TW308598B - - Google Patents

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TW308598B
TW308598B TW083111951A TW83111951A TW308598B TW 308598 B TW308598 B TW 308598B TW 083111951 A TW083111951 A TW 083111951A TW 83111951 A TW83111951 A TW 83111951A TW 308598 B TW308598 B TW 308598B
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acid
sulfonate
glucitol
water
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TW083111951A
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Inventor
Pech Michael
Rouge Marianne
Original Assignee
Hoffmann La Roche
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Description

五、發明説明（1 A7 B7 本發明係有關通式（I)新穎糖酵和似糖酵化合物之硫酸 fi肖 (I) 其中 A為 甲基 酯化 糖酵殘基或其脫除卜羥基的衍生物之殘基*或三-(理)甲基殘基•其中，殘基A至少有一個羥基係與硫酸 i.pfi udbc. · 趙苔， X 為 nco NHCONH- ； -NHCSNH-； -HHSO：
NR 或 經濟部中央榡準局員工消費合作杜印製 -0-m和 R1為 B為 及其 此 劑； Μ治 ，用 狹窄 方法 較 ρ各分別為0或〗； 氫，低碳數烷基或羥基-低碳數-烷基 共辆複鍵糸統； 鹽類。 外，本發明係有關含有通式I化合物或其鹽的醫蕖製 有闞通式I化合物和其鹽作為翳藥之用途，特別是用 療及/或預防血管壁閉塞性動賑硬化性變化者，例如 Κ預防在冠吠或周圍血管造形術後或旁通手術後的再 化（restenosis)者；有關製備供該等徴狀所用蕖劑之 ;以及有醑通式I化合物及其鹽之製備方法。 佳者，脫除]-羥基的糖酵之殘基A為-(CHRWnCH^R2 且 _ I裝 訂 線 (誚先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 83. 3. 10,000 A7 B7 五、發明説明（2 ) 殘基且η為卜5之整數；R2為H, -0S03H或OZ; Z為保護 基；且至少一個殘基R2為- 〇s〇3h。 衍生出殘基A的糖酵之例子有己糖酵•如 耱酵，甘露糖酵和古洛糖酵；以及戊耱酵· ，核糖酵，和木耱酵等。這類糖衍生物的例 -去氧化耱酵，如L -鼠李耱酵。這些糖酵可 或消旋物*其中Μ天然發生的形式或對應於 的形式為較遘當者。、 較佳者，該共輛複鍵為共轭雙鍵。 共輛雙鐽系統的例子有具3-8個共轭雙鍵 ，如，辛-2,4,6-三稀-2,7-二基和6,11_ 碳-2 ,4,6,8,10,12,14-七烯-2,15-二基；及 其是伸笨基，含低碳數烷基取代基的伸笨基 轉基，或具式（a)至（s)者 葡萄酵，半乳 如阿拉伯糖酵 子有--或多 為D -或L -形式 母天然發生糖 的多烯烴殘基 二甲基-十六 芳環系統•尤 •伸萘基或伸 -In - — - I I I - I 1 I - I (請'先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -3
(a) 線
CHoNHCO
CONHCH 經濟部中央棣準局員工消費合作社印製
丨A -ηΤ^-NHCO-^p-CONH CH 0Η 〇ίΐ^1 广: CH ο— ο |Γ
NHCO — CH=CH ——CONH
Ο—CH -
〇V -5 - (b) (c) (d) (ο) 83.3. 10,000 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 308538 A7 經濟部中央樣準局負工消費合作社印製
_ ^ I 訂 各 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 83. 3. 10,000 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) Μ規格（210X297公釐〉 308598 A7 B7 五、發明説明（
,〇 (q)
NOo (r) NO,)
V
N〇2 (s) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印— 其中 Y 為碳-碳鍵；-0-, -CO, -CH2-, -dCHa-， -CH = CH, -C*C-, -CH(0)CH-, -SO：,-, -CiCF：,)^-, 4 -C0NR1-, -NHC0NH-, -NHC0C0NH-，伸苯基或伸苯二氧基 ;R1為氫，低碳數烷基或羥基-低碳數烷基；R3和R4為镳: ，低碳數烷基，低碳數烷氧基，鹵素或-SO3H ; Rs為低碳 數烷氧基-低碳數-烷氧基，笨氧基或含鹵素取代基的苯 氧基；Re為氫或S〇3H; D為-CH2CH2-或-CH = CH-且V表 -CH=CH- * CH2CH2或單鐽。 "低碳數〃一詞表具有1-6個C原子的基，如甲基，乙 基，丙基，丁基•及分別為*甲氧基*乙氧基，丙氧基和 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 83. 3. 10,000 308598 經濟部中央標準局0'工消費合作杜印製 Λ7 B7五、發明説明（5 ) 厂氧基。鹵素包括氟•氯，溴和碘，其中Μ氯為較佳者。 伸苯基殘基較佳者為1 , 3 -和〗，4 -伸苯基殘基。伸萘基殘基 較佳者為1 , 4 -，1 , 5 -和2,6 -伸萘基殘基。2 , 7 -伸蓀基為較 佳的伸蒭基殘基。於式U )至（i )中，從環伸出來的鐽較 佳者為彼此呈對位者」 通式I化合物鹽的例T有驗金靨鹽•如Na或K鹽，铵鹽 和_ 級胺鹽，如三乙胺鹽；或吡啶鹽或咪唑馥；或四鈒铵 鹽，如十二烷基-三甲銨，乙基吡啶和苄乙氧銨等鹽；以 及鹼土金屬鹽，如Ca或Mg鹽等。 芳環系統為式（a )殘基的代表性化合物例子有： |£)-茛-4,4’-二羧酸二-(2,3,4,5,6-五-〇-磺酸基-0-葡糖酵-1-基醯胺）十納鹽， (Z )-茛-4 , 4 ’ -二羧酸二-(2 , 3 , 4 , 5,6 -五-0 -磺酸基-D -葡糖酵基醯胺）廿钠鹽· 4,4’-磺醣基-二苯甲酸二- (2,3,4,5,6 -五-0-磺酸基 -D-葡糖酵-卜基醯胺）十納_， 4 , 4 ’ -伸乙基-二笨甲酸二-< 2 , 3,4 , 5 , 6 - £ - ◦-磺酸基 -D-葡糖酵-1-基醣胺）十納匾， 4 , 4 ’ -羰基-笨甲酸二-(2 , 3 , 4 , 5 , 6 -五-0 -磺酸基 -D-葡糖醇-卜基_胺）十納》， 4 , 4 ’ -亞甲基-二苯甲酸二-（2 , 3 , 4 , 5 , 6 -反-()-磺酸基 -D-葡糖醇基醯胺）十納豔， 4,4’-氧基-二笨甲酸二-(2 ,3,4,5,6 -五 0-磺酸基 -D-葡糖醇基醣胺 > 十納鹽* -8 - (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝 、\=° 線 本紙張反度適用中國國家標準（CNS ) A4規韓（210χ 29·?公釐i 83. 3. 10,000 經濟部中央標準局員工消費合作社印聚 Μ Β7 五、發明説明（6) 4 , 4 ’ -(六氟-丙烷-2 , 2 -二基）-二笨甲酸二 -(2,3, 4,5,6 -五-0-礴酸基-D-葡糖酵-1-基醯胺）十納 鹽， 脚苯基-4 , 4 ’ -二羧酸二-(2 , 3 , 4，5 , 6 - S - 0 -磺酸基-D -爾ί糖酵-1 -基醣胺）十納鹽* 3，3 ·-二-(2 , 3 , 4 , Γ) , 6 -五-0 -磺酸基-D -葡糖酵-1 -基 )-1 , 1 ’ - ( 3 , 3 ’ -二氯-4 , 4 ’ -亞甲基-二苯基）-二臃十納_ 9 3 , 3 ’ -二-(2 , 3 , 4 , 5 , 6 -五-0 -磺酸基-D -葡糖酵-1 -基 )-1 , 1 ’ - ( 3 , 3 '-:二甲基-聯苯基-4 , 4 ’ -二基）-二脲 納翔 » 3，3 ’ -二-(2 ,，4 , 5 , 6 -五-0 -磺酸基-D -葡糖酵-1 -基 > -1 , 1 · - ( 3 , 3 ’ -二甲氧基-聯苯基-4 , 4 ’ -二基）-二腺十納 鼸， 3 , 3 ’ -二-(2 , 3 , 4 , 5 , 6 -五-0 -磺酸基-D -葡糖酵-1 -基 )-1 , 1 ’ - ( 3 , 3 '-二氛聯苯基-4 , 4 -二基卜二腺十納鹽， 1，1 ’ - ( 4 , 4 '-亞甲基-二苯基）-3 , 3 ’ -二 -(2,3,4,5,6-五-0-碭酸基-0-葡糖酵-1-基>-二腺十納 馥， (Ε)-4,4’-二-[3-(2,3,4,5,1 卜五磺酸基-D-葡糖酵 -1 -基）-硫瞧基：-茛-2，2 ·-二碌酸卄二納鹽， 聯苯基-4 , 4 ’ -:磺 _ 二-(2 , 3 · 4 , 5 , 6 - S - 0 -磺酸基-D -葡糖酵-卜基醢胺）十納鹽， 4 , 4 ’ -氧基-二苯磺酸二-(2 , 3 , 4 , 5 , 6 -五-0 -磺酸基 -9 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格丨2]0Χ 297公釐） 83 3 10,000 --------—私衣-------ΪΤ-----^ (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本ί ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（7 ) -D-葡糖醇-1-基醯胺）十納_， 】，3 -二-[4 - ( 2，3 , 4，5 -四-0 -磺酸基-0 -阿拉彳白糖酵 -：1 -基氧基）-笨基卜腺八納_， ^-甲基1-(2,3,4,5,6-五-0-磺酸基-0-葡耱酵-1-基）-N ' - [ 4 - ( 2,3 , 4 , 5 , 6 -五-I〕-磺酸基-D -葡糖酵-1 -基 胺甲醯基）-笨基卜對苯二甲醯胺十納鹽， N - ( 2 , 3 , 4 , 5 , 6 五· 0 -磺酸基-D -葡耱酵-1 -基 )-^-[4-(2,3,4,5,6-五-0-磺酸基-0-葡糖酵-1-基胺甲 醯基）-笨基]-對苯二甲醣胺十納鹽， Ν,Ν’-二-[4 -丨 3-(2,3,4,5,6 -五-0-磺酸基-D-葡糖酵 -1 -基）-脲基]-苯基卜草醯胺十納鹽， Z -茛-4 , 4 ’ -二羧酸二-(2 -羥基磺皤基-氧基-1，1 -二-羥磺皤氧甲基-乙基醢胺）六納豔· 4 , 4 ·-伸乙炔基二笨甲酸二-12, 3,4,5,6 -五-0-磺酸基 -D -葡糖醇-1 -基醯胺）十納鹽， 2,2’，3,3’，4,4’，5,5’-八-0-磺酸基-1,1'-0-(4,4’-乙 炔二基-二伸苯基）-二-D -阿拉伯耱酵八納匾， 2,2’，3,3’，4,4’，5.5’-八-0-磺酸基-1,1’-聯苯基 -4 , 4 ’ -二基-二-1)-阿拉伯糖酵八納翻， (Z)-2,2',3,3’，4,4’，5, 5’-八-0-硝酸基 -1 , 1 ’ - 0 - ( 4 , 4 ’ -伸乙基-二-伸苯基）-二-D -阿拉伯糖酵 八納鹽· 2,2',3,3’，4,4',5,5’-八-0-磺_基-1,1'-0-(4,4’-乙 烷Μ , 2 -二基-二伸苯基）-二-D -阿拉伯耱醇八納麴， -10- 木紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2】0 .:< 297公f } 83. 3. 10,000 0¾ 、v'口 髮 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本W ) 經濟部中央標準局_工消費合作杜印取 B7 五、發明説明（8 ) ],3-二-[4-(2,3,4,5,6-五-0-磺酸基-D-半乳糖醇 -6-基氧基）-苯基]-脲十納鹽· 順-4 , 4 ’ -環氧乙烷-2 , 3 -二基-二苯甲基二 -(2,3 ,4,5,6 -五-0-磺酸基-D-葡糖醇·卜基醯胺）十納 鹽， (E > -芪-3 , 4 ’ -二羧酸二-(2 , 3 , 4,5 , 6 -五-0 -磺酸基-D -葡糖醇-1 -基醢胺）十納鹽， (E > -茛-3 , 3 ·-二羧酸二-(2 , 3 , 4 , 5 , 6 -五-0 -磺酸基-D -葡糖醇-]-基醯胺）十納鹽* (£>-茛-2,4’-二羧酸二-(2,3,4,5,6-五-0-磺酸基-0-葡糖酵-1-基醣胺）丨納鹽* (E )-茛-2 , 3 ’ -二羧酸二-(2 , 3 , 4 , 5 , 6 -五-0 -磺酸基-D -葡糖酵-1-基醣胺）十納鹽· (Z )-茛-2 , 2 ’ -二羧酸二-(2 , 3,4 , 5 , 6 -五-0 -磺酸基-D -葡糖酵-1 -基醢胺）十納鹽· (Z) -芪-3,4’-:羧酸二-（2,3 ,4,5,6 -五-0-磺酸基- D-«糖酵-1-基醢胺）十納_， U )-茛-3 , 3 ’ -二羧酸二-（2 , 3 , 4 , 5 , 6 -五-0 -磺酸基-D -葡糖酵-1-基醯胺）十納鹽， (Z > -茛-2 , 3 ’ -:羧酸二-(2 , 3 , 4 , 5 , 6 -五-0 -磺酸基-D -葡糖酵-1-基醢胺）十納鹽， 3 , 4 ’ -伸乙基二笨甲酸二-（2 , 3 , 4 , 5 , 6 -五-0 -磺酸基 -D-葡耱酵-1-基醯胺）十納鹽* 2,4’-伸乙基二苯甲酸二- (2,3,4,5,6 -五-0-磺酸基 -11- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（：:l〇x 2W公釐：丨 83. 3. 10.000 --------—^------、訂-----0 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作杜印繁 A7 B7 五、發明説明（9 ) D-葡糖酵-1-基釀胺 > 十納鼸， 2 , 3 ’ -伸乙基二苯甲酸二-(2 , 3，4 , 5 , 6 -五-0 -磺酸基 -D-葡糖酵-1-基醣胺）十納馥* 2 , 2 ·-伸乙基二苯甲酸二-(2,3 , 4 , 5 , 6 -五-0 -磺酸基 -D-葡糖酵-1-基醣胺 > 十納豔· 3 , 3 ·-伸乙基二苯甲酸二-(2 , 3 , 4 , 5 , 6 -五-0 -磺酸基 -D-葡糖酵基醮胺 > 十納鹽· (E ) - 2 -氣芪-4 , 4 ’ -二羧酸二- (2, 3,4,5,6 -五-0-磺酸基 -D-葡耱酵-卜基醯胺丨十納ϋ， (Ζ)-2 -氯芪- 4,4’ -二羧酸二-(2,3 , 4 , 5,6 -五-0 -磺酸基 -D-葡糖酵-1-基釀胺 > 十納鹽· (Ε > - 2 -漠芪-4 , 4 ’ -二羧酸二-(2 , 3 , 4，5,6 -五-0 -磺酸基 -D -葡糖酵-1 -基醯胺納痛， (Ζ ) - 2 -溴茛-4 , 4 ’ -二羧酸二-（2, 3,4,5,6 -五-0-磺酸基 -D-葡糖酵-1-基醯胺 > 十納鹽· <2)-芪-4,4’-:羧酸二-(2,3,4,5,6-五-0-磺_基-0-甘酋糖酵基醢胺 > 十納鹽* (Ζ )-芪-4 , 4 ’ -羧酸二-(2 , 3,4 , 5 , 6 -五-0 -磺酸基-D -半乳糖酵-1-基_胺）十納鹽* (Ζ > -茛-4 , 4 ’ -」羧酸二-（2 , 3 . 4,5,6 -五-0 -磺酸基-D -阿拉伯糖酵基皤胺 > 八納鹽， (2)-茛-4,4’-二羧酸二-(2,3,4,5,6-£-0-磺酸基-1-鼠李糖酵-1-基醢胺）八納鹽。 芳環系統為萘或伸第基的代表性化合物例子有： -12- i - - n- -1 ——-I- I - i I -- -I- -ί— ml — ----- --. - - -- -i-j 一οίi- i --- 1 -. I 1 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本自) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ現格（210 .<297公f ) 83. 3. 10,000
第83111951號專利申請荼 Α7 中寸說明審榇不音（85年7月） d7 五、發明説明（） 萘-2,6-二羧酸二- (2,3,4,5,6 -五-0-磺酸基-D-葡糖 醇-1-基醯胺）十納鹽， 萘-1,5-二磺酸二- (2,3,4,5,6 -五-0-磺酸基-D-葡糖 醇-1-基醯胺）十納鹽， 萘-1,4-二羧酸二-(2,3,4,5,6-五-0-磺酸基-D-葡糖 醇-1-基醯胺）十納鹽， 9 -氧基- 9H -葬-2,7-二羧酸二- (2,3,4,5,6 -五-0-磺酸 基-D -葡糖醇-1 -基醯胺）十納鹽/ 9 -氧基- 9H-葬-2,7-二梭酸二-[甲基- (2,3,4,5,6 -五 -0-磺酸基-D-葡糖酵-1-基）-醯胺]十納鹽， 芳環系统為伸笨基或含低碳數烷基取代基的伸笨基之代 表性化合物例子有： 3,3’-二- (2,3,4,5,6 -五-0-磺酸基-D-葡糖醇-卜基 )-1 , 1 ’ -(笨-1 , 4 -二基）-二硫腺十納鹽， 3,3’-二-(2,3,4,5,6-五-0-磺酸基-D-葡糖醇-1-基 )-1,厂-(苯-1,4-二基）-二硫腺十納鹽， Η , N '-二-(2 , 3 , 4 , 5 , 6 -五-0 -磺酸基-D -葡糖酵-：!-基 )對苯二甲醯胺十納鹽， Ν , Ν ’ -二-(2 , 3 , 4 , 5 , 6 -五-0 -磺酸基-D -葡糖酵-1 -基 )異笨二甲醯胺十納鹽， 3,3'-二- (2,3,4,5,6 -五-0-磺酸基-D-葡糖醇-卜基 (甲苯- 2,6-二基）-二腺十納鹽， -13 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2丨ΟΧ297公釐）， i 裝 訂 t 線 (請先M讀背面之注意事項再填寫本f ) 經濟部中央標孪局員工消f合作社印製 經濟部中央標乘局員工消費合作杜印^ 308598 A7 B7五、發明説明（11 ) N , Η '-二甲基-N , N '-二-(2 , 3 , 4 , 5,6 -五-0 -磺酸基-D -葡糖酵-1 -基）對苯二甲皤胺十納鹽， 3 . 3 ·-二甲基-3 , 3 ’ -二-(2 , 3,4，5,6 -五-0 -磺酸基-D -葡糖酵-1 -基）-i ,厂-(甲笨-2 , 6 -二基）-二_十納鹽· 3 , 3 ’ -二-(2 , 3 , 4 , 5 , 6 -五-0 -磺酸基-D -甘露耱酵-1-基）-1 , 1 '-(甲笨-2 , 6 -二基）-二腺十納鹽* 3,3’-二-(2,3,4,5,6-五-〇-磺酸基-0-半乳耱酵-1-基）-1 , 1 '-(甲笨-2 , 6 -二基）-二腺十納鹽， 3 , 3 ’ -二-(2 , 3 , 4 , 5 , 6 - S - 0 -磺酸基-D -阿位伯糰酵 -1 -基）-1 , 1 ’ -(甲苯-2 , 6 -二基）-二蘼八納鹽， 3 , 3 ’ -二-(2 , 3,4 , 5 , 6 -五-0 -磺酸基-L -鼠李糖酵-1-基）-1 -(甲苯-2 , 6 -二基）-二腺八納鹽。 芳環系統為式（b)-(s)殘基的代表性化合物例子有： 4,4’-磺醯基-二笨甲酸二-[4-(2,:3,4,5,6-五-0·磺 酸基-D-葡耱酵1-基胺甲醣基）-苯甲基醢胺]十納鹽， 式b) ^-二-[4-(2,3,4,5,6-五-0-磺酸基-0-葡糖酵 -1 -基）-_基]-苯基]-異苯二甲醣胺十納鹽，式c ) ^,1-二-[4-(2,3,4,5,6-四-0-磺酸基-0-阿拉伯_ 酵-1 -基氧基）-笨基卜異笨二甲醢胺八納鹽，式c ) Ν,Ν'-二-14-13-(2,3,4,5,6 -五-0-磺酸基-D-葡糖酵 -1 -基> -_基]-苯基1 -巽苯二甲醣胺十钠鹽，式c ) ^•-二-[4-(2,3,4,5,6-四-〇-磺酸基-〇-阿拉伯糖 酵-1 -基氧基）-苯基]-對笨二甲醯胺八納鹽》式c) -14- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本 裝. 、-0 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS 規格（210X297公釐） 83. 3. 10,000 經濟部中央樣率局—、工消費合作杜印製 B7 五、發明説明（12 ) Ν,Ν’-二叫4-:3-(2,3,4,5,6-五-0-磺酸基-D-葡糖醇 -1 ~基）-蘼基]-笨基]-反式丁烯二醯胺十納》，式d ) 2-[4-[4-[4-ί1-(2,3,4,5,6-五-0-磺酸基-D-葡糖酵 -卜基胺甲醯基乙氧基卜苯氧基i-苯氧基卜苯氧基]-丙 酸2,3 ,4,5,6 -五-0-磺酸基-D-葡耱酵-1-基醣胺十納鹽 •式e ) (Z)-丁 -2-烯二羧酸卜[4-(4-氱-苯氧基 )-3-(2,3,4,5,6-五-0-磺_基-D-葡糖酵-1-基胺甲醣 基）-苯基]-醢胺4-(2,3,4,5,6-五-0-磺酸基-D-葡耱酵 -1-基）-醣胺十納鹽|式f) fU-丨 4-(4-氛-笨氧基））-3-(2,3,4,5,6-五-0-磺酸基 -D-葡糖酵-1-基胺甲醯基）-笨基卜H 4-(2,3,4,5,6 -五 -0-磺酸基-D-葡糖酵-1-基）-丁二釀胺十納嫌，式f) (乙）-丁-2-烯1羧嫌卜（2,3,4,5,6-五-〇-磺酸基-0-匍糖酵-1-基）-釀胺4-[4-(2 -甲氣基-乙氧基 >-.3-(2,3,4,5,6-五-0-磺酸基-D-葡耱酵-1-基胺甲釀 基苯基]-皤胺十納鹽，式f)
Nl-[4-(2-甲氧基-乙氧基）-3-(2 ,3,4,5,6 -五-0 -磺酸 基-D-葡糖酵-1-基胺甲醢基）-苯基]-^-(2,3,4,5,6-五 -0-磺酸基-D-葡糖酵-1-基）-· 丁二酺胺十納鹽，式f) N-(2,3,4,5,6-五-0-确酸基-D-葡糖酵-1-基 > -4 - ( 2,3 , 4 , 5，6 -五-0 -磺酸基-D -葡糖酵-1 -基胺甲醣 基甲氧基）-笨甲釀胺卜納鹽•式g) 5 , 5 ’ -(亞甲基-二-氧基亞甲基）-二-呋喃-2 -羧酸二 -15- 本紙張尺度適用中國國家搮準（CNS ) Μ規格（丨0X297公f > 81. 3. 10,000 --------—装------tr-----0 (請.先閲讀背面之注意事項再填寫本I } 經濟部中央檫嗥局員工消費合作杜印繁 A7 B7五、發明説明（13 ) -(2，3 , 4 , 5 , 6 -五~ 0 -磺酸基-D -葡耱酵 I -基醣胺 > 十納 鹽•式h) 4’[4-[4-[4·-(2,3,4,5,6-五-0-磺酸基-D-葡糖酵 -1-基胺甲醣基）-_苯基-4-基氣基]-笨基磺醯基]-苯氧 基卜聯苯基-4-羧酸2,3,4,5,6-五-0-磺酸基-D-葡糖酵 -卜基醣胺十納鹽•式i) 5 -聯苯基-4 -基甲氧基-H , N ’ -二-(2 , 3 , 4 , 5 , 6 -五-0 -磺 酸基-D- «耱酵-卜基）-異苯二甲醯胺卄納鹽，式j> N - ( 2 , 3 , 4 , 5,6 -五-0 -磷_基-D -葡糖酵-卜基 >-2-[4-[4-(2,3,4,5,6-五磺酸基-I)-葡糖酵 _1_ 基 胺甲醮基甲氧基）-笨甲基卜苯氧基卜乙醣胺十納鹽，式 k ) (Z ) - 丁烯二酸（Z )-丨3 -聯笨基-4 ·•基氧甲基 -5 -[3-(2,3,4,5,6-五-0-磺酸基-D- «糖酵-1-基胺甲 皤基）-丙烯醣胺基]-笨基釀胺]-(2, 3, 4,5,6-五-0-磺酸 基-D-葡耱酵-1-基醢胺十納鹽，式丨> fH - I 3 -騄苯-4 -基氧甲基-5 - [ 3 - ( 2 , 3 , 4，5 , 6 -五-0 -磺 酸基-D-葡耱酵-1-基胺甲醢基）_内_胺基]-苯基 .1-択4-(2,3,4,5,6-五-〇-碌酸基_0.-_糖酵-1-基>_.[二 醯胺十納_，式I ) 3,3’-二- (2, 3,4,5,6 -五-0-磺酸基-D-葡糖酵-1-基 > -1 , 1 ’ - ( 5 - _笨基-4 -基氧甲基-苯-】，3 -二基）-二腺十 納鹽，式1 ) 2,2’，3,3’，4,4’，5,5’-八-0-磺酸基-1,1’-0-(9,9-二 (請先閲讀背面之注意事項再填鳄本與 -裝. -* 線 -16- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210:<2W公釐:丨 83. 3. 10,000 經濟部中央標隼局工消費合作杜印聚 A7 B7五、發明説明（α) 甲基-9 H -adi - 3 , 6 -二基）-二~ D -阿拉伯_酵八納鹽，式 ) 3 , 6 , 9 -三氧雜十一烷二酸二-[4-(2,3,4,5-四-0-磺酸 基-D-阿拉伯糖酵-1-基氣基）苯基醜胺]八納鑒•式 η ) 4,4’-二- (2,3,4 ,5,6 -五-0-磺酸基-D-葡糖酵-1-基 胺基）-3 , 3 ’ -二硝基-N , U · ~ U , 4 ’ -亞甲基-二苯基）-二苯 甲醣胺十納鹽，式〇) 1^,1<'-二-<2,3,4,5,6-五-〇-磺_基-〇-葡糖酵-]-基 卜2,2’-二硝基-4, 4’-磺豳基二苯胺十納鹽*式p> 4,4'-二- (2,3,4, 5,6 -五-0-磺酸基-D-葡糖酵-1-基 胺基）-3,3二硝基-N,Ν’-苯-1,3-二基-二笨甲醢胺十 納鼸，式q) 4,4’-二-(2,3,4,5,6 -五-0-磺酸基-D-葡耱酵-1-基 胺基）-3,3二硝基-N,Ν’- (2-羥基磺齷氧基-丙烷 -1 , 3 -二基）-二苯甲醣胺十一納鹽*式r ) (E ) - 4 , 4 ’ -二-(2 , 3 , 4 , 5,6 -五-0 -磺酸基-D -葡糖酵 -1 -基胺基）-3 , 3 '-二硝基-N , N ’ -芪-4 , 4 ’ -二基-二笨甲 醢胺十納鹽，式s )。 共辆複鐽系統B為多烯烴的代表性化合物例子有： (2E, 4E, 6E，8E, 10E, 12E, 14E)-2,6,11,15 -四甲基 -十六碳-2 , 4,6 , 8 , 1 0 , 1 2 , 1 4 -七烯二羧 _ 二 -(2,3,4,5,6 -五-0-磺酸基-D-葡糖酵-1-基醮胺）十納 鼸， (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 -裝 、\=° 線 一 1 7 一 本紙張尺度適用中國國家樣隼（CNS ) Μ規格（ΙΪΙΟΧ29?公釐丨 83. 3. 10,000 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 A7 ---— _— 67 五、發明説明（15) (2E，4E，6E)-2,7-二甲基•辛..2 4 6_ Ξ:烯二羧酸二 -(2,3,4,5,6-五-〇-硪酸基_1)-葡耱酵_1-基釀胺）十納 «。 共輕三鍵系統為’例如具有2個共轆三鍵的多炔煙殘基 ;墙種化合物的一代表例子為，例如， 2,2’，3,3’，4,4’，5’5|-八-〇-磧酸基_1，1’_〇_己_24-二 炔-1，6 _二基-二-D -阿拉伯糖酵八納馥。 式I化合物可經由用對應於通式[的非硫酸化化合物與 碲_化_反應而製得》 本發明确酸化反應可利用已知用於羥基的碲酸化之方法 來進行。确酸化_的例子有S〇a複合物，如s〇3吡啶， SO3 。三甲胺’ SOa 1氧陸圓和s〇 , ·二甲基甲釀胺。其 他的确酸化繭例子有氯《酸，籯磺酸/硫酸混合物，及六 氯吡啶N-硫酸鹽等。 該反應方便上是在適當溶_|，尤其是極性溶劑·如二甲 基甲醻胺，二甲亞《1或六甲嶙三醮胺等之中進行。該反應 可在室溫或高溫•如20-70它下進行•糴此經由改變反應 持績期和溫度而影響确酸化程度。每一情況所達到的确酸 化度可以用HPLC來拥定。於-較佳實施例中，烴由迪當地 壤揮反應時間和湩度而使全部或幾乎全部羥基都被碕酸化 。反應混合物的處理及分別地•式1反應產物的分離可用 已知方法·如凝謬«濾或超濾來完成。方便上，在處理之 前將反應混合物用足夠_性Μ與式I化合物中的磺酸基形 成鼸的化合物予Μ處理，例如，用乙酸_金鼸鼸如乙酸納 -18- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（21〇χ297公鼇} 83. 3. 10,000 m nn ( ^^^1 ϋ .^1 士 in - n^— m n n ^ j i^n . (請先閲讀背面之注意事項再填寫本f ) 弟83111951號專利申請案 中文說明骞修7F百年7 31 A7 B7 Μ 碌 五、發明説明（） 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 予Μ處理，並將式I化合物以鹽形式，如納鹽形式分離出 來。 本發明方法所用起始物質，即對應於式I化合物的未硫 酸化化合物，可用後文實施例中所述或其類似方法予以製 備。大體上，該式I化合物的起始物可製備如下： 當Xr-NITCO-時，可用適當的糖胺，如糖的卜胺基-i-去氧衍生物，對應的R1-取代糖胺或三-(羥甲基）-甲胺等 與適當的羧酸反應。對此因的而言，r要將羧酸用農藥化學 中已知的方法予以活化，例如用混合酐或活性酯，於某些 情況中，可用簡單的酯或内醯進行偶合。 R 1 -取代糖胺可直接反應或先將糖胺偶合後用R 1衍化。 腺或硫腺衍生物（X = -NHC0NH-或-NHCSNH-)可經由，例 如直接用異氰酸酯或異硫氰酸酯與適當糖胺，對應的經取 代糖胺或三-(羥甲基）-甲胺等反應而得。 磺醢胺（X = -NHS〇2-)原則上可以用活化過的磺醯基化合 物-S〇2Z (如，磺醯氯）與適當的糖胺，對應的經取代糖 胺或三-(羥甲基）-甲胺等反應而得。 類似酸（X = -〇-)可經由用糖酵與酚或笨甲酵或烯丙酵反 應而得。在原理上已知的醚形成方法之後，可將其中之一 經基予以活化（如，根撺Mitsunobu Synthesis第12卷第1頁 * 1981)或可作為經活化羥基等效物（如•烯丙基或苯甲基 鹵化物）進行反應。胺基化合物（Χ = -Ν1Τ-)可根撺已知方 法*如用胺基糖酵與經活化芳族化合物反應而得。 本發明化合物可抑制血管壁平滑肌细胞的遷移和增生。 19 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4规格（210X297公釐） ^^1 n^i ^ϋ· —a— I ί 1·^^— n^i ^^^1 i n 1J »s^· f 0¾ i - 勤 (請先閏讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作杜印掣 308598 A7 B7___ 五、發明説明（17 ) 因此，其可用以處理及/或預防血管壁的閉塞性動鼸硬化 ,尤其是預防在冠狀或周麵血管造形術後或旁通手術後的 再狭窄化。原則t，這類化合物可用來治療及/或預防包 含平滑肌细胞的遷移或增生之所有疾病。 與肝素不同者，這類化合物不具AT 活性（抗凝血素 III )，因而對凝血因子Ila和Xa沒有抑制作用。因此之 故，其血液凝結抑制活性比肝素較低得非常多•因而用埴 類化合物進行治療畤的出血危驗性極低。 由於肝素结合性蛋白質在多種疾病中扮有重要角色’似 肝素物質·例如本專利所提及的化合物，也可用來治療逭 類疾病；如被各種病毒的感染（疱疹，HIV )可用埴種化 合物予Μ抑制，動脈血栓形成（vVF ，血小板黏著）可用 這種化合物予Μ抑制，補體糸統的活化（如*在再灌流的 情況中）可因而減低且可抑制各種生長因子或綑胞激動素 (如，鼷癎中的bFGF)等。 本發明化合物的蕖學活性可用下文所述程序予以顯現： 杭擔牛活# 物霣的抗增生活性表為^值，其為相對於對應肝素活性 的比較值且係依下文所述在细胞培餐物中澜定者：將老親 平滑肌细胞加到畑胞培養板上·密度為8 X 103曲胞/洞 (培養基：DMEM加10X PCS 。在371D和5X C02下培養）。 於4小時後•测定黏附綑胞的數目並加入試驗化合物（ 1 〇〇撖克/奄升*溶於H20中 > 。對照樣分別為沒有加入 化合物及b>加入肝素（1〇〇微克/毫升 > 之细胞。之後， -20- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) .Λ4規格（210X297公釐） 83.3.10,000 --------i------tr-----.^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A 7 B7 五、發明説明（18)將细胞培奇48小時*再测定緬胞計數。细胞生長抑制率i ，亦即*相對於對照姐的细胞生長速 率減低百分率•可從逭些數值計算而得 i = 100 ------ 100 生長速率《計算式為 Z t t 2 ) 1 丨· i 一 —丨丨_ 凉： » 1 — 1 III— [ d 1 j Z ( t： 1 > Δ t c d 3式中Z為细胞數目。最後計算r 1一相對抑制活性-表出在相同實驗中相同濃 度r，物質（1 〇〇撖克/毫升）相對於犴素的活性：
Δ InZ --------—批衣------訂 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 線 經濟部中央標舉局5K工消費合作杜印掣 血液凝固抑制作用 血液凝固抑制活性可拥定如下： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（2IOX 297公釐） 83. 3. 10,000 308598 B7__ 五、發明説明（19 ) 凝血_成闵芊Xa在色臘用（TeUjL —at— Λ \ . Tbrnabosis Research一10. 399-4 LQ_____LIHLUL :該測 定是在Cobas-Bio饑心自動分光計中完成的°所用嫌衡溶 液含有 50 ·Μ Tris級»液，180 ·Μ NaCl ， 7.5 ·Μ EDTA Na» ，IX PEG 6000 和 0.02Χ Tween 80’ cH 8.4. ° 試驗溶 液含有50微升嫒衡液，30微升抗凝血素III (1ϋ/毫升 )(Kab丨Diagnostica)及20撤升含有各穩潇度的試驗化合 物之血漿。將30微升的樣品溶液和20微升的水與180微血 的凝血_ (1 U / 毫升 ’ Thronbin Reagent Roche
Basle >加到自動分析儀的試驗光析管中。於37C培育 240秒後，加人60微升的S-2238 ( H-D-Phe-Pip-Arg-NH.pNA. Kabi Diagnostics, Honda 1 . Sweden, 0.75 ·Μ ，水中）和20微升的水。M水作為空白 樣，於60秒期間每10秒間_監测405 追踪ΡΝΑ (對一 81基苯胺 > 之釋出。抑制活性表為IC，其為凝血_ _胺 分解活性相對於血漿對照值減低50Χ時之潇度（微克/毫 升）° 因子Xa的抑制係用相同方式Μ因子Xa在水中的溶获（ 2.8 nkat / 毫升）和 2 nM S-ZZZZUz-CO-Ile-Glu-Arg-NH.pNA, Kabi Diagnostica) 取 代凝血 _ 或 S-2238 而期I 定 Ο 下表列出用代表性數目的式I化合物Μ上文所述試驗程 序测得之活性數據： 83. 3. 10,000 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙张尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2〗0x 297公釐） A7 B7 五 、發明説明（2〇 ) - 鸾陁例 抗增生活性 抗凝固活性 Ϊ r i [微克/毫升] -- 凝血酶 因子Xa 1 0.6 > 1000 > 1000 3 1.5 > 1000 > 1000 4 0.3 > 1000 > 1000 6 1.5 > 1000 > 1000 1 0 1.5 > 1000 > 1000 11 1.0 > 1000 > 1000 12 0.9、 >1000 > 1000 14 0.6 > 1000 > 1000 16 0.7 > 1000 > 1000 26 1.5 > 1000 > 1000 33 0.8 > 1000 > 1000 34 0.4 > 1000 > 1000 37 0.7 > 1000 > 1000 56 2.2 > 1000 > 1000 65 0.8 > 1000 > 1000 67 1.0 '>1000 > 1000 68 1 ·ί >1000 t > 1000 85 2.1 > 1000 1 > 1000 93 1.0 > 1000 > 1000 肝素 1.0 1.9 2.7 -本 經濟部中央標準局員工消費合作社印製, 該試驗结果顯示本發明 大於杆素之抗增生活性， 遠較為低的抗凝固活性。 w本發明化合物為基質 耱衣绽、糖衣丸、硬霣和 化.合物具有相當'於（、或趨近）或 但與肝素有異者，不具或顯示出 的B藥可烴腸給藥，如以淀劑、 软霣明膠繆囊劑、溶液、乳液成 -23 紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------------.订-----—ii (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 A7 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 B7 五、發明説明（21 ) 懸浮液等形式纆α給藥、或餿直颺姶藥*如Μ栓蕖形式等 。不《•其姶蕖較佳者為非纆腸者*如以注射液形式姶藥 〇 有闞錠朗，_农錠·糖衣丸和硬質明腰膠囊等的製備， 可將活性成份與藥用情性，無機或有機賦形繭等潘合。乳 耱·玉米溅粉或其衍生物*潸石粉·硬脂酸或其釅等可用 為錠_，耱衣丸和硬質明膠膠囊等的逋類鼷形两。軟霣明 腰除囊劑的缠當鼷形劑有，例如•植物油•蠼，脂肪半固 «和液《多元酵等；不《，依活性成份的本霣而定，於软 霣明膠膠囊劑情況中常不需要鼠形_。製備溶液和糖漿所 用缠當_：形劑有水，多元酵*蔗糖·轉化耱和葡萄糖等； 注射液的遘當賦形劑有*如•水•酵·多元酵，甘油和植 物油，而栓蓁的應當賦形繭為•如·天然或硬化油•钃， 脑肪和半液tt或液Μ多元酵等。 該翳藥製_也可以含防腐繭•增溶麇•安定蘭·澜澜繭 ，乳化_，增甜謂•著色繭·番味麵•鹽以變興灌«壓· 緩衡劑•塗被劑或抗氧化劑等。於經腸給藥的悄況中•活 性成份的吸收可Μ利用脂質«予Κ增加。 活性成份的劑量可κ在廣範醒内變興a，當然要配合每 一特性情況的«別要求。一般而言，於非經腸給藥的情況 中•對於成人的«當劑鼉應為每天約0.1至100毫克/公 斤，較佳者•約1.5至15毫克/公斤*不遢*於有需要時 *也可以超*_才所給上限值。 本發明要用下列實腌例進-步«述。 -2 4 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )，\4現格（210 /297公釐； ΤΓλ 10,000 --------—莽------1Τ-----^ (讀先閲讀背面之注意事項再填寫木頁) 經濟部中央標_局8工消費合作杜印掣 A7 ___B7 五、發明説明（22)
9JSLAL A. 對4.33克蔡-2,6-二羧酸/ 5毫升水/ 20毫升丙酮懸 浮液在0-5 υ下用6.2毫升三乙胺/50毫升丙嗣溶液處理 15分鐘。然後在-5-01〇下加人4.8克氣甲_乙_/30毫升 丙酮。接著’於20分鐘期間，在0-5 下逐滴加入8.33克 D-葡萄胺（1-胺基-1-去氣-葡糖酵> /50毫升水溶液。 於室灌下攪拌20小畤後•將該混合物加热到501C2小畤。 之後•將反應混合物蒸發•於室湿下用乙酸酐/ ¾啶進行 乙醮化17小時並予Μ再蒸發。殘餘物用冰水萃取並用二氯 甲烷處理。有機相Μ磧酸氳納溶液和水依次萃洗> Κ碴酸 镁脫水並蒸發。殘餘物在氧化矽凝謬上靨析處理。將產物 液份溶取在二氯甲烷中並用甲酵處理Κ使其結晶。吸氣抽 取濾出無色晶髑並用甲酵和冷《洗之。取5.0克該產物在 75毫升二氧陸圈/ 50奄升甲酵中的》浮液用3毫升新製配 的甲醇化納溶液（2Χ Na於甲酵中）處理並在室湯下攫拌 5小時後*於用冰冷卻之下攪拌20分鏟。抽氣濾出萘 -2,6-二羧酸二-0-葡糖醇-1-基醣胺沉灘物•用甲醇/ 二氧陸圓1:1洗並予以乾嫌，[ot]2。·》-14° ( c 0.5 ； 二甲亞 *>· MS: 5 43,4 UM + H]*)。 B. 將1 . 1克蔡-2,6-二羧酸二-D-葡糖酵-1-基釀胺和 5.6克的三氧化硪·三甲胺複合物在20«升無水二甲基甲 鑣胺中的懸浮液置於70-75 t：下攪伴22小時。於冷卻後， 用6. 56克乙酸納/ 50毫升水處理並予Μ蒸發，將_酴物溶 取在水中並用稀鬣氧化納溶液將由值讕鏊到7-8 。將溶液 -25- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS Μ4規格（210/297公釐：！ 83. 3. 10,000 I - —_裝 I訂 線 (請先閱讀背而之注意事項再填.ΪΪ:本W.) _ B7 五、發明説明（23 ) 蒸發並用凝猓《濾純化於蒸麵水中（Sephadex ® LH 20) 。將產物液份冷凍乾嫌得到伸蔡基-2,6-二羧酸二 -(2,3,4,5,6-五-0-磺酸基-D-葡糖酵-1-基醣胺）十納 Η · [a ] 2°d -7.4° (c 0.5 ;水 > .MS:議/z 1562.0 ( 重構M)。
njSL&LZ A . 將4.03克E-M-H-二羧酸在37.5*升乙騎和37.5奄 升四氲呋喃中的懸浮液置於-10 υ下用4.6毫升三乙胺/ 4.3毫升氯甲酸異丁醮處理並在-4-〇〇氬氣下攪拌50分鐮 。之後，逐滴加人6.79克D-葡糖胺/ 20*升水/ 10毫升乙 騎溶液。在室溫下3小畤和50 下1 6小時之後*將該混合 物蒸發並將刺餘物用乙酸酐/吡啶予Μ乙釀基化。依 Ι.Α.中所述進行處理•分鐮和脱乙_基得到Ε-芪-4,4’-二 羧酸二-D-葡轆酵-1-釀除，丨《]20〇 -2.6° (c 0.5 ; 二甲亞»)· MS:鼸/z 595.4.4 (IM+H]，）。 B. 將0. 59克（E)-¾ -4,4二羧酸二-D-葡耱醇-1-基釀 胺和2 , 78克的三氧化硫•三乙胺複合物在20毫升無水二甲 基甲醮胺中的懸浮液«於70-75 υ下攪伴22小畤。於冷卻 後•傾掉上曆相。殘餘物用1.64克乙酸納/ 20毫升水處理 並蒸發。將剩餘物溶取在水中，再蒸發並用凝膠«濾 (Sephadex ® LH 20>純化在蒸钃水中。將產物液份冷凍 乾嫌得到（Ε卜氐-4,4·-二«酸二- (2,3,4,5,6 -五-〇·磺酸 基-D-葡糖酵-1-基釀胺 > 十納鹽，lot 】20d -5.6。 ( c 0.5 ;水 > ，MS: «/z 1614.5 (重禱》0 。 -2 6 * 本紙張纽il用巾關家料（（-，NS ) A4魏（2i〇>: 297公t ) 8ί. 3. 10 0()0 I - —I 1--« ........ I I ϋ -I- I n - —i -- -I I in m---T*---. - In ----- (讀先閱讀背面之;1意事項再填朽本負，) A7 B7 i、發明説明（24 ) 經濟部中央橾乘.局肖工消費合泎杜印裝 «Lite直2_ A. 將1.34克（Z)-茛-4,4·-二羧酸在12.5¾升乙_ / 12.5毫升四氫呋嚙/ ]2.5«升二甲基甲釀胺中的懸浮液置 於-10 T：下用2.0毫升三乙胺/ 1.4 4¾升氰甲酸興丁 _/ 15奄升四氫呋喃處理並在-15至-20 υ «氣下攪拌20分鐘 。然後加入2 . 2 7克的丨)-葡耱胺。於室瀣下2小時和4 51：下 18小時後，將混合物蒸發並將刺餘物用乙酸酐/吡啶予以 乙醜基化。依實旛例I.A.進行處理，分離和脫乙鼸基得到 (2卜芪-4,4’-二羧酸二-0-葡糖酵-1-基_胺，[〇1]2% ~3.8。 （ c 0.5 ;二甲亞 Λ> · MS: ·Ζζ 595.4 ([Μ+Η]*)。 Β . 依寅豳例2.B.所述將（Z>-^ -4.4·-二羧酸二_〇_葡糖 賻-1-基釀胺予Μ确酸化而得（Z)-匡-4.4*-二狻_二 -(2,3,4,5,6-五-0-碭酸基-1)-葡糖酵-〗-||_|胺）十納 Μ · [α ]20〇 -3.5° U 0.4 :水丨，MS: ·/ζ 1615·5 ( 麗構Μ)。 m A. 用7.24克0-葡轆胺處理3.34克4,4^磺_基_二_(苯 甲酸甲瞄>/100 «升無水甲酵溶液並予流加熱4天。 於冷卻後*抽氣濾出反應產物並予以乾嫌。 1.Α.的方式進行乙_基化，蘑析分鼸和脫乙基化得到 4,4 ’ -磺釀基-二笨甲酸二-D-葡糖醇-1 -基醮胺，[α 1zod -7.4° ( c 0.5 ;二甲亞 * ) ， MS: l/z 6334 ([M + H] ♦>。 -27- 本紙張尺度適用中國國家梯準（rNS M4規格（210 ·<2π公4 ) 81 3 10,000 請先閱讀背面之注意車.項再填対本's_ ---I 衣-- TJ 、-0 線 經濟部中央橾準局SK工消費合作杜印製 Α7 ____Β7___—__ 五、發明説明（25 ) Β. 依實嫵例Ι.Β.所述將4.4’-韻釀基-二苯甲酸二-D-藺糖酵-1-基釀胺予以醣酸化得到4,4’-磺麵基-二苯甲 _二-(2,3,4,5,6-五-0-_酸基-丨卜葡糖酵-1-基_胺 )十納 II，[〇r]20D -3.5° (c 0.4 ;水）· MS:麗/z 1 562.5 (重構 ΙΟ 。 富迦例5 A . 將1.472克4,4·-(伸苯基-1,4~二氧基 > -二酚/10毫 升二甲基甲釀肢溶液於0-5 C下•排除濕氣之情況中慢慢 地逐滴加到0.48克氰化納/ 10毫升二甲基甲釀胺分散液中 •並於釀後將該混合物置於室瀟下攫拌-小畤。之後*於 五分鐮内，逐滴加入2.0克2-溴丙酸乙fig / 10毫升二甲基 甲_胺溶液並將該反應混合物置於100 攪拌16小畤。随 後*將反應混合物傾倒在150毫升冰水之上，用二氯甲焼 萃取，將二氰甲烷相Μ鐮酸鎂銳水後潇縮。 將如此得到的油狀產物溶解在50毫升甲醇/ 10毫升4 Ν 籮氧化鉀痦液混合物中並加热蟈流4小畤。於冷卻後·減 壓蒸掉大部份的甲酵，然後用稀酸水溶液將_餘物酸化 並濾出如此肜成的沉《物。得到2-[4-[4-[4-(1-羧基乙氧 基）笨氧基]苯氧基卜苯氧基]-丙酸•為白色晶«•外淌 旋和内消Κ兩形式的混合物* ·,Ρ. 135-1361)。 B. 對0.877克2-[4-[4-[4-(1-羧基-乙氧基 > 苯氧基] 笨氧基]-苯氧基]-丙酸/ 10毫升乙請懸浮液*於0-5 t： · 排除濕氣之下，用0.5奄升4 -甲基I播啉處理並將濕合 物強力攪拌10分嫌。之後•加人0.7 04克的固_2-氣 -28- --------1¾衣------tx-----^ (請先閲讀背面之ii意事項再填寫本貞) 本紙悵尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4坭格（210x.2<T公釐 83. 1 10,000 經濟部中央標嗥局員工消资合咋ΐ印聚 A7 B7 五、發明説明（26 ) -4,6-二甲氣基-1,3,5-三畊並將混合物置於0-5 υ再攪 拌2小時。睛後，加人0.725克的D-葡耱胺•接蕃10毫升 的二甲基甲釀胺，再將該混合物置於室醞下讀攪拌18小時 。其後，用水稀釋反應滬合物並在40-50 t：減«下蒸發數 次。Κ如此得到的粗產物在LiChroprep 1^-18氣化矽凝腰 上用水接蕃含遞增量甲酵的水予K曆析分難 < 將相鼷液份 蒸發並在50 t：輿空乾嫌後得到2 - [4 - U - [4- U-D-葡轆酵 -1-基胺甲釀基-乙氧基）笨氣基丨笨氧基]-笨氣基]-丙酸 -D-葡糖酵-1-基釀胺，為白色粉末狀，3種非鏞像興構 物之混合物。MS: b/z 765.4 (丨M + H]*)。 C. Μ類似寘豳例I.B.的方式將上面所得 2-[4-[4-[4-(l-D -葡耱酵-卜基胺甲釀基-乙氧基）苯氧基 ]苯氧基]-苯氧基卜丙酸-D-葡糖酵-1-基釀胺縛化成 2-[4-[4-[4-[1-(2.3.4,5,6-五-0-磺酸基-D-葡耱酵 -卜基肢甲酿基卜乙氧基]苯氣基丨笨氧基]-苯氣基]-丙 _-2,3,4,5,6-五-0-磺酸基-1)-葡耱酵-1-基_胺十納 Μ， （3種非績像興構物的混合物丨-5.7° ( c 0.6 ;水} ， US: a/z 1785,5 (重構 M)。
霞直1CL A. 對0.660克8,8’-二脫辅基-4,4-胡艚蔔素-8,8’-二 羧酸在10毫升乙臃中的懸浮液在0-5 t：，排除瀰氣下用 0.5毫升4 -甲基矚噂處理並將該混合物強烈攪拌10分鏞。 之後，加人0,705克固體2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三 畊。將該混合物置於0-5 1〇鑛》拌2小畤。随後•加入 -29- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 <2<τ公f ) 83. 3. 10,000 11« amv I ^—flu l^K tflm ^^i*n i^m 0¾ 二έ 务 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B? 五、發明説明（27) 經濟部中央標準局員X消費合作杜印製 〇·73克的D-WIIK，接著10奪升二甲基甲醜胺，並將該混 合物置於室溫下纗攪拌18小時。之後，用水稀釋反應混合 物金在40-50 t：減壓下蒸發數次。至此，用4〇毫升水和3 笔三乙胺處理混合物，稍加煮嫌签从〇.8 «纖維素籌器· 濂之。用水洗_濾_|餘物後，在60t：輿空中乾蠑。得到白 色粉末（2Ε，4Ε，6Ε, 8Ε, 10Ε, 12Ε, 14Ε)-2,6,11,15 -四 甲基-十六碳-2,4,6,8，10，12,14-1：烯二羧酸二-0-葡糖 醇-1 -基齷胺，M S : / z 6 5 5.6 ( [ Μ ♦ H ] * )。 Β.用類似實豳例Ι.Β.的方法將上面所得（2Ε, 4Ε, 6Ε, 8£.10£，12已，14£)-2,6，11，15-四甲基-十六磷 -2.4,6,8 ,10,12,14-七烯二羧酸二-D-葡糖醉-1-基釀R 轉化成（2Ε, 4Ε, 6Ε· 8Ε, 10Ε, 12Ε. 14Ε)-2,6,11,15-四 甲基-十六碳- 2,4,6·8,10,12,14-七烯二羧酸二 -(2.3,4,5,6-五-0-磺酸基-D-葡糖酵-卜基醜胺）十納 Η · [a j 2°d -4.3° ( c 0.6 ;水 > 。 A. 將24.9克4-硝基笨異氰酸ft於5-lOt：下一小時期閜分 數部份加到27.0克D-葡糖胺/ 500毫升無水二甲基甲醢胺 級浮液中。於室溫下攫拌3小時後•用800毫升甲酵處理 該混合物。抽氣濾出所得沉覼物•用甲酵和鰱洗並乾烯後 *懸浮在3 50毫升水中，抽氣濾出，用水洙並乾蟝之。得 到1-D-葡耱酵-卜基- 3-(4-硝基苯基 >-蘼•丨α]5*% -17.4 ° ( C 0·5 ;二甲亞 an * MS:酿/z 346.2 ([M + H]*)。 -30- 請先閱请背而之注意事項.再填艿太奴 t Γ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（公赣） 83 3 10,000 經濟部中央橾準局負工消費合作杜印褽 \Ί Β7 五、發明説明（28 ) B. 用125奄升乙酸酐處理18克1-D-葡耱酵-1-基 -3-(4-磷基苯基）-騮/ 250毫升吡啶溶液，在室瀣下攪拌 6小畤並滅靨濃縮。將剌餘物溶取在乙酸乙_中·用冰水 ，2 N确酸水溶液•水•饞和碳酸《[納水溶液及鉋和氯化 納溶液等依次萃洗後，Μ磧酸饈脫水並蒸發。將該粗產物 溶解在300毫升乙醇和160毫升1 Η麵酸之中，並M2.9 克1 0Χ被鈀活性炭在室《和1 . 1巴F氫化。於4小畤後· Μ助癱_抽氣遘濾反應澀合物並用乙酵/水洗之。將濾液 禳鏞·溶取在乙酸乙_中 > 用Μ!和碳酸氬鼸溶液及鉋和氯 化納溶液萃洗。有機相Μ确酸鎂脫水後予Μ濃縮。剌餘物 Μ氧化矽«謬蹰析分雛，並將產物液份用二氯甲烷/醚/ 己烷予Μ结&。得到卜U-胺基苯基）-3-(2,3,4,5,6-五 -0-磺酸基-D- «耱酵-1·基）臁，[otJ20D +13.8 ° ( c 0.5 ;氯仿）* MS: i/z 526.3 C. 對2.1克卜（4-胺基苯基）-3-(2,3, 4,5,6-五-0-乙 醮基-D-葡糖酵-1-基> 醵/ 10«升四蠹呋嚙溶液在 5-1〇υ下用1.6毫升4-甲基囑琳/410奄克興笨二甲鼸二 氮予Μ處理。於室«下攫拌3小時後•將濡合物傾锎在冰 水上並用乙酸乙_萃取。有_相以鉋和《化納溶液及水萃 洗後*以确酸鎂脫水並濺鏞。剩餘物在氧化矽凝膠上曆析 分離。依寘豳例〗.Α.所述將產物液份蒸發和脫乙釀基。得 到Ν,Ν’-二-[4 -丨3-(D -葡耱酵-1-基卜顧基]-笨基]-興笨 二甲 II 肢，[a ] 2 ° u - 1 0.0 ‘ （ c 0.2 ;二甲亞 « ) · MS : «/z 760.5 (tT>。 -31- 束紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) Μ規格（210.4:21^公鼇） 83 3. 10,000 ^^^^1 - 1 I I nt ml n— mu 一OJmV (誚先閱讀背而之>i.t.'事項再填寫木:- A7 A7 經濟部中央標準局SK工消費合作杜印衷 -_______ 五、發明説明（29 ) D. 依寅豳例2 · B .所述將N , N ’ -二· [ 4 -丨3 - (D -葡耱酵_卜 * )-臟基】-笨基]-興苯二甲釀胺予K醣酸化得到Η , N ’ -二 -[4 -[3-(2,3,4,5,6 -五-0 -磺酸基-D-葡耱酵-1-基卜鼸 基]-苯基]-興笨二甲麵縠十納鱷· U ] *1.2° ( c 0,5 ;水 > ，MS :鼸/z 1781.0 (重構 Μ 1 。 竄板例i A. 對1.74克甲笨-2,4-二基二興氰酸_ /50«升二甲基 甲HR»液在〇 t：下用3.8克的D-葡糖較處理並在室溢下 »拌5小畤。之後，在高真空中蒸掉溶耀。刺餘物用1〇〇 毫升處理•攪拌30分鐮後•抽氣邊濾。用甲酵和醚洗抽氣 濾出物，乾嫌得到3,3·-二-D-葡糖酵-1-基-1,1· -(甲 苯-2 , 4-二基卜二臁，I a ] 20D -12 . 4 ° ( c 0.5 ;二甲 亞飆）· MS: _/z 537.3 (M*> 。 B. 依實瘺例2.B.所迷將3,3·-二-D-葡糖酵-1-基 -1,1(甲苯-2,4-二基卜二膝予Μ鼸酸化得到3,3’-二 -(2,3,4,5,6-五-0-磺駿基-D-葡糖酵-卜基>-1,1·-(甲 笨-2,4-二基 >-二驄十納鱷，[ap〇0 -1.4。 ( c 0.5 ； 水 > ，MS:讓/z 1556·5 (重構 Μ > 。 «JfiLMJ. Α· 對〇. 96克1 , 4-伸苯基二興醃氰酸_ / 30毫升二甲基甲 _酸溶液在0 1C用1.9克D -葡耱胺處理並在室溫下攫拌3 小畤。之後，在高真空中蒸掉溶爾。_蜍物用5〇毫升甲酵 βϋ ’攪拌到得到均勻騄浮液為止·然後抽氣遴濾。用甲 酵和_洗該抽氣遇漉物，乾嫌後得到3,3，-二-D-葡糖醇 本紙張尺.度適种標率（（.,NS ) 44祕（21Qx.m公着丨 83. 3. 10,000 (請先閱讀背而5/ί.意事項再填寫本頁 裝 線 Α7 Β7 經濟部中央標準局員工消费合作杜印掣 五、發明説明（3Q) -卜基-1,1，-(笨-1,4-二基）-二醸蘼，[α]20〇 -17.δ » ( c 〇 . 5 ;二甲亞 » > · MS : ·Λί 555.3 (Μ* >。 Β . 依實豳例2.Β.所示將3.3’-二-D-葡耱酵-1-基 -1 , 1，-(苯-1 . 4 -二基）-二蘸臁予Μ臃酸化得到3 , 3 ’ -二 -(2,3,4,5,6-五-0-磺酸基~0-葡糖酵-卜基）-1,1’-(笨 勺，4-二基卜二醣驄十 _鼸，[α] +4.2° ( c 0.5 ； 水），MS:匯/z 1574.5 (簠構 Μ > 。 實嫵.例10 賻 0.2 克（Ε) -孩-4,4，-二嫌酸二-(2,3,4,5,6-五-0-磺酸基-D-葡糖醇-1-基鼸胺）十納_ (參看實嫌例2 ) / 15毫升水》液在室灞下於10X披把《存在中氳化3小時 。濾出觸嫌並賻*液濃鏞。Wtt物以鐮子交捵管柱鲔化得 到4,4·-伸乙基二苯甲酸二-(2,3,4,5,6-五-0-磺酸基 -D-葡糖醇-1-基 «IBM 十納鹽· [α]2°〇 -4_8° ( c 0.4 ;水 >，MS: ^/^1616.5 (重構》4> 。«.JfeJBLlX A. 在14.5克D-葡糖K / 120毫升水溶液上覆加11 .4克蔡 -1,5-二磺_氯/ 300毫升乙酸乙_溶液。於該激烈攪伴 後的溶液中•在4小時期間«满加入80毫升〗.〇 H駑氧化 納溶液。於室溫下攪拌20小畤後•分出水相.用1〇〇奄升 乙酸乙醮萃洗一次並於50 旋轉蒸《«上濃播。賻黏獼雄 餘物各用50毫升甲苯共沸蒸發三次後，溶取在300毫升杜 啶/100毫升乙酸酐溶液中兹加熱回流8小畤。再将反應 混合物濺縮乾並於水與乙酸乙_之間分配。將有機相同水 誚先閱讀背而之注意事項再填寫本頁 裝 、-·· 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（2丨0 - π,1公重 .1. 1 υ,υυι 經濟部中央樣隼局員X消費合作杜印製 A 7 B7 五、發明説明（31) 和碳酸氫納溶液萃洗後· κ硫酸__水並蒸乾。剩餘物在 氧化矽蕖膠上Μ己烷/乙醴乙_作為洗攞_進行靥析分雛 。將5.6克的純化豪物溶解在100毫升甲酵中並用2克Ιή 竈理之。於攪拌16小時後，濾出不溶沉《物。賻其置於 50 X；高真空中乾嫌得到蔡-1,5-二磺酸二-D-葡糖酵-1-基釀胺· MS:鼸/z 615 ([Μ + Η]” ； 637 ([M + Ka]*> 。 B· 將2.78克蔡-1,5-二磺酸二-D-葡糖醻-1-基釀胺和 8.8克三氣化味。三甲K裡合物在75毫升無水二甲基甲釀 胺中的溶液置於80TC下撟拌48小畤。在50-60 1C蒸發反應 溶液後•將剩I餘物溶解於少鼉水中。加人6.5克乙酸納金 於随後再將混合物蒸乾。每次用5毫升水重襯蒸*三次。 將粗產物箱解於水中•在Sephadex®» SP 25和Sephadex"» LH 20上進行礙0邊濾得到萘-1,5-二磺酸二 -(2,3,4,5,6-五-0-磺酸基-D-葡糖酵-1-基_胺）十 納 K · MS: a/z 1635 (臛幢 Μ > 。 1LJL 氪 L2_ A. 於11.6克2,3 :4,5-二-0-亞興丙基-D- W拉伯糖酵· 7.23克4-硝基酚和16.4克三笨驕在4 50 «升無水四氫呋_ 中的溶液中·在最离101C ·飆氣下•於播拌之同時，逐漓 加入8.94毫升偶鼸二羧酸二乙醮/ 50毫升四鲺呋喃痦液。 將該灌合物置於室瀑下攫拌18小時。在嗔水式輿空中蒸掉 溶_後*勝_鎗物於氣化矽蘿膠上用己烷/二氱甲烷進行 蹰析分離。如此得到2,3:4,5-二-0-亞興丙基-1-0-(4-確 基苯基卜D-阿拉伯糖酵·其可用己烷再结晶。M.p.: -34- --------|批衣------1T-----^ (請先閱讀背面之注意事項4填蛘本I ) 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) Λ4規格（2丨Ο.χ 29?公着 83 3 10,000 經濟部中央標準局工消費合作.杜印製 Α7 Β7 五、發明説明（32 ) 63-65 t： 0 B. 將9.29克的2,3:4,5-二-0-亞興丙基-卜0-(4-_基笨 *)-D-眄拉伯糖酵用2.1克Pd- «(10X) /甲酵遒行值化 性氳化予以通顥。於滅掉觸鳒及在噴水式真空中蒸掉溶劑 後，得到卜0-(4-胺義-苯基）-2,3 :4,5-二-0-亞興丙基 -D-阿拉伯糖酵· MS: _/z 323 (M*)。 C. 將1.36克卜0-(4-胺基-苯基卜2,3:4.5-二-0-亞異 丙基-D-阿拉伯_酵/ 30毫升二籯甲烷在5 υ ·氬氣下與 0.42克興笨二甲醜二氰/ 1.35毫升三乙胺進行反應；膊該 痗合物置於室《下攪伴60小畤。於在_水式爽空中蒸掉溶 β!後*用二氯甲烷/己烷將粗產％再结暴。得到Ν,Ν’-二 -U-(2.3:4,5-二-0-亞興丙基-D-眄拉伯耱酵-1-基氣 基）-苯基]-興苯二甲鑣胺· MS: _/z 777.4 (IM + H]*)。 D. 将1.30 克 N,H·-二-[4-(. 2,3:4,5-二 _0~ 亞興丙基 -D- »拉抬糖酵-1-基氧基卜苯基]-厲笨二甲醜齩/ 20毫 升二氣_溶液與1.4毫升三鎮乙酸/2.8毫升蒸_水同 流攪拌3小畤；加入2 X 50¾升甲苯並於毎一次將混合物 置於嗔水式輿空中澹嫌。將如此得到的_餘物置於室《离 興空中•於五氧化磷上乾譟4小畤。得到Η,Ν’-二 -(4-D-H拉伯糖酵-1-基氧基笨基）-興苯二甲釀Κ ·其a 自用於下一步朦中。 E. K類似實譫例I.B.方法將0.7克H.N·-二-(4-D-R拉 桕糖》-1-基氣基-苯基）-興苯二甲釀齩輿三氣化《•三 甲胺複合物反應。如此得到Ν,Ν’-二-[4-(2,3.4,5-四-Ο- ^δ- I —裝------訂-----線 (讀先閲讀背面之注意事項再填寫木頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（210X2W公釐） 83 3. 10.000 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A 7B7五、發明説明（33 ) 磺酸基-D-阿拉伯糖酵-1-基氧基）-擘基]-興苯二甲釀胺 八納 _ · MS : a/z 1433 (重清 Μ )。 富施 Α. 依實_例Ι.Α.所述用對笨二甲醱與D -葡糖胺反應得到 Η,Ν’-二-D-葡耱薅-1-基-對苯二甲釀胺，[〇f]2°D -10.0° ( c 0·5 ;二平亞碾）* MS: /z 49 1 .7 ([Μ-Η ] ”。 Β . 依實豳例1 . Β.中所述將Η, Η ’ -二-D-葡糖醇-1-基-對苯二甲釀胺予Μ磙酸化得到Η,Η’-二- (2,3,4,5,6-五 -0-磺酸基-D-葡耱酵-1-基）對笨二甲鼸胺十納鹽，[ a j2% -9.0 ° ( c 0.5 ;水 > 。muL A. 依實豳例1.A.所述將異苯二甲酸輿D -葡糖胺反應得到 N，N'-二-D-葡糖醉-1-基-興苯二甲_胺· [a]z°D -12.5° ( c 0.4 ;二甲亞飆）· MS: b/z 493.4([M + H] *)。 B. 依實豳例2.Β.所述將Ν,Ν二-D-葡糖_ -卜基-興 笨二甲醮胺碴酸化而得到Η,Ν’-二- (2,3,4,5,6-五-0-磺酸基-D-葡糖酵-1~基）異苯二甲釀胺十納Μ * [α ]20D -9.5 ° ( c 0.4 ;水 > ，MS:鼸/z 1512.5 (重構 Μ )° A. 依實豳例1 . A.所述將二苯甲_ -4, 4二羧酸輿D-葡耱 胺反應得到4,4’-嫌基-二苯甲酸二-D-葡轆酵-1-基釀 -36- 靖先間讀背面-注意事項再4¾木_r H. n·—— H^B— - 訂 線 本紙張义度適用中國國家標準（rNS M4規格（210X2^公f > 83. 3. 10,000 B7 五、發明説明（34 ) 胺，[α]2ο〇7·0° (c0.5 ;二甲亞 *) ，MS:«/z 597. 4 ( [M + H”）。 B. 依實_例I.B.所述將4,4’-蒙基-二笨甲_二-D -葡 糖酵-1-基鼸肢予Μ醸酸化而得4,4’-獷基-二苯甲酸二 -(2,3,4,5,6-五 0-磺酸基-D-葡糖酵-1-基釀胺 > 十納 H * [a }2°〇 -7.8° (c0.5 ;水> 。 A. 依《豳例1.A.所述將二苯基甲烷-4,4’-二羧酸與D-葡 耱胺反應得到4, 4亞甲基二苯甲酸二-D-葡糖酵-1-基 _ 胺，[a]20D - 6.4° (c 0.5 ;二甲亞 *) ，MS: “z 5 8 3.4 ( [ M + H J ♦)) Β . 依寘豳例Ι.Β.所述將4,4’-亞甲基二苯甲酸二-D-葡 糖酵-1-基釀胺醣酸化而得4,4’-亞甲基二苯甲酸二 -(2,3,4,5,6-五0-磺酸基-D-葡耱酵-1-基醣胺）十納 鼸· [ot]20D -6.2° (c 0.5 :水），MS: ιι/ζ 1602.5 ( 重構Μ )。 » & Μ 12 Α. 依實豳例1 . A.所述將-4,4’-氧基-二苯甲酸輿D-葡糖 胺反應得到4,4’-氧基-二苯甲酸二-D-葡耱酵-1-基醮 胺，[a J20〇 -5 8° ( c 0.5 ;二甲亞 « ) * MS:匯/z 經濟部中央標準局負工消費合作杜印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 585.2 (LM + H”）。 B. 依實崮例2.Β.所述將4,4’-氧基-二苯甲酸二-D-葡 糖醻-卜基釀胺予以鏟酸化而得4,4’-氧基-二笨甲酸二 -(2，3,4 , 5 , 6 -五-0 - «酸基-D -葡_酵-1 -基!胺）十納 -37- 本·紙張尺度適用中國國家標準（rNS :ι Μ規格（210X 297公f ) 83. 3. 10,000 A7 B7 五、發明説明（35 ) 嬲，[0t]2OD -5.2。 （C 0.5 ;水）· MS: ι/ζ 1604.5 ( 重構Μ )。 〇 .....IL· A. 依實_例1 · A.所述將-4,4’ ·（六氟丙烷-2,2-二基 > -二苯甲駿與D -葡糖胺反應得到4 , 4 ’ -(六氟丙烷-2,2 -二 基）-二苯甲酸二-D-葡轆酵-1-基II胺* [ct]2°D -S.e- fc 0.5 ; 二甲亞 ) ， MS: 匯/z 719.4 ([M+H]*)。 B. 依實_例l.B.所述將4,4’-(六氟-丙烷-2,2-二基 > -二苯甲酸二-D -葡轆酵-卜基麵胺予Μ ί«酸化而得 4,4’-(六氟-丙烷-2,2-二基卜二苯甲醴二 -(2,3,4,5,6 -五-0-磺酸基-D-葡耱酵-1-基醮胺 > 十納 鼸，[a ]zoD -4.6° ( c 0·5 ;水 > * MS: »/z 1738.5 ( 重構Μ > 。 實 JMllll— A. 依貢旛例1. A.中所述將_苯基-4,4二羧酸輿D-葡耱 胺反應而得聯苯基-4,4’-二羧酸二-D-葡糖酵-1-基麵胺 • [ α 1 20〇 -4 . 6 1 ( c 0.2 ;：：.甲亞 «Π · MS :醒/z 569 . 4 ( [H + H ] ♦卜 B. 依實_例2.B.所述將_苯基-4,4'-二羧酸二-D-葡糖 經濟部中央標準局員工消費合作杜印^ (請先閱讀背面之注意事項再填.1?水Θ 線 醇-1-基_胺予Μ確酸化而得《苯基-4,4’-二羧酸二 -(2,3,4,5,6-五-〇-_酸基-0-葡糖_-1-基醜肢）十納 Μ · [a]2°D -6.4° (c 0.5 ;水）· MS: ιι/ζ 1588.5 ( 重構Μ > 。 -38- 本紙浪尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2〖ΟΧ 297公着： 83. 3, 10,000 經濟部中央標隼局員工消費合作杜印m Λ 7 Β7 五、發明説明（36 ) «JttLflLM. A. 依實廳例1. A.中所述將蔡1,4-二嫌酸與D-葡糖肢反應 而得薺-1 , 4-二《酸二-D-葡糖酵-卜基釀胺· [ a ]2°d -8.6° ( c 0.5 ;二甲亞 «) ， MS: */z 963.4 (ίΜ + H ] ”。 B. 依實豳例2. B.中所述將饕-1 ,4-二後酸二-D-葡糖酵 -卜基釀胺予Μ醃酸化而得菴-1,4-二嫌酸：二 -(2,3,4,5,6-五-0-«酸基-0-葡糖酵-1-基釀胺>十納 H * [α]2°〇 -14.6 " ( c Ο . 5 ； »Κ ) * MS ： ι/ζ 1562.5 (重構 Μ )。 Α. 依實豳例1.A.中所述將（4-羧基-笨氣基 > -乙酸輿 D-葡耱胺反應而得N-D-葡糖酵-1-基-4-(D-葡糖酵-1-基 胺甲釀基甲氧基）-苯甲醮胺* [a]2°D -10.8 e (c 0.5 ;二甲亞飆> ，MS: “z 523.4 ([M + H]*)。 B . 依實豳例2.B.中所述瞵N-D-葡糖酵-1-基-4-(D-葡糖 酵-1-基胺甲醜基甲氧基）-苯甲釀胺予Μ碴酸化而得 Ν-(2,3,4,5,6-五-0 磺酸基-D-葡糖酵-1-基 )-4-(2.3,4,5,6 五-0-磺酸基-D-葡糖酵-1-基胺甲_ 基甲氧基卜笨甲釀胺十納臞· [a ]aGD -14.6 ° ( c 0.5 ;水），MS:匯/z 1562.5 (重構 Μ > 。 A. 依貢_例3. A.中所述將9-氧基-9H-轉-2,7-二羧_與 D-葡糖胺反應而得9-氧基-9H-蒴-2,7-二羧酸二-D-葡糖 -39- —裝 ， 、1]線 (誚先閱讀背面之.4意事.項再填'""頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS丨A4規櫓（210X 297公着） 83' 3' 10,000 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 A7 B7五、發明説明（37 ) 醇-1 -基釀胺 * [ a ] a°D -2 · 5 ° ( c 0.2 ;二甲亞親）， MS: «/z 595.4 ([M+H]*)。 B . 依貢嫌例2.B.中所述將9 -氧基-9H -轉-2,7-二羧酸二 -D-葡糖酵-1-基釀胺予Μ确酸化而得9-氧基-9H-獬 -2,7-二羧酸二 （2,3,4,5,6-五-0-磺酸基-D-葡糖酵 -1 -基釀胺）十納嬲· [ a ] 2°D -7 . 4 ° ( c 0.5 ;水）， MS :隠/z 1614.5 (重構 Μ > 。 A. 依實廳例3.4.中所述將1,1’.4',1"-秸基-4,4”-二» 酸和D-葡糖胺反應而得1,1’，4'.1"-萜基-4,4”-二羧酸二 -D-葡輯酵-1-基醜胺· MS:鼸/z 645.6 ([M + H]*)。 B. 將1,1、4’，1”-菇基-4,4”-二羧酸二-0-葡糖酵-1- 基_胺予K睫酸化而得1 , 1 ’ . 4 ’ . 1” - ίί基-4,4"-二羧醆二 -(2,3,4,5,6-五-0-磺酸基-D-葡耱酵-卜基_胺）十 納嬲•[a]20。^。 （c0.5 ;水 > ，MS:_/z 1665.0(重構Μ > 。 1Γ _ 拥 24 Α. 類似實施例6. Α.之方式，用（2Κ, 4Ε, 6Ε)-2,7-二甲 基-辛-2,4,6-Η烯二羧酸和D-葡_胺得到（2Ε, 4Ε, 6Ε>-2,7-二甲基-辛-2,4.6- 三烯二後酸二-D-葡糖酵 -卜基醢胺•為白色粉末· MS:鼸/z 523.4 ([M + H]1。 B. Μ類似*豳例I.B.之方式將（2丨〖，4E, 6E)-2,7-二甲 基-辛-2,4,6 -三烯二羧酸二-D-葡糖_-1-基黼胺轉化 為（2£,4£,6已）-2,7-二甲基-辛-2,4,6-三烯二羧酸二 4 0 ~ 請先閱讀背面之注意事項再填^:本-自 -裝 11^1 -I n^i m ^^1« _ Γ m -HI 1 本紙張叉度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（210X 247公螓） 83. 3. 10,000 第83111951號專利申請案 中立銳明喜倏TF苜（85年7月） A7 B7 「 修一 補充 €1年; 9 五、發明説明（ (2,3,4,5,6 -五-0-磺酸基-D-葡糖醇-1-基醯胺）十納 鹽。 A . 將1.51克4-(胺甲 解於4 0毫升水中。之後 甲藤氯/ 40毫升甲苯懸 充分攪拌18小時後，減 維素濾器過漶。然後， Μ 0 . 8 w纖維素濾器過 基-二苯甲酸二-(4-羧 571·3 ( [Μ-Η]-)。 Β . 依類似實施例6.Α. -(4-羧基-笨甲基醯胺） 醯基-二笨甲酸二- U-醯胺），[ct ] 2°D -4. 0 啻_例25 基）笨甲酸和 ，加人1 . 7 2克 浮液。將該反 壓蒸乾，沸溶 •0 將過漶刺餘_ 濾。如此得到 基-苯甲基醯 所述用4,4 '-和D -葡糖胺得 D -葡糖醇-1 -° ( c 0 . 4 ； 2 . 76克碳酸鉀加熱溶 4，4 '-磺醯基-二苯 應混合物置於室溫下 於水中並M0.8 w纖 沸溶於稀鹽酸中並再 無色晶體4 , 4 ’ -磺醯 胺），MS: m/z 磺醯基-二苯甲酸二 到白色粉末4,4 '-磺 基胺甲醯基-苯甲基 二甲亞 61 ) ，MS : 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 in / z 8 9 9 · 4 ( [ M + Η ]十）。 C . 依類似實施例Ι.Β.所述將上面所得4,4’-磺醯基-二 笨甲酸二- (4-D-葡糖醇-卜基胺甲醯基-苯甲基醯胺）轉 化成為4,4’-磺醯基-二苯甲酸二- (4-(2,3,4,5,6-五 -0-磺酸基-D-葡糖醇-1-基胺甲醯基）-苯甲基醯胺]十 納鹽，[a]20D-3.6° (c0.5 ;水），MS:m/z 1920·0 (重構 Μ )。 啻施例2 6 A. 依實施例8.A.所述將甲基-2 ,6-二基二異氰酸酯與 41 — 本纸張尺度適用中國國家樣準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -裝 訂 ^線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 五、發明説明（39 ) D -葡糖胺反應而得3,3’-二-D-葡糖酵-1-基-1,1’-(甲 苯-2.6-二基）二朦，[〇(]200-8.4° (c 0.5 ;二甲 亞礪）* MS: ι/ζ 537.5 ( [M + H ] ·>。 B. 依實豳例2.B.所述将3,3’-二-D- _轆酵-1-基 -1,1’-(甲笨-2,6-二基）二_予以鐮酸化而得3,3'-二 -(2,3,4,5,6-五-〇-鞴酸基-!)-葡糖酵-1-基）-1,1’-(甲 苯-2,6-二基卜二騮十納鱷，[ot]2°D-1.6° ( c 0.5 ;水 > · MS:疆/z 1556.5 (重構 Μ )。 奮崮例27 Α. 依賁豳例8.Α.所述將（苯-1,3-二基-二亞甲基）二 興氰酸酿和D-葡糖胺反應而得3,3’-二-D-葡糖酵-1-基 -1,1’-(笨-1,3-二基-二亞甲基）-二_· [ct]20D -4.0 ° ( c 0.5 ;二甲亞碾），MS:圓/z 551.6 ([M+H]*)。 B. 依實巔例2.B.所述將3,3〜二-D-葡糖》-1-基 - 1,1’-(苯-1,3-二基-二亞甲基）-二_予以疏駿化而得 3,3’-二-(2,3,4,5,6-五-0-硪酸基-D-葡轆酵-1-基 (苯-1,3-二基-二亞甲基）-二_十納匾· [α ]20D -1.6 ° ( c 0.5 ;水）· MS: ·，ζ 1556·5 (重構 Μ --------—批衣------ΪΤ-----# (讀先閱讀背面之ΧΪ意事領再填寫本ΐ } 經濟部中央標隼局員工消费合作杜印袈 8.和 例醱 崮酸 實概 依興 基 Α苯 ,4?基 Τ3'笨 氛3一一 二得 -„ 而基 2'應甲 2,反亞 將胺 述糖 所葡 4 1 α I .—- 基酵， 甲糖鼸 亞葡二 二 基 表紙張尺度適用中國國家標準（rN[S ) Μ規格（2丨0Χ 297公釐） 83. 3. 10,000 五 經濟部中央標隼局R工消費合作社印製 A7 B7 發明説明（40 ) J zod -7.5 β ( c 0.5 ;二甲亞 »> ，MS: ι/ζ 681.4 ([M-H]*)。 B. 依實豳例2.B.所述將3,3'-D-葡糖酵-1-基 -1,1’- (3,3’-二氰-4,4’-亞甲基-二苯基）-二鼷予Μ确酸 化而得3,3·-二- (2,3,4,5,6 -五-0-磺酸基-D-葡糖酵 -卜基）-1.1'-(3,3’-二氯-4,4’-亞甲基-二苯基）-二臁 十納 _ · [α]2% +0.8 ° (c 0.5 ;水）· MS: */z 1702.0 (鼸構 Μ )。 富豳例29 A. 依寅豳例8.A.所述將4,4’-(3,3’-二甲基-聯苯-二 基）二興興氰酸和D-葡糖胺反應而得3,3’-D-葡轆酵-卜 基-1 , 1 ’ - (3 , 3 ’ -二甲基-聯笨基-4 . 4 ’ -二基）二蘼· [ α ]2°d -15.5° ( c 0.2 ;二甲亞飆），MS: */z 627.3 ([M+H]*卜 B. 依實»例2.B.所述將3,3’-D-蘭糖酵-1-基 -1 , 1 ’ - (3,3 ’ -二甲基-聯苯基-4，4 ’ -二基）-二蘼予K碴釀 化而得3,3’-二~(2,3,4,5,6_五-0-礒酸基-D-葡轆薄 -卜基）-1,1’-(3,3’-二甲基笨基-4,4’ -二基）-二朦 十納薩· [a]2。。+1.0 ° ( c 0.5 ； *： ) * MS ： «/z 1647.0 (璽構 Μ )。
竄遒JLM Α. 依實麻例8. Α.所述膊（3, 3’-二甲氣基苯基 -4,4’-二基）二興氰酸_與0-葡糖胺反應而得3,3’-0-葡 耱酵-卜基-1,1-(3,3·-二甲氧基苯基-4,4’-二基） (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本s; -裝 m tn nn In - 訂 線丨. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Mi見格（2〗〇X 297公t ) 83. 3. 10,000 五、發明説明（ 41 Α7 Β7 m [α 10.0 (c 0 . 2 ； _/ζ 659.3 ([Μ + Η]，〇 Β . 依寘崮例2. Β.所述將3,3’-D-葡糖酵-1-基 -1,1 ’- (3,3'-二甲氣基-職苯基-4,4·-二基）-二臁予以醎 酸化而得3,3’-二-(2,3,4,5,6-五-0-磺_基-D-葡糖酵 -卜基）-1,1’-(3,3’-二甲氧基-聯苯基-4,4’ -二基）-二
臁十納HI 0D +1.6 ° ( c 0.5 ;水）。l ife M il A. 依實崮例8.A.所述將4,4’-(3,3’-二氯-_笨二基） 二興氰酸_興〇-葡_胺反應而得3,3’-D-葡耱酵-1-基 -1,1’-(3,3，-二氣-_苯基-4,4，-二基卜二驄，》15:蠤/2 667 · 4 ( [MW)。 B. 依實豳例2.B.所述將3,3’-D-葡《I酵-1-基 -1,1’-(3,3’-二氰-_苯基-4,4’-二基卜二驄予以礦_化 而得3,3’-二-(2,3.4,5,6-五-0-_酸基-0-葡耱酵-1-基）-1,1’-(3,3’-二氛-_苯基-4,4*-二基）-二醵十納11 a (請先閱讀背面之注意事項再填寫本，a } 裝 .1Τ [α 1 + 4.6 (c 0.5 :水） 經濟部中央橾準局員工消費合作杜印裝 Α. 依9Τ__8.Α.所述將4,4’-二笨基甲婉二興氰酸_和 D-葡糖胺反應而得3,3’-D-葡_酵-1-基-1,1’-(4,4·-亞 甲基-二笨基）二臁· [ a ]20D -13.2° ( c 0.2 ;二甲亞 «Η ) * MS： ι/ζ 613.4 ( [M^H]*) ° B . 依實_例2.B.所述將3,3’-D-葡糖酵-1-基 -1,1 ’-(4.4’-亞甲基-二苯基）二鼷予Μ«[酸化而得 線--- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（210 X297公釐） 83. 3. 10,000 經濟部中央標隹局Μ工消費合作杜印^ A7 B7 五、發明説明（42 ) 1,1’- (4,4’-亞甲基-二苯基）-3.3' -(2,3,4,5,6-五-〇-磺酸基-D-葡糖酵-1-基）-二騸十納鹽，[cx]2°d -0.8 ° ( c 0. 5 ;水 > 。 鬣遒—SL12. A. 依實_例7.B.所述將1-(4-胺基苯基 )-3-(2,3,4,5,6-五-0-乙醢基-D-葡糖酵 1-基）-蘼和 對苯二甲藤二氣反1[而得H.JT-二-丨4-[3-(D-葡《I _ -1-基）-臁基]-苯基卜對苯二甲釀胺。 B. 依實》例2. B .所述將N, N ’ -二-[4-13-(D-葡耱酵-1- 基）-臁基]-苯基卜對苯二甲醮胺予M«t酸化而得Ν,Ν’-二 -[4-[3-(2,3,4,5,6-五-0-磺酸基4-簡_酵-1-基卜朦 基卜笨基]-興笨二甲醮胺十納應》[«]2°D -0.0° ( c 0.2;水>，》^:_/2 1781.0(重構》<>。 〇
SJfcJOA A. 依實廳例7.C.所述將卜（4- K基苯基 )-3-(2,3,4,5,6-五-0-乙 «I 基-D-葡糖酵-1-基）-臁和 反式丁烯二酸二氰化物反應而得Η,Ν’-二-[4-[3-(D-蔔糖 酵-1-基）-K基1-笨基]-反式丁烯二釀胺，1 〇t ]2°d -12.5。 （ c 0.2 ;二甲亞 » ) ，MS:醒/z 711 .4 (Μ，。 Β. 依實_例2.Β.所述將Η,Μ’-二-[4-[3-(D-葡糖酵-1-基 >-驄基]-笨基卜反式丁烯二釀胺予以《酸化而得1<,1(’-二-14-[3-(2,3,4,5,6-五-0-磺酸基-D-葡糖酵-1-基 )-蘼基]-笨基]-反式Γ烯二醮胺十納鼸* [α]2% +1.0° ~ 4 5 ~ I ^^^1 nn m. Is- - —τ n n^i· m i n ml I TJ —ϋ ------- ----- 、-0 髮 請先閱讀背面之.>t意事項再填寫本w } 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS Μ4規格（210X 297公釐} 83.3.10,000 A7 B7 第83111951號專利申請荼 中1T銳明喜锪TF苜（85年7月 五、發明説明（） 補充 年7弓7冷 _ 二- (3-D -葡糖醇-1-硫酸化而得（E ) - 4 , 4 ’ --E)-葡糖醇-1 -基）-硫 [a]SOD +2.0° (c 構Μ )。 升甲苯懸浮液加到 碳酸鉀/ 1 5毫升水溶液 分攪拌2 0小時，隨後減 矽凝膠上用水接著含遞 關液份濃縮並在真空中 (c0.5;水），MS:In/zl731.0(重構M)。 富倫例 Α. 依實施例9.Α.所述將4,4’-二異氰酸基-Ε- Κ -2 , 2 ’ -二磺酸二納鹽和D -葡糖胺反應而得（Ε ) - 4 , 4 '-二 -(3-D -葡糖醇-卜基-硫腺基）-茛-2,2’-二磺酸二納鹽， [α ]20〇 -16.4° (c 0.2;二甲亞碾），MS: m/z 860.0 ([Μ + Η ] + )。 Β . 依實施例2.Β.所述將（Ε)-4,4’ 基-硫腺基）-茛-2,2’-二磺酸予Μ 二-(3-(2,3,4,5,6-五-0-磺酸基 脲基）-茛-2,2’-二磺酸十二納鹽， 0 . 5 ;水），M S : m / z 1 8 8 0 . 5 (重 窗倫俐Μ A . 將1克對笨二甲醯二氯/15毫 1.92克N -甲基-D-葡糖胺/ 1.36克 中。將該反應混合物置於室溫下充 壓濃縮並於LiChroprep RP-Ιδ氧化 增量甲醇的水予K層析分離。將相 -D -葡糖醇-1 -基-Ν , (Γ -二甲基-對笨 | ‘裝 訂 i 線 (請先W讀背面之注意事項再填寫本頁) (c 經濟部中央標华局員工消費合作社印製 二甲醯胺，為無色晶體，[a ]2°D -7.4 亞碾），MS: m/z 521.2 ([M + H]”。 Β . Κ類似實施例1 . Β .所述將上面所得Ν , Ν '-二-D -葡糖醇 -1-基-N,Ν’-二甲基-對笨二甲醯胺轉化成H-二甲基 5 ;二甲 -N , (2 , 3 , 4 , 5 , 6 -五-0 -磺酸基-D -葡糖醇-1 -基 -46 - 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 308598 A 7 B7 五、發明説明（ 44 >對笨二甲藤肢十納豔* [ a ]2eD > ，MS:鼸/z 1541.0 (璽構 Μ > 。 14.2 (c 0.5 ;水 Α. 類似實豳例5.Β.用9-氣基-9Η-轉-2,7-二羧酸和Μ-甲 基-0-葡耱胺等得到9-氣基-911-薷-2,7-二羧酸二-[(0-葡耱_-1-基）-甲基_胺]*為黄色粉末，Ια]2% -2 ° (c 0.4;二甲亞磲），MS 623.4 ([Μ+Η]*)。 B. 以類似實豳例I.B.之方式將上面所得9-氣基-9H-U -2.7-二羧酸二-[(D-葡_酵-1-基）-甲基酿胺]轉化成 9-氧基-9H-II -2,7-二梭酸二-丨甲基-(2,3,4,5,6-五 -0-磺酸基-D-葡耱酵-1-基 >-鼸胺]十納_， ♦2.2° (c0.5 ;水）。 經濟部中央標準局Κ工消費合作.社印製 A. 依 N-甲基 -3,3'-♦35.5 ([M + H] B. 依 -3,3，-得到3,D-葡 • [« ] m η ) 實巋«8.A.所述用甲苯- 2,6-二基二興氰酸_和 -D-葡糖Κ反應得到3,3’-二-D-薷«»_-1-基 甲基-1 , 1 '-(甲苯-2,6-二基）-二 _ * [ a ]2°d ° ( c 0.2 ;二甲亞飆> ，US: _/z 565.4 *) 〇 實豳例2.B.所述將3,3’-二-D-簡糖酵-1-基 二甲基-1,1’ -(甲笨-2,6-二基卜二_予以碗酸化 3’-二甲基-3,3'-二- (2,3,4,5,6 -五-0-磺酸基 糖酵-1-基卜1,1·-(甲苯-2,6-二基）-二豳十納鼸 20D -1.6° (c 0.5 ;水），MS: _/z 1584.5 (重 -4 7 --------|批衣-------1T-----@ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本菸) 本紙張尺度適用中國國家標準（（’NS ) Λ4現格（2丨Ox 297公釐） 83. 3. 10,000 A7
i、發明説明（45 ) 奮崮供39 A. 用3.66克二笨基-4,4，-二磺釀籯/ 100毫升四籮丨夫喃 溶液處理7.25克D-葡糖R/ 22毫升1.0 Η氫氣化納》液。 於室》下播拌56小_後•分出水相鐘在5〇·〇於饞轉蒸發器 上澹緬。_鎗％用毎次》50*升的甲苯共«蒸發三次後· 用乙酸酐/¾靛予Μ齙化。依實豳例11.Α.所述予W處理 和鲔化而得聯笨基_4,4’-二磺酸二-D-葡糖酵-1-基_胺 • MS：鼸/z 640 ( [M-H] -) 〇 B. 依實麻例11.B.所述得_苯基-4,4’-二磯酸二-D- m «I酵-1-基釀胺予酸化而得馨笨基-4,4'-二磺酸二 -(2,3,4.5,6-五-0-磺酸基-D-葡糖釀-1-基釀胺 > 十 (請先閱讀背面之注意本‘項再填寫木頁 裝 納 _ ， MS:鼸/z 1661 ( 重構Μmm. m 4〇 經濟部中央標準局員工消費合作杜印掣 A. 依實_ « 11 . A.所述用4,4 ·-氧基-二-(苯碥釀氰） 與D-葡糖胺反應而得4,4，-氧基-二苯磺酸二葡糖β -卜基 _R，MS: */2 657 ([H + H]*)。 B. 依寅識例U . B.所述将4,4 ·-氣基-二笨磺酸二-D-葡糖酵-1-基麵銨予酸化而得4,4，-氣* -二苯磺m 二-(2,3.4,5.6-五-〇-磺_基-〇-葡_酵-卜基醮胺）十 納 ϋ·[α]20〇Μ.4" (cl.O ;水）。«U6J0UX A.用 0.68克 1-0-(4- K 基苯基）-2,3:4,5-二-〇-亞興丙 基-D- IH拉怕糖醇在5 *0®氣下於15毫升二氱甲烷中與 0.21克的對笨二甲釀二氰化物加上0.69«升Η乙胺金行反 、y6 -48- 83. 3. !0,〇()〇 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（2丨0Χ 297公釐 五、發明説明（ 46 A 7 B7 應：將該 蘸掉溶DI 進行層析 -D-阿拉 m/z 778. b. m 〇. 闸拉佑糖 氧豔_痦 50*C下攪 物放在嗔 五氧化钃 -1-基氧 澀合物置於室 後•將粗產物 分雛得到Η,Ν ’ 伯糖醇-1-基 4 (Μ+Η)*。 7 7 克 H . Η ·-二 _ -1-基氧基 液與1 . 0奄升 拌1 8小畤；加 水式興空中灘 上乾燥3小畤 基-苯基）-對 瀣下攫拌60小畤。於醺水式興空中 在《化砂»謬上用二«甲烷/甲酵 二-[4_(2,3:4,5· 0-亞興丙基 氧基）-笨基】-»笨二甲麵Κ · KS: -[4-(2,3.4,5-二-0-亞属丙基-|)-卜苯基]-對笨二甲釀R / 15毫升二 三氟乙酸加上2毫升蒸钃水等置於 入2 X 50毫升甲笨·每次»踌灌合 縐Μ贍置於50t；离真空中於 。得二-(4-D-W拉佑糖酵 笨二甲醜胺*直接用於下一步驟中 經濟部中央標隼局員工消費合作杜印家 C. 依實崮« I.B.所迷用0.3克的Ν,Η’-二-(4-D-«拉佑 糖醇-1-基氧基-苯基）對笨二甲酿胺麇三氧化磧三甲胺 複合物反應。如此得饔Ν,Η·-二-[4-(2,3,4,5,-四-0-確 酸基-D-阿拉佑_酵-1-基氧基卜苯基卜對苯二甲釀胺八 納 _ · MS: _/z 1432 (簠構 Μ > 。 實豳倒42 Α. 将0.β5克1-0-(4-胺基苯基）-2,3:4,5-二-0-亞颺丙 基-D- W拉伯_酵和0.16克ϋ,Η-黷基-二罅黷在15毫升四 氫呋嚙中的液痕《於室瀑瓤氣下攪伴1Μ、時。駸反靡混合 物蒸轚；Μ錄物用冰水處理•用醚萃取•合併_相同稀醴 酸和水依次萃洙· Μ臃酸縝說水•磡譫和蕉乾。得到 --------|批衣------ΪΓ-----.^ (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 49 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） 83. 3. 10,000 經濟部中央標隼局員工消贽合作社印裝 第83111951號專利申請案 由々銳明齊頁（85年7月）Α7 J7 五、發明説明（） :H翁 1,3-二-[4-(2,3:4,5-二-〇-亞異丙基-〇-阿拉伯糖酵 -卜基氧基卜笨基卜腺’其可用二氯甲烷/正己烷予以再 结晶，MS: m/z 673·4 ('[Μ + Η]Μ° Β.將 〇. 40克 1 , 3-二-[4-(2, 3 :4, 5-二-〇-亞異丙基-D-阿拉伯糖醇-1-基氧基笨基]_脲與三氟乙酸（50¾) / 1 5毫升二氧陸画以類似實施例1 2 . D ·方式回流播拌4小時 並處理起來。得到丨，3-11」4-0 -阿拉伯糖醇-1-基氧基_ 苯基）-腺，直接用於下一步驟中。r C. 以類似賁腌例I.B.方式用0.37克的1,3 -二-[4-D -阿拉 伯糖醇-1-基氧基-苯基卜腺與三氧化硫•三甲胺複合物 反應。如此得到1,3 -二-[4-(2,3., 4,5_四-〇-碌酸基- D-葡糖醇-1-基氣基）-笨基]_腺八納發· MS: <"/2： 1 328 (重 構Μ )。 苷Mb例43 A, 將0.995克對笨二甲酸-甲酯氯化物和0.756克4-甲 基-胺基-笨甲酸甲酯溶解於25毫升丙銅中並用0.691克的 無水碳酸鉀處理。將反應混合物置於室溫下播拌30小時。 之後，蒸乾反應混合物，刺餘物用水處理並滅出如此形成 的晶體。得到無色晶體形式的N-(4-甲氧親基-笨基）- N -甲基-對酞胺酸甲酯，MS: m/z 327 (M + )。 B. 將0.99克的Ν-(4 -甲氧羧基-笨基）-Ν -甲基-對笨二甲 -睦胺酸甲酯溶解於1〇毫升乙腈中，用10毫升1 Ν氣氧化 納溶液處理並將反應混合物置於室溫下报拌16小時。隨後 ，用1 Ν鹽酸將混合物酸化並濾出如此形成的沉锻物°將如 -5 0 - 本紙张尺度適用中國國家標準（CNS ) μ規格（210X 297公釐） --------~ d------ir-----(.il (請先閱讀背面之注意事項再填寫本κ ) 經濟部中央標孪局員工消费合作社印製 苐83111951號專利申請案 中玄說明軎倏IF苜（85年7月）五、發明説明（） 此得到的N-(4-甲氧基羰基-笨基）-N -甲基-對笨二甲一 醯胺酸直接用於下一步驟中。 C. 以類似實施例5.B.之方式，用N -(4-甲氧羰基-苯基 )-N -甲基-對苯二甲一醯胺酸和D -葡糖胺得到N - ( D - »糖 醇-1-基）-Ν’-U-D -葡糖醇-1-基胺甲醯基-苯基）-N’_ 甲基-對苯二甲醯胺，為白色粉末，MS: m/z 626.4 ([M + H] +)。 D . 依類似實施例1 . B .之方式將上歃所得H - ( D -葡糖醇 -1-基）- H’-(4-D -葡糖醇-卜基胺甲醯基笨基）-Ν'-甲基 -對笨二甲醯胺轉化為Μ’-甲基- Ν- (2,3,4,5,6 -五-0-磺 酸基-〇-葡糖醇-1-基）-^<，-[4-(2,3,4,5,6-五-0-磺酸 基-D-葡糖酵-1-基胺甲醯基）-笨基]-對笨二甲醯胺十納 鹽，[a]2。。 -5.7。 （c 0.6 ;水），MS: ra/z 1645.5 ( 重構Μ )。 窖觖例44 A . Μ類似實施例43.Α·和43.B.方式，用對笨二甲酸一 甲酯氯化物和4 -胺基笨甲酸甲酯得到無色粉末狀N - (4 -羧 基苯基）-對跃胺酸，MS: m/z 284.1 ([M-H]-)。 B. 以類似實施例6.A.之方式，用N-(4-羧基苯基）-對酞 胺酸和D -葡糖胺得到白色粉末N-D -葡糖酵-1-基 -fT-(4-D-葡糖醇-1-基胺甲醯基-笨基）-對笨二甲醯胺 ，MS: ra/z 612.4 ([M+H]+)。 C · K類似實施例1 . B .之方式將上‘面所得Η - D -葡糖醇-1 -
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝 -4 線 本紙張尺度適用中國國家榡隼（CNS ) A4規格（210X29：/公釐） 經漓部中央標集.局Μ二;;1:#八t irfti»來 A 7B7五、發明説明（49 ) 基-N’-(4-D-葡糖酵-1-基臍甲_基-笨基）-對苯二甲_ 胺轉化為H-(2.3,4,5,6-五-0-磺酸基-D-葡耱酵-1-基 >-Η’-〖4-(2·3,4,5,6-五-〇·碥酸基-D-蔔糖醇-1-基胺 甲醮基卜笨基]-對苯二甲鱅胺十納麵· [ α ]2。〇 -6· 1。( c 0.7 ;水），MS:鳙/z 1630. 2 (重構 Μ )(«LAJLii A, (Z) - 丁 -2-烯二嫌駿3-羧基-4 (4 -氯笨氧基卜苯釀胺 係得自HAYBR丨DGE CHEMICAL COMPANY LTD.其可用下述方 式製備： A. 1 · 將2-(4-氧苯氧基）-5-硝基 苯甲酸甲_用鈀/磺 作為觸媒，Μ氫在溶劑•如甲醇之中予以邐鼷成5 -胺基 -2-(4 -氯笨氧基）-笨甲酸甲該羅願步鼸也可Κ在四氯 化钃在鱷齅水癢液中成用醣化納在甲酵/水中•於龕瀛下 進行’使前述酯或自由2-(4- «[苯氧基卜5-硝基苯甲酸轉 化成5-蒙基-2-(4-«[苯氣基）-苯甲酸·釀後再於甲酵鑒酸 中加热勝其_化成為5-R基-2-M-氰笨氧基）-笨甲酸甲_ Ο A.2. 將5-R基- 2-U-氰苯氧基）-笨甲酸甲_與晒丁烯二 酸IT在溶麵，如二《甲烷或二甲基甲麵胺中•於吡啶或 4 -二甲胺基吡啶存在中反應得到（Z) -丁 - 2-烯二羧酸3 -羧 甲氧基-4-(4-氯笨氧基卜笨鶸胺，其可用氳氣化納或氫氧 化If水液液在水及第二種溶酾如甲酵，乙酵或乙騎等之中 進行€化而轉化成為（Z) - 丁 -2-烯二羧酸3-羧基-4- (4-氱 笨氧基卜笨_[胺•熔貼：224-226 t：。 308598 4^...1¾讀奸Λ;<....,'ί意參項再填蚱本. 裝 線 农紙度適用中國躅家檬窣（cn« )呒格T~21〇y 2«7^t 83. 3 ί 0,000 A. 7 B7 五、發明説明“） 讀先間讀背而-"嗇事峭^填心 B. 以類似實巋例5.B.之方式用（Z卜丁 -2-烯二觏酸3 -後 基- 4-(4-氯笨氣基）-苯酿胺和D-葡耱胺得到（Z)-丁 -2-嫌 二羧酸卜[4-(4-瘼苯氧基）-3 +葡耱酵丨-基胺甲醜基-苯基]釀胺4-D-葡耱醇-1-基_胺*為白色粉末* MS: /z 688 · 4 ( + ， C . M類似實豳例1 . B .之方式賻上面所得（Z) - 丁 -2-烯二 羧酸卜[4-(4-氱笨氧基）-3-D葡_醇-1 基胺甲鶸基-笨 基J釀胺4-D-葡糖酵+基釀胺轉化成為（Z>-丁 -2-烯二 羧酸l-L4-(4-氯苯氣基）-3-(2,3,4,5,6-五-0-磺酸基 -D-葡轆酵-1-基胺甲釀基）-笨基]-釀胺4-(2,3,4,5,6-五-0-磺酸基-D-葡_酵-1-基）-醮銨十_嬲* [α]2% -4e ( c 0. 5 ;水），MS ··瓢/z 1708.0 (重構 H }。 Γ 、-0 竄直lifi. A. 3’-羧基-4 -(4-氰苯氧基）-Γ二酸一釀替苯胺係得 自 MAYBRIDGE CHEMICAL COMPANY LTD.,其可依實_例 4 5 . A .所述Μ 丁二酸酐取代類了烯二酐而製供。如此得 到1<-[3-«基-4 (4-氯苯氣基卜苯基]-丁二_一_覿·培 線 點：226-228 υ。 經濟部中央標聲局：玲丄^費合作+社印^ B . Μ類似實豳例5.Β.之方式•用Ν -[3-羧基-4-(4-氯笨 氧基）-苯基]-丁二酸‘釀瞭和D -葡賴胺得到Hl-[4-(4-氯 苯氧基）-3-D-葡耱酵·卜基胺甲_基-笨基]-N4-D-葡轆 酵-1-基-丁二釀胺•為白色粉末· MS:鼸/z 690.2 (IΜ♦HJ♦)。 C. 依類似實豳例Ι.Β.之方式將上面所得Nl-[4-(4-氯笨 -53- 8.1 3. 10.000 本紙沭尺度過用中國國家標嗥（) \4規鵪（公t 308598五、發明説明 A7 B7 51 Μ 濟 邹 tb 央 標 氧基）-3-D-葡糖酵-1-基胺甲酾基 笨基]-N4-D-葡糖酵 -1-基-丁二釀胺_化成Hl-[4-(4_-氯-笨氣基卜3-( 2,3,4,5,6-五-0-確酸基-0-葡耱醇1-基胺甲釀基）-笨基 ]14-(2,3,4,5,6-五-〇-磺_基-〇 葡幢酵-1-基）-丁二 鏞胺十納 _，[a]2% -4.6° (c 0.5 ;水）· MS: ι/ζ 1710.5(重構K)。 A . (Z) - 丁 -2-烯羧酸3-羧基-4-(2-甲氣基乙氧基卜笨釀 胺悌得自 MAYBR1DGE CHEMICAL COMPANY LTD.其可依下述 方式製備： A.I. 用2-羥基-5-硝基苯甲酸甲_興卜溴-2-甲氧基乙 烷或4 -甲笨磺酸2 -甲氧基乙_在_ >如鑛酸鉀*氫化納成 甲醇化納等•於溶» *如甲酵或二甲基甲釀胺等之中，及 离瀣之下縛化成2-(2-甲氧基乙氧基>- 5- ««基笨甲酸甲_ 。其於黼後依實嫵例4 5 . A . 1 .和45 A . :2 所述轉化成 (Z)-丁 -2-烯二羧酸3-羧基-4-(2-甲氣基-乙氧基）-苯基 釀胺，熔點：202 -205 T:。 B . K類似實雎例5 . B之方式*用（Z卜丁 -2 -烯二羧酸3 -羧基-4-(2_甲氧基-乙氧基卜苯基釀胺和D-葡轆胺得到 (Z) -丁 -2-烯二嫌_〗-D -葡耱酵-〗·基鏞胺4-C3-D-葡糖 酵-1-基胺甲鼸基-4-(2-甲氧基乙氧基卜笨基]-釀K ·為 白色粉末，元素分析· C2eH41Hs〇lls X 1.1 Η20 ，計算值 :C = 47.65Χ, H = fl.64X, N =6.IU ;實测值：C = 47,47X , Η = 6.65X , N =6,46X 。 靖€閲讀背而·::.'ψβ〕净項^靖 裝 線 费 /'.V VI 竹 Ο 印 54 夂紙張尺度適用中國阈家標萆（Γ NS 'Μ4規格i: ::: 10 公f ; 83 3. 10,000 A 7 B7 五、發明説明（52 ) C. 依類似實豳例1 .之方式W上面所得（Z) -丁 -2-烯二 梭酸1-0-葡耱_-1~基薩胺4-丨3-0 葡_酵-1-基齩甲釀 基- 4-(2-甲氧基乙氧基）-笨基]-釀胺轉化成（Z卜丁 -2-烯 二羧酸卜（2,3,4.5,6-五-0-礪酸基-D-葡轆酵-卜基 >-醣胺4-[4-(2-甲氣基~乙氧基）-3-(:2,3,4,5,6-五-0-磺酸基-D -葡糖酵-卜基胺甲豔基苯基]-醣胺十納Μ， ta j20〇 -2.7° ((：0.6;水>*»^:鼸/2 1655.5 (重構 -裝 Μ )。 A. 對1 .0克（Z卜丁 2-烯二羧酸1-D-葡耱酵-1-基醜胺 4-1 3-D-蔔轆酵-1-基胺甲釀基-4 (2 -甲氧基乙氧基）-苯 基]胺/ 8毫升水溶液用100毫克披《碳黼媒（10X)處 理並在氫氣圏中氳化2小畤。之後，濉掉觴媒並將_液冷 凍乾嫌。得到灰色粉狀m-D-葡耱酵-1-基- N4-[3-D-葡 糖酵-1-基胺甲鱅基- 4- (2 -甲氧基·乙氣基）-笨基]-丁二 鼸胺 * MS : */z 638 . 4 ( [M + H 丨”。 線 B . Μ類似實麻例I.B.之方式將上面所得N1-D-葡糖醇 -卜基-H4-13-D 葡轆醇-1-基胺甲醜基-4-(2-甲氧基-乙氣基 > -苯基]-Γ二鼸胺縛化成N1 14-(2-甲氧基-乙氧 基）-3-(2,3,4,5,6-五-0-磺酸基-D- _糖»-1-基胺甲 釀基）-苯基]-N4-(2,3,4,5,6-五-0-確酸基-D-葡耱酵 -卜基>-丁二醢胺十納鼸，丨cM -2. 4° ( c 0.5 ;水 > * MS: _/z 1657 ‘ 5 (重構 Μ )。 «LJLM.11 -55- 本紙張尺度適用中國國家標準（) \4規格（：:10 < W公f I 81 3 !0,0(»0 308598 ‘‘、η Β7 五、發明説明（53 ) A. 將1.07克4-(4-羥基-苯基）-笨甲酸，2.8克無水碳 酸鉀，0,65克二（4 -鑛笨基>_和70毫克的二瓖己-18-冠 BI -6(dicyclohexan〇-18cro»in-6)等鼸浮於 18毫升 1，3 -二 甲基-2 -味唑啶二矚中並於籯氣下，在1 50 t:攪拌6小畤 及在175 績攪拌3小畤。之後將反應混合物傾例在乙酵 中•籌出離析晶黼並用乙酵/醚洗。然後將如此得到的粗 產物在LiChroprep RP-181·用水•接蓍含逐增量甲酵的水 進行曆析分離。將相U液份蕉發後•在丨N譲酸中短暫鮝 沸再M0.8微米钃_累籌紙遢濾得$1無色粉末 4’-[4-U-(4’-羧基~馨苯-4-基《基卜苯磺薩基]-笨氧 基]-聯苯-4-羧酸，MS: n/z 641.2 B. 以類似貢嫵例6.4.之方式*用4’-[4-[4-(4’-羧基- 聯苯-4-基氧基）-苯磺醮基]-笨氣基笨基-4-羧酸和 D -葡糖胺得到4’ [4-丨4-(4’-1)-葡糖W1-基胺甲釀基 >-驊笨-4-基氧基]-苯磺鑣基]-笨氧基卜_苯-4- «酸 D -葡糖酵基麵肢•其亶接用於F —步驟中。 C. K類似霄嫵例I.B.之方式將上面所得 4’-[4-[4-(4’-D-葡__-1-基胺甲釀胺）-騄苯-4-基氣 基]-苯磺齷基]-笨氧基卜_笨-4-樓醵D-葡耱酵-1-基_ 胺轉化為 4 ’ - [ 4 - 1 4 - [ 4 ' - ( 2 , 3 , 4 , 5 ,(> -五-0 -磺酸基-D -葡 耱酵-卜基肢甲醮基）-_苯-4-基氧基卜苯基磺釀基]-苯 氧基]-馨笨-4-羧酸2,3,4,5.6·五0-磺酸基-D-葡耱酵 Μ -基釀胺十納 _ · ί a ] 20D - 4 , 3 ’ （ c 0.6 ;水）· HS : _/z 1989.0 (璽 _ Μ > 。 4先閲讀背Ife-la意事項再填ί '—. 、=° ___線 本紙張尺度!ί用中國國家標準（ΓΝ—S ) Α4規格（2U) ..: :1(广.公筹） K3 3. !0,()00 經濟部中央標准局：Μ消費合η吐印¾ A7 _________________五' 發明説明（54) 竄1盥丛 A. Μ類似實豳例5.B.的方式，用5,5·-(亞甲基-二-氧 亞甲基）-二-玦嚙-2-羧«(和D -葡耱胺得到白色粉末狀 5,5，-(亞甲基-二-氧亞甲基）-二-呋_-2—嫌酸二-1)-_ 糖酵-1-基鼸胺，MS: _/z 623.4 ([Μ + Η]Μ。 Β .以類似實腌例ι.Β.之方式賻上面所得5,5·-(亞甲基-二-氣亞甲基）-二-呋囀-2-羧酸二葡轆醻-l-基醮 胺_化為5,5，-(亞甲基-二-《基亞甲基卜二—呋嚙-2-羧_二- (2,3,4,5,6-五-〇-磺酸基_D_葡糖酵-1-基_ 胺）十納 _，[ α ] 2〇ι，-2.2。 （ c 0.6 ;水 > · MS :鼸/ζ 1642.5 (重構 Ν )。«JOLM. A .將 3 · 1 5 克 1 - ( 4 -胺基笨基〉—3_ (2，3，4，5，6 -五 _0_ 乙 _基-D-葡糖醇1-基> ® (參看實崮例7.B.)和0.63克 单酸二齷替畔疃在30*升丙鑭中的溶液置於室軀下攪拌2 小畤後蒸發酴物在氧化矽-«醪上用二氯甲烷/興丙 «進行蘭析分雛得到H,H，-二_丨4_[3-(五-0-乙鶸基-D_ 蔔糖醇-1-基卜脲基j-笨基卜草_胺，-21.2 ° (c 0.5 ;氰仿 > · KS: */ζ Π05.7 + B. 將上面所得Η,Η·~二-[4-[3-(五-〇-乙醜基-D-葡糖 _-1-基卜臃基j-笨基]-萆_胺瘠《於室瀣下溶解在含有 1毫升2%甲酵化納的甲酵溶液中4小畤。抽氧瀛出所得沉 鎩物，用甲醇和醚洗鸛後，在60*C乾蠑之。得到H,Ν’-二 -[4-[3-(〇-葡_酵-1~基卜顧基]-笨基卜草豔胺， -57- Γ紙張 Η 度遍用中 ^ - 〇,:29ϋ , 83 3 1(),0()() 对先閱讀背而之·;ί意事項冉嗔S本， -裝 τ -.--° ---.it 五、發明説明（ 5 '5 A? B7 [α ]2°〇 -15.4 " (c 0.5;二甲亞》) ， MS: ι/ζ 6 8 5.2 ( [ Μ + Η]* ) ° C . 依實豳例1 . B所述將H , IT -二-[4 - I 3 - ( D -葡糖酵-卜 基 >-朦基〗-苯基]-草鐮肢得到Η, Ν’-二-14-3 [( 2,3,4,5,6-五-0-確酸基-D-葡糖酵-卜基）-醣基]-笨 基]•单釀胺十 »!!«，[a]20D+3.6 ‘ （c0.5 ;水 > · MS:疆/z 1705.5 (重構Μ )。 A. 依實豳例2.A.所述用Z-M-4,4-二後酸和三（羥甲基 卜胺基甲烷反應得到Z -芪-二嫌酸二-(2 -羥基-1 , 1 -二-理基甲基-乙基釀胺）· MS: /;; 475.4 ([M + H]*)。 B. 依例I.B.所述將Z-M-4,4-二後酸二- (2 -羥基 -1,1-二-羥基甲基-乙基黼胺）予以毓酸化而得Z-茵 -4,4’-二嫌酸二- (2 -羥基磺黼基-氧基-1,1-二-羥磺釀 氧甲基-乙基釀胺）六納鼸· MS: */z 1086.8 (重構Μ ) 讀先閱請1r面vi.f.,i'事項再填.Ki _ 裝 經濟部中央標嚷局Μ * JLfiLSJL i. 将18.2克5 -羥基 興苯二甲酸溶於300橐升甲酵中加 t5毫升磺酸（96 X)後·攪拌囲流18小畤。於冷卻到5 υ 用飽和碳酸氫納溶液將混合物綢鏊到出8·再置於嘖 Κ式輿空中蒸掉甲酵。將興相_餘物用二氯甲烷萃取盡； 每機相以磙酸鎂脫水* β籌和濃鏞。得到5 -羥基興笨二甲 瘦二甲醱•其可用二氯甲烷/正己烷予Μ再結晶•熔點為 線
159-161 V μΊ 资 ff ^ η 1 ¥ * 5 8 ~ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) \4現輅（2丨OWn公f :! 83 3 !0,!)00
A
經濟郎申央標芈局肖工消f合作杜印¾ 1、發明説明（％ ) 将1.043克固艚«氮二菝酸二·第三丁酯於-10 t下 *加到0.690克5-羥基-興笨二甲酸二甲醮/ 0.582克_ 笨-4-基甲醇/ 1 . 182克三苯膦/ 40毫升四氳呋_溶«中 °將所得反應混合物置於ο υβ氣下攫拌一小畤·接蕃在 室邋下讀攪拌16小畤。之後·繾籌反應應合％ ·用二氯甲 烷洙該《瘺殘餘物並將禳液蒸乾。將如此得到的《9餘物置 於氧化矽凝膠上用二氱甲烷進行磨析分雕。得到5-_笨基 -4-基甲氧基-興苯二甲酸二甲釀·_.ρ. U8-1191C。 C. 将1.03克5-_苯基-4-基甲氧基-_苯二甲酸二甲釀 置於12毫升1 Η氬氧化納»液和6毫升乙請中•於室纒下 携拌16小畤。賻反廳灞合物減壓灞鏞•用水稀釋· Μ稀 溶液酸化並遢籌。如此得到5-_笨-4-基甲氧基興 笨二甲 _，MS: _/z 347,3 ( IM-H] >。 D. 以類似實_例θ. A.之方式用5-_苯碁-4-基甲氧基麇 笨二甲酸和D-葡糖K得到白色粉末的5-馨苯基-4-基甲氧 基-Ν,Ν·-二-D-葡糖醇-1-基興苯二甲_R · MS:瞧/z 675.4 E. W類似實巋例1 . B.之方式將5-_苯基-4-基甲氧基 ~H-D-葡糖酵-1-基興笨二甲_胺換化成5-_笨基-4-基甲氧基咄，》|，-(2,3,4,5,6-五-0-_酸基咄-葡糖醇 -卜 *)-颺笨二甲 _ 胺十 _!!·[«] =*% -6.5。 ( c 0.8 :水）。 mJtLSLAL· A. 依寅豳例3· A.所述將4·4’-伸乙炔基二苯甲酸 _ 5 9 _ 41閲讀背而之ίτ意f項冉填6,.
灰紙依巧廋通用中國國家樣率 (、NS ) Λ4現格（2Η)，2(厂公釐 81 3 10,000 对濟部中央標聲^择.:!-消費"件.^印?? A7 B7五、發明説明（57 ) (Tetrahedron Lett. 32, 31 1 7 ( 1967))和 D-葡*IR 反應 得到4,4 ·-伸乙炔基二苯甲酸二-D 爾- 1 -基酿胺， [α .1 z ° D -3.2° ( c 0 . 5 ; DMS0) · M:S :鼸/z 593. 5 ([M + H”）。 B . 依實_例2.8.所述將4,4'-伸乙炔基二苯甲酸二-0-葡耱酵-1™基釀胺予Μ确酸化而得4,4’-伸乙炔基二苯甲 酸二-(2,3,4,5,6-五-〇~磺酸基-〇~__酵-1-基釀胺） 十納蘭，[α ] 2°β -5·6° ( c 0,5 ;水）· MS: _/ζ 1613.0(重構 Μ)。 «LSfejBLSi A. 對0.4克二（4 -羥基笨基 > -甲烷/β毫升乙_溶液於 觎氣下用0.3克粉末吠碳酸鉀和0.4克澳乙酸第三丁_予 Κ處理兹在室覼下攪拌2.5小畤。醣後，再加入0.13克的 痍乙酸第三丁 _ •並賻所得灞合I»置於室瀟下攪拌70小畤 。之後將反應滬合物罐緬鎗勝剩餘物在氧化矽凝膠上用二 氰甲烷/_(95:5)靥析分雛，因而得到4,4’-亞甲基-二 -苯氧基乙酸二-第ί 丁 _ •為無色固騸，MS : »/ζ 428(ΙΜ]令> 。 Β . 對1.0克4,4’-亞甲基-二-笨氣基乙酸二-第三丁 _ / 18毫升二氧除圆溶液•用3毫升三氟乙酸和3毫升水 處理並在110 t：攪拌8小畤》随後•濺鼸反應混合物 > 再 用水處理。譫出雛析出來的晶髑·而得到焦色固M4,4'-亞甲基-二-笨氣基乙酸· MS: _/z 316 ([M]*)。 C. K類似實豳例6.A.之方式•用4,4’ 亞甲基-二-笨 -60- 讀先閱讀背而::;,惠泰."1再續S 4 . '裝 Γ -° 線 本紙張度適用十國國家標準（ΓΝ8 ,ι Λ4現格（2,〇,·‘ ：<_>7公》) S3. .V 10.000 五、發明説明（ 58 A7 B "Γ 氧基乙酸和D -葡耱胺得到Η-D -葡糖酵-1-基-2-[4-(4-D-葡糖_-l-基齩甲醮基甲氧基-苯甲基卜笨氧基]-乙_胺 •為無色國讎· MS: ·Ζζ 665.3 ([H + Nal”。 D. M類似實崮例1·Β·之方式•將上面所得N-D-葡糖酵 -1-基-2-[4-(4-D-葡糖》-1-基-R甲β基-甲氧基-笨 甲基）-笨氧基卜乙醯胺轉化成Η-(2,3,4.5,6-五-0-磺酸 基-D-葡鑛酵-1-基 >-2[4-[. 4-(2,3,4,5,6 -五胺 基-D-葡糖» -1-基肢甲醢基甲氧基卜笨甲基]-苯氧基 卜乙 _R 十納匾，[«]2%+5.4° (c0.5 ;水），MS: /z 1663 · 0 (重 _ Μ )。 A. 對0,98克（Z)-3丨3-_苯基-4-基氧基-申基 4~[(Z )-3-羧基-丙鍚釀基胺基]-笨基胺甲醮基]-丙鴆酸 / 10毫升二甲基甲_胺賺浮液在0-5 ·嫌除瀧氣之下， 用0.5毫升4 -甲基嚅啉處理並充分攫拌10分鏟。之後.加 入0.75克國讎2-« -4,6-二甲氣基-1,3,5- Ξ:畊，並在 ^5 下將反應混合物再攪拌2小畤。於加人0.75克D-葡 後*在室湩下，將所得港1合物再攫拌18小畤。然後， _反應钃合物用水釋數倍並在40 -50 t:滅Κ蒸乾。孵所 得粗產物在LiChcroprep RP-18氧化矽凝膠上用水•接著 $含《增最甲酵的水予Μ暦析分艨。在將相闢液份蒸發且 在50C臭空中乾嫌後得到（Ζ)-丁鴆二酸（Ζ)-[3- _苯-4-»氧基甲基-5-(3-D-葡*_-1-基胺甲釀基-丙嫌酿基胺 笨基麵胺]-D-葡糖醇-1-基_較，為裼色粉末，MS: ~6 1 讀先閱讀背面-::.^..意事哨^:填^..4·,. -I丨裝
X 線 乂度適用中國國家螵举― (.NS ) Λ4规格（2i〇\ W公着 8；! 1 10,000 308598 五、發明説明（59 ) /z 835.2 ([M4a]*>。 請先閱#背面.:;-'';.1意_4^邛朽衣- B.依類似實崮例I.B.所述騁上面所得（Z>-丁嫌二酸 (Z)-[3- _苯-4-基氧基甲基-5-(3-D-»«l»-l-基胺甲 鱅基-丙烯酿基瞭基）-笨基鼸胺卜〇-葡糖酵-1-基___ 化成（Z > - 丁烯二酸（Z ) - [ 3 - _苯基· 4 -基氣甲基-5 - ( 3 -( 2,3,4,5,6-五-0-磺酸基-D-葡轆酵-I-基胺甲醜基>-丙»釀胺基]-笨基醮胺〗-(2,3,4,5,6-五-〇-額酸基-D-麵糖醇-1-基）-醯胺十納鼸，ί«]20〇 -3.4° ( c 0.5 ； 水 > · MS: ·Ζζ 1834.0 (重構 Μ )。 Γ •V一° 線 A. 將0.581毫克5-( _笨-4-基氧甲基）·笨-1,3-二胺 ，0 · 4克顚丁《二_酐，40毫克的4 -二甲胺基吡啶和〇.β 毫升的三乙漦等置於18毫升二籯甲烷中•於《氣下播拌 18小畤。之後•将反廳灞合物濃縮。剩錄用水處理鎗用 乙酸乙_萃取。之後.經由添加〗Ν鼸酸而從水相中分雛 出產物。於邊譫和乾燦之後得到褐色國齷（Ζ卜3-[3- _苯 -4-基氣甲基-5- [ (Ζ)-3-羧基-丙嫌醢基胺基）-苯基-胺 甲釀基]-丙烯酸· MS: /z 4 8 5 . 3 ( [ Μ - Η]-)。 M濟部中史標"局員工^'#合^::.狂印$1 Β· 對0.94克（Ζ)-3-|3~ _苯基-4-基氣基-甲基 -5-[<Ζ>-3-嫌酸-丙烯釀基肢基卜苯基胺甲釀基]-丙烯酸 在10奄升二甲基甲醜肢中的懸浮液在，排除灞氣之 下*用0.45毫升的4-甲基噶_處理並彍烈攪拌1〇分鏟。之 後•加人0.702克的固黼2-縝-4,5 -二甲氧基-1,3,5-三 明Μ将灞合物在0-5 t：下再攪拌2小畤。於添加0.727克 83 3.. 10,000 本紙張歧賴巾關轉準（（..NS丨 A7 B7 i、發明説明（60 ) D-葡《[R後，孵所得灌合物置於室《下再攪拌18小畤。之 後•用水稀釋反應混合物數倍並在40-50 *C下滅β蒸《 * 用40毫升吡啶和50«升乙酸酐予Κ處理並再攪拌1Μ、畤。 接蓍•再勝反應混合物濃鏞及用冰水和1 Ν _酸處理。濉 出如此得到的沉澱物並在氧化矽»«上用二氛甲烷/興丙 β»蟾行《Τ析處理。如此得到褐色固黼（Ζ)-丁烯二羧酸（Ζ) 卜[3- _ 笨-4-基氧基-甲基-5 [3-(2,3,4,5,6-五-0-乙釀基-D-葡糖酵-1 基瞭甲_胺）-丙烯醜基胺基]-笨基 _胺]-4-(2,3,4,5,6 五-0-乙醜基-D-葡_酵-1-基鏞 胺）· HS : ·，ζ 1250,6 (IM + MHD。 C.將 0. 188 克（Ζ卜丁 烯二羧 _ (Ζ)-1-[3- _ 笨-4-基氣 甲基-5-[3-<2,3,4.5,6-五-0-乙麵基-D-葡糖齡-1-基R 甲_基卜丙烯麵基胺基]-笨基_胺]-4-(2,3.4.5,6-五 -0-乙釀基-D-葡糖酵-1-基_較）在15毫升乙醆乙_中 的溶液置於氬氣_中，加人30毫克坡《磧（10X)予以檄底 地氬化。之後· cal itelft «反應濯合物並予Μ濃鑲。 如此得到無色固钃Ml ( 2 , 3 , 4,5,6 -五-0 -乙釀基-D -葡耱 醇-1-基卜 H4-[5-_ 笨-4-基氧甲基 _3-【3-(2,3,4,5.6-五-〇-磺酸基-D 葡耱酵-1 -基瞭甲鼸胺）-丙烯_基胺基 J-苯基]-了 二麵 R，MS:鼸/z 1 259.7 ([M + Ua]”〇 °· 用1〇毫克焦水碳酸納處理〇·17克Hl-(2,3,4,5,6-五 -0—乙醮基-D-匍耱賻-卜基）-114-15-_笨-4-基氧基甲 基-3-13-(2,3,4.5,6-五-〇-乙醜基-D-葡耱酵-1-基胺 甲_胺卜丙》_基胺基卜苯基卜丁二醜胺/ 10毫升甲醉磨 -63- 本紙張尺度通用中國國家標準（（，NS ) ^規格（2丨〇>:29?公釐丨 83 I 3 0,000 "先閲讀背面之注意_項再續寫本 裝 --° 線 A 7 ΒΊ 五、發明説明（61 液並在室灌下攪拌隔夜。濾出如此形式的沉澱物並用甲》 洗。如此得到Nl [5-聯苯-4-基氧甲基- 3-(3-D-葡耱醇 -1-基胺甲《[基-丙釀基胺基）-苯基]-N4-D-葡糖酵-卜 基-丁 二釀胺 * 為褐色固 _ * MS: ·Ζζ 8 39.6([M + Na]*>。 E . M類似實豳例1 . B .的方式將上面得到的N 1 - [ 5 - _苯 +基氧甲基-3 (3-D -葡轆縛-1-基覼甲酿基-丙鼸基胺 基）-笨基]-Μ 4 - D -葡_酵-卜基-丁 ：：釀胺轉化成ΪΠ - [ 3 -曝 笨-4-基氧甲基-5-[3-(2,3,4,5,6-五-0-磺酸基-D-葡 糖酵-1-基胺甲釀胺）~丙釀駭基卜苯基]-Η4-(2,3,4,5,6-五-0 -磺酸基-D 葡糖酵-1 -基卜丁二釀該十納鼸·丨α J 2 ° 〇 -4.4* (c 0.5 ;水）· MS: */ζ 1837.5 (重構 Μ 實巋例58 A . 將1.1克的《化3,5 -二鸸基苯甲基· 0.85克的4 -羥基 職苯及0.7克畑分碳酸鲆在10«升乙騎中的绲合物在50TC 籯氣下加熱2 . 5小畤·_後囲流加熱8小畤之後· β濾 該混合物並將濾液濺鏞。將如此所得殘餘物置於氧化矽凝 濟 部 央 標 局
銷1閲请背面-.•',意事項4填{"!本G 訂 線 腰上用二《甲烷/己烷（9:1)進行析分_ 如此得到黃 色固》4-( 3,5-二硝基-苯甲氧基卜_笨；元素分析 01βΗι^Η2〇β ·計算值：C = 65.14V, H = 4.03X, N = 8.00Χ;實测值：C = 64.84Χ, Η = 4·04ϋ， N = 7.79Χ 。 Β . 將2.65克4-(3,5 二硝基-苯甲氧基）-_笨/ 30毫升 乙酸乙ft置於氰氣鼷中加入200毫克的氧化鉑予以撇底地 f 合 竹' -fh t 64 本紙張尺度適用中國國家標準Π·ν； } .\4呪格2!0> 公f ) 8 3 3. ](),0()0 ^濟部^央^准^只工^費合作权印"- A 7 B·， 五、發明説明（62 ) 氬化。之後·以〇丨(；8丨〖1^«濾反臟潘合物並將譫液濃縮。 將刺餘物Μ醚/己烷予以再结晶；如此得到無色晶_形式 的5-( W苯-4-基氧甲基）-苯-1 , 3 二胺· MS : _/ζ 290 ([M] *：>。 C . 對1.0克5 -(聯苯-4-基氣甲基 笨-1,3-二K/ 25毫升四鬣呋_溶液用0. 97毫升的三乙胺和690 «克的三 光氣在氬氣及同畤間水冷卻之下處理•随後在室瀣下攪拌 4小時。之後，將混合物《濾。將_餘物濃鏞*溶解於 20毫升二甲基甲釀胺中*用1.3克藺轆肢處理並在室溫下 擾拌18小時。然後•再將混合物濃鏞，用50毫升吡啶和 50毫升乙酸酐處理並再播拌18小畤。接替*再將反應混合 物溻縮*用冰水和1 Η鹽酸處理鎗用二籯甲烷萃取。二氱 甲烷相Κ醣酸«脱水後灕鏞。刺餘物在氧化矽礙膠上用乙 _乙_暦析分雛 之後，將產物液份溶解於25毫升甲酵和 10奄升四氬呋晴之中*用1毫升1莫耳钃度的甲酵化納1 甲酵溶液處理益在室溫下欖拌18小時。然後* *出難析出 來的沉濂物且，為了進一步純化，再用25毫升吡啶/ 25毫 升乙酸酐予Κ釀化。粗壅物在氧化矽«謬上用二氯甲烷/ 異丙酵（91:9)進行暦析分離。如此得到鳜色發泡物3,3'-二-(2,3,4,5,6-五-0 乙_基-!)-葡_醇-卜基 )-1 , 1 ' - ( 5 賺笨 4 -基氧甲基-苯-1 , 3 -二基 > -二酾· MS:画/z 1142.6 (mi，）。 D .對 0.68克 3, 3 · - - (2, 3 , 4 , 5, B-五 0-乙麵基-D-葡 耱酵-1-基）-1,1’-（5-_苯-4-基氧甲基-苯-1,3-二基 -6 5 ~ ji Is» I- : - -! —i I -! 士^-- m I— - -...... 1-- ri I. . J » - _______ 1^1 (蜻c閲讀背而之."A事項"'"‘."，-^ y 本紙張兄度適用中國國家標準（CNS | \4規枱（2Κ)_Χ297公鍰） 83.3 10 0(H) 第83111951號專利申請案
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 )-二脲/ 10毫升甲醇/ 10毫升四氫呋喃溶液用0.5毫升1 莫耳澹度甲醇化納/甲醇溶液處理並在室溫下攪拌2小時 。之後，濾出離析出來的沉澱物；如此得到無色固體 3,3'-二-D-葡糖醇-1-基-1,1 ’-(5-聯笨-4-基氧甲基 -笨-1,3-二基）-二脲，MS: m/z 705.4 ([M+H]*)。 Ε· 依類似實施例1·Β.所述將上面所得3,3’-二-D-葡糖 醇-1-基-1,1 ’-(5-聯苯-4-基氧甲基-笨-1,3-二基 )-二腺換化成3,3’-二- (2,3,4,5,五-0-磺酸基-D-葡 糖醇-；i -基）-1 , 1 ' - ( 5 -聯笨基-4 -基氧甲基-笨-1 , 3 -二 基）-二腺十納鹽，[a]20。-0.86 ° (c, 0.7 ;水）， MS： m/z 1726.0 (重構 Μ )。 啻施例59 A . 將3.00克2,3 :4,5 -二-0-亞異丙基-1-0-(4 -甲基苯磺 醯基）-D -阿拉伯糖醇，0.94克9,9-二甲基-91^- -3,6-二 醇和5 . 38克碳酸鉀等置於130毫升二甲基甲醯胺中回流播 拌3小時。用冰水處理反應潖合物並用二氯甲烷萃取。將 合併二氯甲烷相以硫酸鎂脫水並濃縮。之後，將粗製產物 置於氧化矽凝膠上用己烷，二氯甲烷和甲醇等予以層析分 離。得到2,3:2’，3':4,5:4',5'-四-0-亞異丙基 -l，l’-0-(9,9-二甲基- 9Hh> 山-3,6-二基）-二-0-阿拉伯 糖醇，MS: m/z 655 ( [M-CH3]*)。 B.將 1.80 克的 2, 3:2·,3’ ：4,5:4’，5’-四-0-亞異丙基 -l，l'-0-(9,9-二甲基- 9H~〇 山-3,6-二基）-二-〇-阿拉伯 糖醇與12毫升三氟乙酸（50¾水中）在70毫升二氧陸園中 - 6 6 一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） --------^ .裝------訂------線 (讀先W讀背面之注意事項再填寫本頁) ___ίΓ 五、發明説明（64 ) 回流攪拌3小畤。於冷卻到室灞後，賻該濯台物鱺嫌•用 50毫升甲苯處理_餘和兩次並再予Μ濃纗；將如此所得刺 餘物》取在50«升水中，在室瀑攪拌一小畤，然後冷卻到 10它並1»»出。於50¾下Κ五氣化_乾嫌後得到 1,1·-0-(9,9-二甲基 9Η- ^-3,6-二基）-二-0-阿拉伯糖 酵；iR (KBr· c«T*); 3 394，1& 13 - 1 5 0 2，1 262，1180, 1041 « 833 〇 C. 依類似實嫌例l.B.所述用1.02克1,1 ’-〇-(9,9 -二甲基 -9 H 3.6 -二基）-二-0 -阿拉佑糖酵輿三氣化磓•三甲 胺複合物反應。如此得到2,2’，3, 3’.4,4’，5,5'-八-0-磺 酸基-1 , 1，- 0 - ( 9 , 9 - 1 甲基-9 Η -1 山-3.6 -二基卜二-D -阿 拉伯耱酵八納_，MS:鼸/z 1 327.5 (璽構Μ )。 實 A. 用〇. 44«升的4-甲基嚅啉在0-5 t；及排除瀰氣下處理 0.47克3,6,9 -三氧鐮f 一烷二酸/ 10«升乙騁溶液並強烈 攪拌10分鐮。之後，加入0.70克國黼2-氯-4.6-二甲氧基 -1,3,5-三畊並將該混合物置於0-5 T；下再攪拌2小畤。 之後*加人〗.29克卜ϋ-(4-胺基笨基卜2,3:4.5-二-0-亞 興丙基-D-阿拉伯糖酵/ 30毫升乙_ /二甲基甲醮胺 (2 : 1)並将混合物置於室霣下再攫伴1 8小畤。於高興空中 蒸掉溶_後•將剌餘物在氧化矽凝膠上用二氯甲烷和甲酵 進行暦析分難。得到3,6,9 -三氣濉十一烷二酸二 -14-(2,3:4,5-二-0 亞_丙基-D- W拉伯糖醇-1-基氣 基）-苯基 _ 胺〗.MS: */z 833 彳 ίΜ + Η]”。 -6 7 - 农紙》尺度··《用中國Η家標每（（、NS ,〜4㈣（加..,:297公缝) 8 i ：V 10,000 4先閱讀评衙--;1:惠事項""$木， .裝 線 .¾ 濟汛屮央標*局；3:1.11!'八；什-;;,5;?;'
第3 3 ϊ Π 9 5丨號專和申3 S ϋ A 7 B7 l ：i. 五、發明説明（ i!$i； ； Η ' -fr
B . 依類似賁施例 --烷二酸二-ί 4 - ί : 醇-卜基氧基）-苯 雜十一垸二酸二-i ； I R ( K B r , cm 1 112，1 0 4 3 - 8 2 5 C . 依類似賁施例 1 2 .丨）.之方法用1 , 1 2兑3 , 6 , 9 -三氧雜十 ,3 : 4 , 5 -二-ϋ -亞異丙基-[-阿拉伯楗 基醯胺]反應及處理 得到3，6 , 9 -三氧 4 - D _㈣拉伯糖醇-1 -基氣基-笨基醯胺 1) ； 3410 - 3264 - 1661- 1514， 1236· Β .之方式闬J , 6 ^ 9 - Ξ氧雑十--烷二酸 U - D -阿拉伯楗醇-1 -基氧基-笨》基酴胺）與三氧化硫 甲胺反應、如此得到3，6 , 9 - 氧雜 -（2 , 3 , 4 , 5 -四-0 基_胺ΐ八納篛 (請元乂讀背*之;1意*項再填巧<-頁 .裝 A .用 4 , 4 ’ -二羥 -1 -0M4-甲基-笨 5 9 . A .之方式進行 用二氯甲烷和甲醇 2 , 3 ： 2 ' , 3 · ： 4 , 5 ： 4 ' 磺酸基-1)-阿位伯褪龄-1 -基氧基）笨 M S : m / z 1 4 8 9』5 (重構 Μ ) HiO. L 基-笨和2 , : 4 , 5 -二-D -亞異丙基 磺醯基卜1)-阿位伯楗醇依類以實施例 反應並處埋。將祖產物於氧ib矽凝膠t 進行層析分離 得到 ,5、四-0-亞異丙基-1 , 1，- I-聯笨 -阿位伯楗醇’M S : nw z 6 1 .‘· （ [ Μ : 。 Γ ,\:0 赶濟部中央標苹局Η七费合作；^印衮 Β .用 0 . 9 8 克 2 , 3 :厂，： -1 , 1 ’ - 0 -聯笨-4 , 4 '-二 g 丨’，5 ’ -四-ϋ -亞異丙基 -丨〕-阿泣伯糖醇與6毫升 氟乙酸（7 0 % ’水中.）和]5毫升二氧陸圖等以類似賁拖例 ]2 . D .所述方式回流攪伴（3小時。於捋反應混一物冷卻到 室溫後，將其過濾：將刺餘物每次用5毫外乙酸乙韻洗兩 ：)8 -----線---------------- 任尺度過用中闽S家墚苹（〔、NS，Λ4«Λ ί 210 -. V公年 桌δ 3 1 1 I 9 5 1號專利申請荼 中文説明害倏石W (85年7月）Α_7 m Β7 以 ;乂卜j 五、發明説明（） m 次後，於5 0 t：高真空中以五氧化磷千以乾燥：得到 1 , r - 0 -聯笨-4 , 4 ’ -基--D -阿拉伯糖醇，M S : m / 2 4 5 5 ( [ Μ :卜卜 C . 用0 . 5 5克的1 , 1、〇 -聯笨-4 , 4 ’ -二袪二-D -阿拉伯 糖_與三氧化硫-三甲胺複合物农類似].Β .之方式進行反 應。如此得到2 , 2 , 3 ,:厂，4 , 4 ’，5 , 5 '-八-ϋ -磺酸基 - 1，1 '--聯笨基-4 , 4 ’ -二基-二-D 阿k伯糖醇八钠鹽， M S : ra / z 1 2 7 1 . Ο ί 重構 Μ )， ' m—ϋ2 A . 用 2 , 3 ： 4 , 5 - 二 -0 - 亞 異 丙 基 -1 -〇 -* 4 - 甲 基 - 笨 磺 基 )- D --阿 泣 伯 糖 醇 和 4 , 4 ' - 乙 炔 .一 基 - lx W 類 似 寅 施 洌 5 9 .A . 所 述 反 應 Ά. 處 理 將 粗 產 钧 在 氧 fi 矽 II 膠 上 用 己 院 ， 二氯 甲 烷 和 乙 睛 進 tl 層 析 分 離 : 得 到 2 , 3 ： 2, ,3 ，, 4 , 5 ： 4 ' ,5 . - 四 -ϋ - 亞 異 丙 -] ，丄 ' — ϋ - 4 » ;ί 乙 炔 二 基 - 二 伸 笨 基 卜二 - D - 阿 拉 伯 糖 醇 M.S m / !. 6,'： 8 丨： Μ ] ，:. B . 依 茛 施 例 5 9 .Β 所 方 式 用 Ί 5 7 克 2 , 3 ·· 2 ' ,3 •. 4 ’ 5 ： 4 ' ,5 四 -η - 亞 異 丙 基 -I ,1 〕- (4 .4 乙 炔 --* ΐτί* - 一 伸 苯 基 )- —* -D - 阿 ii- 伯 糖 醇 與 2 5 毫 外 二 氟 乙 酸 ( 60¾ » 水 中 ) / 50 毫 升 __ 氧 陸 搏1 進 行 反 應 反 理 0 如 此 得到],1 ' - Ο - U , 4 ’ -乙炔二基-二伸笨基卜二-丨）-阿拉伯 糖醇；元素分析C 2 4 Η 3。0，〇，計算值：C : 6 0 . : : 4 ίϋ , Η = 6 . 3 2 ‘》；;實測值：i: = 5 g . 9 8 % , Η : 6 . 3 5 % 。 C · 依類似篱施例丨.B .之方式用1 , Ο 0克的1 , 1 ’ . 〇 - ( 4 , 4 '- 乙炔二基-二伸笨苺）-二-D -阿拉伯糖醇與三氣化硫.三 ("先父讀背面之注意事項再填寫"頁 .裝 4 B7 4 B7 6 7 五、發明説明 甲胺複合物反應。如此得到2,2’，3.3·,4,4’，5,5’-八- 0-礙酸基-1,1(4 ,4'-乙块二基-二伸笨基）-二-D -阿拉 伯耱酵八納_ · M S : / z 1 2 9 4 . 5 (重構K ) 將 0.40 克的 2,2’，3, 3、4.4’，5,5’-八-0-碭酸基 -1,1’ - 0- (4,4·-乙炔二基-二伸苯*> -二-D -阿拉伯糖酵 八納_於12毫升水中用0.16克的Lin dlar觸媒和1.5奄升 吡啶進行氳化。於籌掉觸媒後*將《液冷凍乾烯而得 (Z)-2,2’，3,3*,4,4’„5.5·-八-0-磺酸基-1,1’-0-U , 4 ’ -伸乙基-二-伸苯基 > -二-D -眄拉伯糖酵八納鹽· 閱 讀 η Φι
項 I Ml ί裝 έ) I
MS 丨/‘ 1296·5 (重構 Μ > 。«JHIM 將 0 , 4 2 克 2 , 2 ' , 3 , 3 , 4 , 4 ’，5 , 5 ’ -八 1,1' -0-(4,4’-乙炔二基-伸苯基 磺酸基 -D-阿拉伯糖酵 鈀碳（10X)進行催化 液冷凍乾嫌。因而得 八納鹽置於10毫升水中用0.1 7克的披 性氣化予Μ堪原 濾掉觸媒後•將瘺 到 2,2·,3,3’，4,4',5,5’-八-0-磺酸 烷-1 , 2 -二基-二伸苯基 > -二-D-阿拉伯耱酵八納Μ · MS: /z 1299.0 (重構Μ > 。 鬣直IClSl A .用 24.50 克 1,2:3,4- 基 0- (4,4，-乙 線 _糖與19.7克對 甲笨磺齷氯在室湩 吡啶/ 200 «升吡啶反應18小時。用 並用二氱甲烷處理。有機相用水萃洗 -0 -亞_丙基-« - D -半乳毗 下與0.12克4-二甲胺 冰水萃取反應混合物 阐次後，Μ磓酸鎂脫 70 本紙張砍瓊適用中國國家標準；CNS ) Λ4*見梢ί 2;(V，m公燻） 81 ](),000 桌& 3丨]1 9 5 1號專利申請案 中文說明喜修不百（8 j —年—JZ且j— A 7 B7 m ΤΤ n/ fg 五、發明説明（ 水，過濾並濃縮：祖產物在氧化矽凝膠.ι_:用二氛甲烷和甲 醇進行層析分離 得到],2 : 3 , 4 -二-0 亞異内基-6 - ϋ -(對 -甲笨磺醯基）-α - D -半乳吡喃糖，其W用正己烷予以再 结 B . 以類似實施例5 9 方式用13 . 6 4克
_ 0 -亞.奏丙基-6 -丨I -(對-甲笨確鹺基J D -半乳吡哺糖 與6 . δ 5克的4 -硝基酚進行反應。將如此斟到的祖產物置於 氧化矽凝膠上用正己烷和二氯甲垸.行阁析分離。得到 1，2 : 3，4 -二-()-亞異內基-- D (對-{!硝每-笨基） m / z 3 'k 1 ( ! Μ j * ) '：ι 2 : 3 , 4 -二.-0 -喃糖在1 5 0毫
D 半乳吡喃糖1 M S : C .用]3 · (3 0 克 1 , 基）-α - D -半？L % 予以氫化 < 滤掉_媒並用甲醇洗 (訐先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁 裝 ¾濟部中央標啤局Η工消贫合作杜印5' 吡喃糖，M S : m/z D . 用4 . 3 5克的1 , 基）-a - D -半乳吡 酯與6 . 2 0毫升的二 行反應。用冰水萃 有機相用水萃洗， 到的祖產物在氣化 行層析分離。如此 )- 1，2 : 3,4 -二-0_ 4 8 5 s : Η ； *)- 3 5 1 ( : Μ ] *.卜 2 : 3，4 -二-0 -喃楗/£室溫Κ 乙胺/£ 1 5 0毫 収該反應混合 以硫ή§鎂脫水 矽凝膠上用止. 得到（;-U - ( 4 -亞異丙基-α- 亞異丙基-6 - ϋ - ( 4 - 6肖基笨 丹甲醇中用3 . 0克披鈀碳 兩次3將滤液邊縮得到 4 -胺基笨基）-α - D -半轧 亞異丙基-( 4 -胺基笨 與3 . 7 ：：：；克的.二碳酸二苯甲 升二氧陸園/水2 : 1中進 物並用二Ιί甲烷處理-將 ，過濾並濃縮 將如此得 己烷，二氯甲烷和乙猜進 笨甲氧羰S:-胺基笨基 D -半乳吡喃糖> M S : π / z 線 本《任尺度適π中Κ围家樣皁（r N S Λ 4現格（21 ο I.» 2 π公:<?; 1 S08598 A 7 B7 五、發明説明（64 ) K . Μ類似實旛例12. D.之方式•將1 . 49克6-0-(4_苯甲 氧»胺基-笨基）-1,2:3,4-:-0-亞異內基-α-D-半乳％ 喃糖輿15«升三氟乙_ (35X ·水中）和20«升二氧陸画 一起同流攫拌3小畤。於高真空中蒸掉溶劑後，將刺餘物 用甲酵和再結晶。如此得到6-0-(4-笨甲氧羰胺基 -苯基）-D-半乳吡喃糖，MS : ·Ζζ 406 ( [M + H] ♦)。 F . 用3.60克6-0- (4 笨甲氧羰胺基-笨基）-D -半乳吡_ 糖與1.40克钃氫化納在125毫升甲_中於室涵下攫拌65小 畤。將反應混合物水解及中和後*將其瀟鏞 剩I餘物於高 興空中Μ五氧化_乾烽4小時。要將其純化畤，將餘物 用乙酸酐/吡啶轉化成對應的五乙釀基衍生物後，在氧化 矽凝腰上用二氱甲烷曆析分離。如此得到1 , 2 , 3,4 , 5 -五 -0 乙釀基-6 - 0 ( 4 -苯甲氧_胺基苯基）-D -半乳耱_ * 將其直接用於下一步鼸中。 G . 將5.20克1,2,3,4,5-五-0-乙釀基-6-0-(4-苯甲氧蒙 胺基-苯基> -D -半乳糖酵溶於150奄升四氫呋嚙中用1.0 克披鈀碳（10Χ)予Μ氫化。於濾掉觸媒後，蒸掉溶劑。_ 餘物用二氯甲烷和正d烷再結晶。如此得到1 , 2 , 3 , 4 , 5 -五 ~ 0 乙釀基-6 - 0 ( 4 -胺基-苯基> -I)-半乳糖B，將其直接 用於下·步驟中> Η .用 3.37 克 1.2,3,4,5 -五-0-乙 1« 基- 6- 0- (4 -胺基-苯 基>-D-半乳糖酵與5.30毫升甲酵化納溶液（5.4篥耳濃度 ，甲酵中）在室謳下於250毫升甲酵中攪拌1 8小時。在用 2 N鹽酸將反廳混合物中和後•蒸掉溶麵。將粗產物溶取 -72- 4#〕閱讀背而，':!:^事項卢填'ly 裝 線 經濟郎4失標准局轉r;'"f-::什杜印絜 • n^i 1^1 nn n^i 木紙張.疋度適用令國國家標準（CNS ) Λ4说枋；：:丨0公鏞 83 3 10,000 經濟部中央標苹局Hvi消贫合竹計印絮 苐δ 3 1 i U 5〗號專朽申請察 也ϋίΐΐΐϋ祖笙_丄1」L A7 B7 「 ---- ^ ^-.γ — 五、發明説明（） f'. > m 於 5C 丨毫 升 水 中 ) tr 室 溫 下 Μ 伴 1 5 1分 Μ » ψ·、' 後 過 m 並 每 次 用 1 C 丨毫 升 水 洗 兩 次 將 刺 餘 物 置 於 1 00 升 2 Η m 酸 中 回 流 报 拌 3 小 時 y 再 濃 缩 將 6¾ 刺 餘 物 置 於 1¾ 真 空 中 室 溫 下 Μ R m. 化 乾 燥 6 小 時 得 到 6 ~ 0 - ! 4 -胺基笨基： - D - 半 乳 糖 m m 酸 m » MS U1 27 3 I : Μ ： 一） I . 用 1 . 24克 6 - 0 (4 - 胺 基 笨 基 J - D - 半 乳 糖 醇 m 酸 鹽 與 〇. 3 克 1， 1 , ~ “•ϋ m 基 — 唑 加 1 . 1 2 毫 二 C...; 胺 在 40 毫 升 二 甲 基 甲 醒 胺 中 1 於 室 溫 1: 2 0 小 時 -i. > 添 加 水 沉 ；Βη m 出 產 物 » ι;.ν Π寸 其 出 1 用 水 洗 兩 次 並 置 50 ( 高 真 .九， .工 中 Μ 五 氧 化 m 乾 烽 5 小 時 ,i 得 到 1 , 3 ~ 一 -( 卜 0 4- t 楗 醇 -6 - 基 氧 笨 基 )-. 腺 > MS m / 595 r Μ + Η a ；- I : j K . 依 類 似 m 5¾ 例 1 . B . 之 方 式 用 0 . 7 ； 克 1 3 - 二 -( 4- D - 半 轧 糖 醇 -6 - 基 氧 基 -苯基！ -腺與Ξ: ΐ氧化硫- Ξ 甲 胺 複 合 物 反 應 : 如 此 得 到 1 , 3 - 一-* —L 4 . (2 ,3 ，4 ,5 ,6 - :h -f! - 確 酸 基 -D - 半 乳 糖 醇 -6 - 基 t：T= 虱 基 )~ 笨 基 '腺 十 納 鹽 1 M S m / 1593 .0 ( 重構Μ )。 -m—16—6— A . 用2 . 7 9克2 , 3 : 4 , 5 - ..- ϋ -亞異丙基-D -阿拉伯楗醇與 0 . 9 3毫升滑化炔丙基加h 0 . 7 8克Μ氧化鉀在3 0奄升四氫呋 喃中於室溫下报拌i 8小時。於蒸掉溶劑後，將祖產物在氧 化矽凝膠上用二氯甲烷層析分離。如此得到2 , 3 : 4 , 5 -二 - 0 -亞異丙基-1 - 0 -丙-2 -炔基-[卜阿拉伯糖醇，M S : m / z 2 5 5 ( [ Μ - C Η 3 。 Β .用 2 . 0 6 克 2 , 3 : 4 , 5 -二-0 -亞異丙 S - 1 - 0 -丙-2 -炔基 夂《掁尺度吨叫中闽围家標準，；CNS ! Λ4規格（210，' 29—’公年） --------^------ΪΓ-----i (訐先Μ讀背面之;i意事項再填寫本頁)
Λ* i：J 资 308598 at B7
發明説明（”） -D -阿拉伯糖酵與1 , 11奄升的H , K , N ’ . N ’ ~四甲基乙二胺· 0 , 0 7克氱化鋦（丨 > 和1 ].〗克分；T-籂4 A 在5 5爾升1 , 2 -二氯 笨中，於8 0 T〕下通入氣氣攪伴2小時。於蒸掉溶劑後，將 街餘物於氧化矽凝膠t用：氣平烷和甲酵予Μ層析分離。 如此得到2 , 3 : 2 ',:厂：4 , 5 : 4 ' , 5 ’ .四-0 -亞異内基 -1-0 -己-2 , 4 二炔Μ , 6 -.-基-· - D -阿拉伯糖酵 • MS： b / z 523 ! I N * (： Η » j - ) ·> C . M類似實施洌1 2 D .之方式用1 , 1 0克 2 , 3 : 2 · , 3 ’ ： 4 , 5 : 4，，5 -四· 0 -亞異丙基-1 , 1 - 0 -己-2 , 4 - 二炔-1 , 6 -基-二-D 阿拉伯耱酵與6 . 6毫升三氟乙酸（ 7 0 X水中）在3 5奄升.氧陸團中反應得到1 , 1 ' ~ 0 -己 -2 , 4 -二炔-1 , 6 二基---0 阿位伯糖酵將其直接用 於F 步驟中〇 D . Μ類似實施例〗.B .之耔式用0 . 7 5克1 , 1 ' - 0 -己-2 , 4 -•-炔-1, 6 -:基 二D -阏拉伯糖酵與Η氧化碲-三甲胺 裡合物反應。如此得到2，2 ’，，3 , 3 ’，4 , 4 ’，5 , 5 ·-八-0 -磺酸 基-1 , 1 ’ ϋ - 2 , 4 - '.炔-1 , 6 -二基--D -阿拉伯糖酵 八納 _ ，M S :醒 / / 1 1 9 4 5 (盧構 Μ ),) 鬣m A . 對3 . 4 4克4 , Γ -」氟-3 , 3 -二硝基：：苯基》在5 0毫升 無水 甲基甲醢胺和3毫升Ξ乙胺之中的溶掖用3 · 7克 丨)-葡糖胺處理並在室溫Τ'攪拌5小時。之後逐滴加入 5 0奄升甲酵*抽氣濉出離析產物 > 用甲酵潤洗並乾嫌。得 到黄色粉末狀Ν , Ν ‘ - 1 - D -葡糖酵-】- - 2 , 2 ·-二硝基 咎纸张R咬4 m屮阈阄家標哗；（'NS Λ4»,}ί： ί ：:!0 ' ?：) ' i
ιί·> 'f! 洱 >i\
il 線 308598 A 7 B7 五、發明説明（72 ) -4 , 4 ’ -磺醯二苯胺，I α P ° 0 + 1 2 · 2 ° ( c , 0 . 5 ; DMSO), MS:画/z 689 7 UM + Na]1。 (讀先閱讀背而-''"患事^冉^"·-% B. 依* _例2.8·所示用Η,Ν’-二-D-葡糖酵-1-基 -2,2’-二硝基-4,4’-磺«二苯胺反應（用三氧化磙•三乙 胺複合物取代三氧化碴•三甲胺複合物）得到橘色粉末 ^•-二-(2,3.4>5,6 五-〇-磧酸基-〇-葡耱酵-1-基 > -2 , 2 '-二硝基 4 , 4 ’ -磺釀基.苯胺十納鼸 [α ] 2° 〇 -2.0 ° (c, 0.5 ;水），MS: ιι/ζ 1687.0 (重構 Μ )。
竄_施—ffiLM A . 對7.4克4 -繼-3 硝基苯甲酸/ 100毫升二甲基甲釀 胺溶液用1 6 . 0克丨)-葡糖胺處理並在室溫T攪拌4小時。於 加人6毫升三乙胺後，將所得混合物置於40 再攪拌1 6小 畤》之後*蒸乾反應溶液。刺餘物在400毫升％啶/ 200 毫升乙酸酐中於室溫F攫拌5小畤。於禳*«後•用水處理 所得Μ餘物並用5Χ痛酸溶液酸化到出2-3>再用乙酸乙醮 萃取。將有機萃取液Κ冰-水及飽和獮化納溶液萃洙· Μ 磺酸鎂脫水並蒸乾。剌餘物在氧化矽凝膠上用乙酸乙酯進 行靨析分鐮。將產物液份濃鏞•用鍵結晶得到黄色晶體 4 - ( 2 , 3,4,5,6 - £ - 0 乙釀基-D -藺糖酵-1 -基胺基 >-3-硝基苯甲酸，fotj2°u -2 3.0 ° (c, 0.5 ;DMS0), 轉濟郎中夬標娘局M L ><r.i,:iiJ絮 MS: */z 5 7 9.7 <LM*NaK)。 B . 對1.12克4 - (2,3,4,5,6-五-0-乙釀基-D-葡糖酵 -卜基胺基> -3 -硝基笨甲酸/ 6毫歼二甲基甲釀胺/ 0. 2 3奄升Η-甲基嗎啉溶液在0 X’下用3. 85邂克2-氯-4,6- -75- 83 3 1(),00() A 7 B7 五、發明説明（ 二甲氣基-1 , 3 , 5 -克的4 . 4 ’ -二胺基 攫拌1 8小時並灞縮 畊處理和攪拌2小 二苯基甲烷後*將 用冰-水處理_餘 畤。於加人198 m 混合物置於室溫下 物並用乙酸乙_萃 液萃洗，M W[酸鎂 二氱甲烷/興丙酵 取。將萃取液用冰-水及鰌和氯化納》脫水並蒸發。殘餘物在氧化矽凝腰t用 曆析分難得到黄色粉末4 , 4 ’ X 2 , 3 , 4 , 5 , 6 -五-0 -乙釀 基-D -葡糖酵-1 基肢基）-3 , 3 -二硝 甲基-二苯基）-苯甲釀胺· ί α ] DMSO), MS： i/z 1298.3 (iM^Naj*·-C .將 1 . 3 克 4 , 4 ’ - : ( 2 , 3 , 4 , 5 , -五 __-1-基胺基 >-3,3’ -二硝基- Ν,Η’- 基-Ν , Ν ’ - ( 4 , 4 '-亞 6.8° (c, 0.5 ； 0 乙醮基-D -葡 裝 苯基 > -二笨甲«[胺在1 3奄升四氫呋_和 液輿1.3 *升的2X甲酵化納/甲酵溶液 5小時。抽氣濾出沉«物*用甲醇洗後 (4,4 ’ -亞甲基-二 15毫升甲酵中的溶 -起在室溫下攪拌 »乾》得到黄橘色 ί --5 -[)-葡糖酵 1 -基胺基-3 , 3 ’ -二硝基-Ν , N ’ 4,4，- (4 , 4 ’ -亞甲基-:苯基）-二笨甲釀胺，[α ] 2 % ♦ 24.0 ° (c. 0.5 ; DMS0>, MS: ·Ζζ 877. 7 UM + Har：)。 D . 依實豳例67.Β·所述用4,4’™二-0-葡糖酵-1-基胺 基-3 , 3 ’ -=：确基 Ν , Η ' - (4 , 4 '-亞甲基-二苯基）-二笨甲釀 胺進行反應得到黄橘色粉末狀4 , 4 ’ -二-(2,3 , 4 , 5,6 -五 -0 - «酸基-D -葡糖酵-1 -基胺基丨-3 , 3 ’ -二硝基 ~ Η , Ν ’ - ( 4 , 4 ’ -亞甲基二苯基卜二苯甲鏞胺十納鼸* 1 α j2°d +8.2 ° (c, 0·& :水），MS:鼸/z 1875.0 (重構Μ 線 濟 部 矢 標 隼 局 η 费 ΐν ί\> 76 米紙張尺度適用中國國家標孽（rNS : \4見格：) 3. !0,0(.)0 A 7 B7 五、發明説明（74 )
MJSLM3A A . 依實胞例68 . B .所述用4~ (2 , 3 , 4,5 . 6-五-0-乙釀基 -D -葡糖酵-1 -胺基）-3 -硝基笨甲酸反應得到4,4 ’ -二 -(2 ,3,4,5,6 -五 0-乙繭基-D-葡糖酵-1-基胺基 卜3 , 3 '-二硝基 Ν , Ν -苯-】，3 ~二基-二笨甲鼸胺，丨α I2°d -6.6° (c, 0.5 ； DMSO), MS： »/z 1207.6 (L M + N a j - ) 〇 B .依實拖例 68 C.所述用 4,4’： - ( 2 , 3,4 , 5,6 -五-0 -乙_基-D -葡糖酵-卜基胺基）-3 ,:厂-二硝基-Η , N ’ -笨 ~ 1 , 3 -二基-二苯甲醣胺進行反應得到4,4 ’ -二-D -葡糖 酵-1 -基胺基-3 , 3 ’ -二硝基-Ν , Ν'-笨-1 , 3 -二基-二苯甲 黼胺 * ία ]20D +27.4 ’ （c 0.5 ; DM:S0>, MS:鼸/z 787.5 (IM+Na]*) 〇 C . 依實《例6 7 B .所述用4 , 4 ’ -二-ID -葡糖酵-卜基K 基-3 , 3 ’-二硝基N , IT -笨-U 3 -二基-二笨甲醮胺反應得 到4,4 ’ -二-· ( 2 , 3 , 4 , 5 , 6 -五-0 -磺酸基-D -葡糖酵-〗-基 胺基）-3 , 3 -二硝基 N，ίΓ -笨-1 , 3 -二基-二苯甲釀胺十 納醴，la !20D ，9.8 ° (c 0.5 ;水），MS: */ζ 1785.0 (重構Η )(> mjumm A. 依寘_例68, B.所述用4- (2,3, 4,5,6- 五-O-乙醣基 -D-蔔耱酵基胺基）-3 -硝基苯甲酸_1,3 -二胺基-丙 - 2 -酵反應得到4 , 4 '二-(2 , 3 , 4 , 5 , 6 -五-0 -乙醮基-D -葡耱_ - 1 -基胺基）-3 , 3 '-二硝基-Η , N ’ - ( 2 -羥基-丙烷 -77 - 本紙張父瓊適用中國國家標率ί t/NS I \4現格ν 2丨0 .. ) 8 3 3. 10,000 靖先閱讀背-Ϊ::'!ΑΦ,Η.Α#;ei -裝 縫濟郎中失標准局Μ .!.^费"'0.^印絮 B7 五、發明説明（75 ) 1 ,3 二基）-二苯 甲 醮 胺 f t C ϊ ]2° 〇 -3 .8 ° (C 0 . 5 ； DMS0), MS： b/z 1 189 . 3 (1 Na 1 ♦ 1 c Β · 依 實糜例6 8 C * 所 述 用 4 , 4 , 一 二 (2 ,3 ,4,5 .6- 五-0 - 乙 釀 基 -D-葡耱酵 ~ 1 - 基 胺 基 )-3. 3 * - ..一 硝基 -N , Η ’ -(2 - 羥 基 - 丙烷-1 , 3 ..一 基 )- 二 苯 甲黼 脱 m 行 反廳 得到 4,4' — -D - «糖酵-1 基 胺 基 -3 ,3 ’-二 m 基 -N ,N '- (2 - 羥基 - 丙 焼 -1 .3 ~ 基 > - 二 笨 甲 鱅 胺 -1 « ] 2 0 D *27 . 2 。 (C 0 . 5 DMSO) , HS ： 鼸 / Ζ 769 (LM + N a J 〇 C . 依 實施例6 7 . B 所 述 用 4 , 4 · ~ .一 -D - 葡糖 酵-1 -基 胺 基 * 3 ,3 ’-二硝基N ,Ν '- (2 - η 基- 内 惊 -1 ,3 - 一篇 —* 3C )—一 苯 甲 醯 胺 進行反應而 得 黄 橘 色 粉 末4 , 4 ' 一 ^ - (2,3 ,4,5 ,6 - 五 -0 ~~ 磺 酸基-D-葡 糖 酵 -1 - 基 胺基 .1. —* 3, 3 · — 二 * 硝基 -Ν , Ν » _ (2 _ 羥基磺酸氧基- 丙烷- 1 , 3 -二 :基， 1苯甲釀胺十- 納 Η 9 ί a J 2 ° 〇 -14. 4 |：：| (C 0.5 ; 水 )· MS ： / Ζ 裝 1 869.0 (重構 Μ > «
1LJSL11L 線 A.對 2.0 克（Z 卜茛-4,4’ -二羧酸〔--(2,3,4,5,6 -五- 0-磺酸基-D-葡糖酵-卜基醮胺> 十納Μ (參看實施例3 ) /25¾升二氯甲烷溶液用】.0克間 氣笨甲酸處理並在室 溫下攪拌5小時之後，將反應溶液傾拥在冰-水上並用 二氯甲烷萃取。萃取液用水和磺酸氫納溶液予以萃洗*脫 水及濃縮。剌餘物在氧化矽凝»上用二氰甲烷/興丙酵予 Mil析分雛而得到顚 4,4’-瓖氣乙烷-2, 3-二基-二苯甲 酸二- (2,3,4,5,6-五-0-乙釀基-I)-葡糖酵-1-基_胺 — 78·· 本.紙浪尺/|適用中®國家礞搫；（’NS : \4晚格 221)7公》i K3. 3 ί 0,0()0 308598 A 7 B'7 互、發明説明（76 ) )* [α ]2°〇 +18.8 (c 0.5 ;« 仿），MS: i/z 1 0 5 4 . 5 ( [ M + K a ”）。 B. 對1.6克顚 4,4 -瓖氣乙烷-2,3-二基二苯甲酸二 -(2 , 3 , 4 . 5,6 -五 0 -乙《I基-D -葡耱酵-1 -基釀胺 > 在 25奄升甲酵中的懸浮液用480毫克的碳酸鉀處理並在室溫 下攪拌3小畤。將反應混合物蒸乾並M w逆相〃管柱（R P 1 8 >用水/乙«純化，將產物液份冷凜乾》得到純類式 -4,4 ’ -環氧乙烷 2 , 3 二基二笨甲酸二-D -葡糖酵+ 基釀齩 * [α I20,, -7,0" (c 0·5 ; DMSO), MS:麵/z 611·4 ( [M + H j* )' C . 依實崮例67 B .所述將_式-4 , 4 ’ -壞氧乙烷-2,3-二 基 二笨甲酸二 D- «耱酵-1-基醣胺？ MSI酸化而得顚 4 , 4 ’ -瑁氧乙烷 2 , 3 二基-二苯甲基二~ (2 , 3 , 4,5,6 -五 -0 -磺酸基-D -葡糖酵-1 -基釀陂丨十納_ [ « ] 2°〇 -4.0° (c 0.9 ;水），MS: _/z 1632.0 (重構Μ > 。 Χ„Μ Μ12. Α. 將38.0克，從文獻知悉的渙化（3-澳-苯甲基）-三苯 鱗在250毫升四氫呋嚙中的溶液在10 tT用第三丁酵化 鉀處理並攢拌3分鐘。接著，於15分鐮内•將14.8克的 4 -溴笨甲醛溶液逐滴加到黄襦色懸浮液。於攪拌60分鐘後 •將反應混合物瀨鏞，剩I餘物用冰-水蹴理並用乙酸乙_ /鰱萃取。有«相用水及飽和氣化納水溶液予K萃洗* Μ 醃酸鎂脫水並蒸發。_餘物在氧化矽凝膠上用己烷和己焼 / 8*99:1餍析分離而得（Ε)-3,4〜二澳氐，為無色晶艚， —7 9 ~ ^l閲讀背面 >·-»#.;串>?!冉珀.：«;冬· 裝 線 經濟郎中臾螵准局Η >.';°资"«:."印,:,- 夂紙》尺度適用中國圉家標孳I: i’NS丨\4明,格公蠊） 83. λ ιο,ηοο 五、發明説明 7 7 經潘郎Φ.·央標#局Μ r Λ費八ϊη:ίί'ία家 MS: */z 3 38 (MJ*及（Z)~3,4'-二澳拔•為無色油狀物 • MS： ι/ζ 338 (Μ*)) Β. 對3 . 38克（Ε)-3 , 4二溴芪在200毫升無水醚中的溶 液，在-10 f > 5-10分鐘内•用20«升1.6 Η 丁基鋰/己 烷溶液處理。於播拌3小畤後*將反應溶液傾倒在乾冰/ 醚上並慢慢地热到1 (TC。用水萃取該醚溶液數次。在用2 Ν籲酸將水溶液酸化後•抽氣濾出離析沉澱物，用水洗並 在60 C乾蠑烘箱内乾蠑SI夜。將粗產物溶在50毫升二甲氧 基乙烷中*用30毫升的重觀甲烷溶液魔理並在室溫下攪拌 一小畤。之後，纆由添加乙酸破壊掉»壘的重轘甲烷。將 反應混合物濃縮並在氧化矽凝腰上用乙酸乙_/己烷/二 氱甲烷予Μ曆析分離。得到（E )-箧-3 . 4 ’ -二羧酸二甲_， MS: m/z 296 (Μ*卜 C . 用10毫升2M氪氧化納溶液處理2.2克（E) -芪-3.4'-二 羧酸二甲_/ 25毫升1甲氧基甲烷/ 1 2毫升甲赙溶液並囲 流加热18小畤。之後將反應溶液灕縮〇再用水稀釋含水_ 餘物並用2N麵酸予Μ酸化到闭1。抽氣癱出沉澱物•用冰 -水沖洗並在60 C乾烽烘箱内乾嫌隔夜。得到淺色粉末狀 (E)-K-3,4，-二羧 _，MS: ·Ζζ 263 (fT>。 D . 依實SIS例3 . A .所述用（-1 - 3 , 4 ’ -羧酸輿D -葡糖胺 反應得到（E )-芪-3 , 4 ’ -二羧酸二D -葡糖酵-卜基釀胺* [ α ! 2 °« -1.6° ( c 0 5 ； DMSO), MS： ιι/ζ 595.4 < 1 Μ + Η 丨♦)。 Ε. 依實施例2.Β.所述將（Ε)-^~3 羧酸二D-蔔糖酵 ή 先 間 讀 背 而 卓 填 裝 訂 線 .札紙張尺廋適用中國國家標準〜I .\4現栳.：：Μ0、：^公釐‘) Η3 λ 10,000 \.Ί Β7 五、發明説明（78 ) -卜基_胺予Μ«酸化得到（Ε)_· Μ -3,4’-·二羧酸二 -(2,3,4,5,6-五-0-釀酸基-D-葡耱醇-1-基_胺 > 十 納 _ * 1 α I 2 ° D 6 · 6 ( c , 0 · 5 ί 水），M S : _ / z 1 6 1 5 · 0 (重構Μ > « mu A. 依* «6例72.A.所述用3-澳苯甲馥與溴化（3-溴-苯 甲基）-三苯鱗反應而得（E ) - 3 , 3 ’ -二澳芪·為無色矗黼* MS: _/Z 3 38 (M1，及（Z 卜 3,4·-二澳 E * 為 Hi 色油狀物 ，MS ： a/z 338 (Μ*) <> Β . 依實豳例72 , Β .所述用（Ε卜3 ,厂-二溴茛反應得到 (Ε>-^·3,3·-二羧酸二甲醣，MS: ι·/ζ 296 W)。 C. 依實旛例72.C.所述用（E)-茛-3,3_ -二羧酸二甲_反 應得到（£)-居-3,3’-二羧酸|>1$:1|/2 268^)。 D. 依實豳例3.A.所述用3,3’ -二羧酸輿D -葡糖胺 反應得到（K卜芪3 , 3 -二羧釀二-D -葡_酵-1 -基釀胺· la ]2' -3.2° ic 0.5 ; DMStn. MS: ι/ζ 595.5 UM + H 1 ”。 E . 依實豳例2 . B .所述将（E卜茛-3 3 ’ - 1嫌釀二-D -葡糖 酵-1 -基釀胺予M醣醣化得到（E ) - g - 3 , :3 I -::羧酸-二 -(2,3,4,5,6-五-0-礒酸基-D-葡糖酵基钃胺 > 十 納鼸，[a |20D -me, 0.5 ;水 >,MS: _/z 1616.0 (重構Μ )。
2A A. 依實豳例72, A.所述用4-澳苯甲β與澳化（2-澳-苯 -8 1 - 分乞閱讀艿面，:-f_a:. .^再^寫.本 裝 線 經濟郎中央標孪1扣印?- 木紙張込变通用中國國家標準（（_NS Ά見槁，？；()/ 2(ί7',:'« ) 83. 3. 10.000 308598 A 7 B7 五、發明説明（79 ) 甲基）-三苯钂反應而得（E ) - 2,4 ’ -二禊孩•為無色晶體* MS: _/z 3 38 (M—)*及（Z卜2,4’-二禊氐•為鳜色油狀物 • HS ：鼸/z 338 <M”） B. 依實靡例72. B.所述用（E卜2, 4二澳笛反應得到 (E>-m-2,4’~二梭馥二甲醮，MS: »/z 2 96 (Ο。 C. 依實處例72.C.所述用（E>-2，〖’ -r羧酸二甲酯反應 得到 <Ε)~Μ-2.4、二後酸，MS:鼸/z 268 U”。 裝 D. 依實豳例3.A.所述用（E)-M -2 4’-:；：羧酸與D-葡轆胺 反應得到（E) -M 2 , ^ -二羧酸二-D ·葡糖酵-1 -基麵胺， la P0D -11.8 ‘ (c, 0.5 ; DMSO , MS: «ι/ζ 595.4 (l Μ ♦ Η Γ )。 Ε . 依實豳例2 . Β .所述將（Ε )-茛~ 2 4 ’ -二羧酸二-D -葡糖 酵-1 -基_胺予Μ硫_化而得（Ε )-菡-2 , 4 ’ -二羧酸二 -(2,3,4,5,6-五-0-磺酸基-D-葡糖酵-1-基醣胺）十 納_ · [alzoD -7.45 (c 0.5 ;水），MS: _/z 1615.0( 蠢構Μ > 。 童 Jfe..M25 線 A. 依實_例72, A.所述用3 -瀆笨甲醒«澳化（2-溴-苯 甲基）-三苯轔反應而得（E)-2,3’-二澳S，為嫵色晶》· MS: ·Ζζ 338 (IT>，及（Z)-2,3'-二澳匡，為無色油， ^^.li^..-^^^":^.1-·:·”-*#^^^'^^^ MS:鼸/z 338 (M') ° B . 依實處例7 2 . B .所述用（E卜2 , -二痍茛反應得到 (芭>-茛-2,3*-二羧酸：甲_*1<5:1|/2 296 ^>。 C, 依實豳例72.C.所述用（Ε)-Μ-2,3·-二羧酸二甲_反 -82- 本紙張尺度適用中國國家襟準U—NS _丨Λ4現格（2丨()>:2^7公螓.丨 8.1 3. 10,000 A 7 B7 五、發明説明（8» ) 應而得（E 卜箧-2,3’ - η 羧酸· MS: »/z 268 (MM。 D . 依貢豳例3.纟.所述用“）-茛-2,3’-二後酸與0-葡糖胺 反應得到（E )-茛 2 , 3 -二»酸二-D - _糖酵-1 -基釀胺， [a ]2 ° 〇 -9.4° (c 0 . 5 ； DMSO) , MS： i/z 595.4 ([Μ + Η ] ♦卜 Ε . 依實_例2.Β.所述將（Ε) -¾ -2 ,3·-羧酸二-D-葡糖 酵 1 -基釀胺予Μ «酸化而得（E ) - K - 2 , 3 ·-二羧酸二 -(2,3,4,5,6-五-0-磺酸基-D-葡轆酵-1-基醢胺）十 納 _ · [ α ] 2 ° D 9.6 (c 0,5 ;水），MS: ιι/ζ 1616.0 ( 重構Μ )。 mm A. 依實豳例72. A.所述用2 -澳苯甲醛與溴化（2-溴-笨 甲基）-三苯«反應而得（Z)-2,2’-二溴氐，為無色油狀物 ，MS: m/z 338 (M*)> B . 依實嫵例7 2 , B .所述用< Z ) - 2 , 2 ’ -澳茛反應得到 (艺}-拔-2,2’~二羧酸：-甲幽，》13:1«/2 2|9 6(^>。 C. 依實癱例72.C.所述用2,2' -二羧酸二甲酯反 應而得 U > -·茛-2 , 2 ’ --羧酸· M S : μ / z 2 6 8 ( Μ ♦ >。 D. 依賁豳例3^.所述用（2)-茛-2,2’-二羧酸與0-葡糖胺 反應而得（Ζ > -钹-2 , 2 -二羧酸二-D-葡糖酵-1-基釀胺， [ot P°D -8. 2° (c 0 . 5 ; DMSO) , MS : _/z 595 . 5 (l Μ + Η ] ”。 Ε. 依寘廉例2. Β .所述將（Ζ) -Κ -2 , 2 ’ -二羧酸二-D-葡糖 酵+基釀胺予K磧酸化而得（Z )-茧-2,2 ’ -二羧酸二 -83- 讀先間讀艿而 v,;l"*.項" -裝 ^.*·3Γ ·"夬標华"^,. L s-::f-"?t,t"J^ 表紙張尺度適用f國國家標孪i t、S M4現格丨0, 29_7公_ ) 81 3 10,000 B7 五、發明説明（81) -(2,3,4,5,6-五-0-確酸基-D·葡糖醇-卜基醮胺）十 納 [ct |20D 15,4 ° (c 0,5 ;水 MS: «ι/ζ (.婢艿閱绩疗 ΐ':ί:^1.^.¾^¾木.^ 1615. 0 (重構 H )。 «LiSlIl A . 依實廳例7 2 B .所述用（Z ) - 3 , 4 . -二澳茛反應得到 (2卜芪-3,4’-二嫌酸：：甲酯，》^:讎/2 296 1»(")。 B . 依實豳例72. C.所述用（Z卜芪-3,4 二羧酸二甲_反 應得到 U> 箧-3 , 4 ·-二羧酸，MS :麵/z 268 ( IT)。 C . 依實豳例3.A.所述用（Z)-茛-3,4'-二羧酸輿D-葡糖胺 反應得到（Z )-芪3 , 4 -二羧酸二-D -葡糖酵-1 -基醯胺， [a Jzod -8.4° ic 05 ； DMSO), MS： e/z 595.5 (IM + H] ♦)。 D . 依實豳例2.B.所述將（Z)-^-3.4’ -二羧酸二-D -葡糖 酵-1 -基釀銨予Μ醣酸化而得（Z )-氐-3 , 4 ’ -二羧酸二 -(2,3,4,5,6-五-0-磺酸基-D-葡耱_-1-基釀胺）十 納 Μ · ί α I 2 0 D 6.2(c05 ;木），MS: ii/z 1616.0( 重構Μ )。 A. 依實豳例72_B.所述用（Z) -3,3. 二澳芪反應得到 (Z) -¾ -3 , 3,-二羧酸二甲 _，MS : _/z 296 (JT )。 經濟郎中史螵集1"费"^权印^. Β . 依實豳例72 . C .所述用（Ζ ) - 3,3 ’ - r羧酸二甲_反應 得到（Z)-^~3,3 -二羧酸 > MS: _/z 215 8 (ίΤ>。 C . 依實豳例3. A.所述用（Z)-茛-3,3 ’ -二羧酸與D-葡糖胺 反應得到U)-茛3,3 -二羧酸二-D -爾糖酵-1-基釀胺· 尤紙張反度適用中國國家標準i (_'NS ! \4見格：？丨0> 公着 8^ 3 10,000 五、發明説明（82 ) Λ 7 Β7 經濟郎Φ夬標准1 4f/.v5 什f!'-t?uf [a J 2 Ο D -9.4 〇 (C 0 .5 ；DMS0), MS : ID / z 595 . 4 (ΙΜ^ Η] ♦) 〇 D . 依 實 豳例 2 . Β . 所 述 將 (Z )- 孩— 3.3' ::羧 XM, 一 WX. * -D - 葡糖 酵-1 - 基 騙胺 予 Μ 碴 酸 化 而得 (Z ) -Ic - 3 , 3 '- ::後 酸： -(2, 3, 4, 5,6- 五- 0 - 碭酸基- D- 葡耱 酵 -1 - 基_胺 )十 納鹽 • [« 12° D 8 .6'* (c 0 . 5 ； 水）， MS ： / Z 1615.0 (重 m Η )〇 m A . 依 實 處例 72 ,Β 4 所 1 述 腿-gi. x_a 用⑴-2 ,3 · · - 二澳茛反應 得到 (Z)- Έ -2 _ * "* - m 酸 二 甲 m · MS : • / z 296 < M*) 〇 B . 依 實 施例 72 c • 所 述 用 U) -2 ,r - 一-, 羧酸二甲_ 反應 得到 (Z)- Κ -2 • 3 —* 梭 酸 * MS * IB /,i 26 8 (M*卜 C . 依 實 豳例 3 . A . 所 述 用 (Z)- 甚' 2,3' -:: ::後 酸與 D-葡耱銨 反應 得 到 ⑴- 茛 2 ,3 C 一 後m ：：；：- D ·葡糖酵 -1 - 基豔胺， [α ] 2 0 D -6.0 〇 (c 0 .5 ; DHSO), «S ： s / Z 595 . 4 (ΓΜ* Η ] ♦) 〇 D . 依 實 嫌例 2 . B . 所 述 將 (1)- m - 2,3' -:: 羧 酸二 -D - 葡糖 醇-1 - 基 tt胺 予 M 疏 酸 化 而得 (l) -6c - 2 , 3 '- • 雄 --f5L 酸： -(2 , 3 , 4, 5,6- 五- ο 磺酸基- D- 葡耱 酵 -1- 基tt胺 )十 納_ • Ια 1 20 D 1 ι . 0 〇 (c 0 .5 ;水 ), MS ：«/ Z 16 15 .0 ( 重構 Η ) ο 依實豳例10所述將（E)-g~3,<r-二羧酸二 -(2,3,4,5,6 -五0-磺酸基 D-葡轆酵-1-基釀胺 > 十納 裝 ί .1 線 本·紙張尺度適用中國國家標準（rNS ) λ4丨見格（2丨0〆？97公詹） 8 3 3. 10,000 A 7 B7 五、發明説明（8ί) 鼸（#看實豳例7 2 > f Κ氬化而得3 , 4 ’ 伸乙基二笨甲酸 二-(2 , 3 , 4 , 5,6 - £ - 0 磺酸基~ D -葡糖酵-卜基釀胺）十 納_ * [al2°D -6·(Γ (c 0,5 ;水），MS: _/z 1617,5( 重構Μ > 。
竄 JfiLMJLL 裝 依實豳例10所述將（E) -芪-2,4’ -二羧酸二 -(2,3,4,5,6-五 0-磯酸基-0-葡_醇-1-基鼸胺）十納 鼸（參看實腌例7 4>爹以氫化而得2,4’ -伸乙基二苯甲酸 二-(2,3,4,5,6-五-〇-磷酸基-[)-葡糖_-1-基_胺）十 納鼸，[α I2 ° D - 8.4 ° ( c 0.5 ;水），MS: /z 1616.8 ( 重構Μ )。 實施盘£_2 線 依實腌例1 0所述畤（Ε )-钹-2 , 3 ’ -二嫌酸二 -(2,3,4,5,6-五0-_酸基-0-葡幢酵-1-基鶸胺）十納 黼（參看實嫵例7 5 >予以氳化而得2 , 3 ’ -伸乙基二笨甲酸 二-（2,3,4,5,6-fi-O-磺酸基-D-葡耱酵-卜基釀胺）十 納鼸，[α I zoD 10·0 1 (c 05 ;水 > ,MS:醒/z 1 δ 1 7 . 2 (重構 Μ )。 竄直星似 依實腌例10所述將2,2’ -二羧酸二 绅濟"中央螵;ΐ^Η>",費合竹,1:11!紫 -(2 , 3 , 4 , 5 , 6 -五 0 -磺酸基· D -葡_酵-1 -基釀胺）十納 鼸（參看寶廳例76 ) f Μ氫化而得2 , 2 ’ -伸乙基二苯甲酸 二- (2,3,4,5,6-S -0 磺酸基-D-葡糖酵-1-基醮胺）十 納鹽，[ct l20D 11.0 ° (c 0.5 ;水）.MS:鼸/z 一 8 6 本.紙張尺度適用中國國家標準（（'NS ,) Λ4現轎（公f 8'i V 10,000 B7 五、發明説明（84 ) 1617.2 (重構 Μ )。
MJSLJSLAA 依 寅 豳例10所 述 將 (E )- m ^ 3 ,3 f 一 .一 嫌. 酸 二 -(2, 3 , 4,5,6- 五 0 - 磺 酸 基 -D ~ 葡 m 酵 -1 - 基 釀 m ) 十 納 n ( 參 看實豳 例 73) f K 氤 化 而 得 3 , 3， 伸 乙 基 苯 甲 駿 ~-- ^ (2 1 3,4,5, 6- 五 ~0 磺 m 基 * 〇 葡 轆 酵 -1 - 基 醸 胺 ) 十 納 H t [α .1 2 ° D -.4 .2 •S. (C 0 . 5 ), NS ： / Z 161 7 . 6 ( 重 m Η )。 urn A . 用 53.2克 Η- 澳 丁 二 鼸 亞 胺 和 0 . 1 克 m 氧 化 二 苯 甲 II 基 處 理 55 .3克 3- 氯 4 - 甲 基 - 苯 甲 酸 甲 m / 1 升 四 氯 化 磺 溶 液 並 在 150W 燈 泡 下 囲 潦 加 熱 2 小 時 〇 從 冷 卻 後 的 反 應 溶 液 濾 出 沉 澱出來 的 Γ 二 麵 亞 胺 C· 將 濾 液 鱺 鏞 並 用 氧 化 矽 凝 膠 Μ 四 氯 化碳/ _ m 濾 〇 將 洗 m 液 蒸 發 並 在 真 空 中 乾 嫌 〇 對 該 粗 產 物在750 m 升 苯 中 的 溶 液 用 83克 一 笨 黼 處 理 並 固 流 添 加 熱 4小畤 » 鶊 此 分 離 出 產 物 〇 將 m 浮 液 冷 卻 到 約 15^ 並 抽 氣 產 物 用 苯 和 _ 洗 後 • 置 於 sot: 興 空 中 乾 嫌 〇 得 到 澳 化（2- 氱 —4 - 甲 氧 基 羰 基 苯 甲 基 )- 二 m > MS ： • / Ζ 4 4 5.3 (Η 〇 Β ‘ 對 52.6克 澳 化 (2 - WL -4 — 甲 氧 基 羰 基 苯 甲 基 )- 二 苯 鱗 在 500 毫升四 氳 呋 喃 中 的 懸 浮 液 f 於 0 V 下 用 115 m 升 2% 甲 酵 化納/ 甲 酵 溶 液 處 理 之 〇 然 後 » 於 10分 鐘 内 將 16 .4克 4-甲釀 基 苯 甲 酸 甲 _ 溶 液 m 滴 加 人 並 將 混 合 物 置 於 室 溫 下 攪拌一 小 時 〇 將 該 » 浮 液 Μ 0 i c a 1 i t e m 籌 並 m 籌 液 讀乞閱讀汴而:-'i!乾_..5再續0 裝 線 衣紙ίΚ度嗍用中國國家標準（（AS ) Λ4規栴！: 2丨0、m公觭) 813 10.000 1 8 7™ B7 B7 五
A if 發明説明（8[1 ) 蒸發。剩餘物用乙酸乙_/己烷/二«甲烷層析 (Z)-2-氣芪-4, 4 '-二嫌酸二甲 _， MS: ι«/ζ 330 及（E > - 2 -氦箧-4 , 4 ’ -菝酸二甲酯•為_色晶》 1 34- 1 351C，HS : m/z 330 (Μ ”（> C . 依實豳例7 2 . C .所述用（Ε卜2 -氯铉-4,4 ’ -二 酯反應得到（Ε) -2-氯Ε -4 , 4 1 -二羧酸，M:S : β/ζ (Μ”。 D . 依實豳例3.Α,所述用（Ε卜2-氱芪-4, 4’-二羧 糖胺反應得到（E卜2 -氰氐-4 , 4 ’ -二羧釀：-D -葡 基醣胺，ί ex 1 2 ° u - 2 . 0 ° ( c 0 . 5 ; D M S 0 > , M S : 630.5 ( [Μ + Η]+) Ε. 依實施例2.Β.所述將（Ε) -2-氣芪-4,4’-二羧 葡耱酵-卜基釀胺予Μ确酸化而得（Ε卜2 -氱芪-4 _二-(2,3,4,5,6-五-〇-確酸基-〇-葡轆酵-1_ 十納鼸，[α 丨20d -5,2° (c 0.5 ;水），MS: _/ 1650·0 (蠢構 Μ > 。 竄施散Μ A . 依實豳例7 2 . C .所述用（Z ) - 2 -氣茛-.4,4 ’ -二 酷反應得到（Z )-2-氯Μ -4,4'-二羧酸，M:S: ·Ζζ (Μ”。 B . 依霄_例3 . A .所述用（Z ) - 2 -氱芪-4 , 4 ’ -二羧 糖胺反應得到（Z卜2 -氯芪-4，4 '-：：離醏：-D -葡 基釀胺，[aP0D -4.4° U 0.5 ; DM SO). HS: 6 2 9.6 ( l Η + Η j * ) -8 8 ~ 木紙張尺/1適丨f!中阈阈家標t ( ('NS : Λ4規恪；2H! - 2'n錄 分離得到 (Μ*)， ， . p . 羧酸二甲 302 酸和D-葡 糖酵-卜 / z 酸二-D -,4，-二羧 基釀胺） 羧酸二甲 302 酸和D -葡 糖酵-卜 / z 308598 ；；； 五 '發明説明（86 ) ~··'ι''η'^〕"^'1;·"'ίί·>Γ·Γ-Α'-,!ί!κπ/'ί;..Ά C . 依實豳例2.B.所述將（Ζ)-2·氮匡- 4,4' -:羧酸二- D-繭耱醇-卜基釀胺予以磺酸化而得（Z)-2-«ltf-4,4’ -二後 酸二-(2, 3,4,5,6-五-0-碭酸基-D-葡轆酵 1-基醜胺） 十納鹽· [ot]20〇 -4-2° (c 0,5 ;水 MS: »/z 1659.5(重講Μ}。 A. 依寘嫵例85 , B .所述用澳化（2 -澳-4-甲氧羰基苯甲 基卜三苯鱗與4-甲醯基苯甲酸甲_反應而得结晶（Z)-2-澳 茛-4, 4 '-二羧酸：：甲鮪，MS : b/z 374 (Μ*)和（E 卜2-澳 氐-4 , 4 ’ - 二羧酸二甲 IB，M S :麵 / z 3 7 4 (IT > B . 依實嫵例72C.所述用（E) - 2-澳茛-4,4夂二羧酸二甲 _反應得到（E ) - 2 -溴芪-4 , 4 '-二羧酸> MS: _/z 346 (IT)。 C. 依實施例3. A .所述用（E)-2-溴茛-4 , 4 二羧酸和D-葡 耱胺反應得到（E ) - 2 -溴钹-4 , 4 |二羧酸二-D -葡糖酵-1 - 基釀胺，[a ]20D -2.4° (c 0.5 ; DMS0>, MS:鼸/z 695.5 ( [MW 卜 D. 依實豳例2.B.所述將（E) -2-溴匡-4, 4’-二羧酸二- D- «糖酵-1-基釀胺予Μ确酸化而得（£卜2-澳茛-4,4’-二後 酸二-(2 , 3 , 4 , 5,6 -五 0 -磺酸基-D - «轆酵-1 -基醢胺> 十納薩· [ a J 20 D - 4 2 ° ( c , 0 . 5 ;水 > ,MS:鼸/ζ 1694.0 (重構 Μ )。 A. 依實_例72.(：.所述用（2：)-2-澳钱4,4’-二羧酸二甲 --8 9 - 木紙張K度適ίη中阈阈家標缚：（’NS ; Λ4现砍（]9';'公# 五 丨# 邛 1, Φ. if • π 资 Λ 7 Β7 五、發明説明（87 ) 酯反應得到（Z)-2-澳笛-4,4·-:羧酸· HS: _/z 346 (Μ*) « Β . 依實崮例3. Α,所述用（Ζ) - 2-溴氐- 4, 4 ’羧酸和D-葡 轆胺反應得到（Z)-2-澳氐-4,4^二嫌酸二~D-葡糖酵-卜 基豔胺· ί α ] 2 0 d - 2 . 4 ° (c 0 . 5 ; D M S 0 > . M S : * / z 6 7 3.6 ( [ Μ ♦ Η I *) · C . 依實豳例2 . Β .所述將（Z ) - 2 -澳芪-4 , 4 ’ -二羧酸二-D -葡耱酵-1-基鼸胺予Μ磺酸化而得（Z)-2 -澳茛-4,4’-二後 酸二-(2,3,4,5,6-五 0-磺酸基-0-鶴_酵-1-基鼸胺） 十納 β，[ α 丨 〇 - 2 81 (c 0 , 5 ;水 > .MS: /ζ 1694.0(重構 Μ > 。 » Jl M s_a A .依實 _ 例 68.B.所述，用 4- (2,3,4.5,6-五-0-乙 _ 基-D -葡糖酵-1 基胺基）-3 -硝基苯甲酸輿（E)-4,4’-二 胺基芪反應得到（E卜4,4’-二-(2.3,4,5,6-五-0-乙釀基 -D ~葡糖酵-1 -基釀胺> -3 , 3 ’ ~二硝基-N , N ’ -芪-4,4 ’ -二 基-二苯甲釀胺，[cr 丨 2 ° - 1 0 · 4 ^ ( c 0 · 5 ; D M S 0 >， MS： / z 1287.4 ( [ Μ * N a ] ^ ) < Β .依實麻例 68 C.所述用（E>-4, 4’-r. - (2, 3,4,5,6 -0-乙鏞基-D-葡糖酵-1-基釀胺卜3,3’-二硝基 -Μ , Η | ~茛-4 . 4 ’ - 1基 二苯甲醜胺反應得到（E ) -4,4 ’ -D -葡糖酵-1 -基胺基-3 , 3 '-::硝基-Ν , Η ’ -芪-4 , 4 · 基 二苯甲釀胺· [c»J20D +25.0 a (c 0.5 ; DMS0) MS： β / z 867.4 ( ί Μ + Ν a J * ) · 表紙伖尺嗖滴叫中阈闽本標卒ί (_'NS ,.\4規济I 21(1 - 公犛
A 7 ΪΜ 五、發明説明（88 ) C. 依實鰌例67,8.所述用（£)-4,4’-: -0-蔔糖酵-卜 基胺基）-3 , 3 ·-二硝基-N , N ’ -茛-4，4 ’ -二基-二苯甲_胺 反應而得II橘色粉吠（Ε)-4,4·-二-(2,3,4,5,6-五-0-磺 酸基-D-葡_酵 1-基胺基>-3,3’-二确基 Ν,ίΤ-Μ -4,4’-二基-二笨甲 _ 銨十納鼸· U ]=*% *5.8° (c 0.5 ;水 >,MS: ·Ζζ 1887.0 (重 _ Μ > 。
竄 10LM A . 用2 . 2 2克2 -氰-4,6 -二甲氣基-1 , 3 , 5 - Η畊處理 1 . 69克（Ζ) Κ -4 , 4 ’ -二羧醱/’ 40毫升四氯呋_ / 40毫升乙 _/ 1 .43«升Η-甲基嗎_懸浮液並在室軀下攫拌2小畤· 於加入2.3克卜胺基1-去氣-0-甘露轆酵後，將所得混 合物置於室湯下擢拌19小畤。漉出繡析晶臞並用乙酸酐/ 吡啶予Μ乙釀化 > 將反應混合物濃縮並於氧化矽》膠上曆 析分難。依實豳例Ι.Α.所述將鈍化產物去乙鼸基而得（Ζ) -芪- 4,4 ’-二後酸二-D-甘霱糖醇-I-基釀胺* [ ot ]2% -3.5° (c 0.2 ; DMFl, MS: _/z 595.5 (IMW)。 B. 依實處例2. B.所述用（Z卜萑-4,4’-二羧酸二-D-甘靄 耱酵-卜基II胺進行反應而得（Z )-匡-4 , 4 ’ -二羧酸二 -(2 , 3 , 4 , 5,6 -五 0 -硪酸基-D -甘露糖酵-1 -基醮胺）十 »鼸，[a ]2% +19.5 ° (c 0.2 ;水 >,MS:鼸/z 1614 (重構Μ > 。 A. 依實廳例90 A.所述用（Z)-« -4, 4二羧酸與1-肢基 請并-間讀背lfe,-';f4'*->«c 碲..:!,;人· 一 -裝 線 經濟部中央樘¾¾¾ 14費合5ι;ί t 衣紙張尺度適用+國國家標準I. rNS } Λ4現枱！： 2!()> 297公鱗> H^.3 10,000 Λ"? 1Γ 五、發明説明） .'许'< - 1 去 氧 -D - 半 乳糖 酵 反 應而得（Z :丨-茛 -•j ,4 * · 羧酸 __. 1 1 ~ D — 半 乳 耱 m -1 -基 醜 胺 ,HS： «/ 5 9 5, 4 ([ M + H] *) 〇 1 I B . 依 « 施 例 2 . B .所 述 用 (Z) - K "4 ,4 * - 一 後 m 二 -D - 半 乳 A, 1 1 耱 酵 -1 — 基 釀 胺 進行 反 應 而得（Z)- m - 4 ,4 » 編 後 酸二 間 ，清 1 1 ~ (2 , 3 , 4, 5, 6- 五 ~ 0 ~ 磺 酸 基-D-半 乳糖 酵 -1 - 基 釀胺 ) 十 !) 而 1 1 納 H [a J 2 Ο D 14. 0 (c 0.2 ； 水> • HS = / z 1615 ,ί I 1 1 ( 重 構 Η ) 〇 1 | 斗 *jf6jas.2 Μ 巧 I 裝 1 A . 依 實 豳 例 90 . A . 所 述 用（Z )-茛 •4,4 » __ 二 羧 酸 與卜 胺 基 Π -1 - 去 氧 -D *- m 拉伯 m 醇 反應而得 (Z)- 氐 * 4 .4 τ _ 二嫌 酸 .一„. ! I -D 阿 拉 伯 «1 酵 卜 基 醮 胺，MS : a / z 5 57 . 4 ([M + Ha ]♦ ) I ! 5 B . 依 貢 豳 例 2 . B.所 述 用 ⑴-茛-4 ,4 1 - 二 羧 酸 二 -D- 阿 拉 ! 訂 伯 耱 酵 -1 - 基 釀 胺反 應 而 得（z) -¾ 4,4 、· . m 酸 二-( 1 | 2, 3, 4, 5. 6- 五 -0 磺 m 基 -D-阏拉 伯糖 酵 -1 - 基 鼸胺 ) 八 1 納 贿 [a j 2 0 D *25 · 5 (c 0.2 ； 水） * KS / Z 1 I 1350 .0 (重構Μ ) ) 1 ILi級盤 線 | A . 依 實 例 90 .A . 所 述 用（z> -m 4,4 t _ 二 羧 酸 與卜 胺 基 1 I -1 去 氧 ~ L. - m 李糖 酵 反 應而得u ) ,4 r __ . 嫌酸 二 1 I -L 鼠 李 糖 酵 -1 基 醣 胺 ,MS： / z 5 6 3. 7 ([ H J ♦) α 1 B . 依 實 m 例 2 . B .所 述 用 (Z )-孩-4 ,4，- -* 後 酸 . -L - 鼠 李 1 1 糖 m ™ 1 - 基 HE 胺 反應 而 得 (Z) -¾ -4 ,4 1 - 一 嫌 酸 __» -( 1 2 , 3 , 4 , 5 , 6- 五 -0 磺 JMife 取 基 -L-鼠李 糖酵 -1 - 基 釀 胺） 八 納 1 1 -92* -M氏汴尺β中阈㈣京標樂ΓΝΛ Λ4故格（，. d ) 308598 A7 Η7 五、發明説明（9t)) _，[ a P°D -21 .0 * (c 0.2 ;水），MS: _/z 1 379.0 (重構Μ > « *J8L 见 Μ Α. 用甲笨-2,6 二巽氪__處理2.0克1 -胺基-1 -去氧 -D-甘露耱酵/20毫升二甲基甲釀胺懸浮液並在室溫下攪 拌6小時。之後•添加乙酸酐和吡啶缠行直接乙釀化。其 後，將反應混合物濃皤並於氧化矽凝膠JL層析分離。賻鲔 產物液份濃鑲•溶解在甲酵/二氧__中•再用2X甲酵化 納/甲酵溶液處理。於室醞18小時後，抽氣濾出所得晶Μ •用甲酵洗並予以乾燥。得到3,3’ -二-D -甘 基 1 , 1 ’ -(甲笨 2 , 6 二基）-二騮，M S : / z 5 3 7 · 6 ([Μ ♦ Η 丨 * )。 Β . 依實豳例2.Β.所述用3,3’-二D-甘Κ糖酵-1-基 -1 , 1 ’ -(甲笨-2.6 - 1基卜二醵金行反應而得3 , 3 ’ -二 -(2 ,3,4,5,6-五 0-磺酸基 D-甘露糖醇-卜基 卜1,1，-(甲笨-2,6-二基卜二 » 十 W _，[a J20D *16.0 ° (c0.2 ;水），m «ι/ζ]556,0 (靈構 。 竄119上 Α. 依實嫵例94. Α.所述用1 -胺基 1-去氧-D-半乳耱醇 輿甲苯-2,6-二興«酸_反應而得3,3’ 二-D-半乳糖醇 -1 -基-1 . 1，-(甲苯 2，6 ~ 二基）-二 _ , MS :鼸/z 537 · 5 (IM + H] ♦)。 B. 依實豳例2.B.所述用3,3’-二D-半乳糖酵-1-基 ~ 1 , 1 ’ -(甲笨-2,6 -二基）-二豔進行反靡而得3,3 ’ -二 -9 3 - 夂纸张>L嘈中阀阄家幃率i ('NS . Λ4規格（，:丨(）Of公絲； ：ί：； 4 Μ \ l' f! 308598 Λ 7 Η'? 五、發明説明（) ~ ( 2 , 3，4 . 5.6 -五0 ·磺酸基-D -半乳糖酵-1 ·基 > -1 , 1 ·-(甲苯-2 , 6 -二基）-二黻十納期，Ια] 20 D -3.0° (c 0 . 2 ;水 > ,MS:鼸/z 1556.0 ι 重構 Η )。 1皇嵐£6_ A. 依實《I例94 A.所述用卜胺基-1-去氧D-阿拉伯糖 酵與甲笨-2,6-二異氰酸_反應而得3,3’-二-D-阿拉伯 耱酵-1-基-1,1 -(甲笨-2,6-二基）-二朦，HS:議/z 499.5 ([H*Na]” 。 B . 依*麻例2.B.所述用3,3’·二-D-阏拉伯糖酵-1-基 -1 . 1 -（甲笨-2 , 6 -二基> -_進行反應而得3,3 ’ -二 -(2，3 , 4 , 5,6 -五 0 -磺酸基-D ·阿位伯糖酵-1 -基 > -1 , 1 ·-(甲笨-2 6 -二基）：.黻八 » Μ · [ a ] zoD - 1 4.0 ° (c 0.2 ;水），MS:戲/z 1293.0 (重構Μ )。 mjiLMn A. 依實豳例91A.所述用卜胺基-1-去氧-L- »李糖酵 與甲笨-2,6 -二興氰酸醣反應而得3 , 3 ’ -二-L -氱李耱酵 -1-基-1,1’-(甲笨-2,6-二基 >-二騸，MS: ιι/ζ 527 ([M + H a r > 。 B . 依Ulfe例2.B.所述用3,3’-二-L-瓤李耱酵-1-基 -1 . 1 -（甲苯-2 , 6 -二基）-二黻進行反應而得3 , 3 ’ -二 -(2, 3, 4, 5,6-五 0-磺酸基»李糖酵-卜基 )-1 , 1 ’ -(甲笨-2 , 6-:基卜二 _ 八納期 * I a ] 20〇 -1 5.0 ° (c 0.2 ;水 > ,MS: _/z 132 1 . 0 (重構 Μ)。 -94-. 仁紙張义嗖適州中國國家標笮U_'NS Λ4^,^ ( 210 2ι；7 Ί 308598______ iL、發明説明（92 )
tSL M 1 式 I 化 合物 500 m 克 f 2 無 水 乳 耱 150 m 克 请 η·. 3 m 晶 纖 Aia- λλ m Μ 150 m 克 /) 而 4 聚 乙 烯 基吡啶烷嗣 40 毫 克 ;i- ii： ) ΐ' ;ί! 5 潸 石 粉 50 毫 克 ίΗ· 6 硬 m 酸 鎂 —10._ 毫克一… η\ 巧 錠 重 900 m 克 (: 将成份1-4蟻齡並混合 <> 用去離子水將該混合物造粒並 將乾嫌後的粒子與成份5和6混合。將該混合物壓製成魍 當形式的錠。 1 式 I 化 合 物 500 奄 克 2 微 晶 纖 維 素 200 m 克 3 PR I Μ 0 J E L 70 毫 克 \ 4 m 粉 10 奄 克 1 5 潸 石 粉 20 毫 克 \ 將 成 份 1 - 3 混 合 和 篩 β 後 用 去 雛子 水 充 分 地 瀰 濶 利 用 擠 壓 機 歷 經 m 當 的 穿 孔 圖 盤 〇 將 »颳 物 轉 移 到 造 % 板 t 將 其 弄 圓 成 小 珠 粒 並 於 m 後 將 其 乾 嫌。 用 驊 過 的 成 份 4 和 5 處 理 該 m 合 物 後 裝 到 紙 m 袋 ( 或類 U 物 ) 之 内 〇 _95- Λ7 Η 7 S08598 £_、發明説明（(n )
m.MML 注射溶液： 要製備注射溶液畤 將50奪克的式I化合物與0.5毫克 的Tr is緩衡劑溶解在注射用水中。讕鏊到1毫升並將由值 讕鏊到7.4 。嫵蘭遘濾該溶液並於裝填到針蕖瓶中後•予 Μ壓熱處理。 -96- Μ'ιΊ η嗖t阐Ν本:標嘈；（'ns Λ4現w (_ 2丨㈠、炸

Claims (1)

  1. 種通式（I)化合
    六、申請專利範圍 A-X- (CHZ) (I) -X- (CH2) 其中 A 為- (CH-〇S〇3H)„CH2-〇S〇3H.*an 為 4 或 5; X 為-NHCO- ; -NCHaCO- ； -NHC0NH- ； -NHCSNH-; -NHS02_; -NH或-0-; m和p分別為0或1 ;且 B為辛基-2, 4, 6-三烯-2, 7-二基；6* U-二甲基-己基 癸基-2,4,6,8,10,12,14 -庚烯-2,15 -二基；伸苯基；經 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ,tT 甲基取代之伸苯基；伸萘基 之殘基 伸荛基；或具式（a)至（s
    -CH^NHCO- • S〇2
    I -pCONHCH 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裂
    CHn CH 0~~ •\HCO- •CONH· NHCO — CH=CH 一 CONI! CH-j O—CH (a) (b) (c) (d) (e) CO：.Ή (0 • 3C1! i* --Π Cil-CCII.OC!! f,----；1 u (h) 本纸張尺度適用中圃國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） X308598申請專利範圍 A8 B8 C8 D8 _h_
    802-τγ- —Ο—
    (ί)
    〇 0*) (k) ⑴ ----1 m^— m^i ^^^1 — tj 1^1 m I tur 一OJ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Ο
    (in) NHCO™ CH2 —O— CH2— CHz — O- CH2— CH3 —〇一CH2— CONH
    (n)
    經濟部中央標準局肩工消費合作社印褽 〇, fi
    NO〇
    °-s-°
    (P) (〇) V NO, NO, 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4见格（210X 297公釐） 308598 六、申請專利範圍 A8 B8 C8 D8
    (q) (r)
    no7
    (s) (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 式中Y為碳'碳鍵；-Ο- ，-C0 * -CH2- * -CH2CH2·，-C^C-，-CH(0)CH*~ ，-CH = CH- ，-SO2-， -C (CF3)2- ，-C0NH-，-CONCHa - ，-NHCONH-， -NHC0C0NH-，伸苯基或伸苯二氧基；（?3和R4為氫，甲基 ，甲氧基，氯基或- S03H，或R3為氯基而R4為氫，或R3為 溴基而R4為氫；R5為4 -氯基-苯氧基或2 -甲氧基-乙氧基 ;R 15 為 S 0 3 Η，D 為-C H 2 C Η 2 -或-C H = C Η -，且 V 表 -CH = CH- ，-CH2CH2-或單鍵， 及其鹽類。 ^ 本纸張尺度逋用中國國家標準（CNS ) Α4洗格（210 X 297公釐） J 經濟部中央標準局負工消费合作社印製 A8 303598 I 六、申請專利範圍 2. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其為 (Z) -丁烯二酸（Z)-[3-聯苯基-4-基氧甲基 -5[3-(2,3,4,5,6-五-0-磺酸基-0-葡糖醇-；1-基胺甲 醯基）-丙烯醯基胺基]-笨基醯胺]-(2,3,4,5,6-五-0-磺酸基-D-葡糖醇-1-基）-醯胺十納鹽， (E)-2 -氯芪-4, 4·-二羧酸二- (2,3,4,5,6 -五-0-磺酸 基-D-葡糖醇-卜基醯胺）十納鹽， (Z )-芪-4 , 4 '-二羧酸二-(2 ,夂 4 , 5 , 6 -五-0 -磺酸基 -D-葡糖醇-卜基醯胺）十納鹽， (2 E , 4 E， 6 E , 8 E . 1 Ο E， 1 2 E , 1 4 E ) - 2，6 , 1 1 , 1 5 -四甲 基-十六碳-2,4,6,8,10,1 2 , 1 4 -七烯二羧酸二 -(2,3,4,5,6-五-0-磺酸基-0-葡糖醇-1-基_胺）十 納鹽， 4,4’-伸乙基-二笨甲酸二- (2,3,4,5,6 -五-0-磺酸 基-D-葡糖醇-1-基醯胺）十納鹽， 3,3’-二-(2,3,4,5,6-五-0-磺酸基-D-葡糖醇-1-基）-1,1(甲苯- 2,6-二基）-二脲十納鹽， 4,4’-二-(2,3,4,5,6-五-0-磺酸基-D-葡糖醇-1-基胺基）-3,3’-二硝基- N,N'-(4,4' -亞甲基-二笨基 )-二笨甲醯胺十納鹽， 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) N，N ’ -二-(2 , 3 , 4 , 5 , 6 -五-0 -磺酸基-D -葡糖醇-；1-基）-2,2二硝基-4,4’-磺醯基二笨胺十納鹽， (Z)-K -4,4'-二羧酸二- (2,3,4,5,6 -五-0-磺酸基 -L-鼠李糖醇-1-基醯胺）八鈉鹽， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4规格（210Χ297公釐） 308598_ 六、申請專利範圍 萘-1,5-二磺酸二-(2,3,4,5,6-五-0-磺酸基-D-葡 糖醇-1-基醯胺）十納鹽， Ν,Ν’-二-[4-(2,3,4,5,-四-0-磺酸基-D-阿拉伯糖 醇-1-基氧基）-苯基]-異苯二甲醯胺八納鹽， 1,3-二-[4-(2,3,4,5,6-五-0-磺酸基-D-半乳糖醇 -6-基氧基）-笨基]-腺十納鹽， N.N'-二-[4-[3-(2,3,4,5,6-五-0-磺酸基-D-葡糖 醇-1-基）-腺基]-笨基]-異笨二甲騸胺十納鹽， 9-氧基- 9H-葬-2,7-二羧酸二-[甲基- (2,3,4,5,6-五 -0-磺酸基-D-葡糖醇-1-基）-醯胺]十納鹽， 4,4'-亞甲基-二苯甲酸二- (2,3,4,5,6 -五-0-磺酸 基-D-葡糖酵-卜基®胺）十納鹽， 萘-2 , 6 -二羧酸二-(2 , 3,4 , 5 , 6 -五-0 -磺酸基-D ·葡 糖醇-1-基醯胺）十納鹽， Ν,ίΓ-二- (2,3,4,5,6-五-0-磺酸基-D-葡糖醇 -1-基）-異笨二甲醢胺十納鹽， N , N ’ -二-[4 - [ 3 - (2 , 3 , 4 , 5 , 6 -五-0 -磺酸基-D -葡糖 醇-1-基）-脲基]-笨基]-反式丁烯二醯胺十納鹽， 4,4'-磺醯基-二苯甲酸二-(2,3,4,5,6 -五-0-磺酸 基-D-葡糖醇-1-基醯胺）十納鹽。 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 3. 根據申請專利範圍第1項之化合物，係作為治療活性物 質*特別是用於治療及/或預防血管壁閉塞性動脈硬化 性變化。 4. 一種製備根據申請專利範圍第1項之化合物之方法，其 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公嫠） A8 B8 器 08598_m_ 六、申請專利範圍 包括於室溫或升高之溫度下、於極性溶劑中，使對應的 未經硫酸化之化合物與選自S〇3錯合物、氯磺酸、氯磺 酸及硫酸之混合物，及六氫吡啶N -硫酸鹽之硫酸化劑進 行反應。 5. —種用於治療及/或預防血管壁閉塞性動脈硬化性變化 之翳藥姐合物，其含有根據申請專利範圍第1項之化合 物及治療性之惰性載劑。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐）
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