TW487692B - Method of manufacturing sertindole - Google Patents

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487692 經滴部中央標率局1工消费合竹社印f A7 五、發明説明（丨） 發明範疇 本攀明係關於一種製造具有建議1 N N名稱色昭11朵 (sertindole)的 1-[2-[4-[5-氯-1-(4-氟苯基)-1-Η-Π引 II 朵-3-基]-1- 六氫吡啶基]乙基]_2_咪唑啶酮之新穎方法’以及一種製造 用於此方法的中間產物N-(4-氟苯基)_N-(2_竣基氯苯基) 甘胺酸及5_氯-H4-氟苯基)-3-(1，2,3,6_四氫〇比卩定冰基)_朵 之方法。 發明背景 色吲哚係爲一種已知的抗精神病藥劑’其具有下列化 學式 /—\ /~\

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此化合物已揭示於美國專利第4 ’ 7 1 0 ’ 5 0 0號 中且其抗精神病活性已敘述於美國專利第5 ’ 1 1 2 ’ 8 3 8號中。色吲哚係爲一種活體內有效之中央作用的5_ ητ2受體拮抗劑且已進一步揭示於顯示治療焦慮、高血壓 、濫用藥及認知疾病的模型上具活性’近來，其已被報導 在臨床硏究 Psychopharmacology (1996) 124:168-175 中顯 示抗精神病的效果。 ~ 美國專利第4，7 1 0，5 0 0號包含一類的1-芳基-3-(六氫吡啡基-，四氫毗啶基或六氫毗啶基)吲哚化合物包 括色吲哚，一些製備這類化合物的方法大體上被揭示，其 ____ ___4_______ 本用中國國家標ί ( CNS )八4規格（210X 297公釐） ~ ~一 ---------______丁______ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經潢部中决標準局負,τ消费告竹社印f 487692 A7 B7 五、發明説明（> ) 中部分可被用於製備色吲哚，這些方法爲： a —適當被取代的1·芳基吲卩朵與一適當的1_取代4_ 哌啶酮反應，以及後續還原所得到的四氫吡啶化合物； b )芳基化相對的1-未取代吲哚化合物； c)還原在蚓哚環的第二位置上具有一側氧基的相對 化合物。 色吲哚被特別地例示，但是，沒有顯示其製備的步驟 〇

Perregaard et al·，J· Med. Chem，1992，35，1092-1101， 揭示一種製備色吲哚的新穎方法，此方法包括中間產物5-氯-1-(4_氟苯基)昭哚與4_呢啶酮在一四氟乙酸及乙酸的混 合物中反應，還原所得到的5-氯-1-(4-氟苯基)-3-(1，2,3,6_ 四氫吡啶基)卩?丨哚，以得到5_氯-1-(4_氟苯基)_3_(六氫吡 啶_4_基)吲哚，其可輪流與1_(2_氯乙基)_2_咪唑啶酮在於甲 基異丁酮（MI BK)的K2C〇3及K I存在下反應。5-氯-1-(4-氟苯基)吲卩朵係由藉著N a B H4還原於甲醇中及後 續在酸性狀況下除去水之相對的3-乙氧基-D引哚而得到，3-乙氧基-别卩朵係依照文獻步驟由N-(4-氟苯基)-N-(2-羧基-4-氯苯基)甘胺酸而製備得來。 一種製備N-(4-氟苯基)-N-(2-羧基-4-氯苯基)甘胺酸的 程序敘述於 Perregaard et al·，Dansk Kemi，95，3·ρ· 6-9 中。 藉著此方法，以2,5-二氯苯酸與N-(4-氟苯基)甘胺酸之銅 催化反應而得到甘胺酸，此兩種酸的鉀鹽係使用於溶劑N-甲基四氫毗咯酮（NMP )中的K2 C〇3存在之情形下。 __________________5 本紙張尺度iS用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210 X 297公釐） — ~ ----------Φ------tx------#1 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 487692 A7 B7 五、發明説明（^ ) 但是，已發現上述方法無法有效用於技術性規模上， 其總產f太低且該等方法牽涉到使用不適合及某些情形下 由於環境安全理由而不被允許大,量使用之反應物或溶劑。 此外，由於NMP的水溶性，此反應的進行是爲繁複的且 NMP的再製造爲昂貴及費時的。 總言之，本發明係關於一種有效用於色吲哚的技術性 規模製造之新穎方法。 已發現此方法的主要限制性步驟係爲製備N-(4-氟苯 基)-N-(2-羧基_4_氯苯基)甘胺酸以及5-氯氟苯基)吲口朵 與4-呃啶酮的反應。 因此，本發明係提供一種製備N-(4-氟苯基)-N-(2-羧基 -4-氯苯基)甘胺酸之方法，其包括2,5-二氯苯甲酸的一鹼金 屬鹽與N-(4-氟苯基)甘胺酸的一鹼金屬鹽反應，其係經過 以水溶液酸處理之後在銅催化劑的存在下於一水溶液、鹼 性環境內進行，如下反應架構所示： ------------- (讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂

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UL nch2cooh 2): 經满部中戎摞绛局員Η消费合竹社印來 :疲

I 其中“1及1^2爲鹼金屬離子。 卜 根據 Perregaard et al·，Dansk Kemi，9$，使用反應物的 鉀鹽之反應係在NMP中進行，但是，使用NMP需要耗 時的萃取步驟，且此反應產生大量的滯留副產物，此反應 的溫度爲1 2 0 - 1 3 0 °C。

本紙張尺度適用中國國家標率（rNS ) λ4規格（210x 297公ifT 487692 A7 B7 五、發明説明（+ ) 藉由使此反應在水溶液環境中而非NMP中進行，可 獲得較高的產率且祇有微量的滯留副產物。除此之外，進

I 行的程序爲簡單且使用一水溶液介質可導致實質的環境優 點。最後，反應溫度係降低至該水溶液介質的迴流溫度或 更低。 本發明的另一方面係在提供一種製備5-氯-1-(4-氟苯 基)-3-(1，2,3,6_四氫毗啶-4-基)卩引卩朵之新穎方法，其包括5-氯-1-(4_氟苯基)¾丨哚與4-派啶酮於一礦物酸及乙酸的混合 物中反應，如下列反應架構所示：

NH,HCI ΑΨ— (讀先閲讀背面之注意事項再瑣寫本頁) H0,

H0

NH.HCI HC1 礙

藉由使用乙酸及礦物酸的混合物而非四氟乙酸一乙酸 的混合物，可得到實質的環境之優點。除此之外，四氟乙 酸是揮發性且侵略性的，因此在大量製造上爲不欲的。再 者，所不欲的二-取代的吡啶之形成可以避免：

、1T 0— 經滴部中决標準局IΗ消费合竹社印¥

CI H;HCI 0

式I

在另一方面，本發明係提供一種製造色吲哚的新穎方 本紙張尺度適用中國國家標準（C、NS ) Λ4規格（2Ι0Χ 297公釐） 經满部中次摞準局員Η消費合竹社印象 487692 五、發明説明（7) —— 法，其包括製備N-(4-氟苯基)1(2-竣基_4_氯苯基)甘胺酸 ，其係甲著包含2,5_—氯苯甲酸的鹼金屬鹽與Ν_(4_氟苯基 )甘胺酸於一水溶液、鹼性環境中的銅催化反應，在一銅催 化劑之存在下及/或其中5-氯-ΐ_(4_氟苯基 氫D比陡_4_基)¾丨時係由包括5_氯氟苯基)昭丨卩朵與4_呢 啶酮的反應而得到。 2,5-二氯苯甲酸的鹼金屬鹽與N_(4_氟苯基)甘胺酸的 鹼金屬鹽之反應係於提局的溫度下進行，方便地是在介於 8 0 °C及介質的迴流溫度之間，較佳爲約迴流溫度。在 整個說明書及申請專利範圍中，水溶液介質一詞係欲包括 水及其中加入一共溶劑如乙烯乙二醇作爲反應介質之水， 較好爲使用例如去礦物質、去離子或蒸餾水。 較佳的反應物之鹼金屬鹽爲鉻、鈉或鉀鹽且方便地爲 使用與反應物相同之鹽類，最佳爲使用鉀鹽。 重要的是在反應中和以避免不欲的副反應期間會形成 H C 1 ’藉由加入一鹼性物使反應介質成爲鹼性，例如加 入鹼金屬氫氧化物，鹼金屬醋酸鹽，鹼金屬碳酸鹽，鹼金 屬碳氫化物’鹼金屬磷酸鹽或鹼金屬檸檬酸鹽。較佳爲使 用鹼金屬碳酸鹽，例如L i2C〇3，Na2C〇3或K2C 〇3 °方便的是，使用相同於反應物中所含者之鹼金屬，較 佳的鹼爲碳酸鉀，鹼性物的量較好爲高於~ 2,5-二氯苯甲酸 的化學計量之量，在另一方面，〔〇H_〕的增加會導致 2,5-二氯苯甲酸水解，藉此降低產量，因此，該鹼性物可 便利地於此方法期間逐漸加入。 ----------φ------、玎------·1 (讀先閲讀背面之注意事項再瑣寫本頁) 經濟部中决標準局員二消費合作社印·繁 487692 Α7 Β7 五、發明説明（k ) 催化劑可爲任何的cu(〇)催化劑，較好爲銅-青 銅，其ifl催化的量加入，特定的量並非爲決定性的且可爲 熟悉此技藝人士所輕易決定的。 N-(4-氟苯基）甘胺酸的鹼金屬鹽及2,5-二氯苯甲酸的 鹼金屬鹽之間的比例方便地爲0 · 5至3 · 0，較佳爲1 • 0至2 · 5且最佳爲2 · 0至2 · 3莫耳/莫耳，過多 的N-(4-氟苯基)甘胺酸可再生。 此反應係方便地以最少量之技術上仍可實行的溶劑進 行，因此，藉由降低溶劑的量可增進產率，水的量較佳爲 少於1 0毫升/公克之2,5-二氯苯甲酸，更佳爲少於5毫 升/公克，特別是少於3 · 5毫升/公克，更佳爲少於2 • 5毫升/公克。 反應時間並非爲非常決定性的，且可由熟悉此技藝人 士所輕易決定。 以稀釋水溶液酸逐步得到產物可僅藉由加入過濾的反 應混合物於稀釋酸中而實施，藉此而沉澱此產物，此產物 可進一步以熱甲苯或藉著由水溶液乙醇中再結晶而純化， 該稀釋的水溶液酸較佳爲過氯酸。 在5_氯-1-(4_氣苯基)卩引D朵與4_派D定酮的反應中，使用 的礦物質酸較佳爲磷酸，硝酸，硫酸或氫氯酸，例如高於 30% w/w的水溶液HC1 ，特別是i氫氯酸濃縮者， 以濃縮的H C 1係表示3 7 % w/w的水溶液H C 1。 4_呢陡酮較佳係作爲4_派u定酮一水合物，氫氯化物。 此反應較佳係在過多量的4_呢陡酮一水合物氫氯化物 ---------------- -Q_ 本紙張尺度適用中國國家標準丁(、NS ) Λ4規格（2Ι0Χ 297公釐） ---------0-----~1Τ------筹 (請先閱讀背面之注意事項再瑣寫本頁) 487692 A7 B7 五、發明説明（γ ) 之下進行，較好爲每當量的5-氯-l-(4_氟苯基)卩引D呆有尚於 1 . 5寧量的4-P成啶酮，更佳爲高於1 · 7 5當量被使用 ，方便地，係使用2 · 〇當量。 重要的是存在足夠的酸以得到足夠的產率’當過氯酸 被使用作爲礦物質酸時，較好是以每公克5-氯4-(4-氟苯基 )蚓哚有至少2 · 5毫升濃縮的H c 1之量來使用，最好的 比例是每公克5-氯-1-(4_氟苯基)¾丨卩朵有3 · 5至5毫升的 濃縮H C 1。 乙酸的量必須足夠以使得反應爲技術上可實施的’方 便地，每公克5-氯-K4-氟苯基)吲哚有至少8毫升的乙酸 被使用，較佳地，每公克5_氯氟苯基)昭哚之乙酸的 量係高於1 0毫升，最佳爲1 〇至1 4毫升的乙酸，乙酸 與濃縮HC 1之間的比例較佳爲2 : 1至4 : 1體積/體 積。此反應係方便地藉由逐滴加入於熱乙酸的5-氯-1-(4-氟 苯基)吲哚之溶液至吡啶酮-水合物，氫氯化物中或在逆餾 後藉由混合此兩種反應物於乙酸及礦物質酸的混合物中而 進行，熟悉此技藝人士可輕易決定反應的時間。 經漓部中次標準局員工消费告作社印來 (讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 中間產物可以習知的方式完成。得到色吲哚的另一方 法係包括在鹼金屬乙酸鹽如乙酸鈉的存在下使用例如乙酸 干來環化N-(4-氟苯基)-N-(2-羧基-4-氯苯基)甘胺酸爲相對 應的3-乙醯氧基-阳哈，接著5-氯小(4_氟W丨唯係藉著還原 及後續去除水而由3-乙醯氧基-刺哚得到，所得到的5-氯-H4-氟苯基)D?丨時與4-呢啶酮根據上述程序而反應，得到之 5-氯小(4_氟苯基)_3_(1，2,3,6-四氫吡啶-4-基)吲哚被還原， • ________——________ίο___ 紙張尺度適用中國國家標準（rNS ) Λ4規格（210X297公釐） 經濟部中决標準局員J:消费合作社印#木 487692 Α7 Β7 五、發明説明（δ ) 以獲得5_氯-l-(4_氣本基)_3<"(顿D疋基)¾丨卩呆’其後繪與1- (2-氯乙基)-2-咪坐啶酮反應而得到色吲哚。或者，5-氯-1- ] (4-氟苯基)-3-(1,2,3,6-四氫吡啶_4_基）昭丨晚可在還原後先與 1-(2-氯乙基)-2-咪唑啶酮反應，藉此得到色蚓哚，其可以 一酸加成鹽如酒石酸鹽’或是一自由鹼而被分離出來。 作爲起始物質之2,5_二氯苯甲酸的鹼金屬鹽以及N-(4-氟苯基)甘胺酸的鹼金屬鹽係容易地由商業上可獲得的2,5-二氯苯甲酸以及N-(4-氟苯基)甘胺酸以標準程序而分別製 備。 如以此方法所獲得之色吲哚’可方便地以美國專利第 5，1 1 2，8 3 8中所敘述者而製成配方。 實驗部分 實例1 N_(4-氟苯基)-N-(2養基苯基）甘安酸之製備 含有2,5-二氯苯甲酸鉀（1 〇 〇公克，0 · 4 4莫耳 ，1當量），N-(4-氟苯基)甘胺酸鉀（1 9 0公克，0 · 92莫耳，2· 1當量），碳酸鉀（3 6 · 2公克，0 · 2 6莫耳，〇 · 6當量C〇3 一一）’青銅（2 · 8公克’ 〇 · 0 4莫耳Cu，0 · 1當量）以及250毫升的去礦 物質水之懸浮液於迴流在氮氣大氣壓下加~熱20·5小時 ，並接著冷卻至5 0°C。 2·5毫升的水及5公克的活化碳被加入反應混合物 中，該混合物除了 C u -青銅以外是爲均質的，在攪拌該 11 度ϋ中國國家標率(CNS ) Λ4規格（2!〇、心97公釐> (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1· 1 487692 經濟部中决標準局MJ:消费合作社印繁 A7 B7 五、發明説明（y ) 混合物1小時且過濾後使之冷卻，過濾餅以2 X 1 2 5毫 升的水f洗，過濾物在劇烈攪拌下被倒在冰（2公升）及 3 7C 1水溶液（3 - 4 0 0毫升）之混合物上，藉 此使粗產物結晶爲微細、晶體的黃棕色物質，懸浮液在7 5 - 8 0°C下攪拌3 0分鐘，冷卻至1 5 - 2 0°C，並 被過濾，過濾餅以5 0 0毫升的水淸洗並在5 0°C下於空 氣蒸汽乾燥隔夜，收集該過濾物用來再生N-(4-氟苯基)甘 胺酸。 粗產物的產率：113公克（80·3%)，mp.l 7 Ο — 8 6 °C。 HPLC 分析：84 · 2% w/w 的產物，l〇 · 5 % w/w的3-氯柳酸。 2 0公克的上述乾燥粗產物藉著懸浮於2 0 0毫升的 甲苯及迴流3 0分鐘而被進一步純化，使該懸浮液在攪拌 下冷卻至室溫並接著過瀘，過濾餅以甲苯（2 0毫升）淸 洗並在5 0°C下真空中乾燥隔夜。 產率：17 · 0 公克，mp.190 — 92°C，以N MR分析測定之純度> 9 8 %。 實例2 N-(4-氟苯基)_N-(2_羧基苯基)甘胺酸之製備 2 1 · 0公斤的2,5_二氯苯甲酸加大於1 8 0公升的 反應器且加入3 6公升的水’此混合物在攪拌下加熱直到 幾乎所有的固體溶解（溫度6 0 - 7 0 °C)並緩慢加入2 5 · 0公斤的N-(4-氟苯基)甘胺酸鉀’加熱此混合物直到 12 ----------------訂------ (諳先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 石氏張尺ϋ元((挪）八4規格（210'/297公釐） 487692 經濟部中泱標準局貝Jr消費合作社印f A7 B7 五、發明説明（) 所有物質溶解，即約爲8 0〇c，並加入於7 · 6 7公斤的 K2 C〇3，5 8 2公克的C u —青銅及7公升的水之混合 | 物中，此結合的混合物被回流隔夜（約1 5小時）並冷卻 至5 0°C，1公斤之懸浮於5公升水的活化碳在加入4 0公升的水之後加入，混合物在冷卻下被攪拌1小時’並 在蓋有助濾劑的上下真空過濾器上過濾，濾餅以1 〇公升 的水淸洗，且綠色的過濾物在約2小時期間在溫和加熱（ 4 5 - 5 0 ° C )及攪拌下緩慢被倒於2 2 · 5公升的3 7 % HC1及30公升的水之混合物上，混合物被加熱至7 2QC，冷卻至2 5°C並過濾，濾餅以水（2 X 1 0公升 )淸洗並在6 0 ° C下於盤上乾燥隔夜’得到2 6 · 7公斤 的淡黃色結晶粗產物。 2 6 · 7公斤的粗產物被轉移至一 2 0 0公升的反應 器中且1 5 0公升的甲苯加入，混合物在N 2覆蓋下加熱至 回流温度（9 0°C) ’接著該混合物被蒸餾直到溫度爲1 1 0 〇C的（5公升的蒸餾物）’加入5公升的甲苯，且混 合物在1 1 0°C下回流2小時’冷卻至約6 0°C並保持 在2 7。(：隔夜，混合物被過濾且濾餅以甲苯（3 X 1 5公 升）淸洗並乾燥，藉此得到2 1 · 〇公斤的純標題化合物 〇 實例3 ' 1-(4-氟苯基)-3-乙醢氧氯β丨哚 Ν-(4-氟苯基)-Ν-(2-羧基苯基）甘胺酸（7 1 7 · 1公 克，2 · 2 2莫耳），乙酸鈉（3 6 · 4公克，〇 · 4 4 13 本紙張尺度適用( CNS ) Λ4規掊（210X 297公釐） --------II (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經漓部中决標準局負,-r.消費合作社印繁 487692 A7 _______________ B7______ 五、發明説明（丨I ) 莫耳，ο · 2當量）以及乙酸干被置於配置有機械攪拌器 及回流凝結器之4公升的三頸燒瓶中。 i 懸浮物在攪拌下加熱直到回流，反應混合物回流1小 時並在冰/水浴下冷卻至室溫，均質的懸浮物在攪拌下被 倒入冰（2公升）上並以濃縮的N a〇Η (約6公升）中 和直到pH爲6 — 7，在中和的期間，溫度保持在約3 0。 C以下，其必須加入其他5 - 6公升的冰，藉此產物被沉 澱且以過濾分離出來，此產物以3公升的水及2公升的η -庚烷充分地淸洗並在6 0°C下於真空內乾燥隔夜。 產率·· 6 0 0 · 5 公克（89.1%)，mp 10 9 — 1 2 °C。 實例4 1-(4_氟苯基)-5-氯吲跺 1-(4-氟苯基)_3_乙醯氧-5-氯D引η朵（1 〇 〇 · 〇公克， 0 · 3 3莫耳）溶解於1 0 0 0毫升的E t〇Η中，在下 一小時期間，溴氫化鈉片狀物（1 8 · 7公克，1 · 5當 量）在回流下以逐次分批加入，反應混合物在回流下攪拌 隔夜並冷卻至室溫，濃縮的HC1(約50毫升直到pH 爲1 )被加入且反應混合物在室溫下攪拌1小時，加入2 0 0毫升的去礦物質水，並將得到的懸浮物過濾，濾餅以 另外5 0毫升及1 〇毫升的E t〇Η的水淸洗，此產物在 5 0°C下於真空內被乾燥隔夜。 產率·· 6 8 · 4 公克（8 4·7%)，mp 91 — 9 3 0C。 14 --------螓II (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 呆紙張尺廋遺州中國國家標承7cNS ) Λ4Μ ( 210X297^# ) 487692 A7 B7 經濟部中决標準局貞工消费告作社印繁 五、發明説明 實例5 5$_H4-氟苯基)·3_(1，2,3,6-四氫吡啶冬基)¢1哚 氯-1-(4·氟苯基)昭哚（6 · 7 0公斤）以及4_哌啶 酮-單-水合物，氫氯化物（8 · 3 8公斤）被轉移至在N 2 覆蓋下之2 〇 0公升的反應器中，乙酸（6 7公升）被加 入且反應混合物被加熱至6 0。(：，濃縮的H C 1 ( 3 7% ’ 3 3 · 5公升）在1/2小時內加入，接著加熱此混合 物至回流的溫度（8 5°C )且回流1小時（最終溫度9 5 °C ) ’在冷卻至3 〇 之後，3 3 · 5公升的丙酮在進 一步冷卻至2 5後被加入，過濾、淸洗（丙酮2 0公升 )並在6 0°C下於真空中乾燥，得到白色粉末的標題產物 ’產率爲8·94公斤。 實例6 1-[2·[4-[5-氯小(4_氟苯基)·1Η·矧哚 _3·基】-1，2,3,6-四 氫小吡啶基]乙基]_2·咪唑啶酮 5_氯小(4_氟苯基)-3·(ι，2,3,6-四氫吡啶-4·基)口3丨η朵（6 • 0公斤，1 6 · 5莫耳），1-(2_氯乙基)咪唑酮（3 · 1 9公斤，1 · 3當量），碳酸鈉（無水）以及甲基異丁酮 (6 0公升）被混合，此反應混合物在ν 2氣覆蓋及攪拌下 加熱至9 0 - 9 5°C，並在此溫度下攪拌隔夜，隔天將反 應混合物在仍然熱之時過濾，裝置及濾餅以另外2·5公 升的甲基異丁酮淸洗’此結合的濾餅放置隔夜以使之結晶 ，產物在上下真空過濾器分離出來，以7 · 5公升的正庚 院淸洗並在6 0。C下於真空內乾燥陶夜。 15 冢紙張尺度適用中國^^^77^)一/"^格(21〇'乂 297公釐)〜· - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 呑

•I 經满部中决標準局員工消費合作社印f 487692 A7 B7 五、發明説明（0) 產率：5·39公斤（74.3%)，mp 146 • 40C， 實例7 1_[2-[4-[5_氯-1_(4_氟苯基丨除-3_基]-1_六氫 m 啶基]乙基】_2_咪唑啶酮，酒石酸鹽 1-[2·[4-[5-氯-1-(4-氟苯基)_1H-吲 U 朵-3-基]-1,2,3,6-四氫 -1-lit卩疋基]乙基]-2-味哇卩定丽（3 · 5公斤）在當被加熱至 4 0°C時被溶解於乙酸（98 — 1〇〇%，29公升）中 ，加入活化碳並且懸浮液被攪拌1小時，置之隔夜並被過 濾，濾餅以6公升乙酸淸洗，此結合的過濾物被加入一 5 0公升覆以Ns氣的氫化反應器中，7 0公克的P t〇2被 加入，關閉此裝置並使N 2氣通過5分鐘，氫化作用係在Η 2—流（每分鐘2 · 5公升）下進行8 · 2 5 Η。 反應混合物以氮氣吹過，活化碳被加入且此混合物在 關閉的上下真空過濾器上被過濾，過濾物與相對的三個其 他氫化作用的過濾物結合（總合爲1 4 · 5 3公斤的起始 物質）並在約5 0°C下於真空內被蒸發，該過濾物以3 X 1 0公升的甲苯在5 0 — 6 0 °C下沖洗，殘餘物溶解於1 4 6公升的乙醇，並在攪拌下將於1 6公升去礦物質水的 5 · 2 2公斤的L 一（ + )酒石酸之4 0°C懸浮物加入， 此懸浮物在不冷卻或攪拌下置之隔夜，洁晶的酒石酸鹽在 一上下真空過濾器上被過濾且以1 5公升的乙醇淸洗。 粗酒石酸鹽由1 9 0公升的乙醇及3 0公升的去礦物 質水藉由加熱至沸騰（約7 8 °C )而再結晶’該懸浮物在 _____ ____16 本紙張尺度適；^"^^^华（（:奶）/\4規格（2〗0、乂 297公釐） φ_丨 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂

•I 487692 經滴部中次標準局負二消资告竹社印象 A7 B7 五、發明説明（【斗） 不冷卻或攪拌下置之隔夜以結晶，隔天該懸浮物被冷卻至 約1 8 ° C且酒石酸鹽被過濾掉’以6 0公升的乙醇淸洗’ 且在6 0 ° C下於氣流內乾燥隔夜。 實例8 1_[2-[4_[5-氯-1-(4_氟苯基)_1Η-Ιβ丨哚_3_基]小六氫吡啶 基]乙基】咪唑啶酮 7 · 9 6公斤的Η2#-!：5-氯小(4·氟苯基)-ΐΗ-吲哚-3-基]-1，2,3,6-四氫-1-吡啶基]乙基]-2-咪唑啶酮，酒石酸鹽 被懸浮於2 5公升的去礦物質水中且加入3 0公升的二氯 甲烷，總共爲3公升的2 7% N a〇Η溶液（pH二9)在 攪拌下被加入該懸浮液中’混合物被攪拌1小時（P Η仍 爲9 )，在此之後二氯甲烷相被分離。 水相以另外的1 5公升的二氯甲烷萃取，結合的二氯 甲烷相以N a S 0 4乾燥並被蒸發，產物以5公升的丙酮沖 洗，加入3 5公升的丙酮且混合物被加熱直到回流’結晶 化的產物並不完全溶解，終止加熱且在溫和冷卻下置之隔 夜，在一上下真空過濾器上分離出結晶化產物，進一步以 5公升的丙酮淸洗並在6 0°C下於氣流內乾燥隔夜。 產率：4·90公斤（83.2%)，mp 15 4 .7°C。 17 · II (謂先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 Φ— 尺度( (、NS ) Λ4規格（210X 297公釐）

Claims (1)

1. 487692

   、申請專利範

   補充 1 · 一種製備N-(4-氟苯基)-N-(2-羧基-4-氯苯基)甘胺 酸之方法，其係包括2,5-二氯苯甲酸與N-(4-氟苯基)甘胺 酸之銅催化的芳基化反應，其中2,5-二氯苯甲酸與N-(4-氟 苯基)甘胺酸的鹼金屬鹽係在銅催化劑的存在下使用於一水 溶液、鹼性環境內，根據如下反應架構： NHCH^COOM, CL Cl CI\^^C00M1 Οι,

   1) 驗 /Cli/HP -一 ‘ 2) 稀釋酸水溶液

   COOH nch2cooh

   ----r--------#. —丨 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 其中Mi&M2爲鹼金屬離子。 2 ·根據申請專利範圍第1項之方法，其特徵在於該 反應係在提高的溫度下進行。 3 ·根據申請專利範圍第2項之方法，其特徵在於該 反應係在介於8 0°C及介質的回流溫度之間的溫度進行。 4 ·根據申請專利範圍第1或2項之方法，其特徵在 於該反應介質爲水或加入一共溶劑的水。 5 ·根據申請專利範圍第4項之方法，其特徴在於水 係作爲溶劑。 6 ·根據申請專利範圍第4項之方法，其特徵在於水 量係少於1 0毫升/公克的2,5-二氯苯甲酸。 7 ·根據申請專利範圍第6項之方法，其特徵在於水 量係少於3·5毫升/公克。 8 ·根據申請專利範圍第1項之方法，其特徵在於該 使用的鹼金屬鹽係爲鋰，鈉或鉀鹽。 訂， •線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制农 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐〉 487692 A8 B8 C8 D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 、申請專利範圍 9·根據申請專利範圍第8項之方 用反應物的相同鹽類，亦即鉀鹽。 #特徵在於使 1 0 ·根據申請專利範圍第8項;^ 該鹼爲鹼金屬碳酸鹽。 ^ 1 1 ·根據申請專利範圍第1 於該鹼金屬碳酸鹽的鹼金屬與反應物的驗膣去、，其特徵在 1 2 ·根據申請專利範圍第8項之方爲相同 該該鹼爲碳酸鉀。 / ，其特徵在於 13·根據申請專利範圍第1項 鹼的量係高於2,5-二氯苯甲酸的化學計量^I其特徵在於 1 4 ·根據申請專利範圍第1項之方、= 該催化劑翻-麵。 /，雜徵在於 1 5 ·根據申請專利範圍第1 3項之 於N-(4-氟苯基)甘胺酸的鹼金屬與f ’其特徵在 屬量之間的比例係爲0 · 5至3 · 〇莫耳甲酸的驗金 1 6 ·—讎備5-氯-1-(4-氟苯基)切，2,3,6_四氯口比 啶基）蚓哚之方法，其係包括5_氯-H‘氟苯基）吲哚與 4-派0定酮在一礦物質酸及乙酸之混合物中的反應。 1 7 ·根據申請專利範圍第1 6項之方法，其特徵在 於4_呢啶酮係以4_哌啶酮-水合物，氫氯化物之形式使用 其特徵在於 1 8 ·根據申請專利範圍第1 6或1 7項之方法，其 特徵在於所使用的該礦物質酸爲磷酸，硝酸，硫酸或氫氯 酸0 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) . •線· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公爱） 487692 A8 B8 C8 ______ D8 六、申請專利範圍 1 9 ·根據申請專利範圍第1 8項之方法，其特徵在 於所使用的礦物質酸爲濃縮的氫氯酸。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 2 〇 ·根據申請專利範圍第1 6或1 7項之方法，其 特徵在於每一當量的氟苯基)卩引哚係使用至少1 • 5當量的‘呢啶酮。 2 1 ·根據申請專利範圍第2 0項之方法，其特徵在 於每一當量的5_氯-1-(4-氟苯基)吲哚係使用至少1 · 75 當量的4_哌啶酮。 2 2 ·根據申請專利範圍第2 1項之方法，其特徵在 於每—當量的5_氯-1-(4-氟苯基)吲跺係使用至少2 · 0當 量的4_顿啶酮。 2 3 ·根據申請專利範圍第1 9項之方法，其特徵在 於氫氯酸係以每公克的氯-1-(4-氟苯基)昭哚至少2 · 5 毫升的H C 1而使用。 2 4 ·根據申請專利範圍第1 6或1 7項之方法，其 特徵在於每公克的5_氯-1-(4-氟苯基)制哚係使用至少8毫 升的乙酸。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2 5 ·根據申請專利範圍第2 4項之方法，其特徵在 於每公克的5-氯-1-(4-氟苯基)昭哚係使用至少1 〇毫升的 乙酸。 2 6 ·根據申請專利範圍第2 5項之方法，其特徵在 於每公克的5_氯-l-(4-氟苯基）¾丨哚係使用至少1 0 — 1 4 毫升的乙酸。 2 7 ·根據申請專利範圍第2 3項之方法，其特徵在 3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 487692 A8 B8 C8 ___ D8 六、申請專利範圍 於比例爲每公克的5_氯-l-(4_氣苯基)卩引卩朵爲3 · 5至5毫 升的濃縮H C 1。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 2 8 ·根據申請專利範圍第1 9項之方法，其特徵在 於濃縮的H C 1與乙酸之間的比例爲2 : 1至4 : 1 (體 積/體積）。 2 9 · —種製造色吲哚之方法，其係包括以申請專利 範圍第1至1 5項中任一項之方法製備Ν-(4-氟苯基)-Ν-(2-羧基-4-氯苯基）甘胺酸，以及/或根據申請專利範圍第1 6至2 8項中任一項之方法製備5_氯-1-(4-氟苯基）-3-(I，2,3,6-四氫吡啶_4_基)D3丨Q朵。 3 0 ·—種製造色吲哚之方法，其係包括 a )根據申請專利範圍第1至1 5項中任一項之方法 製備N-(4-氟苯基)-N-(2-羧基-4-氯苯基）甘胺酸，其藉由 2,5-二氯苯甲酸的鹼金屬鹽與N-(4-氟苯基)甘胺酸鹼金屬鹽 於銅催化劑的存在下銅催化在一水溶液，鹼性的環境中反 應； b )環化N-(4-氟苯基)-N-(2-羧基氯苯基)甘胺酸爲 相對應的3-乙醯氧-昭哚，其係使用醋酸酐/鹼金屬醋酸鹽 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 c )速原3-乙酸氧-D引時並接著 d )除去H2〇’藉此得到5_氯_1-(4·氣苯基)口引|]朵； e )根據申請專利範圍第1 6至2 8項中任一項之方 法使5_氯-1-(4-氟苯基)卩5丨哚與4_呢啶酮在一乙酸與濃縮的 H C 1之混合物中反應； 4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐) " 487692 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 f )還原所得到的氯-l-(‘氟苯基6-四氫 吡啶基）D引卩朵，以得到5·氯-1_(‘氟苯基)-3_(派啶冬基） 吲哚； g )使f )得到的產物與1-(2-氯乙基)-2-咪唑啶酮， 或 h )使5_氯小(4_氟苯基)_3_(1，2,3,6-四氫吡啶-4-基)蚓 哚與1-(2-氯乙基)-2-咪唑啶酮反應並接著還原產物，藉此 得到色蚓哚。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5 本紙張尺度_ t酬家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）