HUT70394A - Substituted kynurenines and a process for the preparation of them and pharmaceutical compns. contg. them - Google Patents
Substituted kynurenines and a process for the preparation of them and pharmaceutical compns. contg. them Download PDFInfo
- Publication number
- HUT70394A HUT70394A HU9500997A HU9500997A HUT70394A HU T70394 A HUT70394 A HU T70394A HU 9500997 A HU9500997 A HU 9500997A HU 9500997 A HU9500997 A HU 9500997A HU T70394 A HUT70394 A HU T70394A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- amino
- formula
- compound
- alkyl
- hydroxy
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 13
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 91
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 36
- -1 phenyl-C1-C4 alkyl Chemical group 0.000 claims abstract description 36
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 23
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 21
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 17
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims abstract description 17
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 8
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 108010068073 Kynurenine-oxoglutarate transaminase Proteins 0.000 claims abstract description 7
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims abstract description 6
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 6
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 230000009984 peri-natal effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 125000000033 alkoxyamino group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 12
- VCCXKKFHLAJBJJ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-(2-amino-5-chlorophenyl)-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1N VCCXKKFHLAJBJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 125000006705 (C5-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 7
- RENMDAKOXSCIGH-UHFFFAOYSA-N Chloroacetonitrile Chemical compound ClCC#N RENMDAKOXSCIGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims description 5
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 4
- XVTAZJDWEOGSAW-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-(2-amino-5-bromophenyl)-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CC(=O)C1=CC(Br)=CC=C1N XVTAZJDWEOGSAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DQZFVWRQADFKMD-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-(2-amino-5-ethylphenyl)-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCC1=CC=C(N)C(C(=O)CC(N)C(O)=O)=C1 DQZFVWRQADFKMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JKNBLUQIGAJQQU-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-(2-amino-5-propan-2-ylphenyl)-4-oxobutanoic acid Chemical compound CC(C)C1=CC=C(N)C(C(=O)CC(N)C(O)=O)=C1 JKNBLUQIGAJQQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- POLYFBUWXSYRFD-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-(2-amino-5-propylphenyl)-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC1=CC=C(N)C(C(=O)CC(N)C(O)=O)=C1 POLYFBUWXSYRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ISOLMABRZPQKOV-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-acetamidopropanedioate Chemical compound CCOC(=O)C(NC(C)=O)C(=O)OCC ISOLMABRZPQKOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 125000006619 (C1-C6) dialkylamino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 claims 2
- 108090000340 Transaminases Proteins 0.000 claims 1
- 102000003929 Transaminases Human genes 0.000 claims 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims 1
- 230000008447 perception Effects 0.000 claims 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 abstract description 16
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 9
- 230000032683 aging Effects 0.000 abstract description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 37
- HCZHHEIFKROPDY-UHFFFAOYSA-N kynurenic acid Chemical compound C1=CC=C2NC(C(=O)O)=CC(=O)C2=C1 HCZHHEIFKROPDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YGPSJZOEDVAXAB-UHFFFAOYSA-N kynurenine Chemical compound OC(=O)C(N)CC(=O)C1=CC=CC=C1N YGPSJZOEDVAXAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- AIXKUWNLHHJQKB-UHFFFAOYSA-N 2-acetamido-4-(2-amino-5-chlorophenyl)-4-oxobutanoic acid Chemical compound CC(=O)NC(C(O)=O)CC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1N AIXKUWNLHHJQKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Substances [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000004868 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Human genes 0.000 description 6
- 108090001041 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Proteins 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N chloroform Substances ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 5
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 5
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 5
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- VCCXKKFHLAJBJJ-QMMMGPOBSA-N (2s)-2-amino-4-(2-amino-5-chlorophenyl)-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1N VCCXKKFHLAJBJJ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 4
- VCCXKKFHLAJBJJ-MRVPVSSYSA-N (2r)-2-amino-4-(2-amino-5-chlorophenyl)-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1N VCCXKKFHLAJBJJ-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 3
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 1-phenylethylamine Chemical compound CC(N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 3
- 230000002461 excitatory amino acid Effects 0.000 description 3
- 239000003257 excitatory amino acid Substances 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- PIEPQKCYPFFYMG-UHFFFAOYSA-N tris acetate Chemical compound CC(O)=O.OCC(N)(CO)CO PIEPQKCYPFFYMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 description 2
- 108010035563 Chloramphenicol O-acetyltransferase Proteins 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RADKZDMFGJYCBB-UHFFFAOYSA-N Pyridoxal Chemical compound CC1=NC=C(CO)C(C=O)=C1O RADKZDMFGJYCBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M Pyruvate Chemical compound CC(=O)C([O-])=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 238000005341 cation exchange Methods 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- MNRWTFSKXAUCSR-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-acetamido-2-[2-(2-amino-5-chlorophenyl)-2-oxoethyl]propanedioate Chemical compound CCOC(=O)C(C(=O)OCC)(NC(C)=O)CC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1N MNRWTFSKXAUCSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 230000000848 glutamatergic effect Effects 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 2
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- NGVDGCNFYWLIFO-UHFFFAOYSA-N pyridoxal 5'-phosphate Chemical compound CC1=NC=C(COP(O)(O)=O)C(C=O)=C1O NGVDGCNFYWLIFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000007682 pyridoxal 5'-phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000011589 pyridoxal 5'-phosphate Substances 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 2
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N trichloroborane Chemical compound ClB(Cl)Cl FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UKSZBOKPHAQOMP-SVLSSHOZSA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 UKSZBOKPHAQOMP-SVLSSHOZSA-N 0.000 description 1
- LNSMPSPTFDIWRQ-GSVOUGTGSA-N (2r)-4-amino-2-(methylamino)-4-oxobutanoic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(N)=O LNSMPSPTFDIWRQ-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- IJXJGQCXFSSHNL-MRVPVSSYSA-N (2s)-2-amino-2-phenylethanol Chemical compound OC[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 IJXJGQCXFSSHNL-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 description 1
- IJXJGQCXFSSHNL-QMMMGPOBSA-N (R)-(-)-2-Phenylglycinol Chemical compound OC[C@H](N)C1=CC=CC=C1 IJXJGQCXFSSHNL-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- 125000004343 1-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005976 1-phenylethyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- AWZCUUIXTMLVHH-UHFFFAOYSA-N 2-acetamido-4-(2-amino-5-chlorophenyl)-n-(2-hydroxy-1-phenylethyl)-4-oxobutanamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CO)NC(=O)C(NC(=O)C)CC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1N AWZCUUIXTMLVHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFTHBDBUVHRREF-UHFFFAOYSA-N 2-acetamidopropanedioic acid Chemical compound CC(=O)NC(C(O)=O)C(O)=O JFTHBDBUVHRREF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJXJGQCXFSSHNL-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-phenylethanol Chemical compound OCC(N)C1=CC=CC=C1 IJXJGQCXFSSHNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBCCSNOOMUFUOM-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-(2-amino-5-cyclohexylphenyl)-4-oxobutanoic acid Chemical compound C1=C(N)C(C(=O)CC(N)C(O)=O)=CC(C2CCCCC2)=C1 RBCCSNOOMUFUOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWVFOEACBHXRGX-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-(2-amino-5-fluorophenyl)-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CC(=O)C1=CC(F)=CC=C1N MWVFOEACBHXRGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKAYRRZEUJZEFW-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-(2-amino-5-methylphenyl)-4-oxobutanoic acid Chemical compound CC1=CC=C(N)C(C(=O)CC(N)C(O)=O)=C1 JKAYRRZEUJZEFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-N 2-oxoglutaric acid Chemical compound OC(=O)CCC(=O)C(O)=O KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSNSCYSYFYORTR-UHFFFAOYSA-N 4-chloroaniline Chemical compound NC1=CC=C(Cl)C=C1 QSNSCYSYFYORTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000018152 Cerebral disease Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100295738 Gallus gallus COR3 gene Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- MKYBYDHXWVHEJW-UHFFFAOYSA-N N-[1-oxo-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propan-2-yl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(C(C)NC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 MKYBYDHXWVHEJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- XYQRXRFVKUPBQN-UHFFFAOYSA-L Sodium carbonate decahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.[Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O XYQRXRFVKUPBQN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000036626 alertness Effects 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- MRLXMUPSCPCCHG-IBGZPJMESA-N benzyl (4s)-4-[2-[5-chloro-2-(2,2-dimethylpropanoylamino)phenyl]-2-oxoethyl]-5-oxo-1,3-oxazolidine-3-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)NC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)C[C@H]1C(=O)OCN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 MRLXMUPSCPCCHG-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000004641 brain development Effects 0.000 description 1
- 230000003925 brain function Effects 0.000 description 1
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 1
- RRKTZKIUPZVBMF-IBTVXLQLSA-N brucine Chemical compound O([C@@H]1[C@H]([C@H]2C3)[C@@H]4N(C(C1)=O)C=1C=C(C(=CC=11)OC)OC)CC=C2CN2[C@@H]3[C@]41CC2 RRKTZKIUPZVBMF-IBTVXLQLSA-N 0.000 description 1
- RRKTZKIUPZVBMF-UHFFFAOYSA-N brucine Natural products C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2N(C(C2)=O)C3C(C4C5)C2OCC=C4CN2C5C31CC2 RRKTZKIUPZVBMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- KWTSZCJMWHGPOS-UHFFFAOYSA-M chloro(trimethyl)stannane Chemical compound C[Sn](C)(C)Cl KWTSZCJMWHGPOS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FKTKIEPXXDOVLP-UHFFFAOYSA-N chloroform;1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one Chemical compound ClC(Cl)Cl.C=1C=CC=CC=1C=CC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 FKTKIEPXXDOVLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000019771 cognition Effects 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- PWMMEGFSCRKTCT-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-acetamido-2-[2-(2-amino-5-methylphenyl)-2-oxoethyl]propanedioate Chemical compound CCOC(=O)C(C(=O)OCC)(NC(C)=O)CC(=O)C1=CC(C)=CC=C1N PWMMEGFSCRKTCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical class CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002349 hydroxyamino group Chemical group [H]ON([H])[*] 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000012933 kinetic analysis Methods 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 229960004393 lidocaine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N lidocaine hydrochloride monohydrate Chemical compound O.[Cl-].CC[NH+](CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 210000005171 mammalian brain Anatomy 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- IZISMXMXCLUHGI-UHFFFAOYSA-N n-(4-chlorophenyl)-2,2-dimethylpropanamide Chemical compound CC(C)(C)C(=O)NC1=CC=C(Cl)C=C1 IZISMXMXCLUHGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002004 n-butylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003581 pyridoxal Drugs 0.000 description 1
- 235000008164 pyridoxal Nutrition 0.000 description 1
- 239000011674 pyridoxal Substances 0.000 description 1
- 229960001327 pyridoxal phosphate Drugs 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000011833 salt mixture Substances 0.000 description 1
- UQDJGEHQDNVPGU-UHFFFAOYSA-N serine phosphoethanolamine Chemical compound [NH3+]CCOP([O-])(=O)OCC([NH3+])C([O-])=O UQDJGEHQDNVPGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229940018038 sodium carbonate decahydrate Drugs 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000012289 standard assay Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 238000009495 sugar coating Methods 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 210000000225 synapse Anatomy 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C229/34—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
- C07C229/36—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings with at least one amino group and one carboxyl group bound to the same carbon atom of the carbon skeleton
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/216—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
- C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Luminescent Compositions (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
A találmány tárgya szubsztituált kinureninek új, orvosi alkalmazása új, szubsztituált kinureninszármazékok és ezek előállítása; valamint ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények.
Közelebbről, a találmány az agy öregedési folyamataival kapcsolatosan fellépő kognitív (helyzetfelismerő, észlelési) zavarok kezelésében olyan vegyületek felhasználására vonatkozik, amelyek a kinurenin-aminotranszferáz (ismert rövidítése: KÁT) enzim gátlása útján hatnak.
A KÁT enzim gátlóiként ható anyagok standard próbával azonosíthatók, például úgy, hogy megmérik KAT-gátló képességüket patkányagy-homogenátumban [e módszert leírják például a következő helyen: J. Neurochem. 57, 533-540 (1991)] vagy kinurénsav (rövidítve: KYNA) termelődésére kifejtett gátló hatásukat patkányagyszeleteken [J. Neurochem. 52, 1629-1636 (1989) ] .
A KÁT enzim a KYNA bioszintézisét katalizálja kinureninből (rövidítve: KYN) - amint ezt az 1) vázlat mutatja és egyedül felelős az extracelluláris (sejten kívüli) KYNA koncentrációkért, amelyek az agyban fennállanak [J. Neurochem. 57, 533-540 (1991)].
A KYNA hatásos, izgató jellegű aminosav (excitatory amino acid, EAA) receptor-antagonista, amelynek az N-metil-D-aszparaginát (rövidítve: NMDA) receptorkomplex glicin-modulátor helyéhez különösen nagy az affinitása [J. Neurochem. 52, 1319-1328 (1989)].
Mint természetes eredetű agyi métábólit [J. Neurochem.
51. 177-180 (1988) ; valamint Brain Rés. 454. 164-169 • · • · · · ···· • · · · ······ · • · ··· ···· • · · · · ·
- 3 (1988)], a KYNA feltehetően az agyi glutamáterg működés negatív, endogén modulátora [Ann. N.Y. Acad. Sci. 648. 140-153 (1992)].
Ismert, hogy az EAA receptorok, és különösen az NMDA receptorok az emlősök agyműködésében központi szerepet játszanak [Az NMDA receptor, angolul), szerk. J.C. Watkins és G.L. Collingridge, Oxford University Press, Oxford (1989), 242. old.]. így például a kognitív folyamatok - mint a tanulás és emlékezés [id. mű, (1989), 137-151 old.] - és az agy fejlődése szempontjából [Trends Pharmacol. Sci. 11. 290-296 (1990) ] az NMDA receptor aktiválása esszenciális fontosságú.
Mindebből következik, hogy az NMDA receptor működésének gyengülése az agy fiziológiája, tehát az egész szervezet szempontjából káros következményekkel jár. így például az NMDA receptor számának a csökkenése, amely az agy öregedése során végbemegy [Synapse 6, 388-343 (1990)], valószínűleg a kognitív funkciók időskori betegségeivel (zavaraival) áll kapcsolatban.
Az agyban a KYNA koncentrációi és a KYNA bioszintézisét katalizáló KÁT enzim aktivitása a kor előrehaladásával jelentős növekedést mutatnak [Brain Rés. 558, 1-5 (1992); valamint Neurosci. Lett. 94, 145-150 (1988)]. A KÁT enzimet gátló anyagok - azáltal, hogy lehetővé teszik a glutamáterg tónus növekedését (erősödését) az NMDA receptoron - különösen hasznosak lehetnek olyan körülmények között, amikor az NMDA receptor működése nem kielégítő, és/vagy a KÁT aktivitása és a KYNA szintjei abnormálisán magasak. Ennek alapján ♦ ··· «··· ♦ · · · · · • · · · · · • · · · · • · · · · ···· ·« ·«
- 4 a KAT-gátlók különösen alkalmasak lehetnek az agy öregedési folyamataival kapcsolatban jelentkező patológiai következmények kezelésére, amilyenek például a kognitív zavarok, így a figyelem és emlékezés hiányossága, valamint az éberség lanyhulása öregkorban.
A KAT-gátlók használhatók lehetnek továbbá olyan perinatális (születés során fellépő) agyi rendellenességek kezelésére, amelyek a posztnatális (születés utáni), KÁT fejlődés jellegzetes, területre nézve specifikus lefolyásának szabálytalanságaival kapcsolatosak [H. Baran és R. Schwarcz: •Ά KÁT ontogén kialakulásának regionális különbségei patkányagyban, (angolul) Dev. Brain Rés., sajtó alatt].
A fentieknek megfelelően a jelen találmány elsősorban KAT-gátlók alkalmazására vonatkozik perinatális agyi rendellenességek kezelésében.
Ebben a lerásban a kezelés fogalmán mind megelőző (profilaktikus) kezelést, mind tünetek akut enyhítését értjük.
A találmány szerinti, KAT-gátlókként alkalmazható vegyületek közelebbről az (I) általános képletű 5-szubsztituált kinureninszármazékok - ahol az (I) képletben R jelentése halogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 5-7 szénatomos cikloalkilcsoport, fenil-(1-4 szénatomos alkil)-csoport, 1-6 szénatomos alkoxi-, 6-10 szénatomos aril-oxi-csoport, fenil-(1-4 szénatomos alkoxi)-csoport, vagy trifluor-metil-csoport, és
R1 jelentése hidroxilesöpört, 1-6 szénatomos alkoxiesoport, amino-, mono-(1-6 szénatomos alkil)-amino-, di(l-6 szén• « ···· ····
- 5 atomos alkil)-amino-csoport, hidroxil-amino-, 1-4 szénatomos alkoxi-amino- vagy benzil-oxi-amino-csoport valamint azok gyógyászatilag elfogadható sói, továbbá az (I) képlettel kifejezhető, lehetséges izomerjeik egyedi formában vagy azok keverékei alakjában.
A jelen találmányban a fenti (I) általános képletű vegyületek között egyes új vegyületeket is leírunk.
Ez utóbbi vegyületek - amelyek a találmány második tárgyát jelentik - az (IA) általános képlettel fejezhetők ki ahol
R jelentése halogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 5-7 szénatomos cikloalkilcsoport, fenil-(1-4 szénatomos alkil)-csoport, 1-6 szénatomos alkoxi-, 6-10 szénatomos aril-oxi-csoport, fenil-(1-4 szénatomos alkoxi)-csoport, vagy trifluor-metil-csoport, és
Ri jelentése hidroxil-, 1-6 szénatomos alkoxiesoport, amino-, mono(1-6 szénatomos alkil)-amino-, di(l-6 szénatomos alkil) -amino-csoport , hidroxil-amino-, (1-4 szénatomos alkoxi) -amino- vagy benzil-oxi-amino-csoport, azzal a megkötéssel, hogy (i) ha Rí hidroxilcsoportot és egyidejűleg R halogénatomot jelent, akkor ez a halogénatom a fluoratomtól eltérő; és (ii) ha Rp hidroxilcsoportot és egyidejűleg R 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelent, akkor az 1-6 szénatomos alkilcsoport a metilcsoporttól eltérő.
Második tárgyaként a találmány az (IA) általános képletű, fenti megkötésekkel értelmezett vegyületek gyógyászati···· ····
- 6 lag elfogadható savaddíciós sóira, valamint az (IA) képlet által kifejezhető lehetséges izomerjeire is vonatkozik, mind egyedi formában, mind azok keverékének alakjában.
A jelen leírásban az (I) és (IA) általános képletű vegyületekben, a különböző szubsztituensek jelentései az alábbiak:
A halogénatom” klór-, bróm-, jód- vagy fluoratomot jelent, előnyösen klór- vagy brómatom.
Az 1-6 szénatomos alkilcsoport például metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, η-butil-, izobutil-, terc-butil-, n-pentil-, izopentil- vagy n-hexil-csoport, előnyösen metil-, etil-, n-propil- vagy izopropilcsoport.
Az 5-7 szénatomos cikloalkilcsoporton 5-7-tagú, monokarbociklusos gyűrűt értünk; előnyösen ciklopentil- vagy ciklohexilcsoportot jelent.
A 6-10 szénatomos aril-oxi-csoport fogalmán például fenoxi- vagy naftoxicsoportot értünk, előnyös jelentése fenoxicsoport.
A fenil-(l-4 szénatomos alkil)-csoport kifejezés olyan, 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, amely fenilcsoportot hordoz, ilyen például a benzil- vagy 1-fenil-etil-csoport, előnyös jelentése benzilesöpört.
A fenil-(l-4 szénatomos alkoxi)-csoport fogalmán fenilcsoportot hordozó, 1-4 szénatomos alkoxiesoportot értünk, ilyen például a benzil-oxi- vagy az 1-fenil-etoxi-csoport, előnyös jelentése benzil-oxi-csoport. Az 1-6 szénatomos alkoxicsoport például metoxi-, etoxi-, n-propoxi- vagy izopropoxiesoport, előnyösen metoxi- vagy etoxiesoport.
• · • · • ·
9 • ··· ···· ···· • · · · • · ·
- 7 Az ’* (1-6 szénatomos alkil)-amino-csoport például metil-amino-, etil-amino-, n-propil-amino- vagy n-butil-amino-csoport, előnyösen metil-amino-csoport.
Az (1-4 szénatomos alkoxi)-amino-csoport fogalmán például metoxi-amino-, etoxi-amino-, n-propoxi-amino- vagy izopropoxi-amino-csoportot értünk; előnyösen metoxi-amino-csoportot jelent.
Az (I) és (IA) általános képletű vegyületek aszimmetriás szénatomot tartalmaznak, tehát optikai izomerek (enantiomerek) racém keveréke alakjában vagy az egyedi optikai izomerek (enantiomerek) alakjában lehetnek.
Ha erre vonatkozó más megállapítást nem teszünk, akkor az (I) vagy (IA) általános képletű vegyületek aszimmetriaközpontjának S konfigurációja a természetes kinurenin L-formájának, és R konfigurációja ennek megfelelően a természetes kinurenin D-alakjának megfelelő.
Az (I) vagy (IA) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói egyrészt gyógyászati szempontból elfogadható savakkal képzett sók, amelyek savkomponense szervetlen sav - például sósav, brómhidrogénsav, salétromsav vagy kénsav - vagy szerves sav, például citromsav, borkősav, maleinsav, fumársav, metánszulfonsav vagy etánszulfonsav lehet. Ha az (I) vagy (IA) általános képletű vegyület savjellegű, például karboxilcsoportot tartalmaz, akkor ebből gyógyászatilag elfogadható bázisokkal kaphatók a sótermékek; e célra alkalmas például valamilyen alkálifém, így a nátrium vagy kálium, valamilyen alkáliföldfém, így a kalcium vagy magnézium, valamint cink vagy alumínium, mint sóképző fém··«· ···« komponens. Használhatunk e célra szerves bázisokat is, amilyenek például az alifás aminok, így a metil-amin, dietil-amin, trimetil-amin, etil-amin; valamint heterociklusos aminok, így a piperidin.
A találmány szerinti vegyületek egyik előnyös csoportját alkotják azok az (IA) általános képletű vegyületek, ahol R jelentése halogénatom, 1-6 szénatomos alkil- vagy 5-7 szénatomos cikloalkilcsoport, és R^ hidroxilcsoportot jelent - azzal a megkötéssel, hogy (i) ha R halogénatomot jelent, akkor ez a halogénatom a fluoratomtól eltérő; és (ii) ha R jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, akkor ez az 1-6 szénatomos alkilcsoport a metilcsoporttól eltérő mind az egyedi izomerek alakjában, mind ezek keverékeként, valamint mindezen vegyületek gyógyászati szempontból elfogadható sói.
A fentebb említett (IA) általános képletű, előnyös vegyületek konkrét példái a következők:
2-amino-4-(2-amino-5-klór-fenil)-4-oxo-vajsav,
2-amino-4-(2-amino-5-etil-fenil)-4-oxo-vajsav, 2-amino-4-(2-amino-5-bróm-fenil)-4-oxo-vajsav, 2-amino-4-(2-amino-5-n-propil-fenil)-4-oxo-vajsav, 2-amino-4-(2-amino-5-izopropil-fenil)-4-oxo-vajsav, 2-amino-4-(2-amino-5-ciklohexil-fenil)-4-oxo-vajsav, egyedi izomer vagy izomerek keverékeinek az alakjában, valamint mindezen vegyületek gyógyászati szempontból elfogadható sói.
·· · · ···· ♦· ·· ·· • · « · · · • · · ·· • · · · · ···· ·· ··
- 9 A találmány szerinti (I) vagy (IA) általános képletű vegyületeket a találmány értelmében úgy állítjuk elő, hogy
1) egy (II) általános képletű vegyületet - amelyben R jelentése az (I) vagy (IA) általános képletben meghatározott klór-acetonitrillel reagáltatunk, s így egy (III) általános képletű vegyülethez jutunk, ahol R jelentése a fentiekben meghatározott;
2) egy (III) általános képletű vegyületet acetamido-malonsav-dietil-észter nátriumsójával reagáltatva (IV) általános képletű terméket nyerünk, ahol R jelentése a fenti;
3) egy (IV) általános képletű vegyületet tömény sósavval kezelve olyan (I) vagy (IA) általános képletű vegyülethez jutunk, ahol R jelentése a fenti, és R^ hidroxilcsoportot jelent; és kívánt esetben egy (I) vagy (IA) általános képletű vegyületet egy másik olyan (I) vagy (IA) általános képletű vegyületté alakítunk, ahol az Rí jelentése a hidroxilcsoporttól eltérő; és kívánt esetben egy (I) vagy (IA) általános képletű vegyületből annak sóját állítjuk elő; és kívánt esetben egy (I) vagy (IA) általános képletű, izomer keverék alakjában lévő vegyületből az egyedi izomereket elkülönítjük.
Egy más módon úgy is eljárhatunk, hogy az (I) vagy (IA) általános képletű vegyületeket a szintetikus eljárás sztereospecifikus irányítása útján közvetlenül, az egyedi izomerek alakjában állítjuk elő.
Egy (II) általános képletű vegyület klór-acetonitrillel végbemenő reakcióját például úgy valósíthatjuk meg, hogy a (II) általános képletű vegyület száraz benzolos oldatát • · ·««« ·«· • · · · · · ·«· • · · · · * ♦··♦ ·· «· » if
- ίο keverés közben diklór-metánban oldott bór-trikloridhoz adjuk, majd az elegyhez klór-acetonitrilt és alumínium-trikloridot adunk, és az így kapott keveréket körülbelül 20 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk.
Egy (III) általános képletű vegyületet az acetamido-malonsav-észter nátriumsójával úgy reagáltatunk, hogy például acetamido-malonsav-dietil-észter etanolos oldatát etanolban oldott nátriumhoz adjuk, az így kapott oldathoz hozzáadjuk a (III) általános képletű vegyületet, majd a reakcióelegyet 20 órán át szobahőmérsékleten tartjuk, és ezt követően 4 órán át 40 °C-on melegítjük.
Egy (IV) általános képletű vegyület tömény sósavas kezelését például úgy végezhetjük, hogy egy (IV) általános képletű vegyület tömény sósavas oldatát körülbelül 7 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk.
Olyan (I) vagy (IA) általános képletű vegyületek, ahol R1 jelentése a hidroxilcsoporttól eltérő, a szakmai gyakorlattal rendelkező egyén számára jól ismert eljárások útján könnyen előállíthatok úgy, hogy olyan (I) vagy (IA) általános képletű vegyületből indulunk ki, ahol R jelentése a fenti, és Rj hidroxilcsoportot jelent.
Az (I) vagy (IA) általános képletű vegyületek ismert módon alakíthatók sóikká. Általában a találmány szerinti vegyületet egy sóképző reagens megfelelő mennyiségével reagáltatjuk.
Amint már fentebb említettük, az (I) és (IA) általános képletű vegyületek egy aszimmetriás szénatomot tartalmaznak, s ennek következtében racém keverék vagy egyedi optikai izo··»··· · Λ♦ ··· ·..· ·..· : ..
- ii merek (enantiomerek) alakjában egyaránt lehetnek. így ezek a termékek az izomerek keverékeként kaphatók a szintézis eredményeként, majd a kívánt izomer a szokásos eljárásokkal elkülöníthető; vagy a szintézist ismert, sztereospecifikus eljárással is végrehajthatjuk.
Az egyedi optikai izomereket a megfelelő racém keverékből például úgy különíthetjük el, hogy egy (I) , illetve (IA) általános képletű, racém keveréket megfelelő aminosav-védőcsoporttal - így például acetil-, karbo-(benzil-oxi-karbonil)- vagy terc-butoxi-karbonil-csoporttal - ismert módon N-védett vegyületté alakítunk. Az (I), illetve (IA) általános képletű racém vegyület így kapott, N-védőcsoportos származékát alkalmas, optikailag aktív aminnal - például a-metil-benzil-aminnal, brucinnal vagy cinkoninnal - megfelelő oldószer, például etil-acetát vagy dioxán jelenlétében végzett sóképzés után átkristályosítjuk, s így egy (I) vagy (IA) általános képletű vegyület egyedi izomernek megfelelő tisztaságú diasztereomer sóját kapjuk, amelyből a védőcsoport ismert módon eltávolítható, s így az (I), illetve (IA) általános képletű vegyület rezolvált (R)— vagy (S)-enantiomerjéhez jutunk.
Az (I), illetve (IA) általános képletű vegyületeket egyedi, tiszta izomerek alakjában közvetlenül is előállíthatjuk úgy, hogy a szintézis folyamatát sztereospecifikusan irányítjuk. így például egy (V) általános képletű vegyületet - ahol R jelentése halogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport,
5-7 szénatomos cikloalkilcsoport, fenil-(1-4 szénatomos alkil)-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 6-10 szénatomos aril-oxi-,
fenil-(1-4 szénatomos alkoxi)- vagy trifluor-metil-csoport, és R2 jelentése COR3 vagy COOR3 általános képletű csoport, amelyben R3 1-6 szénatomos alkilesöpörtót jelent - egy (VIA), illetve (VIB) általános képletű vegyülettel - ahol R2 jelentése a fenti - reagáltatva, majd az így kapott vegyületet megfelelő hidrolizálószerrel - például sósavval vagy brómhidrogénsawal - hidrolizálva olyan (I), illetve (IA) általános képletű vegyület tiszta enantiomerjét kapjuk, ahol R jelentése a fenti, és R3 hidroxilcsoportot jelent.
Egy tiszta enantiomer (I) vagy (IA) általános képletű vegyület - amelyben Rj hidroxilcsoportot jelent - a gyakorlott szakember által jól ismert, standard műveletekkel átalakítható egy másik (I) vagy (IA) általános képletű vegyületté, amelyben az Rj szubsztituens a hidroxilcsoporttól eltérő.
Az (V) általános képletű vegyület reakcióját a (VIA) vagy (VIB) általános képletű vegyülettel például úgy valósíthatjuk meg, hogy a reakció résztvevőit megfelelő palládiumkomplex - például trisz(dibenzilidén-aceton)-dipalládium(O)-kloroform adduktum - jelenlétében összekeverjük.
Az (V) általános képletű vegyületek ismert módszerekkel állíthatók elő [J. Org. Chem. 44, 1133 (1979)].
A (VIA) és (VIB) általános képletű vegyületekben az 1-6 szénatomos alkilcsoport ugyanazt jelenti, mint az (I), illetve (IA) általános képletű vegyületekben.
Enantiomer tisztaságú (I) vagy (IA) általános képletű vegyületet például még úgy is előállíthatunk, hogy egy (I) , illetve (IA) általános képletű, racém vegyületet vagy azok valamilyen reakcióképes származékát megfelelő, optikailag ·*β ♦»· · «·« • ♦· · · «
- 13 tiszta aminnal - például (R)vagy (S)-(+)-2-amino-2-fenil-etanollal alkalmas oldószerben, például dimetil-formamidban (rövidítve: DMF), körülbelül 48 órán át terjedő időn át reagáltatunk. Az így kapott diasztereoizomerek kromatográfiásan szétválasztva tiszta epimereket szolgáltatnak (azaz olyan diasztereoizomerekhez jutunk, amelyek csak egyetlen aszimmetriaközpont konfigurációjában különböznek), amelyek megfelelő hidrolizálószerrel - például sósavval vagy brómhidrogénsawal - hidrolizálhatók, s így enantiomer tisztaságú (I), illetve (IA) általános képletű vegyülethez jutunk.
A találmány szerinti vegyületek szintézisében kiinduló anyagokként alkalmazott, (II) általános képletű vegyületeknek megfelelő szubsztituált anilinek kereskedelmi forgalomban lévő vegyületek, vagy a szakmai gyakorlattal rendelkező egyén számára jól ismert eljárásokkal előállíthatók.
Az (I), illetve (IA) általános képletű vegyületek kinurenin-aminotranszferáz (KÁT) enzimre kifejtett gátló hatását az alábbiakban leírt A), B) és C) tesztekkel mutattuk ki.
A) A KÁT aktivitás gátlásának meghatározása patkánvagy-homogenátumma1
A KÁT mérését Okuno és munkatársai által részletesen leírt módon végeztük. [Patkányagyból származó kinurenin-aminotranszferáz mérése fiziológiai kinurenin-koncentrációk mellett (angolul), J. Neurochem. 57, 533-540 (1991)].
Röviden összefoglalva: az állatokat lefejezéssel megöltük, agyszövetüket homogenizáltuk (1:5 térf./tömegarányban mmol/1 Tris-acetát pufferban, (pH=8,0, 10 mmol/1 2-merkapto-etanolt és 50 /xmol/l piridoxál 5'-foszfátot tartalmaz),
| • 9 » · | • · • · | 9 * • · | * | 99· |
| • • | 9 9 • » | • 9 • « | • | • 99 |
| ···« | ·· | 9« | • | t · |
és 2 órán át 37 °C hőmérsékleten 2 μιηοΐ/ΐ [3H]KYN (30 nCi) , mmol/l 2-oxo-glutarát és 70 Mmol/l piridoxál-5’-foszfát jelenlétében 50 mmol/l Tris-acetát pufferban (pH= 8,0) inkubáltuk. A reakciót triklór-ecetsav hozzáadásával állítottuk le.
Az újonnan szintetizált [3H]KYNA-t a [3H]KYN-tól Dowex
50W kationcserélő oszlopon elkülönítettük, és folyadékszcintillációs spektrometriával mennyiségileg meghatároztuk. A vakpróbákat olyan szövetek alkalmazásával kaptuk, amelyeket 10 percig forró vízfürdőben hevítve dezaktiváltunk.
A fenti körülmények között vizsgálva a találmány szerinti vegyületek képesek voltak a KÁT aktivitásának gátlására. Az alábbi 1. táblázatban mutatjuk be az (I), illetve (IA) általános képletű vegyületek reprezentatív csoportjával kapott eredményeket.
1. táblázat
| A vegyület: | Konfiguráció | A KYNA termelés gátlása %-ban 1000 Mmol/l 100 Mmol/l | ||||
| 0 OOOM | R | |||||
| FCE | 27813 | Cl | DL | 81 | 45 | |
| FCE | 28442 | Cl | D | 31 | ne | |
| FCE | 28443 | Cl | L | 89 | 61 | |
| FCE | 28264 | Br | DL | 83 | 52 | |
| FCE | 27949 | F | DL | 74 | 30 | |
| FCE | 27946 | Me | DL | 51 | 13 | |
| FCE | 28026 | Et | DL | 78 | 30 | |
| FCE | 28244 | n-Pr | DL | 72 | 50 | |
| FCE | 28441 | i-Pr | DL | 72 | 45 | |
| FCE | 28263 | ciklohexil | DL | 77 | 47 |
ne: nem számítottuk ki ·*’. ···. ···· ···· ·* : : .··. .* *···· ·· „· ; ,
Β) A ΚΥΝΑ termelés gátlásának meghatározása patkánvagyszeletekkel
A patkány agykérgéből származó szeleteket (alapja lxl mm, tömege 1,5 mg/szelet) rutinszerűen elkülönítettük, jégen tartottuk, majd tenyészüregekbe vittük át (üregenként 10 szelet), amelyek 1 ml oxigénezett Krebs-Ringer pufferoldatot tartalmaztak (118,5 mmol/1 NaCl; 4,75 mmol/1 KC1; 1,77 mmol/1 CaC12; 1,18 mmol/1 MgSO4,· 12,9 mmol/1 NaH2PO4,· mmol/1 Na2HPO4,· 5 mmol/1 glükóz; pH=7,4). Ezután a szövetet 10 percig 37 °C hőmérsékleten előinkubáltuk, majd 2 órán át 37 °C-on tovább inkubáltuk 50 gmol/l L-KYN jelenlétében, oxigénnel öblített kamrában, rázott vízfürdőn. A találmány szerinti vegyületeket az inkubáló elegybe foglaltuk. Inkubálás után a tényészűregeket rögtön jégre helyeztük, és a szeleteket az inkubáló közegből gyorsan elkülönítettük. KYNA meghatározása céljából az inkubáló közeg 1 ml térfogatú mintáit 10 percen át forró vízbe merítettük, és a kicsapódott fehérjéket centrifugálással 8730 x g, 10 pecen át eltávolítottuk. A felülúszókat 1:1 térf./térf. arányban 0,2 mol/1 sósavval hígítottuk, és Dowex 50W (Sigma-cég, hidrogén-fázis) kationcserélő oszlopokra (mérete 0,5 x 2 cm) öntöttük. Ezt követően az oszlopokat 1 ml 0,1 mol/1 sósavoldattal és 1 ml vízzel mostuk, majd a KYNA-t tartalmazó frakciót 2 ml vízzel eluáltuk. Az eluátumokat 3 μιη-es Cjg HPLC oszlopra helyeztük (belső átmérője 100 x 3,2, Bioanalytical Systems, West Lafayette, IN, USA), majd a KYNA-t izokratikusan, 50 mmol/1 ammónium-acetátot és 5 % metanolt tartalmazó mozgó fázissal, 0,5 ml/perc áramlási sebességgel eluáltuk. E • · · · ·
- 16 körülmények között a KYNA retenciós ideje 7 percnek adódott.
Az adatokat rögzítettük, majd 160 UV abszorbanciás detektor-modellhez kapcsolt Hewlett-Packard 3390A integrátorral számítottuk ki (Beckman Instruments, Berkeley, CA, USA), amelyet 340 nm-re állítottuk be.
A fenti körülmények között vizsgáltuk az (I), illetve (IA) általános képletű vegyületek reprezentatív csoportját. Az így kapott eredményeket az alábbi 2. táblázatban tüntettük fel.
2. táblázat
A vegyület: A KYNA termelés gátlása
R Konfiguráció %-ban
1000 μπιοί/ΐ 100 pmol/l
| FCE | 27813 | Cl | DL | 84 | 63 |
| FCE | 28442 | Cl | D | 45 | ne |
| FCE | 28443 | Cl | L | 91 | 67 |
| FCE | 28264 | Br | DL | 72 | 58 |
| FCE | 27949 | F | DL | 70 | 48 |
| FCE | 27946 | Me | DL | 64 | 50 |
| FCE | 28026 | Et | DL | 49 | 8 |
| FCE | 28244 | n-Pr | DL | 70 | 27 |
| FCE | 28441 | i-Pr | DL | 54 | 5 |
| FCE | 28263 | ciklohexil | DL | 45 | 28 |
* 300 μιηοΐ/l-nél; ne: nem számítottuk ki
A fenti 1. és 2. táblázatban használt rövidítések: Me,
Et, n-Pr, i-Pr jelentése sorrendben: metil-, etil-, n-propil- és izopropilesöpört.
it · · · · ········ ······ · • · ··· · · · · ···· ·« ·· · · ·
- 17 C) KÁT gátlók kinetikai elemzése részben tisztított enzimkészítmény alkalmazásával [Brain Research 534, 37-44 (199.0).1
A reakcióelegy nem jelzett KYN-nel hígított [3H]KYN-t (30 nCi) tartalmazott 2 μιηοΐ/ΐ végkoncentrációban. Ezenkívül a reakcióelegy 1 mmol/1 piruvátot, 70 μιηοΐ/ΐ piridoxál-5 -foszfátot, 150 mmol/1 Tris-acetát-puffért (pH=8,0), valamint részlegesen tisztított enzimkészítményt tartalmazott 0,1 ml összes térfogatban. A vizsgálandó vegyületeket szükségszerint az inkubáló elegybe foglaltuk. A reakciót piruvát hozzáadásával indítottuk meg, 2 órán át 37 ’C-on végzett inkubálás után a reakciót 14 μΐ 50 tömeg%-os triklór-ecetsav-oldat hozzáadásával leállítottuk, majd 1 ml 0,1 mol/1 sósavoldatot adtunk hozzá, és a denaturált fehérjét 4 percig Beckman 528 mikrocentrifugában eltávolítottuk. Az így kapott felülúszóból 1 ml-t Dowex 50W oszlopra helyeztünk (mérete 0,5x1,0 cm; H+ forma), és előbb 1 ml 0,1 mol/1 sósavoldattal, majd 1 ml desztillált vízzel mostuk. A [3H]KYNA-t 2 ml desztillált vízzel eluáltuk, és folyadékszcintillációs spektrometriával kvantitatíve meghatároztuk. Az enzimméréseket három párhuzamossal végeztük. A vakpróbákat olyan enzimkészítmény alkalmazásával készítettük, amelyeket előzőleg 10 percig forró vízfürdőben hevítve dezaktiváltunk.
A kinetikai vizsgálatokat a fentebb leírt standard KÁT mérésekkel végeztük; a KYN koncentrációját 2 μιηοΐ/ΐ és 2 mmol/1 közötti koncentrációtartományban változtattuk a vizsgálandó vegyületek koncentrációsorozatának jelenlétében vagy azok nélkül. Kettős reciprok görbéket szerkesztettünk,
- 18 és lineáris regressziós analízissel meghatároztuk a regressziós görbéket.
A kinetikai állandók az alábbiak:
| L-Kinurenin Km | D,L-5-klór-kinurenin Ki |
| 369 Mmol/l | 88 μιηοΐ/ΐ |
A találmány azokra a gyógyászati készítményekre is vonatkozik, amelyek hatóanyagként egy (I) vagy (IA) általános képletű vegyület - vagy annak gyógyászati szempontból elfogadható sója vagy bármely lehetséges izomerje vagy izomerkeveréke - gyógyászati szempontból hatásos mennyiségét egy vagy több, gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyaggal, hígítószerrel vagy adalékokkal összekeverve tartalmazza. Emlősállatok, így emberek a találmány szerinti gyógyászati készítménnyel kezelhetők.
A találmány szerinti vegyületeket a szokásos úton, például parenterálisan, így intravénás befecskendezéssel vagy infúzióval, továbbá intramuszkulárisan, szubkután úton, topikusan (helyileg), orálisan, valamint inhalálásra vagy befúvatásra alkalmas módon adagolhatjuk. Az adag a beteg korától, testtömegétől és állapotától, valamint a vegyületek hatásosságától és az adagolás útjától (módjától) függ. így például a felnőtt emberek számára megfelelő dózis körülbelül 0,1 mg-tól körülbelül 100 mg-ig terjed a hatóanyag egyszeri adagjára számítva, amely például naponta 1-4 alkalommal ada• · • · ···· ···· ······ · • · · ·· · ··· ···· ·· ·· · · ·
- 19 golható. A találmány szerinti gyógyászati készítmények a megszokott módszerekkel állíthatók elő, ezeket gyógyászati szempontból elfogadható alakban adagoljuk. így például intravénás injekcióra vagy infúzióra szánt oldatok vivőanyagként steril vizet tartalmazhatnak, vagy előnyösen steril, vizes, izotóniás konyhasóoldatok alakjában lehetnek. Az intramuszkuláris befecskendezés céljára készült szuszpenziók, oldatok vagy emulziók hatóanyaggal együtt gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyagot - például steril vizet, olívaolajat, etil-oleátot, glikolokat, például propilénglikolt -, valamint kívánt esetben megfelelő mennyiségű lidokain hidrokloridot is tartalmazhatnak.
Az injekciós célra szánt gyógyszerformák formulázószereket, így szuszpendáló-, stabilizáló- és/vagy diszpergálószereket tartalmazhatnak.
A hatóanyagot egy más módon poralakban is kikészíthetjük, és alkalmas vivőanyaggal, például steril pirogénmentes víz használat előtti hozzáadásával oldattá alakíthatjuk. A helyi alkalmazásra szánt gyógyszerformákban - például krémekben, öblítőoldatokban vagy pasztákban - a hatóanyagot a szokásos olaj szerű vagy emulgeáló segédanyagokkal keverhetjük.
A szilárd, orális gyógyszerformák - így a tabletták és kapszulák - a hatóanyag mellett: hígítószereket így laktózt, dextrózt, szacharózt, cellulózt, kukoricakeményítőt és burgonyakeményítőt; síkosító anyagokat, amilyen például a szilícium-dioxid (szilikagél), talkum, sztearinsav, magnéziumvagy kalcium-sztearát és/vagy polietilénglikolok; továbbá ·· ·· ·· ········ ······ · • · · ·· · ··· • · · · · · ·<*·· ·· · · · · · kötőanyagokat, amilyen például a keményítő, arabmézga, zselatin, metil-cellulóz, (karboxi-metil)-cellulóz, poli(vinil-pirrolidon); a szétesést elősegítő szereket, például keményítőt, alginsavat, alginátokat, nátrium-keményítő-glikolátot; továbbá habzókeverékeket; színezékeket; édesítőszereket; nedvesítőszereket, például lecitint, poliszorbátokat, lauril-szulfátokat; és általában a gyógyszerformákban alkalmazott, farmakológiailag hatástalan anyagokat tartalmazhatnak. Ezeket a gyógyászati készítményeket ismert módon állíthatjuk elő, például úgy, hogy keverő, granuláló, tablettázó, cukorbevonatot készítő vagy filmbevonatot készítő eljárásokat alkalmazunk.
A tabletták a gyógyszergyártásban jól ismert módszerekkel vonhatók be.
A folyékony, orális gyógyszerformák, például szuszpenziók, szirupok és oldatok a szokásos módon állíthatók elő, például gyógyászati szempontból elfogadható adalékanyagok, konzerválószerek, édesítőszerek és/vagy aromatizálószerek alkalmazásával.
A találmány szerinti készítmények kikészíthetők (kialakíthatók) úgy, hogy a betegnek való adagolásuk után a hatóanyag gyors, tartós vagy késleltetett felszabadulását tegyék lehetővé jól ismert eljárások útján.
A találmányt az alábbi, nem korlátozó jellegű példákban részletesen ismertetjük.
·· ·· ·· ···· ···· ··«··· · • · ··· ···· ···· ·· · · · · ·
- 21 1. példa
2-Amino-5-klór-a-klór-acetofenon
100 ml 1 mólos diklór-metános (röviden: DKM) bór-triklorid-oldathoz (0,1 mól) keverés közben, nitrogéngáz alatt,
5-10 ’C közötti hőmérsékleten 12,12 g (0,095 mól) 4-klór-anilin és 120 ml száraz benzol oldatát csepegtetjük.
Az így kapott keverékhez előbb 7,27 ml (0,115 mól) klór-acetonitrilt és utána 13,33 g (0,1 mól) alumínium-trikloridot adunk, majd az elegyet 20 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Lehűlés után körülbelül 100 ml 2 n jéghideg sósavoldatot adunk hozzá. Sárga csapadék válik le. A keveréket 80 °C hőmérsékleten, keverés közben addig melegítjük, amíg a csapadék fel nem oldódik (körülbelül 45 perc).
A lehűtött oldat pH-értékét 2 n nátronlúggal 2-re állítjuk, és DKM-nal háromszor extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot körülbelül 120 ml hexánnal keverve elporítjuk, s így 9,27 g kívánt terméket kapunk halványbarna, szilárd formában, op.: 133-136 ’C.
Hasonló eljárással állíthatók elő az alábbi vegyületek: 2-amino-5-metil-a-klór-acetofenon, op.: 127-129 ’C, 2-amino-5-fluor-a-klór-acetofenon, op.: 121-123 ’C, 2-amino-5-etil-a-klór-acetofenon, op.: 118-120 ’C, 2-amino-5-ciklohexil-a-klór-acetofenon, op.: 88-91 ’C, 2-amino-5-bróm-a-klór-acetofenon, op.: 127-130 ’C 2-amino-5-(n-propil)-α-klór-acetofenon, op.: 119-122 ’C, és 2-amino-5-izopropil-a-klór-acetofenon, op.: 66-70 ’C.
·· ·· ·· ···· ···· ··«··· · « · · ♦ · « · · · • · · · · · ·«·· ·· ·· · · ·
- 22 2. példa
Acetamido-(2-amino-5-klór-fenacil)-malonsav-dietil-észter
1,04 g (0,0453 mól) nátriumot 80 ml etanolban oldunk, és 9,84 g (0,0453 mól) acetamido-malonsav-dietil-észter 120 ml etanollal készült oldatát adjuk hozzá. Az így kapott oldatot 1 órán át 45 °C hőmérsékleten melegítjük.
Szobahőmérsékletre hűtés után 9,25 g (0,0453 mól) 2-amino-5-klór-a-klór-acetofenon és 150 ml etanol elegyét csepegtetjük hozzá nitrogéngáz alatt, keverés közben. A reakcióelegyet 20 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 4 órán át 40 °C-on melegítjük. Ekkor a reakcióelegyet szárazra pároljuk, a maradékot 300 ml víz és 20 ml 1 n nátronlúgoldat keverékével felvesszük, és dietil-éterrel extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk, s szárazra pároljuk. Az így kapott szilárd maradékot 210 ml izopropanolból átkristályosítva, 6,02 g kívánt terméket nyerünk krémszínű, szilárd formában, op.: 156-158 °C.
Analóg eljárással állíthatók elő a következő vegyületek: acetamido-(2-amino-5-metil-fenacil)-malonsav-dietil-észter, op.: 179-181 °C, acetamido-(2-amino-5-fluor-fenacil)-malonsav-dietil-észter, op.: 143-145 °C, acetamido-(2-amino-5-etil-fenacil)-malonsav-dietil-észter, op.: 121-123 °C, acetamido-(2-amino-5-ciklohexil-fenacil)-malonsav-dietil-észter, op.: 89-93 °C, •· ·· ·· ········ *·«··· · • * · ·« · *·· • · * · · · ··*· · t · · · · ·
-23acetamido-(2-amino-5-bróm-fenacil)-malonsav-dietil-észter, op.: 151-154 °C, acetamido-(2-amino-5-n-propil-fenacil)-malonsav-dietil-észter, op.: 115-117 °C, valamint acetamido-(2-amino-5-izopropil-fenacil)-malonsav-dietil-észter, op.: 110-115 °C.
3. példa
2-Amino-4-(2-amino-5-klór-fenil)-4-oxo-vajsav (D,L-5-K16r-kinurenin)
5,3 g (0,01377 mól) acetamido-(2-amino-5-klór-fenacil)-malonsav-dietil-észter és 60 ml tömény sósav oldatát keverés közben 7 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ekkor a reakcióelegyet vákuumban szárazra pároljuk, a maradékot vízzel felvesszük, és DKM-nal mossuk. A vizes réteget bepároljuk, a maradékot 100 ml vízzel oldjuk, az oldat pHértékét 2 n nátronlúgoldattal 6,5 pH-ra állítjuk, s így a kívánt termék sárga csapadék alakjában leválik; e szilárd terméket szűrjük, majd vízzel mosva 3,10 g kívánt terméket nyerünk, op.: 236-238 °C (bomlás közben).
Analóg eljárás alkalmazásával állíthatók elő a következő vegyületek:
2-amino-4-(2-amino-5-metil-fenil)-4-oxo-vajsav, op. : 230-250 °C (bomlás közben);
2-amino-4-(2-amino-5-fluor-fenil)-4-oxo-vajsav, op. : 200-2 25 °C (bomlás közben);
2-amino-4-(2-amino-5-etil-fenil)-4-oxo-vajsav, op.: 210 °C (bomlás közben);
• · · ·· · ··· • ♦ ♦ · · · ···· ·· ·· · · ·
-242-amino-4-(2-amino-5-ciklohexil-fenil)-4-oxo-vajsav, op.: 230-250 °C (bomlás közben);
2-amino-4-(2-amino-5-bróm-fenil)-4-oxo-vajsav, op.: 233 °C (bomlás közben);
2-amino-4-(2-amino-5-n-propil-fenil)-4-oxo-vajsav, op.: 233-234 °C; és a
2-amino-4-(2-amino-5-izopropil-fenil)-4-oxo-vajsav, op.: 235 °C (bomlás közben).
4. példa (S)-(-)-2-Amino-4-(2-amino-5-klór-fenil)-4-oxo-vajsav (L-5-klór-kinurenin) és (R)-(+)-2-amino-4-(2-amino-5-klór-fenil)-4-oxo-vajsav (D-5-klór-kinurenin) előállítása diasztereomer sőkeverék rezolválásával
5,23 g (21,55 mmol) 2-amino-4-(2-amino-5-klór-fenil)-4-oxo-vajsav, 3,98 g (47,4 mmol) nátrium-hidrogén-karbonát, 6,16 g (21,55 mmol) nátrium-karbonát-dekahidrát és 300 ml víz keverékéhez keverés közben szobahőmérsékleten 2,236 ml (23,7 mmol) ecetsavanhidridet csepegtetünk. Az oldatot 1 órán át keverjük, majd pH-értékét 2 n sósavoldattal 5-re savanyítjuk, és négyszer extraháljuk etil-acetáttal. A szerves oldatot vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradék halványsárga, szilárd nyers termék, amelyet hexánnal keverve elporítunk, s így 2-acetamid-4-(2-amino-5-klór-fenil)-4-oxo-vajsavat kapunk 4,20 g (68,4 %) hozammal, op.: 187-190 °C.
4,20 g (14,75 mmol) 2-acetamido-4-(2-amino-5-klór-fenil)-4-oxo-vajsav és 500 ml 95 %-os etanol oldatához keverés közben 1,88 ml (14,75 mmol) (R)-(+)-a-metil-benzil-amint csepegtetünk. További 20 perc múlva az oldószert bepároljuk, ·· ·· ·· ·(»······ ·♦···· · ····· · · ·♦ ·«·· ·· ·· · · ·
- 25 a maradékot dietil-éterrel keverve porítjuk, s így 5,10 g szilárd terméket kapunk, op.: 130-150 °C, [α]20ο +2,5° (c=l, metanol).
Etil-acetáttal végzett négy további kristályosítás útján a 2-acetamido-4-(2-amino-5-klór-fenil)-4-oxo-vajsav (-)-cr-metil-benzil-amin-sóját 1,12 g hozammal (37 % enantiomer hozammal) kapjuk, op.: 154,5-156 ’C, [ct]20d -60,8° (c=l, metanol) .
1,12 g (2,76 mmol) fenti (-)-a-metil-benzil-amin-só és 110 ml etil-acetát erélyesen kevert oldatához előbb 20 ml vizet, majd 2,9 ml (2,9 mmol) 1 n sósavoldatot adunk. Ezt követően 30 perc múlva a szerves fázist elkülönítjük, a vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk, az egyesített szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk, bepároljuk, s így 0,76 g (97 %) halványbarna, szilárd (-)-2-a-acetamido-4-(2-amino-5-klór-fenil)-4-oxo-vajsavat nyerünk, op.: 182-183,5 °C (bomlás közben), 0]2% -88,7° (c=l, metanol).
0,76 g (2,67 mmol) (-)-2-acetamido-4-(2-amino-5-klór-fenil)-4-oxo-vajsav és 90 ml 2 n sósavoldat elegyét 3 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd a vizes oldatot szárazra pároljuk, a maradékot vízben oldjuk, DKM-nal mossuk, ismét bepároljuk. A maradékot 30 ml vízben oldjuk, és pH értékét 1 n nátronlúgoldattal 6,5-re állítjuk. Ekkor halványsárga, szilárd anyag különül el, amelyet szűrünk, és hideg vízzel mossuk. így 0,40 g (59,7 %) (R)-(+)-2-amino-4-(2-amino-5-klór-fenil)-4-oxo-vajsavat kapunk, op.: 210-211 °C (bomlás közben); [a]20p +11,5° (c=l, ecetsav);
ee = 96 %.
*··· ···· • · · ♦ · · ···<·· · ·· · ·· « · · · • · · · · · ·»·· ·· ·· · · ·
- 26 A (-)-α-metil-benzil-amin-só előállítása során kapott anyalúgokat összekeverjük, bepároljuk, s így 4,9 g (12 mmol) szilárd terméket kapunk. A (-) és (+)-sónak ezt a keverékét 400 ml etil-acetát, 80 ml víz és 12,6 ml (12,6 mmol) 1 n sósavoldat keverékével igen erélyesen keverjük, majd 30 perc elmúltával a szerves fázist elkülönítjük, és a vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk, bepároljuk, s így 3,41 g (100 %) hozammal halványbarna, szilárd termékként kapjuk a (+)-enantiomerben feldúsult 2-acetamido-4-(2-amino-5-klór-fenil)-4-oxo-vajsavat, op.: 172-178 ’C.
3,41 g (11,97 mmol) 2-acetamido-4-(2-amino-5-klór-fenil)-4-oxo-vajsav és 400 ml 95 %-os etanol oldatához keverés közben 1,52 ml (11,97 mmol) (S)-(-)-a-metil-benzil-amint csepegtetünk. 20 perc múlva az oldószert lepároljuk, és a maradékot etil-acetátból háromszor átkristályosítjuk. így 1,49 g (61,3 %) hozammal kapjuk a 2-acetamido-4-(2-amino-5-klór-fenil)-4-oxo-vajsav (+)-α-metil-benzil-amin-sóját, op.: 154,5-155,5 °C, [a]20 D+60,9° (c=l, metanol).
1,49 g fenti sőt az előzőkben a (-)-enantiomerre leírt módon dolgozunk fel, s így 1,03 g (98,5 %) hozammal nyerjük a (+)-2-acetamido-4-(2-amino-5-klór-fenil) -4-oxo-vajsavat, op.: 179-180 °C (bomlás közben); [a]20g +89,0° (c=l, metanol).
1,03 g (+)-2-acetamido-4-(2-amino-5-klór-fenil)-4-oxo-vajsavból kiindulva, majd fentebb az (R)-enantiomer előállítására leírt eljárást követve 0,65 g (71,4 %) (S)-(-)-2-amino-4-(2-amino-5-klór-fenil)-4-oxo-vajsavat kapunk, op.:
*·4 · ·««· • · ·* · · • · « · * • · ··« · · · · • · « 9 · ♦ ···· ·· ·· « ♦ ·
- 27 208-209 °C (bomlás közben), [α]20ο -12,6° (c=l, ecetsav), ee =96 %) .
5, példa (S)-(-)-2-Amino-4-(2-amino-5-klór-fenil)-4-oxo-vajsav (L-5-klór-kinurenin) és (R)-(+)-2-amino-4-(2-amino-5-klór-fenil)-4-oxo-vajsav (D-5-klór-kinurenin) előállítása enentiospecifikus szintézissel
2,11 g (10 mmol) 4-klór-N-pivaloil-anilin [J. Org. Chem.
44. 1133 (1979)] és 30 ml száraz tetrahidrofurán (röviden: THF) elegyéhez nitrogéngáz alatt, jégfürdőben hűtve 15,625 ml (25 mmol) 1,6 mólos hexános n-butil-lítium oldatot csepegtetünk, utána a reakcióelegyet 0 °C-on 2,5 órán át keverjük, majd 2,19 g (11 mmol) trimetil-ón-klorid és 8 ml száraz THF oldatát adagoljuk hozzá 0 °C hőmérsékleten 20 percen belül. Ezután a reakcióelegyet 0 °C hőmérsékleten 2 órán át, szobahőmérsékleten 16 órán át keverjük, utána vízzel elbontjuk, etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist tömény konyhasóoldattal mossuk, szárítjuk, szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen flash segítségével (gyorskromatográfiával) tisztítjuk (az eluálásra diizopropil-éter és 40-70 ’C-os forráspontú petroléter 10:23 arányú elegyét használjuk, s így fehér, szilárd termék alakjában 3,1 g (82,9 %) 4-klór-2-(trimetil-sztannil)-N-pivaloil-anilint kapunk, op.: 169-172 °C.
1,6 g (4,2 mmol) 4-klór-2-(trimetil-sztannil)-N-pivaloil-anilin, 1,25 g (4,2 mmol) (S)-3-(benzil-oxi-karbonil)-5-oxo-4-oxazolidin-acetil-klorid [J. Org. Chem. 53, 6138 (1988)] és 50 ml vízmentes toluol oldatához 40,5 mg dipal• •4· · W ·
- 28 ládium-tris(dibenzilidén-aceton)-kloroformot adunk, és a reakcióelegyet 70 °C-on 8 órán át melegítjük. A lehűtött keverékből a katalizátort celiten szűrve eltávolítjuk. A szűrletet bepároljuk, a maradékot etil-acetáttal hígítjuk, és az így kapott oldatot rendre telített hidrogén-karbonátoldattal, majd vízzel, végül telített konyhasóoldattal mossuk, szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot szilikagélen gyorskromatográfiával tisztítjuk. Eluálószerként etil-acetát és hexán 8:30 arányú elegyét alkalmazzuk, s így színtelen kristályok alakjában 1,06 g (53,5 %) (S)-(+)-N-pivaloil-2-[l-oxo-2-[3-(benzil-oxi-karbonil)-5-oxo-oxazolidin-4-il]-etil]-4-klór-anilinhez jutunk, op.: 113-116 °C; [α]20ο -114,5° (c=l, etil-acetát).
1,06 g (2,24 mmol) (S)-(+)-N-pivaloil-2-{l-oxo-2-[3-(benzil-oxi-karbonil)-5-oxo-oxazolidin-4-il]-etil}-4-klór-anilin, 20 ml 37 %-os sósav, 20 ml víz és 28 ml ecetsav elegyét 70 °C-on 5,5 órán át melegítjük, majd az oldatot szárazra pároljuk. A maradékot 30 ml vízben oldjuk, DKM-nal mossuk, és ismét bepároljuk. A nyers terméket szilikagélen gyorskromatográfiával tisztítjuk. Eluálószerként kloroform, metanol és 30 %-os NH4OH 140:60:6 arányú elegyét alkalmazzuk, s így 0,29 g (51,5 %) hozammal kapjuk az (S)—(—)—2— -amino-4-(2-amino-5-klór-fenil)-4-oxo-vajsavat sárga kristályok alakjában, op.: 206-208 °C; [α]20θ -12,0° (c=l, ecetsav; ee = 96%).
Analóg módon eljárva állíthatjuk elő az (R)-(+)-2-amino-4-(2-amino-5-klór-fenil)-4-oxo-vajsavat (D-5-klór-kinurenint); [a]20o +11/5° (c=l, ecetsav).
• * • ···» ·<··
6. példa (S)-(-)-2-Amino-4-(2-amino-5-klór-fenil)-4-oxo-vajsav (L-5-klór-kinurenin) és (R)-(+)-2-amino-4-(2-amino-5-klór-fenil)-4-oxo-vajsav (D-5-klór-kinurenin) előállítása a diasztéreoizomerek kialakításával és kromatográfiás elválasztásával
0,569 g (2 mmol) 2-acetamido-4-(2-amino-5-klór-fenil)-4-oxo-vajsav és 8 ml száraz DMF oldatához keverés közben,
5-8 °C hőmérsékleten, nitrogéngáz alatt 0,34 g (2,1 mmol) 1,1'-karbonil-diimidazolt adagolunk. A reakcióelegyet °C-on 90 percig keverjük, majd 3-5 °C hőmérsékleten 0,33 g (2,4 mmol) (R)-(-)-2-amino-2-fenil-etanol és 6 ml száraz DMF elegyét csepegtetjük, majd a reakcióelegyet 2 órán át jégfürdőben hűtve és ezt követően 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük, utána vízzel elbontjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen gyorskromatográfiával tisztítjuk. Eluálószerként etil-acetát és metanol 98:2 arányú elegyének alkalmazásával 0,18 g (22 %) hozammal sárga, szilárd termékként kapjuk a 2-acetil-amino-4-(2-amino-5-klór-fenil)-N-(2-hidroxi-l-fenil-etil)-4-oxo-vajsavamidot, op.: 212-215 °C (tiszta diasztereomer, a kisebb Rf értékkel).
0,155 g (0,383 mmol) 2-(Acetil-amino-4-(2-amino-5-klór-fenil)-N-(2-hidroxi-l-fenil-etil)-4-oxo-vajsavamid (tiszta diasztereoizomer, a kisebb Rf értékkel) és 15 ml 2 n sósavoldat elegyét visszafolyató hűtő alatt 6 órán át forraljuk, utána az oldatot szárazra pároljuk, a maradékot vízben old99 99 99 ··»· 4·4 • « · · · · * • 9 · 99 · ··· • · · · · · • ••· ·ν «· 9 ·9 juk, DKM-nal mossuk és ismét bepároljuk. Az így kapott nyers terméket szilikagélen gyorskromatográfiával tisztítjuk. Eluálószerként kloroform, metanol és 30 %-os ammóniaoldat 140:60:6 arányú elegyének alkalmazásával sárga, szilárd termékként 0,048 g (50 %) hozammal kapunk (S)-(-)-2-amino-4-(2-amino-5-klór-fenil)-4-oxo-vajsavat, op.: 205-208 °C; [u]20d -12,0° (c=l, ecetsav).
Analóg módon eljárva állítható elő az (R)-(+)-2-amino-4-(2-amino-5-klór-fenil)-4-oxo-vajsav (D-5-klór-kinurenin); [a]20o +11,5° (c=l, ecetsav).
7. példa
Orális adgolásra alkalmazható tabletták előállítása
A tablettákat ismert módszerekkel, például közvetlen sajtolással (préseléssel) vagy nedves granulálással állíthatjuk elő.
így például egyenként 0,250 g tömegű, 50 mg hatóanyagot tartalmazó tabletták a következőképpen állíthatók elő: Komponensek (10000 tablettára vonatkoztatva)
2-Amino-4-(2-amino-5-klór-fenil)-4-oxo-vajsav 500 g Laktóz 1400 g Kukoricakeményítő 500 g Porított talkum 80 g Magnézium-sztearát 20 g
A 2-amino-4-(2-amino-5-klór-fenil)-4-oxo-vajsavat, laktózt és a kukoricakeményítő felét összekeverjük, és az így kapott keveréket 0,5 mm mesh szűrőnyílású szitán nyomjuk át. 10 g kukoricakeményítőt 90 ml meleg vízben szuszpendálunk, és az így kapott pasztát használjuk a por granulálá···· «« ·* ··»· ··*· • * » « *' ♦ · ·»· * ··· • · · · · ·« «· · ·
- 31 sára. A granulátumot szárítjuk, 1,4 mm mesh szűrőnyílású szitán aprítjuk, majd a keményítő megmaradt mennyiségét, a talkumot és a magnézium-sztearátót hozzáadjuk, gondosan összekeverjük, és tablettákká alakítjuk.
Más hatöanyagmennyiséget tartalmazó tabletták a hatóanyag vivő-, segéd- és adalékanyagokhoz viszonyított arányának módosításával állíthatók elő.
8. példa
Orális adagolásra alkalmazható kapszulák előállítása
Egyenként 0,200 g töltetet, 20 mg hatóanyagot tartalmazó kapszulákat a következőképpen állítunk elő.
Komponensek (500 kapszulára számítva)
2-Amino-4-(2-amino-5-klór-fenil) -4-oxo-vajsav 10g
Laktóz 80g
Kukoricakeményítő 5g
Magnézium-sztearát 5g
A fenti komponenseket kétrészes keményzselatin-kapszulákba helyezzük úgy, hogy mindegyik kapszula 0,200 g keveréket tartalmazzon.
9. példa mg/ml koncentrációjú, intramuszkuláris injekciók előállítása
Befecskendezhető gyógyászati készítmény úgy állítható elő, hogy 25 g 2-amino-4-(2-amino-5-klór-fenil)-4-oxo-vajsav-nátriumsót injekciós célra alkalmas vízzel 1000 ml-re oldunk, a kapott oldatot 1-5 ml-es ampullákba osztjuk és zárjuk.
Claims (3)
- Szabadalmi igénypontok1. Kinurenin-aminotranszferáz (KÁT) enzimet gátló vegyületek alkalmazása az életkorral kapcsolatos, kognitív (felismerési, észlelési) zavarok és perinatális (születés körüli) agyi megbetegedések kezelésére.2. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a kinurenin-aminotranszferáz (KÁT) enzimet gátló vegyület egy (I) általános képletű vegyület - aholR jelentése halogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 5-7 szénatomos cikloalkilcsoport, fenil-(1-4 szénatomos alkil)-csoport, 1-6 szénatomos alkoxi-, 6-10 szénatomos aril-oxi-csoport, fenil-(1-4 szénatomos alkoxi)-csoport, vagy trifluor-metil-csoport, ésRj jelentése hidroxilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, amino-, mono-(1-6 szénatomos alkil)-amino-, di(l-6 szénatomos alkil)-amino-csoport, hidroxil-amino-, 1-4 szénatomos alkoxi-amino- vagy benzil-oxi-amino-csoport egyedi izomer vagy izomer-keverék alakjában, valamint e vegyületek gyógyászati szempontból elfogadható sói.3. Az (IA) általános képletű vegyületek - aholR jelentése halogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 5-7 szénatomos cikloalkilcsoport, fenil-(1-4 szénatomos alkil)-csoport, 1-6 szénatomos alkoxi-, 6-10 szénatomos aril-oxi-csoport, fenil-(1-4 szénatomos alkoxi)-csoport, vagy trifluor-metil-csoport, ésRi jelentése hidroxil-, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, amino-, mono(1-6 szénatomos alkil)-amino-, di(l-6 szénatomos al• · · · ·· ········ ····· · * · · ·· « ··· • · · · * ·- 33 kil)-amino-csoport, hidroxil-amino-, (1-4 szénatomos alkoxi) -amino- vagy benzil-oxi-amino-csoport, azzal a megkötéssel, hogy (i) ha Rí hidroxilcsoportot és egyidejűleg R halogénatomot jelent, akkor ez a halogénatom a fluoratomtól eltérő; és (ii) ha Rí hidroxilcsoportot és egyidejűleg R 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelent, akkor az 1-6 szénatomos alkilcsoport a metilcsoporttól eltérő egyedi izomer vagy izomerek keveréke alakjában, valamint e vegyületek gyógyászati szempontból elfogadható sói.4. A 3. igénypont szerinti (IA) általános képletű vegyületek - aholR jelentése halogénatom, 1-6 szénatomos alkil- vagy 5-7 szénatomos cikloalkilcsoport, ésR1 hidroxilcsoportot jelent, azon megkötésekkel, hogy (i) ha R halogénatomot jelent, akkor ez a halogénatom a fluoratomtól eltérő, és (ii) ha R 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelent, akkor ez az1-6 szénatomos alkilcsoport a metilcsoporttól eltérő egyedi izomer vagy izomerek keveréke alakjában, valamint e vegyületek gyógyászati szempontból elfogadható sói.5. 2-amino-4-(2-amino-5-klór-fenil)-4-oxo-vajsav,2-amino-4-(2-amino-5-etil-fenil)-4-oxo-vajsav,2-amino-4-(2-amino-5-bróm-fenil)-4-oxo-vajsav,2-amino-4-(2-amino-5-n-propil-fenil)-4-oxo-vajsav,2-amino-4-(2-amino-5-izopropil-fenil)-4-oxo-vajsav,-342-amino-4-(2-amino-5-ciklohexil-fenil)-4-oxo-vajsav, egyedi izomer vagy izomerek keverékeinek az alakjában, valamint mindezen vegyületek gyógyászati szempontból elfogadható sói.6. Eljárás a 2. igénypontban meghatározott (I) általános képletű vegyületek, vagy a 3. igénypontban meghatározott (IA) általános képletű vegyületek és azok gyógyászati szempontból elfogadható sóinak az előállítására, azzal jellemezve, hogy1) egy (H) általános képletű vegyületet - ahol R jelentése a 2. igénypont szerinti (I) általános képlettel kapcsolatban meghatározott, vagy a 3. igénypont szerinti (IA) általános képlettel kapcsolatban meghatározott - klór-acetonitrillel reagáltatunk, s így egy (III) általános képletű vegyülethez jutunk, ahol R jelentése a fenti;
- 2) egy (III) általános képletű vegyületet acetamido-malonsav-dietil-észter nátriumsójával reagáltatva (IV) általános képletű terméket nyerünk, ahol R jelentése a fenti;
- 3) egy (IV) általános képletű, fentebb meghatározott vegyületet tömény sósavval kezelve olyan (I), illetve (IA) általános képletű vegyülethez jutunk, ahol R jelentése a fenti, és R^ hidroxilcsoportot jelent; és kívánt esetben egy (I) vagy (IA) általános képletű vegyületet egy másik, olyan (I) vagy (IA) általános képletű vegyületté alakítunk, ahol R^ jelentése a hidroxilcsoporttól eltérő; és kívánt esetben egy (I) vagy (IA) általános képletű vegyületből sót képzünk; és kívánt esetben egy (I) vagy (IA) általános képletű vegyület izomer keverékéből az egyedi izomereket elkülönítjük.7. Gyógyászati készítmény, mely hatóanyagként egy 2. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület vagy 3. igénypont szerinti (IA) általános képletű vegyület - vagy e vegyületek gyógyászati szempontból elfogadható sójának gyógyászati szempontból hatásos mennyiségét gyógyászati szempontból elfogadható hígítószerrel, vivőanyaggal és/vagy segédanyagokkal együtt tartalmazza.8. A 7. igénypont szerinti gyógyászati készítmény alkalmazása az életkorral kapcsolatos, kognitív zavarok (betegségek) és perinatális agyi megbetegedések kezelésében.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/102,843 US5519055A (en) | 1993-08-06 | 1993-08-06 | Substituted kynurenines and process for their preparation |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9500997D0 HU9500997D0 (en) | 1995-06-28 |
| HUT70394A true HUT70394A (en) | 1995-10-30 |
Family
ID=22291962
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9500997A HUT70394A (en) | 1993-08-06 | 1994-07-15 | Substituted kynurenines and a process for the preparation of them and pharmaceutical compns. contg. them |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5519055A (hu) |
| EP (2) | EP0663899B1 (hu) |
| JP (1) | JPH08502523A (hu) |
| CN (1) | CN1113386A (hu) |
| AT (1) | ATE181728T1 (hu) |
| AU (1) | AU680672B2 (hu) |
| CA (1) | CA2145178A1 (hu) |
| DE (1) | DE69419306D1 (hu) |
| FI (1) | FI951631A (hu) |
| HU (1) | HUT70394A (hu) |
| IL (1) | IL110563A (hu) |
| PL (1) | PL308237A1 (hu) |
| TW (1) | TW408099B (hu) |
| WO (1) | WO1995004714A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA945830B (hu) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9521486D0 (en) * | 1995-10-20 | 1995-12-20 | Pharmacia Spa | Fluoro-substituted benzoylpropionic acid derivatives |
| GB9522615D0 (en) | 1995-11-03 | 1996-01-03 | Pharmacia Spa | 4-Phenyl-4-oxo-butanoic acid derivatives with kynurenine-3-hydroxylase inhibiting activity |
| GB9522617D0 (en) * | 1995-11-03 | 1996-01-03 | Pharmacia Spa | 4-Phenyl-4-oxo-butenoic acid derivatives with kynurenine-3-hydroxylase inhibiting activity |
| GB9618349D0 (en) * | 1996-09-03 | 1996-10-16 | Pharmacia Spa | N-substituted 2-amino-4-phenyl-4-oxo-butanoic acid derivatives with kynurenine-3-hydroxylase inhibitory activity |
| GB9725055D0 (en) * | 1997-11-26 | 1998-01-28 | Pharmacia & Upjohn Spa | 1,3,4-thiadiazoles compounds |
| CN1330774C (zh) * | 2002-03-01 | 2007-08-08 | 国家人类基因组南方研究中心 | 犬尿氨酸水解酶多态性及其用途 |
| ITMI20041626A1 (it) * | 2004-08-06 | 2004-11-06 | Roberto Pellicciari | Inibitori della chinurenina-ammino-trasferasi |
| EP1954665A1 (en) * | 2005-11-30 | 2008-08-13 | The University of Maryland, Baltimore | Inhibitors of kynurenine aminotransferase and uses therefor |
| WO2012073143A1 (en) * | 2010-12-01 | 2012-06-07 | Pfizer Inc. | Kat ii inhibitors |
| JP6340409B2 (ja) | 2013-03-14 | 2018-06-06 | ヴィスタゲン セラピューティクス、インコーポレイテッド | キラルキヌレニン化合物の合成方法 |
| US10065972B2 (en) | 2014-04-23 | 2018-09-04 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation | Bicyclic or tricyclic heterocyclic compound |
| JP6853782B2 (ja) | 2015-10-22 | 2021-03-31 | 田辺三菱製薬株式会社 | 新規二環性複素環化合物 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK0501378T3 (da) * | 1991-02-28 | 1995-03-20 | Merrell Dow Pharma | NMDA-antagonister |
| US5495044A (en) * | 1991-04-18 | 1996-02-27 | University Of Georgia Research Foundation, Inc. | Inhibitors of kynureninase |
| AU668508B2 (en) * | 1991-04-18 | 1996-05-09 | University Of Georgia Research Foundation, Inc., The | Inhibitors of kynureninase |
| IT1265101B1 (it) * | 1993-07-23 | 1996-10-30 | Erba Carlo Spa | Derivati dell'acido 2-ammino-4-fenil-4-osso butirrico |
-
1993
- 1993-08-06 US US08/102,843 patent/US5519055A/en not_active Expired - Fee Related
-
1994
- 1994-07-15 EP EP94922532A patent/EP0663899B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-07-15 HU HU9500997A patent/HUT70394A/hu unknown
- 1994-07-15 DE DE69419306T patent/DE69419306D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-07-15 CN CN94190583A patent/CN1113386A/zh active Pending
- 1994-07-15 EP EP98122053A patent/EP0919538A1/en not_active Withdrawn
- 1994-07-15 JP JP7506414A patent/JPH08502523A/ja active Pending
- 1994-07-15 AT AT94922532T patent/ATE181728T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-07-15 CA CA002145178A patent/CA2145178A1/en not_active Abandoned
- 1994-07-15 WO PCT/US1994/007804 patent/WO1995004714A1/en active IP Right Grant
- 1994-07-15 PL PL94308237A patent/PL308237A1/xx unknown
- 1994-07-15 AU AU73602/94A patent/AU680672B2/en not_active Ceased
- 1994-07-20 TW TW083106650A patent/TW408099B/zh active
- 1994-08-04 ZA ZA945830A patent/ZA945830B/xx unknown
- 1994-08-04 IL IL11056394A patent/IL110563A/xx not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-04-05 FI FI951631A patent/FI951631A/fi unknown
- 1995-06-05 US US08/463,895 patent/US5708030A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU7360294A (en) | 1995-02-28 |
| AU680672B2 (en) | 1997-08-07 |
| US5519055A (en) | 1996-05-21 |
| ZA945830B (en) | 1995-03-09 |
| ATE181728T1 (de) | 1999-07-15 |
| EP0663899A4 (en) | 1996-01-17 |
| US5708030A (en) | 1998-01-13 |
| DE69419306D1 (de) | 1999-08-05 |
| IL110563A0 (en) | 1994-11-11 |
| EP0919538A1 (en) | 1999-06-02 |
| CA2145178A1 (en) | 1995-02-16 |
| FI951631A0 (fi) | 1995-04-05 |
| JPH08502523A (ja) | 1996-03-19 |
| WO1995004714A1 (en) | 1995-02-16 |
| FI951631A (fi) | 1995-04-05 |
| IL110563A (en) | 1999-04-11 |
| HU9500997D0 (en) | 1995-06-28 |
| TW408099B (en) | 2000-10-11 |
| EP0663899A1 (en) | 1995-07-26 |
| CN1113386A (zh) | 1995-12-13 |
| EP0663899B1 (en) | 1999-06-30 |
| PL308237A1 (en) | 1995-07-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2259379T3 (es) | Inhibidores hidrazino carbociclicos de la amina oxidasas que contienen cobre. | |
| CN100430377C (zh) | 用于治疗阿尔茨海默病的N-烷基苯基甲酰胺β分泌酶抑制剂 | |
| US5830870A (en) | Multicatalytic protease inhibitors | |
| US4105789A (en) | Carboxyalkylacylamino acids | |
| KR100191050B1 (ko) | 산화질소의 생합성 억제제 | |
| EP1685142B1 (en) | Phosphinic acid derivatives, beta-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer's disease | |
| US3920728A (en) | Separation and resolution of isomeric forms of 3-(3,4-dihydroxy-phenyl)-serine | |
| HU186594B (en) | Process for the preparation of cis,endo-2-azabicyclo-square bracket-3.3.0-square bracket octan-3-carboxylic acids and pharmaceutical compositions containing said compounds | |
| HUT70394A (en) | Substituted kynurenines and a process for the preparation of them and pharmaceutical compns. contg. them | |
| US4206232A (en) | Relieving hypertension with carboxyalkylacylamino acids | |
| FR2492381A1 (fr) | Nouveaux acides aza bicyclo alcane carboxyliques substitues leurs procedes de preparation et leur emploi comme inhibiteur d'enzyme | |
| EP0858443A1 (en) | 4-phenyl-4-oxo-butanoic acid derivatives with kynurenine-3-hydroxylase inhibiting activity | |
| CH683996A5 (fr) | Dérivés aminophosphonates substitués, leur procédé de préparation et compositions pharmaceutiques les contenant. | |
| JPH05504970A (ja) | 尿素誘導体類、それらの製造およびそれらを含有している薬用生成物 | |
| JPS6041655A (ja) | 尿素類およびチオ尿素類、それらの製造法並びに医薬用途 | |
| IE63162B1 (en) | 5-substituted ornithine derivatives | |
| PL219269B1 (pl) | Deuterowane pochodne katecholoaminy i ich zastosowanie oraz preparaty farmaceutyczne, zawierające te związki | |
| IE41563B1 (en) | Sulfonamides | |
| US5786508A (en) | Substituted kynurenines and process for their preparation | |
| EP0172059B1 (fr) | Nouveaux dérivés de l'oxaazaphosphorine, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| US4051251A (en) | Novel anti-hypertensive compositions | |
| WO2002009686A2 (fr) | Inhibiteurs de phosphatases cdc25 | |
| GB2102411A (en) | Substituted 2-amino-3-butenoic acids | |
| US4207337A (en) | Relieving hypertension with carboxyalkylacylamino acids | |
| US4200649A (en) | Relieving hypertension with carboxyalkylacylamino acids |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DFC4 | Cancellation of temporary protection due to refusal |