TWI229609B - Pharmaceutical composition of orally administered controlled drug delivery system providing temporal and spatial control - Google Patents

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1229609 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明是關於一種為藥片或膠囊型式之醫藥組合物， 其可提供病人時間及空間上能控制之藥物傳遞方法以達到 有效之治療效果。 【先前技術】 本發明是關於一種為藥片或膠囊型式之醫藥組合物， 其可提供病人咖及㈣上能控制之藥物傳翁法以達到 有效之治療效果。此醫藥組合物包含—種活性成份或藥 物’-種氣體產生成份，一種膨脹劑，一種黏化劑，及一 種可有可無之膠質形成高分子。此種膨脹綱於-類具高 度，收1±之化合物，—般被稱為超崩㈣。此類化合物 括交聯之聚乙烯对_歧聯之碳酸甲基纖維素納。此 種黏化齡-絲崎料，#其接 〇成=生之氣體。此種黏化劑包括碳水化合物 質形成⑧分子最料可交狀轉高分子 聚糖; ::上之控制)將藥物有效的輸此進::位 制性之藥物傳遞系統避免了藥劑㈣並=進的具控 病人之最有效之特殊用藥之醫療管理。诗殊疾病之 此行業中專家都知道需要多樣特殊藥物試劑治療之疾 1229609

病，為達治療效I 人血液中某一V·避免不必要之毒性及降低副作用，病 及最小致喜=物試劑之漠度需維持在最小有效程度之上 範圍中，1下。當血液中某一藥物試劑之濃度在此 藥物傳遞牵m體内以特定速率被消滅。此具控制性之 只要傳 褫奉餘拄碎=疋设計為以此特定速率來輸送藥劑 二二:/’以此特定速率來傳遞藥物，安全及有效之試劑 :::維持一段時間。當病人服用傳統藥劑，其快速 某物2里造成未控制之變動，兩相比較時，具控制性之 ^傳==”糾極一致之活性成分之濃度。控制藥 作用2、致取佳治療，其不只降低用藥頻率亦降低副 作用發生之頻率與嚴重性。 上述之具控制性藥物傳遞系統之基本觀念為此行業中 專家所熟知。過去數十年非常多的心血用來發展藥學上可 打及治療上有效之具控制性藥物傳遞系統。近來，注意力 已被放在口服性控制之藥物傳遞系統，因其為口服且^ 如藥片或膠囊口服劑型式將非常容易與經濟。許多不同之 口服控制之藥物傳遞系統基於不同之釋放機制已被開發。 這些口服控制藥物傳遞系統是基於不同之操作模式且被不 同之命名’例如’溶解控制系統’擴散控制系統’離子交 麵醋，滲透性控制系統’可侵触材料系統’酸驗獨立配 方，膨潤控制系統，及類似之命名。 口服控制藥物傳遞系統面臨很廣與具高變異性之情 況，如酸鹼性，攪拌強度，及當其通過腸胃道時腸胃、夜2 組成。理想狀況是，不論類性之情況，口服控制藥物傳 1229609 ίίΐ是以及可重複之速率來輸送藥物。因此，非 並:=用來?展克服這些缺點之口服控制藥物傳遞 …’、、、从娜胃道時以—固定之速率來輸送藥物。 此仃業中專家都知道藥物通過腸胃道時無法均 吸收且從結腸之藥物吸收通常都不規律及缺乏效率。況 且’有些藥物僅在胃及小腸之上部被吸收。甚者，一合深 深影響此Π服性控制藥物傳遞系統功能之重要因素為^劑 型式會快速易触收之小腸上部被傳遞至不易被吸收 之小腸下部。因此，在這些藥物通過腸胃道時無法 被吸收的例子中，藥物被吸收之速率不一定，儘管藥物傳 遞系統定量傳遞藥物進入腸胃液中。更特別的是，在藥物 有明確之吸收範圍的例子中，即藥物僅在胃之特殊區域或 小腸之上部被吸收，當用一般之口服控制之藥物傳遞系統 來服用時，它仍不能完全的被吸收。很明顯的，對一有明 確吸收範圍之藥物，有效之口服控制藥物傳遞系統應被設 a十成不只以一固定之速率來傳遞藥物也要維持藥物在腸胃 道之上部很長之一時間。

Stockwell，A.F·，et al，在 J0urnai Controlled Release, 3, 167-175 (1986)中敘述口服控制之藥物傳遞系統，其發明一 種水膠鈣(hydrocolloid calcium)膠化之藻酸鹽配方並包括 碳酸氫鈉。Ingani et al曾研究其成分，在Int. j pharm，35, 157-164 (1987)，他發現，和標準系統比起來，核黃素 (riboflavin)之生化濃度增加了。然而，單獨使用藻酸鹽在 製作藥片、薄膜塗覆、儲藏出現困難。 1229609 帝人有限公司(Teijin Limited)之美國專利第4,777,033 號揭露一種口服控制釋放之醫藥組合物，其包含低烷基醚 纖維素，聚丙烯酸，及其藥學上可接受之鹽類，一種藥物， 及一定量之發泡劑。此組合物之目的為被保留於胃中一段 長時間並以一慢且控制之速率輸送藥物以使療效持續數小 時。此例之組合物是以顆粒，顆粒膠囊或經日本藥典所述 之溶解測試分解成顆粒之藥片。 此行業中專家都接受顆粒因其較小體積及增加之表面 積而車父整個膠囊易於短時間内溶解。因此，顆粒通常較整 個膠囊花較短之腸胃通道時間來釋放藥物，且不適用於定 義明確之控制藥物傳遞系統。因此，美國專利第4,777 033 號揭露之會分解成顆粒之組合物並未在吸收處提供較長之 滯留時間。僅在腸胃道上方吸收之藥物將不完全被吸收。 此外，當分解時，藥片將形成大量的顆粒，此並被此行業 中專豕疋位為多顆粒系統，例如片（pdlets)或細粒 (granules)等顆粒，被散佈於腸胃道中並在不同部位中釋放 藥物。因此，美國專利第4,777，G33號發明之組合齡法於 腸胃道憎定雜帽放_。糾，具高水雜藥物釋 放=的控制並不料。快速釋放大量此高水溶性藥物， 即藥量傾倒效果，是此類控制之藥物傳遞“最不願見 的，因此配方較之習知配方多出數倍藥量。

Zeria Pharmaceutical c〇”之日本專利第 63147 露-慢速釋放藥物之口服配方，其包含—高黏度之水、、^性 商分子，交聯之不溶聚乙稀吼洛咬_ 1229609 (polyvinylpyrrolidone)，及一發泡成份。此系統是要將藥物 緩慢的釋放至胃中。在上例之系統中，水溶性高分子包括 纖維素衍生物或聚乙烯醇。此類系統中，定量之水溶性高 分子是必要的以防止藥片分解成顆粒。因此，高劑量之藥 物若依此系統被併入藥片中，藥片將會非常大。

Bayer AG之美國專利第5,651，985號揭露一種組合 物，其包含一種藥理學上活性化合物，一種藥學上輔助物， 聚乙烯σ比洛咬酮(polyvinylpyrr〇Hcj〇ne)，一種甲基丙稀酸高 分子，它有酸數(acidic number)介於 100〜1200 mg KOH/g 之高分子固態物質。偶爾，組合物中會添加氣體產生添加 物。此組合物吸收數倍其本身重量之酸水並形成機械及尺 寸上高度穩定之高度膨脹之膠質。膠形成試劑之量需足夠 讓它在口服後膨脹之尺寸，在一段不算短之時間内，得以 避免其通過幽門。至少30%〜90%重量百分比之此組合物為 高分子，因此，含高劑量之劑型將很大且不易口服。 因此，迄今沒有一種口服控制藥物傳遞系統是完全令 人滿意的。 【發明内容】 醫藥組合 本發明之目的是提供一為藥片或膠囊型式之 物，其為口服控制之藥物傳遞系統並能： a. 當接觸液態介質或胃液時’在水合之介f中產生並抓住 氣體，並在胃中保留顯著之整體之型式， b. 提供増加的胃中滯留及較長之藥物傳遞系統在腸胃道之 1229609 滯留時間， C.在·^制速率中輸送藥物以致藥物得以在小於等於傳遞 糸統在腸胃道吸收區之滯留時間内傳遞，及 d.提供^其他口服控制之藥物傳遞系統比較時，增加的 上腸胃道吸收區藥物吸收。 “ ^發明之目的亦是提供-口服控制之藥物傳遞系統之 樂組5物，即使藥劑之量大且和系統中其他成份相比高分 子之比例小’它仍能保持其物理完整性，即當接觸液態介 質時保持接觸或顯著之整體之型式。本發明之另一目的亦參 是提供包含高劑量藥劑而不傷害上述之所希望之貢獻藥物 傳遞系統，以致此系統為口服可接受之大小。 本發明提供-為藥片或膠囊型式之創㈣藥組合物， 其提供可口服之能控制之藥物傳遞系統。此醫藥組合物包 各種藥物，一種氣體產生成份，一種膨脹劑(例如：交聯 之聚乙烯吡咯啶酮(p〇lyvinylpyrr〇lid〇ne)或交聯之碳酸甲 基纖維素鈉(sodium carboxymethylcellulose)), —種黏化劑 (例如：醣膠carbohydrate gum)，及一種(可有可無）之膠質 _ 形成尚分子(例如：藻酸鈉s〇diuin alginate)。此創新藥組合 物亦包含親水性水溶性高分子(例如：經丙基甲基纖維素 (hydroxypropyi methylcellulose))。 理想的狀況是，此發明之口服控制之藥物傳遞系統， 其為藥片或膠囊型式之創新醫藥組合物並包括最少一種藥 物，一種重量百分比5〜50%之氣體產生成份，一種重量百 为比5〜50%之膨脹劑，一種重量百分比〇1〜3〇%之黏化 11 1229609 劑’及一種重量百分比〇·1〜20%之之膠形成高分子。此醫 藥組合物亦包含重量百分比G·5〜2〇%之親水性水溶性高分 子。 有這類成分組合之醫藥組合物之前並未被發明，此種 醫藥組合物時常被稱為可控制氣體動力系統(CGps)。 、膨服Μ (父聯之聚乙烯σ比洛咬酮(p〇ly vinylpy汀〇1心狀) 或父聯之石反酸曱基纖維素鈉（s〇dium cari)〇xymethylceliul〇se))屬於一類具高度吸收性之化合 物 般被稱為超崩散劑(superdisintegrants)。它通常藉由 及收大畺的水及膨脹來崩散藥片。此膨脹及水靜態壓導致 藥片破裂。在一包含氣體產生成份之藥片（也許只是氣體產 生對）’我們會認為藥片接觸液體時若未爆裂亦會立刻分 解。但我們發現當存在立即作用之黏化劑時，產生之氣泡 會被困住且超崩散劑(superdisintegrant)會像膨脹劑般膨脹 最少兩倍其本身原有之體積。因此，氣體產生成份，實際 上為超崩散劑之膨脹劑，及黏化劑之組合使得可控制氣體 動力系統成為一個控制之藥物傳遞系統。此外，以此通道 時間，膠形成高分子可產生交聯之三維分子網路，它造成 胃中流體動力學平衡系統並在一段時間内釋放藥物。 意外的是，當與食物一起服用時，和之前已知之親水 f生藥片、懸浮藥囊、生化膠藥片相比較，本發明之可控制 氣體動力系統可在胃中保留較長之時間（空間上控制）。因 此，與其他口服性控制之藥物傳遞系統比較，此較長之胃 中滞留時間歸因於之前所敘述之可控制氣體動力系統之使 12 1229609 用。此可控制氣體動力系統造成藥物釋放至腸胃道中較易 吸收區’即釋放至胃和小腸而非較不易吸收之大腸。因此， 我們也許會認為當控制定速釋放藥物時，亦或多或少以定 量被吸收。 更令人意外的是，即使是僅在腸胃道上方被吸收之藥 物，即自胃至空腸，可控制氣體動力系統提供有效之胃漿 程度得以維持一延長時間之吸收速率並適用一次口服(時 間上之控制）。甚者，與其他如親水性藥片及懸浮膠囊等之 口服性控制之藥物傳遞系統比較，此系統提供增加之藥物籲 吸收。此可藉調整藥物釋放時間達成以致其在吸收區等於 或小於藥片滯留時間。因此，在藥物釋放之前，此系統不 會輸送超過吸收區，亦可達到最大之生物可至性。 本發明之較佳實施例中，一種一天一次的控制釋放之 環丙沙星(ciprofloxacin)配方包括藥學上有效量之環丙沙星 (ciprofloxacin)，約 0.2〜0.5%之藻酸鈉(sodium alginate),約 1〜2%之三仙膠（xanthan gum)，約1〇〜μ%之碳酸氫鈉 (sodium bicarbonate)，約10〜25%之交聯的聚乙烯吡咯啶酮 # (polyvinylpyrrolidone)，百分比為組合物之重量百分比，其 中藻酸鈉(sodium alginate)對三仙膠(xanthan gum)之重量比 為1:1及1· 10。刖述之配方形式可為藥片或膠囊，且可塗 覆一層成膜高分子或藥學上之醫藥賦形劑。 【實施方式】 根據本發明，可控制氣體動力系統(CGPS)包含一種 13 1229609 膨脹劑，一種可抓住氣體之黏化劑，及一種可有可無之膠 形式高分子。這些成分形成水合膠質。CGPS更包含一種 之氣體產生成份，其氣體(C02或S02)之產生可被控制且 被水合膠質抓住。此種膨脹劑是屬於一類已知為超崩散劑 (superdisintegrants)之化合物，它吸收大量之液體並導致材 料顯著膨脹。此氣體產生成份產生之氣體亦導致材料膨 脹。然而，在本發明，材料膨脹是由黏化劑所控制，它扮 演著膨脹劑與藥物釋放控制劑的角色。 水合膠質材料之特性可藉改變膨脹劑，黏化劑，氣體 產生成份，及膠質高分子等之用量及比例來被修正而不失 水合膠質系統之物理完整性。因此，其成分可特殊設計以 得最佳藥物釋放速率。此成分亦被發現與食物一同服用時 了在月及腸胃道中持續較長時間而不失其物理完整性。 藥片或膠囊產生之氣體以目前仍未知之原因影響藥物 輸送。例如，影響藥物輸送之原因包括： a·被困氣體會影響藥物擴散路徑長度而產生釋放控制 效果 b·被困氣體會影響水合膠質材料之表面條速率而產 生流體動力及釋放控制效果 C·膨脹壓及氣體會料水合膠f材料之㈣結構而產 生流體動力及釋放控制效果 d.被困氣體及其膨脹壓會影響酸性胃液透過介質微孔 之流入而產生釋放控制效果 我們應暸解介質中產生之小量氣體會產生高壓。若其 1229609 因液體表面張力而超過羊έ 微孔中之雜，謂導簡體推擠介質 止。此現象會影響介質之部嶋於毛細管壓為 速率的角色。在交聯系扮演著藥物釋放控制 八。下面將介紹此新控制氣體動力系_)= 藥物

在，ίΐΐΓ月、’醫藥組合物是以藥片或膠囊之形式存 /、、’/、至）-種轉上具活性之成分或藥物之控制 輸送速率（_上之㈣）。此_本身也許在藥理學及化 療^具活性’或者藉身體中之化學鱗素催化程序轉換成 在樂理學及化療上具活性之成分。此藥物可以是任何因可 控制之輸送速率而改H療或化療之任何藥物。適合藥物 之=子包括k生素、抗癌、抗黴菌、抗纖維、抗病毒劑。

目前本發明適合可以控制速率釋放之藥物，特別是適合在 整個腸胃道中無法均勻被吸收。 此新穎的醫樂組合物特別適合於具控制性之輸送僅在 腸胃道上部特定吸收區被吸收之藥物（即空間上控制），例 如’環丙沙星(ciprofloxacin)僅在胃至空腸之區域中被吸 收。此新穎的醫藥組合物亦適合於藉飽和輸送程序吸收之 藥物’因為藥物在腸胃道上部以慢速率被釋放以致輸送程 序未飽和及可達到最大生物有效性。這些例子中，在釋放 所有藥物前，此系統未輸送超過吸收區以致可達到最大生 15 1229609 物有效性。 適合本發明藥物之實施例包括抗菌/抗感染劑，例如環 丙沙星(ciprofloxacin)，頭孢福辛(cefuroxime)，頭孢曲秦 (cefatrizine)，頭孢泊（cefpodoxime)，克那每欣 (clarithromycin)，羅拉卡倍芙（loracarbef)，阿齊霉素 (azithromycin)，希復欣(cefixime)，西華卓西(cefadroxil)， 羥氨青霉素(amoxycillin)，及類似物；抗病毒劑，例如艾赛 可威(acyclovir);心血管劑，例如迪太贊(diltiazem)，卡特普 (captopril)，及類似物；降酯劑，例如辛瓦司他汁 · (simvastatin)，樂瓦司他汀(l〇vastatin)及類似物;非類固醇抗 炎劑’例如艾特多雷克(etodolac)，克多羅多克(ketorolac)， 及類似物;抗潰瘍劑，例如雷尼得定(ranitidine)，啡莫替定 (famotidine)，及類似物;呼吸疾病之藥物，例如菲索特芬那 定(fexofenadine) ’ 假麻黃驗(pseudoephedrine)，非尼普拉明 (phenylpropanolamine)，右旋美蘇仿(dextromethorphan)，氯 菲安明（chlorpheniramine)，及類似物；多巴胺劑，例如布 克丁(bromocriptine);免疫抑制劑，例如環孢靈(CyCi〇Sp〇rin); 鲁 骨路肌肉輸張劑，例如貝可芬(bacl〇fen);抗痛風，例如安樂 普利諾(allopurinol)，及類似物。藥物本身或藥學上可接受 之鹽或酯均可用於本發明。甚者，典型之一同口服之藥物 組合亦包含於此藥物組合物之藥物成分中。成分中所用藥 物之量為典型口服量。根據本發明，此醫藥組合物可包含 高劑量藥物。因此，本發明所用藥物之量介於〇 5〜i2〇〇 mg間0 16 1229609 氣體產生成分 氣體產生成分也許包含當與胃液接觸即會製造氣體之 單一物質，也許包含氣體產生對。適用於本發明氣體產生 成分之實施例包括碳酸鹽，例如碳酸鈣或碳酸基甘胺酸鈉 (sodium glycine carbonate)，碳酸氫鹽，例如碳酸氫納或碳 酉文氫奸，亞石瓜S欠鹽(sulfites)，例如亞硫酸納(s〇diumsuifite) 或亞硫酸氫納（sodium bisulfite)或偏亞硫酸氫鈉（sodium metabisulfite)，及類似物。在本發明之具體實施例中，若· 藥組合物包含一或多種聚糖搭酸(p〇lyUr〇nic &(：此)(例如： 藻酸鈉(sodium alginate))水溶性鹽之膠質高分子，氣體產生 成分最好不含約鹽。 氣體產生成分藉與水或胃液接觸而和酸源產生反應， 進而產生被水合之膨脹膠質成分材料抓住之二氧化碳或二 氧化硫。如碳酸鹽或碳酸氫鹽之氣體產生成分會以組成之 重量百分比5%〜50%之量存在，最好是1〇%〜〇%。這些鹽 可單獨使用或與酸源成對並用。這些酸源也許是一或多種春 可食性有機酸，可食性有機酸鹽，或其混合物。本發明中 可用作酸源之有機酸之例子包括:檸檬酸或其鹽類如檸檬 酸納(sodium citrate)，檸檬酸|弓(calcium citrate)，蘋果酸 (malic acid)，琥ί白酸(succinic acid)，丁稀酸(fumaric acid)， 順丁烯二酸(maleic acid)，或其鹽類。抗壞血酸(ascorbic acid) 或其鹽類如抗壞血酸納（sodium ascorbate)或抗壞血酸舞 (calcium ascorbate)，甘胺酸(glycine)，肉胺酸(sarcosine)， 17 1229609 丙胺酸(alanine)，中石黃酸(taurine)，麩胺酸(glutamic acid) 及類似物。本發明中可用作酸源之有機酸鹽之例子包括·· 例如’有多於一個羧酸(carboxylic acid)官能基之有機酸之 單鹼鹽類，有多於兩個羧酸(carboxylic acid)官能基之有機 酸之雙驗鹽類金屬，及類似物。酸源也許是以組成重量百 分比0.5%〜15%之量存在，更好是重量百分比〇.5%〜1〇%， 最好是重量百分比0.5%〜5%。 膨脹· 根據本發明，藥組合物包含膨脹劑，其可膨脹至大於 原體積，最好是當與如腸胃液等液體接觸時膨脹至兩倍於 原體積。本發明中可用作膨脹劑之例子包括··交聯之聚乙烯 吼嘻咬酮(p〇lyvinylpyrr〇lid〇ne)，交聯之碳酸甲基纖維素鈉 (carboxymethylcellulose sodium)，澱粉乙酸鈉（s〇dium starch glyC〇late)，及類似物。這些化合物屬於一類被稱之 為超裂解質之化合物。膨脹劑最好是交聯之聚乙烯吡咯啶 嗣（polyvinylpyrrolidone)或交聯之碳酸甲基纖維素鈉鲁 (carboxymethylcellulose sodium)。膨脹劑，一般在水中會膨 脹至原體積之數倍，當有黏化劑時展現可控制之膨脹。膨 脹劑也許是以總組成重量百分比5%〜5〇%之量存在，更好 疋重量百分比10%〜30%，最好是重量百分比1〇%〜2〇%。 黏化劑 根據本發明，藥組合物包含黏化劑，當與腸胃液接觸 18 1229609 時瞬間黏化抓住氣體產生成份產生之氣體。黏化劑最好包 含碳水化合物類膠質。本發明t可用作黏化劑之例子包括 二仙膠(xanthan gum) ’ 黃耆膠(tragacanth gum)，刺梧桐膠 (gum karaya) ’ 古亞膠(guar gum)，阿拉伯膝(acacia)，及類 似物。在本發明中’碳水化合物類膠質被發現當在液態介 質中攪拌時有助於維持藥片完整性及維持藥片釋放即使其 濃度極低(低於10 Wt%)或非常低(低於3 wt%)。當本發明是 以藥囊形式存在時，在液態介質攪拌之藥組合物形成一非 裂解膠囊形狀之塞子以維持其物理完整性。從本發明之藥 _ 組合物包含最常被用為裂解質之氣體產生成份及膨脹劑的 事實來看，成功使用更少量如碳水化合物類膠質之黏化劑 來提供藥片完整性是令人吃驚的。這行之專家應深知此二 成份會導致藥片快速的裂解。當在酸性介質中攪拌時，本 發明中包含細丙纖維素(hydroxypropyiceiiuiose)含量約與 碳水化合物類膠質含量類似之藥片會在1〇〜15分鐘内裂 解。這類裂解會導致藥劑排擠效果，即系統中大量藥物之 快速傳遞，因為可控制之藥物傳遞系統在傳統配方中包含 φ 數倍藥量，所以這是必須避免的。裂解之後所形成之顆粒 亦在較接觸藥片更短之時間内從胃中清除。目前之發明藉 使用小量黏化劑來避免這類裂解，例如異多醣膠質 (heteropolysaccharide gum)，以致含高劑量藥物之藥片或膠 囊具有適於可口服之大小。 本發明之具體實施例中，黏化劑為三仙膠(xamhan gum) ’亦稱為甜玉米膠，是由高度培養之活性酵母碳水化 19 1229609 δ物與野菜頁單孢桿菌〇3^/7咖咖)製造之_ 问刀子量(約為2 * 1〇 6)生物合成之多醣膠質。它對酵素有 特殊之抵抗力。 本發明之較佳之具體實施例中，三仙膠(xanthan gUm) 之粒子尺寸可使其百分之五十通過44微米網目之濾網。在 更佳之具體實施例中’三仙膠(xanthan gum)之粒子尺寸可 使其百分之百通過44微米網目（濾網號325，AS7M)之濾、 網。一般說來，黏化劑是以總組成重量百分比〇.1%〜3〇% 之量存在’更好是重量百分比0J%〜10%，最好是重量百春 分比0.1%〜7%。 膠質高分早 根據本發明，藥組合物亦可有可無的包含膠質形成高 分子，它最好是一或多種聚糖醛酸(p〇lyUr〇nicacid)之水溶 性鹽類。膠質形成高分子隨著時間漸漸交聯以形成一穩定 結構來抓住產生之氣體。因此，隨著時間流逝，膠質形成 高分子造成一流體動力學上平衡之系統而該材料被保存在鲁 胃中較長之時間。同時，黏化劑與膠質形成高分子提供藥 物一曲折擴散路徑並導致可控制之藥物釋放。可用於本發 明之聚糖醛酸(polyuronic acid)之水溶性鹽類之例子包括海 藻酸(alginic acid)之鹼性金屬鹽類，果膠酸(pectic add)之驗 性金屬鹽類，及類似物。在較佳之具體實施例中，聚糖酸 酸(polyuronic acid)之水溶性鹽類是海藻酸(alginic add)之 鹽類’它其實是兩種聚糖备酸(polyuronic acid)之混合物， 20 1229609 主要是每紐羅酸（mannuoronic acid)及葛羅酸（guluronic acid)。可用於本發明之海藻酸(aiginic acicj)之驗性金屬鹽類 之例子包括藻酸鈉（sodium alginate)，藻酸奸(potassium alginate)，藻酸铵(ammonium alginate)，及類似物。具備相 同或不同黏度之相同或不同之海藻酸(alginic acid)鹽類均 可使用。 根據本發明，藥組合物包含一或多種聚糖醛酸 (polyuronic acid)之水溶性鹽類，最好是海藻酸(alginic acid) 之鹽類’它應不含辦離子。因此，本發明之醫藥組合物應 不包含藻酸鹤(calcium alginate)。海藻酸(alginic acid)鹽類 之存在有助於在材料中抓住氣體。海藻酸(Alginate)鹽類亦 修正藥物從含碳水化合物膠質材料釋放入酸性胃液之速 率。 一般說來，如海藻酸(alginic acid)之鹽類，膠質形成高 分子是以總組成重量百分比0.1%〜20%之量存在，更好是 重量百分比0.1%〜10%，最好是重量百分比0.5%〜5%。 親水性水溶性高合早 根據本發明，除海藻酸(alginic acid)之鹽類外，醫藥組 合物亦包含親水性水溶性高分子。可含於本發明之親水性 水溶性高分子成分之例子包括羥丙基曱基纖維素 (hydroxypropyl methylcellulose)，經丙纖維素 (hydropropylcellulose)，聚丙烯酸(polyacrylic acid)，及類似 物。本發明之較佳之具體實施例中，親水性高分子為一交 21 1229609 聯聚丙烯酸(polyacrylic acid)高分子，例如明牌之Carb〇p〇i (B.RGoodnch，U.S.A·)。在本發明中，這些親水性高分子在 從組合物中修正藥物釋放速率非常有用。 親水性高分子是以總成分重量百分比〇·5%〜2〇%之量 存在，更好是重量百分比0.5%〜10%，最好是重量百分比 0.5%〜5%。 其他赋形劑 醫藥組合物包含其他習知藥學賦形劑，例如，像乳糖鲁 (lactose)，右旋糖(dextrose)，甘露醇(mannit〇l)，山梨醇 (sorbito〗）’及類似物之水溶性稀釋劑。像澱粉，微結晶纖 維素’粉末狀纖維素’及類似物之水溶性稀釋劑。像滑石 (talc)，硬脂酸(stearicacid)或其鹽類，硬脂酸鎮㈣坪⑹腿 steame)，及類似物之潤滑劑。根據本發明，當藥組合物包 含一或多種P〇lyuronic acid水溶性鹽類，其他習知藥學賦 形劑應不含鈣離子。 製備裎序 根據本發明，醫藥組合物是藉攪拌藥物，氣體產生成 伤，膨脹劑，抓氣體之黏化劑，及可有可無之膠質形成高 为子’加上賦賴及㈣劑。此混合物直賊壓縮成藥片 或充填人雜。或者，醫藥組合物之製備是紐拌前述之 成伤加上僅-半之潤滑劑。混合物是藉滾輪難，之後筛 選成顆粒。之後驗麵繼麟·合，碰壓縮成藥 22 1229609 片或充填入膠囊。 塗從 根據本發明，當醫藥組合物是膠囊時，它也許表面塗 覆一薄層可快速溶解之水溶性高分子或藥學賦形劑。一薄 層水;谷性賦形劑之塗覆造成較塗覆水溶性高分子快之水解 及氣體形成且較佳。一旦需要塗覆高分子，低分子量，低 黏度之南分子材料較佳。 水溶性藥學賦形劑之實施例包括乳糖(lactose)，薦糖鲁 (sucrose)，右旋糖(dextrose)，甘露醇(mannit〇i)，木糖醇 (xylitol)，及類似物。本發明之較佳之具體實施例中，用來 塗覆之水溶性藥學賦形劑為乳糖(lactose)。 藥片也許有重量百分比1%〜4%之塗覆，更好是1%〜2% 之塗覆。此塗覆亦有助於遮蓋藥物所引起之苦味。 本發明可以，但不限於，下列實施例來說明：

實施例1 §活性成伤疋環丙沙星(cipr〇£J〇xacin)氯化氫時，此 實際例說明本發明。環丙沙星(Ciprofj〇xacin)為一腸子上部 被吸收之藥物。藥組合物列於表i。 _____ ___ -物___复重(毫克/錠）%重量/重量 23 1229609 環丙沙星(Ciprofloxacin) 氯化氫單水合物 "—--- 598.47 55.16 三仙膠(Xanthan gum) 20.00 1.84 藻酸鈉 15.00 1.38 交聯碳酸甲基纖維素 (Ac-Di-溶液） 110.00 10.14 雙碳酸鈉 230.00 21.20 微結晶纖維素 (Avicel pH 101) 16.53 1.52 氯化納 25.0 2.30 檸檬酸 20.0 1.84 交聯聚丙烯酸 10.0 0.93 滑石(Talc) 10.00 0.93 硬脂酸鎂 20.00 1.84 白炭黑(Aerosil) 10.00 0.93 總計 1085.00 100% 將環丙沙星(Ciprofloxacin)，三仙膠(xanthangum)，藻 酸鈉（sodium alginate)，交聯之碳酸甲基纖維素 (carboxymethylcellulose)，二碳酸鈉，微結晶纖維素，氣化 鈉，檸檬酸，及一半潤滑劑攪拌並用濾網過濾。混合物以 滾輪壓縮機壓合並用滤網過濾以得到顆粒狀混合物。這些 顆粒與剩餘之潤滑劑及增稠劑(Carbopol)混合，然後壓縮成 藥片。藥片再喷灑塗佈包含15.8% w/w乳糖(lactose)， 24 1229609 3·18% W/w滑石(talc)，i·587% w/w二氧化鈦之液態塗覆 層並使重量增加1%〜1.5%。 使用/袞藍轉速100 rpm之usp器具測試溶解於〇 in HC1之藥片。溶解結果列於表二。

一_ 2 33.22 4 58.72 6 74.6 8 85.83 10 93.58

實施例2 當活性成份是以環丙沙星(ciprofloxacin)為主時，此 實施例說明目前之發明。藥組合物列於表3。 # 表3 添加物 重量(毫克/ 鍵） 錠的 %重量/重量 —^~ 藥的 %重量/會量 環丙沙星 looo.oo 71.43 100.0 (Ciprofloxacin)驗 三仙膠(Xanthan 15.00 1.07 ——-~ —^^ 25 1229609 gum) 藻酸鈉 10.00 0.71 1.0 交聯聚乙烯吡咯啶 150.00 10.71 15.0 酮 雙碳酸鈉 200.00 14.28 20.0 硬脂酸鎂 15.00 1.07 1.5 滑石(Talc) 10.00 0.71 10.0 總計 1400.00 100 — 藥片之準備及溶解測試如實施例一所述。溶解結果列 於表4。 表4 時間（小時） 累積適放百分比 1 24.9 2 37.8 4 60.5 6 80.6 8 85.4 10 98.8

實施例3 當活性成份是環丙沙星(ciprofloxacin)氯化氫時，此 實施例說明本發明。藥組合物列於表5。 表5 26 1229609 添加物 重量（毫克/錠） %重量/重量 環丙沙星(Ciprofloxacin)氣化氫 單水合物 600.00 61.54 三仙膠(Xanthan gum) 10.00 1.02 藻酸鈉 25.00 2.57 交聯碳酸甲基纖維素(Ac-Di-溶 液） 60.00 6.16 雙碳酸鈉 250.00 25.64 微結晶纖維素(AvicelpH 101) 15.00 1·54 滑石(Talc) 5.00 0.52 硬脂酸鎂 10.00 1.02 總計 975.00 100% 藥片之準備除Ac-Di-Sol是以顆粒外之方式併入外，

均如實施例一所述。藥片之溶解測試如實施例一所述。溶 解結果列於表6。 表6 時間（小時） 累積適放百分比 1 28.16 2 38.32 4 52.37 6 64.03 8 74.23 10 82.80 27 1229609 實施例4 當活性成份是艾賽可威(acyclovir)時，此實施例說明本 發明。藥組合物列於表7。 表7 添加物 重量(毫克/鍵） %重量/重量 艾赛可威(Acyclovir) 525.00 69.54 三仙膠(Xanthan gum) 35.00 4.64 藻酸鈉 25.00 3.31 交聯聚乙烯吡咯啶酮 80.00 10.60 雙碳酸鈉 75.00 9.93 硬脂酸鎂 8.00 1.06 滑石(Talc) 7.00 0.93 總計 755.00 100%

藥片之準備及溶解測試如實施例一所述。溶解結果列 於表8。 表8 時間（小時） 累積適放百分比 1 24.68 2 33.42 4 43.02 7 51.52 實施例5 28 1229609 當活性成伤疋艾赛可威(acy clo vir)時，此實施例說明本 發明並以膠囊型式存在。藥組合物列於表9。 表9 添加物 重量(毫克/旋） %重量/重量 艾赛可威 (Acyclovir) 400.00 69.55 三仙膠(Xanthan gum) 26.65 4.64 藻酸納 19.04 3.32 交聯聚乙烯°比洛咬 酮 60.93 10.60 雙碳酸納 57.12 9.93 硬脂酸鎂 6.09 1.06 滑石(Talc) 5.33 0.93 總計 575.16 100% 將艾赛可威(acyclovir)，三仙膠(Xanthan gum)，藻酸鈉 (sodium alginate)，交聯之聚乙稀°比洛咬酮（poiyvinyyl pyrrolidone)，二碳酸納，及〆半之潤滑劑通過滤網並用 16mm之敲擊器拍打，其所形成之小顆粒再通過滤網。之 後顆粒在與剩餘潤滑劑混合，再被充填入膠囊。膠囊之準 備及溶解測試如實施例一所述。溶解結果列於表10。 ___— 29 1229609 1 9.52 2 16.48 4 24.82 6 34.42 8 42.38 10 51.20 實施例6 當活性成份是迪太贊(diltiazem)氣化氳時，此實施例說 明本發明。藥組合物列於表11。 表11 添加物 重量(毫克/旋） %重量/重量 迪太贊氯化氫 (Ditiazem Hydrochloride) 240.00 41.52 三仙膠(Xanthan gum) 160.00 27.68 藻酸鈉 80.00 13.85 交聯聚乙烯11比洛咬 酮 40.00 8.65 雙碳酸鈉 50.00 6.92 硬脂酸鎂 4.00 0.69 滑石(Talc) 4.00 0.69 30 1229609 總計 578.00 100% 藥片之準備及溶解測試如實施例一所述。溶解結果列 於表12。 表12 時間(小時） 累積適放百分比 1 12.60 2 19.23 4 29.87 6 39.33 10 54.43 12 60.50 15 58.80

實施例7 當活性成份是迪太贊(diltiazem)氣化氩時，此實施例說 明本發明。藥組合物列於表13。 表13 添加物 重量(毫克/錠） %重量/重量 迪太贊氯化氫 (Ditiazem Hydrochloride) 240.00 52.40 三仙膠(Xanthan 80.00 17.46 31 1229609 gum) 藻酸鈉 40.00 8.73 交聯聚乙烯吡咯啶 40.00 10.92 酮 雙碳酸鈉 50.00 8.73 硬脂酸鎂 4.00 0.87 滑石(Talc) 4.00 0.87 總計 458.00 100% 藥片之準備及溶解測試如實施例一所述。溶解結果列 於表14。 表14 時間（小時） 累積適放百分比 1 26.80 2 33.28 4 45.00 6 54.60 8 62.58 10 70.38 12 76.80

實施例8 當活性成份是雷尼得定(ranitidine)氯化氳時，此實施例 32 1229609

說明本發明。藥組合物列於表15。 表15 添加物 重量(毫克/錠） %重量/重量 雷尼得定氣化氩 (Ranitidine 300.00 66.67 Hydrochloride) 三仙膠(Xanthan gum) 20.00 4.44 藻酸鈉 20.00 4.44 交聯聚乙烯吡咯啶酮 50.00 11.11 雙碳酸鈉 50.00 11.11 硬脂酸鎂 5.00 1.11 滑石(Talc) 5.00 1.11 總計 450.00 100% 藥片之準備及溶解測試如實施例一所述。溶解結果列 於表16。 表16 時間（小時） 累積適放百分比 1 34.97 2 48.37 4 65.27 6 75.87 8 84.37 33 !2296〇9 實施例9 當活性成份是卡特普(Captopril)時，此實施例說明本發 明。藥組合物列於表;[7。 ___添加物 j量(毫克/鍵） %1 寺普(Captopril) 100.00 三仙膠(Xanthan gum) 50.00 藻酸鈉 25.00 微結晶纖維素 (Avicel pH 101) 24.00 澱粉鈉 30.00 雙碳酸鈉 30.00 硬脂酸鎂 3.00 滑石(Talc) 2.00 總計 264.00 藥片之準備及溶解測試如實補々解&果列 /重量 37.88 18.94 9.47 9.10 11.37 11.37 1,14 0.76 100% 於表18。 4J8 時間（小時） 累積適放百分比 1 35.15 2 57.33 4 82.72 34 1229609

JjH呆持力研穿 ▲此實施例說明根據本發明製備之可控制氣體動力系統 較親水材料藥片’懸浮膠囊’生化膠藥片維持較

生化膠藥片被製備成雙層藥片。藥層成分列於、曰 生化膠層成分列於表20。 、衣19 ’

|--_ω 添加物_ --------__ —-—鍵） 環丙沙星(Ciprofloxacin)氯化 599.99 ----氫單水合物_ 〜氧丙基纖維素-L ~~' ' ^-----^ —~__2〇.〇0 ^^__磷酸氫二納_ -—— —~__25.00 ^_ —~—^ ---------25.00 ^___滑石（Talc)_ —~---_ --_7.00 ^硬脂酸鎂_ —___^15.00 ^〜^炭黑(Aerosil) 1~—^^ —~—__10·00 總計_ ~-^_

35 1229609 交聯聚丙烯酸 75.00 磷酸二鈣 145.00 苯磺酸鈉 8.00 滑石(Talc) 2.00 白炭黑(Aerosil-200) 2.50 曰落黃 2.50 總計 450.00 藥片是藉傳統步驟之攪拌，滾輪壓合，過濾，混合與 潤滑劑一起製備並壓縮成雙層藥片。70毫克硫酸鋇被加入 生化膠層以做為X光顯影劑。生化膠雙層藥片在胃中保持 力研究是以男性健康志願者為對象所做的研究，其均於早 餐後服用兩顆藥片。X光顯影均週期性之記錄。生化膠雙 層藥片在胃中保持生化膠雙層藥片會在胃中保持2.5〜3.5 小時。表21成分之親水性藥片易被製備。 表21 添加物 重量（毫克/鍵） 環丙沙星(Ciprofloxacin)氣化 氫單水合物 599.99 氫氧丙基曱基纖維素 20.00 氬氧丙基纖維素_L 40.00 擰檬酸 25.00 磷酸氫二鈉 25.00 36 1229609

10.00

70毫克硫酸鋇亦被加入上述成分，藥片是藉傳統米 驟之攪拌，滚輪壓合，過濾，混合與潤滑劑一起製抒二 縮成雙層藥片。 、’ 表22成分之懸浮膠囊藥片亦被製備。 -^_Mi ---____添力口物_ 環内沙星(Ciprofloxacin)氯化 ^_ --- 重量(毫克/旋） 599.99 ——务惠丙基甲基纖維素_ 30.00 -丙基纖維素-L 30.00 __^_檸」蒙酸 5.00 一___磷酸氫-納 5.00 —__J5^Talc) 4.00 __硬脂;酸鎂 6.00 _ 總計 679.99

50毫克硫酸鋇亦被加入上述成分。生化膠雙層藥片在 胃中保持力研究是以男性健康志願者為對象所做的 其均於早餐後服用兩顆藥片/膠囊。X光顯影岣週期〖生=二’ 37 1229609 錄。親水性藥片在胃中保持2·5〜3·5小時，懸浮膠囊藥片保 持=〜4·5小時。範例—成分之可控制氣體動力系統易用來 作月中保持力研究。志願者於早餐後服用兩顆藥片。核磁 共振顯影確認本發明之藥片在胃中保持5~7小時。 、在另一項實驗，一項任意的，加卫三次的，三段的， 綜合試車之生物可致性研究以配方Α(兩環丙沙星 (dpr〇floxacin)氯化氫5〇〇mg藥片，每天服用一次，根據實 施例:製備），配方B(無環丙沙星(cipr〇fl〇xadn) 1〇_❻ 片，每天服用一次，根據範例二製備），及參考配方鲁 R(CiPr〇TM，Bayer Corp·)展開(500mg立即釋放藥片，每天 兩次）。藥片於早餐後30分鐘内服用。圖工顯示平均企清 浪度對時間之作圖。每天一次的配方(A與B)與立即釋放 藥片（R)之吸收程度相當。因此，我們可推論藥物釋放入胃 液之時間可被調整與藥片在被吸收區停留時間相當或差不 多。甚者，配方B使血清濃度對時間之作圖為每天一次配 方之最佳狀況，其中最高血清濃度與立即釋放藥片之最高 血清濃度相當，而藥物之有效金清濃度則可維持較長期間。鲁 實施例11 從某些角度來說，前實施例配方B之結果沒有每天兩 次CiPr〇TM500mg藥片好。例如，配方b之大於最小抑 制濃度且在曲線下之面積(Auc above MIC)小於傳統 CiproTM 藥片。 一改良之母天一次l〇〇〇mg無環丙沙星(ciprofloxacin) 38 1229609 為主之配方(OD配方）以被開發，其成分列於表23。〇D配 方中（藻酸納(sodium alginate))，膠質形成高分子之量約為 配方 B 之一半(〇·49% vs· 1.0%)。 表23 添加物 重量(毫克/錠） -----------—----- 藥品％重量/重量 環丙沙星驗 (Ciprofloxacin base) 1000.0 69.9 藻酸鈉 5.0 0.34 三仙膠(Xanthan gum) 15.0 1.03 雙碳酸鈉 200.0 13.74 交聯聚乙烯吡咯啶 酉同 176.8 12.15 硬脂酸鎂 33.0 2.26 滑石(Talc) 10.0 0.68 總計 1440 100 藥片是以表23之成分來製備並如前述來測試溶解 度。很顯著的，OD配方(表24)之活體外溶解度曲線釋放 速率比配方Β快多了。因此，OD藥片中超過80%之藥物 在4小時内被釋放。配方Β則為8小時。比較表23與表 24 〇 39 1229609 時間(小時)

AM 累積適放百分比 35.49 1

98.72 、〇D藥片之平均胃中保持力錢核磁共振顯影來研究 並發現為5·33小時’此與這些藥片之溶解度曲線中之六小 時符合。 為了要比較此一天一次之配方之藥物反應速率及動力 參數，一項任意的，加工三次的，三段的，綜合試車之生 物可致性研究已針對12位18〜45歲之健康成年男性實施， 劑100mg之環丙沙星(ciprofl〇xacin) 〇D藥片於標準高熱 量早餐後30分鐘内服用。立即釋放之藥片Cipr〇TM是在 被餵食及禁食下測試。 在被傲食情況下，給予受測者二口服立即釋放之藥片 CiproTM。一藥片於標準高熱量早餐後3〇分鐘内服用了第 一樂片於標準焉熱量晚餐後12小時内服用。 在被禁食情況下’給予受測者二5〇〇 mg 口服立即釋放 之藥片CiproTM。一藥片於一夜進食後服用，第二藥片於 之後十二小時但少量進食後4小時服用。 研究結果顯示於圖2及3，圖2顯示〇d藥片（健食 與αρΓ〇τΜ(健食）平均血清濃度對時間之作圖。圖3顯^ 1229609 OD藥片（禁食)與CiproTM (禁食）平均血清濃度對時間之 作圖。 OD配方給予一天一次藥片所欲之血清濃度對時間之 作圖曲線，其中其最高血清濃度與立即釋放藥片之最高灰 清濃度相當指出它們有類似之藥物吸收速率。藥物 AUC(O-a)之全部生物可致性與立即釋放藥片之全部生物 可致性相當指出所有藥物是在胃中滯留時間内從配方中釋 放出來。參照表25。 研究 AJ5 濃度最大值

Ciprofloxacin lOOOmg. OD (給予） CiproTM 500mg. OD Bid (禁食) CiproTM 500mg. OD Bid (給予) 3.04 3.17 2.66 24^ 26^ 22.39 表26列出壞丙沙星(ciprofloxacin) 〇D looo mg及 CiproTM 500 mg 在 0·1 pg/nu，〇 25 阳編，〇 5 gg/ml 三 P白4又在MIC之上之AUC。環丙沙星(cipr〇fi〇xa(^n) 〇D之 值比餵食情況下一天兩次之Cipr〇TM立即釋放藥片要好， 此指出’當食後服用立即或具控制性形式之藥劑，〇D配 方具較佳治療功效。在被餵食情況下，〇D藥片之治療功 效與在被禁食情況下立即釋放藥片Cipr〇TM之治療功效相 當0 --- i_26 治療 0.1//g/ ml.h 0.25 β g/ ml.h 0.5 β g/ ml.h 1229609 環丙沙星驗 (Ciprofloxacin base) lOOOmg· OD (給予） 20.7 +/- 4.4 17.4 +/- 4.3 13.2 +/- 4.1 Cipro™2*500mg. Bid (禁食） 21.5 +/- 3.7 18.0+/-3.8 13.4 +/- 4.0 Cipro™2*500mg. Bid (給予） 17.68+/-3.9 14.2+/-3.9 9.7 +/- 3.4 因此’親水性高分子(藻酸納(sodium alginate))在組成 百分比上從0.7: 及動力參數上顯 之重要指標。

至0·34%些微的改變導致藥物反應速率 著且未預_ <改進，其為治療功效量測 目的當例參照作說明，其僅用為說明之 易見並被認為在__^許多其他频實施例將顯而

42 1229609 【圖式簡單說明】 圖1顯示，當加入口服控制之藥物傳遞系統，藥 物環丙沙星（ciprofloxacin)自由驗（表三）與環丙沙星 (ciprofloxacin)氯化氫（表一）之平均血清濃度對時間之 作圖，並與市售之立即釋放藥片cipr〇TM(拜耳公司） 做比較。 圖2與3顯示，當加入口服控制之藥物傳遞系統， 根據下面之表23，藥物環丙沙星⑹口⑴H〇xacin)自由驗 之平均血清濃度對時間作圖，並在餵食及加速情況下_ 與市售之立即釋放藥片Cipr〇TM(拜耳公司）做比較。 【主要元件符號說明】 無

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Claims (1)

1229609 十、申請專利範圍： 1· -種提供賴及空間控制的控制σ服藥物傳遞祕之醫藥 組合物，其係由口服的藥物傳遞控制系統所構成，其包含 一種氣體產生成份、讎化紙一種可有 可無之膠質形成高分子，以—預定之不同組成比例範圍結 合特定致效藥物形成特定之醫藥組合物，用以控制致效藥 物在胃腸道不同區域之釋放時效；其中該氣體產生成份係 選自由碳酸氫納、碳酸氫鉀、碳酸基甘胺酸納(s〇dium glycine carbonate)、碳酸鈣、亞硫酸鈉、亞硫酸氳鈉及 偏亞硫酸氫鈉（sodium metabisulfite)所組成之族群；該 %脹劑係選自交聯之聚乙烯吡咯啶酮(p〇lyvinylpyrr〇 1 i done) ’父聯之石反酸曱基纖維素納（s〇(^ um carb〇Xymethy 1 cellulose)，及澱粉乙酸鈉（s〇dium starch咖^^的所 組成之族群；以及該黏化劑係選自由三仙膠(xanthan gum) ’ θ 耆膠(tragacanthgum)，刺梧桐膠(gUmkaraya)， 古亞膠(guar gum)，及阿拉伯膠(acacia)所組成之族群。 2·如申請專利範圍第1項所述之醫藥組合物，該氣體產生成 伤為亞硫酸鹽、碳酸鹽或碳酸氮鹽。 3·如申請專利範圍第1項所述之醫藥組合物，該氣體產生成 份生成之氣體為氣體產生鹽類和可食性有機酸或可食性有 機酸之鹽類之反應產物。 4·如申請專利範圍第3項所述之醫藥組合物，該可食性有機 44 1229609 酸是從檸檬酸，抗壞血酸(ascorbic acid)，酒石酸 (tartaric acid)，琥珀酸(succinic acid)，丁烯酸 (fumaric acid)，蘋果酸(malic acid)，順丁烯二酸(maieic acid)，甘胺酸(glycine)，肉胺酸(sarcorsine)，丙胺酸 (alanine)，中磺酸(taurine)及麩胺酸(glutamic acid)所 組成之群體中選出。 5·如申請專利範圍第1項所述之醫藥組合物，該氣體產生成 份在該醫藥組合物重量百分比中以5-50%之量存在。 6·如申請專利範圍第1項所述之醫藥組合物，該氣體產生成 份在該醫藥組合物重量百分比中以1〇—3〇%之量存在。 7·如申請專利範圍第1項所述之醫藥組合物，該膨脹劑包含 一超級崩散劑。 8. 如申請專她圍第1項所叙醫藥組合物，娜脹劑在該 醫藥組合物重量百分比中以5—5〇%之量存在。 9. 如申請專利細第1項所述之醫藥組合物，鋪脹劑在該 醫藥組合物重量百分比中以1〇_3〇%之量存在。 10. 如申請專概圍第丨項所述之醫藥組合物，該膨服劑在該 醫藥組合物重量百分比中以10_20%之量存在。 11. 如申請專·Μ丨韻述之醫齡合物，雜化劑包含 一碳水化合物膠質。 12. 如申請翻細第1項所述之縣組合物，絲化劑在該 45 1229609 醫藥組合物重量百分比中以0· 1-30%之量存在。 13·如申請專利範圍第丨項所述之醫藥組合物，該黏化劑在該 醫藥組合物重量百分比中以0· 1-10%之量存在。 14·如申請專利範圍第丨項所述之醫藥組合物，該黏化劑在該 醫藥組合物重量百分比中以0· 1-7%之量存在。 15·如申請專利範圍第丨項所述之醫藥組合物，該膠質形成高 分子包含最少含一聚糖醛酸(p〇lyur〇nic acid)之水溶性 rr>fe 鹽。 · 16·如申請專利範圍第1項所述之醫藥組合物，該膠質形成高 分子包含海藻酸(alginic acid)或果膠酸(pectic acid)2 驗性金屬鹽。 17·如U利範圍第1項所述之醫藥組合物，該膠質形成高 刀子疋從藻酸鈉（s〇dium aiginate)，藻酸鉀（p〇tassium alginate)，藻酸銨(amm〇nium aiginate)，及其混合物質 所組成之群體中選出。 _ 18·^申請專概圍第1項所述之醫藥組合物，該膠質形成高 分子在該醫藥組合物重量百分比中以〇.卜薦之量存在。 Ml申請專利範圍第1項所述之醫藥組合物，該膠質形成高 分子在該醫藥組合物重量百分比中以I ι ι〇%之量存在。 20.如申凊專利範圍第i項所述之醫藥組合物該膠質形成高 分子在該醫合物重量百分比中以0. 5-5%之量存在。 46 1229609 21·如申請專利範圍第1項所述之醫藥組合物，進一步包含額 外之親水性水溶性高分子。 22·如申料利|副第21項所述之醫藥組合物，該額外之親水 性水溶性高分子驗丙基Ψ基纖維素(hydrOxypr〇py 1 methylcellulose) ’ 經丙纖維素 (hydn聊ropylcellulose)，聚丙烯酸⑽輝叫沁 acid)，及其混合物。 23.如申請專機㈣21項所述之㈣組合物，該額外之親水 性水溶性高分子在謂餘合物重量百分比巾則· 5_2〇% 之量存在。 24.如申請專利範圍第21項所述之醫藥組合物，該辦之親水 性水溶性高分子在謂餘合物重量百分比巾則.㈠⑽ 之量存在。 量存在 25.如申請__ 21撕述之醫合物，該額外之親水 性水溶性高分子在該醫雜合物重量百分比巾則.5—抓之 26. ΠΓ利範圍第1項所述之醫藥組合物，其中該醫藥組 合物包含藥片或膠囊型式。 27. 如申請專利範圍第1項所述之醫藥組合物，增醫藥组 層(㈣轉水雜—速轉之藥學 1229609 28.如申請專利細第1項所述之醫合物，該醫藥组合物 中之致效藥物是從轉_、化療_、抗生素藥劑、抗 癌藥劑、抗__、抗絲蟲_、抗潰瘍賴、抗病毒 藥劑、抗痛風藥劑、新血管藥劑、消炎藥劑、呼吸疾病用 蕖、免疫抑制劑、降血脂藥劑所組成之群體中選出。 29·如申請專利_第丨項所述之組合物，該醫藥組合物 中之致效藥物是從環丙沙星(cipr〇fl〇xacine)、艾賽可威 (acyclovir)、迪太贊(diltiazenm)、雷尼得定 (ranitidine)、卡特普（capt〇pril)、及其藥學上可接受之 鹽或醋類所組成之群體中選出。 30·如申請專糖圍第1項所述之醫藥組合物，該醫藥組合物 中之致效藥物重量為〇· 5-1200 mg。 31· —種控制致效藥物運送的藥片或膠囊型式之醫藥組合物， 其包含一種可持續釋放之致效藥物、一種佔該組合物重量 百分比5-50%之氣體產生成份、一種佔該組合物重量百分比鲁 5-50%之膨脹劑、一種佔該組合物重量百分比〇·卜3〇%之黏 化劑、及一種佔該組合物重量百分比〇·丨―2〇%之膠質形成高 分子。 32·如申請專利範圍第31項所述之醫藥組合物，該致效藥物是 從環丙沙星(ciprofloxacine)、艾赛可威(acyclovir)、迪 太贊(diltiazenm)、雷尼得定(ranitidine)、卡特普 48 1229609 (captopnl)、及其藥學上可接受之鹽或酯類所組成之群體 中選出。 33. 如申請專職圍第31項所述之醫藥組合物，該致效藥物重 量為 0. 5-1200mg。 34. 如申料職圍第31項所述之醫合物，魏體產生成 份為亞硫酸鹽、碳酸鹽或碳酸氫鹽。 35·如申請專利範圍第31項所述之醫藥組合物，該氣體產生成 份是從碳酸氫納、碳酸氫鉀、碳、亞硫酸納、亞硫酸 氫鈉、偏亞硫酸氫鈉（s〇dium metabisulfite)及碳酸基甘 胺酸納（sodium glycine carbonate)所組成之群體中選出。 36·如申請專利範圍第31項所述之醫藥組合物，該氣體產生成 份包括一酸源，其佔該醫藥組合物重量百分比〇·5—15%。 37·如申睛專利範圍第36項所述之醫藥組合物，該酸源包括一 可食性有機酸可食性有機酸之鹽類或其混合物。 38·如申請專利範圍第31項所述之醫藥組合物，該膨脹劑是從 父聯之聚乙烯吼咯啶_(?〇17咖71敗]了〇1丨(1〇此），交聯之 石厌酸甲基纖維素納（s〇dium carb〇Xymethylcellulose)，及 澱粉乙酸納（sodium starch glycolate)所組成之群體中選 出。 39·如申請專利範圍第31項所述之醫藥組合物，該黏化劑是從 二仙膠(xanthan gum)，黃耆膠(tragacanth gum)，刺梧桐 49 1229609 膠(gumkaraya)，古亞膠(guar gum)，及阿拉伯膠(acacia) 所組成之群體中選出。 40·如申請專利範圍第31項所述之醫藥組合物，該膠質形成高 分子包含至少含一或更多聚糖醛酸(p〇lyuronic acid)之水 溶性鹽。 41·如申請專利範圍第31項所述之醫藥組合物，該膠質形成高 分子是藻酸鈉（sodium alginate)。 42·如申請專利範圍第31項所述之醫藥組合物，進一步包含佔鲁 該醫藥組合物重量百分比〇· 5-20%之額外親水性水溶性高 分子。 43·如申請專利範圍第42項所述之醫藥組合物，該額外親水性 水浴性局分子為經丙基曱基纖維素(hydroxypropyl methylcellulose)，羥丙纖維素 (hydroxypropylcellulose) ’ 聚丙烯酸(polyacrylic acid)，及其混合物。 _ 44·如申請專利範圍第31項所述之醫藥組合物，其包覆一層快 速溶解水溶性膜高分子或快速溶解之藥學賦型劑。 45· —種控制性釋放環丙沙星(cipr〇f i〇xacin)之一日劑型，其 包含一藥學上有效量之環丙沙星(ciprofl〇xacin)，重量百 分比為0· 2-0· 5%之藻酸納（sodium alginate)，重量百分 比為1-2%之三仙膠(xanthan gum)，重量百分比為10-25% 50 1229609 之碳酸氳鈉，及重量百分比為5-20%交聯之聚乙烯吡咯啶酮 (polyvinylpyrrolidone)，其中藻酸鈉（sodium alginate) 與三仙膠(xanthan gum)之重量比值為1:1-1:1〇。 46·如申請專利範圍45項所述之控制性釋放環丙沙星 (ciprofloxacin)之一日劑型，其包含69. 9%環丙沙星鹼 (ciprofloxacin base)，0.34% 藻酸鈉（sodium alginate)，1· 03% 三仙膠(xanthan gum)，13. 7%碳酸氫鈉， 12· 1%交聯之聚乙烯吡咯啶酮（p〇iyvinylpyrr〇lid〇ne)及 其他可有可無之藥學賦型劑。 47·如申請專利範圍45項所述之控制性釋放環丙沙星 (ciprofloxacin)之一曰劑型，其為藥片或膠囊之型式。 48·如申請專利範圍45項所述之控制性釋放環丙沙星 (ciprofloxacin)之一曰劑型，其包覆一層藥學可接受之膜 狀高分子或藥學賦型劑。 51