TWI239958B

TWI239958B - Thienopyranecarboxamide derivatives

Info

Publication number: TWI239958B
Application number: TW089115124A
Authority: TW
Inventors: Amedeo Leonardi; Gianni Motta; Carlo Riva; Rodolfo Testa
Original assignee: Recordati Chem Pharm
Priority date: 1999-07-30
Filing date: 2000-07-28
Publication date: 2005-09-21
Also published as: ZA200200687B; HK1044763A1; HUP0202106A2; JP2003506379A; IL147441A0; PT1200445E; DE60005368T2; MXPA02000820A; HUP0202106A3; ITMI991704A0; AU6988200A; AU759085B2; DE60005368D1; RU2225409C2; EP1200445A1; IT1313581B1; NO20020476L; EP1200445B1; CN1155602C; PL198700B1

Description

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五、發明說明（1) =明係關於。塞吩並他胺衍生物，包含其等的未予.·且成物’以及此等衍生物與組成物的用途。發明之背景 US5403842及其部分延續申請案（⑽侧料应 5605896)係請求雜雙環衍生物，”衍生物具有數個經取代之苯基対作為基礎料，料部分係藉由各式間隔基團而被連接至該雜環。這些衍生物中，化合物八（實例u， Rec 15/2739)是令人較感興趣的部分，因為該物對尿路選擇性有極高的活性。事實上，化合物简“腎上腺素受體（α丨A adrenoceptor)有良好的親和力，並能在以狗為模型的實驗中，選擇性地抑制尿道前列腺部收縮，且對於血壓沒有實質作用（Leonardi A. et al·, j. Pharmac〇1 Εχρ

Therap. 281， 1272-1283, 1997) 〇

7-氧-711-°塞吩[3,2-b]°比喃-3 -魏酸及其at，ω _胺烧基酿胺為至今尚未有文獻報導的化合物。本發明便是關於經取代的苯基项，，ω -(5-取代-7-氧-7Η-噻吩[3,2-b]吡喃-3-幾基胺基）-烷基哌σ秦的新穎結構種類。此類化合物對^ 1腎上腺素受體有增進的選擇性，且在 1239958 五、發明說明（2) 活體内較諸如化合物A具有更增強的尿路選擇性，對尿道前列腺部的舒張有顯著效果，而在降低血壓上具有極低的活性。此活性變化指出，本發明之化合物的使用安全性，在冶療包括良性前列腺肥大症（匕⑶㈣prostatic hyperplasia，BPH)的下尿路阻塞徵候群，下尿路徵候群 (lower urinary symptoms，LUTS)與神經性下尿路功能失調上，全都沒有與低血壓活性有關的副作用。發明之概要說明就一態樣而言，本發明係關於式〗化合物··

其中 R為方基、壞燒基或多鹵烧基，

醯氧基，每個rar3分別代表-個氫或_素原子，或是烧氧基 ’或是多氟烷氧基，以及η為〇、1或2。

碳原子的低級烷基，特別是甲基；較佳之燒氧基為低級烷 1239958 五、發明說明（3) ' ~--~-—— 氧基，特別是f氧基；較佳之多氧烧氧基為三氟甲氧基或 2,2,2_二氟乙氧基。&係較佳為氫原子或氟原子，&係較佳為氫原子、氯原子或2,2,2-三氟乙氧基。n之較佳值為j。本發明也包含此等化合物之Ν-氧化物或藥學上可接受的鹽類。本發明更進一步提供數種藥學組成物，其等包含摻混有一藥學上可接受之稀釋劑或载劑之一種式1化合物或此化合物的Ν-氧化物或藥學上可接受的鹽。此類藥學組成物可進一步任擇地包含一種反副交感神經生理作用藥劑，如托特羅丁（tolterodine)、鹽酸羥丁寧（〇xybutinin)、達瑞芬辛（darifenacin)、奥萬美林（aivameHne)及特米凡林 (temiverin)中之一或數種。在另一態樣中，本發明係關於數種用於防止尿道及下尿道收鈿（包含正腎上腺素引發之收縮），選擇性地防止該等收縮（但本質上不會影響血壓）的方法，該等方法均藉由將一或多種選定的式I化合物，以有效於特定用途之用量投予需要此治療的哺乳動物（包含人類）。在另一態樣中，本發明係關於數種用於阻斷“ ι腎上腺素受體的方法，其係藉由以減緩與該等受體之過度反應相關的疾病之方式，將一有效量之本發明化合物傳輸至該等受體所處之環境，諸如胞外媒質中（或藉由投藥至一具有該等受體之哺乳類動物）。發明之詳細說明 1239958 五、發明說明（4) ----- 本案所引述的所有專利案、專利申請案及參考文獻，均完整地被納入於此以為參考。本發明之化合物的腎上腺素拮抗性使得這些藥物可供用作為作用於諸如前列腺或尿道等特別富含有腎上腺素受體的體組織。因此，根據藥物之受體結合化所建構者，本發明中的抗-腎上腺素化合物可為用以治療諸如與下尿道阻塞失常相關的頻尿症（包含不限於良性前列腺肥大症 (BPH))的有用治療藥劑。 BPH是-進化性疾病，特徵是前列腺組織的結狀增大，造成尿道阻塞。此病結果造成排尿及夜屎頻率增加，排尿無力，以及排尿開始時間延遲或排尿時間延長。良性前列腺肥大症的長期病症包含膀胱平滑肌增生，膀胱代償機能減退，及尿道感染機率增加。前列腺腫瘤導致膀脱排泄阻塞的生化學、組織學與藥理學特性都還不清楚。然而，良性前列腺肥大症的發生，一般認為是老年男性族群無可避免之現象。超過七十歲的男性中，大約有百分之七十的男性有良性前列腺肥大症。目前，治療良性前列腺肥大症的普遍採用方法都是動手術。相對於手術，藥物治療是一項令人非常期待的方法。年老男性術後的復發率，持續性或復發性的阻塞與刺痛症狀，以及高額手術費，都是手術治療良性前列腺肥大症的限制。 α腎上腺素受體（McGrath et al·，施i9, 407-533 (1989))是一特別的神經性受體蛋白質，分布在全身器官與組織内的中樞與周圍神經系統中。這些受體是控 1239958 五、發明說明（5) 制許多生理功能的重要開關，因此是藥物發展上的重要研究目標。事實上，過去四十年中已發展出許多“腎上腺素藥物。這些藥物包括可樂寧（cl〇nidine)、苯氧苄胺 (phenoxybenzamine)，哌唑嗪（prazosin)、四唑^(teraz〇sin) 亞才田唾嗔（alfuzosin)、多客哇α秦（d〇xazosin)與泰索羅辛 (tamsulosin)等（治療高血壓），萘唑啉（naphaz〇Hnx解鼻充血 )’以及阿普可樂寧（apraci〇nidine)(治療青光眼）。α腎上腺素藥物可以明顯分為兩類··促效劑（可樂寧與萘唑啉為刺激劑），模擬體内神經傳導物質正腎上腺素活化受體活性，與拮抗劑（苯氧苄胺，及哌唑嗪、四唑嗪、亞福唑嗪、多客唑嗪與泰索羅辛為拮抗劑），作用在阻斷正腎上腺素之作用。這些藥物中有許多都非常有效，卻也都產生極欲排除的副作用（如可樂寧會造成口乾及抗高灰壓的鎮靜的效果）。上述報導的促效㈣是選擇性的作用在^腎上腺素受體，而夕數拮抗劑則作用在α丨腎上腺素受體，除了研究顯示泰索羅辛與5-¾色月女-1Α(5·ΗΤια)受體也有相關親合性。許多之前提到的〜腎上腺素拮抗劑目前用於治療良性前列腺肥大症’但是因為這些拮抗劑對尿道的選擇性低，很容易產生引發心血管疾病的副作用。最近藥物學、生化學與放射性配位子結合研究的證據顯示"底㈣對三種不同的^腎上腺素受體次型的親和力都非常高’這三種次型分別為〜型（“）、^型⑷b) 、“型(〜)腎上腺素受體，其中小寫英文字表示該受體是以重組dNa技術產生，大寫則表示生物體内已具有之= 1239958 五、發明說明（6) 體（Hieble et al·，Pharnacol· Rev· 47, 267-270，1995)。功能研究結果顯示，與哌唑嗔親和力低之受體也已發現並命名為 Qil 月上腺素受體（Flavahan and Vanhoutte， Pharmarcol ScL 7? 347-349, 1986; Muramatrs et al.? Pharmacol, Comm· 6, 。許多研究顯示，這些α 1腎上腺素受體次型都存於下尿道組織中，Anderson於1997年6月2曰至5曰在巴黎舉行的第四屆良性前列腺肥大症國際學術研討會中（頁6〇1_6〇9)，曾时論過此一現象。許多研究也指出，人類的前列腺同時受交感神經與副交感神經控制。与些分泌腎上腺素的神經，藉由分泌正腎上腺素，刺激a腎上腺素受體造成肌肉收縮，以控制前列腺平滑肌的緊張。良性前列腺肥大症病人中’尿道壓力中大約有百分之五十來自刖列腺平滑肌緊張。功能研究顯示，腎上腺素受體在前列腺瘤錢胱_巾料重要功能1型的腎^ 腺素受體專-拮抗㈣》i嗜的臨床研究，再度強化a ^腎上腺素受體在控制制腺平滑肌緊張中的關鍵角κ驗室中的研究也證實，雖然a々a2腎上腺素受體在人類前列腺中有所區別，但是促使脱肉收縮的特性都是由〇 ^腎上腺素受體所控制。許多臨床研究人員也證實，不管是儲積型（刺痛型）或排空型（阻塞型）的良性前列腺肥大症病人，阻斷^腎上腺素受體，都有助舒緩下尿路徵候群。八下尿路徵候群也隨著女性年紀漸長而發生。與男性一 1239958 五、發明說明（7) ~- 樣’女性中的下尿路欲候群也包含諸如急尿、尿失禁與夜尿等的儲積型症狀，以及諸如排尿無力、排尿開始時間延遲、排尿不連續、膀胱排尿不全與腹部緊張等排空型症狀。下尿路徵候群中儲積型與排空型病症在男性與女性中的發生率都相當高，顯示病症背後的病源也許都相同。最近研九報告中’有一種腎上腺素受體拮抗劑可以有效減緩女性的下尿路徵候群，效果比反副交感神經劑還好（Serels，& and Stein, M., Neurology and Urodynamics 17:31-36, 1998) 。這位研九人貝遇為腎上腺素受體枯抗劑是治療女性下尿路徵候群的關鍵。其作用機制可能是（一）膀胱頸與尿路功能失調，造成功能性排泄的阻塞，這與良性前列腺肥大症引發的排泄阻塞相似，並引發續發型逼肌過激反應；（二）逼肌中α !腎上腺素受體的增加，造成頻尿與急尿。基於這些發現，a i腎上腺素受體拮抗劑也可以在臨床應用上治療女性下尿路徵候群（Fitzpatrick，乂（/⑺/. /价/ 85,

Supp.2:l-5? 2000； Kakizaki, M. et al.? Brit. J. Urol. Inti 85,

Supp.2:25-30，2000)。Serels 的研究結果，與 Fitzpatrick 在 5m· J. C/ro/· /价/· 85, Supp.2:l-5, 2000之報告一樣，都指出將α 1腎上腺素受體拮抗劑與反副交感神經劑結合使用，大幅提高低尿道徵候群的療效。 α 1月上腺素受體括抗劑了另一用途，是治療神經性下尿路功能失調，此病的致病因包含神經系統疾病或是外傷。神經性下尿路功能失調可能導致腎衰弱及嚴重的併發症 ’包含排尿頻率增加、排尿不連續、膀胱中尿液無法排空 1239958 五、發明說明（8) ~ ~---- 上尿C感“及上尿道壞死等。治療神經性下尿路功能失凋，顯不可以保存腎功能，並且避免尿道併發症。α 1腎上腺素受體拮抗劑對神經性下尿路功能失調病人有益，從患有膀胱功此退化及逼肌反射抗進的病人身上研究證實，該藥可以在膀耽儲尿過程中舒緩逼肌壓力，幫助尿液儲積。動物實驗與脊趙受傷而對抗膽驗劑無反應的病人，α】腎上腺素受體拮抗劑都能有效改善病症（Kakizaki，M. et al.， J. Urol. Inti. 85? Supp.2:25-30, 2000; Sundin, T. et al.? Invest Urol, 14:322-328, 1997; Mcguire et al.? Neurology and Urodynamics 4:139-142, 1985; Swerzewski, SJ. et al.? ’ t/ro/· 151:951-954, 1994)。人類前列腺中有兩種不同的α i腎上腺素受體次型，其中種對辰吐嗪有南親和力（α 1 Η)，另一種親和力低（α t L) 。分子生物學實驗銃組獲得的三種高親和力α t腎上腺素受體次型，則發現存於前列腺基質中。α1Α腎上腺素受體次型是主要的受體，在各型^1腎上腺素受體中約佔有百分之六十至八十五。最近研究發現，正常與肥大的前列腺中的次型族群比例也許並不相同，良性前列腺肥大症病人的α ia · a lb · a ld次型比例為85 : 1 ·· 14，但是正常人的比例為 6 3 · 6 : 3 1。據報導指出，α1Α腎上腺素受體於體外實驗中能調控人類前列腺體的收縮反應。福特等研究人員發現αΐΑ腎上腺素受體也許與正腎上腺體收縮反應無關，aiL腎上腺素文體才是可能的主角。Kenny等人的研究（Br. J. Pharmacol. 1239958 五、發明說明（9) U8, 871-878 (1996))則支持此一觀點，認為jiL腎上腺素叉體許多特性雖然與α 1A腎上腺素受體相同，但是α ^腎上腺素受體才是導致人前列腺體收縮的要角。在女性的尿道中，a〖a腎上腺素受體的信使rna的比例較高，而自動射線照相術也證實αΐΑ腎上腺素受體是主要組成（Andersson，Κ· Ε. ί/π/·加/ 85,

Supp.2:12-18, 2000)。報導指出，人體逼肌中都有q丨八與α id腎上腺素受體，但是以α 1〇腎上腺素受體為主（MaU〇y，Β. etal·，J. t/⑺/· 160:937-943, 1998)。因此，使用 aw 腎上腺素受體拮抗劑治療男女性前列腺或是非前列腺引發之下尿路徵候群的研究結果，可為支持本案所請之化合物為有效藥物的證據’而且不受此病是否有阻塞之症狀或是病人性別之影響。此外’也有人認為α 1Α與aiL腎上腺素受體也許是同一種受體次型，但是與藥物結合位置不同。本發明中之化合物對各受體次型之親和力，可以受體結合貫驗得之，舉例如下： 0 腎上腺素受體次型：以專一配位子3H-哌唑嗪做、、口 & 只驗（Teata et ai，尸六口⑽以。/ 。奶所· 6，79-86， 1995)； 2) 5·經色胺-1A受體：以專一配位子3H-8-OH-DPAT 做結合實驗（Fargin et al·，335, 358_360, 1988)。腎上腺素受體尚未選殖出，因此本發明中之化合物的功能性親和力實驗之所需受體次型，改為由Testa等人 -19- 1239958 丨五、發"ίϊί〇〇) " --^ 在丄 Pharmacol· Exp. Then 2Μ，12U-1293, 1997所報導之方法’從相關器官中純化。本發明令之化合物與上述受體的活體外實驗步驟係述於實例8與實例9中。這些具有α !腎上腺素受體拮抗劑活性的藥物，目前用於治療良性#列腺肥大症，但是對次型的選擇力都非常低，而且因其促成低血壓活性造成相關副作用。因此目前仍需具有高度選擇性的αι腎上腺素受體拮抗劑，用於治療良性則列腺肥大症病人時不會造成副作用，尤其是相關心血管疾病。本發明中的化合物都具有高度尿路選擇性，且在以狗為模型的實驗中獲得證實，實驗細節詳述於實例十中。化合物Α抑制尿道前列腺部收縮，與其他著名的^腎上腺素受體拮抗劑娘㈣藥效相比，也幾乎沒有引起血壓方面的問題。因此，目前本發明之主要目標在於提供一方法，能有效治療良性前列腺肥大症及諸如下尿路徵候群與神經性下尿路功能失調等之下尿路疾病，並且能夠避免引起任何相關之急性低血壓。本發明的另一目標，便是提供由7m分[3,2-b] °比喃-3-賴胺衍生物構成之藥理學之組成，這些藥物都是有高度選擇性的〜腎上腺素受體拮抗劑，其組成能有效治療良性前列腺肥大症。本叙明的另一目標則在提供利用7_氧_79_噻吩[3,2_b] 1239958 五、發明說明（11) 吡喃-3-魏酿胺治療良性前列腺肥大症，相關衍生物也是有高度選擇性的α 1腎上腺素受體拮抗劑。另一方面’本發明使用之新化合物，能降低眼壓，並治療心律不整，以及勃起和性功能失常。這些化合物的其他特色及優點，對相關研究熟悉之人將會在下面之細述及專利申請附錄中逐一發現。發明藥物之合成根據本發明合成之化合物之概略合成圖如下：將酸1與ω -胺基烷胺衍生物2(流程1)直接縮合反應流程1

便會產生本發明之化合物。縮合反應可以在縮合劑中（即二環己基羰二亞酸胺或氰基磷酸二乙酯）中進行，最好能在非質子或氯化的溶劑（即二甲基甲醯胺或氣仿）中加入促進劑（即沁羥基丁二醯亞胺、4-二甲氧基吡σ定或 1239958 五、發明說明（12) #，#’-羰基二咪唑），反應溫度在-l〇/140°C(Albertson，Org. React, 12, 205-218 (1962); Doherty et al., J. Med. Chem. 35? 2-14 (1992); Ishihara, Chem. Phann. Bull 39? 3236 (1991)) 。在某些情況下，活化的酯或醯胺中間產物（如，羥基丁二醯亞胺酯或咪唑酸）都可以分離出來，並且在l〇/l〇〇°C下於非質子或氯化溶劑中與化合物2進一步反應，以轉化成對應的醯胺（I)。這類縮合反應於實例中有完整說明。其他可用之活化中間產物為化合物1之無水酐混合物，反應物1與烷基氯仿酸在四級胺（即三乙胺或，甲基嗎啉）存在下，可與反應物2在0 - 8 0 C下反應；但在胺加成反應之前，最好能加入促進劑（即1-羥基六氫咣啶）(Alberyson，（9rg. 12, 157 (1962))。另外，縮合反應亦可在無溶劑狀態下反應，溫度在 150-220 C (Mitchell et al., J. Am. Chem. Soc. 53; 1879 (193 1))，或是在高沸點的乙醚溶劑（即二甘醇二甲鱗）中反應0 此外，縮合反應可以在反應物1之衍生物，如！|酸化合物，製備及最佳純化的過程中進行。製備及這些最終衍生物的使用方法都可以在文獻中找到，且為熟者所知。比較不活躍的反應物1衍生物亦可使用，像烧基酯類化合物，這類化合物在含有縮合劑（如三甲基鋁）的非質子或/ 及鹵化溶劑（即正己烧或二氯甲烧）中，於_ 10/80下可以轉化為化合物I，另外在沒有溶劑下，溫度在8〇至1 8〇艺時亦有同樣反應（S· M· Weinrebet et al.，7¾加心办⑽ 4171 1239958 五、發明卿（13) ——^ (1977); M· F. Lipton et al·，Og.办价/2. 59，49(1979))。以上述之縮合反應並以H2NCH：2(CH2)nCH2X(X為鹵素元素或羥基）為反應物，反應物1可以轉變為反應物3。當X 為羥基時，醇基轉換為適當的離去基的方法，已為熟者所知。反應物3(X為鹵素元素或烷/芳香羥磺硫氧基）可以接著與笨基哌嗪化合物8反應。以親和替代基在20-200°C的範圍中進行反應更好，但非必須，溶劑為如二甲基甲醯胺、乙腈、甲醇等極性溶劑，或是不用溶劑，但必須加入驗性物質，如碳酸鉀。亦可參考威力國際科學出版社（WUey International Science，N.Y.)於 1968年出版之「胺基化學」 (The Chemistry of the Amino Group)中，由 Gibson所撰之章節，頁45以及其後等等。化合物2之製備方法已揭橥文獻之中，且為熟悉者所知，製備法包括以親和基取代Ν-(ω -函烷）酞醯亞胺或適當之 ω-鹵烷青或鹵烷醯胺上之笨基哌嗪8，可以經由上述之縮合反應縮合化合物3與化合物8，亦可以在〇°C與溶劑可迴流之溫度範圍内，在適當溶劑（如乙腈、二甲基甲醯胺、鹵化溶劑或其他非質子極性溶劑）中加入α，冷-不飽和烧青或烷醯胺以進行反應。標準的酞二醯亞胺基去保護反應或胺基與氰基還原反應都可以產生化合物2。專利中酸化合物1中的R為烷基、環烷基或苯基，此酸化合物之合成（反應流程2)起始反應物為2-乙醯-3-羥基噻吩-4-叛酸甲醋（製備方式參考j chem. Soc· Perkin Trans I， 507 (1986))，此反應起始物可以與適當之醇基化物或鹵化 -1^,- 1239958 五、發明說明（14) 芳香醇基進行，此已為熟悉者所知之酯化反應。另一步驟包&上述方法之化合物1的胺化反應，此反應結果亦可以進行S旨化反應，可得產物化合物4。反應流程2

化合物4的甲基酮基經過簡單的單溴化後，便可以形成化合物5，化合物5接著便能經由一般反應方式（迴流之乙腈、甲苯或其他非質子溶劑）與三苯化磷反應，產生磷化鹽6 。此產物接著進行分子内酯化之威格反應 (Wittig reaction) 後’便可得到噻吩[3.2-b]吡喃化合物7。經由酸或鹼催化酯類化合物7之水解，便可以得到化合物丨，實驗方法已為熟者所知。非常著名之水解方法包括將氫氧化鈉或氫氧化鉀溶於乙醇中，反應溫度在4〇·75Ό，或是將氫氧化鋰溶於液悲一曱基一酿胺或二噁烷或四氫吱喃中，反應溫度在 40-100〇C。化合物1中的R為多氟烷基時，可由孓乙醯_3_羥基噻吩 -4-羧g义製備，先經環化（Riya, c. et以·，办价心以乂 -17. 1239958 五、發明說明（15) ~ (1997))，再在無水多氟醇酐存在下，由丨，8-二氮雜雙環十一碳-7-烯催化環化反應。化合物1中的心為三氟甲烷磺硫氧基時，可由R1為羥基之化合物為起始反應物進行合成，已知之方法包括將三氟甲烷磺酸酐或iV-苯基三氟甲烷磺硫亞胺加入溶劑中，溶劑可用1，2-二氯乙烷之非質子溶劑，或其他氯化溶劑或曱苯’反應溫度在20°C與溶劑迴流溫度之範圍中（Hendicks〇n J· Β· et al” re/yaAedro" 4607-4510 (1973))。化合物 1之沁氧化物可以經由簡單的氧化反應合成，反應過程已為熟者所知。另一種氧化之方法（Br〇ugham，P. 5>价/^以， 1015-1017 (1987))可以讓哌嗪環之兩個氮原子各自產生變異’產生氮基氧化物及N，N，-氮基雙氧化物。笨基旅σ秦8的製備方式尚未有文獻報導，但在本文之實驗部分將有詳細說明，且採用熟者所知的實驗方法，此方法包含了經由標準反應合成適當之苯胺，並與雙2-氯乙基胺環化以產生旅嗪，實驗方法可參考Prel〇g，Czec/2. (：/2細· C⑽m· 5, 497-502 (1933)或其之變形法（Elworthy T. R·，/· Med. C7^m. 40，2674-2687 (1997))。發明之化合物之詳細合成步驟實例1 N-{3-[4-(5-氯-2-甲氧苯基）4·哌嗪基卜丙基卜^氧·％苯基-7H-噻吩[3,2-b]吡喃-3,醯胺 a) 1-(5 -氣-2-甲乳本基）_4-[3-(N-酉太醢亞胺）-丙基]-旅口桊（化合物1A) 1239958 五、發明說明（16) 26.64克之1-(5-氯-2甲氧苯基）-哌嗪、44·6克之無水碳酸鉀與33.65克Ν-(3-溴化丙烷基）酞醯亞胺之混合物溶於 250毫升的乙腈中，迴流攪拌八小時。冷卻至20-25 °C後，一邊攪拌一邊加入800毫升水，產生的懸浮液以抽吸方式過濾，可得黃色固體，產物以300毫升溶解，再以甲醇結晶，便可得46_5克之標題化合物，熔點在131-133°C。 iH-NMRGOOMHz/DCB，5 ) : 7.78-7.82，m，2H，酞醯亞胺H3與H6 ; 7.64-7.78，m，2H，酞醯亞胺H4與H5 ; 6·92，dd，1H，甲氧苯基H4 ; 6.65-6.78，m，2H，甲氧苯基H3與H6; 3.81，s，3H，CH30;3·71-3·89，ιη，2Η，€Η2Ν(<：0)2 ;2.78-3.00，m，4Η，3及 5哌嗪CH2s ; 2.40-2.65，m，6Η ，2及 6哌嗪CH2s，CH2CH2CH2N(CO)2 ; 1.80-2.03，m，2H ，CH2CH2CH2 〇 b) 1-(3-胺丙基）-4-(5-氣-2-甲氧苯基）-哌嗪-氯化三氫 2· 15水（化合物1B)

20.7克化合物ία與8.6毫升的85%的水合胼溶液，在 300毫升乙醇中攪拌並迴流3.5小時。之後，反應混合物冷卻至20-25°C，加入400水稀釋，以37%鹽酸（pH=l)酸處理，並攪拌30分鐘。沉澱物以過濾方式收集，並以川之鹽酸沖洗，再以水沖洗。過濾物在真空中以蒸發方式濃縮，再過濾，再加入0-5°C的35%氫氧化鈉予以鹼處理，最後以二乙醚萃取。有機層以濃鹽水沖洗，在硫酸鈉上乾燥，最後在真空中蒸發至全乾，便能產生13·6克（96%)之標題所示鹼性化合物。驗性化合物溶於氣仿，並以超過三個當量之3N 1239958 I 五、發明說明~〇9~) '~' - H2與H6 ; 7.41-7.87，m，18H，三苯化鱗與phc〇 H3、H4 與H5，6.35，d，2H，CH2P ; 3.71，s，3H，。 f) 7-氧-5-苯基-7H-噻吩[3,2-b]吡喃-3-羧酸甲酯（化合物1F) 150毫升之1M碳酸鈉溶液，加入含有1〇〇7克化合物之200毫升1，2-二氯乙烷中，混合物在85。〔下攪拌丨1小時。冷卻後，分離有機層，以水沖洗至中性，無水硫酸納上乾燥，並在真空下蒸乾，可得8·67克之粗產物。粗產物以急速I柱色層層析（石油_ :乙酸乙醋6 ·· 4)純化，可得4· 1克 (92%)之化合物1F，熔點167_nrc。產物可在f醇中結晶，所得為分析用樣品。熔點為l69_17pc。 1H.NMR(200MHz5CDC13? 5 )： 8.50^ s> 1H^ H2； 7.95-8.05 ，m，2H，phenyl H2與H6 ; 7.50-7.60 , m , 3H，phenyl H3 、H4與H5，6.88，s，1H，H6 ; 4.00，s，3H，CH30。 g) 7-氧-5-苯基-7H·噻吩[3,2-b]咄喃-3-羧酸（化合物 1G) 6N之氫氧化鈉26毫升，加入攪拌中的溶液，溶液為3.82 克之化合物1F溶於174毫升曱醇與87毫升二噁烷，溫度為 50 C。混合物在相同溫度下繼續攪拌二十分鐘後，冷卻至 20-25 C ,以280亳升水稀釋，過濾後以口^^丨之…鹽酸做酸處理。沉殺之膠狀物上的懸浮液在6〇。〇下攪拌2小時，直至可過濾之固體出現為止。此固體過濾出來後予以乾燥，可得3·4克標題之化合物，用於後續實驗時無須進一步純化。從乙醇中所獲得之結晶為分析用樣品，熔點282_283〇c。 1239958 五、發明說明（20)

iH-NMR(200MHz，CDCl3,5) : 13.39，bs，1H，COOH ;8·50，s ’ 1H ’ H2 ; 8.00-8.05，m，2H，phenyl H2與H6 ;7.52-7.60，m，3H，phenyl H3、H4與H5 ; 7·13，s，iH ，H6 〇 h) N-{3-[4-(5-氯-2-甲氧苯基）-1-哌嗪基]-丙基卜7-氧 -5 -苯基- 7Η-σ塞吩[3,2-b]a比喃-3-叛胺將93 %氣基填酸二乙醋0.54毫升與〇·46毫升三乙基胺，加入溫度為0°C，含有0_82克化合物ig與〇·94克驗性化合物1B之撥拌中的15¾升無水二甲基甲酿胺中。在2 〇_25 °C下檟:拌2 2小時後’反應混合物倒入15 0毫升水中。將廣本之溶液輕輕倒出，沉澱之糊狀固體則溶於6〇毫升氣仿中，再以水沖洗，在硫酸鈉上乾燥，最後在真空下蒸乾。以急速管柱色層層析（乙酸乙酯：甲醇9 : 1)進行粗純化。從乙酸乙酯中所得之結晶，經蒸乾後即可得純的標題化合物（1·2克，74%)。熔點 165-166.5°C。 iH-NMR(200MHz，CDC13, 5 ) : 8.45，s，1H，H2 ; 7.90-8.02，m，2H，phenyl H2與H6 ; 7.55-7.62，m，3H， phenyl H3、H4與H5 ; 7.45，t，1H，CONH ; 6.95，dd，1H ，chlorophenyl H4 ; 6.83，s，1H，H6 ; 6.65-6.75，m , 2H ，chlorophenyl H3 與 H6 ; 3.8卜 s，3H , CH30 ; 3.66，dt ，2H，CONHCH2 ; 2.74-2.92，m，4H，2哌嗪CH2s ; 2.48-2.54 ，m ’ 6H，CH2>^2哌嗪CH2s ; 1.80-2.00，m，CH2CH2CH2 實例2 - 1239958 五、發明說明（21) N-(3-[4-(2-甲氧苯基）-1-哌嗪基]-丙基卜7-氧-5-苯基 -7H-噻吩[3,2-b]吡喃-3-羧醯胺標題化合物之製備方法同實例lh，但是以1-(3_胺丙基 )_4-(甲氧苯基）-派嗪（製備之方法見GB2161807)取代化合物1B。將反應物倒入水中，並以乙酸乙酯萃取後，混合之有機層以水（80毫升三次）沖洗，乾燥（硫酸鈉）並在真空中蒸乾。以急速管柱色層層析（乙酸乙酯：甲醇8·5 : 15)進行粗純化。收集之層析液經蒸乾後所得之殘餘物，在乙酸乙酯中結晶後極為純的標題化合物（1·4克；77%)，熔點為 161-162〇C。 1H-NMR(200MHz,CDC135 δ ) ： 8.41 » s » 1H » H2 ； 7-90-8.02，m，2H，phenyl H2與H6 ; 7.50-7.65，m，4H， NHCO與 phenyl H3、H4與H5 ; 6.80，s，1H，H6 ; 6.70-7.05 ’ m ’ 4H，甲氧苯環之cHs ; 3.83，s，3H，CH30 ; 3.66， dt，2H，CONHCH2; 2.80-3.00, m，4H，2旅嗪CH2s; 2.48-2.62 ’ m ’ 6H ’ CH2N與2吸嗪CH2s ; 1.80-2.00，m，CH2CH2CH2 o 實例3 5-環己基-N-{3-[4-(2-曱氧苯基）-1-哌嗪基]_丙基卜7-氧-711-嗔吩[3，2-b]°i；b喃-3-竣醯胺 a) 2-乙醯-3-環己羰氧基噻吩羧酸甲酯（化合物3a) 此化合物之製備同前述實例1之化合物1C之製備方法，但是改用環己羧酸氯，而不用苯甲醯氯。以急速管柱色層層析（石油_ :乙酸乙酯呈梯度變化，從9 : 1至7 : 3)粗 1239958 五、發明說明（22) 、、，屯化可得化合物3A(80%)。 lH-NMR(200MHz，CDCl3, W : 8.30，s，1H，噻吩H5 3.8〇 ’ s，3H，CH30 ; 2.50，s ’ 3H，CH30 ; 1.00-3.00 ’ m，，環己烷CHs。 b) 2-(2-溴化乙醯環己羰氧基噻吩羧酸甲醋（化合物3B) 〇·7〇毫升溴水加入3.45毫升醋酸中，溶液以超過6〇分勺守間，逐滴加入含有3.56克化合物3 Α之34.5毫升醋酸中，在20-25\：下攪拌。繼續在20-25它下攪拌2.5小時後，混合物倒入冰水中，並以二乙醚（8〇毫升二次）萃取。混合之有機層先後以水（80毫升二次）、1〇%碳酸鈉溶液（1〇〇毫升 )及水（80毫升三次）沖洗，於硫酸鈉上乾燥，並在真空中蒸乾。以急速管柱色層層析（正己烷：氣仿6 : 4)粗純化，可得131克（29%)之化合物3B。 iH-NMR(200MHz，CDCl3, 5) : 8.36，s , 1Η，噻吩 Η5 ;4.29，s，2H，CH2Br ; 3.83，s，3H，CH30 ; 2·65-2.80 ，m，1Η，環己烷CH ; 2·15-2·25，m，2Η，環己烷CHs(eq.) ;1.85-1.95，m，2H，6環己烷CHs(ax.) ; 1·25-1·80，m， 6H，3，4，5環己烷 CH2s。 c) 2[(3-環己羰氧基-4-甲氧羰基）-2-噻吩]-2-酮乙基三苯化磷溴化物（化合物3C) 〇·2克化合物3B與0.13克三苯化磷加入1·25毫升乙腈中，攪拌並迴流2·5小時後，冷卻至0-5 °C。濾掉沉澱後，以乙酸乙酯：乙腈2 : 1比率之混合液沖洗濾紙，再用乙酸 1239958 五、發明說明（23) 乙酯沖洗一次，就可得到0.19(59%)克化合物3C，熔點 165-167。。。 iH-NMRGOOMHz/DClh^) : 8.31，s，m，喧吩H5 ;7.55-8.00，m，15H，（C6H5)3P ; 6·35，d，2H，CH2P ; 3 ·79，s，3H，CH3O ; 2.60-2.75, m，1H，環己烧 CH; 1.95-2.05 ，m，2H，2，6環己烷CHs(eq.) ; 1.10-1.70，m，8H，其他的環己烧CHs。 d) 甲基5-環己基-7-氧-7Η-σ塞吩[3,2-bp比喃-3-叛酸（化合物3D) 0.16克化合物3C、2毫升1,2-二氯乙烷與2亳升1M碳酸鈉溶液混合後’以45 C加熱36小時。反應後冷卻至20-25 °C，加入5毫升氣仿’有機層以水沖洗（10毫升二次），在無水硫酸鈉上乾燥，再經真空蒸乾。以急速管柱色層層析（石油醚·乙酸乙醋1 ·· 1)進行粗純化，所得即為白色固體之化合物3D，熔點再114-119。(：。 1H-NMR(200MHz?CDC135 <5 ) ： 8.43 ^ s ^ 1H > H2 ； 6.20 ，s，1H，H6 ; 6.35，d，2H，CH2P ; 3·79，s，3H，CH30 ;2.60-2.75，m，1H，環己烷CH ; 1.95-2.05，m，2Η，2 ’ 6環己烧CHs(eq.) ; 1.10-1.70，爪，8H，其他的環己烧CH2s o e) 5-環己基-7-氧-7H-噻吩[3,2-b]吡喃-3-羧酸（化合物 3E) IN氫氧化鈉〇·3亳升與i.o毫升水，加入攪拌中的溶液，内為0.040克之化合物3D溶於1,8亳升曱醇與〇.9毫升的 1239958 五、發明說明（24) i，4-二噁烷’攪拌溫度在20-25°C。將混合物以50°C加熱3.5 小時。冷卻至20-25。(：後，混合物以水稀釋，並用pH 1之3N 鹽酸進行酸處理。以過濾法收集沉殿之固體，經水沖洗後便可得0.028克（73.5%)的標題化合物，熔點為265-275它。 lH-NMR(200MHz,DMSO-d6? δ )· 13.30 > bs » 1H » COOH ，8.78，s，1H，H2 ; 6.23，s，1H , Ηό ; 2·55-2·70 , m , ’ 環己烧CH ; 1· 10-2.05，m，10H，環己烧CH2s。 f) 5-環己基-N-{3-[4-(2甲氧苯基哌嗪基p丙基卜7-氧-7Η-σ塞吩[3,2-b]11比喃-3-魏醢胺此標題化合物之製備方法同實例2，但以化合物3E取代化合物1G。以急速管柱色層層析（乙酸乙酯：2·7Ν甲醇胺95 : 5)進行粗純化。收集之層析液經蒸乾後，將所得含有純的標題化合物（0.03克：73%)的殘餘物溶於5毫升甲醇 ’會形成白色混濁液，經活性碳處理後即可澄清。溶劑蒸發後便可得到純的標題化合物，為一黃色稠狀固體（67%) 1H-NMR(200MHz，CDC13, 5 ) : 8.41，s，1Η，Η2 ; 7·15 ’ t，1Η，ΝΗ ; 6.85-7.10，m，4Η，曱基苯CHs ; 6·21，s ，1Η，Η6 ; 3·86，s，3Η，OCH3 ; 3·60 , q , 2Η，NHCH2 ;3.00-3.15，m，4Η，2旅嘻CH2s ; 2.55-2.80，m，7Η，2 哌嗪 CH2s，環己烷 CH 及 CH2CH2CH2N ; 2.05，dt，2H， CH2CH2CH2 ; 1.20-1.95，m，10H，環己烧CH2s。實例4 N-{3-[4-(2-甲氧苯基）-1-α底嗔基]-丙基氧-5-三氟 -9.7- 1239958 五、發明說明（26) 〜---- c) N-{H4-(2-甲氧笨基）小吸嗓基]-丙基卜7_氧_5_三氟甲基-7H-噻吩[3,2-bhb喃-3·緩酿胺此標題化合物的製備方式同實例2，但以化合物仙取代化合物1(}。以急速管柱色層層析（乙酸乙酉旨：2 7N氧溶於甲醇95: 5)粗純化便可得淡掠色固體之標題化合物，溶點 17(M77°C (33%)。 1H.NMR(200MHz5CDC13? 5 ) : 8.55 ^ s MH ^ H2 ； 7.10 ，t，1H，NH ; 6.85-7.10，m，4H，甲基苯CHs ; 6 8〇，s ，1H，H6 ; 3.88，s，3H，〇Ch3 ; 3·60，q，2H , NHCH2 ;2.90-3.15，m，4H，2派嗪CH2s ; 2.45-2.80，m，6H，2 呢嘻CH2s，CH2CH2CH2N ; 1·88，dt，2H，CH2CH2CH2。實例5 7-氧-5-苯基-N-{3-[4-[2-(2,2,2-三氟乙氧基苯基]·；μ 0底嗪基]-丙基}-7Η-喧吩[3,2-1)]17比喃-3-叛醯胺 a) Ν-(3-氯化丙基）-7-氧-5-苯基-7Η-噻吩[3,2-b]吡喃 -3-羧醯胺（化合物5A) 此化合物之製備方法同實例1，但以氣化氫3_氯化丙基月女取代化合物1B且將三乙基胺之量增為兩倍。以水稀釋之後，濾出所得之固體沉澱，並先後以冷水：二甲基甲醯胺2 :1比例之混合液及水直接於濾紙上沖洗。固體隨後重新溶於10%碳酸鈉溶液中，攪拌，過濾並以水沖洗至混合液呈中性。在真空下以70°C乾燥，便可得標題化合物（70%)。 1H-NMR(200MHz5CDC1395)：8.52»sJ 1ΗΉ2 ； 7.75-7.85 ’ m ’ 2H，phenyl H2與H6 ; 7.50-7.60，m，3H，phenyl H3 1239958 五、發明說明（27) 、H4與H5 ; 7.00，s，1H，NH ; 6.80，s ’ 1H ’ H6 ; 3.65-3.80 ，m，4H，CH2CH2CH2 ; 2·15，dt，2H，CH2CH2CH2 ° b) 7-氧-5-苯基-N-{3-[4-[2-(2,2,2-三氟乙氧基）-苯基 ]-l-哌嗪基]-丙基}-7H-噻吩[3,2-b]吡喃-3-羧醯胺 0.17克化合物5A、0·13克1-[2-(2,2,2-三氟乙氧烷）-苯基 ]-哌嗉（製備方法見ΕΡ 0748800)與0·07克碳酸鉀混合後’以 200°C加熱20分鐘。冷卻至20-25°C後，以急速管柱色層層析（乙酸乙酯：甲醇呈梯度變化，從95 : 5至9 : 1)粗純化可得0.193克（70%)標題化合物。熔點152-158°C。 1H-NMR(200MHz?CDC13? δ )· 8.45 1HΉ2 ； 7.80-7.95 ，m，2H，phenyl H2與H6 ; 7·50_7·65，m，4H，CONH， phenyl H3、H4與H5 ; 6.80，s，1H，H6 ; 6·75-7·10，m， 4H，三氟乙氧苯基CHs ; 4.44，q，2H，CH2 O ; 3.66，dt ，2H，CONHCH2 ; 2.90-3.05，m，4H，2哌嗪CH2s ; 2.50-2.70 ，m’ 6H，CH2N與2哌嗪CH2s; 1.80-2.00, m，2H，CH2CH2CH2 o 實例6 N-{3-[4-(2-曱氧基-5-(2,2,2-三氟乙氧基）-苯）-i_哌嘻基l·丙基卜7-氧-5-苯基-7H-噻吩[3,2-bp比喃-3-羧醯胺 a) 1-叔丁氧羰基-4-(5-羥基-2-曱氧苯基）-哌嗪（化合物 6A) 溶於30毫升水之8克1-(5_羥基-2-甲氧苯基）_哌嗪填化二氫及3· 17克無水碳酸鈉溶液，在真空下蒸乾。1〇〇亳升無水四氫決喃與5·18克97%二羧酸二叔丁酯加入殘餘物中， 1239958 五、發明說明（29) '"— 乾燥。於減壓狀態下去除溶劑後，以急速管柱色層層析（石油ϋ ··乙酸乙酯呈梯度變化，從95 : 5至8〇 ·· 20)。溶劑最後於真空下去除，可得之化合物65，為一白色固體。熔點（98)102-105°C。 lH-NMR(200MHz，CDa3, 5 ) ·· 6.77，d，1H，笨環之 H3 ; 6·45-6·63，m，2H，苯環之H4與H6 ; 4.28，q，ιΗ， CF3CH20 ; 3.84，s，3H，CH30 ; 3.53-3.68，m，4H , 2哌嗪CH2s ; 2.90-3.06，m，4H，2哌嗪CH2s ; 1.48 , s，9H， (CH3)3C。 c) l-[2-甲氧基-5-(2,2,2-三氟乙氧基）-苯基]_哌嗪· U9 氣化氫（化合物6C) 2.42亳升之二氟乙酸與3〇亳升之無水二氣甲燒混合之溶液，於3-5°C下，逐滴加入持續攪拌之含有117克化合物 6B的40亳升無水二氣曱烷中。此混合物於2〇-25艺下靜至過夜，以30毫升2N氫氧化鈉沖洗二次，再以15毫升2N鹽酸萃取二次。酸性水溶液層以2〇毫升二乙醚沖洗二次，再以 C之37%氫氧化鈉予以鹼化，最後再用3〇毫升二乙醚沖洗二次。有機層於硫酸鈉上乾燥後，在真空狀態下除去溶劑，便可得鹼性之0·76克（89%)化合物6C ,狀次重油。產物溶於二乙醚後，加入碳粉，過濾之後加入溶於二乙醚之鹽酸 3·6Ν做酸處理，便可得氯化氫鹽，再次過濾後，便可從乙腈和乙醇中取得樣品分析用之結晶。熔點（188)為2〇2_2〇8 〇C(dec·) 〇，bs，2·9Η，NH2+ IH-NMR(200MHz5DMSO-d6, 5 ) ： 9.18 1239958 五、發明說明（31) :5)進行純化，可產生標題化合物（74%)。k 為189-191 V。 1H-NMR(200MHz5CDC13? δ )： 8.45^ 1ΗΉ2； 7.80-7.95 ，m，2H，phenyl H2與H6 ; 7.45-7.65，m ’ 4H ’ CONH， phenyl H3、H4與H5 ; 6.80，s，1H，H6 ; 6.65-6.75，m， 2H，三氟乙氧苯基CHs ; 6.60，dd，1H ’三氟乙氧笨基CH ;4.35，q，2H，CH20 ; 3·65，dt，2H，CONHCH2 ; 2.80-3.00 ，m，4H，2哌嗪CH2s ; 2·50_2·70，m，6H ’ CH2N與2哌嗪 CH2s ; 1·90-2·00，m，2H，CH2CH2CH2 0 實例8 選殖之a i腎上腺素受體與5-羥色胺-1A受體結合力之決定決定單株培育之人體a i腎上腺素受體次型親和力之實驗，於自CHO細胞（中國倉鼠卵巢細胞）取出之細胞膜上進行，將帶有各種不同a !腎上腺素受體次型基因之DNA 以電穿洞法（electroporation)送入細胞中表現。a !腎上腺素受體基因之選殖與恆定表現之實驗步驟，同文獻所述 (Testa et al·，尸6，79-86 (1995))〇CHO細胞膜浸置於pH 7.4濃度為50nM之Tris緩衝液中，緩衝中同時含有0·2ηΜ之[3H]旅唑嘻，但會加入或不加入競爭藥物（濃度為ΙρΜ-10/z M)，緩衝液之最終體積為1.02毫升，浸置時間3 0分鐘。非專一性結合實驗中則加入1 〇 # Μ之芬妥胺 (phentolamine)。浸置終止時加入冰的Tris緩衝液，並快速的以0.2%聚乙豨胺處理過之Schleicher&Schuell GF52過濾 1239958 五、發明說明（32) 器過濾。人類5-羥色胺-1A受體之基因G-21則穩定的轉殖到一株人類細胞品系（HeLa)中（Fargin et al·，5ζ·ο/. C/zem. 284, 14848-14852 (1989))。HeLa細胞在 Dulbecco 氏改良 Eagle 氏培養基（DMEM)中會形成單層細胞，培養基中含有10%小牛血清及慶大黴素（濃度為100g/mL)，5%二氧化碳，培養溫度為37°C。以細胞刮器處理細胞，95%融合細胞自生長皿上脫離，隨後以含有5mM Tris與5mM EDTA之ρΗ7·4冰緩衝液溶解細胞。混合均勻之均質以40000g離心20分鐘後，細胞膜重新溶於含有5mM Tris與5mM EDTA之ρΗ7·4之冰緩衝液中，隨後冰置於-70°C，實驗時再取出解凍使用。實驗當日，細胞膜重新溶於pH7.4 50mM Tris、2.5mM 氯化鎮與l〇#M巴吉林（pargylin)結合之緩衝液中（Fargin et al·，⑶re 33 5, 3 58-360(1988))。細胞膜浸置於最終體積為1毫升之緩衝液中，時間30分鐘，溫度30°C，内含1.2nM [3H]8-OH-DPAT，並加入或不加入競爭藥；非專一性結合實驗中則加入10 // Μ 5-羥色胺。浸置終了時，加入冰的Tris 緩衝液，並快速的以0.2%聚乙烯胺處理過之 Schleicher&SchuellGF52過濾器過濾。測試藥物之抑制放射性配位子專一結合實驗數據，以非線性曲線模式化程式Allfit分析（De Lean et al·，dm.丄尸沁/· 235, E97-E102 (1978))，以估量各藥物之IC50值。 IC50 值再以 Cheng & Prusoff(Biochem. Pharmacol. 22, 3099-3108 (1973))提出之方程式轉換為親合常數（Ki)。實驗 1239958 五、發明說明（33) 數據以Ki型式表示。本發明中化合物均對〜腎上腺素受體表現出預期之能力與選擇力，結果如表1。之^腎上腺素受體次型與5-經色實例經選殖出的人類受體 ^ la ct ib a id 5-HTu 1 0.58~ 2.53 4.12 2 0.10 7.52 2.46 4.48 4 0.60 23.16 3,60 26.21 5 0.045 4.34 1.01 7.59 6 '3.19 39.31 * 48.17 1081.00 7 0.17 3.47 2.45 88.54 化合物A 0.60 3.29 2.84 4.53 °辰°坐嘻 0.61 0.42 0.23 >10000 實例9 對a 1L腎上腺素受體之有效親和力測試藥物之α 1腎上腺素受體拮抗劑，能抑制事先已用氯化乙基可洛待因處理過（a 1L腎上腺素受體）兔子主動脈之收縮，藥物之有效活性依Testa之方法（J. Pharmacol. Exp. Ther· 281，1284-1293 (1997))計算。雄性紐西蘭成兔以扭轉頸部方式殺死。取出主動脈後，置於Ki*ebs-Heseneleit緩衝液中，並分離連結組織。將動脈切分成環狀之組織（每條主動脈可以分出8個環狀組織，約4-5nm寬），環狀組織懸浮於 20毫升之組織浴中，其中的Krebs重碳酸鉀緩衝液内含有下 1239958 五、發明說明（34) 列物質（mM):氯化鈉112.〇，氯化鉀5·〇，氯化鈣2·5，磷酸氫鉀1·0，硫酸鎂1·2，碳酸氫鈉12.0與葡萄糖ιι·ι，在溫度為3 7°C且含有95%氧氣：5%二氧化碳下浸置以達組織内外狀況相同。溶液中另外加入下述藥物，〇1 # Μ去甲丙咪嗪與1 # Μ皮負醋酮用以阻斷來自神經細胞或神經細胞以外之正腎上腺素，1 # M(± )propranol則是阻斷0腎上腺素受體，另外0· 1 /z Μ育亨倍皮素則是阻斷α 2腎上腺素受體。組織連於一 2克之重物，其張力則用等量傳導儀（is〇metric transducer，Basile 7003)測量。上述製備之平衡過程需時60分鐘，隨後每3〇分鐘加入 10/zM正腎上腺素，共加三次。動脈環隨後浸置於5χ 1〇.5m 之鹼性氯化乙基可洛待因溶液中3 〇分鐘，在測緣「正腎上腺素濃度/反應」曲線前廣泛的沖洗三次（0·5小時内）。洗去正腎上腺素並重新平衡（45分鐘）後，加入欲測試之藥物， 30分鐘後，再測繪第二條「正腎上腺素濃度/反應」曲線。母種拮抗劑濃度都會以2至3個動脈環測試，同一組實驗之動脈環皆來自不同兔子。用藥比例（即在有或沒有測試之拮抗劑下，產生一半最大反應所品的正㈢上腺素濃度）在各種化合物不同濃度下計算得出。用藥比例減一後取對數與藥物濃度取對數作圖 (Schildplot)，便可以算出親合常數Kb。若測試之化合物酯用一種或二種濃度測試，Kb值則採下列方程式計算： Kb=[B]/(用藥比例-1)，其中[B]指拮抗劑之濃度。結果 1239958 五、發明說明（35) --—- 藥物測試結果顯示對a , r昏μ t 对α 腎上腺素受體有極佳之親和力。數據以pKb型式表現於表2中。表2 測试之藥物對a il^上腺素受體的有效親和力實例 PKb 1 8.17 2 8.85 4 7.92 5 9.12 7 8.66 化合物A 8.64 娘唾σ秦 8.11 實例10 引發之尿道收縮之正腎上腺素注射與狗血壓變化之靜脈注射之效用此實驗方法依據lmagawa之方法（J pharmac〇1

Methods 22, 103-111 (1989))，但修訂如下：雄性成熟之獵犬，約8-10公斤，以巴比妥酸鹽麻醉（靜脈注射，每公斤體重庄射30毫克，且每小時每公斤靜脈注射2毫克），插管並保持房間空氣暢通。為了監視血壓，聚乙烯製導管經由左股骨動脈插入主動脈弧中。旁行之左股骨靜脈則插管注入麻醉藥，右側股骨靜脈則插管注入化合物。為了進行動脈内注射正腎上腺素，聚乙烯製導管經由右側外部腸骨動脈進入下腹部動脈。經此方法，正腎上腺素可以散佈至下尿道。經由醫術，將從骨盤底部到中腹部的縱向上和骨部切 1239958 五、發明說明（36 ) ~-—-- 開，便可以暴出膀胱與前列腺。膀耽以注射器淨空。前列腺部尿道愿力則以黯削ip導管（5F)監視，導管經由外展導引入膀胱，並將壓力轉換器拉出直到其位於前列腺部尿道。膀胱頸與尿道間緊緊捆紮住，以單離出尿道的反應，且能避免膀胱引發之交互作用。另一個困紮住的部位則是位於外尿道的Mikro-tip導管，以穩固導管本身。手術後（3G分鐘）再經過_段穩定期後，動脈與前列腺部尿道壓力便持續觀察到為一基準線，每2〇分鐘便注入一次正腎上腺素。選擇的正腎上腺素可以產生至少1〇〇%尿道壓力。測試之化合物以靜脈註冊方式引入，每15-2〇分鐘便注入一次。測試藥物在各次刺激之間每十分鐘注入一次，之後重複正月上腺素注射五分鐘。為了比較注入之化合物的藥效，藥量/反應曲線（藥量轉換為對數值）以電腦繪製，並在最大效用區，計量正腎上腺素引起的心臟舒張血壓下降的百分比，以及尿道壓力上升受到抑制的百分比。用線性回歸式計异理論有效藥量，標為ED?5(心臟舒張血壓下降25%的有效藥量），以及ID5〆抑制50%尿道壓力上升的藥量）。結果經由靜脈注射實例1、2與5化合物後的實驗效果見表3 。注射哌唑嗪與Rec 15/2739後的相關結果一併列於表3。表3 數據表示抑制經由正腎上腺素引起之尿道收縮（UC)50%之有效藥量（以微克/公斤表示），降低心臟舒張血壓（DBP)之有效藥量（以微克/公斤表示），與二者之間（DBP/UC)的比例。 1239958 五、發明說明（37) uc id5〇 να dbp^d^ ------ 比例 1 5.3 280 52.8 2 1.8 35.5 一 ------- 19.7 5 2.7 >1000 >370 3.6 Γ -----—- 1.83 化合物A* 2.4 243 10L2~~ * 資料來自 Leonardi et al” J·户&衍腳/·句77^ 281，1272-1283 藥理學結果證實本發明中之化合物確為α 上腺素受體拮抗劑，且特別是與5-羥色胺-1A受體相比之下，對α ^腎上腺素受體有極佳之選擇性，而且從體外實驗得之，對 Q I L腎上腺素受體次型親和力也不錯。體内藥理學實驗結果也證實本發明中化合物具有高度的尿道選擇性，也證明這些化合物可用於治療下尿道疾病，包含良性前列腺肥大症。有效藥量以下表示有效之口服、非口服或靜脈注射之藥量範圍，以笔克/每日身體體重公斤表示，此藥用於下尿道阻塞失常： ’ 一般用量 0.001-20 建議用量〇.〇5_3 強烈建議用量 0.5-2 強烈建議用量為口服量。靜脈注射藥量應該還要再低 10到100倍。選擇性使用之藥量，即在下尿道部有活型但不會具體造成血壓變化的藥量，取決於所使用之化合物。一般而δ，選擇性抑制尿道收縮時，可以用高到ED5〇值的四 1239958 五、發明說明（iy ~-- =抑制尿道㈣，但是不會影響㈣。更精細與最佳用藥量，儘可能不要超過一般實驗值。專利中有活性的化合可乂口服，如與非活性的稀釋劑或可食用之載劑服用，也可以膠貪展包袤，或直接壓成錠狀。為了口服治療用，專利t有活性之化合物可以與辅藥合服，或製成鍵劑、片劑、膠囊、池劑、懸浮液、糖漿、扁片、口膠或之類的形式。這些型式製備都至少需含有〇 5%的有效化合物，但是有效成分可以依據採用之藥物型式而不同，而最合宜是在單位重量的5%至·之間。雖然這些藥量可以藉由多種不同型式藥物達到適足量，但是這些型式成分中的有效化合物含量，應該是-次適足量。根據本發明，以每單位口服型式中含有1.0到300亳克有效藥物，為最佳組成與製備方法錠^、藥丸、膠囊或片劑等應該也含有下列例舉之物質：微晶纖維素、特拉加康斯膠或膠質的結合物；輔劑，如庶糖或乳糖；粉劑，如海藻酸、乙醇酸澱粉鈉、玉米澱粉等’·潤滑劑，如硬酯酸鎂或氫化g麻油等，膠質，如膠狀二氧化石夕等；以及產生甜味之物質，如添加蔬糖或糖精，或是香料，如薄荷、水揚酸鹽或柳橙香味等。當用藥單位型式為膠囊時，可能含有各種不同物質，這些物質會改變用藥單位的物理性質’如外層。此外，旋劑或藥丸;能外裹糖衣、蟲膠或其他可進入腸内之外裹物質。糖漿中除了有效化合物外，可能會添加蔗糖作為甜劑，以及一些保存劑、染料及㈣。準備各種不同組成的材料應該也是藥理學上的純物質，而且用量上也無害。作為非口服用藥時 1239958 五、發明說明（39) ，則可能會製成溶液或懸浮液。製備品内應至少包含〇 · J 0/〇的活性化合物，但是也可能介在總重〇·5到3〇%之間。如此組成中的有效化合物含置才能達到適當藥量。根據目前發明，較有效之組成與製備，應在每單位非口服藥量中含有 0.2到100毫克有效化合物。溶液或懸浮液也許包含下列物質·無菌稀釋液，如注射用水、生理食鹽水、固定用油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其他合成溶劑；抗氧化劑，如抗壞血酸或亞硫酸氫鈉；嵌合物，如乙二胺四乙酸三甲酸，·緩衝液’如醋酸；檸檬酸或磷酸，及用以調整氯化鈉或葡萄糖滲透壓之藥劑。非口服之多藥混合藥瓶可能為玻璃或塑膠材質。包括其他不同引用途徑或内含物之額外成分 ’亦為本發明所申請涵蓋之範圍。藥物型式、添加物質與引入途徑因此包含所有已在US 4089969與US5〇9U82公開揭示之部分。

Claims

1239958 經濟部智慧財產局員工消f合作社印¾ B3 C3 DS 六、申請專利範圍第089115124號專利申請案申請專利範圍修正本94年9月 1 · 一種具有通式I的化合物

其中 R代表(：6_10芳基、C5·7環烷基或多鹵Ci 6烷基，心為匚“烷基、Cw烷氧基、多氟Cw烷氧基、羥基或三氟曱烷磺醯氧基，每個R1 2 3及&分別代表一個氫或鹵素原子，或 1 ·6 烷氧基，或是多氟Cw烷氧基，以及 η為〇、1或2，或是此一化合物之Ν·氧化物或藥學上可接受之鹽〇 -------ϊ.------裝.-------訂·--------絲— (請先閱讀背面之注音〖事項再填寫本頁) 1 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其中R代表苯基、環己基或三氟甲基。 2 3·如申請專利範圍第項之化合物，其中R】為曱基、甲氧基或2,2,2-三氟乙氧基。 3 ·如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中&代表一個氫或氟原子。 5.如申請專利範圍第3項之化合物，其中&代表一個氫或 !239958

六 I___1---- . 垣濟部智慧財產局員工消費合作社印^ 肀請專利範圍鹵素原子。 •如申晴專利範圍第1或2項衍生之化合物，其中R3代表一個氫或氣原子或2,2,2-三氟乙氧基。 •如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中R!為甲基、曱氧基或2,2,2、三氟乙氧基，且Rs代表一個氫或氯原子或 2,2,2-三氟乙氧基。 8·如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中R2代表一個氫或_素原子，且r3代表一個氫或氣原子或2,2，孓三貌.6 氣基。 •如申凊專利範圍第1或2項之化合物，其中η為1。 10·如申請專利範圍第7項之化合物，其中11為1。 U·如申請專利範圍第8項之化合物，其中η為1。 12·如申請專利範圍第1項之化合物，其為： _ Ν-{3-[4-(5-氯-2-甲氧苯基）-1-°底嗉基]-丙基卜7·氧·5__ 苯基-7Η-噻吩[3,2-b]吡喃-3-羧醯胺 _Ν-{3·[4-(2-甲氧本基）：1-°底口秦基]-丙基卜7_氧__5-苯 -7Η-噻吩[3,2-b]吡喃-3-羧醯胺 _ 5-環己基_N-{3-[4-(2-甲氧苯基）小。辰嗉基]_丙基} 7_ 氧-5-苯基-7H-嘍吩[3,2-b]吡喃-3-羧醯胺 _ N-{3-[4-(2-甲氧本基）-1-°辰°秦基]-丙基}-7 -氧-5-三氟甲基-7H-噻吩[3,2-b]吡喃-3-羧醯胺 _7-氧-5-苯基-义{3-[4-[2-(2,2,2-三氟乙氧基）_苯基]_[ 。辰σ秦基]-丙基卜7Η-σ塞吩[3,2-b]σ比喃-3-緣醯胺 Ν-{3-[4-(2 -甲氧基-5-(2,2,2-三氟乙氧基）·苯基）瓜 ^ ^ —--------------- 不織張尺度適帛中g·家,¾準（CNSiA-i規格 --------.--------- (請先閱讀背面之注意事項再填S本頁) 訂. 10 -44- 1239958 B3 C3 D8 六、申請專利範圍嗉基]-丙基}-7-氧-5-苯基-7H-噻吩[3,2-b]吡喃-3-羧醯胺 N-{3-[4-[4-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基）-苯基]-1-哌4基 l·丙基}-7-氧-5-苯基-7H-噻吩[3,2-b]吡喃-3-羧醯胺 13. —種在下尿路徵候群（LUTS)及神經性下尿路功能障礙 (NLUTD)之療法中用以治療包含良性前歹,j腺肥大症 (BPH)的下尿路阻塞徵候群之藥學組成物，其包含摻混有一藥學上可接受之稀釋劑或載劑之一如申請專利，範圍弟1或弟12項之化合物或此一化合物之N-氧化物或藥學上可接受之鹽。 14·如申請專利範圍第13項之藥學組成物，其進一步含有一抗膽驗劑。 15 ·如申請專利範圍第i 4項之藥學組成物，其中該抗膽鹼劑是托特羅丁（tolterodine)、鹽酸羥丁寧（oxybminin)、達、分辛（darifenacin)、奥萬美林（alvameline)及特米凡林 (temiverin)中之一或數者。， 16·種用以製備具有通式I之化合物的方法， (請先閱讀背面之注意事項洱填寫本貢) 裝經濟部智慧財產局員工消費合作社印¾

«2 其中 (D :以氏浩尺度過泻令Ιϋϋ家標準（CNS)M規格（210 1239958 BS C3 D8 '請导利範圍 R代表<=6·10芳基、Cy環烷基或多鹵烷基， Rl為Cl·6垸基、G·说氧基、多氟CV6院氧基、經基或三氟甲烷磺醯氧基，母们R2及Rs分別代表一個氫或鹵素原子，或是C 烷氧基，或是多氟Ci 6烷氧基，以及 η為0、1或2，此方法包含令通式1之氧-7Η-噻吩[3,2-b]吡喃_3 羧酸衍生物 -6

0广0H 其中R如上所定義，或為此一化合物之醋、鹵化物或酸酐’與通以之叫…胺基燒基）·Ν，_苯基味嗔基衍生物進行縮合〇 C靖先閱讀背面之注*事項再填寫本頁) -裝經濟部智慧財產局員工消費合作‘社印^

2 Rf v、％其中n、R!、&及&如上所定義。 17·如申請專利範圍第16項之方法，其中該縮合反應在一縮合劑的存在下’且任擇地在__促進劑的存在下，於—非質子溶劑或氯化溶劑中，以及—為在】⑴峨之溫度下進行。度適圬申舀1家標準（CNS)A、 :210 >: 297 !239958 B8 Co DS /、、申請專利範圍 18·如申請專利範圍第17項基羰二醯亞胺。 19·如申請專利範圍第17項酸二乙酯。 20·如申請專利範圍第17項之方法，其中該之促進劑係n_ 羥基丁二醯亞胺。 . 21·如申請專利範圍第17項之方法，其中該之促進劑係心一甲氧基0比σ定。 22·如申請專利範圍第17項之方法， Ν，Ν、羰基二咪唑。 23· —種用以製備具有通式〖之化合物之方法之方法’其中該縮合劑係二環己之方法’其中該縮合劑係氰基磷其中該之促進劑係

(I) I f— ii fly I— I— »1! I— n 1— I— n I · I— I— I— It I— n I 一σι- · ϋ ft n n n It I I (請先閱tf背£之>£意事項再填寫本頁} 經濟部智慧財產局員工消費合作社印¾ 其中 R代表C6.1G芳基、C57環燒基或多紅㈠烧基， Rl為Cl-6烷基、Cl·6烷氧基、多氟C"烷氧基、羥基或三氟曱烷磺醯氧基， i 每個R 2及R 3分別代表一個氫或函素原子，或是C 烷氧基，或是多氟C】·6烷氧基，以及 Μ η為0、1或2，本紙張尺度適角〒g舀家標Ψ (CNS)/V;現柊（2lQ 1239958 AS B8 C3 D8 請專利範圍該方法包含將通式1之7-氧-7H-噻吩[3,2-b]吡喃-3· 羧酸衍生物

其中R如上所定義，與通式H2NCH2(CH2)nCH2X之胺進行縮合，其中X代表一離去基或一易於轉換為離.去基之基團，n如上所定義，如有需要，在所得通式3之化合物中，基團X可以從羥基轉換為一離去基 (請先M讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 0

R，〇八 Η 3 以及7 ”亥通式3化合物與一個苯基旅嗉基衍生物8 進行反應訂· 羥濟邹知曰慧財產局員工消費合作钍印說

其中η、、R2及Rs如上所定義。 24·如申請專利範圍第23項之方法，其中m㈣ [3,2'_ 喃―3,酸化合物 1 與 H2NCH2(CH2)nCH2X 之胺之縮合，係在-縮合劑下，且任擇地在__促進劑的存在下’於一非質子溶劑或氣化溶劑中，以及在—為聰刚 3 ? g國冢標準（CNS)A-丨規格（210 X 297 1239958 S 六、申請專利範圍 C之溫度下進行。 25·如申請專利範圍第％項、乃法，其中該縮合劑係― 基羰二醯亞胺。印一％己 26·如申凊專利範圍第24*項之古法，其中該縮合劑係畲酸二乙酯。 $氖基磷 27.如申凊專利範圍第24項之方:去羥基丁二醯亞胺其中該之促進劑係Ν· 經濟部智慧財產局員工消費合作，社印¾ 28.如申請專利範圍第24項 <万法，其中該之促進一甲氧基σ比咬。 29·如申請專利範圍第24項& f 貝之方法，其中該之促進 N，N’-羰基二咪唑。 3〇·如申請專利範圍第23或24項之方法，其中化合物3盘笨 «4基8之反應在無溶劑下進行，或任擇地在_極性溶劑中，在一為20到20(TC之溫度下。 31·如申凊專利範圍第3()項之方法，其中該極性溶劑係二甲基曱醯胺。 •如申w專利乾圍第3G項之方法，其中該極性溶劑係乙腈〇 33·如申請專利範U第30項之方法，其中該極性溶劑係曱醇〇 34·如申請專利範圍第30項之方法，其係在鹼的存在下進行 5.如申凊專利範圍第30項之方法，其中 :CNS)A4 規格（2i0 劑係4- 劑係該鹼係碳酸舒。 T --------訂·----1. — I · ty, (請先閱tf背面之注意事項再填寫本頁)