TW381094B - Novel mercaptoacetylamide disulfide derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ACE (Angiotenin-Converting Enzyme) - Google Patents

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五、發明説明（26 ) A7 B7 結構（1 )之二硫化物可藉技藝界已知 B . P . Roques e t a I . J . Med Ch em . λ λ , 1992)。結構（2 )之硫醇係1992年4月22由 利申請案第0 4 8 1 5 2 2 A 1所描 示意圖A,步驟a中，適當之結構（1)二硫 結構（2)硫醇接觸產生式（丨）二硫化物或式（ 化物。適當之結構（1)二硫化物係式中G爲式 所需者，或式中G爲結構 jCH2)rrTrriR8 R9 之方法製得， 2473-2481 ( 公開之歐洲專 述者。 化物與適當之 I)經保護二硫 (I)最終產物 其中當R 9在 式（I)最終產物中爲胺基時，則此處R 9爲經#三丁氧羰基保 護之胺基。適當結構（2)硫醇係式中IU，R2 -CH2-,且1?3與八1爲如式（I)最終產物中所 在最終產物- C〇2H時，則此處A1爲-C 00 例如，適當之結構U)二硫化物與適當 接觸。於諸如乙醇、甲醇、二氯甲烷、或# 及A2爲氫，X爲 需者，且當A α 二苯甲基。 之結構（2)硫醇 醇或甲醇與二 氯甲烷之混合物等適當溶劑中進行反應。浓劑藉於反應前 I--------气------訂------線/ (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 使氮氣流經其中經15分鐘而脫氣。反應使$ 當量之適當之結構（1)化合物進行。反應於 溫度之溫度下進行，較佳溫度10°C至30°C。 1至48小時。可藉技藝界已知之技術單離產 蒸發、及沈澱。產物可藉餍析及再結晶純。 示意圖A，選擇性步驟b中，經保護;4式（I 化物藉著以三氣乙酸處理而脫保護產生式（ .0至4.0莫取 0°C至溶劑回流 反應通常需要 昀，諸如萃取、 二硫 )二硫化物0 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 29 - A7 B7 五、發明説明（- 發明背醤_ 內腦磷脂 及特定循環調 z n +2 —金屬 而產生效果， 內腦磷脂 包括腦內腓， (A N P )， 腦內腓爲 高疼痛閾提供 酶或（ 節肽之 鈦酶， 使充作 酶涉及 諸如万 及其他 鍵結於 止痛效 尤其是 代謝降 藉切斷 調節信 各式各 一腦內 循環調 腦之各 果之天 )內腦 解之哺 胞外胜 使之胜 樣循環 腓及內 節肽。 個部位 然多肽 磷脂酶 乳類外 肽之疏 肽失活 調節胜 腦磷脂 中之鎭 。腦內 χΐ— m 水 〇肽酶 靜 腓 4 . 1 1係涉 。此酶，其爲 性殘基之胺基 之代謝降解， 前房鈉尿肽 受體，而藉提 ,以各式各樣之 形式存在，包括α -腦內緋、/? 一腦內緋 腦內腓 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 及內腦磷脂。 內腦磷脂，係 五肽。如同其 體而提供止痛 及內腦磷脂之 仲介之止痛效 或慢性疼痛之 效果並於終止 此外，抑制內 A Ν Ρ意 內腦磷脂 存於腦組 他腦內腓 效果。藉 代謝降解 果。因此 患者。抑 鴉片或嗎 腦磷脂酶 指一群涉

天然胜肽。已發現A N 酸 般結構特色爲 ，即 M e t 織，脊髓及 ，內腦磷脂 抑制內腦磷 ，提供强效 ，抑制內腦 制內腦磷脂 啡給藥時降 亦可用於治 及血壓與鈉 P長度由約 或多個具有 內腦磷脂及L 之I申經 於腦中 基-及羧基-終端序列之具1 個 腸胃道 藉鍵結 脂酶， 腦內腓 磷脂酶 酶亦可 低戒斷 療激性 及水濃 2 1至 附於半 胺基酸 終端中之 之鎭靜受 抑剖天然腦內腓 一或內腦磷脂一 可用於 用拎提 症狀之 腸疾。 患有急性 供抗抑鬱 嚴重性。 度Z穗衡調節之 約I 2 6個胺基 胱_酸之不同胺 之硫環狀序列 ---r--·----β水------、1Τ------j - i (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 表紙伕尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4現格（210X 297公釐） A7 B7 補充 五、發明説明（37 ) 示意圖B，歩驟a中，適當之結構（3)硫 (4)二硫化物接觸，藉示意圖A,步驟a之方 硫化物或經保護之式（I)二硫化物。適當之 式中G爲如式（I)最終產物所需者，或式中 JCHzJrTijfjRe R9 本以年 _與適當之結構 4產生式（丨）二 結構（3)硫醇係 爲結構

G ，其中Rt 2爲氫，或當式（I)齩終產物中之 R12爲氫時則此處R12爲第三丁氧羰基，Ri 結構（6)二硫化物係式中1^,1?2與A2爲氫，X津 與人1爲式（I)最終產物中所需者，且當式（I 爲- C〇2H時，此處人1爲-(：00-二苯甲基。適當 物可藉技藝界已知之方法，B. P. Roques_i 爲 乙基。適當之 _ C Η 2_ ,且 R 3 終產物中iU 之結構（6)化合 a 1 . J . Med. )最 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝

Chem.33.2 473 - 2 48 1 ( 1 992)，由 1 992年 4月 22 專利申請案第0 48 1 5 22 A1所述之結構（2) 示意圖B，選擇性步驟b中，經保護之 化物藉著以三氟乙酸處理，或藉著乙酯被鹸 鈉或氫氧化鉀）水解，而脫保護，而如上 擇性步驟b般地產生式（I )二硫化物。 下列實施例表示意圖B之一般合成法。 於說明而絕非限制本發明範畴。下列實例 有所列定義：’'g ’‘意指克，” mm〇厂爲毫莫耳，， °C ”爲攝氏度數，"Rf ”爲滯留因子，"mp”意指 分解/'1Γ爲莫耳濃度，且"TLC"爲薄層層析 實施例9 曰公告之歐洲 化合物製得。 式（I )二硫 (例如氫氧化 示意圖A，選 此類實例僅用 中，下列用辭具 m Κ爲毫升，" 熔點，"d e c"爲 ---------々·#------1Τ------序1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX297公釐） -40 - 經 濟 部 中 標 隼 員 工 消 費 入 社 印 製 A7 B7 五、發明説明（2 ) °已發現AN P鍵結於各種組織之特定鍵結 部位，包括腎 臟' 腎上腺、主動脈、及血管平滑肌，親和 力爲約5 0微 微莫耳濃度（p Μ )至約5 0 〇毫微莫耳濃 度（η Μ )〔 Need 1 eman ,高血壓 7，4fi9 (19 8 5 )〕。此外 ，相信A N P鍵結腦中特定受體，且可能充 作神經調節劑 及習用末稍激素。 A N P之生物性質包括强效利尿/鈉尿 及血管擴張/ 降血壓效果，及對腎浩素及醛固酮分泌之抑 制效果〔 deBold，科學 2 3 0 ， 7 fi 7 (飞 Q 8 5 ) ' 。抑制內腦 磷脂酶，可抑制天然A N P之代謝降解，故 提供强效 A N P -仲介之利尿、鈉尿、降血壓、降醛 固酮效果。因 ，內腦磷脂酶之抑制可用於因流體、電解質 、血壓、眼壓 、腎浩素、或醛固酮衡穩異常而患病之患者 ，諸如（但不 限於）高血壓、腎病、血中醛固酮過高、心 臟肥大、青光 眼及鬱血性心衰竭。 此外，本發明化合物係血管收展素化 SS ( A C E ) 之抑制劑。A C E係催化血管收縮素I轉化 成血管收縮素 I I之肽基二肽酶。血管收縮素I I係亦刺 激腎上腺皮質 之醛固醛分泌之血管收縮劑。因此，A C E 之抑制可用於 患有諸如高血壓及鬱血性心臟衰竭等疾病之 患者〔參閱 W 1 1 1 1 a ra W . D 〇 u g 1 a s , 多肽-血管收縮素 血漿激肽， 及其他"’Goodman及（Allman氏之治瘠磬 學基礎，第七 版，1985 年，第 27 章，pp. 652 一 3 ，紐約之 M a c Μ 1 1丨a η出版公司，紐約〕υ此外，亦；發天 1 A C E抑制 本紙張尺度適用中國阀家標嗥（CNS ) Λ4現格（210 x 2y7公釐）_ -5 - 請 間 讀 背 1¾ 意 事 項 再 寫 本 頁 裝 訂 % 日公開之德國 1 — A號 殖之抑制劑。 手術後及冠狀 有數項動物硏 對外傷之反應 (A C E )抑 低氣球損傷後 P )迅速代謝 佈中之增殖。 .,Mullins, D. E.及 Sybertz A7 B7 五、發明説明（3 ) 亦用於治療鬱血性疾病〔1 9 8 9年8月3 申請案第3 9 0 1 此外，本發明化合物可充作平滑細胞增 肌肉動脈血管內膜之平滑肌細胞增殖係血管 血管造形術後動脈硬化中血管狹窄之主因。 究顯示腎浩素一血管收縮素系統於該種血管 中扮演重要之角色。使用血管收縮素轉化酶 制劑之慢性治療於老鼠頸動脈或大動脈中降 之血管內膜肌（rayointimal)增厚。Powell Muller, R.K.Μ.及 Baumgartner，Η. 1?.;血_ 對外傷之反 應的抑制：血管收縮素轉化酶抑制劑之角色。J . Am _ Cο 1 ,„1 Cardiol, 17:137B-42B, 1991。近_，發現

a t r i a 1鈉尿肽（A N P )減少血管內膜肌增殖。A N P 藉受體仲介之清除及中性肽鏈內切酶（N E 。抑制N E P明顯降低氣球損傷兔子血管分 Davis, H . McGregor, D. C., Hoos, :前房鈉尿因子及中性肽鏈內 切酶抑制劑SCH 4 2 4 9 5於血管受傷後防止血管 。C 1 r c · 8 6 : I — 2 2 0 ，1 9 9 2。此 _ 硏究顯示 A C E及A N P之雙重抑制劑應可用於治療仏抑制平滑細 胞增殖之疾病。D a v 1 s及g y b e r t z，歐洲專利申請案 533084— AI ， 1993年3 月 24白 i明概沭_ 本紙張尺度適州中阉國家標隼（CNS ) Λ4規格（2h)x 297公釐 装------訂------1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標_扃員工消費合作社印裝 內膜肌增殖 -6 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製

---：--,·-----------tr------4 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .士表 經 濟 部 中 標 準 局 貝 工 消 費 合 社 印 裝 A7 ------- B7 五、發明説明（6 ) ---~ 其中 印爲由1至3之整數； Rs爲氫，Cl— c6烷基， CH2CH2S (〇)ρ〇η3，或芳院基’ 其中P爲由〇 至2之整數； 爲氮’經基，胺基，Ci— Ce院基 ’ N —甲胺基 ，N，N —二甲胺基，—c〇2R7，或一 0 C ( 〇 ) R α〇 ’其中R1〇爲氫，C:— C6烷基或苯基； Rll爲各選自氫，C：1~~C4；)：完基，Cl- -C 4烷氧基， 或鹵素中之1或2個取代基； Ri2爲氫，烷基，或A r — Y —基； 尺13爲氫（：1~(：4烷基； V 1 爲 0，S，或 N Η ; V 2爲Ν或C Η ; ▽3直接鍵結或—c (〇) 一： 或其立體異構物或藥學上可接受之塩。 本發明另提供一種於需治療之患者體內 部抑制內腦磷 脂酶之方法，其包括給予該患者有效內腦磷 酶抑制量之式 (I )化合物。本發明亦提供一種於需治療 之患者體內抑 制A C Ε之方法，其包括給予該患者有效A c E抑制量之 式（I )化合物。 此外，本發明提供一種組成物，其包含 與惰性載體摻 和或結合之可檢定量之式（I )化合物。本 费明亦提供一 種藥物組成物，其包含與一或多種藥學上可 陵受之載體或 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） -9 - Hi 請A. 閱 讀 背 之 注 .¾ 事 項 再 麥 農 訂 經 濟 部 央 標 準 員 工 消 t 合 作 社 印 裝 Α7 Β7 五、發明説明（7 ) 輔劑摻和或結合之有效抑制量之式（I )化 合物。 發明詳沭 本發明中： (a ) a C i — C 6烷基〃意指具有1至 6個碳原子之 飽和直鏈或支鏈烴基，包括甲基、乙基、丙 基、異丙基、 正丁基、異丁基、第三丁基、正戊基、環戊 基、正己基、 環己基等； b ) 烷基"意指具有1至6 個碳原子之飽 和直鏈或支鏈烴基，包括甲基、乙基、丙基 、異丙基、正 丁基、異丁基、第三丁基； c )符號^ 一 〃意指向紙面之前伸出 之鍵結； d )符號v............'意指向紙面之後伸出 之鍵結； e )符號"ΛΛΛΛΛΛ· <意指未標明立體化學 之鍵結； f ) 鹵素〃意指氟原子、氯原子、溴 原子、或碘原 子： g ) ' C C s烷基"及 ' C C 10傷 基'意指各 具有1至8個和1至1 Q個碳原子之飽和直 連或支鏈烴基 ，包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基 '異丁基、第 三丁基、戊基、異戊基、己基、2 、3 —二 甲基一 2 — 丁 基、庚基、2 、2 —二甲基—3 —戊基、2 -甲基一 2 — 己基、辛基、4 一甲基一 3 —庚基等： h ) ' C i 一 C “烷氧基’意指含有1至 .4個碳原子 之直鏈或支鏈垸氧基，諸如甲氧、乙氧、正 1氧、異丙氧 本紙*尺度適州中國國家標準（CNS〉Λ4規格（210 X 297公釐）—}丨）_ 先 閱 讀 背 ιέ 意 事 項 再 填 寫 本 頁 訂 經 濟 部 中 央 標 準 消 費 合 社 印 :製 A7 B7 五、發明説明（8 ) ----- 、正丁氧、異丁氧、第三丁氧等： i )符號A_c (0)— 〃意指下式羰 基： 0 ΐ ) "^Ατ·— Y — 〃意指其中Ar爲芳 基且Y爲c 〇 —C 4院基之基團： k ) " C ◦ — C 4烷基〃意指具有0至4 個碳原子之飽 和直鏈或支鏈烴基，包括鍵結、甲基、乙基 、丙基、異丙 基、正丁基、異丁基、第三丁基等； 义、""A r ^或、芳基#意指不經取代 或經1至3個 選自甲二氧基、羥基' C i — C 4烷氧基、氟 及氯中之取代 基取代之審^羞或H ;包含於w芳烷基〃範 圍內之詳例有 苯基、某基、某甲基、苯甲基或笮基、苯乙 基、對一甲氧 笮基、3 ，4 —甲二氧苄基、對—氟笮基及 對一氯笮基； m ) ’經保護之胺基"意指—Ν Η P s i 或 —NPS2PS3’ 其中 PS：L、Pg2 及 Pg3 係熟 習此技藝者已 知之T _ G r e e n e之有機合晬中之保諄基所ΐί :於形成二硫 化物，之後可去除形成式（I )化合物（其 中R 9於胺基 中）之胺基保護基； η ) *藥學上可接受之塩#意指酸加成 〇 S或鹼加成塩 本紙張尺度適用中國國家標準（C’NS ) Λ4現格（210X297公釐） "11- 經 濟 部 中 k h 準 局 員 工 消 費 合 社 印 製 Μ Β7 五、發明説明（9 ) 藥學上可接受之酸加成塩"適用式（ I )化合物或 任何一種其中間物之任何一種無毒性‘機或 無機酸加成垴 。形成適當塩類之代表性無機:魏有場酸 '氫 溴酸、硫酸、 及磷酸，和酸金屬塩，諸如原磷酸單氫鈉， 及硫酸氫鉀。 形成適當塩類之代表性有機酸包括單—、雙 一及三一羧酸 。該酸實例有乙酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸 、丙二酸 '琥 珀酸、戊二酸、反丁烯二酸、蘋果酸、酒石 酸、檸檬酸、 抗壞血酸、順丁烯二酸、羥基順丁烯二酸、 苄酸、羥基苄 酸、苯基乙酸、肉桂酸、水楊酸、2 —苯氧 笮酸及磺酸， 諸如對一甲苯磺酸、甲磺酸及2 —羥基乙磺 酸。該墙類可 爲水合或實質無水形式。 '藥學上可接受之鹼性加成塩〃意指式 (I )化合物 或任何一種其中間物之任何一種無毒性有機 或無機鹼性加 成塩。形成適當塩類之代表性鹼包括鹼金屬 或驗土金屬氣 氧化物，諸如鈉、鉀、鈣、鎂、或鋇氫氧化 物；氨、及脂 族、環狀、或芳族有機胺，諸如甲胺、二甲 胺、三甲胺、 三乙胺、二乙胺、異丙基二乙胺 '吡啶及皮 考啉（p i c ο 1 - i n e ) ° 如熟習此技藝者所知，式（I )化合物 可能具有立體 異構物。本發明所稱用之一種式（I )化合 物包含特定立 體異構物或立體異構物之混合物。特定立體 異構物可藉立 體選擇性合成法製備，或可藉技藝界已知之 吱術分離及回 收，諸如層析、於對掌性靜態相上層析、藉 該法所用之試 劑分步再結晶所形成之加成塩，如鏡像異構 肉，消旋物， 本紙張尺度適川中闽國家標準（CNS ) Λ4^格（2丨(:丨X M7公蝥）1 ^ 請 先 閱 面 之 注 意 事 項 再 填 寫 本 頁 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Μ Β7五、發明説明（10 ) 及離析 J. Jacques, A. Collet,及 S. 1 Wiley (1981)中所述者。 本發明所包含之化合物實例有： (4S-(4^> Ία (R*) ，12b/? (1_合氧基一2 (S) —硫基_3 —苯丙 基一吡啶並〔2 ，1 _ ，乙硫基，二硫化物： S — a ， Ία ( R ·) W i 1 e η 2 b —八 苯並氮雜 b β 1_合氧基_2 (S)-硫基一3—苯丙 基一吡啶並〔2 ，1 ，2 _羥基乙硫基， 化 〕- 7 -〔 基）胺基〕 氫_ 6 —合氧 革_ 4 一羧酸 1 2 b -八 苯並氮雜 4S -〔4a，7a(R·) ，12b/3〕 1 _合氧基_ 2 ( S )—硫基—3 —苯丙 ，2，3，4，6，7，8，12b —八

基一吡啶並〔2 ，1 — a〕 ，2 _二甲胺基乙硫基，二 〔4S — 〔4a，7e(R 2〕苯並氮雜 化物； ，1 2 b : 1—合氧基一 2 (S) —硫基一 3 —苯丙 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） ]-7 -[ 基）胺基〕_ 氫一6 —合氧 革—4 一羧酸 〕一 7 -〔 基）胺基〕一 氫一 6 —合氧 革_ 4 一羧酸 7 - 基）胺基〕 -----------1,*衣------ΪΤ------ϋ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -13 五、發明説明（11 基一 Dtt陡並 ，1 — a ，笮硫基，二硫化物：

4 S A7 B7 1 2 b -八 苯並氮雜 氫—6 _合氧 革—4 —羧酸 b β (1—合氧基一 2 (S) —硫基一 3_苯丙 l，2，3，4，6，7，8，12b —八 基一社B定並〔2，1 _ a〕 〔 2〕苯並氮雜 ，2 —吡啶甲硫基，二硫化物； b β 1 一合氧基—2 ( S )—硫基一 3 —苯丙 基一卩比陡並 ，1 a 1 2 b -八 〕苯並氮雜 〕-7 -〔 基）胺基〕一 氫一 6 _合氧 革一 4 一羧酸 〕-7 -〔 基）胺基〕一 氫一 6 —合氧 革—4 —羧酸 ，2 —硫代乙酸嗎福啉甲醯胺 S — 〔4a，7 a ( R ') b β ---_—.----^士‘衣------，1T------1 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1 一合氧基一 2 (S) —硫基—3 —苯丙 1，2，3，4，6，7, 基-吡啶並〔2 ，1 — a〕 ，L 一半胱胺酸，二硫化物 1 2 b -八 〕苯並氮雜 〕-7 -〔 基）胺基〕一 氫_ 6 _合氧 葶一 4 _羧酸 4S —〔4«，7a(R') ，12b/3〕〕-7 1 一合氧基一 2 ( S ) -硫基—3 -苯丙基）胺基 本紙張尺度適用中國國家標辛 ( CNS ) Λ4規格（210X297公釐） 14 五、發明説明（12 基_ Dtt陡並 1 — a A7 B7 1 2 b —八 〕苯並氮雜 氫一 6 —合氧 革—4 一羧酸 ，N _乙醯_ L _半胱胺酸，二硫化物； b β (1 一合氧基—2 (S) -硫基一3_苯丙 l，2，3，4，6，7，8，12b_ 八 基一吡啶並〔2 ，1 — a〕 〔 2〕苯並氮雜 ，L _半胱胺酸乙酯，二硫化物；

S

a ， 7 a ( R b β 1—合氧基一 2 (S) -硫基—3 —苯丙 2 b —八 〕-7 -〔 基）胺基〕一 氣一 6 —合氧 革一 4 一羧酸 -7 基一Hit 陡並〔2 ，1 — a〕〔 ，2 -硫基吡啶，二硫化物； [4 S — [ 4 a- > la ( R ') 苯並氮雜 基）胺基〕一 氫—6 —合氧 革一 4 一羧酸 ---,--.----^衣------訂------1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) b β 7 — 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1_合氧基一 2 (S) —硫基—3 —苯丙 基一卩比卩定並，（S ) — ，1 a 1 2 b —八 基）胺基〕一 氫一 6 _合氧 苯並氮雜革一 4 一羧酸 1— (2 —甲基丙基）—2 —(流基） 二硫化物：

S a a

R b β -7 乙胺 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 15 A7 B7 五、發明説明（13 ) (1_合氧基一2 (S)-硫基一3-苯丙基）胺基〕 基一卩比D定並 6 ，7 ， 1 — a 〕 1 2 b —八 〕苯並氮雜 ，（R) — 1— (2 —甲基丙基）一2 ，二硫化物； 氫_ 6 —合氧 革_ 4 _羧酸 硫基）一乙胺

S a

7 π ( R b β 7 - (1 一合氧基一 2 ($ ) _硫基—3 —苯丙基）胺基〕 6 ，7 ，8 ，1 2b -八氫-6-合氧 1 一 a〕 〔2〕苯並氮雜革一4_羧酸 ，（S ) _ 1 — ( 2 —甲硫乙基）一2 —(硫基）一乙胺 1 ， 2 ， 3 ， 4 基-吡啶並 二硫化物；

S 1—合氧基_2 (S)——硫基一 3 —苯丙基）胺基〕 4 ， 6 基—吡啶並〔2 ，1 a 2 b_八氬一6 —合氧 苯並氮雜革- 4 —羧酸 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 装. 、-=* 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 ，（R ) _ 1 — （ 2 —甲硫乙基）一 2 — ( 基）一乙胺 ，二硫化物； 4S —〔4a，7c(R') ，12b/3: 1—合氧基一 2 (R)—硫基一 3 —苯丙 8 一 7 — 基-卩比陡並 a 轉）胺基〕 2 b —八：S — 6 —合氧 苯並氮雜革- 4 -羧酸 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐 -16 A7 B7 五、發明説明（14 ) ，乙硫基，二硫化物；

S

a > 1 a ( R b /? 1_合氧基一2 (R)_硫基一 3 —苯丙 3 6 7，8 ，1 2 b —八 基-吡啶並〔2 ，1 一 a〕〔 2〕苯並氮雜 ，2 _羥基乙硫基，二硫化物； b β 1_合氧基一 2 (R)—硫基一 3 —苯丙 1 ，2 ，3 ，4 ，6 ，7 基—卩比陡並〔2 ，1 一 a ，2 —二甲胺乙硫基，二 2 b -八 苯並氮雜 )-7-( 基）胺基〕一 氫_ 6 _合氧 革一 4 _羧酸 )-7-( 基）胺基〕一 氫一 6 —合氧 草—4 一羧酸 化物； 43—(4^> la (R") > 12b/?) 1_合氧基一2 (R)—硫基_3 —苯丙 )-7-( 基）胺基〕_ 氫一 6 —合氧 I--.--,·----衣------ΐτ------Ϋ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 基-卩比陡並 ，笮硫基， 1 — a 硫化物； 2 b -八 苯並氮雜_ — 4 —羧酸 〔4S —〔4e，7 a ( R ' ) ，\ 2 b β ) 〕— 7 — (1一合氧基一 2 (R)--硫基—3 —苯丙_)胺基〕 1 ，2 ，3 ，4 ，6 ，7 ，8 ，1 2b—八 6 —合氧 基-吡啶並〔2 ，1 — a〕 〔 2〕苯並氮雜Μ — 4 —羧酸 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） 17 ΜΒ7 五、發明説明（15 ) ，2 —吡啶甲硫基， 化物； 〔4S_〔4e，7 a ( R ' ) ，1 2 b /5 (1一合氧基—2 (R) -硫基一3 -苯丙 1 ，2 ，3 ， 基一吡啶並〔 a 2 b —八 苯並氮雜 )-7-( 基）胺基〕一 氣_ 6 _合氧 革—4 _羧酸 2 —硫代乙酸嗎福啉甲醯胺，二硫化物； 4S —〔4a，7a(R') > 12b/?] 1 一合氧基—2 (R) —硫基—3_苯丙 1，2，3，4，6，7，8 基—吡啶並〔2 ，1 — a〕〔 ，L 一半胱胺酸，二硫化物； 2 b -八 苯並氮雜 〕一 7 -〔 基）胺基〕一 氫一 6 -合氧 革—4 _羧酸 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 士衣.

、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 〕- 7 -〔 基）胺基〕_ 氬一 6 —合氧 葶一4 —羧酸 基一耻卩定並〔2 ，1 — a 〔4S—〔“，7a(R-) ，12b/5〕 (1 一合氧基一 2 (R) —硫基—3 —苯丙 1 ，2 ，3 ，4 ，6 ，7 ，8 ，1 2 b —八 基—吡啶並〔2 ，1 一 a〕 〔 2〕苯並氮雜 ，N —乙醯—L 一半胱胺酸，二硫化物； 〔4S —〔4e，7a(R_) ，12b/3〕 (1 一合氧基一 2 (R) —硫基—3 —苯丙_)胺基〕 2 b —八気一 6 —合氧 苯並氮雜革一 4 一羧酸 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 18 A7 B7 五、發明説明（16 ) ，L _半胱胺酸乙酯，二硫化物 〔4S — 〔4β， ( R ') b β (1_合氧基—2 (R) -硫基—3 —苯丙 l，2，3，4，6，7，8，12b -八 基—吡啶並〔2 ，1 一 a〕 〔 2〕苯並氮雑 ，2 _硫基吡啶，二硫化物； 〔4S — 〔4a， 7 a ( R ' ) ， 12b/?, (1—合氧基—2 (R) —硫基—3 —苯丙 基）胺基〕一 氫一6 -合氧 革一 4 一羧酸 1 ，2 ，3 ， 基—吡啶並〔 6 1 1 2 b -八 〕苯並氮雜 ，（S)—l—(2 —甲基丙基）一2 ，二硫化物： 〕- 7 -〔 基）胺基〕一 氫一 6 _合氧 革一 4 _羧酸 硫基）一乙胺 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -士-衣.

、1T 4S— la (R') » I 2 b β . 1-合氧基—2 (R)—硫基—3 —苯丙 一 7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 2 b —八 基一吡啶並 5 1 — a 苯並氮雜 ，（R)_l — (2 —甲基丙基）一2_( ，二硫化物： 基）胺基〕一 氫一 6 -合氧 革一 4 _羧酸 流基）_乙胺

S a ， a

R 12b/? -7 1—合氧基—2 (R)—硫基一 3 —苯丙基）胺基〕— 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐 19 經 濟 部 中 k 準 消 費 人 社 印 製 A7 B7 五、發明説明（17 ) l，2，3，4，6，7，8，12b —八 氬一6 —合氧 基一吡啶並〔2 ，1 — a〕 〔 2〕苯並氮雜 革_ 4 —羧酸 ，（S)—l — （2 —甲硫乙基）一2 —( 硫基）一乙胺 ，二硫化物； 〔7a (R·)，12b/?〕- 7 -〔（1- -合氧基—2 (R)—硫基一 3 —苯丙基）胺基〕—1 ， 2 ，3 ，4 ， 6 ，7 ，8 ，1 2b -八氫—6 -合氧基- 吡啶並〔2 ， 1 - a ] 〔2〕苯並氮雜革，（R)—l_ (2 —甲硫乙 基）_ 2 _(硫基）一乙胺，二硫化物； [la ( R ' ) ，12b/?〕-7 —〔（1- -合氧基一2 (S)—硫基一 3 -苯丙基）胺基〕—1 ， 2 ，3 ，4 ， 6 ，7 ，8 ，1 2b —八氫—6 -合氧基一 吡啶並〔2 ， 1 一 a〕 〔 2〕苯並氮雜革，乙硫基，二硫 化物； (7 ( R )’12b/?〕— 7 —〔（1- •合氧基一 2 (S) _硫基—3 -苯丙基）胺基〕_1 ， 2 ，3 ，4 ， 6 ，7 ，8 ，1 2b —八氫—6 —合氧基— 吡啶並〔2 ， 1 一 a〕 〔 2〕苯並氮雜革，2 —羥基乙硫 » 基，二硫化物 [la ( R ' ) ，12b/?〕-7 —〔（1- 合氧基—2 (S)—硫基一 3 —苯丙基）胺基〕一 1 ， 2 ，3 ，4 ， 本紙張尺度適用1丨1國國家標準（CNS ) A4規格（2丨OX 297公釐） . -20 - 請 先 閲 讀 背 之 意 事 項 再 尝

A 訂 經 部 中 k Η 準 Μι 員 工 消 費 杜 印 製 ^ ;；·^ ^ ^ ' ，嫌 .V'，1 A7 B7 五、發明説明（18 ) 6 ，7 ，8 ，1 2b —八氫.—6 -合氧基— 吡啶並〔2 ， 1 - a ] 〔2〕苯並氮雜革，2 —二甲胺基 乙硫基，二硫 化物； {la ( R ' ) ，12b/?〕-7-〔（l- -合氧基_ 2 (S) -硫基_3-苯丙基）胺基〕—1 ， 2 ，3 ，4 ， 6 ，7 ，8 ，1 2b —八氫—6 -合氧基— t肚啶並〔2 ， 1— a〕 〔2〕苯並氮雜革，爷硫基，二硫 化物； [la ( R ' ) ，12b/?〕—7—〔（l - 合氧基一 2 (S) _硫基一 3_苯丙基）胺基〕—1 ， 2 ，3 ，4 ， 6 ，7 ，8 ，1 2b—八氫—6 -合氧基— 肚啶並〔2 ， 1 一 a〕 〔 2〕苯並氮雜罩，2 — D比啶甲硫 » 基，二硫化物 [la ( R ' ) ，12b/3〕— 7 —〔（1 一 合氧基_ 2 (S)—硫基一3 —苯丙基）胺基〕一1 ， 2 ，3 ，4 ， 6 ，7 ，8 ，1 2b —八氫—6 -合氧基一 吐啶並〔2 ， 1 _ a〕 〔 2〕苯並氮雜革，2 -硫代乙酸 馬福咐甲醯胺 ，二硫化物； [7a ( R ' ) ，12b/?〕-7 —〔（1一 合氧基一 2 (S) _硫基—3 —苯丙基）胺基〕一1 ， 2 , 3 ，4 ， 6 ，7 ，8 ，1 2 b —八氫—6 —合氧基— ]比啶並〔2 ， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公犛） -21 - 請 先 閲 讀 背 ιέ 之 注 意 事 項 再 填 寫 本 頁 訂 經 濟 部 中 央 標 準為 員 工 消 費 A 社 印 製 -- -- Μ Β7 五、發明説明（19 ) 1 - a ] 〔2〕苯並氮雜革，L —半胱胺酸 ，二硫化物； 〔7a(R”，12b/3〕—7—〔（l- -合氧基一 2 (S) _硫基—3 —苯丙基）胺基〕一 1 ， 2 ，3 ，4 ， 6 ，7 ，8 ，1 2b —八氫一 6 —合氧基一 吡啶並〔2 ， 1— a〕 〔2〕苯並氮雜革，N_乙醯—L 一半胱胺酸， 二硫化物； {Ία ( R ' ) ，12b/5〕-7—〔（l- -合氧基一 2 (S) -硫基—3 —苯丙基）胺基〕_1 ， 2 ，3 ，4 ， 6 ，7 ，8 ，1 2b —八氫一6 —合氧基~ 吡啶並〔2， 1 - a ) 〔2〕苯並氮雜革，L 一半晄胺酸 乙酯，二硫化 物； [la ( R ' ) ，12b；5〕— 7 —〔（1- 合氧基一 2 (S)—硫基—3 -苯丙基）胺基〕—1 ， 2 ，3 ，4 ， 6 ，7 ，8 ，1 2b -八氫—6 —合氧基— 肚啶並〔2 ， 1 - a〕 〔 2〕苯並氮雜革，2 -硫基吡啶 ，二硫化物； [7^(R')>12b/i]-7-[(l- -合氧基一 2 (S) —硫基一 3 -苯丙基）胺基〕—1 ， 2 ，3 ，4 ， 6 ，7 ，8 ，1 2b -八氫—6 —合氧基— 丨比啶並〔2 ， 1— a〕 〔2〕苯並氮雜革，（S)— 1 — (2 —甲基丙 基）一 2 —(硫基）一乙胺，二硫化物： 本紙張尺度適闲中國國家標隼（CNS ) A4規格（2丨OX 297公釐） -22 - 象 請 先 閱 背 1¾ I 事 項 再 填 寫 本 頁 袭 訂 五、發明説明（20

〔7 a ( R b β A7 B7 7 〔（1一合氧基一2 (S) —硫基一 3 —苯丙基）胺基〕 1 6 ，7 ，8 ，1 2b —八氫—6 —合氧基 1— a〕 〔2〕苯並氮雜革，（R) — 1 基）一 2 —（硫基）一乙胺，二硫化物； la ( R ' ) ，1 2 b (S ) -硫基一3 _苯丙基）胺基〕一 1 6 ，7 ，8 ，1 2b -八氫—6 -合氧基 1 — a〕 〔2〕苯並氮雜革，（S)_l 基）一 2 — （硫基）一乙胺，二硫化物； 吡啶並〔2 ， (2 _甲基丙 合氧基一 2 吡啶並 2 _甲硫乙 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 〔7a (R ) ，12b/?〕—7—〔（l- (S) —硫基一 3 -苯丙基）胺基〕_1 ， 6 ，7 ，8 ，1 2b —八氫—6 -合氧基一 1 — a〕 〔2〕苯並氮雜革，（R)— 1 — 基）_ 2 —（硫基）一乙胺，二硫化物；

7 or ( R b β 7-((1 R)—硫基一 3 -苯丙基）胺基 a 合氧基一 2 肚啶並 2 —甲硫乙 合氧基一 2 1 2 b —八氫一 6 —合氧基—丨吐(I定並 苯並氮雜革，乙硫基，二硫 匕物； 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 23 - A7 B7五、發明説明（21 ) 〔7a(R·) ，12by3〕一7 — 〔（If 合氧基一2 (R)-硫基一 3 —苯丙基）胺基〕一1 ， 6 ，7 ，8 ，1 2 b —八氫一 6 —合氧基一 1 - a 苯並氮雜革，2 -羥基乙硫 {la ( R ' ) ，12b/?〕〕— 7-〔（ 2 (R) _硫基一 3 —苯丙基）胺基]_1 ，1 — a ，1 2 b —八氫一6 —合氧基 2〕苯並氮雜革，2 —二甲胺 吡啶並〔2 ， 基，二硫化物 一合氧基一 _ Utt B定並〔2 乙硫基，二硫 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 士，衣- 化物； a

R b β 7-((1 R) —硫基一 3 —苯丙基）胺基〕-1 ， ，7 ，8 ，1 2b —八氫一 6 —合氧基 a 苯並氮雜革，乙硫基 硫

、1T 合氧基一 2 肚啶並 化物； 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 7 a ( R ') b β 7 — 〔 （ 1 合氧基一 2 R) _硫基一 3 -苯丙基）胺基〕_1 ， ，7 ，8 ，1 2 b —八氫—6 —合氧基一蚍啶並 a 苯並氮雜革，2 -羥基乙硫基，二硫化物 la ( R ') b/?〕一 7—〔 （1—合氧基一2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（21()X 297公釐） 24 - 經 濟 部 中

A 標 準 局 員 工 消 f 合 作 社 印 製 Α7 Β7 五、發明説明（22 ) (R) -硫基一 3 —苯丙基）胺基〕—1 ， 2 ，3 ，4 ， 6 ，7 ，8 ，1 2 b —八氫—6 —合氧基— 吡啶並〔2 ， 1 一 a〕 〔 2〕苯並氮雜革，2 —二甲胺基 乙硫基，二硫 化物： ί 7 a ( R ' ) ，12b/?〕-7-〔（l- -合氧基一 2 (R) —硫基—3 -苯丙基）胺基〕一 1 ， 2 ，3 , 4 ， 6 ，7 ，8 ，1 2bT八氫—6 —合氧基— 吡啶並〔2 ， 1一a〕 〔2〕苯並氮雜革，笮硫基，二硫 化物； [7 ^ ( R * ) ，12by5〕-7-〔 ( 1 - 合氧基—2 (R) —硫基—3 —苯丙基）胺基〕一 1 ， 2 ，3 ，4 ， 6 ，7 ，8 ，1 2b—八氫—6—合氧基— ]比啶並〔2 ， 1 _ a〕 〔 2〕苯並氮雜革，2 — D比啶甲硫 基，二硫化物 ί 7 a ( R ' ) ，12b/?〕-7-〔（l- 合氧基一 2 (R) -硫基_3 -苯丙基）胺基〕一 1 ， 2 ，3 ，4 ， 6 ，7 ，8 ，1 2b_八氫—6-合氧基- 吐啶並〔2 ， 1 — a〕 〔 2〕苯並氮雜革，2 —硫代乙酸 ί馬福咐甲醯胺 ，二硫化物； [la ( R ' ) ，12b/J〕— 7 —〔（1- 合氧基—2 (R) -硫基—3 —苯丙基）胺基〕—1 ， 2 ，3 ，4 ， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2丨0X 297公釐） -25 ^ 請 先 閱 讀 背 冬 ί 事 項 填 寫 本 頁 裝 A7 B7 五、發明説明（39 ) 生標的化合物。 實施例1 0 4S — 〔4a， 7 a ( R * ) 1 2 b /3 1一合氧基—2 (S) -硫基一 3 -苯丙 1 ， 3 1 2 b —八 7 — 基）胺基]一 氫一6 —合氧 基——[1比u定並 1 — a 苯並氮雜 ，二苯甲酯，_N —(第三丁氧羰基）L_ ，二硫化物： 示意圖B ，步驟a ： 結合〔4 S _〔 一 7 —〔 （1—合氧基_2 (S) —硫基 胺基〕一1，2，3，4，6，7，8, 合氧基—[I比陡並〔2，1— a〕 [ 2 4 —羧酸，二苯甲酯，2 —硫代吡啶，二 1 . OOg， 1 . 4mmoj?)及一N — 革_ 4 _羧酸 半胱胺酸乙酯 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 )—L —半胱胺酸乙酯（0 於脫氣乙醇/二氯甲烷（1 拌1 8小時。於眞空中蒸發 析，依序以2 8 %乙酸乙酯 酯/己烷洗提產生標的化合 .4 y g ，z . 0 m 又）/ ( 2 成殘留物。殘留 /己烷及之後之 物。 2 b 卢〕〕 3 -苯丙基） 2 b —八氫― 苯並氮雜革一 化物（ ,第三丁氧羰基 0 m m 〇 2 ) m又）中。攪 物於矽膠上層 0 %乙酸乙 I-----------'yi衣-----—訂------1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實施例1

S a a

R 1 2 b /i 本紙張尺度適用中阐國家標準（CNS ) Λ4規格（2 10X2^7公釐） -42 經 濟 部 中 k 標 準 員 工 消 合 作 社 印 製 Α7 Β7 五、發明説明（23 ) 6 ，7 ，8 ，1 2b —八氫一6 —合氧基一 吡啶並〔2 ， 1 _ a〕 〔 2〕苯並氮雜革，L 一半胱胺酸 ，二硫化物； ί 7 a ( R ' ) ，12b/5〕-7-〔（l- -合氧基一 2 (R)—硫基_3_苯丙基）胺基〕一 1 ， 2 ，3 ，4 ， 6 ，7 ，8 ，1 2b —八氫_6 -合氧基— 吡啶並〔2 ， 1 — a〕 〔2〕苯並氮雜革，N —乙醯一 L 一半胱胺酸， 二硫化物； {la ( R * ) ，12b/?〕— 7 —〔（1- -合氧基一 2 (R) _硫基一3 —苯丙基）胺基〕—1 ， 2 ，3 ，4 ， 6 ，7 ，8 ，1 2 b —八氫—6 —合氧基一 吡啶並〔2 ， 1 — a〕 〔2〕苯並氮雜革，L —半胱胺酸 乙酯，二硫化 物； {Ία ( R * ) ，12b/3〕-7-〔 ( 1 - 合氧基一 2 (R)—硫基—3 —苯丙基）胺基〕—1 ， 2 ，3 ，4 ， 6 ，7 ，8 ，1 2 b —八氫—6 —合氧基一 此啶並〔2 ， 1 - a〕 〔 2〕苯並氮雜革，2 _硫基吡啶 ，二硫化物； {la ( R ' ) ，12b/3〕—7 —〔（1- 合氧基_ 2 (R) _硫基一 3 —苯丙基）胺基〕一 1 ， 2 ，3 ，4 ， 6 ，7 ，8 ，1 2 b —八氫—6 —合氧基一 丨比啶並〔2 ， 1 - a ] 〔2〕苯並氮雜革，（S)— 1 — (2 —甲基丙 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4現格（210X 297公麓） -26 - 請 先 閱 讀 背 意 事 項 再 填 寫 本 頁 訂 五、發明説明（24 基）一2 (硫基）一乙胺 A7 B7 化物 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (R)—硫基—3 -苯丙基）胺基〕_1 ， 6 ，7 ，8 ，1 2b_八氫—6 —合氧基_ 1 - a ) 〔2〕苯並氮雜草，（R) — 1 — 基）(硫基）一乙胺，二硫化物； {la ( R ' ) ，12b/3〕— 7-〔（1- (R) —硫基_3_苯丙基）胺基〕_1 ， 6，7，8 ，1 2b -八氫—6 —合氧基一 1 - a ) 〔2〕苯並氮雜革，（S)—l — 基）一 2 — （硫基）一乙胺，二硫化物； {la ( R * ) ，12b 冷〕-7 -〔（1- (R) -硫基一3 -苯丙基）胺基〕_1 ， 6 ，7 ，8 ，1 2b-八氫一 6 —合氧基一 1 一 a〕 〔 2〕苯並氮雜革，（R ) — 1 — 基）_ 2 - （硫基）一乙胺，二硫化物。 一般合成法列於示意圖A製備式（I ) 一合氧基一 22 ，3 ，4 ， 吡啶並〔2， (2 —甲基丙 合氧基一 2 吡啶並 2 —甲硫乙 合氧基一 2 肚啶並〔2 ， (2 —甲硫乙 化合物之方法 基皆如前定義 中。示意圖A中，除非另有陳述，所有取代 。示意圖A所用之原料、試劑、技術及方法皆爲一般熟習 此技藝者所已知者。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 27 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

I I I- - n ^--I —^-士，衣—_ i f (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T ^ 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 A7 B7五、發明説明（27 ) 保護基之選擇、使用、及去除法及採用 e n e之有機合成Φ之保護基所述者等適當保 保護基之方法係熟習此技藝者已知者。保護 護基依所需順序去除之方法產生式（I )二 下列實施例表示意圖Α之一般合成法。 於說明而絕非限制本發明範疇。下列實例中 有所列定義：' g "意指克，w ⑺# mj?"爲毫升，爲攝氏度數，〜Rf ，意指熔點，、dec"癬分解’ 濃度，且、TLC"爲薄層層析。 實施例1 〔7 a ( R ) J~~§~^_二硫基一3 -苯丙基）胺基_ 1 — 基」——-工二」2 -甲某丙某）-2 硫化物： 示意圖A，步啤

結合〔7 a ( R 1—合氧基一2 (S) -硫 基-吡啶並 2

S 諸如T. G r e _ 護基依序去除 基去除法及保 硫化物。 此類實例僅用 下列用辭具 爲毫莫耳，、 爲滯留因子 爲莫耳 b /? 〕一 7 1 2 b —八氬一fi _〕苯並氮雜革，（S )_

s ) (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 装_ 訂 基 本丙基）胺基〕 2 b〜八 苯並氮雜輕 嵐一 6 —合氧 m m 〇 及

S

N (第 3〇 本紙張尺錢财關家標準（CNS ) Λ4&格（21()X2y7i^7 五、發明説明（26 ) A7 B7 結構（1 )之二硫化物可藉技藝界已知 B . P . Roques e t a I . J . Med Ch em . λ λ , 1992)。結構（2 )之硫醇係1992年4月22由 利申請案第0 4 8 1 5 2 2 A 1所描 示意圖A,步驟a中，適當之結構（1)二硫 結構（2)硫醇接觸產生式（丨）二硫化物或式（ 化物。適當之結構（1)二硫化物係式中G爲式 所需者，或式中G爲結構 jCH2)rrTrriR8 R9 之方法製得， 2473-2481 ( 公開之歐洲專 述者。 化物與適當之 I)經保護二硫 (I)最終產物 其中當R 9在 式（I)最終產物中爲胺基時，則此處R 9爲經#三丁氧羰基保 護之胺基。適當結構（2)硫醇係式中IU，R2 -CH2-,且1?3與八1爲如式（I)最終產物中所 在最終產物- C〇2H時，則此處A1爲-C 00 例如，適當之結構U)二硫化物與適當 接觸。於諸如乙醇、甲醇、二氯甲烷、或# 及A2爲氫，X爲 需者，且當A α 二苯甲基。 之結構（2)硫醇 醇或甲醇與二 氯甲烷之混合物等適當溶劑中進行反應。浓劑藉於反應前 I--------气------訂------線/ (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 使氮氣流經其中經15分鐘而脫氣。反應使$ 當量之適當之結構（1)化合物進行。反應於 溫度之溫度下進行，較佳溫度10°C至30°C。 1至48小時。可藉技藝界已知之技術單離產 蒸發、及沈澱。產物可藉餍析及再結晶純。 示意圖A，選擇性步驟b中，經保護;4式（I 化物藉著以三氣乙酸處理而脫保護產生式（ .0至4.0莫取 0°C至溶劑回流 反應通常需要 昀，諸如萃取、 二硫 )二硫化物0 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 29 - 經 濟 部 中 k h 準 為 員 工 消 合 社 印 製 A7 B7 五、發明説明（28 ) 三丁氧羰基）一 1一 （2 —甲基丙基）一 2 一（硫基）_ 乙胺，2 —硫代吡啶，二硫化物；（0.2 9 7 g， 0 . 867mmoj?)於脫氣乙醇（7mj? )中。攪拌 1 8小時。於眞空中蒸發。於矽膠上層析， 依序以2 0 % 乙酸乙酯/己烷及之後之3 3 %乙酸乙酯/ 己烷洗提產生 泡沬狀標的化合物。 實施例2 i7iv(R')>12b/?]-7-f(S) 一（1 -合 氧基一 2 (R) —硫基一 3 -苯丙基）胺基 ]-1 ，2 ， 3，4，6，7，8，12b -八氣—6 — 合氧基-吡啶 並〔2 ，1 _ a〕 〔 2 ]苯並氮雜罩，(S )-N —(第 三丁氧羰基）一 1_ ( 2 —甲基丙基）一2 —(硫基）一 乙胺，二硫化物； 示意圖A，步驟a : 結合〔7^_(R_) ，12bL〕— 7 — 〔（R ) - (1—合氧基_2 (S) —硫基—3 —苯丙 基）胺基〕一 l，2，3，4，6，7，8，12b -八 氬_ 6 —合氧 基—吡啶並〔2 ，1 — a〕 〔 2〕苯並氮雜 葶（ 0 . 480 ， 1 . 20mmoj?)及（S) —N —(第三 丁氧羰基）一1— (2 —甲基丙基）—2 — (硫基）一乙 胺，2 —硫代吡啶，二硫化物；（0.50 0 g， 1 · 4 6mmo又）於脫氣乙醇（1 Omj? )中。攪拌 2 0小時。於眞空中蒸發。於矽膠上層析， 嚷序以2 0 % 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210 X 297公釐） _ j 1 - 1 丁 請 先 閲 讀 背 © 意 事 項 再 填— 舄 波 本衣 頁 經 濟 部 中 央 標 準 扁 員 工 消 t 合 社 印 製 Μ Β7 五、發明説明（29 ) 乙酸乙酯/己烷及之後之3 3 %乙酸乙酯/ 己烷洗提產生 泡沫狀標的化合物。 實施例3 i4S-f4»> la (R') ，12b 召] 一 7 — f ( S) — ( 1 -合氧基—2 (R)—硫基_3 一苯丙基）胺 基〕一1，2，3，4，6，7，8，12 b —八氨—6 —合氣基一吡啶並.「2 ，1 一 a ] 〔 2 ]苯 並氛雜革.一4 -羧酸，（S) _N_ (第三丁氣羰某）_ 1 - ( 2 —甲 基丙基）_ 2 -(硫基）—乙胺，二硫化物 » 示意圖A，步驟a : 結合〔〔4 S 〔 4 π，7 a_ ( R ' ) ，1 2 b [〕〕 —7 —〔 （1一合氧基—2 (R)—硫基一 3 —苯丙基） 胺基〕—1，2，3，4，6，7，8，1 2 b —八氯— 6_合氧基—耻卩定並〔2 ，l — a〕 〔2〕 笨並氮雜革一 4 —竣酸（0 . 53g ， 1 · 2 Immo 义 )及（S )- N —(第三丁氧羰基）-1— ( 2 —甲基丙 ) 一 2 -（ 硫基）_乙胺，2 —硫代吡啶，二硫化物； (0.415 g ，1 . 2 lmmoj?)於脫氣乙醇（1 0 T1义）中。攪 拌1 8小時。於眞空中蒸發。於矽膠上層析 ，以2 5 %乙 酸乙酯/己烷及洗提產生標的化合物。 實施例4 ί 4 S — r 4 «，7 « ( R ' ) ，1 2 b ] -7-(( 本紙張尺度適;f]中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公犛） -32 - 請 先 閱 1買 背 意 事 項 再 填 寫 本 頁

A 1 丁 1 A7 B7 五、發明説明（30 ) 1—合氧基一 2 ( S )—硫基一3 —苯丙基 ，1 2 b —八氫 )胺基 6 —合氧基 P定並 苯並氮雜革 二苯甲酯，（S)_N_ (第三丁氧羰基） 甲基丙基） 2 — （硫基）一乙胺， 化 物： 羧酸 (2 示意圖A ’ 步驟a ： 結合〔 7-((1 基〕—1， _合氧基一 一羧酸，二 S — > la ( R ' ) ， 1 合氧基一2 (S)_硫基一3 吡啶並〔2 ，1 a 苯 g )及（S) — N—(第三丁氧羰基） 基）一 2 — (0.34 1 0 m ]?) 層析，依序 乙酯/己烷 (硫基）_乙胺，2 _硫代吡啶 0g， 0 . 992mmo 又）於 中。攪拌1 8小時。於眞空中蒸 以2 5 %乙酸乙酯/己烷及之後 洗提產生泡沬狀標的化合物。 2 b /3〕一 一苯丙基）胺 b -八氫_ 6 並氮雜革一 4 7 m m 〇 又 2 —甲基丙 二硫化物； I兌氣乙醇（ 發。於矽膠上 之3 3 %乙酸 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實施例5 a R ' ) ，12b/3]— 7 —

S 氣基一 2 (S) -硫基—3 -苯丙基）胺基 1 2 b —八氧一6 並 ，1 a 苯並氮雜罩

S 一 （1 _ 合 1 ， 全氧基一吡啶 )-1-(2 甲基丙基）一 2 —(硫基）一乙胺， 化物三氟乙酸 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） 33 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •装- 、-=5 經濟部中央標準局負工消費合作社印製

I---.-------^士衣-------IT------1 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 五、發明説明（33 ) 質譜 C I / C Η 4〔 Μ 實施例7 Η

S a ， a

R A7 B7 1~~合氧基一2 ( R )—硫基一3 —苯丙 基）胺基〕一 ，3 2 b —八 氣一 6 -合氧 基-吡啶並 ，1 — a 苯並氮雜 草一 4 一羧酸 ，（S ) - 1 — ( 2 —甲基丙基）-2 -（ 硫基 乙胺 ，二硫化物三氟乙酸捺； 示意圖A，選擇性步驟b :

I , fd (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 結合〔4S — 〔4a，7a(R_)，： 一 7 —〔 （ 1—合氧基—2 (R)—硫基— 胺基〕—1，2，3，4，6，7，8，1 6 -合氧基—吡啶並〔2 ，1 — a〕 〔 2〕 4 一羧酸，（S) - N —(第三丁氧羰基） 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（210/2^)7公釐） 2b/?〕〕 3 -苯丙基） 2 b -八氫― 苯並氮雜革-1-(2- -36 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

ml 1— mV; HI- 1---1 -In - !! I . 士·....... —>^i 1- ! - - - - - -. \ 4 I— ml _- In (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 五、發明説明（35 ) 胺基〕—1 ，2 ，3 ，4 ，6 ，7 ，8 ，1 6 -合氧基一毗啶並〔2 ，1 — a〕 〔 2〕 4 —羧酸，二苯甲酯，（S)—N —(第三 1— (2_甲基丙基）一2 — （硫基）_乙 (0 . 486g， 0 . 77mmoj?)茴香 mmoi?)及三乙酸（1 . 4mS)於二 m又）中。攪拌3小時並於眞空中蒸發得到 物以己烷碾製成固體，過濾並於眞空中乾燥 化合物。 質譜 C I/CH4〔M+H〕— 5 7 0。 示意圖B列岀另外一種製備式（I )化 成法。示意圖B中，除非另有陳述，否則所 前定義。示意圖B中所用之原料、試劑、技 係一般熟習此技藝者已知者。 2 b -八氬一 苯並氮雜革一 丁氧羰基）一 胺，二硫化物 醚（7 7 氯甲烷（7 殘留物。殘留 產生固態標的 合物之一般合 有取代基皆如 術、及方法皆 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2 10X297公釐） 38 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

.....I 1^1 ml . i-li— I I ---- . I n^i - UK 一 .V iii ! 1! m^— ϋ^— ml • I 分 、1 「 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本1) A7 B7 補充 五、發明説明（37 ) 示意圖B，歩驟a中，適當之結構（3)硫 (4)二硫化物接觸，藉示意圖A,步驟a之方 硫化物或經保護之式（I)二硫化物。適當之 式中G爲如式（I)最終產物所需者，或式中 JCHzJrTijfjRe R9 本以年 _與適當之結構 4產生式（丨）二 結構（3)硫醇係 爲結構

G ，其中Rt 2爲氫，或當式（I)齩終產物中之 R12爲氫時則此處R12爲第三丁氧羰基，Ri 結構（6)二硫化物係式中1^,1?2與A2爲氫，X津 與人1爲式（I)最終產物中所需者，且當式（I 爲- C〇2H時，此處人1爲-(：00-二苯甲基。適當 物可藉技藝界已知之方法，B. P. Roques_i 爲 乙基。適當之 _ C Η 2_ ,且 R 3 終產物中iU 之結構（6)化合 a 1 . J . Med. )最 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝

Chem.33.2 473 - 2 48 1 ( 1 992)，由 1 992年 4月 22 專利申請案第0 48 1 5 22 A1所述之結構（2) 示意圖B，選擇性步驟b中，經保護之 化物藉著以三氟乙酸處理，或藉著乙酯被鹸 鈉或氫氧化鉀）水解，而脫保護，而如上 擇性步驟b般地產生式（I )二硫化物。 下列實施例表示意圖B之一般合成法。 於說明而絕非限制本發明範畴。下列實例 有所列定義：’'g ’‘意指克，” mm〇厂爲毫莫耳，， °C ”爲攝氏度數，"Rf ”爲滯留因子，"mp”意指 分解/'1Γ爲莫耳濃度，且"TLC"爲薄層層析 實施例9 曰公告之歐洲 化合物製得。 式（I )二硫 (例如氫氧化 示意圖A，選 此類實例僅用 中，下列用辭具 m Κ爲毫升，" 熔點，"d e c"爲 ---------々·#------1Τ------序1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX297公釐） -40 - A7 B7 五、發明説明（40 ) (1 _合氧基一 S) -硫基—3 —苯丙 1 2 b —八 基）胺基] 氫一 合氧 基一吡啶並 苯並氮雜 m — 4 —羧酸 ，二苯甲酯，笮硫某，二硫化物： 示意圖B ，步驟a : 結a 4S —〔4a，7&(R"*)， 7 —〔 （ 1 —合氧基一 2 ( S )—硫基一 口 胺基〕 1 ， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 6 _合氧基—Hit B定並〔 4 _羧酸一二苯甲酯， 1 . 0 0 g > 1 . 4 m 1 . 7mm〇j?)於脫 (3 m $ )中。攪拌1 m m o j? 5 1 . 3 5m 中蒸發成殘留物。於矽 /己烷及之後之3 0 % 化合物。 實施例1 2 2，1 - a〕〔 2〕 2 -硫代吡啶，二硫 m 〇 $ )及苄硫醇（ 氣乙醇/二氯甲烷（ 8小時。添加苄硫醇 m 〇 ]?)並攪拌2 4 膠上層析，依序以2 乙酸乙酯/己烷洗提 S-i4g> Ία (R~) > 12b/?l 1-合氧基一 2 (S) -硫基—3 —苯丙 1 2 b 八 1 一 a 苯並氮雜 2 b β )) 3 -苯丙基） 2 b _八氫一 苯並氮雜革- 化物 m L ， 1 5 m j? ) / (0 . 1 5 小時。於眞空 5 %乙酸乙酯 產生固狀標的 7 - 「 基）胺基]一 氛一 6 —合氧 革一4 一羧酸 ---,--.---' I 士—农------訂------線 I Τ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 乙硫基 ih物： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4現格（2Ι〇Χ 297公釐） 43 A7 B7 五、發明説明（41 ) 示竟圖B，步驟 結合

S —7_〔 （ 1—合氧基一 2 (S)—硫基— 胺基〕-1 ，2 ，3，4 ，6 ，7，8 ，1 6 _合氧基—吡啶並〔2 ，1 — a〕 〔 2〕 4 _羧酸，二苯甲酯，2 -硫代吡啶，二硫 1.20g，1.68mmo芡）及乙基硫 mi? ，2 . 7mmo$)於脫氣乙醇/二氯 m义）/ ( 3 m Θ )中。攪拌1 8小時。添 0 2 Om$ ，2 · 7mmoj?)並攪拌 2 空中濃縮得到殘留物。殘留物於矽膠上層析 酸乙酯/己烷洗提產生固狀標的化合物。 實施例 b β 3 —苯丙基） 2 b —八氫_ 苯並氮雜革一 化物（ 醇（0 . 2 甲烷（1 5 加乙基硫醇（ 小時。於眞 以3 0 %乙 7 - 1—合氧基_2 (S) —硫基—3—苯丙基）胺基 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 女衣_ 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 基_ Ρίί B定並 a 酯，2 —羥乙硫基， 苯並氮雜革一4 一竣酸 化物

示竟圖B，步驟a : 結合〔4 S —〔 4 π，7 π ( R 口 一 7 —〔（ 1 胺基〕_ 1 ，2 ，3 6 —合氧基一吡啶並 氧基一 2 (S)—硫基— 2b/?〕〕 3 —苯丙基） 2 b —八氣 苯並氮雜革 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 44 - 五、發明説明（42 ) 4 _羧酸，二苯甲酯 ，2 —硫代吡啶， 硫 g .5 m in 〇 2 —羥 ’ 2 · 85mm0^)於脫氣乙 (1 5m又）/ (3m又）中。搜招8小 烷稀釋並以飽和氯化鈉溶液萃取。& M g s 層，過濾，並於眞空中濃縮得到殘留物。殘 層析，依序以3 0 %乙酸乙酯/己丨完&之@ 乙酯/己烷洗提產生標的化合物。 實施例1 4 ΓΏ 化物（ 乙基硫醇（ 醇/二氯甲院 時。以二氯甲 0 4乾燥有機 留物於矽膠上 之5 0 %乙酸 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 s — 〔4a，7a(R h B -7 - 1—合氧某一2 (S)_ -硫基—3 —苯丙某 )胺基1 — 1 ，2，3，4，6，7，8，l2h -八假 _ 6 —合氧基 一 D比卩定並〔2 ，1 — a〕 〔 2〕苯#氮雜革 —4 _羧酸， 二苯甲基，2 —吡啶甲硫基二硫化物： 不意圖B，步驟a : 結合〔4 S，〔 4 a，7 a ( R · ) ，1 2 b /3〕〕 —7—〔 （ 1—合氧基—2 (S)-硫基_ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 胺基〕—1 ，2 ，3，4 ，6 ，7，8，1 6 —合氧基—U比啶並〔2 ，1 一 a〕 〔 2〕 4 —羧酸，二苯甲酯，2 -硫代吡 1.00g，1.40tnm〇^) 0.26g，2.1〇於脫氣乙醇 )/ ( 2 m又）中°攪拌1 8小時 陡， 及吡 / 二 。於 啶甲 氯甲 眞空 3 —苯丙基） 2 b -八氮— 苯並氮雜卓一 ί匕物；（ :流醇（ :完（1 〇 m义 中濃縮成殘留 本紙張尺度適用中國國家標华（CNS ) Λ4規格（2丨0X2W公釐）_ 經 濟 部 中 標 準 員 工 消 費 人 h 杜 印 製 A7 B7 五、發明説明（43 ) 物。殘留物於砂膠上層析，依序以3 〇 %乙 酸乙酯/己烷 及之後之5 0 %乙酸乙酯/己烷洗提產生標 的化合物。 實施例1 5 2 —硫代乙酸嗎福啉甲醯胳： 示意..圖B，步驟a所用原料之製法： 結合氯乙醯氯（2 . 〇〇m$，25 0 m m 〇 又） 及N —甲基嗎福琳（2 · 7 6 m又，2 5 . 0 m m 〇 芡） 於二氯甲烷（1 〇 〇m$〉中。於冰浴中冷 卻。添加嗎福 琳（2 · 19mj?， 25 . Ornmo^)並 於冰浴中攪拌 1小時。溫至室溫並攪拌1小時。以5 %硫 酸冷水溶液， 飽和碳酸氣鈉水溶液，及飽和氯化鈉水溶液 萃取。以 N a 2 S 0 4乾燥有機層，過濾，並於眞空中 蒸發產生氯乙 酸嗎福啉甲醯胺。 結合如上製備之氯乙酸嗎福啉甲醯胺（ 2 . 8 8 g， 17.6mmoi?)及巯基乙酸（1.40 m又， 20 . Ommoi?)於脫氣二甲基甲醯胺（ 1 0 m Θ)中 。緩緩添加碳酸鉋（3 · 2 6 g，1 0 . 0 m m o )， 視需要提供冷卻，保持反應混合物溫度低於 4 0 °C。於室 溫攪泮1 6小時。反應混合物分佈於水及乙 駿乙酯間。以 N a 2 S 0 4乾燥有機層，過濾並於眞空中蒸 發得到殘留物 。殘留物於矽膠上層析，依序以4 0 %乙酸 乙酯/己烷及 之後之6 6 %乙酸乙酯/己垸洗提產生之2 一乙醯硫代乙 酸嗎福啉甲醯胺° 本紙張尺度適用中阈國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公慶）_ # _ 請 閱 讀 背 1¾ 之 注 意 事 項 再 填 寫 本 頁 Α7 _____Β7 五、發明説明（44 ) 結合上述2 —乙醯硫代乙酸嗎福啉甲醯 g，12 . 0mm〇又）及脫氣甲醇（5 0 浴中冷卻。添加氫氧化鍾水合物（1 . 〇 g m ιή ο β )。攪拌3小時。以6 N塩酸溶液 物至Ρ Η = 1 。反應混合物分佈於以及二氯 和氯化銨水溶液萃取有機層。以N a 2 S 〇 4 過濾，並於眞空中蒸發得到殘留物。殘留物 ，以乙酸乙酯洗提產生標的化合物。 實施例1 胺（2 . 5 0 m i?)。於冰 >24.0 酸化反應混合 甲烷間。以飽 乾燥有機層， 於砂膠上層析 n ......... I i j n J I---i - - I I 1^^ —I I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作枉印製 S β ，7 or ( R · ) ， 1 2 b_./9 —7 — ( 1 — 氧 革 — 2 ( S ) — 硫 基 — 3 — 丙 苓 ) 胺 蒂 Ί _ 1 2 3 4 > 6 J 7 5 8 1 2 b 八 △ 棊 _ 吡 D定 r 1 2 ? 1 a 1 ί 2 Ί 苹 並 氣 雜 革 羧 酸 9 二 苹 甲 酉旨 ， 2 硫 代 7, 酸 嗎 福 啉 甲 醯 胳 5 硫 化 物 示 意 圖 B 5 步 驟 a 結 合 ( 4 S — 4 a J 7 a ( R ' ) 1 2b/?〕 〕 一 7 — ( ( 1 — 合 氧 基 — 2 ( s ) — 硫 基 '~~ 3 — 苯 丙 基 ) 胺 基 — 1 5 2 3 5 4 5 6 7 ? 8 1 2 b — 八 氫 — 6 — 合 氧 基 — 吡 啶 並 C 2 5 1 — a ] C 2 ) 苯 並 氮 雜 革 — 4 — 羧 酸 > 一 苯 甲 酯 5 . 2 — 硫 代 吡 口定 9 二 硫 化 物 ( 1 0 0 g 9 1 4 0 m m 0 ) 及 2 — 基 乙 酸 嗎 福 啉 甲 醯 胺 ( 0 • 3 2 g 2 • 0 m m 0 义 ) 於 脫 氣 乙 醇 / 一 氯 甲 烷 ( 1 0 m ) / ( 2 ΙΌ ) 中 0 » 拌 1 6 小 時 0 於 訂 Λ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） 47 A7 B7 五、發明説明（45 ) 眞空中濃縮得到殘留物。殘留物於矽膠上層 乙酸乙酯/己烷洗提產生標的化合物。 析，以5 0 % 實施例1 7 S - a

R (1_合氧基_2 (S)_硫基一 3 —苯丙 ，3 ， 1 2 b 八 7 — ί 基）胺基〕~ 氫一 6 _合氧 基一Hit n定並 苯並氮雜 m _ 4 _羧酸

L 半胱胺酸乙酯 氟乙酸塩 示竟圖B，選擇性步驟b : 結合〔4S —〔4a，7a(R·)， —7 —〔 （1_合氧基—2 (S) —硫基· 胺基〕—1 ，2 ，3 6 -合氧基—吡啶並 4 _羧酸 苯甲酯，N — （第三丁氧羰基 2 b /3 3 -苯丙基） 2 b —八氨_ 苯並氮雜革一 L 一半胱 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ 胺酸乙酯，二硫化物（1 . 1 2 g ，1 . 茵香魅（1 . 4ιη^ ， 13 . Ommo 又 1 5 m $ )。於冰浴中冷卻。 本紙張尺度適用中國國家標準（CN_S ) Λ4規格（21〇χπ7公釐） m m 〇 3? 及二氯甲烷 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 -48 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝

---.--------Η装------訂------飞— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

m He . - i - n --» 1 n^i n u mi \ V 一 穿 、言 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局負工消費合作社印製

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、tT 經濟部中央標準局員工消費合作杜印裝

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ί : - -- - - I *-ζ^ ----- - - - - - - I I : II : 一aJn^i I I ^r. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 窗施例2 2 ί 4 S — ί 4 π ， 7 g ( R · 2 —硫代乙酸嗎福啉_甲醯胺， 耻啶 m 〇 二氯 1 . 殘留 留物 合物 a〕〔 2〕 苯並氮雜革- 甲硫基，二 硫化物（ 又）茴香醚 (0.75 甲烷（1 5 m又）。於冰 4 m 又）。 於冰浴中攪拌 物。添加四 氣化碳於殘留 。以己烷碾 0 6 2 〇 製、過濾並於 1. 2 b ^ Ί 〕一 7 —「 二~^-—苯丙 ...)胺基 1 — -1 2 b —八 1— 6 —合氬 Μ並氮雜 基一4 一羧酴 μ明说明（51 ) 6 _合氧基—吡啶並〔2 ， 4_羧酸，二苯甲酯，2〜 0.387g，0.53m m艾，6 . 9mmo又）及 浴中冷卻。添加三氟乙酸（ 3小時。於眞空中蒸發得到 物中，於眞空中蒸發得到殘 眞空中乾燥產生固狀標的化 質譜 C I/CH4〔M+H〕 2 ， 3 基一吡啶並ί 硫化物 -------------------.-II------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 示竟圖Β，撰擇伸步驟b ： 經濟部中央標準局男工消費合作、社印製 0

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SO 〇

co2h 結合〔4 S —〔 4 a， __ _ 本紙張尺度適用中國_家標準（CNS ) Λ4現格（21()X2l;7公釐）_ a

R b β 54 經 濟 部 t 標 準 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 A7 B? 五、發明説明（52 ) —7 —〔（1—合氧基—2 (S) —硫基一 3 —苯丙基） 胺基〕一1 ，2 ，3 ，4 ，6 ，7，8 ，1 2 b —八氣— 6 —合氧基-吡啶並〔2 ，1 一 a〕 〔 2〕 苯並氮雜革- 4 一羧酸，二苯甲酯，2 —毓基乙酸嗎福啉 甲醯胺，（ 〇 . 52g ，0 . 68mm〇 又）茴香醚（ 0 . 7 5 m i? ，6 . 及二氯甲烷（7 . 5m 又）。於冰浴 中冷卻。添加三氟乙酸（2 . 〇mj)。於 冰浴中攪拌2 小時。於眞空中蒸發得到殘留物。殘留物於 矽膠上層析， 依序以5 0 %乙酸乙酯/己烷之後之含1 〇 %乙酸之7 0 %乙酸乙酯/己烷及含9 %乙酸之7 5 %乙 酸乙酯/己烷 洗提，產生固狀標的化合物。 質譜 FAB〔M+H〕+ 5 9 8。 本發明所用之、患者〃意指溫血動物或 哺乳類，包括 小老鼠、大白鼠及人類。當患者患有急性或 慢性疼痛且需 要腦內腓一或內腦磷脂-仲介之止痛效果時 ，則需抑制內 腦磷脂酶之治療。此外，當患者患有流體、 電解質、血壓 、眼壓、腎浩素、或醛固衡穩等性質之疾病 ，諸如，但不 限於，高血壓、腎病、血內醛固酮過高、心 臟肥、青光眼 及鬱血性心臟衰竭時，則需抑制內腦磷脂酶 之治療。此情 況下，患者需要A N P —仲介之利尿、鈉尿 、降血壓、降 醛固酮之效果。抑制內腦磷脂酶則因抑制腦 內腓及內腦磷 脂之代謝降解，而提供腦內腓或內腦磷脂一 仲介之止痛效 果。抑制內腦磷脂酶則因抑制A N P之代謝 降解而提供 A N P —仲介之利尿、鈉尿 '降血壓、降醛 固酮效果。抑 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4現格（210X 297公犛）__ _ -55 _ 請 先 閱 面 之 注 意 事 項 再 填 寫 本 頁

A

經 郅 t 央 準

消 費 合 作 社 印 製 Α7 Β7 五、發明説明（53 ) 制內腦磷脂酶亦調節腸平滑肌收縮，且可用 於治療刺激性 腸疾。 此外，當患者需要抗鬱血性效果或減少 因終止鴉片或 嗎啡給藥所併發之戒斷症狀嚴重性時，則需 抑制內腦磷脂 酶之治療。 需抑制內腦磷脂酶之治療之患者的確認 係熟習此技藝 者能力及知識範圍中事。熟習此技藝之臨床 學家可利用臨 床試驗、生理檢驗及醫學/家族史輕易確認 需腦內腓一或 內腦磷脂一仲介之止痛效果者或需A Ν Ρ — 仲介之利尿、 鈉尿、降血壓或降醛固酮效果者。 式（I )化合物之有效內腦磷脂酶抑制 量係有效抑制 內腦磷脂酶，因而抑制天然循環調節肽諸如 腦內腓（包括 內腦磷脂及A Ν P )之代謝降解之量。已知 成功之治療亦 包括治療將於近期內患急性或慢性疼痛之患 者之預防，諸 如開刀前者。 式（I )化合物之有效內腦磷脂抑制量 爲於需治療之 患者體內有效抑制內腦磷脂酶，而產生（例 如）腦內腓一 或內腦磷脂一仲介之止痛效果或A Ν P -仲 介之利尿、鈉 尿、降血壓、降醛固酮效果之用量。 可利用習用技術並觀察類似狀況下產生 之結果，輕易 決定有效內腦磷脂酶抑制劑量。決定有效劑 t時，需考慮 數項因素，包括（但不限於）：患者種類： _大小、年齡 及一般健康：所牽涉之特定疾病；疾病程度 奕關連或嚴重 性；個別患者之反應：給予之特定化合物： ***——. - —一 合藥方式；給 本紙張尺度適用中S國家標隼（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐% —*η! 請 k, 閱 讀 背 之 注 意 事 項 再 填 寫 本 頁 訂 經 濟 部 中 標 準 員 工 消 合 作 社 印 製 A7 B7 五、發明説明（54 ) 用製劑之生物利用特性：所選擇之劑量攝用 時間；及共同 使用之藥物。 式（I )化合物之有效內腦磷脂酶抑制 量通常由約 0 . 0 1毫克每公斤體重每日（mg/ kg / d a y )至 約2 ◦ m g / k g / d a y。曰劑量約〇 · 1 m g / k g /day至約1 Omg/kg較佳。 此外，本發明另外提供一種於需治療之 患者體內抑制 AC E之方法，其包括給予該患者有效AC E抑制量之式 (I )化合物。當患者患有高血壓、慢性_ 血性心臟衰竭 、醛固酮過高或識別力疾病時，則需要抑制 A C E之治療 。抑制A C E則降低血管收縮素I I濃度， 因抑制彼所致 之血管增壓、高血壓及高醛固酮效果。式（ I )化合物之 有效A C E抑制量意指於需治療之患者體內 抑制A C E， 產生（例如）降血壓效果之量。有A C E抑 制量及有效 A C E抑制劑量同於上述有效內腦磷脂酶抑 制量及劑量。 此外，本發明提供一種治療患有平滑細 咆增殖之患者 之方法。式（I )化合物之有效平滑細胞增 埴抑制量係於 需治療之患者體內有效抑制平滑細胞增殖， 而（例如）減 少受傷後血管內膜肌增厚之用量。有效平滑 ί田胞增殖抑制 量及有效平滑細胞增殖抑制劑量同於上述有 攻內腦磷脂酶 抑制量及劑量。 治療患者時，可給予以任何一種使化合 勿爲生物可利 用之有效量之形式或模式之式（I )化合物 ，包括經口及 非經腸路徑。例如，可經口、皮下 '肌內、 淨脈內、經皮 本紙張尺度適川中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2丨0 X 297公釐） -3 / - 訂 請 先 閱 讀 背 ιέ 之 注 意 事 項 再 t 經 濟 部 中 標 隼 工 消 費 合 作 社 印 製 A7 B7 五、發明説明（S5 ) 、鼻內、直腸等方式給予化合物。通常經口 給藥較佳。熟 習製劑者可視欲治療之疾病、疾病階段、及 其他相關因素 輕易選定適當給藥形式及模式。 式（I )化合物可使用藥學組成物或藥 物方式給藥， 其係結合式（I)化合物與藥學上可接受之 載體或輔劑而 製得，其比例及性質視所選擇之給藥路徑， 及標準藥學實^ 驗而決定。 另外，本發明提辱一種組成物，其包含 與一或多種惰 性載體摻合或組合之式（I )化合物。此類 組成物可用於 (例如）充作檢定標準，充作散裝運輸之簡 便裝置，或充 作藥學組成物。式（I )化合物之可檢定量 係可藉熟習此 技藝者熟知之標準檢定法及技術輕易測量之 量。式（I ) 化合物可檢定之量通常爲組成物重量之約〇 .〇 〇 1 % 至 約7 5 %。惰性載體可爲任何一種不降解或 與式（I )化 合物共價反應之材料。適當惰性載體實例爲 水：水性緩衝 劑，諸如高效液相層析（Η P L C ) ~般使 用者：有機溶 劑，諸如乙腈、乙酸乙酯、己烷等；及藥學 上可接受之載 體或輔劑。 本發明特別提供一種藥學組成物，其包 含與一或多種 藥學上可接受之載體或輔劑接合或組合之有 :攻量之式（I )化合物。 該藥學組成物或藥物係依醫藥界熟知之 方式製備。載 體或輔劑可爲兀作活性組份用之載體或介質 之固體 '半固 體、或液體材料。適當載體或輔劑係技藝界 热知者。藥學 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（势）--- …-58 - 請 先 閱 背 ιέ I 事 項 再 t 訂 經 濟 部 中 央 標 準 員 X- 消 費 合 作 社 印 製 A7 B7 五、發明説明（56 ) 組成物可適於經口或非經腸給藥，或可以錠 劑、膠囊、栓 劑、溶液、懸浮液等形式給藥。 該藥學組成物可與（例如）惰性稀釋劑 或可食用載體 一起經口給薬。其可封包於明膠膠糞內或壓 成錠。經口治 療性給藥時，式（I )化合物可與輔劑摻合 ，並以錠劑、 糖錠、膠囊、酊劑、懸浮液、糖漿、扁片、 嚼膠等形式使 用。此類製劑應含至少4 %式（I )化合物 ，活性組份， 但可視特定形式變動，簡便者爲單元重量之 4 %至約7 0 %間。組成物中活性組份含量係得到適於給 藥用之單元劑 型者。 錠劑、丸劑、膠囊、糖錠等亦可含有一 或多種下列輔 劑：可添加粘合劑，諸如微晶纖維素、黃蓍 膠或明膠；輔 劑，諸如澱粉或乳糖，崩解劑，諸如藻酸、 P r i η 〇 g e 1 ' 玉 米粉等；潤滑劑，諸如硬脂酸鎂或S t e r 0 t e x :爽滑劑， 諸如膠態二氧化砂：及甜味劑，諸如萌糖或 搪精，或調昧 劑，諸如薄荷、水楊酸甲酯或柳橙調味劑。 當單元劑型係 膠囊時，其除了上述材料外，可含有諸如聚 乙二或脂肪油 等液態載體。其他單元劑型可含有其他改變 單元劑型之物 理形式之各種材料，例如塗層形式者。因此 ，錠劑丸劑可 塗上糖、虫漆，或其他腸塗劑。糖漿除活性 狙份可另外含 有充作甜味劑之蔴糖及特定防腐劑、染料及 3料和調味料 。用於製備此類組成物之材料應爲藥學純度 a於所用含量 下應無毒性。 非經腸給藥時，式（I )化合杓可摻入 ;容液或懸浮液 本紙垠尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（210 X 297公釐）_ _ I 装 請 先 閲 讀 背 ιέ 之 注 意 事 項 再 i 訂 A7 B7 五、發明説明（57 ) 中。此類製劑應含有至少〇 · 1 %本發明化 於0 . 1及約5 0重量％間。該組成物中活 可得到適當劑量者。 溶液或懸浮液亦可包含一或多種下列輔 劑，諸如注射用水、塩水溶液、固定油、聚 、丙二醇或其他合成溶劑；抗菌劑，諸如苄 本：抗氧劑，諸如抗壞血酸或亞硫酸氫納； 乙二胺四乙酸；緩衝劑，諸如乙酸塩、檸檬 ，及調節張力用之試劑，諸如氯化鈉或菊萄 劑可封包於玻璃或塑膠之安瓿、用完即丟棄 量瓶中。 任何一種具有特定用途之結構相關化合物，對式 )化合物之最終用途而言，皆有較佳之特定基團及構形 式中R i係氫或烷氧基之式（I )化合物 R 2爲氫或烷氧基之式（I )化合物較佳。此 合物，但可介 性組份含量係 劑：無菌稀釋 乙二醇、甘油 醇或甲基帕若 螯合劑，諸如 酸塩或磷酸塩 糖。非經腸製 式針筒或多劑 較佳。式中 外’式中R 3 (請先K讀背面之注意事項再填寫本頁} 装 訂_ 爲A r - Y —基之式 化合物較佳 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 對本發明化合物之最終用途而言，下列 化合物較佳： 時定式（I ) 4S_〔4a，7a(R.)，12b/5〕 1 —合氧基—2 ( S ) -硫基一 3 —苯丙芦）胺基〕 3 基一吡啶並〔2 ，1 1 2 b —八 〕苯並氮雜 ：a - 革 合氧 羧酸 乙硫基 硫化物； 本紙張尺度適用中國國家樣準(CNS ) Λ4規格（2h)x 1 97公後） (30 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（58 ) [4S-(4^> Ία (R') ，12b/? (1—合氧基—2 (S) _硫基_3 -苯丙 1 ，2 ，3，4 ，6 ，7，8 ，1 2 b —八 基—卩比陡並〔2 ，1 _ a〕 〔 2〕苯並氮雜 ，2_經基乙硫基，二硫化物； (4S — (4^> Ία (R')， b β 〕一 7 —〔 基）胺基〕一 氫_ 6 —合氧 箪一4 —羧酸 一 7 1—合氧基_2 (S) _硫基—3 -苯丙基）胺基〕_ 氫一 6 -合氧 箪_ 4 _羧酸 1,2，3，4，6, 7, 基—吡啶並〔2，1 — a〕 ，2 —二甲胺基乙硫基，二 ，1 2 b —八 2〕苯並氮雜 化物； 〔4S—〔4a，7a(R-)， b β 1_合氧基一 2 (S)—硫基—3 —苯丙基）胺基〕 1 ，2 ，3 基-Dtt陡並 2 b —八 苯並氮雜 氣_ 6 —合氧 革一4 —羧酸 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 表· 、-口 ，苄硫基，二硫化物；

S b β ] -7 - 1一合氧基一 2 (S) -硫基—3 —苯丙基）胺基〕一 基一吡啶並〔2 ， ，2 —吡啶甲硫基 1 2 b -八 〕苯並氮雜 E — 6 —合氧 革—4 —羧酸 硫化物； 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（21UX 297公釐） -61 A7 B7 五、發明説明（59 )

〔4S-〔4c， Ία ( R b β (1_合氧基一 2 (S) —硫基—3 —苯丙 l，2，3，4，6，7，8，12b —八 基一吡啶並〔2 ，1 _ a〕 〔 2〕苯並氮雜 ，2 —硫代乙酸嗎福啉甲醯胺，二硫化物； 基）胺基〕一 氫一 6 —合氧 革—4 —竣酸

S — 〔 4 α ， Ία ( R b β (1 一合氧基一 2 (S) —硫基一 3 —苯丙 1，2，3，4，6，7，8 基—吡啶並〔2 ，1 — a〕〔 ，L 一半胱胺酸，二硫化物； 1 2 b - 八 〕苯並氮雜 〕一 7 -〔 基）胺基〕一 氫一6 —合氧 革一 4 —羧酸 -----.------ (請先間讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 〕一 7 -〔 基）胺基〕一 氫_ 6 —合氧 箪一4 _羧酸 經濟部中央標準局員工消費合作社印聚 7 〔4S —〔4a，7a(R·) ，12b/9〕 (1 一合氧基一 2 (S) —硫基一 3_苯丙 l，2，3，4，6，7，8，12b -八 基—吡啶並〔2 ，1 _ a〕 〔 2〕苯並氮雜 ，N —乙醯一 L —半胱胺酸，二硫化物； (4S— ( R ' ) ， 12b/?〕 1 一合氧基一 2 ( S ) -硫基一 3 —苯丙基）胺基〕一 l，2，3，4，6，7，8，12b —八 基—吡啶並〔2 ，1 一 a〕 〔 2〕苯並氮雜 ，L 一半胱胺酸乙酯，二硫f匕物； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210 X 297公釐） - 6 —合氧 革—4 —羧酸 -62 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 A7 B7五、發明説明（60 ) (4S — [4fir»7fi,(R') ，12b/3 (1—合氧基一 2 (S) -硫基一 3 -苯丙 1 ，2 ，3，4 ，6 ，7 ，8，1 2 b —八 基一吡啶並〔2 ，1 一 a〕 〔 2〕苯並氮雑 ，2 —硫基吡啶，二硫化物； 〔4S-〔4a，7a(R') ，12b/5: (1_合氧基一2 (S)-硫基_3-苯丙 〕-7 -〔 基）胺基〕一 氫_ 6 —合氧 草—4 一羧酸 ，2 ， 3 ， 4 ， 6 ， 7 ， 基—卩比陡並 1 一 a 2 b -八 苯並氮雜 ，（S)_l — （2 —甲基丙基）一2 ，二硫化物； S — (4^» Ία (R') ，12b/? 〕- 7 -〔 基）胺基〕一 氣一 6 -合氧 草—4 一羧酸 硫基）一乙胺 -7 - (1_合氧基一 2 (S ) -硫基一 3_苯丙基）胺基〕_ 氬一 6 _合氧 基一妣陡並 a (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 装·

'tT 2 b —八 苯並氮雜革- 4 一羧酸 ，（R)_l—(2 —甲基丙基）一2— (fe基）一乙胺 ，二硫化物； 〔4 S — 〔4 a 1 2 b /3 7 -〔 1—合氧基一 2 (S) -硫基—3 —苯丙基）胺基〕一 ，2 ，3 ，4 ，6 ，7 ，8 ，12b —八 Μ — 6 —合氧 本紙張尺度適用中國國家榇準（CNS ) Λ4規格（210Χ 297公釐） -63 五、發明説明（61 基一 Utt D定並〔 ，1 a 苯並氮雜 ，（S)— 1—（2 — 甲硫乙基）一2 — ，二硫化物；

S b β (1_合氧基_2 (S)_硫基_3-苯丙 l，2，3，4，6，7，8，12b-八 基一吡啶並〔2 ，1 — a〕 〔 2〕苯並氮雜 ，（R)— 1— (2 — 甲硫乙基）一2—（ ，二硫化物； 〔4S —〔“，7a(R') > 1 2 b /3 ； (1—合氧基_2 (R) -硫基—3 —苯丙 l，2，3，4，6，7，8，12b -八 基一 Dit υ定並〔 ，1 a 苯並氮雜 革一 4 _羧酸 硫基）一乙胺 〕一 7 -〔 基）胺基〕-氣一6 _合氧 革—4 一羧酸 硫基）一乙胺 )-7-( 基）胺基〕一 氫一 6 —合氧 革—4 _羧酸 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ，乙硫基，二硫化物 茲以下列體內及體外硏究說明本發明化 磷脂酶抑制劑及充作A C E抑制劑之用途。 J . F . French e t a 1 J . Pharnicacol . Exp. 〇物充作內腦 比類硏究藉 Ther . , 268 ( 1 )，1 8 0 - 1 8 6 ( 1 9 9 4 )之方法進行。 於經斷食之雄性斯伯克-多利（S p r a g u 大白鼠（Charles Rivers Breeding Labora 體內給予試驗化合物或賦形劑（9 9 / 1 ， 丨1 - D a w 1 e y ) 丨：o r 1 e s Inc.) 乙醇 0/ 碳 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 ϋΧ 297公釐） -64 經 濟 部 中 央 橾 準 Μι 員 工 消 費 合 枉 印 製 Α7 B? 五、發明説明（似） 酸氫鈉溶液）。藉腹膜內注射進行給藥。給 藥後3小時， 處死該大白鼠，取出腎臟並冷凍。將整個腎 臟均質化並進 行 Booth 及 Keeny 製備 microvilli frac t 1 ο η之方法 之 P 2 步驟 B ! η「. h . J · . 1 4 2 . 575 - 58 1 ( 1 97 4 ) ] Ρ 2 材 料再懸浮於PH8.0之含0.3M N a C又及0 . 5 % 三通（Triton)x — 1 〇 〇 之 5 OmM I I Ε Ρ E S 緩 衝劑中，保持一 2 0 °C直至檢定。藉 F 1 o r e n i n e t a 1 Anal. Bio c hem. 141. 62-69 (1984)之螢光 計量法測量酶 活性。於2 5°C下，於3 . Omi?反應體積 中之含1 2 v Μ 受質丹擴 ( dansyl) - D — AlaGly ( 對一硝基） PheGly — 0 H (Km= 4 0 "M)之 5 OmM Η Ε Ρ E S 緩衝劑（ρ Η 7 . 4 )中檢定該酶。添加少 量體積之酶起 始反應，並使用螢光計（於3 3 9 nm激發 ，於 5 6 2 n m放射）連續記錄螢光增加速率。使用T h i 〇 r p ha π ( Sigma Chemical Co.)充作N E P體外抑制伯 :之標準物。 試驗化合物之效果係相對於經賦形劑處理之 老鼠之腎之酶 活性測量經試驗化合物處理之腎之酶活性而 央定，經 T h ! 〇 r p h a η處理之動物充作陽性對照組。藉 R y a Π之賴射 檢定法〔J . W. Ryan, Methods in Enzvma .,c Analysis ,3 rd ed., vol. 5, p. 20-34; ed. by J. B e r gme y e r and M . G r a s s ι , V e r 1 a g C h e mie , W ein h e ι m 1 9 8 3〕使用 氚化馬尿醯-甘胺醯一甘胺酸（V e n t r e x L a horatories, P o r t 1 a n d Μ E )測定A C E活性。緩衝劑用於 分光光譜 A C E檢定中。酸驟冷後，氚化產物萃取於 V e n t r e X 本紙浪尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4現格（210X 297公釐）_ & _ 請 先 閲 讀 背 面 ί 事 項 再 填 寫 本 頁 訂

五、發明説明（63 Cocktail 1 [ B .

S w a η 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1 4 8.40 1 - 4 07 U 985 )]中並於 Beckman 閃燦 。給予化合物或賦形劑之老鼠腎製劑之檢疋 因那勒普勒（enalaprilat)完全抑制幅射 於說明對A C E之專一性。 以甲氧螢，‘烷處死重2 3 〇-2 9 〇g之 雄鼠（Charles Rivers Breeding Laboratc ，並經右眼窩、經腦沿脊椎向下嵌入不銹鋼 mni直徑）至薦骨區而去除脊髓。經氣管內 Pump , Mode 1 688 )使鼠肺換氣。於5 0次雎 1 2 . 5¾ J? /分鐘之換氣速率。由嵌入左 於壓力轉換器（P23 DC)之導管（P 〇 . 〇 1 %肝素）記錄全身血壓。試驗期間 機（Polygraph) (Grass Model 70)連續 。將聯結於導管（PE 50)之23G皮 入右腿靜脈腔中，以注射試驗化合物。去除 後，靜脈內注射血管收縮素I ( 〇 , 3 μ g 素I (人類）係由0 · 0 1 %乙酸溶液中之 m 5母液製得0 . 0 1 %抗壞血酸溶液中之 m β濃度之溶液。以丨（3分鐘之間隔重複靜 收縮素I (。· 3 " g )，直至雨次連續注 彼此介於i 0 %間。藉腹膜內或靜脈內注射 物或賦形劑。給予試驗化合物或賦形劑後χ 丄分缝靜脈內注 （CNS M4現格（2Η)χ·^^·γ_- 計數器中計數 中，被1 iM 產物形成者用 斯伯克-多利 r i e s Inc.) 桿（2 . 2 管(Harvard 博中提供 頸動脈並聯結 E 5 0 ，含 以多功能繪圖 記錄全身血壓 下注射針筒嵌 脊髓3 Q分鐘 )。血管收縮 5 5 0 μ g / 0 · 2 " g / 哌內注射血管 时產生之反應 洽卞試驗化合 5 Λ 3 0 、 討血管收縮素 (请先閱讀背面之注意事項再填商本頁)

*tT 味 66 - B7 五、發明説明（64 ) I ( 〇 · 3 ^ g )。試驗化合物之效果係藉 處理之大白鼠與經賦形劑處理之大白鼠比較 所誘發之增壓反應之降低量而決定。

經試驗化合物 血管收縮素I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局—工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） -67

Claims (1)

1. 六、申請專利範圍附件三A 煩ivi-lr負明示’本ϋαι-後疋否^更原實質内容 經濟部中央標準局員工消費合作社印策

   (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 六、申請專利範圍附件三A 煩ivi-lr負明示’本ϋαι-後疋否^更原實質内容 經濟部中央標準局員工消費合作社印策

   (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 六、申請專利範圍 〇 A8 B8 C8 D8 -CHz-C-N 0 ，一 CH R N Η R / / 苄基，一 C Η 及一C Η \ \ R C 0 R 其中 或其 ----------^ ------1T (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 R 8爲氫或C i — C 6烷基； R 9爲氫，羥基或胺基； R 1 2爲氮； R 13爲氫或C 1— C 4院基； 立體異構物或藥學上可接受之塩。 2 .如申請專利範圍第1項之化合物 A !爲一C Ο Ο Η。 其中 3 .如申請專利範圍第1項之化合物]其中 A 1爲氫。 4 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中化合物爲 S -〔 (R*)，12b/?〕〕一7 — 1 —合氧基—2 ( S )—硫基—3 —苯Fi基）胺基〕一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 l，2，3，4，6，7，8，12b-J\ 氫一 6 -合氧 基一吡陡並〔 a〕〔 2〕苯並氮雑革，（S ) — (2 —甲基丙基）一2 —(硫基）._一乙胺，二硫化物 5 .如申請專利範圍第1項之化合物v其中化合物爲 [7 氧基 3， 並〔 a -2 R * ) >12b；9)-7-((S (S )—硫基—3 -苯丙基）胺 )-(1 基〕 合 ，6，7，8，1 2b —八氫一6-合氧基一吡啶 a〕 〔 2〕苯並氮雜革，（R 1 -( 一甲基丙基）—2—(硫基）_乙胺，二矶化物。 6 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中化合物爲 S — [4ar> la (R') » 1 2 b /3 〕〕一7 - 1_合氧基一 2 (R〉一硫基_3 —苯芮基）胺基〕 1 ，2， 基_卩比D定 ，（S ) 二硫化物 3，4，6，7，8，12b-八氫—6-合氧 並〔2，l_a〕 〔2〕苯並氮雜革一 4 一羧酸 一 1— (2 —基丙基）一2_ (硫基）一乙胺， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) J 、νβ 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 7 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中化合物爲 〔4S —〔4a，7or(R·) » 1 2 b /5 (1_合氧基一2 (S)_硫基一3—苯丙 l，2，3，4，6，7，8，12b -乃 基-吡啶並〔2，l-a〕〔2〕苯並氮, ，（S)— 1— (2—.甲基 Η 基）一2 —( ，二硫化物。 〕〕一 7 -〔 基）胺基〕一 氣一6 _合氧 草一 4 —羧酸 硫基）一乙胺 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 8 .如申請專利範圍第1項之化合物 〔4S-〔4a，7a(R·) ，12bj 其中化合物爲 ))--7-( 1 一合氧基—2 (s) —硫基_3 —苯#基）胺基〕一 氫一 6 —合氧 革一 4 一羧酸 1 ，2 ，3 ， 基—吡啶並〔 ，二苯甲酯， 9 .如申 4，6，7,8，12b -八 2，1- — a〕〔 2〕苯並氮 2 —硫基批陡，二硫化物。 請專利範圍第1項之化合物 S 1 一合氧基一 2.( S ) —硫基一 3 —苯Η 1，2，3， 基一卩比陡並〔 ，L —半胱胺 如 4，6，7，8，12b —八 2，1 — a〕〔2〕苹並氮▲ 酸甲酯，二硫北物。 申請專利範圍第1項之化合物 其中化合物爲 丨〕一 7 —〔 基）胺基〕一 氫一 6 —合氧 革—4二羧酸 其中化合物 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 基）胺基〕一 氫一 6 —合氧 革一4 一羧酸 7 — 〔 爲 S -〔4a，7 a ( R * ) » 12b 乃〕〕—7 _ [ 1. 一合氧基一 2 (S) —硫基一 3 —苯pi !，2，3，4，6，7，8，12b -八 基_ -吡啶並〔，1 - a〕〔 2〕苯並氮雜 ，笮硫碁，二硫化物。 1 1 .如申請專利範圍第1項之化合!其中化合物 爲 4S — 〔4夂，7 邙（R-) ，12b 冷 1—合氧基一 2 (S) —硫基一3 —苯朽基）胺基〕一 ，2，3，4，6，7，8，12b —八氫一6 —合氧 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210><297公釐）-4 - 六、申請專利範圍 ABCD 基一吡啶並〔2，1 — a〕〔2〕苯並氧_革一 4 一羧酸 物。 專利範圍第1項之化合_，其中化合物 ，乙硫基.，二硫化 1 2 .如申請 爲 4 S —〔 4 α， 1 一合氧基一 2 Ί oc ( R ·) 1 2 b /9 (S) —硫基一 3 —苯丙基）胺基〕— l，2，3，4，6，7，8，12b- 基一吡啶並〔2， ，2 -羥基乙疏基 爲 氣一6 —合氧 1 一 a〕〔 2〕苯並氮雜革—4 一羧酸 二硫化物。 .如申請專利範圍第1項之化合_·，其冲化合物 〔4 S -〔 4 π， (1 —合氧基一 2 1 ，2 » 3，4， 碁一 Hit陡並〔2. _， ，吡啶甲硫基，二 1 4 .如申請 la ( R ' ) ，1 2 b /5 〕〕一7 — (S ) —硫基—3 —苯基）胺基〕— 6，7 » 8，1 2 b — / 1 〕〔 2〕苯並氮 || 氣一 6 —合·氧 革一 4 一羧酸 硫化物。 專利範圍第1項之化合物，其中化合物 (請先間讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印装 爲 S —〔4ar，7or(R·) ，12by3〕〕— 7 —〔 1 一合氧基一 2 (S) -硫基—3 -苯巧基）胺基〕— 1 ，2 ，3，4 » 基一阳;陡並〔2 ’ ，2 —硫代乙酸嗎 ，7 ， 8 ， 1 2 b — /1 .氮—6 —合氧 1 一 a.〕〔 2〕苯並氮雜革-4 -竣酸 福咐甲醯胺，二硫化物。 一種抑制內腦磷脂酶之藥學組辑物，其包含 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x297公釐） A8 B8 C8 D8 、申請專利範圍 如申請專利 種藥學上可接受 範圍第1項之化合物，其II情況與一或多 之載體結合。 抑制ACE之藥學組成物 1 6 .-種 I 與一或多種藥學上可接受之載體結合之如+請專 其包含視情況 利範圍第 項之化合物。 視情況與 範圍第1 1 8 識別力增 藥學上可 物。 19 組成物， 合之如申 2 0 .一種 一或多 抑制平滑細胞增殖之藥學紐成物 種藥學上可接受之載體結4之如 項之化合物。 產生止痛效果、降血壓效$ 之藥學組成物，其包含視4況與一或多種 載體結合之如申請專利範第1項之化合 ，其包含 申請專利 .一種 進效果 接受之 利尿效果或 .一種治療鬱血性心臟衰竭或發炎性腸 其包含視情況與一或多種藥學上4接受 請專利範圍第 1項之化合物。 種製備下式（I )化合物之方法 疾之藥學 之載體結 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本I) 订 經濟部中央標準扃員工消費合作社印裝

   A8 B8 C8 D8 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 申請專利範圍 其中 R 1 ’ R 2及A 2各爲氣 X 爲一（C Η 2 ) - ：-Ai爲氫或_COOH R 3爲 -C Η G爲選自下列者之基團 〇 II -C Η 2- C - N ，- C H R N H R N 經濟部十央標準局員工消費合作社印製 / / 苄基，_ C H 及一C H \ R C 0 :2 R 1 3 其中 Re爲氣或C i一 C 6焼基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX29*7公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印t A8 B8 C8 D8 、申請專利範圍 R 9爲氫，羥基或胺基； R 1 2爲氣， R 13爲氣或C 1一 C4院基： 或其立體異構物或藥學上可接受之塩，其包括下式化合物 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 乂· 訂

   d8iU!i4 ABCD 六、申請專利範圍 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

   (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-9 - 經濟部中央標隼局員工消費合作社印褽

   (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX 297公釐）_ 10 · 、1T um4 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 (其中G如前定義），視情況脫保護，且視 之酸或可接受之鹼進一步反應，製備藥學 情況與可接受 I：可接受之塩。 --------------- νΛn In τ { - 1 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2!0-X297公釐）-11 -