TW514528B - Compositions for determining self administration of drugs or of substance giving rise to pharmacomania or overuse, with the exception of alcohol abuse - Google Patents

Compositions for determining self administration of drugs or of substance giving rise to pharmacomania or overuse, with the exception of alcohol abuse Download PDF

Info

Publication number
TW514528B
TW514528B TW086101166A TW86101166A TW514528B TW 514528 B TW514528 B TW 514528B TW 086101166 A TW086101166 A TW 086101166A TW 86101166 A TW86101166 A TW 86101166A TW 514528 B TW514528 B TW 514528B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
mice
active
drug
substance
administration
Prior art date
Application number
TW086101166A
Other languages
English (en)
Inventor
Andrees Bohme
Marie-Christine Dubroeucq
Walter Fratta
Claude Guyon
Assunta Imperato
Original Assignee
Rhone Poulenc Rorer Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Rhone Poulenc Rorer Sa filed Critical Rhone Poulenc Rorer Sa
Application granted granted Critical
Publication of TW514528B publication Critical patent/TW514528B/zh

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/426—1,3-Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/401—Proline; Derivatives thereof, e.g. captopril
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

514528 A7 ________ B7 ___ 五、發明説明（1 ) 現今社會上，主要問題在於藥物依賴性、藥劑及更一般而 吕為法定或法禁物質之濫用，因此可使該等行為模式減少或 遏止之產品變得益形重要。 可使藥物監用或增加藥劑之物質之溢用或過度使用，亦即 可減少或遏止服用該等產品之化合物現已被發現，且此即為 本發明之目的。在該等藥物及增加藥物之物質或過度使用之 物質中，可述及有菸鹼、苯并二吖庚因、咖啡因、麻醉藥如 安明（amphetamine)、古柯鹼、大麻苷、嗎啡及衍生物及鴉 片（opioids)、致幻劑如LSD、精神恍惚劑（ecstasy)、梅斯卡 林（11163 031丨1^)及希羅希并（口州〇()旧11)，且通常所有化合物之 濫用具有公共衛生問題。 本發明係有關一種用以阻斷自身投藥物或物質之意念的組 合物，該藥物或物質會導致藥物濫用或過度使用（酗酒除外） ’該組合物包括選自呈消旋態或其對映異構物態之2-丨3_丨3_ [2-((2R，4R)-4-第三丁氧羰基-2-(2-氟苯基）-3-噻唑啶基 )-2 -氧代乙基]脲基}苯基}丙酸及其鹽類之化合物。 該化合物含一或多個不對稱中心故具有異構態。該化合物 之消旋物及對映異構物亦為本發明之一部份。 該化合物若需要可與無機或有機酸呈現加成鹽形式。 由於該化合物含叛基（carboxy丨）residue)，其亦可與含氮 驗形成醫藥可接受性金屬鹽或加成鹽。 醫藥可接受性鹽之實例，可述及者為與無機酸或有機酸之 加成鹽（如乙酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、苯曱酸鹽、富馬酸鹽 、馬來酸鹽、草酸鹽、甲烷磺酸鹽、羥乙磺酸鹽、茶鹼乙酸 _ '4' 本紙張尺度適巾目g家標準(CNS) Α说格(210 X 297ϋ - 514528 A7 B7
鹽、水楊酸鹽、亞甲基雙（々_羥基莕酸鹽）、鹽酸鹽、硫酸鹽 及磷酸鹽），與鹼金屬之鹽（鈉、鉀、鋰鹽）或與鹼土金屬之鹽 (鈣、鎂鹽），銨鹽及與含氮鹼之鹽（乙醇胺鹽、三甲胺鹽、甲 胺鹽、卞胺鹽、N -芊基·；3_苯乙胺鹽、膽鹼鹽、精氨酸鹽、 白氨酸鹽、賴氨酸鹽、Ν -甲基榖氨酸鹽）。 該化合物及其鹽可在國際申請案W〇 93/〇1167所述之條件 下製備。
依據國際申請案W0 93/01167，該化合物及其類似物係呈 有利之醫藥性質。該等化合物對縮膽囊肽 (cholecystokininXCCK)及催胃液素受體具有強親和性且因而 裝 可用以治療及預防有關神經系統及胃腸系統之因cCK及催胃 液素引起之障礙。 因而’依國際申請案PCT WO 93/01 167，此化合物可用以 治療或預防精神病、焦慮障礙、帕金森氏症、遲發性運動困 難、過敏性腸徵候群、急性胰炎、潰瘍、腸運動障礙及某種 CCK-敏感之腫瘤且可作為食慾調節劑。對麻醉藥及非麻醉 藥類醫藥之止痛活性亦具強效果之該等化合物可具有其自身 之止痛效果。再者，對CCK受體具強親和性之化合物可改正 記憶能力且可有效用於記憶障礙。 該化合物用以阻斷自身投藥或物質（該藥物或物質會導致藥 物溢用或過度使用）之效果係依據A Kuzmin等人於
Pharmacol· Biochem. Behav·，41，497-500 (1992)所述對嗎啡 及咖啡因之流程對老鼠自身投藥測試而評估。此測試中，在 等於或少於1 0 0毫克/公斤劑量之化合物可延遲自身投藥或辦 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 〕丄4528 A7 B7
五、發明説明（3 ) 加藥劑物質之自身投藥或過度使用（安明、古柯鹼、嗎啡、苯 甲一氣革、梅斯卡林）。
本發明組合物係由2-{3-{3-[2-((2R，4R)-4_第三丁氧幾 基- 2- (2 -氣表基）_3-p塞峻淀基）-2 -氧代乙基]月尿基}苯基）丙 酸化合物所構成，該化合物可呈游離態或與酸呈醫藥可接受 性加成鹽態、呈純態或呈其中併有任何其他惰性或具生理= 性之醫藥可相容產物之組合態。本發明之組合物可口服、非 經腸道、直腸或局部使用。 裝 口服投藥之固態組合物，可使用錠劑、丸劑、粉末（明膠囊 、扁膠囊）或顆粒。該等組合物中，本發明之活性物質係與一 或多種惰性稀釋劑在氬氣流中混合，該稀釋劑加澱粉、纖維 素、庶搪、乳糖或矽石。該等組合物亦可包括稀釋劑以外之 物質，例如一或多種潤滑劑如硬脂酸鎂或滑石、著色劑、包 衣劑（糖衣）或光澤劑。 訂
線 至於口服投藥之液態組合物，可使用含有惰性稀釋劑如水 :乙醇、甘油、植物油或液態石蠟之醫藥可接受性溶液、懸 浮液乳液、糖漿及酣酏劑。該等組合物可包括稀釋劑以外 I物質，例如溼潤劑、甜味劑、增稠劑、矯味劑或安定劑產品。 “非經腸道投藥之殺菌組合物較好為溶液、水性或非水性懸 浮液或乳液。至於關或載劑，可使用水H、聚乙二 醇、植物油，特別是橄欖油、可注射之有機酉曰M列如油酸乙醋 或其他適宜之有機溶劑。該等組合物亦可含有佐劑，特別是 &潤』補強劑、乳化劑、分散劑及安定劑。殺菌作用可以 數種方式進仃’例如以無菌H於組合物中加人殺菌劑或
A7 B7 4 五、發明説明（ 藉照射或加熱進行。其亦可製成殺菌之固態 時再溶於殺菌水或任何其他殺菌之可注射介質中。 直，投藥之組合物為含有活性成份外尚含有賦形劑如可可 舳、半合成甘油酯或聚乙二醇之栓劑或直腸膠囊。 局部投藥之組合物可為例如乳霜、乳液、洗眼劑、洗口腔 制、鼻滴劑或喷霧劑。 於人類治療中，本發明之組合物特別可用以阻斷自身投藥 物或物質之意念，該藥物或物質會導致藥物濫用或過度使 酗酒除外）。 劑量視尋求之效果、治療期間及投藥途徑而定；對成人口 服途徑而言，劑量為每日〇 〇5克至！克之間，而單一劑量範 圍自10毫克至500毫克之活性物質。 了般而言，醫生可依據欲治療者之年齡、體重及所有其他 特足因素而加以決定。 下列實例說明本發明之某些藥劑。 依據尋常技術製造含5 0毫克劑量活性產物且具下列組成之 硬明膠膠囊： -式（I)化合物............5 0毫克 -纖維素..................1 8毫克 .-乳糖....................55毫克 -膠態矽石...............1毫克 -羧曱基澱粉鈉...........10毫克 -滑石....................1 0毫克 -7- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 514528
線 A7 B7 五、發明説明（5 ) -硬脂酸鎂......... -----1毫克 實例B 依據尋常技術製造含5 0毫克劑量活性產物且具下列組成之 錠劑： -式（I)化合物................. ...................50毫克 -乳糖......................... ..................104毫克 '纖料....................... ....................40毫克 -聚乙晞外匕p各淀酮............. •......-.........---10 毫克 -羧甲基澱粉鈉............... ....................22毫克 -滑石......................... .....................10毫克 -硬月旨酸鎂.................... .....................2毫克 -膠態梦石--------------- ................... 2毫克 -羥甲基纖維素、甘油及氧化鈦之混合物適量至1個完成之 (72:3.5:24.5) 包膜錠劑重245毫克 實例C 製造含1 0毫克活性產物且具下列組成之注射劑： -式（I)化合物一 ................10毫克 -苯甲酸........ ................80毫克 -苯甲醇........ ................0 · 0 6公分3 -苯甲酸鈉..... ................80毫克 -乙醇，9 5 % -… ...............0.4公分3 -氫氧化鈉..... ...............24毫克 -丙二醇....... ...............1 · 6公分3 -7]C............ ...............適量4公分3 ° -8· 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) 第86101166號專利申請案 中文補充說明書Γ八十九年四月、 概要 產物A ··未受藥物影響(dmg-naive)小鼠之水安非他命自身投藥的抑 制作用 產物A = 2{H3_[2_((2R，4R>4_^丁氧羰基_2旮氟苯基»塞唑啶 基)-2-氧代乙基]脲基}苯基}丙酸 目標··評估產物A在一藥物濫用動物模式中的影響作用 方法··允許配對之雄性小鼠接受容量為丨微升(μ1)，〇1毫克/公斤孚 安非他命之靜脈注射，其中之一（「主動」小幻經由一適當裝置中 的開孔作鼻部探測(nose_poking)。每一對(主動與被動小鼠)僅僅接受 一 /入測驗。作為此一精神興奮劑^之強化效應的一種 量測，是計算該主動與被動小鼠在3〇分鐘期間内之鼻部探測反應 (nose-poke responses，npR’s)平均累積數間的比值「R」。產物a之 坪估’是藉由在該期間之前3〇分鐘對動物腹膜腔内施以此1〇 mg/kg之CCK-B拮抗劑或其載劑來比較該動物之Npp^s數。 結果：對於預施以載劑之動物，其主動小鼠(d-安非他命之注射隨每 一鼻邵探測而定）之NPR4之平均數幾乎為被動小鼠的三倍 (R=2.3)。相反地，對於預施以產物a之動物，則主動與被動小鼠表 現之間在統計上沒有明顯差別，其R值接近1。
P.\PTS\CAC\CHINESE\4647〇SLP.DOC\WCK 514528 結論：產物A在腹膜腔内施以10 mg/kg的劑量，能夠拮抗小鼠之 d-安非他命靜脈注射自身投藥。 P:\PTS\CAC\CHINESE\46470SLP.DOC\WCK -2- 514528 1. 序論 2. 動物，材料及方法 2.1 使用之化合物及製備 2.2 方法 2.3.1動物之預備 2.3.2 實驗過程 2.3.3 測量之參數 2.3.4結果與數據分析之表現 2.3.5實驗與數據 3. 結果 4. 結論 5. 參考文獻 6. 表格與圖式
P:\PTS\CAC\CHINESE\46470SLP.DOC\WCK 514528 1序論 使用自身投藥的範例研究d-安非他命濫用的可能。 2動物、材料及方法 2·1動物 使用的是71又雄性，25至3G克重之瑞士小白鼠(―此咖沉，
Italy)。在使用之前’ _是轉籠6隻分別留置在我們的動物區中 至少-週’其間在12小時日/夜職交換下隨意餵以食物及水。周 遭溫度為21 ± 1。C而濕度為60 ± 1〇%。 2·2使用之化合物及製備 產物Α於使用前在黑暗中以磁石攪動溶於〇13，ρΗ 7 4之磷酸鹽緩 衝制中。所用的劑量表示為活性物質。心安非他命硫酸鹽(肌嫩，
St Louis，Mo, USA，批號38F_〇927)溶於生理食鹽水中(〇 9 %氯化納水 溶液）。 2·3方法 2·3·1 鱼物 】队係於成對之相同試驗籠(8χ8χ8公分)中受測··將「主動」小鼠 放置於—個蘢子中’而「配對被動」小鼠咖禁於另-籠中。每-試驗籠前側有—裝有紅外線檢測器之小孔，此紅外線檢測器是用來
P^CAaCHINESEN4647〇SLp.D〇awcK 514528 觸發累進記錄器(Colburn Instruments，Basile，C_，Italy)與用以操控 隨鼻邵探測反應(nose-poke response，NPR，s)來輸送溶液的注射幫浦 (Life Science Instruments，CA，U.S.A·)。其對面壁上設有一垂直槽， 由此小乳尾巴可伸出盒外，黏貼於一水平表面容許以27G翼狀針頭 接觸尾側之靜脈，而該針頭是以一鐵氟龍®管連接至注射筒。 王動小鼠的每一次鼻邵探測，均會使得主動與配對被動小鼠被注射 以濃度為I·64微克/微升之古柯社〇微升。因此，配對被動小鼠也 如同主動小鼠-樣，在相同的時間内被注射以相同的劑量(每劑約 〇.〇5愛克/公斤)❸d-安非他命。配對控制的鼻部探測有予以計數但 並有私序性的結果。小藏最初是被放在試驗籠巾習慣分鐘，此 時其尾邵有貼住但針頭沒有插入。 2.3.2貫驗過程 在10分鐘的習慣期間，選出鼻部探測數約在相同水平上之配對動 物，並任練其分配於硕时驗_^每—㈣健被測驗一 次。、接著，將針頭插人尾懈脈，隨主域之鼻部探測動作施以靜 脈汪射。之後峻施以細㈣者與在_制_前如分鐘於 腹膜腔内施讀積100微升之1G毫克/公相餘A之小藏兩者間 的表現。 2·3·3參數量測 記錄30分鐘期間内每-對中之主動與被動小鼠其咖的累積數
P:\PTS\CAC\CHINESE\46470SLP.DOC\WCK 2·3·4 在每-組巾，計算ώ其平均數±平均數鮮誤差(隨），並對於所驗 叙產物a #】量，其姆於控做的差異性勤Ne_n_K_測 試法作單向變異數分析。 王動小鼠與被動小鼠之平均數_比值R _計算出來，並用作某 一藥物強化效果的量度。此藥物效果的效果被認為是制了強化， 中和，歧被抑制，端賴於比值R分财大^、等於、或是等於 1 ° 經由當針對反應靖的是生理食鹽水時，主動與被動動物之 NPRfs 平均數在統計上並無差別的事實，可以證實用於評倾物強化性質 之方法的有效性(Kuzmin打α/，丨992)。 3結果 如表1與圖1所示，當縣施以的是細時，主動與被動小鼠其 NPR’s的平均數在崎上转明賴差異。減地，在施以產品A 後，比值R與1並無不同。 4結論 於腹膜腔巾施以10毫克/公斤劑量之產物A能錄絲受藥物影響 小鼠之d-安非他命自身靜脈注射投藥。
P:\PTS\CAC\CHINESE\46470SLP.DOC\WCK 514528 5參考文獻(略) 6表格及圈式 表1 產物A對未受藥物影響小鼠d-安非他命靜脈注射自射投藥的效果 主動小鼠的每一次鼻部探測，均會使得主動與配對被動小鼠被注射 以0.05毫克/公斤之d-安非他命。
P:\PTS\CAC\CHINESE\46470SLP.DOC\WCK 514528 整個30分鐘觀察期中鼻部探測反應數目 載劑 產物A (10毫克/公斤， 腹膜腔) 對數 A P 釾數 A P 對數 A P 1 26 2 1 18 12 25 16 19 2 76 29 2 25 10 26 12 12 3 15 20 3 55 22 27 35 22 4 27 18 4 13 12 28 10 26 5 11 15 5 37 59 29 20 32 6 13 15 6 22 32 30 15 15 7 26 3 7 28 29 31 22 39 8 46 19 8 8 4 32 15 11 9 24 41 9 20 9 33 30 52 10 25 11 10 10 8 34 37 10 11 126 27 11 16 9 35 24 12 12 18 18 12 16 7 36 44 59 13 17 12 13 18 23 37 9 13 14 78 10 14 24 4 38 25 12 15 8 12 15 27 38 39 65 32 16 12 2 16 57 11 40 . 12 6 17 19 15 17 19 43 41 8 12 18 19 14 18 31 16 42 13 7 19 10 3 19 49 26 43 10 15 20 27 14 20 12 10 44 29 11 21 68 13 21 18 42 45 11 23 22 45 8 22 9 10 46 34 28 23 16 9 23 22 20 47 19 18 24 18 14 48 12 13
A=主動小鼠 P)=被動小鼠
P:\PTS\CAC\CHINESE\46470SLP.DOC\WCK w 1 ·產物A餅未受藥物影響小鼠d-安非他命靜脈注射自射投藥的 效果 I I J I I ί f I 1 Ί ο ο ο ο 0 5 ο 5 * ο 5 4(3 2 12.2.1.1,0 鵪茛辕裱蛛 安礙黎\淼叫
主動小鼠 L... 3被動小氣 0.0 _ j爽以:載劑 羞物A / 自身投藥：安非他命，^〇5毫克7/公斤/注射 圖表A · 30分鐘内對主動小鼠自身注射孚安非他命之鼻部探測平均 (土SEM)次數(黑)以及與其配對，預先施以載劑或10毫克/公斤產物 A之被動小鼠（白）。圖表b :主動對被動小鼠鼻部探測反應之比 值。星號代表的是對於配對被動小鼠有顯著地不同(p < 〇.⑻5, Newman-Keuls 測試）〇
P:\PTS\CAQCHINESE\46470SLP.DOC\WCK 產物A:未受藥物影響(drug‘ve)丨氣之古柯驗自身投藥的抑制作 用 產物A 丁氧羰基ip氟苯基)士塞唑啶 基)-2-氧代乙基]脲基}苯基}丙酸 目標·汗估產物A在一藥物溢用動物模式中的影響作用 万法：允許配對之雄性小鼠接受容量為丨微升(μ1)，〇1毫克/公斤古 柯鹼之靜脈注射，其中之一（「主動」小鼠)經由一適當裝置中的開 孔作鼻部探測(nose-poking)。每一對(主動與被動小鼠)僅僅接受一次 測驗。作為此一精神興奮劑(psychostimulant)之強化效應的一種量 測，疋计算該主動與被動小鼠在3〇分鐘期間内之鼻部探測反應 (nose-poke responses，npr’o平均累積數間的比值「R」。產物a之 古，疋藉由在該期間之前30分鐘對動物腹膜腔内施以1〇 mg/kg 產物A或其載劑來比較該動物之NPR’s數。 結果：對於預施以載劑之動物，其主動小鼠(古柯鹼之注射隨每一鼻 邵探測而定)之NPR，S之平均數幾乎為被動小鼠的三倍(R=2 6)。相 反地，對於預施以產物A之動物，則主動與被動小鼠表現之間在統 計上沒有明顯差別，其R值接近1。 結論：產物A在腹膜腔内施以10 mg/kg的劑量，能夠拮抗小鼠之 古柯鹼靜脈注射自身投藥。 P:\PTS\CAC\CHINESE\4647〇SLPD〇aWCK -10- 514528 1. 序論 2. 動物，材料及方法 2.1 使用之化合物及製備 2.2 方法 2.3.1動物之預備 2.3.2 實驗過程 2.3.3 測量之參數 2.3.4結果與數據分析之表現 2.3.5實驗與數據 3. 結果 4. 結論 5-參考文獻 6.表格與圖式
P:\PTS\CAC\CHINESE\46470SLP.DOC\WCK 1序論 使用自身投藥的範例研究场岐用的可1先前研邮mperat0 α/.，溯)顯示產物A增加了被認為是與藥物成癌相關(
Di Chiara and
Imperato, 1988)之邊緣多巴胺的釋放。 2動物、材料及方法 2Λ動物 使用的是48隻雄性，25至30克重之cm小白鼠(腕姐N〇疆，
Italy)。在使狀前’侧是轉籠6隻分聽置在我們的動物區中 至少一週’其間在12小時日/夜職交換下隨絲以食物及水。周 遭溫度為21 土 1。C而濕度為60 ± 1〇%。 2.2使用之化合物及製備 產物A於使用前在黑暗中以磁石攪動溶於〇·13，ρΗ 7·4之鱗酸鹽緩 衝劑中。所用的劑量表示為活性物質。古柯鹼氯化氯(SIGMA，Italy， 批號99F0815)溶於生理食鹽水中(〇·9 %氯化納水溶液）。 2.3方法 2.3.1動物之預備 小鼠係於成對之相同試驗籠(8x8x8公分)中受測：將「主動」小鼠 放置於一個籠子中，而「配對被動」小鼠則圈禁於另一蘢中。每一 P：\PTS\CAaCHINESE\46470SLP.D〇aWCK -12- 4驗籠相有-裝有紅外線制器之小孔，此紅外線制器是用來 觸發累進記錄器(Colburn Instruments，Basile，Como, Italy)與用以操控 隨鼻邵探測反應(nosei)oke resp〇nse，观幻來輸送溶液的注射幫浦 (Life Science lnstmments，CA，US A)。其對面壁上設有一垂直槽， 由此小鼠尾巴可伸出盒外，黏貼於一水平表面容許以27G翼狀針頭 接觸尾側之靜脈，而該針頭是以一鐵氟龍®管連接至注射筒。 主動小鼠的每一次鼻邵探測，均會使得主動與配對被動小鼠被注射 以濃度為3.3微克/微升之古柯鹼lo微升。因此，配對被動小鼠也 如同主動小鼠一樣，在相同的時間内被注射以相同的劑量(每劑約 〇·1晕克/公斤)的古柯鹼。配對控制的鼻部探測有予以計數但並有程 序性的結果。小鼠最初是被放在試驗籠中習慣1〇分鐘，此時其尾 邵有貼住但針頭沒有插入。 2.3.2實驗過程 在10分鐘的習慣期間，選出鼻部探測數約在相同水平上之配對動 物，並任意將其分配於不同的實驗組別中。每一小鼠僅僅被測驗一 次。接著，將針頭插入尾側靜脈，隨主動鼠之鼻部探測動作施以靜 脈注射。之後比較施以載劑控制者與在開始量測期間前3〇分鐘於 腹膜腔内施以體積100微升之10毫克/公斤的產物A之小鼠兩者門 的表現。 2.3.3 參數量測 P:\PTS\CAC\CHINESE\46470SLP.DOC\WCK -13- 記錄3〇分翻_每-對巾之絲與被動小鼠其戰s的累積數 目0 2.3.4實驗結果與數據^： 在每一組中，計算出其平均數土SEM，並對於所驗測之產物A , 置’其相對於控制組的差異性藉由Newman_Keuls測試法作單白織 異數分析。 早。^ 主動小鼠與被動小鼠之平均數間的比值R比被計算出來，並用作某 一藥物強化效果的量度。此藥物效果的效果被認為是得到了強化， 中和，或是被抑制，端賴於比值R分別是大於、等於、或是等於 1 ° 經由當針對反躲_是生理食鹽树，主祕被_物之舰，s 平均數在統計上並無差別的事實，可以證實麟評估藥物強化性質 之方法的有效性(Kuzmin ei α/.，1992)。 3結果 如表1與圖1所示，當職施以的是_時，絲無動小氣其 NPR’s的平均數在統計上有著明顯地差異。相反地，在施以產品Α 後，比值R與1並無不同。 4結論 於腹膜腔中施以10毫克/公斤劑量之產物八能夠拮抗未涉藥物小鼠 P:\PTS\CAC\CHINESE\46470SLP.DOC\WCK -14- 514528 之古柯鹼自身靜脈注射投藥。 5參考文款(略） 6表格及圖式 表1 產物A對未涉齡械场_紐射自織藥的效果 王動小⑻的每-〜鼻邵探剛，均會使得絲與配對被動 小鼠被注射 以〇·1毫克/公斤之古柯鹼。
P:\PTS\CAaCHINESE\46470SLP.DOC\WCK -15 - 514528 整個30分鐘觀察期中鼻部探測反應數目 對數 載劑 PRODUCT A (10 mg/kg i.p.) 主動小鼠 ;被動小鼠 主動小鼠 被動小鼠 1 102 26 23 13 2 33 9 14 17 3 60 20 ie 25 4 50 22 47 17 5 37 14 I 8 2 6 31 13 ： 25 18 7 63 29 I 32 26 8 69 36 47 23 9 55 34 27 1 13 10 47 15 16 30 * 11- * 40** v a η λ ； . VO 12 32 14 8 28 13 39 22 I 18 16 14 39 ! 17 23 16 15 60 18 18 15 16 51 17 I 17 13 17 50 15 18 22 18 51 18 23 17 19 39 14 16 18 20 60 19 28 27 21 59 22 26 16 22 32 14 21 16 23 ! 36 δ 21 27 24 ! 32 ' 17 25 14
P:\PTS\CAQCHINESH\46470SLP.DOC\WCK 16- 圖1 物A對未涉藥物小鼠古村驗靜脈注射自射投藥的效 WW踩禄蛛
^B-\ 主被 氣；鼠 5 〇.〇 丄》___L__
預施以··載劑 產物A 自身投藥：安非他命，0.05毫克/公斤/注射 圖表A . 30分鐘内對主動小鼠.自身注射古柯鹼之鼻部探測平均 (土SEM)次數(黑)以及與其配對，預先施以載劑或1〇毫克/公斤產物 A之被動小机（白）。圖表b :主動對被動小鼠鼻邵探測反應之比 值。星號代表的是對於配對被動小鼠有顯著地不同(P < 0.005, Newman-Keuls 測試）〇 P:\PTS\CAC\CHINESE\46470SLP .DOCXWCK -17-

Claims (1)

  1. 514528 A8 B8 C8 D8 穴、申請專利範圍 1· 一種用以阻斷自身投藥物或物質之意念的組合物，令1 物或物質會導致藥物濫用或過度使用（酗酒除外^ $ 合物包括選自呈消旋態或其對映異構物態之2_{3_{3^^ ((2R ’ 4R)-4 -第三丁氧羰基-2-(2 -氟苯基）_3-p塞唆唆爲 卜2-氧代乙基]脲基}苯基}丙酸及其鹽類之化合物。 土 2·根據申請專利範圍第1項之組合物，其中該藥物或増力口藥 劑或過度使用之物質為煙驗、咖啡因、苯并二P丫庚因、 麻醉藥或致幻劑。 3·根據申請專利範圍第2項之組合物，其中該麻醉藥為安明 (amphetamine)、古柯鹼、大麻苷、嗎啡或其衍生物之一 或鴉片。 4·根據申請專利範圍第2項之組合物，其中該致幻劑為l S D 、精神恍惚劑、梅斯卡林（mescaline)或希羅希并 (psylocibin)。 ί請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁j •訂 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 -9 - 本紙張尺度適用中國國家標準（€奶）八4^格（210父297公釐）
TW086101166A 1996-02-07 1997-01-31 Compositions for determining self administration of drugs or of substance giving rise to pharmacomania or overuse, with the exception of alcohol abuse TW514528B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9601481A FR2744361B1 (fr) 1996-02-07 1996-02-07 Application de derives de pyrrolidine a la preparation de medicaments destines au traitement de l'abus de drogues ou de substances donnant lieu a des pharmacomanies ou a un usage excessif

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW514528B true TW514528B (en) 2002-12-21

Family

ID=9488931

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW086101166A TW514528B (en) 1996-02-07 1997-01-31 Compositions for determining self administration of drugs or of substance giving rise to pharmacomania or overuse, with the exception of alcohol abuse

Country Status (13)

Country Link
US (1) US6150387A (zh)
EP (1) EP0879054B1 (zh)
JP (1) JP2000504681A (zh)
AR (1) AR013559A1 (zh)
AU (1) AU1727297A (zh)
DE (1) DE69738320T2 (zh)
DK (1) DK0879054T3 (zh)
ES (1) ES2297850T3 (zh)
FR (1) FR2744361B1 (zh)
PT (1) PT879054E (zh)
TW (1) TW514528B (zh)
WO (1) WO1997028798A1 (zh)
ZA (1) ZA97872B (zh)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6512120B1 (en) 2001-03-12 2003-01-28 Ortho Mcneil Pharmaceutical, Inc. Methods for the synthesis of densely functionalized pyrrolidine intermediates
US6697016B1 (en) * 2002-09-30 2004-02-24 Motorola, Inc. Self adjustment of a frequency offset in a GPS receiver
US7405210B2 (en) * 2003-05-21 2008-07-29 Osi Pharmaceuticals, Inc. Pyrrolopyridine-2-carboxylic acid amide inhibitors of glycogen phosphorylase
ATE483708T1 (de) 2004-03-08 2010-10-15 Prosidion Ltd Pyrrolopyridin-2-carbonsäurehydrazide als inhibitoren von glykogenphosphorylase
ATE424821T1 (de) 2004-12-02 2009-03-15 Prosidion Ltd Pyrrolopyridin-2-karbonsäureamide
US8247438B2 (en) 2008-02-27 2012-08-21 Neuropill, Inc. Methods for treating schizophrenia
GB2571696B (en) 2017-10-09 2020-05-27 Compass Pathways Ltd Large scale method for the preparation of Psilocybin and formulations of Psilocybin so produced
KR20220009954A (ko) 2019-04-17 2022-01-25 컴퍼스 패쓰파인더 리미티드 신경인지 장애, 만성 통증을 치료하고 염증을 감소시키는 방법
KR20240096817A (ko) 2020-05-19 2024-06-26 사이빈 아이알엘 리미티드 중수소화된 트립타민 유도체 및 사용 방법

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2678938B1 (fr) * 1991-07-10 1993-10-08 Rhone Poulenc Rorer Sa Derives de pyrrolidine, leur preparation et les medicaments les contenant.
WO1993012791A1 (en) * 1991-12-20 1993-07-08 Merck Sharp & Dohme Limited Central cholecystokinin antagonists having pharmaceutical activity
FR2700168B1 (fr) * 1993-01-07 1995-02-03 Rhone Poulenc Rorer Sa Dérivés de thiazolidine, leur préparation et les médicaments les contenant.
FR2700165B1 (fr) * 1993-01-07 1995-02-17 Rhone Poulenc Rorer Sa Dérivés de pyrrolidine, leur préparation et les médicaments les contenant.
FR2700167B1 (fr) * 1993-01-07 1995-02-03 Rhone Poulenc Rorer Sa Dérivés de pyrrolidine et thiazolidine, leur préparation et les médicaments les contenant.
FR2734724B1 (fr) * 1995-06-01 1997-07-04 Rhone Poulenc Rorer Sa Application de derives de pyrrolidine a la preparation de medicaments destines au traitement de l'alcoolisme

Also Published As

Publication number Publication date
FR2744361A1 (fr) 1997-08-08
EP0879054B1 (fr) 2007-11-28
JP2000504681A (ja) 2000-04-18
DK0879054T3 (da) 2008-04-07
AU1727297A (en) 1997-08-28
EP0879054A1 (fr) 1998-11-25
PT879054E (pt) 2008-03-05
ES2297850T3 (es) 2008-05-01
FR2744361B1 (fr) 1998-02-27
ZA97872B (en) 1997-08-04
US6150387A (en) 2000-11-21
DE69738320D1 (de) 2008-01-10
DE69738320T2 (de) 2008-10-09
WO1997028798A1 (fr) 1997-08-14
AR013559A1 (es) 2001-01-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6936601B2 (en) Compositions for treating pain
JP4846063B2 (ja) 選択的ｓ１ｐ１レセプターアゴニストの投与法
Evers et al. General anesthetics
Kamei et al. Effects of N-methyl-D-aspartate antagonists on the cough reflex
AU2015336463B2 (en) Compositions and methods for treating insomnia
JP2001523245A (ja) 肥満を治療するためのｎｋ−１受容体拮抗薬およびｓｓｒｉの使用
HU212271B (en) Process to prepare pharmaceutical compositions contg. baclofen for treating cough
US5474990A (en) Barbiturates as safening agents in conjunction with NMDA antagonists
TW514528B (en) Compositions for determining self administration of drugs or of substance giving rise to pharmacomania or overuse, with the exception of alcohol abuse
JP2004513921A (ja) 減少された神経ステロイド活性に関連する疾患の治療でのｇａｂａエンハンサー
CN104321057A (zh) 用于治疗帕金森病的方法
AU2005287511A1 (en) Tetrodotoxin and its derivatives for the treatment of central-nervously derived neuropathic pain
WO2001010425A2 (de) Verwendung von cgrp-antagonisten und cgrp-release-hemmern zur bekämpfung menopausaler hitzewallungen
EP3057589B1 (en) (s)-pirlindole or its pharmaceutically acceptable salts for use in medicine
WO2002102388A2 (de) Wirkstoffkombination von z.b. galanthamin oder desoxypeganin mit z.b. acamprosat oder memantin gegen sucht wie z.b. alkoholismus
WO1999036072A1 (en) Pyrimidin 3-oxide compounds suitable for the treatment of pathologies of the skeletal muscle, in particular for the treatment of the hypokalemic paralysis
US20080096870A1 (en) Methods and Materials for Treating Mental Illness
JP2022501417A (ja) イオンチャネル阻害化合物を使用して過敏性咳またはかゆみを治療する方法
DE10139410A1 (de) Verwendung von BIBN4096 in Kombination mit anderen Arzneistoffen gegen Migräne für die Behandlung von Migräne
US20210393606A1 (en) Therapeutic agent for frontal lobe dysfunction
DE102004063755A1 (de) Verwendung von CGRP-Antagonisten zur Behandlung und Vorbeugung von Hitzewallungen bei Patienten mit Prostatakrebs
Bodh et al. Sedative, analgesic and cardiopulmonary effects of midazolam-butorphanol premedication in water buffaloes (Bubalus bubalis)
Khandelwal et al. Anti-epileptic drugs (AEDs)
Shinozaki et al. Depression of decerebrate rigidity in the rat by antagonists of excitatory amino acids
JP2004525096A (ja) チエニルシクロヘキシルアミン誘導体の新規な医療用途

Legal Events

Date Code Title Description
GD4A Issue of patent certificate for granted invention patent
MM4A Annulment or lapse of patent due to non-payment of fees