TW379220B - Pyrazolidine derivative, radical scavenger, brain--infarction depressant, and brain-edma depressant - Google Patents

Description

麻色 、 J-i—. 二 '豕斤Λ θ I >u RR 7 3 i) : A7 B7 附件三 五、發明説明（2 ) 有其他之游離基清除劑。又，對於不整脈，局部麻醉劑利 多卡因只在臨床上使用。 本發明參考前述之技術，Μ發現作為游離基清除劑對 Κ腦浮腫、腦梗塞有效之低分子化合物，進一步發現對於 與活性氧•游離基有關之各種疾患有效之低分子化合物為 目的。 發明夕脯诚 為了達上述目的，本發明人等經過不斷地深入研究之 結果發規，特定之吡唑啶衍生物及其藥理上許用之塩類， 作為游離基清除劑對腦浮腫、腦梗塞有效因而完成此一發 明。 亦即，本發明之吡唑啶衍生物，其特徵為具有如下通 式1者：

八一Β- 'Ν 通式1. (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) j-1U--- ·裝—----丨訂------^線. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 關於本發明， 又，上述通式 1中，Α為-CH2-、-CO-、-CS-、-CH2C.O.-或-C.H = CH-C〇-之基，B為-0-、-NH-之基，η為1或2之整數， R為烯基，Ri、R2為低級烷基、节基者。 R宜為支鏈烯基者。 關於本發明，R宜為R3-C(CH3)=CH-CH2-者[式中R3為 甲基、異戊烯基-CH2-(亦即，CH3-C(CH3)=CH-CH2-CH2-) 、桅牛兒基-CH2-(亦即，CH3-C(CH3)=CH-CH2-CH2-C(CH3) =CH-CH2-CH2-)]〇 及R2宜為乙基者 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 2 (修正頁） 3822 1 Ί, Β }诚 1 頜 {術發明 、0五 可. 内 擅 MM9 生 在 是 別 特 物 生。 衍物 啶生 唑衍 .J.J—H 咁 種 種一 一 之 於劑 關除 是清 明基 發離 本游 為 作 暑 昔 術 抟 之 明 發 注即 受後 廣存 響生 影續 之繼 成能 造使 所用 內利 體被 生内 在體 基在 離基 游離 及游 氧及 性氧 活性 , 活 來些 近 這 ο 巨 但若 〇 量 用成 作生 之 之 利基 有離 為游 體及 生氧 對性 環活 一 些 之這 禦 ， 防 言 體而 生基 為離 作游 投 S AMn MM 一 生 , 對 失 ， 消是 ，游 分· 成氧 之性 織活 組與 及為 膜認 體前 生目 成 。 構化 內 惡' 體加 生更 擊態 攻病 會 使 ，及 時態 能病 禦種 防種 過成 超形 症疾 氏肺 森等 金群 帕候 、 症 腫迫 浮緊 腦吸 、 呼 塞人 捜成 腦 、 如毒 有中 患氧 疾肺 及如 態 ， 病患 之疾 0 經 有神 基腦 離等 瘍 漬 患 性 疾化 心 消 性及 血 患 虛疾 如 器 ， 環 患 循 塞 梗 肌 心 等 脈 整 不 炎 腸 大 性 瘍 潰 等消 化等 硬病 脈氏 動隆 、 克 作 劑 除 清 之 基 it 齲 游 ♦ 氧 性 活 用 使 試 嗜 可 。 況 等情 等此 患對 疾針 器 化 ^--J----ί---:—:裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填 1¾本頁)

、1T 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 如醇 例糖 。 露 藥甘 療劑 治除 之清 患基 疾-離 述游 上 之 為和 溫 用 使 上 床 臨 ο 腫 浮 腦 於 對 最 0 期 星 兩 予 投 續 逋 需 是 但 及 \ly ， 中中 請發 申 開 s(在 AV正 , 劑 近除

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知 不 尚 外 M 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 3 8 2 2 1 ,:丨!:..福£ 88- Α7 Β7 五、發明説明（3 ) 關於本發明，Α宜為-C0-基，Β宜為-ΝΗ-基者。 又，本發明之化合物，宜為如下通式2者：

通式2 上述之通式2中，R為& 3 - C ( C Η 3 ) = C Η - C Η 2 -基，R 3為烯 基者 上述通式2之化合物，R 3宜為異戊烯基-CH 2-者 又，本發明之化合物，宜為如下通式3者： /心 -Κ Ν—R2 bT〜' 通式3 κ

上述通式3中，R3為:甲基、異戊嫌基-CB2-或_牛兒基 C Η 2 - , R 1、R 2為應級焼基或节基者。 又，上述通式3之化合物，Ri及R2宜為乙基者。 上述通式3之伥合物,R3宜為異戊烯基-CH2-者。 本發明之吡唑啶衍生物宜為如下通式4者： ----,--1---:' · t衣-------1T------ (请先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

通式 上述通式 4中，A為-CH2-、-C0-、-CS-、-CH2C0-或 -CH = CH-C〇-之基，B為-0-、-NH-之基者。 本發明之游雔基涛除劑，其特徽為以上述屬唑啶衍生 泰紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X2.97公釐） (修正頁） 38 22 1 麻色 、 J-i—. 二 '豕斤Λ θ I >u RR 7 3 i) : A7 B7 附件三 五、發明説明（2 ) 有其他之游離基清除劑。又，對於不整脈，局部麻醉劑利 多卡因只在臨床上使用。 本發明參考前述之技術，Μ發現作為游離基清除劑對 Κ腦浮腫、腦梗塞有效之低分子化合物，進一步發現對於 與活性氧•游離基有關之各種疾患有效之低分子化合物為 目的。 發明夕脯诚 為了達上述目的，本發明人等經過不斷地深入研究之 結果發規，特定之吡唑啶衍生物及其藥理上許用之塩類， 作為游離基清除劑對腦浮腫、腦梗塞有效因而完成此一發 明。 亦即，本發明之吡唑啶衍生物，其特徵為具有如下通 式1者：

八一Β- 'Ν 通式1. (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) j-1U--- ·裝—----丨訂------^線. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 關於本發明， 又，上述通式 1中，Α為-CH2-、-CO-、-CS-、-CH2C.O.-或-C.H = CH-C〇-之基，B為-0-、-NH-之基，η為1或2之整數， R為烯基，Ri、R2為低級烷基、节基者。 R宜為支鏈烯基者。 關於本發明，R宜為R3-C(CH3)=CH-CH2-者[式中R3為 甲基、異戊烯基-CH2-(亦即，CH3-C(CH3)=CH-CH2-CH2-) 、桅牛兒基-CH2-(亦即，CH3-C(CH3)=CH-CH2-CH2-C(CH3) =CH-CH2-CH2-)]〇 及R2宜為乙基者 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 2 (修正頁） 3822 1

A7 B7 五、發明説明（5 ) 、氟基s硝基或可Μ低級醢基取代之胺基或鹵素原子，較 好為低级烷氧基者。f、低級烷基」之定義如上所述。「低 級烷氧基j為從上述之低級焼基所衍生之基、「低級烷氧 羰基」為從上述之低級烷塞所衍生之基、「低級醯基j為 碳原子數為2〜6之直鏈或支鏈之醯基，例如：乙醯基、丙 醯基、丁醯基、異丁醸基、三甲基乙釀基等。 通式2中，R3所表示之烯基為與上述R之定義相同者， 較好為支鏈烯基，最好為異戊烯基-CH2r者。,又，通式3中 ,為甲基、異戊撤基-Cft2-、槌牛兒基-C“-,較好為異 戊烯基-C Η 2 -者。 本發明之吡屬啶衍生物及其藥理上許用之塩類，作為 游離碁清除劑，具有抗氧化作用及脂質遍氧低抑制作用且 安全性高。因此，對於因虛血再灌流等所發生之游雛基為 發症要因之各種傷害，例如腦梗塞、腦浮腫等可作為預防 ♦治療劑，並可期待對於心肌梗塞、不整脈等亦有效。又 ,本發明之化合物與一般悉知之游離基清除劑不同，只用 一劑即對腦浮腫及腦梗塞有效1 本發明之化合物為至今尚無任何記載之新穎化合物。 公告之類似化合物在特開昭54-41 873 (JS4,207,327 )記載 有具有抗暱吐作用之吡唑啶衍生物，在特開平2-207069記 載有具有中樞神經作用，喔吐抑制作用、胃腸運動促進作 用之吡唑啶衍生物，在US4,624,961記載有具有記憶改善 作用之吡唑®衍生物。但是，與本發明之藥理學效果有關 之公知化合物，只在Am. Heart J. 88. 664(1974)記載有 具有抗不整脈作用之吡唑啶衍生物、4-胺基- 2-二乙 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 修止貝） 3 8 2 2 1 —^ϋ t—^— m^— nn m^— cnn n > HI (讀先-M讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 -¾ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ,:丨!:..福£ 88- Α7 Β7 五、發明説明（3 ) 關於本發明，Α宜為-C0-基，Β宜為-ΝΗ-基者。 又，本發明之化合物，宜為如下通式2者：

通式2 上述之通式2中，R為& 3 - C ( C Η 3 ) = C Η - C Η 2 -基，R 3為烯 基者 上述通式2之化合物，R 3宜為異戊烯基-CH 2-者 又，本發明之化合物，宜為如下通式3者： /心 -Κ Ν—R2 bT〜' 通式3 κ

上述通式3中，R3為:甲基、異戊嫌基-CB2-或_牛兒基 C Η 2 - , R 1、R 2為應級焼基或节基者。 又，上述通式3之化合物，Ri及R2宜為乙基者。 上述通式3之伥合物,R3宜為異戊烯基-CH2-者。 本發明之吡唑啶衍生物宜為如下通式4者： ----,--1---:' · t衣-------1T------ (请先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

通式 上述通式 4中，A為-CH2-、-C0-、-CS-、-CH2C0-或 -CH = CH-C〇-之基，B為-0-、-NH-之基者。 本發明之游雔基涛除劑，其特徽為以上述屬唑啶衍生 泰紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X2.97公釐） (修正頁） 38 22 1

A7 B7 五、說贫L / 抑制率（多）=[(對照群之腦水分含有量-藥物群之腦水 分含有量）/(對照群之腦水分含有最-2小 時缺血群之腦水分含有量）]x 100 化合物群1 本化合物群1為如前所述之通式2,其中η為2, A為 -C0-, B為-NH-, Ri、R2為甲基，Rs為異戊烯基-CH2-者。 [實施例1]

(请先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) :,.裝.

[實施例2]

訂 [實施例3] 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 [實施例4]

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本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 2 1 (修正頁） 38 22 1 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明 ( 4 ) 1 物 及 其 藥 理 學 上 許 用 之 塩 類 為 主 成 分 者 0 1 1 1 本 發 明 之 腦 梗 塞 抑 制 劑 t 其 特 徵 為 上 述 吡 唑 啶 衍 生 1 1 物 及 其 藥 理 學 上 許 用 之 塩 類 為 主 成 分 者 〇 -V ] 請 1 1 本 發 明 之 腦 浮 腫 抑 制 劑 ， 其 特 徵 為 上 述 吡 唑 啶 衍 生 先 閱 I 讀 | 物 及 其 藥 理 學 上 許 用 之 塩 類 為 主 成 分 者 0 背 1 I 之 1 本 發 明 之 對 人 類 或 哺 乳 類 腦 梗 塞 之 抑 制 方 法 > 其 特 徵 意 1 1 為 投 予 有 效 量 之 上 述 吡 唑 啶 衍 生 物 及 其 藥 理 學 上 許 用 之 塩 項 再 ! 4, 1 類 〇 馬1 本 装 頁 1 本 發 明 之 對 人 類 或 哺 乳 類 腦 浮 腫 之 抑 制 方 法 其 特 徵 V-^ 1 為 投 予 治 療 有 效 量 之 上 述 吡 唑 啶 衍 生 物 及 其 藥 理 學 上 許 用 1 1 之 塩 類 0 1 1 以 下 9 對 本 發 明 做 更 詳 细 之 說 明 0 訂 I 上 述 通 式 1所示之本發明化合物（ I) 中 R所表示之烯 1 I 基 為 含 有 1個以上雙鍵且碳原子數為2 20 之 直 趙 或 支 鏈 烯 1 1 I 基 9 較 好 為 支 鏈 烯 基 9 最 好 為 異 戊 烯 基 栊 牛 兒 基 橙 花 1 1 基 、 法 昵 基 者 0 又 » 雙 鍵 之 立 體 结 構 有 順 式 及 反 式 兩 種 t i a% Vi 烯 基 中 之 每 個 雙 鍵 可 為 任 何 一 種 0 Ί R 1 及 R2 可 為 相 同 或 不 同 之 低 级 焼 基 或 r 基 者 » 此 處 之 1 低 级 烧 基 為 碳 原 子 數 在 1〜6 之 直 鏈 或 支 鏈 燒 基 ， 例 如 ： 甲 1 1 基 乙 基 正 丙 基 正 丁 基 異 丙 基 異 丁 基 1 - 甲 基 丙 1 基 第 三 丁 基 正 戊 基 1 - 乙 基 丙 基 異 戊 基 正 己 基 等 i 1 I » 較 好 為 乙 基 者 0 1 R 1 及 R2 所 表 示 之 Ψ 基 為 經 取 代 或 未 取 代 之 基 * 此 處 1 1 之 取 代 基 為 低 級 燒 基 \ 低 級 烷 氧 基 低 級 烧 氧 羰 基 羧 基 I 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公t ) 4 3 8 2 2 1

A7 B7 五、發明説明（5 ) 、氟基s硝基或可Μ低級醢基取代之胺基或鹵素原子，較 好為低级烷氧基者。f、低級烷基」之定義如上所述。「低 級烷氧基j為從上述之低級焼基所衍生之基、「低級烷氧 羰基」為從上述之低級烷塞所衍生之基、「低級醯基j為 碳原子數為2〜6之直鏈或支鏈之醯基，例如：乙醯基、丙 醯基、丁醯基、異丁醸基、三甲基乙釀基等。 通式2中，R3所表示之烯基為與上述R之定義相同者， 較好為支鏈烯基，最好為異戊烯基-CH2r者。,又，通式3中 ,為甲基、異戊撤基-Cft2-、槌牛兒基-C“-,較好為異 戊烯基-C Η 2 -者。 本發明之吡屬啶衍生物及其藥理上許用之塩類，作為 游離碁清除劑，具有抗氧化作用及脂質遍氧低抑制作用且 安全性高。因此，對於因虛血再灌流等所發生之游雛基為 發症要因之各種傷害，例如腦梗塞、腦浮腫等可作為預防 ♦治療劑，並可期待對於心肌梗塞、不整脈等亦有效。又 ,本發明之化合物與一般悉知之游離基清除劑不同，只用 一劑即對腦浮腫及腦梗塞有效1 本發明之化合物為至今尚無任何記載之新穎化合物。 公告之類似化合物在特開昭54-41 873 (JS4,207,327 )記載 有具有抗暱吐作用之吡唑啶衍生物，在特開平2-207069記 載有具有中樞神經作用，喔吐抑制作用、胃腸運動促進作 用之吡唑啶衍生物，在US4,624,961記載有具有記憶改善 作用之吡唑®衍生物。但是，與本發明之藥理學效果有關 之公知化合物，只在Am. Heart J. 88. 664(1974)記載有 具有抗不整脈作用之吡唑啶衍生物、4-胺基- 2-二乙 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 修止貝） 3 8 2 2 1 —^ϋ t—^— m^— nn m^— cnn n > HI (讀先-M讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 -¾ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Λ7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明 丨（6 ) 1 基 -4 -Btt唑啶基） 苯 醯 胺 〇 本 發 明 之 吡 唑 啶 衍 生 物 特 徵 為 基 1 1 本 結 構 之 芳 環 上 有 烯 氧 基 較 好 為 經 取 代 或 未 取 代 之 異 戊 1 1 烯 氧 基 者 0 故 與 上 述 公 知 之 吡 唑 啶 衍 生 物 不 同 > 為 新 的 化 -V J 請 1 1 合 物 〇 先 閲 1 讀 | 本 發 明 所 提 供 之 通 式 1之化合物（I) 9 可 依 照 第 1至5 圖 背 1 | 之 1 所 示 之 反 應 式 A〜E 製 造 之 > 亦 可 用 Γ 新 實 驗 化 學 講 座 J 注 意 事 1 (九善） 或 厂 肽 合 成 J (九善） 所 記 載 之 —* 般 製 造 法 製 造 0 項 再 I 第 1圖所示之反應式A中 t A 1 為 -C0 - % -CH2 -C0- 或 -CH = 填， 寫(' 太 裝 通 頁 1 CH -C0- » R 1 R2 B及η 為 如 通 式 1所述， R 3為如通式2或 S__^ 1 式 3所述者= 1 1 反 應 式 Α中Β為 -ΝΗ- 時 可 由 通 式 (I I) 所 示 之 羧 酸 和 通 1 1 式 (I 11)所示之胺得到通式（ I- a ) 所 示 之 與 本 發 明 有 關 之 醯 訂 | 胺 化 合 物 〇 本 反 apg 懕 可 使 用 經 由 混 酸 酐 之 方 法 N . 經 由 醯 氯 之 1 I 方 法 、 使 用 縮 合 劑 之 方 法 使 用 羰 基 二 眯 唑 類 之 方 法 或 經 1 1 I 由 叠 氮 之 方 法 等 公 知 之 醯 胺 結 合 形 成 反 應 0 1 1 使 用 混 酸 酐 法 時 > 活 化 劑 可 使 用 例 如 二 苯 基 次 膦 醯 氯 ΐ 氯 氧 化 磷 氯 甲 酸 乙 酯 氯 甲 酸 異 丁 酯 甲 基 乙 醯 氯 1 等 9 將 羧 酸 (I I) 轉 換 為 相 對 Bfif 懕 之 酸 酐 後 與 胺 化 合 物 (I II) 1 Ί 進 行 反 應 〇 添 加 劑 可 使 用 例 如 三 乙 胺 N 吡 啶 % Η - 甲 基 嗎 啉 1 | 等 有 機 鹼 〇 溶 劑 可 使 用 例 如 二 氯 甲 烷 、 氯 仿 等 鹵 代 烴 0 苯 1 1 J 甲 苯 二 甲 苯 吡 啶 等 芳 環 化 合 物 四 氫 呋 喃 二 οξ 烷 1 1 | 等 醚 類 、 Η , N - 二 甲 基 甲 醯 胺 N , N - 二 甲 乙 醯 胺 等 醯 胺 類 、 1 1 二 甲 基 亞 礙 等 〇 反 應 之 溫 度 > 反 應 之 時 間 可 因 所 使 用 之 原 1 1 料 化 合 物 而 異 f 通 常 在 -15t：至溶劑之回流溫度之範圍進 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 6 3 8 2 2 1 Λ7 B7 五、發明説明（7 ) 行0 使用醢氯法時，可使用例如五氯化磷、三氯化磷、亞 硫醯氯等，將搂酸（II)轉換為相對應之醯氯化合物後與胺 化合物（III)進行反應。添加劑可使用例如三乙胺、吡啶 、N -甲基嗎啉等有機输、氫氧化納等無機鹼或乙酸納、碳 酸鉀等塩類。溶劑可使用例如二氯甲烷、氯仿等鹵代烴， 苯、甲苯、二甲苯、吡啶等芳環化合物，二乙醚、四氫呋 喃、二B等烷等醚類，Ν,Ν -二甲基甲醯胺、Ν,Ν -二甲基乙醯 胺等酿胺類，二甲基亞碾。水或其混合溶劑等。反應之溫 度、反應之時間可因所使用之原料化合物而異，通常在〇 t：至溶劑之回流溫度之範圍進行。 經濟.邵中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 使用縮合劑法時，可使用例如Ν,Ν'-二環己基碳化二 亞胺（DCC)、1-(3 -二甲胺基丙基）-3 -乙基碳化二亞胺塩酸 塩（WSCI)等碳化二亞胺類或四氯化鈦、四氯化矽等氯化物 作為縮合劑。溶劑可使用例如二氯甲烷、氛仿等鹵代烴， 苯、甲苯、二甲苯、吡啶等芳環化合物，四氫呋喃、二n等 烷等醚類，Ν,Ν -二甲基甲醯胺、N,H -二甲基乙醢胺等醯胺 類，二甲基亞碾等。本反應必要時可添加1-羥基苯并三唑 (HOBt)或N -羥琥珀醯亞胺（HOSu)等。反應之溫度、反應之 時間可因所使用之原料化合物而異，通常在-78t：至溶劑 之回流溫度之範圍進行。 使用羰基二眯唑（CDI)方法時，使用1,1’-羰基二眯唑 將羧酸（II)衍生為相對應之N -醯基衍生物後與胺化合物（ III)進行反應之方法。溶劑可使用二氯甲烷、氯仿等鹵代 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 7 3 8 2 2 1 Λ7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（ 8 ) 烴 * 苯 甲 苯 二 甲 苯 等 芳 環 烴 f 四 氫 呋 喃 二 D咢 烷 等 醚 類 N , N- 二 甲 基 甲 醯 胺 Ν , Η- 二 甲 基 乙 藤 胺 等 醢 胺 類 > 二 甲 基 亞 m 等 0 反 應 之 溫 度 反 應 之 時 間 可 因 所 使 用 之 原 料 化 合 物 而 異 t 通 常 在 ου至溶劑之回流溫度之範圍進行c 使 用 叠 氮 法 時 9 活 化 劑 可 使 用 例 如 二 苯 基 磷 醢 叠 氮 等 i 將 羧 酸 (I I) 鰌 換 為 相 對 應 之 曼 氮 後 與 胺 化 合 物 (I I I)進 行 反 應 0 添 加 劑 可 使 用 例 如 三 乙 胺 吡 啶 N- 甲 基 嗎 啉 等 有 機 鹼 0 溶 劑 可 使 用 二 氯 甲 燒 氯 仿 等 鹵 代 烴 苯 甲 苯 二 甲 苯 吡 啶 等 芳 環 化 合 物 • 四 氫 呋 喃 二 烷 等 醚 類 N , H- 二 甲 基 甲 醯 胺 Ν , Ν - 二 甲 基 乙 醯 胺 等 醒 胺 類 t 二 甲 基 亞 m 等 Ο 反 應 之 溫 度 反 懕 之 時 間 可 因 所 使 用 之 原 料 化 合 物 而 異 9 通 常 在 0¾至溶劑之回流溫度之範圍進行 ) 具 體 而 言 » 例 如 使 用 縮 合 劑 之 方 法 > 將 羧 酸 (I I) 用 二 氯 甲 烷 、 N , N - 二 甲 基 甲 醒 胺 等 溶 解 9 在 添 加 或 不 添 加 作 為 添 加 劑 之 HOBt HOSu 下 加 入 DCC ' WSC I等縮合劑授拌後加 入 胺 化 合 物 (I II), 在0 到 室 溫 之 範 圍 下 進 行 反 應 而 達 到 百 的 0 反 BtB 愿 式 A中B為 -0 -時， 可由通式（ II)所示之羧酸和通 式 (Ί II)所示之醇得到構造式（ I - a ) 所 示 之 與 本 發 明 有 關 之 酯 化 合 物 0 本 發 明 中 可 使 用 脫 水 縮 合 方 法 經 由 醯 氯 方 法 等 公 知 之 酯 结 合 形 成 反 應 〇 使 用 經 脫 水 縮 合 之 酯 结 合 形 成 時 1 催 化 劑 可 使 用 硫 酸 、 塩 酸 等 -4τττ* 撤 機 酸 1 對 -甲苯磺酸等有機酸， 用三氟化硼葡 萄 石 等 路 易 士 酸 之 方 法 9 與 Ιιϊγ m 水 硫 酸 鎂 或 分 子 篩 等 乾 燥 A/Τ' 劑 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 3 8 2 2 1 請 先 閱 讀 背 意 事 項 再

I 本 頁 \ Λ7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（ 9 ) 併 用 之 方 法 脫 水 0 又 $ 亦 可 Μ 使 用 三 氟 乙 酸 酐 或 Η , N ' 環 己 基 碳 化 二 亞 胺 (DCC)等縮合劑， 此時可併用吡啶 4 - 二 甲 胺 基 吡 啶 等 0 又 9 在 三 苯 膜 存 在 下 > 亦 可 用 重 氮 基 羧 酸 二 乙 酯 0 溶 劑 可 使 用 二 氯 甲 烷 氯 仿 等 鹵 化 烴 1 苯 甲 苯 、 二 甲 苯 % 吡 啶 等 芳 環 化 合 物 » 四 氫 呋 喃 二 D§ 烷 等 醚 類 9 Ν， Ν- 二 甲 基 甲 醯 胺 、 N， Ν - 二 甲 基 乙 醯 胺 等 醒 胺 類 0 反 應 之 溫 度 反 應 之 時 間 可 因 所 使 用 之 原 料 化 合 物 而 異 9 通 常 在 ου至溶劑之回流溫度範圍進行 ) 使 用 醯 氯 法 時 9 使 用 例 如 五 氯 化 磷 三 氯 化 磷 亞 硫 醯 氯 等 9 將 羧 酸 (I I) 轉 換 為 相 對 ttfft Μ 之 醯 氯 化 合 物 後 與 醇 ( I I I) 進 行 反 應 0 添 加 劑 可 使 用 例 如 三 乙 胺 吡 啶 % H- 甲 基 嗎 啉 等 有 機 鹼 9 氫 氧 化 鈉 等 無 拠 擁 贜 或 乙 酸 鈉 碳 酸 鉀 等 塩 類 0 溶 劑 可 使 用 例 如 二 氯 甲 院 % 氯 仿 等 鹵 代 烴 > 苯 % 甲 苯 二 甲 苯 吡 啶 等 芳 環 化 合 物 9 二 乙 醚 、 四 氫 呋 喃 二 η咢 燒 等 醚 類 ， Η , Ν- 二 甲 基 甲 醯 胺 » Ν， Ν- 二 甲 基 乙 醯 胺 等 醯 胺 類 二 甲 基 亞 m t 水 或 其 混 合 溶 劑 等 0 反 Crftf 應 之 溫 度 反 pftHr 懕 之 時 間 可 因 所 使 用 之 原 料 化 合 物 而 異 » 通 常 在 ου至溶劑 之 回 流 溫 度 之 範 圍 進 行 0 具 體 而 言 » 例 如 將 羧 酸 (I I) 用 二 氯 甲 烷 Η， N - 二 甲 基 甲 醯 胺 等 溶 解 9 在 添 加 或 不 添 加 作 為 添 加 劑 之 4- 二 甲 胺 基 吡 啶 下 加 入 DCC ¥SC I等攪拌後加入醇（ II I) ， 在 0 1C到室 溫 之 範 圍 下 進 行 反 應 而 達 到 百 的 0 又 » 第 2圖所示之反應式Β 中 9 X為鹵素原子， R 1 R2 、 B及η 為 如 通 式 1所述， R 3為如通式2或 通 式 3所述者 請 先 閲 讀 背 © 意 事 項 再 寫; 本 頁 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 3 8 22 1 1 A1 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（ 10 ) 反 應 式 B中由鹵素化合物（ IV )和化合物（ II I) 進 行 反 應 9 可 合 成 通 式 1中A為 -CH2 -之本發明化合物（ I- b) 0 此 反 trfg 懕 可 在 鹼 存 在 下 進 行 9 使 用 醯 胺 納 三 乙 胺 氫 化 納 氬 氧 化 納 、 碳 酸 鉀 、 氧 化 鋇 氧 化 銀 等 0 亦 可 加 入 催 化 量 之 蛾 化 鉀 〇 溶 劑 可 使 用 例 如 甲 醇 乙 醇 Λ 丁 醇 等 醇 類 笨 甲 苯 、 二 甲 苯 吡 啶 等 芳 環 化 合 物 f 二 乙 醚 % 四 氫 呋 喃 二 〇咢 燒 等 醚 類 t N , N- 二 甲 基 甲 醯 胺 % Η , Ν- 二 甲 基 乙 醢 胺 等 酿 胺 類 $ 二 甲 基 亞 通 丙 酮 等 酮 類 0 反 應 之 溫 度 > 反 懕 之 時 間 可 因 所 使 用 之 原 料 化 合 物 而 異 » 通 常 在 〇〇至溶劑 之 回 流 溫 度 之 範 圍 進 行 0 具 體 而 -V- ， 例 如 將 化 合 物 (I II )用四氫呋喃、 N ,Η 甲 基 甲 醯 胺 等 溶 解 » 加 入 氫 化 鈉 等 攪 拌 後 加 入 鹵 素 化 合 物 (IV) > 在 室 溫 至 溶 劑 之 回 流 溫 度 之 範 圍 進 行 反 愿 而 達 到 巨 的 0 第 3圖所示之反應式C 中 1 A 1為- C0 —、 CHa C0 -或- CH = CH -C0- 9 A 2 為 -CS- 、 -CH2 CS •或- CH =CH - CS R 1、 R 2、 Β及 η為如通式1所 述 1 R3 為 如 通 式 2或通式3所 述 者 0 反 應 式 C中， 將通式（I- a ) 所 示 之 化 合 物 轉 換 為 通 式 ( I - C ) 所 示 之 化 合 物 即 可 得 到 本 發 明 之 化 合 物 0 反 應 所 使 用 之 試 藥 例 如 勞 森 氏 試 藥 (2 ,4 -雙（4- 甲 氧 苯 基 )- 1, 3- 二 硫 基 -2 ,4 -二鱗烷- 2 , 4- 二 硫 化 物 ) 、五硫化磷等 3又， B為 -Ν Η - 時 » 將 醯 胺 化 合 物 (I -a )和碳醯氯進行反應所得到之偕氯 代 亞 胺 與 硫 化 氫 進 行 反 應 亦 可 以 合 成 硫 代 醢 胺 化 合 物 (1 - C ) 0 溶 劑 可 使 用 例 如 二 氯 甲 烷 氯 仿 等 鹵 代 烴 $ 苯 甲 苯 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1 〇 3 8 2 2 1 Λ7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（ 11 ) 1 二 甲 苯 吡 啶 等芳 環 化 合 物 f 四 氫 呋 喃 二 D咢 烷等 m 類 1 f N , N- 二 甲 基 甲 醯胺 % N , N - 二 甲 基 乙 醯 胺 等 醯 胺 類， 二 甲 1 1 基 亞 碾 等 0 反 應 之溫 度 反 應 之 時 間 可 因 所 使 用 之原 料 化 ^—S 1 -1 請 1 I 合 物 而 異 t 通 常 在0¾至溶劑之回流溫度之範圍進行< 先 閲 1 讀 -1 | 具 體 而 丄·· t 例如 將 化 合 物 (I -a)用甲苯溶解， 加入勞 背 1 I 之 1 森 氐 試 藥 0 在 室 溫到 溶 劑 之 回 流 溫 度 之 範 圍 進 行 反應 而 達 意 # 1 到 巨 的 0 項 再 1 I % 1 裝 1 第 4圖所示之反應式D 中 $ A 1 為 -C0 - > -CHa C0 -或- CH = 本 CH -C0 - > X為鹵素原子 R 1、 R 2、 及η 為 如 通 式 1所述， R 3 頁 、·_·〆 1 1 為 如 通 式 2或通式3所 述 者 〇 1 1 反 應 式 D中， 將通式（V) 所 示 之 羧 酸 和 通 式 (V I)所 示 之 1 1 胺 化 合 物 進 行 反 應， 合 成 醯 胺 化 合 物 (V II)後， 在鹼存在 訂 I 下 與 烯 鹵 化 物 (V III) 進 行 反 Bfty 懕 9 可 得 到 通 式 (I -d)所示之 1 I 本 發 明 化 合 物 0 本反 應 中 第 一 步 驟 之 jC*t 釅 胺 结 合 形 成反 應 可 1 1 I 在 與 反 應 式 A相同之反應條件下進行， 第二步驟與烯鹵化 1 1 物 (V I I I) 之 反 應 可在 與 反 nftf 應 式 B相同之反應條件下進行C W\ 第 5圔所示之反應式E 中 9 R 1 R2 及 η為如通式1所 述 9 Ί R3 為 如 通 式 2或通式3所 述 者 0 1 反 應 式 E中， 將醯胺化合物（ I - e ) 還 原 $ 可 得 到通 式 1 1 | 中 A為- CH 2 * > B 為-NH -之與本發明有關之胺衍生物（I- η 〇 1 1 遨 原 方 法 可 用 一 般之 遷 原 方 法 t 還 原 劑 可 使 用 例 如氫 化 鋁 A 1 I 鋰 等 氫 化 鋁 化 合 物， 乙 硼 烧 t 硼 氫 化 納 或 硫 化 硼 氫化 納 等 I i 硼 氫 化 合 物 > 三 乙基 矽 烧 等 氫 化 矽 化 合 物 9 阮 尼 鎳等 金 羼 1 1 化 合 物 0 添 加 劑 可使 用 氯 化 鈷 氯 化 鋅 氯 化 鋁 等。 溶 劑 1 1 11 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 38 22 1 Λ7 Β7 五、發明説明（l2 ) 可使用二氯甲烷、氯仿等鹵代烴，苯、甲苯、二甲苯、吡 啶等芳環化合物，二乙醚、四氫呋喃、二垮烷等醚類， 甲醇、乙醇等醇類。反應之溫度、反應之時間可因所使用 之原料化合物而異，通常在ου至溶劑之回流溫度之範圍 進行。 具體而言，例如將氫化鋁鋰在二乙醚、四氫呋喃等溶 劑中懸濁後加入醯胺化合物（I-e)在0¾至溶劑之回流溫度 之範圍進行反應而達到目的。 又，反應式A所使用之原料化合物（II)可依第6圖所示 之反應式F製造。 反應式 F中，Αι為- C0-、-CH2C0-或-CH = CH-C0-, Ra為 甲基、乙基、異丙基、第三丁基等低级烷基或苄基。X為 鹵素原子，η為如通式1所述，R3為如通式2或通式3所述者 〇 反應式F中，將羥化合物（IX)用烯鹵化合物（VIII)烷 基化，然後加水分解，可以合成羧酸（II)。本反應第一步 驟之垸基化反應可在與反應式Β相同之反應條件下進行。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再4/·—寫本頁) 第二步驟之反應可由酯化合物（X)在酸或鹼存在下加水分 解可Κ合成羧酸（II)。酸可使用塩酸、硫酸、對-甲苯磺 酸等，鹼可使用氫氧化納、氫氧化鉀、第三丁醇鉀等。溶 劑可使用甲酸、乙酸等羧酸類，甲醇、乙醇等醇類，水或 其混合溶劑。反應之溫度、反應之時間可因所使用之原料 化合物而異，通常在至溶劑之回流溫度之範圍進行。 具體而言，例如將酯化合物（X)用甲醇、乙醇等醇類溶解 本紙張尺度適用中國國家標準（cns ) A4規格（2iox 297公釐) To 3 8 2 2 1 Λ7 B7 五、發明説明（13) 後加入氫氧化納或氫氧化鉀水溶液，在室溫至回流溫度進 行反應而達到目的。 又，反應式B中通式（IV)所示之原料化合物可依第7圖 所示之反應式G製造。 式中，Ra為甲基、乙基、異丙基、第三丁基等低级烷 基或节基，X為鹵素原子。η為如通式1所述，R3為如通式 2或通式3所述者。 反應式G中，將酯化合物（XI)進行還原合成醇（XII)後 進行鹵素化可得到鹵素化合物（IV)。本反應第一步驟之遨 原反應可在與反應式Ε相同之反應條件下進行。第二步驟 之反應可用塩酸、氫溴酸等強酸，三溴化磷、三氯化磷、 五氯化磷等磷化合物，亞硫醯氯，Ν -鹵代琥珀醯亞胺及二 甲醯醚等以一般之鹵素化反應進行。具體而言，例如在Ν-氯琥珀醯亞胺與二甲硫醚之二氯甲烷溶液中加入醇（XII)， 在Οΐ：至室溫進行反應而達到目的。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 又，上述各反應式中所使用之原料化合物沒有特別敘 述之化合物（III)、（V)、（VI)、（VIII)及（IX)在市面上容 易購得，亦可用公知之方法很容易合成。例如胺（VI)可依 特開昭57-59868所記載方法合成。 本發明所提供之通式1所示之化合物（I)必要時可為酸 加成塩。酸加成塩可使用塩酸、氫溴酸、硫酸、磷酸等無 機酸及其塩類，乙酸，丙酸，擰檬酸、乳酸、草酸、馬來 酸、富馬酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸等有機酸及其塩類 。這些塩類用一般之方法容易製造。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 13 3 8 22 1 Μ Β7 五、發明説明（14 ) 本發明相關之啦唑啶衍生物作為如腦梗塞、腦浮腫等 腦神經疾病之治療藥時，通常使用内服藥或注射藥。 本發明之化合物作為內服藥時，可作成錠劑、散劑、 顆粒劑、膠囊劑、糖漿劑等經口投予，亦可作成栓劑等非 經口投予。投予量依症狀之程度、個人差、年龄而異，在 如下所述之範圍之量投予，但是在特定之情形下可依各狀 況適當調整。通常成人一日宜為約〇.〇1〜200mg/kg,較好 為0.05〜50mg/kg,最好為0.1〜10mg/kg， 一日分一至數 次投予。 製劑化時，使用一般之製劑單位，依一般之方法製造 ,必要時可添加藥理學許用之添加物。 亦即，調整經口投予固體製劑時，主成分中加入賦形 劑，必要時可加入结合劑、崩解劑、潤滑劑、著色劑、矯 味矯臭劑等，再依一般之方法作成錠劑、包覆錠、顆粒劑 請 閲 讀 背 ιέ 之 注 意 事 項 再 寫( 本 頁 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 葡劑纖素用氫 如等矯 、 合基維使酸 例油味 糖结甲纖可碳 用物矯 白於、基 ，、使植於 、 至素丙劑鈣 可化至 粉.，維羥解酸 -硬 .， 澱等纖、崩碳劑、劑 米矽基膠於、滑矽色 玉化乙 紫至 素 潤化著 、 氧、 、.，維 於氧之 糖二醚膠等缴 至二用 乳、鋪 明嗣晶 ·，、許 如素乙、烷结 等酵品 例維聚膠咯、膠二藥 用纖、蓍吡粉 果乙醫 使晶醇 黃烯膠、聚用 。 可 结烯西 乙明精、使 等 ，、乙、聚、湖粉可 劑劑醇聚膠、脂、石 -囊形糖如伯粉瓊鈣滑劑 膠賦梨例拉澱、酸、色 、 於山用 阿基粉 檬鎂著 劑至、使、丙澱 擰酸於 散 糖可 素羥如、脂至 、 萄 ，維、例納硬 .， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公1 ) 14 3 822 1 Λ7 B7 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 五、發明説明（ 15 ) 1 | 臭 劑 可 使 用 例 如 椰 子 粉 薄 荷 腦 芳 香 酸 薄 荷 油 龍 1 1 腦 、 肉 桂 等 0 這 些 錠 劑 、 賴 粒 劑 必 要 時 可 用 糖 衣 膜 衣 作 1 1 適 宜 之 包 覆 〇 /S J 請 1 I 本 發 明 之 化 合 物 作 為 注 射 劑 投 予 時 9 投 予 量 依 症 狀 之 閱 1 讀 | 程 度 個 人 差 年 龄 而 異 通 常 成 人 一 曰 宜 約 0 . 05 10 mg 背 1 1 之 1 /k g > 較好約0 .1 3 m g / k g 9 一 曰 分 一 至 數 次 投 予 0 注 意 1 至 於 注 射 劑 $ 包 含 無 菌 之 水 性 或 非 水 性 溶 液 劑 懸 濁 項 再 1 I 劑 乳 濁 劑 等 0 此 種 注 射 劑 中 9 一 個 或 一 個 Μ 上 之 活 性 物 % 禾 裝 令 頁 1 質 最 少 需 與 —* 個 不 活 性 水 性 稀 釋 劑 或 不 活 性 非 水 性 稀 釋 劑 '"W〆 1 混 合 9 必 要 時 可 含 有 防 腐 劑 % 濕 潤 劑 乳 化 劑 分 散 劑 % 1 1 安 定 化 劑 溶 解 補 助 劑 等 補 助 劑 〇 一 般 配 合 過 濾 (细菌保 1 1 留 A.U. m 滹 器 等 ) 殺菌劑或用7射線照射使無菌化， 或無菌 訂 | 化 處 理 後 用 凍 结 乾 燥 等 方 法 作 成 固 Aft 體 組 成 物 9 注 射 投 予 時 1 I 再 加 入 無 菌 水 或 無 菌 之 注 射 用 稀 釋 劑 溶 解 後 使 用 0 1 1 I _ 式 簡 單 說 明 1 1 第 1〜5 圖 所 示 為 本 發 明 相 關 之 吡 唑 啶 衍 生 物 製 造 過 程 έ:: 齡 W j 之 說 明 圖 0 1 第 6及7 tsl 厕 所 示 為 本 發 明 相 關 之 吡 唑 啶 衍 生 物 之 原 料 化 1 Ί 合 物 製 造 過 程 之 說 明 圖 0 1 1 宵 例 1 1 ! Μ 下 列 舉 最 好 之 實 施 例 對 本 發 明 作 具 體 之 說 明 t 但 本 1 1 1 發 明 並 不 只 限 於 這 些 實 腌 例 0 J 1 0 具 體 說 明 實 施 例 之 前 t 先 對 效 果 試 驗 之 方 法 加 Μ 說 明 1 1 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1 5 3 8 2 21 Λ7 B7 五、發明説明（16 ) DPPH:游雜某除去作用 〈意義〉 由與安定游離基a ,ct -聯苯基-/8 -苦味聯氨基（DPPH) 之反應量及反應性來研究被驗藥物之游離基除去能力。 〈方法〉 依內山等人之方法（藥學雜誌、第88卷、P.678〜683 、：1968年）進行。亦即，在含有20mM乙酸媛衝液（PH5.5)、 60〆乙醇、被驗藥物lOwM之溶液中加入DPPH使成O.lraM, 攪拌，在室溫測定在517ηιη之吸光度30分鐘之變化。又， 被驗藥物用DMS0溶解終濃度雖為10〆，但對本糸並無影響 0 〈判定基準〉 Κ下列之公式計算在濃度10wM,被驗藥物之DPPH遷 原率 邐原率（允）={1-(30分鐘後之吸光度/最初之吸光度）} X 100 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再^象本頁) 脂皙禍氬彳h抑制作用 〈意義〉 檢討具有游離基除去作用之被驗藥物，實際上是否有 脂質過氧化抑制作用，並且用老鼠之腦均漿研究自動氧化 糸比較其抑制效力。 〈方法〉 K嶋本等人之方法（游離基之臨床、第1卷P.91〜95、 1987年）為基準，依下述之方法進行。SD糸雄性鼠（7週大） 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 16 38 2 2 1 Λ7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（ 17 ) 1 I 在 用 戊 巴 比 妥 麻 醉 下 用 生 理 食塩 水 灌 流 使 脫 血 致 死 後 取 出 1 1 大 腦 半 球 t 在 冰 冷 下 加 入 19倍量 之 20 mM磷 酸 緩 衝 液 (pH7 .4 1 1 Ϊ )使均化後加入被驗藥物1 U Μ ,在3 7 t：培養1 小 時 9 所 生 成 I 請 1 I 之 過 氧 化 脂 質 之 量 用 ΤΒΑ法定量。 亦即， 均漿0 .2ml 中 加 入 先 閱 1 讀 -1 1 8 . 1〆 SDS 0 .2 ml 、 20 0Α 乙 酸 鑀衝 液 (pH3 .5 )1 * 5 m 1 0 . 8 % 背 1 I 之 1 TBA試藥1 .5 m 1 9 在 95 t： 培 養 1小時後迅速冷却， 加入蒸餾 意 [ 事 1 水 1ml、 正丁醇- 吡 啶 混 合 液 (15 ί 1 , V / V )5 ml 攪 拌 〇 遠 心 分 項 再 1 1 離 後 取 出 丁 醇 層 t 與 盲 檢 對 照， 測 定 在 5 3 5 η m之吸光度（a ) 寫、 本 裝 頁 1 0 另· > 加 入 作 為 jsat 標 準 液 之 1 , 1,3, 3- 四 乙 氧 基 丙 烷 (TEP) 10 1 U Μ液取代腦均漿， 測定吸光度（A) 0 K 加 入 磷 酸 媛 衝 液 取 1 1 代 腦 均 漿 作 為 盲 檢 〇 Μ 下 列 公式 計 算 過 氧 化 物 濃 度 作 為 腦 1 1 過 氧 化 脂 質 量 0 訂 1 過 氧 化 物 濃 度 (η mo 1 MD A/克 溼 重 ) 1 I =a /A X 1 00η m 〇 1 / 克 溼 重 1 I 被 驗 藥 物 用 二 甲 亞 碾 (DMS0) 溶解 0 DMS0 之 終 濃 度 雖 為 1%、 1 1 但 對 本 系 並 m 影 響 0 | 〈判定基準〉 1 在 濃 度 1 it L Μ t 被 檢 藥 物 之脂 質 過 氧 化 抑 制 率 可 由 溶 劑 1 Ί 添 加 群 (M) 、藥物添加群（m ) 之過 氧 化 脂 質 增 加 量 依 下 列 公 1 1 式 計 算 出 0 1 J 脂 質 過 氧 化 抑 制 率 (〆） = {1- (m /M) } X 100 1 1 I 腦 梗 寒 抑 制 效 果 1 I 〈意義〉 1 1 研 究 在 體 內 之 腦 梗 塞 抑 制效 果 0 由 本 試 驗 可 判 定 被 驗 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 17 3 8 2 2 1 Λ7 B7 . 五、發明説明（18 ) 藥物經末梢投予後是否通過腦血管障礙。 〈方法〉 使用9〜10週大之Crj: Fischer-344系雄性鼠作實驗 。被驗藥物為可溶解藥物時用生理食塩水溶解，靜脈内投 予及腹腔内投予；為不可溶藥物時用含有〇. IX Tween-80之生理食塩水懸濁，腹腔内投予；用含有0.5〆 Tween 之生理食塩水溶解之藥物則用靜脈內投予。腹腔内投予時 於再灌流前20分鐘投予，靜脈內投予時則與再灌流同時投 予。至於對照組，只投予基劑。手術MKoizumi人等之方 法（腦溢血、第8卷、P1〜8、1986年）為基準作成中大腦動 脈（MCA)阻塞模式。亦即，鼠先M4涔氟烷吸入麻醉，再K 1來氟烷維持麻醉，俯臥固定之。將鼠從頸部正中切開， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填#'本頁) K右頸動脈分歧處為中心，將總頸動脈及外頸動脈由周圍 结締組織中剝離，用絲線结紮，再在內頸動脈起始部用絲 線鈎住，K便塞栓插入後结紮，固定用。接著，將總頸動 脈切開，在切開處將4-0外科用尼龍縫線用齒科用印象劑 包覆長約16mm之塞栓向內頸動脈插人，在塞栓靠近尼龍鏠 線之一端用前述之絲線在內頸動脈结紮♦固定。為了防止 因麻醉引起體溫降低，在手術時用小動物體溫控制裝置來 保持體溫。 由上述之操作，施行2小時之腦缺血後拔除塞栓即再 灌流。再灌流2小時後取出腦，從λ之水平後方作成每2mm 之帽狀斷切片4切片後浸在2〆氛化三苯四銼（TTC)液中， 在37Ό培養10分鐘。染色後之腦切片在磷酸媛衝化之8〆 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α·4規格（210X 297公釐） 18 3 8 2 2 1 Λ7 B7 五、發明説明（19) 福馬林液中浸1〜2日後，切片在實體顯微鏡（SZH TO 0RINPAS)下照像，用面積計（PLANIX 5 0 00 TANAYA)測定每 個帽狀斷切片斷之梗塞巢之面積。 〈判定基準〉 被驗藥物之效果Μ在4切片沒有被TTC染色之梗塞部位 之總面積作為障礙之指標，Μ各抑制率表示。

Mstudent t-test作有意義差檢定。. 各抑制率（涔）= (1-(被驗藥物群之值/對照群之值）} X 100 腦浮脯夕抑制 〈意義〉 確認在體內之腦浮腫抑制效果。由本試驗可判斷末梢 投予之被驗藥物是否通過腦血管障礙。 〈方法〉 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再輪"本頁) 用7〜9週大之Fisher鼠（曰本卻爾斯巴），依小泉等人 之方法（腦溢血、第8卷、P.1〜8、1986年）作成MCA阻塞再 灌流模式。亦即，動物在2〆氟烷麻醉下俯臥固定後沿著 頸部正中線切開，需注意迷走神經之保存，將右總頸動脈 到頸動脈分歧點為止分離，K頸動脈分岐點為中心，將外 頸動脈及内頸動脈由周圍结締組織剝離，將總頸動脈及外 頸動脈用絲線结紮，再在內頸動脈起始用絲線鈎住K便塞 栓插入後结紮♦固定用。接著，將總頸動脈切開，在切開 處將塞栓線向內頸動脈插入約15〜16mm,用前述之絲線在 内頸動脈结紮♦固定。由K上之操作，塞栓線之前端越過 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 1 9 3 8 22 1 A 7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（2〇 ) 1 MCA分岐點， 進入前大腦動脈ρ ]約1 2 m m , 用塞栓線之體 1 1 1 部將MCA之入口閉塞。 MCA始起部阻塞 之 塞 栓 線 置 留 一定 時 1 間 後 在 用 氟 烧 tec· m 醉 下 拔 除 進 行 再 灌 流 〇 但 是 t 此 一 模式 之 '、 1 請 1 1 血 流 之 重 新 通 rfia m 則 因 右 總 頸 動 脈 被 结 紮 著 9 被 認 為 是從 左 先 閱 1 .1 讀 I 內 頸 動 脈 及 椎 骨 ♦ 腦 底 動 脈 通 過 前 ♦ 後 交 通 動 脈 而 流動 著 背 1¾ 1 j 0 塞 栓 線 之 製 作 方 法 如 下 所 述 0 將全長16mm 之 4- 0外科 之 注 意 事 項 再 1 ! 1 !· I 用 尼 龍 線 之 月ΪΙ 端 放 入 酒 精 燈 上 9 作 成 直 徑 為 0 . 2〜0 .3mm 之 填 寫 本 1 裝 球 » 在 靠 近 球 之 一 方 約 5 m Π!之範圍用齒科用印象劑包覆成 I 'Sw〆 1 1 如 球 之 大 小 作 為 0 標 作 成 塞 栓 線 〇 1 1 腦 水 分 含 有 量 K 濕 乾 燥 重 量 法 測 定 0 亦 即 缺 血或 實 1 1 施 例 缺 血 再 灌 流 之 動 物 切 下 頭 取 出 腦 後 將 除 去 小 腦 之前 腦 訂 1 分 成 左 右 半 球 参 右 半 球 為 缺 血 左 半 球 為 非 缺 血 f 迅速 分 1 I 別 秤 其 重 量 作 為 濕 重 量 〇 再 在 110 °C乾燥24小時後再秤其 1 1 I 重 量 作 為 乾 燥 重 量 0 由 濕 重 量 及 乾 燥 重 量 下 列 之 公式 測 f 1 —1 定 腦 水 分 含 有 量 0 % 1 腦 水 分 含 有 量 (到 =[(濕重量- 乾 燥 重 量 )/濕重 ]X 100 1 被 驗 藥 物 用 0 . 05〆 Τ» e e n80/生 理 食 塩 水 懸 濁 t 投予 濃 1 度 為 100m g / k g » 再 灌 流 前 20分 鐘 每 5 m 1 / k g腹腔 內 投 予0 對 1 I 照 組 為 只 使 用 基 劑 t 同 樣 之 方 法 投 予 0 1 -i 〈判定基準〉 1 1 I 所 得 之 結 果 以 平 均 值 土 標 準 誤 差 表 示 0 有 意 義 差用 未 i 1 I 配 對 之 T檢定法或We 1 c h之 T檢定法比較檢定， 危險率在5 % 1 1 以 下 (F > <0.05)者認為有意義 差 0 抑 制 率 以 下 列 公 式 表不 0 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（2I0X：297公釐） 20 3 8 22 1

A7 B7 五、說贫L / 抑制率（多）=[(對照群之腦水分含有量-藥物群之腦水 分含有量）/(對照群之腦水分含有最-2小 時缺血群之腦水分含有量）]x 100 化合物群1 本化合物群1為如前所述之通式2,其中η為2, A為 -C0-, B為-NH-, Ri、R2為甲基，Rs為異戊烯基-CH2-者。 [實施例1]

(请先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) :,.裝.

[實施例2]

訂 [實施例3] 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 [實施例4]

H N-

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 2 1 (修正頁） 38 22 1 Λ7 B7 五、發明説明（22 [表1]

DPPH 抑制脂質過氧化 腦梗塞抑制率 實施例1 36.5 實施例2 61.0 實施例3 5 3.4 實施例4 41.3 27.8 24.7 23.6 33.5 7.4(100mg/kg,ip) (請先閲讀背面之注意事項再衡^本頁) -裝·

、1T 由上述各實施例可知，本化合物群1所屬之物質，其 DPPH堪原作用（游離基除去作用）高，同時具有抑制脂質過 氧化作用。因此廣泛被認為與-0-R基之结合位置無關。 化合物群2 本化合物群2為如前所述之通式3,其中η為1, A為-C0-, B為-NH-者。 [實施例5] 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 [實施例6]

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2Ι0Χ297公釐） 22 38 22 1 Λ7 B7 五、發明説明（23 [實施例7 ]

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 23 3822 1 Λ7 B7 五、發明説明（24 [表2] D P P I丨抑制脂質 腦梗塞 腦浮腫抑 過氧化 抑制率 制率 實施例5 45.5 21.5 實施例6 29.9 29.1 實施例 7 2 8.4 1 4.9 8 9.1 ( 30 mg/ 11 . 7 (lOOmg/ kg, ip) kg, ip) 4 8 . 0 ( 3 m g / kg . i v ) 實 施 例 8 31 . 9 25 . 1 實 施 例 9 33 . 0 32 · 0 實 施 例 10 30 . 5 21 . 2 8.6 (lOOmg/ kg, ip) 實 施 例 11 14 . ,4 13 . ,0 經濟部中央標準局員工消費合作社印袋 (請先閲讀背面之注意事項再填象'本頁) 由上述各實施例可知，本化合物群2所屬之物質，其 DPPH還原作用（游離基除去作用）高，同時具有抑制脂質過 氧化作用。又，實施例7之化合物對抑制腦梗塞、抑制腦 浮腫具有優越之效能，作為游離基清除劑對腦浮腫、腦梗 塞為非常有用之化合物。 又，本化合物群2,其R3之組成自由度高，各種烷基 、烯基均可使用。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 24 3 8 2 2 1 Λ7 Β7 五、發明説明（25) 化合物群3 本化合物群3為如前所述之通式4,其中Ri、R2為乙基 ,η為1, -0-R基以對位結合。 [實施例12] 〇 rN、.

[實施例1 3 ]

[實施例14] ^--Γ-------裝-- (請先閲讀背面之注意事項再舍馬本頁) 、1Τ

[實施例15] 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 [實施例16]

Η •0

0 一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 25 38 2 2 1 Λ7 B7 五、發明説明（26) [實施例17] [表3]

DPPH 抑制脂質過氧化 實施例1 2 25.1 實施例1 3 3 2 . 3 實施例1 4 56.3 實施例1 5 39.5 實施例1 6 22.2 實施例1 7 24.2 23.62 1.8 13.7 15.316.8 39.8 (請先閱讀背面之注意事項再嫩寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 CH2 C0 由上述各實施例可知，本化合物群3所屬之物質，其 DPPH遨原作用（游離基除去作用）高，同時具有抑制脂質過 氧化作用。 又，本化合物群3,其A及B之選擇自由度高，A可使用 -CS-、-CH2C0-或-CH = CH-C〇-基者，B可使 用-0…-NH-基 Μ下，以參考例來說明為了合成本發明之化合物所使 用之代表原料化合物之合成法。 參者例1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 26 3 8 22 1 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Λ7 B7 五、發明説明（27 ) 4-檢牛兒氧基苯甲酸之合成 在4-羥苯甲酸甲酯7.61g之丙酮溶液80ml中加入犓牛 兒基溴10 . 9 g及碳酸鉀1 3 . 8 g ,加熱回流6小時。反應液中 加入水150ml,用氯仿抽出。抽出液用無水硫酸納乾燥、 減壓濃縮。殘留物用矽膠管柱層析法（正己烷：乙酸乙酯= 9:1)精製，得到4 -檢牛兒氧基苯甲酸甲酯13.00g(90% )。 在4 -桅牛兒氧基苯甲酸甲酯13.00g之甲醇溶液50ml中 加入氫氧化鉀3.90g之水溶液10 ml。在室溫攪拌一晚後加 熱回流1小時。反應液加入濃塩酸使溶液呈酸性後用氯仿 抽出。抽出液用無水硫酸納乾燥後，在減壓下除去溶劑。 殘留物用正己烷-乙酸乙酯之混合液再结晶，得到標題化 合物9 . 77 (71〆）。 參者例2 4-檢牛兒氧基苄醇之合成 在4 -羥苯甲酸甲醅33.2s之丙嗣溶液300ml中加入榀牛 兒基溴44.5g及碳酸鉀55.2g,加熱回流2小時。反應液中 加入水200ml,用氯仿400ral抽出。抽出液用無水硫酸納乾 燥後減壓濃縮，得到4-褪牛兒氧基苯甲酸甲酯之粗生成物 〇 於氫化鋁鋰7.59g之四氫呋喃懸濁液200ml中，在冰冷 下滴加4-榼牛兒氧基苯甲酸甲酯粗生成物之無水四氫呋喃 溶液100ml。在室溫下攪拌1小時，在反應液中加入水200 ml,用乙酸乙酯400ml抽出。抽出液用無水硫酸納乾燥後 減壓除去溶劑。殘留物用正己烷-乙酸乙酯之混合液再结 ^n —^ϋ 141^ In ϋ— m.. nn 士n n (請先閲讀背面之注意事項再處¾本頁) 訂 » 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2I0X 297公釐） 27 38 2 2 1 Λ7 B7五、發明説明（28 ) 晶，得到標題化合物3 4 . 4 g ( 6 6〆）。 參者例3 基 乙 鉀 酸 碳 在 塩 酸 及 塩二 氨拌 聯攪 基熱 乙 加 二 V 人60 加..在 中 ο. >—- 8 m 2 ο 3 成106. 合液烷 之溶乙 啶水氧 唑之環 吡8g基 羥.5甲 I 15 氯 小 壓 ， 減製 後精 燥1) 乾 ο J 2 納 -I 酸醇 硫甲 水： 無 用 液法。 出析 } 抽層〆 -柱39 出管 60 抽膠45 仿砂 CO 氯用物 用物合 液留化 應殘題 反。標 後縮到 時濃得 仿 氛 4 例 者 參 基在 胺 水 氨 .聯 入 成加 合 中 之 S 啶20 唑液 吡溶 ) 疙 基+本 a之 甲 60 基.1 笨10 氧醛 甲甲 4苯 丨基 氧 甲 雙 ^-------^------裝 ί — (請先閲讀背面之注意事項再势窗本頁) 物 和 時 小 晶 结 再 液 合 流混 回烷 熱己 加正- g>仿 5 ( 8 氣 1.用 晶 结 之 出 析 所 後 縮 濃 壓 減 液 應 反 醛 甲 苯 基 氧 甲 - 4 到 得 、1Τ 哄 吖 醛 ο ) 甲 涔苯 97基 g(氧 61甲 • I 9 4 畊 吖 液 溶 喃 呋 氫 四 水 無 之 納 化 氫 ！ B 為 棚 3 基為 氰約 入值 Η 加 Ρ 中至 止 液 溶 醇 甲 之 氫 化 氯 鉀 酸 碳 入 加 液 應 反 ο 時 1 \ 人Η 加拌 ο 攪 og溫 6室 >在 -1 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 縮-聯 濃醇 — 壓甲 減用 液 ， 出塩 抽酸 。 塩 出成 抽使 酯醇2-乙甲1, 酸之到 乙氫得 用化 ， 再 氯 晶 性〆 结 鹼10再 圼入液 液加合 溶中混 使物之 液留醚 溶殘乙 水後二 基 甲 基 苯 氧 甲- 4 /1\ 雙 塩 酸 塩二 氨 將 雙 塩 酸 塩二 氨 聯 \)/ 基 甲 基 苯 氧 甲 及 0.時 烷小 -I 3 丙流 基 3 硝 T熱 -2加 代。 啉中 嗎液 二 合 3-混 之用 ml物 12留 醇殘 甲後 及縮 ml濃 壓 減 液 應 反 苯 "甲 入 加 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 28 3 8 2 2 1 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Λ 7 Β7 五、發明説明（29 ) 矽膠管柱層析法（正己烷：乙酸乙酯= 3:1)精製，得到1,2-雙（4 -甲氧苯基甲基）-4 -硝基吡唑啶0.88g(86〆）。 於1,2 -雙（4 -甲氧苯基甲基）-4 -硝基吡唑啶0.88g之無 水二乙醚溶液20ml中在冰冷下慢慢添加氫化鋁鋰〇.38g。 加熱回流2小時後反應液中加入酒石酸鉀鈉水溶液後用乙 醚抽出。抽出液減壓濃縮，得到標題化合物之粗生成物 0 . 80g ° K下列舉本發明化合物之實施例。 甯倫例1 N-(l,2-二乙基-4-吡唑啶基）-3,4-二楢牛兒氧苯甲醯胺之 合成 與參考例1同樣操作，將3,4-二羥基笨甲酸乙酯9.10g 與桅牛兒基溴21.7g進行反應後加水分解，得到3,4 -二犓 牛兒氧基苯甲酸13.1g(62〆）。 與實施例5同樣操作，由3,4-二榼牛兒氧基苯甲酸 1.50g及4 -胺基-1,2 -二乙基吡唑啶0.5U可得到標題化合 物 1 . 28g (62〆）。 mp 61.8-63.0¾ ^-NMR (CDCls) ： δ 1 . 11 (6H , t , J = 7 . 3Hz ) , 1.59(6H,s), 1.66(6H,s), 1.73(3H,s), 1.74(3H,s), 2.06-2.12(8H, m), 2.66-2.74(4H,m), 2.81(2H,dd,J=4.4,11.2Hz), 3.29 (2H,dd , J = 6.8 , 1 1 . 2Hz) , 4.66 ( 4H,d , J = 6 . 4Hz) , 4.77 -4.84(lH,m), 5.06-5.08(2H,m), 5.47-5.53(2H,m), 6.26(lH,d,J=7.3Hz), 6.85(lH,d,J=8.3Hz), 7.23(1H, (請先閱讀背面之注意事項再资馬本頁) ..装.

、1T 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 29 3 822 1 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明 (30 ) dd ,J = 2.0 ,8 .3Hz), 7.40 (1 Η , d ,J = 2 . 0Hz )° 宵 施 例2 N - (1 ，2-二乙基-4- 吡唑啶基）-2,4 -二檢 牛兒氧基 苯甲醯 胺 之 合 成 於2, 4- 二 羥基 苯甲酸1 . 00 g之無 水四氫 呋喃溶液2 0 in 1 中 9 在冰 冷 下 添加 1-羥基苯并 三唑1 .05 g及 Η , Ν '- 二環己 基 碳 化 二亞 胺 1 . 34g, 攪拌30分鐘後添 加4 -胺 基_ 1， 2-二乙 基 吡 唑 啶0 . 93 g， 在室溫下攪拌- -晩0 反應液 中加入氯仿， 用 食 塩水 洗 淨 再用 無水硫酸納 乾燥。 有 機層減壓 濃縮所 得 到 之 殘留 物 用 矽膠 管柱層析法 (氯仿 :甲 醇= 2 0:1) 精製， 得 到 Ν- (1,2 -二乙基- 4-吡唑啶基 )-2,4 -二 羥基苯甲 醯胺1 . 17 g ( 6 5 〆）0 此化 合 物 1.17 g之丙酮溶液30m 1 中添加 碳酸# P 2 . 32g 及 m 牛 兒基 溴 2 . 73g , 加熱回流- -晩後 將反應 液過滤，瀘液 減 壓 濃縮 0 殘 留物 用氯仿溶解 再用食塩 水洗淨， 用無水 硫 酸 納 乾燥 後 減 壓濃 縮。殘留物 用矽膠管 柱層析法 (己烷： 乙 酸 乙 酯=2 :1)精製， 得到標題化合物 0 . 53g (23〆） 〇 1 Η -NHR (CDC 1 3 )：δ 1.09 (6Η , t ,J = 7 . 3Hz ), 1 · 6 1 ( 6 Η，s )， 1 . 68 (6Η , S ) 9 1.75 (6H , s) , 2 . 09-2 . 13 (8H , m )，2 .62-2 . 77 (6Η， m ), 3 . 34 (2H , dd,J = 7 . 3 , 1 1.2Hz ), 4.59 (4H , dd , J = 6 .3 .1 1 . 2Hz) » 4 · 79-4 .84 (1H , m), 5.07 -5 . 09 (2H , m) ,5.48 - 5 . 56 (2H , m ) » 6.51 (1H,d,J = 2 . 0Hz), 6 . 59(1H,dd ,J = 2 . 4 t 8 . 8Η z ), 8 . 1 5 (1H , d,J=8.8Hz) ,8.22(1 Η , d ,J = 6 . 8Hz) ° 宵 施 例3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 30 3 8 22 1 請 閲 讀 背 之 注 意 事 項 再 填, 寫 本 頁 Λ7 B7 五、發明説明（31 ) N-(l,2-二乙基-4 -吡唑啶基）-2,5 -二桅牛兒氧基苯甲醯胺 .之合成 與參考例1同樣操作，由2,5-二經基苯甲酸乙酯9.1 Og 與桅牛兒基溴21.7g可得到2,5 -二桅牛兒氧基苯甲酸16.4g (76〆）。 與實腌例5同樣操作，由2, 5-二榀牛兒氧基苯甲酸 1.57g及4-胺基-1,2-二乙基吡唑啶0.53g可得到標題化合 物 1.20g(62涔）。 1 H-NMR (CDC13) ： δ 1 . 09 (6H , t,J = 7.3Hz) , 1.60(3H,s), 1.61(3H,s), 1.67(3H,s), 1.68(3H,s), 1.73(3H,s), 1.74(3H,s), 2 . 07-2 . 13 (8H,m) , 2 . 66 ( 4 Η , q,J = 7.3Hz), 2.76(2H,m), 3.35(2H,dd.,J = 7.3,11.2Hz), 4.54(2H,d,J = 7.3Hz), 4.60(2H,d,J=7.3Hz), 4.8〇-4.85(lH,m), 5.07- 5.09(2H,m), 5.46-5.54(2H,m),,6.90(lH,d,J=9.3Hz), 6.98-7.01 (1H,m) , 7.78(1H,d,J = 2 . 4Hz) , 8.48(lH,d,J = 7.3Hz) ° g _例4 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) N-(l,2 -二乙基-4-吡唑啶基）-3,5 -檢牛兒氧基苯甲醯胺之 合成 與參考例1同樣操作，由3,5 -二羥基苯甲酸甲酯8.40s 與楢牛兒基溴21.7g可得到3,5 -二楢牛兒氧基苯甲酸10. U (47〆）。 與實施例5同樣操作，由3,5-二楢牛兒氧基苯甲酸 0.65g及4 -胺基-1,2-二乙基吡唑啶0.228：得到標題化合物 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 3 1 3 8 2 2 1 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（32 ) 0 . 67 g ( 8 0 〆）。 1 Η -NMR (CDC 1 3 ): δ 1 .10 (6Η ,t ,J =7 . 3Hz) , 1 .61 (6Η , S), 1 . 68 (6H , s), 1 . 74 (6Η , s ) 9 2 . 07 -2 · 14 (8H , m ),2.68 (4H , dd ,J =2 . 0 , 7 . 3Hz ),2.78 (2Η ,dd , J = 4 .4,11.2Hz), 3. 28 (2H ,d d , «1 = 6.8,11 .2Hz)，4 .54 (4H ,d ,J = 6 . 4Hz), 4.67-4 .83( 1H ，in) , 5.10- 5 . 11 (2Η , m ) 9 5 . 48 (2H ,dd,J = 5 .4，6 . 8H Z ), 6 . 28 (1H , d , J = 7 . 3Hz), 6 . 61 (1H , d , J =2 . 0Hz) ,6 . 88 (2Η , d, J = 2 . 0Hz) ° 筲 旃 例ϋ N- (1 ,2 -二乙基* 4-吡唑 陡 基 )-2- 榼牛兒氧基 苯甲醯胺之合 成 與參考例 1同樣操作， 將2 -羥基 苯甲酸甲酯7 . 61 g與檢 牛 兒 基溴10 .9 g進行反應後加水分解 ,得到2 -楢牛兒 氧基 苯 甲 酸 10.2g(75〆）。 將2-檢牛 兒 氧基苯 甲 酸 1 . 36 g用 二氯甲烷20ml溶 解， 在 冰 冷下加入 1 - 羥基苯 并 三 唾 0 . 80g 及 1 - (3- 二甲胺基丙基 )-3- 乙基碳化 二 亞胺塩 酸 塩 1 . 14 g > 攪拌30分鐘後加 入4 - 胺 基 -1,2 -二乙基吡唑啶0 .7 lg 9 在室溫下攪 拌一晩c >反應 液 用 食塩水洗 淨 再用無 水 硫 酸 鈉 乾燥後減壓 濃縮除去溶劑 0 殘 留物用矽 膠 管柱層 析 法 (氯仿：甲醇=30 : 1)精製， 得到 標 題 化合物1 . 71 g (87 〆 ) > 1 Η -N MR (CDC 1 3 )·· δ 1 . 09 (6Η ,t ,J =7 . 3Hz ) , 1 .61 (3H , s ), 1 . 69 (3H , s ), 1 . 76 (3H , S ) > 2 . 09 -2 . 17(4H,π). 2.64 -2.69 (4Η , 瓜），2.74 -2 .78 (2H » m )， 3 .35(2H,dd,J= 7.3,12. 2Hz ), 請 先 閲 讀 背 1¾ 意 事 項 4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2IOX297公f ) 32 3 822 1 f Λ 7 Β7 五、發明説明（33 ) 4.66 (2H,d,J = 6.8Hz) , 4.7 9 - 4.8 8 ( 1 Η , m) , 5 . Ο 6 - 5 . 1 Ο (1 Η , a), 5.5 3 - 5.56 ( 1 Η,m) , 6.97 (1 Η,d , J = 7 . 8 Ηζ ) , 7.05-7.09 (ΙΗ,ιη), 7 . 40 -7 . 45 ( 1 Η , m) , 8 . 2 1 (1 Η , d d , J = 2 . Ο , 7 . 8 Η ζ ), 8.36(1Η,d,J=6.8Ηζ) ° 管倫例6 Ν-(1,2-二乙基-4-吡唑啶基）-3-檢牛兒氧基苯甲醯胺之合 成 與參考例1同樣操作，由3-羥基苯甲酸甲酯7.61g與楹 牛兒基溴10.9g可得到3 -榼牛兒氧基苯甲酸10.2g(75〆）° 與實施例5同樣操作，由3-犓牛兒氧基苯甲酸1.78g及 4 -胺基-1,2 -二乙基吡唑啶1.05g可得到標題化合物1.44g( 5 6〆）。 1 Η-NMR(CDC13) ： δ 1.10(6H,t,J = 7.3Hz) , 1.61(3H,s), 1.68(3H,s), 1.75(3H,s), 2.07 - 2 . 1 4 ( 4 Η , m) , 2.67-2.72 (4H,m) , 2.82 (2H , m) , 3.29 ( 2 Η ,dd , J = 6 . 8 , 11 . 2 Ηz ) , 4.68 (2H，d,J=6.3Hz), 4.78-4.85(lH,m), 5.08-5.11(lH，m), 5.47-5.50(lH,m), 6.35(lH,d,J = 7.3Hz), 7.03-7.06( 1H, 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 7 .例 倫 管 成 基 啶 唑 € - 4 - 基 乙 二 合 之 胺 醯 甲 苯 基 氧 兒 牛 秘 次5Π啶 依液唑 中溶吡 ml仿基 20氯乙 液之二 溶5K2-仿 91. 氯ο -酸基 之 g 膦胺 10次4-1.苯入 酸二加 甲化中 苯氯液 基及應 氧ml反 兒11, 牛1.後 桅胺鐘 4-乙分 在三 3 入拌 加攪 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 33 3 822 1 Λ7 B7 五、發明説明（34) 請 先 閲 讀 背 面 之 注 意 事 項 再 f 本 頁 0.57g,在室溫攪拌一晚。反應液用碳酸氫鈉水洗淨，用 無水硫酸鈉乾燥後減壓濃縮。殘留物用矽膠管柱層析法（ 氯仿：甲醇=20:1)精製，再用正己烷再结晶。標題化合物 1.39g(87 〆）。 mp 95.5-97.0¾ iH-NMRCCDCls)： δ 1.10(6H,t,J=7.3Hz), 1.60(3H,s), 1.68(3H，s), 1.74(3H,s), 2.0 4 -2.2 0 ( 4H，m), 2.64-2.78 (4H,m), 2.82(2H,dd,J=4.1,11.2Hz), 3.28(2H,dd,J=6.8 ,11.2Hz), 4.58(2H,d，J = 6.4Hz), 4.75-4.88(lH,m), 5.09(lH,ra), 5.47(lH,m), 6 . 37 (1 H,d,J = 6.4Hz) , 6.92( 2H,d，J = 8,3Hz)，7 . 72 (2H , d，J = 8 · 3Hz)。 N-(l,2 -二乙基-4-吡唑啶基）-4 -桅牛兒氧基苯甲醯胺 625mg用乙酸乙酯5m 1溶解，加入磷酸0.11ml攪拌5分鐘後， 反應液用水洗，除去溶劑。殘留物在減壓下乾燥，可得到 標題化合物之磷酸塩685mg。 iH-NMR (CDC Is) ： δ 1.10 - 1.70 ( 6 Η , brs) , 1.61(3H,s), 1.68(3H,s), 1.74( 3H，s), 2.04-2.20(4H，m), 2.90-4.2 0 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (8H，brs), 4.57(2H，d，J=6.3Hz), 5.09(lH,t,J=6.3Hz), 5.29 (1H , brs) , 5.45 - 5.50 ( 1 H , m) , 6.94 ( 2H,d,J = 8 . 5Hz ), 8.02 (2H , d , J = 8 . 5Hz) , 8.82 (1H , m) , 1 3.0 0 - 1 3.7 0 ( 1 H , brs) 0 N-(l,2-二乙基-4-吡唑啶基）-4-拋牛兒氧基苯甲醯胺 502mg用甲醇5ml溶解，加人DL -酒石酸192mS攪拌5分鐘後， 反應液減壓濃縮。殘留物在減壓下乾燥，可得到標題化合 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2I0X297公釐） 34 3 8 22 1 Λ7 B7 五、發明説明（35 ) 物之酒石酸塩690mg。 ^-NMR (CDC Is) ： δ 1 . 24 (6H , t , J = 6 . 8Hz ) , 1.60(3H,s), l,67(3H，s), 1.72(3H,s), 2.04-2.12(4H,m), 3.08-3.13 (2H,m), 3.20-3.24(2H,m), 3.44-3.57(4H,m), 4.41(2H, s), 4 . 53 (2H,d,J = 6.4Hz) , 5 . 07 - 5 . 16 ( 2H , m) , 5 . 44 - 5.47 (lH,m), 6.91 (2H , d , J = 8 . 8Hz) , 7 . 92 ( 2H , d , J = 8 . 8Hz), 8.86(lH,brs) ° 管油？例8 N-(l,2 -二乙基-4-吡唑啶基）-4 -橙花氧基苯甲醯胺之合成 N-氯琥珀醯亞胺10.0g及二甲硫醚6.56ml之二氯甲烷 溶液200ml中，在冰冷下加入橙花醇7.71g,在攪拌4小 時。反應液用食塩水洗淨，用無水硫酸鈉乾燥後除去溶劑 ,得到橙花氯化物之粗生成物。此粗生成物與參考例1同 樣操作，與4-羥基苯甲酸甲酯7.61g反應後加水分解，得 到4-橙花氧基苯甲酸7.47g(55〆）。 與實腌例5同樣操作，由4 -橙花氧基苯甲酸0.87g及4-胺基-1,2 -二乙基吡唑啶0.46g可得到標題化合物0.89g( 7 0〆）。

mp 69.0-69.8°C HMMCDCIj): 5 l.ll(6H,t，J = 7.3Hz), 1.60(3H,s), 1.68(3H,s), 1.81(3H，s), 2.11-2.17(4H，ra), 2.66-2.73 (4H,m), 2.74-2.82(2H,in), 3.29(2H,dd,J = 7.3,11.2Hz), 4.54(2H,d,J = 6.4Hz) , 4 . 8 0 - 4 . 8 2 ( 1 H , m ) , 5 . 1 1 - 5 . 1 2 (1 H , m), 5.48-5 . 51 (1H , m) , 6.23 (1 Η ,d,J = 7 . 3 Ηz ) , 6.92(2H, 請 先 閱 讀 背 意 事 項 再 寫 本 頁 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 35 3 82 2 1 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Λ7 B7 五、發明説明（36 ) d , J = 6 . 8 H z ) , 7 . 7 1 ( 2 Η，d , J = 6 . 8 Η z )。 管淪例9 N-(l, 2 -二乙基-4 -吡唑啶基）-4-(反式，反式-法呢氧基） 苯甲醯胺之合成 與參考例1同樣操作，由4-羥基苯甲酸甲酯5.33g及反 式，反式-法昵基溴1 0 . 0 g可得到4 -(反式，反式-法呢氧基） 苯甲酸7.58s (63〆）。 與實施例5同樣操作，由4-(反式，反式-法呢氧基）苯 甲酸1.50g及4 -胺基-1,2 -二乙基吡唑啶0.63g可得到標題 化合物2.05g(100〆）。 mp 63.5-65.2¾ iH-NMRiCDCIs)： δ 1.10(6H,t,J = 7.3Hz), 1.60(6H, s), 1.68(3H,s), 1.75(3H,s), 1,95-2.15(8H，m), 2.66-2.73 (4H,m), 2.81(2H,dd,J=4.4,11.2Hz), 3.29(2H,dd,J=6.8 ,11.2Hz), 4.57 (2H,d,J = 6 . 8Hz) , 4.7 9 - 4.8 5 ( 1 H , m ), 5.07-5.12 (2H , m) , 5.46 - 5.49 ( 1 H , m) , 6.25 (1H , d , J = 7 . 3

Hz), 6.93(2H，d,J=6.8Hz), 7.71(2H,d,J=6.8Hz)。 背倫例1 0 N-(l,2-二乙基-4-吡唑啶基）-4-(3 -甲基-2-丁烯氧基）苯 甲醯胺之合成 與參考例1同樣操作，由4-羥基苯甲酸甲酯7.61g及1-溴基-3-甲基-2-丁烷7.45g可得到4-(3 -甲基-2-丁烯氧基） 苯甲酸 5.86g(57X )。 與實施例5同樣操作，由4-(3 -甲基-2-丁烯氧基）苯甲 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 3 6 3 82 2 1 \--h—:---^---• — 裝-- (請先閲讀背面之注意事項再场"本頁) 訂 # ί\Ί Β7 五、發明説明（37 ) · 酸1.50g及4 -胺基-1,2 -二乙基吡唑啶1.05g可得到標題化 合物 1 . 17s (49〆）。 mp 9 6.4 -9 8 . 0 ^ ^-NMRiCDCls)： δ l.ll(6H,t,J=7.3Hz), 1.75(3H,s), 1.80(3H,s), 2.6 6 - 2.7 4 ( 4H , m) , 2.82(2H,dd,J = 4.4,1 1 . 2

Hz), 3.29(2H,dd,J = 6.8, 11 . 2Hz) , 4.55 ( 2H,d , J = 6 . 8Hz ), 4.7 9 - 4.8 4 ( 1 H,m) , 5.48 (1 H , t , J = 1 . 5Hz) , 6.26(lH,d,J = 7.3Hz), 6.93(2H,d,J = 6 . 8Hz) , 7.72 ( 2H,d,J = 6 . 8Hz) ° 啻倫例1 1 請 閲 讀 背 面 之 注 意 事 項 再 寫' 本 頁

基 氧 兒 牛 II 基 甲 基 笨 氧 甲 I 4 /V 雙 基 陡 唾 他 酸 甲 苯 基 氧 成兒 合牛 之桅 胺4- 醯在 甲 苯 液 溶 喃 呋 氫 四 水 無 之 拌 攪 下 溫 室 在 反乾到 , 納得 後酸可 時硫 ， 小水晶 〜無結 用再 液烷 出己 抽正 〇 用 出物 抽留 4酯殘 11乙。 唑酸劑 蹄乙溶 二 用 去 羰 ，除 1-水下 1’入壓 入加減 加中在 中液後 ml應燥 啶 唑 ntt \J/ 基 甲 基 苯 .7氧 6.3 1 甲 唾4-/|\ 咪 并 蓉 2+", 基-1 氧基 兒胺 牛 4- 4 雙 水 無 之 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 液 溶 喃 呋 氫 四 拌 攪 下 溫 室 在 g 出 79抽 ο酯 唑乙 咪酸 并乙 苯用 基 ， 氧水 兒入 牛加 桅 中 4-液 入應 加反 中' 〇 ml晩 仿 氯 ___. 法 析 層 柱 管 膠 矽 用 物 留 殘 之 到 得 所 縮 濃 壓 減 液 出 I & 精 抽 } 物 合 化 題 標 到 得 晶 结 再 酯 乙 酸 乙 用 再 製 ο 1 \)/ / p

V δ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 37 3 82 2 1 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Λ7 B7 五、發明説明（38) s), 2 . 05-2 . 19 (4H , m) , 2 . 79 ( 2 Η , dd , J = 4.4, 11 . 2 Ηz ), 3.26(2H,dd,J = 6.8,11.2Hz), 3.73(2H,d,J = 12.5Hz), 3.78(6H,s), 3.85(2H,d,J=12.5Hz), 4.58(2H,d,J=6.4Hz ),4.72-4.83(lH,m), 5.09(lH,t,J=6.4Hz), 5.47(lH,dd ,J=5.6,6.6Hz), 6.01(lH,d,J=7.8Hz), 6.83(4H,d,J=8.5 Hz), 6.91 (2H,d,J = 8.8Hz) , 7.23 ( 4H , d , J = 8 . 5Hz ) , 7.61( 2H,d,J=8.8Hz) 〇 g油？例1 2 N-(l, 2 -二乙基-4-吡唑啶基）-4 -檢牛兒氧基肉桂甲醢胺之 合成 4 -羥基肉桂酸16. 4g之乙醇溶液100ml中加入硫酸10ml ，加熱回流4小時，反應液加入碳酸氫鈉水使液性呈鹼性 後用氯仿抽出。抽出液用無水硫酸鈉乾燥後減壓濃縮，得 到4 -羥基肉桂酸乙酯之粗生成物。此粗生成物與參考例1 同樣操作，與桅牛兒基溴21.7反應後加水分解，可得到4-犓牛兒氧基肉桂酸13 . 9g (46涔）。 與實施例5同樣操作，由4-桅牛兒氧基肉桂酸1.23 g及 4 -胺基-1,2 -二乙基吡唑啶0.59g,可得到標題化合物1.57 g ( 9 0 〆）。 ip 64.0-65.5t! 1H-NMR (CDC 1 3 ) ： δ 1.10(6H,t,J = 7 . 3Hz) , 1.60(3H,s), 1 . 6 7 ( 3 H，s ) , 1 . 7 4 ( 3 H , s ) , 2 . 0 7 - 2 . 1 4 ( 4 H , m ) , 2 . 6 5 - 2 · 7 9 (6H,in), 3.24-3.29(2H,m), 4.55(2H,d,J = 7.3Hz), 4.73- 4 . 7 9 (1 H , in) , 5 . 0 7 - 5 . 1 0 (1 H , m ) , 5 . 4 6 - 5 . 4 9 ( 1 H , m ) , 5.76 請 先 閲 讀 背 © 意 事 項 再 t 裝 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 38 3 8 2 2 1 hi B7 五、發明説明（39 ) (lH,d,J = 6.8Hz), 6·. 22(lH,d,J = 5.1Hz), 6.89(2H,d,J = 8.8Hz), 7.43(2H,d,J = 8 . 8Hz) , 7.58 (1 H , d , J = 5 . 1 Hz ) ° g倫例1 :¾ N-(l,2 -二乙基-4-吡唑啶基）-4 -桅牛兒氧基苯基乙醯胺之 合成 4-羥苯基乙酸3.OOg之乙醇溶液50ml中加入硫酸5ml, 加熱回流4小時，反應液加入碳酸氫鈉水使液性圼鹼性後 用氯仿抽出。抽出液用無水硫酸納乾燥後減壓濃縮，得到 4-羥笨基乙酸乙酯之粗生成物。此粗生成物與參考例1同 樣操作，與桅牛兒基溴7.l〇g反應後加水分解，可得到4-楢牛兒氧基苯基乙酸3.54g(61〆）。 4 -榼牛兒氧基笨基乙酸1.50g之無水四氫呋喃溶液 30ml中，在冰冷下加入卜羥基苯并三唑〇,85g、N,Ν’-二環 己基碳化二亞胺1.29g及4 -胺基-1,2 -二乙基吡唑啶0.75g, 在室溫下攪拌6小時。反應液過濾除去析出物後將滤液減 壓濃縮。殘留物用矽膠管柱層析法（氯仿·*甲醇= 20:1)精 製，得標題化合物2 . 0 5 g ( 9 5涔）。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再機寫本頁) ^-NMR (CDC Is) ： δ 1 . 02 (6H , t , J = 7 . 3Hz) , 1.61(3H,s), 1.68(3H,s), 1.74(3H,s), 2.07 - 2 . 1 4 ( 4H , m) , 2.52-2.59 (6H,m), 3.12-3.17(2H,m), 3.48(2H,s), 4.53(2H,d,J= 6.8Hz), 4.57-4.61(lH,i), 5.08-5.11(lH,m), 5.47- 5.50(lH,m). 5.56 - 5.5 8 ( 1 H , m) , 6.89 ( 2H , d , J = 8 . 8Hz ), 7.13(2H,d,J=8.8Hz)。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公f ) 39 3 8 2 2 1 Λ7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（4〇 ) 1 I 1， 2- 二 乙 基 -4 - ( 4 - 楢 牛 兒 氧 基 苯基 甲氧 基 )Btt ,唑啶之 合 成 1 1 1 N - 氯 琥 珀 醯 亞 胺 1 . 15 g之二氯甲烷懸濁 i :40m1中 $ 在 1 1 I 冰 冷 下 加 入 二 甲 硫 醚 0 . 72 g後加入4 牛兒氧基苄醇 1 . 50g 1 I 請 1 I 之 二 氯 甲 燒 溶 液 10 ml > 在 室 溫 下攪 拌3小時， 反應液 加 入 先 閱 1 ί1 讀 1 I 食 塩 水 • 用 乙 酸 乙 酯 抽 出 0 抽 出液 減壓 濃 縮 ,可得到4 -m 背 1 | 之 1 牛 兒 氧 基 苯 甲 醯 氯 之 粗 生 成 物 0 意 1 1 將 懸 濁 在 己 烷 之 上 層 澄 清 液之 氫化 納 除 去，加入N ,N- 項 ! I 二 甲 基 甲 醯 胺 1 0 ml 9 於 此 溶 液 中， 加入 1 , 2- 二乙基- 4- 羥 寫 裝 頁 1 基 吡 唑 啶 0 . 84 g及上述所得到之4 -檢牛兒氧基苯甲醯 氯 粗 1 生 成 物 之 N , N - 二 甲 基 甲 set 醒 胺 溶 液 1 0 m 1， 在 室 溫下攪拌- -晩 1 1 後 反 懕 液 中 加 入 冰 水 > 用 乙 酸 乙酯 抽出 0 抽 出液用食塩水 1 1 洗 淨 9 用 無 水 硫 酸 納 乾 燥 後 減 壓濃 縮。 殘 留 物用矽膠管柱 訂 1 層 析 法 (氯仿： 甲 醇 =40 ： 1) 精 製 ，得 到標 題 化 合物0 . 82g ( 1 I 37 % ) 1 1 -NMR (CDC 13 )： δ 1 .08 (6H ，t ,J = 7 . 3Hz), 1 .60 (3H , S ) * 1 U m 1 . 68 (3H， S ) 9 1 . 73 (3H , S ), 2 . 04-2.15 〔4H ,m ),2.65 (4H , 1 q > J = 7 . 3Hz) 9 3 . 01 (4H , d , J = 4 . 8Hz: ,4 28 -4 .33 (1H , m ) » 1 4 . 42 (2H， S ) 9 4 . 51 (2H , d , J = 6 . 4Hz: ),5 07 -5 .11 (1 Η， m ) i 1 1 5 . 47 -j .50 1 ：1H » H 1), 6 .88 (2H ,d ,J = ! ϊ . 8Hz), 7 .23 (2Η , d , J = 1 1 8 . 8Hz) 0 1 j 宵 晰 例 1 5 ί N - (1 ,2 ‘-二乙基_ •4- 吡 唑 啶 基 )- (4 ~ 擔牛 兒氧基苯基甲 基 )胺 1 1 I 之 合 成 1 氫 化 鋁 鋰 0 21 無水四氫呋 喃懸 濁液40m 1中， 在 冰 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Ad規格（210X 297公釐） 40 3 8 2 2 1 Β7 Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（41 ) 冷下滴加N-(l,2 -二乙基-4-吡唑啤基）-4 -桅牛兒氧基苯甲 醯胺0.89g之無水四氫呋喃溶液10ml,加熱回流5小時後反 應液中加入酒石酸鉀鈉水溶液，用二氯甲烷抽出。抽出液 減壓濃縮所得到之殘留物用矽膠管柱層析法（氯仿：甲醇= 40 : 1)精製，得到標題化合物0 . 31 g (36分）。 1H-NMR (CDC 1 3) ： δ 1.07 (6H , t , J = 7 . 3Hz ) , 1.60(3H,s), 1.68(3H,s), 1.73(3H,s), 2 . 08 - 2 . 1 3 ( 4H , m) , 2.63-2.68 (6H,m) , 3.12-3.17 (2H , m) , 3 . 5 4 - 3 . 5 9 ( 1 H,m) , 3.71(2H, s), 4 . 52 (2H , d , J=6 . 4Hz) , 5.0 7 - 5.09 ( 1 H , m) , 5.47-5.50 (lH,m), 6.86(2H,d,J=8.8Hz), 7.21(2H,d,J=8.8Hz) °

甯倫例1 R 4 -桅牛兒氧基笨甲酸1,2 -二乙基-4 -吡唑啶酯之合成 4 -榼牛兒氧基苯甲酸1.50g之二氯甲烷溶液20ml中， 在冰冷下滴加1,2-二乙基-4-羥基吡唑啶0.87g,反應液中 加入Ν, Ν’-二環己基碳化二亞胺1.35g及4-二甲基胺吡唑啶 0 . 5 3 g ,在室溫下攪拌8小時，反應液過濾濾除析出物。滹 液用食塩水洗淨，用無水硫酸納乾燥後減壓濃縮。殘留物 用矽膠管柱層析法（氯仿：甲烷= 50:1)精製，得到標題化合 物 0 . 97g (44〆）。 ^-NMRCCDCla)： δ 1.12(6H,t,J=7.3Hz), 1.60(3H,s), 1.67(3H,s), 1.77(3H,s), 2 . 07 - 2 . 1 4 ( 4H , m) , 2.70(4H, q,J=7.3Hz), 3.14-3.18(2H,m), 3.24-3.28(2H,m), 4.59 (2H,d,J=6.3Hz), 5.07-5.10(lH,m), 5.45-5.49(lH,m), 5 . 58-5 . 6 1 (1 H , m) , 6.92 ( 2H , d , J = 8 . 8Hz) , 7.96(2H,d,J = ：--卜--------^--裝-- (請先閱讀背面之注意事項再w寫本頁) 、-口 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X 297公釐） 41 3 8 2 2 1 Λ7 B7 五、發明説明（42) 8 . 8Hz) ° 窗倫例1 7 N-(l,2 -二乙基-4-吡唑啶基）-4 -桅牛兒氧基苯甲醯胺之合 成 N-(l, 2 -二乙基-4 -吡唑啶基）-4 -檢牛兒氧基苯甲醯胺 1 . 5 0 g之甲苯溶液5 0 m丨中，加人勞森氏試藥0 . 7 6 g ,加熱回 流30分鐘後，反應液中加入乙酸乙酯，先用碳酸氫鈉水再 用食塩水洗淨。有機層減壓濃縮所得之殘留物用矽膠管柱 層析法（氯仿：甲烷= 30:1)精製，得到標題化合物1.09g( 70〆）。 iH-NMRCCDCla)： 8 l.ll(6H,t,J=7.3Hz), 1.61(3H,s), 1 . 6 8 ( 3 Η，s ) , 1 . 7 4 ( 3 Η , s )，2 . 0 7 - 2 . 1 4 ( 4 Η , m ) , 2 . 7 0 U Η， q,J=7.3Hz), 2.97-3.01(2H,m), 3.32-3.37(2H,m), 4.58 (2H , d , J = 6 . 3Hz ) , 5 . 0 7 - 5 . 0 9 ( 1 H , m) , 5 . 2 4 - 5 . 27 ( 1 H,m), 5 . 45 - 5 . 48 ( 1 H , m) , 6 . 89 ( 2H , d , J = 8 . 8Hz) , 7 . 6 8 - 7 . 7 3 ( 1 H , m), 7.75(2H,d,J=8.8Hz) ° (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 42 3 8 2 2 1

Claims (1)

1. 附件 經濟部中央標準局員工福利委員會印製 Ί 修正 , 泰·年Η .I QQ. I .. Η3 S7&2S0 f--- 第85 1 06Ό2Ί號專利申請案 申請專利範圍修正本 (8 8年7月3 0日） 種如下通式1之吡唑喵衍生物及其塩類：

   其中 A為-CH-、-CO-、-CS-、-CH2C0-或-CH=CH，CO-基, &為-0-、-NH-基，n為1或2之整數,R為烯基，Ri、R2 為低級烷基、苄基d 2 .如申請專利範圍第1項之吡唑啶衍生物及其塩類，其 中，R為支鏈烯基為其特徵者。 3 .如申請專利範圍第2項之啦唑啶衍生物及其塩類，其 中，R為R 3 - C ( C Η 3 ) = C Η - C Η 2 -基（式中R 3為甲基、異戊烯 基，CH2-、桅牛兒基-CH2-)為其特徵者。 4. 如申請專利範圍第1項〜第3項任一項之吡唑喷衍生物 及其塩類，其中，R 1及R2為乙基為其特徵者。 5. 如申請專利範圍第1項〜第3項任一項之吡唑啶衍生物 及其塩類，其中，Α為-C0-基、B為-NH-基為其特徵者 〇 6. 如申請專利範蘭第1項之吡唑啶衍生物及其塩類，其為 如下通式2為其特徵者丨 」 通式2, 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )A4規格（210 X 297

   1 附件 經濟部中央標準局員工福利委員會印製 Ί 修正 , 泰·年Η .I QQ. I .. Η3 S7&2S0 f--- 第85 1 06Ό2Ί號專利申請案 申請專利範圍修正本 (8 8年7月3 0日） 種如下通式1之吡唑喵衍生物及其塩類：

   其中 A為-CH-、-CO-、-CS-、-CH2C0-或-CH=CH，CO-基, &為-0-、-NH-基，n為1或2之整數,R為烯基，Ri、R2 為低級烷基、苄基d 2 .如申請專利範圍第1項之吡唑啶衍生物及其塩類，其 中，R為支鏈烯基為其特徵者。 3 .如申請專利範圍第2項之啦唑啶衍生物及其塩類，其 中，R為R 3 - C ( C Η 3 ) = C Η - C Η 2 -基（式中R 3為甲基、異戊烯 基，CH2-、桅牛兒基-CH2-)為其特徵者。 4. 如申請專利範圍第1項〜第3項任一項之吡唑喷衍生物 及其塩類，其中，R 1及R2為乙基為其特徵者。 5. 如申請專利範圍第1項〜第3項任一項之吡唑啶衍生物 及其塩類，其中，Α為-C0-基、B為-NH-基為其特徵者 〇 6. 如申請專利範蘭第1項之吡唑啶衍生物及其塩類，其為 如下通式2為其特徵者丨 」 通式2, 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )A4規格（210 X 297

   1 H3 上述通式2中，R為R 3 - C ( C Η 3 ) = C Η - C Η 2 -基、R 3為烯 基者。 •如申請專利範圍第6項之他唑啶衍生物及其塩類，其 中，R3為異戊烯基-CH2-為其特徵者。 .如申請專利範圍第1項之吡唑啶衍生物及其塩類，其 為如下通式3為其特徵者： V '0

   N—R， 通式 通式3中，R3為甲基、異戊烯基-CH2-或梅牛兒，基 -CH2-，IU、R2為低級烷基或节基者。 9 ,如申請專利範圍第8項之啦唑啶衍生物及其塩類，其 中Ri及R2為乙基為其恃徵者。 10 .如申請專利範圍第8項或第9項之吡唑啶衍生物及其塩 類，其中R3為異戊烯基-CH2-為其特徵者。 11.如申請專利範圍第1項之吡唑啶衍生物及其塩類，其 為如下通式4為其特黻者： 通式4 又，上述通式 4 中，. .、A 為-CH2-、-C〇-、，CS-、 -CH2CO-或-CH=CH-C0-基，B為-0_、 -HH-S # 0 12.—種清除游離基用之醫藥組成物，其特徵為以申請專 利範圍第1項〜第11項任r項之吡唑啶衍生物及其藥理 學許用之塩類為主成分者。 _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )A4規格（210 X 297公変) •ΪΓ 經濟部中央標準局員工福利委員會印製

   2 H3 13. —種抑制腦梗塞用之醫藥組成物，其特徵為K申請專 利範圍第1項〜第11項任一項之吡唑啶衍生物及其藥理 學許用之塩類為主成分者。 14. 一種抑制腦浮腫之豁藥組成物，其特徵、Μ申請專利 範圍第1項〜第11項任一項之吡唑啶衍生物及其藥理學 許用之塩類為主成分者。 經濟部中央標準局員工福利委員會印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210X297公爱) 3