TW514528B - Compositions for determining self administration of drugs or of substance giving rise to pharmacomania or overuse, with the exception of alcohol abuse - Google Patents

Compositions for determining self administration of drugs or of substance giving rise to pharmacomania or overuse, with the exception of alcohol abuse Download PDF

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Walter Fratta
Claude Guyon
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Description

514528 A7 ________ B7 ___ 五、發明説明（1 ) 現今社會上，主要問題在於藥物依賴性、藥劑及更一般而 吕為法定或法禁物質之濫用，因此可使該等行為模式減少或 遏止之產品變得益形重要。 可使藥物監用或增加藥劑之物質之溢用或過度使用，亦即 可減少或遏止服用該等產品之化合物現已被發現，且此即為 本發明之目的。在該等藥物及增加藥物之物質或過度使用之 物質中，可述及有菸鹼、苯并二吖庚因、咖啡因、麻醉藥如 安明（amphetamine)、古柯鹼、大麻苷、嗎啡及衍生物及鴉 片（opioids)、致幻劑如LSD、精神恍惚劑（ecstasy)、梅斯卡 林（11163 031丨1^)及希羅希并（口州〇()旧11)，且通常所有化合物之 濫用具有公共衛生問題。 本發明係有關一種用以阻斷自身投藥物或物質之意念的組 合物，該藥物或物質會導致藥物濫用或過度使用（酗酒除外） ’該組合物包括選自呈消旋態或其對映異構物態之2-丨3_丨3_ [2-((2R，4R)-4-第三丁氧羰基-2-(2-氟苯基）-3-噻唑啶基 )-2 -氧代乙基]脲基}苯基}丙酸及其鹽類之化合物。 該化合物含一或多個不對稱中心故具有異構態。該化合物 之消旋物及對映異構物亦為本發明之一部份。 該化合物若需要可與無機或有機酸呈現加成鹽形式。 由於該化合物含叛基（carboxy丨）residue)，其亦可與含氮 驗形成醫藥可接受性金屬鹽或加成鹽。 醫藥可接受性鹽之實例，可述及者為與無機酸或有機酸之 加成鹽（如乙酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、苯曱酸鹽、富馬酸鹽 、馬來酸鹽、草酸鹽、甲烷磺酸鹽、羥乙磺酸鹽、茶鹼乙酸 _ '4' 本紙張尺度適巾目g家標準(CNS) Α说格(210 X 297ϋ - 514528 A7 B7
鹽、水楊酸鹽、亞甲基雙（々_羥基莕酸鹽）、鹽酸鹽、硫酸鹽 及磷酸鹽），與鹼金屬之鹽（鈉、鉀、鋰鹽）或與鹼土金屬之鹽 (鈣、鎂鹽），銨鹽及與含氮鹼之鹽（乙醇胺鹽、三甲胺鹽、甲 胺鹽、卞胺鹽、N -芊基·；3_苯乙胺鹽、膽鹼鹽、精氨酸鹽、 白氨酸鹽、賴氨酸鹽、Ν -甲基榖氨酸鹽）。 該化合物及其鹽可在國際申請案W〇 93/〇1167所述之條件 下製備。
依據國際申請案W0 93/01167，該化合物及其類似物係呈 有利之醫藥性質。該等化合物對縮膽囊肽 (cholecystokininXCCK)及催胃液素受體具有強親和性且因而 裝 可用以治療及預防有關神經系統及胃腸系統之因cCK及催胃 液素引起之障礙。 因而’依國際申請案PCT WO 93/01 167，此化合物可用以 治療或預防精神病、焦慮障礙、帕金森氏症、遲發性運動困 難、過敏性腸徵候群、急性胰炎、潰瘍、腸運動障礙及某種 CCK-敏感之腫瘤且可作為食慾調節劑。對麻醉藥及非麻醉 藥類醫藥之止痛活性亦具強效果之該等化合物可具有其自身 之止痛效果。再者，對CCK受體具強親和性之化合物可改正 記憶能力且可有效用於記憶障礙。 該化合物用以阻斷自身投藥或物質（該藥物或物質會導致藥 物溢用或過度使用）之效果係依據A Kuzmin等人於
Pharmacol· Biochem. Behav·，41，497-500 (1992)所述對嗎啡 及咖啡因之流程對老鼠自身投藥測試而評估。此測試中，在 等於或少於1 0 0毫克/公斤劑量之化合物可延遲自身投藥或辦 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 〕丄4528 A7 B7
五、發明説明（3 ) 加藥劑物質之自身投藥或過度使用（安明、古柯鹼、嗎啡、苯 甲一氣革、梅斯卡林）。
本發明組合物係由2-{3-{3-[2-((2R，4R)-4_第三丁氧幾 基- 2- (2 -氣表基）_3-p塞峻淀基）-2 -氧代乙基]月尿基}苯基）丙 酸化合物所構成，該化合物可呈游離態或與酸呈醫藥可接受 性加成鹽態、呈純態或呈其中併有任何其他惰性或具生理= 性之醫藥可相容產物之組合態。本發明之組合物可口服、非 經腸道、直腸或局部使用。 裝 口服投藥之固態組合物，可使用錠劑、丸劑、粉末（明膠囊 、扁膠囊）或顆粒。該等組合物中，本發明之活性物質係與一 或多種惰性稀釋劑在氬氣流中混合，該稀釋劑加澱粉、纖維 素、庶搪、乳糖或矽石。該等組合物亦可包括稀釋劑以外之 物質，例如一或多種潤滑劑如硬脂酸鎂或滑石、著色劑、包 衣劑（糖衣）或光澤劑。 訂
線 至於口服投藥之液態組合物，可使用含有惰性稀釋劑如水 :乙醇、甘油、植物油或液態石蠟之醫藥可接受性溶液、懸 浮液乳液、糖漿及酣酏劑。該等組合物可包括稀釋劑以外 I物質，例如溼潤劑、甜味劑、增稠劑、矯味劑或安定劑產品。 “非經腸道投藥之殺菌組合物較好為溶液、水性或非水性懸 浮液或乳液。至於關或載劑，可使用水H、聚乙二 醇、植物油，特別是橄欖油、可注射之有機酉曰M列如油酸乙醋 或其他適宜之有機溶劑。該等組合物亦可含有佐劑，特別是 &潤』補強劑、乳化劑、分散劑及安定劑。殺菌作用可以 數種方式進仃’例如以無菌H於組合物中加人殺菌劑或
A7 B7 4 五、發明説明（ 藉照射或加熱進行。其亦可製成殺菌之固態 時再溶於殺菌水或任何其他殺菌之可注射介質中。 直，投藥之組合物為含有活性成份外尚含有賦形劑如可可 舳、半合成甘油酯或聚乙二醇之栓劑或直腸膠囊。 局部投藥之組合物可為例如乳霜、乳液、洗眼劑、洗口腔 制、鼻滴劑或喷霧劑。 於人類治療中，本發明之組合物特別可用以阻斷自身投藥 物或物質之意念，該藥物或物質會導致藥物濫用或過度使 酗酒除外）。 劑量視尋求之效果、治療期間及投藥途徑而定；對成人口 服途徑而言，劑量為每日〇 〇5克至！克之間，而單一劑量範 圍自10毫克至500毫克之活性物質。 了般而言，醫生可依據欲治療者之年齡、體重及所有其他 特足因素而加以決定。 下列實例說明本發明之某些藥劑。 依據尋常技術製造含5 0毫克劑量活性產物且具下列組成之 硬明膠膠囊： -式（I)化合物............5 0毫克 -纖維素..................1 8毫克 .-乳糖....................55毫克 -膠態矽石...............1毫克 -羧曱基澱粉鈉...........10毫克 -滑石....................1 0毫克 -7- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 514528
線 A7 B7 五、發明説明（5 ) -硬脂酸鎂......... -----1毫克 實例B 依據尋常技術製造含5 0毫克劑量活性產物且具下列組成之 錠劑： -式（I)化合物................. ...................50毫克 -乳糖......................... ..................104毫克 '纖料....................... ....................40毫克 -聚乙晞外匕p各淀酮............. •......-.........---10 毫克 -羧甲基澱粉鈉............... ....................22毫克 -滑石......................... .....................10毫克 -硬月旨酸鎂.................... .....................2毫克 -膠態梦石--------------- ................... 2毫克 -羥甲基纖維素、甘油及氧化鈦之混合物適量至1個完成之 (72:3.5:24.5) 包膜錠劑重245毫克 實例C 製造含1 0毫克活性產物且具下列組成之注射劑： -式（I)化合物一 ................10毫克 -苯甲酸........ ................80毫克 -苯甲醇........ ................0 · 0 6公分3 -苯甲酸鈉..... ................80毫克 -乙醇，9 5 % -… ...............0.4公分3 -氫氧化鈉..... ...............24毫克 -丙二醇....... ...............1 · 6公分3 -7]C............ ...............適量4公分3 ° -8· 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) 第86101166號專利申請案 中文補充說明書Γ八十九年四月、 概要 產物A ··未受藥物影響(dmg-naive)小鼠之水安非他命自身投藥的抑 制作用 產物A = 2{H3_[2_((2R，4R>4_^丁氧羰基_2旮氟苯基»塞唑啶 基)-2-氧代乙基]脲基}苯基}丙酸 目標··評估產物A在一藥物濫用動物模式中的影響作用 方法··允許配對之雄性小鼠接受容量為丨微升(μ1)，〇1毫克/公斤孚 安非他命之靜脈注射，其中之一（「主動」小幻經由一適當裝置中 的開孔作鼻部探測(nose_poking)。每一對(主動與被動小鼠)僅僅接受 一 /入測驗。作為此一精神興奮劑^之強化效應的一種 量測，是計算該主動與被動小鼠在3〇分鐘期間内之鼻部探測反應 (nose-poke responses，npR’s)平均累積數間的比值「R」。產物a之 坪估’是藉由在該期間之前3〇分鐘對動物腹膜腔内施以此1〇 mg/kg之CCK-B拮抗劑或其載劑來比較該動物之Npp^s數。 結果：對於預施以載劑之動物，其主動小鼠(d-安非他命之注射隨每 一鼻邵探測而定）之NPR4之平均數幾乎為被動小鼠的三倍 (R=2.3)。相反地，對於預施以產物a之動物，則主動與被動小鼠表 現之間在統計上沒有明顯差別，其R值接近1。
P.\PTS\CAC\CHINESE\4647〇SLP.DOC\WCK 514528 結論：產物A在腹膜腔内施以10 mg/kg的劑量，能夠拮抗小鼠之 d-安非他命靜脈注射自身投藥。 P:\PTS\CAC\CHINESE\46470SLP.DOC\WCK -2- 514528 1. 序論 2. 動物，材料及方法 2.1 使用之化合物及製備 2.2 方法 2.3.1動物之預備 2.3.2 實驗過程 2.3.3 測量之參數 2.3.4結果與數據分析之表現 2.3.5實驗與數據 3. 結果 4. 結論 5. 參考文獻 6. 表格與圖式
P:\PTS\CAC\CHINESE\46470SLP.DOC\WCK 514528 1序論 使用自身投藥的範例研究d-安非他命濫用的可能。 2動物、材料及方法 2·1動物 使用的是71又雄性，25至3G克重之瑞士小白鼠(―此咖沉，
Italy)。在使用之前’ _是轉籠6隻分別留置在我們的動物區中 至少-週’其間在12小時日/夜職交換下隨意餵以食物及水。周 遭溫度為21 ± 1。C而濕度為60 ± 1〇%。 2·2使用之化合物及製備 產物Α於使用前在黑暗中以磁石攪動溶於〇13，ρΗ 7 4之磷酸鹽緩 衝制中。所用的劑量表示為活性物質。心安非他命硫酸鹽(肌嫩，
St Louis，Mo, USA，批號38F_〇927)溶於生理食鹽水中(〇 9 %氯化納水 溶液）。 2·3方法 2·3·1 鱼物 】队係於成對之相同試驗籠(8χ8χ8公分)中受測··將「主動」小鼠 放置於—個蘢子中’而「配對被動」小鼠咖禁於另-籠中。每-試驗籠前側有—裝有紅外線檢測器之小孔，此紅外線檢測器是用來
P^CAaCHINESEN4647〇SLp.D〇awcK 514528 觸發累進記錄器(Colburn Instruments，Basile，C_，Italy)與用以操控 隨鼻邵探測反應(nose-poke response，NPR，s)來輸送溶液的注射幫浦 (Life Science Instruments，CA，U.S.A·)。其對面壁上設有一垂直槽， 由此小乳尾巴可伸出盒外，黏貼於一水平表面容許以27G翼狀針頭 接觸尾側之靜脈，而該針頭是以一鐵氟龍®管連接至注射筒。 王動小鼠的每一次鼻邵探測，均會使得主動與配對被動小鼠被注射 以濃度為I·64微克/微升之古柯社〇微升。因此，配對被動小鼠也 如同主動小鼠-樣，在相同的時間内被注射以相同的劑量(每劑約 〇.〇5愛克/公斤)❸d-安非他命。配對控制的鼻部探測有予以計數但 並有私序性的結果。小藏最初是被放在試驗籠巾習慣分鐘，此 時其尾邵有貼住但針頭沒有插入。 2.3.2貫驗過程 在10分鐘的習慣期間，選出鼻部探測數約在相同水平上之配對動 物，並任練其分配於硕时驗_^每—㈣健被測驗一 次。、接著，將針頭插人尾懈脈，隨主域之鼻部探測動作施以靜 脈汪射。之後峻施以細㈣者與在_制_前如分鐘於 腹膜腔内施讀積100微升之1G毫克/公相餘A之小藏兩者間 的表現。 2·3·3參數量測 記錄30分鐘期間内每-對中之主動與被動小鼠其咖的累積數
P:\PTS\CAC\CHINESE\46470SLP.DOC\WCK 2·3·4 在每-組巾，計算ώ其平均數±平均數鮮誤差(隨），並對於所驗 叙產物a #】量，其姆於控做的差異性勤Ne_n_K_測 試法作單向變異數分析。 王動小鼠與被動小鼠之平均數_比值R _計算出來，並用作某 一藥物強化效果的量度。此藥物效果的效果被認為是制了強化， 中和，歧被抑制，端賴於比值R分财大^、等於、或是等於 1 ° 經由當針對反應靖的是生理食鹽水時，主動與被動動物之 NPRfs 平均數在統計上並無差別的事實，可以證實用於評倾物強化性質 之方法的有效性(Kuzmin打α/，丨992)。 3結果 如表1與圖1所示，當縣施以的是細時，主動與被動小鼠其 NPR’s的平均數在崎上转明賴差異。減地，在施以產品A 後，比值R與1並無不同。 4結論 於腹膜腔巾施以10毫克/公斤劑量之產物A能錄絲受藥物影響 小鼠之d-安非他命自身靜脈注射投藥。
P:\PTS\CAC\CHINESE\46470SLP.DOC\WCK 514528 5參考文獻(略) 6表格及圈式 表1 產物A對未受藥物影響小鼠d-安非他命靜脈注射自射投藥的效果 主動小鼠的每一次鼻部探測，均會使得主動與配對被動小鼠被注射 以0.05毫克/公斤之d-安非他命。
P:\PTS\CAC\CHINESE\46470SLP.DOC\WCK 514528 整個30分鐘觀察期中鼻部探測反應數目 載劑 產物A (10毫克/公斤， 腹膜腔) 對數 A P 釾數 A P 對數 A P 1 26 2 1 18 12 25 16 19 2 76 29 2 25 10 26 12 12 3 15 20 3 55 22 27 35 22 4 27 18 4 13 12 28 10 26 5 11 15 5 37 59 29 20 32 6 13 15 6 22 32 30 15 15 7 26 3 7 28 29 31 22 39 8 46 19 8 8 4 32 15 11 9 24 41 9 20 9 33 30 52 10 25 11 10 10 8 34 37 10 11 126 27 11 16 9 35 24 12 12 18 18 12 16 7 36 44 59 13 17 12 13 18 23 37 9 13 14 78 10 14 24 4 38 25 12 15 8 12 15 27 38 39 65 32 16 12 2 16 57 11 40 . 12 6 17 19 15 17 19 43 41 8 12 18 19 14 18 31 16 42 13 7 19 10 3 19 49 26 43 10 15 20 27 14 20 12 10 44 29 11 21 68 13 21 18 42 45 11 23 22 45 8 22 9 10 46 34 28 23 16 9 23 22 20 47 19 18 24 18 14 48 12 13
A=主動小鼠 P)=被動小鼠
P:\PTS\CAC\CHINESE\46470SLP.DOC\WCK w 1 ·產物A餅未受藥物影響小鼠d-安非他命靜脈注射自射投藥的 效果 I I J I I ί f I 1 Ί ο ο ο ο 0 5 ο 5 * ο 5 4(3 2 12.2.1.1,0 鵪茛辕裱蛛 安礙黎\淼叫
主動小鼠 L... 3被動小氣 0.0 _ j爽以:載劑 羞物A / 自身投藥：安非他命，^〇5毫克7/公斤/注射 圖表A · 30分鐘内對主動小鼠自身注射孚安非他命之鼻部探測平均 (土SEM)次數(黑)以及與其配對，預先施以載劑或10毫克/公斤產物 A之被動小鼠（白）。圖表b :主動對被動小鼠鼻部探測反應之比 值。星號代表的是對於配對被動小鼠有顯著地不同(p < 〇.⑻5, Newman-Keuls 測試）〇
P:\PTS\CAQCHINESE\46470SLP.DOC\WCK 產物A:未受藥物影響(drug‘ve)丨氣之古柯驗自身投藥的抑制作 用 產物A 丁氧羰基ip氟苯基)士塞唑啶 基)-2-氧代乙基]脲基}苯基}丙酸 目標·汗估產物A在一藥物溢用動物模式中的影響作用 万法：允許配對之雄性小鼠接受容量為丨微升(μ1)，〇1毫克/公斤古 柯鹼之靜脈注射，其中之一（「主動」小鼠)經由一適當裝置中的開 孔作鼻部探測(nose-poking)。每一對(主動與被動小鼠)僅僅接受一次 測驗。作為此一精神興奮劑(psychostimulant)之強化效應的一種量 測，疋计算該主動與被動小鼠在3〇分鐘期間内之鼻部探測反應 (nose-poke responses，npr’o平均累積數間的比值「R」。產物a之 古，疋藉由在該期間之前30分鐘對動物腹膜腔内施以1〇 mg/kg 產物A或其載劑來比較該動物之NPR’s數。 結果：對於預施以載劑之動物，其主動小鼠(古柯鹼之注射隨每一鼻 邵探測而定)之NPR，S之平均數幾乎為被動小鼠的三倍(R=2 6)。相 反地，對於預施以產物A之動物，則主動與被動小鼠表現之間在統 計上沒有明顯差別，其R值接近1。 結論：產物A在腹膜腔内施以10 mg/kg的劑量，能夠拮抗小鼠之 古柯鹼靜脈注射自身投藥。 P:\PTS\CAC\CHINESE\4647〇SLPD〇aWCK -10- 514528 1. 序論 2. 動物，材料及方法 2.1 使用之化合物及製備 2.2 方法 2.3.1動物之預備 2.3.2 實驗過程 2.3.3 測量之參數 2.3.4結果與數據分析之表現 2.3.5實驗與數據 3. 結果 4. 結論 5-參考文獻 6.表格與圖式
P:\PTS\CAC\CHINESE\46470SLP.DOC\WCK 1序論 使用自身投藥的範例研究场岐用的可1先前研邮mperat0 α/.，溯)顯示產物A增加了被認為是與藥物成癌相關(
Di Chiara and
Imperato, 1988)之邊緣多巴胺的釋放。 2動物、材料及方法 2Λ動物 使用的是48隻雄性，25至30克重之cm小白鼠(腕姐N〇疆，
Italy)。在使狀前’侧是轉籠6隻分聽置在我們的動物區中 至少一週’其間在12小時日/夜職交換下隨絲以食物及水。周 遭溫度為21 土 1。C而濕度為60 ± 1〇%。 2.2使用之化合物及製備 產物A於使用前在黑暗中以磁石攪動溶於〇·13，ρΗ 7·4之鱗酸鹽緩 衝劑中。所用的劑量表示為活性物質。古柯鹼氯化氯(SIGMA，Italy， 批號99F0815)溶於生理食鹽水中(〇·9 %氯化納水溶液）。 2.3方法 2.3.1動物之預備 小鼠係於成對之相同試驗籠(8x8x8公分)中受測：將「主動」小鼠 放置於一個籠子中，而「配對被動」小鼠則圈禁於另一蘢中。每一 P：\PTS\CAaCHINESE\46470SLP.D〇aWCK -12- 4驗籠相有-裝有紅外線制器之小孔，此紅外線制器是用來 觸發累進記錄器(Colburn Instruments，Basile，Como, Italy)與用以操控 隨鼻邵探測反應(nosei)oke resp〇nse，观幻來輸送溶液的注射幫浦 (Life Science lnstmments，CA，US A)。其對面壁上設有一垂直槽， 由此小鼠尾巴可伸出盒外，黏貼於一水平表面容許以27G翼狀針頭 接觸尾側之靜脈，而該針頭是以一鐵氟龍®管連接至注射筒。 主動小鼠的每一次鼻邵探測，均會使得主動與配對被動小鼠被注射 以濃度為3.3微克/微升之古柯鹼lo微升。因此，配對被動小鼠也 如同主動小鼠一樣，在相同的時間内被注射以相同的劑量(每劑約 〇·1晕克/公斤)的古柯鹼。配對控制的鼻部探測有予以計數但並有程 序性的結果。小鼠最初是被放在試驗籠中習慣1〇分鐘，此時其尾 邵有貼住但針頭沒有插入。 2.3.2實驗過程 在10分鐘的習慣期間，選出鼻部探測數約在相同水平上之配對動 物，並任意將其分配於不同的實驗組別中。每一小鼠僅僅被測驗一 次。接著，將針頭插入尾側靜脈，隨主動鼠之鼻部探測動作施以靜 脈注射。之後比較施以載劑控制者與在開始量測期間前3〇分鐘於 腹膜腔内施以體積100微升之10毫克/公斤的產物A之小鼠兩者門 的表現。 2.3.3 參數量測 P:\PTS\CAC\CHINESE\46470SLP.DOC\WCK -13- 記錄3〇分翻_每-對巾之絲與被動小鼠其戰s的累積數 目0 2.3.4實驗結果與數據^： 在每一組中，計算出其平均數土SEM，並對於所驗測之產物A , 置’其相對於控制組的差異性藉由Newman_Keuls測試法作單白織 異數分析。 早。^ 主動小鼠與被動小鼠之平均數間的比值R比被計算出來，並用作某 一藥物強化效果的量度。此藥物效果的效果被認為是得到了強化， 中和，或是被抑制，端賴於比值R分別是大於、等於、或是等於 1 ° 經由當針對反躲_是生理食鹽树，主祕被_物之舰，s 平均數在統計上並無差別的事實，可以證實麟評估藥物強化性質 之方法的有效性(Kuzmin ei α/.，1992)。 3結果 如表1與圖1所示，當職施以的是_時，絲無動小氣其 NPR’s的平均數在統計上有著明顯地差異。相反地，在施以產品Α 後，比值R與1並無不同。 4結論 於腹膜腔中施以10毫克/公斤劑量之產物八能夠拮抗未涉藥物小鼠 P:\PTS\CAC\CHINESE\46470SLP.DOC\WCK -14- 514528 之古柯鹼自身靜脈注射投藥。 5參考文款(略） 6表格及圖式 表1 產物A對未涉齡械场_紐射自織藥的效果 王動小⑻的每-〜鼻邵探剛，均會使得絲與配對被動 小鼠被注射 以〇·1毫克/公斤之古柯鹼。
P:\PTS\CAaCHINESE\46470SLP.DOC\WCK -15 - 514528 整個30分鐘觀察期中鼻部探測反應數目 對數 載劑 PRODUCT A (10 mg/kg i.p.) 主動小鼠 ;被動小鼠 主動小鼠 被動小鼠 1 102 26 23 13 2 33 9 14 17 3 60 20 ie 25 4 50 22 47 17 5 37 14 I 8 2 6 31 13 ： 25 18 7 63 29 I 32 26 8 69 36 47 23 9 55 34 27 1 13 10 47 15 16 30 * 11- * 40** v a η λ ； . VO 12 32 14 8 28 13 39 22 I 18 16 14 39 ! 17 23 16 15 60 18 18 15 16 51 17 I 17 13 17 50 15 18 22 18 51 18 23 17 19 39 14 16 18 20 60 19 28 27 21 59 22 26 16 22 32 14 21 16 23 ! 36 δ 21 27 24 ! 32 ' 17 25 14
P:\PTS\CAQCHINESH\46470SLP.DOC\WCK 16- 圖1 物A對未涉藥物小鼠古村驗靜脈注射自射投藥的效 WW踩禄蛛
^B-\ 主被 氣；鼠 5 〇.〇 丄》___L__
預施以··載劑 產物A 自身投藥：安非他命，0.05毫克/公斤/注射 圖表A . 30分鐘内對主動小鼠.自身注射古柯鹼之鼻部探測平均 (土SEM)次數(黑)以及與其配對，預先施以載劑或1〇毫克/公斤產物 A之被動小机（白）。圖表b :主動對被動小鼠鼻邵探測反應之比 值。星號代表的是對於配對被動小鼠有顯著地不同(P < 0.005, Newman-Keuls 測試）〇 P:\PTS\CAC\CHINESE\46470SLP .DOCXWCK -17-

Claims (1)

  1. 514528 A8 B8 C8 D8 穴、申請專利範圍 1· 一種用以阻斷自身投藥物或物質之意念的組合物，令1 物或物質會導致藥物濫用或過度使用（酗酒除外^ $ 合物包括選自呈消旋態或其對映異構物態之2_{3_{3^^ ((2R ’ 4R)-4 -第三丁氧羰基-2-(2 -氟苯基）_3-p塞唆唆爲 卜2-氧代乙基]脲基}苯基}丙酸及其鹽類之化合物。 土 2·根據申請專利範圍第1項之組合物，其中該藥物或増力口藥 劑或過度使用之物質為煙驗、咖啡因、苯并二P丫庚因、 麻醉藥或致幻劑。 3·根據申請專利範圍第2項之組合物，其中該麻醉藥為安明 (amphetamine)、古柯鹼、大麻苷、嗎啡或其衍生物之一 或鴉片。 4·根據申請專利範圍第2項之組合物，其中該致幻劑為l S D 、精神恍惚劑、梅斯卡林（mescaline)或希羅希并 (psylocibin)。 ί請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁j •訂 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 -9 - 本紙張尺度適用中國國家標準（€奶）八4^格（210父297公釐）
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