IT201800002962A1 - Apparato per il trattamento di disordini neurologici mediante elettrostimolazione e metodo di elaborazione del segnale neurologico raccolto da detto apparato - Google Patents

Apparato per il trattamento di disordini neurologici mediante elettrostimolazione e metodo di elaborazione del segnale neurologico raccolto da detto apparato Download PDF

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Lorenzo Rossi
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Description

APPARATO PER IL TRATTAMENTO DI DISORDINI NEUROLOGICI
MEDIANTE ELETTROSTIMOLAZIONE E METODO DI ELABORAZIONE DI
SEGNALI NEURALI RACCOLTI MEDIANTE DETTO APPARATO
DESCRIZIONE
CAMPO TECNICO
La presente invenzione riguarda un apparato per il trattamento di disordini neurologici mediante elettrostimolazione, in particolare elettrostimolazione adattiva, e un metodo di elaborazione di segnali neurali raccolti attraverso un apparato di elettrostimolazione.
AMBITO TECNICO
La stimolazione cerebrale profonda, nota anche con l'acronimo DBS, è un metodo terapeutico basato sulla modulazione delle attività delle strutture del sistema nervoso centrale attraverso una stimolazione elettrica erogata localmente. A tale scopo, gli elettrodi sono impiantati attraverso neurochirurgia.
La stimolazione elettrica consiste nel fornire un treno di impulsi elettrici nell'area cerebrale di interesse attraverso l'elettrodo impiantato, che a questo scopo è collegato a un generatore di impulsi.
Gli impulsi elettrici vengono forniti ad alta frequenza (> 100 Hz) attraverso macroelettrodi cilindrici. La forma dell’impulso è solitamente bifasica e asimmetrica, con una fase catodica seguita da una fase anodica. La carica complessiva iniettata nelle due fasi è forzata ad essere nulla per evitare danni ai tessuti.
Nei dispositivi DBS convenzionali i parametri di stimolazione, tra cui l'ampiezza, la frequenza e la larghezza di impulso sono costanti nel tempo e possono essere regolati solo durante le visite di controllo.
La stimolazione cerebrale profonda è attualmente utilizzata per il trattamento, tra le altre cose, della malattia di Parkinson. Tale metodo consente di migliorare l'autonomia funzionale dei pazienti, offrendo così una migliore qualità di vita.
Tale trattamento DBS, tuttavia, soffre ancora di sintomi motori avversi e controllo subottimale delle fluttuazioni cliniche. A d esempio, la regolazione dei parametri di stimolazione può evitare i sintomi motori indotti da DBS (Bronstein et al., 2011), emiballismo indotto da stimolazione (Limousin et al., 1996), effetti collaterali motori come la discinesia (Hamani et al., 2005), disfunzioni della parola e del moto (Bronstein et al., 2011).
Inoltre, è stato osservato in uno studio di follow-up a lungo termine che maggiore è il numero di visite di follow-up per la regolazione dei parametri della DBS, più promettenti sono i relativi risultati clinici (Moro et al., 2006).
La recente ricerca e le innovazioni tecnologiche nel campo della neurofisiologia, neurodiagnostica per immagini e ingegneria neurale hanno offerto nuove opportunità per esplorare la fisiopatologia della malattia di Parkinson e i meccanismi della DBS. In questo scenario, l'idea di un sistema DBS in grado di adattare i parametri di stimolazione nel tempo in relazione alle fluttuazioni dei sintomi e agli effetti avversi ha raggiunto un alto interesse (Burgess et al., 2010, Rosin et al., 2011, Santaniello et al., 2011) ed è stato generalmente indicato come DBS adattativa o DBS ad anello chiuso.
Un paradigma ad anello chiuso richiede la determinazione di un’idonea variabile di controllo in grado di rappresentare lo stato clinico del paziente e i suoi sintomi. Il brevetto statunitense n. 7,277,758 descrive un'apparecchiatura per il trattamento di disordini neurologici che è configurata per adattare i parametri di stimolazione allo stato clinico del paziente registrando un indicatore fisiologico, noto anche come biomarker, come variabile di controllo.
Diversi approcci e metodi sono stati proposti in letteratura sulla base di diverse variabili di controllo: segnali neurochimici (Chang SY et al., 2013), attività singole e multi-unità basate su array di microelettrodi (Rosin et al., 2011), elettrocorticografia (Hemptinne et al., 2015), elettroencefalografia di superficie, elettromiografia di superficie e accelerometri.
Le tecniche più promettenti fanno impiego delle componenti oscillatorie a bassa frequenza dell'attività elettrica della popolazione neuronale intorno all'elettrodo, note come potenziali di campo locale (LFPs). L'uso di potenziali di campo locali presenta diversi vantaggi: gli LFP possono essere registrati dallo stesso elettrodo DBS, gli elettrodi DBS hanno proprietà di registrazione stabili (Cogan et al., 2008), gli LFP sono correlati allo stato clinico del paziente (Priori et al., 2004, Eusebio et al., 2011, K uhn et al., 2009).
L'ampiezza degli LFP è un'informazione cruciale che rappresenta lo stato di una specifica regione dell’encefalo, ossia, l'alta potenza bloccata su una specifica banda di frequenza riflette una sincronizzazione diffusa tra i neuroni della stessa area. Nel morbo di Parkinson, un'eccessiva sincronizzazione della rete dei gangli basali nella banda di frequenza (12-35 Hz) è stata collegata a disfunzioni motorie (Kuhn et al., 2009); la potenza della banda beta è stata quindi proposta come variabile di controllo per la DBS adattativa (Priori et al., 2013).
Gli LFP registrati dagli elettrodi DBS sono segnali a bassa ampiezza nella gamma dei microvolt (Yoshida et al., 2012) che richiedono sistemi di registrazione a basso rumore. Soprattutto in dispositivi impiantabili lo sviluppo di tali sistemi di registrazione può essere difficile a causa della potenza limitata che generalmente influisce sulle prestazioni di rumore. Inoltre, le registrazioni neurali possono essere influenzate dal rumore flicker 1/f che ricade nella banda di interesse.
Una soluzione per un front-end analogico che ottiene un rumore di ingresso e un consumo di energia appropriati per un dispositivo impiantabile è stata proposta nella domanda di brevetto statunitense n. US 2008/ 0211574 la quale descrive un amplificatore chopper per modulare il segnale di destinazione a frequenza più elevata dove il rumore 1/ f è trascurabile.
L'implementazione della DBS adattiva pone un ulteriore problema tecnico: registrare gli LFP durante la stimolazione. Il rilevamento con la stimolazione simultanea è un requisito essenziale della DBS adattativa per tracciare la modulazione di potenza degli LFP nel tempo e garantire una stimolazione efficace.
Il problema della registrazione dei potenziali di campo locali durante la stimolazione cerebrale profonda consiste nel rilevare un segnale neurale con un'ampiezza inferiore a 1μV simultaneamente a un artefatto dello stimolo elettrico nell'ordine delle decine di millivolt. L 'artefatto dello stimolo elettrico è una differenza di potenziale tra due elettrodi di registrazione non perfettamente abbinati, prodotta dal segnale di stimolazione.
Per poter rilevare segnali neurali di così bassa ampiezza/ bassa frequenza, è richiesta un'amplificazione ad alto guadagno. Tuttavia, a causa della presenza dell’artefatto di stimolo, un’amplificazione ad alto guadagno può portare alla saturazione della catena di registrazione.
La soluzione a questo problema è stata descritta per la prima volta nel brevetto europeo n. EP 1940 508. Questo brevetto descrive un sistema che consiste in uno stadio differenziale a basso guadagno seguito da un filtro passa-basso e uno stadio di amplificazione finale. Il guadagno differenziale deve essere mantenuto basso per evitare la saturazione e amplificare il segnale neurale al di sopra del rumore riferito all'ingresso del filtro passa-basso. Dopo il filtraggio passa-basso, i componenti della frequenza di stimolazione vengono totalmente o parzialmente soppressi. Questo permette di introdurre uno stadio a terminazione singola (single-ended) per aumentare il guadagno senza saturazione e per regolare l'ampiezza del segnale alla dinamica del convertitore A / D. Può essere introdotta una rete passiva passa-basso prima dello stadio differenziale per sopprimere ulteriormente l'artefatto prima del primo amplificatore, qualora richiesto dalle prestazioni della sua dinamica di guadagno/ ingresso.
La domanda di brevetto statunitense n. US 2008/ 0211574 presenta un front- end analogico che è stato incluso in un dispositivo impiantabile per il rilevamento e la stimolazione simultanea (Rouse et al., 2012). Per garantire la soppressione degli artefatti di stimolazione e l'affidabilità del segnale, il front-end era seguito da un filtro passa-basso, imitando così la soluzione proposta in EP 1940 508.
Sono state proposte soluzioni alternative ma non sono adatte a stimolatori cerebrali impiantabili che operano in tempo reale.
Una soluzione proposta (Qian et al., 2016) prevedeva l'uso di un circuito di rilevamento neurale comprendente un filtro passa-basso passivo, un amplificatore di strumentazione differenziale e un convertitore A / D ad alta risoluzione. Nonostante la risoluzione del problema del guadagno/ intervallo di input, questa soluzione richiede un grande consumo di energia per la conversione A / D ad alta risoluzione e per l'elaborazione digitale per filtrare l'artefatto di stimolo.
Un metodo alternativo prevede il template matching, ovvero la sottrazione di un modello dell'impulso di stimolo dal segnale (Hashimoto et al., 2002), ma nonostante sia in grado di estrarre off-line una traccia LFP priva di artefatto, non è idoneo per un’elaborazione adattativa in quanto risulta troppo dispendioso da un punto di vista computazionale per sistemi impiantabili a causa del grande consumo di energia.
Infine, la domanda di brevetto statunitense n. US 2016/ 0287121 (si veda anche Jiang et al., 2017) propone di gestire l'elevato intervallo dinamico di input richiesto dalla registrazione neurale in presenza di un elevato stimolo di eccitazione convertendo direttamente il segnale acquisito nella frequenza per modulare l'uscita di un oscillatore a tensione controllata (V CO). Tuttavia, uno dei parametri chiave delle prestazioni, vale a dire il rumore riferito all’ingresso, supera i requisiti di ampiezza bassa per le registrazioni delle LFP . Inoltre, questa tecnica è stata testata esclusivamente in vitro e stimolando il tessuto neurale attraverso una sinusoide a frequenza maggiore di 100 Hz, che è , tuttavia, non paragonabile a un segnale di stimolazione reale in termini di contenuto spettrale.
Pertanto, l'approccio proposto da Rossi e colleghi in EP 1 940 508 (vedi anche Rossi et al., 2007) rappresenta finora la soluzione preferibile al problema di rilevamento e stimolazione simultanei.
Nonostante questo metodo si sia rivelato efficace nel registrare durante la stimolazione, ha anche mostrato alcune limitazioni, come interferenze residue che ancora influenzano il segnale neurale dopo il filtraggio passa-basso. Inoltre, tutti i tentativi compiuti finora per eliminare o almeno sostanzialmente ridurre le interferenze residue non hanno raggiunto risultati soddisfacenti (Stanslanski et al., 2011, A rlotti et al., 2016).
Le interferenze residue si verificano sotto forma di un aumento indesiderato della potenza totale (segnale incluso) e/ o di toni spuri di artefatto (Stanslanski et al., 2011, A rlotti et al., 2016) nella banda di interesse per la registrazione degli LFP (<40 Hz).
Nonostante siano state osservate tali interferenze residue, le loro cause non sono ancora state determinate.
Rossi e colleghi hanno gestito il problema di minimizzare le interferenze residue, normalizzando il contenuto spettrale del segnale neurale filtrato in base alla sua potenza totale (Rossi et al., 2008, Rosa et al., 2011, A rlotti et al., 2016).
Lo svantaggio principale di questo metodo è che può introdurre uno sbilanciamento ogni volta che si verificano cambiamenti spettrali di potenza fisiologica al di fuori della banda di frequenza osservata. A d esempio, un aumento della potenza in una banda di frequenza diversa da quella scelta come variabile di controllo (ossia la banda beta) porta a sottostimare il segnale utile.
In alternativa, Stanslanski e colleghi hanno utilizzato una logica a macchine a vettori di supporto (SV M) per introdurre una separazione lineare tra gli stessi segnali registrati con e senza stimolazione (Domanda di brevetto statunitense n.
13/ 589, 270, Stanslanski et al., 2011).
L 'assunto di base di questo metodo è che l'effetto della stimolazione sulla potenza della banda è lineare. Tuttavia, anche nel caso di correttezza di tale assunto, la SV M avrebbe bisogno di una grande quantità di dati specifici del paziente per addestrare la rete e, inoltre, non è adatta per algoritmi che richiedono un cambiamento continuo dei parametri di stimolazione.
Nella domanda di brevetto statunitense n. US 2016/ 0346548, viene presentata una procedura iterativa per misurare l'affidabilità del segnale rilevato. Questo brevetto descrive una procedura in cui un tono di test viene applicato con o senza stimolazione per rilevare la saturazione nel canale di registrazione e, successivamente, per eseguire un'azione di correzione.
Questo metodo presenta due limiti principali: il primo è che fornisce un tono di test al tessuto che potrebbe introdurre una risposta fisiologica imprevedibile, il secondo è che mette in correlazione l'affidabilità del segnale con l'assenza di saturazione, ma il segnale può essere inaffidabile anche in assenza di saturazione per via di interferenze residue.
SOMMARIO DELL'INVENZIONE
La Richiedente ha considerato il problema di superare gli inconvenienti sopra menzionati e, in particolare, di eliminare o sostanzialmente ridurre le interferenze residue che interessano il segnale neurale dopo il filtraggio passabasso in un apparato per il trattamento di disordini neurologici.
Nell'ambito del suddetto problema, la Richiedente ha considerato lo scopo di consentire un rilevamento affidabile con una simultanea stimolazione in un apparato per il trattamento di disordini neurologici che fornisca una stimolazione elettrica adattativa.
Pertanto, il problema tecnico alla base della presente invenzione consiste nel fornire un metodo di elaborazione di segnali neurali in grado di minimizzare le interferenze residue che interessano il segnale neurale, fornendo così un rilevamento affidabile per adattare la stimolazione elettrica in modo ottimale mediante un’architettura compatibile con un sistema impiantabile e un processo di produzione industriale affidabile.
Di conseguenza, un primo aspetto della presente invenzione riguarda un apparato per il trattamento di disordini neurologici comprendente:
- almeno un elettrodo impiantabile nell’encefalo di un paziente, e
- un dispositivo di elaborazione e stimolazione collegato all’almeno un elettrodo, in cui il dispositivo di elaborazione e di stimolazione comprende almeno:
- un modulo di stimolazione configurato per generare un segnale di stimolazione da inviare all’almeno un elettrodo, e
- un modulo di acquisizione di un segnale caratteristico dell'attività cerebrale proveniente dall’encefalo del paziente in risposta al segnale di stimolazione,
in cui il modulo di acquisizione comprende almeno un blocco di front-end configurato per amplificare la differenza di potenziale dei suoi segnali di ingresso (V 1a, V 2a) e per filtrare un artefatto di stimolo tagliando le frequenze al di sopra di una banda di frequenza predefinita, caratterizzato dal fatto che il blocco di front-end è implementato utilizzando un circuito integrato completamente differenziale a capacità commutate.
Per la prima volta, sulla base di simulazioni matematiche e test in vitro, la Richiedente è stata in grado di determinare la genesi delle interferenze residue sopra discusse, proponendo un'architettura totalmente differenziale basata su capacità commutate in grado di consentire un rilevamento affidabile del segnale e la stimolazione simultanea, in un apparato per la stimolazione elettrica profonda dell’encefalo.
La Richiedente ha realizzato che il segnale reale di stimolo non è un’onda quadra periodica monofasica/ bifasica ideale con componenti solo in alta frequenza, ma porta con sé rumore aggiuntivo anche nelle basse frequenze (ossia le stesse degli LFP). Il rumore aggiuntivo viene convertito in un artefatto differenziale dagli sbilanciamenti sugli elettrodi di registrazione e dalla reiezione finita di modo comune del sistema di acquisizione.
La Richiedente ha considerato che queste componenti di frequenza sono effettivamente riprodotte nella banda di interesse a causa di una bassa frequenza di campionamento (<1kS/ s) necessaria nei sistemi impiantabili a bassa potenza.
Inoltre, la Richiedente ha osservato che la reiezione finita di modo comune del sistema di acquisizione provoca la conversione del rumore di modo comune, sovrapposto al segnale di stimolo, in forma differenziale, che viene quindi amplificato e acquisito.
Di conseguenza, la Richiedente ha riconosciuto che, per risolvere i problemi summenzionati, doveva essere sviluppata un'architettura completamente differenziale. In dettaglio, la Richiedente ha riconosciuto che al fine di evitare o almeno minimizzare le interferenze residue, è necessario avere un'architettura di registrazione che assicuri la riduzione degli effetti di aliasing e un’ottima reiezione di modo comune.
Un secondo aspetto della presente invenzione riguarda un metodo di elaborazione di segnali neurali raccolti mediante un apparato come sopra descritto, caratterizzato dal fatto che comprende le fasi di:
- amplificare il segnale neurale mediante un circuito integrato completamente differenziale a capacità commutate, e
- filtrare il segnale amplificato tagliando i segnali al di sopra di una predeterminata banda di frequenza per mezzo di un circuito integrato completamente differenziale a capacità commutate.
Preferibilmente, la fase di amplificare il segnale neurale, amplifica il segnale neurale ad un valore superiore al rumore riferito all’ingresso del blocco di filtraggio di soppressione.
Vantaggiosamente, il metodo di elaborazione del segnale neurale dell'invenzione raggiunge gli effetti tecnici sopra descritti relativamente all’apparato per il trattamento di disordini neurologici.
La presente invenzione, in almeno uno degli aspetti di cui sopra, può avere almeno una delle seguenti caratteristiche preferite; quest'ultime possono essere in particolare combinate l'una con l'altra come desiderato al fine di soddisfare specifici scopi implementativi.
In una forma di realizzazione preferita, il blocco di front-end comprende un primo stadio di pre-filtraggio antialising e un secondo stadio di filtraggio di soppressione.
In un'ulteriore forma di realizzazione preferita, il modulo di acquisizione comprende un blocco convertitore A / D collegato a valle del blocco di front-end.
Vantaggiosamente, la Richiedente ha ideato il blocco di front-end come circuito a capacità commutate completamente differenziale a 2 stadi per massimizzare il rapporto di reiezione di modo comune del sistema di acquisizione. Inoltre, il segnale viene trasmesso in modo differenziale nella sua forma a tempo discreto fino a il convertitore A / D, che fornisce il segnale di uscita digitale.
In una realizzazione preferita, il primo stadio di pre-filtraggio antialiasing del blocco front-end consiste in un filtro passa-basso da 3 kHz, del terzo ordine, a capacità commutate, completamente differenziale.
Vantaggiosamente, il filtro passa-basso da 3 kHz, del terzo ordine, a capacità commutate, completamente differenziale fornisce l'amplificazione mentre filtra componenti ad alta frequenza che possono causare effetti di aliasing (prefiltraggio antialiasing).
In una forma di realizzazione preferita, il secondo stadio di filtraggio di soppressione del blocco front-end consiste in un filtro di soppressione implementato come un filtro passa-basso del settimo ordine completamente differenziale a capacità commutate con una frequenza di taglio di 40 Hz.
Preferibilmente, il filtro del settimo ordine è un filtro ellittico (Cauer), del tipo ladder, passa-basso, completamente differenziale, a capacità commutate con una frequenza di clock di 32kHz e una frequenza di taglio di 40Hz.
Vantaggiosamente, il filtro ellittico del settimo ordine, del tipo ladder, passabasso, completamente differenziale, a capacità commutate attenua vantaggiosamente l'artefatto di stimolo.
In una realizzazione preferita, il filtro passa-basso completamente differenziale a capacità commutate dello stadio di pre-filtraggio antialiasing e/ o dello stadio di filtraggio di soppressione sono implementati come filtro ladder che impiega integratori a capacità commutate in una configurazione a scala attiva.
In dettaglio, i filtri passa-basso a capacità commutate completamente differenziali sono implementati in tecnologia CMOS mediante una tecnica di mappatura ladder e impiegando integratori a capacità commutate in una configurazione a scala attiva ("leapfrog").
Vantaggiosamente, questi filtri ottengono una risposta molto precisa, caratterizzata da una sensibilità minima al disallineamento (mismatch) del valore del componente, e da un range dinamico ampio, pur richiedendo una piccola area del chip, bassi consumi energetici e amplificatori operazionali a prestazioni relativamente basse.
In una forma di realizzazione ancora più preferita, il filtro ladder a capacità commutate è attuato mediante unità strutturali di base costituite da integratori bilineari del primo ordine a capacità commutate, in cui gli integratori bilineari del primo ordine a capacità commutate comprendono due ingressi che sono alternativamente collegabili a un terminale di due condensatori di ingresso, l'altro terminale dei due condensatori di ingresso essendo configurato per collegarsi alternativamente a una sorgente di tensione di riferimento o ciascuno, rispettivamente, a uno di due ingressi di un amplificatore operazionale , ciascun ingresso dell'amplificatore operazionale essendo collegato a una rispettiva uscita dell'amplificatore operazionale, rispettivamente attraverso l’interposizione di un primo e un secondo condensatore di retroazione.
Vantaggiosamente, l'uso degli integratori bilineari del primo ordine a capacità commutate ottimizza il rapporto di reiezione di modo comune (CMRR) alle frequenze di interesse rispetto alla configurazione convenzionale.
In una forma di realizzazione preferita, l’uscita dello stadio di filtraggio di soppressione viene alimentata in modo differenziale al convertitore A / D.
In una realizzazione preferita, il blocco convertitore A / D è implementato utilizzando un circuito integrato a capacità commutate completamente differenziale.
In una forma di realizzazione ancor più preferita, il convertitore A / D comprende un primo stadio di campionamento, seguito da uno stadio di filtro configurato per rimuovere il rumore di quantizzazione, e uno stadio di decimazione.
Preferibilmente, il primo stadio di campionamento comprende un modulatore delta-sigma (DT-DS) a singolo bit, del terzo ordine, a tempo discreto.
Preferibilmente, il dispositivo di stimolazione comprende inoltre un modulo di controllo configurato per implementare un controllo adattativo del modulo di stimolazione basato sul segnale acquisito dal modulo di acquisizione.
Vantaggiosamente, la tecnica correlata di campionamento doppio (CDS) riduce la densità di rumore a bassa frequenza ed è quindi particolarmente adatta per impieghi di filtri a capacità commutate a frequenze molto basse, in cui il rumore dominante è la componente di rumore 1/ f dell'amplificatore operazionale.
Inoltre, la funzione sample/ hold e la sottrazione necessarie per implementare questa tecnica sono intrinseche all'implementazione di filtri a capacità commutate, non richiedendo quindi alcun circuito attivo extra e consumo di energia aggiuntivo.
In un ulteriore forma di realizzazione, il modulo di acquisizione comprende in aggiunta un modulo funzionale a monte del front-end configurato per ricevere dal modulo di stimolazione un segnale di sincronizzazione in ingresso per scollegare oppure mettere a terra gli ingressi del blocco di front-end durante gli impulsi di stimolo generati dal modulo di stimolazione.
Per facilitare il rilevamento durante la stimolazione, questo modulo funzionale disconnette o mette a terra gli ingressi del successivo modulo di elaborazione durante ciascun impulso di stimolazione proveniente dalla catena di acquisizione. Scollegare o mettere a terra gli ingressi durante ogni stimolo e ricollegare il sistema di registrazione dopo ciascun impulso di stimolazione fornisce un ulteriore soppressione/ mitigazione dell’artefatto di stimolo, rendendo quindi meno stringenti i requisiti di attenuazione a livello del secondo stadio di filtraggio di soppressione.
In una forma di realizzazione preferita, il modulo di acquisizione comprende inoltre un secondo modulo funzionale configurato per sopprimere le alte frequenze prodotte dal funzionamento del primo modulo funzionale.
In una forma di realizzazione preferita, il modulo di acquisizione comprende anche un terzo modulo funzionale configurato per fornire un filtraggio passaalto in modo da eliminare le tensioni di modo comune e i differenziali DC, ad es. prodotti dalle differenze nei bilanciamenti elettrochimici dell'interfaccia.
In una forma di realizzazione preferita, il dispositivo di stimolazione comprende un modulo di controllo configurato per implementare un controllo adattativo del modulo di stimolazione in base al segnale acquisito dal modulo di acquisizione.
Questo modulo di controllo consente vantaggiosamente di utilizzare il segnale neurale acquisito per determinare la retroazione dei parametri del segnale di stimolazione al fine di adattare la terapia allo stato sintomatico del paziente.
In una forma di realizzazione preferita, l'almeno un elettrodo impiantabile nell’encefalo di un paziente è portato da almeno un elettrocatetere.
In una forma di realizzazione preferita, l'almeno un elettrocatetere è dotato di almeno tre elettrodi, in cui almeno due elettrodi fungono da sensori che inviano il segnale neurale acquisito al modulo di acquisizione, e almeno un elettrodo riceve un segnale di stimolazione dal modulo di stimolazione.
BREVE DESCRIZIONE DEI DISEGNI
Con riferimento ai disegni allegati, saranno mostrati ulteriori caratteristiche e vantaggi della presente invenzione attraverso la seguente descrizione dettagliata di alcune sue forme di realizzazione preferite.
Secondo la descrizione di cui sopra, le diverse caratteristiche di ciascuna forma di realizzazione possono essere liberamente e indipendentemente combinate tra loro al fine di ottenere i vantaggi che derivano specificatamente da una certa combinazione degli stessi.
Nei suddetti disegni,
- la figura 1 mostra una vista schematica di una forma di realizzazione preferita di un apparato per il trattamento di disturbi neurologici mediante stimolazione cerebrale secondo l'invenzione;
- le figure 2a e 2b mostrano due schemi a blocchi di un modulo di acquisizione impiegato nell'apparato di figura 1;
- la figura 2c mostra uno schema a blocchi del blocco convertitore A / D del modulo di acquisizione impiegato nell’apparato di figura 1;
- la figura 3 è una vista schematica di un integratore che forma un’unità strutturale di base utilizzata per implementare i filtri ladder a capacità commutate nel modulo di acquisizione di fig. 2a e 2b;
- la figura 4 è una vista schematica di integratore completamente differenziale a capacità commutate del tipo convenzionale;
- la figura 5 è un grafico di confronto della CMRR tra l’integratore bilineare completamente differenziale a capacità commutate del tipo convenzionale e del tipo migliorato in presenza di un disallineamento capacitivo del 10% tra le capacità di ingresso.
DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELLE FORME DI REALIZZAZIONE
Nelle figure e nella seguente descrizione, numeri di riferimento o simboli identici sono usati per indicare elementi costruttivi con la stessa funzione. Inoltre, per motivi di chiarezza d'illustrazione, è possibile che alcuni riferimenti non siano stati ripetuti in tutte le figure.
Mentre l'invenzione può essere soggetta a modifiche o essere implementata in modi alternativi, nei disegni sono mostrate alcune forme di realizzazione preferite che saranno discusse in dettaglio nel seguito. Tuttavia, si dovrebbe comprendere che non vi è alcuna intenzione di limitare l'invenzione alle specifiche forme di realizzazione descritte, ma al contrario, l'invenzione intende coprire tutte le modifiche o implementazioni alternative ed equivalenti che rientrano nell'ambito di protezione dell'invenzione come definito nelle rivendicazioni.
Espressioni come "ad esempio", "ecc.", "o" indicano alternative non esclusive senza limitazioni, a meno che non sia espressamente indicato diversamente. Espressioni come "comprende" e "include" hanno il significato di "comprendere o includere, ma non in maniera esclusiva" a meno che non sia espressamente indicato diversamente.
Con riferimento alla figura 1, è mostrato un apparato per il trattamento di disordini neurologici, indicato nel suo complesso con 10.
In particolare, l'apparato illustrato in figura 1 è adatto per la stimolazione cerebrale profonda adattativa, essendo configurato per rilevare i biopotenziali da un elettrodo di stimolazione o da elettrodi contigui, per correlare tali segnali agli effetti di stimolazione e per adattare i parametri di stimolo per ottimizzare la terapia sul paziente.
L'apparato per il trattamento di disturbi neurologici 10 comprende almeno un elettrocatetere 11 configurato per essere impiantato nell’encefalo di un paziente per somministrare una stimolazione elettrica. L'elettrocatetere 11 comprende preferibilmente almeno tre contatti metallici accessibili attraverso connessioni esterne, anche detti elettrodi 12. Tuttavia, è ovviamente possibile ipotizzare soluzioni alternative in cui gli elettrodi non sono necessariamente portati dallo stesso elettrocatetere.
Gli elettrodi 12 sono collegati a un dispositivo di elaborazione e di stimolazione 14 che, nella forma di realizzazione illustrata nella figura 1 comprende tre moduli funzionali collegati tra loro in retroazione e interoperanti: un modulo di stimolazione 16, un modulo di acquisizione 20 e un modulo di controllo 18 .
Il modulo di stimolazione 16 è adatto per generare un segnale di stimolazione e inviarlo agli elettrodi 12. Il modulo di acquisizione 20 è responsabile dell'acquisizione di un segnale rappresentativo dell'attività cerebrale proveniente dall’encefalo del paziente e il modulo di controllo 18 implementa un controllo adattativo del modulo di stimolazione 16 basato sul segnale acquisito dal modulo di acquisizione 20.
Più in dettaglio, la funzione principale del modulo di acquisizione 20 è quella di misurare le variazioni del campo elettrico dei biopotenziali locali che rilevano direttamente la differenza tra i potenziali elettrici V1 e V2 rispetto a un elettrodo comune 17 (mostrato in figura 2a) e amplificare tale differenza in modo da raggiungere un livello di tensione utile per la conversione analogico-digitale necessaria per l’elaborazione del segnale.
Come mostrato in figura 2b più in dettaglio, il modulo di acquisizione 20 comprende un blocco di front-end 27 e un blocco convertitore A / D 23. Nella forma di realizzazione preferita illustrata, il blocco di convertitore A / D 23 è un convertitore delta-sigma.
Il blocco di front-end 27 comprende un primo stadio di pre-filtraggio antialising 21 e un secondo stadio di filtraggio di soppressione 22 più selettivo.
Lo stadio di pre-filtraggio antialiasing 21, lo stadio di filtraggio di soppressione 22 e il blocco convertitore A / D 23 sono implementati mediante circuiti completamente differenziali a capacità commutate.
In dettaglio, lo stadio di pre-filtraggio 21 comprende un’architettura completamente differenziale a capacità commutate che fornisce sia l'amplificazione sia il pre-filtraggio antialiasing.
Lo stadio di filtraggio di soppressione 22 comprende un’architettura completamente differenziale a capacità commutate che fornisce un filtraggio passa-basse e un’amplificazione supplementare.
Il blocco convertitore A / D 23 comprende una rete a capacità commutate che fornisce amplificazione e conversione A / D.
Lo stadio di pre-filtraggio 21 è configurato per amplificare in modo differenziale il segnale ad un valore maggiore del rumore riferito all'ingresso dello stadio di filtraggio di soppressione 22 senza compromettere il segnale minimo rilevabile (nell'ordine di µ V ) ed evitando la saturazione della catena di registrazione.
Una configurazione ladder è utilizzata per progettare i filtri completamente differenziali a capacità commutate dello stadio di pre-filtraggio 21 e dello stadio di filtraggio di soppressione 22. La configurazione ladder fa uso di unità strutturali di base.
Nella forma di realizzazione preferita illustrata, l'unità strutturale di base è l’integratore bilineare a capacità commutate del primo ordine mostrato in figura 3, che porta a un miglioramento della CMRR alle frequenze di interesse rispetto all’integratore convenzionale illustrato in figura 4.
La rete di ingresso dell'integratore utilizzato (fig. 3) adotta una configurazione a capacità commutate insensibile alle grandezze parassite in quanto ogni nodo delle capacità commutate è connesso tra due sorgenti di tensione, o tra una tensione di riferimento comune e una massa virtuale.
In questo modo il campionamento differenziale viene eseguito sottraendo il segnale negativo dal segnale positivo al front-end della catena di acquisizione durante ciascun periodo di campionamento.
In dettaglio, gli ingressi V1a e V 2a sono alternativamente collegati a un terminale di due condensatori di ingresso C1 e C2. L 'altro terminale dei due condensatori di ingresso C1,C2 è alternativamente collegato a una tensione di riferimento V ref o, ciascuno rispettivamente, a uno dei due ingressi dell'amplificatore operazionale 21a completamente differenziale.
C iascun ingresso dell'amplificatore operazionale 21a è collegato a una rispettiva uscita differenziale, rispettivamente mediante l’interposizione di un primo C3 e un secondo C4 condensatore di retroazione; in questa configurazione, impostando il modo comune degli ingressi V 1a e V 2a uguale a V ref, anche gli ingressi V e V - dell'amplificatore 21a sono polarizzati a questo valore per l'intero periodo di campionamento.
Un feedback di modo comune interno all'amplificatore operazionale assicura che in ogni istante V 1b = -V 2b .
Supponendo che le tensioni di ingresso non cambiano per un periodo complessivo di campionamento T, le condizioni di funzionamento del circuito di figura 3 possono essere riassunte dal seguente insieme di equazioni:
dove z è la variabile temporale discreta utilizzata nella matematica di elaborazione del segnale.
Lo schema circuitale mostrato in figura 3 è stato generalizzato rendendo tutti i condensatori diversi. Questa estensione è fatta per osservare che i disallineamenti non influenzano le performance di CMRR del circuito. In termini reali, una progettazione corretta avrebbe C1 = C2 e C3 = C4.
Il segnale di uscita V o è dato da:
assumendo che il segnale di ingresso cambi a una frequenza molto più bassa della frequenza di campionamento, quindi con
Di conseguenza:
Il vantaggio di questo circuito può essere visto semplicemente dall'ultima equazione. Se una tensione di modo comune viene aggiunta a entrambe le tensioni di ingresso come segue
idealmente nella tensione di uscita V o il segnale di modo comune ΔV c viene cancellato.
Questa proprietà deriva dall'approccio a tempo discreto dei circuiti a capacità commutate.
In una situazione reale, in presenza di un disallineamento capacitivo in ingresso
la tensione di ingresso di modo comune non viene completamente
rigettata, ma l'integratore bilineare a capacità commutate ottiene una tensione di uscita differenziale inferiore (causata da rispetto al tradizionale integratore commutato di figura 4 con lo stesso guadagno differenziale di trasferimento. V i è quindi un miglioramento nel rigetto del modo comune, come mostrato in figura 5 con un 10% di disallineamento sulla capacità di ingresso.
Tuttavia, questo valore di CMRR non rimane costante ma diminuisce all'aumentare della frequenza perché la condizione non vale più.
Lo stadio di pre-filtraggio antialising 21 è , preferibilmente, realizzato come filtro Cauer passa-basso del terzo ordine completamente differenziale a capacità commutate con una frequenza di campionamento di 256kH z , una larghezza di banda a -3 dB pari a 3 kH z e un guadagno in banda passante di 24 dB.
Lo stadio di filtraggio di soppressione 22 esegue una soppressione degli artefatti tagliando le frequenze al di sopra della banda di frequenza di interesse (2-40 Hz). È, preferibilmente, realizzato come un filtro passa-basso ellittico del settimo ordine completamente differenziale a capacità commutate del tipo ladder operante a 32kH z e con una frequenza di taglio di 40 Hz. La sua funzione di trasferimento è caratterizzata da un'attenuazione di -52dB a 130 Hz e un guadagno di banda passante di 24 dB .
Il contenuto spettrale di banda larga dell’artefatto di stimolo è teoricamente infinito. Per qualsiasi frequenza di campionamento finita, ciò si traduce inevitabilmente in effetti di aliasing che potrebbero essere ridotti aumentando la frequenza di campionamento. Tuttavia, ciò influirebbe negativamente sul consumo di energia, che non è accettabile per i dispositivi indossabili e/ o impiantabili.
Di conseguenza, nel blocco convertitore A / D 23 un primo stadio di campionamento 28 con alta frequenza di campionamento (preferibilmente almeno di 32kHz ) è seguito da uno stadio di filtraggio 29 per rimuovere il rumore di quantizzazione e uno stadio di decimazione 30, come mostrato in figura 2c .
Lo stadio di campionamento 28 comprende un modulatore delta-sigma (DT- DS) tempo discreto, a singolo bit, del terzo ordine.
Lo stadio di filtraggio 29, essendo un filtro passa-basso, è progettato per sopprimere ulteriormente le interferenze residue, impostando la frequenza di taglio a un valore inferiore alla frequenza di stimolazione.
Il primo stadio di campionamento 28 del blocco convertitore A / D 23 include un sotto-stadio di amplificazione (non illustrato) prima della conversione da analogico a digitale per regolare l’intervallo dinamico del segnale. Il blocco convertitore A / D 23 presenta un segnale differenziale in ingresso e fornisce un dato digitale in uscita.
Come mostrato in figura 2b, l'apparato 10 per il trattamento di disturbi neurologici è inoltre dotato di moduli funzionali addizionali 24,25,26.
Un primo modulo funzionale 24, detto “Input Switch” , utilizza un segnale di sincronizzazione 24a proveniente dal modulo di stimolazione 16 per collegare gli ingressi V 1a e V 2a a un riferimento di tensione 17 o lasciarli scollegati dal sistema di registrazione durante la stimolazione. Questo modulo 24 fornisce una sincronizzazione con il modulo di stimolazione 16 o utilizza lo stesso stimolo elettrico per essere in grado di scollegare gli ingressi del blocco front-end 27 durante lo stimolo. Scollegare o mettere a terra gli ingressi durante ogni stimolo e ricollegarli al sistema di registrazione dopo ciascun impulso di stimolazione fornisce un’ulteriore soppressione/ mitigazione dell’artefatto di stimolo, rendendo quindi meno stringenti i requisiti di attenuazione a livello del secondo stadio di filtraggio di soppressione 22.
L 'apertura e la chiusura del modulo dell'Input Switch 24 introducono fluttuazioni caratterizzate da alte frequenze che vengono rimosse o mitigate mediante un secondo modulo funzionale 25 che implementa un filtro passabasso.
Inoltre, un terzo modulo funzionale 26 provvede al filtraggio passa-alto in modo da eliminare le tensioni di modo comune DC (prima dell'Input Switch 24) e le componenti differenziali DC prodotte all'interfaccia tra l'elettrodo e l’encefalo.

Claims (10)

  1. RIVENDICAZIONI 1. Apparato (10) per il trattamento di disordini neurologici comprendente: - almeno un elettrodo (12) impiantabile nell’encefalo di un paziente, e - un dispositivo di elaborazione e stimolazione (14) collegato all’almeno un elettrodo (12), in cui il dispositivo di elaborazione e di stimolazione (14) comprende almeno: - un modulo di stimolazione (16) configurato per generare un segnale di stimolazione da inviare all’almeno un elettrodo (12), e - un modulo di acquisizione (20) di un segnale caratteristico dell'attività cerebrale proveniente dall’encefalo del paziente in risposta al segnale di stimolazione, in cui il modulo di acquisizione (20) comprende almeno un blocco di front-end (27) configurato per amplificare la differenza di potenziale dei suoi segnali di ingresso (V 1a, V 2a) e per filtrare un artefatto di stimolo tagliando le frequenze al di sopra di una banda di frequenza predefinita, caratterizzato dal fatto che il blocco di front-end (27) è implementato utilizzando un circuito integrato completamente differenziale a capacità commutate.
  2. 2. A pparato (10) per il trattamento di disordini neurologici secondo la rivendicazione 1, in cui il blocco di front-end (27) comprende un primo stadio di pre-filtraggio antialising (21) e un secondo stadio di filtraggio di soppressione (22).
  3. 3. A pparato (10) per il trattamento di disordini neurologici neurologici secondo la rivendicazione 2, in cui il primo stadio di pre-filtraggio antialiasing (21) e/ o il secondo stadio di filtraggio di soppressione (22) comprendono almeno un integratore a capacità commutate comprendente due ingressi (V 1a,V 1b) che sono alternativamente collegabili a un terminale di due condensatori di ingresso (C1,C2), l'altro terminale dei due condensatori di ingresso (C1,C2) essendo configurato per collegarsi alternativamente a una sorgente di tensione di riferimento (V ref) o ciascuno, rispettivamente, a uno di due ingressi di un amplificatore operazionale (21a), ciascun ingresso dell'amplificatore operazionale (21a) essendo collegato a una rispettiva uscita dell'amplificatore operazionale (21c) attraverso l'interposizione rispettivamente di un primo (C3) e un secondo (C4) condensatore di retroazione.
  4. 4. Apparato (10) per il trattamento di disordini neurologici secondo le rivendicazioni 2 o 3, in cui lo stadio di pre-filtraggio antialiasing (21) comprende un pre-filtro antialiasing completamente differenziale a capacità commutate, preferibilmente implementato come un filtro ladder passa-basso del terzo ordine.
  5. 5. Apparato (10) per il trattamento di disordini neurologici secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, in cui lo stadio di filtraggio di soppressione (22) comprende un filtro di soppressione completamente differenziale a capacità commutate, preferibilmente implementato come filtro ladder passa-basso ellittico del settimo ordine.
  6. 6. Apparato (10) per il trattamento di disordini neurologici secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, in cui il modulo di acquisizione (20) comprende inoltre un blocco convertitore A / D (23) collegato a valle del blocco front-end (27), preferibilmente del tipo convertitore delta-sigma.
  7. 7. Apparato (10) per il trattamento di disordini neurologici secondo la rivendicazione 6, in cui il blocco convertitore A / D (23) è implementato utilizzando un circuito integrato completamente differenziale a capacità commutate.
  8. 8. Apparato (10) per il trattamento di disordini neurologici secondo la rivendicazione 6 o 7, in cui il blocco convertitore A / D (23) comprende un primo stadio di campionamento (28), seguito da uno stadio di filtraggio (29) configurato per rimuovere il rumore di quantizzazione, e da uno stadio di decimazione (30).
  9. 9. Apparato (10) per il trattamento di disordini neurologici secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, in cui il modulo di acquisizione (20) comprende inoltre almeno un modulo funzionale (24,25,26) tra: - un primo modulo funzionale (24) configurato per ricevere un segnale di ingresso di sincronizzazione (24a) proveniente dal modulo di stimolazione (16) per scollegare o mettere a terra gli ingressi del blocco di front-end (27) durante gli impulsi di stimolo generati dal modulo di stimolazione (16), il primo modulo funzionale (24) essendo collegato a monte del blocco di front-end (27); e/ o - un secondo modulo funzionale (25) configurato per eliminare le alte frequenze prodotte dal funzionamento del primo modulo funzionale (24); e/ o - un terzo modulo funzionale (26) configurato per fornire un filtraggio passa-alto idoneo a eliminare sia il modo comune, sia il segnale differenziale sull'elettrodo prodotto da differenze nei bilanciamenti elettrochimici dell'interfaccia.
  10. 10. Metodo di elaborazione di segnali neurali raccolti mediante un apparato secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti caratterizzato dal fatto che comprende le fasi di: - amplificare il segnale neurale mediante un circuito integrato completamente differenziale a capacità commutate; e - filtrare il segnale amplificato, tagliando i segnali al di sopra di una predeterminata banda di frequenza per mezzo di un circuito integrato completamente differenziale a capacità commutate.
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