HUT74461A - Condenzed azepine-derivatives of mercaptoacetylamide disulfides useful as inhibitors of enkephalinase, pharmaceutical compositions containing the same and process for producing them - Google Patents

Condenzed azepine-derivatives of mercaptoacetylamide disulfides useful as inhibitors of enkephalinase, pharmaceutical compositions containing the same and process for producing them Download PDF

Info

Publication number
HUT74461A
HUT74461A HU9602228A HU9602228A HUT74461A HU T74461 A HUT74461 A HU T74461A HU 9602228 A HU9602228 A HU 9602228A HU 9602228 A HU9602228 A HU 9602228A HU T74461 A HUT74461 A HU T74461A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
hydrogen
alkyl
oxo
group
thio
Prior art date
Application number
HU9602228A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9602228D0 (en
Inventor
Douglas W Beight
Gary A Flynn
John F French
John H Kehne
Shujaath Mehdi
Alan M Warshawsky
Original Assignee
Merrell Pharma Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merrell Pharma Inc filed Critical Merrell Pharma Inc
Publication of HU9602228D0 publication Critical patent/HU9602228D0/hu
Publication of HUT74461A publication Critical patent/HUT74461A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Polymerisation Methods In General (AREA)

Description

Az enkefalináz vagy közelebbről az endopeptidáz-24.11 emlős ektoenzim, mely bizonyos keringést szabályozó peptidek metabolikus bomlásában játszik szerepet. Ez az enzim, mely valamely Zn+2-metallo-peptidáz, az extracelluláris peptideket hasítja a hidrofób maradékok amino-csoportjánál, és így mint szabályozó messengereket inaktiválja a peptideket.
Az enkefalináz számos keringésszabályozó peptid metabolikus bomlásában szerepet játszik, beleértve az endorfineket, így a β-endorfint és az enkefalinokat, az atriális nátriuretikus peptideket (ANP) és más keringésszabályozó peptideket.
Az endorfinok a természetben előforduló polipeptidek, melyek az agy különböző területén kötődnek az opiát receptorokhoz és ily módon analgetikus hatást váltanak ki. Az endorfinok különböző formában léteznek, beleértve ezekbe az α-endorfint, a β-endorfint, a γ-endorfint és az enkefalinokat. Az enkefalinok, azaz a Met-enkefalin és a Leu-enkefalin pentapeptidek, melyek az agyszövetek idegvégződéseiben találhatók, továbbá a gerincban és az emésztőrendszerben. Hasonlóan más endorfinokhoz, az enkefalinok analgetikus hatással rendelkeznek oly módon, hogy az agy opiát receptoraihoz kötődnek. Az enkefalináz gátlásával a természetesen előforduló endorfinok és enkefalinok metabolikus bomlása gátlódik, ily módon nyújtva az endorfin vagy
Λ ·· · ···· · · • ······ * ····· ········· ···· · · · · *
- 2 enkefalin kiváltotta fájdalomcsökkentő hatást. Az enkefalináz gátlás ezért felhasználható akut és krónikus fájdalmakban szenvedő betegek kezelésére. Az enkefalináz gátlás antidepresszáns hatást is biztosít és csökkenti az elvonási tünetek súlyosságát az opiát vagy morfin adagolás befejezésekor. Az enkefalináz gátlás továbbá felhasználható irritáló bélszindrómák kezelésére is.
Az ANP a természetesen előforduló peptidek családjába tartozik és a vérnyomás, továbbá a nátrium és víz szint homeosztatikus szabályozásában játszik szerepet. Az ANP különböző hosszúságokban, 21-126 aminosavat magába foglaló szerkezetében fordul elő, 17 aminosavnál egy vagy több diszulfid hurok szekvenciát tartalmaz, amelyeknél a különböző aminok és karboxil végződések a cisztein részhez kapcsolódnak. Az ANP specifikusan kötődik a különböző szövetekhez, így a vese, a mellékvese, az aorta és a vaszkuláris simaizom szövetekhez 50 piko-molar (pM) - 500 nano-molar (nM) affinitással [Needleman, Hypertension 7, 469 (1985)]. Feltételezik továbbá, hogy az ANP az agy specifikus receptoraihoz kötődik és így mint neuromodulátor és konvencionális perifériális hormon szerepe is lehetséges.
Az ANP biológiai tulajdonságai potenciális diuretikus/nátriuretikus és értágító/vérnyomáscsökkentő hatást, továbbá gyomorenzim és aldoszteron szekréció gátló hatást foglalnak magukba [deBold, Science 230, 767 (1985)]. Az enkefalináz gátlásával a természetesen előforduló ANP metabolikus degradációja gátlódik, ily módon az ANP potenciálisan kiváltja a diuretikus, nátriuretikus, vérnyomáscsökkentő és hypoaldoszteronemikus hatást. Az enkefalináz gátlás olyan betegeknél használható fel, mely betegségek abnormális folyadékháztartással, elektrolit, vérnyomás, belső szemnyomás eltéréssel, gyomorenzim zavarokkal vagy aldoszteron homeosztázissal függenek össze, így például a magas vérnyomással, a vesebetegségekkel, a hyperaldosz
62.606/SM teronémiával, a kardiális hypertrophyával, a glaukomával és a kongesztív szívbetegségekkel.
A találmány szerinti vegyületek továbbá angiotenzin konvertáló enzim inhibitorok (ACE). Az ACE olyan peptidil-dipeptidáz, amely katalizálja az angiotenzin l-nek angiotenzin Il-vé történő átalakulását. Az angiotenzin II vazokonstriktor, mely az adrenális kódexszel stimulálja az aldoszteron kiválasztást. Az ACE gátlása ezért felhasználható olyan betegségek kezelésére, mint a magas vérnyomás és a kongesztív szívbetegségek [lásd William W. Douglas, „Polypeptides - Angiotensin, Plasma Kinins, and Others”, Chapter 27, Goodman and Gillman’s the Pharmacoloqical Basis of Therapeutics, 7th edition, 1985, pp. 652-3, MacMillan Publishing Co., New York, New York], Az 1989. augusztus 3-án publikált 3901-291-A német szabadalmi bejelentés továbbá arról tudósít, hogy az ACE inhibitorok felhasználhatók a gondolkodási rendellenességek kezelésére.
A találmány szerinti vegyületek felhasználhatók mint simasejt proliferáció gátlók is. A simaizom sejt proliferáció a belső izom artériákban az elsődleges oka a vaszkuláris sztenózisnak az arterioszklerózisban érműtét és más koronáriás érplasztika után. Állatkísérletek jelzik, hogy a renin-angiotenzin rendszer fontos szerepet játszik ezekben a vaszkuláris válaszokban sérülések esetén. Az angiotenzin konvertáló enzim inhibitorokkal (ACE) történő krónikus kezelés csökkentette a myointimális patkány karotid artéria vagy aorta vékonyodást, amelyet a ballon eszközzel kiváltott sérülés okozott. Powell J.S., Muller R.K.M. és Baumgartner H.R.; Suppression of the vascular response to injury: The role of angiotensin-converting enzyme inhibitors. J. Am. Coll. Cardiol. 17:137B-42B, 1991. Nem sokkal később azt találták, hogy az atriális nátriuretikus peptid (ANP) csökkenti a myointimális proliferációt. Az ANP a re
62.606/SM ceptor kiváltotta térkitöltéssel és neutrális endopeptidázzal (NÉP) gyorsan metabolizálódik. A NÉP gátlása szignifikánsan is csökkenti a proliferációt a ballon eszköz által sértett nyúl érfalakban. Davis H.R., McGregor D.C., Hoos L., Mullins D.E. és Sybertz E.J.: Atrial naturiuretic factor and the neutral endopeptidase inhibitor SCH42495 prevent myointimal proliferation after vascular injury. Circ. 86:1-220, 1992. A tanulmányok azt jelzik, hogy az ACE és a NÉP duális inhibitorok terápiásán felhasználhatók a sima sejt proliferáció gátlására olyan betegségek kezelésére, amelyek ezt a gátlást igénylik. (Davis és Sybertz, európa szabadalmi bejelentés 533084-A1, 1993. március 24.)
A találmány tárgya
A találmány az (I) általános képletű új vegyületek, ahol a képletben
R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, hidroxil-csoport, -OR4-csoport, ahol R4 jelentése 1-4 szénatomos alkil-csoport vagy Ar-Y-csoport, ahol Árjelentése fenil- vagy naftilcsoport vagy metilén-dioxi-, hidroxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-csoport, fluoratom és klóratom helyettesítők közül 1-3 helyettesitővel szubsztituált fenil- vagy naftilcsoport; Y jelentése 0-4 szénatomos alkilcsoport; vagy ha Rt és R2 a szomszédos szénatomokkal kapcsolódik, akkor Rt és R2 ezekkel a szénatomokkal benzolgyűrűt vagy metilén-dioxi-csoportot képez;
X jelentése -(CH2)n-csoport, oxigénatom, kénatom, NR5 csoport vagy NC(O)R6 képletű csoport, ahol a képletben n jelentése 0 vagy 1, R5 jelentése hidrogénatom, valamely 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy valamely Ar-Y-csoport és R6 jelentése -CF3, 1-10 szénatomos alkilcsoport vagy valamely Ar-Y képletű csoport;
A1 és A2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy -COOR7 csoport, ahol a képletben R7 jelentése hidrogénatom, -CH2O-C(O)C(CH3)3 cso62.606/SM • ····· ··«······
J— ·········
- 5 port, 1-4 szénatomos alkilcsoport, Ar-Y-csoport vagy difenil-metil-csoport, azzal a feltétellel, hogy ha X jelentése -(CH2)n-csoport és A) jelentése hidrogénatom, akkor A2 jelentése -COOR7 csoport és ha X jelentése -(CH2)n-csoport és jelentése -COOR7 csoport, akkor A2 jelentése hidrogénatom; továbbá azzal a feltétellel, hogy ha X jelentése oxigénatom, kénatom vagy NR5 csoport vagy NC(O)R6 csoport, akkor A2 jelentése hidrogénatom;
R3 jelentése hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkilcsoport, -CH2OCH2CH2OCH3 csoport vagy valamely Ar-Y-csoport;
G jelentése az (a), (b), (c), (d), (e), (f) vagy (g) képletű csoportok valamelyike, ahol m jelentése 1-3;
Rg jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport,
-CH2CH2S(O)pCH3-csoport vagy aril-alkil-csoport, ahol p jelentése 0-2;
R9 jelentése hidrogénatom, hidroxil-csoport, amino-csoport, 1-6 szénatomos alkil-csoport, N-metil-amino-csoport, N,N-dimetil-amino-csoport, -CO2R7-csoport vagy -OC(O)R10 képletű csoport, ahol R10 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy fenil-csoport;
Rn jelentése 1 vagy 2 szubsztituens egymástól függetlenül a hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-csoport, 1-4 szénatomos alkoxi-csoport vagy halogénatom helyettesítők közül;
R12 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-csoport vagy Ar-Y-csoport
R13 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
62.606/SM ί
·· · ····· · • · · · · · ··· ····· • ····· ········· ···· · ·· · ·
- 6 V, jelentése oxigénatom, kénatom vagy NH csoport;
V2 jelentése nitrogénatom vagy CH csoport;
V3 jelentése vegyértékkötés vagy -C(O)-csoport;
azok sztereoizomerjeire vagy gyógyászatilag elfogadható sóira vonatkozik.
A találmány tárgya továbbá módszer betegekben az enkefalináz gátlására oly módon, hogy a betegeknek hatékony enkefalináz gátló mennyiségű (I) általános képletü vegyületet adunk. A találmány tárgya továbbá módszer az ACE gátlására a betegben oly módon, hogy a betegnek hatékony ACE gátló mennyiségben (I) általános képletü vegyületet adunk.
A találmány tárgya továbbá gyógyszerkészítmény, amely vizsgálható mennyiségű (I) általános képletü vegyületet tartalmaz valamely inért vivőanyaggal elkeverve. A találmány továbbá gyógyászati készítményre is vonatkozik, amely hatékony gátló mennyiségű (I) általános képletü vegyületet tartalmaz egy vagy több gyógyászatilag elfogadható vivő- vagy hígítóanyaggal elkeverve.
A találmány részletes leírása
A jelen bejelentésben használt kifejezések:
a) az „1-6 szénatomos alkilcsoport” kifejezés alatt telített, egyenes vagy elágazó láncú szénhidrogén csoportokat értünk, amelyek 1-6 szénatomot tartalmaznak és magukba foglalják a metil-, etil-, propil-, izopropil-, η-butil-, izobutil-, tercier-butil-, η-pentil-, ciklo-pentil-, η-hexil-, ciklo-hexil-csoportokat és hasonló csoportokat;
b) az „1-4 szénatomos alkilcsoport” kifejezés alatt telített, egyenes vagy elágazó láncú szénhidrogén láncokat értünk, amelyek 1-6 szénatomot tartalmaznak és magukba foglalják a metil-, etil-, propil-, izopropil-, η-butil-, izobutil-, tercierbutil-csoportokat;
62.606/SM y
• · • · · • ···· · · ···· ···· ···· · ·· · ·
c) a „ jel olyan kötésre vonatkozik, amely az oldal síkjából előre emelkedik ki;
c) a „|nih.„ jel olyan kötésre vonatkozik, amely az oldal síkjából hátrafelé emelkedik ki;
e) a „-vw „ jel olyan kötésre vonatkozik, amely stochiometriásan nem meghatározott;
f) a „halogénatom” kifejezés alatt fluoratomot, klóratomot, brómatomot vagy jódatomot értünk;
g) az „1-8 szénatomos alkilcsoport és „1-10 szénatomos alkilcsoport” kifejezések alatt telített, egyenes vagy elágazó láncú szénhidrogén csoportokat értünk 1-8 és 1-10 szénatommal, amelyek ennek megfelelően magukba foglalják a metil-, etil-, propil-, izopropil-, η-butil-, izobutil-, tercier-butil-, pentil-, izopentil-, hexil-, 2,3-dimetil-2-butil-, heptil-, 2,2-dimetil-3-pentil-, 2-metil-2-hexil-, oktil-, 4-metil-3-heptil-csoportokat és más hasonló csoportokat;
h) az „1-4 szénatomos alkoxicsoport kifejezés alatt egyenes vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos alkoxicsoportokat értünk, így a metoxi-, etoxi-, n-propoxi-, izopropoxi-, η-butoxi-, izobutoxi-, t-butoxi-, stb. csoportokat;
i) a ,,-C(O)-csoport” a (h) képletű karbonil-csoportra vonatkozik;
j) az „Ar-Y-csoport” kifejezés alatt olyan csoportot értünk, amelyben Árjelentése arilcsoport és Y jelentése valamely 0-4 szénatomos alkilcsoport;
k) a „0-4 szénatomos alkilcsoport” jelentése telített, egyenes vagy elágazó láncú szénhidrogén csoport, amely 0-4 szénatomot foglal magába és a definícióba beletartozik a vegyértékkötés, metil-, etil-, propil-, izopropil-, η-butil-, izobutil-, tercier-butil-csoport;
l) az „Ar” vagy „arilcsoport” kifejezések alatt fenil- vagy naftilcsoportot vagy a metilén-dioxi-, hidroxi-, 1-4 szénatomos alkoxi-csoportok, fluoratom és klór
62.606/SM atom közül 1-3 csoporttal helyettesített fenil- vagy naftilcsoportot értünk, különösen beletartozik ezen definícióba az „arilalkil” kifejezés, melynek jelentése fenil-, naftil-, naftil-metil-, fenil-metil- vagy benzil-csoport, fenil-etil-, p-metoxi-benzil-, 3,4-metilén-dioxi-benzil-, p-fluor-benzil- és p-klór-benzil-csoport;
m) a „védett amino” kifejezés alatt valamely -NHPg! akár -Pg2Pg3 csoportot értünk, ahol Pgn Pg2 és Pg3 amino védőcsoportokat jelent, mint azt a Protecting Groups in Organic Synthesis (T. Greene) irodalmi hely ismerteti, és a szakember számára is nyilvánvaló, miszerint diszulfidokat képeznek, melyeket azután az (I) általános képletü vegyületekről eltávolítanak, melyeknek képletében Rg jelentése aminocsoport;
n) a „gyógyászatilag elfogadható só kifejezés alatt akár savaddíciós sókat akár bázis addíciós sókat értünk.
A „gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sók” kifejezés minden nem mérgező szerves vagy szervetlen savaddíciós sóra vanatkozik, mely az (I) általános képletü vegyülettel vagy annak bármely intermedierjével képződik. A szerves savak, amelyek alkalmasak megfelelő sóképzésre, a sósav, a hidrogénbromid, a kénsav és a foszforsav, továbbá savfémsók, így a nátriummonohidrogén-ortofoszfát és a kálium-hidrogén-szulfát. A szerves savak, amelyek alkalmasak sóképzésre, a mono-, di- és tri-karbonsavak. Ilyen savak például az ecetsav, a glikolsav, a tejsav, a piruvinsav, a malonsav, a szukcinsav, a glutársav, a fumársav, a maleinsav, a borostyánkősav, az aszkorbinsav, az almasav, a hidroalmasav, a benzoesav, a hidroxi-benzoesav, a fenil-ecetsav, a fahéjsav, a szalicilsav, a 2-fenoxi-benzoesav és a szulfonsavak, így a para-toluol-szulfonsav, a metán-szulfonsav és a 2-hidroxi-etán-szulfonsav. Ilyen sók akár hidratált, akár vízmentes formában fordulhatnak elő.
62.606/SM ···· · • ···· ····
A „gyógyászatilag elfogadható bázisaddíciós sók” alatt olyan sókat értünk, amelyek nem toxikus szerves vagy szervetlen bázisaddíciós sói az (I) általános képletű vegyületeknek vagy azok bármely intermedierjének. Azoknak a bázisoknak az illusztrálására, amelyek alkalmas sókat képeznek, az alkálifém vagy alkáli-földfém hidroxidokat, így a kálium-, nátrium-, kálcium-, magnéziumvagy bárium-hidroxidokat; az ammóniát és az alifás, ciklusos vagy aromás szerves aminokat, így a metil-amint, a dimetil-amint, a trimetil-amint, a trietil-amint, dietil-amint, az izopropil-dietil-amint, a piridint és a pikolint említjük.
Mint a szakember számára nyilvánvaló, az (I) általános képletű vegyületeknek sztereoizomerjei léteznek. A találmány szerinti vegyületek vagy specifikus sztereoizomerek, vagy azok keverékei. A specifikus sztereoizomereket szterospecifikus szintézissel vagy a szakirodalomból jól ismert elválasztási és kinyerési technikákkal állítjuk elő. Az erre a célra használt reagensekkel képződött addíciós sók frakcionális átkristályosítását, mint azt az Enantiomers, Racemates, and Resolutions, J. Jacques, A. Collet, and S.H. Wilen, Wiley (1981) irodalmi hely szerint végezzük.
A találmány szerinti kiemelt vegyületek az alábbiak: {4S-[4a,7a(R*),12b&]}-7-[(1-oxo-2(S)-tio-3-fenil-propil)-amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepin-4-karbonsav-etiltio-diszulfid; {4S-[4a,7a(R*),12bB]}-7-[(1-oxo-2(S)-tio-3-fenil-propil)-amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepin-4-karbonsav-2-hidroxi-etiltio-diszulfid;
{4S-[4a,7a(R*),12bB]}-7-[(1-oxo-2(S)-tio-3-fenil-propil)-amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepin-4-karbonsav-2-dimetil-amino-etiltio-diszulfid;
62.606/SM
- 10(4S-[4a,7«(R*), 12bB]}-7-[( 1 -oxo-2(S)-tio-3-fenil-propil)-amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepin-4-karbonsav-benziltio-diszulfid;
{4S-[4(x,7oc(R*),12bB]}-7-[(1-oxo-2(S)-tio-3-fenil-propil)-amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepin-4-karbonsav-2-piridil-metiltio-diszulfid;
{4S-[4a,7a(R*),12bB]}-7-[(1-oxo-2(S)-tio-3-fenil-propil)-amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepin-4-karbonsav-2-tíoacetsav-morfolin-karboxamid-diszulfid;
{4S-[4a,7cc(R*))12bft]}-7-[(1-oxo-2(S)-tio-3-fenil-propil)-amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepin-4-karbonsav-L-cisztein-diszulfid;
{4S-[4(x,7a(R*),12bB]}-7-[(1-oxo-2(S)-tio-3-feníl-propil)-amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepin-4-karbonsav-N-acetil-L-cisztein-diszulfid;
{4S-[4a,7cc(R*),12bB]}-7-[(1-oxo-2(S)-tio-3-fenil-propil)-amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepin-4-karbonsav-L-cisztein-etilészter-diszulfid;
{4S-[4a,7a(R*),12bB]}-7-[(1-oxo-2(S)-tio-3-fenil-propil)-amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepin-4-karbonsav-2-tiopiridin-diszulfid;
{4S-[4a,7a(R*),12bB]}-7-[(1-oxo-2(S)-tio-3-fenil-propil)-amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepin-4-karbonsav-(S)-1-(2-metil-propil)-2-(tio)-etil-amin-diszulfid;
{4S-[4a,7«(R*),12bB]}-7-[(1-oxo-2(S)-tio-3-fenil-propil)-amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepin-4-karbonsav-(R)-1-(2-metil-propil)-2-(tio)-etil-amin-diszulfid;
62.606/SM t
• · {45-[4α,7α(Β*),12όβ]}-7-[(1-οχο-2(5)-Ιίο-3-ίθηίΙ-ρΓορΐΙ)-3Γηίηο]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepin-4-karbonsav-(S)-1-(2-metil-tioetil)-2-(tio)-etil-amin-diszulfid;
{4S-[4a,7a(R*),12bB]}-7-[(1-oxo-2(S)-tio-3-fenil-propil)-amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepin-4-karbonsav-(R)-1-(2-metil-tioetil)-2-(tio)-etil-amin-diszulfid;
{4S-[4a,7a(R*),12bB]}-7-[(1-oxo-2(R)-tio-3-fenil-propil)-amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepin-4-karbonsav-etiltio-diszulfid;
{4S-[4a,7a(R*),12bft]}-7-[(1-oxo-2(R)-tio-3-fenil-propil)-amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepin-4-karbonsav-2-hidroxi-etiltio-diszulfid;
{45-[4α,7α(Η*),^β]}-7-[(1-οχο-2^)-ίίο-3-ίθηίΙ-ρΓορϊΙ)-3ΐτιΐηο]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepin-4-karbonsav-2-dimetil-amino-etiltio-diszulfid;
{4S-[4cc,7(x(R*),12bft]}-7-[(1-oxo-2(R)-tio-3-fenil-propil)-amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepin-4-karbonsav-benziitio-diszulfid;
{45-[4α,7α^*),^β]}-7-[(1-οχο-2^)4ίο-3-ίθηίΙ-ρΐΌρΐΙ)-θΐ·ηίηο]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepin-4-karbonsav-2-piridil-metiltio-diszulfid;
{4S-[4a,7a(R*),12bft]}-7-[(1-oxo-2(R)-tio-3-fenil-propil)-amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepin-4-karbonsav-2-tioacetsav-morfolin-karboxamid-diszulfid;
{4S-[4a,7a(R*),12bB]}-7-[(1-oxo-2(R)-tio-3-fenil-propil)-amino]-1,2,3,4,6,7,8,12 b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepin-4-karbonsav-L-cisztein-diszulfid;
62.606/SM • 4 · · Λ · • »· *···· • ·«·· · · ···! ····
12- * *’ {4S-[4a,7a(R*),12bB]}-7-[(1-oxo-2(R)-tio-3-fenil-propil)-amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepin-4-karbonsav-N-acetil-L-ciszteiri-diszulfid;
{4S-[4a,7a(R*),12bB]}-7-[(1-oxo-2(R)-tio-3-fenil-propil)-amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepin-4-karbonsav-L-cisztein-etilészter-diszulfid;
{4S-[4(x,7a(R*),12bB]}-7-[(1-oxo-2(R)-tio-3-fenil-propíl)-amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepin-4-karbonsav-2-tiopiridin-diszulfid;
{4S-[4cc,7a(R*),12bB]}-7-[(1-oxo-2(R)-tio-3-fenil-propil)-amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1 -a][2]benzazepin-4-karbonsav-(S)-1 -(2-metil-propil)-2-(tio)-etil-amin-diszulfid;
{4S-[4a,7(x(R*),12bB]}-7-[(1-oxo-2(R)-tio-3-fenil-propil)-amíno]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepin-4-karbonsav-(R)-1-(2-metil-propil)-2-(tio)-etil-amin-diszulfid;
{4S-[4a,7a(R*),12bB]}-7-[(1-oxo-2(R)-tio-3-fenil-propil)-amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepin-4-karbonsav-(S)-1-(2-metil-tioetil)-2-(tio)-etil-amin-diszulfid;
{4S-[4a,7a(R*),12bE]}-7-[(1-oxo-2(R)-tio-3-fenil-propil)-amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1 -a][2]benzazepin-4-karbonsav-(R)-1 -(2-metil-tio-etil)-2-(tio)-etil-amin-diszulfid;
{4S-[4a,7a(R*),12bB]}-7-[(1-oxo-2(R)-tio-3-fenil-propil)-amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1 -a][2]benzazepin-4-karbonsav-(S)-1 -(2-metil-tio-etil)-2-(tio)-etil-amin-diszulfid;
62.606/SM «· · ·»·· · · • · · · · · r ♦ F · · · · · • ···· · · ···· ····
- 13[7cz(R*),12bft]-7-[(1-oxo-2(R)-tio-3-fenil-propil)-amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1 -a][2]benzazepin-(R)-1 -(2-metiltio-etil)-2-(tio)etilamin-diszulfid;
[7(x(R*),12bB]-7-[(1-oxo-2(R)-tio-3-fenil-propil)-amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepin-etiltio-diszulfid;
[7(z(R*),12bB]-7-[(1-oxo-2(S)-tio-3-fenil-propil)-amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepin-2-hidroxi-etiltio-diszulfid;
[7(z(R*),12bB]-7-[(1-oxo-2(S)-tio-3-fenil-propil)-amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepin-2-dimetil-amino-etiltio-diszulfid;
[7a(R*),12bB]-7-[(1-oxo-2(S)-tio-3-fenil-propil)-amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepin-benziltio-diszulfid;
[7a(R*),12bB]-7-[(1-oxo-2(S)-tio-3-fenil-propil)-amino]-1,2,3,4,6,7,8,12 b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepin-2-piridil-metiltio-diszulfid;
[7a(R*),12bB]-7-[(1-oxo-2(S)-tio-3-fenil-propil)-amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepin-2-tioacetsav-morfilin-karboxamid-diszulfid;
[7a(R*),12bB]-7-[(1-oxo-2(S)-tio-3-fenil-propil)-amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepin-L-cisztein-diszulfid;
[7a(R*),12bB]-7-[(1-oxo-2(S)-tio-3-fenil-propil)-amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepin-N-acetil-L-cisztein-diszulfid;
[7a(R*),12bB]-7-[(1-oxo-2(S)-tio-3-fenil-propil)-amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepin-L-cisztein-etilészter-diszulfid;
[7α(R*),12bβ]-7-[(1-oxo-2(S)-tio-3-fenil-propil)-amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepin-2-tiopiridin-diszulfid;
62.606/SM • · [7a(R*),12bft]-7-[(1-oxo-2(S)-tio-3-fenil-propil)-amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepin-(S)-1-(2-metil-propil)-2-(tio)-etil-amin-diszulfid;
[7a(R*),12bB]-7’[(1-oxo-2(S)-tio-3-fenil-propil)-amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepin-(R)-1-(2-metil-propil)-2-(tio)-etil-amin-diszulfid;
[7a(R*),12bB]-7-[(1-oxo-2(S)-tio-3-fenil-propil)-amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepin-(S)-1-(2-metiltio-etil)-2-(tio)-etil-amin-diszulfid;
[7(ζ(Ρ*),^β]-7-[(1-οχο-2(5)-ίϊο-3-ίβηίΙ-ρΓθρίΙ)-3ΐηΐηο]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepin-(R)-1-(2-metiltio-etil)-2-(tio)-etil-amin-diszulfid;
[7a(R*),12b^-7-[(1-oxo-2(R)-tio-3-fenil-propil)-amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepin-etiltio-diszulfid;
[7a(R*),12bft]-7-[(1-oxo-2(R)-tio-3-fenil-propil)-amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepin-2-hidroxi-etiltio-diszulfid;
[7cz(R*),12bB]-7-[(1-oxo-2(R)-tio-3-fenil-propil)-amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepin-2-dimetil-amino-etiltio-diszulfid;
[7α(Ρ*),^β]-7-[(1-οχο-2(Ρ)4ίο-3-ίθηίΙ-ρΓθρΐΙ)-3ΠΊίηο]-1,2,3,4,6,7,8,12^
-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepin-benziltio-diszulfid;
[7a(R*),12b^-7-[(1-oxo-2(R)-tio-3-fenil-propil)-amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepin-2-piridil-metiltio-diszulfid;
[7α(Ρ*),^β]-7-[(1-οχο-2(Ρ)4ΐο-3-ίθηίΙ-ρΓορίΙ)-3ΐηΐηο]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepin-2-tioacetsav-morfilin-karboxamid-diszulfid;
62.606/SM
-15[7a(R*), 12bB]-7-[(1 -oxo-2(R)-tio-3-fenil-propil)-amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepin-l_-cisztein-diszulfid;
[7a(R*),12bB]-7-[(1-oxo-2(R)-tio-3-fenil-propil)-amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepin-N-acetil-L-cisztein-diszulfid;
[7(i(R*),12bB]-7-[(1-oxo-2(R)-tio-3-fenil-propil)-amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepin-L-cisztein-etilészter-diszulfid;
[7ct(R*),12bB]-7-[(1-oxo-2(R)-tio-3-fenil-propil)-amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepin-2-tiopiridin-diszulfid;
[7cz(R*),12bB]-7-[(1-oxo-2(R)-tio-3-fenil-propil)-amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepin-(S)-1-(2-metil-propil)-2-(tio)-etil-amin-diszulfid;
[7(z(R*),12bB]-7-[(1-oxo-2(R)-tio-3-fenil-propil)-amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1 -a][2]benzazepin-(R)-1 -(2-metil-propil)-2-(tio)-etil-amin-diszulfid;
[7(z(R*),12bg]-7-[(1-oxo-2(R)-tio-3-fenil-propil)-amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepin-(S)-1-(2-metiltio-etil)-2-(tio)-etil-amin-diszulfid;
[7cz(R*),12bB]-7-[(1-oxo-2(R)-tio-3-fenil-propil)-amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepin-(R)-1-(2-metiltio-etil)-2-(tio)-etil-amin-diszulfid;
Az (I) általános képletü vegyületek általános előállítási eljárását az A reakcióvázlat mutatja be. Az A reakcióvázlatban valamennyi szubsztituens, hacsak másképp nem jelezzük, az előzőekben már definiált. A kiindulási anyagok, a reagensek és a technikák az A reakcióvázlat eljárásaiban jól ismertek és a szakember számára nyilvánvalók.
62.606/SM • ···· ····
- 16Αζ (1) szerkezetű diszulfidot a szakirodalomban ismert módon állítjuk elő a B. P. Roques és munkatársai J., Med. Chem. 33, 2473-2481 (1992) irodalmi helyen leírt eljárással analóg módon. A (2) szerkezetű tiolt az 1992. április 22én publikált 0 481 522 A1 európai szabadalmi bejelentésben leírt eljárásnak megfelelően állítjuk elő.
Az A reakcióvázlat a műveletében az (1) szerkezetű diszulfidot a (2) szerkezetű megfelelő tiollal reagáltatva az (I) általános képletű diszulfidot vagy az (I) általános képletű védett diszulfidot kapjuk. Az (1) szerkezetű megfelelő diszulfid képletében G jelentése a kívánt (I) általános képletű végterméknek felel meg vagy az (I) általános képletű hasított végtermék képletében szerepel. A (2) szerkezetű megfelelő tiol, melyben Rb R2, R3, Ab A2 és X jelentése megfelel az (I) általánes képletű végterméknek vagy Rb R2, R3, Ab A2 és X jelentése a hasítás utáni (I) általános képletű végtermékben szerepel.
Az (1) szerkezetű megfelelő diszulfidot például a (2) szerekezetű megfelelő tiollal reagáltatjuk. A reakciót valamely alkalmas oldószerben, így etanolban, metanolban, diklór-metánban vagy etanol és metanol és diklór-metán keverékében hajtjuk végre. Az oldószert nitrogéngáz átbuborékoltatásával gáztalanítjuk 15 percen keresztül, mielőtt a reakciót végrehajtjuk. A reakciót 1-4 molekvivalens megfelelő (1) szerkezetű vegyület felhasználásval hajtjuk végre. A reakció hőmérséklete 0°C és az oldószer forráspontja közötti hőmérséklet. A reakció előnyös hőmérséklete 10-30°C. A reakcióidő általában 1-48 óra. A terméket önmagában ismert módon elkülönítjük, így extraháljuk, bepároljuk és kicsapjuk. A kapott terméket kromatográfiásan vagy átkristályosítással tisztítjuk.
Az A reakcióvázlat kívánt esetben elvégzett b műveletében a védett (I) általános képletű diszulfidot az (I) általános képletű diszulfiddá hasítjuk.
62.606/SM t
• « ·
I
- 17• ····· ·······*« ···· « · · · «
A szelekció, a felhasználás és a védőcsoportok eltávolítása a Protecting Groups in Organic Synthesis (T. Greene) irodalmi helyen leírtak szerint történik a szakember számára jól ismert módon. A védőcsoportok eltávolítása vagy a védőcsoportok szekvenciás eltávolítása az (I) általános képletü diszulfidot adja!
A következő példákban az A reakcióvázlatban leírt szintéziseket mutatjuk be. A példák a találmány bemutatására szolgálnak de nem korlátozzuk igényünket csupán azokra. A példákban használt kifejezések jelentése a következő: „g” jelentése gramm; „mmol” jelentése millimol; „ml” jelentése milliliter; „°C” jelentése Celsius fok; „Rf” jelentése retenciós faktor” „mp” jelentése olvadáspont; „boml.” jelentése bomlás; „M” jelentése mól; és „VRK” jelentése vékonyréteg kromatográfia.
1. példa í7a(R*),12bB]-7-[(1-oxo-2(S)-tio-3-fenil-propil)-amino]-1,2.3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepin-(S)-N-(t-butoxi-karbonil)-1-(2-metil-propil)-2-(tio)-etilamin-diszulfid előállítása
A reakcióvázlat, a művelet:
0,284 g (0,72 mmol) [7(x(R*),12bB]-7-[(S)-(1-oxo-2(S)-tio-3-fenil-propil)-amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepint és 0,297 g (0,867 mmol) (S)-N-(t-butoxi-karbonil)-1-(2-metil-propil)-2-(tio)-etil-amin-2-tio-piridin-diszulfidot 7 ml gáztalanított etil-alkoholban reagáltatunk. Az elegyet 18 órán keresztül keverjük. Csökkentett nyomáson bepároljuk. Szilikagélen kromatografáljuk egymás utánban 20% etil-acetát/hexán, majd 33% etil-acetát/ /hexán eluálószert alkalmazva, a cím szerinti vegyületet kapjuk hab formájában.
62.606/SM >
-18• · · ·
2. példa |7oc(R*),12bBl-7-|'(S)-(1-oxo-2(R)-tio-3-fenil-propil)-amino]-1,2,3,4.6,7,812b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1 -a][2]benzazepin-(S)-N-(t-butoxi-karbonil)-1-(2-metil-propil)-2-(tio)-etilamin-diszulfid előállítása
A reakcióvázlat, a művelet:
0,480 g (1,20 mmol) [7cz(R*),12bB]-7-[(S)-(1-oxo-2(R)-tio-3-fenil-propil)-amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepint és 0,500 g (1,46 mmol) (S)-N-(t-butoxi-karbonil)-1 -(2-metil-propil)-2-(tio)-etil-amin-2-tio-piridin-diszulfidot 10 ml gáztalanított etil-alkoholban reagáltatunk. Az elegyet 20 órán keresztül keverjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. Szilikagélen történő kromatografálás után, melynek során egymás utánban 20% etil-acetát/hexán, majd 33% etii-acetát/hexán eluálószert alkalmazva, a cím szerinti vegyületet kapjuk hab formájában.
3. példa {4S-|4ra,7a(R*), 12bB]-7-[(1 -oxo-2(R)-tio-3-fenil-propil)-amino]-1,2,3,46,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-piridoí2,1-a][2]benzazepin-4-karbonsav-(S)-N-(t-butoxi-karbonil)-1-(2-metil-propil)-2-(tio)-etilamin-diszulfid előállítása A reakcióvázlat, a művelet:
0,531 g (1,21 mmol) {4S-[4a,7a(R*),12bB]}-7-[(1-oxo-2(R)-tio-3-fenil-propil)-amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepin-4-karbonsavat és 0,415 g (1,21 mmol) (S)-N-(t-butoxi-karbonil)-1-(2-metil-propil)-2-(tio)-etil-amin-2-tio-piridin-diszulfidot 10 ml gáztalanított etil-alkoholban reagáltatunk. Az elegyet 18 órán keresztül keverjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. Szilikagélen történő kromatografálás után, melynek so
62.606/SM • · · · · « ··· ····· • ····· ········· _19_ ··«······ rán egymás utánban 20% etil-acetát/hexán, majd 33% etil-acetát/hexán eluálószert alkalmazva, a cím szerinti vegyületet kapjuk.
4. példa {4S-[4ra,7a(R*),12bB]-7-[(1-oxo-2(S)-tio-3-fenil-propil)-aminol-1,2,3,46,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepin-4-karbonsav-difenil-metil-észter-(S)-N-(t-butoxi-karbonil)-1-(2-metil-propil)-2-(tio)-etilamin-diszulfid előállítása
A reakcióvázlat, a művelet:
0,500 g (0,827 mmol) {4S-[4<í,7(z(R*),12bB]}-7-[(1-oxo-2(S)-tio-3-fenil-propil)-amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepin-4-karbonsav-difenil-metil-észtert és 0,340 g (0,992 mmol) (S)-N-(t-butoxi-karbonil)-1 -(2-metil-propil)-2-(tio)-etil-amin-2-tio-piridin-diszulfidot 10 ml gáztalanított etil-alkoholban reagáltatunk. Az elegyet 18 órán keresztül keverjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. Szilikagélen történő kromatografálás után, melynek során egymás utánban 25% etil-acetát/hexán, majd 33% etil-acetát/hexán eluálószert alkalmazva, a cím szerinti vegyületet hab formájában kapjuk.
5. példa í7a(R*),12bftl-7-[(S)-(1-oxo-2(S)-tio-3-fenil-propil)-amino]-1,2,3,4,6,7,812b-oktahidro-6-oxo-piridof2.1 -al[2]benzazepin-(S)-1 -(2-metil-propil)-2-(tio)-etilamin-diszulfid-trifluor-ecetsav előállítása
A reakcióvázlat, kívánt esetben előállított b művelet: [7a(R*),12bB]-7-[(S)-(1-oxo-2(S)-tio-3-fenil-propil)-amino]-1,2,3,4,6,78,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepin-(S)-N-(t-butoxi-karbonil)-1-(2-metil-propil)-2-(tio)-etil-amin-diszulfidot és 1 ml trifluor-ecetsavat 5 ml diklór62.606/SM • · · · ·
- 20- .......
-metánban reagáltatunk. Az oldatot 3 órán keresztül keverjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. Ismételten széntetra-kloridot adagolunk és a csökkentett nyomáson történő bepárlással eltávolítjuk a maradék diklfuor-ecetsavat. Bepárlás után hexán/diklór-metán rendszerből nyerjük ki szilárd formában a cím szerinti vegyületet.
6. példa f7a(R*),12bB]-7-[(S)-(1-oxo-2(R)-tio-3-fenil-propil)-amino1-1,2,3,416,7,812b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1 -a][2]benzazepin-(S)-1-(2-metil-propil)-2-(tio)-etilamin-diszulfid-trifluor-ecetsav előállítása
A reakcióvázlat, kívánt esetben előállított b művelet:
0,61 g (0,975 mmol) [7(z(R*),12bft]-7-[(S)-(1-oxo-2(R)-tio-3-fenil-propil)-amino]-1,2,3,4,6,7-8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepin-(S)-N-(t-butoxi-karbonil)-1 -(2-metil-propil)-2-(tio)-etil-amin-diszulfidot és 2 ml trifluor-ecetsavat 10 ml diklór-metánban reagáltatunk. Az oldatot 3 órán keresztül keverjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. Ismételten széntetra-kloridot adagolunk és a csökkentett nyomáson történő bepárlással eltávolítjuk a maradék difluor-ecetsavat. Csökkentett nyomáson történő bepárlás után hexán/diklór-metán rendszerből nyerjük ki szilárd formában a cím szerinti vegyületet. Tömegspektrum: CI/CH4 [M+Hf 526.
62.606/SM • · • ·
7. példa f4S-f4q,7.a(R*),12bB1}-7-[(S)-(1-oxo-2(R)-tio-3-fenil-propil)-amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-al[21benzazepin-4-karbonsav-(S)-1-(2-metil-propil)-2-(tio)-etilamin-diszulfid-trifluor-ecetsav előállítása
A reakcióvázlat, kívánt esetben előállított b művelet:
0,730 g (1,09 mmol) {4S-[4<z,7(z(R*),12bB]-7-[(1-oxo-2(R)-tio-3-fenil-propil)-amino]-1,2,3,4,6,7-8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepin-4-karbonsav-(S)-N-(t-butoxi-karbonil)-1-(2-metil-propil)-2-(tio)-etil-amin-diszulfidot és 2 ml trifluor-ecetsavat 5 ml diklór-metánban reagáltatunk. Az oldatot 4 órán keresztül keverjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. Vákuumban, 40°C hőmérsékleten történő szárítás után a cím szerinti vegyületet nyerjük hab formában. Tömegspektrum: CI/CH4 [M+H]+ 570.
8. példa {4S-[4a,7a(R*),12bB]}-7-[(S)-(1-oxo-2(S)-tio-3-fenil-propil)-amino1-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepin-4-karbonsav-(S)-1-(2-metil-propil)-2-(tio)-etilamin-diszulfid-trifluor-ecetsav előállítása
0,486 g (0,77 mmol) {4S-[4(x,7a(R*), 12bB]-7-[(1 -oxo-2(S)-tio-3-fenil-propil)-amino]-1,2,3,4,6,7-8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepin-4-karbonsav-difenil-metil-észter-(S)-N-(t-butoxi-karbonil)-1-(2-metil-propil)-2-(tio)-etil-amin-diszulfidot, 7,7 mmol anizolt és 1,4 ml trifluor-ecetsavat 7 ml diklór-metánban reagáltatunk. Az oldatot 3 órán keresztül keverjük, majd csökkentett nyomáson történő bepárlás után a párlási maradékot hexánnal megtörjük, és ily módon szilárd anyagot kapunk, melyet szűrünk és csökkentett nyo62.606/SM
máson történő szárítás után a cím szerinti vegyületet kapjuk szilárd formában. Tömegspektrum: CI/CH4 [M+H]+ 570.
Alternatív általános szintézist mutat be az (I) általános képletű vegyületek előállítására a B reakcióvázlat. A B reakcióvázlatban valamennyi szubsztituens jelentése, hacsak másképpen nem jelezzük, a fentiekben már megadott. A kiindulási anyagok, a reagensek, a technikák és az eljárások, amelyeket a B reakcióvázlatban használunk, a szakember számára jól ismertek.
A B reakcióvázlat a műveletében a (3) szerkezetű megfelelő tiolt a (4) szerkezetű megfelelő diszulfiddal reagáltatva az (I) általános képletű diszulfidot vagy a védett (I) általános képletű diszulfidot kapjuk az A reakcióvázlat a műveletében végzett módszer szerint. A (3) szerkezetű megfelelő tiolban G jelentése az (I) általános képletű végtermékben foglaltaknak felel meg vagy a hasítás után az (I) általános képletű végtermék foglalja magában. A (6) szerkezetű megfelelő diszulfidban R1t R2, R3, Ab A2 és X jelentése az (I) általános képletű végterméknek felel meg vagy a hasítás után az (I) általános képletű végterméknek felel meg az Rn R2, R3, Αυ A2 és X szubsztituensek jelentése. Valamely megfelelő (6) szerkezetű vegyület a szakirodalomból ismert módon [Β. P. Roques és munkatársai, J. Med. Chem. 33, 2473-2481 (1992)] állítható elő a (2) szerkezetű vegyületből, mely a szakirodalomból, így az 1992. április 22-én publikált 0 481 522 A1 számú európai szabadalmi bejelentésből ismert.
A B reakcióvázlat kívánt esetben végrehajtott b műveletében az (I) általános képletű védett diszulfidot hasítva az (I) általános képletű diszulfidot kapjuk az A reakcióvázlat kívánt esetben végrehajtott b műveletében foglalt meggondolásoknak megfelelően.
62.606/SM
- 23A következő példákban a B reakcióvázlatban leírt szintéziseket mutatjuk be. A példák a találmány bemutatására szolgálnak de nem korlátozzuk igényünket csupán azokra. A példákban használt kifejezések jelentése a következő: „g” jelentése gramm; „mmol” jelentése millimol; „ml” jelentése milliliter; „°C” jelentése Celsius fok; „Rf” jelentése retenciós faktor” „mp” jelentése olvadáspont; „boml.” jelentése bomlás; „M” jelentése mól; és „VRK” jelentése vékonyréteg kromatográfia.
9. példa {4S-[4(x,7«(R*),12bft]}-7-[(1-oxo-2(S)-tio-3-fenil-propil)-amino]-1,2l3,4,67,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2.1-alf2]benzazepin-4-karbonsav-difenil-metil-észter-2-tiopiridin-diszulfid előállítása
B reakcióvázlat, a művelet:
0,424 g (4,0 mmol) {4S-[4(z,7(z(R*),12bft]-7-[(1-oxo-2(S)-tio-3-fenilpropil)-amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1 -a][2]benzazepin-4karbonsav-difenil-metil-észtert és 3,5 g (16,0 mmol) 2,2’-ditio-dipiridint reagáltatunk 24 ml gáztalanított etil-alkoholban és 6 ml diklór-metánban. Az oldatot inért atmoszférában szobahőmérsékleten 20 órán keresztül keverjük. Csökkentett nyomáson bepároljuk, és a párlási nyomáson szilikagélen kromatografálva 25% etil-acetát/hexán, majd 40% etil-acetát/hexán eluens alkalmazva a cím szerinti vegyületet kapjuk.
62.606/SM
10. példa {4S-[4a,7a(R*),12bB]}-7-[(1-oxo-2(S)-tio-3-fenil-propil)-amino]-1,2,3,4,67,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1 -a][21benzazepin-4-karbonsav-difenil-metil-észter-N-(t-butoxi-karbonil)-L-cisztein-etil-észter-diszulfid előállítása
B reakcióvázlat, a művelet:
1,00 g (1,4 mmol) {4S-[4a,7(z(R*),12bft]-7-[(1-oxo-2(S)-tio-3-fenil-propil)-amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepin-4-karbonsav-difenil-metil-észter-2-tio-piridin-diszulfidot és 0,49 g (2,0 mmol) N-(t-butoxikarbonil)-L-cisztein-etil-észterrel reagáltatunk 10 ml/2 ml gáztalanított etil-alkohol/diklór-metán oldószerben. Az oldatot 18 órán keresztül keverjük, majd csökkentett nyomáson bepárolva a párlási maradékot szilikagélen kromatografáljuk 28% etil-acetát/hexán, majd 40% etil-acetát/hexán eluenst használva, ily módon a cím szerinti vegyületet kapjuk.
11. példa {4S-[4ct,7a(R*),12bB]}-7-[(1-oxo-2(S)-tio-3-fenil-propil)-amino]-1,2,3,4,67,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepin-4-karbonsav-difenil-metil-észter-benzil-tio-diszulfid előállítása
B reakcióvázlat, a művelet:
1,00 g (1,4 mmol) (4S-[4a,7a.(R*),12bB]-7-[(1-oxo-2(S)-tio-3-fenil-propil)-amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepin-4-karbonsav-difenil-metil-észter-2-tio-piridin-diszulfidot és 0,2 ml (1,7 mmol) benzil-tiolt elegyítünk 15 ml/3ml gáztalanított etil-alkohol/diklór-metánban. Az oldatot 18 órán keresztül keverjük, majd 0,15 ml (1,35 mmol) további benzil-tiolt adagolunk és az oldatot 24 órán keresztül keverjük. Csökkentett nyomás után a pár
62.606/SM
- 25lási maradékot kapjuk, melyet szilikagélen kromatografálva 25% etil-acetát/ /hexán, majd 30% etil-acetát/hexán eluenst alkalmazva a cím szerinti vegyületet kapjuk szilárd formában.
12. példa {4S-[4oc,7a(R*),12bBl}-7-[(1-oxo-2(S)-tio-3-fenil-propil)-aminol-1,2,3,4,67,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1 -a1[21benzazepin-4-karbonsav-difenil-metil-észter-etil-tio-diszulfid előállítása
B reakcióvázlat, a művelet:
1,20 g (1,68 mmol) {4S-[4a,7<z(R*),12bB]-7-[(1-oxo-2(S)-tio-3-fenil-propil)-amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepin-4-karbonsav-difenil-metil-észter-2-tio-piridin-diszulfidot és 0,2 ml (2,7 mmol) etil-tiollal reagáltatunk 15 ml/3ml gáztalanított etil-alkohol/diklór-metánban. Az oldatot 18 órán keresztül keverjük, majd további 0,20 ml (2,7 mmol) etiil-tiolt adagolunk és az oldatot 24 órán keresztül keverjük. Csökkentett nyomás után a párlási maradékot szilikagélen kromatografálva 30% etil-acetát/hexán eluenst alkalmazva a cím szerinti vegyületet kapjuk szilárd formában.
13. példa {48-[4α,7α(Η*),12όβ1}-7-[(1-οχο-2(3)-ϋο-3-ί6ηίΙ-ρΓθρίΙ)-3ηΊΪηο]-1,2,3,4,67,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepin-4-karbonsav-difenil-metil-észter-2-hidroxi-etil-tio-diszulfid előállítása
B reakcióvázlat, a művelet:
1,10 g (1,54 mmol) {4S-[4a,7(z(R*),12bft]-7-[(1-oxo-2(S)-tio-3-fenil-propil)-amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepin-4-karbonsav-difenil-metil-észter-2-tio-piridin-diszulfidot és 0,2 ml (2,85 mmol)
62.606/SM
2-hidroxi-etil-tiolt reagáltatunk 15 ml/3ml gáztalanított etil-alkohol/diklór-metánban. Az oldatot 18 órán keresztül keverjük, diklór-metánnal hígítjuk és telített nátrium-klorid oldattal kirázzuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A párlási maradékot szilikagélen kromatografálva 30% etil-acetát/hexán, majd 50% etil-acetát/hexán eluenst alkalmazva a cím szerinti vegyületet kapjuk.
14. példa {4S-[4ct.,7a(R*),12bBl}-7-[(1-oxo-2(S)-tio-3-fenil-propil)-aminol-1,2,3,4,67,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepin-4-karbonsav-difenil-metil-észter-2-piridil-metil-tio-diszulfid előállítása
B reakcióvázlat, a művelet:
1,00 g (1,40 mmol) {4S-[4a,7(z(R*),12bB]-7-[(1-oxo-2(S)-tio-3-fenil-propil)-amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1 -a][2]benzazepin-4-karbonsav-difenil-metil-észter-2-tio-piridin-diszulfidot 0,26 g (2,10 mmol) piridil-metil-tiollal reagáltatunk 10 ml/2ml arányú gáztalanított etil-alkohol/diklór-metán oldószerrendszerben. Az elegyet 18 órán keresztül keverjük, majd csökkentett nyomáson történő bepárlás után a párlási maradékot szilikagélen kromatografálva 30% etil-acetát/hexán, majd 50% etil-acetát/hexán eluenst alkalmazva a cím szerinti vegyületet kapjuk.
15. példa
2-tiolecetsav-morfolin-karboxamid előállítása
A B reakcióvázlat kiindulási anyagának előállítása, a művelet:
2,00 ml (25,0 mmol) klór-acetil-kloridot és 2,76 ml (25,0 mmol) N-metil-morfolint 100 mi diklór-metánban reagáltatunk. Az oldatot jégfürdőn hü'tjük.
2,19 ml (25,0 mmol) további morfolint adagolunk és hűtőágyban 1 órán keresz
62.606/SM tül folytatjuk a keverést. Az oldatot ezután szobahőmérsékleten melegítjük és 1 órán keresztül melegítjük. Hideg vizes 5%-os kénsav oldattal történő kirázás és telített vizes nátrium-dikarbonát oldattal az oldatot extraháljuk, majd az extrakciót vizes nátrium-klorid oldattal megismételjük. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson történő bepárlás után a klór-ecetsav-morfolin-karbox-amidot kapjuk.
2,88 g (17,6 mmol) fentiek szerint előállított klór-ecetsav-morfolin-karbox-amidot 10 ml gáztalanított dimetil-formamidban 1,4 ml (20,0 mmol) tiolecetsavval reagáltatunk. 3,26 g (10,0 mmol) cézium-karbonátot adagolunk lassan és az oldatot oly módon hűtjük, hogy a reakcióelegy hőmérséklete 40°C alatt maradjon. Szobahőmérsékleten 16 órán keresztül keverünk, majd a reakcióelegyet víz és etil-acetátban kirázzuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson történő bepárlás után a párlási maradékot szilikagélen kromatografáljuk 40% etil-acetát/hexán, majd 66% etil-acetát/hexán eleunst alkalmazva, ily módon 2-acetiltio-ecetsav-morfolin-karbox-amidot kapunk.
2,50 g (12,0 mmol) fentiek szerint előállított 2-acetiltio-ecetsav-morfolin-karbox-amidot 50 ml gáztalanított metil-alkoholban oldunk. Az oldatot hűtőfürdőre helyezzük és 1,0 g (24,0 mmol) Iítium-hidroxid-hidrátot adagolunk hozzá. Az oldatot 3 órán keresztül keverjük, majd 6 molos sósavval megsavanyítjuk oly módon, hogy pH értéke 1 legyen. A reakcióelegyet víz és diklór-metán oldószerrel kirázzuk. A szerves fázist telített vizes ammónium-klorid oldattal kirázzuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson történő bepárlás után a párlási maradékot szilikagélen kromatografáljuk etil-acetát eluenst alkalmazva, ily módon a cím szerinti vegyülethez jutunk.
62.606/SM • · · ····· • ·♦·· · · ·««· ·«·· _ 28 - *·*· · ·· · ·
16. példa {4S-[4a,7a(R*), 12bB])-7-f(1 -oxo-2(S)-tio-3-fenil-propil)-amino]-1,2,3,4,67,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1 -a][2]benzazepin-4-karbonsav-difenil-metil-észter-2-tio-ecetsav-morfolin-karboxamid-diszulfid előállítása B reakcióvázlat, a művelet:
1,00 g (1,40 mmol) {4S-[4(x,7u(R*),12bft]-7-[(1-oxo-2(S)-tio-3-fenil-propil)-amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepin-4-karbonsav-difenil-metil-észter-2-tio-piridin-diszulfidot 0,32 g (2,0 mmol) 2-tiol-ecetsav-morfolin-karboxamidot 10ml/2 ml arányú gáztalanított etanol/diklór-metánban reagáltatunk. Az oldatot 16 órán keresztül keverjük. Csökkentett nyomáson történő bepárlás után a párlási maradékot szilikagélen kromatografáljuk 50% etil-acetát/diklór-metán eluenst alkalmazva, így a cím szerinti vegyületet kapjuk.
17. példa {4S-[4cc,7.a(R*),12bB]}-7-[(1-oxo-2(S)-tio-3-fenil-propil)-amino]-1,2,3,4,67,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2.1 -a][2]benzazepin-4-karbonsav-L-cisztein-etil-észter-diszulfid-trifluor-ecetsav előállítása
B reakcióvázlat, kívánt esetben végrehajtott b művelet:
1,12 g (1,31 mmol) {4S-[4a,7cc(R*),12bB]-7-[(1-oxo-2(S)-tio-3-fenil-propil)-amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepin-4-karbonsav-difenil-metil-észter-N-(t-butoxi-karbonil)-L-cisztein-etil-észter-diszulfidot, 1,4 ml (13,0 mmol) anizolt és 15 ml diklór-metánt reagáltatunk. A reakcióelegyet hütőfürdőbe helyezzük és további 3 ml trifluor-ecetsavat adagolunk. A keverést a hütőfürdőben 2 órán keresztül folytatjuk és szobahőmérsékleten a keverést további 2 órán keresztül folytatjuk. Csökkentett nyomáson
62.606/SM ·· · ····· · • · · · ♦ · ··· ····· • ···· · ·········
-29- .........
történő bepárlás után a párlási maradékhoz széntetra-kloridot adunk, hogy a maradékot eltávolítsuk. Az ily módon kapott párlási maradékot hexánnal megtörjük, szűrjük és csökkentett nyomáson történő bepárlás után a cím szerinti vegyületet kapjuk szilárd formában. Tömegspektrum: CI/CH4 [M+H]+ 586.
18. példa {4S-[4a,7(z(R*),12bB]}-7-[(1-oxo-2(S)-tio-3-fenil-propil)-amino]-1,2,3,4,67,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1 -a][2]benzazepin-4-karbonsav-benzil-tio-diszulfid előállítása
B reakcíóvázlat, kívánt esetben végrehajtott b művelet:
0,74 g (1,02 mmol) {4S-[4(z,7<z(R*),12bB]-7-[(1-oxo-2(S)-tio-3-fenil-propil)-amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepin-4-karbonsav-difenil-metil-észter-benziltio-diszulfidot, 1,1 ml (10,0 mmol) anizolt és 10 ml diklór-metánt reagáltatunk. A reakcióelegyet hűtőfürdőbe helyezzük. 2,0 ml további trifluor-ecetsavat adagolunk. A kaverést a hütőfürdőben 2,5 órán keresztül folytatjuk. Csökkentett nyomáson történő bepárlás után a párlási maradékot dietil-éterben oldjuk és 1M sósav oldattal kirázzuk. A vizes fázist diklórmetánnal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson történő bepárlás után a maradékot szilikagélen kromatografáljuk 50% etil-acetát/hexán eluenst alkalmazva, mely 1% ecetsavat tartalmaz, így a cím szerinti vegyületet kapjuk szilárd formában. Tömegspektrum: CI/CH4 [M+H]+ 561.
62.606/SM ·· · ···· · · • · * · V · • ···· · ···«·· ···· · ·« ·
19. példa {4S-í4a,7a(R*),12bB]}-7-[(1-oxo-2(S)-tio-3-fenil-propil)-amino]-1,2,3,4,67,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2.1-a][2]benzazepin-4-karbonsav-etiltio-diszulfid előállítása
B reakcióvázlat, kívánt esetben végrehajtott b művelet:
0,95 g (1,43 mmol) {4S-[4a,7a(R*),12bft]-7-[(1-oxo-2(S)-tio-3-fenil-propil)-amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepin-4-karbonsav-difenil-metil-észter-etiltio-diszulfidot, 1,1 ml (10,0 mmol) anizolt és 14 ml diklór-metánt reagáltatunk. A reakcióelegyet hűtőfürdőbe helyezzük, 2,0 ml további trifluor-ecetsavat adagolunk és a jéghűtőfürdőn a keverést 2,5 órán keresztül folytatjuk. Csökkentett nyomáson történő bepárlás után a párlási maradékot szilikagélen kromatografáljuk 50% etil-acetát/hexán eluenst alkalmazva, mely 1% ecetsavat tartalmaz, így a cím szerinti vegyületet kapjuk szilárd formában. Tömegspektrum: CI/CH4 [M+H]+ 499.
20. példa {4S-|~4a,7a(R*),12bB]}-7-[(1-oxo-2(S)-tio-3-fenil-propil)-amino]-1,2,3,4,67,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepin-4-karbonsav-2-hidr-oxi-etiltio-diszulfid előállítása
B reakcióvázlat, kívánt esetben végrehajtott b művelet:
0,63 g (0,925 mmol) {4S-[4(z,7(z(R*),12bB]-7-[(1-oxo-2(S)-tio-3-fenil-propil)-amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepin-4-karbonsav-difenil-metil-észter-2-hidroxi-etiltio-diszulfidot, 1,1 ml (10,0 mmol) anizolt és 10 ml diklór-metánt reagáltatunk. A reakcióelegyet hűtőfürdőbe helyezzük, 2,0 ml további trifluor-ecetsavat adagolunk és a jéghűtőfürdőn a keverést 2,5 órán keresztül folytatjuk. Csökkentett nyomáson történő bepárlás után
62.606/SM ·· · ···· · · « · · · · · • · · ····« • ···· · · ···· ···· _ 31 - ···* · ·· · · a párlási maradékot szilikagélen kromatografáljuk 50% etil-acetát/hexán eluenst alkalmazva, mely 1% ecetsavat tartalmaz, majd további 50% etil-acetát/hexán eluenst alkalmazva, így a cím szerinti vegyületet kapjuk szilárd formában. Tömegspektrum: CI/CH4 [M+H]+ 515.
21. példa {4S-[4a,7a(R*),12bB1}-7-[(1-oxo-2(S)-tio-3-fenil-propil)-amino1-1,2,3,4,67,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2.1 -a1[21benzazepin-4-karbonsav-2-piri-dil-metil-tio-diszulfid előállítása
B reakcióvázlat, kívánt esetben végrehajtott b művelet:
0,387 g (0,53 mmol) {4S-[4a,7(z(R*),12bft]-7-[(1-oxo-2(S)-tio-3-fenil-propil)-amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1 -a][2]benzazepin-4-karbonsav-difenil-metil-észter-2-piridil-metiltio-diszulfidot, 0,75 ml (6,9 mmol) anizolt és 15 ml diklór-metánt reagáltatunk. A reakcióelegyet hűtőfürdőbe helyezzük, 1,4 ml további trifluor-ecetsavat adagolunk. Az elegyet 3 órán keresztül jéghűtöfürdőn keverjük. Csökkentett nyomáson történő bepárlás után a párlási maradékhoz széntetra-kloridot adunk és ismételten csökkentett nyomáson bepároljuk. A párlási maradékot hexánnal megtörjük, szűrjük és csökkentett nyomáson történő bepárlás után a cím szerinti vegyületet kapjuk szilárd formában. Tömegspektrum: CI/CH4 [M+H]+ 562.
62.606/SM . 32 - .......
22. példa {4S-[4oc,7a(R*),12bBl}-7-h1-oxo-2(S)-tio-3-fenil-propil)-aminol-1,2,3,4,67,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1 -a][2]benzazepin-4-karbonsav-2-tio-ecetsav-morfolin-karboxamid-diszulfid előállítása
B reakcióvázlat, kívánt esetben végrehajtott b művelet:
0,52 g (0,68 mmol) {4S-[4«,7(/.(R*),12bB]-7-[(1-oxo-2(S)-tio-3-fenil-propil)-amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepin-4-karbonsav-difenil-metil-2-tioecetsav-morfolin-karboxamidot, 0,75 ml (6,9 mmol) anizolt és 7,5 ml diklór-metánt reagáltatunk. A reakcióelegyet hűtőfürdőbe helyezzük, 2,0 ml további trifluor-ecetsavat adagolunk. Az elegyet 2 órán keresztül jégfürdőn keverjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A párlási maradékot szilikagélen kromatografáljuk 50% etil-acetát/hexán, 70% etil-acetát/hexán eluenst alkalmazva, mely 10% ecetsavat tartalmaz, majd 75% etil-acetát/hexán eluenst alkalmazva, mely 9% ecetsavat tartalmaz, így a cím szerinti vegyületet kapjuk szilárd formában. Tömegspektrum: FAB [M+H]+ 598.
A jelen leírásban használt „beteg” kifejezés melegvérű állatokra vagy emlősökre, beleérve az egeret, patkányt és az embert is, vonatkozik. A beteg kezelése az enkefalináz gátlására akkor szükséges, ha a beteg akut vagy krónikus fájdalomtól szenved és endorfin- vagy enkefalin-kiváltotta fájdalomcsillapító hatás elérése kívánatos. Továbbá a beteg, amelynél az enkefalináz gátlás céljából kezelés szükséges, olyan betegségben szenved, amely abnormális víz, elektrolit, vérnyomás, szembeni nyomás, renin vagy aldoszteron homeosztázis állapottal jellemezhető, így például de nem korlátozva ezen eltéréseket magas vérnyomásos, vesebetegségben szenved, vagy hyperaldoszterémiás, kardiális hypertrophiás, glaukómás vagy kongesztív szívbetegsége van. Ezek
62.606/SM a« · ····· · * · · · « · • · · ····« • ···· · · ···· ··<->
_ 33 . .........
ben az esetekben a betegnek ANP indukálta diuretikus, nátriuretikus, hipotenzív, hipoaldoszteronemikus hatásra van szüksége. Az enkefalináz gátlása az endorfin- vagy enkefalin-kiváltotta fájdalomcsillapító hatást eredményezi oly módon, hogy gátolja az endorfinok és enkefalinok metabolikus bomlását. Az enkefalináz gátlása ANP kiváltotta diuretikus, nátriuretikus, hipotenzív, hipoaldoszteronikus hatást eredményez oly módon, hogy az ANP metabolikus hatását gátolja. Az enkefalináz gátlása a belső simaizom összehúzódását stimulálja és ily módon irritáló bél szindrómák kezelésére alkalmas.
A beteg kezelése továbbá akkor szükséges enkefalináz gátlás szempontjából, ha a betegnél antidepresszáns hatást akarunk elérni vagy az opiát vagy morfin adagolás befejezésekor fellépő elvonási tünetek súlyosságát kívánjuk csökkenteni.
Azoknak a betegeknek az azonosítása, amelyeknél az enkefalináz gátlás kezelés szükséges, a gyakorló orvos számára nyilvánvaló. A gyakorló orvos könnyen tudja azonosítani ezeket a betegeket klinikai tesztekkel, fizikai vizsgálatokkal és orvosi/család-történettel, továbbá azokat a betegeket, amelyeknél az endorfin vagy enkefalin kiváltotta analgetikus hatás kiváltása szükséges, vagy akiknél az ANP kiváltotta diuretikus, nátriuretikus, hipotenzív vagy hipoaldos-teronikus hatás beállítása szükséges.
Az (I) általános képletű vegyület hatékony enkefalináz gátló mennyisége az a mennyiség, amely hatásosan gátolja az enkefalinázt és ily módon gátolja a természetesen előforduló keringési rendszert szabályozó peptidek metabolikus lebomlását, ilyen peptidek az endorfinok, beleértve az enkefalint és az ANP-t is. Sikeresen kezelhetők azok a betegek is, melyeknél például preoperatív eljárást végeztek, ahol a beteg várhatóan akut vagy krónikus fájdalmaktól fog szenvedni.
62.606/SM
- 34• · · 4 4 · • ·4 · · · · · • ···· · · ·«·· 444· •44« · 4» · ·
Az (I) általános képletü vegyületek hatékony enkefalinázt gátló mennyisége az a mennyiség, amely hatékonyan gátolja az enkefalinázt azokban a betegekben, amelyeknél például endorfin vagy enkefalin kiváltotta fájdalomcsillapító hatás vagy ANP kiváltotta diuretikus, nátriuretikus, hipotenzív vagy hipoaldoszteronemikus hatás elérése szükséges.
A hatékony enkefalináz gátló dózis könnyen meghatározható ismert technikákat és megfigyelési eredményeket felhasználva az analóg esetek alapján. A hatékony dózis meghatározásánál számos tényezőt kell figyelembe venni, beleértve ezekbe, de nem korlátozva a páciens fajtáját, méretét, korát, általános egészségi állapotát, más specifikus betegségeket, a betegség előrehaladottságát vagy súlyosságát, az individum válaszát a kezelésre, az adott vegyületet, az adagolás módját, az adagolt gyógyszerkészítmény bioavailabilitásának, karakterisztikáját, a választott dózistartományt és a kísérő medikációkat.
Az (I) általános képletü vegyületek hatékony enkefalináz gátló mennyisége általában 0,01 mg/testtömeg kg/nap - 20 mg/kg/nap. A napi dózis előnyösen 0,1 mg/kg -10 mg/kg.
A találmány tárgya továbbá módszer az ACE gátlására azokban a betegekben, amelyeknél ez szükséges oly módon, hogy a betegeknek hatékony ACE gátló mennyiségű (I) általános képletü vegyületet adunk. A betegnek akkor van szüksége ACE gátlást célzó kezelésre, ha a beteg magas vérnyomásban, krónikus kongesztív szívbetegségben, hiperaldoszteronémiában vagy gondolkodási zavarokban szenved. Az ACE gátlás csökkenti az angiotenzin ll-t, és ily módon gátolja a vasopressor, hipertenzitív és hiperaldoszteronemikus hatásokat, melyeket az kiváltott. Hatékony ACE gátló mennyiség az (I) általános képletü vegyületeknek az a mennyisége, amely hatékonyan gátolja az
62.606/SM
- 35·· · ···· · · • · · · · · ··· ····· • ···· · · ···· ···· ···· · ·· · «
ACE-t olyan betegben, amelyeknél ez szükséges, például amikor hipotenzív hatás elérése kívánatos. Hatékony ACE gátló mennyiség és hatékony ACE gátló dózis ugyanazt a mennyiséget jelenti, amit már a fentiekben a hatékony enkefalináz gátló mennyiségnél már definiáltunk.
A találmány tárgya továbbá módszer simaizom profilerációtól szenvedő betegek kezelésére. Hatékony simasejt proliferáció gátló mennyiség az (I) általános képletű vegyületeknek az a mennyisége, amely hatékonyan gátolja a sima sejt proliferációt, azokban a betegekben, amelyeknél ez szükséges és például ily módon csökkenti a biointimális érfal vékonyodást sérülések után. Hatékony simasejt proliferáció gátló mennyiség és hatékony simasejt proliferáció gátló dózis alatt ugyanazt a mennyiséget értjük, melyet a fentiekben a hatékony enkefalináz gátló mennyiségnél és dózisnál meghatároztunk.
Az (I) általános képletű vegyületekkel történő hatékony kezelés céljából a vegyületeket bármely formában és módon adhatjuk, mely biztosítja a vegyület hatékony mennyiségben történő bioavailabilitását, beleértve az orális és parenterális adagolási módokat is. Például az (I) általános képletű vegyületek adhatók orálisan, szubkután, intramuszkulárisan, intravénásán, transzdermálisan, intranazálisan, rektálisan és hasonló módokon. Az (I) általános képletű vegyületeket előnyösen orálisan adagoljuk. Az átlagos szakember könnyen meg tudja választani az adagolás megfelelő formáját és módját a kezelendő betegség előrehaladottságától, státuszától és más releváns körülményektől függően.
Az (I) általános képletű vegyületek gyógyszerkészítmények vagy medikamentek formájában adhatók, melyekben az (I) általános képletű vegyületeket gyógyászatilag elfogadható vivő vagy hígítóanyagokkal kombináljuk, a mennyi
62.606/SM ···· · ség és az adagolás módjának természete a standard gyógyszerész gyakorlatból ismeretes.
A találmány tárgya továbbá az (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmény, amely egy vagy több inért vivőanyagot tartalmaz. Ezek a gyógyszerkészítmények felhasználhatók például, mint vizsgálati standardok raktári készítmények kényelmes ellenőrzésére vagy mint gyógyászati kompozíciók. Az (I) általános képletű vegyületek vizsgálható mennyisége az a mennyiség, amely standard vizsgálati eljárásokkal könnyen mérhető a szakember számára jól ismert technikákkal. Az (I) általános képletű vegyületek vizsgálati mennyisége általában 0,001% - 75 tömeg% között változik. Az inért vivőanyagok olyan anyagok, amelyek nem bomlanak és nem lépnek kovalens kötésbe az (I) általános képletű vegyületekkel. Ilyen inért vivőanyagok például a víz, a vizes pufferek, mint amilyeneket általában nagynyomású folyadékkromatográfiás analízisnél (HPLC) használnak, a szerves oldószerek, így az acetonitril, az etil-acetát, a hexán és hasonlók; továbbá a gyógyászatilag elfogadható vivő vagy hígítóanyagok.
Közelebbről, a találmány tárgya gyógyászati készítmény, amely hatékony mennyiségű (I) általános képletű vegyületet tartalmaz egy vagy több gyógyászatilag elfogadható vivő vagy hígítóanyaggal együtt.
A gyógyászati készítményeket a gyógyszerészeti gyakorlatban jól ismert módon állítjuk elő. A vivő vagy hígítóanyagok szilárdak, félszilárdak vagy folyékony anyagok lehetnek, amelyek eszközként vagy a hatóanyag számára közegként szolgálnak. Alkalmas vivő vagy hígítóanyagok az általános gyógyszerészeti gyakorlatban jól ismertek. A gyógyászati készítmények orális vagy parenterális felhasználásra adaptálhatók és a betegnek tabletta, kapszula, végbélkúp, oldat, szuszpenzió vagy hasonló formában adhatók.
62.606/SM • ···· · · ···· ···· ···· · ·· · ·
- 37A gyógyászati készítmények orálisan is adhatók, például valamely inért hígítóanyaggal vagy vivöanyaggal gyógyászati felhasználásra alkalmas közegben. A készítmények zselatin kapszulák is lehetnek vagy azokat tablettává nyomhatjuk. Orális terápiás adagolás céljából az (I) általános képletü vegyületeket hígítóanyagokkal együtt elkeverjük és tabletta, ostya, kapszula, elixir, szuszpenzió, szirup, ostya, rágógumi és hasonló formában használjuk. Ezek a készítmények legalább 4% (I) általános képletü vegyületet tartalmaznak hatóanyagként, de ez a mennyiség a gyógyszer formától függően változhat és általában 4-70 tömeg% között van egységenként. A hatóanyag mennyiségét a gyógyszerkészítményben úgy választjuk meg, hogy megfelelő adagolásra alkalmas dózisegység formát nyerjünk.
A tabletták, pirulák, kapszulák, ostyák és hasonló gyógyszerkészítmények egy vagy több alábbi adjuvánst tartalmazhatnak: kötőanyagokat, így mikrokristályos cellulózt, gumi tragakant vagy zselatint; hígítóanyagokat, így keményítőt vagy tejcukrot; dezintegráló szereket, így alginsavat, Primogelt, kukoricakeményítőt és hasonlókat; lubrikánsokat, így magnézium-stearátot vagy Sterotexet; glidánsokat, így kolloidális szilicium-dioxidot; édesítő szereket, így szaccharózt vagy szaccharint; vagy ízanyagokat, így borsmentát, metil-szalicilátot, vagy narancs aromát. Amennyiben a dózisegység forma kapszula, az további anyagokat tartalmazhat a fenti típusúakon túlmenően, így valamely folyékony vivőanyagot, így polietilén-glikolt vagy zsír-olajat. Más dózisegység formák más különböző anyagokat tartalmazhatnak, melyek módosítják a dózisegység forma fizikai megjelenését. Ilyenek például a kabátos tabletták. Ezeket a tablettákat vagy pirulákat cukorral, shellakkal vagy más enterikus bevonószerekkel vonjuk be. A szirupok a hatóanyagon kívül szaccharózt, mint édesítőszert, és bizonyos konzerválószereket, színezéket és ízanyagokat tar62.606/SM ·· · ····· · • · · · · ·
- 38• ····· ········· ···· · ·· · · talmazhatnak. A különböző gyógyszerkészítmények felhasználására az anyagoknak tisztáknak és a felhasznált mennyiségben nem toxikusnak kell lenniük.
Az (I) általános képletű vegyületek parenterális adagolása céljából azokat oldatokba vagy szuszpenziókba visszük. Ezek a készítmények legalább 0,1% találmány szerinti vegyületet tartalmaznak, de ez a mennyiség változhat 0,1-1 tömeg% között. A hatóanyag mennyisége ezekben a készítményekben úgy választjuk meg, hogy megfelelő adagolásra alkalmas dózisegység formát nyerjünk.
Az oldatok vagy szuszpenziók ugyancsak egy vagy több, alábbi adjuvánst tartalmazhatnak: steril hígítószerek, így a víz injekciós célokra, a sóoldat, fixált olajok, polietilén-glikolok, glicerin, propilén-glikol és más szintetikus oldószerek; antibakteriális szerek, igy a benzil-alkohol vagy a metil-parabén; antioxidánsok, így az aszkorbinsav vagy a nátrium-biszulfit, kelátképző szerek, így az etilén-diamin-tetraecetsav; pufferek, így az acetát, citrát vagy foszfát pufferek és a toxicitás befolyásolására alkalmas szerek, így a nátrium-klorid vagy a dextróz. A parenterális készítményeket ampullákba, azonnal rendelkezésre álló fecskendőkbe vagy több dózist tartalmazó üveg vagy műanyag ampullákba töltjük.
Az (I) általános képletű vegyületek különösen általános felhasználással rendelkeznek, bizonyos csoportjaik és konfigurációik a végső felhasználásra előnyösek.
Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, melyeknek képletében R1 jelentése hidrogénatom vagy alkoxi-csoport. Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, melyek képletében R2 jelentése hidrogénatom vagy alkoxi-csoport. Előnyösek továbbá azok az (I) általános képletű vegyületek, melyeknek képletében R3 jelentése Ar-Y-csoport.
62.606/SM • ···· · · *··· ···· ···· · ·· « ·
- 39Az alábbi (I) általános képletű vegyületek különösen előnyösek a találmány szerinti gyógyászati alkalmazásra:
{4S-[4oc,7cc(R*),12bB]}-7-[(1-oxo-2(S)-tio-3-fenil-propil)-amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepin-4-karbonsav-etiltio-diszulfid;
{4S-[4a,7a(R*),12bB]}-7-[(1-oxo-2(S)-tio-3-fenil-propil)-amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepin-4-karbonsav-2-hidroxi-etiltio-diszulfid;
{4S-[4a,7(z(R*),12bB]}-7-[(1-oxo-2(S)-tio-3-fenil-propil)-amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepin-4-karbonsav-2-dimetil-amino-etiltio-diszulfid;
[4S-[4a,7a(R*),12bB]}-7-[(1-oxo-2(S)-tio-3-fenil-propil)-amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepin-4-karbonsav-benziltio-diszulfid;
{4S-[4a,7ct(R*),12bB]}-7-[(1-oxo-2(S)-tio-3-fenil-propil)-amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepin-4-karbonsav-2-piridil-metiltio-diszulfid;
{4S-[4a,7cc(R*),12bB]}-7-[(1-oxo-2(S)-tio-3-fenil-propil)-amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepin-4-karbonsav-2-tioacetsav-morfolin-karboxamid-diszulfid;
{4S-[4cc,7a(R*),12bB]}-7-[(1-oxo-2(S)-tio-3-fenil-propil)-amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepin-4-karbonsav-L-cisztein-diszulfid;
{4S-[4a,7a(R*),12bB]}-7-[(1-oxo-2(S)-tio-3-fenil-propil)-amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepin-4-karbonsav-N-acetil-L-cisztein-diszulfid;
62.606/SM • · • · · · · • ····· ········· • · · · · ·· · ·
- 40{43-[4α,7α(Η*),12όβ]}-7-[(1-οχο-2(3)4ίο-3-ίθηϊΙ-ρΓορϊΙ)-3Γηίηο]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepin-4-karbonsav-L-cisztein-etilészter-diszulfid;
{4S-[4a,7a(R*)I12bft]}-7-[(1-oxo-2(S)-tio-3-fenil-propil)-amino]-1,2I3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepin-4-karbonsav-2-tiopiridin-diszulfid;
{43-[4α,7α(Ρ*),^β]}-7-[(1-οχο-2(8)-ίΐο-3-ίβηίΙ-ρΓορίΙ)-3Γπίηο]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepin-4-karbonsav-(S)-1-(2-metil-propil)-2-(tio)-etil-amin-diszulfid;
{48-[4α7(χ^*),126β]}-7-[(1-οχο-2(3)-ίίο-3-ίβηίΙ-ρΓορϊΙ)-3ΐΊΊίηο]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepin-4-karbonsav-(R)-1-(2-metil-propil)-2-(tio)-etil-amin-diszulfid;
{4S-[4α,7α(R*),12bβ]}-7-[(1-oxo-2(S)-tio-3-fenil-propil)-amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1 -a][2]benzazepin-4-karbonsav-(S)-1 -(2-metil-tioetil)-2-(tio)-etil-amin-diszulfid;
{43-[4α,7ίχ(Η*),^β]}-7-[(1-οχο-2(8)-ίίο-3-ίθηίΙ-ρΓορίΙ)-3Γηίηο]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1 -a][2]benzazepin-4-karbonsav-(R)-1 -(2-metii-tioetil)-2-(tio)-etil-amin-diszulfid;
{4S-[4a,7a(R*)I12b^}-7-[(1-oxo-2(R)-tio-3-fenil-propil)-amino]-1,2,3,4,6J7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepin-4-karbonsav-etiltio-diszulfid;
A következő in vivő és ex vivő tanulmányok bemutatják a találmány szerinti vegyületek felhasználhatóságát mint enkefalináz inhibitorok és mint ACE inhibitorok. Ezeket a vizsgálatokat J. F. French és munkatársai, J. Pharmacocol. Exp. Ther., 268(1), 180-186 (1994) módszere szerint végeztük.
A tesztvegyületeket vagy vizsgálati közeget (99/1, etil-alkohol/1 %-os nátrium-bikarbonát oldat) éheztetett hím Sprague-Dawley patkányoknak ada62.606/SM •« · ····· · t t ······ ···· * ·* « *
- 41 goltuk (Charles Rivers Breeding Laboratories Inc.). Az adagolást intraperitoneális injekció adásával végezzük. Három órával a beadás után a patkányokat felboncoltuk, a veséket eltávolítottuk és behűtöttük. Valamennyi vesét homogenizáltuk és a Booth and Kenny [Biochem. J., 142, 575-581 (1974)] irodalmi helyen ismertetett protokoll P2 műveletének megfelelően preparáltuk a microvillus frakciót. A P2 anyagot 50 nM HEPES pufferben szuszpendáltuk, a pH-t 8 értékre állítottuk, a puffer 0,3 NaCI-t és 0,5% Triton Χ-100-at tartalmazott és a vizsgálat előtt a hőmérsékletet -20°C-on tartottuk. Az enzim aktivitást Florentin és munkatársai [Anal. Biochem., 141, 62-69 (1984)] módszere szerint fluorometriás módszerrel mértük. Az enzimet 50 mM HEPES pufferba (pH = 7,4) helyzetük, a puffer térfogata 3 ml volt és 12 μΜ szubsztrát dansyl-D-AlaGly(p-nitro)PheGly-OH-t tartalmazott (Km = 40 μΜ). A vizsgálatot 25°C-on végeztük. Az enzimet kis mennyiséget adtuk a reakció iniciálására és a fluoreszcencia sebesség növekedését folyamatosan rögzítettük fluorométerrel (339 nm se., 562 nm emisszió). Thiorphan-t (Sigma Chemical Co.) használtunk standardként a NÉP inhibíció gátlására. A tesztvegyület hatékonyságát oly módon határoztuk meg, hogy mértük a vesékből származó enzim aktivitást egyfelől a tesztvegyülettel kezelt patkányoknál, másfelől az összehasonlító közeggel kezelt patkányoknál. A Thiorphan-nal kezelt állatok pozitív kontrollként szolgáltak. Az ACE aktivitás radiometrikus vizsgálati módszerrel határoztuk meg [J. W. Ryan, Methods in Enzymatic Analysis, 3rd ed., vol. 5, p. 20-34; ed. by J. Bergmeyer and M. Grassi, Verlag Chemie, Weinheim 1983] irodalmi helyen leírtak szerint jelzett hippuril-glicil-glicint használva (Ventrex Laboratories, Portland, ME). Az ACE spektrofotometriás vizsgálata során puffért használtunk. A savas reakció befagyasztása után a jelzett terméket
62.606/SM
- 42Ventrex koktélba ráztuk [B. N. Swanson és munkatársai, Anal. Biochem., 148, 401-407 (1985)] irodalmi helyen leírtak szerint és Beckman szcintillációs számolóval számoltuk. A vizsgálat során a teljes radioaktív termék képződés gátlást 1 μΜ enalapriláttal vizsgáltuk, mint a találmány szerinti vegyületek, mind az összehasonlított közeggel dozírozott patkány vese preparátumoknál, ily módon demonstrálva specifitásukat az ACE-re.
230-290 g tömegű hím Sprague-Dawley patkányokat (Charlies River Breeding Laboratories Inc.) érzéstelenítettünk metoxi-fluoránnal és a gerincvelőt eltávolítottuk oly módon, hogy egy rozsdamentes 2,2 mm átmérőjű pálcikát vezettünk a jobb szemüregen az agyon keresztül át a gerincoszlopon a szakrális régiókig. A patkányok tüdejét endotrachális csövön (Harvard Pump modell 688) keresztül ventilláltuk. A ventilláció sebessége 12,5 ml/perc volt 50 fordulatot valósítva meg. A szisztémás vérnyomást PE 50 (0,01% heparint tartalmazó) kanüllel mértünk, melyet a bal karotid artériába vezettünk és nyomásmérő eszközhöz kapcsoltunk (P23 DC). A szisztémás vérnyomást folyamatosan mértük a vizsgálat alatt Grass Model 70 típusú poligráfot alkalmazva. 23 G típusú hipodermikus tűt vezettünk PE 50 kanülön át a jobb femoláris vivőér belvilágába a tesztvegyület injektálása céljából. 30 perccel a gerincvelő eltávolítása után intravénásán 0,3 pg angiotensin I injekciót adunk. Az angiotensin l-et (humán) 0,01% aszkorbinsavas oldatba vittük 0,3 pg/ml koncentrációban az 550 pg/ml koncentrációjú törzsoldat 0,01 %-os ecetsavas oldatából. Az intravénás injekciót a 0,3 pg angiotensin I adásával megismételtük 10 perces időközökben, amíg két konszekutív injekció olyan választ adott, amely szerint egymásnak 10%-ában vannak jelen. Intraperitoneális vagy intravénás injekció adásával bevittük a tesztvegyületet vagy a teszt közeget. Az intravénás angiotensin I
62.606/SM • · ·
- 43···· · · ···· ···· • · · · · (0,3 Ltg) injekciót 15, 30, 45, 60, 90 és 120 percenként adtuk a tesztvegyület vagy a vizsgálati közeg beadása után. A tesztvegyület hatékonyságát az angiotensin I indukálta nyomáscsökkenés mérésével határoztuk meg a tesztvegyülettel kezelt patkányokra adott választ összehasonlítva a vizsgálati közeggel kezelt patkányok értékeire.

Claims (47)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. (I) általános képletü vegyület, ahol a képletben
    Rt és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, hidroxil-csoport, -OR4-csoport, ahol R4 jelentése 1-4 szénatomos alkil-csoport vagy Ar-Y-csoport, ahol Árjelentése fenil- vagy naftilcsoport vagy metilén-dioxi-, hidroxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-csoport, fluoratom és klóratom helyettesítők közül 1-3 helyettesítővel szubsztituált fenil- vagy naftilcsoport; Y jelentése 0-4 szénatomos alkilcsoport; vagy ha R! és R2 a szomszédos szénatomokkal kapcsolódik, akkor Rt és R2 ezekkel a szénatomokkal benzolgyürűt vagy metilén-dioxi-csoportot képez;
    X jelentése -(CH2)n-csoport, oxigénatom, kénatom, NR5 csoport vagy NC(O)R6 képletü csoport, ahol a képletben n jelentése 0 vagy 1, R5 jelentése hidrogénatom, valamely 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy valamely Ar-Y-csoport és R6 jelentése -CF3, 1-10 szénatomos alkilcsoport vagy valamely Ar-Y képletü csoport;
    At és A2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy -COOR7 csoport, ahol a képletben R7 jelentése hidrogénatom, -CH2O-C(O)C(CH3)3 csoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport, Ar-Y-csoport vagy difenil-metil-csoport, azzal a feltétellel, hogy ha X jelentése -(CH2)n-csoport és At jelentése hidrogénatom, akkor A2 jelentése -COOR7 csoport és ha X jelentése -(CH2)n-csoport és At jelentése -COOR7 csoport, akkor A2 jelentése hidrogénatom; továbbá azzal a feltétellel, hogy ha X jelentése oxigénatom, kénatom vagy NR5 csoport vagy NC(O)R6 csoport, akkor A2 jelentése hidrogénatom;
    62.606/SM • · · ·
    - 45R3 jelentése hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkilcsoport, -CH2OCH2CH2OCH3 csoport vagy valamely Ar-Y-csoport;
    G jelentése az (a), (b), (c), (d), (e), (f) vagy (g) képletű csoportok valamelyike, ahol m jelentése 1-3;
    Rg jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport,
    -CH2CH2S(O)pCH3-csoport vagy arii-alkil-csoport, ahol p jelentése 0-2;
    Rg jelentése hidrogénatom, hidroxil-csoport, amino-csoport, 1-6 szénatomos alkil-csoport, N-metil-amino-csoport, N,N-dimetil-amino-csoport, -CO2R7-csoport vagy -OC(O)R10 képletű csoport, ahol R10 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy fenil-csoport;
    Rn jelentése 1 vagy 2 szubsztituens egymástól függetlenül a hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-csoport, 1-4 szénatomos alkoxi-csoport vagy halogénatom helyettesítők közül;
    R12 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-csoport vagy Ar-Y-csoport
    R13 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
    Vt jelentése oxigénatom, kénatom vagy NH csoport;
    V2 jelentése nitrogénatom vagy CH csoport;
    V3 jelentése vegyértékkötés vagy -C(O)-csoport;
    vagy annak sztereoizomerjei vagy gyógyászatilag elfogadható sói.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti vegyület, ahol az általános képletben R3 jelentése fenil-metil-csoport, a többi szubsztituens jelentése az (I) általános képletben megadott.
    62.606/SM
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti vegyület, ahol az általános képletben At jelentése -COOR? csoport és A2 jelentése hidrogénatom, a többi szubsztituens jelentése az (I) általános képletben megadott.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti vegyület, ahol az általános képletben A! jelentése hidrogénatom és A2 jelentése hidrogénatom, a többi szubsztituens jelentése az (I) általános képletben megadott.
  5. 5. Módszer az enkefalináz gátlására betegekben, azzal jellemezve, hogy a betegeknek hatékony enkefalináz gátló mennyiségben valamely (I) általános képletű vegyületet, ahol a képletben
    R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, hidroxil-csoport, -OR4-csoport, ahol R4 jelentése 1-4 szénatomos alkil-csoport vagy Ar-Y-csoport, ahol Árjelentése fenil- vagy naftilcsoport vagy metilén-dioxi-, hidroxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-csoport, fluoratom és klóratom helyettesítők közül 1-3 helyettesítővel szubsztituált fenil- vagy naftilcsoport; Y jelentése 0-4 szénatomos alkilcsoport; vagy ha és R2 a szomszédos szénatomokkal kapcsolódik, akkor Rt és R2 ezekkel a szénatomokkal benzolgyürüt vagy metilén-dioxi-csoportot képez;
    X jelentése -(CH2)n-csoport, oxigénatom, kénatom, NR5 csoport vagy NC(O)R6 képletű csoport, ahol a képletben n jelentése 0 vagy 1, R5 jelentése hidrogénatom, valamely 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy valamely Ar-Y-csoport és R6 jelentése -CF3, 1-10 szénatomos alkilcsoport vagy valamely Ar-Y képletű csoport;
    A-, és A2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy -COOR7 csoport, ahol a képletben R7 jelentése hidrogénatom, -CH2O-C(O)C(CH3)3 csoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport, Ar-Y-csoport vagy difenil-metil-csoport, azzal a feltétellel, hogy ha X jelentése -(CH2)n-csoport és An jelen62.606/SM
    - 47tése hidrogénatom, akkor A2 jelentése -COOR7 csoport és ha X jelentése -(CH2)n-csoport és At jelentése -COOR7 csoport, akkor A2 jelentése hidrogénatom; továbbá azzal a feltétellel, hogy ha X jelentése oxigénatom, kénatom vagy NR5 csoport vagy NC(O)R6 csoport, akkor A2 jelentése hidrogénatom;
    R3 jelentése hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkilcsoport, -CH2OCH2CH2OCH3 csoport vagy valamely Ar-Y-csoport;
    G jelentése az (a), (b), (c), (d), (e), (f) vagy (g) képletű csoportok valamelyike, ahol m jelentése 1-3;
    R8 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport,
    -CH2CH2S(O)pCH3-csoport vagy aril-alkil-csoport, ahol p jelentése 0-2;
    Rg jelentése hidrogénatom, hidroxil-csoport, amino-csoport, 1-6 szénatomos alkil-csoport, N-metil-amino-csoport, N,N-dimetil-amino-csoport, -CO2R7-csoport vagy -OC(O)R10 képletű csoport, ahol R10 jelentése hidrogénatom, 1 -6 szénatomos alkilcsoport vagy fenil-csoport;
    Rn jelentése 1 vagy 2 szubsztituens egymástól függetlenül a hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-csoport, 1-4 szénatomos alkoxi-csoport vagy halogénatom helyettesítők közül;
    R12 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-csoport vagy Ar-Y-csoport
    R13 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
    Vt jelentése oxigénatom, kénatom vagy NH csoport;
    V2 jelentése nitrogénatom vagy CH csoport;
    62.606/SM
    - 48V3 jelentése vegyértékkötés vagy -C(O)-csoport;
    vagy annak sztereoizomerjeit vagy gyógyászatilag elfogadható sóit adjuk.
  6. 6. Az 5. igénypont szerinti módszer, ahol a betegnek endorfin- vagy enkefalin kiváltotta fájdalomcsillapító hatásra van szüksége.
  7. 7. Az 5. igénypont szerinti módszer, ahol a betegnek ANP-kiváltotta vérnyomáscsökkentő hatásra van szüksége.
  8. 8. Az 5. igénypont szerinti módszer, ahol a betegnek ANP-kiváltotta diuretikus hatásra van szüksége.
  9. 9. Az 5. igénypont szerinti módszer, ahol a beteg kongesztív szívbetegségben szenved.
  10. 10. Az 5. igénypont szerinti módszer, ahol a beteg irritáló bél szindrómában szenved.
  11. 11. Módszer ACE gátlására betegekben, azzal jellemezve, hogy a betegeknek hatékony ACE gátló mennyiségű (I) általános képletü vegyületet, ahol a képletben
    Rt és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, hidroxil-csoport, -OR4-csoport, ahol R4 jelentése 1-4 szénatomos alkil-csoport vagy Ar-Y-csoport, ahol Árjelentése fenil- vagy naftilcsoport vagy metilén-dioxi-, hidroxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-csoport, fluoratom és klóratom helyettesítők közül 1-3 helyettesítővel szubsztituált fenil- vagy naftilcsoport; Y jelentése 0-4 szénatomos alkilcsoport; vagy ha Rt és R2 a szomszédos szénatomokkal kapcsolódik, akkor R! és R2 ezekkel a szénatomokkal benzolgyűrűt vagy metilén-dioxi-csoportot képez;
    X jelentése -(CH2)n-csoport, oxigénatom, kénatom, NR5 csoport vagy NC(O)R6 képletü csoport, ahol a képletben π jelentése 0 vagy 1, R5 jelentése hidrogénatom, valamely 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy
    62.606/SM
    - 49valamely Ar-Y-csoport és R6 jelentése -CF3, 1-10 szénatomos alkilcsoport vagy valamely Ar-Y képletű csoport;
    A1 és A2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy -COOR7 csoport, ahol a képletben R7 jelentése hidrogénatom, -CH2O-C(O)C(CH3)3 csoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport. Ar-Y-csoport vagy difenil-metil-csoport, azzal a feltétellel, hogy ha X jelentése -(CH2)n-csoport és A-ι jelentése hidrogénatom, akkor A2 jelentése -COOR7 csoport és ha X jelentése -(CH2)n-csoport és Át jelentése -COOR7 csoport, akkor A2 jelentése hidrogénatom; továbbá azzal a feltétellel, hogy ha X jelentése oxigénatom, kénatom vagy NR5 csoport vagy NC(O)R@ csoport, akkor A2 jelentése hidrogénatom;
    R3 jelentése hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkilcsoport, -CH2OCH2CH2OCH3 csoport vagy valamely Ar-Y-csoport;
    G jelentése az (a), (b), (c), (d), (e), (f) vagy (g) képletű csoportok valamelyike, ahol m jelentése 1-3;
    R8 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport,
    -CH2CH2S(O)pCH3-csoport vagy aril-alkil-csoport, ahol p jelentése 0-2;
    Rg jelentése hidrogénatom, hidroxil-csoport, amino-csoport, 1-6 szénatomos alkil-csoport, N-metil-amino-csoport, N,N-dimetil-amino-csoport, -CO2R7-csoport vagy -OC(O)R10 képletű csoport, ahol R10 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy fenil-csoport;
    Ru jelentése 1 vagy 2 szubsztituens egymástól függetlenül a hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-csoport, 1-4 szénatomos alkoxi62.606/SM • · · · · · • ·· ·«··· • ···· · · ···· ···* ···· · ·· · ·
    - 50-csoport vagy halogénatom helyettesítők közül;
    R12 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-csoport vagy Ar-Y-csoport
    R13 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
    Vt jelentése oxigénatom, kénatom vagy NH csoport;
    V2 jelentése nitrogénatom vagy CH csoport;
    V3 jelentése vegyértékkötés vagy -C(O)-csoport;
    vagy sztereoizomerjeit, vagy annak gyógyászatilag elfogadható sóit adjuk.
  12. 12. A 11. igénypont szerinti módszer, ahol a betegnek vérnyomáscsökkentésre van szüksége.
  13. 13. A 11. igénypont szerinti módszer, ahol a betegnek gondolkodás javítására van szüksége.
  14. 14. A 11. igénypont szerinti módszer, ahol a beteg kongesztív szívbetegségben szenved.
  15. 15. Módszer a simasejt proliferáció gátlására betegekben, azzal jellemezve, hogy a betegeknek hatékony simasejt proliferáció gátló mennyiségben (I) általános képletű vegyületet, ahol a képletben
    Rt és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, hidroxil-csoport, -OR4-csoport, ahol R4 jelentése 1-4 szénatomos alkil-csoport vagy Ar-Y-csoport, ahol Árjelentése fenil- vagy naftilcsoport vagy metilén-dioxi-, hidroxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-csoport, fluoratom és klóratom helyettesítők közül 1-3 helyettesítővel szubsztituált fenil- vagy naftilcsoport; Y jelentése 0-4 szénatomos alkilcsoport; vagy ha Rt és R2 a szomszédos szénatomokkal kapcsolódik, akkor Rt és R2 ezekkel a szénatomokkal benzolgyűrűt vagy metilén-dioxi-csoportot képez;
    62.606/SM • · ··
    - 51 X jelentése -(CH2)n-csoport, oxigénatom, kénatom, NR5 csoport vagy NC(O)R6 képletü csoport, ahol a képletben n jelentése 0 vagy 1, R5 jelentése hidrogénatom, valamely 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy valamely Ar-Y-csoport és R6 jelentése -CF3, 1-10 szénatomos alkilcsoport vagy valamely Ar-Y képletü csoport;
    At és A2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy -COOR7 csoport, ahol a képletben R7 jelentése hidrogénatom, -CH2O-C(O)C(CH3)3 csoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport, Ar-Y-csoport vagy difenil-metil-csoport, azzal a feltétellel, hogy ha X jelentése -(CH2)n-csoport és A! jelentése hidrogénatom, akkor A2 jelentése -COOR7 csoport és ha X jelentése -(CH2)n-csoport és At jelentése -COOR7 csoport, akkor A2 jelentése hidrogénatom; továbbá azzal a feltétellel, hogy ha X jelentése oxigénatom, kénatom vagy NR5 csoport vagy NC(O)R6 csoport, akkor A2 jelentése hidrogénatom;
    R3 jelentése hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkilcsoport, -CH2OCH2CH2OCH3 csoport vagy valamely Ar-Y-csoport;
    G jelentése az (a), (b), (c), (d), (e), (f) vagy (g) képletü csoportok valamelyike, ahol m jelentése 1-3;
    R8 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport,
    -CH2CH2S(O)pCH3-csoport vagy arrl-alkil-csoport, ahol p jelentése 0-2;
    Rg jelentése hidrogénatom, hidroxil-csoport, amino-csoport, 1-6 szénatomos alkil-csoport, N-metil-amino-csoport, N,N-dimetil-amino-csoport, -CO2R7-csoport vagy -OC(O)R10 képletü csoport, ahol R10 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy
    62.606/SM ·· · ····« · • · · · · · ··· · ♦ · · · • ···· · · ···· ···· ···· · ·· · ·
    - 52fenil-csoport;
    R-π jelentése 1 vagy 2 szubsztituens egymástól függetlenül a hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-csoport, 1-4 szénatomos alkoxi-csoport vagy halogénatom helyettesítők közül;
    R12 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-csoport vagy Ar-Y-csoport
    R13 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
    V1 jelentése oxigénatom, kénatom vagy NH csoport;
    V2 jelentése nitrogénatom vagy CH csoport;
    V3 jelentése vegyértékkötés vagy -C(O)-csoport;
    vagy annak sztereoizomerjeit vagy gyógyászatilag elfogadható sóit adjuk.
  16. 16. Gyógyszerkészítmény, amely az 1. igénypont szerinti vegyületet tartalmazza valamely vivőanyaggal elkeverve.
  17. 17. Gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy valamely hatékony immunoszupresszív mennyiségben az 1. igénypont szerinti vegyületet tartalmaz egy vagy több gyógyászatilag elfogadható vivő- vagy hígítóanyaggal elkeverve.
  18. 18. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület oltalmi körébe tartozó [7a(R*),12bft]-7-[(S)-(1-oxo-2(S)-tio-3-fenil-propil)-amino]-1,2,3,4,6,7,812b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepin-(S)-1-(2-metil-propil)-2-(tio)-etil-amin-diszulfid.
  19. 19. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület oltalmi körébe tartozó [7a(R*),12bft]-7-[(S)-(1-oxo-2(R)-tio-3-fenil-propil)-amino]-1,2,3,4,6,7,812b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepin-(S)-1-(2-metil-propil)-2-(tio)-etil-amin-diszulfid.
    62.606/SM • · • ·«·· · · ···« ···« ···· · · · · ·
  20. 20. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület oltalmi körébe tartozó {4S-[4cc,7cc(R*),12bB]}-7-[(1-oxo-2(R)-tio-3-fenil-propil)-amino]-1,2,3,46,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepin-4-karbonsav-(S)-1-(2-metil-propil)-2-(tio)-etil-amin-diszulfid.
  21. 21. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület oltalmi körébe tartozó {4S-[4a,7oc(R*),12bB]}-7-[(1-oxo-2(S)-tio-3-fenil-propil)-amino]-1,2,3,46,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepin-4-karbonsav-(S)-1-(2-metil-propil)-2-(tio)-etil-amin-diszulfid.
  22. 22. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület oltalmi körébe tartozó {4S-[4cc,7cc(R*),12bB]}-7-[(1-oxo-2(S)-tio-3-fenil-propil)-amino]-1,2,3,46,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepin-4-karbonsav-difenil-metil-észter-2-tiopirid in-diszulfid.
  23. 23. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület oltalmi körébe tartozó {4S-[4a,7cc(R*),12bB]}-7-[(1-oxo-2(S)-tio-3-fenil-propil)-amino]-1,2,3,46,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepin-4-karbonsav-L-cisztein-etil-észter-diszulfid.
  24. 24. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület oltalmi körébe tartozó {4S-[4a,7a(R*),12bft]}-7-[(1-oxo-2(S)-tio-3-fenil-propil)-amino]-1,2,3,46,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepin-4-karbonsav-benziltio-diszulfid.
  25. 25. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület oltalmi körébe tartozó {4S-[4a,7a(R*),12bft]}-7-[(1-oxo-2(S)-tio-3-fenil-propil)-amino]-1,2,3,46,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1 -a][2]benzazepin-4-karbonsav-etiltio-diszulfid.
    62.606/SM • ···· « · ···« ···* ··*· ♦ ·· · ·
  26. 26. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletü vegyület oltalmi körébe tartozó {4S-[4a,7a(R*),12bB]}-7-[(1-oxo-2(S)-tio-3-fenil-propil)-amino]-1,2,3,46,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1 -a][2]benzazepin-4-karbonsav-2-hidroxi-etiltio-diszulfid.
  27. 27. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletü vegyület oltalmi körébe tartozó {4S-[4a,7cx(R*),12bft]}-7-[(1-oxo-2(S)-tio-3-fenil-propil)-amino]-1,2,3,46,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepin-4-karbonsav-2-piridil-metiltio-diszulfid.
  28. 28. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletü vegyület oltalmi körébe tartozó {4S-[4ix,7a(R*),12bB]}-7-[(1-oxo-2(S)-tio-3-fenil-propil)-amino]-1,2,3,46,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepin-4-karbonsav-2-tio-ecetsav-morfolin-karboxamid-diszulfid.
  29. 29. Gyógyszerkészítmény, amely az (I) általános képletü vegyületet egy vagy több inért vivöanyaggal együtt tartalmazza.
  30. 30. Az 1. igénypont szerinti vegyület gyógyászatilag aktív vegyületként történő felhasználása.
  31. 31. Az 1. igénypont szerinti vegyület felhasználása enkefalináz gátlóként.
  32. 32. Az 1. igénypont szerinti vegyület felhasználása ACE gátlására.
  33. 33. Az 1. igénypont szerinti vegyület felhasználása sima sejt proliferáció gátlására.
  34. 34. Az 1. igénypont szerinti vegyület felhasználása analgetikus hatás, vérnyomáscsökkentő hatás, diuretikus hatás vagy gondolkodásjavító hatás elérésére.
    62.606/SM
    I 4
  35. 35. Az 1. igénypont szerinti vegyület felhasználása kongesztív szívbetegségek vagy irritáló bélszindrómák kezelésére.
  36. 36. A 31. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény enkefalináz gátlására.
  37. 37. A 32. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény ACE gátlására.
  38. 38. A 33. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény sima sejt proliferáció gátlására.
  39. 39. A 34. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény fájdalomcsillapító hatás, vérnyomáscsökkentő hatás, diuretikus hatás vagy gondolkodásjavító hatás elérésére.
  40. 40. A 35. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény kongesztív szívbetegségek vagy irritáló bél szindrómák kezelésére.
  41. 41. Az 1. igénypont szerinti vegyület felhasználása előnyösen valamely gyógyászatilag elfogadható vivőanyaggal kombinálva enkefalináz gátlására alkalmas gyógyszerkészítmény gátlására.
  42. 42. Az 1. igénypont szerinti vegyület felhasználása különösen valamilyen gyógyászatilag elfogadható vivőanyaggal kombinációban ACE gátlására alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására.
  43. 43. Az 1. igénypont szerinti vegyület felhasználása különösen valamilyen gyógyászatilag elfogadható vivőanyaggal kombinációban sima sejt proliferáció gátlására alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására.
  44. 44. Az 1. igénypont szerinti vegyület felhasználása különösen valamilyen gyógyászatilag elfogadható vivőanyaggal kombinációban fájdalomcsillapító hatás, vérnyomáscsökkentő hatás, diuretikus hatás vagy gondolkodásjavító hatás elérésére alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására.
    62.606/SM • · *
  45. 45. Az 1. igénypont szerinti vegyület felhasználása különösen valamilyen gyógyászatilag elfogadható vivöanyaggal kombinációban kongesztív szívbetegség vagy irritáló bélszindrómák kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására.
  46. 46. Eljárás az (I) általános képletü vegyület, ahol a képletben
    Rj és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, hidroxil-csoport, -OR4-csoport, ahol R4 jelentése 1-4 szénatomos alkil-csoport vagy Ar-Y-csoport, ahol Árjelentése fenil- vagy naftilcsoport vagy metilén-dioxi-, hidroxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-csoport, fluoratom és klóratom helyettesítők közül 1-3 helyettesítővel szubsztituált fenil- vagy naftilcsoport; Y jelentése 0-4 szénatomos alkilcsoport; vagy ha Rt és R2 a szomszédos szénatomokkal kapcsolódik, akkor R, és R2 ezekkel a szénatomokkal benzolgyűrűt vagy metilén-dioxi-csoportot képez;
    X jelentése -(CH2)n-csoport, oxigénatom, kénatom, NR5 csoport vagy NC(O)R6 képletü csoport, ahol a képletben n jelentése 0 vagy 1, R5 jelentése hidrogénatom, valamely 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy valamely Ar-Y-csoport és R6 jelentése -CF3, 1-10 szénatomos alkilcsoport vagy valamely Ar-Y képletü csoport;
    Aj és A2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy -COOR7 csoport, ahol a képletben R7 jelentése hidrogénatom, -CH2O-C(O)C(CH3)3 csoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport, Ar-Y-csoport vagy difenil-metil-csoport, azzal a feltétellel, hogy ha X jelentése -(CH2)n-csoport és Aj jelentése hidrogénatom, akkor A2 jelentése -COOR7 csoport és ha X jelentése -(CH2)n-csoport és Aj jelentése -COOR7 csoport, akkor A2 jelentése hidrogénatom; továbbá azzal a feltétellel, hogy ha X jelentése oxigén62.606/SM
    - 57·· a ···* · · • 4 · · · 4 • · · ο * · · « « ···· · « ··«· ···· ···· a 4· · · atom, kénatom vagy NR5 csoport vagy NC(O)R6 csoport, akkor A2 jelentése hidrogénatom;
    R3 jelentése hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkilcsoport, -CH2OCH2CH2OCH3 csoport vagy valamely Ar-Y-csoport;
    G jelentése az (a), (b), (c), (d), (e), (f) vagy (g) képletű csoportok valamelyike, ahol m jelentése 1-3;
    Rg jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport,
    -CH2CH2S(O)pCH3-csoport vagy aril-alkil-csoport, ahol p jelentése 0-2;
    Rg jelentése hidrogénatom, hidroxil-csoport, amino-csoport, 1-6 szénatomos alkil-csoport, N-metil-amino-csoport, N,N-dimetil-amino-csoport, -CO2R7~csoport vagy -OC(O)R10 képletű csoport, ahol R10 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy fenil-csoport;
    Rn jelentése 1 vagy 2 szubsztituens egymástól függetlenül a hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-csoport, 1-4 szénatomos alkoxi-csoport vagy halogénatom helyettesítők közül;
    R12 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-csoport vagy Ar-Y-csoport
    R13 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
    Vt jelentése oxigénatom, kénatom vagy NH csoport;
    V2 jelentése nitrogénatom vagy CH csoport;
    V3 jelentése vegyértékkötés vagy -C(O)-csoport;
    vagy annak sztereoizomerjei vagy gyógyászatilag elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (2) képletű vegyületet, ahol a képletben Rh
    62.606/SM ·* · ···· · · • ♦ · · · · ··· ····· • 4··· v · «··· «···
    - 58- .........
    R2, R3, Αυ A2 és X jelentése az 1. igénypontban megadott, valamely (1) képletű vegyülettel, ahol G jelentése az 1. igénypontban megadott, reagáltatunk és kívánt esetben a védöcsoportokat lehasítjuk, továbbá kívánt esetben elkészítünk valamilyen gyógyászatilag elfogadható sót valamely gyógyászatilag elfogadható savval vagy bázissal történő további reakcióval.
  47. 47. Eljárás az (I) általános képletü vegyület, ahol a képletben
    Rt és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, hidroxil-csoport, -OR4-csoport, ahol R4 jelentése 1-4 szénatomos alkil-csoport vagy Ar-Y-csoport, ahol Árjelentése fenil- vagy naftilcsoport vagy metilén-dioxi-, hidroxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-csoport, fluoratom és klóratom helyettesítők közül 1-3 helyettesítővel szubsztituált fenil- vagy naftilcsoport; Y jelentése 0-4 szénatomos alkilcsoport; vagy ha Rt és R2 a szomszédos szénatomokkal kapcsolódik, akkor R1 és R2 ezekkel a szénatomokkal benzolgyűrüt vagy metilén-dioxi-csoportot képez;
    X jelentése -(CH2)n-csoport, oxigénatom, kénatom, NR5 csoport vagy NC(O)R6 képletü csoport, ahol a képletben n jelentése 0 vagy 1, R5 jelentése hidrogénatom, valamely 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy valamely Ar-Y-csoport és R6 jelentése -CF3, 1-10 szénatomos alkilcsoport vagy valamely Ar-Y képletü csoport;
    A-] és A2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy -COOR7 csoport, ahol a képletben R7 jelentése hidrogénatom, -CH2O-C(O)C(CH3)3 csoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport, Ar-Y-csoport vagy difenil-metil-csoport, azzal a feltétellel, hogy ha X jelentése -(CH2)n-csoport és Át jelentése hidrogénatom, akkor A2 jelentése -COOR7 csoport és ha X jelentése -(CH2)n-csoport és At jelentése -COOR7 csoport, akkor A2 jelentése hidrogénatom; továbbá azzal a feltétellel, hogy ha X jelentése oxigén62.606/SM
    - 59·· · ···· · · • « · · · · «·· ····· • ···· · · ···· ···· ···· · ·· 9 4 atom, kénatom vagy NR5 csoport vagy NC(O)R6 csoport, akkor A2 jelentése hidrogénatom;
    R3 jelentése hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkilcsoport, -CH2OCH2CH2OCH3 csoport vagy valamely Ar-Y-csoport;
    G jelentése az (a), (b), (c), (d), (e), (f) vagy (g) képletű csoportok valamelyike, ahol m jelentése 1-3;
    R8 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport,
    -CH2CH2S(O)pCH3-csoport vagy aril-alkil-csoport, ahol p jelentése 0-2;
    R9 jelentése hidrogénatom, hidroxil-csoport, amino-csoport, 1-6 szénatomos alkil-csoport, N-metil-amino-csoport, N,N-dimetil-amino-csoport, -CO2R7-csoport vagy -OC(O)R10 képletű csoport, ahol R10 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy fenil-csoport;
    Rjή jelentése 1 vagy 2 szubsztituens egymástól függetlenül a hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-csoport, 1-4 szénatomos alkoxi-csoport vagy halogénatom helyettesítők közül;
    R12 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-csoport vagy Ar-Y-csoport
    R13 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
    Vj jelentése oxigénatom, kénatom vagy NH csoport;
    V2 jelentése nitrogénatom vagy CH csoport;
    V3 jelentése vegyértékkötés vagy -C(O)-csoport;
    vagy annak sztereoizomerjei vagy gyógyászatilag elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (4) képletű vegyületet, ahol a képletben R-,,
    62.606/SM » A · A
    - 60R2, R3, Ab A2 és X jelentése az 1. igénypontban megadott, valamely (3) képletei vegyülettel, ahol G jelentése a fenti, reagáltatunk és kívánt esetben a védőcsoportot eltávolítjuk és további kívánt esetben valamely gyógyászatilag elfogadható savval vagy bázissal történő reakcióval elkészítjük az (I) általános képletű vegyület gyógyászatilag elfogadható sóját.
HU9602228A 1994-02-14 1994-12-13 Condenzed azepine-derivatives of mercaptoacetylamide disulfides useful as inhibitors of enkephalinase, pharmaceutical compositions containing the same and process for producing them HUT74461A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US19542394A 1994-02-14 1994-02-14

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9602228D0 HU9602228D0 (en) 1996-10-28
HUT74461A true HUT74461A (en) 1996-12-30

Family

ID=22721368

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9602228A HUT74461A (en) 1994-02-14 1994-12-13 Condenzed azepine-derivatives of mercaptoacetylamide disulfides useful as inhibitors of enkephalinase, pharmaceutical compositions containing the same and process for producing them

Country Status (20)

Country Link
US (1) US5750521A (hu)
EP (1) EP0745080B1 (hu)
JP (1) JP3596778B2 (hu)
KR (1) KR100357354B1 (hu)
CN (1) CN1046512C (hu)
AT (1) ATE177098T1 (hu)
AU (1) AU687507B2 (hu)
CA (1) CA2183320C (hu)
DE (1) DE69416873T2 (hu)
DK (1) DK0745080T3 (hu)
ES (1) ES2131806T3 (hu)
FI (1) FI963166A0 (hu)
GR (1) GR3029660T3 (hu)
HU (1) HUT74461A (hu)
IL (1) IL112605A (hu)
NO (1) NO307754B1 (hu)
NZ (1) NZ279012A (hu)
TW (1) TW381094B (hu)
WO (1) WO1995021839A1 (hu)
ZA (1) ZA95934B (hu)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000040564A1 (en) * 1998-12-31 2000-07-13 Aventis Pharmaceuticals Inc. N-carboxymethyl substituted benzolactams as inhibitors of matrix metalloproteinase
ATE233259T1 (de) * 1998-12-31 2003-03-15 Aventis Pharma Inc 3-(thio-substituierte amido)-lactame, verwendbar als inhibitoren der matrix-metalloproteinase
US6486193B2 (en) 1998-12-31 2002-11-26 Aventis Pharmaceuticals Inc. 3-substituted pyrrolidines useful as inhibitors of matrix metalloproteinases
GB0119305D0 (en) * 2001-04-12 2001-10-03 Aventis Pharma Gmbh Mercaptoacetylamide derivatives,a process for their preparation and their use

Family Cites Families (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3334095A (en) * 1965-02-16 1967-08-01 Sandoz Ag Novel pyrrolo-oxazines and pyrrolo-oxazoles
US3334091A (en) * 1965-03-25 1967-08-01 Sandoz Ag Sedatives
GB1525845A (en) * 1976-07-30 1978-09-20 Ucb Sa 1,2,4,5-tetrahydro-3h-2-benzazepin-3-ones
IE50839B1 (en) * 1980-02-26 1986-07-23 Wyeth John & Brother Ltd Novel processes for preparing proline derivatives and analogous compounds
EP0042100A1 (de) * 1980-06-13 1981-12-23 F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. Aktiengesellschaft Pyrazolopyridazin-Derivate, Zwischenprodukte und Verfahren zu deren Herstellung, sowie diese enthaltende Arzneimittel
US4320057A (en) * 1980-06-23 1982-03-16 American Home Products Corporation Aryl--pyrrolo--thiazepin--diones and aryl--piperidino--thiazepin--diones
US4415496A (en) * 1981-03-23 1983-11-15 Merck & Co., Inc. Bicyclic lactams
NZ204130A (en) * 1982-05-12 1986-03-14 Hoffmann La Roche Bicyclic heterocyclic compounds and pharmaceutical compositions
GB2128984B (en) * 1982-05-12 1985-05-22 Hoffmann La Roche Diaza-bicyclic compounds
US4552889A (en) * 1983-06-09 1985-11-12 Eli Lilly And Company 3-Mercaptomethyl-2-oxo-1-pyrrolidine acetic acids and use for hypertension
US4692438A (en) * 1984-08-24 1987-09-08 Hoffmann-La Roche Inc. Pyridazo-diazepines, diazocines, and -triazepines having anti-hypertensive activity
US4584294A (en) * 1984-11-07 1986-04-22 Merck & Co., Inc. Fused tricyclic lactams as angiotensin converting enzyme inhibitors and as antihypertensive agents
IL78634A0 (en) * 1985-04-30 1986-08-31 Lilly Co Eli 7-substituted bicyclic pyrazolidinones
ZA874106B (en) * 1986-06-13 1987-12-08 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Novel antihypertensive agent
ZA874107B (hu) * 1986-06-13 1987-12-09
US4973585A (en) * 1986-06-13 1990-11-27 Merrell Dow Pharmaceuticals Tricyclic lactams active as antihypertensive agents
GB8629875D0 (en) * 1986-12-15 1987-01-28 Hoffmann La Roche Pyridazodiazepine derivatives
US4824832A (en) * 1987-12-30 1989-04-25 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Sulfhydryl containing tricyclic lactams and their pharmacological methods of use
GB8926512D0 (en) * 1989-11-23 1990-01-10 Pfizer Ltd Therapeutic agents
WO1991009840A1 (en) * 1989-12-22 1991-07-11 Schering Corporation Mercaptocycloacyl aminoacid endopeptidase inhibitors
CA2053340C (en) * 1990-10-18 2002-04-02 Timothy P. Burkholder Mercaptoacetylamide derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ace
US5208230A (en) * 1990-12-21 1993-05-04 Merrell Dow Pharmaceuticals Amino and nitro containing tricyclic compounds useful as inhibitors of ACE
EP0492369B1 (en) * 1990-12-21 1997-09-17 Merrell Pharmaceuticals Inc. Novel amino and nitro containing tricyclic compounds useful as inhibitors of ace
FR2679564A1 (fr) * 1991-07-23 1993-01-29 Inst Nat Sante Rech Med Nouveaux acylmercaptoalcanoldipeptides, leur preparation et les compositions qui les contiennent.
WO1993005809A1 (en) * 1991-09-16 1993-04-01 Schering Corporation Pharmaceutical compositions comprising natriuretic peptides or neutral endopeptidase inhibitors for treating or preventing myointimal proliferation
RU2124503C1 (ru) * 1992-05-18 1999-01-10 И.Р.Сквибб энд Санз, Инк. Гетероциклические азотсодержащие производные карбоновой кислоты, способ их получения и фармацевтическая композиция
US5238932A (en) * 1992-05-20 1993-08-24 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Mercaptoacetylamide tricyclic derivatives useful as inhibitors of enkephalinase
US5525723A (en) * 1993-11-18 1996-06-11 Bristol-Myers Squibb Co. Compounds containing a fused multiple ring lactam

Also Published As

Publication number Publication date
GR3029660T3 (en) 1999-06-30
US5750521A (en) 1998-05-12
EP0745080A1 (en) 1996-12-04
IL112605A (en) 2002-11-10
DE69416873D1 (en) 1999-04-08
ATE177098T1 (de) 1999-03-15
KR970701188A (ko) 1997-03-17
NO307754B1 (no) 2000-05-22
ZA95934B (en) 1995-10-09
TW381094B (en) 2000-02-01
DK0745080T3 (da) 1999-09-27
NO963367D0 (no) 1996-08-13
JPH09509158A (ja) 1997-09-16
AU1551295A (en) 1995-08-29
WO1995021839A1 (en) 1995-08-17
CN1046512C (zh) 1999-11-17
KR100357354B1 (ko) 2003-01-30
JP3596778B2 (ja) 2004-12-02
FI963166A (fi) 1996-08-13
IL112605A0 (en) 1995-05-26
HU9602228D0 (en) 1996-10-28
CA2183320C (en) 1999-10-26
NZ279012A (en) 1998-03-25
EP0745080B1 (en) 1999-03-03
FI963166A0 (fi) 1996-08-13
ES2131806T3 (es) 1999-08-01
DE69416873T2 (de) 1999-07-29
CA2183320A1 (en) 1995-08-17
NO963367L (no) 1996-10-14
AU687507B2 (en) 1998-02-26
CN1142826A (zh) 1997-02-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU691243B2 (en) Novel mercaptoacetylamido 1,3,4,5-tetrahydro-benzo(c)azepin-3-one disulfide derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ace
KR100311166B1 (ko) 신규한머캅토아세틸아미드비사이클릭락탐유도체및이의제조방법
HU214820B (hu) Eljárás enkefalináz-és ACE-gátló 7-(acil-amino)-6-oxo-pirido[2,1-a][2] benzazepin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
US5208230A (en) Amino and nitro containing tricyclic compounds useful as inhibitors of ACE
JPH04342588A (ja) Ａｃｅの阻害剤として有用な新規なアミノ及びニトロ含有三環式化合物類
HUT74461A (en) Condenzed azepine-derivatives of mercaptoacetylamide disulfides useful as inhibitors of enkephalinase, pharmaceutical compositions containing the same and process for producing them
US5567814A (en) 2-substituted indane-2-mercaptoacetylamide disulfide derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ACE
US5308841A (en) Amino and nitro containing tricyclic compounds useful as inhibitors of ACE
US5527795A (en) Mercaptoacetylamide derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ace
NZ278501A (en) Pyridobenzazepines and analogs with dipeptide structure; medicaments