TWI243675B - Organic compounds - Google Patents

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TWI243675B
TWI243675B TW091132747A TW91132747A TWI243675B TW I243675 B TWI243675 B TW I243675B TW 091132747 A TW091132747 A TW 091132747A TW 91132747 A TW91132747 A TW 91132747A TW I243675 B TWI243675 B TW I243675B
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Susanne Chr Wieland-Berghausen
Ferenc Jozsef Rakoczi
Brigitte Monika Cron-Eckhardt
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Novartis Ag
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1243675 玖、發明說明 【發明所屬之技術領域】 本發明是有關於提供動物飼料顆粒,其包括穩定化形 式的截短側耳素衍生物作爲抗生素。本發 明也有關於穩定化的截短側耳素衍生物之製備、該動物飼 料顆粒之製備、以及其在動物中控制感染性疾病方法之用 途。 截短側耳素衍生物在以下應瞭解爲包含以下式(I)的 巨環片段作爲特徵之化合物:
其中R〗是乙基或乙烯基;在碳原子1及2之間有雙鍵或單 鍵;Ra及Rb各自獨立地是氫或鹵素;以及τ是短鏈或長 鏈的有機基團,其較佳是如以下之定義。 在部份的公告中’名詞截短側耳素、伐尼妙素( valnemulin)、泰妙素(tiamulin)以及妙蹄素 Qmutmn) 是同義地使用。此處將前後一致地使用名詞截短側耳素。 【先前技術】 截短側耳素是目前可用於獸醫醫藥之最現代的以及最 有效的抗生素。它們最熟知的代表物包括說明如下的 Tiamutin® (活性物質:泰妙素),以及更新近的Ec〇n〇r(g) 1243675 (活性物質:伐尼妙素)。這兩種物質都可非常成功地用 在動物中對抗完整範圍的呼吸器官及消化道之感染性細菌 疾病,並且即使在有問題的例子中,其中傳統抗生素充其 量僅可以許多活性物質的高劑量混合物之形式而使用時( 因爲現在已經產生了抗性),這兩種物質也都可顯示它們 的完全作用。 截短側耳素的活性範圍包括,例如,病原體,例如, 阿羅森氏鏈球菌(S/repMcoccws 、金黃色葡萄球 囷(w ⑼)、關節炎黴漿菌(謂β arthritidis )、牛生殖器黴漿菌(Μ· ftoWgwzWhm )、牛 乳房炎黴漿菌(Af· Z><9v/則川·"山·〃)、牛鼻黴槳菌(Μ· Z?(9Wr/nW*〇 、黴漿菌屬謂α叹·)、犬黴漿菌( Μ. c⑽以)、貓黴漿菌(Μ. /Wb)、發酵黴漿菌(Μ. 、雞黴漿菌(M. ga//haam)、雞敗血黴漿菌 (M. gallisepticum )、顆粒黴發菌(Μ· gr⑽w/arwm )、人 黴發囷(Μ· /zomM/s)、豬鼻炎黴獎菌(1办oMhb)、 來氏放線桿囷/fl/tZ/aw/z·)、火雞徽黎菌( M. meleagridis)、溶神經黴漿菌(Μ· neurolyticum )、肺 炎黴漿菌(Μ· )以及豬肺炎黴漿菌(Μ· hyopneumoniae) 0 此外,WO 98/01 127說明伐尼妙素對抗疾病徵候群的 顯著活性,該疾病徵候群可發生在拘束動物的任何地方, 例如,▲爲了運輸之目的,在非常受限制的空間(增加的供 畜密度)’結果’動物受到了高度的壓力。在這之間,扮 1243675 演決定性角色之最常見的病原體是豬肺炎黴漿菌、豬痢疾 螺旋體((從前稱爲 Treponema) hyodysenteriae )、多毛螺旋體(心rpw/z·、細胞內羅森氏菌 (Lawsonia intracellularis )、雞敗血黴獎菌、多殺性巴氏 桿菌(尸μ化)、胸膜肺炎放線桿菌( Actinobacillus (嗜血桿菌(Haemophilus )) 户/⑼)以及副豬嗜血桿菌(i/· ),伴 隨著呼吸道疾病以及其他的感染症,通常是一起發生並且 導致複雜的臨床狀況。所有的畜群動物(例如,牛、羊及 豬)以及家禽,都會受到影響。 在今日的大規模飼養家畜中,例如,豬、牛、馬、羊 以及家禽,上述的動物疾病不可能藉由投藥抗生素而免除 ,因爲這些疾病將會經由整體動物群而快速散佈,並且( 除非經過處理)將導致無法承受的損失。因此,對於有效 的抗生素有其極大的需求,藉此可在大量畜群受影響之前 ,快速增加在動物中感染性疾病之控制。 作爲抗生素,雖然截短側耳素符合所有在功效方面的 期待,但它們確實具有無法被低估的共同缺點,亦即,它 們投藥形式的相當不穩定性,由於它們易於操作,因此在 獸醫醫藥中是特別重要的。如同W0 01/41758之揭露,截 短側耳素,特別是以游離鹼的形式,是特別不穩定的,其 明顯地導致它們以酸加成鹽的形式而使用,較佳是鹽酸鹽 ’通常是以注射溶液的形式。酸加成鹽在室溫中具有多達5 年的儲存穩定性。在動物的例子中,口服投藥至今已是相 1243675 當的例外,並且僅可用於有限的範圍,即使是以飼料添加 物的形式亦然。 雖然在人類的例子中,抗生素可以非常多樣的投藥形 式而投予,例如,錠劑、糖衣錠、乳劑、注射溶液以及類 似形式,因爲可取決於人類患者的自律以及他或她想要恢 復的欲望,但在動物的例子中,則要快速地面對相當多的 實際問題。 在動物中,必須有自然的準備以口服藥物製劑。當然 ,可強迫地治療單一動物或少數的動物,並且可以使動物 必須吞嚥或注射的方式而投予抗生素。然而,這樣的強迫 方法對於大量的動物群是不可接受的,因爲這是勞動密集 型的、需要w犬醫師出現在每個個別案例,並且最終會導致 高成本,這將無法通過肉品以及乳品的消費者,因爲存在 著競爭的局勢所致。因此,在大規模的家畜飼養中,仍在 尋求簡單以及可信賴的投藥形式,使得動物的飼養者可儘 可能獨立地操作,或甚至完全自動化地操作,並且將成本 保持在可接受的限度內。 可滿足這些因素的方法是投予精確劑量的抗生素,其 係包含在乾燥動物飼料中,也就是在所謂的飼料顆粒中。 目前,馴養動物以及生產性家畜(例如,豬,還有牛 、羊及家禽),通常是保持在配備有最現代、完全自動化 鶴食系統的動物建物中。在這樣的例子中,飼料是根據動 物的年齢及體重而完全自動化地分配,以及運送到每隻動 物’並且以每日精確預定的時間以及精確預定的量,而裝 1243675 到其飼料槽。該等飼料顆粒通常是用於這樣完全自動化的 系統。顆粒是一種植物-及/或動物爲基底的、緊密的、高度 壓縮的、濃縮的乾燥飼料,其可富含添加物,例如,蛋白 質、維生素以及礦物質。這樣的飼料顆粒是簡單合成的、 可大量生產的、圓的或長的顆粒、小球,或者視製造方法 而定,是棒狀形成的均勻大小片段,其配合動物的種類以 及年齡,並且範圍是從數公釐(用於家禽)至大約1公分 (用於完全成長的豬及牛)。商業性的飼料工廠是藉由磨 碎有機原料,將成份以所需組成混合,以及最後將其壓縮 成顆粒,而製造飼料顆粒;將顆粒裝到袋中,並且運送到 動物飼養者,再將它們裝到分配系統中。這樣的顆粒的明 顯優點是它們易於操作,這是由於它們的均勻性、大量生 產性以及儲存穩定性所致。它們可易於完全自動化地從容 器中淸空、配給各部份、經由傳送帶或輸送管而運輸、並 以精確量的部份而給予每隻動物。此外,顆粒比新鮮的飼 料佔用更少的空間,以及最重要的是,顆粒可被動物樂意 地吃下,而且不會有任何問題。 因此,有利的是不只要將蛋白質及其他養分(例如, 維生素及礦物質)加到顆粒中,而且當需要時,還可加入 抗生素。這已經實際上在進行,但是,在此處所討論的截 短側耳素類型之活性成份的例子中,則要面對所說明的特 別困境,這些困境是特屬於該物質類型,並且將在以下進 一步詳細解釋。 已發現到在飼料顆粒的製備期間,截短側耳素是有些 1243675 不穩定的,尤其是當與飼料材料,特別是植物及動物纖維 接觸時,其導致早在製備過程期間就產生相當多的損失。 在飼料顆粒的製備中,將乾燥的動物及植物來源之有機原 料磨碎,並充分混合添加物、維生素、微量元素、抗生素 (在截短側耳素衍生物的例子中)等等,也就是實質上地 均質化,然後以大約5至10重量%的水或蒸汽使其溼潤, 並在大約60至8(TC的高溫,較佳是65至75°C,在大約1 至100仟巴(kbai*)的壓力下,通常是25至100仟巴,而 壓縮成顆粒。固定的高溫(例如l〇〇t )有不利的傾向,並 且會急劇地減少顆粒的黏度。在壓製機內部短期至多200°C 的局部溫度高峰,即所謂的快閃,則相反地不會有問題。 在壓製機內,團塊的停留時間是大約5至180秒,較佳是 10至90秒,並且特別是取決於顆粒的大小而定。 雖然純的形式的截短側耳素本身可非常禁得起這樣的 溫度,並且可在室溫中儲存甚至數個月而不會有任何可測 量到的活性成份之損失,但在壓力下以及在飼料中充分混 合動物或植物纖維的情況下,以及在普遍的高溫下,它們 則會相當快速地分解。顯示與纖維的接觸’可實際上催化 分解過程。即使將高壓及高溫期維持在技術上儘可能短的 時間,以及最終的顆粒在壓縮過程後立即直接冷卻到室溫 ,但仍會損失1/4至1/3的活性成份。即使降解產物對於所 處理的動物不會有不利影響,但不可避免的活性成份之損 失,仍必然會導致最終產物的成本之大幅增加。 此外,也已發現到仍完整在顆粒中的截短側耳素,是 12 1243675 較例如純的活性成份具有更少的儲存穩定性。即使是在室 溫,活性成份在最終顆粒中的降解仍會持續。3個月之後’ 活性成份的含量已下降至少於60%。至今,這個相對的不 穩定性也意味著投予確實劑量之飼料顆粒形式的活性成份 ,在顆粒製備後僅可進行大約4至6週的期間。因此,動 物飼養者至今已被迫只能使用相當新鮮製備的顆粒。他們 無法長期儲存適量的顆粒庫存,並且大約每4至6週就必 須發新的生產訂單給飼料工廠,以供應具有保證的抗生素 含量之新鮮飼料。雖然這是技術上可實行的,但這涉及到 高度的後勤計畫,並且導致飼料工廠必須重複地執行小訂 單’其不必然適合他們的生產計畫,這會導致不方便的等 待時間,並且特別會導致額外增加的顆粒成本。 因此,基於上述理由,更多的努力已指向穩定化的截 短側耳素’使得它們在顆粒製備期間禁得起高溫及高壓, 而不會有活性物質的損失,以及當以最終顆粒的形式存在 時’也具有適合於實用價値的長期儲存穩定性。 對這樣的穩定化作用之失敗的嘗試包括,例如:(1) 藉由壓縮成顆粒而減少活性成份的表面積,已嘗試非常多 樣的顆粒大小;(2)將該等活性成份顆粒密封於非常多樣 的保護層中’例如,明膠或各種的糖類及包膜中;(3)將 活性成份封入有孔材料內,例如,各種纖維素、澱粉、矽 酸或沸石’包含或不含其他的保護層;以及(4)活性成份 的基本巨環結構之化學修飾。雖然在一些例子中,化學修 飾已使化合物本身產生改善的穩定性,但同時導致活性的 13 1243675 損失。 然而,這些嘗試沒有一個已在壓縮成飼料顆粒上產生 明顯較少的活性成份之損失,或是產生可測量之改善的儲 存穩定性。然而,令人驚訝地,現在已成功達到提供使用 者,以不再顯示上述活性成份的缺點之形式,而投藥飼料 顆粒之便利使用者的方法。令人驚課地,現在可穩定截短 側耳素\其不僅可禁得起顆粒製備未損壞,而且可存活足 夠長的儲存期間。 【發明內容】 _ 雖然本發明參考截短側耳素的特定實施例而說明如下 ,但明確相同地可適用於Tiamutin®/泰妙素以及具有一開 始顯示的式(I)基本巨環結構之其他截短側耳素衍生物。 在本發明的內文中,較佳者爲以下式(I)之截短側耳
其中心是乙基或乙烯基; (A)在碳原子1及2之間有單鍵;Ra及Rb是Η ;以及τ 是以下(a)至(i)族群之一: (a) -CH2_OH ; (b) 1243675 —CH—Ο—广、 OH .
J (c) -(CH2-X)m-(CH2)n-N(R2)(R3),其中 X 是-〇-、-S- 、-NH-或 Y_\_/ ;111是0或l;n是2至5的整
數;R2及r3各自獨立地是cv6烷基,或與它們鍵結的氮原 子一起形成5-或6-員的雜環,其包含-S·、-0-或-N(R4)作爲 雜分子部份,其中1是cK6院基或(1^6羥基院基’以及γ 及Z各自獨立地是-〇-或-S-; (d) -CH2-S-(CH2)k-N(R5)(R6),其中 k 是 2 至 5 的整 數;以及R5及R6各自獨立地是C「6烷基; (e) -CH2-S-C(CH3)2-CH2-NH-C(0)-R7,其中 R7 是經· NH2取代的CV6烷基,或是飽和的5-員雜環,其包含一個 或兩個選擇自-S-及-NH-的雜原子; (f) -CH2-S-C(CH2)rR8,其中1是0或1,以及心是 基團
其中K是Η、CN6烷基磺醯、-Nh2、
CH0、_N(R9)(R10)、S-(CH2)q-N(R9)(R10)或-C(G)-NHRU,G 是氧或硫,以9及l。各自獨立地是H、CV6烷基、^_6燒基 磺醯、CV6羥基烷基、CV6二羥基烷基、或未取代的 烷基磺醯取代的Cw烷醯;或R9及R1()與它們鍵結白勺 氮原子一起形成未取代的或取代的呢啡基,其中第二__ 15 1243675
=子疋經選自基團Cl-6烷基、c"羥基烷基以及cv6二羥基 : =基的取代基而取代;Rii是U基或U基幾基;Q _NH2、eCF3、Cl·6 烷基、吡啶基或-N(R9)(R1G),R9 及
Ri〇是如上述之定義; (g) _CH3、_CH2C1、-CH2Br、-CH2SCN、-CH2-NH2、 -CJVN3、ΤΟ.ΟΗ、_CIV〇C()CH3 * ;
N 、_N(R15)(ri6),其中及R“是相同或不同的, 並且疋選擇自由Η ;未取代或取代的、直鏈或支鏈的、飽鲁 和或未飽和的Ci·6烴基;未取代或取代的、飽和或未飽和 的Cw環烷基;未取代或取代的雜環;以及未取代或取代 ^芳基所組成的族群中;或汉”及Ri6與它們鍵結的氮原子 起形成3-至8_員環,其不包含其他的雜原子或包含選自_ N-、及-s-系列的其他雜原子;或Ri5是上述基團之一, 以及 Ri6 e_S〇2R17、-C(〇)R18 …〇_ri9 或 Ν(υ(υ ; R” 是選擇自由未取代或取代的、直鏈或支鏈的、飽和或未飽 和的C1·6烴基;未取代或取代的、飽和或未飽和的8環春 院基;未取代或取代的雜環;未取代或取代的芳基;未取 代或取代的cU0烷基胺基;以及未取代或取代的芳基胺基 所組成的族群中;Ris是選擇自由Η ;未取代或取代的、直 鏈或支鏈的、飽和或未飽和的烴基;未取代或取代的 、飽和或未飽和的CM環烷基;未取代或取代的雜環;以 及未取代或取代的芳基所組成的族群中;R!9及是相同 或不同的’並且是選擇自由未取代或取代的、直鏈或支鍵 16 1243675 的、飽和或未飽和的Cb6烴基;未取代或取代的、飽和或 未飽和的c3_8環烷基;未取代或取代的雜環;以及未取代 或取代的芳基所組成的族群中;或與它們鍵結的氮原子一 起形成3-至8-員環基,其視需要可包含選擇自由_N_、-〇_ 以及-S-所組成的族群中之其他雜原子; (B )在碳原子1及2之間有雙鍵;Ra及Rb是η ;以及T 是以下的(i )族群: (i) -CH2-CO-R12 ’其中R12是未取代或取代的含氮的 5-或6-員雜環、未取代或取代的芳基或基團-Ch2-R13,R13 是鹵素或-SR14,以及r14是胺基院基、或未取代或取 代的含氮的5-或6-員雜環、或未取代或取代的芳基,該雜 環或芳基的取代基是1至3個選擇自由〇H、CN、N02、N3 、CV6烷基、cv6烷氧基、cv6烷氧基-Cu烷基、二-tv-Cu 烷基胺基、Cm醯基胺基、CV6醯基羰基胺基、CV6醯氧基 、cv6氨基甲醯、單-及二烷基氨基甲醯、醯氧 基羰基、CV6烷基磺醯、CV6烷基亞磺醯以及苄基所組成的 族群中之基團; (C )在碳原子1及2之間有單鍵;以及Ra是Η、0H或F ,以及Rb是Η ;或Ra是Η以及Rb是F ;以及Τ是以下 的(k)族群: (k) -CH2-CO-R12,其中R12是如(i)族群之定義; 包括其生理上可耐受的酸加成鹽以及四級銨鹽。 式(I)之游離化合物可藉由已知的方法,而轉換成它 們的酸加成鹽,反之亦然。在酸加成鹽中,最佳者爲HC1 17 1243675 鹽。四級銨鹽可藉由本身已知的方法而同樣地製備。 除非有其他不同的定義,否則取代基的定義是根據普 通的化學家所一般瞭解的定義。在上述式(I)的範圍內, 烷基本身或作爲取代基的一部份,根據碳原子數,是甲基 、乙基、正-丙基、異丙基、正-丁基、第二-丁基、第三-丁 基、異丁基等等。“鹵素”是氟、氯、溴或碘;較佳是氟 、氯或溴,以及特別是氯。 較佳的飽和或未飽和的5-或6-員雜環,包括那些包含 一個或多個雜原子的環,適合的雜原子特別是硫以及氮。 這樣的雜環之特別較佳的亞群,是包含1、2或3個氮原子 ,以及沒有其他的雜成份。在這些當中,特別強調者爲未 飽和的5-或6-員雜環,其包含一個氮原子作爲雜成份,例 如,吡啶、吡咯或5,6-二氫-3H-毗咯。適合的包含兩個氮 原子的未飽和5-或6-員雜環,是例如咪唑、噠啡以及嘧啶 。這樣的環也可具有一個或多個稠合的苯環,典型的例子 是苯并咪唑、喹啉、異喹啉以及肽啡。適合的包含三個氮 原子的5-或6-員雜環,是例如1,2,4-三哩。其他較佳的雜 環族群是包含一個氮原子以及一個硫原子。這些包括,例 如,各種的噻唑、4,5-二氫噬唑以及苯并噻唑。包含兩個氮 原子以及一個硫原子的雜環之典型例子是1,3,4-噻二唑。芳 基或芳基基團,特別是苯基或萘基,除非有特別的定義, 否則其可以是未取代的,或可帶有多達四個相同或不同的 取代基,係選擇自由0H、硝基、胺基、氰基、鹵素、 烷基、CV6烷氧基、烷氧基-CV6烷基、單烷基胺 18 1243675 基、二烷基胺基、Cl_6醯氧基、cv6醯基胺基、cv6 醯基羰基胺基、(^_6氨基甲醯、單_及二烷基氨基甲 醯、cv6醯氧基羰基、〇γ6烷基磺醯、cv6烷基亞磺醯以及 苄基所組成的族群中。除非有特別的定義,否則適合的取 代基是相同於雜環的取代基,雜環同樣地是經相同或不同 的基團,而一次或多次取代。特別強調的雜環是:3-毗啶 基、4_毗啶基、嘧啶-2-基、1,3,4-噻唑-2-基、苯并噻唑-2-基、2H-1,2,4-三唑-3-基、氮雜二環庚基、氮雜二環辛基以 及呢陡基。 本發明特別是有關於式(I)之化合物,其中心是乙稀 基;在碳原子1及2之間有單鍵;Ra及Rb是氫或鹵素, 較佳是氫;以及T是如式(I)之定義;包括其生理上可耐 受的酸加成鹽以及四級銨鹽。 特別較佳者爲式(I)之截短側耳素衍生物,其中: R!是乙烯基;在碳原子1及2之間有單鍵;
Ra及Rb是氫;以及 T 是-CH2-S-(CH2)k-N(R5)(R6),其中 k 是 2 至 5 的整數 ;以及R5及R6各自獨立地是C^6烷基;包括其生理上可 耐受的酸加成鹽以及四級銨鹽。在這個該族群的範圍內, 特別較佳者爲截短側耳素衍生物,其中T是-CH2-S-(CH2)2-N(C2H5)( C2H5)。 同樣較佳者爲式(I)之截短側耳素衍生物,其中: R!是乙烯基;在碳原子1及2之間有單鍵;
Ra 及 Rb 是氫;以及 T 是-CH2-S-C(CH3)2-CH2-NH- 19 1243675 C(0)-R7,其中Rt是經-Nh2取代的& 6烷基,或是飽和的 5-員雜環,其包含一個或兩個選擇自-S_&_NH-的雜原子; 包括其生理上可耐受的酸加成鹽以及四級銨鹽。在這個該 方矢群的範圍內,較佳者爲式(I )之截短側耳素衍生物,其 中 T 是-ch2-s-c(ch3)2-ch2-nh-c(0)-r7,其中 r7是經_Nh2 取代的C! _6院基’以及特別是截短側耳素衍生物,其中τ 是-ch2_s-c(ch3)2_ch2-nh_c(0)-ch(nh2)-ch(ch3)2。 在本發明的內文中,特別較佳者因此是化合物泰妙素 以及伐尼妙素,特別是伐尼妙素,因爲它具有廣泛的活性 。如上所述,這兩種物質都是市面上可獲得的。這兩個較 佳物質的化學結構如下:
Tiamutin®/泰妙素 Econor®/伐尼妙素 R N—C—C—S—C—— C2H5/ % % H2 H3C\ Γ2ίί ?H3 )—C—C—N—C—C—S—C- / H 76 Η H2 e2| ^ H3C CH3 式(I)之化合物是詳細說明於文獻中,例如,在以下 所提供的參考資料中: 式(I)之化合物,其中心及A是如式(I)之定義, 以及T是如(a)族群之定義,已由Kavanagh等人分離, 20 1243675 並且說明於尸roc· Wi/· dcW· 5W· 37 : 570-574 ( 1951 )。 該化合物是此處所討論的物質類型之基本代表(也就是截 短側耳素)。在美國專利第4,247,542號中顯示,截短側耳 素的結構是稍晚被發現,其特徵在於在上述式(I)中的Y 是-CH2-OH。相同的美國專利也說明式(I)之化合物,其 中I是乙烯基;在碳原子1及2之間有單鍵;Ra及Rb是 Η ;以及T是-CH2-/3,D-毗喃木糖基。 式(I)之化合物,其中心及A是如式(I)之定義’ 以及T是如(b)族群之定義,是說明於美國專利第 4,129,721 號。 式(I)之化合物,其中R!及A是如式(I)之定義’ 以及T是如(c )族群之定義,是說明於美國專利第 4,148,890 號。 式(I)之化合物,其中心及A是如式(I)之定義’ 以及T是如(d )族群之定義,是說明於美國專利第 3,919,290號,包括已特別提到數次的物質泰妙素,其可以 商品名Tiamutin®而獲得。 式(I)之化合物,其中心及A是如式(I)之定義, 以及T是如(e)族群之定義,是說明於歐洲專利〇 153 277,其包括已提到數次並且也可從WO 98/01 127知悉的伐 尼妙素。 式(I)之化合物,其中R!及A是如式(I)之定義, 以及T是如(f )族群之定義,是說明於美國專利第 4,428,953 號。 21 1243675 式(I)之化合物,其中Ri及A是如式(I)之定義, 以及T是如(g )族群之定義,是說明於美國專利第 3,979,423 號。 式(I)之化合物,其中I及A是如式(I)之定義, 以及T是如(h)族群之定義,是說明於W0 97/253 09。 式(I)之化合物,其中心及B是如式(I)之定義, 以及T是如(i)族群之定義,是說明於WO 01/14310。 式(I)之化合物,其中1及B是如式(I)之定義, 以及T是如(k)族群之定義,是說明於WO 01/14310。 將可瞭解的是,在上述參考資料中所特定提到的個別 例子,是包括在本發明的較佳具體實例中。 【實施方式】 文獻揭露一系列涉及將藥劑(包括泰妙素)加到動物 飼料的試驗,但這些試驗並無法解決構成本發明的技術問 題。部份的這些參考資料將簡短地討論如下: 歐洲專利0 165 577是有關於在混合飼料後或當顆粒化 時,提供包括鋅桿菌肽的飼料添加物,其具有改善的穩定 性並可延長儲存。改善的穩定性是藉由提供聚合的外層給 包括鋅桿菌肽的飼料添加物而達成,聚合物例如多醣類、 聚丙烯酸、脂肪、類似脂肪的化合物或蠟,是使用作爲外 層。 26.04.1991 的 Derwent 公告 XP002197610 [日本專利 〇3 101619 A,SDS生技公司],是有關於由沸石載體以及泰妙 素所組成的顆粒形式之無苦味獸醫藥劑。 22 1243675 13.02.1988 的 Derwent 公告 XP002198060 [日本專利 63 033330 A,日班KK],是有關於特別是泰妙素的口服抗菌 投藥形式,根據聚丙烯酸鈉,其導致活性成份之改善的吸 收。該投藥形式是由粉末所組成,其也可壓縮成顆粒或錠 劑,並且混合在動物飼料中。 歐洲專利0 707 798說明一種製備包括藥理活性物質的 飼料之方法。該方法的特徵是特別在於藥理活性物質是個 別地,或在適合的草本膠體形式製劑的混合物中,以可噴 灑的膠體之形式,而應用於實際製備的飼料中。 歐洲專利申請案〇 658 3 13說明由核心以及外層所組成 之顆粒。核心是由有機(特別是植物性)或無機的材料所 組成,並且具有100至800微米的直徑。外層是由包括活 性成份的水溶性聚合物所組成,該等聚合物會在水溶性基 質中溶解’特別是胃液。活性成份是倂入到該外層中或與 其黏附。在製造期間,首先製備核心。將核心表面以酸處 理’然後以活性成份的水溶液噴灑。目標是要製備可與動 物飼料毫無任何困難地混合之細微顆粒。與本發明相反地 ’在參考資料中所說明的顆粒,並不會導致活性成份之任 何明顯的穩定化作用,因此並不適合於提供包括截短側耳 素衍生物的動物飼料。也與本發明相反地,活性成份是在 胃中釋放。 令人驚韵1地,現在已發現截短側耳素衍生物可藉由本 身已知的方法’而封入到微小球中;可將這些微小球導入 至乾燥的動物飼料,並且在高壓及高溫下壓縮成飼料顆粒 23 1243675 ,之後再乾燥,至今未有不可避免的活性成份之損失。此 外,這個在顆粒中最新得到的活性成份之穩定性,使得最 終的飼料產生極高的儲存穩定性。在室溫下,這樣的飼料 顆粒現在可穩定地儲存數個月,也就是活性成份的含量實 際上可保持固定。 封入到微小球中的活性物質,不僅導致該預料之外的 穩定性改善,而且還相當獨立地具有其他優點:與純活性 物質相反地,微小球並不會引起灰塵的形成、不會形成團 塊、明顯地可大量生產並可保護活性物質避免不想要的外 界影響。例如,無意識的吸入或與皮膚或眼睛接觸,結果 都可在操作期間避免。由於已包埋於微小球中,因此,無 論如何不被認可用於人類的活性物質,都可簡單及安全地 操作,而不需要採取特別的保護措施。由於微小球事實上 顯示不會黏著到裝置表面,並且不會形成團塊或硬外皮, 也不會以任何其他的方式而黏在一起,因此,例如在飼料 工廠中所使用的裝置,可幾乎沒有技術困難地淸理;簡單 的真空吸塵器通常就已經足夠。 此外,使用這些微小球也會產生其他在使用中的優點 。當抗生素口服投藥時,在敏感的人類患者中可觀察到食 慾的減少,這在治療過程中會增加。根據病例的嚴重性, 醫師接著將變換成其他的投藥形式,例如,注射或栓劑, 以便繞過胃部。在動物中,相同的影響也在個例中觀察到 。食慾的減少反映出拒絕吃下足夠量的食物。此外,飼料 是較不好代謝的,以及所要的體重增加也沒有發生。由於 24 1243675 這樣的動物吃較少的飼料,因此,口服治療是冒險的。在 動物的例子中’變換成栓劑並非上選,並且注射會具有已 說明的缺點’排除這些方法是本發明的目標。當本發明的 微小球□服使用時,沒有觀察到該過度的敏感性以及相關 的拒絕飼料’其推測爲係與微小球是抗酸性的基質之事實 有關。 生物可利用性的硏究顯示,微小球可以完整的狀態通 過胃部,並且僅在小腸的鹼性媒介中才會釋放活性物質。 當利用(a )包括游離的伐尼妙素鹽酸鹽或市售的Econor® 之飼料顆粒,以及(b)根據實施例2製備的飼料顆粒,其 包括封入到微小球的伐尼妙素鹽酸鹽,而在小豬上進行比 較性飼料試驗時,每小時從測試動物中採樣血液樣品,並 且測量血漿中存在的伐尼妙素濃度,發現到在例子(a), 2-3小時之後,在到達其最大値之前,活性成份的濃度快速 上升。8-10小時之後,曲線接著再次降低並且接近〇。在 例子(b),由於有微小球,因此活性成份濃度的增加是在 延遲大約1-2小時之後才開始,在大約3-4小時之後到達其 最大値,以及在大約10-12小時之後降至0。結果,雖然例 子(b)在建立有效的血液水平値時有稍微的延遲,但這對 於治療並不具有不利地影響。這個新的方法可有效利用對 胃部溫和的投藥形式,並且使得口服治療更爲有效。 如果需要的話,藉由添加物(例如碳酸氫鈉),本發 明之微小球可使其早在胃部的酸性媒介中溶解並釋放活性 成份。然而,在許多的例子中,這是不需要的。 25 1243675 在本發明的內文中,微小球(或“微球體”)請理解 成是微小的、大部分是球形的聚合基質顆粒,其具有大約1 微米至大約5000微米的平均大小,通常是50微米至3000 微米。截短側耳素衍生物是包埋於其中。因此,它們是包 括完整聚合基質之相當小的球體,其中,以固體或液體形 式的活性成份是高度分散的,而不僅是被包膜的。它可描 述成是包膠(encapsulation)的特別例子。 在本發明中用於製備微小球的方法,其本身是已知的 ;同樣地,用於包膠的材料以及所使用的截短側耳素衍生 物,也是已知的。然而,以該方式首次製備的微小球,以 及包括該等微小球的飼料顆粒及其口服用途,以在動物中 對抗感染性疾病,則是新穎的。 微小球可以類似於以下提到的參考資料中所說明之方 法而製備:
Shigeru Goto 等人,J· Microencapsulation 3(4) : 293-305 ( 1986 );
Shigeru Goto 等人,J. Microencapsulation 3(4) : 305-316 ( 1986 )或美國專利第3,714,065號(對應到德國專利 2 105 039) 〇 本發明在微小球的製備或截短側耳素的口服用途方面 的主要目標,是少於提供包括以微小球形式穩定化的截短 側耳素衍生物之新穎飼料顆粒,結果,在製備期間或在儲 存期間,都沒有經歷明顯的活性成份之損失。本發明是在 於在飼料顆粒中提供活性物質的穩定化。本發明希望協助 26 1243675 業者解決既存的技術問題,並且提供他們方法,藉此可將 包括截短側耳素的飼料顆粒儲存一段相當長的時間,並且 投藥給馴養動物以及生產性家畜,而無須在人事、時間以 及後勤方面有大量的耗費。在最後的分析中,不僅確實節 省了時間及金錢,而且還相當明顯地增加實際使用的安全 性以及可信賴性。 微小球有利地是以二相系統而製備,其係由第一有機 或有機-水溶液相,以及第二油相所組成。有機或有機-水溶 液相是由適合於形成微小球的聚合成份之溶液或分散液、 溶劑以及要被包住的截短側耳素衍生物所組成。油相是單-、二-或三-硬脂酸鋁、硬脂酸鈉、硬脂酸鈣或硬脂酸鎂於適 合的油脂中之分散液,最有利地是液態石蠟或矽酮油。然 而,也可使用其他例如非離子性的乳化劑或分散劑(例如 ,單油酸山梨聚糖酯(Span-80®))。油相的體積有利地 是超過有機相的體積數倍。將兩相藉由劇烈攪拌而密切地 混合在一起,或甚至是在高壓下或藉由靜態混合器的協助 而均質化。微小的聚合顆粒是在這個過程中形成。微小球 包括高度分散形式的活性成份,並且不會溶於反應混合物 中,使得它們可藉由傾析或過濾而分離、淸洗以及乾燥。 兩相的攪拌對於微小球的形成也是重要的。一般而言 ,可使用具有螺旋槳形攪拌子的攪拌裝置’在至少100轉/ 分鐘(rpm )至大約15 00轉/分鐘的相對轉速攪拌,以確保 兩相的劇烈混合以及微小球的快速形成。當然’也可使用 靜態混合器。 27 1243675 詳言之,微小球的製備是以下列步驟而進行: (a) 製備適合於微小球的基質形成之聚合物溶液,該 聚合物是選擇自由蟲膠及以纖維素、丙烯酸或甲基丙烯酸 、順式丁烯二酸酐、聚乙烯基毗咯烷酮或聚乙烯醇爲基底 的聚合物所組成的族群中,係藉由將蟲膠或聚合物溶解在 有機溶劑中,其對於石蠘油或矽酮油具有低親和力,並且 具有大約10至大約40的介電常數,如果適當的話,可加 入水; (b) 將截短側耳素衍生物導入至蟲膠或聚合物溶液中 ’同時攪拌,使得與石蠘油或矽酮油不溶混的第一有機相 得以形成; (c) 將該第一相,藉由劇烈攪拌(例如,利用靜態混 合器或高壓均質器)而導入至由石蠟油或矽酮油所組成的 第二油相中,並且持續攪拌所得到的混合物,直到包括截 短側耳素衍生物的微小球,在溶劑蒸發或移除後形成爲止 〇 (d) 將微小球分離,如果適當的話,可淸洗及乾燥。 蟲膠在製藥界中是熟知的,用於製備中性口味的糖衣 旋外層。 對於纖維素爲基底的聚合物之適合原料,是例如醋酸 肽酸纖維素或醋酸纖維素N,N-二-正-丁基羥丙基醚。 可用於丙烯酸或甲基丙烯酸爲基底的聚合物之適合原 料’是例如甲基丙烯酸酯/甲基丙烯酸共聚物、2-甲基-5-乙 烯基-毗啶/甲基丙烯酸酯/甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸 28 1243675 甲酯/甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸共聚 物、甲基丙烯酸甲酯/順式丁烯二酸酐共聚物或甲基丙烯酸 甲酯/順式丁烯二酸酐共聚物。 對於順式丁烯二酸酐爲基底的聚合物之適合原料,是 例如乙烯基甲基醚/順式丁烯二酸酐共聚物或苯乙烯/順式丁 烯二酸酐共聚物。在本發明的內文中,特別較佳者爲丙烯 酸-或甲基丙烯酸爲基底的聚合物,作爲微小球的外膜。最 有利地,市售的產品是用於其製備。這樣的產品是具有低 含量四級銨基的丙烯酸及丙烯酸酯之聚合產品。市售的產 品,例如,Eudragit® E、L 或 S (得自 R6hm,Darmstadt, 德國),是非常適合的。Eudragit® E是甲基丙烯酸二甲基 胺基乙酯以及中性的甲基丙烯酸酯之陽離子型聚合物。 Eudragit® L及S是甲基丙烯酸以及甲基丙烯酸甲酯的陰離 子型共聚物。 聚乙烯基毗咯烷酮爲基底的聚合物之適合原料,是例 如聚乙烯基毗略烷酮。 聚乙烯醇爲基底的聚合物之適合原料,是例如聚乙烯 醇本身。 油相是以相當大的量而使用,使得有機相與油相的體 積比,是大約在1 : 20至5 : 10的範圍內。 正常而言,製程是在室溫或稍微高溫下進行,也就是 在大約20°C至45°C的溫度範圍。然而,室溫是完全足夠的。 適合於第一有機相的有機溶劑,是例如儘可能不與油 相混合並且易於揮發的溶劑。具有10至40的介電常數之 29 1243675 有機溶劑是非常適合的。許多這樣的溶劑是以舉例的方式 顯示於下表中。 溶劑 介電常數 溶劑 介電常數 甲醇 32.6 苯酚 9.8 乙醇 24.3 丙酮 20.7 異丙醇 18.7 醋酸 9.7 丁醇 17.1 醋酸酐 20.7 苄基醇 13.1 硝基甲烷 35.9 乙二醇 37.7 乙二胺 14.2 丙二醇 35.0 乙二醇醋酸乙醚 16 可使用純的溶劑或這樣的溶劑之混合物,例如,丙酮_ 乙醇的混合物(1 : 1 )。加入少量的水,可達到非常優異 的結果,也就是大約從1至5體積份的水與10至50體積 份的有機溶劑。較佳者爲丙酮-水的混合物(大約3〇 : 1) 〇 已證明有利地是在使用前,將單_、二_或較佳地三-硬 脂酸鋁、硬脂酸鈉、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂或其他例如非離 子性的乳化劑或分散劑(例如,單油酸山梨聚糖酯(Span_ 80®)),加到第二油相中,同時劇烈攪拌,使得均質的分 散液得以形成。這樣的添加可促進非常均勻大小的微小球 之特別快速地形成。結果,所形成的微小球可避免在製備 期間互相結合。當包括聚合物及截短側耳素衍生物的第一 相是由丙酮-水的混合物所組成,以及兩相是以8〇〇至1〇〇〇 轉/分鐘的轉速攪拌而結合時,則可得到具有5〇至1〇〇〇微 30 1243675 米均勻大小的微小球。截短側耳素以及硬脂酸酯,有利地 是以0.5 ·· 1至1〇 : 1的重量比而使用,較佳是大約1 : 1。 微小球可利用,例如,二乙醚、輕石油或正_己烷、甲 基環戊烷而淸洗’或較佳地係利用環己烷而淸洗。溶劑是 在真空中’在室溫下最溫和地移除。不言而喻地,溶劑是 以儘可能少的殘留物之方式而移除。 以上述方法所得到的微小球,具有相當堅固的聚合包 膜。爲了達到較大的延展性,可將3至1 〇重量%的塑化劑 ,以聚合物爲基準,加到有機相中。適合的塑化劑是三醋 精、乙醯化的單甘油酯、甘油、聚乙二醇(例如,PEG 400 或PEG 600 )、肽酸酯(例如,酞酸二乙酯或肽酸二丁酯 )、檸檬酸酯(例如,檸檬酸三乙酯、檸檬酸乙醯三乙酯 、檸檬酸三丁酯或檸檬酸乙醯三丁酯)以及植物油(例如 ,蓖麻油、油菜籽油或葵花油)。加入大約4至10%的檸 檬酸三乙酯是合適的。然而,一般而言,加入塑化劑並非 必要的,因爲已發現愈高的塑化劑比例,就會有愈低的最 終飼料顆粒之儲存穩定性。因此,加入塑化劑有違反所要 的穩定性改善之傾向,然而,這並不意味著不可加入塑化 劑,特別是以相當少的量而加入。塑化劑可降低玻璃轉化 溫度。在我們的實驗中,當玻璃轉化溫度低於大約1〇(Μ50 1時,活性成份在飼料顆粒的製備期間不再被保護。 飼料顆粒通常是由飼料工廠製造。磨碎的穀物一般是 使用作爲基底。將其他的成份(例如,油脂及植物及動物 蛋白質)加到該基底。將所有的成份在硏磨或混合裝置中 31 1243675 ,密切地混合在一起,灑水或以蒸汽處理,並且在高溫下 ,經由具有大約2至15公釐直徑的圓形噴嘴而擠壓(也就 是壓製)。在該壓製過程中,溼潤的材料被壓緊,並且以 相當堅硬的條狀形式而離開噴嘴,其在噴嘴出口處利用切 割裝置而切成所要長度的片段,例如,大約5至25公釐的 長度。將所得的仍溫暖的顆粒風乾,因爲它們要被運送, 或是將其放在傳送帶上,經過加熱室,並且在大約80至 120°C乾燥。最終的顆粒是棒狀或圓筒狀的;它們具有相當 平滑的表面,並且可易於大量生產而不會破碎或形成灰塵 。它們一般具有大約1.2克/立方公分的密度。 一般而言,製備本發明之穩定化的飼料顆粒之方法, 是完全如同製備無添加藥劑的正常飼料顆粒之方法。然而 ,在壓製過程之前,微小球是與有機的、磨碎及均質的飼 料成份,密切地混合在一起,以大約5至10重量%的水或 蒸汽使其溼潤,並在大約60至80°C的高溫,較佳是65至 75°C,而壓縮成飼料顆粒。當微小球先與相當小部份的剩 餘飼料成份密切地混合在一起時,優異的均質化作用可最 有利地達成,這是由於得到具有相當高比例的微小球之所 謂的預混物(premix )所致。一部份的預混物接著是與其 他的飼料材料混合,以形成進一步的局部混合物,在最後 的步驟中,將該部份的混合物以額外的飼料材料稀釋到最 終濃度。稀釋會導致包膠的活性成份在顆粒中之特別均勻 的分散。 使顆粒冷卻至室溫,並包裝在紙袋或其他適合的容器 32 1243675 中,以用於儲存或運送到末端的消費者。不需要特別的警 告措施,因爲顆粒是具有最大的儲存穩定性,並且包括包 膜形式的活性成份,其可保護活性成份避免環境的影響。 沒有活性成份會從這些可儲存的顆粒中暴露到外部。 令人驚訝地,在壓縮成顆粒之前及之後,活性成份的 量之測量値,顯示利用微小球的顆粒化作用,不會導致活 性成份之任何可測量到的損失。 【實施例】 實施例1 :以甲某丙烯酸樹脂包膜的伐尼妙素鹽酸鹽微小球之 製備 組成份 重量 伐尼妙素鹽酸鹽(活性物質) 12.5 克 賦形劑 Eudragit® L 100* 37.5 克 單硬脂酸鋁 11.25 克 水 9.4克 丙酮 303.1毫升 輕液態石蠟 1250毫升 總重量 1351·94 克 * Eudragit®是R0hm之商品。其係由成份甲基丙烯酸丁酯、 甲基丙烯酸-2-二甲基胺基乙酯以及甲基丙烯酸甲酯共聚物 所組成。 步驟1 :在室溫中,將Eudragit於玻璃燒杯中分散在 1〇〇毫升的丙酮,同時攪拌(800轉/分鐘,5分鐘,磁攪拌 33 1243675 子)。在相同條件下持續攪拌分散液並加入水。10分鐘之 後,聚合物已完全溶解。在持續攪拌的同時,以數份加入 活性物質(在這個例子中是伐尼妙素)。再10分鐘之後, 得到澄淸的溶液。 步驟2 :在配備3-葉螺旋槳攪拌子(1000轉/分鐘)的 2公升反應器中,將單硬脂酸鋁在室溫分散於輕液態石蠟中 。10分鐘之後,分散液是均質的。 步驟3 :在將步驟1所得的溶液,在室溫中加到步驟2 所得到的分散液,同時持續攪拌(1000轉/分鐘)。乳液形 成後,繼續以800轉/分鐘,在室溫中攪拌24小時(或是 乳液也可先以1小時的時間,在200毫巴(mba〇的壓力 下,加熱到40°C,並且將壓力及溫度再維持2小時)。在 這兩個例子中,形成了微小球(微球體),也就是由甲基 丙烯酸樹脂所組成的微膠囊,而活性物質被封入其中。 费驟4 =在關閉攪拌子之後,微小球沈到反應器底部, 並將上層的石蠟以及單硬脂酸鋁儘可能地完全倒出。將微 小球以環己院淸洗數次(三次/布氏(Buchner )漏斗/織品 濾器),並將過量的環己烷在真空中移除。 實施例2 :用於豬隻育種的飼料顆粒之製備(小豬飼料) 將80克的活性物質(伐尼妙素)加到3920克的傳統 、磨碎及均質的乾燥小豬飼料中,並利用螺旋攪拌器而密 切地混合。以此方式,得到4000克的預混物。將400〇克 的預混物,於100公升的螺旋攪拌器中,加到另外36公斤 的傳統、磨碎及均質的乾燥小豬飼料,並同樣地密切混合 34 1243675 。接著將所得的40公斤局部混合物,混合到另外360公斤 的傳統、磨碎及均質的乾燥小豬飼料中,移到擠壓機,並 在68-72°C以及10-100仟巴的壓力下,壓縮成大約10公釐 長以及大約6公釐寬的棒狀飼料顆粒。在壓縮過程間,使 用蒸汽(2巴,136°C)。在擠壓機的加熱部份之停留時間 ,是設定在大約75秒。將最終的顆粒裝到每個25公斤的 袋中。 實施例3 :包括游離的活性成份、市售包膜的活件成份或包 埋於微小球中的活性成份之飼料混合物的穩定性試驗: 根據製備實施例2,將三種類型的小豬飼料顆粒A、B 及C,利用不同前處理的活性成份,但相同量的活性成份 而製備。A型顆粒包括市售的Econo, 50% (活性成份: 伐尼妙素),其中活性成份是以羥丙基甲基纖維,素(HPMC )而包膜。B型顆粒包括鹽酸鹽形式的純活性成份伐尼妙 素,以及C型顆粒包括製備實施例1所製備的微小球,其 包括包埋的伐尼妙素鹽酸鹽。 爲了測量穩定性,將三種類型的飼料顆粒根據製備實 施例2而製備,並且在製備後立即取樣第一個樣品各50克 。A型取樣9個樣品,B型取樣9個樣品’以及對於C型 ,製備三個不同批次的飼料顆粒,其彼此間在飼料材料的 組成份中稍微不同。每個批次也同樣地取樣9個樣品。將 所有的樣品迅速測試,並且分析測定每個樣品中之完整的 伐尼妙素含量。將剩下的飼料分成兩個相等的部份,並移 轉到兩個氣候室,以用於實際的長期硏究。氣候室(I )是 35 1243675 在25T:以及60%的相對溼度,模擬室溫下的正常儲存環境 。氣候室(II)是在40°C的高溫以及75%的高相對溼度, 模擬長期的儲存期間。 以1個月的間隔,從每個氣候室以及每種類型及批次 的飼料顆粒中,取樣3個樣品,每個樣品50克,並測定完 整的伐尼妙素含量。 對於不同的氣候條件,平均値以及相關的標準偏差是 列在以下的表1及2。 表1 : 25°C/60%的相對溼度 數據是以[%伐尼妙素/ (標準偏差)]表示 顆粒化後立即 測量 1個月之後 測量 2個月之後 測量 6個月之後 測量 A 型:Econor® 50%,HPMC 98.36% / (9.28) 76.68% / (2.56) 70.54% / (1.38) 37.31% / (1.39) B型:伐尼妙素 鹽酸鹽 78.38% / (8.66) 43.55% / (15.37) 47.30% / (1.00) 26.62% / (0.87) C型:伐尼妙素 於微小球中 102.93% / (6.49) 99.69% / (3.18) 99.20% / (2.11) 96.22% / (3.91) 表2 : 40°C/75%的相對溼度 數據是以[%伐尼妙素/ (標準偏差)]表示 顆粒化後立即 測量 1個月之後 測量 2個月之後 測量 6個月之後 測量 A 型:Econor® 50%,HPMC 98.36% / (9.28) 38.72% / (2.28) 25.35% / (1.13) 6.83% / (0.96) B型:伐尼妙素 鹽酸鹽 76.38% / (8.66) 34.65% / (15.98) 15.33% / (0.24) 9.14% / (0.90) C型:伐尼妙素 於微小球中 102.93% / (6.49) 96.42% / (1.74) 89.12% / (3.19) 79.70% / (6.62) 表1及表2相當明顯地顯示,在A、B及C型飼料顆 36 1243675 粒中所存在的伐尼妙素,具有不同的穩定性。純的伐尼妙 素(B型)明顯地是最快速降解,並且在顆粒化期間已經 歷了大約21 %的損失。在正常的室溫中,2個月之後,B 型中的伐尼妙素含量下降到少於50%,以及在40°C高溫的 例子中,甚至下降到少於20%。在A型以HPMC包膜的伐 尼妙素的例子中,伐尼妙素的降解固然有些減少,但仍是 相當多的。可忽視在顆粒化期間大約1%的活性成份損失, 但2個月之後,25°C的儲存導致大約30%的明顯損失,以 及在40°C,甚至是大約76%。相反地,活性成份包埋於微 小球中的C型飼料顆粒,則顯示明顯較少的活性成份損失 。在25°C,2個月之後,損失僅大約1%,以及在40°C的 高溫中,僅大約11%。甚至在6個月之後,幾乎80%的活 性成份仍存在於C型的例子中,而在其他兩個例子中,活 性成份的含量則降到低於10%。 在飼料顆粒中,活性成份的明顯穩定化作用決不可能 被預測,特別是如微小球倂入到未壓縮的飼料中,並不會 導致任何的穩定化作用。在未壓縮的飼料中,未保護的伐 尼妙素以及在微小球中的伐尼妙素,是以完全相同的方式 作用,並且導致相同的損失。 備註:在本申請案的申請日,這個試驗仍尙未完成; 進一步的數據將在追幾個月內得到。 37

Claims (1)

  1. 丨學神梁丨 - Γ4 l.…〜,.,.'.……一.一」 ' ' ] ,_f i ,_.„,_——.仰)w,—.―:〜 拾、申請專利範圍 U 一 — 1. 一種微小球,其包含包埋於平均大小約1微米至大 約5000微米之聚合基質顆粒中的式⑴化合物,包括其生 理上可耐受的酸加成鹽及四級鏡鹽’
    式中心是乙烯基,在碳原子1與2之間有單鍵,Ra和Rb 是氫或鹵素,以及T是-CH2-S-(CH2)k-N(R5)(R6),其中k是 2至5的整數且心和R6各自獨立地是<^.6烷基;或者T是 -CH2-S-C(CH3)2-CH2-NH-C(0)-CH(NH2)-CH(CH3)2;該式(I )化合物在微小球中是高度分散的。 2.根據申請專利範圍第1 項之微小球,其是由適合 於微小球形成的聚合物所組成,該聚合物是選擇自由蟲膠 及以纖維素、丙烯酸或甲基丙烯酸、順式丁烯二酸酐、聚 β 乙烯基毗咯烷酮或聚乙烯醇爲基底的聚合物所組成的族群 〇 3· —種製備如申請專利範圍第1或2項之微小球之方 法,該方法包括: (a)製備適合形成微小球基質之聚合物溶液,該聚合 物是選擇自由蟲膠及以纖維素、丙烯酸或甲基丙烯酸、順 式丁烯二酸酐、聚乙烯基吡咯烷酮或聚乙烯醇爲基底的聚 38 1243675 合物所組成的族群,此係藉由將蟲膠或聚合物溶解在有機 溶劑中進行,該溶劑對於石蠟油或矽酮油具有低親和力, 並且具有約10至約40的介電常數,如果適當的話,可加 入水; (b )將截短側耳素衍生物導入至蟲膠或聚合物溶液中 ,同時攪拌,使得與石蠘油或矽酮油不溶混的第一有機相 得以形成; (c )將該第一相,藉由劇烈攪拌而導入至由石躐油或 矽酮油所組成的第二油相中,並且持續攪拌所得到的混合 物,直到包含截短側耳素衍生物的微小球在溶劑蒸發或移 除後形成爲止。 (d)將微小球分離,如果適當的話,並清洗及乾燥。 4. 一種動物飼料顆粒,除磨碎的乾燥植物-及/或動物 基底飼料,含有或不含添加物如蛋白質、維生素及礦物質 之外,更包含有效量的呈如申請專利範圍第1或2項之微 小球形式的式I化合物。 5. 根據申請專利範圍第4項之動物飼料顆粒,係用於 治療馴養動物及生產性家畜中感染性疾病之方法。 6· —種如申請專利範圍第1至2項中任一項之微小球 之用途,係用於製備用以治療馴養動物及生產性家畜中感 染性疾病的動物飼料顆粒。 7· —種製備包含如申請專利範圍第1至2項中任一項 之微小球之動物飼料顆粒的方法,該方法包括將微小球與 有機的磨碎且均質化的飼料成份密切地混合在一起,以約5 39 1243675 至10重量%的水或蒸汽使其溼潤,並在約60至80t的高 溫壓縮成條狀物,以及將該等條狀物分割成飼料顆粒。 拾壹、圖式 Μ y\\\ t 40
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