TW483768B - Adaptive electric field modulation of neural systems - Google Patents
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Description
483768 五 _I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 、發明説明(1 ) 本發明請求美國臨時專利申請案(申請日:西元 1999年,12月7日)之利益(優先權),該臨時專 利申請案在此外提及方式予以全部倂入本案中。 發明之背景 人們曾作出多種嘗試,企圖從遠離癲癇發作中心之部 位,以間接電刺激來抑制癲癇發作,包括小腦(Cooper et al·,1976; Van Buren et al·,1978),丘腦(Cooper et al., 1985; Fisher et al.,1992),以及迷走神經(Murphy et al., 1 995; MeLachlin, 1997)。令人驚奇的是,以電流直接控制 癲癇發作中心所需之技藝,其硏究遠較上述者爲少,據證 實:將直流電注入組織會在腦切片內抑制誘發性(
Kayyali and Durand,1991)或自發性(Nakagawa and Durand,1991; Warren and Durand,1998)癲癇樣的活力。 以直接電刺激使神經元網絡達成甚至簡單之週期性定步之 結果(Kerger and Schiff,1 995 )可減少發作樣事件發生。 此外,某些證據說明:非線性控制規劃可用於操縱癲癇樣 活力(Sclnff et al.,1 994 )。在這些各案例中,刺激係以 短電流脈衝之型式直接被施入會誘發神經元起動之組織內 。近來,被證實的是:與錐狀細胞呈平行定向之穩定狀態 電場能在玻管內抑制海馬腦切片內之癲癇發作活性( Gluckman et al·,199 6a )。此類領域應用乃導引神經元活 力近乎完全受抑制,然而由於極化效果(電場及組織)及 神經元適應等之綜合作用,此效果乃爲短暫性。 本紙張尺度適用中國國家標隼(CNS ) A4規格(210X297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 483768 A7 ____B7_ 五、發明説明(2 ) 圖面之簡單說明 (讀先閲讀背面之注意事項存填寫本買) 圖1 ( A ).係一輸注室之一頂視示意圖,該輸注室 係被用於適應性調整被單離之神經系統之神經元活力。圖 1 ( B )係相同室之側視示意圖。腦切片係依靠在尼龍網 絲上而恰在人工腦·脊髓流體(A C S F )之灌流液之上表 面的下面,而在灌流液上方之氣氛則予以暖和至3 5 °C之 浴溫,且·飽和以9 5 %〇2 — 5 % C〇2。藉由一組埋設 在室底面內之A g - AgCl電極,將一電場加諸於切片上 。將被外施在平行板電極F 1及F 2間之電位差予以回饋 控制,以致於在感知電極S 1及S 2處測得之平均電場強 度乃與程式電壓成正比。使用額外之一對電極G,作爲記 錄接地。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 圖2 .係就記錄之活力及外施之電場刺激而得之功率 頻譜密度(P S D ),其中,外施之電場刺激爲一低頻隨 意訊號(A ),以及外施之電場刺激爲一典型之回饋控制 訊號(B )。爲達到顯示目的,乃將刺激因子P S D予以 垂直標度以使其量値配合於低頻處記錄之活力P S D。在 該二場合中,當與神經元活力P S D s (它具有高達約 3 5 Ο Η z之有意義的譜功率)作對照時,刺激物P S D ,當頻率f ,高於大約4 Η ζ時,乃快速(一 f 2 )下降 。又,於移開人爲刺激之估計後,記錄之神經元活力亦顯 現出來。當頻率高於大約2 Η z時’這些訊號不能與原先 之記錄訊號區分。在(Β )場合中,於低頻率時’原始訊 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(2ι〇χ 297公釐1 ^ 483768 A7 B7 五、發明説明(3 ) 號乃位在靠近處理過之訊號的下方。此等結果指出:於控 制期施加之電場簡直不能於控制期間遮蔽記錄過程內之神 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經元活性。人爲刺激說明了 R M S記錄訊號幅度少於5 % 〇 圖3 .說明使用外加之電場對發作活性之適應性控制 。在各硏究小組中·,主要之亮迹爲原始之細胞外之電位記 錄。嵌入物(電波)係活性之描記圖,該電波被過濾以說 明高頻率活性,如在膨脹之標度處所顯現者。在各場合中 ,虛線係用於定界限-當控制接通時。A,Β :係指來自 分別實驗之發作受抑制的實例,該實驗係使用以負回饋參 數型式外施之電場。在電子圖上顯現之發作係以高頻率活 性增加之方式予以觀察,而該高頻率活性係在巨大之低頻 率偏轉之頭頂上(Traynelis and Dingledine 198 8)。在 B 中,發作係以散布方式發生在頻繁之短網絡脈衝間( RutecU et al.,1 9 8 5 ) 。C :係使用正回饋而獲致之發作 誘發的例子。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 圖4 .係使用不同之外施電場刺激,就單一 9 0分鐘 記錄,獲得之事件偵測結果。低位亮迹指示外施刺激之反 饋增益(G,左軸)或幅度(A,右軸)。希臘文字乃指列 刺激之類型:基線(無文字);全波回饋控制(α );半 波整流反饋控制(A );恒定幅度抑制性電場(r );低 頻雜訊(5 );抑制性半波整流低頻雜訊(ε ) •,正回饋 控制(V )。使用二類型之事件偵測,由記錄之場電位來 鑑定同步神經元活性。由頻帶1 〇 〇 — 3 5 Ο Η ζ內之 -6 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210X 297公釐) 483768 A7 B7 五、發明説明(4 ) 一 R M S功率中的變量來偵測R M S事件〃。於低通行過 濾於1 Ο Η ζ頻率處獲得之記錄資料後,藉由閥(臨限) 値偵測來偵測、D C事件〃。當施加控制時,二種類型事 件之特色(係以其平均與最大幅度以及持續時間之型式予 以量化)可用肉眼發現由基線作一些改變。於全波控制之 最後及最長(1 6 ·分鐘)應用期間,未能觀察到二種型態 中任一型態之事件。 圖5·.係於如同圖4所示之相同實驗內,使用或不使 用控制時所示之活性的亮跡及頻譜圖。(A )指來自全波 控制(α 3 )之最終應用(來自圖4 )之活性(下亮跡) 及外施之電場(上亮跡),以及在其前面之基線。(Β, C )分別指:於來自Α之控制(C )期間,發作樣事件( B )及活性之1 5秒鐘長売跡及頻譜圖。B及C內之上亮 跡係在1 Ο Ο Η ζ頻率處,於高通過濾下之活力。頻譜圖 (Β,C,D)係在重疊之垂直軸頻率5 ΟΗζ區(來自 2 5 - 3 5 ΟΗζ )高內,以及在重疊之水平軸時間窗口 〇· 0 5 s寬度內被計算出。(D )頻譜圖係說明在較長 期間內底線及受控制活性間之對照。 圖6 ·係就如同圖4所記錄之條件下,於非回饋電場 刺激期間所展現之活性的例子。就各組而言,上亮跡代表 被記錄之活性,而外施之電場則被列示於低亮跡內。(A )代表恒定幅度(D C )之抑制性電場的外施(4 r )。 (B )代表全波低頻雜音電場(4 5 )之外施。(C )代 表半波整流之低頻雜音電場(4 ε )之外施。在各場合中 I紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210Χ 297公釐) Tjl ~~~~ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝·
、1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 483768 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明U ) ’只有大神經元事件被觀察到一雖然全波雜音電場具有把 發作樣事件分斷成較短期間之功效。 Η 7 ·係指當與基線(無符號之線)作比較時,於控 制期間’所記錄之活力的功率頻譜密度(P S D )的比較 °控制乃對應於圖4內之最終控制的施加,而基線則對應 於最終基線應用。.p S D s (多數)係在重疊之1 · 6 4 s (214點)窗口內予以計算。各窗口內之平均功率乃 列示於1內,而功率之窗口一對一窗口差異則列示於β內 。就二者計量而言,受控活性乃落在基線活力之下面。 圖8 ·係指於1 〇 〇 — 3 5 Ο Η z頻帶內之被記錄活 性之R M S功率的統計,它係在1 . 6 4 s窗口內,針對 基線(正方形),全波控制(圓形)以及半波整流控制( 三角形)予以計算者。該統計乃對應於與圖4之記錄內的 增益無關聯的所有施加。正常化之梯級頻布圖及累積機率 乃列示於(Α)及(Β)內。淸楚可見的是:在有許多窗 口處,基線治性所展示之功率遠高於控制活性所展示之功 率。這些窗口乃對應於發作之第一期。Α內之嵌入物(嵌 入之電波)係功率之正常化梯度頻布圖’係針對基線(正 方形)及全波控制(圓形),以對數方式間隔之計算技術 手段(功率’橫座標軸;頻率,縱座標軸)予以計算。由 此圖表,吾人觀察到:於全波控制期間,高及低功率之偏 差被消除掉。具有極廣低功率之窗口乃對應於發作之後期 以及緊隨此等發作之回復時間。功率差異一對一平均功率 乃針對這些三條件而加以繪圖。在統計學上’二種控制類 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· ,ιτ
本纸張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210x297公釐) -8 - 經濟部智慧財產局8工消費合作社印製 483768 A7 B7 五、發明説明(6 ) 型顯然乃與基線活性之類型相區分。 圖9 .代表當控制被釋出時,展現之網絡活性之例子 。在各試驗組中,嵌入物(嵌入之電波)係指於全控制期 間(以灰色表示)加上基線期間(控制前及後)所展現之 活性。(A )內之亮迹乃對應於如同圖3 A所代表之實驗 ,此實驗係受半波·整流控制。網絡乃在類似於發作且受控 制器抑制之刺激間擺動。當控制被釋出時,此活性立即進 入全發作樣事件中。B,C係指:來自受半波整流控制( B )之另外實驗之亮跡,來自與受非整流控制(C )實驗 之亮跡所作的比較。就半波整流而言,於釋出控制後,發 作可立即(0 - 3 s )被觀察出,該''立即〃係指相較於 非整流控制時所展現之1 2 - 1 8 s (秒)而言。嵌入電 波之時間基準乃相同,如(A )內所示,嵌入物(嵌入電 波)之垂直標度爲主亮迹之垂直標度的一半。 主要元件對照表 1 腦組織切片 2 尼龍網孔 3 環狀壁 4 一對平行間隔之A g — A g C 1電極 板(F 1,F 2 ) 5 感測電極 6 記錄放大器 7 監視及控制參數用之使用者介面 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X 297公釐) _ cu (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 訂 483768 A7 B7 五、發明説明(7 ) 8 回饋控制器 9 場電子器件 10 接地電極. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 11 入口 12 記錄電極 1 3 電場 . 14 感測 15 接地 1 3 一電場(F 1 ) 13〃 電場(f 2 ) 1 4 感向(S 1 ) 14〃 感向(S 2 ) 發明之敘述 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本發明係關於g周卽包括神經兀之神經系統之神經元活 性的裝置及方法,所指之神經系統包括大腦、大腦區或神 經元之任何活體內或玻管內集合體。特別是,本發明涉及 使用外施之電場來調節標的神經系統之行爲。在合宜之體 現中’外施之電場的極性及量値乃隨著由被調節之神經系 統所收集之資訊或被選來提供反饋之任何其他所需之來源 而有不同,俾調節外施加之電場的強度。在此等體現中, 宜外施一種閥(臨界)下刺徼來調節神經系統。本發明之 方法及裝置可用來治療神經系統之疾病,使神經功能恢復 ’使癲癇,運動及感覺神經功能不足得以痊癒,用來產製 -10- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 483768 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明(8 ) 與神經元活力起交互作用或調節神經元活力的假體裝置, 俾增強或抑制神經元活性及相關聯之表現型等。 本發明之一合宜方法乃關於調節包含神經元之一種神 經系統之神經原活性的方法,此方法包含一個以上之下列 步驟(步驟之順序不拘):測量神經系統之神經元活性, 或其他行爲;以及.外施一定向電場於該神經系統上,俾能 有效於調節該神經系統之神經元活性,其中,該被外施之 電場的量値及極性乃爲了反應測得之神經元活性而改變。 依^本發明’神經系統乃爲~個以上神經元,及/或 其他可受激發之細胞。例如肌肉、心臟、視網膜、耳蝸、 組織培養細胞、幹或祖先細胞,包括細胞一電極界面裝置 等之任何整體。細胞可以電學,化學或其綜合方式予以偶 合。神經系統可爲整個大腦,神經節,神經或可爲具一區 域或部份。材質之任何動物來源皆爲適宜,包括無脊椎動 物(例如軟體動物,節肢動物,昆蟲等),脊椎動物(例 如哺乳類,人類,非人類之哺乳類,巨猿,猴類,黑猩猩 ,狗,貓,鼠等),在實例中,將哺乳類大腦之特定區域 切開後,置於一室內,在此室內將腦活性修改。然而,目 標腦部區域之物理隔離是不必要的;活性調節亦可在原地 進行。合宜之目標區域包括,但不限於,新(大腦)皮質 ,感覺皮質,運動皮質,額葉,頂葉"·枕葉,顳葉,丘腦 ,下丘腦,邊緣系統,扁桃腺,隔,〔大腦〕海馬,穹窿 ,小腦,腦幹,髓質,(腦)橋,基本神經節’蒼白球, 紋狀體,脊髓,結節,顱神經,周圍神經,視網膜,耳蝸 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X 297公釐) -11 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝_ 訂 經濟部智¾財產局員工消費合作社印製 483768 A7 ----67 ___ 五、發明説明(9 ) _。 在合宜方法之一步驟中,將神經系統之神經元活力加 以測量。、、神經原活力"一詞係指任何可測量之肉體行爲 ’系統之輸出或系統之表現型。舉例言之,典型之神經元 展現膜電位,例如作用電位,去極化,以及過極化等電位 上之差異,膜電位內之這些差異可被利用作爲神經元之計 量,其手段乃例如,於細胞內,於一單一神經元內,或於 細胞外,·監視單一細胞元之電氣性質或神經元整體之活性 。神經系統之行爲,或其他產物(例如激素,生長因子, 神經傳遞物,離子等)亦可予以測定,且充作反饋訊號以 測定調節用之外施電場的幅度及強度。舉例言之,假若目 的在於誘發肢體運動,則神經元活性可爲使肢體運動者, 受測量及評估之神經元活力可爲於神經系統內被觀察之總 活性的一亞型,例如全神經訊號之一特別頻帶。在實例中 ’係將海馬腦切片予以監視以硏究神經元活力。雖然測量 用電極可偵測出多種型態之活性,包括自發性神經元啓動 ’例如緩慢突發活性;以及背景雜訊,以及快頻癲癇發作 ,但僅調節後者是合適的。因此就這些目的而言,神經元 活力可被認爲僅有之有關事件,例如癲癇發作。 測量及記錄神經元活力之方法可依照任何適宜之方法 達成。在本發明之合宜體現中,神經元活力係藉由測量神 經元之標的數目的細胞外電位而於細胞外予以監視。此類 測重可威出複合之75波偏轉或突發活性,銳利或緩慢波, 癲癇樣不波偏轉或發作,上述情況皆由神經系統內之一個 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂 -12- 483768 A7 ____ B7 五、發明説明(1〇 ) 以上神經元所引起。 神經元活性可藉由記錄外細胞空間內之神經系統的電 位而予以測量。用於測量由神經系統所產生之場電位的電 極乃被稱爲'、測量用電極〃或、、記錄用電極〃。一個以上 之電極可被用來測量場電位。在合宜之體現中,二個以上 之電極乃加以使甩。在一預定之細胞外位置處記錄之場電 位乃取決於多種因子,包括就身體及樹枝狀層而言之電極 的位置,神經系統之建築,灌輸溶液等等。 測量用電極可由外施之電場偵測場電位以及神經系統 所產生之活性。多種方法可用來由外施之電場區別神經元 活力。舉例言之,在(大腦)海馬切片內,使用一對差示 電極(以儘可能靠近外施電場之等電位的方式予以校準) 來測量電極。二電極之所以呈'^差示〃就其方面來講乃是 因爲活性電極被放置於組織內(宜接近標的神經元之細胞 體層),而參考電極則宜被放置於組織外部的浴內。獲自 各電極之數値可以電子學方式相互扣除,以減少背景雜訊 。在活體內應用上,差示測量用電極可被放置在,就外施 之電場而言,呈等電位之處。電極可在不損及種群之情況 下儘可能靠近標的種群(神經元)。減低來自外施電場之 雜訊及人爲電波的其他方法可單獨或與差示電極綜合使用 ,包括將測得之訊號過濾及後處理。 ~ 來自電極之記錄可依常規方式予以執行,舉例言之, 假若.細胞外之突發頻率及頻數爲關心所在,則可用A c放 大器來進行測量。A C放大器可配備以濾波器以切除在特 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(21〇X 297公釐) .13 _ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝·
、1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 483768 A7 B7 五、發明説明(彳1 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 定範圍„下或上之頻率(帶通濾波器),並於合宜之範圍內 ’例如50 — l〇〇〇Hz (宜爲1〇〇一 5〇〇Hz) 把訊號放大。假若較緩慢之電位改變爲關心所在,則亦可 使用一種D C放大器。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本發明之方法亦涉及外施一定向電場於神經系統上以 有效調節神經系統之神經元活力,所述之外施電場之量値 及極性宜在該種神經系統處爲了回應測得之神經元活性而 改舞。外施之電場宜就神經系統內之神經元的主幹—樹狀 突軸,在一特別方向內呈定向。最合宜的是,電場與主幹 一樹狀突軸呈平行狀態。爲了回應神經系統之測得活性而 改變電場強度亦可稱之爲、、適應性調變〃,此乃因爲外施 之電場強度乃依據神經系統之活性値(例如電氣活性,運 動活性,例如肢體運動等)而加以調節的緣故。外施之電 場的功能乃在於調節神,經系統之神經元活性。由此,電場 乃以足以改變神經系統之神經元行爲的量予以外施至神經 系統上,能改變神經系統之行爲之電場的任何量爲一有效 之外施電場。吾人咸信:作爲適應性調變之基礎的機轉乃 爲藉由改變神經元之刺激感受性的閾、(臨限)來改變該刺 激…感受性之外施電場的能力;然而本發明並不受囿或受限 於如何運作之任何理論,解釋,或機轉。 於本發明玻管內應用之合宜方法中,二對電極可予使 用於電場外施步驟內。一對 ''場電極〃可用來產生外施之 電場。第二對電極,即〜感知電極〃則可用來測量或感知 由 ''場電極〃所產生之電場。感知及場電極所包含之材料 -14- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X 297公釐) 483768 A7 B7 五、發明説明(12 ) 可與先則述及之測量用電極所包含者相同。然而,在某些 應用上’例如活體內應用上,在未使用感知電極之情況下 ,即可予以外施電場。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 在本發明之合宜體現中,外施電場之有效量,就被神 經系統所歷受之場電位而言,係指閾(臨限)下。、、閾下 "一詞係指外施之·電場或電流不能可靠地以1 〇 〇 %機率 ,在神經系統內啓動新動作電位。相對地,外施閾上之刺 激則可靠地以高機率導致神經元啓動,閾下電位乃,例如 ,少於1 0 OmV/mm,宜爲5 OmV/mm以下,更 宜爲2 5mV/mm以下,例如2 〇mV/mm,1 5 m V /m m,或1 〇 m V /m m。閾下電位乃指在標的神 經原之水平處產生之電位。確實被場電極所產生之電位的 量’其重要性低於被標的神經元所感測之電場。被神經元 所感測之產生的電場乃決定是否刺激爲閾下或閾上。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 爲了回應外施之電場,神經系統活性可依所欲之方式 予以修改,例如活性可予以抑制,降低,減少,減輕,消 掉,中和,刪除等,或活性可予以增強,增加,放大,促 進等等。爲欲測定系統之活性是否已被修改,宜將於測量 步驟內測得之相同神經元活性再度予以測量。最合宜的方 式是,使用外施之電場,來同時或連續進行神經元活性的 測量。 任何有效電極皆可用於記錄,感測,而場電極,則包 括,例如,金屬,鋼,活化銥,鉑,鉑一銥,氧化銥,氧 化鈦,氯化銀,氯化金等(在此,電極可用玻璃或淸漆予 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X 297公慶) 483768 A7 —___B7 五、發明説明(13 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本貢) 以絕緣)以及矽微電子組件,包括四極管或其他多電極行 列或集束,多波道及扁帶裝置。典型上,電極可帶有相對 大之尖端部,其電阻要低到能偵測來自神經系統內之許多 神經元要素的活性。尖端部被弄成較小之電極可用來偵測 來自單一神經元或較小種群之活性。活性可由一個以上, 宜爲二個以上電極予以測定。在某些場合中,吾人可能需 要由神經系統之幾個區作記錄,以使此等區表現活性之特 性。細胞內記錄,細胞外記綠或二者之綜合可各別或共同 予以分析。所用之電極可爲A C -或D C -偶合者。 在某些目的上,氧化銥型電極可爲人所偏好,蓋因它 們對細胞而g ’爲相對無毒性者’且爲尚電流及電荷密度 之有效載體。一種活化之銥或銥合金線可予使用,或一種 金屬基質,例如貴金屬(例如A u,P t ,或P t I r ) ,鐵鋼合金,不銹鋼,鎢,鈦,S i微探針等,或其他適 宜之基材可予塗覆以氧化銥膜以產生一有效電極。製造覆 膜之任何適宜方法皆可加以使用,包括,但不限於,一種 活化方法(e.g.,Loeb et al·,J. Neuro. Sci. Methods, 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 63:1 75 - 1 83, 1 995; Anderson et al., IEEE Trans. Biomed. Eng·,36:693-704,1 989 ),係用於形成活化之氧化銥膜( A I R 0 F s ),熱分解法(Robbleaetal.,Mat.Res.
Soc. Symp. Proc., 5 5:303-3 1 0, 1 986 ),係用於形成熱氧化 銥膜(T I R〇F s ),反應性濺散法(1 5 )係用於形 成濺散之氧化銥膜(S I R〇F s ),電澱積法(
Kerider et al., Sensors and Actuators, B28:167-172, 1995 ) -16- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) ^/68 ^/68 等。 A7 五、發明説明(14 y ’係用於形成電澱積之氧化銥膜(E I R〇F s 如本文中所述及,本發明者已發現到:神經系辑之適 應性調變可用於改進其神經元活性。在合宜之體現中,該 適應性調變可依如下方式達成··使神經元活性展現其特徵 ’然後使用回饋算術來測定調變具活性所需之電場量値。 神經元活力可依多·種測量方法使之展現其特色,測量方法 之選擇乃端視被g平估之特別活性而定。當電氣活性爲一決 定因素時·,則測量度可包括,例如,局部電場極性及量値 (例如一 1 0 m V ),突發活性,突發量値,突發頻率, 在活性之預定頻帶內之功率,非突發活性,單一或小種群 啓動率,週期活性之量値或相位。例如theta韻律,均方 根(R M S ),變異等等。通常,神經元活性之任何適宜 的計量皆可在外施之電場中作爲回饋刺激。回饋刺激亦可 藉由多重測量度,例如電學活性,肢體運動,耳蝸活性等 予以測定。 在實例中,神經元活性,於受適當之過濾(濾波)後 ,乃藉由測得之訊號的R M S增減起伏來展現其特色,後 者(訊號)充作回饋刺激。隨後予以外施電場,電場之量 値係以與R M S相稱爲原則。特別是,將瞬間R M S活性 (例如活性之最後0 · 2 5秒)以恒定時間r予以低通過 濾,以得A r,將該値與一閾(臨限)値作比較,後者係 藉由R M S之長時間平均値(例如活性之最後3 0秒)予 以測定。然後藉由計算A r及被乘以增益因子之閾間的差 異來導出外施電場之量値。用於測定電場強度及極性之任 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X 297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂 經濟部智慈財產局員工消費合作社印製 -17 - 483768 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明(15 ) 何適宜的方法及/或算術皆可加以使用,例如線性或非線 性比例反饋,比例一積分一微分回饋等。 瞬間活性値及閾値可依經驗方式予以選擇,例如依據 系統之活性特徵以及待受控制神經元活性。其目標乃在於 選擇一時間標度,它足以區分關心所在之活性以及系統之 基線活性。當選定·閾之時間標度(例如總活性之最後3〇 秒)以及瞬間活性測定之時間刻度(例如總活性之最後 〇· 2 5·秒)時,則此類數値間之差異必須容許所關心之 活性的發作得以被偵測。 增益因子之選取係以外施之電場的輸出足夠調變正受 監視中之神經元活力爲原則。依據神經系統之先前功能以 及各種考量,包括,例如,正受評估中之事件之發作之量 値,調變神經系統所需之外施電場的量値,神經系統環境 之特性等。在本文所述之實驗中,增益値之選取係以A r 及閾間之典型差異能產生10mV/mm量値範圍之電場 爲原則。藉由使用量級數不同之增益即能在相同之實驗內 獲致成功的控制,此記示增益之選取並非必要。 外施之電場可利用全回饋訊號(〜全波控制〃),或 它可爲經半波整流者。當使用半波整流時,則僅在瞬間活 性(或計算之A r )高於(或低於)閾時,才外施電場。 在下面所述及之實例中,僅當瞬間活性及閾間有正値差異 時,才外施電場。因此,半波整流乃表示:電場係僅在單 一方向內被外施。就全波控制而言,當瞬間活性(或計算 之A r )以及閾値間有任何差異時,連續外施電場。半波 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝. 訂 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210Χ:297公釐) -18- 483768 A7 B7 五、發明説明(16 ) 整流之結果乃爲電場僅在單一方向內予以外施,而全波控 制則導致負及正外施電場,正或負乃端視瞬間活性及閾間 之訊號差異而定。結果,全波控制可涉及興奮及抑制訊號 之管理,而半波整流僅涉及單一種訊號,彼爲興奮性或抑 制性,二者乃端視外施之電場的方向而定。述及於后之實 驗顯示:就(癲癎·)發作抑制,就減輕停藥性(癲癎)發 作,及就獲得神經元活力之更規則基線而言,全波控制通 常優於半波整流。 全波控制亦可能合意於避免實質電極及組織之極化, 該極化作用在使用半波整流時會發生。在後者場合中,電 極可能需要於電場之外施期間藉由,例如施加偏動電流至 電極而予以再極化。 通常,外施之電場的持續時間及強度可藉由被測得之 活性予以測定。假若目的在於消除神經元活性,則隨後宜 外施一場電位,或電流直至活性水平降低到低於閾(臨限 )水平爲止。於此際,電場可停止外施直至活性角度被發 現爲止。外施之電場宜非一固定之電場,例如記述於 Gluckman et al., J. Neurophys., 76:4202-4205, 1996; U. S. Pat· No. 5,800,459.亦見,U. S. Pat. Nos. 5,797,965 A 5,522,863 。 活性亦可予以放大,引發或啓動。於實例中,反轉場 電位之結果會將散發性突發轉化成全爆裂性發作。在此案 例中,回饋刺激爲正性反饋,在此,外施之電場乃藉由向 閾(臨限)値產生去極化作用及/或補充更少之神經元進 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS )\4規格(210X 297公釐) _ 19 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 483768 Α7 Β7 經濟部智慧財產局Μ工消費合作社印製 五、發明説明(17 ) 入活性之方式用來增強活性。在此案例中,當R M S活性 超過閾(臨限)時,則扭開增益因子之訊號,俾外施一負 性電場,迫使網狀結構變得更容易受到興奮。在玻管內及 活體內創造活性的能力可用於多種方面。它可用於創造供 癲癇或電痙攣治療(E C Τ )或試驗劑用之動物模式,上 述之試驗劑係用於調變大腦行爲以供治療,預防,以及硏 究等目的用,它亦可用於在人類內誘發E C Τ以達到治療 目的。. 在某些實例中,神經系統會展示進行中之神經元活性 ,例如量値及頻率不同之峰値活性。該資訊可依任何適宜 之方法予以處理以充作外施電場之閾(臨限)刺激體。舉 例言之,在某頻帶內之活性可爲特別關心之所在,蓋因此 活性指出神經系統之某種狀態,例如癲癇,已經抵達。因 此’可以期望的是:僅當系統變成癲癇狀時,才外施電場 。此可藉由下列方式達成:處理經測得之神經元活性,以 及當活性之預定閾(臨界)抵達時,予以外施電場,舉例 言之’自發性或非癲癇性活性之長期平均値可予測定並用 作刺激閾,在此場合中,除非長期平均値或平均値之功能 被超過,否則量不外施電場。亦可將神經元活力之個別特 徵與選配之濾波器相比喻(使用時間-,頻譜-或小波-濾波器或非線型濾波器),並將其輸出與一閾(臨限)作 比較。 本發明之方法及裝置可用於任何期望改進神經系統之 行爲的領域內。依照本發明,通常,外施之電場可被利用 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210Χ297公釐) -20- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 一裝- 、1Τ 483768 A7 B7 經濟部智慈財產局員工消費合作社印製 五、發明説明(18 ) 於調變任何神經元活性,包括:例如同步化之啓動,振盪 式啓動,脈衝活性以及神經系統之任何同位相活性。由於 此類可放大或降低神經系統之神經元活性的能力,本發明 可用於調變源自神經系統之許多類型輸出,包括運動,感 覺,感情行爲等之輸出。 舉例來說,本·發明之方法及裝置可用於治療特徵在於 異常神經元活性之大腦疾病。舉例言之,癲癇係一種腦失 調症,其_特徵在於再現性發作,1 一 2 %人口患有此失調 症。在此疾病中,神經元放電的模式變得不正常。在實例 中,使用玻管內切片製劑來說明癲癇如何依照本發明獲得 治療。當被灌輸在高鉀濃度內時,這些網狀組織會由網狀 組織寬同步事件至局部及傳播事件間,展示發作狀及癲癇 狀活性。適應性電場之外施可應用於抑制癲癇樣活性,有 效地治療及控制大腦失調。 調變性效果可依類似方式於原地達成。舉例來說,爲 欲治療患有癲癇之病人,一種可刺激一對場電極(該一對 電極係被用於玻管內方法)的裝置可加以利用。場電極可 予安放在任何能有效於產生調變性電場之佈置內。場電極 可與大腦組織或相關之腦膜接觸,其接觸手段乃,例如, 通過一後頂進口洞,插入一個或更多長扁形.電極條,使之 與側腦室之顳角內之(大腦)海馬表面的長軸相接觸。~ 種画形電極(例如帶有一或更多適宜之高電流接觸點之胃 一深度電極)亦可予以使用,其使用手段是:將此電極置 放於(大腦)海馬之長軸內,以產生徑向電場,電極亦可 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 訂 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -21 - 483768 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明(19 ) 在大腦之外部,例如在顱頂蓋上。電極際宜產生有效之電 場。可用之電極條包括非-極化用,生物相容性電極,它 被嵌埋在帶有被封合之電極-&線接線之矽橡膠片內,類 似那些用於耳禍植入(例如Clarion耳鍋植入)之電極條 ’它包含被封合在一彎曲矽橡膠政酮彈料護套內之氧化銥 電極。在另一體現.中,包含多重電極之一電極片可予安置 在硬膜下腔,蜘蛛膜下腔或硬脊膜外腔內之新(大腦)皮 質上方^或安置在大腦之下溝內。薄電極亦可予插入大腦 組織內,通常,任何類型之上述電極,或其組合皆可加以 使用。 除了癲癇以外,展示不正常活性,例如振盪式脈衝活 性等之腦部失調可依類似方式予以治療。此類疾病包括早 老性癡呆症,憂鬱症(單極或雙極),巴金森症,焦慮症 、強迫性失調症(〇C D ),在此場合中,將電場外施至 展示不正常活性之特別腦區域上,例如皮質,海馬,視丘 等。巴金森症之特徵乃在於:會產生多巴胺(dopamine ) 之細胞內的活力減少。患有此症之病人會經歷震顫,僵直 ’以及行動困難。患有巴金森症之病人可藉由將電場,以 能有效於改善該疾病之一種以上症狀的量,予以外施而獲 得治療。外施加電場宜爲閾下。場電極可被放置於大腦之 任何適宜區域,例如,視丘或基底神經節,電極可如同前 述用於治療癲癇之原地型。外施電場之量可回應腦部內之 電氣活性或回應此類電氣活性之表現而加以變動。舉例言 之,電場可予不停地予以外施直至一種以上之症狀,例如 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· 訂 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X 297公釐) 22- 483768 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明(20 ) 震顫或啓動運動之困難等被消掉爲止。在此案例中,電場 可被病人用手操作,或行爲藉由大腦內之反饋感測器予以 自動監視或藉由被策略性地沿著身體安置以感測行爲輸出 之反饋感測器予以自動監視。 本發明之一方法亦關於恢復及修補大腦功能的方法, 這些功能包括,例·如,感覺功能,諸如視,聽,聞,觸及 嚐’運動活性及功能,體幹活性及功能等。舉例言之,本 方法可甩於治療下列之一種狀況,動物(例如人類)由於 周圍缺陷(例如失去眼睛)而失去其視力,但視皮質則大 部份完整。本發明亦可藉由在腦內創造模式化活性(使用 電場來達成)而使視力恢復。舉例言之,裝置可用於捕獲 影像(例如光強度,波長等),處理資訊,使用資訊作爲 視皮質之反饋刺激物,或作爲屈從途徑,依類似於癲癒活 力如何由非癲癇活性被誘發之方式來調變進行中之皮質活 性(述及於前及後)。類似之策略可被應用來恢復其他已 失去之功能’例如聽音或身體感覺皮質所司之聽覺或觸覺 〇 本發明亦關於用於改進包含神經元之神經系統之神經 兀活力的場一產生裝置。本發明並非一般用於使單一神經 兀之活性或其一部份定位用電壓一定位裝置或插線定位裝 置。場一產生裝置可包含一種以上之下列組件:(a )用 於施加一外電場至一神經系統上之場電極器件;(b )用 於產生一外場至一神經系統上之場施加電子器件,它在操 作上連接至(a )場電極器件;(c )用於監視神經系統 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本育) 裝.
,1T
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(2ΐ〇χ 297公釐) -23- 483768 A7 B7 五、發明説明(21 ) 之神經元活性的測量用器件;(d )用於記錄神經元活性 之測量電子器件,它在操作上連接至(d )測量電子器件 ’ (e )用於測定待外施至神經系統之外場之量的反饋控 制器件’它係在操作上連接至(b )場施加器件以及(c )測量用器件;(f )用於偵測被場電極器件所產生之外 場的感測器件;(· g )用於記錄被場電極器件產生之場的 感測電子器件,它係在操作上連接至(f )感測電極器件 以及(K )場施加器件。本裝置可供玻管內應用,或充作 活體內假體(彌補)裝置,以治療大腦失調,例如癲癇及 巴金森症,以及恢復大腦功能。在後場合中,(f )感測 電極及(g)電子器件爲隨意者。 圖1說明一種活體外場一產生裝置。在此例中,(b )場施加電子器件及(g )感測電子器件,與一隔離架被 捆紮在一起。(d )測量用電子器件典型上係被用於記錄 細胞外及細胞內神經元活力之類型的放大器。本例內之( e )反饋控制器件係一種承載著適當軟體之電腦,此軟體 係用於截取來自記錄用電子器件之資料,並且將由反饋演 算導出之訊號輸出至場電子器件。圖1亦含有一電腦( 使用者介面"),係用於記錄及展示來自裝置之各種組件 的資訊。 ’ 本裝置宜用於外施-閾下電場。它可進一步包含一電 源以產生外施之電場(例如一直接或感應源);外部反饋 感測器以偵測行爲輸出等。 在活體內應用上,多種方法可用於將電極安置於目標 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) _ 24 - (請先閱背面之注意事項再填寫本頁) 裝·
、1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 483768 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ___B7五、發明説明(22 ) 組織內,包括視覺法,立體定位法,內窺鏡法,超音波法 ,X -射線法(例如C T掃描法),核磁共振法,電氣活 性法等。 除了鑑定待用於計算反饋刺激之特色以外,可予變更 之一額外參數係被測量中之活性的選擇。因此,舉例來說 ,反饋刺激活性可·於細胞內,由一個以上神經元,或由細 胞外,藉由捕獲來自單神經元或神經種群之場電位而予以 測量。此外,對神經系統來說,反饋刺激可以遙遠或在外 部。因此,反饋刺激可在場施加之位置上(例如使用被安 置在組織內之測量用電極),在遠離場施加之位置,予以 記錄,或者當運動活性被調變時,則使用一行爲反饋刺激 ,例如肢體運動,或當感覺活性被調變時,則利用歷經感 覺之能力。 本發明亦關於鑑定藥理劑之方法,該藥理劑係調變包 含神經元之神經系統的神經元活性,此方法包含①順序不 拘之下列步驟:測量神經系統之神經元活性;外施定位之 電場於所指之神經系統上,所外施之電場之量係以能有效 於調變神經系統之神經元活性爲原則,其中’所指之外施 電場的量値及極性乃爲了回應測得之神經元活性而改變; ②投服調變神經系統之神經元活性的該藥理劑。此種方法 尤可用於鑑定可以治療及/或預防方式用於大腦疾病之藥 理劑。任何藥理劑可予以投服至神經系統,包括,例如, 神經遞質摧動劑及拮抗劑(例如血淸素,多巴胺’ T 一胺 基丁酸(簡稱G A B A )麩氨酸),擬交感神經劑’胆鹼 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X 297公釐) -25 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝_ 訂 .—7"· 483768 A7 B7 五、發明説明(23 ) 能劑,腎上腺能劑,毒蕈鹼樣劑,抗瘦攣劑,激素,肽類 ,基因(意義基因,無意義基因,包括基因治療),代謝 物,細胞(例如神經接枝被充作一調變性治療之所在), 鎭靜劑,安眠劑,抗癲癇劑(例如(a c e t a ζ ο 1 a m i d e, amphetamine, carbamazepine,cholropromazine, clorazepate, dextroamphetamine·, dimenhydrinate,麻黃素,divalproex, ethosuximide,硫酸鎂,mephenytoin, metharbital, methsuximide, oxazepam, paraldehyde, pamethadione, phenacemide,苯巴比安,phensuximide,phenytoin, primidone, trimethadione, valproate, etc.)激素,肽類等。 在本發明之活體外方法及裝置中,將取自顳葉之海馬 (腦部)的鼠腦組織切片,在一包含一入口 9及出口 1 0 (係供連續置換灌輸注用)界面型灌輸室(例如Hass -式)內,輸注以含氧之生理灌輸液(> A C S F 〃或人工 腦脊髓液)。通過進口11 ,引入受熱之氧氣/二氧化碳 氣(9 5 %氧,5 %二氧化氮,於3 5 °C ),室之頂端可 以開啓或封閉。 腦組織之解剖包括Cornu Ammonis ( C A )區域之錐 體神經元之層。爲欲誘起發作,乃通過進口 9,引入高濃 度鉀溶液以代替ACSF,該高濃度鉀溶液包含8 · 5 mΜ鉀及14ImM氯離子。提升之鉀離子所引起之癲癇 活性的特徵乃在於在C 〇 r n u A m m ο n i s區域之二相對端處存 在著自發性突發啓動事件以及發作樣事件。發作樣活性亦 可藉由其他處理而予以產生,例如,青黴素,低鎂,卡因 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210x 297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 483768 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明(24 ) 酸損傷,或致癲癇性化合物等中任何其一。此外,導致變 型腦活性之天然性或誘發性突變種,包括可藉基因工程, 例如於管道基因及受體內產生之突變種,可被用作腦組織 之來源。 在圖1內,被參考數1所標示之腦組織切片係被支撐 在尼龍網孔2上,·該尼龍網孔2係被浸沒在一人工腦脊髓 灌注液內,而該灌注液則被放置於一由一環狀壁3所形成 之室內。將一對平行間隔之A g — AgCl場電極板4 ( F 1 ,F 2 )放置於底面,其定位方式係以能產生平行於 主幹一樹狀突軸之電場爲原則。場電極4相互間隔,例如 ,相距1 . 8公分,電場乃在灌注室內之電極間被建立, 在該灌輸室內,組織切片乃被浸沒在灌輸液內。一對接地 電極1 0 ( G )被定位在_輸室之底面上。將一對Ag -AgCl感測電極5 ( S 1,S 2 ),以相互間隔1 2 m m 之方式予以安置,如圖1內所示,其功能在於感測被電極 4所產生之電場,並反饋控制室內之電場。使用微吸移管 測量用電極(在室之上方),俾在細胞外測量神經元活力 。配置電子組件,使S 1及S 2間之電位差等於增益値( 1或0 · 1 )乘以程式電位差(來自電腦或一波形產生器 )° 測量用電極係在沿著等電位性電場之一位置處鄰接腦 組織切片之錐體細胞層,俾藉由差分放大,使記錄之人爲 假象達到極小。電極1 2之此類定位布置使得腦組織切片 內之神經元活性得以連續被記錄而不管在電極4間確立之 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝 訂 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -27 - 483768 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明(25 ) 電場有相對實質之改變。 使透過測量用電極1 2測量之電位濾過記錄放大器6 ’並導向監視及參數控制7用之使用者界面,以及回饋控 制器8。監視及參數控制7可接受來自記錄電極6及回饋 控制器8之輸入,且顯示及記錄此類輸入。依據由記錄用 電極1 2測得的活·性,藉由將一電位差,透過場施加電子 器件9,外施至電極4上,而將電場外施於腦組織切片上 。產生之電場的量乃被回饋控制器8所測量,該回饋控制 器接受來自記錄用(測量用)電極電子器件之有關神經系 統之活性的資訊,並藉由使用一種選取之演算法(例如軟 體,硬體或二者之綜合),產生一訊號至場電子器件9處 。該傳遞至電場電子器件9處之訊號導致電場被場電極器 件4所施加。場施加電子器件9包含一透過4 -探針反饋 技術放大之(放大)電路,該放大電路乃將一電位(或電 流)外施至場電極4間,俾將(電)場配置在感測電極5 間,其電位等於放大器之程式電壓乘以一增益値(增益値 二1或0 _ 1 )。將接地隔離浮台之一*層嵌入該電路內, 設層會容許其電位浮離記錄系統之電位。 用於控制電場之電子器件可包含一輸入台A,一標準 之相加放大器,該放大器帶有1 · 0或〇 · 1之可變換的 增益値以及1 0 k Η Z之一低通頻率。A之輸出乃被送至 一監視台B,以及至一被隔離之輸出台c。監視台B可由 一單位增益非反向放大器所構成,它對用於記錄相加輸入 之監視通道而言,爲一緩衝器。輸出台C可爲一種電路, —--------裝-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 線 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(21〇Χ297公釐) -28- 483768 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明(26 ) 此電路係使用Avalog Devices AMP01檢測儀表放大器以及 〇P 3 7 — amp,後者經由被放置在室D內A g — AgCl電 極板提供反饋穩定之電場。此輸出台可用可再充電之電池 分別予以提供電力,俾使該電路與測量琴地面相隔離。單 位增益緩衝器(例如來自一種A D 7 1 2 op-amp者)係 用於使通過感測板· S 1及S 2之電流到達最小。 實例 ^ 材料及方法 組織裂劑: 依照 George Mason Jniversity Aninmal Use Review Board所讚許之一種方案,取重達1 2 5 - 1 5 0 gm之 sprague-Dawley鼠,以乙醚予以麻醉後,切斷其頭部。使 用一組織切碎機來製備4 0 0 m厚之海馬(腦部)切片, 依海馬之長軸方向予以橫切或縱切,然後於3 5 °C置於一 界面型灌輸室內。經於正規人工腦脊髓液(A C S F : 155 m M Ma+,136mM Cl-,3.5 m M K+,1.2mM C a 2 + ^ 1 . 2 m M Mg2*",1 · 25mM 〇P42-,24 mM HC〇3 — ,1.2mM S〇42_,and 10 mM 葡 萄糖)內保溫9 0分鐘後,將灌輸液置換以增高之鉀 ACSF (8 · 5mK〔K+〕及 141mM〔Cl” ,並容許另外之3 0分鐘保溫。在某些實驗內,將橫向切 割之切片再度加以切割以使於巧隔離C A I區,然後容許 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂 線 483768 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明(27 ) 保溫更長時間,直至發作被觀察到爲止。 實驗裝置及電子器件,實驗系統之槪略乃列示於圖1 內。藉由使電流通過一對大Ag-AgCl板間來引入均勻之電 場,上述之Ag-AgCl板係被埋沒在相對遠離切片之室地面 內(二電極板相隔1 7 m m )。使用一種四電極技術,其 中,一對電極係用·於感測電場,另一對電極利用於產生電 場(cole,1 972 )。此技術消除來自緩慢極化作用的效果 ,該緩慑之極化作用公知即使在'^非極化用〃 Ag-AgCl電 極內亦會發生。使用能在電場板間控制電流之場施加電子 器件,俾使感測用電子器件間之電位差等於輸入電壓訊號 ,且就訊號接地面(被一對接近室中線之Ag-AgCl板所界 定)而言板之電位呈浮控狀態。輸入至場電子器件之電壓 訊號予以電腦一產生,並予以低通過濾(< 3 0 k Η z ) ,以消除來自數位對類比轉換之人爲假象。 電子生理記錄:藉由測量C A I區域之細胞體層內的 細胞外電位來監視同步性神經元種群活性。細胞外記錄係 藉由使用配對之充滿鹽水的微移吸管式電極(1 - 4 Μ ) 以及一差分D C偶合放大器(Grass Model Ρ16)來達成。 爲欲產生一反饋系統,神經元活性之測量必須用外施之電 場來同時進行。使用二種可使來自記錄內之電場的人爲假 象到達最少値的方法。首先,將微移吸管式電極在儘可能 靠近施加電場之等電位處予以校準,達成校準的方法是施 加正弦電場,並調整參考電場之位置,使電場之人爲假象 達到最小値。如此作爲容許人們能於相對巨大電場(5〇 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
UF 裝. 、11 線 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X 297公釐) -30- 483768 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ___ B7五、發明説明(28) 一 1 0 0 m V /m m )之存在下,測量神經元活性,其解 晰度高且又不會使記錄放大器飽和,第二,因爲某些刺激 之人爲假象持續存在於吾人之測量內,吾人乃額外限制施 加電場之頻率內含,使之與初步關心之測得活性的頻率內 含相區別。 回饋演算法 爲歆達到回饋目的,吾人乃作如下之規劃:使與發作 有關之神經元特徵爲於1 0 0 - 5 Ο Ο Η Z頻帶內測得之 記錄活性的R M S,該活性係一時間內之平均値,此時間 由〇 · 1至1 · 5 s不等。外施之電場乃與該R M S活性 及一閾(臨限)間的正差異成正比例關係。閾(臨限)係 藉由測得之R M S功率的一平均値(〜3 0 — 3 0 0 0 s )加以設定。將外施之電場的頻率內含限制至小於1〇 Herz。爲達到實務目的,將最大(飽和)電場幅度予以增 強。在某些應用上,輸出場乃爲經半波整流者(即,當 R M S低於閾(臨限)時,電場則未予外施)。以經驗方 式,設定增益値及閾。通常,用可被〜(5 0毫伏特/ m m )/ (發作之頂峰記錄功率)所評估之中度增益値, 即能發現到最適之控制。 電場強度係以m V /m m之單元表示,而正電場則對 準初步主幹-樹狀突軸而對應地被校準以產生抑制性效果 ,如在圖1之底部處所說明者。增益値乃以任意單位呈現 ,而延增益値乃對應於負回饋模式。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 、11 線 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -31 - 483768 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明(29 ) 分析方法 在這些切片內之發作樣事件係由細胞外場電位記錄, 藉由高頻(1 0 0 - 3 5 Ο Η Z )活性之延長突發來展現 其特徵,該高頻活性係被相對大(〇 . 2 - 5 m V )低頻 (0 · 0 1 - 1 Η· z )負電位漂移所伴隨,典型上,該負 電位轉移會持續數秒鐘。這些方法被用來使神經元活性, 由場電位記錄展現其特徵。首先,由場電位內之高頻活性 來偵測事件。由場電位記錄,用〇 · 1〜〇 . 5 S時間常 數來計算頻帶1 〇 〇 — 3 Ο OHz內之RMS功率,然後 用一簡單之閾跨越事件偵測規劃來分析r M S功率。然後 藉由平均及極大之功率及持續時間使γ R M S事件〃展現 其特色,第二,由場電位內之低頻偏轉來偵測事件。使電 位記錄在以1 0 Η ζ爲截止點之情況下低通過濾,並再度 應用跨越之閾(臨限)。這些> D C事件〃乃藉由其平均 及極大之電場漂移,以及持續時間來展現其特徵。吾人要 特別提及:由於這些分析係依據不同或分別之頻帶,這些 分析乃爲獨立之計量。最後,光譜法被用於使神經元活力 之平均頻率內含,於不同型態之刺激期間,展示其特色。 於進行前述之各分析前’由場電位記錄及刺激間之交 叉關係係數來計算刺激人爲假象之線性部份’刺激人爲假 象說明了場電位記錄內之R M s偏差少於5 %。 糸吉果 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) b, 裝-
、1T 線 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(2丨0><297公釐) -32 - 483768 Α7 Β7 經濟部智慈財產局員工消費合作社印製 五、發明説明(30 ) 電場已被認知可調變神經元活性,且甚至瞬間抑制發 作採活性(Gluckman,et al.,1 996a )。吾人在此作業內之 目的乃在於證明;當以反饋方式被應用時,發作樣網狀結 構行爲可在延長之期間內獲得控制。 電場特色 · 執行這些實驗至關緊要的是下列之能力:使記錄中之 電場刺激人爲假象在極小之情況下,能夠記錄與隨時間改 變之電場刺激無關聯的神經元活性,吾人藉由使用來自配 對電極之D C微分記錄來達成此標的,上述之配對電極近 乎在外施電場之等電位上被校準。吾人進一步限制外施之 電場,使頻帶內之頻率內含不同於吾人關心所在之訊號內 的頻帶內含。此區分處乃被解說於圖2內。被記錄之活性 及外施之電場的功率譜乃列示於下列之二場合中,場合中 之一爲外施之電場係雜訊(2 A ),另一場合爲電場係一 典型之反饋訊號(2 B )。此外,吾人已後處理所得之記 錄,以消除殘留之人爲假象,該人爲假象典型上構成少於 5 %之R M S場一電位變異。處理訊號之功率譜亦列示在 此等曲線表內,且與未受處理之訊號不能區分,除了在低 (< 3 Η ζ )頻率處以外。這些信號證明:於控制期間, 外施之電場並不能於記錄過程簡單地遮蔽神經元活性。因 爲外施之電場被限制至具有低於1 〇 Η ζ之頻率內含,它 僅在最低之頻率處改變場電位記錄之特性。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) b, 裝.
、1T 線 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210X297公楚) -33- 483768 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 __B7_五、發明説明(31 ) 控制現象之縱覽 與玻管內發作樣事件有關聯之組織的特徵性低頻率負 電位漂移(TraynelisandDingledine,1988)非常類似於玻 管內發作期間觀察到之緩慢低頻電位漂移(Wadman et al., 1992),在這些切片內之典型的發作樣事件展示5 -2 5秒級之持續時間,以及4 0秒級之辜件間間隔。對 D C偏轉之形態及幅度內的記錄變異所爲的記錄可歸因於 測量電極定位的細節,該定位係就發作之起端及參考電極 之位置二者而言。 發作之受抑制:在圖3 A及3 B中,吾人列示實例來 說明電場如何可被用於適應性地抑制C A 1內之發作樣活 性。抑制作用係藉由應用負反饋而達成。在二場合中,抑 制演算法所指向之高頻活性乃重大地受到衰減。就某些切 片而言,D C漂移乃於抑制期間完全被消除,但就其他切 片而言,D C漂移則被部份預留(3 B )。於控制期間, 網絡組織活性之某種非零水平仍由場電位被觀察出(各第 三嵌入物)。吾人已證明30發作切片中之20切片成功 的受到控制,在此方面,吾人係應用適應性控制來抑制發 作者。 維持控制之時間往往可被延長。現今,吾人在展示大 約每4 0秒之發作的切片內維持控制之最長時間爲1 6 # 鐘。因爲幅度,持釋時間以及事件間之間隔等在~小_ 2 過程中徐徐改變(見圖4 ),就此系統內之可靠的抑制試 驗而言,1 6分鐘係接近極限値。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210Χ297公釐) .34- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂 線 483768 經濟部智慧財產局K工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明(32 ) 發作增強:正反饋(藉由改變反轉外施之電場極性之 增益上的訊號而予以設定者)可被用於增強發作或甚至創 造先前未被觀察到的發作。在圖3 C內,吾人列示特徵性 種群突發一啓動事件之一例,此等事件乃發現於未受控制 狀態之高〔K +〕大腦海馬切片(Rutecki et al·, 1 9 85 )。 使用正反饋控制時,適應性外施之電場現今增強瞬時網絡 組織之突發進入大發作樣事件,後者帶有發作之實質低爵 電位漂栘特徵。吾人已證明在所有4個非一依大小比例配 例之切片內有發作現象產生,關於此方面,吾人係應用正 回饋控制使發作現象產生者。 參數之比較:單一實驗 將來自單一實驗之9 0 —分鐘記錄的詳細事件抽出結 果列示於圖4內。於此實驗中,吾人乃就下列事項作比較 :①於各種增益値處,使用或不使用外施電場之半波整流 下,負回饋之應用,②恆定幅度抑制電場及隨機波形電場 之應用,以及③正回饋控制。於此實驗中,吾人由頻帶 1 0 0< f < 3 5 OHz內之RMS功率抽出事件(吾人 稱之爲'' R M S 〃事件),以及由低頻(f < 1 〇 Η ζ ) 電位漂移取出事件(吾人稱之爲'v D C 〃事件)。 應用之刺激的型類乃被指明在下亮跡處,於此處,塊 (block)之高度乃指用於比例反饋常式內之增益(G,左 軸),或外施之波形的幅度(A,右軸)。希臘字母表示 施加之刺激的型類,如在圖之標題內所表示者。在刺激間 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂 線 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -35- 483768 A7 _ B7_ 五、發明説明(33 ) ,作出1 - 4分鐘之基線記錄。在上曲線表處,列示著由 R M S功率(★ R M S事件〃,各配對之上亮跡)或低頻 偏轉(〜D C事件〃)抽出之所有事件的持續期,極大及 平均偏轉作爲時間之函數。將所有抽出事件中之値劃成圖 。就極大及平均偏轉而言,水平線乃對應於界定事件用之 觸發閾。如預期到·的是,極大偏轉總是大於或等於觸發閾 。相反地,平均偏轉不需要大於觸發閾。因此,觸發閾乃 於平均饈轉圖內之大及小事件間提供一邏輯劃分線。在持 續時間圖內,繪出3秒處之平行線作爲粗略閾,以區分發 作樣插曲及較小之突發樣事件。 回饋抑制:將負(即,抑制性)反饋,如負增益値所 表示者,以全波(α )及半波(0 )整流方式予以外施。 即使在所用之最小增益値處(a i,/3 i ),事件特徵之 所有六種型態,在二種偵測規劃上,皆與基線活性(黑色 )有所區別。在所用之中間增益値處,於非整流控制( α 2 )期間,D C事件並未被觀察到,而是只有短,低功 率R M S事件被觀察到。就於可供比較之增値(沒2 )處 進行之半波整流控制而言,小事件乃由D C及R M S事件 抽出中被觀察出。在用於非整流控制之最高增益値處( α3,於時間3960s開始),未有DC或RMS事件 於控制施加之1 6分鐘全部期間被偵測出。 於本實驗中於使用或不使用控制之情況下獲致之活性 ,其例子乃列示於圖5內。亮跡(A )之上對乃對應於測 得之場電位(低)及外施之電場(上),後者係於非整流 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝. 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -36- 483768 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明(34 ) 控制(α 3 )之最後應用前2分鐘開始者。在無控制之狀 況下,基線活性之特徵乃在於大發作樣事件,它們係以高 頻活性開始而被一大低頻電位漂動所伴隨。這些事件中之 一的詳節乃列示在伸幅刻度(1 5 s )處之Β亮跡(它係 於1 Ο Ο Η ζ下,高通過濾者),以及涵蓋由25 — 3 5 Ο Η ζ頻率之·活性的頻譜圖。與這些發作有關聯的功 率可於在高頻(接近1 2 Ο Η ζ )開始而向較低頻前進之 頻譜圖吋觀察得到,上述者乃爲被認知爲、、頻譜啷聲〃之 特徵。類似之頻譜唧聲已被觀察爲人類發作之頻譜圖訊號 調(schiff et al·,2000 )。在吾人之實驗中,緊接在發作 樣事件之神經元活性,如藉由R M S功率所測量者,在由 高頻至低頻之所有頻率處皆受到眨降。 於控制期間,對被記錄之神經元活性所作之伸幅觀察 乃列示於圖5 C內,其刻度如同Β。雖然R M S功率於控 制期間會增減起伏,但此功率從未到達於基線(Β )內觀 察到之水平。特別要提到的是:顏色刻度係呈對數關係。 在該控制施加之1 6分鐘全部期間,此行爲一直繼續著( 圖4 α 3 ),在此期間,增減起伏從未大到足以觸動 R M S事件之偵測。對應於由基線橫跨之控制之較長期間 (1 5 0 s )的一頻譜圖乃列示於D內。在整個控制期間 中,於非受控活性期間,吾人觀察到R M S功率活性缺乏 特徵性高活性及低活性。吾人要特別提及:該功率減少/ 穩定作用發生在所有展示之頻率(2 5 — 3 5 ΟΗζ )上 ,然而外施之電場則被強迫只能具有低於〜1 0 Η ζ之頻 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210Χ297公釐) ~37 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· 訂 線 483768 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明(35 ) 率內含,外施電場之R M S幅度於全部控制期間的平均値 爲〜4 . 8mV/mm,典型上遠小於被容許之極大値’ 17 . 5mV/mm〇 以恆定之電場進行之抑制:於時間9 0 〇 s (圖4 ’ r )時開始,外施相對大之抑制性恆定(D C )電場( 1 6 . 7 m V /mm )。如同在較早之作業內所觀察到者 (Gluckman,et al. 1 99 6a),該抑制性恆定電場具有抑制 被觀察未帶有電場之大發作樣事件的效果。然而’該效果 卻受持續時期之限制,蓋因於引發電場2 7 6秒後’始觀 察到大發作樣事件,如圖6 A內所示。此事實恰對照於時 間t = 1 4 0 0 s引發之6 0 0秒控制期間,於此期間未 觀察到大發作事件(圖4,α 2 )發生。 以低頻雜訊進行之刺激:一種假說可能是這樣的:任 何低頻電場可誘出一種對神經元活性之類似抑制性效果。 吾人已試驗多種非適應性週期性及隨機性訊號。雖然此類 有調變神經元活性的傾向,但吾人觀察到對發作展示微小 之有效抑制性效果。隨機性訊號之實例乃被使用於圖4之 實驗內。施加5乃對應於全波(抑制性及增強性)隨機電 場,而ε則對應於半波整流(僅抑制性)之隨機電場。各 波皆被限制於帶有低於1 Η ζ之頻率內含。來自此等個別 應用之活性的例子乃列示於圖6 Β,C內。全波隨機電場 (6 Β )具有瓦解時間內之發作以及減低發作持續時間之 總效能,如被R M S事件抽出(4之頂部)所測量者。然 而,如在R M S內被測量之事件的最大幅度,典型上,乃 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 線 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS )八4規格(210X297公釐) -38 - 483768 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _ B7 五、發明説明(36 ) 大於基線,同時,可供比較之發現則反映在低頻偏轉( D C事件)內。半波整流電場(6 C )在所使用之幅度處 ,皆展示較小之效果。 正回饋控制:於本實驗期間’吾人應用正回饋以對付 短持續時間之發作。於此時間內,二發作事件乃被觀察, 經由R M S及D C·偵測方法所得之平均及最大偏轉測知該 二發作事件皆呈現相對大(圖4,//),當與時間內附近 之基線發_作事件作比較時。 使用功率譜所得之統計:於控制期間,神經元活性之 特色可進一步由平均功率譜予以量化。來自最後控制施加 之頻譜(於圖4內)以及緊隨該頻譜之基線記錄乃列示於 圖7Α內。這些平均値係藉由將1 _ 63s (214 = 1 6 3 84點,於1 OkHz記錄者)半重疊窗口之頻譜 予以平均而計算出。充作頻率功能之功率的標準偏差,它 代表窗口對窗口功率變異,乃列示於7 B內。就此等計量 而言,代表受控活性之曲線(帶有符號之線)位在代表基 線活性之曲線下方處。 雖然吾人之目的在於抑制發作樣事件’但吾人所用之 控制法則(演算法)的設計是將被記錄之神經元活性的 RMS功率限定於由1 〇 〇 — 5 0 〇Hz間之頻帶。吾人 因此可藉由如下方式量化此控制器之成效:再度針對重疊 之1·63之窗口,調查於1〇〇一350Hz頻帶範圍 內整合之R M S功率的統計。高於約2 5 0 Η z之功率可 以忽略(圖5 )。此計量必須不受刺激之人爲假象的影響 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210X297公釐) -39 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· 訂 線 483768 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ______ B7 五、發明説明(37 ) ’蓋因與刺激有關聯之功率被限制於低於1 〇 H Z之頻率 (圖2 )。就基線記錄(正方形)而言,於圖4之全記錄 中的全波回饋控制(α,圖形)及半波整流控制($,三 角形)期間,本整合功率的正規化之函數曲線圖乃列示於 圖8 A內。初步上,係以低功率之窗口來定位所有三條件 之分布。具有高功·率之窗口乃爲吾人關心所在,蓋吾人使 得該頻帶內之高功率與發作樣事件之第一部份相互關聯。 爲欲凸顯*此等分佈之尾部,吾人乃估計累積的槪率,如圖 8 B內所示。此分布C ( p )可被知悉爲帶有大於p之功 率的窗口的分級部份。由此事實,吾人觀察到:於基線活 性期間觀察到的最大功率粗略爲於控制活性期間觀察到者 的4倍高。此外,於基線活性期間,粗略上,3 %窗口之 功率較於二類型中任何類型之控制活性期間觀察到之最大 功率爲高。 通常’緊跟在未受控制之發作樣事件內之活性高頻突 發的後頭的是一安靜,反拗樣期間。於全波控制期間,控 制演算之目標乃在於藉由抑制或興奮網絡組織來維持活性 之標的水平。爲欲進一步說明控制器之功效,吾人乃就基 線(正方形)及全波回饋控制(圓形,原線),於圖8 A 之插入物內展示功率之正規化的函數曲線圖,上述之基線 及全波回饋控制係用對數計算技術予以估計(功率,橫座 標,頻率,縱座標)。此圖形顯示:之偏移至低功率亦於 全波控制期間被縮短。半波整流控制(未列示)亦減少這 些偏移,但只減少至較小程度而已。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 訂 線 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X29*7公釐) -40- 483768 經濟部智慧財產局g(工消費合作社印製 A7 __ B7___五、發明説明(38 ) 以整合之功率的窗□一對一窗口變異爲縱軸,平均功 率爲橫軸,就這些各條件(基線,控制及整流控制),劃 出圖。吾人使用方差作爲分佈寬度之一計量。藉由使用平 均値或方差作爲計量,以統計方式將基線活性與受控制活 性淸楚地予以區分。 (控制)釋放現象 於控制期間展現之活性的特性會隨實驗個案而有差異 。此活性之特性乃取決於網狀組織活性以及吾人對適合控 制劑之參數的選擇。在某些場合中(圖3 A ),於控制期 間,網絡組織一控制器系統會在一種循環狀態中。網狀組 織將會開始變得更爲興奮,然後控制器會施加一電場,使 得神經活性變得安靜。接著,電場會減少,而循環會重複 。在某些場合中,當停掉控制器時,大發作樣事件近乎立 即被觀察到。緊跟在釋放後頭之此類發作的例子乃說明於 圖9 A內,其控制作用之進行乃如同圖3 A所示。上亮跡 係被記錄之場電位,而下亮跡則爲外施之電場。在其他場 合中,在較長時間規模上循環之控制器所介入的量通常會 到達無電場會外施數秒鐘之點。在某些場合中,當控制被 釋放時,活性乃取決於此循環之階段。當控制器關掉而自 動閉止時,則發作會進展(圖9 B )。在別的方面,發作 會隨後出現,但僅在釋出數秒內出現。 在此等實驗之大部份中,吾人僅使用半波整流控制。 當半波整流控制在閾(臨限)値之上方時’它僅展示抑制 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -41 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝_ 訂 線 483768 Α7 Β7 五、發明説明(39 ) 活性的效果。假若吾人使用全比例控制訊號(全波控制) ,則效果不僅是抑制活性(但活性水平太高時),而且使 活性興奮(當活性水平太低時)。在二個較長之實驗(來 自2隻鼠之2切片)中,吾人以類似之參數,將全波控制 與半波整流控作比較,結果發現:當控制釋出時,神經網 狀組織會一致地安·靜一段時期,此安靜時間可與基線事件 間間隔之大約一半相比較。全波釋出之一例乃列示於圖 9 C內,此圖中之控制釋出係用於與圖9 B之半波釋出作 比較,二者皆係於相同之網狀組織內進行。於此實驗期間 (此實驗之設計目的是要對照出網狀組織對這些不同控制 演算的反應),吾人僅使整流控制及非整流控制(及介乎 二者中間的基線),於不變之增益値處交替更迭。就整流 控制(3度施加)而言,關掉控制及下次事件(關掉控制 )間之間隔爲0 . 1 _ 6 s ,就全訊號控制(4度施加) 而言,此間隔期則爲1 4 — 1 7 s。經應用s t u d e n t氏t 試驗來估計這些分佈之結果,得知此等分佈帶有大於5 Ο %意義之差異性。類似之結果亦在圖4之實驗內被觀察到 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 結果扼要 透過於3 0個發作切片(4個整體橫向切片,2 1個 橫向切片以及5個CA 1縱向切片;製自2 1隻鼠)中之 2〇個切片內外施之電場刺激,使用回饋控制,發作樣活 性之明確抑制乃得以獲致(經與基線活性作比較時)。半 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210Χ 297公釐) 42- 483768 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明(40 ) 波控制被施加在成功之抑制應用例中之全部用,而全波控 制則被施加在成功控制應用例中之5例。吾人詳細分析5 個實驗,如述及於圖4 - 8內之實驗,在這些實驗中,於 控制期間之R M S功率以及於頻帶1 〇 〇 — 3 5 0 Η z內 之功率的增減起伏乃重大地低於基線記錄期間之r M S功 率及功率增減起伏·,如圖8 C內所示者。在各實例中,由 R M S功率抽出之事件的特性(持續時間,平均及最大功 率)間W明確之不同,而且5事件中之4事件顯示與由 D C偏轉抽出之事件明確不同。在6實驗(來自6隻鼠之 6切片)內,於改變參數前,將控制維持至少5分鐘之期 間而無突破性發作。此外,吾人藉由於4實驗(來自鼠之 4切片)應用正回饋,使發作產生於非發作性切片內。 控制失敗 吾人並非永遠成功於控制發作,而失敗之原因似乎爲 多因素性。程序及裝置問題往往扮演一角色。未能將參考 電極緊密度地校準,使其與測量電極定位在外施電場之相 同電位的事實在至少三個徹底的失敗中扮演著角色,且該 事實防止至少另外之3實驗接受詳細之分析。於一實驗內 ,大氣泡之形成使得電場變形。在其他三個場合中,會抑 制發作但不會回應背景活性的控制參數(尤其是濾波器標 置)未被發現。此現象會發生在當,舉例來說,事件在發 作引發處有非常低微之高頻訊號調,所以直至非常遲時, 始外施抑制性電場時。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 、11 線 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210Χ297公釐) -43- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印災 483768 A7 _ B7 __ 五、發明説明(41 ) 更令人感興趣的是控制之動力失敗,在半波控制之某 些案例中,活性水平可被電場調變,但活性水平會繼續增 力口,直至控制器在最大之容許電場幅度處飽和爲止。然後 ,如用恆定之電場施加所觀察者(圖6 A ),發作會隨意 突破。於這些'^突破性〃發作後,R M S活性接著減少, 而電場會回到零。突破性發作往往可藉由提高最大之電場 幅度而予以淸除。在4個完全失敗之案例中,突破性發作 乃在控制誘發之一典型之發作間隔內被覲察到。在成功實 驗之4個實驗中,突破性發作僅於控制後3-7分鐘(3 - 1 0發作間隔期)被觀察出,或以相對小事件(相對於 未受控制之活性而言)之型式出現。在至少三個吾人未能 控制活性的案例中,活性之隨後多探針測量指出:發作在 遠離吾人進行控制之點處誘發當中,且向微電極傳播當中 〇 有關神經生理學之進一步方面,請參考Kandel and Schwartz,4th Edition, and, Fundamentals of Neuroscience, Zigmond et al o 在未作進一步精緻處理之情況下,吾人咸信:內行人 士可藉由先前之敘述,將本發明利用至最充分之程度。前 述之合宜特定體現,因此,乃被解釋爲供說明用,而絕非 用於限定所揭示之其餘部份。 先前所引證以及於圖內所引泡之所有專利及刊物之全 部揭示,以提及方式,全部予以倂入。 由先前之敘述,內行人士,在未離開本發明之精神及 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS )八4規格(210X297公釐1 :44- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
483768 A7 B7 五、發明説明(42 ) 範圍下,可輕易確定:本發明之必要特徵可被施以各種改 變及修飾,使本發明能適應各種用法及條件。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
-45- 本紙張尺度適用中國國家梯準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 483768 丨公告本^ 附件二A :第8912601S號專利申請案中文說明書修正頁 民國91年1月修正 五、發明説明(43) ί 圖式簡單說明 圖1 ( A )爲用以適應性調整被單離之神經系統之神 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經元活力的輸注室的頂視示意圖; 圖1 ( B )爲圖1 ( A )之室的側視示意圖; 圖1 ( C )爲一示意圖,顯示一電場係被爲內藏於室 之底面內之電極所施加至切片上; 圖2 ( A )及2 ( B )爲圖表,分別顯示當刺激爲低 頻隨意訊號及典型回饋控制訊號時之功率頻譜密度; 圖3 (A)及3 (B)爲圖表,顯示一電場被用以適 應性地抑制發作樣活性; 圖3 ( C )爲一圖表,顯示一正回饋被用以獲致發作 誘發; 圖4爲圖表,顯示以不同外施加電場刺激,就單一 9 0分鐘記錄之事件偵測結果; 圖5 (A) — 5 (D)顯示如同圖4之相同實驗內, 使用或不使用控制時所示之活性的亮跡及頻譜圖; 圖6 ( A ) — 6 ( C )顯示如同圖4所記錄的條件下 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ,於非回饋電場刺激期間所展現的活性; 圖7 ( A )及7 ( B )爲圖表,顯示當與基線作比較 時,於控制期間,所記錄之活性的功率頻譜密度的比較; 圖8 ( A ) ,8 ( B )及8 ( C )爲圖表,分別顯示 用於基線,全波控制,及半波整流控制之頻帶中之記錄活 性的R M S功率的統計,及 圖9 (A) ,9 (Β)及9 (C)示出當控制被釋放 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(21〇Χ 297公釐)46 483768 A7 B7 五、發明説明(44 )時,網絡活性的例子。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X 297公釐)47
Claims (1)
- 483768六、申請專利範圍 附件一 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 第89 1 260 1 8號專利申請案 中文申請專利範圍修正本 民國9 1年1月修正 1 · 一種調節神經系統之神經元活性的方法,包含: a )測量神經系統之神經元活性; b )施加一定向電場於所指之神經系統上,以有效地 改進神經兀系統之神經元活性,其中,該施加之電場的量 値及極性乃爲了回應測得之神經元活性而改變。 - 2 .如申請專利範圍第1項之方法,其中,所施加之 電場係閾(臨限)下。 、 3 ·如申請專利範圍第1項之方法,其中,測量係與 施加一定向電場同時進行。 4 ·如申請專利範圍第1項之方法,其中,施加之電 場係與神經元之活性成正比例關係。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5 ·如申請專利範圍第1項之方法,其中,施加之電 ^係與測得之活性的均方根及在預測定之頻帶內之預測定 的閾(臨限)活性値二者間的差値成正比關係。 6 .如申請專利範圍第1項之方法,其中,施加之電 場係在全波控制下。 7 ·如申請專利範圍第1項之方法,其中,施加之電 場係經半波整流。 8 .如申請專利範圍第1項之方法,此方法進一步包 含:將測得之電活性以均方根方式加以表示,該電活性係 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210 X 297公釐) 483768 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 " 於1 〇 〇〜5 Ο Ο Η Ζ頻帶內測得並於時間Τ內平均而得 者。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 9 ·如申請專利範圍第1項之方法,其中,電場係藉 由使用二場電極而產生,該二場電極係被定位在神經系統 內之神經元的外面。 1 〇 .如申請專利範圍第1項之方法,其中,電場之 定向係與神經系統內之神經元的主幹一樹狀突軸呈平行狀 態。 1 1 ·如申請專利範圍第1項之方法,其中,被定向 之電杨係反應於神經系統內之測得的神經元活性的改變, 而加以適應地施加。 1 2 .如申請專利範圍第;[]_項之方法,其中,神,經 元活性係電活性。 1 3 ·如申請專利範圍第項之方法,其中,測量用 電極係被定位在與施加之電場呈等電位之處。 1 4 ·如申請專利範圍第χ項之方法,其中,神經元 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 活性係自發性癲癇樣電活性,而且施加之電_抑制該神,炉 元活性。 1 5 ·如申請專利範圍第1項之方法,其中,神,經元 活性係自發性癲癇樣電活性,而且施加之電_誘發或加大 該神經元活性。 1 6 ·如申請專利範圍第1項之方法,其中,所施加 電場乃改進神經系統內之神經元的啓動速率。 1 7 ·如申請專利範圍第1項之方法,其中,施加之 -2- 本紙張尺度適用中國國家榇準(CNS ) A4規格(210 X 297公釐) 483768 A8 B8 C8 D8 々、申請專利範圍 電場係藉由將電流注入系統內而予以創成者。 (請先閱讀背面之注意事項存填寫本頁) 1 8 .如申請專利範圍第1 7項之方法,其中,電流 被注入直至一預測定之場電位被達成爲止。 1 9 .如申請專利範圍第1項之方法,此方法之但書 是:施加之電場並非一連續之固定電場。 2 〇 ·如申請專利範圍第1項之方法,其中\神經元 活性被改進以恢復感覺,軀體活性,聽覺活性,視覺活性 或連動活性。 2 1 . —種對需要接受治療癲癇之患者內治療癲癇之 方法,包含步驟: 將一閾下及定向電場,於原地,施加於患有癲癇之患 者的腦部,其量以能減少腦部之癲癇樣活性爲原則,其中 ,電場係透過諸電極而被施加,諸電極則被定位在一有效 於在所指之腦內產生一電場的位置內。 · 2 2 ·如申請專利範圍第2 1項之方法,其中,當癲 癇樣活性透過測量用電極而被偵測時,電場乃被施加至腦 部。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2 3 ·如申請專利範圍第2 1項之方法,其中,施加 之電場乃於全波控制下。 2 4 _如申請專利範圍第2 1項之方法,其中,施加 之電場乃爲經半波整流者。 2 5 · —種對需要接受治療巴金森症之患者治療巴金 森症的方法,包含:將一閾下及定向之電場,於原地施力口 至患有巴金森氏症之患者的腦部,其施加之電場量以足以 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 483768 A8 B8 C8 D8 夂、申請專利範圍 減少震顫’僵直,或引發運動上之困難度,其中,電場係 透過與腦部接觸之電極而被施加者。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 2 6 ·如申請專利範圍第2 5項之方法,其中,電場 係以適應方式被施加至腦中。 2 7 . —種鑑定可調變神經系統之神經元活性的藥理 劑的方法,包含: a )測量神經系統之神經元活性; b )施加一定向電場至該神經系統,以有效於改進神 經系統之神經元活性,其中,所指之施加電場的量値及極 性係反應於測得之神經元活性而加以改變;以及 c )投服一有效量之一種藥理劑,該有效量能調變神 經系統內之神經元活性。 2 8 . —種用於修改包含神經元之神經系統之神經元 活性的電場產生裝置,包含: (a )供將一外電場施加至一神經系統上之場電極機 構; 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (b )供產生一外電場至一神經系統上用之場施加電 子機構,該場施加電子機構係可操作地連接至(a )場電 極機構; (c )供監視神經系統之神經元活性用的測量機構; (d )供記錄神經元活性用之測量用電子機構,該測 量用電子機構係可操作地連接至(d )量測用電子機構; (e )供測定外電場之量,俾將之施加至神經系統用 之反饋控制器機構,該反饋控制器機構係可操作地連接至 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(21〇><297公釐) 483768 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 (b )場施加機構及(c )量測機構。 2 9 _如申請專利範圍第2 8項之電場產生裝置,它 進一步包含: (ί )供偵測被場電極機構所產生之外電場用之感測 用機構, (g )供記錄被場電極機構所產生之電場用的感測用 電子機構,該感測用電子機構係可操作地連接至(f )感 測用電極機構以及(b )場施加機構。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家摞準(CNS ) A4規格(210x297公釐) -5 -
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
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GD4A | Issue of patent certificate for granted invention patent | ||
MM4A | Annulment or lapse of patent due to non-payment of fees |