TW408099B - Substituted kynurenines and process for their preparation - Google Patents

Description

408099 A7 B7 五、發明説明（） 本發明係有關某種化合物的新醫療用途、新頴的化合 物、其製備方法及含有這些化合物的翳藥組合物。 尤其是本發明係有關對作為犬尿胺酸轉胺基酶（在習 知技術中縮寫爲KAT >之抑制割的化合物之使用，以治療與 腦部老化過程及周產期腦部障礙相關的認知障礙。 當作KAT抑制劑的化合物可Μ使用榡準測試方法，例 如在 J. Neurochem·，57, 533-540 (1991)中敘述刺量其 對老鼠腦部勻化液中KAT活性的抑制能力，或在J. Neurocheis., 52, 1629-1636 (1989)中敘述其對由老鼠腦部切片產生的 犬尿喹啉酸（KYNA)之抑制效用，給.予確認。 ' KAT催化了由犬尿胺酸（KYN)變成KYNA的生物合成： ΚΪΝ

經濟部中夬標準局員工消費合作社印製 而且這一反應對腦部中細胞外KYNA濃度具有顯着特別的調 節作甩（J. Neurochem.，57, 533-540, 1991)。 KYNA係一有效的激化性胺基酸（EAA)受體對抗物，其 N-甲基-D-天冬胺酸鹽（NMD A )受體複合物的甘胺酸調節位 置具有特別高的親和力（J. Neufochem., 52, 13 19- 1328， 1989)。 KYNA係一自然發生的腦部中間代謝物（J . Neurochem.， 51, Π7-ISO, B88 及 Brain Res·，164-169，1988 )，很 可能扮演一種大腦麩胺酸鹽驅動功能的貪向內因性調節物 (請先閲讀背面之注意事項li—4'寫本頁)

本紙張又度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X297公釐） -5 - 經濟部中央梯準局貝工消賢合作社印製 A7 _408099_b7 ._ 五、發明说明（） (Ann. N.Y. Acad· Sci·， vol. 648， p. 140-153， 1992〉

O 已知EAA受體及特別是NMDA受tt均在晡乳類腦部功能 上扮演中心的角色（J.C. Watkins*G.L.Collingridge_ e d s -，N M D A 受體，0 x f o r (3 U n i v e r s i t y P r e s s , 0 x f 〇 r d， 1989，pp.' 242)。例如，NMD A受體活化對認知過程如學習 及記憶（J.C. Watkins 和 G.L. Collingridge - eds. -， In:NMDA受體，Oxford University Press, Oxford, p, 137-151，ί989)及對腦部發展（Trends Pharmacol. Sci, 11，290-296, 1990)均有重要的影響。 結果是NMDA受體的功能減低，因而對腦部生i里及全部 有機組織造成有害影響。例如潑生於老年腦部中NMDA受體 數目減少（Synapse, 6, 388-343, 1990)可能與老年認知 功能障礙相闢。 在腦部中，KYNA濃度和KYNA生物合成酶KAT的活性顯 示隨年鈐增加而顯箸增加（Brain Res. 558,卜5, 1992及 Neurosci. Lett., 94, 145-150, 1988)。如果在 NMD A 受 體上增加麩胺睃鹽驅動率，則KAT抑制劑可能因此在NMDA 受體功能不足及/或KAT活性及KYNA濃度異常增高的情況 下特別有用。因此這些KAT抑制劑在治療與腦部老化過程 相闢的病理結果畤，如認知障礙，包括在中老年人中的注 意力及記憶力不足和警戒力減損，可以具有特別的效用。 KAT抑制劑亦可Μ用於周產期腦部障礙的治療，這種 腦部障礙可能與出生後ΚΑΤ發展的特徵區域的特定式樣的 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4*t格（210X297公釐） 一 6 - (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 _ 408099 ；；_ 五、發明説明（.） 不規則性有關（H. Baran和R. Schwarcz:在老鼠腦部中個 髏發生的KAT式樣的區域差異，Dev. Brain Res.在刊印.中 )。因此，本發明的第一個目的係包括KAT抑制劑在治療周 產部障礙上的使用。 明書中，“治療” 一詞係包括“預防性治療” Μ 及“症狀的快速減輕”。 依據本發明用於當ΚΑΤ抑制劑的特別化合物係如下面 化學式（I )的5-取代的犬尿胺酸衍生物：

其中 R是囱素、Ci-U烷基、ce-c7環烷基、苯基-ct-c*烷基、 Cf(：6烷氧基、Cs-Ci。芳烷氧基、苯基-Ci-CV院氧基或 三氟甲基，及 1^是羥基、Ci-Ce烷氧基、胺基、單-Ct-Cs烷基胺基、二-(^-(^烷基胺基、羥基胺基、烷氧基胺基或苄氧基 胺基。 本發明亦包括化學式（I )化合物在藥理上可接受的鹽 類、以及該化學式U )所涵蓋的可能異構物，値別形式的 及混合物形式的，其當作KAT抑制劑的使用。 本發明亦述及上面化學式（I )中的某些化合物，係新 的化合物。 本紙張尺度逍用中國國家橾準（CNS ) A4現格（2丨OX297公釐） (請先S讀背面之注意事項^:4'寫本頁〕

經濟部中夬標準局負工消費合作社印製 A7 __408099_B7_____ 五、發明説明（） 構成本發明第二痼目的的化合物係化學式（I A)的化 合物

其中 R是鹵素、Ci-Cs烷基、Cs-C7環烷基、苯基·"CrC,烷基、 (^-(：6烷氧基、Cs-C1(1芳烷氧基、苯基-Ci-C*烷氧基或 三氟甲基，及 FU是羥基、G-Cb烷氧基、胺基、單-(^-(^烷基胺基、二-〇-(：6烷基胺基、羥基胺基、烷氧基胺基或苄氧基 胺基，附帶的條件是： (1 )當卩：是羥基時，R是鹵素，但是這個鹵素不是氟；及 .U )當L是羥基時，只是匕-匕烷基，但這掴烷基不 是甲基。 本發明在其第二個目的中亦包括化學式（I Α)化合物 在藥理上可接受的鹽類*並受上述附帶條件所規範，Μ及 所有可能被化學式（I Α)所涵蓋的異構物，個別形式的及 混合形式的。 在本說明書中，相關於上述化學式U )或（I Α)中的 不同取代基的恃擞是：“鹵素”一詞表示c 1、Br、I或F， 較佳的是C1或Br 。“Ct-Ce烷基”一詞包括例如甲基、乙 基、正-丙基、異-丙基、正-丁基、異-丁基、三级-丁基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -8 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

τ^ί;ιΓ-χ I 一 卜 A7 B7 448099.- 五、發明说明（） 、正-戊基、異-戊基及正-己基，較佳的是甲基、正-丙基 或異-丙基。“C5-CT環烷基”一詞表示5至7員的單一碳 環，較佳的是環戊基或環己基。“Cs-Cltl芳烷氧基”一詞 包括例如苯氧基及萘氧基，較佳的是苯氧基。“苯基-G-C·»院基” 一詞表不具有一個苯基的Ct-C4院基，例如节基 或卜苯基乙基，較佳的是苄基。“苯基-Ci-CU烷氧基”表 示具有一値苯基的Ci-C*烷氧基，例如苄氧基或1-苯基乙 氧基，較佳的是苄氧基。“Ci-Cs烷氧基"一詞包括例如 甲氧基、乙氧基、正-丙氧基及異-丙氧基，較佳的是甲氧 基或乙氧基。“u-“烷基胺基”包括例如甲基胺基、乙 基胺基、正-丙基胺基、異-丙基胺基及正-丁基胺基，較 佳的是甲基胺基。“烷蕈基胺基”一詞包括例如甲 氧基胺基、乙氧基胺基、正-丙氧基胺基及異-丙氧基胺基 >較佳的是甲氧基胺基。 化學式（I )或（I Ar的化合物具有一個非對稱性碳原 子，因此它們可以存在於光學異構物（鏡像異構物）的消旋 混合物的形式，或是個別光學異構物的形式。 除非有特別說明，否則化學式（I )或（I A>的化合物 的非對稱性中心的S構態係對應於天然犬尿胺酸的L形式； 相對的，其R構態對應於天然犬尿胺酸的D形式。 化學式（I )或（I Α)的化合物的藥理上可接受的鹽類 包括與藥理上可接受的酸類所形成的鹽類，可以是無機酸 ，例如氫氯酸、氫溴酸、_硝酸及硫酸，或有機酸，例如檸 欉酸、酒石酸、馬來酸、甲酸、甲垸磺酸或乙烷磺酸，或 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2IOX297公着） 請 先 閱 之 注 意 事 項 费 經濟部中央橾準局員工消費合作杜印¾ -9 - Λ Α7 ____40809^ β7__ 五、發明説明（） 當化學式（I )或（I Α)的化合物含有酸性基，例如羧基， 與_理上可接受的鹼類所形成的鹽類》例如鹼金屬如鈉或 評；.鹼土金屬如鈣或鎂；鋅或鋁；或有機鹸，例如脂肪胺 ，如甲胺、二乙胺、三甲胺、乙胺及雜環胺，如毗咯啶θ 在本發明中較佳類別的化合物是化學式（I A)的化合 物，其中R是鹵素、烷基或Ce-Cr環烷基；及趴是g 基；附帶條件是： (1 )當R是鹵素時，則這一鹵素不是氟；及 U )當^是^〜。烷基時，則這一 Ct-Cs烷基不是甲基， 可Μ是單一的異構物或異構物的混合物，及其藥理上可接 受的鹽類。 · 上面化學式（I Α)的化合物其較佳的個別實例是： 2-胺基=4-(2-胺基-5-氯苯基）-4-羰基-丁酸； 2-胺基-4-(2~胺基-5-乙基苯基）-4-羰基-丁酸； 2-胺基-4- (2-胺基-5-漠革基）-4-羯基-丁酸； 2-肢基-4-(2-胺基-5-正-丙基苯基）-4-羰基-丁酸； 2-胺基-4- (2 -胺基-5-異-丙基苯基）-4 -獄基-丁酸； 2-胺基-4-(2-胺基-5-環己基苯基）-4-羰基-丁酸； 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 可以是單一的異構物或異構物的混合物，及其藥理上可接 受的鹽類。 本發明中化學式（I )或（I A)的化合物可以依據下面 的方法製備： 1)使化學式U )的化合物

本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公嫠） -10 - 4〇8〇 ⑽ A7 B7 五、發明説明（ 其中R與上面化學式（I )或（I A)中的R定義相同，與氯 乙腈反應，得到化學式（里）的化合物 0

C1 (III) 其中R與上面的R定義相同； 2)使化學式（M)的化合物與乙酿胺基丙二酸二乙酯的鈉鹽 反應，得到.化學式（IV )的化合物

(IV) 其中R與上面的R定義相同； 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 3)用濃鹽酸處理化學式（IV〉的化合物，得到化學式（Γ〉或 <1 A)的化合物，其中R與上面的R定義相同，L是羥基 ;又如果需要，可Μ將化學式（I )或（I A〉的化合物轉 變成其中不同於羥基的化學式（I )或（I Α)的化合物 ;又如果需要，可以鹽化化學式（I〉或（I A).的化合物 ;又如果需要，可Μ將化學式（I )或（I A)化合物的異 構混合物分離成單一的異構物。 另外，化學式（I )或（I A)的化合物可以藉由立體値 別性的合成方法直接得到單一的異構物。 化學式（I)化合物與氯乙腈的反應可以藉由下面方法 本紙張尺度適用中國囷家揉率（CNS ) A4規格（210 X 297公嫠） A7 B7 408099 五、發明説明（.） 完成，例如茌三氯化硼的二氣甲烷攪拌溶液中加入化學式 U )化合物的乾燥苯溶液，接著加入.氯乙膪及三氯化鋁， 使結果的混合液迴流約20小時。 化學式（I )化合物與乙醢胺基丙酸酯的鈉鹽的反應可 Μ藉由下面方法完成，例如在鈉的乙醇溶液中加入乙醯胺 基丙二酸二乙酯（溶於乙醇中），接著加入化學式（)的化 合物，保持該反應混合液在室溫下20小時，然後在40¾下 加熱4小時。 化學式（IV )化合物與濃鹽酸的反應可以藉由下面方法 完成，例如使化學式（W〉化合物在濃鹽酸的溶液迴流約7 小時。 化學式（I )或（I A)的化冶物，其中匕不是羥基，可 Μ藉由本技藝中很熟知的一般技巧的步驟製備得到，係以 化學式（I )或（I Α)的化合物，其中R與上面定義相同而Ri 是羥基，作·爲起始物。 化學式（I )或（I A)化合物的鹽化反應可以依據已知 的方法完成；一般是藉由使本發明的化合物與適當量的鹽 類形成試劑反應。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 如上述，化學式（I )或（I A)的化合物具有一値非對 稱性碳原子，因此這些化合物存在消旋性混合物或個別的 光學異構物（鐘像異構物）。因此，這些產物可以是異構物 的混合物，然後利用傳統的技術分離出想要的異構物，或 利用已知的立體値別性方法合成得到。 由消旋性混合物分離出相對應的單一光學異構物可以 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210Χ297公釐） A7 B7 408099 五、發明説明（） 由下面方法完成，例如利用適當的胺基酸保護基，如乙醯 基、碳苄氧基羰基或三级-丁氧基羰基》依據本技藝中已 知的方法使化學式（I )或（W)的消旋性化合物轉變成N-保 護的化合物。結果的化學式U )或（IV)的消旋性化合物的 N-保護的衍生物在鹽化之後可以使用適當的光學活性胺， 如〇(-甲基苄基胺、番木鱉或辛可寧，在適當的溶劑中， 如乙酸乙酯或環氧己烷，給予再結晶 > 得到化學式（I )或 (IA)化合物的純鏡像立體異構物的鹽類，然後可Μ藉由 已知的步驟去保謹而得到化學式（I )或（I Α)化合物痼別 (R)或（S)的鏡像異構物。 另外，化學式（I )或（I Α〉的化合物可以藉由立體個 別性的合成方法直接得到單一两異構物。例如，使化學式 (V )的化合物 4〆

So 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

其中1?是_素、L-C6烷基、Ce-C7環烷基、苯基U-h烷基 、。-(^烷氧基、[^吖^芳烷氧基、苯基-(^-匕烷氧基或 三氟甲基；及1?3是⑶“或C00R3 ,其中匕是。-。烷基，與 化學式（VI A)或（VI B)的化合物 ^COCI

Ο (VIA) A0 (VIB) ·〇 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（2I0X297公釐） A7 B7 408099 五、發明説明（ 其中r2與化學式（V)的化合物定義相同，然後使用適當的 水解試劑，如HC1或HBr，水解結果的化合物，得到化學式 (I )或（I A)化合物的純鏡像異構物，其中R與上面定義相 同，1是羥基。 化學式（I)或（IAMb合物的純鏡像異構物，其中L 是羥基，可Μ藉由熟於本技藝人士所熟知的檫準方法轉變 成取代基1^不間於羥基的其他化學式U )或U Α>的化合 物。. 化學式（V)化合物與化學式（VI Α)或（VI Β)化合物的埂 應可以藉由下面方法完成，例如在適當的鈀錯合物，如三 (二亞午丙酮）二鈀（〇)_氣仿加成物，的存在下混合這些試 劑。 ' 化學式（v )的化合物可Μ藉由本技藝中熟知的方法（ J. Org Chem_ 1979, 44, 1133)製備得到。 化學式（VIA)或（VI B)的化合物亦可由本技藝中熟知的 方法（J. Org. Chem. 1988, 53, 6138)製備得到。 在化學式（VIA)或（VIB)的化合物中，Ci-CU烷基之意 義與化學式（I )或（I A)化合物中者相同。 另外，化學式（I )或（I A)的純鏡像化合物可Μ藉由 下面的方法得到，例如使化學式（I )或（I Α)的消旋性化 合物或其具反應性衍生物與適當的光學性純胺，如（R)-(-) 或（S)-( + )-2-胺基-2-苯基乙醇，在適當的溶劑中，如二 甲基甲醯胺（DMF)，在約5至25Ό下反應約1至48小時。 這些得到的立韹異構物可以利用層析方法分離得到純的差 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 請 先 閲 讀 背 面 之 注 意 事 項 费 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 _408099五、發明説明（） A7 B7 經濟部中央梯準局貝工消費合作社印製 向立體異構物（亦即只有一値非對稱性中心在構態上不同 的立髏異構物），其可以藉由適當的水解試劑，如HC1或 HBr ，給予水解而得到化學式（I >或（I A)的純鏡像化合 物。 在合成本發明的化合物中用於當作起始物的化學式 (E)化合物的相對應取代的苯胺可Μ在市面上買到或是藉 由本技藝中熟知的步驟製備得到。 化學式（I )或（I Α)的化合物在抑制犬尿胺酸的轉胺 基酶UAT)的效用係顯示於下面的測試Α)、Β)及C〉。. Α) #老鼠腦邬妇仆.中K AT活件抑制作用：> 剜亩 KAT的測量方法詳細說明於Okuno等人的文獻中（在生 理條件的犬尿胺酸濃度下老鼠'腦部犬尿胺酸轉胺基酶的測 量，J . N e u r 〇 c h e m .，5 7 , 5 3 3 - 5 4 0 , 19 9 1)。簡要而言， 利用斷頭法殺死老鼠，將腦部組織勻化（在1 : 5v/w的5 idM 三乙酸鹽緩衝液中，pH 8.0 ^含有10 mM的2-魏基乙醅及 50 μΜ的吡哆醛 V-磷酸鹽），在2 μΜ [3H]KYN (30nCi)、 1 mM 2-羰基麩胺酸鹽及70 mMhH;哆醛5’-磷酸鹽在150 ιηΜ 三-乙酸鹽鍰衝液pH 8.0中37¾下孵化2小時。該反應利 用加入三氟乙酸而終止。 剛合成的[3H]KYNA利用Dowex 50W陽離子交換管柱上 之[3H]KYN给予分離，再用液體閃爍分析儀给予定量。空 白實驗是使用在沸水浴中熱去活性10分鐘的組織。 在這些條件下測試時’本發明的化合物能夠抑制KAT 的活性。 本紙張尺度適用中國國家樣準（CMS ) Α4現格（210X2W公釐） ---------(襄— (諳先閲讀背面之往意事項1填寫本頁)

、1T 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 408099 Α7 Β7 五、發明説明（.） 由數値代表性的化學式（I )或（I A>化合物所得到的 結果係紀錄於下面的表I中。

表I 化合物. Q C〇〇n R 構. 態. .KYNA產量的抑· -制率.:.._… 1 % ΙΟΟΟμΜ 100^Μ FCE 27813 Cl DL 81 45 FCE 28442 Cl D 31 nc FCE 28443 Cl L 89 61 FCE 28264 Br DL 83 52 FCE 27949 F DL / 74 30 FCE 27946 Me DL 51 . 13 FCE 28026 Et DL 78 30 FCE 28244. n-Pr DL 72 50 FCE 28441 i-Pr DL 72 45 FCE 28263 環己 .基. DL 77 47 ne =未計箕 B)刹用老鼠部镚tTT Η對KYNA産量抑制作用之測定 依一般步驟，從大腦皮質取得的切片（基部1 X 1 μ ; 每一切片重約1.5mg)與冰分開，置於含有1 ml加氧Krebs-

Ringer緩衝液（118.5 mM NaCl » 4·75 mM KC1 ，1.77 mM C a C12， 1 · 18 m Μ M s S Ο 4，i 2.9 m Μ N a H a P Q *，3 m μ N a Η 2 P Ο 4 » 5 mM葡萄糖，pH 7· 4)的培養槽（每槽It)脑切片）中。接 箸該組織在37C下預先孵化10分鐘，再於50 μΜ L-KYN的 加氧容器中在搖動的水浴上進一步孵化2小時。在需要的 時候，本發明的化合物係加人該孵化的潖合物中。在接箸 赌化之後，立郎將培養槽置於冰中，然後立刻將丨言牲切片 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) Α4規格（210X297公嫠） {請先閲讀背面·-c--ίί.意事項—#'寫本Κ )

408099 A7 B7 五、發明説明（ 從培養媒質中分離開來。 在測定KYNA時，將1 ml的孵化媒質樣品浸於沸騰的水 浴中10分鐘，然後將沈澱的蛋白質藉由離心（873〇Xg ， 10分鐘）去除掉。用0·2 M HC1稀釋（1 : 1.，v/v)上清液， 然後加於Dowex 50W (氫形式，Sigma〉的陽離子交換管柱 (〇.5X2cm)中。接著，用1 ml的0.1 M HC1及1 ml的水清 洗該管柱，再用2 ml的水溶析含有KYNA的分液。將溶祈液. 加於 3 μπι C1S&HPLC 管柱（100X3.2 內徑》Bioanalytical Systems, West Lafayette, IM, U.S.A)中，然後用含有 50 mM乙酸銨及5%甲醇的移動相在〇.5ml/min的流速下將 ΚΥΝ A等度溶祈出來。在這些條件下，ΚΥΝ A的滯留時間約7 分鐘。利用與設定於340 nm的-160型UV吸光偵測器（Beckman Instruments, Berkeley, CA, U.S.A)相接的 Hewlett-Packard 3390A型積分器記錄並計箕數據。 在這一分析中，測試了數橱代表性的化學式（I )或 (I A)的化合物，所得到的結果記錄於下面的表2。 請 先 閱 讀 面 之^ -注 意 事 項 訂 經濟部中央標準局J工消费合作社印製 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公楚） A7 408099 7 Β 五、發明説明（） 表2 化合物 0 £0〇· R 構 態 KYNA產量的柿_ ' '制率： .% l'OObi/M 1Ο0//Μ FCE 27813 Cl DL 84 63 FCE 28442 Cl . D 45 nc FCE 28443 a L 91 67 FCE 28264 Br DL 72 58 FCE.27949 F DL 70 48 FCE 27946 Me DL 64 50* FCE 28026 Et DL 49 8 FCE 28244 n-Pr DL 70 27 FCE 28441 i-Pr DL 54 5 FCE 28263 環己基、' DL 45 28 * at 300μΜ nc =.未訐箕 (讀先閱讀背面之註意事項*/填寫本頁) 經濟部t央橾準局員工消費合作杜印製 在上面表1及表2中使用的縮寫：Me、Et、n-Pr、i-Pr分別表示甲基、乙基、正-丙基及異-丙基。 C)描用部松純化酯的進備液（Bra i n Resea r c..b_·_5l3.4..,_37 -4..4. (1 QQftH^ KAT他制劑的動力分析 反應混合液含有[H3]KYN (30 nCi)，用來檁記的ΚΥΝ 稀釋得到最後濃度爲2 μΜ，1 ιηΜ的焦葡萄酸鹽、70 mM的 吡哆醛5乂磷酸鹽、150 mM三乙酸鹽緩衝液pH 8, 0 ，及部 份純化的酶準備液，全部體積共1. 〇 ml。當需要時，將測 試的化合物加於該孵化混合液中。該反應是由加入焦葡萄 酸鹽開始。在371下孵化2小時後，該反應藉由加入14 μ 1 的50% (w/w)三氣乙酸而終止。接箸，加入1 ml的0·1 Μ HC1，利用Beckmaη 52Β撒離心管離心4分鐘將變性的蛋白 本紙張尺度適用中國國家梯车（CNS ) A#規格（210 X 297公釐） 408099 A7 B7 五、發明説明（·） 質除去。1 ml結果的上清液加於Dowex 50W管柱（0.5X 1.0cm ;Η*形式）中，用1 ml的0. 1 M HC1清洗，接著用1 ml的· 蒸餾水。用2 ml的蒸餾水溶折[3H]KYNA，再用液髏閃爍分 祈儀给予定量。酶的測量是在三倍的樣品中完成。空白實 驗是使用在沸騰水浴中熱去活性的酶。 動力實驗是依據上述的檫準KAT分析方法完成，在設 定濃度的測試化合物下或否，改變KYN的濃度在2 μΜ至2 mM 之間。畫出雙重倒數的圔，再利用線性迴歸分祈得到最適 合的直線。 動力常數·‘ ]>头尿胺-.- D / L*-5— ei,犬尿胺酸： _Kj_- 369 juM 88 μϋ 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 本發明的範圍亦包括含有在治療上具有效量的化學式 (I〉或（ΓΑ)化合物的活性物質或其在藥理上可接受的鹽 類，以及化學式（I >或（IV〉所涵篕的任何可能的異構物或 異構物混合物，加上一或多種在藥理上可接受的載劑、稀 釋劑或賦形劑之翳藥組合物。該創新的醫組合物可以治 療如人的哺乳類。 本發明的化合物的给_方式可以藉由一般途徑，例如 非經腸的，如靜脈內注射或輸液、肌肉内、皮下、局部* 口服的或藉由吸氣或吹氣的適當給藥形式。劑量係依據病 患的年齡、重量及情況、該化合物的效力，以及给藥途徑 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4現格（210X297公釐） -19 _ 五、發明説明（ 408099 A7 B7 而定。例如對成人的適當給藥劑量可Μ是該活性物質的每 一劑量在約0. 1至約100 mg的範圍，並且例如每天可Μ給 藥1至4次。 本發明的醫藥組合物可Μ依據傳統的方法製備，並Μ 藥理上可接受的形式給藥。例如，用於靜脈內注射或輸液 的溶液可以含有載劑，例如殺菌的水，或較佳的是，其可 Κ在殺菌的等摻鹽水溶液的形式Q 用於肌肉内注射的懸浮掖、溶液或乳化液與該活性物 質加在一起，可Κ含有藥理上可接受的載劑，例如殺菌水 、橄欖油、油酸乙酯、二醇類，例如丙二醇，如果需要， 及一適當量的利多咔咽氦化氫。 用於注射的配方可Μ含有··如懸浮、安定及/或分散劑 的配方劑。 另外，該活性成份在使用之前可Μ配製成粉末形式， 以配合適當的媒質，例如經殺菌不具熱原的水。 在用於局部方式的配方中，例如油霜、外用藥水或軟 膏，該活性成份可以與傳統的油質的或乳化的賦形劑混合 請 先 閲 讀 背 面 之 注 意 事 項 t 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 固體的口服形式，例如錠劑及膠囊 > 與該活性化合物 加在一起，可以含有稀釋劑，例如乳糖、葡萄糖、蔗糖s · 纖維素、玉米澱粉及馬鈴薯澱粉；潤滑劑，例如矽膠、滑 石、硬脂酸、硬脂酸鎂或鈣、及/或聚乙二醇；黏結劑， 例如澱粉、阿拉伯膠、明膠、甲基纖維素、羧基甲基纖維 素、聚乙烯基吡咯酮；分散劑，例如澱粉、藻阮酸、藻朊 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 408009_B7 _ 五、發明説明（） 酸鹽、澱粉二醇鈉；起泡混合物；染劑；甜劑；潮劑，例 如卵磷脂、多山梨酸鹽、月桂基硫酸鹽；及一般不具毒性 且使用於醫藥配方中不具藥理活性的物質。該醫藥配製方 法可用已知的方式製備，例如混合、製成顆粒、製成錠劑 、糖衣覆蓋、或薄膜覆蓋的方法。 可Μ依據本技藝中熟知的方法覆蓋錠劑。 液體口服形式，例如懸浮液、糖漿或溶液可Μ藉由傳 統的方法製備，例如加入藥理上可接受的添加劑、防腐劑 、甜劑及/或加味劑。 本發明的組合物可以利用本技藝中熟知的方法配成在 對病患給藥之後使該活性物質快速地、保留地或延遲地釋 放出來。 — 下面的實施例係在於說明本發明，但不是給予限制。 審偷例1 5-氣昤甚-η -氣7.鹼某 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 在攪拌的三氯化硼在二氣甲烷的溶液（100 "11 1 Μ， 0.1 mol)中，在5°c至1〇·〇的溫度範圍下，在気氣中逐滴 加入4-氯笨胺（12.12 g，0.095 mol)在乾燥苯（120 ml)的 溶液。 在結果的混合液中，依序加入氣乙ffi mi ， 0. 115 raol)及三氯化鋁（13.33 g，0. 1 m〇U。使該混合液 迴流20小畤。 在冷却之後，加入冰冷的2N鹽酸（約100 ml )，形成黃 色的沈澱物。_ . 一 21 — 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 408099 A7 B7 五、發明説明（ 在80¾下攪拌該混合液，直到沈澱物溶解（約45秒>。 加入2N NaOH使冷却的溶液調至PH 2,用二氣甲烷萃 取三次__。 有機層用水清洗，乾燥（Na2S〇4)，濃縮。 殘渣用己烷（約120 ml)磨擦，得到9.27克想要的產物 ，呈明亮的棕色固體，m.p. 133-136Ό。 依據相似的方法，可Μ製備得到下面的化合物： 5-甲基-2-胺基-α-氣乙醯苯，m.p. 127-129°C ; 5-氟-2-胺基-〇ί -氯乙醯苯，ffi. p. 121-1231C ; 5-乙基-2-胺基-α-氣乙验苯，m.p. 118-120¾ ; 5-環己基-2-胺基-α-氯乙酿苯，m,p. 88-91¾ ; 5-溴-2-胺基-a -氦乙醯苯，ifi.p. 127-130°C ; 5-正-丙基-2-胺基-ct -氯乙醯苯，m.p. 119-122¾ ;及 5-異-丙基-2-胺基-〇(-氣乙醯苯，ιρ. 66-70Ό。 請 先 閲 面 之 -注™ 項 養 訂 j» 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 乙醯胺基-(2-胺基-5-氣某鹺甚芮二醅醅 鈉（1·〇4 g，0.0453 mol)溶於乙醇（80 ml)中，加入 乙醢胺基丙二酸二乙酯（9.84 s，0.0453 mol)溶於121) ml 乙醇的溶液。該溶液在45°C下保溫1小時。 在室溫下冷却之後，给予攪拌並在氮氣下逐滴加入5-氯-2-胺基-α-氯乙酿苯（9.25 g，0.0453 mol)溶於 150 ml 乙醇的溶液。 該反應混合液在室溫下搜拌20小時，然後升溫至 4小時。將反應混合液蒸發至乾涸，用300 ml的水及1Ν 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 408099 五、發明説明（）

NaOH (20 ml)抓取該殘渣，然後用乙醚萃取。 將有機層用水清洗，乾燥，然後蒸發至乾涸，再用 210 mi的異-丙醇作再結晶，得到6.02克想要的產物，呈 乳油狀固鱧，m,p, 156-158°C。 依據相似的方法可以製備得到下面的化合物： 乙醯胺基-(2-胺基-5-甲基苯酿基）-丙二酸二乙酯， m.p. 179-18HC ； 乙醯胺基-(2-胺基-5-氟苯醯基）-丙二酸二乙酯， m.p. 14B-145°C ； 乙醯胺基-(2-胺基-5-乙基苯醯基卜丙二酸二乙酯， in. p. 121-123eC ； 乙醯胺基-(2-胺基-5-環己基苯醯基）-丙二酸二乙酯， m.p. 89-93¾ ； 乙醯胺基-(2-胺基-5-溴苯醯基）_丙二酸二乙酯， m.p. 151-154¾ ； 乙醯胺基-(2-胺基正-丙基苯醯基）-丙二酸二乙酯， ιρ· 115-117Ϊ!;及 乙酿胺基-(2-胺基-5-異-丙基苯醯基）-丙二酸二乙酯， ra.p. 110-115T；； 奮旆例3 2-胺某-4-Q-胺某-5-氣荣基）-4-羰基-T酿：氣-责尿踣醅） 使乙醯胺基-(2-胺基-5-氮苯酿基）-丙二酸二乙酯 (5.3 g，0.01377 mol)在濃鹽酸（60 ml)中擬拌迴流7小 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29?公釐） (請先聞讀背面之反意事項t填寫本頁)

經濟部中夬榡準局員工消費合作社印製 408099 B7 五、發明説明（.） 時〇 該反應混合液在真空下蒸發至乾涸，用水抓取殘渣， 再用二氣甲烷清洗。 濃縮該水層，殘渣用水（100 ml)溶解，結果的溶液用 2N NaOH調至pH 6.5，得到想要的產物，里黃色沈澱物。 將該固髏過濾，用水清洗 > 得到3. 10克想要的產物， ip. 236-238¾ (dec.)。 藉由相似的方法，製備得到下面的化合物。 2-胺基-4-(2-胺基-5-甲基苯基）-4-羰基-丁酸， ra.p. 230-250¾ (dec.); 2-胺基-4-(2-胺基-5-氟苯基）-4-羰基-丁酸， m. p . 200-225¾ (dec .); " 2-胺基-4-(2-胺基-5-乙基苯基）-4-羰基-丁酸> m. P . 210¾ (dec .); 2-胺基-4-(2-胺基-5-環己基苯基）-4-羰基-丁酸， ffl.p. 230-250¾ (dec.); 2-胺基-4-(2-胺基-5-溴苯基）-4-羰基-丁酸， m· P. 233°C (dec .); 2-胺基-4-(2-胺基-5-正-丙基苯基）-4-羰基-丁酸， m-p. 233-234。。；及 2-胺基-4-(2-胺基-5-異-丙基苯基）-4-羰基-丁酸， 235°C(dec·)。 審掄例Λ Μ立體異構鹽解析（S) (-)-2-胺甚-4-(卜防甚-5-氳茱甚 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4规格（2!0Χ297公釐） ---------ς^-— -' (請先聞讀背面之往意事項寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 408099 at ___'_B7 _ 五、發明説明（）

)-4-餵基-丁酿Π.-5-氣-女尿晬酸）斑（in 昤某-4-U -胺基-5-氣荣甚）-4-撖甚-丁酪（D-5-氣-犬尿腌酷） 在室溫下逐滴加入乙酸酐（2.236 ml，23.7 nunol)於 攪拌的2-胺基-4-(2-胺基-5-氣苯基）-4-羰基-丁酸（5.23 g ，21.55 mol)、 NaHC〇3(3.98 g， 47.4 mmol)及NaBC03* lOHsO (6.16 g，21.55 mo1>在300 ml水的溶掖中。讓溶液攪拌 1小時，用2N HC1調至pH 5，用乙酸乙酯萃取4次，用水 清洗，乾燥及蒸發，得到明亮的黃色固體。 再將該粗產物用己烷磨擦，得到2-乙醯胺基-4- (2-胺 基-5-氣苯基 >-4-羰基-丁酸（4.20*;68.4%;m.p.l87-1 90 6C ) ° 連滴加入R-( + )- a-甲基宁基胺（1.88 ml，14.75 mmol) 於攪拌的2-乙醢胺基-4- (2-胺基-5-氯苯基）-4-羰基-丁酸 (4.20 g，14.75 nunol)在 500 mi 95%乙醇的溶液中。20 分鐘之後，蒸發掉溶劑：用乙_磨擦殘渣，得到固體產物 (5.10 g； ra.p. 130-150T； ； [ ct ] 2 °D = +2.50 ( 196 > CH30H))

O 再用乙酸乙酯作4次再結晶，得到1 . 12 g (鏡像異構 物產率37% )的2-乙醯胺基-4-(2-胺基-5-氯苯基）-4-羰基 丁酸的（-)-cx-甲基苄基胺鹽（m.p. 154.5-156Ό ; U]2°d =-60· 8。（1%，CH3〇H)。 將水（20 ml)然後 IN HC1(2.9 ml，2.9 mmo.l)加於激 烈攪拌的（-)-cc -甲基苄基胺鹽（1.12 g，2.76 mmol)在乙 酸乙酯< 110 ral >的溶液中。在30分鐘之後，分離有機1， 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) Μ規格（210X297公釐） (請先聞讀背面之註$項各填寫本頁) W. 訂 4080S9 t7 B7 五、發明説明（） 水層用乙酸乙酯萃取。用水清洗合併的有機層，乾燥及蒸 發，得到（->-2-乙醸胺基-4-(2-胺基-5-氯苯基）-4-羰基- 丁酸（0,76 g ; 97%)，呈明亮的棕色固體（m.p. 182-183.5 。。（dec. ) ; [ α ] 20D= -88.7。（1% , CH3〇H)。 讓（-)-2-乙醯胺基-4-(2-胺基-5-氯苯基>-4-羰基-丁 酸（0.76 g，2.67 mmol)在2N HC1(90 ml)的溶液在迴流溫 度下加熱3小時。將水溶液蒸發至乾涸，殘渣溶於水中， 用CHS CM青洗，再給予蒸發。將殘渣溶於水（30 ml)中， 用IN NaOH調至pH 6 . 5 :分離明亮的黃色固證。過濾該固 體，思冷水清洗，得到（R)-( + )-2-胺基-4-(2-胺基-5-氣

苯基 >-4-羰基-丁酸（0.40 g; 59.7% ; ra.p_ 210-211°C (dec. ) ; [ α ] a°D = +11. 5(1%.，CH3C00H〉； ee= 96% )。 將原來在製備（-)-ct-甲基苄基胺鹽時得到的分液混 合及蒸發，得到4.9克（12 mmol)的固體。將（-)及（+ )鹽 與乙酸乙酯（400 ml)、水（80 nil)及 IN HC1 (12.6 ml， 12.6 mmol〉激烈的混合。30分鐘後，分離有機層，用乙 ♦ 酸乙酯萃取水層。用水清洗合併的有機層，乾燥及蒸發> 經濟部中央標準局員工消費合作社印^ (诊先閲讀背面之注意事項4···'橡寫本K ) 得到2-乙醯胺基-4- (2-胺基-5-氯苯基卜4-羰基-丁酸的 ( + )-鏡像異構物（3.41 g ; 100% ; m.p. 172-178°C )，呈 明亮棕色固髏。 將s-(-)-ct-甲基苄基胺（1.52 ail，11.97 mmol)逐滴 加於搜拌的2-乙酿胺基-4- (2-胺基-5-氯苯基）-4-羰基-丁 酸（3.41 g，11. 97 mmol)在 400 ral 95% 乙醇的溶液中。 20分鐘後*將溶劑蒸發掉。用乙酸乙酯作三次再結晶，得 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4現格（210X297公釐） 408099 A7 B7 經濟部中央擦準局員工消费合作社印製 五、發明説明（） 到1. 49克（61.3% )的2-乙醯胺基-4-(2-胺基-5-氯苯基）-4 -羰基-丁酸的（ + )~α ~甲基苄基胺鹽U.P. 154.5-155.51C ;[cc ]aoD= +60.9(1%，CH3OH))。 將上面1.49克的鹽依據前述方法方製成（-）-鏡像異構 物，得到1.03克（9S .5% )的< + )~2~乙醯胺基-4-(2-胺基-5 -氯苯基）-4-羰基-丁酸 U.p. 179-180¾ (DEC.); U]2°d=+89.0(1% j CH3QH)。 將上面1.03克的（ + )-2-乙醯胺基-4-(2-胺基-5~氯苯 基）-4-羰基-丁酸用於製備（R)-鏡像異構物，得到0.65克 (71. 4% )的（S)~(-)-2-胺基-4~(2-妥基-5-氣苯基）-4-羰 基-丁酸 U.P. 208-209°C(dec.〉； [〇(]a°D=-12.6。（1%，CH3 C00H ; ee= 96% )。 ： 審旆例‘R 利用鐘俛彳因别会成方法合成（S) - -2-胺甚-4- (2-昤甚-5 -氣茱甚）-4-镅某-丁醅氣女屎胺酴）毋（RW +卜;>-胺 基-4- (?-胺甚-Π-氣茉甚）-4-锻甚-丁醅fD-fi-氣音面晾酿1 在一大氣壓的氮氣下，將4_氣N-二級戊醯基苯胺 (2.11 g，10 mmol>(J0C 44，1133 (1979)> 在 30 ml 乾燥 THF的溶液置於冰浴中冷却。然後逐滴加入1.6 M n-Biil i (15.625 ml，25 mmol)的己烷溶液。在〇°C下It拌2.5小時 後，將溶於乾燥THF (8 ml)的氣化三甲基錫（2.19 g ， 11 idiboI)在〇1〇下20分鐘内給予加入。譜該反應溶液在(〕Ό 下攪拌2小時，然後在室溫下16小時，用水終止反應，用 乙酸乙酯窣取。用鹽水清洗有機層，乾燥並濃縮至乾涸。 本紙張尺度適用中國國家橾芈（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之4i意事項I填寫本頁) y 訂 r'r· 經濟部中央榡準局男工消費合作社印製 A7 408099 b7 五、發明説明（.） 利用矽膝的快速層析（二-異-丙基_ :石油醚40° /70° = 10: 23)純化殘渣，得到4-氯-2-三甲基錫-N-二级戊鹺 基苯胺（3.1 g; 82.9% ; m.p. 169-172¾)，里白色固髏。 將4-氯~2_三甲基錫二级戊醯基苯胺（1.6 g ， 4.2 ramol)及（s)-3_苄氧基馘基-5-羰基-4-Bf唑啶乙酿氯（ 1.25 g，4_2 mraol)(J0C 53，6138 (1988))溶於無水甲苯 (5〇1^)中。在該溶液中加入？<32((11^>3(：}^13(40.5 1^) ，混合液在70=下加熱8小時。將混合液冷却，刹用賽利 特矽藩土過濾將催化劑去除。將濾液濃縮，然後用乙酸乙 酯稀釋；結果的溶液依序用飽和碳酸氫鹽、水、及飽和 NaCl清洗，然後乾燥及蒸發。殘渣用矽膠快速層析（乙酸 乙酯：己烷=8 : 30)給予純化·，得到（S>-( + )-N-二级戊醯 -2-〔 1-羰基-2-〔 3-(苄氧基羰基）-5-羰基-噚唑啶-4-基〕 -乙基〕-4-氯-苯胺，呈無色晶體，1.06克（53.5%) ; m.P. 113-116¾ ; U]SBD=-114_5(1% ;乙酸乙酯 >。 讓（S)-( + )-N-二级戊醯基-2-〔1-羰基-2-〔3-(¥氧基 羰基）-5-羰基-Df唑啶-4-基〕乙基〕-4-氯苯胺（1.06 g， 2.24 mmol)、37%ΗΠ<20 ail)、Ha0(20 ml)及 CH3COOH (28 ml〉的混合液在7〇υ下加熱攪拌5 . 5小時。將溶液蒸發 至乾涸。殘渣溶於水<30 ail)中，用CH2C12清洗 > 再给予 蒸發。粗產物用矽膠快速層析（氯仿：甲醇：30% ΝΗ* 0H = 140 : 60 : 6)給予純化，得到（S)-(-)-2-胺基-4-(2-胺基-5-氯笨基 >-4-羰基-丁酸（0.29 g; 51.5¾ ; m.p. 206-208 Ό ; [αΡ%=-12.0。（1% ; CH3COOH); ee=96%)，呈 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS )八视^ ( UGX297公廣） --------vv—— , ~ , n <請先閲讀f面之泣意事項再球寫本頁) 訂 C. A7 408099 B7 五、發明説明（） 黃色晶體。 依據相似的方法，製備得到下面的化合物： (R)-“）-2-胺基-4-(2-胺基-5-氣苯基）-4-羰基-丁酸（D-5 -氯犬尿胺酸）；[a]2°D=+11.5° (1%，CH3C00H) 審施例fi 刺用立體異耩物的形成及靥析分離餺備甚-4-(2-胺基-5-氣荣某卜4-锁基-丁基α-Fi-氣女舔哝醏）及（R) - (ti -2-臉某-4-(2-胺基-5-氣茉甚）-4-羰甚-丁醅fη-氣責尿 m m) 在気氣下將1,1'-羯基二咏唑（0.34 g; 2.1 mmol)在5 〜8°C下逐量加於攪拌的2-乙醯胺基-4- (2-胺基-5-氯苯基 )-4-羰基-丁酸（0.569 s ; 2 Jiimoi)在乾燥 DMF(8 ml)的溶 液中。在5¾下攪拌1 · 5小時後，在3-5°C下逐滴加入溶於 乾燥 DMF(6 ml)的 U)_(-)-2-胺基-2~(2-苯基乙醇（0.33 g ;2· 4 miRol)。然後讓反應溶液在冰浴中攪拌2小時，在 室溫下16小時，用水終止反應》用乙睃乙酯萃取。用水清 洗有機層，用無水硫酸鈉乾燥並濃縮至乾涸。用矽膠快速 層析（乙酸乙酯：甲醇=9S : 2)純化殘渣，得到2-乙醴基 胺基-4-(2-肢基-5-氯苯基）-N-(2-羰基-l-苯基乙基〉-4-羰基丁醯胺（0.18g;22%;m·p.212-2l5T；)，呈黃色固. 髏（具有Rf<的純立體異構物）。 將在2N HC1U5 ml)中的2-乙醯基胺基-4-(2-胺基_5~ 氯苯基）4-(2-羰基-卜苯基乙基）-4-羰基-丁醯胺（具有Rf 〈的純立髏異構物）（0.155 g; 0.3β3 mmol)的溶液加熱迴 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS) Α4規格（2!〇χ297公釐） (谇先聞Ϋ背面之注意事項真填寫本頁)

-1T 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 408099 A7 B7____ 五、發明説明（) 流6小時。將反應溶液蒸發至乾涸’殘渣溶於水中’用 CHsCla清洗，再給予蒸發。粗產物用矽螺快速層析（氯仿 :甲醇：30%氨水= 140: 60: 6)純化，得到（S)-(-)-2-胺基_4_(2 —胺基-5 —氢苯基）-4-羰基-丁酸（0.048 g; 50% ;m.p. 205-208¾ ; [a]a°D=_12.0。（C5UC00H),呈黃 色固髏。 依據相似方法，得到下面的化合物： ([0-( + )- 2-胺基- 4-(2-胺基-5-氯苯基卜4-觸基-丁酸（D-5 -氯犬尿胺酸）ί [a]at)D=+11.5。（1%，CH3C00H) 富掄例7 口服給麵的錠劑 錠劑可以侬據如壓縮或潮'濕粒化的已知方法給予製備 。例如，每顆重0.250克的錠劑含有50 mg活性物質，可 依下面方式製得： 組合物（相當於10, 〇〇〇顆錠劑） 2-肢基-4-(2-胺基-5-氯苯基）-4-羰基-丁酸 500克 乳糖 U00克 玉米澱粉 500克 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 溃石粉末 80克 硬脂酸鎂 20克 先將2-胺基-4-(2-胺基-5-氯苯基）-4-羰基-丁酸、乳 糖及一半的玉米澱粉混合；然後將該混合物施力通過一 0.5 ram網目的篩子。將玉米澱粉（1〇 g)懸浮於溫水（90 nl> 中，結果的軟膏用於使粉末形成顆粒。使顆粒乾燥，在 30 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2丨ΟΧ297公嫠） 408099 at B7 五、發明説明（） 1. 4 mm網目的篩子上割碎，然後加入剩下的澱粉、滑石及 硬酯酸鎂，小心混合並製成錠劑。 可Μ藉由修飾活性物質對賦形劑的比例而製得其他強 度的錠劑。 窨倫例R 口服給越的膠龚 每顆劑量0.200克的膠囊含有20 mg的活性物質，可以 依據下面方式製得： 相當於500顆膠囊的組合物 2-胺基-4~(2-胺基-5-氯苯基）_4-爛基丁酸 ' 10克 乳糖 so克 玉米殺粉 5克 硬脂酸鎂 5克 這一配方可K使用兩片硬殼明膠囊给予套封起來，每 顆膠囊劑量0.200克。 营掄例9 ΒΠ.肉肉洋身计2 5 m g / m 1 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 用於注射的翳藥組合物可以藉甶將2 5克的2-胺基-4_ ( 2-胺基-5-氯苯基）-4-羰基-丁酸的鈉鹽溶於注射用的水 (1000 m 1)中並密封於1〜5 m 1的小玻璃瓶中而製得。 本紙張尺度適用中國國家標芈（CNS ) A4規格（210X297公釐）

Claims (1)

1. 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 六、申請專利範圍 第83106650號專利再審査案申諳專利範圍修正本 修正日期：87年10月 1 · 一種如化學式（I A)的化合物

   其中 R是鹵素、Ci-c^烷基、cB-c7環烷基、苯基-。-匕烷 基或Ci-Cs烷氧基，及_ fu是羥基，附帶的條件是： (1 )當R是鹵素時，R不是氟；及 (11 >當!^是(：1-“烷基時，R不是甲基， 可Μ是單一的異構物或異構物混合物，及其藥理上可 接受的鹽類。 2:如申請專利範圍第1項的化合物，其中R是鹵素、tr C6烷基或Ce-C7環烷基；及!^是羥基；附帶條件是： (1 )當R是鹵素時，則寧一鹵素不是氟；及 <li >當烷基時，則這一.C丨-Ce烷基不是甲基 > 可Μ是單一的異構物或異構物的混合物，及其藥理上 可接受的鹽類。 3_如申請專利範圍第1項的化合物，其係選自下面族群 的化合物： 本紙張尺度適用中國國家榇準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 32 _ Ο Ο _

   經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 六、申請專利範圍 第83106650號專利再審査案申諳專利範圍修正本 修正日期：87年10月 1 · 一種如化學式（I A)的化合物

   其中 R是鹵素、Ci-c^烷基、cB-c7環烷基、苯基-。-匕烷 基或Ci-Cs烷氧基，及_ fu是羥基，附帶的條件是： (1 )當R是鹵素時，R不是氟；及 (11 >當!^是(：1-“烷基時，R不是甲基， 可Μ是單一的異構物或異構物混合物，及其藥理上可 接受的鹽類。 2:如申請專利範圍第1項的化合物，其中R是鹵素、tr C6烷基或Ce-C7環烷基；及!^是羥基；附帶條件是： (1 )當R是鹵素時，則寧一鹵素不是氟；及 <li >當烷基時，則這一.C丨-Ce烷基不是甲基 > 可Μ是單一的異構物或異構物的混合物，及其藥理上 可接受的鹽類。 3_如申請專利範圍第1項的化合物，其係選自下面族群 的化合物： 本紙張尺度適用中國國家榇準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 32 _ Ο Ο _

   經濟部中央標隼局員工消費合作社印製

   A8 ， Βδ pc _408099 d8_— 々、申請專利範圍 2-胺基-4-(2-胺基-5-氯苯基）-4-羰基-丁酸； 2~胺基-4-<2-胺基-5-乙基苯基）-4-羰基-丁酸； 2-胺基-4-<2-胺基-5-溴笨基）-4-羰基-丁酸； 2-胺基-4- (2-胺基-5-正-丙基苯基）-4-羰基-丁酸； 2-胺基-4-(2-胺i-5-異-丙基笨基>-4-羰基-丁酸； 2-胺基-4-(2-胺基-5-環己基苯基）-4-羰基-丁酸； 可Μ是單一的異構物或異構物的混合物，及其藥理上 可接受的鹽類。 4.一種用於製備如申請專利範圍第1項定義的化學式（ IAHb合物、或其藥理上句接受的鹽類的方法，該方 法包含： 1)使化學式（I )的化合物 (II) 其中R如申請專利範圍第1項之化學式（Ι-A)中的定 義，舆氯乙睛反應，得到化學式（M)的化合物 (XU) 其中R如前述所定義； 2)使化學式U)的化合物與乙醯胺基丙二酸二乙酯的 鈉鹽反應，得到化學式（IV )的化合物 本紙張尺度適用中國國.家標準（CNS ) Λ4规格（210X297公釐） 33 (請先聞讀^.\之^意事項再填寫本頁)

   申請專利範圍 A8 B8 C8 D8

   其中R如前述所定義； Civ)· 3>用濃鹽酸處理化學式（IV)的化合物，得到化學式 (I Α)的化合物，其中R如前述所定義，}^是羥基； 又如果需要，可以鹽化化學式（I Α)的化合物；又 如果需要，可Μ將化學式（I Α)化合物的異構混合 物分離成單一的異構物i 經濟部中央楼隼局員工消費合作社印製 (請先閱讀免面之注意事項再填寫本頁)

   表紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A<4規格（210X297公釐） -34