TW411344B - Polysaccharide precipitation process - Google Patents
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Description
411344 A7 B7 五、發明説明(1 ) ~一'~ ! 發明範圍 本發明係關於一種以細菌多醣製備疫苗的方法。確切地 説係關於一種沉澱溶液中細菌多醣之方法。 發明背景 技藝中已知細菌多醣可做爲各種不同疫曲之成分,包括 有P卿M0VAX气肺炎球菌共轭疫苗)及PedVax Hip @(流感嗜 血菌共軛疫苗)’兩者均由默克公司販售。 炖化的細菌莢膜多醣(包括流感嗜血菌型b及肺炎鍵球菌 者)通#免疫力不足以用做爲疫苗。爲.解決此一問題,可將 莢膜多醣共軛鍵結至蛋白質載一體上,諸如免疫力膜蛋白, 病毒蛋白/入單位體,合成性多醣,細菌類毒素或其它合適 的免疫力蛋白’。製備合適免疫力共輛物方法之範例詳如 万'技藝中’並且其詳細登載於美國專利申請文件 及 4,882,317中。 經濟部中央操準局員工消费合作社印衆 般而β要製備免疫力共軛物需要先自細菌源分離及純 化·.田菌多醣,而此種多醣亦可商業購得.。然後將該多醣進 行另一階段的純化作用及/或大小(分子量)縮減步驟。接下 來進行連串的化學反應以加成官能基團以便於它們可以 °免疫力蛋白载體、上。在鍵結反應之後,純化共輕物 ,並添加佐劑(如氳氧化鋁)以製備最終的疫苗。 在α成共軛物期間所遭遇的一個問題是多醣本身爲水溶 性’但其後街化作用步騍最好是在有機溶劑中進行。在過 去此生產方法需要兩個步驟,而此兩個步驟相當的困難:1) 利用草酸鈣置換法或藉由層柱離子交換將多醣(以其鈣鹽型7 本錄尺度適用;· A7 B7 411344 >、發明説明(2) 式存在)轉換成其四丁基銨鹽(tBUAM); 2)其後以眞空蒸餾及 一甲基甲醯胺(DMF)沖洗或眞空乾燥法去除水分。但是,並 非所有的鈣鹽均可轉換成tBuAM的型式而產生油乳化物。 有些多醣類在DMF的溶解度不夠,所以蒸餾的步驟不方便 ,而其它的溶劑,如DMS0,又因其較高的沸點而不實用。 另外’眞空乾燥法在大量產製的過程並不方便。 故欲發展出一套即不會減損產量' 純度且方便生產方法 ’’且該方法可調節自液態轉換至有機溶劑之轉變3 發明詳敘 本發明係關於一種自水溶液_中將細菌莢膜多醋沉澱出來 的方法,其包括有添加沉澱量之長鏈清潔劑至該溶液中。 在—非必須的步驟中,本發明亦包括自水溶液中分離沉澱 之多酷糊狀物’並自糊狀物中去除水分以形成乾澡的多驢 粉末。而後此粉末可進一步的處理成疫苗,例如肺炎球菌 共輛疫苗。 本發明適用於任何細菌來源的多醋,較佳的多酷是來自 肺又球In及流感嗜血囷’特別是爲負_電荷的多醋。特別佳 的是陰離子肺炎球菌多醣。此種_多酷詳知於技藝中,這些 命名爲3, 4, 5, 6b,9V,18C,19f及23f。某些已知的84血清型的 肺炎球菌及任何其它血清型的陰離子多醣可採用本發明。 這些多醣溶於水中,但不溶於有機溶液中。通常在疫苗製 造過程中,多醣溶解於無熱原水(pyrogen free water; PFW)中 ,在產製的過程中濃度會改變,但通常其存在PFW中的含 量從約0.2%至1 %重量比。 -5- 本紙法尺度適用中國國家標芈(CNS ) Λ4規格(2丨0X297公釐) ---------1J^------IT------ _ ^ . (請先5?诮背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央橾牮扃負工消费合作社印架 經濟部尹央標準局員工消费合作社印製 411344 A7 ___ B7 _ 、 五、發明説明(3) _ ~ 長鏈清潔劑事實上可以是任何長鏈的清潔劑,特別佳的 種包括有氣化十'六基吡啶(CPC)及溴化十六基三甲基銨 (CETAB)。通常,可添加任何含量的長鏈清潔劑以沉澱水溶 液中的夕醋,但在大多數.應用時,以1-10%的清潔劑溶液添 加至其莫耳比約j ; i時即足以沉澱所有-的多醣。清潔劑與 負电街^醋反應後形成了不溶於水的,多酷-鹽類,而此即可 自溶液中沉澱出來。此種不溶水之多醣鹽類,特別是多醣 ’之十六基吡啶鹽及十六基三甲基銨鹽亦是本發_ja的另一個 訴求。特別是本發明亦包括了肺炎球菌多醣3, 4, 5, 6b,9V, 19f及23f之十六基吡啶鹽及十合基三甲基銨鹽類。 該沉殿物在黏度上類似糊狀物,可藉由方便的方法自水/ 溶液中取得,例如離心或其類似者。接下來可以任何便利 的方法乾燥之’諸如與丙酮混合之或萃取任何可能存在的 水分(研製法”因此,本發明較佳的方法包括添加有效含 量的長鏈清潔劑以沉澱水溶液中之細菌多醣,而後以丙酮 研製法乾燥沉澱物以製得泥漿狀物質。 將泥漿狀物質過濾並眞空乾婊之,以製得乾燥粉末之十 六基吡淀鹽或十六基三曱基銨鹽。所得的乾燥粉末可溶於 一般用於衍生作用化學時所用的溶劑,諸如二甲基亞砜 (DMSO)及二甲基T醯胺(DMF)。 本發明的另一個優點是該方法在水溶液沉澱步驟時提供 . » 多醣的更進一層之純化作用,特別是關於帶有淨正電荷的 不純度,諸如某些非莢膜膜蛋白及C-多醣。 而另一個優點是提供多酷鹽類的乾燥粉末型式,可精確 -6- f ϋ尺度適用中國國家標準(CNS ) Λ4規格(2丨OX 297公釐) ' -- (請先s讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· -Τ i0 411344 A7 __ 五、發明説明(4) 測量多醣含量以用於起始衍生反應上,此處的精確度是最 爲所需的。 (诗先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 在漫長的疫苗製程方法中包括有⑴製備起始的多醣;⑵ 本發明的沉澱法;⑶多酷衍生作用;⑷將衍生後之多酿鏈 結至蛋白質上;及⑸明礬調配物,而本發明之沉澱方法及 多_鹽類基本上是爲中間過程及產物。在整個疫苗產製步 驟1,3, 4及5不屬本發明一部分,其摘要如下。 •製備起始的多醣 製造疫苗整個方法的起始點是自發酵液中分離細菌莢膜 多醣。另一種選擇是亦可商業^購得這些多醣以做爲起始物 ^。個別原始之多膽(以粉末型式存在)溶解於水中,並與 氣化鈉反應之,以解離出殘基不純物,其後以膜透析法去 除之。每種PsPn溶液對水透析後形成良好條件以準備大小( 分子量)縮減以及沉澱步驟。多醣較佳的大小縮減是利用機 械性均質器通過一高壓孔,此步驟方便下的處理流程並提 供大小均質的產物。減低多醣之分子量亦可提高其在有機 溶劑中的溶解度,如DMk)。對本發明的沉澱方法而言,縮. 麵濟部中夬榡率局員工消f合作社印製 減多酷'大小及單分散多醣是較佳的起始物質。 , 衍生作用 . 寿·]用前述之本發明方法沉殿後,本發明之粉末狀多_與 雙I能基試劑一連串的化學反應後可修飾成具反應性之支 鏈勺多醋而後鍵結至蛋白質载體OMPC上。這些方法的詳 内谷刊载於美國專利申請文件4,695 624及中,但 '、南要:¾下每個步驟分別是用活性劑幾基二咪咬(Cdi), -7- 本纸張尺度-一- 411344 A7 B7 經 部 中 夾 樣 準 工 消 f 合 作 社 印- 製 五、發明説明(5 ) 丁二胺(BuA2)及溴乙酐(BrOAcAn)。 與CDI反應後在所建立的支鏈上產生了反應基。由於支鍵 負荷的含量及均質性完全由此反應決定,故此反應化學及 混合是很重要的。混合要相當的快速,且混合所用器里應 達此目的而設計,整個支鏈負荷介於8-16%之間以保存抗原 性及免疫力,以便製得穩定的產物。 在下個反應是添加雙官能基試劑BuA2,經由與第一步驟 ,CDI基反應以延伸空間臂,此反應條件同時可自溶液中取代 及結晶出CPC或CETAB清潔劑以最終過濾時去除之。遽液 的透析過濾及膜濃縮後可以备除多餘可溶性劑並改變pnps 至緩衝狀以適合下列的溴乙醯化反應的進行。 第三步的步驟是與BrOAcAn反應,以便在支鏈上加成上 反應溴基,如此一來多醣便可鍵結至硫醇基化蛋白質載體 (OMPC)。藉由膜透析過滤法可去除過多的試劑及副產物, 而溴乙酷基化的PnPs衍生物可無菌過遽以便以中間產物保 存之。 赛結作用 在鍵結反應中在衍生性多醣及蛋白質載體〇MPC之間形 成了共價鍵。藉由反應性硫醇基團的添力π可活化〇MpC,且 於多酷的空間臂及該蛋白質之間形成了硫駿鍵。在每個蛋 白質多醣對之間的多共償鍵對共耗物而言提供了額外的穩 定性。由於蛋白質和多醣之間的反應形成特有的胺基酸, S-羧基甲基高半胱胺酸(SCMHC),因而可以定量共價鍵的數 目。利用最適宜之處理參數所得多酷之鍵結產量主要爲約 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Λ4規格(210X297公釐) 411344 Αν B7 五、發明説明(6 ) 30%,而依據血清型的不同其範圍大約是20-60%,而所得 Ps/Pr比例亦落於所要的範圍0,1-0.3中。 在鍵結反應之後,OMPC上所剩之活性硫醇基以N-乙基 順丁烯二醯亞胺覆蓋之,而多醣上之未反應溴乙醯基則以 N-乙醯基胱胺覆蓋之。藉由對轉酸納缓衝液中透析過遽法 之進行去除副產物,任何未反應衍生之多醋及過多的試劑 。而後產物以對20倍體積之TED缓衝液(TRIS,EDTA,去氧 膽酸鹽)進行透析過濾以去除在鍵結作用時所釋放之脂多醣 。最後的步驟是將缓衝液換成食鹽水,而後是水以製備明 礬的吸附。 - 調配物 在純化之後,體積增大的共輊物水溶液以無菌水稀釋之 ,使其濃度爲1〇〇微克/毫升,並與等體積的明礬稀釋液(900 微克/毫升,1.8%食鹽及100微克嘍色蘇(抗菌劑)/毫升)結合 之以製備内含50微克/毫升多醣之明礬吸附單價濃度疫苗。 以下之非限制性範例更能詳述本發明。 範例 範例1 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (讀先聞讀背面之注意事項再填寫太頁) 製備PNEUMOVAX ® 23粉末 多醣可自ATCC(特殊產物目錄),洛克斐勒,MD或自默克 公司購得,亦可自適合的菌體(亦可購自ATCC)中分離萃取 之。天然的陰離子多醣(PnPs)溶於無熱原水中,使其濃度達 約7-10克/升,而添加氣化鈉使其濃度爲0.5M。 利用200,000 ?^¥(:01^川?〇代趄過濾膜對内含0.1以磷酸緩 -9- 本紙張尺度適用t國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 經濟部中央標準局6貝工消費合作社印製 411344 1 A7 B7 五、發明説明(7 ) 衝食鹽水/0.5M NaCl混合緩衝液進行多醣(Ps)溶液的透析過 濾法,其後是對PFW進行透析過濾。而後以PFW稀釋Ps溶 液使其濃度爲2.5克/升。利用高材均質器在3,000至14,000psi 的高壓範圍下將該溶液進行高壓均質化作用。此步驟可有 效的縮減Ps大小。此步驟所得的是縮減大小Ps之水溶液, 此物質即是沉澱方法的起始物質。 範例2 .沉澱 取範例1所得的多醣水溶液650毫升加至裝備有傾斜刀片 渦輪之混合容器中。該容器亦_備有線上監控裝置以測量沉 殿量(以測量十六基p比喊分子吸收UV的消失檢定之)。而反 應溫度調整至25°C,而於400 RPM條件下混合容器内之物質。 接續地添加2%氣化十六基吡啶(CPC)至容器中直到線上監 控裝置測到沉澱已完全。添加速率可顯示出來,故在前30 分鐘内添加CPC理論含量之75%,而所剩下者則在後60分鐘 冗成添加。 以離心法去除沉澱多醣,將沉澱物懸浮於丙酮中使其濃 度爲2.5克/升。將懸浮液磨成細粉狀,並以混合器(OMNI)將 無水固體混合數分鐘。 泥漿物於泉華玻璃漏斗過濾以,以數倍體積的新鮮丙酮 清洗之。所得的潮濕物在45°C及50mm Hg的眞空條件下乾燥 之以製備乾燥粉末,多醣粉末的產能爲85-90%。 範例3 以範例2中所敘者重覆沉澱步驟,除了以溴化十六基三甲 基銨(CETAB)置換氯化十六基吡啶的位置。 -10- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝 訂
Claims (1)
- 第861〇44緣^為申請案 中文申請專利範 丨公告 1. 一種在有機溶劑經共價修飾以製備陰離子細菌多醣之方 法,其包括下列步騾: ⑻添加長鏈清潔劑至包含多醣之水溶液中,其中多酷係 得自肺炎球菌(i^ewwococrcwiO或_血菌, 長鏈清潔劑選自氯化十六基P比啶鑌及溴化十六基三甲 基録所組成之群,清潔劑係連續加入直到沈殿作用完 成’及多酷係藉離心沈殿; (b)乾燥製造自步驟⑻之該多醣及去除水;及 ㈡溶解乾燥於步驟⑸之該多醣於該有機溶劑。 2 .根據申請專利範圍第1項之方法,其中該有機溶劑為二 甲基亞颯或二甲基曱醯胺。 3 _根據申請專利範圍第2項之方法,其中該步驟⑸之進行 係使用丙酮碾製並接著去除丙酮以產生乾燥粉末。 4.根據申請專利範園第3項之方法,其中多醣係得自肺炎 球菌。 5 .根據申請專利範圍第4項之方法,其中多醣係選自肺炎 球菌型3, 4, 5, 6b,9V,18C, 19f及23f所組成之群。 6. —種結合多醣至免疫原蛋白質之方法,包括下列步驟: ⑻使用長鏈陽離子清潔.劑自水溶液中沉澱該多醣; (b)乾燥製造於該步騾⑻之該多酷以去除水; ⑹溶解乾燥自步驟⑸之該多醣於有機溶劑; ⑹街生在該有機溶劑中之該多醣以製造該衍生化多醣; 及 ⑻結合該衍生化多醣至該免疫原性蛋白質1 7 .根據申請專利範圍第6項之方法,.其中該長鏈陽離子清 本紙張从適财咖家樣準(CNS } A4_ ( 21QX297/^ ---------G3 裳— (請先閲锖背面之注意事項再填寫本頁,> -訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝第861〇44緣^為申請案 中文申請專利範 丨公告 1. 一種在有機溶劑經共價修飾以製備陰離子細菌多醣之方 法,其包括下列步騾: ⑻添加長鏈清潔劑至包含多醣之水溶液中,其中多酷係 得自肺炎球菌(i^ewwococrcwiO或_血菌, 長鏈清潔劑選自氯化十六基P比啶鑌及溴化十六基三甲 基録所組成之群,清潔劑係連續加入直到沈殿作用完 成’及多酷係藉離心沈殿; (b)乾燥製造自步驟⑻之該多醣及去除水;及 ㈡溶解乾燥於步驟⑸之該多醣於該有機溶劑。 2 .根據申請專利範圍第1項之方法,其中該有機溶劑為二 甲基亞颯或二甲基曱醯胺。 3 _根據申請專利範圍第2項之方法,其中該步驟⑸之進行 係使用丙酮碾製並接著去除丙酮以產生乾燥粉末。 4.根據申請專利範園第3項之方法,其中多醣係得自肺炎 球菌。 5 .根據申請專利範圍第4項之方法,其中多醣係選自肺炎 球菌型3, 4, 5, 6b,9V,18C, 19f及23f所組成之群。 6. —種結合多醣至免疫原蛋白質之方法,包括下列步驟: ⑻使用長鏈陽離子清潔.劑自水溶液中沉澱該多醣; (b)乾燥製造於該步騾⑻之該多酷以去除水; ⑹溶解乾燥自步驟⑸之該多醣於有機溶劑; ⑹街生在該有機溶劑中之該多醣以製造該衍生化多醣; 及 ⑻結合該衍生化多醣至該免疫原性蛋白質1 7 .根據申請專利範圍第6項之方法,.其中該長鏈陽離子清 本紙張从適财咖家樣準(CNS } A4_ ( 21QX297/^ ---------G3 裳— (請先閲锖背面之注意事項再填寫本頁,> -訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 411344 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 潔劑為氣化十六基吡啶嗡或溴化十六基三甲基銨。 S.根據申請專利範圍第7項之方法,其中該有機溶劑為二 曱基亞颯或二甲基甲醯胺。 9 .根據申請專利範圍第8項之方法’其中該步驟(b)之進行 係使用丙酮碾製並接著去除丙酮及製造乾燥粉末。 根據申請專利範園第8項之方法,其中該免疫原性蛋白 質為OMPC。 11. 根據申請專利範圍第6-10項中任一項之方法,其中該多 酷係得自嗜血菌。 12. 根據申请專利範園第6 -1 〇項中任一項之方法,其中該多 醣係得自肺炎球菌。 13. 根據申請專利範圍第12項之方法,其中該多醣係選自肺 炎球菌型3、4、5、6b、9V、18C ' 19f及23f所组成之群。 14_一種溶液’包括肺炎球菌多醣十六基吡啶嗡鹽及有機溶 劑。 15-根據申請專利範圍第14項之溶液,其中該多醣鹽之多醣 成份係選自肺炎球菌型3、4、5、6b、9V、18C ' 19f及23f 所'組成之群。 16. —種溶液’包括肺炎球菌多醣十六基三甲基銨鹽及有機 溶劑。 17. 根據申請專利範圍第16項之溶液,其中該多醣鹽之多酷 成份係選自肺炎球菌型3、4、5、6b、9V、18C、19f及23f 所組成之群。 \ 18·—種肺炎球菌多醋十六基p比虎鐵鹽 19.根據申請專利範圍第18項之多醣鹽,其係選自肺炎球菌 -2- 本紙張尺度逋用中國國家標準(CNS ) A4規格(2丨OX297公釐) ί請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 訂. Λ 411344 A8 B8 C8 D8 々、申請專利範圍 ’ 型 3 ' 4、5、6b、9V、18C、19f及23f 所組成之群。 20. —種肺炎球菌多醣十六基之甲基兹鹽。 21. 根據申請專利範圍第20項之多醣鹽,其係選自肺炎球菌 型 3 ' 4、5、6b、9V、18C、19f及23f所組成之群。 --------C3·裝------訂-----· —4 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印繁 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) I
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