TW555562B - Method for activation of human antigen-presenting cells, activated human antigen-presenting cells and use thereof - Google Patents
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Description
555562 A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 灰、發明説明（4 但是，KRN7000等之配糖體或其鹽對多含小白鼠骨鑛由 來的樹狀細胞或皮膚由來的蘭氏細胞之抗赛呈現細胞的作 用則未明。此外，亦沒有報告指出腫瘤細胞移植後再植入 以KRN 7000激活之多含樹狀細胞的小白鼠脾臟及骨髓由來 的抗原呈現細胞有抗腫瘤效果。而對人類抗原呈現細胞而 言，KRN7000等配·糖體及其鹽之作用則完全不明。 本發明則針對上述事宜開發出新穎乂類抗原呈現細胞活 性化劑及使用該活性化劑之人類抗原呈現細胞活性化法， 在不使用腫瘤抗原激活下對癌或AIDS鲁感染症也有充分的 療效。 發明之要旨 本發明提供一種人類抗原呈現細胞活性化法，其特徵乃 於試管中將人類抗原呈現細胞與式（A )所示的至、少一種之 配體糖化合物或其鹽一起培養
(R 1 - R9及X係如後所定義）。 本發明的一具體例爲於試管中將人類抗原呈現細胞與 (2 S ’ 3 S，4 R ) - 1 - ( “ - D -半乳糖吡喃糖氧基）_ 2 _二十六醯 Α4規格（210X 297公釐） t 1 f請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局負工消費合作社印製 555562 A7 B7 五、發明説明（5 醯胺_3,4_十八烷二醇之配糖體化合物或其鹽一起培養之 人類抗原呈現細胞活性化法。 口 本發明所提供之經活化之人麵抗 、貝柷原現細胞乃於試管中 和人類抗原呈現細胞與式（A)所 合物或其鹽一起培養而得。 ’〜種《配糖體化 本發明所提供之癌或AIDS等感染症之治療法，乃爲使用 上述万法所活化之人類抗原呈現細胞的治療法。 、本發'並提供使用上述經活化之人類抗辱呈現細胞的癌 或A I D S等㈣症之人類抗原呈現細胞治療法用醫藥品的 製造法。 圖面之簡單説明 圖1爲各種處理細胞化-丁代攝取量。v_Apc及krn_ APC各爲使用賦形劑及KRN7〇〇〇前處理之人類末梢血液由 來的抗原呈現細胞。 圖2爲抗原呈現細胞數及異基因（aU〇geneic)T細胞的& _ T d R攝取量之關係。v - A P C及K R N - A P C各爲使用賦形劑 及KRN7000剌激之人類臍帶血液由來的抗原呈現細胞 (CDlc1 細胞）。 圖3爲抗原呈現細胞數及自體（311〖〇1〇8〇115)丁細胞的3只-TdR攝取量之關係。ν-APC及KRN-APC同圖2。 圖4爲抗原呈現細胞數及脾臟細胞的3h _ T d R攝取量之關 係。V-APC，KRN-APC，583-APC，517-APC，564-APC， 563-APC 及 562-APC 各爲使用賦形劑，KRN7000，AGL- 583，AGL-517，AGL-564，AGL-563 及 AGL-562 前處理之 -8 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
555562 A7 B7 五、發明説明（9 ) (b) *- CH(OH)(CH2)yCH3 (c) - CH(OH)(CH2)yCH(CH3)2 (d) - CH = CH(CH2)yCH3 (e) - CH(OH)(CH2)yCH(CH3)CH2CH3 R3爲 H、R4 爲 OH、NH2、NHCOCH3 或
R5及尺6任一方爲H、他方爲OH
R7及尺8任一方爲H、他方爲OH 或 ο. 9一
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) i^i^i ·ϋϋ iMmMmMm ana·— i^n— - y Hal ^ϋ.ϋ Ha·— ϋ^ϋ n·— -tv
經濟部中央標準局員工消費合作社印製
或
12- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297兮釐） 555562 A7 B7 五、發明説明（1〇 ) R!爲 Η、CH3、CH2〇H、
本發明所提供之人類抗原呈現細胞之活性化法使用至少 一種如下式（B )所示之配糖體化合物或其鹽。
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本貢) 111 —Bui «ΒΙ>ι— ^ϋϋ - > immmtm ^—.ϋ .^1^1 «.—^ϋ 、-卩 [式中、Ri、X及R2同（A)所定義；R3-R9爲下列i)-iii)所 選任一取代基： i)[半乳糖系] R 3、R 6及R 8均爲Η、 R 4爲ο Η、或
-13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 555562 Α7 Β7 五、發明説明⑴ R 5 爲 Ο Η
或 HO- η. Ο— r R7爲OH、或
或
R9 爲 Η、CH3、CH2OH 或 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
或
CHr i i)[葡萄糖系] R 3、R 6及R 7均爲Η、 R 4、R 5及R 9各同i)所定義 -14- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面t注意事1再填寫本頁)
555562 R^OH、
經濟部中央標準局員工消費合作社印策 A7 B7 五、發明説明（12 )
i i i)[阿洛糖系] R3、R5及R7各爲Η，R4、尺6及R8各同OH，尺9爲^1， CH3 或 CH2〇H 〇 式A或B所定義的配糖體化合物含糖部分及配質部分，有 從-腦站脂類，α _糖基神經醯胺，α -葡萄糖基神經醯胺， 以-半乳糖基腦甞脂類或α -半乳糖基神經醯胺。上述化合 物的共同特徵爲皆爲α -變旋體。 上述配糖體化合物的糖部分中，以上述i)[半乳糖類]者 爲佳，而R3，尺6及尺8爲1^，R4，R5及R7各爲OH，R9爲 C Η 20 Η，即糖部分爲α -半乳糖吡喃糖基爲佳。 上述配糖體化合物之配質部分中，R2以取代基（b)，（ 〇 或（e )爲佳。R〗爲Η (即clasin型）.且R2爲取代基（b)者更 佳。X爲21(25且Y爲11(15爲佳。 上述配糖體化·合物中之較佳的例子如下。此處1 )( 9 )之 尺2取代基爲（a)，10)(24)之R2取代基爲（b)，25)(31)之 尺2取代基爲（c)，32)及33)之R°2取代基爲（d)，34)之R2取 代基爲（e)。各化合物後所列的字母爲記載其合成法之文 ______- - ____- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面^/注意事t再填寫本頁)
555562 A7 B7 五、發明説明（13 獻，A 爲 W093/05055 ， B 爲 w〇94/〇2168 ， c 爲 W〇94/09020，0爲〜094/24142。上述的配糖體化合物中 以化合物1 4 )，即（2 S，3 S , 4 R ) - 1 _ ( “ _ D _半乳糖吡喃糖 ，基）-2-二十六醯胺-3,4_十八烷二醇（以下稱〖1^7〇〇〇: 取有政。其合成法4 一具體例爲如下記的製造例及流程】 所示。
υ ( 2 S，3 R ) - 1 - ( “ - D -半乳糖吡喃糖氧基）-2 _ [ ( R ) _ 2 我基一^十四驢胺基]-3 -十八醇 A 2) (2S，3R)-1_( -半乳糖吡喃糖氧基）-2-二十四酿 胺基-3 -十八醇 3) (2S，3R)-l-( a - D-半乳糖吡喃糖氧基卜2•十四醯胺 基-3 -十八醇 4) (2S，3R)-l-( π-D-葡萄糖吡喃糖氧基）_2•十四醯胺 基-3 -十八醇
A 5 ) ( 2 S，3 R ) - 1 - ( 6，-去氧基-no -半渤板,色上也#计、 ^礼搪吡喃糖乳基） 2 -十四酿胺基· 3 -十八醇
C 6 ) ( 2 S，3 R ) - 1 · ( B - L 阿拉伯糖口比喃換& ， 俯仏肉檐虱基）_ 2 -十四驢 胺基-3 ·十八醇 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 7) (2S，3S)-l-( a - D-半乳糖吡喃糖氧基卜厂十四醯胺 基-3 -十六醇 & 8) (2R，3R)-l-( a - D-半乳糖吡喃糖氧基卜2_十四醯胺 基-3 -十六醇 a 9 ) ( 2 R，3 S ) - 1 - ( a - D -半乳糖吡喃糖氧基卜2 _十四醯胺 基-3 ·十六醇 Λ Λ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇χ297公釐） 555562 A7 B7 五、發明説明（14 ) — 10) (2S，3S，4R)-l-( “ -D-半乳糖吡喃糖氧基 [(R ) - 2 -羥基二十四醯胺基]-3,4 -十八燒二醇 11) (2S，3S，4R)-l-( “ -D-半乳糖吡喃糖氧基 [(R ) - 2 _控基—卜四ife月文基]_ 3，4 -十一燒一酉合 12) (2S，3S，4R)-l-( π _D-半乳糖吡喃糖氧基 [(R ) - 2 ·羥基二十四醯胺基]-3,4 -二十境二醇 13) (2S，3S，4R)-l-( π -D-半乳糖吡喃糖氧基 [(S ) _ 2 -羥基二十四醯胺基]-3，4 _十八燒二醇 1 4 ) (·2 S，3 S，4 R ) - 1 - ( a _ D ·半乳糖 ρ 比喃糖氧基）_ 2 _ 六Si：胺基-3,4 -十八燒二醇 1 5 ) ( 2 S，3 S，4 R ) - 1 - ( a - D -半乳糖吡喃糖氧基）· 2 _ 八醯胺基-3,4 _十七烷二醇 1 6 ) ( 2 S , 3 S，4 R ) - 1 - ( a _ D -半乳糖吡喃糖氧基卜2 · 四醯胺基-3,4 -十八烷二醇 1 7 ) ( 2 S , 3 S，4 R ) - 1 - ( a - D -半乳糖吡喃糖氧基）-2 -四醯胺基-3,4 - --烷二醇 1 8 ) ( 2 S , 3 S , 4 R ) - 1 - ( a - D _ 葡萄糖吡喃糖氧基）-2 -
)-2- A )-2- A )-2 _ A )-2- A
A
A A 二十 A 二十 請 先 閱 讀 背 之 注
I 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
六醯胺基-3,4 -十八烷二醇 C 1 9 ) Ο - B - D -半乳呋喃糖糖基-(1 ( 3 ) - Ο - π - D ·半乳糖吡喃 糖基-(1(1)-(25,38,411)-2-胺基-1^-[(11)-2-羥基二十 四醯基]_ 1 , 3,4 -十八燒三醇 D 2 0 ) Ο - a - D -半乳糖吡喃糖基-(1 ( 6 ) - Ο - a - D -葡萄糖吡喃 糖基-(l(l)-(2S,3S,4R)-2 -胺基-Ν-二十六醯基-1，3,4 -十八烷三醇 D -17- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 555562 A7 Β7 五、發明説明（15 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 2 1 ) 0 - α · D -半乳糖p比喃糖基-(1 ( 6 ) · 0 - a - D -半乳糖u比喃 糖基-(l(l)-(2S,3S，4R)-2_ 胺基 _Ν-二十六醯基 _
1 , 3,4 _十八燒三醇 D 2 2 ) 0 - a - D -葡萄糖吡喃糖基-(1 ( 4 ) - 0 - a - D -葡萄糖吡喃 糖基-(1(1)-(25,38,411)-2-胺基->4-二十六醯基-
1 , 3,4 -十八烷三醇 D 23) 0-(Ν_乙酷-2-胺基-去氧基-α-D -半乳糖ρ比喃糖基_ (1 ( 3 ) - 0 - [ a - D -葡萄糖吡喃糖基-(1 ( 2 ) ] · 〇 - a - d -半乳糖 吡喃糖基 ( 1 ( 1 ) ( 2 S , 3 S , 4 R ) - 2 -胺基 Ν - [ ( R ) - 2 -羥基
二十六醯基]-1 , 3,4 -十八烷三醇 D 24) 0_(Ν·乙S&-2 -胺基-去氧基-α-D-半乳糖ρ比喃糖基_ (1 ( 3 ) · 0 - [ a - D _葡萄糖吡喃糖基-(1 ( 2 ) ] - 〇 - “ - D -半乳糖 吡喃糖基-(1 ( 1 ) - ( 2 S , 3 S , 4 R ) - 2 -胺基· Ν _ [ ( R ) - 2 -羥基
二十四ii基]-1 , 3,4 -十六燒三醇 D
2 5 ) ( 2 S , 3 S , 4 R ) - 1 - ( a - D -半乳糖吡喃糖氧基）-2 - [ ( R ) 2 -經基二十三SI胺基]-1 6 -甲基-3,4 -十七燒二醇 A 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
2 6 ) ( 2 S , 3 S , 4 R ) - 1 - ( π - D -半乳糖吡喃糖氧基）_ 2 - [ ( S ) • 2 -輕基二十四酿胺基]-1 6 -甲基-3,4 -十七燒二醇 A 2 7 ) ( 2 S，3 S , 4 R ) _ 1 - ( a - D -半乳糖吡喃糖氧基）· 1 6 -甲 基-2 -二十四醯胺基-3,4 -十七烷二醇 A
2 8 ) 0 - B - D -半乳呋喃糖糖基-(1 ( 3 ) - 0 - a - D ·半乳糖吡喃 糖基-•(1(1)-(23,38,411)-2-胺基->4-[(11)-2-羥基二十 四醯基]-1 7 -甲基-1 , 3,4 -十八烷三醇 D 2 9 ) Ο - Β - D -半乳呋喃糖糖基-(1 ( 3 ) - 0 - a - D -半乳糖吡喃 •18- _______ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 555562 A7 B7 五、發明説明（18 AIDS等感染症也非常有潛力。 所以，本發明也提供了_種利用上述活性化人類抗原呈 現細胞治療癌或AIDS等感染症的方法。 本發明提供一種爲製造癌或AIDS等感染症用抗原呈現細 胞療法之醫藥品’而使用上述活性化人類抗原呈現細胞之 方法。 以F爲本發明的實施例，但本發明並不在此限。 實施例 製造例 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 經濟部中央榡準局員工消費合作社印製 •21 - 各紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 555562 A7 B7 五、發明説明（19 ) GTfRuil) s (RUTr) •ow ,(CH2trCH3 ¢55 (^g2aa470%) ποΗ
o'Bn s ,(aycs3 ^0^3
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Ms< H2>S.Basp/THF ?0 V/!\〈SV>,US3 I- ^0- ^ 一 HO 0 Hr 仁 C3
/TOX M.SPpyi* / so一 2 1} H2SP /1^1 2)Trp3r /2202 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
G4 /l-paH,JvieoEi 1)NI3、DMF 2H'rQ- pyr/ S2P 5私沿
Ms-Oofeci
訂 aq‘HQ/s2a2 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
TirpphsoHs-oHJ imILi/THi? ,ΜΨ, 22 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210'〆297公釐） 555562 kl B7 五、發明説明（2〇 ) 2(oh}2,/ass HO,
H- HO
Qi2(^G9~>t477%) ^Λ/stn^ ^ Ψ/yy^n^p i o.
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BDQ\0BT1 own oil 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 T^{s2rCH3 HQ-oBn (λΛ^η0ρ 0Bn
’受 03n 〗§HcioH α 23 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 555562 A7 B7 五、發明説明（21 ) 化合物G 1的合成 將D-來蘇糖（200 g，1.33莫耳）溶於以氣化鈣乾燥過之丙 酮（3.0L)，加入硫酸（0.5 ml)室溫攪拌1 8小時。加入分子 篩4 A粉末（1 〇〇 g )，中和，矽藻土過濾後，以丙酮洗淨殘 渣。減壓濃縮濾液及洗液的混合液而得G 1的粗生成物。產 量240 g(95%)。不作進一步精製直接供下一步工程使用。 分析用試料則以矽膠管柱層析精製（己烷：丙酮=9 : 1)。 mp 76-78〇C : FDMS m/z 191 (M+l)4 ;】H NMR (500MHz, CDC13) ^ 5.45 (1H, d, J-1.8 Hz), 4.83 (1H, dd, J-3.7, 5.5 Hz), 4.64 (1H, d, J-6.1 Hz), 4.27-4.30 (1H, m), 3.90-3.99 (2H, m)，1.48 (3H, s)，1.32 (3H, s)。 4匕合物G 2的合成 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 將G1 (239 g，約1 ·26莫耳）溶於二氣甲烷（168 ml)，加 入吡啶（1 0 ml)，三苯甲基氯（3 9 · 0 g ) 3 2 °C攪拌4小時。滴 下乙醇（8 ml)室溫攪拌2小時。以飽和NH4C 1水溶液，飽和 小蘇打水，食鹽水洗淨後，減壓濃縮之。殘渣溶於醋酸乙 酯後於0°C冷卻結晶。產量5〇i g(由d-來蘇糖87%)。 mp 174 - 1 76〇C ： FDMS m/z 432 Μ1 ： ]H NMR (500MHz, CDC13) β 7.21-7.49 (15H，m), 5.38 (1H，d, J二2.4 Hz)， 4.75 (1H, dd, J = 3.7, 6.1 Hz), 4.59 (1H, d, J = 6.1 Hz), 4.31-4.35 (1H, m), 3.43 (1H, dd, J二4.9, 9·8 Hz)，3·39 (1H， dd, J = 6.7, 9.8 Hz), 1·29(3Η，s), 1.28 (3H，s)。 化合物G 3的合成 在0 °C之A l.大氣下，於溴化十三基三苯鱗（962 g，1.1 6 —-------—__- 24 -_____ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公楚） 555562 A7 ------______B7五、發明説明（22 )
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 吴耳：.以丨-溴十三烷，三苯膦於14〇χ：加熱4·5小時而得） UHF溶液( 1500 ml)中滴入正丁基鐘之“Μ己燒溶液 462 ml : 1·〗6莫耳）。滴完後攪掉㈠分，再滴入〇2(25〇 g，579莫耳)之丁 HF溶液(45〇叫。攪拌中18内緩緩升溫 =室溫。減壓濃縮所得之殘浪加入1〇〇〇 ml之己燒：甲 知·水（10 : 7 : 3)之混合液，以飽和NH4C1水溶液洗淨。 水層以500 ml之己烷萃取，所有有機層用無水硫酸鎂乾燥 後，減壓濃縮而得G3之粗生成物。產量339 g(98%)。不作 進一步精製直接供下一步工程使用。分析用試料則以矽膠 管柱層析精製（己烷：丙酮·· 9 : 1 )。 FDMS m/z 598 Μ ： lH ?>JMR (500MHz, CDC13) ci 7.21-7·45 (15H, m)，5.48-5.59 (2H, m)，4.91 (〇·7Η, t, J = 7.3 Hz)，4.44 (0.3H，t，J二7.3 Hz)，4.26 (0.3H，dd, J = 4.3, 7.3 Hz), 4.21 (0.7H, dd, J = 4.3, 6.7 Hz), 3.75 (0.7H, m), 3.69 (〇.^H, m), 3.24 (0.3H, dd, J = 4.9, 9.8 Hz), 3.17 (0.7H, dd, J = 4.9, 9.8 Hz), 3.09-3.14 [1H, (3.H, dd, J = 4.9, 9.2 Hz),HlbEovedapped]，1.75-2.03 (2H，m), 1.49 (3H, s)，1.39 及 U (jH，各 s)，1.21-1.34 (20H, m), 0.88 (3H, t, J = 6.7 Hz ) o 化合物G 4的合成 在G 3 ( 338 g，約565 mmol)之二氣甲烷溶液（15〇〇 ml)加 入5 00 ml之吡啶，滴入甲磺醯氣（49 ，63 3 mm〇i)後於 3 1°C攪拌24小時。減壓濃縮所得之殘渣加入1〇〇〇 ml之己 烷：甲醇：水（1 0 : 7 : 3 )之混合液，分液。水層以2〇〇 ml -25- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁}
-訂
555562 A7 B7 五、發明説明（23 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 之己烷萃取3次，所有有機層用無水硫酸鎂乾燥後，減壓 濃縮而得G4之粗生成物。產量363 g(95%)。不作進一步精 製直_供下一步工程使用。分析用試料則以矽膠管柱層析 精製（己烷：丙酮：9 : 1 )。 FDMS m/z 676 Μμ ： NMR (500MHz, CDC13) ^ 7.21« 7·45 (15H， m), 5-41 (0.7H， ddd， J二5.5， 9.2, 11.0 Hz)， 5·32 (0.7H, bt，J=11.0 Hz), 5.22 (0.3H, bdd，J二9.2，15.0
Hz)，5.02 (0.3H, dt, Jt-7.3 Hz, Jd=15.0 Hz), 4.8 (0.7H, ddd, J = 3.1，5.5, 7.9 Hz)，4.73 (0.7H, dd，J = 5.5，9.8 Hz)， 4.64_4.67 (0.3H, m), 4.61 (0.3H，dd，J二5.5, 9.2 Hz)，4.48 (0.7H，dd，J = 5.5,7.9Hz)，4.22(0.3H，dd，J = 5.5,9.2Hz)， 3.55(〇.3H，dd，J = 2.4，11.6Hz)，3.45(0.7H，dd，J = 3.2, n 〇 Hz), 3.06-3.12 [4H, (3.12, s), (3.11, s), (3.09. dd, li.o Hz)]，1.66-1.82 (2H，m), 1.47 及 1.46 (3H，各 s), "9 (3H, s), 1.13-1.35 (20H，m)，0.88 (3H, t，卜6·8 Hz卜 1合物G 5的合成 經濟部中央榡準局員工消費合作社印製 將G4 (362 g，約536莫耳）溶於二氣甲烷（1500 ml)，加 入甲醇（ 350 ml)，滴入濃鹽酸（200 ml)後室溫攪拌5小時。 用小蘇打水中和後過濾。減壓濃縮濾液，殘渣溶於醋酸乙 酯後用食鹽水洗淨。水層用醋酸乙酯萃取，所有有機層用 無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮之。用己烷結晶。產量1 6 i g(由 G2 爲 7 0%)。
mp 66_67 〇C : FDMS m/z 377 (M-H20)+ :】H NMR ----26-__ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2Η)χ 297公釐） 555562 A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 B7五、發明説明（24 ) (500MHz, CDC13 + D20) ^ 5.86 (0.3H，dt，Jt 二 7.3 Hz, Jd=14.7 Ηζ)，5·77 (0.7H，dt，Jt = 7.3，Jd=10.4 Ηζ)，5·55 (0.3H, br.dd, J = 7.3, 14.7 Hz), 5.49 (0.7H, bt, J-9.8 Hz), 4.91-4.97 (1H, m)，4.51 (0.7H，bt，J = 9.8 Hz)，4.11 (0.3H， bt, J = 7.3 Hz)，3.94-4.03 (2H, m)，3.67-3.73[1H，（3.70, dd， J二3.1，6.7 Hz), (3.69, dd，J = 3.1, 7.3 Hz)]，3.20 及 3.19 (3H,各 s)，2·05-2·22 (2H，m), 1.22-1.43 (20H，m), 0.88 (3H，t, J = 6.7 Hz)。 化合物G 6的合成 將 G5(160 g，約 405 mmol)溶於 THF(780 ml)，加入5% Pd-硫酸鋇（1 6g)，充滿氫氣後室溫攪拌20小時。反應液 用矽藻土濾過，以氯仿：甲醇（1 : 1 )的混合液洗淨。混合 濾液及洗液，減壓濃縮之。殘渣以醋酸乙酯結晶。產量 146 g(9 1 %)。 〇 ]23D+12 〇 (cl, CHCl3/MeOH=l : 1) ; mp 124-126〇C ; FDMS m/z 397 (M+l)+ : ^-NMR (500MHz, CDC13/CD3〇D二 1 : 1)4 4.93-4.96 (1 H, m，H2)，3.91 (1H, dd, J = 6.7, 12.2 Hz), 3.85 (1H, dd, J = 4.9, 12.2 Hz), 3.54-3.60 (1H，m), 3.50 (1H，dd，J=1.8，8.5 Hz), 3.19 (3H, s), 1.75- 1.83 ( 1H, m), 1.53-1.62 (1H, m), 1.21-1.45 (24H, m), 0.89 (·3Η, t, J = 6.7 Hz) 0 化合物G 7的合成 在 G6(145 g，約 365 mmol)之 DMF 溶液中（1000 ml)加 入N aN 3 ( 4 7 g，7 3 0 mm o 1)，9 5 °C攪:拌4小時。濃縮，加入 _-27- _ ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、11
555562 A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 B7 五、發明説明（25 ) 醋酸乙酯（450 ml)後，水洗。水層以醋酸乙酯再萃取。所 有有機層用食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃 縮而得G 7之粗生成物。產量1 22 g(97%)。不作進一步精製 直接供下一步工程使用。分析用試料則以珍膠管柱層析於 製（己烷：丙酮：9 : 1 )。[^ ]23D+16.5 0 (c0.5, CHCl3/MeOH=l ： 1) ; mp 92-93 °CFDMS m/z 397 (M+l)+ : iH，NMR (500MHz，CD3〇D) 3.91 (1H，dd，拎3.7，11·6 Hz)，3.75 (1H，dd，J = 7.9，11·6 Hz), 3.49-3.61 (3H，m), 1·50_1·71 (2H，m)，1.22-1.46(24H，m), 0.90 (3H, t, J = 6.7 Hz” 化合物G 8的合成 在GJ( 121 g，約352 mmol)之二氣甲烷溶液（ 750 ml)中 加入25 0 ml之吡啶及三苯甲基氯（124 ml，445 mmol)，室 溫攪拌3 0分。以飽和小蘇打水，飽和N Η 4 C 1水溶液，食鹽 水洗淨後，用無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮之。以;5夕膠管 柱層析精製（己坑：醋酸酉旨=10 : 1)。產量34.4 g(由G6爲 5 2%) 〇 [π ]24D+11.9〇(c0.9，CHCl3):FDMSm/z 5 85 NT:1H-NMR (500MHz, CDC13+D20) ^ 7.24-7.61 (15H, m), 3.62-3.66 (2H，m)，3.51-3.57 (2H, m)，3.42 (1H, dd, J = 6.〇, 10.4 Hz), 123- 1.56 (26H, m), 0.88 (3H，t，J = 6.7 Hz)。 化合物G 9的合成 在 G·8(33.5 g，57.3 mmol)之 DMF 溶液（300 ml)加入 6 0%NaN(5.5 g，約138 mmol)，室溫攪摔40分。將反應液 _____-28 ~_________ — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格(210X297公釐1 一 " (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁}
-訂
555562 A7 B7 五、發明説明（26 ) 冷卻至0°C後，滴入苯甲基氯（15 ml，120 mmol)。1 8小時 内4見掉下回溫至室溫。加入冰水（1⑻m 1 )停止反應後，用 醋酸乙酯萃取。萃取液用食鹽水洗淨3次，所有有機層用 無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮而得G9之粗生成物。不作進 步精製直接供下一步工程使用。產量42.2 g(96%)。分析 用試料則以矽膠管柱層析精製（己烷：醋酸乙酯二丨〇〇 : 1卜 [“]24l3 + 9.8〇(cl.〇，CHCl3);FDMSm/z 738 (M_N2)+; ^-NMR (500MHz, CDC13) ^ 7.07-7.48 (25H, m), 4.57 (1H, d，J=11.6 Hz), 4.44 (1H, d, J=11.6 Hz), 4·41 (2H, s)， 3.73-3.79 ( 1 H, m), 3.46-3.56 (2H, m), 3.37 (1H, dd, J = 8.6, 10.4 Hz), 1.20-1.64 (26H，m)，0.88 (3H, t，J = 6.7
Hz)。 化合物G 1 0及G 1 1的厶忐 G 9 ( 4 1 · 2 g，約5 4 m m ο 1)之1 -丙燒溶液（2 5 0 m 1)中加入 甲醇（30 ml)，再加入 5% Pd C(4.1 g)，蟻縮 NH4 (27.1 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 g，4.3 mol)。室溫攪拌1 6小時後，以醋酸乙酯稀釋，石夕 藻土過濾。濾液減壓濃縮，醋酸乙酯溶解後，用飽和小蘇 打水及食鹽水洗淨3次，所有有機層用無水硫酸鎂乾燥 後，減壓濃縮而得G〗0之粗生成物。不作進一步精製直接 供下一步工程使用。產量38.9 g(98%)。 於G 1 0之二氣甲烷溶液（300 ml)中加入二十六酸（22 4 g，56.6 mmol)，WSC 鹽酸鹽（12.6 g，64.6 mmol)加熱回 流2小時。冷卻至室溫後，減壓濃縮之。加入醋酸乙酉旨 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 555562 A7 __ B7 五、發明説明（27 ) (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁} (5 〇 〇 m 1)至殘；、查中’以〇. 5 Μ鹽酸水溶液，食鹽水，飽和小 蘇打水及食鹽水洗淨。所有有機層用無水硫酸鎂乾燥後， 減壓濃縮而得G Π之粗生成物。不作進一步精製直接供下 一步工程使用。產量53.2 g(8 8%)。分析用試料則以矽膠管 柱層析精製（己烷：醋酸乙酯=100 : 1 )。 [叫24d + 5.3。（c〇.4，CHC13) ·· FDMS m/z 1118 M+ ; iH_ NMR (500MHz, CDC13) ^ 7.20-7.38 (25H, m), 5.57 (1H, d, J = 9.1 Hz)，4.80 (1H, d，J=11.6 Hz)，4.48-4.30 (3H，m)， 4·24_4·32 (1H，m), 3.83 (1H，dd,卜3.0，6.7 Hz)，3.43_ 3.51 (2H，m, Hla)，3.29 (1H, dd，J = 4.3, 9.8 Hz)，1·92 (2H，t，J二7.3 Hz), 1·28_1.60 (72H，m)，0·88 (6H，t，J = 6.7
Hz )。 化合物G 1 2之合成 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 G 1 1 ( 52.2 g，約4 7 mmol)之二氯甲烷溶液（1 80 ml)中加 入甲醇（3 6 ml)，再滴入1 〇 %之鹽酸甲醇溶液（3 · 0 ml)，室 溫攪拌2小時。反應液以粉末狀重碳酸鈉（1 8 g )中後，矽藻 土過濾。殘渣以二氣甲烷洗淨。濾液與洗液以食鹽水洗 淨，有機層用無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮之。殘渣用熱 丙酮溶解，冷卻至〇 °C沉澱精製之。產量38·6 g(由G9爲 7 7%) 0 [汉]24D-29.7。（c0.7, CHC13) : mp 75-76.5 X： : FDMS m/z 876 Μ : W-NMR (500MHz, CDCl3)d 7.30-7.47 (10H, m)， 6.03 (1H, d, J = 7.9 Hz), 4.72 (1H，d，J=11.6 Hz)，4.66 (1H, d, J=11.6 Hz), 4.61 (1H, d, J=11.6 Hz), 4.45 (1H, d, -30- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公麓） 555562 A7 B7 五、發明説明（28 )
Hz), 4.12-4.17 (1H, m), 4.00 (1H, dt, Jt = 4.3, Jd = 7.3 Hz)，3.67-3.72 (2H，m)，3.61 (1H，ddd，J = 4.3, 8.6, U·6 Hz), 1.94-2.05 (2H，m)，1.15-1.69 (72H，m)，0.88 (6H，t, J = 6. 1 Hz)。 之合成 1 ) 2，3，4，6 _四-O ·苯基-d -半乳糖基吡喃糖基乙酸酯（79.8 g)以甲苯（160 ml)及異丙醚（520 ml)之混合液溶解，冷卻 土-10-0〇。加入2.0等量之只1)1，異丙醚溶液（2.8 111111〇1/ ml ’約100 ml)。- 1 〇 _ 〇 X：下約9 0分攪拌後，加入5 %之小 蘇打水溶液，攪拌以中和過剩的H b r。移至分液漏斗分液 後，检卻水層，用1 0%食鹽水洗淨2次。減壓濃縮而得 2,3,4,6·四0·苯基_ a _D._半乳糖基吡喃糖基溴（GaNBr) 之糖漿。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 2)知 G12(60.0 g，68.6 mmol)，四己基NH4B 1(89.4 g， 2.06 mmol)，分子篩4A(6 0g)之甲苯溶液（420 ml)中依順 序加丨DMF( 140 ml)，GalBr(約137 mmol)之甲苯溶液 (25 0 ml) ’室溫攪拌7 2小時。反應液加入1 2 mi之曱醇， 攪拌2小時。矽藻土過濾後，以飽和小蘇打水，食鹽水洗 淨，無硫酸鎂乾燥，減壓濃縮之。殘渣加入乙腈，撥掉2 小時而得沉澱。減壓乾燥沉澱而得粉末。以秒膠管柱層析 精製（己烷：醋酸乙酯=8 : 1 )，產量70.9 g(74%)。 [α ]24D+18.8。（c0.9，CHC13) : mp 74-75 °C : FDMS m/z 1 399 (M+l)f :】H-NMR (500MHz, CDC13) d 7.21_737 (30H，m)，6.12 (1H，d, J:9.0 Hz)，4.91 (1H, d 本紙張尺度顧ΘΙϋ(⑽）織格（讀） 555562 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（29 )
Hz)，4.84 (1H, d，J二3.7 Hz)，4.72-4.80 (4H，m)，4.35-465 (7H, m), 4.12-4.18 (1H, m), 3.99-4.05(2H, m), 3.84-3 93 (4H，m), 3.73 (1H, dd, J = 3.7，11.0 Hz), 3.47-3.51 (2H，m), 3·42 (1H, dd，J二6.1，9.1 Hz)，1.87-1.99 (2H，m)， ^18-1.70 (72H，m)，0.88 (6H，t，J二7.4 Hz)。 (2 S，3 S，4 R ) - 1 - 〇 - ( - D -半乳糖吡喃糖基）-N ·二十六 驗-2 _·胺-1 , 3，4 -十八烷三醇（KRN7000)
Gl：)(60.0 g ’ 42·9 mmol)以960 ml之乙醇懸浮之，再加 入2 0%Pd(〇H)2(6.0 g)之乙醇懸浮液。再加入氫源之4 -甲 基環己晞（1 2 0 m 1 ’ 9 3 · 5 m m ο 1)，加熱回流4小時後，過滤 除去觸媒。殘渣用溫乙醇洗淨。濾液於室溫放置而得白色 沉澱’過濾、，減壓乾燥之。所得之粉末懸浮於乙醇：水 (9 2 · 8 ’ 3.5 L)’攪拌下加熱溶解後，室溫放置沉澱之。 減壓乾燥濾得之塊狀物而得白色粉末。產量35.〇 g (95%) 〇 [a ]23D + 43.6 ° (c 1.0,吡啶）：mp 189.5-190.5 °C :陰性 FABMS m/z 857 ; IR^cnT1，Kbr) 3300，2930, 2850/1640, 1540, 1470, 1 070 ： lH-NMR (500MHz, C5D5N) β 8.47 (1H，d，J = 8.5 Hz)，5.58 (1H，d，J = 3.7 Hz), 5.27 (1H，m)，4.63-4.70 (2H，m)，4·56 (1H，m)，4.52 (1H，t, J = 6.1 Hz), 4.37-4.47 (4H, m)，4.33 (2H，mO, 2·45 (2H, t， J = 7.3 Hz), 2.25-2.34 (lHr m), 1.87- 1.97 (2H, m), 1.78-1.85 (2H, m), 1 · 62· 1.72 (1H, m), 1 · 26-1.45 (66H，m)， 0.88 (6H，t，J = 6.7 Hz)。13C_NMR (125 Mhz, C5D5N) d _______ -32- — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 555562 A7 ------- B7 五、發明説明（33 ) 胞’ V-APC)之3H_TdR攝取量（異基因τ細胞的增殖）與乂_ APC的數目正相關。而krn7000所刺激的CDlc+細胞（抗原 呈現細胞’ KRN-APC)比V-APC有更強的異基因T細胞增 殖促進作用。 如圖3所示’以自體T細胞爲反應細胞時，賦形劑所剌激 的CDlc+細胞（抗原呈現細胞，v-APC)，即使加至10000 細胞/穴之濃度也不會促進自體T細胞的增殖。但是， KRN7000所剌激的CDic+細胞（抗原呈現細胞，KRN-APC) 則與異基因T細胞的情況一致，有顯著的自體τ細胞增殖促 進作用。 (藥理試驗半乳糖基神經醯胺與π及B-葡萄糖基 瘦j垔酿胺對小會|脾臟由來的抗原呈現細胞之作用 小白鼠脾臟由來的多含樹狀細胞的抗原呈現細胞之調製 基本上可由上述Cl〇wley, M.等之方法進行。即，採取 BDF1小白鼠之脾臟以1〇〇u/ml之膠原酵素處理後，以鋏 子細切分開細胞浮游液及組織斷片。將組織斷片浮游於 400U/ ml之膠原酵素液，於c 〇 2恆溫箱保持2 0分，以注 射器及不銹鋼網濾得浮游細胞，並前述的細胞浮游液一齊 離心沉澱。細胞浮游液再用B S A密度悌度離心取得低密度 細胞劃分。將此細胞劃分撒在60 mm之吸紙上，培養2小 時。浮游細胞除去操作進行3回後，於吸紙加入含1 〇 〇/0非 動化F B S之RPMI1 640培養基再添加最終濃度爲1〇〇 ng/ ml 之 KRN7000(化合物 n〇.14)，AGL583(KRN7000 之 B-變 旋物），AGL517(化合物 Νο·3)，AGL564(AGL517B_ 變旋 _____-36-____ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） " - ' (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
555562 A7 B7 五、發明説明（34 ) 物），AGL563(化合物 Νο·4)，AGL562(AGL563B-變旋 物），或賦形劑（最終濃度0.1% DMSO)，培養一晚後，回 收浮游細胞，洗淨後即得抗原呈現細胞。 —方面的反應細胞則將B D F 1小白鼠脾臟細胞的紅血球 用NH4C1，Tris-HCl紅血球除去緩衝液除去紅血球後，浮 游於含1 0 %非動化F B S之RPMI1640培養基。將此細胞劃 分撒在1 00 mm之吸紙上，於C Ο 2恆溫箱培養2小時，回收 的浮游細胞即爲反應細胞。 將上述的抗原呈現細胞（1 X 1 0 3，3 · 3 X 1 03，1 X 1 〇 4細胞 /穴）及反應細胞（2 · 5 X 1 05細胞/穴）添加於9 6穴平底盤上 進行同基因M L R分析。培養一日後於各細胞添加3H - T d R 〇·5 " Ci /細胞，1 6小時培養後以放射量計算其3h - T d R攝 取量。其結果如圖4 ( 3穴的平均値及標準偏差）。 此處之 V-APC，KRN-APC，5 83 -APC，517-APC， 5 64-APC ，5 63 -APC 及 562-APC 各爲以賦形劑， KRN7000，AGL- 583，AGL-517，AGL-564，AGL-563 及AGL_562前處理之抗原呈現細胞。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 如圖4所示，以KRN-APC及517-APC等半乳糖基神 經醯胺前處理而得之抗原呈現細胞有顯著同基因M L R增強 作用：但是以583 -APC及564-APC等Β-半乳糖基神經醯 胺處理則無此效果。以583 -APC等α -葡萄糖基神經醯胺 削處ίΐ而得之抗原呈現細胞有顯著同基因M L R增強作用： 但是以5 6 2 - A P C等Β -葡萄糖基神經醯胺處理則無此效果。 (藥理試驗4 )使用以KRN7000前處理過之小白鼠脾臟由來 __ _-37-__ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 555562 A7 B7 五、發明説明（35 ) i勺抗原呈現細胞之抗原呈現細胞療法 爲檢討對腫瘤細胞移植後移入以KRN7000活化之小白鼠 脾臟由來之抗原呈現細胞時之抗腫瘤作用，使用B d F 1小 白鼠（6週齡，雌性）6隻1組作試驗。將小白鼠τ淋巴腫e l -4細胞（1 X 1 〇 5細胞/小白鼠）靜脈注射入各小白鼠中，此 曰作爲日-0計算。依藥理試驗3調製賦形劑前處理抗原呈 現細胞（V - A P C )及KRN7000 ( 1 〇〇 ng/ ml)前處理抗原呈現 細胞（K R N - A P C )，並以5 X 1 0 5細胞/小白鼠之劑量於日_ 1移植至靜脈内。另外，正面對照實驗則於日_丨，5，9靜 脈投與KRN7000 1 00 " g/kg。每日觀察各小白鼠的壽命 之結果如圖5。 如圖5所示，V-APC之移植並不延長壽命，但KRN-A P C之移植則有生命延長現象，且有5 0 %的小白鼠康復。 而以KRN7000 100 # g/kg分三次投與雖然有顯著的效 果，但此一次投與KRN-APC的效果差。 (藥理試驗5 ) KRN7000對小白鼠骨髓由來的樹狀細胞之抗 原呈現機能增強作用 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 從小白鼠的骨髓調製多含樹狀細胞之抗原呈現細胞的方 法乃由Inaba, K·等之方法（Yamaguchi Y.等，stem細胞， 1997 : 15 : 144 - 153 )改良而來。即，調製BALB/C小白 鼠骨髓細胞，以N H 4C 1溶液使紅血球溶血後，用人類r -球蛋白吸紙除去F c R +細胞。再使細胞浮游於含1 0% FCS之 RPMI培養基，以5 X 1 05細胞/穴（1 ml /穴）之濃度於24 穴平底盤添加小白鼠r GM-CSF 10 mg/ml，人類r TGF- _ -38- ____ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 555562 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ___ 五、^~---- B 1〇 mg/ml培養六天。各穴之培養液每格i天以吸管輕輕 地沖洗後，吸除約75%，並添加含上記因子的培養基 1 m 1。培養6天後，回收非附著性細胞，再用人類γ _球蛋 白吸紙除去FciT細胞。此細胞再用含有小白鼠厂GM-CSf lo mg/ml，人類r TGF-B 10 mg/mi之培養基培養2天。 此時添加賦形劑（最終濃度〇· 1% DMSO )或KRN7000 (最終 濃度100 ng/ml)。回收細胞，洗淨三次即爲抗原呈現細 胞。反應細胞則用T富細胞柱（R& D公司）由bALB/ e小白 乳脾臟調製而得的T細胞。將此細胞加入9 6穴平底盤（3 X 103細胞/穴）再添加不同濃度（3 X 1〇4，1 X ι〇4，3 X ι〇3 及1 X 1 0 3細胞/穴）之抗原呈現細胞進行同基因M L R分 析。培養2天後，添加0 · 5 " Ci/ ml之3Η - T d R，培養6小時 後測定放射量以計算細胞内3 Η - T d R攝取量。結果如圖6 ( 3 穴之平均値及標準偏差）。此處的V_APC及KRN-APC各 代表以賦形劑及KRN7000前處理之抗原呈現細胞。如圖6 所示，以KRN7000剌激的小白鼠骨髓由來抗原呈現細胞 (K R N · A P C )比用賦形劑剌激的抗原呈現細胞（v _ A P C )有 顯著的同基因M R L增強作用。 (藥理試驗6)使用以KRN7000前處理過之小白鼠骨髓由來 的抗原呈現細胞之抗原呈現細胞療法 爲檢討對腫瘤細胞移植後移入以KRN7〇〇〇活化之小白鼠 骨髓由來之抗原呈現細胞時之抗腫瘤作用，使用C D F 1小 白鼠（6週齡，雌性）5隻小组作試驗。將小白鼠大腸癌 Colοη26細胞（2 X 1 06細胞/小白鼠）由脾臟移入各小白鼠 __-39·_____ 一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
555562 A7 B7 1、發明説明（37 ) (請先閱讀背面之注意事項存填寫本頁) 中，此曰作爲曰-0計算。依藥理試驗5調製賦形劑前處理 抗原呈現細胞（V-APC)及KRNTOOC^lOOng / ml)前處理抗 原呈現細胞（K RN - A P C )，並以8 X 1 0 5細胞/小白鼠之劑 量於日· 1移植至靜脈内。另外，正面對照實驗則於日1， 5 ’ 9靜脈投與KRN7000 100 γ g / kg。最後於日-1 4拿出 各小白鼠的肝臟，並測量各肝臟的重量，結果如圖7 (5隻 小白鼠的肝臟重量平均値及標準偏差）。未移植腫瘤之小白 鼠肝臟重量約1 g，所以，由腫瘤移植小白鼠之肝臟重量減 1 g約爲腫瘤重。 如圖7所示，V - A P C之植入多少有腫瘤增殖抑制作用。 而K R N - A P C之移植則有顯著的腫瘤增殖肄制現象，且5隻 有3隻肉眼觀察不到肝臟的腫瘤。而以KRN7000 100 "g/ kg分三次投與的效果，與一次投與K rn - A P C的腫瘤增殖 抑制效果同樣顯著。 (藥理試驗7 ) KRN7000對小白鼠表皮由來的抗原呈現細胞 之抗原呈現機能增強作用 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 從小白鼠的耳朵調製含蘭氏細胞之抗原呈現細胞的方法 基本上採用上述的Witmer-Pack, M·等之方法。即，將 B A L B / C小白鼠耳朵剝成背腹兩片，各浸於含1 〇/〇胰蛋白 酵素之韓氏液’ 37 C處理30分-1小時而得表皮。將表皮置 於篩網上，於含10% FCS之韓氏液中上下振動，回收脱離 細胞。再使細胞浮游於含1 0% FCS之RPMI培養基（】〇 6細 胞/ml)，添加賦形劑（最終濃度〇·ι% DMSO)或KRN7000 (最終濃度100 ng/ml)，於3 7°C，5%C02下培養3天。培 - -40- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 555562 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（38 ) 養後，以吸紙回收非附著性細胞，再以淋巴-Μ ( 1400 rpm x 1 0分）離心而得低比重細胞。以RPMI洗淨2次後即爲抗 原呈現細胞。 反應細胞則由小白鼠脾臟依藥理試驗3之方法調製。將此 細胞加入96穴平底盤（2.5 X 1〇5細胞/穴）再添加不同濃度 (4x 1〇4，4/3 X 1〇4及4/9x 104細胞/穴）之抗原呈現 細胞進行同基因MLR分析。培養2天後，添加0.5 # Ci/ml 之3H - T d R，培養6小時後測定放射量以計算細胞内3h _ TdR攝取量。結果如圖8(3穴之平均値及標準偏差）。此處 的V-APC及KRN-APC各代表以賦形劑及KRN7000前處理 之抗原呈現細胞。如圖8所示，以KRN7000刺激的小白氣 皮膚由來抗原呈現細胞（K RN - A P C )比用賦形劑刺激的抗 原呈現細胞（V-APC)有更顯著的同基因MRL增強作用。 (藥理試驗8 )像用以KRN7000前處理過之小白鼠脾臟由來 原呈現細胞之抗原呈現細胞瘙法 使用B D F 1小白鼠（6週齡，雌性）6隻1組作試驗。將小白 鼠黑色素細胞瘤B 1 6( 1·5 X 1 06細胞/小白鼠）由皮下移入 各小句鼠中，此曰作爲曰-〇計算。依藥理試驗3調製賦形 別（敢後終濃度〇. 1 % D M S Ο )前處理抗原呈現細胞（v a P C ) 以賦形劑（最終濃度〇· 1% DMSO)及B - 1 6腫瘤細胞分解物 前處理之抗原呈現細胞（V-T-APC)，以KRN70〇〇(l〇〇 ng / ml)及B 1 6 -腫瘤細胞分解物前處理之抗原呈現細胞 (KRN-APC)，並以5 X 105細胞/小白鼠之劑量於日“移 植至靜脈内。另外，正面對照實驗則於日-1，5，9靜脈投 __ -41 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
555562 Μ _____ _Β7 五、發明説明（42 ) 應細胞增殖抑制作用之原因可能爲反應細胞的過度生長。 由上述的結果得知，KRN7000可活化由人類臍帶血以不 同方法謗導而得之抗原呈現細胞。 (藥理·試驗1 3 ) 1 -半乳糖基神經醯胺衍生物對小白鼠脾臟 由來的抗原呈現細胞之作用 愛此進行除KRN7000以外之本發明α -半乳糖基神經醯 胺衍生物的藥理試驗以證實其有抗原呈現細胞活性化作 用。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 小白鼠脾臟由來的多含樹狀細胞的抗原呈現細胞之調製 乃依藥理試驗3之方法進行。即，於培養基添加最終濃度 100 ng/ml 之KRN7000(化合物 No· 14)，AGL5 12 (本發明 的化合物No.10)，AGL525(本發明的化合物ν〇·16)， AGL506 (本發明的化合物No· 1)，AGL5 14 (本發明白勺化合 物Νο·2)，AGL571 (本發明的化合物ν〇·5)，或賦形劑（最終 濃度0.1 % D M S Ο )調製而得。將上述的抗原呈現細胞（1 X 1 0 4細胞/穴）及反應細胞（2.5 X 1 〇 5細胞/穴）添加於9 6穴 平底盤上進行同基因M L R分析。培養2曰後於各穴添加Ατά R 0.5 Ci/ 穴， 8 小 時後以 放射量計算其3H-TdR攝取 量。其結果如圖1 4。 此處之 V-APC，KRN-APC，512-APC，525-APC， 506-APC ，514-APC 及 571-APC 各爲以賦形劑， KRN7000，AGL-512，AGL-525，AGL-506，AGL-514 及A G L - 5 7 1前處理之抗原呈現細胞。 如圖1 4所示，以α -半乳溏基神經醯胺衍生物前處理而得 __-45- ___ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 555562 A7
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 之扰原呈現細胞有顯著同基因M L R增強作用。 結果顯示，KRN70〇〇以外的本發明化合物（π -半乳糖基 神經驢胺及“-葡萄糖基神經驢胺）對小白鼠脾臟由來的含 樹狀細胞的抗原呈現細胞也有活性作用（抗原呈現機能增強 作用）。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
Claims (1)
- 555562申請專利範圍 公告本I 外 1. 一種人類抗原呈現細胞之活性化法，其特徵為於活 共同培養人類樹狀細胞、至少一種如下式（A)配糖體化合 物或其鹽，及腫瘤抗原： Ri Rg oc (CH2) χ -CH3 °>> Re PU OH [式中、Ri為H或OH ; X為7-25之整數； R2為下列（a)-(e)任一定義之取代基； (a) - CH2(CH2)yCH3 (b) - CH(OH)(CH2)yCH3 (c) - CH(OH)(CH2)yCH(CH3)2 (d) - CH = CH(CH2)yCH3 (e) - CH(OH)(CH2)yCH(CH3)CH2CH3 Y為5-17之整數； R3為 Η、R4為 OH ; R5為 OH ; 116為11 ; O:\50\507812-92080l DOC\ 6 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 χ 297公釐) 555562 A BCD 、申請專利範圍 R7及118任一方為Η，他方為0H ; R9為 Η、CH3或 CH2OH。 2·根據申請專利範圍第1項之人類抗原呈現細胞之活性化 法’其中人類樹狀細胞係藉由在G μ - C S F及IL - 4存在 下，活體外培養人類單核白血球而製得。 3·根據申請專利範圍第2項之活性化法，其中該人類單核白 血球乃由人類周圍血液調製而得。 其中該人類單核白 4.根據申請專利範圍第2項之活性化法 血球乃由人類臍帶血液調製而得。 其中該人類單核白 5·根據申請專利範圍第2項之活性化法 血球乃由人類骨髓細胞調製而得。 其中該人類單核白 6·根據申請專利範圍第2項之活性化法 血球乃由人類皮膚調製而得。 7·根據申請專利範圍第1〜6項中任一項之人類抗原呈現細 胞之活性化法，其中配糖體化合物呈如下式（Β )ΟΗ [式中、1^411 或 0Η ; X為7-25之整數； -2 - O:\50\507812-920801 DOC\ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 555562 8 8 8 8 A B c D 六、申請專利範圍 R2為下列（a)-(e)任一定義之取代基； (a) - CH2(CH2)yCH3 (b) - CH(OH)(CH2)yCH3 (c) - CH(OH)(CH2)yCH(CH3)2 (d) · CH = CH(CH2)yCH3 (e) - CH(OH)(CH2)yCH(CH3)CH2CH3 Y為5-17之整數； R3-R9為下列i)-ii)所選任一取代基； i) R3、R6及R8均為Η、 R4為 〇Η ; R5為 OH ; R7為 OH ; R9為 H、CH3或 CH2OH ; ϋ) R3、R6及R7均為H、 R4、R5及R9各同i)所定義、 R^OH。 8.根據申請專利範圍第1〜6項中任一項之人類抗原呈現細 胞之活性化法，其中配糖體化合物呈如下式（Β )(B) -3 - OH O:\50\5078I2-920801 DOC\ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 555562 A BCD 、申請專利範圍 [式中、1^為11或0H ; X為7-25之整數； 為下列（a)-(e)任一定義之取代基； (a) - CH2(CH2)yCH3 (b) - CH(OH)(CH2)yCH3 (c) - CH(OH)(CH2)yCH(CH3)2 (d) - CH = CH(CH2)yCH3 (e) - CH(OH)(CH2)yCH(CH3)CH2CH3 Y為5-17之整數； R3、R6及R8均為Η、 、R5及尺7為OH ; R9為 CH2OH。 λ根據申請專利範圍第1〜6項中任一項之人類抗原呈現細 胞之活性化法，其中配糖體化合物呈如下式（Β )[式中、1^為11或0Η ; X為7-25之整數； R2為下列任一定義之取代基； (b) - CH(OH)(CH2)yCH3 (c) - CH(OH)(CH2)yCH(CH3)2 O:\50\5078I2-920801 DOQ 6 · A - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐） 555562 A8 B8 C8 D8申請專利範圍 (e) _ CH(OH)(CH2)yCH(CH3)CH2CH3 Y為5-17之整數； R3、R6及Rs均為Η、 R4、R5及R7為 OH ; R9為 CH2OH。 10.根據申請專利㈣第卜6項中任一項之人類抗原呈現細 胞之活性化法，其中配糖體化合物呈如下式（B)[式中、^^為:》; X為7-25之整數； 為-CH(OH)(CH2)yCH3 ’ Y為 5_i7 之整數； R3、尺6及尺8均為Η、 R4、R5及 117為011 ; R9為 CH2OH。 11·根據申請專利範圍第1〜6項中任一:^之人類抗原呈現細 胞之活性化法，其中配糖體化合物呈如下^(B) O:\50\507812-920801 DOC\ 6 -5- 555562 8 8 8 8 A B c D 申請專利範圍(CH2)x—ch3 [式中、Ri為Η或OH ; X為7-25之整數； R2 為-CH(OH)(CH2)yCH3，Y為 5-17 之整數，該 OH 之立體組態為R ; R3、116及118均為Η、 R4、R5及R7為 OH ; r9為ch2oh。 12.根據申請專利範圍第1〜6項中任一項之人類抗原呈現細 胞之活性化法，其中配糖體化合物呈如下式（B )[式中、R1為H ; X為2 1 - 2 5之整數； R2 為-CH(OH)(CH2)YCH3，Y為 11-15 之整數，該 0H -6- O:\50\5078I2-920801 DOC\ 6 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 555562 A B c D 申請專利範圍 [式中、R i為Η ; X為21-25之整數； R2 為-CH(OH)(CH2)yCH3 , Υ為 11_15 之整數，該 0Η 之立體組態為R ; 尺3、R6及R8均為Η、 R4、及尺7為OH ; R9為 CH2OH 〇 13. 根據申請專利範圍第1或2項之活性化法，其中配糖體化合 物係選自下列化合物所組成之群組： (2S，3S，4R)-l-( a - 半乳糖咐喃糖氧基）-2 -二十六 醯胺基-3，4 -十八燒二醇、 (2 S，3 R) - 1 - ( a - D -半乳糖吡喃糖氧基）· 2 - [ ( R) - 2 -羥基二十四醯胺基]-3 -十八醇、 (2S，3R)-l-( a - D-半乳糖ρ比喃糖氧基）_2_二十四酿 胺基-3-十八醇、 (2 S，3 R) - 1 - ( 6 ’ -去氧-a - D -半乳糖吡喃糖氧基卜2 _ 十四醯胺基-3-十八醇、 (2S，3S，4R)-l-( a -D-半乳糖吡喃糖氧基）_2-[(r)_ 2 -羥基二十四醯胺基]-3,4 -十八烷二醇，或 (2 S，3 S，4 R) - 1 - ( a - D -半乳糖吡喃糖氧基）_ 2 •二十 四醯胺基-3，4 -十八烷二醇。 14. 一種用於治療癌症之醫藥組合物，其係包含由申請專利 範圍第1〜1 3項中任一項之活性化法所製得之經活化之 人類抗原呈現細胞作為有效成分。 O:\50\507812-920801 DOC\ 6 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐)
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| GD4A | Issue of patent certificate for granted invention patent |