TW415847B - Decontamination method and composition therefor - Google Patents

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415847 五、發明說明（1 ) 發明領域 本發明是有關用於接觸過生物物料（特別是血液和血 液產物）的儀器和裝置進行去污染步驟的方法和組成物。 更特別地，本發明是有關於一種用於再處理使用過的透析 器（手動及/或自動操作）的改良方法。 發明背景 體外血液透析治療法是一個目前提供末期腎臟衰竭病 人移除身體尿毒毒素，維持更長時間的方法。血液透析的 原理包含，血液和透析液體在透析機器内透析膜裝置（稱 為血液透析器”)相反邊循環。血液透析器使得因為腎臟 衰竭而增加的代謝物通過，但是限制血液蛋白質和血球的 通過。這種治療法通常是每次四個小時的時間，一週進行 三次。 血液透析器在血液透析法中扮演重要角色，它決定了 移除尿毒毒素需要的微過濾率和選擇的效果。各種血液透 析器在許多方面有所不同，特別是形成透析膜使用的材料 。這些材料有很大範圍的化學組成物，但是通常這材料的 本質會決定血液的相容性或生物相容性，透析膜孔洞的構 造，透析膜筛選性和透析的輸送性質。$析膜通常由再 生的織維素，修飾的纖維素或合成的（塑膠）材料製造。透 析膜可以有多種構型架構，但是最常用的透析膜血液透析 器疋孔狀織維的形態，包裝於聚碳酸酯的管狀罩框内。 為了在裝置内形成二個隔間，各纖維的末端埋置於聚 氨8曰黏的材料。纖維束黏結於罩框的二端，可以使用螺 本紙張尺度適用屮_家標準（CNSU4規格（210 x 297公爱了 (請先闓讀货面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線！ 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 4 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（2) 帽多口支管。 血液經由多口支管進入和離開裝置，該多口支管要設 計使多口支管内所有點的血液流速和壓力下降最佳化，確 定血液在纖維束内的平均分佈。 血液透析裝置通常是單次使用。然而，由於增加的賢 臟替代療法的健康照護服務，在經濟的立場，採納血液透 析器一次以上再使用的方法，減少費用。 為了再使用血液透析器在病人可能造成非腸胃道的和 非-非腸胃道的病毒傳導的危險性，可再使用的血液透析 器限制於單一病人的使用。為使用可再使用的血液透析器 設計的透析裝置是市面有出售的，而且漸漸地，新透析器 的再處理和再使用變為更廣泛地用於臨床應用。再處理透 析器得到的經濟優點是有意義的，再處理和再使用透析器 10到20次的透析費用可減少約75〇/〇。 許多方法可用於製備可再使用的透析器（及可再使用 的拋棄式血液透析器的血液連接管），包括手動和自動的 方法。為了要有效率，血液透析中心使用許多血液透析器 裝置同時再生操作的機器。所有這些機器通常採用下面的 步驟順序操作： 1 ·用水洗滌和沖洗透析器的血液隔間； 2. 從透析物隔間將水微過濾到血液隔間： 3. 移除血液隔間中的殘餘血液； 4. 洗務並以化學消毒劑填充，消毒透析器，避免貯 存期間病菌的生長； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（210 X 297公爱） I —1 I I I I---— — — — — — --—訂·--— 丨！ (請先Μ讀脅面之注意事項再填寫本莨> A7 415847 ____B7 _ 五、發明說明（3 ) 5·在下次使用前洗滌消毒劑。 再生步驟之後，透析器必須貯存到下一次的血液透析 。再處理過程中的消毒步驟，使用有效殺死微生物（細菌 和黴菌）的化學物品可能會污染透析器的血液隔間。消毒 劑化學物品也必須避免再生的血液透析器在貯存期間微生 物的生長。 這些方法的品質控制包含硪定：1)再生血液透析器透 析透析膜的操作性和生物相容性要和新的透析器相當，及 2)再處理後之血液透析器的滅菌情況。這些控制要用測定 血液隔間的容積’清除數據和血液相容性等參數來進行。 通常必須注意的是所有再使用機器内使用的化學消毒 劑都是氧化劑（活性氧物質），它們是被歸類為毒性物質的 °在再使用再生透析器之前洗去這些物質是重要的，特別 要確定避免長期臨床不利的臨床效果。 在以往的文獻中，有各種嘗試要發展適當再處理血液 透析器的方法，和自動清洗和消毒拋棄式血液透析器和血 液連接管的機器。 在前述相關於消毒劑的文獻中，通常控制微生物生長 的一般方法包含使用高濃度的有機生物制劑或殺菌劑（這 些當中許多是已知於食物工業的這些物質通常是氧化 性的化學物品，以攻擊細胞壁，或胞質透析膜，或致命的 細胞組成份等許多方式作用於微生物。在醫療應用上，通 常使用水性或水-乙醇過醋酸溶液來消毒許多儀器的表面（ 參考’如Machelwsky，P.S.，Artificial Organs 1993，17, 本紙狀度剌帽IS家標準（CNS)A4規格⑽X 297公爱） (請先Mi»f面之注意事項再填寫本頁) • » 1« >1 · ϋ n a— I " 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 6 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ___B7______ 五、發明說明（4) pages 147-152)。使用這些消毒溶液於再處理血液透析器 的方法記載於 “AAMI Recommended Practice for Reprocessing Hemodialyzers” {Association for the Advancement of Medical Instrumentation, Va, 7993) 0 這些 建議的方法包含應用高濃度的甲路，戊二酸搭，過醋酸和 過氧化氩。

Kaufman等人也提出另一個加熱消毒血液透析器的方 法（代替使用殺菌消毒劑）(Clinical Experience with Heat Sterilization for Reprocessing ； ASAIO 1992; Vol 38; No 3; pages M338-M340)。在這方法中’將血液透析器加熱到 100°C之上，大約20小時。雖然這一個方法減少毒性的問 題，但它遇到許多血液透析器透析膜在加熱步驟中受損的 事實。 在Levin以前的文獻（美國專利案件第5 6〇91〇〇號）中 ’說明一種改良的方法，其中包含使用含有較少毒性的化 學物品的水性溶液’例如檸檬酸，然後將透析器放到低於 100°C(95°C)較少提高的溫度。 以往有關再使用系統的文獻集中於再使用儀器的技術 原理’那些儀器可與血液透析機器一起使用，及/或用可 自動清潔’沖洗和消毒的血液透析器，血液連接管和透析 機器。以往的文獻並未集中於使用的消毒劑的本質，而集 中於設計可用於封密系統，使用高濃度毒性化學物品的儀 器。例如，Mellot(美國專利案件第3,753,493號）揭示一種 安排閥，計時器，和螺線管的自動清潔儀器。Shald〇n(美 IIIIIIIIIIII — ·1111111 ·11111111 {請先閱讀货面之注意事項再填寫本頁)

415847 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（5 ) 國專利案件第3,871，913號）揭示一種平行連接於透析機器 的再使用裝置，可以在治療後沖洗，清潔和消秦透析器的 兩個隔間》Hardy(美國專利案件第4，166,031號）也揭示一 種可以清潔，沖洗，和消毒的平行流動裝置。Mason(美 國專利案件第3,920,030號）揭示一種使用管狀幫浦由透析 器移去溶液’和以螺線管關閉液流的裝置。B〇ag(美國專 利案件第4,695,385號）揭示一種用於透析再使用裝置的電 子控制系統’其中包含迴圈和導電性測定的工作步称作為 品質控制。Twardowsky(美國專利案件第5,484,397號）揭示 一種用於可再使用的透析器和血液連接管的血液透析機器 ’它可從乾燥的化學物品自動製備清潔和潤濕溶液。 已經有許多文獻發表關於多用途的血液透析器和不同 的再處理化學物品和技術對透析|§生物相容性和操作性的 效果。在這一方面，文獻記載使用氧化消毒劑的再處理血 液透析器的透析可能伴隨著比不再處理血液透析器裝置的 透析有更壞的存活性（Feldmann HI等人：JAMA; 276(8); pages 620-625)。由 Ng Υ·Υ·等人（Artif. Organs 1996; 20(1)) 發表。最近幾年漸多的透析器再使用，明顯的由臨床的發 現’提高了對美國血液透析病人使用再處理血液透析器處 理的透析裝置可能可避免的死亡率的重要性。有關再使用 血液透析器的問題被記載的包括由於使用高濃度生物制劑 引起的慢性不良反應》例如’似乎由於增加再處理血液透 析器的應用，發生過敏和熱原反應的可能性似乎也會增加 (Klinkman Η等人；Artif Organs 1996; 20(5) : pages 426- 本紙張尺度適用中國固家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） — — l1—·1— — — — — — ··!11111 訂 — — — — — — — — — 線- (請先閱讀贵面之注意事項再填寫本頁) -1· n ϋ .1 n n n n ϋ I · 經1 濟 部- 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 杜 印 製 A7 ； ___B7_ 五、發明說明（6 ) 432)。已經知道的有效控制微生物生長需要的生物制劑量 通常是高毒性的。另外，環境管制限制可安全地丟棄到環 境中的化學物品量。許多臨床的研究集中於血液透析病人 的氧化壓力和透析器再使用實際的長期效果。在這一方面 ，Sies H (Am J Med 1991，91 (suppl 3C) pages 31-37)證實 氧化劑/抗氧化劑平衡的位移。其他的研究包括（Trznadel 等人，Free Radi. Biol. Med. 1990, 8, pages 429-432 ; Kose K等人，Clinical Biochemistry 1997，30(8)，pages 601-606) 。有關使用氧化消毒劑另外的問題是它會交聯蛋白質 (Kato等人，Journal Biol. Jt. Surgery 1991，73 : pages 561) 摘要的說’已經知道的消毒劑需要的使用量以及需要 的高濃度伴隨許多問題。至於需要的濃度，已知的化學滅 菌方法與使用過的透析器產生化學作用，在再使用的透析 器内產生化學副產物。這些副產物被認為是跟著透析器表 面吸附的蛋白質來的。 查視前述的文獻，本發明的目標之一是克服伴隨使用 氧化性化學物品引起的氧化壓力產生的問題。這似乎是以 再使用裝置透析的病人觀察到的不利作用的關鍵因素。 因此，本研究者已經知道關鍵的問題是，用於消毒的 氧化性化學物品’在滅菌和貯存期間，使透析器透析膜内 吸附的蛋白質氧化。氧化的吸附蛋白質可能進入病人，可 能體外與生物系統作用’因此增加不良作用（包括血液和 氧化蛋白質在透析膜上的交互作用引起的接觸性的相活化） 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） — — — — — — — — — — — — — · I — I I I I I — — — — — —--I (請先闓讀背面之注意事項再填寫本頁) 9 415847 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（ 的危險性。尿毒疾病很不能忍受氧化化學物品的影黎 (Richard, M.S.等人，Nephron 1991,57，pages 10-15 ; Trnadel，Κ·等人，？代〇1^(1沁81〇11^(1 18989,6，？&§65 393-397 ； Paul, J.L., Nephron 1993, 64, pages 106-109 ； Saint-Georges等人，Kidney Int. 1989, 27, pages 274-277)。這是 因為在尿毒的情況會因為任何的氧化/抗氧化不平衡加重 惡化。 因此’血液透析仍然需要可控制再使用透析器内微生 物的生長’但是在病人急性和慢性不良作用方面，也要有 改良的再生步驟安全性。理想的消毒劑必須可以消毒，而 沒有對裝置不良影響，而且必須可以消毒透析器透析膜（ 那可能是因為多次使用而覆蓋了人類蛋白質）而不改變這 些蛋白質的基本物理和生物本質，尤其是蛋白質的氧化作 用。 發明概要說明 依照本發明的一個觀點，它提供一種用於接觸過生物 流體的裝置表面去污染的方法，其中包含以一種或更多種 水性消秦劑溶液接觸表面，該溶液的特徵為，其中至少一 個溶液包含一種殺菌消毒劑，及至少一個溶液包含尿素。 通常，進行本發明方法時，表面與包含殺菌消毒劑和尿素 於單一溶液的水性消毒劑溶液接觸。因此在這實例中， 本發明包含表面以—個或更多種水性消毒劑溶液接觸該 溶液的特徵為，其中至少-個溶液包含殺菌料劑和尿素 良紙張尺度適用中國㈣棵準（CNS)A4規石丨加χ挪公楚）

Ill — —-'——— — It· ‘，. — —— — — 1— ^^ *11111! ^^ (請先Μ讀臂面之注意事項再填寫本頁> 10 - B7 五、發明說明（8) 殺菌肩毒劑較佳的是選擇要使它會與尿素得到協同作 用’避免細菌的生長’並避免蛋白質的氡化作用。因此， 例如，殺菌消毒劑可以選擇自過醋酸、甲醛'戊二酸醛、 過氡化氩、曱撐雙硫氰胺酸、曱氨酸酯、DBNPA、四級 錢化合物' 4,5-二氱-2-N-辛基-4-異噻唑啉·3·明及4,5-二 氣二硫基-3·酿J。 尿素的淚度（每一容積的重量）較佳的是在5〇_2〇〇 mm〇l/l之間的範圍’而殺菌消毒劑的濃度是少於3〇〇ppm ’及較佳的少於200Ppm » 上述方法特別有用於準備再使用的血液透析儀器’也 就是說“裝置’，一詞是指透析儀器的一部份。 因此從另一個觀點，本發明提供一種用於血液透析裝 置進行生物相容性的再處理操作，使其可再使用，並控制 其中細菌的生長的方法，其中包含血液透析器加入尿素和 消毒劑的步驟。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 再處理操作較佳的包括將含有尿素和殺菌消毒劑混合 物的水性溶液填充到血液透析裝置内血液和透析物隔間的 步驟。尿素的濃度（每一容積的重量）較佳的是在5〇_2〇〇 mmol/1之間的範圍。 本研究者發現’合併使用殺菌消毒劑和尿素得到協同 作用，避免細菌的生長和避免蛋白質的氧化作用》此協同 效果使得殺菌消毒劑的濃度可以減少到少於3〇〇ppm ,就 可達到抑制微生物生長，而在滅菌和貯存期間沒有可測得 的吸附蛋白質的氧化現象。 本纸張尺度適用中躅國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 11 41.5847 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 五、發明說明（9) 殺菌消毒劑較佳的是過醋酸’但是其它的消秦劑也可 以使用，例如曱醛、戊二酸醛、過氧化氫、甲撐雙硫氮胺 酸、甲氨酸酯、DBNPA、四級銨化合物、4,5·二氯·2_Ν_ 辛基·4·異嚯唑啉·3-酮或4,5·二氯·1，2-二硫基-3_酮。 如本發明典型的再生步驟包括，血液透析器裝置的灰 液和透析物隔間填充水性溶液，其中包含第一組成份尿素 ，第二化合物殺菌消毒劑和第三化合物另一個殺菌消毒劑 的混合物。“第二化合物，，可以是過醋酸，而“第三化合物” 可以選擇自甲醛、戊二酸醛 '過氧化氫、甲撐雙硫氮胺酸 、甲氨酸酯、DBNPA、四級銨化合物、4,5_二氯_2_Ν·辛 基-4-異嘍唑啉·3·醐和4,5-二氯-丨，2-二硫基·3-辋.較佳地 ，過醋酸和第三殺菌消毒劑的總濃度少於2〇〇ppm。最後 步驟，在再使用之前，以壞血酸（w/v)循環整個透析器， 中和殺菌消毒劑的殘餘物。 用於血液透析器再使用前去污染的水性消毒劑溶液包 含有殺菌消毒劑和尿素是本發明另一個特點。 在一個更佳的實例中，本發明提供一個不使用高濃度 殺菌消毒劑，用於再處理血液透析器的改良方法。依照前 面以往的文獻，本發明一個特別的目標是，提供一個再處 理透析器的方法，用於在透析器透析膜生物相容性立場清 潔透析器，減少蛋白質氧化作用和使病人發生不良作用最 小化的。本發明另一個目標是提供一種方法，用於消毒， 清潔和再處理透析器，使貯存並保留生物相容性和半滲透 膜性質效率最佳化。 (請先Μ讀嘴面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線！ 1· ϋ ·

A7 經濟部智慧財產局員工消廣合作社印製 五、發明說明（10) 本發明更佳的觀點是它更提供用於血液透析器再處理 機器的組成物。這組成物包括很低濃度的過醋酸或其他殺 菌消毒劑和有效量的尿素。本發明組成物的配方由尿素和 低濃度的殺菌消毒劑混合物組成，提供對微生物和黴菌的 協同活性，避免吸附蛋白質的氧化作用。在組成物的配方 之外，本發明也提供一種在使用前，以包含一種或更多種 抗氧化劑組成物充滿透析器的方法。 如上面的說明，本發明在較佳的實例中提供一種用於 再使用血液透析器抑制微生物生長的方法。該方法包括手 動或自動機器，在水中加入很低量的殺菌消毒劑和有效量 的尿素的步驟"殺菌消毒劑與尿素合併使用可減少蛋白質 的氧化作用，加強滅菌效果。再處理血液透析器（手動或 經由自動機器）再灌注抗氧化化合物，例如壞血酸，可以 再清潔透析器，中和可能的氧化的吸附蛋白質。生物制劑 "T擇自由下面化合物組成之族者：過醋酸、甲搭、戊二酸 醛、過氧化氫、甲撐雙硫氮胺酸、甲氨酸酯、DBNPA、 四級銨化合物、4,5-二氣-2-N-辛基-4-異噻唑啉_3·酮和 4,5-一氣-丨，2-二硫基-3_網。 最好以過醋酸為使用的殺菌消毒劑。當然，也可以使 用數種殺菌消毒劑的混合物。 在一個實例中，較佳的是將過醋酸或其它的殺菌消毒 劑加到水系統中。過醋酸以外的殺菌消毒劑可擇自由下面 化合物組成之族者：曱搭、戊二酸醛、過氡化氩甲樓雙 硫氱胺酸 '甲氨酸酯、DBNPA、異噻唑啉、四級銨化合 本紙張尺度適用中®國家標準（CNS)A4規格（210x297公爱） — — — — — — — — — — —I· I — I I I 訂·1111111* <請先閲讀背面之注意事項再填寫本買) 13 415847 A7 B7 五、 發明說明（ 11 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 物、4,5-二氣-2-N-辛基-4-異噻唑啉酮或4,5•二氯·ι，2· 二硫基-3-軻。過醋酸或其他殺菌消毒劑的濃度是在1〇到 500ppm (“ppm”=百萬分之一重量）之間的範团。 至少20〇ppm是最佳抑制細菌生長，也減少發生蛋白 質氧化作用的危險性的濃度。另外的方法是二個或更多個 殺菌消毒劑的混合物，其中包含過醋酸和由下面化合物組 成之族的第二化學物品：甲搭、戊二酸搭、過氧化氩、甲 樓雙硫氰胺酸、甲氨酸酯、DBNPA、異嘍唑啉、四級銨 化合物、4,5-二氣-2-N·辛基-4-異嘍唑啉·3·酮和4,5-二氯-1，2·二硫基-3·酮，過醋酸和第二殺菌消毒劑的總濃度在 1〇〇到5〇〇Ppm之間的範圍。丨⑻卯爪過醋酸和1〇〇ppm第二 消毒劑是最佳減少發生蛋白質氧化作用的危險性的濃度。 在另一個實例中，尿素在殺菌消毒劑之前加入水系統 本發明的主要優點是使用殺菌消毒剤和尿素的混合物 ，提供一個改良的組成物，一方面抑制血液透析器中微生 物的生長，而另一方面，從透析器透析膜去吸附蛋白質。 使用尿素的濃度較佳的在2〇到5〇rnm〇i/丨之間。 在本發明一個實例中，再處理和貯存之後，血液透析 器以壞血酸溶液洗滌。這一步驟主要的好處是中和可能沒 有被洗滌移除的殘餘殺菌消毒劑。為達到這些目標，本發 明因為減少殺菌消毒劑的需要的結果，提供了一種改良的 抗氧化方法，可再處理，貯存和準備透析器。這個改良的 方法包含下面的步驟：以本發明組成物沖洗和洗滌，消毒 本紙張尺度適用中國圈冢標準（CNS)A4規格⑽x 297公爱-)----- -14 - ------------1 il·-----訂· (請先閲讀責面之注意事項再填寫本I) A7 ，一 _____B7__ 五、發明說明（12) ’以本發明組成物貯存，以純水洗滌，和以抗氧化溶液沖 洗。 (請先W讀背面之注意事項再填寫本頁) 同時’本發明的一個優點是，它提供一個用於再處理 血液透析器更經濟有效和環境友善的方法》 本發明其它的特點和優點包含於下面的較佳的實例中 〇 較佳實例之詳細說明 本發明提供一種以液體系統的改良方法和化學組成物 再處理透析器。本發明是有關於足夠量的尿素和低量的過 醋酸或當加到液體中會呈現協同的效果的其他生物制劑混 合物的應用。使用過的透析器再處理和貯存之後，本發明 也建議，透析器在臨床使用之前用抗氧化溶液，較佳的壞 血酸溶液沖洗。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 與尿素混合的最適當的殺菌消毒劑是過醋酸。然而， 其他可使用於本發明的殺菌消毒劑包括：過醋酸，甲醛， 戊二酸醛，過氧化氫，甲撐雙硫氱胺酸，甲氨酸酯， DBNPA，四級銨化合物，4,5-二氯-2-N-辛基-4-異噻唑啉· 3-酮，和4,5-二氯·1，2-二硫基-3-酮，這些殺菌消毒劑可以 從許多化學品供應商得到。本組成物也可以包含足夠量的 尿素’過醋酸和第二殺菌消毒劑的混合物^本發明也提供 製備臨床使用之前再處理透析器壞血酸溶液的方法。 本發明可用於多種孔狀纖維形態或薄片或片狀半滲透 膜的透析器。特別地，本發明可用於血液純化的再處理透 析器。但是，它也可以用於再處理血漿去除法 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 «297公釐） 15 A7 B7 五 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 415847 、發明說明（D) (plasmapheresis)的過濾器，和透析器使用後的腹腔透析液 體的洗滌。 用於本發明的尿素，壞血酸，過醋酸或其他殺菌消毒 劑溶液較佳的是藥用等級，溶解於超純水，也就是逆滲透 處理，並已過濾移除細菌和熱原的水。 再處理透析器的方法較佳的是以濃度為20-40mmol/l 的尿素和濃度為200ppm的過醋酸或其他殺菌消毒劑的組 成物為主。這種用法提供意外的抑制微生物生長協同的效 果，但是在滅菌和貯存期間對吸附的蛋白質沒有可測得的 氧化效果》抑制蛋白質氧化作用的有利效果主要是因為， 氧化殺菌消毒劑減少到較低的濃度。協同的關係是因為比 起使用較高濃度的過醋酸，尿素和過醋酸的混合的協同作 用得到的總效果大於200ppm的過醋酸（在本文中，‘*ppm，， 的意思是每容積的百萬分之一的重量）。建議用於本發明 有效的過醋酸和尿素的量決定於使用於溶液的水的品質， 以菌落形成單元測定的微生物數量，溶液溫度，和ρΗβ 以實施例的說明’一個包含2〇-40mmol/l尿素和過酷 酸與一個或更多個殺菌消毒劑混合物，其最後濃度為2〇〇 PPm的組成物可用於本發明。尿素和過醋酸的協同關係因 其他殺菌消毒劑的存在而增加。 本發明的整個步驟可根據下面的再處理步驟進行。使 用過的透析器以逆滲透（R0)水，經由透析器的血液隔間 的沖洗和洗滌步驟。第一步驟，使用過透析器的清潔較佳 的以超純R0水進行，避免細菌内毒素的污染和水中的雜 n K n ϋ n I I I * n n I» ϋ n H I ϋ I I n ϋ n I I i {請先M11'"面之注意事項再填寫本頁> 16 A7 B7 五、發明說明（14) 質引到透析器。 {請先Μ讀肯面之注意事項再填寫本頁) 第一步驟，應用的方法包含將透析器的血液和透析物 隔間填充化學組成物。在這一個步驟，透析器内·ppm 過醋酸的溶液（如上面討論的，換為另-個制菌劑，或混 合物）和10-50mmol/l的尿素是最好的。 第二步驟，關閉血液和透析物隔間透析器密封貯 存於室溫，或較佳的在+4°C »透析器再使用之前，血液 和透析物隔間都必須移除所有的化學物品。這是在第四步 驟完成，以足夠量的逆渗透純水從血液和透析物隔間加注 和洗滌化學物品。在這一個步驟中，必須使用無内毒素和 無細菌的水，這很溶液從R〇水超過濾得到。最後，在臨 床使用之前，可能的氧化化學物品殘留物以含有5mg/ml 壞血酸（w/v)的0.9%食鹽溶液填充血液隔間中和。較佳的 疋溶液循環至少30分鐘的時間，中和殺菌消毒劑殘留物。 所有的步驟都可用手動或自動進行。 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 在說明的再處理方法處理之後，透析器可備用為透析 /〇療β使用之前，含有殺菌消毒劑和尿素的混合物從透析 物和血液隔間移除，以足夠量的R〇水洗滌，移除化學物 。然後將透析器加注含有5mg/ml壞血酸的滅菌食鹽水 ，直到血液隔間沒有空氣。這樣，壞血酸食鹽水溶液於密 閉迴圈再循環於血液隔間，而透析物通過透析物隔間。這 一個最後的步驟可用自動或手動方式進行❶這一個步驟可 以移除並中和甚至最小量的過醋酸和其他殺菌消毒劑。用 這個方法，一方面使用非常低量的殺菌消毒劑，而另一方 本紙張尺度適用中躅囷家標準（CNS>A4規格（2〗0 X 297公爱） 17 5847

五、發明說明（15) 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 面又使用壞血醆，分析殘餘不是必須的。 一般的血液透析處理（通常的每週透析三次），透折器 的再處理每週進行三次，貯存時間㈣小時。這步驟可重 複多通常是最多二十次，較佳的是最多十六次)，直到 透析器不能通過—般的透析膜壓力測試。再處理的透析器 不可以由一個病人轉用於另-個病人(如-般的再處理方 法）。 囷示說明 第1圖顯示評估如本發明組成物消毒劑能力的實驗結 果； 第2圖顯示評估如本發明組成物氧化蛋白質程度的實 驗結果； 第3囷顯示評估以不同方法再處理透析器的釋放緩激 版結果； 第4圖顯示評估不同方法再處理透析器的清除結果·， 第5囷顯示評估不同方法再處理透析器的生物相容性 結果。 本發明再以下面的實施例進一步說明。 實施例1 本實施例證實本發明組成物消毒血液透析器的協同效 果。使用的血液透析器是Fresenius Medical Care (Bad Homburg, Germany)製造，設計為F60的聚風透析膜製成的 ，它是第一次在臨床使用。 生體外測試：在這實驗中’血液透析器以 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公·S ) 18 -II — — — — —— — — — — — ^' — — — — 11— ·1111111· I — — — 1ΙΊΙ — — — — — — — II — — — ! — — · // ·ν ' i ' (請先閱讀货面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制农 • A7 V、 ' ，.·· ______B7___ 五、發明說明（Ιό)

Piewi/o/MoniJi aerwg/woia菌株 PA 103污染。細菌先在 32〇C 以胰酶大豆瓊脂培養jul (TSA)培養8曰。表面掩蓋碳酸鹽 缓衝的滅菌水收集孢子；懸浮液在37°C震盪培養，培養碳 酸鹽透析物溶液。當到達109/ml菌落單位的成長階段，使 用的透析器以污染溶液再循環60分鐘沖洗。污染之後透析 器立刻以如本發明步驟1的方法，用滅菌水沖洗和洗滌， 移除污染溶液，填充以不同的本發明組成物，貯存不同的 培養時間。進行數個時間期的實驗，如0分鐘，1小時，2 小時’ 4小時，8小時，24小時，48小時，72小時。組成物 為：組成物A : 50mmol/l尿素和200ppm的過賭酸；B : 50mmol/l尿素於200ppm的過氧化氩；C : 50mmol尿素於 200ppm的甲撐雙硫氱酸酯；D : 50mmol/l尿素於200ppm 的曱氨酸酯；E : 50mmol/l於200ppm的4,5-二氣·2-Ν-辛基 -4-異0塞β坐0林-3-闕；F : 50mmol/l於 200ppm的 4,5-二氣-1，2- —硫基-3-辆。 在培養1到48小時的不同時間内，從透析器血液隔間 取出檢品’分析菌落形成單位。以一般的過醋酸溶液（陰 性反應對照）和滅菌食鹽水溶液（陰性反應對照）作為對照 實驗。血液透析器在室溫培養。測試菌落形成單位，移除 各透析器全部的内容物，進行滅菌水9-倍系列稀釋（從1〇-ι 到109)。以標準方法’取1〇〇μ1檢品，在28〇C溫度違脂培 養5曰’測定菌落形成單位（參考：4354424 ; Becton Dickinson UK Ltd, Oxford)。 實驗的結果顯示於第la圖。如圖中的顯示，大約8小 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x 297公爱） n n a·— I— I I n 1 ^^1 a··· e^v n I n t 線 {請先闓讀脅面之注意事項再填寫本頁) 19 415847 a? ____'_B7___ 五、發明說明（17) 時培養之後，本發明含有尿素的不同組成物與標準過醋酸 組成物相同，而比單獨只用水多10倍有效於殺死細菌。長 期培養到72小時並未減損在殺死細菌能力方面的效率。在 另外一組實驗中’測試本發明較佳的組成物（組成物A)測 试其在室溫殺死下面幾種黴生物的能力：Pietti/owowaj maltophilia > Staphylococcus aureus > Escherichia coli ' m•容。所有這些微 生物都可能意外地污染血液透析器。實驗也進行幾個時間 期，也就是，0分鐘，1小時，2小時，4小時，8小時，24 小時，48小時，72小時。對照實驗是一般的過醋酸溶液（ 陰性反應對照）和滅菌食鹽水溶液（陰性反應對照）。血液 透析器在室溫培養。測試菌落形成單位，移除各透析器的 全部内容物，進行9-倍系列滅菌水稀釋（從10-1到1 〇-9)。如 第lb圊的顯示’在至少60分鐘培養之後所有微生物全被殺 死，與標準過醋酸溶液沒有不同。 這些結果顯示處理過的透析器貯存一小時内所有研究 的菌種的細菌都被殺死。 實施例2 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 這一個實施例證實以本發明組成物再處理的透析器與 一般的血液透析器比較，沒有吸附的氧化蛋白質β這在血 液透析時的循環血液沒有活化接觸相方面，得到較佳逸析 透析膜的生物相容性》 新的透析器（以 Fresenius Medical Care Bad Homburg

Germany製造的聚颯透析膜製備）以透析器，用人類血疲 20 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消貧合作社印製 五、發明說明（IS) 傾注四個小時。透析器以如本發明再處理方法處理。各透 析器重複50次再處理步驟。透析器浸潤於2公升食鹽水， 除去殘餘的血液，透析物和血液隔間以含有50mm〇丨二乙 醇胺/HC1 (pH=11.5) + lOOmmol NaCl+l% Triton X的清潔 劑加注並培養於室溫120分鐘》培養之後，透析器以ι〇/0 Triton浸潤，收集總容積100m丨的沖提液。收集的沖提物 以含有0.05% Thimerasol的PBS溶液（ρΗ=7·4)洗滌，以 5,000 NMWL (MILLIPORE ; Ultrafree-15 ; Biomax-5)離心 過濾濃縮。以競爭性酵素結合免疫分析法，使用多株抗體 DNP-衍生的蛋白質檢測氧化的蛋白質。應用的方法是依 據’蛋白質的氧化修飾牵涉到以部位特定機轉將羰基困引 入蛋白質支鍵的反應。檢品中氧化蛋白質的幾基團（從沖 提物得到）衍生為2,4-二硝基苯腓（DNP·腓）。 生體外測试·第1 a圖顯不不同的本發明組成物處理後 透析器吸附的蛋白質氧化作用的程度，與一般過醋酸組成 物處理者比較。測試的本發明組成物為：組成物A，B，c ’ D ’ E :，如實施例1之說明。 臨床測試：第2b圖顯示以含有尿素和低濃度過醋酸的 較佳組成物與標準再處理方法臨床測試比較，得到類似的

結果。測試的本發明組成物為如實施例1說明的組成物A 〇 實施例3 這一個實施例證實，以本發明含有尿素和低濃度過醋 酸的組成物再處理的透析器是有效於減少接受例如 t紙張尺度適用中固國家標準（CNS)A4規格（210*297公釐） --------I ! I I 訂·111!!· ^^ (請先閲讀贵面之注意事項再填寫本頁) •21 ^.5847 A7 一.__B7 五、發明說明（l9)

Captopril的ACE抑制劑病人釋放緩激肽的可能性。這一個 特性是有關於如本發明再處理透析器的透析器透析膜的蛋 白質層沒有負面地發生氧化作用》 臨床測試：測試的本發明組成物為如實施例1說明的 組成物A。以實施例1實驗方法進行臨床測試，將去吸附 的蛋白質共價耦合於聚苯乙烯微槽（CovaLink NH ; Nunk) 作為分析。以N-羥基琥珀亞胺（NHS酯化分子）得到蛋白質 的耦合。最後的蛋白質濃度為lOpg/ml ; 2)，吸取1〇〇μ1蛋 白質溶液到Covalink培養槽，上面加蓋。然後將培養皿於 冰箱+4°C培養30分鐘；3)，培養之後，培養μ以〇.〇5M磷 酸鹽緩衝的食鹽水（ρΗ=7.2)洗務6次，乾燥，貯存於+4°C 直到使用。將培養槽洗滌，再以本發明再處理方法處理之 病人的自體病人血漿培養’對照含有O.lpg captopril的標 準方法者。測定在不同的培養時間緩激肽的產生。第3圊 顯示說明的測試系統中的緩激肽釋放情形》如所顯示的， 證實以蛋白質暴露於一般再處理系統有接觸性的活化現象 。相反的，暴露於本發明再處理系統的蛋白質沒有接觸相 活化現象》 實施例4 這一個實施例證實以本發明尿素和低濃度過醋酸再處 理的透析器，在低分子量和中分子量毒素的清除方面，有 效於進行血液透析。 生體外測試：血液透析進行於一系列使用本發明較佳 的化學組成物再處理Fresenius Medical Care 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀货面之注意事項再填寫本頁> ' • 1 aamr n 一*1，· I n n ί I 線！ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 22 經濟部智慧財產局員工消費·合作杜印製 A7 B7 五、發明說明（20)

Hemodialysers F60的病人。測試的本發明組成物為如實施 例1說明的組成物A。不同次數的臨床循環使用和再處理 之後，在生體外進行測試透析器操作性能力。在這一方面 ，模擬生體外血液透析使用依據ISO 8638的體外循環，血 液幫浦和塑膠容器。小’中和大分子清除研究是依據國際 標準法（ISO 8637)進行。於透析機器（4008, Fresenius Medical Care, Bad Homburg Germany)上安置一個開放迴 圏透析循環，包含一個含有2公升，滅菌透析管（Fresenius Medical Care)和透析器的保存袋。以尿素，肌酸酐，碟酸 鹽和維生素B12的清除率，記述其範圍和透析液體流速， 包括200ml/min，微過遽為l〇ml/min。秤量幫浦的介質來 測定血液的流速。透析物液體流速為5〇〇mi/min。血液隔 間以溶於透析液體的測試物質灌注。對中分子量的沒2·微 球蛋白，使用尿毒病人經血漿去除法處理所得到的尿毒血 漿。 第4a圖顯示清除數據。第4b圓顯示由於產生第二層而 得到的總透析膜蛋白質吸附。如所顯示的，以不同的本發 明較佳的組成物再處理方法之後，小分子和中分子的清除 數據是實質的相同於第一次使用前透析器得到的清除率 〇 實施例5 這一個實施例證實以本發明尿素和低濃度過醋酸再處 理的透析器在血小板和互補活性方面的血液透析生物相容 性是有效的。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS>A4規格（210 * 297公爱） -------------裝--------訂---------線 (請先閱讀嘴面之注意事項再填寫本頁) 23 415847 A7 B7 五、發明說明（21) 生體外測試：使用的血液相容性測試迴圈是依照IS〇 8636的密閉系統，其中的測試介質為肝磷酯化的新鮮人類 血液。以購自 Behring(Germany，Marburg)的 ELISA (Enzygnost TAT micro)進行凝血雖抗凝血酶η! (ΤΑ〗）測定 。以Amersham提供的市售的ELISA測試進行互補c3a測定 〇 第5圖顯示血液相容性數據。如所顯示的，在以不同 的本發明較佳的組成物再處理系列之後，ΤΑγ和C3a實質 的較佳於第一次使用之前的相同透析器。這些數據證實本 發明組成物再處理的透析器的血液相容性特性。 (請先閲讀嘴面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線！ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公« > 24

Claims (1)

1. A8B8C8D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 415847

   r -種用於裝置表面去污染的方法，該表面曾經接觸一 生物流體，該方法包含令該表面與一或多種水性消毒 劑溶液相接觸，其特徵為，該等溶液中之至少一者包 含一殺菌消毒劑，以及該等溶液中之至少一者包含尿 素。 2·如申請專利範圍第！項之方法，其包含令該表面與—種 包含有一殺菌消毒劑和尿素此二者的水性消毒劑溶液 相接觸。 3·種用於裝置表面去污染的方法，該表面曾經接觸一 生物流體，該方法包含令該表面與一或多種水性消毒 劑溶液相接觸，其特徵為，該等溶液中之至少一者包 含一殺菌消毒劑和尿素》 4.如申請專利範圍第2項之方法，其中該殺菌消毒劑係經 •選定而使其得以與尿素產生協同作用，以避免細菌的 生長及避免蛋白質的氧化作用。 5·如申請專利範圍第1項之方法，其中該殺菌消毒劑為一 氧化劑。 6.如申請專利範圍第5項之方法，其中該殺菌消毒劑係過 醋酸。 7·如申請專利範圍第1項之方法，其中該殺菌消毒劑係擇 自於過醋酸、甲醛、戊二酸醛、過氧化氫'甲撐雙硫 氛胺酸、甲氨酸酯、DBNPA、四級銨化合物、4,5-二 氣-2-N-辛基-4-異嘍唑啉·3_酮，以及4,5_二氱_i，2_二硫 基·3-綱。 ^^^iiiiT(6NS)A4 規格(217 X 297公釐）

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   8.如申請專利範圍第丨項之方法，其中該展素的濃度(重 量/各積）係位在5〇-2〇〇nim〇l/i之範圍内。 9·如申請專利範圍第！項之方法，其中該殺菌消毒劑的濃 度係低於200ppm。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁> ι°·如申請專利範圍第1項之方法，其中該裝置為一透析儀 器的一部份。 η· -種用以實施血液透析裝置之生物相$性再處理的方 法，俾使該裝置得以再使用，並控制内部細菌生長’ 該方法包含將尿素和消毒劑引入該血液透析器的步驟 12. 如申請專利範圍第丨丨項之方法，其包括以一水性溶液 來填滿該血液透析裝置中之血液與透析物隔間的步驟 ，該溶液包含有一由尿素和一殺菌消毒劑所構成之混 合物。 13. 如申請專利範圍第12項之方法，其中該尿素（重量/容 積）的濃度係位在50-200mmol/丨之範圍内。 經濟部智慧財產局員工消费合作杜印製 14. 如申請專利範圍第11項之方法，其中該殺菌消毒劑係 經選定而使其得以與尿素產生協同作用，以避免細菌 的生長及避免蛋白質的氧化作用。 15. 如申請專利範圍第11項之方法，其中該殺菌消毒劑的 濃度係位在一低於300ppm之濃度，藉此與尿素共同提 供一協同效應，以抑制微生物的生長，但是在滅菌和 貯存期間對於被吸附的蛋白質沒有可測得的氧化效應 本紙張尺度適用t Θ國家標準（CNS>A4規格（210 * 297公« ) 26 A8B8C8D8 415847 六、申請專利範圍 16_如申請專利範圍第15項之方法，其中該殺菌消毒劑為 過醋酸。 17. 如申請專利範圍第14項之方法，其中該殺菌消毒劑為 甲醛、戍二酸醛、過氧化氩'甲撐雙硫氱胺酸、甲氨 酸酯、DBNPA、四級銨化合物、4,5·二氯·2·Ν辛基_4· 異噻唑琳-3-嗣，或4,5-二氯-1，2-二琉基_3_玥。 18. 如申請專利範圍第丨丨項之方法，其包括以一水性溶液 來填滿該血液透析器中之血液與透析物隔間的操作步 驟，該水性溶液含有一由尿素作為第一组份、一種殺 菌消毒劑作為第二化合物以及另一種殺菌消毒劑作為 第三化合物所構成之混合物。 19. 如申請專利範圍第18項之方法，其中該第二化合物為 過醋酸，及第三化合物係選自於甲醛、戊二酸醛過 氧化氫、甲撐雙硫氮胺酸、曱氨酸酯、DBNpA、四級 銨化合物、4,5-二氣-2·Ν-辛基-4-異嘍唑啉_3_酮、以及 —氣-1，2-二硫基-3·網。 20. 如申請專利範圍第19項之方法，其中過醋酸和第三殺 菌消毒劑的總濃度係低於200ppm。 21. 如申請專利範圍第丨丨項之方法，其中在再使用前令 壞血酸（w/v)循環通過該透析器，以中和該殺菌消毒劑 之殘餘物。 22. —種用以於再使用前去污染血液透析器的水性消毒劑 溶液’其包含一種殺菌消毒劑和尿素。 23. 如申請專利範圍第22項之水性消毒劑溶液，其中該殺 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） — 1 — — — — — — \ * — — — — — — — ·1111111· (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本I> 經濟部智慧財產局貝工消费合作杜印製 27 A8B8C8D8 六、申請寻利範圍 菌消毒劑是一種氧化劑。 -24·如中請專利範圍扣項之水性消毒·液，其中該殺 菌消毒劑係過醋酸。 25.如申請專利範圍第22項之水性消毒劑溶液，其中該殺 菌消毒劑係擇自於過醋酸、甲搭、戊二酸搭、過氧化 氫、曱撐雙硫氱胺酸、曱氨酸酯、DBNPA、四級銨化 合物、4,5-二氣·2-Ν-辛基-4-異嘍唑啉·3_嗣及4,5·二氯- 1 >2· —硫基·3-酿J。 26·如申請專利範圍第22項之水性消毒劑溶液，其中該尿 素的濃度（重量/容積）是位在50-200mmol/l之範圍内。 27.如申請專利範圍第22項之水性消毒制溶液，其中該殺 菌消毒劑的濃度係低於200ppm。 -------------裝--------訂· <請先|»讀背面之注意事項再填寫本頁> -線 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 28 本紙張尺度通用中因國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）