TW477702B

TW477702B - Controlled release tacrine dosage form

Info

Publication number: TW477702B
Application number: TW086115712A
Authority: TW
Inventors: Bau-Nian Chen; Jiun-Min Lai; Shu-Jian Liou; Fan-Rung Liou; Shu-Bin Liu
Original assignee: Dev Center Biotechnology
Priority date: 1997-10-23
Filing date: 1997-10-23
Publication date: 2002-03-01
Also published as: US6183777B1

Description

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 477702 A7 B7 五、發明説明（1 ) 發明範籌本發明係關於特克寧（Tacrine)之控制釋放劑型及其製備方法。發明背景阿茲海默症（Alzheimer’s Disease，AD)是一種慢性症狀出現嚴重神經變性之進行性早老化精神病症，易迅速演進成癡呆症，病患之認知及智力功能深受破壞，係成人階段癡呆之最主要原因。據統計，美加地區目前約有貳佰伍拾萬人罹患AD。隨著老化人口之漸增，AD對大眾健康之衝擊將持續增加係可預期的，因此，研發AD之有效治療劑乃刻不容緩之事。特克寧又稱1，2,3,4 -四氫-9-吖啶胺氫氯酸鹽（1，2,3,4-tetrahydro-9-acridinamine hydrochloride，THA)，是一種可逆性乙酉蠢膽素脂酶抑制劑，可經由抑制乙醯膽素脂酶破壞乙醯膽素而提升腦中乙醯膽素之量，特別是大腦皮質中乙醯膽素之量。特克寧於1993年爲美國食品藥物管理局（Food and Drug Administration，FDA)核准用於治療AD，係治療輕至中度A D 之唯一考慮藥物，可大幅改善病患之記憶力及認知能力。除此之外，特克寧還可用於治療癌症末期疼痛、重症肌無力症、三環抗憂鬱症藥物中毒及遲延性運動困難等。已知特克寧可能會引起可逆性肝毒性及常見副作用，如噁心、嘔吐、腹瀉、消化不良、食慾喪失等胃腸副作用；隨意肌群運動失調及肌痛；發汗及迷走神經興奮性過盛導致心跳過慢等。 L:\EXT\48\48751.DOC — 4 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂* -^.1. 477702 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（2 ) 習知特克寧製劑之給藥方式爲一曰四次，對於罹患AD之老年患者順服性差。此外，特克寧藥品動力學顯示，口月良生體可用率之個別性差異大，服用患者一般需有劑量調整期。爲維持穩定之藥物血中及腦中濃度以降低副作用，並減少服藥次數以提高藥物順服性，特別是年老病患之順服性’此技藝盈欲發展特克寧之控制釋放劑型以提高治療效美國專利第5,576,022號揭示一種含立即釋放與持續釋放小藥丸之特克寧控制釋放遞送系統，其中立即釋放小藥丸係經特克寧與黏合劑塗層及密封劑與塑化劑塗層包覆糖核所形成，該小藥丸進一步經由水不溶性與水溶性聚合物及塑化劑組成之持續釋放塗層包覆後，即形成持續釋放小藥丸。該專利之遞送系統雖可達到控制特克寧釋放之作用，惟其持續釋放小藥丸係經多層包覆製備，製程較爲繁j貞，且所製立即釋放與持續釋放小藥丸粒徑不同，包囊充填較不便利。發明概述本發明之目的係提供一種由單一小藥丸構成之特克寧控制釋放劑型。圖式簡要説明圖1至圖2爲釋放控制膜衣包覆小藥丸之水中溶離曲線。圖3至圖32爲釋放控制膜衣包覆小藥丸之阳I ]、4 $及6.88 L:\EXT\48\48751.DOC 一 5 — 本紙張尺度適用T國國豕標準（CNS ) A4規格（210X297公董） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂* — 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 477702 A7 ____B7 五、發明説明（3 ) 溶離曲線。圖33爲釋放控制膜衣包覆小藥丸與釋放控制劑型之pH j 2 、4.5及6.88比較溶離曲線。圖34至圖43爲釋放控制劑型之pH丨2、4.5及6.88溶離曲線0 圖式詳細説明圖1爲釋放控制膜衣包覆小藥丸F - 1之水中溶離曲線。圖2爲釋放控制膜衣包覆小藥丸f_3、F-8及F-9之水中溶離曲線。圖3爲釋放控制膜衣包覆小藥丸ρ _ 10之pH丨2、4.5及6.88溶離曲線。圖4爲釋放控制膜衣包覆小藥丸f - 11之pH 1.2、4.5及6.88溶離曲線。圖5爲釋放控制膜衣包覆小藥丸f _ 12之pH 1.2、4.5及6.88溶離曲線。圖6爲釋放控制膜衣包覆小藥丸f - 13之pH 1.2、4.5及6.88溶離曲線。. 圖7爲釋放控制膜衣包覆小藥丸F - 14之pH 1.2、4.5及6.88溶離曲線。圖8爲釋放控制膜衣包覆小藥丸F - 18之pH 1.2、4.5及6.88溶離曲線。圖9爲釋放控制膜衣包覆小藥丸F 20之pH 1·2、4.5及6.88溶離曲線。圖1〇爲釋放控制膜衣包覆小藥丸F-24之pH 1.2、4.5及6.88 L:\EXT\48\48751.DOC 一 G 一本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂、經濟部中央標準局員工消費合作社印製 477702 A7 B7 五、發明説明（4 ) 溶離曲線。圖11爲釋放控制膜衣包覆小藥丸F - 28之pH 1.2、4.5及6.88 溶離曲線。圖12爲釋放控制膜衣包覆小藥丸F - 29之pH 1.2、4.5及6.88 溶離曲線。圖13爲釋放控制膜衣包覆小藥丸F - 30之pH 1.2、4.5及6.88 溶離曲線。圖14爲釋放控制膜衣包覆小藥丸F - 31之pH 1.2、4.5及6.88 溶離曲線。圖15爲釋放控制膜衣包覆小藥丸F · 32之pH 1.2、4.5及6.88 溶離曲線。圖16爲釋放控制膜衣包覆小藥丸F-33之pH 1.2、4.5及6.88 溶離曲線。圖17爲釋放控制膜衣包覆小藥丸F - 36之pH 1.2、4.5及6.88 溶離曲線。圖18爲釋放控制膜衣包覆小藥丸F · 37之pH 1.2、4.5及6.88 溶離曲線。圖19爲釋放控制膜衣包覆小藥丸F - 39之pH 1.2、4.5及6.88 溶離曲線。圖20爲釋放控制膜衣包覆小藥丸F-40之pH 1.2、4.5及6.88 溶離曲線。圖21爲釋放控制膜衣包覆小藥丸F-41之pH 1.2、4.5及6.88 溶離曲線。圖22爲釋放控制膜衣包覆小藥丸F - 42之pH 1.2、4.5及6.88 L:\EXT\48\48751.DOC 一 7 — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21GX297公釐) ' (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂、 477702 第86115712號專利申請案 A7 中文説明書B7 五、發明説q (年Ί 溶離曲線。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 圖23爲釋放控制膜衣包復小樂丸F - 43之pH 1·2、4 5及6 88 溶離曲線。圖24爲釋放控制膜衣包覆小樂丸F - 45之pH 1.2、4.5及6 88 溶離曲線。圖25爲釋放控制膜衣包覆小樂丸F - 46之pH 1.2、4.5及6 88 溶離曲線。圖26爲釋放控制膜衣包覆小藥丸F - 48之pH 1.2、4.5及6.88 溶離曲線。圖27爲釋放控制膜衣包覆小藥丸F - 49之pH 1.2、4.5及6.88 溶離曲線。圖28爲釋放控制膜衣包覆小藥丸F - 50之pH 1.2、4.5及6.88 溶離曲線。圖29爲釋放控制膜衣包覆小藥丸F - 51之pH 1.2、4.5及6.88 溶離曲線。圖30爲釋放控制膜衣包覆小藥丸F - 52之pH 1.2、4.5及6.88 溶離曲線。經濟部中央標準局員工消費合作社印袋圖31爲釋放控制膜衣包覆小藥丸F - 53之pH 1.2、4.5及6.88 溶離曲線。圖32爲釋放控制膜衣包覆小藥丸F - 54之pH 1.2、4.5及6.88 溶離曲線。圖33爲釋放控制膜衣包覆小藥丸F - 3及F - 1 7與控制釋放劑型Ο - 1之pH 1.2、4.5及6.88溶離曲線。圖34爲控制釋放劑型Ο - 1之pH 1.2、4.5及6.88溶離曲線。 L:\EXT\48\48751.DOC ~ 8 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 477702 A7 B7_ 五、發明説明（6 ) 圖35爲控制釋放劑型〇 - 2之PH I·2、4·5及6別溶離曲線。圖36爲控制釋放劑型〇 _ 3之pH 1.2、4.5及6.88溶離曲線。圖37爲控制釋放劑型〇 _ 4之pH 1.2、4.5及6.88溶離曲線。圖38爲控制釋放劑型〇 _ 5之pH L2、4.5及6.88溶離曲線。圖39爲控制釋放劑型〇 - 6之pH 1.2、4.5及6.88溶離曲線。圖40爲控制釋放劑型〇 - 7之pH 1.2、4.5及6.88溶離曲線。圖41爲控制釋放劑型〇 _ 8之pH 1.2、4.5及6.88溶離曲線。圖42爲控制釋放劑型〇 _ 9之pH 1.2、4.5及6.88溶離曲線。圖43爲控制釋放劑型〇 - 10之pH 1.2、4.5及6.88溶離曲線。詳細説明現意外地發現，可使用一或多種聚合物形成釋放控制膜衣，包覆於經特克寧包覆之核心所形成之小藥丸上，再於該釋放控制層之上包覆第二層特克寧，形成可控制特克寧釋放之單一小藥丸。因此，本發明第一方面提供一種由單一小藥丸構成之特克寧控制釋放劑型，其包含： ⑴核·心；經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) . (2) 活性内層，其含有特克寧及黏合劑； (3) 釋放控制層，其含有一或多種釋放控制膜衣形成性聚合物；及 (4) 活性外層，其含有特克寧及黏合劑。本發明控制釋放劑型之第一部份爲核心，係作爲提供包覆藥劑之基礎。本文所稱”核心”係指此技藝已知之任何包覆藥劑用惰 L:\EXT\48\48751.DOC — 9 ~ 本紙張尺度適财酬家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐) 一 ' 477702 第86115712號專利申請案中文説明書修正頁(87年1曰、五、發明説明（ 7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ί生核’了馬糖貝、糖醇(如蔗糖、乳糖、甘露醇及木醇維素、㈣等不與活性藥劑產生化學反應之成份尸斤構成之顆粒或珠粒。例如，美國IngrientTechnology販售之 Nu-Pare賺質核心，即爲可便利用於本發明之核心。 t發明控制釋放劑型之第二部份係活性内層，其由特克寧活性成份及黏合劑所構成，係包料核心上，提供持續釋出特克寧活性成份之儲藥池。本又所稱"特克寧”係指任何此技藝已知可提供藥理活 ^，2，^，4-四氫_9κ胺之型態，其可爲游離態特克卞或其樂理可接受鹽、溶劑化物或水合物。本發明之且體實施例中係使用特克寧氫氯酸鹽單水合物。、本炙月乙制釋放劑型活性内層所含特克寧之量依施用料:治療推薦用量及本發明㈣釋放劑型所含其餘成刀走爲足使本發明挺制釋放劑型經施用後持續釋出 :少24小時治療有效量之特克寧活性成份之量。大體而言’本發明控制釋放劑型活性内層含有佔活性内層加核重里比、.力1 0 /。至7〇%之特克寧，較佳爲a 〇 %至，更佳爲25%至45%，最佳爲2 8 %至3 8 %。本文所稱黏合劑”係指可於分子間產生強度物理化學吸力之化合物。適用於本發明之黏合劑包括但不限於聚乙晞咐洛酮、Ρ可拉伯膠、明膠、葡萄糖、瓜爾膠、預糊化嬴粉、澡酸鈉、纖維衍生物及其混合物。較佳者該黏合劑爲纖維素衍生物，例如乙基纖維素、羥丙基纖維素、禮丙基甲基纖維素、甲基纖維素及羧甲基纖維素鈉； 1 - m m - · (請先¾讀背面之注意事項再·填寫本頁) 訂' _L:\EXT\48\48751.DOC_-工 ^氏張尺度適财_家辟（⑽） 477702 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（8) 特佳者爲羥丙基甲基纖維素。本發明活性内層所用黏合劑之量爲足以使特克寧與核心黏合之有效量，依所需釋放效果及所用核心、黏合劑及活性内層所含其餘成份與釋放控制層所含成份之種類而定。大體而言，該黏合劑約佔活性内層重量比之〇 1% 至30%，較佳爲1%至25%，更佳爲2%至20%，最佳爲3% 至 15% 〇大體而，本發明控制釋放劑型中核心與活性内層之重量比約介於3 : 7至9 ·· 1，較佳爲约4 : 6至8 : 2，最佳爲約5 : 5 - 7 : 3。本發明控制釋放劑型之第三部份爲釋放控制層，其由一或多種釋放控制膜衣形成性聚合物所構成，係包覆於活性内層上，用於控制活性内層所含特克寧活性成份適量釋出之膜衣。本文所稱”釋放控制膜衣形成性聚合物”係指可於活性内層上形成控制活性層所含特克寧活性成份適量釋出之膜衣之聚合物，其可爲任何此技藝慣用於控制釋放劑型之膜衣形成性聚合物，包括但不限於水不溶性聚合物、水溶性聚合物、腸溶性聚合物及其混合物。適用於本發明之水不溶性聚合物包括但不限於纖維素付生物’如乙基纖維素，丙婦酸聚合物，如聚丙缔縫胺、聚丙烯糊精、聚燒基氰基丙烯酸酯、聚甲基甲基丙烯酸酯及甲基丙烯酸樹脂；聚乙酸乙烯酯；聚氯乙烯；及聚乙晞；及其混合物。適用於本發明之水不溶性聚合物 L:\EXT\48\48751.DOC -11 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） C请先閲讀背命之泣意事項存填寫本ΐο 丁 477702 ^ 86115712號專利申請案説明書修正百TR7年1月) 五、發明説明（較佳爲乙基纖維素。本發明控制釋放層使用水不溶性聚合物時，其約佔控 J釋放層重量比之4 〇 %至9 5 %，較佳爲約5 〇 %至8 5 %，最佳爲約6 5 %至8 0 %。適用於本發明之水溶性聚合物包括但不限於羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素及其混合物。通用於本發明之水溶性聚合物較佳爲羥丙基纖維素及羥丙基甲基纖維素；更佳爲羥丙基甲基纖維素。本發明控制釋放層使用水溶性聚合物時，其約佔控制釋放層重量比之0%至50%，較佳爲約1〇%至4〇%，最佳爲約1 5 %至3 〇 %。適用於本發明 < 腸溶性聚合物包括但不限於纖維素乙酸㈣酸自旨、幾丙基甲基纖維纽酸自旨、㈣基甲基纖維素乙酸醋丁二酸@旨、幾甲基乙基纖維素、苯乙缔丙缔酸共聚物、甲基丙缔酸共聚物、順丁共聚物、蟲膠及其混合物。適用於本發明之腸溶性聚合物較佳爲蟲月爹0 依據本發明，釋放控制層可含有一或多種上述膜衣形成性聚合物。例如，可使用單獨之水不溶性聚合物，本發明之-具體實施例即係單獨使用乙基纖維素；亦可使亡不溶性聚合物與水溶性聚合物併用，本發明另一具體實施例即係、使乙基纖維素與#丙基纖維素或幾丙基= 纖維素併用；亦可單獨使用腸溶性聚合物，本發明再: 具體實施例即單獨使用蟲膠；亦可併用兩種聚丙晞酸醋 ,_L:\EXT\48\48751.doc_ 一工本紙張尺度適用中训謂讀) 項頁 tr 中央標準員工消費合作社印

4///UZ 播系| 第86115712號專利申請安中文説明書⑴ 五、發明説明（彳） ’本發明又一且触、一 m貫她例係併用丙晞酸與甲基丙烯酸酯共聚物。本發明控制釋放劑刑旦土中釋放控制膜衣形成性聚合物之、、、=達到所而控制特克寧適量釋出效果之量，較佳者，該等聚合物之量可使本發明控制釋放劑型於施用後至少持續24小時由活性内層適量釋出治療有效量之特克寧活性成份。本發明控制釋放劑型之釋放控制層包衣溶液中亦可含有一或多種塑化劑。本文所稱塑化劑”係指任何可内部修飾或溶解聚合物而有助於增加產物彈性及硬度之有機分子。適用於本發月之2化Μ包括但不限於g太酸酉旨，如欧酸二丁酉旨；己二酸^，癸二酸酯，如癸二酸二丁酯；乙二醇、聚乙二醇及其衍生物；磷酸三甲苯氧酯；蓖麻油；檸檬酸酯，如 #檬酸三乙酯、擰檬酸三丁酯，乙醯基擰檬酸三丁酯；甘油乙酸酯；乙醯化單、二或三酸甘油酯；及其混合物。適用於本發明之較佳塑化劑爲酞酸丁二酯、癸二酸丁一酉旨及檸檬酸三乙g旨。當本發明釋放控制層使用塑化劑時，其用量大體而吕’約介於釋放控制層重量比之1%至15%，較佳爲15〇/〇至20%，更佳爲2 %至1 5 %。本發明控制釋放劑型之第四部份爲活性外層，其由特克寧活性成份及黏合劑所構成.，係包覆於釋放控制層之上，提供本發明控制釋放劑型經服用後之立即釋放脈 _L:\EXT\48\48751.DOC 一丄本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐 II 4—丨 (請先a-讀背面之注意事項再填寫本頁) ,ι.τ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 =，15712號專利申請案正頁(87年1月) 11 五、發明説明（衝。本發明#制釋S劑型活性外層户斤含特克寧之量依施用 =象冶療推薦用量及本發明控制釋放劑型所含其餘成 <刀而疋，爲足使本發明控制釋放劑型經施用後立即釋出，口療有效量之特克寧活性成份之量。大體而言，本發明乙制釋放劑型活性外層含有佔活性外層重量比约“％至 9 /〇之特克宁，較佳爲6〇%至98%，更佳爲65%至，最佳爲70%至95%。任何適用於本發明控制釋放劑型活性内層之黏合劑均 :用於活性外層。其量爲足以使特克寧與釋放控制層黏口足有效里，依所需釋放效果、所用黏合劑與釋放控制層所含成份及活性外.層所含其餘成份之種類而定。大體而言，該黏合劑約佔活性外層重量比之1%至45%，較= 爲2%至40%，更佳爲3%至35%，最佳爲5%至3〇%。經濟部中央標準局員工消費合作社印製一本發明控制釋放劑型具有上述特殊構成，可於施用後立即並至少持續24小時適量釋出治療有效量之特克寧活 2成份。大體而言，爲達立即及持續適量釋出治療有效量之特克寧活性成份之效果，本發明控制釋放劑型活性内層與活性外層所含特克寧成份之重量比約爲12 :丨至} :1，較佳者爲約10 : i至3 : i，最佳爲约本發明控制釋放劑型中核心、活性内層、釋放控制層及活性外層佔控制釋放劑型之重量％視所需達成之釋放功效而定。大體而言，該四層可佔劑型總重之似_62%、 25-45%、3.5]3.5%及2.5_6.5%。於本發明之一具體實施例中，該四層分別佔劑型總重之η%、Μ%、8.5%及45%。本發明另一方面係提供一種製備特克寧控制釋放^型 _L:\EXT\48\48751.DOC_ — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210/^7公釐"7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 477702 A7 B7 一 —_ - 五、發明説明（12 ) 之方法，其包括： C0 以特克寧與黏合劑之混合物包覆適當核心，得活性内層包覆小藥丸； (2) 進一步以釋放控制膜衣形成性聚合物或其混合物包覆活性内層包覆小藥丸，得釋放控制層包覆小藥丸； (3) 再進一步以特克寧與黏合劑之混合物包覆释放控制層包覆小藥丸。可使用適當溶劑將本發明控制釋放劑型各層成份調製成包衣溶液，以進行核心及小藥丸之包覆。例如，可以水或有機溶劑及有機溶劑混合物調製包衣溶液。適用之有機溶劑爲任何此技藝常用者，例如醇，如乙醇、丙醇或異丙醇；酮，如丙酮；及氯化烴，如二氯甲燒。亦可使用水與有機溶劑之適當比例混合物，例如3 : 7至7 : 3 之混合物。爲便利製劑，可視需要於活性内層、釋放控制層或活性外層包衣溶液中添加一或多種習用之製劑佐劑與添加劑，例如抗沫劑、填充劑、色劑、調味劑、香料、甜化劑、界面活性劑、潤滑劑、安定劑、抗黏性劑、避光劑及其混合物。例如，本發明控制釋放劑型可視需要適量使用一或多種抗黏性劑，以使包衣溶液成份均勾分散。適用於本發明之抗黏性劑爲此技藝慣用者，包括但不限於聚合性兩解質、縮合矽酸鹽、多磷酸鹽、木質素衍生物，如硬脂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

477702 A7 ___B7_ 五、發明説明（13 ) 酸鋁、月桂酸鋁、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、滑石粉、高嶺土、煙蒸二氧化矽及其混合物。較佳之抗黏性劑爲滑石粉及二氧化矽，其可同時提供避光之效果。茲以下述實例進一步説明本發明，但該等實例非本發明之限制。其中所用特克寧氫氣酸鹽係購自義大利 Effechem公司之單水合物；Pharmacoat 645購自日本Shin_Etsu公司，含羥丙基甲基纖維素；癸二酸二丁酯（下文稱DBS) 購自日本Nacalai Tesque公司；EC N - 10及EC D - 30係購自美國Aqualon公司，含27%乙基纖維素；二氯甲烷購自德國默克公司，爲HPLC級試藥；Nu-pareil PG購自美國Ingrient Technology公司；滑石粉講自日本Nakarai公司；Surelease購自美國Colorcon公司，含乙基纖維素及分館椰子油（塑化劑）經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ;Aerosil含二氧化矽；檸檬酸三乙酯（下文簡稱TEC)購自日本輝瑞公司；羥丙基纖維素購自日本Shin-Etsu公司；酞酸二丁酯（下文簡稱DBP)購自日本Nacalai Tesque公司； Eudragit RS 30D、Eudragit RL 30D、Eudragit RS PO及 Eudragit RL PO 購自德國Rohm Pharma公司，含丙晞酸及甲基丙晞酸酯共聚物；Tween80購自德國默克公司，含聚山梨糖醇。實例1 活性内層包覆小藥丸之製備活性内層包衣溶液之組成如下：特克寧氫氯酸鹽 36 克

Pharmacoat 645 2 4 克乙醇 2 6 5毫升 L:\EXT\48\48751.DOC 一 16 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ~~ 477702 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 A7 B7 、發明説明（14) 水 2 6 5毫升混合乙醇及水，將Pharmacoat 645溶於該乙醇與水之混合物中，加入特克寧氫氣酸鹽，加熱至50°C，使之溶解，製成活性内層包衣溶液。將60克通過25-30篩目之Nu-pareil糖核粒置於瑞士 Aeromatic AG公司流化床製粒機（Aerocoater Model Strea-1)，於下示條件下，將活性内層包衣溶液包覆於Nu_ pareil糖核上：進料溫度： 5 0°C 出料溫度： 4 0°C 空氣壓力： 1 · 2巴空氣體積： 1 0 0 Μ 3 /小時噴灑速率： 4毫升/分鐘噴灑適責厚度之包衣後，於5 0 °C乾燥3 0分鐘，得活性内層包覆小藥丸P-1。產量 :109.8 克，產率：83%。依類似方法，使用瑞士 Aeromatic AG公司Model Strea-Ι或德國 Glatt GmbH公司之流化床製粒機（Model GPC G_3)，以表1所示糖核及活性内層包衣溶液，製備活性内層包覆小藥丸p _ 2 至P-38 : 表1 編號核心包衣溶液結果條件 P-2 50克 Nupareil (25-30篩目）特克寧氫氯酸鹽40克 Pharmacoat 645 12克乙醇 210毫升水 105毫升產率82.9% 產量93.1克 Aeromatic 進料溫度48°C 出料溫度38°C 噴灑速率4毫升/分空氣 1.2巴空氣體積l〇〇m3/時

L:\EXT\48\48751.DOC 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2!〇X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂· 477702

7 7 A B 五、發明説明（1S) 表1 (續）經濟部中央標準局員工消費合作社印製編號核心包衣溶液結果條件 P-3 1000克 Nupareil (25-30篩目）特克寧氫氯酸鹽36克 Pharmacoat 645 24克乙醇 300毫升水 300毫升可接受 Glatt 進料溫度52°C 出料溫度40°C 噴灑速率20毫升/分空氣 1.8巴空氣體積0.35巴 P-4 1000克 Nupareil (25-30 篩目）特克寧氫氯酸鹽40克 Pharmacoat 645 40克滑石粉 15克乙醇 300毫升水 300毫升可接受 Glatt 進料溫度52°C 出料溫度38°C 噴灑速率25毫升/分空氣 1.8巴空氣體積95m3/時 P-5 1000克 Nupareil (25-30 篩目）特克寧氫氣酸鹽40克 Pharmacoat 645 20克滑石粉 20克乙醇 250毫升水 250毫升可接受 Glatt 進料溫度52°C 出料溫度36°C 噴灑速率30毫升/分空氣 1.8巴空氣體積2.35巴 P-6 1000 克 Nupareil (25-30 篩目）特克寧氫氯酸鹽40克 Pharmacoat 645 20克滑石粉 20克乙醇 200毫升水 200毫升可接受 Glatt 進料溫度52°C 出料溫度36Ί：噴灑速率30毫升/分空氣 1.8巴空氣體積0.35巴 P-7 1000克 Nupareil (25-30 篩目）特克寧氫氯酸鹽40克乙醇 200毫升水 100毫升可接受 Glatt 進料溫度50°C 出料溫度36Ί：噴灑速率35毫升/分空氣 1.8巴空氣體積0.35巴 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

L:\EXT\48\48751.DOC — 18 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 477702

A B 五、發明説明（1今表1 (續）經濟部中央標準局員工消費合作社印製編號核心包衣溶液結果條件 P-8 1000克 Nupareil (25-30 篩目）特克寧氫氣酸鹽40克 Pharmacoat 645 10 克乙醇 200毫升水 100毫升可接受 Glatt 進料溫度50°C 出料溫度36°C 噴灑速率35亳升/分空氣 1.8巴空氣體積0.35巴 P-9 1000克 Nupareil (25-30 篩目）特克寧氫氣酸鹽40克 Pharmacoat 645 12克乙醇 200毫升水 100毫升可接受 Glatt 進料溫度50°C 出料溫度37°C 噴灑速率30毫升/分空氣 1.8巴空氣體積0.34巴 P-10 50克 Nupareil (25-30 篩目）特克寧氫氣酸鹽40克 Pharmacoat 645 12 克乙醇 210毫升水 105毫升產率82.9% 產量93.1克 Aeromatic 進料溫度48°C 出料溫度38t 噴灑速率4毫升/分空氣 1.2巴空氣體積100m3/時 P-11 60克 Nupareil (25-30 篩目）特克寧氫氯酸鹽48克 Pharmacoat 645 14.4克乙醇 252毫升水 126毫升產率85.3% 產量113.2克 Aeromatic 進料溫度481 出料溫度34°C 噴灑速率30毫升/分空氣 1.2巴空氣體積l〇〇m3/時 P-12 630克 Nupareil (25-30 篩目）特克寧氫氯酸鹽480克 Pharmacoat 645 144克乙醇 2520毫升水 1260毫升產率95.81% 產量 1227.88 克 Glatt 進料溫度30°C 出料溫度34°C 噴灑速率30毫升/分空氣 1.8巴空氣體積0.35巴 P-13 650克 Nupareil (25-30 篩目）特克寧氫氣酸鹽480克 Pharmacoat 645 150克乙醇 2500毫升水 1250毫升產率92.06% 產量1230克 Glatt 進料溫度50°C 出料溫度34°C 噴灑速率30毫升/分空氣 1.8巴空氣體積0.35巴 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、v" rr L:\EXT\48\48751.DOC 一 1 9 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 477702

A

7 B 五、發明説明（1》表1 (績）經濟部中央標準局員工消費合作社印製編號核心包衣溶液結果條件 P-14 60克 Nupareil (25-30 篩目）特克寧氫氯酸鹽48克 Pharmacoat 645 15 克水 250毫升產率90.5% 產量117克 Aeromatic 進料溫度55T：出料溫度45eC 噴灑速率3毫升/分空氣 1.2巴空氣體積l〇〇m3/時 P-15 60克 Nupareil (25-30 篩目）特克寧氫氯酸鹽48克 Pharmacoat 645 15 克滑石粉 1克水 250毫升產率92% 產量118.71克 Aeromatic 進料溫度55°C 出料溫度45t 噴灑速率3毫升/分空氣 1.2巴空氣體積l〇〇m3/時 P-16 70克 Nupareil (25-30 篩目）特克寧氫氯酸鹽48克 Pharmacoat 645 12克水 250毫升產率91.2% 產量124.7克 Aeromatic 進料溫度60°C 出料溫度44°C 噴灑速率3.3毫升/分空氣 1.3巴空氣體積l〇〇m3/時 P-17 85.4 克 Nupareil (25-30 篩目）特克寧氫氯酸鹽60克 Pharmacoat 645 12 克乙醇 180毫升水 120毫升產率85.5% 產量147克 Aeromatic 進料溫度55°C 出料溫度43°C 噴灑速率3.3毫升/分空氣 1.2巴空氣體積l〇〇m3/時 P-18 85克 Nupareil (25-30 篩目）特克寧氫氣酸鹽60克 Pharmacoat 645 12克乙醇 150毫升水 150毫升產率86.4% 產量147.2克 Aeromatic 進料溫度55Ό 出料溫度43°C 噴灑速率3-3.5毫升/分空氣 1.2巴空氣體積l〇〇m3/時 P-19 700克 Nupareil (25-30 篩目）特克寧氫氯酸鹽480克 Pharmacoat 645 96克乙醇 1200毫升水 1200毫升產率93.5% 產量1238.5克 Glatt 進料溫度55°C 出料溫度38°C 噴灑速率30-33毫升/分空氣 1.8巴空氣體積0.35巴 P-20 85克 Nupareil (25-30 篩目）特克寧氫氯酸鹽60克 Pharmacoat 645 11.25 克乙醇 150毫升水 150毫升產率87.16% 產量147.1克 Aeromatic 進料溫度50°C 出料溫度40°C 噴灑速率3毫升/分空氣 1.2巴空氣體積l〇〇m3/時 L:\EXT\48\48751.DOC 一 20 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣· 杯本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 477702

A 五、發明説明（is) 表1 (績）經濟部中央標準局員工消費合作社印製編號核心包衣溶液結果條件 P-21 86克 Nupareil (25-30 篩目）特克寧氫氣酸鹽60克 Pharmacoat 645 10克乙醇 130毫升水 130毫升產率8571% 產量146克 Aeromatic 進料溫度50°C 出料溫度40°C 噴灑速率3毫升/分空氣 1.2巴空氣體積l〇〇m3/時 P-22 1210.5 克 Nupareil (25-30 篩目）特克寧氫氯酸鹽816克 Pharmacoat 645 161.5 克乙醇 2125毫升水 2125毫升產率98.16% 產量2170克 Glatt 進料溫度55°C 出料溫度33°C 噴灑速率30-36毫升/分空氣 1.8巴空氣體積0.35巴 P-23 1250.7克 Nupareil (25-30 篩目）特克寧氫氣酸鹽816克 Pharmacoat 645 161.5 克乙醇 2125毫升水 2125毫升產率95.58% 產量2185克 Glatt 進料溫度55°C 出料溫度36°C 噴灑速率30-36毫升/分空氣 1.8巴空氣體積0.35巴 P-24 1450克 Nupareil (25-30 篩目）特克寧氫氯酸鹽816克 Pharmacoat 645 161.5 克乙醇 2125毫升水 2125毫升產率98.63% 產量2414.1克 Glatt 進料溫度54X：出料溫度34°C 噴灑速率30-36毫升/分空氣 1.8巴空氣體積0.35巴 P-25 1300克 Nupareil (25-30 篩目）特克寧氫氯酸鹽816克 Pharmacoat 645 161.5克乙醇 2125毫升水 2125毫升產率99.0% 產量2270克 Glatt 進料溫度54°C 出料溫度34°C 噴灑速率30-36毫升/分空氣 1.8巴空氣體積0.35巴 P-26 1399 克 Nupareil (25-30 篩目）特克寧氫氯酸鹽816克 Pharmacoat 645 161.5 克乙醇 2125毫升水 2125毫升產率 96.256% 產量2339.9克 Glatt 進料溫度54°C 出料溫度34°C 噴灑速率30-36毫升/分空氣 1.8巴空氣體積0.35巴 P-27 820克 Nupareil (25-30 篩目）特克寧氫氣酸鹽480克 Pharmacoat 645 95 克水 2500毫升產率99.0% 產量1389克 Glatt 進料溫度60°C 出料溫度36°C 噴灑速率30毫升/分空氣 1.8巴空氣體積0.35巴 L:\EXT\48\48751.DOC -21 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣· 訂本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 477702

A

7 B 五、發明説明（1今表1 (續）經濟部中央標準局員工消費合作社印製

編號核心包衣溶液結果條件 P-28 820克 Nupareil (25-30 篩目）特克寧氫氯酸鹽480克 Pharmacoat 645 95 克水 2500毫升產率99.0% 產量1388.9克 Glatt 進料溫度60°C 出料溫度36°C 噴灑速率30毫升/分空氣 1.8巴空氣體積0.35巴 P-29 1399克 Nupareil (25-30 篩目）特克寧氫氯酸鹽816克 Pharmacoat 645 161.5克乙醇 2125毫升水 2125毫升產率95.13% 產量2328.9克 Glatt 進料溫度54°C 出料溫度34°C 噴灑速率30-36毫升/分空氣 1.8巴空氣體積0.35巴 P-30 1399克 Nupareil (25-30 篩目）特克寧氫氯酸鹽816克 Pharmacoat 645 161.5 克乙醇 2125毫升水 2125毫升產率95.33% 產量2330.8克 Glatt 進料溫度54°C 出料溫度34°C 噴灑速率30-36毫升/分空氣 1.8巴空氣體積0.35巴 P-31 93克 Nupareil (25-30 篩目）特克寧氫氣酸鹽61.5克 Pharmacoat 645 11.875 克 Tween 80 4克乙醇 166毫升水 156毫升產率86.46% 產量159.9克 Aeromatic 進料溫度53°C 出料溫度41°C 噴灑速率3-33毫升/分空氣 1.2巴空氣體積90m3/時 P-32 90克 Nupareil (25-30 篩目）特克寧氫氯酸鹽60克 Pharmacoat 645 11.875 克 Tween 80 2 克乙醇 156毫升水 156毫升產率86.94% 產量154.23克 Aeromatic 進料溫度53°C 出料溫度41°C 噴灑速率3-3.3毫升/分空氣 1.2巴空氣體積90m3/時 P-33 80克 Nupareil (25-30 篩目）特克寧氫氣酸鹽60克 Pharmacoat 645 11.875 克 Tween 80 〇·2克乙醇 156毫升水 156毫升產率86.94% 產量142.7克 Glatt 進料溫度53°C 出料溫度41°C 噴灑速率3-3.3毫升/分空氣 1.2巴空氣體積90m3/時 P-34 1399克 Nupareil (25-30 篩目）特克寧氫氯酸鹽816克 Pharmacoat 645 ,161.5 克乙醇 2125毫升水 2125毫升產率95.95% 產量2336.9克 Glatt 進料溫度54Ό 出料溫度33°C 噴灑速率30-36毫升/分空氣 1.8巴空氣體積0.35巴 L:\EXT\48\48751.DOC (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣· # 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 477702

A

7 B 五、發明説明（2〇) 表1 (續）編號核心包衣溶液結果條件 P-35 1399克 Nupareil (25-30 篩目）特克寧氫氣酸鹽816克 Pharmacoat 645 161.5 克乙醇 2125毫升水 2125毫升產率95% 產量2325.7克 Glatt 進料溫度54Ό 出料溫度33°C 噴灑速率30-36毫升/分空氣 1.8巴空氣體積0.35巴 P-36 685克 Nupareil (25-30 篩目）特克寧氫氯酸鹽408克 Pharmacoat 645 80.75 克乙醇 10625毫升水腿5毫升產率93% 產量1140克 Glatt 進料溫度54°C 出料溫度33Ό 噴灑速率30-36毫升/分空氣 1.8巴空氣體積0.35巴 P-37 1399克 Nupareil (25-30 篩目）特克寧氫氯酸鹽816克 Pharmacoat 645 161.5 克乙醇 2125毫升水 2125毫升產率95% 產量2325.7克 Glatt 進料溫度54°C 出料溫度33°C 噴灑速率30_36毫升/分空氣 1.8巴空氣體積0.35巴 P-38 1399克 Nupareil (25-30 篩目）特克寧氫氣酸鹽816克 Pharmacoat 645 161.5克乙醇 2125毫升水 2125毫升產率95% 產量2327.5克 Glatt 進料溫度54°C 出料溫度33°C 噴灑速率30-36毫升/分空氣 1.8巴空氣體積0.35巴 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣· 訂經濟部中央標準局員工消費合作社印製實例2 釋放控制膜衣包覆小藥丸之製備釋放控制膜衣溶液之組成如下： EC N - 10 5 克 Pharmacoat 645 1.25 克 DBS 1 克乙醇 60 毫升二氯甲烷 60 毫升將EC N - 10溶於酒精中，加入Pharmacoat 645、DBS及水，混 L:\EXT\48\48751.DOC -23 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 477702 A7 B7 五、發明説明（2l) 經濟部中央榡準局員工消費合作衽印製合均勻’再加入二氣甲烷，攪拌至完全混合均勻。將50克實例1所製活性内層包覆小藥丸P _丨置於Aer〇c〇ater M〇dd Sfrea- 1流化床製粒機，於下示條件下進行包覆：進料溫度： 4 0°C 出料溫度： 3 0°C 空氣壓力： 1 · 2巴空氣體積： 1 0 0 Μ 3 /小時噴灑速率： 4毫升/分鐘噴灑適當厚度之包衣後，於35 °C下乾燥30分鐘，得釋放控制膜衣包覆小藥丸F - 1 0 。產量：55.72克，產率：97% 實例3 釋放控制膜衣包覆小藥丸之製備釋放控制膜衣溶液之組成如下·· ECN- 30 5 克 DBS 1 克水 50 毫升將ECN - 30、DBS及水混合均勻。取4〇克實例1所製活性内層包覆小藥丸P-2置於Aerocoater Model Strea-Ι流化床製粒機，於下示條件下進行包覆：進料溫度： 5 0°C 出料溫度： 3 5〇C 空氣壓力： 1 · 2巴空氣體積： 1 0 0 Μ 3 /小時 ‘L:\EXT\48\48751.Dor - 24 - 尽、，、氏張尺度適用中國國家標準（CNs ) Μ規格（2ΙΟ'〆297公釐） Φ衣· (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 477702 A7 B7 第86115712號專利申請案中文説明書修正頁(87年1月）五、發明説明（22) 噴灑速率： 4毫升/分鐘 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 噴灑適當厚度之包衣後，於5 0 °C下乾燥3 0分鐘，得釋放控制膜衣包覆小藥丸F - 2。產量：4 4.7 4克，產率：7 9 % 〇依類似實例2及3所述方法，使用Aeromatic AG Model Strea-Ι或 Glatt Model GPC G-3流化床製粒機，以表2所示釋放控制膜衣溶液，製備釋放控制膜衣包覆小藥丸F - 3至F - 58 : 表2 编號核心包衣溶液結果條件 F-3 50克 P-2 ECN-10 5 克 Pharmacoat 645 1.25 克 DBS 1 克乙醇 60毫升 M.C 60毫升產率81.4% 產量55.9克 Aeromatic 進料溫度37°C 出料溫度30°C 噴速率 5毫升/分空氣 1.2巴空氣體積l〇〇m3/時 F-4 P-10 40克 Surelease 40 克水 50毫升產率80% 產量48克 Aeromatic 進料溫度40°C 出料溫度32°C 噴速率 4毫升/分空氣 1.2巴空氣體積l〇3m3/時 F-5 P-10 50克 Surelease 30克水 50毫升產率88.53% 產量56.6克 Aeromatic 進料溫度40°C 出料溫度32°C 噴速率 4毫升/分空氣 1.2巴空氣體積l〇3m3/時 F-6 P-10 60克 Surelease 20 克水 50毫升產率86.4% 產量54.3克 Aeromatic 進料溫度4(TC 出料溫度32°C 噴速率 4毫升/分空氣 1.2巴空氣體積l〇3m3/時經濟部中央標準局員工消費合作社印製

L:\EXT\48\48751.DOC 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 477702

A

7 B 五、發明説明（23) 表2 (續）經濟部中央標準局員工消費合作社印製編號核心包衣溶液結果條件 F-7 P-10 40克 Surelease 16克 Pharmacoat 645 0.2 克水 40毫升產率84.52% 產量43.55克 Aeromatic 進料溫度40°C 出料溫度32°C 噴速率 4毫升/分空氣 1.2巴空氣體積l〇3m3/時 F-8 P-11 50克 Surelease 6 克(24 克) Pharmacoat 645 0.12 克水 40毫升產率87.58% 產量55.36克 Aeromatic 進料溫度40°C 出料溫度32°C 噴速率 4毫升/分空氣 1.2巴空氣體積l〇3m3/時 F-9 P-11 50克 ECN-10 5 克 Pharmacoat 645 1.25 克 DBS 1.0 克乙醇 60毫升 M.C 60毫升產率79.17% 產量55.74克 Aeromatic 進料溫度38°C 出料溫度32°C 噴速率 4亳升/分空氣 1.2巴空氣體積l〇〇m3/時 F-10 600克 P-12 ECN-10 50克 Pharmacoat 645 12.5 克 DBS 10 克乙醇 600毫升 M.C 600毫升產率78.21% 產量655.6克 Glatt 進料溫度44°C 出料溫度30°C 噴速率 30毫升/分空氣 1.8巴空氣體積0.35巴 F-11 600克 P-12 Surelease 264克 Pharmacoat 645 1.32克水 440毫升產率90% 產量660.6克 Glatt 進料溫度50°C 出料溫度32°C 噴速率 18毫升/分空氣 1.8巴空氣體積0.35巴 F-12 600克 P-13 Surelease 264克 Pharmacoat 645 1.4克水 300毫升產率92.73% 產量662.5克 Glatt 進料溫度50°C 出料溫度33°C 噴灑速率24毫升/分空氣 1.8巴空氣體積0.33巴 F-13 600克 P-19 Surelease 264克 Pharmacoat 645 1.4克水 400毫升產率90.8% 產量661.2克 Glatt 進料溫度50°C 出料溫度34°C 噴灑速率24毫升/分空氣 1.8巴空氣體積0.34巴本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） L:\EXT\48\48751.DOC 一 26 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、v" 477702

A B 五、發明説明（24) 表2 (續）經濟部中央標準局員工消費合作社印製編號核心包衣溶液結果條件 F-14 1903 克 P-23 Surelease 792 克 Pharmacoat 645 4.2克水 1200毫升產率94.11% 產量2093.3克 Glatt 進料溫度50°C 出料溫度34°C 噴灑速率24毫升/分空氣 1.8巴空氣體積0.35巴 F-15 2205.45 克 P-24 Surelease 924克 Pharmacoat 645 4.9克水 1400毫升產量2395.5克 Glatt 進料溫度50°C 出料溫度34T：噴灑速率24毫升/分空氣 1.8巴空氣體積0.35巴 F-16 2240克 P-25 Surelease 924克 Pharmacoat 645 4.9克水 1400毫升產率90.28% 產量2453.2克 Glatt 進料溫度5(TC 出料溫度34°C 噴灑速率24毫升/分空氣 1.8巴空氣體積0.35巴 F-17 600克 P-26 Surelease 264克 Pharmacoat 645 2.64克水 400毫升產量659.4克產率86.54% Glatt 進料溫度5〇°C 出料溫度34°C 噴灑速率24毫升/分空氣 1.8巴空氣體積0.35巴 F-18 600克 P-26 Surelease 264克 Pharmacoat 645 2.64克水 400毫升產量661.6克 Glatt 進料溫度50°C 出料溫度34Ό 噴灑速率24毫升/分空氣 1.8巴空氣體積0.35巴 F-19 50克 P-26 Surelease 24 克 Pharmacoat 645 0.24克滑石粉 5克水 40毫升產率81.4% 產量59.15克 Aeromatic 進料溫度50°C 出料溫度38°C 噴灑速率4毫升/分空氣 1.2巴空氣體積95m3/時 F-20 50克 P-26 Surelease 24 克 Pharmacoat 645 0.18 克滑石粉 3克水 40毫升產率80% 產量57.54克 Aeromatic 進料溫度50°C 出料溫度38°C 噴灑速率4毫升/分空氣 1.2巴空氣體積95m3/時 L:\EXT\48\48751.DOC -27 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣·

、1T 477702

A

7 B 五、發明説明（25) 表2 (續）經濟部中央標準局員工消費合作社印製編號核心包衣溶液結果條伴 F-21 75克 P-26 虫膠 9克 PVP 1 克滑石粉 5克乙醇 65毫升產率80% 產量87克 Aeromatic 進料溫度40°C 出料溫度32°C 喷灑速率4毫升/分空氣 1.2巴空氣體積95m3/時 F-22 50克 P-26 Surelease 24 克 Pharmacoat 645 0.18 克 Aerosil 2 克水 40毫升產率85.57% 產量57.0克 Aeromatic 進料溫度50°C 出料溫度38°C 噴灑速率4毫升/分空氣 1.2巴空氣體積95m3/時 F-23 50克 P-26 EC-N10 8 克 HPC 1.6 克滑石粉 2克乙醇 130毫升產率80% 產量59.7克 Aeromatic 進料溫度45°C 出料溫度35°C 噴灑速率4毫升/分空氣 1.2巴空氣體積95m3/時 F-24 65克 P-26 EC-N10 8 克 HPC 1.6克 TEC 0.8 克滑石粉 2克乙醇 180毫升產率80% 產量75克 Aeromatic 進料溫度45°C 出料溫度35°C 噴灑速率4毫升/分空氣 1.2巴空氣體積95m3/時 F-25 65克 P-26 EudragitRS 30D 32克 EudragitRL 30D 8 克 DBP 1.25 克滑石粉 5克水 70毫升產率84.9% 產量80.5克 Aeromatic 進料溫度48°C 出料溫度36°C 噴灑速率4毫升/分空氣 1.2巴空氣體積95m3/時 F-26 60克 P-26 EudragitRS 30D 39克 EudragitRL 30D 1 克 DBP 1.2 克滑石粉 5克水 70毫升產率84.62% 產量75.4克 Aeromatic 進料溫度48Ό 出料溫度36°C 噴灑速率4毫升/分空氣 1.2巴空氣體積95m3/時 F-27 63.5 克 P-26 EudragitRS 30D 50克 DBP 1.5 克滑石粉 6.25克水 87.5毫升產率87.64% 產量83克 Aeromatic 進料溫度48°C 出料溫度36Ό 噴灑速率4毫升/分空氣 1.2巴空氣體積95m3/時 L:\EXT\48\48751 .DOC ~~ 2 8 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣· 訂 477702

A B7 五、發明説明（2今表2 (續）經濟部中央標準局員工消費合作社印製編號核心包衣溶液結果條件 F-28 50克 P-26 Surelease 36 克 Pharmacoat 645 0.45 克水 60毫升產率81.4% 產量57.5克 Aeromatic 進料溫度50Ό 出料溫度38°C 噴灑速率4毫升/分空氣 1.2巴空氣體積95m3/時 F-29 50克 P-26 Surelease 40 克 Pharmacoat 645 0.6克水 60毫升產率85% 產量59.1克 Aeromatic 進料溫度50°C 出料溫度38°C 噴灑速率4毫升/分空氣 1.2巴空氣體積95m3/時 F-30 50克 P-26 EudragitRS PO 7.5 克 EudragitRL ΡΟ 〇·2克 DBP 1.5 克滑石粉 10克丙酮 50毫升異丙醇 75毫升產率67.7% 產量63克 Aeromatic 進料溫度4(TC 出料溫度34°C 噴灑速率4毫升/分空氣 1.2巴空氣體積90m3/時 F-31 50克 P-26 Surelease 40 克 Pharmacoat 645 1 克水 60毫升產率85% 產量59.8克 Aeromatic 進料溫度50°C 出料溫度36°C 噴灑速率4毫升/分空氣 1.2巴空氣體積95m3/時 F-32 65克 P-26 EC-N10 8 克 HPC 1.8 克 TEC 0.8 克滑石粉 4克乙醇 150毫升產率80.48% 產量77.05克 Aeromatic 進料溫度43Ό 出料溫度35°C 噴灑速率4毫升/分空氣 1.2巴空氣體積95m3/時 F-33 65克 P-26 EC-N10 8 克 HPC 1.8 克 DBS 0.8 克滑石粉 4克乙醇 150毫升產率80.0% 產量76.66克 Aeromatic 進料溫度43°C 出料溫度35°C 噴灑速率4毫升/分空氣 1.2巴空氣體積95m3/時 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣· 1T- L:\EXT\48\48751.DOC ~~ 29 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 477702

A

7 B 五、發明説明（27) 表2 (續）經濟部中央標準局員工消費合作社印製編號核心包衣溶液結果條件 F-34 66克 P-26 EC-N10 8 克 HPC 1·8 克 DBS 0.8克滑石粉 4克異丙醇 150毫升產率80.0% 產量77.9克 Aeromatic 進料溫度43°C 出料溫度35°C 噴灑速率4毫升/分空氣 1.2巴空氣體積95m3/時 F-35 80克 P-26 EC-N10 8 克 HPC 2 克滑石粉 5克異丙醇 160毫升產率85.0% 產量93.1克 Aeromatic 進料溫度43°C 出料溫度35°C 噴灑速率4毫升/分空氣 1.2巴空氣體積95m3/時 F-36 600克 P-29 EC-N10 50 克 Pharmacoat 645 12.5 克 DBS 5 克乙醇 600毫升 M.C 600毫升產率83.5% 產量656.35克 Aeromatic 進料溫度44°C 出料溫度36°C 噴灑速率30毫升/分空氣 1.8巴空氣體積〇.34m3/時 F-37 600克 P-29 EC-N10 60克 Pharmacoat 645 15 克 TEC 6 克乙醇 600毫升 M.C 600毫升產率84.32% 產量668.3克 Aeromatic 進料溫度44°C 出料溫度36Ί：噴灑速率30毫升/分空氣 1.8巴空氣體積〇.34m3/時 F-38 100克 P-26 EudragitRS 30D 32克 EudragitRL 30D 8 克 DBP 1.25 克滑石粉 5克水 70毫升產率84.9% 產量115.5克 Aeromatic 進料溫度48°C 出料溫度35°C 噴灑速率4-5毫升/分空氣 1.2巴空氣體積95m3/時 F-39 65克 P-26 EudragitRS 30D 32克 EudragitRL 30D 8克 DBP 1.25 克滑石粉 5克水 70毫升產率85% 產量80.75克 Aeromatic 進料溫度48°C 出料溫度35°C 噴灑速率4-5毫升/分空氣 1.2巴空氣體積95m3/時 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣·

、1T L:\EXT\48\48751.DOC — 3 0 一本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 477702

A 五、發明説明（28) 表2 (續）經濟部中央標準局員工消費合作社印製編號核心包衣溶液結果條件 F-40 70克 P-29 EC-N10 8 克 Pharmacoat 645 1.8 克 TEC 0.8 克滑石粉 3克乙醇 130亳升 M.C 30毫升產率80% 產量80.8克 Aeromatic 進料溫度44°C 出料溫度36°C 喷灑速率4-5毫升/分空氣 1.2巴空氣體積95m3/時 F-41 600克 P-29 Surelease 264克 Pharmacoat 645 2.64克水 400亳升產率94.7% 產量665克 Glatt 進料溫度50°C 出料溫度34°C 噴灑速率24毫升/分空氣 1.8巴空氣體積0.35巴 F-42 600克 P-29 Surelease 264克 Pharmacoat 645 2.64克水 400毫升產率91.8% 產量663.2克 Glatt 進料溫度50Ό 出料溫度34°C 噴灑速率24毫升/分空氣 1.8巴空氣體積0.35巴 F-43 65克 P-31 EC-N10 8 克 Pharmacoat 645 1.8 克 TEC 0.8 克滑石粉 3克乙醇 130毫升 M.C 50毫升產率80% 產量75.8克 Glatt 進料溫度44°C 出料溫度36°C 噴灑速率3.5毫升/分空氣 1.2巴空氣體積95巴 F-44 60克 P-32 EC-N10 8 克 Pharmacoat 645 1.8 克 TEC 0·8 克滑石粉 4克乙醇 110毫升 M.C 50毫升產率79.45% 產量71.6克 Aeromatic 進料溫度44°C 出料溫度36°C 噴灑速率3.5毫升/分空氣 1.2巴空氣體積95m3/時 F-45 53克 P-33 EC-N10 8 克 Pharmacoat 645 1.8 克 TEC 0.8 克滑石粉 4克乙醇 110毫升 M.C 50毫升產率80.14% 產量64.7克 Aeromatic 進料溫度44°C 出料溫度36°C 噴灑速率3.5毫升/分空氣 1.2巴空氣體積95m3/時 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、v" L:\EXT\48\48751.DOC -31 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 477702

A

7 B 五、發明説明（29) 表2 (續）經濟部中央標準局員工消費合作社印製編號核心包衣溶液結果條件 F-46 600克 Ρ-30 EC-N10 60克 Pharmacoat 645 18 克 TEC 6 克乙醇 600毫升 M.C 600毫升產率80.23% 產量667.4克 Glatt 進料溫度44X：出料溫度34°C 噴灑速率33毫升/分空氣 1.8巴空氣體積0.35巴 F-47 600克 Ρ-30 EC-N10 60克 Pharmacoat 645 17克 TEC 6 克乙醇 600毫升 M.C 600毫升可接受 Glatt 進料溫度44°C 出料溫度36°C 噴灑速率33毫升/分空氣 1.8巴空氣體積0.35巴 F-48 600克 Ρ-30 EC-N10 50克 Pharmacoat 645 15 克 DBS 5 克乙醇 600毫升 M.C 600毫升產率80.3% 產量656.2克 Glatt 進料溫度44°C 出料溫度36°C 噴灑速率33毫升/分空氣 1.8巴空氣體積0.35巴 F-49 600克 Ρ-35 Surelease 262克 Pharmacoat 645 2.64克水 400毫升產率95.5% 產量665.6克 Glatt 進料溫度50°C 出料溫度34°C 噴灑速率24毫升/分空氣 1.8巴空氣體積0.35巴 F-50 600克 Ρ-34 Surelease 262克 Pharmacoat 645 2.64克水 400毫升產率93.82% 產量664.4克 Glatt 進料溫度501 出料溫度34°C 噴灑速率24毫升/分空氣 1.8巴空氣體積0.35巴 F-51 600克 Ρ-35 EC-N10 50克 Pharmacoat 645 15 克 DBS 5 克乙醇 600毫升 M.C 600毫升產率82% 產量657.6克 Glatt 進料溫度44°C 出料溫度36°C 噴灑速率33毫升/分空氣 1.8巴空氣體積0.35巴 F-52 1115 克 Ρ-36 EC-N10 92.5 克 Pharmacoat 645 27.75克 DBS 9.25 克乙醇 925毫升 M.C 925毫升產率85% 產量1225.1克 Glatt 進料溫度44°C 出料溫度36°C 噴灑速率33毫升/分空氣 1.8巴空氣體積0.35巴本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） L:\EXT\48\48751.DOC -32 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、νφ. 477702

A B 五、發明説明（3〇) 表2 (續）編號核心包衣溶液結果條件 F-53 2330克 P-34 EC-N10 175 克 Pharmacoat 645 52.5 克 DBS 17.5 克乙醇 1750毫升 M.C 1750 毫升產率85.6% 產量2539.45克 Glatt 進料溫度44Ό 出料溫度36Ό 噴灑速率36毫升/分空氣 1.8巴空氣體積0.35巴 F-54 2320克 P-37 EC-N10 190 克 Pharmacoat 645 57克 DBS 19 克乙醇 1900毫升 M.C 1900 毫升產率85.7% 產量2547.96克 Glatt 進料溫度44°C 出料溫度36°C 噴灑速率33毫升/分空氣 1.8巴空氣體積0.35巴 F-55 2322.5 克 P-38 EC-N10 190 克 Pharmacoat 645 57 克 DBS 19 克乙醇 1900毫升 M.C 1900 毫升產率85.7% 產量2550.5克 Glatt 進料溫度44°C 出料溫度36°C 噴灑速率33毫升/分空氣 1.8巴空氣體積0.35巴實例4 活性外層包覆小藥丸之製備活性外層包衣溶液之組成如下： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、\呑 rr 經濟部中央標準局員工消費合作社印製特克寧氫氯酸鹽 5.506 克 Pharmacoat 645 1.1012 克乙醇 30 毫升水 30 毫升混合乙醇及水，將Pharmacoat 645溶於該乙醇與水之混合物中，加入特克寧氫氯酸鹽，加熱至50°C，使之溶解，製成活性外層包衣溶液。取100克實例3所製釋放控制膜衣包覆小藥丸F-13，置於Aerocoater Model Strea-1流化床製粒機，於下示條件下進行包覆： L:\EXT\48\48751.DOC -33 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 477702 A7 B7 五、發明説明（31) 進料溫度： 50 °C 出料溫度： 40 °C 空氣壓力： 1.2 巴空氣體積： 100 Μ 3 /小時噴灑速率： 3 宅升/分鐘噴灑適當厚度之包衣後，5 0 °C乾燥3 0分鐘，得活性外層包覆小藥丸0 - 1。產量：105.5克，產率：83%。依類似方法，使用 Aeromatic AG Model Strea-Ι 或 Glatt Model GPC G-3流化床製粒機，以表3所示活性外層包衣溶液製備活性外層包覆小藥丸0 - 2至Ο - 10 : 表3 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製編號核心包衣溶液結果條件 0-1 1〇〇克 F-13 特克寧氫氯酸鹽5.506克 Pharmacoat 645 1.1012克乙醇 30毫升水 30毫升產率83% 產量105.5克 Aeromatic 進料溫度50°C 出料溫度40°C 噴灑速率3毫升/分空氣 1.2巴空氣體積l〇〇m3/時 0-2 2070 克 F-14 +滑石粉10克特克寧氫氯酸鹽1〇〇克 Pharmacoat 645 19.8 克水 700亳升產率98.0% 產量2197.2克 Glatt 進料溫度50°C 出料溫度36°C 噴灑速率24毫升/分空氣 1.8巴空氣體積0.35巴 0-3 52克 F-45 特克寧氫氣酸鹽2.5克 Pharmacoat 645 0.5 克水 50毫升產率86.7% 產量54.6克 Aeromatic 進料溫度50°C 出料溫度40°C 噴灑速率3毫升/分空氣 1.2巴空氣體積95m3/時 L:\EXT\48\48751.DOC ~ 34 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 477702

A

7 B 五、發明説明（32) 表3 (續）經濟部中央標準局員工消費合作社印製編號核心包衣溶液結果條件 0-4 F-47 特克寧氫氣酸鹽29克 Pharmacoat 645 5 · 8 克水 300毫升產率86.7% 產量54.6克 Glatt 進料溫度50°C 出料溫度38°C 噴灑速率18毫升/分空氣 1.8巴空氣體積0.35巴 0-5 600克 F-48 特克寧氫氯酸鹽25.5克 Pharmacoat 645 5.1 克水 300毫升產率92% 產量627.85克 Glatt 進料溫度50°C 出料溫度38°C 噴灑速率18毫升/分空氣 1.8巴空氣體積0.35巴 0-6 600克 F-36 特克寧氫氯酸鹽27克 Pharmacoat 645 5.4克水 300毫升產率90% 產量628.8克 Glatt 進料溫度50°C 出料溫度38°C 噴灑速率18毫升/分空氣 1.8巴空氣體積0.35巴 0-7 600克 F-51 特克寧氫氯酸鹽26克 Pharmacoat 645 5.2克水 300毫升產率93% 產量628.9克 Glatt 進料溫度50Ό 出料溫度38°C 噴灑速率18毫升/分空氣 1.8巴空氣體積0.35巴 0-8 1200克 F-52 特克寧氫氯酸鹽52克 Pharmacoat 645 10.4克水 450毫升產率96% 產量1260克 Glatt 進料溫度50°C 出料溫度40°C 噴灑速率18毫升/分空氣 1.8巴空氣體積0.35巴 0-9 2540克 F-53 特克寧氫氯酸鹽111.8克 Pharmacoat 645 22.36克水 967.5毫升產率98% 產量 2674.16 克 Glatt 進料溫度50°C 出料溫度38°C 噴灑速率18毫升/分空氣 1.8巴空氣體積0.35巴 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、\呑 L:\EXT\48\48751.DOC -35 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 477702

7 B 五、發明説明（33) 表3 (續）編號核心包衣溶液結果條件 0-10 2540克 F-55 特克寧氫氯酸鹽111.8克 Pharmacoat 645 22.36 克水 970毫升產率98% 產量2671·2克 Glatt 進料溫度50°C 出料溫度38°C 噴灑速率20毫升/分空氣 1.8巴空氣體積0.35巴實例5 膠囊填充使用義大利MgfUtura公司MG2自動充填膠囊機，將Ο _ 10活性外層包覆小藥丸充填於二號膠囊。以10,000顆膠囊計， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製各成份比例如下：活性内層包覆小藥丸 Nu-pareil (25-30 篩目） 1201.7 克特克寧氫氯酸鹽單水合物 665.86 克羥丙基甲基纖維素2 9 1 0 USP 13 1.78 克乙醇（9 5 % ) 1 8 25毫升水 1 825毫升釋放控制膜衣乙基纖維素 139.86 克羥丙基甲基纖維素2 9 1 0 USP 41.96 克癸二酸二丁酯 13.986 克乙醇（9 5 % ) 1 63 2毫升二氯甲燒 1 63 2毫升 L:\EXT\48\48751.DOC -36 - 1T- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） "702 A7 B7 i、發明説明（34) 适性外層特克寧氫氯酸鹽單水合物一 9 4.1克羥丙基甲基纖維素2910USP 18.82克水 8 5 9毫升重量23 08. 1克每顆膠囊含230.8毫克小藥丸，活性成份標示量爲7 6毫克特克寧氫氯酸鹽單水合物。實例6 >谷離^> 使用日本Sangoyo公司產製之Toyama美國藥典（United State Pharmacopeia，U S P )標準型溶離試驗i號裝置進行釋放控制膜衣包覆小藥丸與本發明控制釋放劑型之溶離測試。在3 7 °〇下，於去離子水中，或於{^1.2、4.5及6.88氫氯酸基質中，以50rpm轉速攪拌受試小藥丸，分別於〇、1、2、 4、6、9、1 2及2 4小時定量採取1毫升溶液，經稀釋後，以濾膜（PTFE，13毫米，0.45微米）過濾。使用日本 Shimadzu公司之UV-160型UV -可見光光度測定儀，於波長 240毫微米定量分析特克寧氫氯酸鹽，計算特克寧氫氯酸鹽之累積釋出比例。結果示於圖1至圖43中。本發明控制釋放劑型中釋放控制層可有效使活性内層至少持續2 4小時適量釋出特克寧；且本發明控制釋放劑型可於施用後立即並至少持續2 4小時適量釋出特克寧。 L:\EXT\48\48751.DOC _ 37 一本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ^^衣·

、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 477702 A7 B7 --—-------------—_ _ 五、發明説明（35> 實例7 特克寧氫氣酸鹽―立物可利用率詖赔 —— 於溫度及濕度經控制之室内飼養重1 7至2 0公斤之1 8月齡犬隻。於試驗前一天使犬隻禁食一夜。於試驗當天，每隻犬隻施用受試藥物（60毫克特克寧/膠囊）及3〇毫升水。於施藥前及施藥後〇·5、1、2、3、4、6、8、10、12 、1 5、1 6、1 8、2 1及2 4小時採血。使用具υ V -债測器之高效能液態層析測定血漿中特克寧及其1 -羥基-特克寧代謝質濃度。依 Bourne，D.W.A·，"Boomer，a Simulation and Modeling Program for Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Data Analysis/ Computer Method Prog· Biomed，29，191-195，1989 之方法，視需要計算藥物動力學參數，如視分佈體積與生物可利用率比（Vd / F)、一級吸收常數（Ka)、一級代謝常數（Kel)、經時曲線下血中濃度面積、半衰期、擴清率、最大血中濃度（Cmax)及達血中峰値時間（Tpeak)。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 L:\EXT\48\48751.DOC 一 Ο b 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）

Claims

477702 第 86115712 號中文申請專利範 7：— A8 B8 C8 D8 經濟部中央標準局員工消費合作社印製六、申請專利範 1 · 一種特克寧（Tacrine)之控制_釋放劑型—」—其包含： ⑴核心； (2) 活性内層，其含有特克寧及黏合劑； (3) 釋放控制層’其含有一或多種釋放控制膜衣形成性聚合物；及 (4) 活性外層，其含有特克寧及黏合劑。 2 ·根據申請專利範圍第1項之控制釋放劑型，其中該核心爲糖質核心。. 3 ·根據申請專利範圍第丨項之控制釋放劑型，其中該黏合劑係選自由聚乙烯吡咯酮、阿拉伯膠、明膠、葡萄糖、瓜爾膠、預糊化澱粉、藻酸鈉、纖維素衍生物及其混合物組成之群。 4 ·根據申請專利範圍第3項之控制釋放劑型，其中該黏合劑係纖維素衍生物，選自由乙基纖維素、羥丙基纖維素、經丙基甲基纖維素、甲基纖維素、甲基纖維素納及其混合物組成之群。 5 ·根據申請專利範圍第4項之控制釋放劑型，其中該纖維素衍生物係羥丙基甲基纖維素。 6. 根據申請專利範圍第丨項之控制釋放劑型，立中該釋放控制膜衣形成性聚合物選自由水不溶性聚合物、水溶性聚合物、腸溶性聚合物及其混合物組成之群。 7. 根據中請專㈣圍第6項之控制釋放劑型，纟中該釋放 ^制膜衣形成性聚合物係水不溶性聚合物，選自由纖維素何生物、丙晞酸聚合物、聚乙酸乙缔酸、聚氯乙晞、 ---^\ΕΧΤ\49\4ήΐςΐ |->nr 本紙張 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本覓) 訂 ♦ 4/7702 經濟部中央榡準局員工消費合作社印製一―—\ /bl .DOC __ 2 本纸張以適用中國國家標準（CNS )八4祕（BOX29?公楚） A8 B8 C8 D8 申請專利範圍聚乙婦及其混合物組成之群。 8 ·根據申請專利範圍第7項之控制釋放劑型，其中該纖維素衍生物係乙基纖維素。 9·根據申請專利範圍第7項之控制釋放劑型，其中該丙烯酸聚合物係選自由聚丙烯醯胺、聚丙烯糊精、聚烷基氰基丙烯酸酯、聚甲基甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸樹脂共聚物及其混合物組成之群。 10·根據申請專利範圍第6項之控制釋放劑型，其中該釋放杧制膜衣形成性聚合物係水溶性聚合物，選自由羥丙基纖維素、羥丙基曱基纖維素、羧甲基纖維素及其混合物組成之群。 11 ·根據申請專利範圍第1〇項之控制釋放劑型，其中該水溶性聚合物係輕丙基甲基纖維素。 12·根據申請專利範圍第6項之控制釋放劑型，其中該腸溶性聚合物係選自由纖維素乙酸酯酞酸酯、羥丙基甲基纖維素s太酸醋、羥丙基曱基纖維素乙釀酯丁二酸酯、羧甲基乙基纖維素、苯乙烯丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸共聚物、順丁烯二酐共聚物、蟲膠及其混合物組成之群。 13 ·根據申凊專利範圍第1項之控制釋放劑型，其中該釋放控制層另含有塑化劑。 14.根據申凊專利範圍第13項之控制釋放劑型，其中該塑化劑係選自由g太酸酯、己二酸酯、癸二酸酯、乙二醇、聚乙二醇及其衍生物、磷酸三甲苯氧酯、蓖麻油、檸檬酸醋、甘油乙酸酯、乙醯化甘油酯及其混合物組成之群。 L:\EXT\48\48751.DOC (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) IT 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A8 B8 C8 _________D8____ 、申請專利範圍 15 j •艮據申請專利範圍第14項之控制釋放劑型，其中該塑化 ^係癸二酸二丁 g旨、酞酸二丁酯或擰檬酸三乙酯。 16·根據申請專利範圍第1項之控制釋放劑型，其中該核心、活性内層、釋放控制層、活性外層各佔劑型總重之 4 2 · 6 2 %、2 5 - 4 5 %、3 . 5 - 1 3 · 5 % 及 2 · 5 - 6 · 5 %。 1 7·根據申請專利範圍第1項之控制釋放劑型，其中活性内層與活性外層所含特克寧成份之重量比介於約1 2 : i至 1 : 1 〇 18·根據申請專利範圍第1 7項之控制釋放劑型，其中該重量比爲約1 〇 : 1至3 : 1。 19·根據申請專利範圍第1 8項之控制釋放劑型，其中該重量比爲約8 : 1至5 : 1。 20·根據申請專利範圍第1項之控制釋放劑型，其係用於治療阿茲海默症、癌症末期疼痛、重症肌無力症、三環抗反寶症樂物中毒或遲延性運動困難。 2 1 ·根據申請專利範圍第20項之控制釋放劑型，其係用於治療阿茲海默症。 22. —種製備根據申請專利範圍第1項之控制釋放劑型之方法’其包括 (1) 以特克寧與黏合劑之混合物包覆適當核心，製得包覆小藥丸； (2) 進一步以釋放控制膜衣形成性聚合物或其混合物包覆⑴所製小藥丸； (3) 再進一步以特克寧與黏合劑之混合物包覆⑵所製小 L:\EXT\48\48751.DOC 一 3 - 本紙張尺度適用中國國) A4規格（210X297公釐） " (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) IT # 477702 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍藥丸 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、τ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 L:\EXT\48\48751.C 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）