TW438603B - Microemulsion preparation containing peptide pharmaceuticals - Google Patents

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經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ______ _B7 _______ 五、發明説明（1 ) 本發明係有關改善難被經皮/經粘膜吸收的生理物質 ，例如高分子量的肽等的經皮/經粘膜吸收的微乳膠製劑 0 至目前爲止，爲了改善生理物質的經皮/經粘膜吸收 性，試著調製微乳膠。 使用辛醇，丁醇等醇的微乳膠被提案。但是這些醇類 含有臭氣，尤其不適合口服用。至於使闬多量的離子系界 面活性劑，調製微乳膠時，微乳膠對於粘膜，皮膚有刺激 性。 又，爲了改善經粘膜吸收性低的肽之胰島素，降蔣素 等的經粘膜吸收性，試著併用如肝汁酸鹽的吸收促進劑， 但得知會損傷，破壞粘膜上皮細胞。 本發明不使用含有臭氣的高級醇，如丁醇，辛醇等， 同時也不使用會損傷上皮細胞之以往的肝汁酸鹽的吸收促 進劑，以調製對於粘膜及皮膚刺激性低的微乳膠爲目的。 而且，調製此種的微乳膠，以改善經皮/經粘膜難吸收性 的生理活性物質的吸收性爲目的。 本發明係成功地提供組合2種以上特定的界面活性劑 以解決以往問題的微乳膠製劑。 本發明所使用的界面活性劑係如下述之（a ) ，( b )，(c )，各群的界面活性劑，其中（c )群爲必須的 成份，再組合一群（a )或（b )的界面活性劑。各群的 界面活性劑係如下所示。 ----^------J------ΐτ------Φ. - - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4現格（210Χ297公釐） 83. 3. 10,000 經濟部中央標準局貝工消費合作杜印製 心 4 3 8 6 Ο 3 ί α7 ___Β7 _五、發明説明（2 ) (a )離子系界面活性劑 二_ 2 —乙基己基橫基號培酸隹內 烷基硫酸鈉（烷基部爲C s — C 2。，理想爲C τ 〇 — C 1 4 ) (b ) H L B爲1 0 - 2 〇的非離子系界面活性劑： 聚氧化乙烯硬化或非硬化箆麻油（氧乙烯平均加成莫 耳數爲3 0 - 8 0 ，理想爲4 0 — 6 0者）； 聚乙—醇高級脂肪酸醋（飽和或不飽和之Cl6-C 20的脂肪酸，理想爲C18的脂肪酸，乙二醇的平均加成 莫耳數爲10-40者）； 聚氧化乙烯烷基醚（C 8 — c : 4的烷基，理想爲C i 2 ，氧乙烯平均加成莫耳數爲4 — 2 5 ) (c) HLB爲3 — 7的非離子系界面活性劑： 一或聚甘油脂肪酸酯（飽和或不飽和之C - C 2〇的 脂肪酸，理想爲c i S脂肪酸，每1莫耳的甘油的脂肪酸加 成莫耳數爲1-2 ，同時，甘油的加成莫耳數爲0 — 4者 )； 山梨糖醇酐脂肪酸酯（飽和或不飽和之C16 — C 2〇的 脂肪酸，理想爲c16 - Cis，該加成莫耳數爲1 一 3 )； 聚载化乙烯硬化或非硬化Μ麻油（氧乙烯平均加成莫 耳數爲3 — 2 0 ，理想爲8-1 2 ，更理想爲1 〇者）。 能當做本發明的分散媒使用者係對於皮膚，粘膜無刺 激的油脂，常溫下爲液體或以體溫即可溶解成液體.者。具 1---------^------，訂------ (讀^聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） S3. 3. !0,000 4 3 A7 B7 五、發明説明（3 ) 體的可使用，如大豆油，胡麻油，橄欖油植物性或動物性 食用油（脂肪酸甘油酯類）：飽和或不飽和脂肪酸；中鏈 脂肪酸（C6_ClS〉之一，二或三甘油酯類。 本發明之微乳膠能夠使用以往熟知的方法製造。 添加適當組合的界面活性劑於分散媒的油成分中，充 分攪拌混合後，調製均一的油性混合物。在常溫下，油成 分爲固體時，經加熱溶解後，添加，混合界面活性劑。另 外將有效成分的生理活性物質，例如降鈣素，紅血球生成 素等的肽，溶解於水中。 搅拌狀態下，添加以此法所調製的水混合物於事先調 製完成的油性混合物中。再進行攪拌，得到微乳膠的透明 液。其次，配合需要追加添加油成分，調節有效成分的含 有量。 得到的微乳膠，其分散液滴的粒徑爲0 . 4〜 1 0 0 nm，理想爲1〜1 0 0 nm，非常安定。 其中，蛋白，甘油，乙二醇其他的安定劑可置於水相 0 適用本發明的經皮/經粘膜吸收性低的生理活性物質 係加血壓素，降鈣素，紅血球生成素，菌落刺激因子，間 白素，類，干擾素類，胰島素及副甲狀腺激素等的肽藥物 及分子量1 0 0 0以下的難吸收性低分子藥物。能夠應用 於本發明的低分子藥物如下述。 (1 )抗生物質：Aclarubicin，鹽酸土黴素， Cefotiam hydrochloride，搜书青黴素銷，cefmetazole 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4現格（210 X 297公釐〉 (锖先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 钉 經濟部中央標準局貝工消費合作社印装 83. 3.10,000 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7___ 五、發明説明（4 ) s 〇 d i u m 等 ° (2 )不規則的脈搏劑：鹽酸普魯卡因， Disopyramid phosphate等 ° (3 )强心劑：Etilefrine hydroch 丨 oride，鹽酸多 乙胺等。 (4 )血管擴張劑：trapidi丨等。 (5 )局部麻醉劑：丁氧普魯卡因，鹽酸奴白卡因， 鹽酸普魯卡因等。 (6 )抗腫瘤劑：鹽酸腐草霉素，阿糖胞苷，鹽酸甲 基窄肼，順氯胺鉑，鹽酸長舂花鹼，新製癌菌素， Doxorubicin Hydro chloride等。 (7 )自律神經用劑：in s t i g m ί n e B r o ra i d e，氣化胺 甲醯甲膽鹼，溴化丙胺太林等。 · (8 )退燒止痛消炎劑：安替比林，tiararaide，二 氯苯胺苯乙酸鈉等。 (9 )精神神經用劑：鹽酸丙肺_，c丨〇 m丨p r a m i n e hydrochloride，鹽酸 thiodaline， Flurazepan hydrochloride，鹽酸氯丙嗪，鹽酸甲氧異丁膜等。 (1 0 )麻醉性止痛，止咳劑：鹽酸1 4 _羥基二氫 待因醇等。 (1 1 )止痙劑：cyciopento late hydrochloride 等 Ο (1 2 )抗帕金森病薬：鹽酸金鋼胺，鹽酸異丙嗪， Metixene hydro chloride等。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4规格（210X297公釐） 83. 3. 10,000 —•nn n n n n t— - I n n n n T H^I _ I n ώκ. 今-1·0X . (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消费合作社印袋 A7 B7____ ~ ~~一 _______ -- - ....... 五、發明説明（5 ) (1 3 )其他循環器官用劑：鹽酸硫氮革嗣’鹽酸三 甲氧卡暸等。 (1 4 )降血壓劑：二氫麥角鹼，ei()nidine hydrochloride等0 (15)酵素製劑：尿激酶，尿爱白酶等° (1 6 )其他：鹽酸棻基甲基咪唑鹽酸氯醋醒’

鹽酸甲基麻黃素，溴化氫酸後馬托品等Q 以對於本發明的微乳膠的各成分的水容量爲基準的12 合比率，如下。 '水與界面活性劑的比率爲1 : 2〜1 : 2 0 0 ’理想 爲 1 : 3 〜1 : 20。 水與油成分的比率爲1 : 3〜1 : 5 0 0 0 ’理想爲 1 : 6 〜1 : 5 0 〇 〇 得到含有藥物的微乳膠係依常用的方法如以下說明， 經皮吸收製劑，經粘膜吸收製劑，或經口製劑成製劑化。 經皮吸收製劑：將棉絨布貼附於粘著膠帶上，浸漬微 乳膠藥液後，貼附於皮膚上。又也可以儲備型貼附劑取代 棉絨布。 經粘膜吸收劑： a )經鼻投給劑：將微乳膠藥液充塡至經鼻投給用的 噴耪容器內，噴塗鼻粘膜。 b )直腸栓劑：加熱熔融如非油溶性的聚乙二醇之適 當的熱熔融性材料，以栓劑用成型模具，使中空栓劑外殷 成彤，將微乳膠藥劑注入此中空部。以此插入直腸使用。 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 83. 3. 10,000 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

，1T 經濟部中央榇绛局貝工消费合作社印製 1.叫 W6〇3,4 A7 B7 五、發明説明（6 ) 又，以直腸內溶解的油脂性基劑做爲油成分，基劑在 溶解時添加水成分後攪拌，形成微乳膠，再冷卻固化形成 栓劑。此栓劑乃是直接插入直場內使用。 經口製劑：將微乳膠藥液充塡至明膠硬質膠囊內，爲 了防止膠囊的本身與蓋子的嵌合部藥液漏出，而塗佈明膠 ，乾燥後，塗佈羥丙基甲基織維肽酸酯< HPMC )等的 膠溶性物質，當做膠溶製劑，乾燥後，經口服用。 可使用明膠軟質膠龚取代硬質膠囊。 以下依實施例及實驗例，更詳細地說明本發明。 賨施例1 二~2—乙基己基磺基琥珀酸鈉 7g (界面活性劑1 ) 二甘油一油酸酯（HLB=5. 5) 5 g (界面活性劑2 ) 等滲化碟酸緩衝液（水成分） 2 g 降鈣素（藥物） 5mg 三脂肪酸（Cs — Cio) 甘油S旨（油成分）使全量爲 100g 取約9 0 %的油成分，加入界面活性劑1 ( a群）及 界面活性劑2 ( c群），充分地攪拌。另外，將降鈣素溶 解於水成分中。攪拌油成分及界面活性劑的混合液的同時 ，添加降鈣素水溶液，再繼續攪拌成透明液體後，繼續攪 拌添加剩餘的油成分，成爲1 〇 〇 g。 -----------J —— - - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ,?τ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) Α4規格（2丨0 X297公釐） 83. 3. !〇,〇〇〇 經濟部中央標準局貞工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Α4現格（210Χ297公釐） 83. 3. 10,000 A7 B7 五、發明説明（7 ) 以雷射光散亂型粒度分佈測定裝置（大塚電子製， DLS 7 0 0型Ar雷射輸出1 5mW)測定此溶液時， 測得平均粒度1 4 nm的粒度分佈的W/0型微乳膠。 實施例2 聚氧化乙嫌硬化鹿麻油（E0=4 0 ， H L B = 1 2 , 5 ) (界面活性劑1 ) 8 g 二甘油_油酸酯（HLB = 5. 5) '(界面活性劑2 ) 8 g 含牛血清蛋白等滲化磷酸緩衝液 (水成分） 1 g 紅血球生成素 1.25mg 三脂肪酸（C 8 — C i。）甘油酯 (油成分） 使全量爲100g 取約9 Q %的油成分，加入界面活性劑1 ( b群）及 界囬活性劑2 ( c群）後，充分地攪持。界面活性劑1在 常溫下爲半固形狀態，故加溫的同時進行攪拌。另外，將 紅血球生成素溶解於水成分。使油成分與界面活性劑的混 合液，回到常溫，攪拌的同時添加紅血球生成素水溶液， 再繼續攪拌，成透明液體時，繼續攪拌添加剩餘的油成分 ，使全量爲lQOg:。 以雷射光散亂型粒度分佈測定裝置（N I C Ο Μ P公 -10 - -----------J------1Τ------Φ, - - (諳先間讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 A7 B7 五、發明説明（8 ) 司製，3 7 0型A r雷射輸出7 0 m W )測定此溶液時， 測得平均粒度徑3 Q n m的粒度分佈的W/0型微乳膠。 實施例3 聚氧化乙烯（2 0 m ο 1 )硬化Μ麻油 (HLB=10.5) 4 g (界面活性劑1 ) 聚氧化乙烯（l〇mo】）硬化箆麻油 (H L B = 6 . 5 ) 1 0 g (界面活性劑2 ) 等滲化磷酸緩衝液（水成分） 1 g 干擾素（藥物） 500 大豆油（油成分） 使全量爲l〇〇g。 取約9 0 %的油成分，加入界面活性劑1 ( b群）及 界面活性劑2 ( c群）後，充分地攪拌。另外，將干擾素 溶解於水成分。攪拌油咸分及界面活性劑的混合液的同時 ，添加干擾素水溶液，再繼續攪拌成透明液體後，繼續搜; 拌添加剩餘的油成分，成爲1 0 0 g。 以雷射光散亂型粒度分佈測定裝置（N I C ο Μ P公 司，3 7 0型A r雷射輸出7 0 m W )測定此溶液時，測 得平均粒度3 0 n m的粒度分佈的W / 0型微乳膠。 音施例4 本紙張尺度適用中國固家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 83- 3. !0,〇〇〇 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) v^·.

，1T 11 經濟部中央標华局貝工消f合作社印製 A7 _ B7_五、發明説明（9 ) 降鈣素（藥物） 2 . 等滲化磷酸緩衝液（水成分） 1 —油酸POE ( 2 0 )山梨糖醇酐 (H L B = 1 5 . 0 ) 2 (界面活性劑1 ) 二甘油一油酸酯（H L Β = 5 . 5 ) (界面活性劑2 ) 中鏈脂肪酸甘油三酸酯（油成分）合計 g

S g 將降鈣素溶解於水成分。將界面活性劑1 ( b群）及 界面活性劑2 (c群）加入8Q%量的油成分中搅拌，溶 解。添加降鈣素溶解液於已溶解活性劑的油成分後，搜拌 之。繼續攪拌直到成爲透明的微乳膠液，加入油成分，成 爲全部容量。 以雷射光散亂型粒度分佈測定裝置（大塚電子製， DLS 7 0 0 0型Ar雷射輸出7 5mW)測定此溶液時 ，測得平均粒徑爲2 . 4 n m ，非常微細的微乳膠。 添加水於此溶液中，進行超高速離心，定量水相中@ 降鈣素後，可回收約添加量的9 2 %的降鈣素（添加1 β ，回收量爲0. 92g)。 官施例 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2!0X297公釐） 83.3. .^1 u n n i > ^ I n n T n _ n n ^ t-*Λ - - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 12 i43 86 0 3 A7 B7 五、發明説明（10) G _ C S F (藥物） 等滲磷酸緩衝液（水成分) 二一 2 —乙基己基磺基琥珀酸鈉 (界面活性劑1 ) 二甘油一油酸酯= 5 . (界面活性劑2 ) 中鏈脂肪酸甘油三酸酯（油成分 0 0 g g (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央梯隼局貝工消費合作衽印家 將G-CSF溶解於水成分。將界面活性劑1 (b群 )及界面活性劑2 ( c群）加入8 0 %量的油成分中攪拌 ，溶解。添加G _ C S F溶解液於已溶解活性劑的油成分 後，攪拌之。繼續攪拌直到成爲透明的微乳膠液，加入油 成分，成爲全部容量。 以雷射光散亂型粒度分佈測定裝置（大塚電子^， D L S 7 0 0 0型A I·雷射輸出7 5 m W、挪山队、广、由 v )測疋此溶液時 ，測得平均粒徑爲6 . 5 n m ’非常微钿的微乳膠。 添加水於此溶液中，進行超高速離心，_ θ t 1 b ’疋量水相中的 G — C S F後，可回收約添加量的8 啻施例6 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I11 1 /〇

的 G - C S F 83. 3.10,000 13 -

at B7 五、發明説明（11) G — C S F (藥物） 等滲磷酸緩衝液（水成分） 聚氧化乙烯（9 )月桂基魅 (H L B = 1 4 . 5 ) (界面活性劑1 ) 倍半油酸山梨糖醇酐 (H L Β = 3 . 7 ) (界面活性劑2 ) 中鏈脂肪酸三酸甘油酯（油成份）計1 0 0 m交 將G-CSF溶解於水成分。將界面活性劑1(b群 )及界面活性劑2 ( c群）加入8 0 %量的油成分中攪样 ，溶解。添加G - C S F溶解液於已溶解活性劑的油成分 後，攪拌之。繼續撹拌直到成爲透明的微乳膠液’加入油 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 時 的。 ， 液 中 F 製溶 相 S 子此。水 C 電定膠量 1 塚测乳定 G 大 > 微，的 -识的心% 置Γη細輜 6 裝 5 微速 8 定 7 常高的 測出非超量 佈輸，行加 分射m進添 度雷 η ，約 。 粒 r 4 中收 量型 A 4 液回 容亂型爲溶可 部散 ο 徑此 ， 全光 ο 粒於後 爲射 ο 均水 F . 成 雷 7 平加 S 7 ， 以 S 得添 C 例 分 L 測 I 施 成 D ， G 實 -束 83. 3.10,000 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 14 Μ濟部中央標李局貝工消资合作社印製 A7 B7 五、發明説明（〗2) 羧笮青霉素鈉（藥物） 400mg

蒸餾水（水成分） 1 · 0 m P 一油酸聚氧化乙烯（2 0 )山梨糖醇酐 (H L B = 1 5 0 ) (界面活性劑1 ) 2 · 〇 g 倍半油酸山梨糖醇酐（HLB=3. 7) (界面活性劑2 ) 1 〇 . 0 g 中鏈脂肪酸甘油三酸酯（油成分）合計1 0 0 m i? '將羧苄青霉素鈉溶解於水成分。將界面活性劑1 ( b 群）及界面活性劑2 ( c群）加入8 0 %量的油成分中攪 拌，溶解。添加羧苄青霉素鈉溶解液於已溶解活性劑的油 成分後，攪拌之。繼續撹拌直到成爲透明的微乳膠液，力口 入油成分，成爲全部容量。 以雷射光散亂型粒度分佈測定裝置（大塚電子製， D L S 7 0 0 0型A r雷射輸出7 5 m W )測定此溶液時 ，測得平均粒徑爲9 . 2 n m，非常微細的微乳膨。 實施例8 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2丨Ο X 297公釐） 83.3.10,000 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 15 經濟部中央標準局員工消贤合作社印裝 A7 B7 五、發明説明（l3) 安替比林（藥物） 200mg. 蒸館水（水成分） Imj? 二一2 —乙基己基磺基琥珀酸鈉 7. Og (界面活性劑2 ) 二甘油-油酸酯（HLB=5. 5) (界面活性劑2) 5 . 0 g 中鏈脂肪酸甘油三酸酯（油咸分） 計1 0 0 m 將安替比林溶解於水成分。將界面活性劑1 ( b群） 及界面活性劑2 ( c群）加入8 0 %量的油成分中攪拌， 溶解。添加安替比林溶解液於已溶解活性劑的油成分後， 攪拌之。繼續攪拌直到成爲透明的微乳膠液，加入油成分 ，成爲全部容量。 實施例9 溴化丙胺太林（薬物） lOOmg _蒸餾水（水成分） 1 m i? 二一 2 -乙基己基磺基琥珀酸鈉 (界面活性劑1 ) 7 . 0 g 二甘油一油酸酯（H L B = 5 . 5 ) (界面活性劑2 ) 5 . 0 g 中鏈脂肪酸甘油三酸酯（油成分） 計1 0 0 m交 將溴化丙胺太林溶解於水成分。將界面活性劑1 ( b 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 83. 3. 10,000 -16 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、17 經濟中央標準局貝工消费合作社印袋 A7 B7 _五、發明説明（ι〇 群）及界面活性劑2 ( c群）加入8 0 %量的油成分中搅 拌，溶解。添加溴化丙胺太林溶解液於已溶解活性劑的油 成分後，攪拌之。繼續攪拌直到成爲透明的微乳膠液，加 入油成分，成爲全部容量。 窗施例1 0 鹽酸普魯卡醯胺（藥物） 400mg 蒸餾水（水成分） 1 . 0 m又 聚氧化乙烯（9)月桂基醚 (H L B = 1 4 . 5 ) (界面活性劑1 ) 1 0 . 0 g 倍半油酸山梨糖醇酐（HLB=3. 7) (界面活性劑2) 2 . 0 g 中鏈脂肪酸甘油三酸酯（油成分） 合計1 0 0 m 將鹽酸普魯卡醯胺溶解於水成分。將界面活性劑1 ( b群）及界面活性劑2 ( c群）加入S β %量的油成分中 攪拌，溶解。添加鹽酸普魯卡醯胺溶解液於已溶解活性劑 的油成分後，攪拌之。繼續撹拌直到成爲透明的微乳膠液 ，加入油成分，成爲全部容量。 實施例1 ] (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ,1Τ- 文 本紙張尺度適用中國國家榇準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 83.3.10,000 17 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印聚

«438603 A7 B7 五、發明説明（15 ) 磷酸核黃素鈉（藥物） 10mg 蒸餾水（水成分） 1 m义 二一 2 —乙基己基磺基琥珀酸鈉 (界面活性劑1 ) 7 . 〇 g 二甘油—油酸酯（HLB=5. 5) , (界面活性劑2 ) 5 . 〇 g 中鏈脂肪酸三酸甘油酯（油成分） 合計1 0 0 m义 將磷酸核黃素鈉溶解於水成分。將界面活性劑1 ( b 群）_及界面活性劑2 ( c群）加入8 0 %量的油成分中搜 拌，溶解。添加磷酸核黃素鈉溶解液於已溶解活性劑的油 成分後，攪拌之。繼續攪拌直到成爲透明的微乳膠液，力口 入油成分，成爲全部容量。 實施例1 2 莧菜紅（代表型化合物） 蒸餾水（水成份） 十二烷硫酸鈉（界面活性劑 二甘油_油酸酯（H L B = (界面活性劑2 ) 中鏈脂肺酸三酸甘油酯（油成分） 合計1 0 0 m又 以紅色色素莧菜紅（* )代表型化合物溶解於水，取 代藥物。取8 0 %的油成分，將活性劑1及2加入其中攪 本紙張尺度適用t國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 83. 3. !0,〇〇〇 ----------.产------TT------^ : - (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央插準局員工消资合作社印策 _ B7_ 五、發明説明（16 ) 样6 0分鐘，得到活性劑的分散液。添加已溶解寬菜紅的 水成分，加入油成分中分散活性劑的溶液內，攪拌8 0分 鐘。靜置後，採取上層透明液後，以7 0 0 0 r p m 4 0分鐘進行離心分離，得到透明清澈的液體。以雷射光 散亂.粒度分佈測定裝置（前述的大塚電子製D L S - 7 0 0 0型）測定此液中的粒度分佈，結果測得平均粒子 徑爲5 2 n m。再添加水至此液中成爲1倍的量後，以 5 5 · 0 0 0 r p m 1 . 5小時，進行超高速離心分離‘ ，得到淺紅色的水相。 * : Amaranth 3_羥基一4~〔 （4 —磺酸基—1-棻基）偶氧〕—2 ，7 -棻二磺酸三鈉鹽 實驗例：微乳膠薬液的吸收性 (實驗方法） ① 經皮吸收實驗：將〇. 4〜0. 7mj?的上述實施 例所製造的藥液均一的塗佈於以4 X 5 c m的聚乙烯薄片 裱褙的3 X 4 c m的狨布上。將鼠背部剃毛後，貼上浸泡 藥液的絨布，再以伸縮性繃帶包紮。經時的採取老鼠的血 液，定量分析血中藥物的濃度。 ② 消化管吸收實驗：切開老鼠的腹部，將矽橡膠軟管 自胃壁通至十二指腸，縫合軟管貫逋部位的胃壁及腹膜皮 膚。藉由手術回復後，經由矽橡膠軟管，投給以上述實施 例所製造的藥液》封閉軟管。同樣地’經時的採取血液， 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4规格（210x 297公釐） 83.3.10,000 -19 - -----------' ------訂------J-t - (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消贤合作社印裝 A7 B7 五、發明説明（l7 ) 定量分析血中藥物的濃度。 ③ 直腸（粘膜）吸收實驗：自前一日開始，讓老鼠絕 食，使腹部中幾乎沒有糞便存在的狀態下以膠帶緊貼於老 鼠肛門，自肛門插入軟管，注入上述實施例所製造的必要 量的藥液。注入完成後，爲防止漏出，隨即以膠帶緊封肛 門。經時的採取血液，定量分析血中藥物濃度。 ④ 鼻腔內投給方法 鼻腔內投給係按照芊井等人的方法（INTERNATIONAL. JOURNAL OF PHARMACEUTICS, 7 (1981) 317-325〉之閉鎖 法進行。即，麻醉老鼠，沿著頸部的正中線切開，使氣管 ，食道露出。切開氣管的一部分，爲確保氣道，將聚乙烯 軟管插入氣管後結紮。以粘著劑封閉外鼻孔，口腔側切齒 管開口部。切開食道的一部分，從此處插入營養供給管， 將前端通入鼻腔內，結紮食道的營養供給管插入部。經由 營養供給管，注入含藥物的微乳膠。經時地採取血液，定 量分析血中藥物濃度。 (實驗結杲） 本發明的微乳膠製劑的經皮，經口（消化管）及經粘 膜（直腸）吸收數據，如下表所示。 又，各製劑在皮膚，粘膜等完全沒有局部的刺激性。 本紙張尺度適用t國囷家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 81 3 J 0,000 (請先閣讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 1 -20 - 糂4386 03 A7 B7 五、發明説明（IS ) 表1 肽 製 劑 利用率· 投給部位 活性 劑 實施 例 十二指 腸 皮膚 直鳴 鼻腔 EP0 a + c 1(M ) 2 .6¾ 1.2¾ ------ 1 · 7% - b + c 2 1.1¾ - - 降鈣素 a + c 1 2.3% 3.5¾ 22 · 5% 50¾ ----；------A--------訂------ft ·* (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) Ίυ.- 經濟部令央標芈局β：工消f合作社印裝 利用率：將皮下注射的利用率（血中濃度的經時，性積分値 )，.當做 1 0 0 %。 (* 1 ):實施例1中，使用紅血球生成素取代降與素。 (實驗數據的評價） 對於如紅血球生成素之大分子量肽，利用率爲2〜3 %乃爲釗舉。又，降鈣素的直腸吸收的利用率爲2 2〜 2 3 %，及鼻腔吸收的利用率爲5 0 %，此數値在寅用上 已足夠。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 83.3.10,000 21

Claims (1)

1. •J 8 88 8 ABCD 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 六、申請專利範圍 附件la: ---"{第831 03462猇專利申請案 ή ' r;、i 中文申請專利範圍修正本^ηιΆ.,\ 民國87年12月修正 1. 一種含肽藥品的微乳膠組成物，其特徵係於水相 中含有肽薬品之油中水型（W/0型）微乳膠，係組合使 用下列一種以上的界面活性劑（c )及一種以上的界面活 性劑（a)或一種以上的界面活性m(b)，其中水與界 面活性劑的比例爲1 : 2〜1 : 200，水與油成分的比 例爲 1 : 3 〜1 : 5000* (a )離子界面活性劑： 二一 2 —乙基己基磺基琥珀酸鈉： 十二烷基硫酸鈉； (b) HLB爲10 — 20的非離子界面活性劑： 聚氧化乙烯硬化箆麻油： 聚氧化乙烯月桂基烷醚； 聚氧化乙烯月桂基醚； 一油酸聚氧化乙烯山梨糖醇酐； (c) HLB爲3—7的非離子界面活性劑： 二甘油—油酸酯： 二甘油-硬脂酸酯： 倍半油酸山梨糖醇酐； 聚氧化乙烯硬化箆麻油· 2. 如申請專利範圍第1項含肽藥品的微乳膠組成物 (讀先«讀背面之注意事項再填寫本頁) ^• 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS)A4洗格（210X297公釐）-1 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 A8 BE CS D8 夂、申請專利範圍 ’其中界面活性劑爲下列的（a) ，（c)或（b)，（ c )的組合 (a )離子界面活性劑： 二一 2 —乙基己基磺基琥珀酸鈉： 十二烷基硫酸鈉； (b) HLB爲1 〇 — 20的非離子界面活性劑： 聚氧化乙烯硬化箆麻油； 聚氧化乙烯月桂基烷醚； 聚氧化乙烯月桂基醚； —油酸聚氧化乙烯山梨糖醇酐； (c) HLB爲3 — 7的非離子界面活性劑： 二甘油一油酸酯； 二甘油一硬脂酸酯： 倍半油酸山梨糖酵酐； 聚氧化乙烯硬化箆麻油* 3. 如申請專利範圍第1項或第2項含肽薬品的微乳 膠組成物，其中微乳膠的粒徑爲1〜1 0 0 nm · 4. 如申請專利範圍第1項或2項含肽薬品的微乳腰 組成物，其中難吸收性生理活性物質係選自降鈣素，紅血 球生成索•菌落刺激因子及副甲狀腺激素· 5. 如申請專利範团第1項或第2項含肽薬品的微乳 膠組成物，其中劑型爲經皮投給劑，經口投給劑或經粘膜 投給劑* 本紙張尺度適用中國®家標率（CNS)A4規格（210X297公釐）-2 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -、11- f83i〇3462號專利令請案 rg) Λ Q 1»Λ 文沅明畜修止貝 ^84^ 9Ά ^ 申請曰期 ⑽年 4 月19曰 案 號 83103462 類 別 qA〇l (以上各欄由本局填註） Α4 C4 84. 9_ 〇5 修正年月日補充 43S603 雲墨專利説明書 發明々r 一、，名稱 新型 中 文 含肽藥品的檝乳膠組成物 英 文 ^icroemulsion preparation containing peptide pharmaceuticals 姓 名 國 籍 (1)高橋正雄 ¢2)松下浩司 (1)曰本 (2)曰本 装 發明 創作 人 住、居所 ⑴日本國東京都豊島區高田三丁目四一番八號 株式会社歹^六^又卜又牛夕口廿一子研究所 (2)日本國東京都豊島區高田三丁目西一番八號 株式会社歹又卜又牛> y廿一子研究所 释7% >场 訂 姓 名 (名稱） (1)先進皮虜調査研究所股份有限公司 株式会社7 F7卜7牛> y廿一于研究所 經濟部中央樣準局負工消費合作社印製 申請人 國 籍 住、居所 (事務所） 代表人 姓 名 (1)曰本 (1)日本國神奈川縣横浜市金沢區福浦二 一 資生堂第二9廿一子fe>夕一内 (1)永山治 本纸張尺度逍用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 把43 8 6 〇3 J A5 B5 84年 υ 〇 /i tJ 見: w' '含肽藥品的微乳膠組成物 一種藉由組合特定的複數界面活性劑’將含有低吸收 性的生理活性物質且具有平均粒度〇 4 — lOOnm的 水相液滴，分散於油相分散媒中的微乳膠製劑。爲改善經 皮/經粘膜吸收性低的生理活性物質的吸收性’使該物質 以溶解狀態存在於w/〇型微乳膠的水相液滴中。此微乳 膠不使用含有臭味的高級醇’同時也不使用以往的吸收促 進劑，能提供局部刺激性低含肽藥品的微乳膠組成物。 -ιι··_ ί - ^^1 ^^^1 ^mfi (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁各襴) 經濟部中央標準局員工消費合作杜印裝 英文發明摘要（發明之名稱·· A microemulsion preparation wherein aqueous phase droplets( which contain a lowly absorbable, physiologically active substance and has an average particle size of 0.4 to 100 nm# are dispersed in an oily phase dispersion medium with the combined use of two or more specified surfactants, To improve the poor percutaneous/permucous absorbability of a physiologically active substance # said substance is dissolved in the aqueous phase droplets of a W/O microemulsion, Neither any higher alcohol having an offensive odor nor any conventional absorption promoter is used in this microemulsion, and it is possible to provide a niicroemuision preparation with a low local pungency. 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) A4規格（2丨0 X 297公釐） 2 -o _ •J 8 88 8 ABCD 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 六、申請專利範圍 附件la: ---"{第831 03462猇專利申請案 ή ' r;、i 中文申請專利範圍修正本^ηιΆ.,\ 民國87年12月修正 1. 一種含肽藥品的微乳膠組成物，其特徵係於水相 中含有肽薬品之油中水型（W/0型）微乳膠，係組合使 用下列一種以上的界面活性劑（c )及一種以上的界面活 性劑（a)或一種以上的界面活性m(b)，其中水與界 面活性劑的比例爲1 : 2〜1 : 200，水與油成分的比 例爲 1 : 3 〜1 : 5000* (a )離子界面活性劑： 二一 2 —乙基己基磺基琥珀酸鈉： 十二烷基硫酸鈉； (b) HLB爲10 — 20的非離子界面活性劑： 聚氧化乙烯硬化箆麻油： 聚氧化乙烯月桂基烷醚； 聚氧化乙烯月桂基醚； 一油酸聚氧化乙烯山梨糖醇酐； (c) HLB爲3—7的非離子界面活性劑： 二甘油—油酸酯： 二甘油-硬脂酸酯： 倍半油酸山梨糖醇酐； 聚氧化乙烯硬化箆麻油· 2. 如申請專利範圍第1項含肽藥品的微乳膠組成物 (讀先«讀背面之注意事項再填寫本頁) ^• 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS)A4洗格（210X297公釐）-1 -