TW538023B - Fluorinated n-arylmethylamino derivatives of cyclobutene-3,4-diones - Google Patents

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638023 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 _ _ B7_五、發明説明（1 ) 發明背暑 Stemp等（EP-426379)揭示一類苯駢二氫哌喃 (chromans)之經胺基取代的環丁烯二酮衍生物具有降血 壓活性及支氣管擴張活性。Takeno等（專利公報第 6 - 92915號）報告一系列二胺基環丁烯-3,4-二酮。發明 人本身對此一領域的研究揭示於下列美國專利案： 5,464,867, 5,466,712, 5,403,853, 5,403,854, 5 ,397,790及5,401,753。若干系列1-胺基-2-苯基烷基 胺基-環丁烯-3,4-二酮由六18丨6「丨等於美國專利 4,390,701報告作為H-2受體拮抗劑。若干相關1-胺基-2 -苯氧烷胺基衍生物由Nohara等揭示於美國專利 4,673,747。此外，美國專利 5,240,946及£?-469561揭 示二胺基環丁烯-3, 4-二酮作為NMDA拮抗劑。 多種取代1,2-二胺基-環丁烯-3,4-二酮之合成述於下 列公開文獻：Tietze等人.，Chem Ber· 1991， 124， 1215; Tietze等人·， Bioconjugate Chero, 1991, 2， 1 4 8 ; E h r h a r d t 等人·，C h e m · B e r · 1 9 7 7，1 1 0，2 5 0 6 , Neuse等人，，Liebigs Ann· Chem. 1973， 619, Ried等 人·， Liebigs Ann. Chem, 1973， 619, Kinney等人·， J . Med . Che® . 1 992 , 35, 4702 〇 發明說明 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) :裝. 訂 4 稀化 丁等 環該 穎有 新含 之， 性法 活製 理其 藥， 有物 具生 於衍 闞基 係胺其 明二及 發2-物 本1，成 之組 肌 滑 平 療 治 於 用 配 調 道 通 鉀 由 經 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X297公釐） 3 嗣 二 藥病 路關 之相 物縮 合收 538023 '； 、 I 1 A7 B7

五、發明説明（2 ) J 症之用途。此等病症包含但非僅限於尿失禁，高血壓， |

氣喘，早產，剌激性腸症候群，充血性臓衰竭，心絞痛 I 式 組 1 供 提 〇 明 病發 管本 血據 腦根 及 物 合 化 之 示 表

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3 丨R VR2 中 其 為 基 烷 鐽 支 分 10 -----Ϊ---^---0^II (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 基 烷 環 及 基

烷 基 氟 代 10取 - 基 1 驢 C 之q , 列 - 彐 m 基 下 C 03焼 自， ，羥，選基 基10基或醯 烷 •烷，烷 鐽 2 氟氫 7 直 0 多為 · 10·10別 2 -分C 基 醯 烯 或 基 醯 甲 10 訂 基 ， 醯基 芳醯 12磺 _ 基 7 芳 C ^ 基- 6 醯 C 磺 ， 基基 烷醯 烯醯 基烷 芳基 20芳 *12 基 或

基 醯 磺 基 烷 基 芳 ： 12基 . 苯 7 代 取 經 式 下 為 A 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

PM 中 其 F 為 藥 0 其 或 或 基 烷 氟 全。 10鹽 _ 性 1 受 C接 ’可 基 氧 烷 氟 全 10 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 538023 A7 B7 五、發明説明（5 ) 本發明之較佳態樣包含式（I)化合物，其中： R ί為C 1 _10直鏈烷基，C3 -：ι◦分支鐽烷基，Ci - 氟烷基或Ci -10多氟烷基； !?2及1{3分別為氫，C2 - 7烷醯基，C3 - 7烯醢基 ,C7 - 12芳醯基或（：9 - 20芳基烯醯基； A為下式取代苯基： %Α/\Λ6 •r4 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝- 全氟烷氧 其中： R4為F , Ci -10全氟烷基，或Ci -基； 或其醫藥可接受性鹽。 本發明之更佳態樣包含式（I)化合物，其中： 1^為（：3 _10分支鏈烷基或Ci _10多氟烷基，· R2及R3分別為氫，C2 - 7综藤基或C3 - 7稀醯 基； A為下式取代苯基： 、訂 4 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中： 為F , C 基； 6

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全氟烷基，或C 全氟烷氧 -5- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 538023 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（4 ) 或其豁藥可接受性鹽。 本發明之最佳態樣為： (R )-3-(4-氟-苄胺基）-4-（1,2,2-三甲基-丙胺基）-環丁 -3-烯-1,2-二酮或其翳藥可接受性鹽； (R)-3-(4-三氟甲基-苄胺基）-4-(1,2,2-三甲基-丙胺基） -環丁 -3-烯-1,2-二酮或其醫藥可接受性鹽； 3-第三-丁胺基-4-(4-三氟甲氧基-苄胺基）-環丁 -3-烯-1,2-二酮或其翳藥可接受性鹽； 3-第三-丁胺基-4-(4-三氟甲基-苄胺基）-環丁 -3-烯-1， 2- 二嗣或其醫藥可接受性鹽； 3- 第三-丁胺基-4-(4-氟-苄胺基）-環丁 -3-烯-1,2-二酮 或其醫藥可接受性鹽； (R) - 3-(4 -三氟甲氧基-节胺基）-4-(1,2, 2-三甲基-丙胺 基）-環丁 -3-烯-1,2-二酮或其醫藥可接受性鹽； 3 -（1,1-二甲基-丙胺基）-4 -（4-氟-苄胺基）-環丁 -3-烯-1,2_二酮或其醫藥可接受性鹽； 3-第三_ 丁胺基-4-(3-氟-苄胺基）-環丁 -3-烯-1,2-二酮 或其醫藥可接受性鹽； 3-第三-丁胺基-4-(2-氟-苄胺基）_環丁 -3-烯-1,2-二嗣 或其翳藥可接受性鹽； 3-第三-丁胺基-4-(3-三氟甲基_苄胺基）-環丁-3-烯-1, 2- 二酮或其醫藥可接受性鹽； 3- 第三-丁胺基-4_(2_三氟甲基-苄胺基）-環丁-3-烯-1, 2-二酮或其醫藥可接受性鹽； 一6 一 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ，裝· 訂 4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 538023 A7 B7 I " — — " " ^ - - 麵— — — — I 五、發明説明（5 ) 1 3-第三-丁胺基-4-(3-三氟甲氧基-苄胺基）-環丁 -3-烯-1,2-二酮或其》藥可接受性鹽； (R) - 3-(3-三氟甲基-苄胺基）-4-(1,2,2-三甲基-丙胺基） -環丁 - 3-烯-1,2-二酮或其醫藥可接受性鹽； (R)-3_(2-三氟甲基-苄胺基）- 4-(1,2,2-三甲基-丙胺基） -環丁 _3-烯-1,2-二嗣或其醫藥可接受性鹽； (R) - 3_(2-氟-苄胺基）-4-(1,2,2-三甲基_丙胺基）-環丁 -3-烯-1,2-二酮或其B藥可接受性鹽； (R) -3_(3-三氟甲氧基-苄胺基）-4-(1,2,2-三甲基-丙胺 基）-環丁 烯-1,2-二酮或其醫藥可接受性鹽。 須了解當1^ ,R2 ,R3 ,R4或1^5含有非對稱碳原子時 ，式（I)化合物之定義涵蓋其全部可能的立體異構物及 其混合物，其活性討論如下。特別涵蓋具有下式活性之 外消旋改質物及任一種光學異構物。光學異構物可藉標 準分離技術呈純質形式獲得。醫藥可接受性鹽係衍生自 有機酸及無機酸例如：乳酸，檸檬酸，乙酸，酒石酸， 丁二酸，顒丁烯二酸，丙二酸，氫氯酸，氫溴酸，磷酸 ]丨_ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝- 訂 4 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 甲式製 ，供法 酸提方 硫也述 ，明下 酸發藉 硝本可 , 物 ο 合 酸化 性} 受(I 接式 可別 之特 知。 已法 似製 類之 及物 , 合 酸化0 ) I 烷{ 物 合 化 \1/ 2 /IV 式 由 經 備

P 丁 基 氧 乙 基 氧 甲 }如 (II例 基 X 去 離 /的 /計 設 當 適 為 X 中 其 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 538023 A7 B7 五、發明説明（6 ) 氧基，異丙氧基，鹵基或類似之離去基， 與式（I)化合物反應：

AfCH2NH2 (HI) 其中纟1為/\定義如前，或可轉成A之原子基， 接著K式（IV)化合物處理： ,Ra1 HNs

Ra2 (IV) 其中R 及R 分別為R及R定義如前，或可轉成該基之 原子基， 於溶劑如乙醇，乙腈，四氫呋喃或適當胺（IV)於加溫或 1__11· m·* amMml tmaamtt «1—^ m·— HMmMB§ Ψ •麟 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 式， 及外 物此 合 ο 化轉 }逆 1 ί 可 式序 〇 順 劑之 溶物 助合 作化 用} I 可 { 烷式 甲至 氯加 二添 。 物 行合 進化 溫* 室

IV 於 酐 當 適 與 物 合 化 \—/ ο { 著 式附 下的 護 3 保 R 及 經 2 未 R 或許 護允 保 經 氮反 基中 苄啶 在吡

可收 , 度 此過 因肌 。 滑 肌平 滑路 平尿 弛及 鬆涉 可 ， 物症 合病 化關 \1/ i 相 I ί 縮 式收 現肌 發滑 , 平 述療 前治 如於 用 化 症} I 病ί 之式 縮 ， 收外 度此 過。 肌鬆 滑脫 平及 道喘 腸氣 0 ， Μ群 禁候 失症 如腸 例性 剌 病 之例 縮(«

、1T 4. 經濟、那中央標準局員工消費合作社印製 高神 ,它 病其 管及 血氧 邊缺 周腦 療 ， 治慮 於焦 用 ， 可風 此中 因 ， , 竭 f 劑衰 化臟 活心 道性 通血 鉀充 為 ， 物壓 合血 類量 人效 含有 包予 類投 乳類 哺乳 於哺 種病 一 患 供對 提括 明包 發 ， 本法 ，方 此之 如症 。 病 症肌 病滑 化平 退療 經治 物 合 化 明 發 本 括 包 其 。 物 物成 成組 組藥 藥餒 豳種 或一 物供 合提 化也 明 明 發 發 本本 之 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 538023 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（7 ) 組合或结合酱藥可接受性鹽載劑。特別，本發明提供一 種包括有效量之本發明化合物及齧藥可接受性鹽載劑之 發藥組成物。 組成物較佳經口投藥。但可供其它投藥模式，例如對 患有充血性心臟衰竭的病人經腸外投藥。 欲獲得投藥之一致性，較佳本發明組成物係呈單位劑 型。適當單位劑型包含錠劑，膠囊劑，及散劑於藥包或 小瓶。此等劑型含有0.1至100毫克本發明化合物，及較 佳2至50毫克。又較佳單位劑型含有5至25毫克本發明 化合物。本發明化合物可以約0.01至100毫克/千克，或 較佳0.1至10毫克/千克之劑量範圍經口投藥。組成物每 日投藥1至6次，更常見每日1至4次。 本發明化合物可與習知賦形劑例如填充劑、崩散劑、 黏结劑、潤滑劑、矯味劑等配方。可以習知方式例如類 似用於已知抗高血壓劑，利尿劑及/3-阻斷劑使用之方 式配方。 下列實例係供示例說明，而非限制本發明之範圍。 啻例1 3-(4-氩-苄胺某卜4-(1丄2-三甲基-丙防某卜瑱丁-3 -烯-1 2-二 _ 步驟1 (R)-3-乙氧_4-（1,2,2-三甲基-丙胺基）-環丁 -3-烯-1,2 -二酮 3,4_二乙氧-3-環丁烯-1,2-二_ (10克，59毫莫耳）及 -9- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝·

、1T 4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 538023 A7 B7 五、發明説明（8 ) (R) - 2-胺基-3,3-二甲基丁烷（353毫升，0.2M於絕對乙 醇之溶液71毫莫耳）之溶液於室溫搅拌24小時。加入另 一份（1〇-2-胺基-3,3-二甲基丁烷（150毫升，0.2»1於絕 對乙醇之溶液30毫莫耳），及所得溶液於室溫攪拌24小 時。漿液經過漶，及滤液於減壓濃縮。所得固體Μ己烷 :乙酸乙醋（150:5毫升）研製，及Κ己烷洗滌獲得9.78 克（74%)白色固體：1 H NMR (DMS〇-d6 ):38·72及 8·50 (二 d,lH,幾何異構物），4·65(Β,2Η), 3·90 及 3_42(二 ®,1Η,幾何異構物），1,37及1,35(兩個重叠t,2H，幾何 異構物），1.10(兩個重Hd,3H,幾何異構物），0·85及 0,84 (二 s , 9 Η ,幾何異構物）ρPm , I R ( KBr ) : 3 1 50，2950 ,1800, 1700cm-1 ; MS (ιη/ζ): 225(M + );分析計算值

Ci2Hi9N03 : C,63.98; H,8,50; Ν,6·22。實測值： C,64.33； H,8.54； N,6,52〇 步驟2 (R)-3-(4-氟-苄胺基）-4-(1,2,2-三甲基-丙胺基卜環丁 -3-烯-1 , 2-二酮 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 於100毫克（0*44毫莫耳）（R)-3 -乙氧-4 -（1,2,2-三甲 基-丙胺基）-環丁-3-烯-1,2-二酮及10毫升甲腈之溶液 内於室溫加入55毫克（0, 44毫莫耳）-4-氟-苄胺。反應混 合物加熱至80t：歷12小時。冷卻至室溫及蒸發至乾後， 加入10毫升乙醚，及混合物經過滤獲得100毫克（0.33毫 莫耳，75¾產率）標題化合物之（R)異構物呈白色固體： dip 30 1 -30 3 ^ ； 1 H NMR ( 3 0 0 MHz , DMSO-d 6 ) · δ 0.83- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 538023 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（9 ) 0·90(ιη，9Η), 1·09-1.15(π»,3Η), 3.21-3.90(brs，lH), 4.71(brin，2H), 7·08 - 7·30(ιπ，3Η), 7·39-7·48(ιη，3Η), 7.61 (brs , 1H) ； IR ( K B r , c m ) ： 3195m , 3095w , 2967m ,28 7 4w, 1651m , 1 57 2s , 1511s, 1 478m, 1 223w； MS (E S ) m / z (相對強度）：3 2 7 ( M + + N a , 2 0 ) , 3 0 5 ( M + + H， 100);分析計算值 Cr?H2iFN2〇2 : C,67.09; Η，6·95; Ν，9·20。實測值：C,66.82; Η,7·23; Ν，9·03。 g例2 3 - U-三蘊甲某-苄胳某）-4-(1.2.2-三申甚-丙胺基頊 丁 -铺-1 . 2-二酾 標題化合物之（R)異構物係根據實例1步驟2之程序 製備，但使用4-三氟甲基-苄胺替代4-氟-苄胺。產率： 67¾ ； mp ： 316-318¾ ； 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d e ) ： δ 0.82-0.90(m,9H), l,07_1.14(m，3H), 3.92(brs,lH), 4 · 8 2 ( b r m，2 H ) , 7 · 0 5 - 7 · 1 9 (m，1 H ) , 7 · 5 7 (d , J = 8 · 2 H z , 2H), 7.76(d,J=8.2 Hz，2H), 7.61(brs,lH); IR (KBr, cm·1): 3196m，3 06 4w , 2969m, 287 5 w , 1 649m, 1 5 7 0s , 1 4 8 0 m , 1 3 2 8 m , 11 2 7 id ; M S ( E S ) m / z (相對強度）：3 7 7 (M+ +Na,25), 355(M+ +H，100);分析計算值 C is H 2i F a N 2 0 2 * C，61·01; H,5.97; Ν,7·99〇 實測值 C,61.25; H , 6 . 0 0 ； N，7.92〇 奮例3 3-第三-丁脓某-4-(4-三覦甲氯基-苄胺基）-璜ΤΊΜ-1 . 2 -二 _—11— 11' —·ϋ 11 Ji— 111 In ϋ-i · (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 訂 4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 538023 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（10 ) 步驟1 3-乙氧-4-(第三-丁胺基）-環丁 -3-烯-1,2-二酮 於5.81克（34毫莫耳）3,4-二乙氧-3-環丁烯-1,2-二酮 及50毫升THF之室溫溶液内加入2.9克（34毫莫耳）第三 丁胺。於室溫撹拌12小時後，反應混合物蒸發成黃色油 。於矽膠急速層析，甲醇/二氯甲烷溶雛獲得6.2 克（34毫莫耳，100J!產率）標題化合物呈白色固體：nip: 80 - 821C ； 1 H HMR (300 MHz , DMSO-d 6 ) ·♦ δ 1 . 30-1 . 62 (m,12H)，4.70 - 4·93(πι，2Η), 5·50 - 6,42(brio，lH); IR ( K B r , c m -1 ) ： 3214w, 3144m , 307 1 w, 2 97 3 m , 2941 m, 1 794m , 1 702s , 1 606s , 1 57 7 s , 1 500-1 442brs ; MS (Cl) in/z(相對強度）♦· 198 (M++H,100);分析計算值 C10Hi5HO 4: C，60.90; H,7,67; Ν,7·10。實測值： C,61,03; Η,7·66; Ν,6·98。 步驟2 3-第三-丁胺基-4-( 4_三氟甲氧基-苄胺基）-環丁 -3-烯-1，2-二嗣 標題化合物係根據實例1步驟2之程序製備，但使用 3-乙氧-4_(第三-丁胺基）-環丁 -3-烯_1,2-二_替代（R) -3 -乙氧-4-（1,2,2-三甲基-丙胺基）-環丁 -3-稀-1,2-二 _，及4-三氟甲氧基-苄胺用Μ替代4-氟-苄胺。產率： 66¾ ； dip ： 292-294 10 ; 1 H NMR (300 MHz , DMSO-d 6 )： δ 1 . 3 6 ( m , 9 H ) , 4 · 7 3 - 4 ♦ 9 7 (in , 2 H ) , 7 · 3 9 ( d , J = 8 · 2 H z， 2H), 7.76(d,J=8.2 Hz,2H), 7.81(brs,lH),未發現一一12- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝·

、1T 4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 538023 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（11 ) 個 N -質子；IR (KBr,cm·1 ): 3292s, 3242s, 3061w, 2980m, 1 794m, 1 655s, 1 569s , 1 542s , 1 472s , 1 47 7s , 1280_1160brs; MS (ES) m/z(相對強度）：365(M++Na, 100), 3 43 (M + +H，75);分析計算值 C16H17F3 N2 〇3 : C，56.14; H,5.01; N,8.18。實測值：C,56,28; H,5,05; N , 7 . 97 〇 啻例4 3-第三-丁胺某- 4-(4-三氩甲某-苄防某）-頊ΤΊ烯-1. 2二··;·逦… 標題化合物係根據實例1步驟2之程序製備，但使用 3-乙氧-4_(第三-丁胺基）-環丁 - 3-烯-1,2-二酮替代（R) -3-乙氧-4-(1,2, 2-三甲基-丙胺基）-環丁 -3-稀-1,2-二 嗣，及4-三氟甲基-苄胺用Μ替代4-氟-苄胺。產率： 66¾ ； nip ： 306-308 ^ ； 1 H NMR (300 MHz , DMS〇-d 6 ): δ L 3 7 (in , 9 H ) , 4 . 8 1 - 4 · 8 7 (in, 2 H ) , 7 ♦ 5 7 ( d , J = 7 · 9 H z， 2H), 7,76(d,J=8.0 Hz，2H), 7.81(brs,lH),未發琨一 個 N -質子；IR (ΚΒγ,οπΤ1 ): 3291s, 3244s, 3061v, 2980m, 1 7 94m，1 6 56 s , 1 567 s, 1 540s , 1471s, 1 32 7 s , 1162s, 1127; MS (ES) ro/z(相對強度）：349(M++Na, 20), 327(M++H,100);分析計算值 CiBHr7F3N2〇2: C，58.89; H,5.25; N,8,58。實測值：C,59.07; Η,5·34; N , 8 . 31 〇 實…&LL· 第三-丁防某親-芾肱某頊丁 -3-烯-1 .2-二酾 -13- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝·

、1T 4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210>< 29*7公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 538023 A7 B7 五、發明説明（12 ) 標題化合物係根據實例1步驟2之程序製備，但使用 3-乙氧-4-(第三-丁胺基環丁 -3-稀-1，2-二_替代（R) -3 -乙氧-4-(1,2,2-三甲基-丙胺基）-環丁 -3 -稀-1,2-二 酮。產率：86S：; mp: NMR (300 MHz, DMSO-de )：δ 1 . 3 6 ( m , 9 Η ) , 4 . 7 7 - 4 , 8 3 (in , 2 Η ) , 7.18- 7·29(πι，2Η), 7·40-7·50(ιη,2Η), 7,53(s，lH), 7·78 (brm’lH); IR (KBr,cm·1 2 3 4): 3291s，3240s, 3069ν, 2970m , 27 93m, 1 793m , 1 654s , 1 540s, 1511s, 1471s, 1 45 5s, 1219s; MS (ES) m/z(相對強度）：277 (M++H, 1〇〇);分析計算值（：151117?»2〇2::(：,65.20;11,6.20; Ν,10·14。實測值：C,65.19; Η，6·25; Η,10·06。 g例fi -------------Aw ^-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 4 1 甲氯基一节胺某）一4-(1.2.2-二· 田基-丙胺某）一 環丁-3- 铺-1.2-二嗣 標題化合物之（R)異構物係根據實例1步驟2之程序 製備，但使用4-三氟甲氧基-苄胺替代4-氟-苄胺。產率 ：6 1»：； mp ： 289-291^ ； 2 H NHR (300 MHz,DMS0 — d6 ) :δ0,83-0·88(ιη,9Η)，1·08 - 1·14(班，3H), 3,91(brs,lH), 4.71 - 4·81(ιη,2Η), 7.39(d,J = 8.1 Hz，2H), 7.48(d,J = 8.1

Hz,2H), 7.65(brs,lH),未發現一個 NH 質子；IR (KBhcnr2) ：3196m, 3064w, 296 9m , 1 7 96 w, 1 648m , 1 5 7 5 s , 1511s, 2 4 8 0 s , 1 3 4 7 m , 1 2 6 4 m , 1 1 6 2 s ; M S ( E S ) m / z (相對強度）： 3 393 (M—+Na,20), 371(M++H,100);分析計算值 4

Ci8H2iF3N2〇3 : C,58.37 ; Η,5·72; Ν,7·56。實測值： 538023 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（14 ) -1,2-二酮。產率：72»：; κρ: 255-2571:1 H NMR (300 MHz，DMS0-d6):50.82(t,J=7.5Hz,3H), l,30(s,6H)， 1 · 6 7 ( q , J = 7 · 5 Η z，2 Η ) , 4 · 6 9 - 4 · 7 4 (in , 2 Η ) , 7 · 1 9 · 7 · 3 1 (m,2H), 7·37_7·55(ιη，3Η), 7.80(brs,lH); IR (KBr, cm-1 ) ： 3239m , 3069w , 2972w , 2882w , 1 7 9 2 w , 1 6 5 2 in , 1571s, 1 537s, 1511m, 1 468 w; MS (ES) m/z(相對強度）： 313(M++Na,30), 291(M++H,100);分析計算值 C16Hi9FN2〇: C,66.19; Η,6·60; 9,65。實測值： C,66.25; Η，6·72; Ν,9·51。 管例8 3 -筮二-丁胺基-4 -（3-氟-苄防某）-璜丁 -3-烯-1·2-二酾 標題化合物係根據實例1步驟2之程序製備，但使用 3-乙氧-4-(第三-丁胺基）-環丁 -3-烯-1,2-二醗替代（R) - 3 -乙氧-4-(1,2,2-三甲基-丙胺基環丁 -3-烯-1,2-二 _，及3-三氟-苄胺用K替代4-氟-苄胺。產率：75%; fflP ： 295-297 10 ; 1 H NMR (300 MHz,DMS0 — d6 ) ： δ 1.37 (m，9H), 4·72 - 4·79(ιη,2Η)，7」1-7·26(ιβ，3Η), 7·40 -7.49(m,lH), 7*54(brs,lH), 7.75-7.84(brin,lH)； IR (K B r , c m ) J 3 2 3 6s , 3 0 9 1 w , 297 1 m, 2937m, 1 7 9 4 in , 1 654s, 1571s, 1 536s , 1 470s, 1 444s, 1 3 7 0 m, 1 248 m, 1 2 1 6 in ; M S ( E S ) m / z (相對強度）：2 9 9 ( M + N a , 1 5〉，2 7 7 (M + +H,100);分析計算值 C15H17FN2 0: C,65.20; H, 6·20; N, 10.14。實測值：C, 65·09; Η,6·28; Ν，10·19。 啻例9 _l6- ----------- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 訂 έ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210乂 297公釐） 538023 A7 B7 五、發明説明（15 ) 3-第三-丁胺某-4-(2-親-节胺基）-瑁丁-3-烯-1 .2-二酮 標題化合物係根據實例1步驟2之程序製備，但使用 3-乙氧- 4-(第三-丁胺基）-環丁 -3-烯-1,2-二嗣替代（R) -3-乙氧_4_(1,2,2-三甲基-丙胺基）-環丁 -3-烯-1,2-二 酮，及2-三氟甲氧基-苄胺用K替代4-氟-苄胺。產率： 73¾ ； mp ： 260-262 ^ ； 1 H NMR (300 MHz , DHS〇-d 6 ) ·· δ 1·36(ιη，9Η), 4·75-4·81(ιπ,2Η), 7.20-7·30(ιη，2Η), 7·35 - 7.46(πι,2Η), 7.53(brs,lH), 7·72 - 7.80(brro，lH); IR ( Κ Β r , c in -1 ) ： 322 1 m, 3048w , 2973m, 1793m, 1 653s , 1 570s, 1 5 3 7 s, 1 4 7 0 - 1 4 4 5 b r s , 12 31m, 1 2 1 7 in ； MS (ES) m/z(相對強度）：299 (M+ +Na,1 0 ), 277 (M+ +H，100); 分析計算值 C i5 Hr? FN2O2: C,65.20; H,6,20; N，10.14 。實測值：C,64.99; H,6,09; N,9.99。 g例1 0 3-第三-丁胺基-4 -（3 -三氬甲基-苄胺某）-環丁-3-熥-1.2 -二 Μ_· 標題化合物係根據實例1步驟2之程序製備，但使用 3-乙氧-4-(第三-丁胺基）-環丁 -3-烯_1,2-二酮替代（R) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -3-乙氧-4 -（1,2 ,2-三甲基-丙胺基）-環丁 - 3-稀-1,2-二 酮，及3-三氟甲基-苄胺用K替代4-氟-苄胺。產率： 73¾ ； mp: 2 3 7 -2 3 9 10 ； 1 H NMR ( 30 0 MHz , DMS〇-d 6 ) ： δ 1.36(s，9H)，4·81-4·87(πι，2Η), 7,57(s，lH), 7·60 - 7.77(m,4H), 7.82(brm,lH); IR (KBr.cnT1): 3233m, 30 5 9w , 2 9 7 3 w , 1 7 9 3 w, 1 6 5 3 s , 1571s , 1 5 40s , 1471m, -17- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 538023 A7 B7 五、發明説明（16 ) 1 4 4 7 m，1 1 3 5 4 m , 1 1 6 6 m , 1 1 2 7 m ; M S ( E S ) m / z (相對強 度）：327(M++H,80);分析計算值 C16H17F3N2〇2: C，58.89; Η,5·25; N,8.58。實測值：C,58.99; Η,5·23; Ν , 8 . 47 〇 管例1 1 3-第三-丁胺某-4-(2-三氤甲某-苄胺甚）-頊Τ -3-烯-1.2 -二酮 標題化合物係根據實例1步驟2之程序製備，但使用 3-乙氧-4-(第三-丁胺基）-環丁 _3-烯-1,2-二酮替代（R) -3 -乙氧_4_(1,2,2_三甲基-丙胺基）-環丁 -3-稀-1,2 -二 酮，及2-三氟甲氧基-苄胺用Μ替代4-氟-苄胺。產率： 73% ； rap ： 237-239¾ ； 1 H NMR (300 MHz , DHS0~d 6 ):5 1.37(m，9H), 4.81 - 4.88(m，2H), 7·56-7·61(πι,2Η), 7.63-7.83U,4H); IR UBr’ca·1 ): 3299in, 3224m, 3040w, 2976v, 2940w, 1796m , 1670m , 1650m,

1 576 s, 1 5 34s, 1 468s , 1315s , 1216~1127brin； MS (ES) m/z(相對強度）·· 349(M++Na,20), 327(M++H, 100);分析計算值C16H17F3N2 02:C,58♦89;H，2·25; N,8.58。實測值：C,58.84; Η,5·28; N,8.54。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 實—a_丄2_ 3 -第三-丁胺某-4-( 3-三氣甲氬基-苄胺某）-璜丁 -3-铺-l 2 · _ 二願 標題化合物係根據實例1步驟2之程序製備，但使用 3-乙氧-4-(第三-丁胺基）-環丁 -3-烯-1,2-二酮替代（R) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210乂 297公釐） 538023 A7 B7 五、發明説明（17 ) - 3-乙氧-4 -（1,2,2-三甲基-丙胺基）-環丁 - 3-烯-1,2-二 嗣，及3-三氟甲氧基-苄胺用K替代4-氟-苄胺。產率·♦ 66¾ ； mp ： 210-212*0 ； 1 H NHR (300 MHz , DMSO-d e ) ： δ 1·36(Κ，9Η)，4·76-4·81(πι,2Η), 7.32-7,43(m，3H), 7.50 - 7·60(πι,2Η), 7.76-7.84 (brm,lH); IR UBr’cm·1 ): 3295m, 3239m, 3063v, 2 9 7 6m, 1 794m , 1 655s , 1 56 9s , 1 542s, 1471s, 1 446s, 1 2 59 - 1 1 68brs ； MS (ES) m/z (相對強度）：365 (M+ a , 50 ) , 343 ( M + + Η , 1 00 );分析 計算值C16H17F3N2 03:C，56·14;H，5·01;N,8,18。 實測值：C,55,91; Η,4·70; N，7.99。 管例1 3 3-( 3-三氟g某-节防某）-4-(1.2.2-三甲某-丙胼某）-頊 丁-3_铺 _1·2- 二瞬 標題化合物之（R)異構物係根據實例1步驟2之程序 製備，但3-三氟甲基-苄胺用Μ替代4-氟-苄胺。產率： 76% ； mp ： 236-238*0 ； 1 H MMR (300 MHz , DMSO-d e ) : δ 0,83-0.90(m,9H), 1.09- 1.15(m,3H), 3.88-3·96(β,1Η), 4.75_4·90(ιβ,2Η), 7.15-7.38(πι，1Η), 7.59 - 7·82(π,5Η); IR (ΚΒγ,οπι·1)： 3201m, 3061w, 2969m, 2876w, 1790w, 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

1 649m, 1 569brs , 1 480m , 1 3 29s , 117 6m, 1126m； MS (ES) m/z(相對強度）·· 355 (M++H,20);分析計算值

CibH2iF3 N2 〇2 ： C,61.01; Η,5·97; N,7.90。實测值： C,61.41; Η，5·94; Ν，7·96。 啻例1 4 -19- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29*7公釐） 538023 A7 B7 五、發明説明（18 ) 3 -（2-三氬田甚-苄腌某）-4 -（1.2.2 -三申某-丙F甚）-I T -3-烯-1」-二翩 標題化合物之（R)異構物係根據實例1步驟2之程序 製備，但2-三氟甲基-苄胺用W替代4-氟-苄胺。產率： 76%; nip ： 216-218¾ ； 1 H NMR (300 MHz , DMS〇-d e ) : δ 0.83-0.90(m，9m), 1.10-1.16(m，3H), 3.88-3.97(b,1H)， 4.80-4,91(m，2H), 7·17·7·40(βι，1Η), 7.59-7·82(β,5Η); IR (KBr,cm·1 ): 3210m, 3066w, 2967m, 2875w, 1664m， 1586s, 1541s, 1476m， 1315s, 1165m, 1122m; MS (ES)

m/z(相對強度）：3 55 (M++H,100);竹分析計算值 CisH2iF3N2〇2: C,61.01; Η,5·97; Ν，7·90。實測值 P C,61.23; Η,5,69; N,7.91。 管例1 5 3-(2 -鏟-芾防某）- 4-(12.2 -三甲某-丙防某）-瑁丁-_3-烯-1 . 2 -二蒯 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ----------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 標題化合物之（R)異構物係根據實例1步驟2之程序 製備，但2-氟-苄胺用以替代4-氟-苄胺。產率：66J：; rap ： 275 — 277C;1 H NMR ( 300 MHz , DMS〇-d 6 ) ·· δ 0 . 8 4 -〇·9(ιη，9Η), 1·08 - 1·14(πι，3Η), 3.85 - 3,96(ιπ，1Η), 4·70 -4·90(πι，2Η), 7·15-7.32(ιβ，3Η), 7·37 - 7.55(m，2H), 7·60 - 7.76U，1H); IR (KBhcm-1): 3193m，3065w， 2967m, 2874w, 1 648m , 1 574s, 1 545s , 1 489 - 1 4 1 2brm , 1 3 6 8 w ; M S ( E S ) m / z (相對強度）：3 2 7 ( M + + H，2 0 ) , 3 0 5 (M++H，100);分析計算值 C17H2iFN2〇2: C,67.09; -20- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X：297公釐） 538023 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（19 ) Η，6·95; Ν,9·20。實測值：（：，66·79; Η,7·16; Ν，9·08。 奮例1 ft 3-（3-二親甲氧某·"节防某）-4 -（1.2，？ —▲甲基-丙胺基)~ 璜丁 -烯-12 -二暇 標題化合物之（R)異構物係根據實例1步驟2之程序 製備，但3-三氟甲氧基-苄胺用K替代4-氟-苄胺。產率： 60% ； mp : 2 3 6 -2 38 10 ； 1 H NMR (300 MHz , DHS〇-d 6 )··δ 0.84-0·90(ιπ，9Η), 1·10-1·15(ιη，3Η), 3·88-3·97(·, 1Η), 4·73 - 4.85(m，12H), 7,15 - 7·45(πι，4Η)，7.50-7.58 (ιη，1Η), 7·62-7.77(ιη,1Η); IR (ΚΒγ,οιβ-1): 3201ιπ, 3 0 6 5ν , 296 8m , 2876w , 1 648m , 1 567s , 1481m , 1 449m, 1 2 6 2 m , 1 2 1 6 m ; Μ S ( Ε S ) / ζ (相對強度）：3 9 3 ( Μ + + Η , 25), 371(Μ++Η,100);分析計算值 C〇bH2iF3N2〇3: C,58.37; Η，5,72; Ν,7·56。實測值：C,59.02; Η,5·99; Ν , 7 . 57 〇 本發明化合物之平滑肌鬆弛活性係Μ代表性化合物根 據標準醫藥可接受性試驗程序確立如下： 史柏格拉利大鼠（150-200克）藉二氧化碳窒息變成喪 失意識，然後斬首安樂死。取出膀胱置於溫熱（37Τ〇)生 理鹽水大鼠（PSS)，具有如下組成（mM): NaCL, 188.4; KC1, 4.7； CaC1 2，2.5； MgSO 4 , 4.7； H 2 〇, 1*2; NaHCO a , 24.9; KH2PO4 , 1.2;葡萄糖，11.1; EDTA, 0.023;加氣 95¾ 02 ; 2/5¾ CO2 ; PH7.4。膀胱打開， 然後切割成寬1-2毫米，及長7-10毫米之長條。随後， —21— 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 538023 A7 B7五、發明説明（2〇） 長條於最初靜止張力1.5克下懸吊於10毫升組織浴內。 長條K兩個手術夾固定定位，其中一夾固定於固定釣， 而另一夾附接於等角力轉換器。製備品通常出琨小型自 發收縮，於再度WO.l/iMcarbachol挑釁之前可使其恢 復1小時。然後洗掉carbachol,及使組織鬆驰至其靜 止活性程度。又恢復30分鐘後，又將15mM KC1引進組織 浴內。如此增高KC1澹度，導致自發收縮幅度（及於先 前平靜的長條引發收縮）大增，重叠於基本張力的小幅 度增加上。此種增強的收縮力穩定後，將增量增加濃度 之試驗化合物或媒劑引進組織浴内。於30分鐘挑釁的最 末分鐘對各種化合物或媒劑濃度測量收縮活性。 使用誘生50¾抑制給藥前收縮活性所需的澹度測量膀 胱長條出琨的等角力。（IC s◦濃度）係由濃度-反應曲線 求出。對小於或等於30/iM之試驗化合物濃度也記錄試 驗化合物誘生收縮活性之最大抑制百分率。 研究结果示於表I 。 m- am· ml m If— m —I— I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 538023 ΑΊ Β7 五、發明説明（21 ) 表I 離體大鼠膀胱長條之收縮抑制作用 化合物 η I C 50 ( Zi Μ ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實 例 1 3 0·76 土 0.46 實 例 2 4 6 · 5 土：1 · 9 實 例 3 1 1 6 . 2 a 實 例 4 3 6 . 5 ± 0.87 實 例 5 4 1 · 5 ± 0 . 32 實 例 6 1 20.4s 實 例 7 4 0 , 36 土 0 · 14 實 例 8 3 2 · 4 ± 0 · 36 實 例 9 4 2 · 0 8 士 0 · 2 5 實 例 10 4 7 · 9 土 2 , 7 實 例 11 4 2 · 3 土 0·51 實 例 12 3 13 · 6 土 3 · 3 實 例 13 4 40 ♦” 實 例 14 2 20 · 4 土 7 · 8 實 例 15 4 1 . 23 ± 0 · 22 實 例 16 1 1 0 a 於3 0 y Μ之抑制％ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2]0X 29?公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 d 538023 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（22 ) 此外，發明人試驗化合物用於具有肥大膀胱之有意識 雌鼠抑制肥大膀胱（迫肌）平滑肌之活性遇高的能力，因 而改善大鼠之尿失禁。根據Malmgern所述如下計劃 (A . Ma 1 mgren, K.E* Andersson, D. Sjogren, P.0. Andersson, Effects of pinacidί 1 and Cromakalim (BRL 34915) on Bladder Function in Rats with Detrusor Instability, J. UrοK 142：1134, 1989)· 使用重190-210克之雌史桕格拉利膀胱。每次準備高 達25頭動物。出現膀胱增生後，每個實驗使用4-8頭大 鼠0 化合物溶解於PEG-200及藉胃管或K5毫升/千克體積 靜脈投藥。供初步篩檢，全部化合物皆以口腋1〇毫克/ 千克之任意劑量投予每組4頭大鼠。 大鼠Mhalothane麻醉。經由中線切開曝露出膀胱及 尿道，於不繡鋼桿（直徑1毫米）存在下於尿道近端周圍 綁一條4-0號絲線结，而產生部分阻塞。然後移開桿。 使用手術訂針封閉腹腔，每頭大鼠接受1 50,000單位 bicillin C-R。使大鼠經歷6周，出現足夠膀胱肥大。 6周後，於halothane麻醉下去除接紮線，並將附有袖 口的導管（PE60)置於膀胱圓頂使用提包縫線固定。導管 於皮膚下方形成隧道，且經_頸、背開口通往外側。鏠 合腹部開口，密封導管的自由端。欲防止感染，大鼠注 射bicillin C-R(150000單位/大鼠）。二日後，動物用 於膀胱計量評估。動物置於代謝籠內，附接導管（使用 -24- (請先閲讀背面之注意事_ 4 項再填· 裝— 寫本頁) 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 538023 A7 _ B7 五、發明説明（25 ) ” T”型接頭）至Ststham壓力轉換器（型號P23Db),及附 接至Harvard輸注唧筒。附接於力位移轉換器（Grass F TO 3)的塑膠杯置於大鼠籠下方來收集並計錄尿量。任 大鼠休息15-20分鐘，隨後開始輸注鹽水（20毫升/小時 經歷20分鐘）進行第一期膀胱計量。第一期膀胱計量期 後2小時，Μ媒劑或試驗化合物對大鼠投藥，及1小時 後進行第二次膀胱計量期。記錄下列尿力學變因： 基本膀胱壓力=膀胱計量期間之最低膀胱壓力 閼值壓力=怡在排水前之膀胱壓力 排尿量=排出量 排尿壓力=排尿中之壓力峰值 自發活性=膀胱裝尿期間膀胱壓力起伏波動幅度平均值 呈不结果： 化合物投藥前及後，計算各種變因之平均值。對各化 合物，測得之變因變化與處理前所得值比較，並Κ X 抑制表示。資料也接受二路變因分析來決定測得變因 之顯著（ρ〈 0.05)變化。此種大鼠模式所見最明顯特徵 為填充尿液期間膀胱出現自發收縮。 活性標準： 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 此種大鼠模式最具特徵性的發現為膀胱填充尿液期間 出琨自發膀胱收縮。於經口 10毫克/千克或靜脈（任意 選擇劑量）可抑制自發收縮達至少50%之化合物視為活 性。 研究結果示於表Π 。 -25- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ29?公釐） 538023 A7 B7 五、發明説明（24 ) 宪a 活艄試験對自搿收縮的抑制 化合物 動物頭數 劑量（毫克/千克）（口服） %減低（F) e %幅度d 實例1 4 3毫克/千克 3士 25 -64土 3 實例7 4 3毫克/千克 67± 2 -33± 35 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 e肥大大鼠膀胱模式中自發收縮總數的減少％ d肥大大鼠膀胱模式中自發收縮幅度改變之百分率 如此，本發明化合物對平滑肌收縮力具有顯著影響， 可用於治療尿失禁，剌激性膀胱及腸病，氣喘，高血壓 ,中風及前述類似疾病，其可經由對有需要的病人經口 、經腸外或藉吸入投予鉀通道活化化合物治療。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 公 申請曰期 案 號 類 別 以上各欄由本局填註） Α4 C4 538023 ||錾專利説明書 發明 一、新型名％ 中 文 氟化的環丁烯-3,4-二_之N-芳甲胺基衍生物 英 文 FLUORINATED N-ARYLMETHYLAMINO DERIVATIVES OF CYCLOBUTENE-3,4-DIONES 安達Μ ·吉爾貝特（A d a m M . G i 1 b e r t) 姓 名 國 籍 美國 裝 發明 創作 人 住、居所 美國紐約10989卡堤山谷西拉凡斯塔路770號 訂 姓名 (名稱） 惠氏公司（Wyeth) 線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 國 籍 美國 人 請 中三 住、居所 (事務所） 代表人 姓 名 美國紐澤西州07940曼迪森5吉拉德農場 依岡 E.貝格（Egon E. Berg) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 538023 .......... ί . ； η κ. 1 !不户；二、丨 A7 B7 五、發明説明（15 ) 管例7 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 3_(1·ϋ_二甲基-丙防某）-4 -（4-氣-苹月安基）-環丁- 3 -铺-1 » 2 -二酮 步驟1 3-乙氧- 4-(1,1-二甲基-丙胺基）_環丁 -3-烯-1,2-二酮 於4.9克（29毫莫耳）3,4-二乙氧-3-環丁烯-1,2-二酮 及50毫升THF之室溫溶液內加入2.5克（34毫莫耳）1,1 -二甲基-丙胺。於室溫攪拌隔夜後，反應混合物蒸發成 黃色油。Μ乙醚研製及過溏獲得6.2克（20毫莫耳，100¾ 產率）標題化合物圼白色固體·· mp: 78-801^1 H NMR (300 MHz,DMS〇-d6 ):δ0·91及 l，47(t，J=7.5 Ηζ,3Η，幾 何異構物），1.36-1.97(id，6H), 4·70-4.9 2 (β，2Η)， 5.41 及 5.99(brs,lH,幾何異構物）；IR UBhciD·1): 3 5 5 2 w , 3181v, 3 0 6 7 w , 2 96 8 m , 2 8 8 7 m , 1 7 8 8 ®, 1 6 9 5 s, 1 60 3s, 1 5 7 8 s , 1 5 0 0 - 1 43 4brs, 1 343 s ； MS (Cl) m/z (相對強度）：212(M + +H,100);分析計算值CloH15N03 : C,62.54; H,8,11; N,6,63。實測值：C,62.54; Η，8·12; H , 6 . 52 〇 步驟2 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 3 -（1,1_二甲基-丙胺基）-4-(4-氟-节胺基）-環丁 - 3-輝-1，2-二嗣 標題化合物係根據實例1步驟2之程序製備，但使用 3-乙氧-4-（1,1-二甲基_两胺基）-環丁 -3-嫌-1,2-二_ 替代（R) - 3 -乙氧-4_(1,2,2-三甲基-丙胺基）-環丁 -3-烯 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐）

Claims (1)

1. 538023

   、申請專利範圍 第8 6 1 1 00 67號「氟化的環丁烯-3,4-二酮之N-芳甲胺 基衍生物」專利案 （9 1年1 1月修正） τ\申請專利範圍 1. 一種通式（I )之化合物，

   (I) 其中： R,爲C3_8分支鏈烷基； R2及R3分別爲氫； A爲下式經取代苯基：

   R4 *·· 其中 r4爲氟，三氟甲基，或三氟甲氧基； 或其醫藥可接受性鹽。 2.如申請專利範圍第1項之化合物，其爲3 - ( 4 -氟-苄 胺基）-4 - ( 1，2，2 -三甲基-丙胺基）-環丁 - 3 -烯-1，2 -二酮或其醫藥可接受性鹽。 3.如申請專利範圍第1項之化合物，其爲3 - ( 4 -三氟 甲基-苄胺基）-4-(1，2,2-三甲基-丙胺基）-環丁 - 3- 538023 六、申請專利範圍 烯-1 , 2 -二酮或其醫藥可接受性鹽。 4. 如申請專利範圍第1項之化合物，其爲3 -第三-丁 胺基- 4- (4-三氟甲氧基-苄胺基）-環丁 - 3-烯-1,2 -二 酮或其醫藥可接受性鹽。 5. 如申請專利範圍第1項之化合物，其爲3 -第三-丁 胺基- 4- (4 -三氟甲基-苄胺基）-環丁 - 3-烯-1，2 -二酮 或其醫藥可接受性鹽。 6. 如申請專利範圍第1項之化合物，其爲3 -第三-丁 胺基- 4- (4 -氟-苄胺基）-環丁 - 3-烯-1，2 -二酮或其醫 藥可接受性鹽。 7. 如申請專利範圍第1項之化合物，其爲3 - ( 4 -三氟 甲氧基-苄胺基）-4-(1，2,2-三甲基-丙胺基卜環丁-3 -烯-1，2 -二酮或其醫藥可接受性鹽。 8. 如申請專利範圍第1項之化合物，其爲3 - ( 1，1 -二 甲基-丙胺基）-4-(4-氟-苄胺基）-環丁 - 3-烯-1，2-二 酮或其醫藥可接受性鹽。 9. 如申請專利範圍第1項之化合物，其爲3 -第三-丁 胺基-4 - ( 3 -氟-苄胺基）-環丁 - 3 -烯-1，2 -二酮或其醫 藥可接受性鹽。 10. 如申請專利範圍第1項之化合物，其爲3 -第三-丁 胺基- 4- (2 -氟-苄胺基）-環丁 - 3-烯-1，2 -二酮或其醫 藥可接受性鹽。 11. 如申請專利範圍第1項之化合物，其爲3 -第三-丁 538023 六、申請專利範圍 胺基- 4- (3 -三氟甲基-苄胺基）-環丁 - 3-烯-1,2 -二酮 或其醫藥可接受性鹽。 12. 如申請專利範圍第1項之化合物，其爲3 -第三-丁 胺基- 4- (2 -三氟甲基-苄胺基）-環丁 - 3-烯-1，2 -二酮 或其醫藥可接受性鹽。 13. 如申請專利範圍第1項之化合物，其爲3 -第三-丁 胺基- 4- (3 -三氟甲氧基-苄胺基）-環丁 - 3-烯-1，2-二 酮或其醫藥可接受性鹽。 14. 如申請專利範圍第1項之化合物，其爲3 - ( 3 -三氟 甲基-苄胺基）-4-(1 ,2,2-三甲基-丙胺基）-環丁-3-烯-1，2 -二酮或其醫藥可接受性鹽。 15. 如申請專利範圍第1項之化合物，其爲3 - ( 2 -三氟 甲基-苄胺基）-4-(1,2,2 -三甲基-丙胺基）-環丁-3-烯-1，2 -二酮或其醫藥可接受性鹽。 16. 如申請專利範圍第1項之化合物，其爲3 - ( 2 -氟-苄 胺基）-4 - ( 1，2，2 -三甲基-丙胺基）-環丁 - 3 -烯-1，2 -二酮或其醫藥可接受性鹽。 17. 如申請專利範圍第1項之化合物，其爲3 - ( 3 -三氟 甲基-苄胺基）-4-(1，2,2 -三甲基-丙胺基）-環丁-3-烯-1，2 -二酮或其醫藥可接受性鹽。 18. —種用於減少平滑肌收縮之不良影響之醫藥組成物 ，包括如申請專利範圍第1項定義之通式（I )化合物 或其醫藥可接受性鹽爲活性成分，及其醫藥可接受 538023 、申請專利範圍 性載劑。 ia如申請專利範圍第is項之醫藥組成物，其中該平滑 肌之不良收縮引起之尿失禁。 20.如申請專利範圍第is項之醫藥組成物，其中該平滑 肌之不良收縮引起之刺激性腸症候群。