TW538025B

TW538025B - Process for the preparation of 1,3-disubstituted 2-nitroguanidines

Info

Publication number: TW538025B
Application number: TW088101598A
Authority: TW
Inventors: Kai Van Laak; Detlef Wollweber
Original assignee: Bayer Ag
Priority date: 1998-02-17
Filing date: 1999-02-03
Publication date: 2003-06-21
Also published as: AR016980A1; EP1066251B1; ATE244700T1; AU3139999A; DE19806469A1; BR9907955A; CO4810255A1; EP1066251A1; WO1999042437A1; ZA991215B; BR9907955B1; ES2198907T3

Description

、發明説明（，發明係關於1，3-二經取代之2-罐基脈的新聊483 〇62揭示以工經取代之2-硝基胍的製法二係仔自水解相對應的2.碼基亞胺基]，3>三 ^ 何生物，此水解較宜在強無機酸或有機酸存在下進^于、元得所缺點是献麟間及形此使斤而的取終產物需要進行複雜的純化步驟。而且已知當在強酸存在下進行反應時，必須保護例如反應器'防止腐蝕。 JP-03 291 267係關於類似的方法。本發明之目的是提供一種改良的方法供製備】，3_二經取代之2-硝基胍。 ’二本發明提供式(I)化合物之製法 ί !1 - _ · (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁；> ---抽衣.

Het-

R I -CH—NH R-

c=n—n〇2 NH ⑴ lr! d 丁 · 、=口其中 R1 R2 R3 經濟部中央標準局員工消費合作社印製為鼠或C1-C4-烧基，為氫、crc6-烧基、crc6-環烷基或-CH2R3基，為C2-Cr稀基、CrC5-炔基、苯基、氰基苯基、硝基苯基、含1至3個i素原子之自基苯基、經crC3-烧基取代之苯基、含1至7個鹵素原子之CrCr鹵基烷基、含1至7個i素原子之CrCr烧氧基或CrCr鹵基烷氧基、3-σΛσ定基、5-嗔嗤基、經一至兩個(較宜為一個）〜3- d 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 538025 A7 B7 > 五、發明説明（包括CrC3_烷基、含1至7個鹵素原子之CrCr鹵基烷基、環丙基、鹵基環丙基、C2-C3-烯基、C2-C3-炔基、CrCr烧氧基、含1至4個鹵素原子之C2-C3-鹵基烯基、含1至3個鹵素原子之C2-Cr鹵基炔基、含1至7個鹵素原子之CrCr鹵基烷氧基、CrC3-烷硫基、含1至 7個鹵素原子之C!_C3_鹵基烧硫基、烯丙氧基、快丙氧基、稀丙硫基、炔丙疏基、ii基稀丙氧基、函基稀丙硫基、i基、氰基或硝基之取代基取代之5-噻唑基；或經一至四個(較宜為一或兩個）包括含1至7個鹵素原子之CrC3-鹵基烧基、環丙基、鹵基環丙基、C2-C：3· 、烯基、CVCr炔基、含1至4個鹵素原子之C2-Cr鹵基烯基、含1至3個鹵素原子之C2-C3-鹵基炔基、含1至7 個鹵素原子之CrCri|基烧氧基、CrC3-烧硫基、含1 至7個鹵素原子之CrQ-i基烷硫基、烯丙氧基、炔丙氧基、稀丙硫基、炔丙硫基、鹵基烯丙氧基、鹵基稀丙硫基、氰基、確基、CrQ-烧基、CrCr烧氧基或鹵基之取代基取代之3-吡啶基，

Het為未經取代或經取代之芳族或非芳族單環或二環雜環基，較宜為下列系列 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ;裝- 4 經濟部中央標準局員工消費合作衽印製

II Ί

[I

-N 』

II

—-—________ ( cNsl AW ( 210X297^7 538025 A7 B7 X- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製發明説明（今）其中可含一或兩個包括含1至7個鹵素原子之CVC3-鹵基烷基、環丙基、含1至3個鹵素原子之_基環丙基、 C2_c3_稀基、Crc3-炔基、含1至4個鹵素原子之(ναι 基烯基、含 1 至3 個自素原子之 C2-Cr 鹵基炔基、含] 至7個i素原子之crc3-函基烷氧基、CrC3-烧硫基、含1至7個i素原子之crcr鹵基烷硫基、烯丙氧基、炔丙氧基、烯丙硫基、炔丙硫基、鹵基烯丙氧基、鹵基烯丙硫基、氰基、硝基、Crc3-烷基、CrCr烷氧基及i基之取代基，其特徵是將式(II)化合物

R—CHHet I a-N

R —N :N-N〇。 (II) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} -裝· -N l2 R2 良‘八訂其中 Rl、R2及Het如同上述之定義，且 R4為^七化烷基、CrC6-環烷基、苯基、芳基烷基或雜環基甲基，其各可為未經取代或經取代，其中雜環J 為不飽和或飽和的5-或6-員雜環並含一或多個選自歎、氧、硫之雜原子，例如吱喃基、四氫吱喃基、喧3 基或吼σ定基，視需要在稀釋劑存在下，與式(ΙΠ)化合物反應， R5-NH2 (III) 其中丨. 本紙張尺度適财H國家縣（CNS ) M規格（21()><297公羡） 538025 A7 B7 五、發明説明（幺） R為^需要經取代之烧基、環烧基、芳基、芳基烧基或雜衣土甲基’其中雜環基為不飽和或飽和的5-或6-員雜ί衣亚含一或多個選自氮、氧、硫之雜原子，例如呋喃基、四氫呋喃基、噻吩基或吡啶基。式⑴化〇物也可為就-N=C(2)鍵而言之雙鍵異構物形式及其互變異構細彡式(式Ia，Ib): 0οΝ-ΝΗ < R1 NH—CH~Het

R NH—CH~Het NH R2 (»a) CUN—NH-

N (lb) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (lb) 據此，式(I)係指包括相對應的雙鍵異構物及式⑽與訢異地’根據本發明之方法在短反應時間及溫和的反應情形下，可魏性且高產量地製造純的形紅式⑴之最終產物例士，使用作為起始物質之1_(2_氯嗔。坐·基甲士確基亞胺基-5^基_3_甲基切么氮雜環己烧鮮胺，根據本發明方法之過程可用下式表示：訂經濟部中央標準局員工消費合作社印製

Cl

〇ΗΓΝ /=Νχ '—N NO +基胺 -- 異丁醇

Cl

CH^H NHCH3 s in：

N NO 2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x297公羡 538025 A7

經濟部中央標準局員工消費合作社印製根據本I 3方法所需作為起始物質之化合物廣地用式(II)定義。在上文及下文中提到的化學式中，所列基團之較佳取代基及範圍說明如下： 5較宜為氫、甲基、乙基、正喊異丙基， R2較宜為氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基或正丁基、環丙基、環戊基、環己基或-Ch2R3基， R較宜為CrC5_烯基、〇2<5-炔基、苯基、氰基苯基、硝基苯基、含1至3個_素原子之齒基苯基、經CrCV 烷基取代之苯基、含1至7個鹵素原子之c]_Cr鹵基烷基、含1至7個鹵素原子之CrCr烧氧基*CrC3_鹵基烷氧基、3-吡啶基、5-噻唑基、經一至兩個(較宜為一個）包括CrCr烧基、含1至7個鹵素原子之CrCr鹵基烧基、環丙基、i基環丙基、C2-Cr稀基、C2-Cr炔基、CrCr烧氧基、含1至4個!|素原子2C2-C3-i基烯基、含1至3個鹵素原子之C2-Cr鹵基炔基、含1至7 個鹵素原子之CrC3,基烧氧基、CrCr烧硫基、含1 至7個鹵素原子之C1-C3-鹵基烧硫基、稀丙氧基、炔丙氧基、稀丙硫基、快丙硫基、鹵基煉丙氧基、鹵基稀丙硫基、i基、氰基或硝基之取代基取代之5-噻唑基 ;或經一至四個(較宜為一或兩個）包括含1至7個鹵素原子之CrC3-鹵基烷基、環丙基、i基環丙基、C2-◦3-烯基、C2-Cr炔基、含1至4個鹵素原子之C2-CV鹵基稀基、含1至3個_素原子之C2-C3-鹵基快基、含1至本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁；> ，丁，、_-ά

Jm 538025 A7 B7 五、發明说明（厶） 7個鹵素原子之CrCr鹵基烷氧基、CrC3-烷硫基、含 1至7個鹵素原子之CrC3-!|基烷硫基、烯丙氧基、炔丙氧基、烯丙硫基、炔丙硫基、i基烯丙氧基、鹵基烯丙硫基、氰基、硝基、crc3-烷基、crcr烷氧基或鹵基之取代基取代之3-吡啶基， R4 較宜為CrC1(r烷基、C3-C6-環烷基、經1至6個選自包括鹵基、羥基、Q-Cr烷氧基、含1至9個齒素原子之 Q-Q-鹵基烷氧基、二-(CrC4-烷基)-胺基或CrC5-烷酯基之取代基取代之CrC1(r烷基、經1至4個選自包括 C1-C4-烧基或1¾基之取代基取代之C3-C6-環烧基、苯基、苄基、或經1至3個選自包括鹵基、CrC4-烷基、含1至9個鹵素原子之CrCri基烷基、CrC4-烷氧基、含1至9個鹵素原子之CrC4-齒基烷氧基、CrC4-烷硫基、硝基或氰基之環取代基取代之苯基或苄基、或雜環基甲基其中雜環基為不飽和或飽和的5-或6-員雜環並含一或兩個(較宜為一個)選自氮、氧、硫之雜原子，例如呋喃基、四氫呋喃基、噻吩基或吡啶基， — Het較宜為未經取代或經單或二取代(較宜為單取代)選自下列之雜環基 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) :裝· 訂 d 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

8〜本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 538025 A7 B7 五、發明説明（7)

取代基較宜選自包括氟、氣、溴、甲基、乙基、甲氧基及乙氧基， R5 較宜為Q-Qo-烷基、CrC1(r環烷基、芳基-Q-Cr烷基，尤其是苯基-crc4-烷基，其各可單-或多取代，合適的取代基為NH2、OH、SH、鹵基、CrC6-烷氧基、 CrC6-烷硫基、CrC6-烷基及芳基，尤其是苯基，或 R5為雜環基甲基其中雜環基為不飽和或飽和的5-或6-員雜環並含一或兩個(較宜為一個)選自氮、氧、硫之雜原子，例如呋喃基、四氫呋喃基、噻吩基或吡啶基〇鹵素(原子)較宜為F、Cl、Br、I，特別是F、Cl、Βι*，且尤其是F、C1。 R1 特別較宜為氫、甲基或乙基， R2 特別較宜為氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、環丙基、環戊基、環己基或-ch2r3基，經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) R3 特別較宜為C2-C3-稀基、C2-C3-快基、苯基、乳基苯基、硝基苯基、含1至3個i素原子之i基苯基、經 CrC3-烷基取代之苯基、含1至7個_素原子之CrCr 鹵基烷基、含1至7個i素原子之CrC3-烷氧基或Cr Cr鹵基烷氧基、3-吡啶基、5-噻唑基、各經一至兩個〜9 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 538025 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（f) (較宜為一個）包括crc3-烧基、含1至7個鹵素原子之 CrCV鹵基烷基、CrCV烷氧基、含〗至7個齒素原子之CrQ-鹵基烷氧基、CrCr烷硫基、含〗至7個鹵素原子之CrCr#基烷硫基、鹵基、氰基或硝基之取代基取代之5-噻唑基或3-吡啶基， R特別較宜為Ci-C1(r烧基、CrQ-環烧基、經1至6個選自包括鹵基、C】-Cp院氧基及含1至9個鹵素原子之cr cv鹵基烷氧基取代之CrCr烷基、經〗或2個選自包括曱基、乙基、氟及氯之取代基取代之CrC6_環烷基、苯基、苄基、或各經1至3個選自包括鹵基、（^^^烷基、含1至9個_素原子iQ-Q-i基烧基、CrC4-烧氧基、含1至9個鹵素原子之crc4_i基烷氧基、cr Q-烧硫基、確基或氰基之環取代基取代之苯基或苄基、或雜ί衣基甲基其中雜ί哀基為不飽和或飽和的5_或 6-員雜環並含一或兩個(較宜為一個)選自氮、氧、硫之雜原子，例如吱喃基、四氫吱喃基、嗟吩基或吼。定基， ~ Het特別較宜為噻唑基、吡啶基或四氫呋喃基，其各可為未經取代或經單或二取代(尤其是單取代)，取代基是選自包括氟、氣、甲基及甲氧基， R 特別較宜為CrCzp烧基、CrCV環烧基、苄基或苯基乙基，其各可經取代一至五次，合適的取代基為_2 、〇H、SH、Cl、Br、F、Ci_C4-烧氧基、C1-C4-烧硫基、Q-Cp烧基及芳基，尤其是苯基，或R5為雜環基 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) - 1 1—I · 裝· d 10 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 538025 A7 B7 五、發明説明（^ ) 甲基其中雜環基為不飽和或飽和的5_或6_員雜環並含一或兩個(較宜為一個)選自氮、氧、硫之雜原子，：如呋喃基、四氫呋喃基、噻吩基或吡啶基。鹵素(原子)特別較宜為F、Cl、Br、I，特別是f、q Br 且尤其是F、Cl。 ’

Rl非常特別較宜為氫、甲基或乙基，尤其是氫， R2非常特別較宜為氫、甲基、乙基、正丙基、環丙基、環戊基、烯丙基、炔丙基或對氯苄基， R4非常特別較宜為甲基、乙基、正丙基、環丙基、環戊基、％己基、本基、卞基或咬喃甲基，

Het非常特別較宜為下列其中一個基 cr ci

4或 N

〇經濟部中央標準局員工消費合作社印製且 Ί '气! R5非常特別較宜為進行反應之式(II)化合物之各R4基，或為苄基、NH2-CH2_CH2-、HO-CH2-CH2-、正己基或環己基。根據本發明方法之特別較宜的起始物質為式(Ila)化合物 • CH: 4

R —N -N ：N-NO, 'Cl (Ha) •N I CH. ll· 本紙張尺度適用中國國家^^ 538025 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（/(?) 其中 R4 為曱基、乙基、環丙基、環戊基、苄基或呋喃甲基，其中較宜為甲基、苄基及呋喃甲基。根據本發明方法之特別較宜的起始物質為式(lib)及 (lie)化合物

CI CH.

R —N (Mb) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) CH；

、〇 :N-N〇。 (He) ch3 其中 R4 如同式(Ila)化合物之定義。當使用式(Ila)化合物時，根據本發明方法之最終產物為下列化合物 CI- N-

12, 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 538025 五、發明説明（/ / ) A7 B7 當使用式㈣化合M，為下列化合物

CI

CH 厂 NH .NHCH, 丫 Ν Ν0ο 當使用式㈣化合物時，為下列化合物〇

-CHr~NH /NHCH, Ν π: (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) Ν0ο 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝在上述一般項目中提供或在較佳範圍内列出之基團定 f及說明如必要時可彼此結合，也就是說各顧及較佳的範圍之間可彼此結合，其_於最終產物以及前驅物間物。〃關於此點，所稱的烷基也包括支鏈異構物，例如C4- 烷基之第三丁基。在根據本發明之方法中，較宜使用彼等式(II)化合物其中具有上述較佳定義之組合。在根據本發明之方法中，特別較宜使用彼等式(11)化合物其中具有上述特別較佳定義之組合。 13^ 、可 _鲁本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 538025 、發明説明（夕）在根據本發明之方法中，非常特別較宜使用彼等式(π) 化合物其中具有上述非常特別較佳定義之組合。式(II)之起始物質為已知或可用已知的方法製備(見^?_ A-0 483 062, JP-03 291 267, ΕΡ-Α-0 483 055, 428 941，EP-A-0 386 565)。式(Π)化合物可例如得自當 1二: a)式(IV)化合物 Ρ ^

與曱醛及式(V)化合物反應 h2n-r4 且 b)所得的式(VI)化合物 (V) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) O.N-

N-R (VI) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製與式(VII)化合物反應

R (VII) X-CH-Het 14〜本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（210X 297公釐） 538025 五、發明説明（/3) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製其中在式(II)至(VII)中，Ri、R2、R4及Het基如同上述之定義，且X為釋離基。適的釋離基X之實例為：鹵基，較宜為氯、溴或碘，或嶒酸基，例如烷基磺酸基、γ磺酸鹽或γ苯續酸鹽。，、在製備式(Π)化合物之上述方法中，步驟適宜在大氣壓力下且視需要也可在加壓下且視需要在合適的溶劑令及在〇°C至+14(Tc下進行，在+2Gt：至+12(TC較佳，特別適宜的溶劑為醇類，例如甲醇、乙醇及丙醇以及水，其他合適的溶劑為例如芳族烴類，例如苯、f苯或二甲苯；醚類，例如四氫呋喃、二哼烧或乙醚；鹵化烴類，例如二氯甲院、氯仿、四氯化碳或氯苯或不會損害反應之其他溶劑，也可使用混合的溶劑。在製備式(11)化合物之上述方法中，步驟b)適宜在大氣或稍微加壓下且較宜在非質子溶劑或稀釋劑存在下進行，合適的溶劑或稀釋劑為例如醚類或類似醚類的化合物，例如乙醚、二丙醚、二丁醚、二噚烷、二甲氧基=烯或四氫呋喃；脂族、芳族或鹵化烴類，尤其是苯、、甲苯、二甲苯、氯仿、二氯甲烧、四氣化碳或氯苯，·腈類例如乙腈或丙腈；二甲亞石風或二甲基甲聽胺，也可使用混合的溶劑，此步驟通常在從―別它至+丨奶艺之溫度下進行，、較宜在0°C至+120。〇，較宜在驗存在下進行，合適的鹼為例如碳酸鹽類，例如碳酸鈉或碳酸鉀，氫化物例如氫化鈉、氫化鉀或氫化的也可作為驗使用，此反應也可視需要在觸媒例如氣化鉋存在下進行。請閱讀背面之

I 本衣頁訂 15^ 本紙張尺度適财關家標準 538025 A7 ____ B7五、發明説明（/¥ ) 上述式(V)及(VII)之起始物質為已知且可商業化供經濟部中央標準局員工消費合作社印製可經由類似於已知的方法輕易地製備，式(IV)之2-確基胍起始物質同樣也已知，其可從S-甲基-N-硝基異硫脲經由與相對應的一級胺反應而製備(見US-A 4 804 780及4 221 802) ，N-甲基-Ν’-石肖基胍也可得自硝基胍與曱胺之反應(見Ep_〇 798 293)，S-甲基-N-硝基異硫脲可在良好的產率下得自s_ 甲基異硫脲之硝酸化反應(見J· Am· Soc·瓦1877 (1954))。式(III)化合物為已知且可商業化供應或可經由已知的方法輕易地製備，較宜使用彼等式(111)化合物其中R5相對應於進行反應的式(II)化合物之R4基。根據本發明之方法可視需要在稀釋劑存在下進行。特別較宜的稀釋劑為有機溶劑，尤其是極性質，例如醇類，例如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、、正丁 ς 或異丁醇，以及極性非質子溶劑，例祕觸，例如基甲酸胺、二甲基乙醯胺或Ν_甲基鱗_，或亞观類例如一甲亞石風。醇類也合物’特別較佳的稀釋劑為匕異丙醇、正丁醇、異丁也可使用水及其中-種上述稀釋劑之二相混人物適宜添加另-種溶劑至反應混合物，合適H為痛，—例如二丁謎、四氫吱喃、二今烧、乙二醇二甲乙一醇一甲醚，以及烴類例如苯、甲苯或二甲# ~ 類例如二氣甲烧、氣仿、四氣化碳、氯笨;鄰:氯以化= 16-

(請先閲讀背面之注意再填寫本頁)

、^T d. 538025 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（/彡）類例如乙腈，緩酸酯類例如醋酸乙酯以及酮類例如丙酮或曱基異丙基酮。也可使用上述溶劑之混合物。根據本發明之方法是在〇艺至2〇〇°c的溫度下進行，較宜在40°C 至 15(TC。此方法較宜在大氣壓力下進行，雖然在式之低沸點或氣態化合物之情形及低沸點溶劑之情形下，也可在加壓下進行。式(III)化合物通常使用(^:丨至川:丨之克分子比例，較宜為1:1至5:1，以式(II)之起始化合物為基準。進行反應時，通常經由視需要在稀釋劑及視需要在溶劑中，將式⑻之起始物質及式(ΠΙ)之化合物加熱至所需的溫度，也可在反應過程中逐漸計量加入式(m)之化合物。處理時，在冷卻後，如果需要時加入水，且視需要將混合物蒸發後，將最終產物分離，例如經由過濾法或萃取法。反應較宜在稀釋劑中進行，將反應混合物冷卻，最終產物直經從稀釋劑中結晶出來並可用簡單的方法分離，例如經由過濾法，供此目的之合適稀釋劑為醇類，尤其是甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、異丁醇、正丁醇及第二丁醇。也可在無水下處理反應混合物，當反應完成時，將如果存在的稀釋劑及如果存在的溶劑蒸餾去除，並用適當的萃取劑萃取殘留物，適當的萃取劑原則上是不會與最:產物反應且最終產物在其中有足夠溶解度之全部的溶劑。 17 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ29?公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

538025 五、發明説明（"） A7 B7 其貝例包括脂族烴類例如正戊烧、正己院、環己烷，脂族烴類例如二氯甲烧或氯仿，芳族_例二苯、兀甲 =或二甲苯，由化芳鰣類例如氣苯或鄰二氯笨或其他闕頒例如甲基第三丁基醚。視需要在將萃取劑蒸發去除後，使最終產 a 由過濾法分離，或完全或„上完全將萃_去^曰^ 果需要時經由再結晶法純化殘留物。根據本發明製備之式①化合物為害蟲防治之有用活性成份，具體地說，式(I)化合物適合供控制昆蟲及蜘蛛綱節 ^動物，其係遭遇在農業上的有用及裝飾植物，尤其是棉化、蔬菜及水果種植，森林、儲存產品及原料之保護、及衛生部份，尤其是寵物及有用的動物(見例如ΕΡ-Α-0 376 279, ΕΡ-Α-0 375 907, ΕΡ-Α-0 383 091)。實例實例1 製備卜(2-氯噻唑-5-基甲基)-2-硝基-3-甲基胍 Μ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

J a)將39克的1-(2-氣噻唑冰基甲基)-2-硝基亞胺基乂苄基氺甲基-1，3,5-三氣雜環己烧 18, 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210><297公釐） 538025 A7 B7 五、發明説明（/ 7 )

經濟部中央樣準局員工消費合作社印製及16.5克的+基胺在200亳升的異丁醇中及在95至加熱3小日f，使混合物冷卻至20 C並在20°c下再授摔1小時，經由過濾法分離產物，用水清洗經後乾燥。產量22克，HPLC:95%。根據其層析及光譜數據，此產物與得自另一種方法之μ (2-氣坐-5-基甲基)-2-石肖基-3-甲基脈之確實樣品相同D b) 將39克的1-(2-氯噻唑·5-基甲基)-2·硝基亞胺基_5-午基各 f基-1，3,5-三氮雜環己烧及3.6克的乙二胺在2〇〇毫升的異丁醇中及在95-1 〇〇。〇加熱2小時，使混合物冷卻至2〇 C並在20 C下再攪拌1小時，經由過濾法分離產物，用水清洗經後乾燥。產量21.7克。根據其層析及光譜數據，此產物與得自另一種方法之卜 (2-氯嗟哇_5_基f基>2-靖基-3-甲基胍之確實樣品相同。 c) 將4克的1 -(2-氣噻唑乂基甲基)_2_石肖基亞胺基苄基各甲基-1，3,5_三氮雜環己烷及2克的胺基乙醇在2〇亳升的異丁醇中及在1KTC加熱2小時。 19 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇>< 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝訂 538025 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（/P ) ' 經由薄層層析監晰應，顯示完全轉化成H2_氯喀唾_5_ 基甲基)-2-硝基-3-甲基胍。 Φ將38.4克的1-(2-氯噻哇_5雀甲基硝基亞胺基j午基-3-甲基-1，3,5-三氮雜環己烷及12丨克的正己胺在2〇〇亳升的正丁醇中及在95-10(Tc加熱2小時。經由薄層層析監測反應，顯示完全轉化成卜(2_氯噻唑_5_ 基甲基)_2-硝基-3-甲基脈。 e) 將39.2克的1-(2-氯噻唑基甲基)_2_硝基亞胺基_5_苄基_ 3-甲基-1，3,5-三氮雜環己烷Λ11·9克的環己胺在2〇〇毫升的異丁醇中及在95-l〇〇°C加熱4小時。經由薄層層析監測反應，顯示完全轉化成丨_(2_氯噻唑_5_ 基甲基)-2-硝基各甲基胍。 f) 將76克的1-(2_氯噻唑基甲基)-2-硝基亞胺基_孓苄基_3_ 甲基-1，3,5-三氮雜環己烷在150亳升甲醇中加熱至65。匸，將32克的苄基胺添加至混合物中歷時1小時，然後使混 5物在65 C下攪:拌4小時，然後冷卻至叱並在叱下再稅拌1小％，經由過濾法分離產物，用冰冷的甲醇清洗 — 經後乾燥。產量40克，HPLC:99%。根據其層析及光譜數據，此產物與得自另一種方法之^ (2L坐-5·基甲基)-2-石肖基各甲基胍之確實樣品相同。使用類似的方法，也可得到下表所列之式⑴化合物： 20 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} -罐衣、11 538025 Α7 Β7 五、發明説明（/ 7 ) 實例編號

Het R1 R2

Η Η cr n

Η cr ν

Η cr ν -C2H5 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .€衣·

Η cr ν -C3H/n)

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I 專 ΐ」：'、：一菩 XL-";:^‘ 年 j

、1T Η cr ν -C4H9(n),

cr Ν Η -CH(CH3)2 __ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 11

cr ν

cr ν Η Η Η 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐）

-CH

CI 538025 A7 B7 五、發明説明（>0) 表（續）實例 Het Rl r2編號

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂經濟部中央標準局員工消費合作社印製

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 538025 A7 B7 五、發明説明（V) 表（續）

23 CI-

H -<] 24 CI- Η

一 CH

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 25 CI- Η

-CHr-V —CI 26 CI- CH, CH, 27 CI- c2h5 ch3 28

Cl- ch3 c2h5 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 29

Cl- CH, -<] 30 II Cl

H -CH2-CH=CH2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 538025 A7 B7 五、發明説明（>>) 表（續）實例編號

Het

IV R2 31

Cl

Η

_CHrC=CH 32 ci- H -CHrCHCH2 33

Cl-

H

-CHrC=CH 34 〇

H CH, 〇

CH, CH, 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）

Claims

53 蹵告本 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍專利申請案第88101598號 ROC Patent Appln. No. 88101598 f正之申請專利範圍中文本一附件（一） A〇iende_d Claims in Chinese - Encl.m (民國91年3月曰送呈） (Submitted on March (>, 2002) •式(I)化合物之製法 R1 I Het——CH —NH C二 N — N〇， (I) R- -NH 其中 R1為氫或CrC4-烷基， r2為氫、crc6-烷基、c3-c6-環烷基或-ch2r3基， R3為C2’C5-烯基、C2-C5-炔基、任經鹵素取代之苯基，或任經函素取代之吡啶基， Het為下列其中一個基

或

〇 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) • I n n n I ϋ n n I n 1 ϋ n n I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製其特徵是將式(II)化合物 R—N —CH He丨 I—N (II) -N 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 90. 11. 2,000 节3.8025----一 A8 B8 C8

六、申請專利範圍經濟部智慧財產局員工消費合作社印製其中 R、R2及Het如同上述之定義，且 r4為cvc1(r烧基、c3-cv環烧基、苯基、节基或吱喃曱基，視需要在極性質子溶劑為稀釋劑之存在下，於ot:至 2〇〇°C之溫度下，與式(111)化合物反應， R5 - NH2 (in) 其中 R 為進行反應之式(Π)化合物之各R4基，或為苄基、 NHrCHrCHr·、HO-CH2-CH2-、正己基或環己基〇 2·根據申請專利範圍第丨項之方法，其中在式⑴、（π)及 (ΠΙ)中， Rl為氳、甲基或乙基，尤其是氫， 2 R 為氫、甲基、乙基、正丙基、環丙基、環戊基、烯丙基、炔丙基或對氣苄基， R 為甲基、乙基、正丙基、環丙基、環戊基、環己基、苯基、午基或吱喃甲基， Het為下列其中一個基 . C丨

27' 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 90. 11. 2,000 V n n I— in ϋ n n I 1^1 n ϋ νϋ I · ·ϋ ϋ ϋ·* *ϋ n ί Ί§ 一口， n n ·ϋ n ϋ ϋ n λ n n n n tn n n I l n 1· n ϋ ---- n l t n n n m n (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 538025 A8 B8 C8 D8 、申請專利範圍且 R5為進行反應之式(II)化合物之各R4基，或為苄基、 NIVCIVCH2-、HO-CH2-CH2-、正己基或環己基〇 3·根據申請專利範圍第1項之製法，其係供製備下式化合物 CI

CH 厂 NH S Ν Ν〇，其特徵是式(Ila)化合物

—----------1 -------•丨訂---------I Aw (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製視需要在稀釋劑存在下，與式(πι)化合物反應 r5-nh2 其中R4二R5且為甲基、乙基、環丙基、環戊基、苄基或呋喃甲基。〜2 8〜本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 90. 11. 2,000 538025 g8s 六、申請專利範圍 4·根據巾請專利範㈣β之製法，錢供製備下式化

n〇2 其特徵是式(lib)化合物

(請先閱讀背面之、注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製視需要在稀釋劑存在下，與式化合物反應r5-nh2其中r4=r5且為甲基、乙基、環丙基、環戊基、苄基或呋喃甲基。 5·根據申請專利範圍第丨項之製法，其係供製備下式化〜合物

-n n« n n —Ml Hu 一 0' · n 1 n n i n I I I 〜29 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐〉 90· Π. 2,0〇〇 538025 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍其特徵是式(lie)化合物 CH,——< 厂（、〇 R —N yt==：N-N〇2 \—N I CH. (Me) 視需要在稀釋劑存在下，與式(III)化合物反應r5_nh2 其中r4=r5且為甲基、乙基、環丙基、環戊基、苄基或呋喃甲基。 6·根據申請專利範圍第1項之製法，其特徵是該反應是在無稀釋劑下進行。 7·根據申請專利範圍第1項之製法，其特徵是該反應是在醇系稀釋劑存在下進行。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) · n *ϋ n n ail 1^1 ·ϋ ^ ^ I in B_i_l tm§ i^i n 1 n I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 90. 11. 2,000