TW442299B - Topical delivery of drugs to the lower gastrointestinal track - Google Patents

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f 8 4 1 Ο Ο 5 Ο 0號專利申請案 r Α7 88.7.27 中文說明書修正頁（8 8年7月')Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印掣 五、發明説明（ ) 1 1 44229 9 1 1 1 I 發明f#景 1 1 請 1 I 1 . 發 明 m 圍 先 閲 1 I 本 發 明 m η 结 卩曰 m 疾 病 如 大 腸 炎 的 治 療 更 持 定 地 1K 本 讀 背 I 面 | 發 明 係 關 於 活 性 劑 的 m 及 其 局 部 使 用 於 治 療 结 腸 肉 疾 病 之 1 注 1 的 方 意 事 1 2 . 前 此 技 S 的 說 明 再 1 填 許 多 疾 病 源 於 或 表 琨 於 腔 内 或 姐 織 傳 於 Ώ3 腸 道 (G .I •) 腔 寫 本 本 發 明 所 歆 治 療 的 此 類 病 的 一 姐 是 大 腸 炎 疾 病 如 潰 瘍 頁 S—- 1 I 性 大 腸 炎 及 Cr i h η 氐 病 ·： 現 在 大 腸 炎 疾 病 的 治 療 方 法 多 是 1 使 用 条 统 吸 收 的 m 物 雖 則 較 佳 的 作 用 位 置 % 於 吸 收 位 置 1 | 或 近 吸 收 位 置 r< 為 確 保 m 物 的 局 部 的 濃 度 往 往 需 較 的 1 訂 | 系 统 濃 度 C- 其 中 — 例 ΊΕ 大 腸 炎 時 強 的 松 m ( p r e d n i S 0 1 〇 a e ) 的 給 予 〇 使 用 此 類 固 51 是 要 其 發 揮 局 部 活 1 I 性 ί旦 卻 疋 系 统 地 吸 收 如 長 期 使 用 會 導 致 腎 上 腺 萎 縮 t 1 I 或 引 起 其 他 糸 统 性 的 副 作 用 f ί 過 去 Ε^Τ 用 前 質 藥 (Ρ Γ 0 dr u g ) 技 銜 預 防 系 统 性 吸 收 - 此 ί去 1 .Λ •Ϊ5 使 用 不 吸 收 的 前 質 蔡 而 此 前 質 藥 在 經 田 陽 道 吸 收 窗 後 1 J 或 |0Π 後 作 某 種 改 ΐ^ν .全 產 生 活 性 物 fyfr m 0 用 S U ]P h a S ο 1 a 2 in e 治 I ! 療 大 陽 炎 即 為 — 例 C 1 雖 則 前 貝 m 的 使 用 在 某 lit 藥 是 成 功 的 t 但 其 圍 -Τ~ί. 藥 的 I 1 化 學 性 質 及 田 陽 環 境 的 限 制 j 每 — 活 性 m 物 > 如 果 可 I 需 發 展 成 新 的 前 質 m •j 1 1 本 發 明 槪 述 1 I 本 發 明 U 了 如 下 的 治 療 结 腸 疾 病 的 方 法 避 開 上 述 的 問 題 1 1 I — 4 - 1 1 1 本紙浪尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2丨ΟΧ 297公釐) 第8 4 1 Ο Ο 5 Ο 0號專利电請案 經濟部中央標準局員工消費合作社印袋 中 文 說 明 書 修 正 頁 (88 年 7 ^月 A7 B7 8ί S, 7, 11 五、發明説明（ ) 1 ΔΛ229 9 I 1 1 I * 此 法 為 i a ) 提 供 含 多 數 剛 性 交 聪 聚 合 珠 劑 型 » 每 1 1 I 請 1 I 珠 為 為 W 質 上 不 可 摺 疊 的 内 孔 網 > 該 孔 吠 塌 内 有 治 療 有 先 閱 1 I 效 量 的 活 性 劑 > 而 此 等 活 性 m 選 白 皮 質 m 固 §? 及 非 固 5? 抗 讀 背 | 面 1 發 炎 劑 用 以 治 療 大 腸 炎 1 抗 腫 瘤 劑 用 以 治 療 结 腸 惡 性 m 1 之 1 注 1 抗 寄 生 蟲 劑 用 Μ 治 療 寄 生 ίΐ 病 t 抗 生 素 用 以 治 療 感 染 疾 病 意 事 1 i 該 型 處 理 成 開 始 時 在 田 腸 道 内 維 持 完 整 i 在 接 近 大 腸 項 再 [ 填 或 大 腸 内 此 處 理 分 解 以 控 制 的 緩 J.I=T fe 速 度 釋 出 活 性 劑 > (b :】 本 該 劑 形 係 經 □ 眼 〇 頁 1 i 用 於 本 方 法 的 姐 合 物 曾作遲送系统甩於外部局部皮It給 1 予 在 此 環 境 下 已 證 明 能 Μ 控 制 的 速 渡 釋 出 活 生 劑 0 琨 已 1 I 發 現 使 用 此 處 所 述 特 定 活 性 m 的 此 種 送 系 统 可 安 全 1 有 效 地 用 於 EB 腸 道 遞 送 至 發 生 疾 病 的 组 織 部 位 因 為 此 遇 IT 1 送 糸 统 偽 在 控 制 下 缓 慢 釋 出 活 性 劑 減 緩 糸 统 吸 妆 或 根 本 1 防 止 系 统 吸 收 而 在 同 時 能 使 藥 物 有 局 局 部 濃 度 Μ 有 效 治 1 ] 療 疾 病 C. 皮 質 類 固 m 糸 统 吸 收 的 程 度 也 少 到 實 質 上 不 A- 發 1 I 生 不 良 副 作 用 這 是 因 為 糸 统 吸 收 的 速 度 太 慢 而 且 本 Μ 1 .1 明 所 使 用 的 皮 質 類 固 m 要 不 是 在 體 内 無 副 作 用 就 是 在 II 内 1 1 很 快 代 謝 Μ 致 無 明 顯 的 不 良 影 響 〇 1 I 在 — 較 佳 具 體 實 例 中 i 劏 型 為 含 聚 合 物 珠 且 珠 之 孔 吠 1 網 内 有 活 性 劑 的 醫 藥 膠 囊 或 ίΐ 劑 •J 活 性 劑 ， 如 皮 frPr 貝 類 固 Β子 1 i 1 在 藥 m m 或 ί定 内 的 含 量 一 般 是 10 -1 00毫克 > 多 是 約 I 20毫克 0 1 1 較 佳 的 聚 合 物 珠 係 由 選 白 乙 Μ — 二 乙 婦 -4- 聚 物 及 甲 I | 基 丙 烯 甲 5旨 一 乙 烯 二 m 二 甲 基 丙 烯 酸 BB 共 聚 构 的 共 聚 物 I 1 1 一 5 - 1 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS Μ4規格（210 Χ297公釐） 第8 4 1 Ο Ο 5 Ο 0號專利申請案 甲文說明書修正頁（:δ 8年7月 Α7 Β7 88. 7. 27 五、發明説货（)ΔΛ229 9 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 製成· 較佳 攝性结 Crohn 體實拖 道上部 形，此 於大腸 是處理 合處開 理聚合 Crohn 果膠塗 前，皮 圓丄 釋出。 圖2 圖3 本發 的指配 5,145, 俄签考 直徑約 實施例 腸炎時 氏病時 例中， 而只在 劑型的 或近大 成開始 始降解 物珠或 氏病的 覆。在 質類固 5-200 也使有 只有大 迴腸末 所選用 發病部 處理是 腸部降 時於胃 ，Μ使 劑型， 較佳具 大腸內 醇並不 效成分 腸！其 端及上 的劏型 位釋出 使劑形 解。同 腸道維 於生病 較佳是 在所需 全長的 升结腸 已受過 活性劏 於胃腸 樣，於 持完整 部位釋 或二者都處理 體實砲例的一 約 1 0 - 4 0 部位釋出 一部分） 都受影饗 菡理，以 。於滇瘍 道内開始 Crohn 氏 •而在達 出活性劏 所完成； 方面•劑 與果膠反 在之後才 :例如 受影響 :在此 致可通 性结腸 時維持 病時》 迴腸與 阿如， 型内的 應並除 釋。 ，在谓 *而在 較佳具 過胃，陽 炎的情 完整而 此劑型 结腸结 由於® 5)治療 珠偽Μ 去果膠 正常存在的酶 會釋出，且只 圖式簡述 以囲線表示氫化可體松由孔狀聚合物顆粒之活13外 示實例4實驗所罔之三组鼠每天之糞乾重蠆：， 為賢例4實驗觀察到的鼠糞之放射活性測定2 較佳具體實狍例說明 明所用之珠或歡球是此技藝已知的|於頒發给V 〇 η 給 Advanced Ρο 丨 ytner Systenss的美國專利 6 7 5號上已有詳细敘述。今將此專利掲示一洪附上 特定地說•本 乙铺叢共聚 請 先 閱 讀. 背 ιέ 之 注 意 事 項 再 填ί裝 頁 訂 -6 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 第3 4 1 Ο Ο 5 Ο 0號專利申謓案 中文說明書蔭正頁（8S年7月） A7 B7 m. 7. 27 五、發明説明（） • 4Λ2299 物 > 其合成見美國專利5 , 1 4 5，6 7 5號實洌1 . 1 :同一實例 也說明將類固醇網於聚合物珠的孔吠網內的方法：同樣· 本發明的較佳實砲洌也使用甲基丙烯酸甲詣及乙烯二醇二 甲基丙烯酸酯共聚物。此類共聚物顆粒之製憧見上述美國 專利5，1 4 5 , 6 7 5號實网6 . 2 。後述形式的顆粒可從

Advanced Polymer Systems of Redwood city, C a 1 i f ο「n i a，以空顆粒形式或已載有本發明所用活性劑的 形式購得。 如上所述，含選用的皮質類固醇或其他活性劑的聚合物 顆粒可加Μ處理使其於胃腸道的特定點釋出活性萷：在 這一方面 > 顆粒及/或劑型可塗覆腸阻斷劏，使對胃具抗 性而於胃内维持完整，怛於腸内降解並溶於腸内1適用於 本發明的阻斷劑於美國專利5 , 3 1 6 , 7 7 4號” Β 1 〇 c k e d 中 境 環 0 在 些 S- 是 類 勺 白 中 質 物 明類 說此 有的 已劏 : 斷 ts阻 en腸 nHl作 ο/..'/ r S VI適 ^1· i I n - n I n I ! - n r— _ I T - - ------ ·· - · _ 表 _ 、1·-'? (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 此腸脂 是的括 質效包 物有質 類最物 此：的 。方性 質配表 物物代 的藥 , 解铉酸 溶11多 即固縮 下覆的 PH塗 5 高 Μ 至 内用 3 腸曾約 在 ，a 但 SPK f 知有 整已為 完所科 持一藝材 维技衣

基 乙 物 合 混 酸 肪 。 脂等 - 等 $ 旨 HH § i 0 § 素 隹 酸 甲 二 苯 nr β 素 場粒 當顆 藉 _ 可載 - 物 m合 塗聚 农人 腸引 作附 用吸 可液 也散 諾分 酸性 烯水 丙的 質 基物 甲類 ,ir\ LL 止 聚或 種化 各合 聚 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（2I0X297公釐） 經濟部中央橾準局員工消费合作社印裝 % S 4 1 0 C 5 Ο 0號專利申請案 Α7 、 中文說明書搽正頁（8 8年7月；Β7 88. V. 27 五、發明説明（） A 4 2 ^ 9 9 或劑形。合適的聚（甲基）丙烯酸詣包括甲基丙烯酸甲詣 及丙烯酸乙詣作為詣成分與甲基丙烯酸所成之共聚合物， 此類甲基丙烯酸有羧基，在pH為5至7時此菝基可轉移至 羧S®詣基團。是以可生成不溶於水的物質，對胃液具抗性 ，並能生成甲基丙烯酸詣共聚物，在整個生理P Η範圍内不 瑢解·'可用作腸衣物質的特定.共聚合物有： 矂衣物齧 分子景 較佳輩體比 聚（甲基丙烯酸，丙烯頭乙 詣）共聚物 2 5 0 K D 1:1 聚（甲基丙烯酸，甲基丙烯 酸甲詣）共聚构 135 KD 1 : 2至1 : 2 聚（丙烯骹甲詣|甲基丙烯薛 m )甲基丙烯酸三甲基氨乙 酯氯化物 1500 1:2:0:2 聚（丙烯酸乙詣，甲基丙烯骹 甲詣）甲基丙烯薛三甲基氨 乙詰氯化物 15 0 K D 1:2:0:2 本發明使兩任何合適的可用於口眼的劑型：在這一方面 >載有Μ物的聚合物顆粒可製成各種已知的劏型，洌如 Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company , Easton Pennsylvania, 16th Ed . , 1 9 8 2 ，所揭示者，今附上供#考：要给予的组合掬 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) Α4規格（210X29?公痠） ! 装 訂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 88, 1 2? 第8 4 1 Ο Ο 5 Ο 0號專利电請案 中文說明書蔭正頁（3 8年7月 A7 B7 經濟部中央標準局員工消费合作社印策 五、發明説明 ( ) 1 | ,Λ 4 2 ^ 9 ι9 1 1 j 或 調 配 物 可 含 預 先 選 定 量 的 活 性 物 質 1 此 活 性 物 m 含 聚 1 请 1 合 物 顆 粒 而 此 聚 合 物 顆 粒 分 散 於 姐 Π 物 或 調 -r-t 构 R 先 閱 1 1 — 般 是 使 用 傳 统 的 陚 形 萷 製 成 醫 藥 上 可 接 受 的 無 毒 性 萷 m 讀 背 丨 Si I * 此 等 賦 形 劑 包 括 如 m m 级 的 甘 露 糖 醇 乳 糖 ， ,·〇π (Η 粉 硬 之 1 注 1 脂 m 該 糖 精 納 滑 石 粉 m 維 素 葡 萄 榑 i 糖 * 破 酸 意 事 1 m Λ-Λ- 寺 » 此 等 姐 合 物 可 以 是 溶 液 Λ 懸 浮 液 、 1定 Ν 九 項 再 1 I 填 I 囊 散 等 的 形 式 寫 本 如 上 所 述 本 發 明 係 以 治 療 四 類 不 同 结 腸 疾 病 為 百 的 頁 s_^ 1 | 在 一 較 佳 具 11 實 施 例 中 此 型 及 方 法 特 别 適 用 於 治 療 腸 1 炎 疾 病 適 用 於 治 療 腸 炎 疾 病 的 劑 型 中 的 較 佳 的 藥 物 包 括 1 I 氫 化 可 體 松 二 丙 m 氯 地 米 松 t i X 0 C 0 r t 〇 S P i v a i a t e > 1 訂 ί bu d e S 0 n i d e 地 塞 米 松 ( d e X a me t h as on e ) 潑 尼 松 ( P r e d n i SO n e ) 氫 潑 尼 松 ( Ρ Γ e d η ϊ solo n e ) 及 0 羥 松 η 1 | 丙 Iff it 物 ( t Γ i a m C in 〇 1 on e a c e t on id e ) : 除 通 常 使 用 的 皮 1 I 質 類 固 醇 外 也 使 用 非 類 固 m 抗 炎 m t 如 胺 基 水 楊 酸 si 及 1 I s υ 1 f as a 1 a z 1 0 n e Ζ 此 外 其 他 已 發 現 對 治 療 腸 炎 疾 病 有 1 -1 的 活 性 m 也 可 使 闬 本 發 明 m 合 物 及 方 法 遞 送 例 卸 1 近 來 1 I m 床 研 究 已 顯 示 m 瘍 性 结 腸 炎 可 用 環 孢 素 有 效 治 療 ) 環 孢 I 1 素 — 般 7Ε： 用 於 器 官 移 植 病 人 的 〇 1 在 治 療 结 腸 惡 性 瘤 方 面 可 以 此 m 型 使 用 此 技 藝 已 知 的 1 1 合 適 的 抗 腫 瘤 m 治 療 局 部 化 的 惡 性 瘤 適 m 於 本 發 明 的 抗 [ 腫 m 劑 的 f?ij 胺 甲 喋 呤 5 - *33- 風 尿 嘧 啶 f 類 ί以 作 甩 的 !-*· m 腫 1 1 ίΐ m I 如 橘 橼 酸 胺 笨 丁 铺 i 環 磷 II 胺 * me Γ C a ρ to P u r ϊ π e 1 I e t 0 P 0 S i d e t 消 炎 痛 ( in do [ϊϊ e t h a c in ) s e ΙΪ1 U S L in e 1 慕 1 1 1 一 9 - I 1 1 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨OX 297公釐） 第8 4 1 Ο Ο 5 Ο 0號專利申請案 a 7 中文說明書修正頁（8 S年7月）Β7 gg. 7. 27 五、發明説明（） “2.29 9 眾嘧啶•氟甙，&练裂隞素：治療结腸感染時逄吊於本發 明的抗生素（包括抗菌素）包括磺胺類反其衍生物| a其 他持定設計用κ治療伴隨食钧攝取引起的持定细菌感染的 抗生素。其他的例包括碌胺藥，N 〇 r f 1 ο X a c i η ，氨Pi素， 四環闳素*及萬古®素i v a n c o m y c ; η ):. 治療寄生蟲病時，合適的抗寄生蟲劑笆括cM 1 o x a n丨d e furoate .甲硝嘻哩，quinacrine，四環潑素， iodoquirtol，脫氫 ί 次衆丁 （dehydroemet 丨 ne)，三性聞素 B ( amphotericin B) ， mebendazole 5： thiabendazole 如前所述，使藥构由劑型中於结腸或迓结腸岀釋出的閟 鍵在於塗覆的使罔，此種塗覆在達结腸前不會破裂或移除 ，此類破裂或移除是由專門作用於此塗覆的结腸肉的细菌 溶解劑型上的塗覆所致，塗覆被溶解或移除後劏型即釋出 莘物2 —般而言|塗覆可於聚合钧珠或顆β或萷型（不論 為醫藥上的Ρ囊或錠）外部，或於聚合钧珠及劑型上： 經濟部中央標準局負工消费合作社印製 1 ϊ -I I I— ml Hr n - -- I i— ^ J , I1· (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 用作塗覆的物質是碳水化合物•一般是多糖。在較佳具 體實施例中，所用多楗為果膠。代替多楗用作塗覆的是果 膠鹽，钦骨素，纖维素*半_维素，反其他糖-·此類物質 不為消化道闺所降解，在達结腸前也不會被吸收· R選擇 性地在的结腸降解|並不在消化道他處解。 聚合钧珠或劑型上的多糖塗覆的量因所選用的特定多糖 而異，担缌要其厚度能在達结腸前维持完整。是以如係使 用多糖果睽，其溶解及釋出決定於所選用的特定的果嘐| -10 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 第S 4 1 Ο Ο 5 Ο 0號專利申請案 中文說明書蔭正頁（88年7月 Α7 Β7 88. Ζ 五、發明説明（）42 29 9 且主要決定於其 化低的果膠對劏 p之甲氧基化度 Bulmer Pectin, 覆位置。如果聚 度範圍的較小端 度覆範圍的較大 約1 . 0毫苯 下述實例1及 )及膠龚劑型（ 含合適量的被 固醇的I定劏可Μ 甲氧基含量。甲氧基化高的杲Ρ較甲氧基 型有較高的保護性美國藥典所規定的果 為7 0 % ，為較佳的此類拘質的pij，可由 UK購得。塗覆的厚度決定於劑型上的塗 合物顆粒本身作塗覆，塗覆厚度係塗覆厚 ;如果整涸劑型作塗覆，塗覆厚度除塗學 端有用的塗覆厚度範圍是約0 . 1毫苯至 2説明本發明可能用到的錠劏型（實洌1 實冽2 ): 富例1 網於Μ I C R 0 S P 0 N G E ® 1 S y s t e ra內的皮質類 下述配方製蔺： 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 錠劑成分 帶皮質類固醇的Μ I C R 0 S P 0 N G E ® S y s t e m 果膠 二鹼性磷酸鈣 Eudragit 100S2 5f脂薛_ 重最 250毫克 2 00毫克 1 0 0毫克 1 0 0毫克 10毫克 1 M ICR0SP0 H GE1121 --為加升i Redwood City 的 Advanced 1 y ίΐΐ e「S y s t e m s , I n c .的登記商標，使用於其有內部孔 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） ---------餐------1T------.^ ' {諳先閱讀背面之注意事項再填寫本頁〕 442299 A7 _B7____ 五、發明説明（9 ) 狀網的交明微球聚合物珠。 2 E u d r a g i t 1 0 0 S —為西德 D a r s t a d t R 8 h P h a r a

GibH生衋·為用作腰衣塗覆的聚（甲基丙烯酸甲輿-甲 基丙烯酸）阻爾劑。 «之脚檐 具皮霣類固醇之糸狭是： A) 丙»»齣共》_肉的10«值枳珥钃松 (每克截潦配方） 氬化可《松 100毫克 丙烯酸_共聚物（APS型E 1011> 900 *克 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 ^1 «^1 ^^1 I ml —I n ^^1 - - -I I 1^1 ^^1 τ* 骛 ，νβ (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 此截流係如美專利5,145,675號所述方法製備。即 ，將600毫克加人12克乙_内，然後加熱至65 TC，製 成5¾重蠹/重量的氫化可髑松溶液。將少量（少於1 奄升）此溶液加於琥珀瓶内的4.5克空白E 101型聚 合物内•用刮勺緩慢攪伴數秒鐘。如此製衡至加完5 克溶液》最。將瓶蓋住•置於滾磨上1小時Μ琨合内 容物。再將聚合物於65 t：«内乾嫌2.5小畤。因為籯 化可賵松在製備截流所用的有機溶麵内溶解不良，要 製成聚合榭内有憲最的藥物使磨於治療時•需重複此 截流製造β程·唯使截流的聚合物在50 C的爐内乾嫌 *夜。 1 APS Type Ε 101，Ε 140及Ε 104 —係由甲基丙烯酸甲 酯-乙烯二醇二甲基丙烯__共聚物所製之聚合杨珠。購 -12- -ΛΑ2299 A7 _B7 五、發明説明（1〇 ) 自 Advanced Polymer Syste鼷s, Inc·· Redwood City,

California。此等聚合钧有不同大小並有不同的孔，但都 在約8-25微米直徑範圓内。 B) 丙》»_毪聚物内的SXitlfe米松 (每克截流配方> 二丙酸氯地米松 50毫克 丙烯酸ft共聚物（APS型E 140) 950毫克 將300毫克氰地米松加於12克乙酵內製成2.5X重量/ 重1氯地米松溶液，然後加热至65t；。》少量（少於 1毫升）tt溶液加於琥珀瓶内的4.75克空白聚合物内 ，然後用刮勺級慢攫拌數秒鐘。如此製備至加完5克 溶液總ft。將瓶蓋住•置於琅磨上1小時Μ混合内容 物。再將聚合物於65¾饈内箱»2.5小畤。此截《步 鼸再重複一次•唯截流的微球聚合物係於50t：的鑪内 乾嫌過夜。 C) 丙 til 醵醮共 gftl 由的 SlthuHesnniHp (毎克截滾配方）

Budesonide 50 毫克 丙烯酸酯共聚物（APS型E 104) 950 *克 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) 將300毫克budesonide加人12克四氫呋喃內》製成 2.5X重量/重量budesonide溶液，然後加热至65 t。 將少量（少於1毫升）此溶液加於琥珀瓶内的4.75克 空白聚合物内，然後用刮勺埋慢攫拌數秒鐘。如此製 衡至加完5克溶液總量。將瓶Μ住，置於滾褰上1小 — 13 — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2丨0Χ297公釐） 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 ，442299 A7 B7 五、發明説明（Ί1 ) 時Μ混合内容物。再將聚合物於65TC篇内乾嫌a夜。 此截漳步驛再重禊一次·即製得所需載Μ。 IS之ϋ!麕 綻係Μ灞合含藥物的指示量的聚合物截流與Κ方所列 其他成分製備，唯Eudragit除外。錠係用不绣鋼棋及 合遽的液壓機壓成。再將綻用Eudragit 100S作盤塗 覆，製成膳衣塗覆•埴樣可使绽經漘時不會崩潰或先 期釋出ϋ物。塗覆綻時，是將綻置於遠度加瀑的 40-45 t：的轉鼓内，在轉動時加適量的乙酵、興丙酵 或丙鬭内的Eud「ag it溶液於轉醣中的錠•賴溶劑的蒸 «製成均一的塗覆。 謇捆2 B蠢螬形 (毎謬《Ε S方） 具皮霣類固酵的MICR0SP0NGEA Syste· 250奄克 果謬 150毫克 Μ上述實例1 A) · B)，或C>方法製成含孀住皮»類固 醇的聚合»»将1.5克果膠（K用0.5毫升乙酵灞漘 使易於溶_>痦於30毫升加热至5〇υ的水内*製成果 謬溶液。將此》浮液於此濩度β輕攪拌至成為涅清粘 性瘠液。然後將2.5克含皮霣類固醉的微球置於合適 的琅璨或金II容器内，使其在加热時能轉動，並旌攪 拌Μ防内容物籌聚。然後將果膠瘠液分成小量級慢加 於聚合物内•間時使反應器轉勡並纖績加热。在琨合 — 14 — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閲讀背面之注意Ϋ項再填寫本頁) 袈· Γ d/12^99 Α7 Β7 五、發明説明（12 ) 物乾嫌時加更多果腰溶液，直至加完。如此製得直授 約0.6-1.0奄米的顆粒。用玻《棒或其他合竈的器皿 使較大的癱吠顆粒瘺破成小顆粒。 鲟所得乾材料分成各為400毫克的部分•裝入明膠謬 囊内。或者*如需較小膠囊*可分成各為200毫克的 部分。 將妥菩封閉的謬囊置於中度加热的盤（約40Ό)内， 在轉動下鍰慢加於乙酵、異丙酵或丙瞩内的 Eudragit 100S濬液*在溶_蒸發畤即可作均一塗覆 Ο 如美B専利5,145,675豔所述· K其他藥物•如抗腫癯 劑，抗菌_等•於不同的聚合物姐合物的MICR0SP0HGE® Syste·内，不同大小的顆粒及不同的孔大小内•可製成類 似的錠或鏐囊。 Μ下實例說明本發明麵形及方法的安全性。 實例3 g化可Β松之活J8外釋出 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 n m a^i. 1 -- I - n 1^1 » At/ m a^i I— ^^1 1 5 .V9 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 將放射禰K的氫化可讎松Μ 10X重量比期住於甲基丙烯 酸甲乙烯二酵二甲基丙烯酸_共聚物之多孔聚合物顆 粒内，此费粒之直徑約25毫撤米。此氫化可讎松係使用 5Χ乙酵溶液分二步》*住。*住的氫化可體松之釋出係於 pH 7.5使用改良的美_藥典具5微米網眼的籃的溶解装置 *攪拌速度為150轉/分鐘。第一個2小畤内有60S!的網 住的氫化可《松釋出，之後6小時内又有15X繹出◦自由 —1 5 一 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS > A4規格（2I〇X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作杜印繁 第S 4 1 Ο Ο 5 Ο 0號專利申請栗 中文說明書修正頁（88年7月）H sa 五、發明説明（） Λ 42 29 9 態的氫化可體松之溶解速度Κ政射活性標_Ξ並剷定。自由 態的氫化可fl松之溶解速度在第一個2小時內之釋出速度 與.網住的藥物相似，f旦在之後的6小時内全部溶解。此比 較研究结杲見表1 。

冒便U 此實例以動物顯示本發明劏型使用於體内胃腸道時的安 全性。此研究係甩鼠完成，測定在给予單一 口眼劑量後· 歃海棉（m i c r 〇 s p ο μ e )聚合物珠缌排岀時及鼠之吸收任何 珠内可萃取的物質。 設立三治療組u將十二隻鼠稱其體重|每四隻分成一组 :每一治療組中由四隻鼠中隨意指定一隻：第一治療组( 苐1组）為對照姐，以胃管给予2毫升生理盟水。第2组 給於含2 0 0毫克2 . 6百萬d p m 1 4 C作放射標記的甲基丙 烯酸甲蝨-乙烯二醇二甲基丙烯酸詣共聚物珠（由 A d v a η c e d Ρ ο 1 y m e r S y s t e m s購得）的2毫升生理13水泥樣 钧：第3姐鼠给於含2 00毫克Μ 2 . 6百萬d p m 1 4 C作钕射 標記的笨乙晞-二乙烯基笨共聚物之2毫升生理13水的泥 樣勘。 之後連續？天收取每一隻鼠的尿及糞梗。 7天後全部鼠都作屍體解剖觀察其大體解剖荽化，並測 定吱射活性，三姐中只有一隻鼠發琨多處有聚合物珠；此 锪質中發琨有放射活性（1 5 4 , 2 9 9 d p m / 0 . 0 4 8 ) ，肺中 也有發現（1 5 5 d p m / 0 . 0 9 9 )。第2沮中有一隻鼠在肉眼 下不見有珠1担以放射活性測定發現肺内為3 29 9 -1 6 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4現格（210 X 297公釐） ---------^------ΐτ------.^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ，“2299 A7 B7 五、發明説明（14 ) dp"0.66克，食道內為1388 dpe/0.58克。此二動物代 表將珠送至宵時所發生的技術錯誤。是Μ轼驗结果的表 中將此二鼠排除。 每一動物的下述姐纖及液體鄯作放射活性测定：矚；睪 丸；腎；肝；脾；心臟；食道；十二指腸；空鼸；溷 腰；盲腸；下形結»;血液；尿；及Η、十二指腸、空鼸 、埋腸、及下行结颺内的洗出物。除了上述二隻醣物外· 任何坦嫌及液*内都未發規控制之外的放射活性。 2之曲繚鼷示此三姐»的每一隻的毎天的真便乾重量 。分析结果足Μ表示第3姐的翼便重量不同於其他二姐。 如所預期•其餘氧的每日真便樣品中鄯發現有放射活性 。匾3顯示多數放射活性籌出現於第一天的糞使。雄物霣 囲收計算為110Χ，100%，95Χ (第2姐）及93Χ · 92Χ · 2Χ (第3姐）。 貫梗放射活性18定顧示二價特點。對照姐的一隻》真便 有許多計数*而第3姐一隻鼠的糞便只排出姶予放射活性 的2Χ。此鼠之器官及腸内並無放射活性。逋說明此S現並 非由試驗物霣鬍留所致。無獮立理由不接受此樣品•故仍 保留於報告結果内。 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 I - -II —^^1 —^^1 ........ ml— —I ^^1 I -i- - ^^1 II I (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 總之|此數據顯示·接受放射標記的微球二姐都能很快 而完全地從糞便排出《合物珠。 富W 5 另一研究是测定篇連續28天烴口給予根據美鼴専利 5,145,675 SI寘例6.2由甲基丙烯酸甲》及二甲基丙烯酸 -17- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） f ΛΛ2299 1 A7 B7 五、發明説明（15) 二甲_所製的多孔聚合物後可能產生的毒性。讓一姐鼠自 己進食空顆粒，另一姐»進食孔内含物油的同樣顆粒， Μ作比較。此研究结果顏示，給予不同聚合物顆粒（一種 含碥物油，一種不含釀物油）都對»的艚重、進食、或排 梗無不良膨響。 窨W β W人作费会_进□»_暑iff密 此研究用了 5儒人。籣言之，每人在研究前一天及腹用 瞒自 Advanced Polyier Systeas, Inc.的 14C-放射檷記 的聚合物微球7天後都收取其黨便。給予的準確謂最為約 1克*内含10微居里14C 。 將每天的糞便於601：至少乾燦一星期，再用生ft氣化器 於800 C在1(2及〇2氣潦中將糞便堍成灰Μ測定14C 。将形 成的14C〇2截流於閃難榇测器内•用禰準的液艚閃嫌計數 技術《定14C 。使用氣化了的樣品的重量·每天糞便的總 量及氧化了的漾品所_出的14C ，計算精確的14C壘。 每糞便中的14C值Μ摄取量的百分比表示。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ^^1- n^i I m a^i— ^ ^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 结論表示因排出時間而改變。但除受試者C.R.外•所有 受試者部於研究第6天（或攝取麵量後的5天）嫌出两fl cC.R.之不正常在其直到攝取_量後4天才有實霣的排拽 。她在第8天仍未完全排出所有的_量。此一延遵排洩K 及第8天後也未收取她的*便，說明為何》只排出謂量的 91.97X，此值較所有其他受試者的值都低。 下表所列结果願示五位受試者都排出攝取蘭量的98.76 本紙張尺度逡用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7B7 442299 五、發明説明（16 ) ±1J9X 。就此值作檢鷗•在统計上與100X無差舆。任一 受試者的尿中»檢査不出放射活性。 鑣之·此等结果顯示· 14C檷記的聚合物微球經口鑷取 後完全由真便排出。而且•放射活性离峰見於給予後48至 72小時，追表示在爾腸道内移動較侵。 下表I為此研究的结綸。

m__L fiH雄出》取夕霣玟之鑛？？分hh 受試者 平均土 S.E. H. J, C.R. B.K. L.N. D*H. 1 0 0 0 0 〇 0 2 15*24 0 56-34 4.02 .04 23.87 ± 9_Ξ7 3 74,55 .09 - 67*95 2.51 29.02 ± 15.50 4 13.91 6.53 32.31 | 25.6 86,18 32.91 ±12.60 5 0*84 70,23 10.60 j .015 7.53 20,43 ±13.04 6 0.03 3,78 3 + 03 • 02 .87 2.55 士 1_48 7 .12 2*74 -.02 -.01 .08 0.58 ± 0.48 3 .08 3 · 55 .03 .01 01 ,73 士 63 9 -.02 -.01 -.015 10 .01 04 -*015 .¾計 104.77 91.97 102,29 97,58 97.21 98.76 士 1.99 -19- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )A4規格（2丨0X297公釐） ^^^1 ^^^1 —tn ^^^1 ^^^1 ^^^1 ^^^1 In tl^E nn. \9i1^/ _ in _ _ (請先聞讀背面之注意事領再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

Claims (1)

1. 第84100500號專利申請案 Αβ 中文申請專利範圍修正本(88年7月）_ 、申請專利範圍 ΛΛ2299 1· 一種治療結腸疾病之適於口服攝入之劑型，其包括不溶 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 於η腸道之聚合物珠，該聚合物珠具有含藥學活性劑之 小孔，小孔之開口係以多醣栓塞，該多醣僅能經由結腸 内存在的細菌酵素進行化學降解，該聚合物珠被集合於 該劑型内，該劑型並具有腸衣包覆使該劑型得以完整通 過胃。 2 .根據申請專利範圍第丨項之劑型，其中多醣係選自以下 群組心一員：果膠鹽、軟骨素、纖維素、半纖維素及其 他在到達結腸前不會被消化酵素降解或不會被吸收之糖 類。 3 .根據申請專利範圍第1項之劑型，其中該多醣為果膠。 4 .根據申請專利範圍第1項之劑型’其中該腸衣包覆係選 自以下群组之一員：脂肪酸混合物、乙基纖維素、酞酸 乙酸纖維素及聚（甲基）丙烯酸酯。 5 ·根據申請專利範圍第1項之劑型，其中該腸衣包覆係選 自以下群组之一員：含丙烯酸及含甲基丙烯酸之聚合物 〇 經濟部中央標率局貝工消费合作社印製 6 .根據申請專利範圍第1項之劑型，其中該腸衣包覆為聚 (甲基甲丙烯酸酯-共-甲丙烯酸）。 7 .根據申請專利範圍第1項之劑型，其争該藥學活性劑係 選自下列群組之一員： 氫化可體松（hydrocortisone)、二丙酸氯地米私 (beclomethasone) tixocortol pivalate 、 budesonide、地塞米松（dexamethasone) ' 潑尼松 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS )八4此格（2丨0 X艿7公釐） ϊ ΔΛ229 g D8 七、申請專利範圍 (prednisone)、氫潑尼松（prednisolone)及氟經松 龍丙酮化物（triamcinolone acetonide)。 8 .根據申請專利範圍第1項之劑型，其中該藥學活性劑為 抗贅瘤劑。 9 .根據申請專利範圍第1項之劑型，其中該藥學活性劑為 抗寄生蟲劑。 10. 根據申請專利範圍第1項之劑型，其中該藥學活性劑為 抗生素。 11. 根據申請專利範圍第1項之劑型，其中該藥學活性劑為 抗細菌劑。 12. 根據申請專利範圍第1項之劑型，其為錠劑。 13. 根據申請專利範圍第1項之劑型，其為明膠膠囊。 M.根據申請專利範圍第1項之劑型，其中該聚合物珠為選 自苯乙烯-二乙烯基苯及甲基丙烯酸甲酯-乙二醇-二甲 基丙缔酸酷之共聚物。 15.根據申請專利範圍第1項之劑型，其中該聚合物珠具5 至200微米之直徑。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -=fl 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 -2- 本纸乐尺度適用t國國家標準（CNS ) A4说格（21〇X；297公釐）