TWI229113B - Collagen material and its production process - Google Patents

Description

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-、發明說明〇) 發明所屬之技術領域】 中 吸 性 本叙月乃膠原極微細纖維 ^ ，或是在具有生物體適應性 織布狀多元結構之基声 收之物質之不織布狀之乂晰击且能在生物體内分解而被 性，且能在生物體内分解二二，含有具備生物體適應 含有該膠原材料之特定形能$ =質而構成之膠原讨料， 料和其製造方法。 〜、材料，由該材料而成醫用材 先前技術】 醫用材料所使用 優異之生物體親和性 進宿主細胞之分化、 70全分解吸收，所以 之特〖生。來源於動物 型之存在’其中膠原 用。這種膠原可從牛 頭、軟骨、腱、臟器 性法、驗可溶性法、 而精製之。以往所使 分解到單體至低聚物 由於這些萃取膠原， 度’接觸到水、體液 此，使用這種膠原做 為使之具有某種程度 酮等合成高分子材料 某期限内能保持其形 各種材料中，來源 和組織適應性、抗 增殖作用、止血作 做為醫用材料之原 之膠原，目前為止 1至V型做為醫用材 、豬、雞、袋鼠等 等各種器官之結合 中性可溶性法、酵 用之萃取膠原以分 程度者，通常以粉 其膠原分子僅分解 或血液等時，很快 為醫用材料而成型 之強度，或利用膠 表面。或適用於生 狀’將萃取膠之成 於 Μ0 物 之 膠 原 具 備 原 性 低 更 異 有 促 用 且 在 生 物 體 内 材 料 具 備 非 常 優 異 9 已 發 現 有 χΐχ 料 以 多 種 方 式 被 利 動 物 之 皮 膚 骨 組 織 中 藉 酸 溶 素 可 溶 性 法 等 萃 取 子 水 準 而 言 屬 於 狀 或 液 狀 保 存 之 0 到 單 體 至 低 聚 物 裎 就 發 生 溶 膠 化 0 因 使 用 時 加 工 之 際 原 被 覆 在 尼 龍 5 矽 物 體 時 5 為 使 之 在 型 藉 交 聯 劑 施 與 化 1229113 案號 88109458 修正 五、發明說明（2) 學交聯處理， 物理交聯處理 狀’做為醫療 造。 然而，使 時，合成高分 形成肉芽、炎 有細胞或臟器 材料之物性， 為須經縫合的 醛或環氧等交 生問題之外， 胞增埴之促進 處理在交聯率 控生物體内之 經紡成絲線之 令人滿意。 另一方面 器之外科手術 開之腦硬膜、 於縫合裕度而 封閉開刀後之 分放置不予處 臟、腸等臟器 分有水分或空 或使用放 後利用。 用絲線使 射線、電子線、紫外線、熱等施與 又，這種萃取膠原也加工成為絲 用，其紡絲採用濕式紡絲法而製 用膠 子材 症等 中 〇 特別 醫用 聯劑 膠原 功能 上不 吸收 膠原 原和 料會 障礙 又， 是扯 材料 時， 本來 也會 安定 速度 也不 合成 以異 ，另 膠原 裂強 ，也 交聯 具有 喪失 而無 的交 具有 南分 物殘 外， 材料 度幾 是不 劑本 的生 等缺 法賦 聯處 充分 子材料 留在生 這種材 既使施 乎無法 可行的 身對於 化學特 點存在 與充分 理也有 強度， 所構成 物體内 料就無 與交聯 加強， 。另外 生物體 性，特 。另外 的物性 困難。 做為縫 之醫用 ，容易 法適用 處理， 所以加 ，使用 之毒性 別是對 ，物理 ，又， 另一方 合用絲 材料 引起 在於 膠原 工成 戊二 也發 於細 交聯 能撐 面， 也難 ，因為各 時，在開 心膜、胸 產生縮短 傷口 ，常 理時，從 脫逸而引 氣漏溢， 種疾病或外傷而進行腦部或各種臟 刀後縫合傷口時，有必要縫合所切 膜、腹膜或漿膜等而再行封閉，由 不足，或膜經局部切除而無法完全 常導致膜之缺損部分。這種缺損部 膜之缺損部分會發生腦、心臟、肺 起嚴重障礙，或從臟器或其週邊部 使傷口很難癒合。又，臟器和周圍

310667.ptc 第7頁 1229113 _案號88109458 》年7 I外日 修正 五、發明說明（3) ^織Ιέ連引起組織受損傷而無法順利治癒。因此，以往做 用=損部分之填補材料使用醫用替代膜，該醫用替代膜使 化彳欠死體採取之凍結乾燥人腦硬膜，或多孔性延伸聚四氟 X歸薄膜（簡稱E P T F Ε )(商品名稱有組織用g 〇 a t e X )，聚 内7網眼，特氟隆片，大可綸片等，另外，乳酸和ε 一己 腿S曰之共聚物（5 0 : 5 0 )也被研發採用。又，使用自體之大 机膜或心膜、皮膚、肌肉等方法在不得已時也採用。 纽#然而’使用人腦硬膜時，所填補的人腦硬膜和腦實質 外、v發生黏連’術後有引起癲癇發作之危險等問題存在之 問η’由人之死體採取材料等倫理問題’供應量非常有限等 移題也不容忽視。又，最近在移植腦硬膜之病患上報告有 ^制硬膜起因之Creutzfeldt-Jakob氏疾病（簡稱為CJD) 之發生（參考腦神經外科，2丨（2 ):丨6 7至1 7 〇，1 9 9 3 )，所以 在日本目前禁用人腦硬膜。又，前述EpTFE材料在生物體 内無法分解’以異物留存體内，容易造成感染，和生物體 組織接觸’組織細胞也會引起脂肪變性等，已知常導致術 後併發症等缺點。上述乳酸和ε —己内酯之共聚物在生物 體内會分解’但用於生物體後，分解緩慢。完全分解被吸 收需要長達二年時日。因此，仍然以異物暫存生物體内， 分解過程中會引發炎症，也可能形成肉芽腫等問題存在。 該共聚物使用L-乳酸為單體，因此，共聚物中乳酸會結晶 化，也會引起炎症。另外，無論是EPTFE，乳酸和ε -己内 酯之共聚物’皆無促進生體膜再生之作用。使用自體之大 腿肌膜等方法’無論對於病患或醫師雙方都會造成很大的 負擔和壓力。

1229113 修正 MM 8810945s 五、發明說明（4) 心膜之填補材料方面 取％祕綑日p ^ 口 从往使用上述之EPTFE材料， f理牛、、：箄…名：馬列克斯），人乾燥腦硬膜、戊二醛 ΐΠίΐ: 材料和人乾燥腦硬膜具有上述缺 :不ί重返。χ ’聚丙烯網眼和心臟之間會產生嚴重的黏 ,七丄 十腺在體内不能吸收分解而殘存，會引 起石灰沈澱等劣化問題，另从 卜— 于 曰引 ^ & — Γ1 ^另外，臨床上也觀察有對於牛心 、之j疫反應所產生之間質性肺炎之併發症等問題。 s再且，為肺臟開刀後減輕從開刀處之漏氣現象，採 I乙m織布或H做為胸膜填補材 劑用，但聚乙二醇酸不透明 動及收 且，牛心膜具有上述缺點。 叹劁使用。而 【發明内容】 由於上述原因，保持膠 備有可縫合之物性，使用於 其形狀的膠原材料，其製造 醫用材料，例如人造神經管 氣管、人造血管、人造膜瓣 膜、人造韌帶、人造腱、外 料、外科用補強材料、創傷 角膜等急待研究開發。上述 上無倫理上之問題，可以穩 後，能防止術後術創之黏連 性，使用後可撐控其分解速 是腦硬膜、心膜、胸膜、腹 可供醫用替代膜使用的材料 原本來具有之生化學特性，且 生物體後尚能若干期限内保持 方法，還有據該材料而製成之 、人造脊髓、人造食道、人造 、人造腦硬膜等人造醫用替代 科用縫合絲線、外科用填補材 保護材料、人造皮膚、或人造 各種醫用材料中’特別是使用 定地供應，且使用在生物體 、不會感染，不弓丨起組織變 度，更進而對於生體膜，特別 膜或漿膜具有再生促進作用， ，在臨床上更盼急需開發研

310667.ptc 第9頁 1229113 案號 88109458 五、發明說明（5) 究。 本發明人為解決上述問題，精心研究結果， 、^ 原之極微細纖維為基本單位之不織布狀多元钟二現以膠 (matrix)中，藉諸填充或介在具有生物體適^性二之基質 生物體内分解吸收之物質所構成之膠原材料，目且能在 體適應性，且在生物體内能分解吸收之物質的=:有生物 基貝中，填充以具有生物體適應性，且在生物蝴二布狀之 吸收之物質而構成之膠原材料，，有做為醫用二：能分解 異之特性，同時也備有可縫合之物性， f 2特別優 明。 〜％成本發 直吕之，本發明之特徵為以膠原之極微細纖緣 早位之膠原纖維不織布狀多元結構體之基f中 介在具有生物體適應性，且能在生物體内分 而構成之膠原材料有關。 收之物貝 本發明之膠原材料具有如第丨圖所示之基本結 2心之膠原纖維不織布狀多元結構體之基f， … 由不同士小和形態之各種纖維狀膠原按多元狀構成：所述 個膠5二：所i f膠原纖維之不織布狀多元結構體係由數 ，膠原刀子所構成之直徑為3至7nm之極微細 基本單位，該極微細纖維成束而形成直徑為3〇至7〇n=極 微細纖維（14)，該微細纖維再成束而形成直徑為1至μ阳 之細纖維（1 3a，1 3b)，繼之，該細纖維之束列依經緯狀相 互層積而形=直徑為5至8// m之纖維（1 2 )，接著該纖維按 同軸方向重疊而形成直徑為2 〇至5 〇// m之板狀纖維（丨丨）。 最後，該板狀纖維（1 1)無規則地纏繞而形成膠原極微細纖

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第10頁 1229113 修正 88109458 五、發明說明（6) 、准性不織布狀多層體 本發明之膠原材中之最大單位之纖維性膠原。 狀之纖維化膠屌的多元处上述板狀纖維（11)聚合成不織布 體適應性，且基”，ΐ含有具備生物 具有生物體應柯夺供 内刀解吸收之物質而構成。上述 型例舉為導I該iί生物體2分解吸收性之物質，其典 和凍結乾燥严採，二之膠原萃取物之鹽酸溶液施與凍結 原極微細纖唯勺入/ :重新在该基質中經纖維化處理之膠 原萃取溶膠原纖維，但該基質，，導入膠 (下文中，來、Λ Λ貝溶液’再將該溶液風乾而成者 用。 /原於膠原者以無定形膠原稱之）也可供候補之 本發明之膜为好Μ 位形成由萃取膠ΐ ΐ ί也包括上述膠原材料之表面所定部 雖缺士膠原〉谷液之風乾物層所構成者。 狀多元結構體之内部，二女尚可在丽述膠原纖維之不織布 成片=狀之筛網狀；及收性材料所構 物體適應性且在2轴尚可包括前述基質乃係由具有生 乙二醇酸和i丙和乳：之…，聚…明： 酸之混合物所:日之共承物，或聚乙一醇酸和聚乳 狀物或筒狀 群中選擇其材料而構成之不織布狀之Η 原纖％ 4物，然後，以俞、+、I所士，古六>,▽狀之片 用Γ或無定形膨ί、 述基質中填充之相同膠原（膠 2具有生物p j )或透明質酸來做為本基質中要填充 性且能在生物體内分解吸收之物質

Ptc 310667. 第11頁 1229113 案號 88109458 曰 修正 五、發明說明（7) 用。 本發明之膠原材料可按照下述過程製造之 [基本製程] a步驟 將萃取膠 液層。上述鑄 知方法而進行 模型，又需要 洞之模型而分 b步驟 將上述膠 之後，再行束 本單位之膠原 狀，所以有多 入侵之空間， c步驟 對上述凍 纖維化膠原上 d步驟 將膠原萃 交聯處理者之 膠原所淹沒。 空隙之總容積 法。當然，任 用，並不限定 原鹽酸溶液按照所欲厚度鑄塑而形成膠原溶 塑隨目的之膠原材料之形狀而選擇適當之周 。例如需要膜片狀之膠原材料時，以盤等為 管狀之膠原材料時，使用構成壁之部分的空 別製造之。 原溶液層加以凍結，保持其狀態在所定時間 結乾燥（這時形成以膠原之極微細纖維為基 纖維，但該膠原纖維之多元結構體為間質 數空隙存在，所謂基質之孔隙乃指溶液可以 並非一般所謂之孔洞）。 結乾燥物施與熱脫水交聯處理（構成基質之 賦與下面步驟所欲耐水溶解性） 取物之鹽酸溶液導入於上述之施加了熱脫水 基質中（其結果該基質中之空隙被非纖維化 據此操作所淹沒之空隙不一定要佔該基質中 。具體之導入方法，可採用輕度真空吸引方 何導入溶液於微小空間之有效方法皆可採 於上述例舉方法）。

第12頁 310667.ptc 1229113 修正 取溶液者再行凍結，在一定時間内 之（本操作中，前述基質中之空隙 近纖維化之膠原之極微細纖維之膠 使用淹沒一詞，正確言之，指該基 近纖維化之膠原的極微細纖維的膠 基質之纖維化膠原之各個纖維而存 案號 88109458 五、發明說明（8) e步驟 上述導入有膠原萃 保持其狀態後凍結乾燥 之至少一部分為含有新 原纖維所淹沒。文中所 質中之空隙裡，含有新 原纖維以纏繞在構成該 在之狀態）。 g步驟 壓縮上述凍結乾燥者 就上述壓縮物施與 維化之膠原極微細纖維 或下述變法中之步驟裡 在前述e步驟和g步 述基質中之空隙裡，盡 微細纖維之膠原纖維， 之特性，例如良好的觸 到所欲強度。藉空隙率 言，基質為50至60%， 重複第1次後之e步驟之 用途而論，例如醫用替 一次已充分足夠）。 f 1步驟 熱脫水交聯處理（對於含有新近纖 之膠原纖維，賦與做為最終製品， 所需之所定财水溶解性）。 驟之間，可依序插入下述步驟（前 可能淹沒含有新近纖維化之膠原極 可使所製得膠原材料獲得強度以外 摸感，柔韌性等在可容許範圍能達 所表示該空隙之容積率，一般而 e步驟之後為1 0%，d步驟和e步驟 後為5%左右。就膠原材料之一般 代膜，該f 1步驟和f 2步驟祇要進行 將膠原萃取物鹽酸溶液導入於前述凍結乾燥物之基質

第13頁 310667.ptc 1229113 修正 _案號 88109458 五、發明說明（9) 中 〇 f 2步驟 將前述導入有膠原萃取物鹽酸溶液者經一旦凍結，在 一定時間内保持其狀態，繼之，進行凍結乾燥。 另外，在前述g步驟和i步驟之間，也可插入下列步 驟。 hi步驟

在前述壓縮物表面之一定部位形成膠原溶液層（具體 而言，將該壓縮物至少使用膠原萃取物鹽酸溶液，其中膠 原濃度以2. 0%以下為宜，按照一定時間浸潰一次，並風 乾之。如果由於膠原材料用途上之關係，希望盡量能抑制 從該部位侵入體液而造成強度之降低，可採用本步驟而達 成目的。形成膠原溶液層於前述所定部位之方法，可在浸 潰膠原萃取物鹽酸溶液之際，不需要形成該膠原溶液層之 部分，採用周知之適當方法遮蔽即可）。 施行h 1步驟時，在進行下一步驟之i步驟之前，可以 進行h 2步驟，也就是施行「再度壓縮前述膠原層」之操作 (當希望除去或減少膠原材料表面之凹凸，而提升手或肌 膚之觸摸感時可施行）。

當將膠原萃取物之鹽酸溶液或透明質酸溶液（將前述d 步驟中的膠原萃取物之鹽酸溶液改為透明質酸溶液即可） 導入於該基質中風乾者作為填充於上述基質之物質時，可 以省略前述e步驟至i步驟，將導入有前述膠原萃取物之鹽 酸溶液或透明質酸溶液之基質，一面加壓，一面施與一定 時間之熱脫水交聯處理即可。此時該基質之加壓，主要在

310667.ptc 第14頁 1229113 _案號88109458 为年7月1日 修正_ 五、發明說明（10) 避免殘存於該間質中之空氣之影響，換言之，乃為了極力 抑制膠原材料之局部性膨脹之發生而進行者。 另一方面，作為夾在於前述基質中之具有生物體適應 性，且能在生物體内分解之物質，而使用，諸如聚乙二醇 酸，聚乳酸，乙二醇酸和乳酸之共聚物，聚二噁烷酮，乙 二醇酸和環丙烷羧酸酯共聚物，或聚乙二醇酸和聚乳酸之 混合物所構成群中選擇之材料（下文中，簡稱為聚乙二醇 酸等）時，在前述a步驟中，將膠原萃取物之鹽酸溶液之鑄 模操作分為二次進行，在兩次鑄模操作之間，把前述材料 所形成片狀或筒狀之篩眼狀物加入其中即可（具體言之， 要製造膜狀物時，在第一次鑄模後之膠原溶液層上放置該 材料即可）。上述材料缺少親水性，所以介入之前，使用 電漿等改變其表面為宜）。又，該基質中介入以上述材料 時，這些材料和基質間之複合效能，可獲得所定強度，因 此，原則上不需要在該基質中，藉含有纖維化膠原之極微 細纖維之膠原纖維重新加以增強（製程：局部變更之a步驟 —b步驟—c步驟—g步驟）。但為整理壓縮物表面之生化學 狀態，以形成膠原溶液層或明膠溶液層為較宜。 又，本發明之膠原材料，當前述基質係具有生物體適 應性，且能在生物體内分解吸收之物質，例如聚乙二醇 酸，聚乳酸，乙二醇酸和乳酸之共聚物，聚二噁烷酮，乙 二醇酸和環丙烷羧酸酯共聚物，或聚乙二醇酸和聚乳酸之 混合物所構成群中所選擇材料而成不織布狀之片狀物或筒 狀物，而該基質中所填充之具有生物體適應性，且能在生 物體内分解吸收之物質為填充於前述間質中同樣係膠原

310667.ptc 第15頁 1229113 88um^ 五 、發明說明（11) (膠原纖維或不定形膠原）或 製造之。又，為說明之方月貝I抑，可按照下述方法 膠原，所製成膠原材料以胺此f，該基質中所導入物質為 、、者為例舉而說明如下。

一辟吸、 、乙二醇 乳酸之混 物所構成 製成。上 度減壓環 氣壓稍低 物之鹽酸 定時間而 鹽酸溶液 之内部， 之薄層。 水乳酸、乙二醇酸和乳 酸和環丙烷綾酸酯之共 &，所構成群中所選擇 基質中，導入膠原萃取 ，導入膠原萃取物之鹽 ，，例如使用流水抽氣 壓力之容器中。放入浸 溶液（另以容器裝之）之 完成之。具體言之，藉 而進行。又，從本操作 連其表面，必然形成有 酸之共 聚物， 材料而 物之鹽 酸溶液 器排除 潰有所 該基質 基質中 中顯然 該膠原 聚物、 或聚乙 成不織 酸溶液 之操 空氣而 定濃度 ，保持 浸有該 可知， 萃取物

在導入該膠原萃取物之鹽酸溶液，並經風乾者之至少 —面形成以膠原溶液層。具體言之，按照前述相同方法，

將導入膠原萃取物之鹽酸溶液並經風乾而成者，再浸潰於 上述相同之膠原萃取物之鹽酸溶液中並風乾即可（最好重 複1至5次左右。所得結果者為膠原溶液層。又，祇要在一 面形成膠原溶液層時，利用適當方法將其一面遮蔽而施行 即可）。

1229113 '1^^8109458 //年歹月^^日 修正 五、發明說明（丨2) " '一 "~ --- 在上述膠原溶液層上形成明膠溶液層。具體言之， 。、疋/辰X之明膠水溶液塗布或浸潰在該明膠水溶液中即 可達成 又’本步驟為當最終製品被要求防止癒結時才施 行之任意步驟。 P步驟 對形成有上述明膠溶液層者，施行一定時間之熱脫水 交聯處理（"B u 卩目的為如前述方法中同樣在賦與膠原纖維等以 对水溶解性）。 、以上為本方法中之基本步驟，但本方法也有若干變通 方/套存在。其中之一為j步驟和1步驟之間，還有1步驟和0 步驟之間，八 、u 分別進行膠原溶液之纖維化操作。具體而言， 和上，方法—樣，導入基質中之膠原萃取物和膠原溶液 f ’藉；東結〜保持—凍結乾燥之一系列操作而達成（對於 心者乃係附加步驟k ;對於後者乃係附加步驟m 1 )。這種附 加步驟是去甘α ^ ， 田基質強度低而不能做為強度優異材料時（具體 Γ ί邮不織布狀間質厚度太薄時）採用之加強步驟。在附 加步驟m 1之接 你 姑比後’繼以壓縮床結乾燥（此為附加步驟m2 )為 佳。據此，可说L μ y 另一 了立曰加整體之強度。 和〇步驟之種間附加步驟，可舉熱脫水交聯操作。可在1步驟 目的和前述方、或Μ步驟和〇步驟之間施行（附加步驟η ’其 本發明之Ϊ二樣、,，、在賦與耐水溶解性）° 人造食道、人二、材料’可提供人造神經管、人造脊髓、 人造腱 '外M m ^ 、人造血管、人造瓣膜、人造韌帶、 料、人造皮膚等醫才枓、外科用補強材料、創傷保護材 -材料之主要構成材料使用，但幾乎都 II f/VPIP \ -A__J …' __

310667. ptc 第17頁 1229113 五、發明說明（13) 吁以原來形態使用，尤其最有希望 其中最適於腦硬膜、心膜、胸】纟體膜之用途。 造醫用替代膜用途。 腹M、漿膜或角膜等人 另外，外科用填補材料，外 讨料等膜狀物用途方面，本發明之材料，創傷保護 處理之明膠凝谬層或面或雙面 本發明之膠原材料，還可以 文層後使用。 等絲狀材料和由該絲狀材料所構d t外㈣縫合絲線 絲狀材料，代替前述3步 西材料等之用途。該 =式纺絲先製成膠原絲狀物之谷液層之形成，而進 &，他材料同樣操作而製成。 、卜，其餘皆按上述製 【實施方式】 本發明之膠原材料之原 用之各種膠原，其中以採用中广的膠原，可採用以往常 原，鹼可溶性膠原，或酵夸^二可溶化膠原，酸玎溶性膠 y溶性膠原乃係利用酵素（、σ /谷田性膠原為佳。其中，酵素 ，孔蛋白i每、木瓜酵素:、°月蛋白酉每、胰蛋白酶、胰 f而得者。據此處理可將膠=白酶等）把不溶性膠原處 ==去除而降低其抗原性^尤二子中之抗原性強的特洛肽 別限制。一般從牛、豬、f理想。上述膠原之來源並 物之皮膚、骨頭、軟骨、腱、羊二袋鼠、鳥類、魚類 1型膠原，或I型和JJJ型^臟器等中萃取、精製而 織布2 5以膠原之極微細纖維為i:原可供利用。 t布狀多元結構體做為基質:，基本單位之膠原纖維之不 種醫用材料所使用之膠原八發，的膠原材料，和以往 體至低聚體狀態分散 ^310667^ 第18頁 1229113 _案號 88109458 五、發明說明（14) 矽，僅由不定形構造的非纖 較時，本發明之膠原材料係 之作用，較之以往之膠原材 優異之扯裂強度，在生物體 含有本發明之膠原材料之絲 外，其組成和前述者相同， 之醫用材料乃係在相同的基 應性且能在生物體内分解吸 工成各種醫用材料者。上述 狀、袋狀、塊狀等。該醫用 醫用替代膜，尤其是其片面 膠層或透明質酸層之醫用替 至5mm為適宜。 本發明之醫用替代膜在 層，由於明膠所具有之妨礙 床上必要防止黏連之處，可 的細胞伸展之防止黏連層之 定性之功能，也具有防止黏 膜，使用在生物體後，大約 層或透明質酸層不被分解吸 或透明質酸層也施與交聯處 本發明之膠原材料的調 膠原萃取物之大約1 N鹽酸溶 體至低聚物狀態分散而成之 皆相同。膠原濃度以大約0. 修正 維化膠原所構成的膠原材料比 有膠原本來所具有對於生物體 料，具有優異之物性，特別是 内之吸收速度也得充分延長。 狀材料，除去其形狀為絲狀之 並且，含有本發明之膠原材料 質和其中填充以具有生物體適 收之物質而構成之膠原材料加 醫用材料之形態有膜狀、管 材料之用途，最特別之例舉為 或雙面具交聯處理過之明膠凝 代膜為最佳。其厚度以約0. 1 其表面上所具有的明膠凝膠 細胞之黏接和增殖作用，在臨 做為防止從周邊之生物體組織 作用。透明質酸有改善膠原安 連功能。本發明之醫用替代 3至4星期，有必要讓明膠凝膠 收而存在，所以該明膠凝膠層 理。 製方法如下。調製上述之精製 液（pH為約3，係膠原分子以單 非纖維化膠原溶液。下文中， 5至3重量％範圍為宜，其中尤

310667.ptc 第19頁 1229113 109458 五、發明說明（15) 以約1重量％為最佳），然後採用常見之注入等 培養m等容器中，使液層為任意之 / / ’放進 酸溶液層㈣為管狀物日寺，例如可採用子/部‘ :至可塗布在心軸等基材表面上，經广之模 原以外之物質而具有生物適應性，且能 。膠 j物質（膠原基質中介在用途材料），當選用聚乙收 二：本刼作中’ v以把該材料之片狀 ：酸等 =该膠原鹽酸溶液層中使之介在即…利用3狀物 3 2用時(例如不織布狀之片狀或筒狀物），；：科做 基貝中填充（減壓下浸潰等方法可採 ，了从在該 維化膠原等膠原（或使用透明質酸等）即可。^圯膠原或纖 基質裡填充膠原和填充膠原後在再進一+ ，下文中 處理後之基質再行處理等有關說明，心=處理，以及誃 上述非膠原材料，以具有生物體適應性了寺別記载，皆^ 分解吸收之物質為基質使用。該基^吉且能在生物为 膠原材料之際也可適用上述方法）。膠魄充膠原等形態 度，視本發明之膠原材料之用途而決7定、。风酸溶液層之p 而得不到充分的

310667. ptc 案號 88109458 1229113 修正 五、發明說明（16) 所需物性。其次，將上述經♦結之膠原鹽酸 中，以約-4(rc至-8(rc下来結乾燥約24至48小時且 中特別以-8(TC下，床結於乾燥約48小時為最佳。‘’述 柬結乾燥’可使膠原分子間之微細冰… 曰达 膠原分子所構成極微細纖維為其 才J付由 維、細纖維、纖維、板狀纖：上；微細纖 膠原結構物…該膠原鹽酸性不織布狀 結乾燥之操作，在併用聚乙—^ ，凍、…（保持）—凍 料之製造之際，如欲长得纖:醇酸等非膠原材料之膠原材 缺少之操作。纖維化膠原時，仍舊是必須不可 矣k之’在上迷戶斤 導入具有生物體適應:^ f布狀之膠原結構物之基質中， 一種的非纖維化膠^。且此在^物體内分解吸收之物質之 鹽酸溶液（如果採用、具-體^言’就是導入膠原萃取物之 且能在生物體内分解^乙一醇酸等做為具有生物體適應性 料使用）時，原則上及收之/匆質（提供膠原基質中介在材 之膠原濃度以使用^而要j ^作）。本操作中，上述溶液中 順利導入並且所導· 5重量^以下為宜，當上述膠原溶液 質内之殘存空氣得之4 /谷液在基質中均一擴散時，該基 體方法如下。由該内^利排除之結果。導入上述溶液之具 是利用5 0 c m水左右之貝的阻力不大’因此’最簡單的方法 該膠原鹽酸溶液的最^度真空，例如使用水流抽氣器吸引 如利用前一步驟之凍$s然，其他方法也可採用，例 鹽酸溶液很自然地涘結乾燥時之真空環境條件，將該膠原 外，為防止先前步^入δ亥間質中也是很好的方法）。另 --中所形成該基質中的膠質纖維為該膠

第21頁 1229113 -^^88109458. 修正 五、發明說明（17) 約 聯 所導致Γ液/斤溶解（該膠原鹽酸溶液中自然含有水，由此 施入該膠原鹽酸溶液之前，先就該不織布狀膠 ί = 至聯處理（真空中，以約廳隱，處 24小時為^為且，其中尤以在約140t下將該基質加熱 Πΐί。當加熱未滿l〇5t時，不會有充分的交 i望明之膠原材料的醫用材料應用在生物體後， 時間，實為本操作之目的所在)為宜。 勝原結構物加以—日；東处，伴=基貝中之不織布狀 二:果該導入之膠原鹽酸溶液轉換為纖維化膠 土 ％ * ， 換a之構成該基質之纖維化膠眉卜i城 繞新產生的纖維化膠原，使該基質中之 新吝再、，廛 維化膠原所充滿。又，該操作之條件，』d生，纖 乾烯之步驟相同。但是使用例如聚乙二醇 ^ 2結 物體適應性，且能在生物體内分解吸收之為具有生 基質中之介在材料使用）時，原、μ上不必要二(：為膠原 後，將被新產生之纖維化膠原填充其空隙之—* )。然 質加以壓縮（例如採用5 0 0kgi/cm3< 15sec)之間的基 脫水交聯處理（操作條件和前述之熱脫水交聯再知與熱 按照上述方法製成之本發明膠原材料，在目同）。 至少有30N之一點支持張力和至少65N之抗斷裂^ =狀態下 潤狀態下至少有1 4N之一點支持張力和至少;^丄在濕 張力（厚度為1 mm之情況，填充在間質内的具 二斷裂 _______ 王物體適應 1229113 案號 88109458 五、發明說明（18) 性且能在生物體内分解吸收之物質下文中簡稱為生物體分 解吸收物質），而基質中含有新近微細纖維化之膠原極微 細纖維之膠原纖維（下文中簡稱為填充膠原纖維）時），或 在乾燥狀態下，至少有1 0 N之一點支持張力和至少2 5 N之抗 斷裂張力，在濕潤狀況下，至少有5 N之一點支持張力，和 至少1 5N之抗斷裂張力（厚度為1 mm之情況，基質中所介在 之生物體分解吸收物質係聚乙二醇酸等時。該基質中使用 非膠原材料時，當然會顯示該數值以上之功能），由於較 之以往的膠原材料，具有優異之強度，所以可以加工成為 各種醫用材料，也可提供縫合用途（特別是後述之膠原材 料，在濕潤狀態下具有更優異之強度，所以不問手術者之 縫合技術之巧拙，尤為方便）。並且，應用在生物體内， 可保持其形狀達約3至8星期之久。更維持有膠原本來所具 有醫用材料之特性。 若更想增加強度時，將導入膠原鹽酸溶液到該基質中 (操作條件同前）-> 凍結、凍結乾燥（操作條件同前）之操作 至少多施一次（通常，操作一次就足）重複即可達成目的。 按照前述步驟，一般可製得本發明之膠原材料，但必 要時可按照下述方法，在前述之膠原材料之表面上的一定 部位得以形成非纖維化膠原層，其具體方法如下述。 (1 )該經壓縮的膠原材料浸潰在膠原萃取物之鹽酸溶 液（膠原濃度為約0 · 5至3重量％，尤以約2重量％為佳）並 風乾之（本操作至少施行一次，一般用途上，實施一次即 足）。 (2 )該表面之一定部位保持有非纖維化膠原層之膠原

310667. ptc 第23頁 1229113 —^_案號88109458 为年/月少少日 條不 五、發明說明（19) ' ''---- 材料，施與熱脫水交聯處理（操作條件同前）。 ^上述操作（1 )和（2 )之間，尚可在該表面之所定部位壓 、、伯以具有非纖維化膠原層之膠原材料。這樣會使最線產〇 =膠原材料之表面上的凹凸變小，可改善其接觸或觸摸^ x ^ 二，本說明中到現在為止，基質中所填充之具有生物 冰適應性且能在生物體内分解吸收之物質，皆以膠原鹽酸 ::液為原津斗。導入基質中後再將該膠原加以纖維化為；‘ =明、。但隨其用途，也可以使用其他物質，例如透明質酸 洛液導入基質中後，單與風乾也可行。像這種導入基質^ 後單與風乾者做為填充物，其功能在使用本發明之膠原材 料所構成醫用材料於生物體之際，欲藉更進一步侵入體液 之孔隙中’依賴該空隙之消失而多少抑制濕潤狀態下=強 度之降低’所以做為導入基質中，再行風乾之操作後之操 作’原則上僅止於使用熱脫水交聯作用（本操作以 ^Okg/cmi壓力而實施加壓為宜），視情況可以在熱脫水 交聯作用之前，先行壓縮和前述附加操作之（丨）項操作。 再於必要時，將據上述基本步驟或基本步驟加上附加 步驟所製得膠原材料，以環氧乙烯氣體處理或用紫 口 r線照射等加以殺菌。 5 上述所調製成之本發明之膠原材料，欲加工成為其片 面或雙面上具有經交聯處理之明膠凝膠層或透明 习=膜4，如果係明膠凝膠層，使用約2至70重量％之明 1水=液來形成明膠凝膠層，其中以使用約6 0重量％之明 膠水 >谷液為最佳。所形成明膠凝膠層之厚度，濕潤時，以

1229113 … _案號88109458 年9月^^日 修正_ 五、發明說明（20) 約0. 1至5mm為宜，其中以約1mm為最佳，乾燥時以約0· 06 至3mm為佳，其中以約0. 6mm為最佳。明膠凝膠層可採用塗 布、浸潰等任意方法形成之。例如利用培養皿等容器，注 入明膠水溶液到所需厚度，再放置上述所得本發明之膠原 材料，使明膠凝膠化。當其兩面要形成明膠凝膠層時，在 另一面實施上述相同操作，而在兩面上形成以明膠凝膠 層。 其次，將上述在片面或兩面形成有明膠凝膠層之膠原 材料，施與交聯處理。藉交聯處理，可以掌控明膠凝膠層 之分解吸收速度。該交聯處理方法以採用熱脫水交聯處理 為宜。使用膠原材料於生物體後，希望明膠凝膠層能在生 物體内殘存約3至4星期，可將該形成有明膠凝膠層之膠原 材料，在真空中，以約1 〇 5°至1 5 0°C下處理約6至4 8小時 之熱脫水交聯處理即可達成目的。其中尤以在約1 4 0°C 下，實施約2 4小時之熱脫水交聯處理為最佳（在約1 0 5°C以 下，交聯反應不充分，相反地，超過約1 5 0°C時，膠原會 變性而不宜）。 按照上述所形成經交聯處理之明膠凝膠層，使用在生 物體時可以到各個生體膜再生為止，能防止本醫用替代膜 之膠原部分和周邊組織發生黏連之功能，從膜缺損部分之 周緣有生體膜再生伸長到封住膜之缺損部分為止，大約3 至4星期之間，該明膠凝膠層不會被分解吸收而殘存以完 成其功能。 另外，形成透明質酸層時，宜使用約0. 5至2. 0mg/ml 之透明質酸鈉水溶液，藉塗布或浸潰等方法，在前述方法

310667.ptc 第25頁 _奉號 1229113 —年/ 月— 修正 五、發明說明（21) 所衣,t本^明之膠原材料之片面或兩面i，形成透明質 酸鈉ί洛液層，然後風乾成為透明質酸層。上述透明質酸 鈉水:液以使用約丨· 〇mg/ml濃度者為最佳。透明質酸水 溶液厚度，使用在生物體時所須修復之膜的缺i 部t之广ί生體膜伸長到封住膜之缺損部分為止，ΐ 之間’ ^要透明質酸層不被分解吸收而殘存， m ί以約〇.5至4.〇-為宜，其中尤以約2龍厚為最 t 使VV勺Λ1至2·0mm為宜，尤以形成約k 〇_為 4土 Q才日便用、，、勺1 · 〇 m / m 1麄声夕；悉口口 Λ/ , ^ ^ ^mg/ml/辰度之透明質酸鈉水溶液時之情 :二要更進之而表…定以透明質酸而使之成為透； 酸層’而要更進而實你筐六樹 只也弟一 _人乂聯處理，透明質酸之夺祕 以二亞胺(簡稱wsc)進行交聯處理為宜。本處 理可事先在透明質酸鈉水溶液中混人;2且本處 一起形成在膠原材料上，使膠原之羧美σ明/酸鈉 加以交聯為宜。透明質酸納水溶液中ς含wsc月之貝二之胺基 :二孓了:1:宜，其中尤以約8至15mg/ml為心 述含有透明貝酸鈉和WSC之水溶液調 取侄將上 然後以厚度約為lmni條件塗布在膠原材料^兩攪拌， 上，再行風乾而形成透明質酸層。 ^ 、面或片面 本發明之膠原材料由於具備優異 作手術用縫合絲線用途。含有本發明二盾2以也可以供 料，係將前述膠原材料之製法中最、牛胗原材料之絲狀材 原萃取物之約1N鹽酸溶液（pH約為二驟改為調製精製膠 重量％範圍，尤以丨重量％為1佳原f度在約〇.5至3 # m，最好為約1〇〇" m之噴嘴喷射在 < 孔仏為約5 0至3 0 0 ____—__ 疋固冷槽中而進行濕 1229113 ΜΆ 88109458 五、發明說明（22) 一— 式紡絲過程，其餘步驟則按照 ~s- 樣操作而製成。 I原材料之製造方1 按照上述方法所製成之本發明P ^ 之卒取膠原材料，具有優異之物性，、膠原材料，比較以往 裂強度，所以不必要積層合成高 特別是具備優異之扯 就能加工成為各種醫用材料或行縫t Ϊ料而單以本身材料 之膠原材料用在生物體内時，不合:處理。並且，本發明 形狀達約3至8星期。據此特性，丄=即溶解，可以保持其 途加工成膜狀、管狀、袋狀、塊=明之膠原材料隨其用 醫用材料使用。例如人造神經管、、各種形態而做為各種 人造氣管、人造血管、人造二、人造脊髓、人造食道、 替代膜、Λ造韋刃帶、人造腱、外科=腦硬膜等人造醫用 補材料，外科用補強材料 $ :絲線，外科用填 生。或提供壓迫止血材料進:體組織恢復、再 途使用。 m細胞時之立體培養基用 按照上述方法所製成本發明之醫用材 L ΐ補各種外科手術後之膜缺損部☆，而提供予= 醫用替代膜在其和有防止黏連之·；本發明之 盘θ 士〆 八$丨万止黏逯之而要的周邊組織接觸之而 有烴父聯處理之明膠凝膠層或透明質酸層，可 2或雙面形成有明膠凝膠層或透明質酸層之本發明之醫 I代膜。本醫用替代膜做為心膜之替代膜使用時，用 胺面形成有明膠凝膠層或透明質酸層之替代膜，又做 、、腹膜或漿膜之替代膜使用時，可採用片面形成有=膠

310667· ptc 第27頁 1229113 ^^^88109458 五、發明說明 凝膠層或 酸層面向 使用時， 層之任意 替代膜在 實質組織 管、消化 用途，補 如同 本發明之 膜或漿膜 傷時，殘 膜等之生 分做為再 層或透明 以能預防 住，而本 如上 料的醫用 料以及含 度，但將 強度之情 原材料的 性材料構 收性材料 (23) 透明質酸層 著周邊組織 可採用兩面 替代膜。片 使用時，要 接觸而利用 管、氣管、 強材料用途 前述，做為 醫用替代膜 之替代膜而 存於創傷周 體膜，會以 生基礎伸長 質酸層接觸 發生黏連， 替代膜被生 所述，本發 材料，其中 有該材料之 本醫用材料 形。因此， 醫用材料， 成片狀之 可舉例如聚 月冰曰 修正 之 接 或 面 使 0 尿 〇 填 使 邊 本 而 部 最 物 明 特 醫 做 本 得 眼 乙 替代膜，而使明膠凝膠層或透 觸而利用。又做為腦硬膜之替 片面形成有明膠凝膠層或透明 形成有明膠凝膠層或透明質酸 明膠凝膠層或透明質酸層面向 ^外’上述用途之外，也可用 S 、膀胱、黏膜、牙根·膜等之 補生U 也可作 用。使 的腦硬 替代膜 再生， 分，可 後缺損 體所分 之膠原 別是醫 用材料 為人造 發明之 於前述 狀中間 醇酸 膜的缺 為腦硬 用本發 膜、心 接觸處 同時， 預防細 部分被 解吸收 材料和 用替代 比較雖 膀胱等 膠原材 間質内 材料。 、聚乳 損部分 膜、心 明之替 膜、胸 之本替 生體組 胞之侵 再生之 後完全 含有本 膜’和 具有優 使用時 料和含 介以生 上述之 酸、乙 之材料用 膜、胸膜 代膜於術 膜、腹膜 代膜之膠 織和明膠 入、伸展 生體膜所 消失。 發明之膠 以往之膠 異之扯裂 ，有要求 有本發明 體内分解 生體内分 二醇酸和 明質 代膜 質酸 層之 和腦 在血 縫合 途的 、腹 後創 或漿 原部 凝膠 ，所 封 原材 原材 強 更向 之膠 吸收 解吸 乳酸

310667· ptc 第28頁 案號 88109458 修正

羧 1229113 五、發明說明（24) 之共聚物，聚 噁烧酮，乙二醇酸和環 物，或聚乙二醇酸和聚乳酸之混合物。由這些材^ 共聚 片狀之網眼狀中間材料，具有大約50至2 0 0 0// /y冓成 例如篩網片、織布、不織布、打洞片等形態，其厚户^ · 大約1 0 0至2 0 0 0// ra，網眼狀中間材料之孔徑和厚^ =如 用途而變更調適。 其 要製造上述在基質中介以生體内分解吸收性材料 成片狀之網眼狀中間材料之膠原材料時，可在前述膠 ^ 料製法中之最初步驟，即形成膠原鹽酸溶液層之際^所 膜製造之膠原鹽酸溶液中’以浸潰上述片狀之網目^狀中間 材料之狀態，將該膠原鹽酸溶液層加以凍結，康結乾燥等 後續工程即可。但該情況下，原則上不需要在基質中填充 新的膠原極微細纖維’所以填充所需步驟，例如膠原萃取 物鹽酸溶液之附加導入—再凍結—再凍結乾燥等步驟以及 最後之熱脫水交聯步驟則不必進行。另一方面，其他 步驟，即膠原材料表面（片面或雙面）形成附加層，例如 成膠原溶液層，明膠凝膠層或透明質酸層（原則上， 些操作之後，再進行熱脫水交聯處 订、目、，高 — 施。 处埋）等，可視必要而實 本發明藉製造成膜狀膠原材料Α μ m %、αα , 實施例ι_ #為例舉說明如下。 使用取自豬皮之膠原，調製腴Ε _ ^ ^ 〇 λ 表膠原萃取物之IN鹽酸溶液 (膠原》辰度為1重篁％ )，注入培養 盾、—、六a 。 贷迎中，做成18mm厚度之膠 原洛液層。然後，在—2 (TC下凍結“丨士 “ 丄n 〇

-ΊΓ '4 ^ lp ^ 4小時’繼之’在-8 0 C 下凍結乾燥4 8小時。其次，將上沭、▲ 〇 _ $凍結乾燥過之膠原纖維

310667. ptc 第29胃 1229113 _案號8810互458 势年f月卞曰__ 五、發明說明（25) 之多元結構物（以下，簡稱為多元結構物）在真空中，i 4 〇 °C下熱脫水交聯處理2 4小時之後，利用流水抽氣器使該多 元結構物内部產生輕度減壓（5 0 cm水壓），導入膠原萃取物 之1 N鹽酸溶液（膠原濃度為〇 · 5重量％)於該多元結構物中， 把該多元結構物之内部空隙用非纖維化膠原加以淹沒。繼 之’按照前述相同條件下進行凍結和凍結乾燥（本操作為 藉新形成之纖維化膝原減少該多元結構物之内部空隙而進 行）之後’壓細至厚度為lmm(壓力：5〇〇kgf/cm2)，繼之， 將該壓縮物浸潰在膠原萃取物之丨N鹽酸溶液（膠原濃度為丨 重里/〇’經風乾（藉此操作形成膠原溶液層，操作次數^ 一次）’再依照别述相同條件下進行熱脫水交聯處理，: 製得本發明之膠原材料。 就上述製得本發明之膠原材料，依照下列方法測定1 乾燥狀態和濕潤狀態下之一點支持張力和抗斷裂張力，^ 結果表示於表1中。 /、 製成1 Ox 25mm大小之薄長方形之試片。按昭下述 法，在25。〇，濕度為50%之恆溫恆濕之室内，以數位 拉力測試器（A i k 〇 h工程公司製品，c p u言十），在1片 方向利用I SO之B速度（5mm/ 1分鐘）加上妗 *之長輛 到膜斷裂為止，測定其乾燥狀態和濕二 理食鹽水巾進行1分鐘㈢分鐘之水合作 或 1 · 一點支持張力 f試片之…央靠内側5„螅， 2-迪遜）縫合固定，另一端以壓板維持均一後加以曰張各

1229113 案號 88109458 为年f 月斤曰_修正 五、發明說明（26) 力。 2.抗斷裂張力 試片之兩端用壓板維持均一後加以張力。 其結果如表1中所示（表1中，濕潤狀態甲指水合作用 為1分鐘之結果，濕潤狀態乙指水合作用為3 0分鐘之結 果）。 實施例2 按照實施例1所示相同方法進行，但前述壓縮物上形 成膠原溶液層之次數改為5次，而製成本發明之膠原材 料。就該膠原材料按照實施例1所示相同方法，測定其乾 燥狀態和濕潤狀態下之一點支持張力和抗斷裂張力，其結 果一併示於表1中。 實施例3 按照實施例1所示相同方法進行，但前述第二次之凍 結乾燥操作和壓縮操作之間，按前述相同條件下依序進行 熱脫水交聯處理和藉新形成之纖維化膠原減少多元結構物 之内部空隙操作，以及前述壓縮物上不再形成膠原溶液 層。然後同樣按照實施例1所示方法，測定其乾燥狀態和 濕潤狀態下之一點支持張力和抗斷裂張力，其結果示於表 1中。 實施例4 按照實施例1所示相同方法製造本發明之膠原材料， 但壓縮物上不形成膠原溶液層。所製成膠原材料按照實施 例1所示相同方法，測定其乾燥狀態和濕潤狀態下之一點 支持張力和抗斷裂張力，其結果示於表1中。

310667. ptc 第31頁 1229113 _案號88109458 f$年7月^日 修正_ 五、發明說明（27) 實施例5 · 最初形成膠原溶液層時，介入以事前在表面上施與電 漿放電處理之聚乙二醇酸之網眼片（網眼：1 mm )，不以新 ‘ 形成之纖維化膠原去減少多元結構物内部空隙之兩項操作 之外，其他皆按照實施例1所示相同方法進行而裂成本發 明之膠原材料。就所得該膠原材料，按照實施例1所示相 同方法測定其乾燥狀態和濕潤狀態下之一點支持張力和抗 斷裂張力。其結果示於表1。 實施例6 代替前述壓縮物上形成膠原溶液層，而改為在壓縮物 · 之片面形成以明膠凝膠層（塗布1 5%明膠水溶液於該表面上 並乾燥之）之外，其他皆按照實施例5所示相同方法製成本 發明之膠原材料。就該膠原材料按照實施例1所示相同方 法，測定其乾燥狀態和濕潤狀態下之一點支持張力和抗斷 裂張力。其結果示於表1。 實施例7 前述壓縮物之兩面上形成明膠凝膠層之外，其餘皆按 照實施例6所示相同方法進行。而製成本發明之膠原材 料。就該膠原材料按照實施例1所示方法，測定其乾燥狀 態和濕潤狀態下之一點支持張力和抗斷裂張力。其結果示 · 於表1。

310667. ptc 第32頁 1229113

310667. ptc 第33頁 1229113 q _案號88109458 々年f 月1日 修正_ 五、發明說明（29) 不織布表面上形成不定形膠原溶液層。然後，在該不定形 膠原溶液層之表面上形成明膠凝膠層（藉2 0 %明膠水溶液中 重複二次浸潰的風乾處理而實施）之後，按照實施例1所示 相同條件施以熱脫水交聯處理而製成本發明之膠原材料。 實施例9 採用4股之聚乙二醇酸不織布（厚度為0 . 5 5mm，空隙率 為7 5 . 1 % )和充分浸潰膠原萃取物鹽酸溶液於該不織布後不 進行；東結—保持—；東結乾燥-> 熱脫水交聯處理等一連串操 作之外，其他皆按照實施例8所示方法處理而製成本發明 之膠原材料。由於預備試驗中已確知可獲所期待強度，因 此，和實施例8同樣不再進一步進行詳細的強度試驗。 [產業上之利用性] 本發明之膠原材料具有膠原本來所保持生化學特性， 且具備可縫合程度之物性，所以能做為各種醫療材料廣範 使用。並且，本發明之醫用替代膜在使用上沒有倫理上之 問題，且可以穩定供應做為生體膜缺損部分之補填材料或 防止黏連材料而縫合在手術創傷處。又縫合後，直到生體 膜再生為止期間可殘存而顯示其防止黏連之功能外，會慢 慢為生物體分解吸收，所以也不會由於長期殘存生物體組 織而引起發炎症等問題，可安全使用。因此，產業上之利 用可行性非常高。

310667. ptc 第34頁 1229113 修正 案號 88109458 圖式簡單說明 【圖式簡單說明】 弟1圖不本發明之膠原材料之結構。 【主要元件符號說明】 10 膠原極微細纖維性不織布狀多層物 11 板狀纖維 12 纖維 1 3 a，1 3 b細纖維 14 微細纖維 15 極微細纖維 20 新近形成之纖維化膠原 參

310667.ptc 第35頁

Claims (1)

1. 多元結構物係由直徑為2 0至5 0// m之膠原板狀纖維以不 規則狀、纏繞者所構成之不織布狀多元結構物，該板狀 1229113 __ 案號 88109458 六、申請專利範圍 1 · 一種膠原材料，其特徵為 本單位的膠原纖維之不$ 藉填充具有生物體適應性 物質，亦即在該基質中填 萃取物之鹽酸溶液經；東結 維化所得之含有膠原極細 該不織布狀多元結構物係 狀纖維以不規則狀纏繞者 物，該板狀纖維係由直經 方向重疊而構成，該纖維 鐵維之束列王經緯交差狀 直徑為3 0至7 0 n m之膠原細 維係由數個膠原分子成為 纖維紮束而構成者。 2 · —種膠原材料，其特徵為 本單位的膠原纖維之不織 藉介入具有生物體適應性 物質，亦即在該基質中介 酸，乙二醇酸和乳酸之共 酸和環丙烷羧酸酯之共聚 之混合物所成組群之物質 狀物’或不織布狀片狀物 於以膠原之極微細纖維為基 布狀多元結構物之基質中， 且能在生物體内分解吸收之 充由導入前述基質中之膠原 和；東結乾燥操作而新加以纖 纖維之膠原纖維而構成，而 由直徑為20至50// m之膠原板 所構成之不織布狀多元結構 為5至8“ m之膠原纖維以同軸 係由直徑為1至3// m之膠原細 積層而構成，該細纖維係由 纖維紮束而構成，該微細纖 直徑為3至7 n m之膠原極微細 於以膠原之極微細纖維為基 布狀多元結構物之基質中， 且能在生物體内分解吸收之 入選自聚乙二醇酸，聚乳 聚物，聚二噁烷酮，乙二醇 物，或聚乙二醇酸和聚乳酸 ，而作為網眼狀片狀物或筒 或筒狀物者，而該不織布狀

   310667.ptc 第36頁 1229113 _E^_88|09458 〇. 六、申請專利範圍 _月 纖維係由直徑為5至 構成，該纖維係由吉“ m之膠原纖維以同軸方向重疊而 呈經緯交差狀積芦=徑為1至仏m之膠原細纖維之束列> 7〇nm之膠原細纖ς 成，該細纖維係由直徑為μ至 膠原分子成為直和2束而構成，該微細纖維係由數個 嫌&去。 卫芍3至7 n m之膠原極微細纖維紮束而 3. 一種膠原材料，直姓 生物體内分解吸收=為於具有生物體適應性且能在 聚乳酸，乙二c…選自聚乙二醇酸， 一 和礼酸之共聚物，聚二噁烷酮，乙

   ，醇酸和環丙烷羧酸酯之共聚物，或聚乙二醇酸和聚 礼S欠之此合物所成組群之物質所成之不織布狀之基質 。中填充以έ有將膠原萃取物之鹽酸溶液於-1 〇至一 1 9 C = ^下凍結6至4 8小時，以及於—4 0至-8 0°C溫度下凉 結乾燥24至48小時而纖維化之膠原微細纖維的膠原纖 維而構成者。 4 ·如申請專利範圍第3項之膠原材料，其中，前述膠原纖 維係由直徑為2 0至5 0// m之膠原板狀纖維以不規則狀纏 繞而構成，該板狀纖維係由直徑為5至8// m之膠原纖維 以同軸方向重疊而構成，該纖維係由直徑為1至3// m之 膠原細纖維束列以經緯交差積層而構成，該細纖維係 由直徑為3 0至7 0 n m之膠原微細纖維紮束而構成，該微 細纖維係由數個膠原分子之直徑為3至7nm之膠原極微 細纖維紮束而構成者。 5 ·如申請專利範圍第丨項之膠原材料，其中，在乾燥狀態

   310667. ptc 第37頁 1229113 88109458 修正 六 申請專利範圍 下至少具有3 0 N之一點古杜丄 而在濕潤狀態下具有至少、HN之和一 斷裂張力， 張力(厚度為_之情形)者。、張力和6·5ν 6 ·如申请專利範圍篦？ 5 膠原材料為在乾燥狀膠原材料，該 點支符張力和1 5 ]\[夕Ρ龄c jsi 巧0 之一 者。 bN之抗斷裂張力（厚度為lmm之情形）

   一種以膠原超微細纖維作為 造方法，其特徵為至少按照 a ·將膠原卒取物之鹽酸 形成膠原溶液層； 基本單位之膠原材料之製 下述步驟之順序而製造者： 溶液按照所欲厚度鑄模而

   b·將該膠原溶液層於-1〇至-196<t溫度下凍結6至 48小時，然後再於—40至—8〇χ：溫度下凍結乾燥以至48 小時； c ·將該滚結乾燥物於1 〇 5至1 5 〇〇c溫度下施與6至4 8 小時之熱脫水交聯處理； d ·在該經熱脫水交聯處理者之基質中，導入該膠 原萃取物之鹽酸溶液；

   e ·將該導入之膠原萃取物鹽酸溶液於—丨〇至_丨9 溫度下；東結6至4 8小時，然後再行凍結乾燥； g ·將該康結乾燥物加以壓縮；以及 i ·在該壓縮物於1 〇 5至1 5 0°C溫度下施與熱脫水交 聯處理6至4 8小時。

   310667. ptc

   第38頁 1229113 修正 _案號 88109458 六、申請專利範圍 8. 如申請專利範圍第7項之膠原材料之製造方法，其中， 前述e步驟和g步驟之間，係按照順序追加下列步 驟者： f 1.再導入膠原萃取物之鹽酸溶液於該凍結乾燥物 之基質中，以及 f 2.將該導入膠原萃取物之鹽酸溶液者一旦加以凍 結，保持其狀態於所欲時間之後，再行床結乾燥。 9. 如申請專利範圍第8項之膠原材料之製造方法，其中， 前述g步驟和i步驟之間，追加下列步驟之製法：

   h 1.在該壓縮物表面之一定部位形成膠原溶液層。 1 0 .如申請專利範圍第9項之膠原材料之製造方法，其中， 前述h 1步驟和i步驟之間，追加下列步驟之製法： h 2 .壓縮該膠原溶液層。 1 1.如申請專利範圍第7項至第1 0項中任意一項之膠原材 料之製造方法，其中，前述b，e和f 2步驟中之凍結操 作時之凍結保持時間在6至4 8小時範圍者。 1 2 .如申請專利範圍第7項至第1 0項中任意一項之膠原材 料之製造方法，其中，前述d和f 1步驟中之膠原萃取物 鹽酸溶液中之膠原濃度在0 . 5 %以下者。

   1 3 .如申請專利範圍第9項或第1 0項之膠原材料之製造方 法，其中，前述h 1步驟中形成膠原溶液層用之膠原萃 取物鹽酸溶液中之膠原濃度為2. 0 %以下者。 1 4 .如申請專利範圍第7項之膠原材料之製造方法，其中， 前述a步驟中，膠原萃取物鹽酸溶液之鑄模操作分為二

   第39頁 310667. ptc 1229113 案號 88109458 妁年夕月曰 修正 六、申請專利範圍 次進行，在該兩次鑄模操作之間，介入以由聚乙二醇 酸，聚乳酸，乙二醇酸和乳酸之共聚物，聚二噁烷 酮，乙二醇酸和環丙烷羧酸酯之共聚物，或聚乙二醇 酸和聚乳酸之混合物所構成之組群中選擇其材料所構 成網眼狀片狀物或筒狀物，同時在前述C步驟之後，進 行前述g步驟，再行前述i步驟之製造方法。 1 5 .如申請專利範圍第1 1項之膠原材料之製造方法，其 中，前述a步驟中，膠原萃取物鹽酸溶液之鑄模操作分 為二次進行，在該兩次鑄模操作之間，介入以由聚乙 二醇酸，聚乳酸，乙二醇酸和乳酸之共聚物，聚二噁 烷酮，乙二醇酸和環丙烷羧酸酯之共聚物，或聚乙二 醇酸和聚乳酸之混合物所構成之組群中選擇其材料所 構成網眼狀片狀物或筒狀物，同時在前述c步驟之後， 進行前述g步驟，再行前述i步驟之製造方法。 1 6 .如申請專利範圍第1 4項之膠原材料之製造方法，其中 前述g步驟之後追加下列步驟： h 3.在該壓縮物之至少一面形成膠原溶液層或明膠 溶液層；以及 h 4 .在該形成之膠原溶液層或明膠溶液層者，施與 熱脫水交聯處理。 1 7 .如申請專利範圍第1 5項之膠原材料之製造方法，其中 前述g步驟之後追加下列步驟： h 3.在該壓縮物之至少一面形成膠原溶液層或明膠 溶液層；以及

   第40頁 310667. ptc 1229113 修正 _案號 88109458 六、申請專利範圍 h 4 .在該形成之膠原溶液層或明膠溶液層者，施與 熱脫水交聯處理。 1 8 .如申請專利範圍第1 6項或1 7項之膠原材料之製造方 法，其中 形成前述膠原溶液層用之膠原萃取物鹽酸溶液之 膠原濃度在2 %以下者。 1 9 .如申請專利範圍第1 6項或1 7項之膠原材料之製造方 法，其中

   形成前述明膠溶液層用之明膠水溶液中之明膠濃 度在5至2 5 %範圍者。 2 0. —種膠原材料之製造方法，其特徵為至少按照下列步 驟依序進行者： j.由聚乙二醇酸，聚乳酸，乙二醇酸和乳酸之共 聚物，聚二噁烷酮，乙二醇酸和環丙烷羧酸酯之共聚 物，或聚乙二醇酸和聚乳酸之混合物所構成之組群中 選擇之材料所構成不織布狀之片狀物或筒狀物之基質 中，導入膠原萃取物之鹽酸溶液，風乾之； 1.經導入並風乾之該膠原萃取物鹽酸溶液物之至 少一面上形成膠原溶液層；

   〇.該膠原溶液層上形成明膠溶液層；以及 P.在形成有該明膠溶液層者，於1 0 5至1 5 0°C溫度 下施與6至4 8小時之熱脫水交聯處理。 2 1.如申請專利範圍第2 0項之膠原材料之製造方法，其中 在前述j步驟和1步驟之間，追加下列k步驟，在前述1

   第41頁 310667. ptc 1229113 _案號88109458_为年7月·^日 修正_ 六、申請專利範圍 步驟和〇步驟之間，追加下列m步驟而進行者： k.將該導入膠原萃取物者一旦加以凍結，保持其 狀態於所欲時間之後，再行凍結乾燥； m 1.將形成有膠原溶液層者一旦加以凍結，保持其 狀態於所欲時間之後，再行凍結乾燥；以及 m 2 .將該凍結乾燥物加以壓縮。 2 2 .如申請專利範圍第2 0項之膠原材料之製造方法，係在 前述1步驟和〇步驟之間，或在前述m2步驟與〇步驟之間 進行下列之η步驟者： η.對該形成有膠原溶液層者，或對該經過凍結乾 燥物施加一定時間之熱脫水交聯處理。 2 3 .如申請專利範圍第2 1項之膠原材料之製造方法，係在 前述1步驟和〇步驟之間，或在前述m2步驟與〇步驟之間 進行下列之η步驟者： η.對該形成有膠原溶液層者，或對該經過凍結乾 燥物施加一定時間之熱脫水交聯處理。 2 4 .如申請專利範圍第2 0項至第2 3項中任意一項之膠原材 料之製造方法，其中前述j步驟和1步驟中之膠原萃取 物鹽酸溶液中之膠原濃度為2 . 0 %以下者。 2 5 .如申請專利範圍第2 0項至第2 3項中任意一項之膠原材 料之製造方法，其中前述〇步驟中之明膠水溶液中之明 膠濃度在5至2 5 %範圍者。 2 6 .如申請專利範圍第7項至第1 0項中任意一項之膠原材料 之製造方法，其中所製成膠原材料在乾燥狀態下至少

   310667.ptc 第42頁 _S^_88l〇94^ 1229113 年 修正 六、申請專利範圍 _ 具有30Ν之一點支持張力和65Ν之 潤狀態下至少具有1 4Ν之一點支持張力，而在濕 裂張力（厚度為lmm之情形）者。、力和δ· 5N之抗斷 圍第11項之膠原材料之製造方法，其中 所衣成膠原材料在乾燥狀態下至少 張力和65Ν之抗斷磬張在有3_之·，、、έ支持 1 4Ν之-點去姓 潤狀態下至少具有 1· 4Ν之 ♦·、、占支持張力和6· 5Ν之抗斷裂張六f】 之情形）者。 ，衣張力（尽度為1_ 28·如申請專利範圍第12項之膠原材料之製 所製成膠原材料在乾燥狀態下至少具有3〇n之一點、 張力和6 5 N之抗斷妒張六方 .，，支持 1 n h表張力 在潤狀態下至少具有 1 · 4N之』支持張力和6 . 5N之抗斷裂張力A ; 之情形）者。 1衣浪刀U子度為lmm 29.如申請專利範圍第13項之膠原材料之 所製成膠原材料在乾护贴能下s，丨、目士。万云，、中 寸隹軏々卞狀怨下至少具有3〇N之一點支持 張力和65N之抗斷裂張力，而在濕潤狀態下至少字 者點支持張力* 6.5N之抗斷裂張力(厚度為lmm 3°.:Πί:ϊ圍f i4項至第17項中任意-項之膠原材 枓表去，其中所製成膠原材料在乾燥狀態下至 >、具有1 Ο N之一點支持張力和2 5 N之抗斷裂張力， 夕八有5N之一點支持張力和25N之抗斷裂 張力U子度為1 mm之情形）者。 3 1 ·如申請專利範圍第丨8項之膠原材料之製造方法，其中

   310667. ptc 第43頁 1229113

   修正 :5 f膠原材料在乾燥狀態下至少且 張力和25N之抗斷裂張力，而在具有10N之一點支持 六、申請專利範圍 之一點支持張力和25N之抗斷裂带2狀態下至少具有5N 形）者。 ^ (厚度為1mm之情 32.如2請專利範圍第19項之膠原材 所製成膠原材料在乾 、之製造方法’其中 張力和咖之抗斷有觀'點支持 之一點支持張力和25N之抗斷裂茫;f狀態下至少具有5N 形）者。 、力（厚度為1mm之情 33·如申請專利範圍第2〇項至第“項 料之製造方法，其中所製成膠原材=一項之膠原材 少具有1 ON之一點古姓氐+ ^ π才枓在乾燥狀態下至 、、……支持張力和25Ν之抗斷裂張力，而在 ^ ^ (mj^ A ,八有5N之一點支持張力和25N之抗斷裂 诋刀、/子没馬lmm之情形）者。 34. 如申凊專利範圍第24項之膠原材料之製造方法， 所製成膠原材料在乾燥狀態下至少具有10N之一點、支持 張：抗斷裂張力，而在濕潤狀態下至少具有5N 之Ti。夺力和25N之抗斷裂張力（厚度為1龍之情 形）者。 35. 如申請專利範圍第25項之膠原材料之製造方法， 所製成膠原#料在乾燥&態下至少纟 張力和25N之抗斷譽 、之”，占又持 科a姓扭螂表張力而在濕潤狀悲下至少具有5N 之;^力和25N之抗斷裂張力（厚度為1麗之情 形）者。

   310667.ptc 第44頁 -------