TW404947B - 3-(pyrrolidin-3-yl)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-one derivatives, their preparation and their therapeutic application - Google Patents

Description

經濟部中次標準局MJ-消费合作社印^ ____ 404947 五、發明説明（1 ) 本發明乃是有關通式（1)之化合物，

其中，

Ri代表一個氫原子、或一個（C】-C4)烷基、或環（Ca-C：7)燒基 曱基， X】代表一個氫原子、或一個（c】-c4)烷氧基、或是 OR]與 X】一起表示一個簡式-0CH20-，-o(ch2)2-，-o(ch2)3-， -o(ch2)2o-，或是-〇(CH2)3〇-之基， X2代表一個氫原子一個胺基、或是一個-NHC02R通式之 基，而其中R代表一個（C】-C4)烷基或是苯（CrCJ烷基， X3代表一個氫或鹵素原子， 尺2代表一個氫原子、或是一個（crc6)烷基，其可選擇性地 取代、或是一個苯（C】-C4)烷基，或是[(4 -二甲基胺）嵊啶-1-基烷基](c2-c4)烷基。 由於經過吡咯啶環連接到該分子其它部份之碳原子是不 對稱，故本發明之化合物能存在於純對掌異構物之型式， 或是對掌異構物混合物之型式。 它們亦能存在於鹼之型式，或是加酸後成爲鹽類。 通式（I)之化合物能根據如下流程圖之方法加以製備： __ ——.___ _ ~ 4 -_ 本紙張尺度賴家標g^TcNS ) Λ4規格（210 X 297公楚) ---~~~~--- 1^1 n ^^^1 In ml 1^1 in n^i (HI ^^^1 n —* 戈 、-口 (請先閱讀背面之注•意事項再填寫本頁) 404947 A7 B7 五、發明説明（2 流程圖 0

(ID

.NH, (III)

(IV) 1^1 ^^^1 I— ^^^1 HI ^^^1 ^^^1 nn 1^1 ^^^1 i --V •f·ν6 . · (請先閱讀背面之注t_事項4·填寫本頁)

ςτ HO ,Boc (V) 經满部中央標4局貝-τ-消费合作.社印製

(I) -5 本紙張尺度適用中國围家標準（CNS ) Λ4現格（210Χ 297公f ) 404947 A7 經消部中央標準局员Η消费合作社印" —-_87 _______ 五、發明説明（3 ) 通式（II)之酯類，其中R,，X】’ X2及&皆如上所定義，而 則代表一個甲基或乙基。該酯類與水合聯胺（hydrazine hydrate)在無溶劑下，或是極性質子溶劑（例如乙醇中）下反 應’以獲得一個通式（III)之醯肼（hydrazide)，而其再環化成 一個通式（IV)之哼二唑（oxadiazole)，可在非質子溶劑（如二 P号垸（dioxane))中使用光氣（phosgene)，亦或是在非質子溶 劑（如甲苯）中使用氣甲酸酯（chloroformate)反應。 當通式（II)之X2爲胺基時’在稍後與光氣反應中，會指得 到一個與通式爲ROH (R之定義如上）之醇類酯化的產物。 疋故乃將胺基以CC^R官能基加以保護，然後該通式（iv)之 p号—峻’在三笨基膦（triphenyiph〇Sphine)及以乙基偶氮二羧 酸酯（ethyl azodicarboxylate)存在下，於非質子溶劑（如四氫 味喃）中’與通式（V)之醇類反應，其中表一個（u_ 二甲基乙氧基）烴基。再來使用三氟乙酸（trifluoroacetic)將 該（1，1-二甲基乙氧基）烴基保護基除去，如此即可獲得一 個通式（I)之化合物，其中R2代表一個氫原子。 如有意願，該後者化合物可接續烷化，於三乙基胺 (triethylamine)存在下，於非質子溶劑（例如乙腈）中，使用 通式爲RrX之衍生物爲之，其中X代表一個離去基，例如 個卣素原子、或一個甲淀績酸基（methane-sulphonate)、或 疋 個對位甲苯續酸基（para-toluenesulphonate)，而R2是如 同上所定義，但不是一個氫原子。最後，當&爲_nhc〇2R 群時’如果有意願時，該保護基能在酸性介質中除去。 通式（Π)之起始酯類及/或該相關之酸類是特別被描述在 从通則’酬幻料（CNS) M规格（2似297公幻 (請先閱讀背面之注I事項I填寫本頁) " 訂 經滴部中夾標芈局员Μ消合作社印來 A7 ___ B7 Γ、發明説_兩~~" ' ^^ 專利申請 EP-0,231，139，EP-0,234,872，WO-84/03281，w〇 93/16072 及WO-94/19344 中。 通式（V)醇類是眾所周知，其亦可根據各種已知之方法 加以製備。（R/S)-i-[(l，l-二甲基乙氧基）烴基]吡咯啶_3醇 ((R/S)-l-[(l,l-dimethylethoxy)carbonyl]pyrrolidin-3-〇l) , # j Am. Chem. Soc. (1982) 104 5852-5853描述。而該 r_ 對掌異 構物則在 Tetiahedron (1988) 44 (17) 5479-5486 中描述。 下面之例子是説明本發明數個化合物之製備細節。以元 素微量分析、IR、及NMR光譜確認所獲得化合物之結構 式。在化合物名科後括派内數字指示著其相對於稍後提供 表格之化合物。在化合物名稱中，連接號“ _，，形成部份名 稱，而“”則僅代表中斷線，在缺乏中斷之情形時應除 去，不應以一般之連接號或者空格取代。 例子1 (化合物第9號） 苯基甲基[2 -氣- 4-(5-氧- 4-(吡略啶-3 -基）-4,5-二氫-1，3,4-崎二峻-2-基）-5 -甲氧苯基]胺基甲酸醋（phenylmethyl [2-chloro-4-(5-oxo-4-(pyrrolidin-3-yl)-4,5-dihydro-l,3,4-oxadiazol-2-yl)-5-methoxyhpenyl]carbamate) 1.1. 4 -胺基-5-氣-2-甲氧基苯甲酸酿耕（4-Amino-5-chloro-2-methoxybenzoic acid hydrazide) 在一個一公升之反應槽，將51.5公克（0.239莫耳）之甲基 4 -胺基-5-氣-2-甲氧基苯甲酸醋（methyl 4-amino-5-chloro-2-methoxybenzoate)，加入460毫升之乙醇，產生一個懸浮溶 液。再將119公克（2.39莫耳）之水合聯胺加入，加入時間超 _ -7- 本紙張尺度適用中國囤家榡準（CNS )八4規格（210x297公釐） (請先閱讀背面之注意事項异填寫本頁} 衣 、-=0 經濟部中夾標if^M工消赍含作社印*'|水 A7 ___404.Q47__________ 五、發明説明（5 ) 過15分鐘。最後將該混合物回流15小時。 以冰浴使該混合物冷卻，並且過濾以收集該沉澱物，用 乙醇沖洗之。再於攝氏80度下降壓乾燥2小時30分。獲得產 物47.5公克。 熔點：攝氏211度。 1.2.苯基甲基[2-氯-5-甲氧基-4-(5-氧·4,5-二氫-1，3,4-p号二唑-2-基）苯基]胺基甲酸酯（卩1^113^11^11乂1[2-chloro-5-methoxy-4-(5-oxo-4,5-dihydro-l,3,4-oxadiaz〇l-2-yl)phenyl]carbamate) 在3公升反應槽中，將461毫升之1.93M之光氣甲苯溶液 ( 0.875莫耳），在室溫並攪拌之下，逐滴加入含有37.7公克 (0.175莫耳）4-胺基-5 -氣-2 -甲氧基苯甲酸醯肼及1200毫升 二噚烷之懸浮溶液，加入時間超過1小時。 將該混合物在室溫下攪拌過夜，然後加熱至攝氏80度下1 小時。多餘之光氣藉由一氬氣氣流於此溫度下流通2 *j、時 以除去之。再將72毫升（0·7莫耳）之苯甲醇加入，並且在攝 氏100度下持續加熱1小時。冷卻該混合物，並且降壓濃縮 之。該剩餘物於異丙醚中搗碎，過濾，並乾燥該固體。獲 得60.3公克之產物。 溶點：攝氏2 14度。 1_3·苯基甲基[2-氯-4-[3-[1-(1，1-二甲基乙氧基）烴基] 吡咯啶-3 -基j 5 -氧-4,5-二氫-1，3,4-哼二唑_ 2 -基]-5 -甲氧苯基]胺基甲酸醋（Phenylmethyl [2-chloro-4-[3-[ 1-ί 1 ， l-dimethylethoxy)carbonyl]pyrrol.idin-3-yl]-5-oxo-4,5- ______ - 8 - 本紙張尺度適州中囡囤家標绛（CNS ) Λ4坭格（210X 297公釐） III I II - 装 I— I I I * * (請先閱讀背面之注•意事項#-填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消资合作.社印裝 A7 —--404^47___ 五、發明説明（6 ) dihydro-l,3,4-oxadiazol-2-yl]-5-meth〇xyphenyl]carbamate) 在500毫升三頸圓底瓶中，將9· 8公克（26.1毫莫耳）苯基甲 基[2 -氣-5 -甲氧基-4-(5 -氧-4,5-二氫-1，3,4-哼二唑-2-基） 苯基]胺基甲酸酯溶於100毫升之四氫呋喃，再加入116公 克（44.<>愛莫耳）之三苯基膦及4.9公克（26.1毫莫耳）之1_ [(1，1-二甲基乙氧基）羰基]吡咯啶_3_醇，在攝氏〇度下攪 拌該混合物。並且逐滴加入含有5.9公克（33.9毫莫耳）乙基 偶氮二叛酸酿（ethyl azodicarboxyiate)之6毫升四氫吱喃溶 液’在室溫下持續攪拌24小時。 在降壓下揮發該溶劑。剩餘物用矽膠色層分析法 (chromatography on silical gel)加以純化，以正庚燒與乙酸乙 醋比分別爲65/35，60M0，及最後爲3〇/7〇之混合液爲帶動相 流沖之，獲得10.1公克之產物。 溶點：攝氏138度。 1.4.苯基甲基[2-氣-4-(5-氧-4-(吡咯啶-3-基）-4,5-二氫 -1，3,4- $二唑_2_基）_5_甲氧苯基]胺基甲酸酯 (Phenylmethyl [2-chloro-4-(5-oxo-4-(pyrrolidin-3-yl)-4,5- dihy dro-l,3,4-oxadiazol-2-yl) -5-methoxy-phenyl] carbamate) 在500毫升三頸圓底瓶中，將ι·〇ι公克（a.5毫莫耳）苯基 甲基[2-氣-4-[3[ 1-(1,1-二甲基乙氧基）烴基]吡咯啶_3_ 基]5 -氧-4,5-二氫-1，3,4- 号二唑-2-基）-5 -甲氧苯基]胺基 甲酸酯溶於100毫升之二氣甲烷，將該溶液冷卻至攝氏〇 度，再將14·3毫升（185毫莫耳）之三氟乙酸逐滴加入，並於 -9· 本紙張尺度適川中囡因家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公f ) 1^1 I —1 —i ^^1 士^. —^1» nn I- ---- HI 、-'° - * (請先閱讀背面之注意事項.再填寫本頁) 經濟部中次標準局SCJ.消资合作社印^. A7 --1&4M7_Λ1_ 一 五、發明説明（7 ) 室溫下持續授拌該混合物1 7小時。 在降壓下揮發該溶劑，並以1500毫升之乙醇溶解該剩餘 物，再加入4.5毫升之氫氣酸乙醇溶液於該溶液爲酸化。獲 得一白色固體。將該固體溶解於8〇毫升水及8〇毫升氣仿。 加入氣之水溶液，並且以氣仿萃取之。在降壓下揮發該溶 劑。得到白色固體產物4.7公克。· 熔點：攝氏131度。 例子2 (化合物第10號） 苯基甲基[2 -氣-5-甲氧- 4- [5 -氧- 4- (1-丁基-吡咯啶_3_ 基）-4,5-二氫- i，3,4-哼二唑_2_基]苯基]胺基甲酸酯 (Phenylmethyl [2-chloro-5-methoxy-4-[5-ox〇-4-(l-butylpyrrolidin-3-yl)-4,5-dihydro-l,3,4-oxadiazol-2-yl]penyl] carbamate) 在100毫升之三頸圓底瓶中，將i 5公克（3 37毫莫耳）之苯 基甲基[2 -氣-4 - ( 5 -氧-4 -(吡咯啶-3 ·基]-4,5-二氫-1,3,4-吟二唆-2 -基）-5 -甲氧苯基]胺基甲酸酯溶於26毫升之乙腈 中，再加入1.41毫升（10.1毫莫耳）之三乙基胺。將含有〇 6公 .克（4.3 8党莫耳）1_溴丁燒（Uromobutane)溶於四毫升乙腈之 溶液加入，並且加熱至攝氏60度持績15小時。 在降壓下揮發該溶劑，剩餘物用矽膠色層分析法加以純 化’以氣仿、甲醇、與水溶液氨比分別爲99/1/0.1， 98/2/0.2，及最後爲95/5/0.5之混合液爲帶動相流沖之。獲得 1.35公克之白色固體產物。 熔點：攝氏114度。 _ -10- 本紙张尺度適用中國囤家標準（CNS ) Λ4規格（2丨0X 297公釐) (錆先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. *ir 404947 A7 B7 " "1 - _ 五、發明説明（8 ) 例子3 (化合物第8號） 5-(4 -胺基-5-氣-2 -甲乳苯基）-3-[3-(1-丁基_p比略咬_3_ 基）]-1,3,4-哼二唑- 2(3H)-酮溴化氫基（5-(4-入1^11〇-5- chloro-2-methoxyphenyl)-3-[3-(l-butylpyrrolidin-3-yl)]-i3,4- 〇xadiazlo-2(3H)-one hydrobromide 在50毫升之三頸圓底瓶中，將1.29公克（2,58毫莫耳）之苯 基甲基[2 -氣-5 -甲氧基- 4- (5 -乳- 4- (1- 丁基p比哈咬_3_ 基）-4,5 -二氫-1，3，4-4二峻-2-基）苯基]胺基甲酸酯溶於13 毫升之乙酸中。再將含有33%溴化氳之乙酸溶液3·2毫升加 入，於室溫下持續攪拌該混合物46小時。 在降壓下揮發該溶劑，，並且以乙醚沖洗所獲得之固體， 然後再從乙醇中再結晶。獲得0.53公克之白色固體產物。 熔點：攝氏197度。 例子4 (化合物第11號） 苯基甲基（S)-[ 6 -氣-8 - ί ( 4 -吡咯啶-3 -基）-5 -氧-4,5-二氫· 1，3,4-哼二唑-2 -基J -2,3-二氫-1,4-苯並二（8 -羥基喹啉）-5-基]胺基甲酸@旨（卩11611>411^11>4(8)-[6-〇111〇1'〇-8-[(4-卩丫1*1：〇11<1111-3-yl)-5-ox〇-4,5-dihydro-l,3,4-oxadiazol-2-yl]-2,3-dihydro-l,4-benodioxin-5-yl)carbamate) 4.1乙基8 -胺基-2，3 -二氮-1，4 -本並二（8 -乡至基奎p林）-5 -叛 酸醋（Ethyl 8-amino-2,3-dihydro-l，4-benzodioxine-5-carboxylate) 將23_5公克（〇· 198莫耳）之亞硫感氣（thionyl ch丨oride)緩緩 地加入一含有772毫升之2公升三頸圓底瓶，冷卻至攝氏零 下4〇度並且攪拌之，在該溫度下持續攪拌1小時。將38.6公 ___ -11 - 本紙张尺度適州中囡囤家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公 n^— —HI— 1.^1^ —β^ϋ I^L >^ιϋ> ^i·^— m^i n^i l (請先閱讀背面之注意事巩再填寫本頁) 經消部中夾標準局^:工消費合作社印$, 404947 A7 —_______________B7 五、發明説明（9 ) —~~ 克（〇· 198莫耳）之8 -胺基-2,3-二氫·1，4_笨並二（8 _輕基峻 琳）-5-羧酸溶解於1〇〇毫升之乙醇中，並再將其緩緩地加入 三頸瓶中，加入時間超過15分鐘。讓該混合物回溫至室溫 並過夜之。 回流該混合物4小時。降壓揮發該溶劑，將該剩餘物溶解 於水及碳酸鈉中。該混合溶液以氣仿萃取之，在沖洗乾燥 及揮發有機層後。可獲得白色固體之34.06公克之酯。 熔點：攝氏112度。 4.2. 乙基8-胺基-7-氯-2,3-二氫-l，4-苯並二（8-羥基4 口林）-5 -叛酸酯（Ethyl S-amino-T-chloro-lJ-ditiydro-lJ-benzodioxine-S-carboxylate) 在1公升圓底瓶中，將37公克（0.165莫耳）之乙基8-胺基 -2,3-二氫-1,4-苯並二（8 -羥基喹》株）-5 -羧酸酯溶於370毫升 之二呤烷。於室溫及磁攪拌棒攪拌下，加入23 2公克（〇174 莫耳）之N -氣丁二醯亞胺（Ν-chlorosuccinimide)，並持續授 拌過夜。該混合液以水稀釋之，並且以乙酸乙酯萃取。該 有機層經過一般方法後，從乙醚及異丙醚之混合液中再結 晶。可得42公克之化合物。 熔點：攝氏105至106度。 經消部中央摞準局負J消费合作社印製 tl^i d^l /t n up n am nn 1 ， US. 、-a (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4.3. 8-胺基-7 -氣-2,3-二氫-1，4-苯並二（8-羥基喹啉）-5-叛酸醋肼（8-amino-7-chloro-2,3-dihy<ir<)-l，4-bet^zodioxine-5-carboxylate acid hydrazide) 在1公升反應槽中，將38.4公克（0-149莫耳）之乙基8-胺 基氣-2，3-二氣苯並二（8 -控基11查淋）_ 5 -羧酸S旨溶於150毫 -12- 本紙张尺度適用中囡囤本標隼（（:NS ) Λ4規格（210X297公釐） 經滴部中央標準局貝工消於合作，社印製 404947 b7 五、發明説明（10 ) ~ 升乙醇，得一懸浮溶液。再將149公克（2 98莫耳）之水合聯 胺加入’加入時間超過15分鐘。回流該混合物丨小時。 使用冰浴冷卻該混合物，過濾以收集該沉澱物，以乙醇 沖洗並降壓乾燥之。獲得33公克化合物。 炫點：攝氏227-231度。 4.4.苯基甲基[6 -氣- 8(5 -氧- 4,5-二氫-1，3,4-噚二唑- 2-基）-2,3-二氫-l，4-苯並二（8-羥基喳啉）-5 -基]胺基甲 酸酯（Phenylmethyl f6-chloro-8-(5-oxo-4,5-dihydro-l,3,4-oxadiazol-2-yl)-2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-5-yi]carbamate) 在1公升反應槽中，將32.6公克之8-胺基-7-氣-2,3-二氳· 1，4-苯並二（8 -寇基η奎林）_5 -竣酸酿胼溶於150毫升之乙 醇，於室溫及磁攪拌棒攪拌下，將310毫升0.4莫耳之 0.193M之光氣甲苯溶液逐滴加入，加入時間超過1.5小時， 並且在室溫下持績攪拌過夜。加熱回流5小時。 多餘之光氣藉由一氬氣氣流於此溫度下流通2小時以除去 之。冷卻該混合物並且降壓濃縮，將該刺餘物溶解於200毫 升之苯甲醇並加熱至攝氏100度過夜。過夜後冷卻該混合物 並降壓濃縮，該剩餘物於異丙酸中粉碎之，在過濾，並乾 燥後，得到52.6公克之產物。 熔點：攝氏230度。 4_5·苯基甲基（S)-[6-氣-8-[4-[1-[(1，1-二甲基乙氧基）烴 基]吡咯啶-3-基]-5 -氧-4,5-二氫-丨，3,4-吟二唑- 2-基]-2,3-二氫-1,4-苯並二（8·羥基喳啉）-5 -基]胺基甲 酸醋（Phenylmethyl (S)-[6-chloro-8-[(4-[l-[(l，l-dimethyl- -13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4规格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項-再填寫本頁) 裝. 訂 經滴部中决#準局負工消费合作社印焚 404947 at ______ B7 五、發明説明（n ) 〜- ethoxy)carbonyl]pyrrolidin-3.yl).5.ox〇.4?5_(iihydro.1 3 4_ oxadiazol-2-yl]-2,3-dihydro-l,4-ben2〇dioxin-5-yl)- carbamate) 在500毫升之二頸圓底瓶中，將i〇 8公克（26 7毫莫耳）之 苯基甲基[6 -氯- 8-(5 -氧-4,5-二氫_ 1>34_哼二唑_2_基）· 2,3-二氫-i，4-苯並二（8 -羥基喹啉）_ 5 _基]胺基甲酸酯溶於 no毫升之四氫呋喃中，再將u.9公克（45 4毫莫耳）之三笨 基膦加入。將含有5.0公克（2.67毫莫耳二甲基 乙氧基）烴基]吡咯啶-3-醇溶於50毫升之四氫呋喃之溶液加 入，並且冷卻至攝氏零度。再將含有5 5毫升（34 7毫莫耳） 乙基偶氮二羧酸醋溶於6毫升四氫呋喃之溶液，逐滴加 入，並且持續攪拌20小時。 降壓揮發該溶劑’該剩餘物用矽膠色層分析法加以純 化’以亂仿與甲醇比爲99/1之混合液爲帶動相流沖之。回 收包含產物之部份，再以矽膠色層分析法純化，以氣仿爲 帶動相流沖之。得到一白色固體之4.8公克之純產物。 溶點：攝氏 157度；= +36.8。（c=l, CHC13} 4.6.苯基甲基（s)-[6-氣-8-[(4-吡咯啶-3-基）-5-氧-4,5- 二氫-l，3,4-哼二唑-2-基]-2,3-二氫-l，4-苯並二（8-羥 基喳啉）-5 -基]胺基甲酸酯（卩1^1^11^}^1(3)-6-(^1〇1'〇-^~[(4-pyrrolidin-3-yl)-5-oxo-4,5-dihydro-l,3,4-oxadiazol-^yl] ~2,3-dihydro -1,4-benzodioxin-5-yl) carbamate) 在250毫升三頸圓底瓶中，將4 7公克（8 2毫莫耳）之苯基 甲基（S)-[6 -氣-8-[(4-1-( 1,1-二甲基乙氧基）羥基]吡咯 . ~ I *τ ~ .. 本紙张尺廋適用中图囤家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） (諳先閱讀背面之：汪意事項再填寫本頁) 11Τ 經满部中次標準局貞工消费合作.社印狀 — 404947 B7 ---------- 五、發明説明（12 ) 咬-3-基）-5 -氧- 4,5-二氫-l，3,4-哼二唑-2-基）_2,3_二嚴-1，4-苯革二（8 -羥基喹啉）-5 -基]胺基甲酸酯溶於47毫升之 —氣甲燒，將該溶液冷卻至攝氏0度，再將6.3毫升（82·〇毫 莫耳）之三氟乙酸逐滴加入，並於室溫下持績攪拌該混合物 4小時。 降壓揮發該溶劑，再加入40毫升之水及40毫升之二氣甲 烷。加入4毫升之濃水溶液氨以鹼化該溶液。再以二氯甲 貌萃取之，並降壓揮發該有機層。該剩餘物_用砍膠色層分 析法加以純化，以氯仿、甲醇與水溶液氨比爲95/5/0.5之晶 合液爲帶動相流沖之。獲得一白色固體之3·5公克產物。 熔點：攝氏 126度；[α]Ρ = 3,0。（c=i, CHC13) 龙LiA(化合物第3號） (S)-5 - ( 8 -胺-7-亂-2,3-—或 _ 1，4 -木並二（8 -經基 if奎 p林）-5 -基）-3-[1-5-(4-(· —甲基胺）旅淀-1 -基J-5 -氧戊基]u比洛症 -3-基 j-l，3,4-崎二峻- 2-(3H)-酮'((8)-5-(8-81111|1〇-7-。111〇]*〇-2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-5-yl)-3-[l-[5-[4-(dimethylamino) piperidin-l-yl]-5-oxopentyl]pyrrolidin-3-yl]-l,3,4-oxadiazo-2-(3H)-〇ne 5.1.甲基（S)-3-[5-7-氣-8-[[(苯甲氧基）烴基]胺]-2,3-二氫-1，4-苯並二（8 -羥基喹# - 5 -基]-2 -氧-2,3-二氫-1，3,4-崎二唑-3 -基]吡咯啶-1 -戊酸酯（Methyl (S)-3-[5-[7-chloro-8-ff(phenylmethoxy)-carbonyl]amino-2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-5-yl]2-oxo-2,3-dihydro-l,3,4-oxadiazol-3-yl]pyrrolidine- 1-pentanoate) ________ ^紙張尺度適州中國國家標率（CNS ) Λ4規格（210X297公釐) ' (請先閱讀背面之注意事項存填寫本頁) 裝. 訂 __404947 B；__ 五、發明説明（13 ) 在250毫升三頸圓底瓶中，將3.46公克（7.32毫莫耳）之笨 基甲基（S ) [ 6 -氣-8 - [ ( 4 -吡咯啶-3 -基）-5 -氧-4,5-二氫-1，3,4-哼二唑-2-基]-2,3-二氫-1，4-苯並二（8-羥基喳啉）-5-基]胺基甲酸醋溶於62毫升之乙猜中，再加入6.2公克（44毫 旲耳）之二乙基胺。於室溫下，加入含有2.74公克（19毫莫 ‘耳）甲基5 -氣戊酸酯溶於7毫升乙腈之溶液，並且回流12〇 小時。降壓揮發溶劑，將該剩餘物加入7〇毫升之水及70毫 升之二氣化烷。分離出該有機層，降壓揮發該有機層。該 液體剩餘物用矽膠色層分析法加以純化，以氣仿、甲醇與 水溶液氨比爲98/2/0.2之混合液爲帶動相流沖之。獲得一黏 稠糊狀物之0.54公克產物。 [a]〇° = +29.2° (c=l, CHCl3) 5.2. (S)-3-[5-[-8 -胺-7-乳- 2,3- — _SL -1，4 -本並二（8 -1¾ 基 喹啉-5 -基]-2 -氧- 2,3-二氫-1，3,4-哼二唑-3 -基]吡咯 唉-1-戊酉旨（（8)-3-[5-[8-3111111〇:7-<;111〇1^〇-2,3-(1^1丫(11：〇-1，4-benzodioxin-5-yl]2-oxo-2,3-dihydro-l ,3,4-oxadiazol-3-yl] pyrrolidine-1-pentanoic acid) 經步-部中央標準局员·τ消资合作社印製 I . 11 I ~~ 11 ""訂 , - {請先閲讀背面之注意事項•再填寫本頁) 在25毫升圓底瓶中，將0.50公克（〇,85毫莫耳）之甲基 (S)-3-[5-7-氣-8-[[(苯甲氧基）烴基J胺]-2,3-二氫-M-苯 並二（8 羥基喹啉-5 -基]-2 -氧-2,3-二氫-1，3,4-哼二唑-3 -基]吡咯啶-1 -戊酸酯溶於5毫升之濃氫氣酸水溶液，回流 該混合液22小時。 降壓揮發該氫氣酸水容液，得到粗產物0.25公克，其直 接在下一步驟中使用，無須更進一步純化。 ______-16- 本紙張尺度適川中囤囤家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） A7 B7 404947 五、發明説明（14 5·3. (S)-5-[8-胺-7-氣- 2,3-二氫-1,4-苯並二（8 -羥基喳 啉）-5 -基]-3-[1-[5-[4-(二甲基胺）哌啶-1-基]-5 -氧 戊基]吡咯啶-3 -基]-1二4-哼二唑-2 - (3H)-酮（（5)-5-(8- araino-7-chloro-2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-5-yl)-3-[l-[5-[4-(dimethylamino)piperidin-l-yl]-5- · oxopentyl]pyrrolidin-3-yl]- l,3,4-oxadiazol-2-(3H)-one) 在25毫升三頸圓底瓶中，將〇 24公克（〇 51毫莫耳）之（s)_ 3_Γ5-[7 -氣-8-氨-2,3-二氫 _i，4-苯並二（8 -羥基喹啉- 5-基J-2 -氧- 2,3-二氫-1，3,4-吟二唑·3_基]吡咯啶_ i _戊酸溶 於2.5毫升之二甲基甲驢胺中，再加入〇14毫升毫莫耳） 之三乙基胺。將含有0‘16公克（l.oi毫莫耳）丨丨，-烴基雙_ 1 Η -咪唑落於1 · 1荤升之溶液逐滴加入，在室溫下攪拌該混 合物2.5小時。再加入含有〇_76毫莫耳4_(二曱基胺）哌啶溶 於1，8毫升二甲基曱醯胺之溶液（須事先準備：將〇16公克 (0.76毫莫耳）4-(二甲基胺）哌啶二氨化氫溶於丨^毫升之二 曱基曱醯胺）。再加入0.28毫升（2-02毫莫耳）三乙基胺，並 且於室溫下攪拌18小時。 加入30毫升之水，並且以氯仿萃取之。該產物用矽膠色 層分析法加以純化，U氣仿、甲醇與水容液氨比分別爲 95/5/0.5及80/20/2之混合液先後爲帶動相流沖之1得黏稠 糊狀物之0.08公克產物。 +26° (0=0.4, CHC1- 下列表格將説明本發明-些化合物之化學結構式及物理 性質： -17- 本紙張尺度適州中囤囤家橾準（CNS ) Λ4規格（210X297公f n m I -- I I I I - - - . —1 士^I I <^i -- - I - — II - *?' (請先閱讀背面之注意事項苒填寫本頁) 經消部中央標隼局貞工消费合作社印^ 20 [α] 第87107034號專利申請案 中文說明書修正頁(88年7月） A7 B7

五、發明説明（）404947 私。 ^ssalt^lii-e·-揪邙丨亩-V.CV命穿麵如瘳谇辟'Her洳邻丨亩！ ^ΉΒ%_钋1亩缺^|1:7^20''>邻一窗卜姑爵摔睜。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

><3 - ----I I - - - 11-« - - · 0^ I - - · - - II— "4¾ . - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > Α4規格（210X297公釐） __404947 _B7__ 五、發明説明（16 ) 本發明之化合物經過測試，顯示其爲具有治療活性物質 之價値。 於是，針對本發明之化合物，對於天竺鼠之5_HT4受體親 合力之研究，乃根據Grossman等人於Br.J. Pharmacol. (1993) 109 618-624所報導之方法爲之。 所使用之天竺鼠（哈特利，查爾斯河，法國（Hariley, Charles River, France)重爲300公克至400公克之間。除去其 腦部，並且該橫紋肌（striata)被切片，並且冰凍在攝氏零下 80度。 經满部中次標導扃與-τ-消贤合作社印來 (請先閱讀背而之注意事項再填寫本頁) 在實驗當天，將組織浸於33倍之Hepes-NaOH緩衝液（50 mM，ph=7.4，攝氏20度）中溶化，並回溫至攝氏4度。使用 Po】ytro:n™研磨機（Polytron™ grinder)將該ϊ昆合物研磨均勻。 該組織均漿在48,000 X g中離心10分鐘。回收該片狀沉澱 物。在相同情形下再爲懸浮及再爲離心。這最後片狀沉澱 物是懸浮在Hepes-NaOH缓衝液上並且依比例’每毫升有30 毫克之組織。於配位基[3H]GRI】3808(該配位基是被描述在 所引用之論文中，特別活性：80-85 Ci/mmol)存在下，將 100微升之膜懸浮液於攝氏0度下浸於Hepes-NaOH緩衝液， 其最終體積爲1 ml ( 50 mM，pH=7.4)，同時無測試化合物存 在下衡溫120分鐘。在中止衡温並且爲使用華特曼CF/B過濾 機（Whatman GF/B filter)過濾之前，先用0.1%之聚乙烯亞胺 處理，每隻試管在攝氏0度下用4毫升之緩衝液沖洗。該過 濾重複爲之，並且殘留在過濾機上之放射活性以液體閃爍 圖譜機測量（liquid scintigraphy)。 _-19-_ 本紙張尺度適用中國1¾家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公1 ) — 404947 A7 B7 五、發明説明（17 ) 在30 μΜ之5 -經色胺（serotonin)存在下，決定該非特定之 鍵結。該特定鍵結於回收在過濾機上顯現了 90%之全部放 射性活性。 對於測試化合物之每個濃度，決定了其[3H]GR〗]3808之 特定鍵結抑制作用之百分比及其IC5〇(指抑制特定鍵結50% 之濃度）。 對大多數活性化合物而言其IC50値介於0.7至15 mM之間。 針對本發明之化合物，亦根據Baxer等人發表於Naunyn Schmied. Arch. Pharmacol. (1991) 343 439之論文所描述之方 法，研究關於其在老鼠管口中相對於5-HT4受體之催動肌及 對抗肌作用。 使用重300公克至450公克之雄性史普拉克-多雷鼠 (Sprague-Dawley rat)，快速除去其食管（oesophagus)終端部 份約1.5公分之段落，其肌肉層亦除去，内部之肌肉黏膜部 分（muscular mucoustunic)縱向切開。'將其安置在一個隔離器 官之桶子内。該桶子含有處於攝氏32度下之Kreb-Henseleit 溶液，並且以破合氣（〇81*1)〇8611)(95%之氧氣及5%之二氧化 碳）氣流供給氧氣，其聯結一個基本電壓爲0.5g之同位電功 率轉換器上。加入0.5 μΜ之卡巴可（carbachol)以使該組織收 縮。俟該收縮達到穩定後（15分鐘），再將其暴露於5 -羥色 胺溶液（1 μΜ)中，以測量其最大舒張程度。沖洗該組織， 俟20分鐘後，加入新鮮的0.5 μΜ之卡巴可溶液。再將其暴 露於測試化合物之溶液中，其累積濃度由0.1 μΜ增加至1.0 μΜ。該化合物能誘導舒張其視爲是5-ΗΤ4催動肌。 -20- 本紙張尺度適川中國囤家標隼（CNS ) Λ4規格（210X 297公f ) nn in^l ^^^^1 tm· nn flun ^^^^1 \ .、 U5. 、ν'° - . (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經湞部中决標準局舄Μ消费合作社印製 A7 B7 404947 五、發明説明（18 ) 就不會誘導舒張之化合物而言，如將製備物暴露於5與 色胺溶液中，其累積濃度由0.1 μΜ增加至能誘導產生舒& 之濃度’該舒張曲線乃基於5 -羥色胺之關係，將測試化合 物存在所得到之曲線’與該測試化合物不存在所得到之把 準曲線’相比較，如果測試化合物存在所得到之曲線有向 右移動，則該測試化合物視爲一個5-ΗΤ4對抗肌。 這二項生物測試結果顯示本發明之化合物對於5_ΗΤ4型之 5·羥色胺受體，其在這些受體扮演著對抗肌或是催動肌2 角色。 這些化合物能治療或是預防涉及到之SHI受體之疾病， 無論是在中樞神經系統、腸罵系統、心血管系統、或^泌 尿系统。 ' 在中樞神經系統，這些疾病包含，特別是神經學的及精 神病學的疾病，如認知性疾病、精神病、強制性及妄相行 爲、抑發症及焦慮症。認知性疾病.包含，例如記憶及=意 有缺陷、癡呆症(老人癡呆如阿滋海默病、或是年齡性癡 呆）、腦血管缺陷、及帕金森病。精神病包含，例如妄相 狂處=性癡呆 '躁症、及孤獨癖（autism)。強制性及妄^ 仃爲匕s ’例如食慾之疾病，如食 ^ κ ^ A 艮心巧盛、或是厭食症。 二：慮症包含，例如預期性型焦慮症(在 術 ::二疋牙科治療前等等)、依賴性或是戒除藥物或是酒 (正、季即性誇發之疾病、偏頭痛、及作嘔。 在:胃系統中，這些疾病包含，特 之唱吐、腸或胃之管口 >晋她知ω、+ 衆所邊贫 3 L 口（朽機動性（直接或間接之疾病、 (諳先閱讀背面之注意事項•再填寫本頁} 裝.

、1T 經潢部中"標準局貝工消費合作社印^ 404947 A7 R7 -------------—----- " —--- 五、發明説明（19 ) 特別之疾病如消化不良、潰瘙、胃食道逆流、氣脹、刺激 性水睃徵候群、腸分泌疾病、及腹瀉，例如因霍亂或是類 癌瘤徵候群所引起者。

在心灰管系統中，這些疾病包含，特別是直接或是間接 關於心律不整D 在泌尿系統中，這些疾病包含，特別是任何種類之失 禁，無論是產生之原因或是結果，例如腎受損、腎結石、 腎感染。 本發明之化合物能组成任何適當之形式在腸内或腸外使 用，例如藥片、薄膜藥片、明膠膠囊、糯米紙膠囊、可飲 用或注射用之懸浮液，或是溶液，例如糖漿、或是藥水 瓶、皮面膏藥、栓藥等等。其結合適當之職形劑，並且每 曰投藥量爲0.001毫克/公斤至20毫克/公斤。

---------- -22- 本紙张尺度過川中囤囤家椋準（CNS ) Λ4規格（2i〇X 297公麓）

Claims (1)

1. 第87107034號專利申請案 申請本(88年7月) ~' —----、申請專利範圍

   式；

   .R, (I) (請先S讀背面之注意事項再填寫本頁) .士衣· 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 其中 Ri代表氫原子或甲基； X!代表氫原子，或 ORi與 X,— 起代表式 _〇(CH2)2〇-; x2代表胺基或是-nhco2ch2r6h5 ; X3代表氯；以及 R2代表氫原子、（crc4)烷基、苯（crc2)烷基、 (CH2)3CONC5H9N(CH3)2 或 (CH2)4CONC5H9N(CH3)2。 2. —種製備如申請專利範圍第i項之化合物之方法 徵為令通式（II)之酯

   (II) 訂- 其特 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4坑格（210X297公釐） A8 B8 C8 D8

   .NH. W 一

   404947 申請專利範圍 其中R丨’ X丨’ X:及χ3如申請專利範圍第！項定義，而1則 代表甲基，或疋乙基與水合聯胺反應以獲得通式之 醯肼， ， (III) 再使用在非質子忿劑中之光氣或苯基氣仿將通式（【Η)之 醯肼環化成一個通式（IV)之嘮二唑， 0 (IV) 然後琢通式（IV)之呤二唑在三苯基膦（triphenylph〇sphine) 及以乙基偶氮—長(ethyl azodicarboxylate)存在 下，於非質子溶劑中，與通式（v)之醇類反應， ---------^-----卜訂- (請先聞讀背面之注意"項再填寫本頁) 、N， • Boc (v) 經濟部中央榡準局員工消費合作社印製 HO 其中Boc代表（ΐ，ι·二甲基乙氧基）烴基（（11_ dimethylethoxy)carb〇nyl) ’如此將得到通式（1)之化合 物’（其中R2代表氫原子），最後該後者化合物使用一 通式為RrX之衍生物烷化，其中X代表離去基，而尺2如 申請範圍第1項所定義，但不是氫原予。 2- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 404947申請專利範圍 A8 B8 C8 D8 3. —種用於治療及預防與5 - Η T 4受體有關病症之醫藥組 合物，包含申請專利範圍第1項之化合物結合賦形劑。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -装 .11*. 泉 經濟部中央標隼局員工消費合作社印策 •3- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) Α4此格（210Χ297公釐） 第87107034號專利申請案 中文說明書修正頁(88年7月） A7 B7

   五、發明説明（）404947 私。 ^ssalt^lii-e·-揪邙丨亩-V.CV命穿麵如瘳谇辟'Her洳邻丨亩！ ^ΉΒ%_钋1亩缺^|1:7^20''>邻一窗卜姑爵摔睜。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

   ><3 - ----I I - - - 11-« - - · 0^ I - - · - - II— "4¾ . - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > Α4規格（210X297公釐） 第87107034號專利申請案 申請本(88年7月) ~' —----、申請專利範圍

   式；

   .R, (I) (請先S讀背面之注意事項再填寫本頁) .士衣· 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 其中 Ri代表氫原子或甲基； X!代表氫原子，或 ORi與 X,— 起代表式 _〇(CH2)2〇-; x2代表胺基或是-nhco2ch2r6h5 ; X3代表氯；以及 R2代表氫原子、（crc4)烷基、苯（crc2)烷基、 (CH2)3CONC5H9N(CH3)2 或 (CH2)4CONC5H9N(CH3)2。 2. —種製備如申請專利範圍第i項之化合物之方法 徵為令通式（II)之酯

   (II) 訂- 其特 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4坑格（210X297公釐）