HUT72412A - New sulfuric acid esters of sugar-alcohols, pharmaceutical compns. contg. them and process to prepare the said compds. - Google Patents
New sulfuric acid esters of sugar-alcohols, pharmaceutical compns. contg. them and process to prepare the said compds. Download PDFInfo
- Publication number
- HUT72412A HUT72412A HU9500052A HU9500052A HUT72412A HU T72412 A HUT72412 A HU T72412A HU 9500052 A HU9500052 A HU 9500052A HU 9500052 A HU9500052 A HU 9500052A HU T72412 A HUT72412 A HU T72412A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- penta
- bis
- glucitol
- sulfo
- glucit
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C323/57—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C323/58—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton
- C07C323/59—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton with acylated amino groups bound to the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C305/00—Esters of sulfuric acids
- C07C305/02—Esters of sulfuric acids having oxygen atoms of sulfate groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton
- C07C305/04—Esters of sulfuric acids having oxygen atoms of sulfate groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C305/10—Esters of sulfuric acids having oxygen atoms of sulfate groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton being acyclic and saturated being further substituted by singly-bound oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C305/00—Esters of sulfuric acids
- C07C305/02—Esters of sulfuric acids having oxygen atoms of sulfate groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton
- C07C305/04—Esters of sulfuric acids having oxygen atoms of sulfate groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C305/06—Hydrogenosulfates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
- C07C311/17—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
- C07C317/16—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
- C07C317/22—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
- C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
- C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
- C07C317/34—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring
- C07C317/36—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring with the nitrogen atoms of the amino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
- C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C335/00—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C335/04—Derivatives of thiourea
- C07C335/16—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/78—Ring systems having three or more relevant rings
- C07D311/80—Dibenzopyrans; Hydrogenated dibenzopyrans
- C07D311/82—Xanthenes
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Laser Surgery Devices (AREA)
- Seasonings (AREA)
Description
(mely képletben
A jelentése valamely cukoralkohol vagy származéka 1-hidroxil-csoporttal csökkentett maradéka, vagy trisz-(hidroxi-metil)-metil-maradék, mimellett az A maradék legalább egy hidroxilcsoportja kénsavval észterezve van;
X jelentése -NR1CO- , -NHCONH- , -NHCSNH- , -NHSO2- , -NR1- vagy -O- ; m és p értéke egymástól függetlenül 0 vagy 1;
R1 jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkil- vagy hidroxil-(kis szénatomszámú alkil)-csoport; és
B jelentése konjugált többszörös kötések rendszere) és e vegyületek sóira vonatkozik.
* A találmány továbbá hatóanyagként valamely (I) általános képletú vegyületet vagy sóját tartalmazó gyógyászati készítményekre; az (I) általános képletú vegyületek és sóik gyógyászati hatóanyagként történő felhasználására^ különösen arterioszklerotikus érfalelváltozások kezelésére és/vagy megelőzésére (pl. koronáriás vagy perifériás angioplasztia vagy by-pass operációk után fellépő resztenózis megakadályozására);l(a fenti indikációs területében felhasználható gyógyászati készítményekre ' és ozek-előállteására^ továbbá az (I) általános képletú vegyületek és sóik előállításá ra vonatkozik.
00χ>Ά ♦
Képviselő:
Dr.Tóth-Urbán László ügyvéd, Budapest
Társképviselő:
Dr.Jalsovszky Györgyné ügyvéd, Budapest
165/1090
Cukoralkoholok új kénsav-észterei;
LueFvvvcA A őhy'iRz'? <A<-4.
F.HOFFMANN-LA ROCHE AG, Bázel, Svájc
Feltalálók:
CHUCHOLOWSKI Alexander
FINGERLE Jürgen
IBERG Niggi
MÁRKI Hans Peter
MÜLLER Rita
PECH Michael
ROUGE Marianne
SCHMID Gérard
TSCHOPP Thomas
WESSEL Hans Peter
Bad Krozingen, Németország
Rheinfelden, Németország
Bázel, Svájc
Bázel, Svájc
Bázel, Svájc
Hartheim, Németország
Bázel, Svájc
Kienberg, Svájc
Ettingen, Svájc
Heitersheim, Németország
| A bejelentés napja: | 1995. 01. 09. |
| Elsőbbségei: | 1994.01.14. (114/94), 1994.11.07. (3315/94) |
Svájc
Találmányunk cukoralkoholok és cukoralkoholszerű vegyületek (I) általános képletű új kénsav-észtereire (mely képletben
A jelentése valamely cukoralkohol vagy származéka 1-hidroxil-csoporttal csökkentett maradéka, vagy trisz-(hidroxi-metil)-metil-maradék, mimellett az A maradék legalább egy hidroxilcsoportja kénsavval észterezve van;
X jelentése -NR1CO- , -NHCONH- , -NHCSNH- , -NHSO2- , -NR1- vagy -0- ; m és p értéke egymástól függetlenül 0 vagy 1;
R1 jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkil- vagy hidroxil-(kis szénatomszámú alkil)-csoport; és
B jelentése konjugált többszörös kötések rendszere) és sóikra vonatkozik.
Találmányunk továbbá
- valamely (I) általános képletű vegyületet vagy sóját tartalmazó gyógyászati készítményekre;
- az (I) általános képletű vegyületek és sóik gyógyszerként történő felhasználására, különösen arterioszklerotikus érfalelváltozások kezelésére és/vagy megelőzésére, pl. koronáriás vagy perifériás angioplasztia vagy bypass-operációk után fellépő resztenózis megakadályozására;
- a fenti indikációk esetében felhasználható gyógyszerekre; továbbá
- a fenti gyógyszerek előállítására; valamint
- az (I) általános képletű vegyületek és sóik előállítására vonatkozik.
Az 1-hidroxil-csoportjával csökkentett cukoralkohol A maradék előnyösen valamely -(CHR2)nCH2R2 csoport és n értéke 1-5; R2 jelentése hidrogénatom,
-OSO3H vagy OZ csoport; Z jelentése védőcsoport, és legalább az egyik R2 szimbólum -OSO3H csoportot képvisel.
Az A maradék pl. valamely alábbi cukoralkoholból származtatható le: hexitolok, pl. glucit, galaktit, mannit és gulit; pentitolok, pl. arabinit, ribit és xilit. Az ilyen cukrok származékai egyszeresen vagy többszörösen dezoxigénezett cukoralkoholok lehetnek (pl. L-ramnit). Ezek a cukoralkoholok D- vagy L-forma vagy racemát alakjában lehetnek jelen. Előnyösek a természetben előforduló formák illetve az alapvető, természetben előforduló cukroknak megfelelő formák.
A konjugált többszörös kötések előnyösen konjugált kettőskötések.
A konjugált kettőskötések rendszerei pl. 3-8 konjugált kettőskötést tartalmazó rendszerek, mint pl. okta-2,4,6-trién-2,7-diil- és 6,11-dimetil-hexadeka-2,4,6,8,10,12,14-heptaén-2,5-diil-rendszer; és aromás gyürűrendszerek, különösen fenilén-rendszer, kis szénatomszámú alkilcsoporttal helyettesített fenilén-, naftilénvagy fluorenilén-rendszerek, vagy (a)-(s) általános képletű rendszerek lehetnek (mely képletekben
Y jelentése szén-szén-kötés, -Ο-, -CO-, -CH2-, -CH2CH2-, -CH=CH-,
-C=C- , -CH(0)CH- , -S02-, -C(CF3)2- , -CONR1-, -NHCONH-,
-NHCOCONH-, fenilén- vagy fenilén-dioxi-csoport;
R1 jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkil- vagy hidroxi-(kis szénatomszámú alkil)-csoport;
R3 és R4 jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkil-, kis szénatomszámú alkoxicsoport, halogénatom vagy -SO3H csoport;
R5 jelentése kis szénatomszámú alkoxi-kis szénatomszámú alkoxi- vagy fenoxicsoport, vagy halogénhelyettesített fenoxicsoport;
R6 jelentése hidrogénatom vagy SO3H;
D jelentése -CH2CH2- vagy -CH=CH- és
V jelentése -CH=CH-, -CH2CH2- vagy egyeskötés).
A leírásban használt kis szénatomszámú jelző 1-6 szénatomos csoportokat jelöl (pl. metil-, etil-, propil-, butilcsoport, illetve metoxi-, etoxi-, propoxi- és butoxicsoport). A halogénatom kifejezés a fluor-, klór-, bróm- és jódatomot öleli fel, előnyös a klóratom. A feniléncsoport előnyösen 1,3- és 1,4-fenilén-csoport lehet. A naftiléncsoport előnyösen 1,4-, 1,5- és 2,6-naftilén-csoport lehet. A fluoreniléncsoport előnyösen 2,7-fluorenilén-csoport lehet. Az (a)-(i) általános képletű csoportokban a gyűrűkből kiinduló kötések egymáshoz viszonyítva előnyösen p-helyzetúek.
Az (I) általános képletú vegyületek sói előnyösen alkálifémsók (pl. nátriumvagy káliumsók), ammóniumsók és tercier aminokkal (pl. trietilamin- vagy piridiniumvagy imidazolium-sók) képezett sók, vagy kvaterner ammóniumsók (pl. dodecil-trimetil-ammónium-, etil-piridinium- vagy benzethoniumsók), valamint alkáliföldfémsók (pl. kalcium- vagy magnéziumsók) lehetnek.
Az (a) általános képletú aromás gyúrúrendszert tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előnyös képviselői az alábbi származékok: (E)-sztilbén-4,4'-dikarbonsav-bisz-(2,3,4,5,6-penta-O-szulfo-D-glucit-1-il-amid)-dekanátriumsó;
(Z)-sztilbén-4,4'-dikarbonsav-bisz-(2,3,4,5,6-penta-0-szulfo-D-glucit-1-il-amid)-dekanátriumsó;
4,4'-szulfonil-dibenzoesav-bisz-(2,3,4,5,6-penta-O-szulfo-D-glucit-1-il-amid)-dekanátriumsó;
4,4'-etilén-dibenzoesav-bisz-(2,3,4,5,6-penta-O-szulfo-D-glucit-1-il-amid)-dekanátriumsó;
4.4, -karbonil-dibenzoesav-bisz-(2,3,4,5,6-penta-O-szulfo-D-glucit-1-il-amid)-dekanátriumsó;
4,4'-metilén-dibenzoesav-bisz-(2,3,4,5,6-penta-O-szulfo-D-glucit-1-il-amid)-dekanátriumsó;
4.4, -oxi-dibenzoesav-bisz-(2,3,4,5,6-penta-0-szulfo-D-glucit-1-il-amid)-deka- nátriumsó;
4.4, -(hexafluor-propán-2,2-diil)-dibenzoesav-bisz-(2,3,4,5,6-penta-O-szulfo-D-
-glucit-1-il-amid)-dekanátriumsó;
bifenil-4,4'-dikarbonsav-bisz-(2,3,4,5,6-penta-O-szulfo-D-glucit-1-il-amid)-dekanátriumsó;
3,3'-bisz-(2,3,4,5,6-penta-O-szulfo-D-glucit-1-il)-1,1'-(3,3'-diklór-4,4'-metilén-difenil)-dikarbamid-dekanátriumsó;
3,3'-bisz-(2,3,4,5,6-penta-O-szulfo-D-glucit-1 -il)-1,1 '-(3,3'-dimetil-bifenil-4,4'-di il)-dikarbamid-dekanátriumsó;
3,3'-bisz-(2,3,4,5,6-penta-O-szulfo-D-glucit-1 -il)-1,1 '-(3,3'-dimetoxi-bifenil-4,4'-diil)-dikarbamid-dekanátriumsó;
3,3'-bisz-(2,3,4,5,6-penta-O-szulfo-D-glucit-1 -il)-1,1 '-(3,3'-diklór-bifeni l-4,4'-dii I)-dikarbamid-dekanátriumsó;
1,1 '-(4,4'-metilén-difenil)-3,3'-bisz-(2,3,4,5,6-penta-O-szulfo-D-glucit-1 -il)-dikarbamid-dekanátriumsó;
(E)-4l4'-bisz-[3-(2,3,4,5,6-penta-O-szulfo-D-glucit-1-il)-tiokarbamido]-sztilbén-2,2'-diszulfonsav-dodekanátriumsó;
bifenil-4,4'-diszulfonsav-bisz-(2,3,4,5,6-penta-O-szulfo-D-glucit-1-il-amid)-dekanátriumsó;
4,4'-oxi-dibenzolszulfonsav-bisz-(2,3,4,5,6-penta-O-szulfo-D-glucit-1-il-amid)-deka6 • * · · • · · · • · · · nátriumsó;
1.3- bisz-[4-(2,3,4,5-tetra-O-szulfo-D-arabinit-1-il-oxi)-fenil]-karbamid-oktanátriumsó;
N'-metil-N-(2,3,4,5,6-penta-O-szulfo-D-glucit-1-il)-N'-[4-(2,3,4,5,6-penta-O-szulfo-D-glucit-1-il-karbamoil)-fenil]-tereftálamid-dekanátriumsó;
N-(2,3,4,5,6-penta-O-szulfo-D-glucit-1-il)-N'-[4-(2,3,4,5,6-penta-O-szulfo-D-glucit-1-il-karbamoil)-fenil]-tereftálamid-dekanátriumsó;
N,N'-bisz-[4-[3-(2,3,4,5,6-penta-O-szulfo-D-glucit-1-il)-karbamido]-fenil]-oxálamid-dekanátriumsó;
Z-sztilbén-4,4'-dikarbonsav-bisz-(2-hidroxi-szulfoniloxi-1,1-bisz-hidroxiszulfoniloximetil-etilamid)-hexanátriumsó;
4,4'-etinilén-dibenzoesav-bisz-(2,3,4,5,6-penta-O-szulfo-D-glucit-1-il-amid)-dekanátriumsó;
2,2',3,3',4,4',5,5'-okta-O-szulfo-1,T-O-(4,4'-etindiil-difenil)-di-D-arabinit-oktanátriumsó; 2,2',3,3',4,4,,5,5'-okta-O-szulfo-1,r-bifenil-4,4'-diil-di-D-arabinit-oktanátriumsó;
(Z)-2,2',3,3',4,4',5,5'-okta-O-szulfo-1,1 '-O-(4,4'-etilén-di-fenilén)-di-D-arabinit-oktanátriumsó;
2,2',3,3',4,4',5,5'-okta-O-szulfo-1,T-O-(4,4'-etán-1,2-diil-difenilén)-di-D-arabinit-oktanátriumsó;
1.3- bisz-[4-(2,3,4,5,6-penta-0-szulfo-D-galaktit-6-1-il-oxi)-fenil]-karbamid-dekanátriumsó;
cisz-4,4'-oxirán-2,3-diil-dibenzoesav-bisz-(2,3,4,5,6-penta-O-szulfo-D-glucit-1 -il-amid)-dekanátriumsó;
(E)-sztilbén-3,4'-dikarbonsav-bisz-(2,3,4,5,6-penta-O-szulfo-D-glucit-1-il-amid)-dekanátriumsó;
(E)-sztilbén-3,3'-dikarbonsav-bisz-(2,3,4,5,6-penta-O-szulfo-D-glucit-1-il-amid)-dekanátriumsó;
(E)-sztilbén-2,4'-dikarbonsav-bisz-(2,3,4,5,6-penta-O-szulfo-D-glucit-1-il-amid)-dekanátriumsó;
(E)-sztilbén-2,3'-dikarbonsav-bisz-(2,3,4,5,6-penta-O-szulfo-D-glucit-1-il-amid)-dekanátriumsó;
(Z)-sztilbén-2,2'-dikarbonsav-bisz-(2,3,4,5,6-penta-O-szulfo-D-glucit-1-il-amid)-dekanátriumsó;
(Z)-sztilbén-3,4'-dikarbonsav-bisz-(2,3,4,5,6-penta-O-szulfo-D-glucit-1-il-amid)-dekanátriumsó;
(Z)-sztilbén-3,3'-dikarbonsav-bisz-(2,3,4,5,6-penta-O-szulfo-D-glucit-1-il-amid)-dekanátriumsó;
(Z)-sztilbén-2,3'-dikarbonsav-bisz-(2,3,4,5,6-penta-O-szulfo-D-glucit-1-il-amid)-dekanátriumsó;
3,4'-etilén-dibenzoesav-bisz-(2,3,4,5,6-penta-O-szulfo-D-glucit-1-il-amid)-dekanátriumsó;
2,4,-etilén-dibenzoesav-bisz-(2^4A6-penta-0-szulfo-D-glucit-1-il-amid)-dekanátriumsó;
2,3'-etilén-dibenzoesav-bisz-(2,3,4,5,6-penta-O-szulfo-D-glucit-1-il-amid)-dekanátriumsó;
2,2'-etilén-dibenzoesav-bisz-(2,3,4,5,6-penta-0-szulfo-D-glucit-1-il-amid)-dekanátriumsó;
3,3'-etilén-dibenzoesav-bisz-(2,3,4,5,6-penta-O-szulfo-D-glucit-1-il-amid)-dekanátriumsó;
(E)-2-klór-sztilbén-4,4'-dikarbonsav-bisz-(2,3,4,5,6-penta-O-szulfo-D-glucit-1-il-amid)-dekanátriumsó;
(Z)-2-klór-sztilbén-4,4'-dikarbonsav-bisz-(2,3,4,5,6-penta-O-szulfo-D-glucit-1-il-amid)-dekanátriumsó;
(E)-2-bróm-sztilbén-4,4‘-dikarbonsav-bisz-(2,3,4,5,6-penta-0-szulfo-D-glucit-1-il-amid)-dekanátriumsó;
(Z)-2-bróm-sztilbén-4,4'-dikarbonsav-bisz-(2,3,4,5,6-penta-O-szulfo-D-glucit-1-il-amid)-dekanátriumsó;
(Z)-sztilbén-4,4'-dikarbonsav-bisz-(2,3,4,5,6-penta-O-szulfo-D-mannit-1-il-amid)-dekanátriumsó;
(Z)-sztilbén-4,4'-dikarbonsav-bisz-(2,3,4,5,6-penta-O-szulfo-D-galaktit-1-il-amid)-dekanátriumsó;
(Z)-sztilbén-4,4'-dikarbonsav-bisz-(2,3,4,5,6-penta-O-szulfo-D-arabinit-1-il-amid)-oktanátriumsó;
(Z)-sztilbén-4,4'-dikarbonsav-bisz-(2,3,4,5,6-penta-O-szulfo-L-ramnit-1-il-amid)-oktanátriumsó.
Az aromás gyűrűrendszer helyén naftilén- vagy fluorenilén-csoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyületek előnyös képviselői az alábbi származékok: naftalin-2,6-dikarbonsav-bisz-(2,3,4,5,6-penta-O-szulfo-D-glucit-1-il-amid)-dekanátriumsó;
naftalin-1,5-diszulfonsav-bisz-(2,3,4,5,6-penta-O-szulfo-D-glucit-1-il-amid)-dekanátriumsó;
naftalin-1,4-dikarbonsav-bisz-(2,3,4,5,6-penta-0-szulfo-D-glucit-1 -il-amid)-dekanátriumsó;
9-oxo-9H-fluoren-2,7-dikarbonsav-bisz-(2,3,4,5,6-penta-O-szulfo-D-glucit-1-il-amid)dekanátriumsó;
9-oxo-9H-fluoren-2,7-dikarbonsav-bisz-[metil-(2,3,4,5,6-penta-O-szulfo-D-glucit-1-il)-amid]-dekanátriumsó.
Az aromás gyűrűrendszer helyén feniléncsoportot vagy kis szénatomszámú alkilcsoporttal helyettesített feniléncsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előnyös képviselői az alábbi származékok: 3,3'-bisz-(2,3,4,5,6-penta-O-szulfo-D-glucit-1-il)-1,T-(benzol-1,4-diil)-ditiokarbamid-dekanátriumsó;
3,3'-bisz-(2,3,4,5,6-penta-O-szulfo-D-glucit-1 -il)-1,1 '-(benzol-1,4-diil)-ditiokarbamid-dekanátriumsó;
N,N'-bisz-(2,3,4,5,6-penta-O-szulfo-D-glucit-1-il)-tereftálamid-dekanátriumsó; N,N'-bisz-(2,3,4,5,6-penta-O-szulfo-D-glucit-1-il)-izoftálamid-dekanátriumsó;
3,3'-bisz-(2;3,4,5,6-penta-O-szulfo-D-glucit-1-il)-1,T-(toluol-2,6-diil)-dikarbamid-dekanátriumsó;
3,3'-bisz-(2,3,4,5,6-penta-O-szulfo-D-glucit-1-il)-1,T-(benzol-1,3-diil-dimetilén)-dikarbamid-dekanátriumsó;
N,N'-dimetil-N,N'-bisz-(2,3,4,5,6-penta-O-szulfo-D-glucit-1-il)-tereftálamid-dekanátriumsó;
3,3'-dimetil-3,3'-bisz-(2,3,4,5,6-penta-O-szulfo-D-glucit-1-il)-1,r-(toluol-diil)-dikarbamid-dekanátriumsó;
3,3'-bisz-(2,3,4,5,6-penta-O-szulfo-D-mannit-1-il)-1,T-(toluol-2,6-diil)-dikarbamid-dekanátriumsó;
3,3'-bisz-(2,3,4,5,6-penta-O-szulfo-D-galaktit-1 -il)-1,1 '-(toluol-2,6-diil)-dikarbamid-dekanátriumsó;
3,3'-bisz-(2,3,4,5,6-penta-O-szulfo-D-arabinit-1 -il)-1,1 '-(toluol-2,6-diil)-dikarbamid-oktanátriumsó;
S.S'-bisz-^SAS.e-penta-O-szulfo-L-ramnit-l-iO-I.IXtoluol-^.ö-diiQ-dikarbamid-oktanátriumsó.
Az aromás gyűrűrendszer helyén valamely (b)-(s) általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előnyös képviselői az alábbi származékok: 4,4'-szulfonil-dibenzoesav-bisz-[4-(2,3,4,5,6-penta-O-szulfo-D-glucit-1-il-karbamoil)-benzilamid]-dekanátriumsó, (b) képlet;
N,N'-bisz-[4-[3-(2,3,4,5,6-penta-O-szulfo-D-glucit-1-il-karbamido]-fenil]-izoftálamid-dekanátriumsó, (c) képlet;
N,N'-bisz-[4-(2,3,4,5,6-tetra-O-szulfo-D-arabinit-1-il-oxi)-fenil]-izoftálamid-oktanátriumsó, (c) képlet;
N,N'-bisz-[4-[3-(2,3,4,5,6-penta-O-szulfo-D-glucit-1-il-karbamido]-fenil]-izoftálamid-dekanátriumsó, (c) képlet;
N,N'-bisz-[4-(2,3,4,5,6-tetra-O-szulfo-D-arabinit-1-il-oxi)-fenil]-tereftálamid-oktanátriumsó, (c) képlet;
N,N'-bisz-[4-[3-(2,3,4,5,6-penta-O-szulfo-D-glucit-1-il-karbamido]-fenil]-fumáramid-dekanátriumsó, (d) képlet;
2-[4-[4-[4-[1-(2,3,4,5,6-penta-O-szulfo-D-glucit-1-il-karbamoil)-etoxi]-fenoxi]-fenoxi]-fenoxi]-propionsav-2,3,4,5,6-penta-O-szulfo-D-glucit-1-il-amid-dekanátriumsó, (e) képlet;
(Z)-but-2-én-dikarbonsav-1-[4-(4-klór-fenoxi)-3-(2,3,4,5,6-penta-O-szulfo-D-glucit-1-il-karbamoil)-fenil]-amid-4-(2,3,4,5,6-penta-O-szulfo-D-glucit-1-il)-amid-dekanátriumsó, (f) képlet;
• « 4 · 4« • 4 4 4 44 ·· ·4· ·«Μ
N1-[4-(4-klór-fenoxi)-3-(2,3,4,5,6-penta-O-szulfo-D-glucit-1-il-karbamoil)-fenil]-N4-(2,3l4,5,6-penta-O-szulfo-D-glucit-1-il)-borostyánkősavamid-dekanátriumsó, (f) képlet;
(Z)-but-2-én-dikarbonsav-1-(2,3,4,5,6-penta-O-szulfo-D-glucit-1-il)-amid-4-[4-(2-metoxi-etoxi)-3-(2,3,4,5,6-penta-O-szulfo-D-glucit-1-il-karbamoil)-fenil]-amid-dekanátriumsó, (f) képlet;
N1-[4-(2-metoxi-etoxi)-3-(2,3,4,5,6-penta-O-szulfo-D-glucit-1-il-karbamoil)-fenil]-N4-(2,3,4,5,6-penta-O-szulfo-D-glucit-1-il)-borostyánkösavamid-dekanátriumsó, (f) képlet;
N-(2,3,4,5,6-penta-O-szulfo-D-glucit-1-il)-4-(2,3,4,5,6-penta-O-szulfo-D-glucit-1-il-karbamoil-metoxi)-benzamid-dekanátriumsó, (g) képlet;
5,5'-(metilén-bisz-oximetilén)-di-furán-2-karbonsav-bisz-(2,3,4,5,6-penta-O-szulfo-D-glucit-1-il-amid)-dekanátriumsó, (h) képlet;
4'-[4-[4-[4'-(2,3,4,5,6-penta-O-szulfo-D-glucit-1-il-karbamoil)-bifenil-4-il-oxi]-fenilszulfonil]-fenoxi]-bifenil-4-karbonsav-2,3,4,5,6-penta-O-szulfo-D-glucit-1-il-amid-dekanátriumsó, (i) képlet;
5-bifenil-4-il-metoxi-N,N'-bisz-(2,3,4,5,6-penta-O-szulfo-D-glucit-1-il)-izoftálamid-dekanátriumsó, (j) képlet;
N-(2,3,4,5,6-penta-O-szulfo-D-glucit-1-il)-2-[4-[4-(2,3,4,5,6-penta-O-szulfo-D-glucit-1-il-karbamoil-metoxi)-benzil]-fenoxi]-acetamid-dekanátriumsó, (k) képlet; (Z)-buténdisav-(Z)-(3-bifenil-4-il-oxi-metil-5-[3-(2,3,4,5,6-penta-O-szulfo-D-glucit-1-il-karbamoil)-akriloilamino]-fenilamid]-(2,3,4,5,6-penta-O-szulfo-D-glucit-1-il)-amid-dekanátriumsó, (I) képlet;
N1-(3-bifenil-4-il-oxi-metil-5-[3-(2,3,4,5,6-penta-O-szulfo-D-glucit-1-il-karbamoil)-propionilamino]-fenil]-N4-(2,3,4,5,6-penta-O-szulfo-D-glucit-1-il)-borostyánkősavamid-dekanátriumsó, (I) képlet;
3,3'-bisz-(2,3,4,5,6-penta-O-szulfo-D-glucit-1-il)-1,T-(5-bifenil-4-il-oxi-metil-benzol-1,3-diil)-dikarbamid-dekanátriumsó, (I) képlet;
2,2,,3,3',4,4',5,5'-okta-O-szulfo-1,1 '-O-(9,9-dimetil-9H-xantén-3,6-diil)-di-D-arabinit-oktanátriumsó, (m) képlet;
3,6,9-trioxaundekándisav-bisz-[4-(2,3,4,5,6-penta-O-szulfo-D-arabinit-1-il-oxi)-fenilamid]-oktanátriumsó, (n) képlet;
4,4'-bisz-(2,3,4,5,6-penta-O-szulfo-D-glucit-1-il-amino)-3,3'-dinitro-N,N,-(4,4'-metilén-difenil)-dibenzamid-dekanátriumsó, (o) képlet;
N,N'-bisz-(2,3,4,5,6-penta-O-szulfo-D-glucit-1-il)-2,2'-dinitro-4,4'-szulfonil-dianilin-dekanátriumsó, (p) képlet;
4,4'-bisz-(2,3,4,5t6-penta-O-szulfo-D-glucit-1-il-amino)-3,3'-dinitro-N,N'-benzol-1,3-diil-dibenzamid-dekanátriumsó, (q) képlet;
4,4'-bisz-(2,3,4,5,6-penta-O-szulfo-D-glucit-1-il-amino)-3,3'-dinitro-N,N'-(2-hidroxi-szulfoniloxi-propán-1,3-diil)-dibenzamid-undekanátriumsó, (r) képlet;
(E)-4,4'-bisz-(2,3,4,5:6-penta-O-szulfo-D-glucit-1-il-amino)-3,3'-dinitro-N,N'-sztilbén-4,4'-diil-dibenzannid-dekanátriumsó, (s) képlet.
A B konjugált többszöröskötés-rendszer helyén valamely polién-szénhidrogént tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előnyös képviselői az alábbi származékok:
(2E,4E,6E,8E, 10E, 12E, 14E)-2,6,11,15-tetrametil-hexadeka-2,4,6,8,10,12,14-heptadién-dikarbonsav-bisz-(2,3,4,5,6-penta-O-szulfo-D-glucit-1-il-amid)-dekanátriumsó;
'· ♦ · · * • ·· · » • » tf · · (2E,4E,6E)-2,7-dimetil-okta-2,4,6-triéndikarbonsav-bisz-(2,3,4,5,6-penta-O-szulfo-D-glucit-1-il-amid)-dekanátriumsó.
A konjugált hármaskötés-rendszer pl. valamely 2 konjugált hármaskötést tartalmazó poliin-szénhidrogénmaradék lehet. E vegyületcsalád előnyös képviselője pl. a 2,2',3,3',4,4',5,5'-okta-O-szulfo-1 ,T-o_hexa-2,4-diin-1,6-di-D-arabinit-okta-nátriumsó.
Az (I) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy az (I) általános képletű vegyületeknek megfelelő nem-szulfatált vegyületeket valamely szulfatálószerrel reagáltatjuk.
A találmányunk szerinti szulfatálást a hidroxilcsoportok szulfatálására önmagukban ismert módszerekkel végezhetjük el. Szulfatálószerként pl. SO3-komplexek (mint pl. SO3-piridin, SO3-trimetilamin, SO3-dioxán és SO3-dimetil-formamid) alkalmazhatók. A szulfatálószerek további példáiként a klórszulfonsavat, klórszulfonsav és kénsav elegyeit, és a piperidin-N-szulfátot említjük meg.
A reakciót célszerűen megfelelő oldószerben végezhetjük el. Reakcióközegként különösen poláros oldószereket (pl. dimetil-formamid, dimetil-szulfoxid vagy hexametilfoszforsavtriamid) alkalmazhatunk. A reakciót szobahőmérsékleten vagy magasabb hőmérsékleten (pl. 20-70 °C-on) hajthatjuk végre. A szulfatálási fok a reakcióidő és a hőmérséklet változtatásával befolyásolható. Az elért szulfatálási fokot HPLC segítségével állapíthatjuk meg. Eljárásunk előnyös foganatosítási módja szerint a reakcióidő és -hőmérséklet megfelelő megválasztásával az összes vagy gyakorlatilag valamennyi szabad hidroxilcsoportot szulfatáljuk. A reakcióelegy feldolgozását illetve az (I) általános képletű reakciótermék izolálását önmagukban ismert módszerekkel hajthatjuk végre (pl. gélszürés vagy ultraszűrés). A reakcióelegyet célszerűen a feldolgozás előtt az (I) általános képletű vegyületben levő szulfonsavcsoportokkal tör ténő sóképzésre alkalmas megfelelő bazicitású vegyietekkel (pl. alkálifém-acetátokkal, mint pl. nátrium-acetáttal) elegyítjük és ily módon az (I) általános képletű vegyületet só (pl. nátriumsó) formájában izoláljuk.
A találmányunk szerinti eljárásnál felhasznált kiindulási anyagokat - azaz az (I) általános képletű vegyületeknek megfelelő nem-szulfatált vegyületeket - a példákban leírtak szerint vagy analóg módon állíthatjuk elő. Ezeket a kiindulási anyagokat általában a következőképpen állíthatjuk elő.
Az X helyén -NR1CO- csoportot tartalmazó vegyületek előállítása esetén egy megfelelő glikamint [azaz valamely cukor 1-amino-1-dezoxi-származékát, valamely megfelelő R1-helyettesített glikamint vagy trisz-(hidroxi-metil)-metil-amint] a megfelelő karbonsavval reagáltatunk. A reakció során a karbonsavat a peptidkémiából ismert módszerekkel aktiváljuk (pl. vegyes anhidrid vagy aktív észter formájában); bizonyos esetekben a kapcsoláshoz egyszerű észtereket vagy laktonokat alkalmazhatunk.
Az R1 helyettesített glikaminokat közvetlenül reagáltathatjuk vagy a glikaminokat kapcsolhatjuk, majd az R1 származékká alakíthatjuk.
A karbamid- vagy tiokarbamid-származékokat (X = -NHCONH- vagy -NHCSNH-) pl. közvetlenül valamely izocianát vagy izotiocianát és a megfelelő glikamin, megfelelő helyettesített glikamin vagy trisz-(hidroxi-metil)-metil-amin reakciójával állíthatjuk elő.
A szulfonamidokat (X = -NHSO2-) elvileg valamely -SO2Z aktivált szulfonil-vegyület (pl. szulfonil-klorid) és a megfelelő glikamin, helyettesített glikamin vagy trisz-(hidroxi-metil)- metil-amin reakciójával állíthatjuk elő.
Az analóg étereket (X = O) valamely glicit és fenol vagy benzilszerkezetü vagy allilszerkezetű alkohol reakciójával állíthatjuk elő. Az egyik hidroxilcsoportot az éter képzés ismert módszereivel aktiválhatjuk (pl. Mitsunobu szerint), vagy egy aktivált hidroxil-ekvivalenst hozhatunk reakcióba (pl. allil- vagy benzil-halogenid). Az amino-vegyületeket (X = -NR1-) önmagukban ismert módszerekkel állíthatjuk elő, pl. valamely amino-glicit és aktivált aromás vegyület reakciójával.
A találmányunk szerinti vegyületek gátolják a sima izomsejtek vándorlását és burjánzását az érfalban. Ezeket a vegyületeket arterioszklerotikus érfalelváltozások kezelésére és/vagy megelőzésére alkalmazhatjuk, különösen koronáriás vagy perifériás angioplasztia vagy bypass-operációk után fellépő resztenózis megakadályozására használhatjuk. A találmányunk szerinti vegyületeket elvben minden olyan betegség kezelésére és/vagy megelőzésére felhasználhatjuk, amelynél sima izomsejtek vándorlása vagy burjánzása szerepet játszik.
Az (I) általános képletű vegyületek - a heparinnal ellentétben - ATm-aktivitással (antitrombin III) nem rendelkeznek és ezáltal a Ila és Xa véralvadásfaktorokat nem gátolják. Ennek következtében a találmányunk szerinti vegyületek véralvadásgátló hatása sokkal kisebb mint a hepariné és ezért az (I) általános képletű vegyületek felhasználása esetén a vérzés kockázata minimális.
Minthogy a heparin-megkötő fehérjék különböző betegségeknél fontos szerepet játszanak, a heparinhoz hasonló vegyületek - mint pl. a jelen találmány szerinti vegyületek - e betegségek kezelésére is felhasználhatók. Igy pl. az (I) általános képletű vegyületek különböző vírusok (herpesz, HÍV) felvételét gátolják, az artériás trombózist (vWF, lemezkeadhézió) gátolják, a komplementrendszer aktivitását (pl. reperfuzió esetén) csökkentik és különböző növekedési faktorokat vagy citokineket (pl. bFGF tumorokban) gátolni képesek.
A találmányunk szerinti vegyületek farmakológiai aktivitását az alábbi vizsgálatokkal igazoljuk.
Buriánzásellenes aktivitás
Az anyagok burjánzásellenes aktivitását η érték formájában fejezik ki; ez a heparin megfelelő aktivitásához viszonyított érték és sejttenyészetekben a következőképpen határozzuk meg: patkány simaizomsejteket 8x103 sejt/mélyedés sűrűségben sejttenyészetlemezekre viszünk fel (táptalaj: DMEM 10 % magzati borjú szérum tartalommal; a tenyésztést 37 °C-on és 5 % CO2-al végezzük). Négy óra múlva a tapadó (megkötött) sejtek számát meghatározzuk és a teszt-vegyületet (100 gg/ml, vízben oldva) hozzáadjuk. Kontrollként a) hozzátett adalékot nem tartalmazó sejteket és b) heparint (100 gg/ml) alkalmazunk. Ezután a sejteket 48 órán át inkubáljuk, majd a sejtszámot ismét meghatározzuk.
A fenti értékekből a sejtnövekedés gátlását i az alábbi egyenlet segítségével számítjuk ki; i értéknek a sejtnövekedés csökkentésének a kontrolihoz viszonyított %-os mértékét tekintjük:
/^kontroll
A növekedés mértékét (μ) az alábbi egyenlettel számítjuk ki:
= Δ.1ΠΖ
ahol Z = a sejtek száma .
Végül r értékét - relatív gátló aktivitás - az alábbi egyenlet segítségével számítjuk ki; η a teszt-vegyület (100 μg/ml mellett) azonos koncentrációban heparinhoz viszonyított aktivitása:
Hesztvegyület
Π = Ί-------heparin.
Véralvadásoátlás
A véralvadásgátló hatást a következőképpen határozzuk meg:
Trombin vagy Xa faktor gátlása a kromogén szubsztrátum tesztben íTeien és tsai: Thrombosis Research 10, 399-410 (1977)1, A meghatározást Cobas-Bio centrifugális automata spektrofotométerben végezzük el. A felhasznált puffer-oldat az alábbi komponenseket tartalmazza: 50 mM trisz-puffer, 180 mM NaCI, 7,5 mM EDTA-Na2, 1 % PEG 6000 és 0,02 % Tween-80, pH 8,4. A teszt-oldat 50 μΙ pufferből, 30 μΙ antitrombin lll-ból (1 E/ml, Kabi Diagnostica) és 20 μΙ, a teszt-vegyületet különböző koncentrációban tartalmazó plazmából áll. Az automata elemzőberendezésben 30 μΙ mintaoldatot és 20 μΙ vizet 180 μΙ trombinnal (1 E/ml, trombin reagens Roche Bázel) mérünk be a teszt-küvettába. Az inkubálást 37 °C-on 240 mp-ig végezzük, majd 60 μΙ S-2238-t (H-D-Phe-Pip-Arg-NH.pNA, Kabi Diagnostica, Mondái, Svédország, 0,75 mM vízben) és 20 μΙ vizet adunk hozzá. A pNA (p-nitro-anilin) felszabadulását 60 mp-ig 405 nm mellett 10 mp-es időközökben vakértékként vízzel összehasolítva mérjük. IC50 -értéknek (μΙ/ml) a teszt-vegyület azon koncentrációját tekintjük, amely a trombin amidolitikus aktivitását a plazmakontrollértékhez viszonyítva 50 %-kai csökkenti.
Hasonlóképpen mérjük az Xa faktor gátlását; ennek során trombin illetve
S-2238 helyett Xa faktor (2,8 nkat/ml) és 2 mM S-2222 (Bz-CO-lle-Glu-Arg-NH.pNA, Kabi Diagnostica) vizes oldatát alkalmazzuk.
Az (I) általános képletű vegyületek számos képviselőjének a fenti teszt során mutatott aktivitását kifejező eredményeket az alábbi I. Táblázatban foglaljuk össze.
| Példa sorszáma | Burjánzásgátló aktivitás Π | Koagulációellenes aktivitás ICso (μΙ/ml) | |
| Trombin | Xa faktor | ||
| 1. | 0,6 | >1000 | >1000 |
| 3. | 1,5 | >1000 | >1000 |
| 4. | 0,3 | >1000 | >1000 |
| 6. | 1,5 | >1000 | >1000 |
| 10. | 1,5 | >1000 | >1000 |
| 11. | 1,0 | >1000 | >1000 |
| 12. | 0,9 | >1000 | >1000 |
| 14. | 0,6 | >1000 | >1000 |
| 16. | 0,7 | >1000 | >1000 |
| 26. | 1,5 | >1000 | >1000 |
| 33. | 0,8 | >1000 | >1000 |
| 34. | 0,4 | >1000 | >1000 |
| 37. | 0,7 | >1000 | >1000 |
| 56. | 2,2 | >1000 | >1000 |
| 65. | 0,8 | >1000 | >1000 |
| 67. | 1,0 | >1000 | >1000 |
| 68. | 1.1 | >1000 | >1000 |
| 85. | 2,1 | >1000 | >1000 |
| 93. | 1,0 | >1000 | >1000 |
| Heparin | 1,0 | 1,9 | 2,7 |
A fenti kísérleti adatok igazolják, hogy a találmányunk szerinti vegyületek a heparinénak megfelelő (vagy ahhoz közelálló) vagy annál nagyobb burjánzásellenes hatással rendelkeznek, ugyanakkor azonban - a heparinnal ellentétben - anti-koagulációs hatást egyáltalán nem vagy csak sokkal kisebb mértékben mutatnak.
A találmányunk szerinti, hatóanyagként valamely (I) általános képletű vegyületet vagy sóját tartalmazó gyógyászati készítmények enterálisan (pl. tabletták, be19 vonatos tabletták, drazsék, kemény- és lágyzselatinkapszulák, oldatok, emulziók vagy szuszpenziók), rektálisan (pl. kúpok) vagy parenterálisan (pl. injekciós oldatok) adagolhatok.
A tabletták, bevonatos tabletták, drazsék és keményzselatinkapszulák a hatóanyag és inért szervetlen vagy szerves excipiensek összekeverésével állíthatók elő. A tabletták, drazsék és keményzselatinkapszulák excipiensként pl. laktózt, kukoricakeményítőt vagy származékait, talkumot, sztearinsavat vagy sóit stb. tartalmazhatnak. A lágyzselatinkapszulák excipiensként pl. növényi olajokat, viaszokat, zsírokat, félszilárd vagy folyékony poliolokat stb. tartalmazhatnak; a lágyzselatinkapszulák azonban - a hatóanyag tulajdonságaitól függően - külön excipiensek hozzáadása nélkül is előállíthatok. Az oldatok és szirupok előállításánál excipiensként pl. vizet, poliolokat, szacharózt, invertcukrot vagy glükózt alkalmazhatunk. Az injekciós oldatok excipiensként pl. vizet, alkoholokat, poliolokat, glicerint vagy növényi olajokat tartalmazhatnak. A kúpok készítésénél excipiensként pl. természetes vagy keményített olajokat, viaszokat, zsírokat és féligfolyékony vagy folyékony poliolokat stb. alkalmazhatunk.
A találmányunk szerinti gyógyászati készítmények továbbá konzerválószereket, oldásközvetítőket, stabilizáló-, nedvesítő-, emulgeálószereket, édesítő-, színező-, aromaanyagokat, az ozmózisnyomás megváltoztatására szolgáló sókat, puffereket, bevonatanyagokat vagy antioxidánsokat tartalmazhatnak. Enterális adagolás esetén a hatóanyag felszívódását liposzómák segítségével növelhetjük.
A hatóanyag dózisa tág határokon belül változtatható és természetes mindenkor az adott eset körülményeitől függ. Felnőtteknél a parenterális dózis általában kb. 0,1-100 mg/kg/nap, előnyösen kb. 1,5-15 mg/kg/nap. A megadott tartomány felső határánál kívánt esetben nagyobb dózist is alkalmazhatunk.
• · · · · · · • · · · · · · ··· ··« ··· ·· ··
Találmányunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk.
1. példa
A/ 4,33 g naftalin-2,6-dikarbonsav, 5 ml víz és 20 ml aceton szuszpenzióját 0-5 °C-on 15 perc alatt 6,2 ml trietil-amin és 50 ml aceton oldatával elegyítjük. Ezután -5 °C és 0 °C közötti hőmérsékleten 4,8 g klór-hangyasav-etil-észter és 30 ml aceton oldatát adjuk hozzá. Az elegyhez 0-5 °C-on 20 perc alatt 8,33 g D-glükamin (1-amino-1-dezoxi-glucit) 50 ml vízzel képezett oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 20 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 2 órán át 50 °C-on melegítjük. A reakcióelegyet bepároljuk, ecetsavanhidriddel piridinben 17 órán át szoba-hőmérsékleten acetilezzük, majd ismét bepároljuk. A maradékot jegesvízzel és metilén-kloriddal végzett extrakcióval dolgozzuk fel. A szerves fázist nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és metilén-kloriddal eluáljuk. Metanolos kristályosítás után a színtelen kristályokat szűrjük és metanollal, majd hideg éterre mossuk. 5,0 g kapott termék, 75 ml dioxán és 50 ml metanol szuszpenzióját 3 ml frissen elkészített nátriummetilát-oldattal (2 % nátrium, metanolban) elegyítjük és 5 órán át szobahőmérsékleten, és 20 percen keresztül jéghűtés mellett keverjük. A kiváló naftalin-2,6-dikarbonsav-bisz-D-glucit-1-il-amidot szűrjük, 1:1 arányú metanol-dioxán eleggyel mossuk és szárítjuk; [α]θ =-14° (c=0,5, dimetil-szulfoxid), MS: m/z 543,4 [(M+H)+J.
B/1,1 g naftalin-2,6-dikarbonsav-bisz-D-glucit-1-il-amid és 5,6 g kéntrioxid-trimetilamin-komplex 20 ml vízmentes dimetil-formamiddal képezett szuszpenzióját 22 órán át 70-75 °C-on keverjük. A reakcióelegyet lehűlés után 6,56 g nátrium-acetát 50 ml vízzel képezett oldatával elegyítjük és bepároljuk. A maradékot vízben felveszszük és a pH-értéket híg nátrium-hidroxid-oldattal 7-8-ra állítjuk be. Az oldatot bepá21 roljuk és desztillált vízben gélszűréssel /Sephadex” LH 20) tisztítjuk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat liofilizáljuk. Ily módon naftalin-2,6-dikarbonsav-bisz-(2,3,4,5,6penta-O-szulfo-D-glucit-1-il-amid)-dekanátriumsót kapunk; [a]^° =-7,4° (c=0,5, víz); MS: m/z 1562,0 (rekonstruált M).
2. példa
A/ 4,03 g E-sztilbén-4,4'-dikarbonsav, 37,5 ml acetonitril és 37,5 ml tetrahidrofurán szuszpenzióját -10 °C-on 4,6 ml trietil-aminnal és 4,3 ml klór-hangyasav-izobutil-észterrel elegyítjük és -4 °C és 0 °C közötti hőmérsékleten argon-atmoszférában 50 percen át keverjük. Ezután 6,79 g D-glükamin, 20 ml víz és 10 ml acetonitril oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet 3 órán át szobahő-mérsékleten, majd 16 órán keresztül 50 °C-on keverjük, végül bepároljuk. A maradékot ecetsavanhidriddel piridinben acetilezzük. A reakcióelegyet az 1A/ példában leírt módon dolgozzuk fel, választjuk szét és dezacetilezzük. Ily módon (E)-sztilbén-4,4'-dikarbonsav-bisz-D-glucit-1-il-amidot kapunk, [a]^° = -2,6° (c=0,5, dimetil-szulfoxid); MS: m/z 595,4 [(M+H)+j.
B/ 0,59 g (E)-sztilbén-4,4'-dikarbonsav-bisz-D-glucit-1-il-amid és 2,78 g kéntrioxid/trimetilamin-komplex 20 ml vízmentes dimetil-formamiddal képezett szuszpenzióját 22 órán át 70-75 °C-on keverjük. Lehűlés után a felső fázist dekantáljuk. A maradékot 1,64 g nátrium-acetát és 20 ml víz oldatával elegyítjük és bepároljuk. A maradékot vízben felvesszük, ismét bepároljuk és desztillált vízben gélszüréssel (SephadexR LH 20) tisztítjuk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat liofilizáljuk. Ily módon (E)-sztilbén-4,4'-dikarbonsav-bisz-(2,3,4,5,6-penta-O-szulfo-D-glucit-1-il-amid)-dekanátriumsót kapunk, [α]θ = -5,6°(c=0,5, víz); MS: m/z 1614,5 (rekonstruált M).
3. példa
A/1,34 g (Z)-sztilbén-4,4'-dikarbonsav, 12,5 ml acetonitril, 12,5 ml tetrahidrofurán és 12,5 ml dimetil-formamid szuszpenzióját -10 °C-on 2,0 ml trietil-amin és 1,44 ml klór-hangyasav-izobutil-észter 5 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatával elegyítjük és -15 °C és -20 °C közötti hőmérsékleten argon-atmoszférában 20 percen át keverjük. A reakcióelegyhez 2,27 g D-glükamint adunk, 2 órán át szobahőmérsékleten, majd 18 órán keresztül 45 °C-on keverjük, végül bepároljuk. A maradékot piridinben ecetsavanhidriddel acetilezzük. A reakcióelegyet az 1A/ példában leírt módon dolgozzuk fel, választjuk el és dezacetilezzük. Ily módon (Z)-sztilbén-4,4'-dikarbonsav-bisz-D-glucit-1-il-amidot kapunk, [α]θ =-3,8°(c=0,5, dimetil-szulfoxid); MS: m/z
595,4 [(M+H)+j.
B/A (Z)-sztilbén-4,4'-dikarbonsav-bisz-D-glucit-1-il-amid a 2B/ példában leírt módon szulfatáljuk. Ily módon (Z)-sztilbén-4,4'-dikarbonsav-bisz-(2,3,4,5,6-penta-Oszulfo-D-glucit-1-il-amid)-dekanátriumsót kapunk, [α]θ =-3,5°(c=0,4, víz); MS: m/z
1615,5 (rekonstruált M).
4. példa
A/ 3,34 g 4,4'-szulfonil-bisz-(benzoesav-metil-észter) és 100 ml vízmentes metanol oldatához 7,24 g D-glükamint adunk és a reakcióelegyet 4 napon át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Lehűlés után a terméket szűrjük és szárítjuk. Az 1A/ példa szerint végzett acetilezés, kromatografálás és dezacetilezés után 4,4'-szulfonil-dibenzoesav-bisz-D-glucit-1-il-amidot kapunk, [a]™ = -7,4° (c=0,5, dimetil-szulfoxid); MS: m/z 633,4 [(M+H)+j.
B/ A 4,4'-szulfonil-dibenzoesav-bisz-D-glucit-1-il-amidot az 1B/ példában leírt módon szulfatáljuk. Ily módon 4,4'-szulfonil-dibenzoesav-bisz-(2,3,4,5,6-penta-O23
-szulfo-D-glucit-1 -il-amid)-dekanátriumsót kapunk, [a]“ = -3,5° (c=0,5, víz); MS:
m/z 1652,5 (rekonstruált M).
5. példa
A/1,472 g 4,4'-(fenilén-1,4-dioxi)-difenol és 10 ml dimetil-formamid oldatát a nedvesség kizárása mellett 0-5 °C-on lassan 0,48 g nátrium-hidrid-diszperzióhoz (10 ml dimetil-formamiddal képezett) csepegtetünk és az elegyet egy órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután 2,0 g 2-bróm-propionsav-etil-észter 10 ml dimetil-formamiddal képezett oldatát csepegtetjük 5 perc alatt hozzá. A reakcióelegyet 16 órán át 100 °C-on keverjük, majd 150 ml vízbe öntjük, metilén-kloriddal extraháljuk, a metilén-kloridos fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk.
A kapott olajos nyersterméket 50 ml metanol és 10 ml 4 n kálium-hidroxid-oldat elegyében oldjuk és 4 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Lehűlés után a metanol nagy részét vákuumban ledesztilláljuk, majd híg vizes sósavval megsavanyítjuk. A kiváló csapadékot szűrjük. Fehér kristályok alakjában a 2-[4-[4-[4-(1-karboxi-etoxi)-fenoxi]-fenoxi]-fenoxi]-propionsav racém és mezo-formájának keverékét kapjuk, op.: 135-136 °C.
B/ 0,877 g 2-[4-[4-[4-(1-karboxi-etoxi)-fenoxi]-fenoxi]-fenoxi]-propionsav és ml acetonitril szuszpenzióját a nedvesség kizárása mellett 0-5 °C-on 0,5 ml
4-metil-morfolinnal elegyítjük. A reakcióelegyet 10 percen át erőteljesen keverjük, majd 0,704 g 2-klór-4,6-dimetoxi-1,3,5-triazint adunk hozzá és további 2 órán át 0-5 °C-on keverjük. Ezután 0,725 g D-glükamint, majd 10 ml dimetil-formamidot adunk hozzá és további 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet vízzel hígítjuk és vákuumban 40-50 °C-on többször bepároljuk. A kapott nyersterméket LiChropep RP-18 kovasavgélen kromatografáljuk és vízzel, majd növekvő metanol tartalmú víz-metanol elegyekkel eluáljuk. A kívánt terméket tartalmazó frakciók bepárlása és 50 °C-on vákuumban történő szárítása után fehér kristályok alakjában a 2-[4-[4-[4-(1 -D-g lucit-1 -il-karbamoil-etoxi)-fenoxi]-fenoxi]-fenoxi]-propionsav-D-glucit-1 -il-amid 3 diasztereomerjének keverékét kapjuk, MS: m/z 765,4 [(M+H)*].
cl A fentiek szerint előállított 2-[4-[4-[4-(1-D-glucit-1-il-karbamoil-etoxi)-fenoxi]fenoxi]-fenoxi]-propionsav-D-glucit-1-il-amidból az 1B/ példában ismertetett eljárással analóg módon 2-[4-[4-[4-[1 -(2,3,4,5,6-penta-O-szulfo-D-glucit-1 -il-karbamoil)-etoxi]-fenoxi]-fenoxi]-fenoxi]-propionsav-2,3,4,5,6-penta-O-szulfo-D-glucit-1-il-amid-dekanátriumsót (3 diasztereomer keveréke) kapunk. [α]θ = -5,7° (c=0,6, víz); MS: m/z
1785,5 (rekonstruált M).
6. példa
A/ 0,660 g 8,8'-diapo-m,cű-karotin-8,8'-dikarbonsav és 10 ml acetonitril szuszpenzióját a nedvesség kizárása mellett 0-5 °C-on 0,5 ml 4-metil-morfolinnal elegyítjük és 10 percen át erőteljesen keverjük. Ezután 0,705 g 2-klór-4,6-dimetoxi-1,3,5-triazint adunk hozzá, 2 órán át 0-5 °C-on keverjük, majd 0,73 g D-glükamint és utána 10 ml dimetil-formamidot adunk hozzá és további 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet vízzel hígítjuk és vákuumban 40-50 °C-on többször bepároljuk. A maradékot 40 ml vízzel és 3 ml trietil-aminnal elegyítjük, rövid ideig főzzük, majd 0,8 μ-os cellulózszűrőn átszűrjük. A szűrőn levő maradékot vízzel mossuk és 60 °C-on vákuumban szárítjuk. Fehér por alakjában (2E,4E,6E,8E,10E,12E,14E)-2,6,11,15tetrametil-hexadeka-2,4,6,8,10,12,14-heptaén-dikarbonsav-bisz-D-glucit-1-il-amidot kapunk, MS: m/z 655,6 [(M+H)*].
B/ A fentiek szerint előállított (2E,4E,6E,8E,10E,12E,14E)-2,6,11,15-tetrametilhexadeka-2,4,6,8,10,12,14-heptaén-dikarbonsav-bisz-D-glucit-1 -il-amidot az 1B/ példában ismertetett eljárással analóg módon reagáltatva • · · · · « · • · · · · · · • 4 4 ·4· ··· 4« · ♦ (2Ε,4Ε,6Ε,8Ε, 10Ε, 12Ε, 14Ε)- 2,6,11,15-tetrametil-hexadeka-2,4,6,8,10,12,14heptaén-dikarbonsav-bisz-(2,3,4,5,6-penta-O-szulfo-D-glucit-1-il-amid)-dekanát riumsót kapunk, [α]^° = -4,3° (c=1,0, víz).
7. példa
A/ 27,0 g D-glükamin és 500 ml vízmentes metil-formamid szuszpenziójához
5-10 °C-on egy óra részletekben 24,9 g p-nitro-fenil-izocianátot adunk. A reakcióelegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 800 ml metanollal elegyítjük. A kiváló csapadékot szűrjük, 250 ml metanollal és éterrel mossuk, szárítjuk, 350 ml vízben szuszpendáljuk, szűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. Ily módon 1 -D-glucit-1 -il-
3-(4-nitro-fenil)-karbamidot kapunk, [a]*° =-17,4°(c=0,5, dimetil-szulfoxid); MS: m/z
346,2 [(M+H)+j.
B/ 18 g 1-D-glucit-1-il-3-(4-nitro-fenil)-karbamid és 250 ml piridin oldatát
125 ml ecetsavanhidriddel elegyítjük, szobahőmérsékleten 6 órán át keverjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot etil-acetátban felvesszük és jegesvízzel, 2 n vizes kénsavval, vízzel, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott nyersterméket 300 ml etanolban és 160 ml 1 n sósavban oldjuk és 2,9 g 10 %-os palládium-szén jelenlétében szobahőmérsékleten és 1,1 bar nyomáson hidrogénezzük. A reakcióelegyet 4 óra múlva szűrési segédanyagon szűrjük és etanol/víz eleggyel mossuk. A szűrletet bepároljuk, jégecetben felvesszük és telített hidrogénkarbonát-oldattal és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és a kívánt terméket tartalmazó frakciókat metilén-klorid, éter és hexán elegyéből kristályosítjuk. Ily módon 1-(4-amino-fenil)-3-(2,3,4,5,6-penta-O-acetil-D-glucit-1-il)26
-karbamidot kapunk, [α]*° = +13,8°(c=0,5, kloroform); MS: m/z 526,3 [(M+H)*].
C/ 2,1 g 1-(4-amino-fenil)-3-(2,3,4,5,6-penta-O-acetil-D-glucit-1-il)-karbamid és ml tetrahidrofurán oldatát 5-10 °C-on 1,6 ml 4-metil-morfolinnal és 410 mg izoftálsav-dikloriddal elegyítjük. A reakcióelegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd jegesvízbe öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat telített nátrium-klorid-oldattal és vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, a kívánt terméket tartalmazó frakciókat bepároljuk és az 1 A/ példában leírt módon dezacetilezzük. Ily módon N,N'-bisz-[4-[3-(D-glucit-1-il)-karbamido]-fenil]-izoftálamidot kapunk, [α]θ = -10,0° (c=0,2, dimetil-szulfoxid); MS: m/z 760,5 (M)+.
D/ Az N,N'-bisz-[4-[3-(D-glucit-1-il)-karbamido]-fenil]-izoftálamidot a 2B/ példában leírt módon szulfatáljuk. Ily módon N,N'-bisz-[4-[3-(2,3,4,5,6-penta-O-szulfo-D-glucit-1-il)-karbamido]-fenil]-izoftálamid-dekanátriumsót kapunk, [oc]“ =+1,2° (c=0,5, víz); MS: m/z 1781,0 (rekonstruált M).
8. példa
A/1,74 g toluol-2,4-diil-izocianát és 50 ml dimetil-formamid oldatát 0 °C-on
3,8 g D-glükaminnal elegyítjük és 5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert magas vákuumban eltávolítjuk. A maradékot 100 ml metanollal elegyítjük, 30 percen át keverjük és szűrjük. A szűrőn levő anyagot metanollal és éterrel mossuk, és szárítjuk. Ily módon 3,3'-di-D-glucit-1 -il-1,1 '-(toluol-2,4-diil)-dikarbamidot kapunk, [< = '12,4° (c=0,5, dimetil-szulfoxid); MS: m/z 537,3 (M+).
B/A 3,3'-di-D-glucit-1 -il-1,1 '-(toluol-2,4-diil)-dikarbamidot a 2B/példában leírt módon szulfatáljuk. Ily módon 3,3'-bisz-(2,3,4,5,6-penta-O-szulfo-D-glucit-1-il)-1 ,T27
-(toluol-2,4-diil)-dikarbamid-dekanátriumsót kapunk, [α]“ = -1,4° (c=0,5, víz); MS: m/z 1556,5 (rekonstruált M).
9. példa
A/ 0,96 g 1,4-fenilén-diizocianát és 30 ml dimetil-formamid oldatát 0 °C-on
1,9 g D-glükaminnal elegyítjük és 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert magasvákuumban eltávolítjuk. A maradékot 50 ml metanollal elegyítjük, egységes szuszpenzió képződéséig keverjük és szűrjük. A szűrőn levő anyagot metanollal és éterrel mossuk és szárítjuk. Ily módon 3,3'-di-D-gIucit-1 -i 1-1,1 '-(benzol-1,4-diil)-ditio-karbamidot kapunk, [a]*° = -17,8° (c=0,5, dimetil-szulfoxid); MS: m/z 555,3 (M+).
B/A 3,3-di-D-glucit-1 -i 1-1,1 '-(benzol-1,4-diil)-ditiokarbamidota2B/példában leírt módon szulfatáljuk. Ily módon 3,3'-bisz-(2,3,4,5,6-penta-O-szulfo-D-glucit-1-il)-1,T-(benzol-1,4-diil)-ditiokarbamid-dekanátriumsót kapunk, [α]θ = +4,2° (c=0,5, víz); MS: m/z 1574,5 (rekonstruált M).
10. példa
0,2 g (E)-sztilbén-4,4'-dikarbonsav-bisz-(2,3,4,5,6-penta-O-szulfo-D-glucit-1 -il-amid)-dekanátriumsót (2. példa) 15 ml 10 %-os palládium-szén jelenlétében 3 órán át szobahőmérsékleten hidrogénezünk. A katalizátort leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot ioncserélőoszlopon tisztítjuk. Ily módon 4,4'-etilén-dibenzoesav-bisz-(2,3,4,5,6-penta-O-szulfo-D-glucit-1-il-amid)-dekanátriumsót kapunk, [oc]“ = -4,8°(c=0,4, víz); MS: m/z 1616,5 (rekonstruált M).
11. példa
A/14,5 g D-glükamin és 120 ml víz oldata fölé 11,4 g naftalin-1,5-diszulfonil-klorid 300 ml etil-acetáttal képezett oldatát rétegezzük. Az elegyhez erős keverés közben 4 óra alatt 80 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldatot csepegtetünk. Az elegyet szoba hőmérsékleten 20 órán át keverjük, a vizes fázist elválasztjuk, egyszer 100 ml etil-acetáttal mossuk és forgóbepárlón 50 °C-on bepároljuk. A viszkózus maradékot háromszor 50 ml toluollal azeotrop desztillációnak vetjük alá, majd az oldatot 300 ml piridinben és 100 ml ecetsavanhidridben felvesszük. A reakcióelegyet 8 órán át viszszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, ismét szárazrapároljuk és a maradékot víz és etil-acetát között megosztjuk. A szerves fázist vízzel és nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és forgóbepárlón bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és hexán/etil-acetát eleggyel eluáljuk. 5,6 g kapott tisztított terméket 100 ml metanolban oldunk és 2 mg nátriumot adunk hozzá. Az elegyet 16 órán át keverjük, az oldhatatlan csapadékot leszűrjük és 50 °C-on magasvákuumban szárítjuk. Ily módon naftalin-1,5-diszulfonsav-bisz-D-glucit-1-il-amidot kapunk, MS:m/z615 [(M+H)*]; 637 [(M+Na)f.
B/ 2,78 g naftalin-1,5-diszulfonsav-bisz-D-glucit-1-il-amid és 8,8 g kéntrioxid-trimetilamin-komplex 75 ml vízmentes dimetil-formamiddal képezett oldatát 48 órán át 80 °C-on keverjük. A reakcióoldatot 50-60 °C-on bepároljuk, a maradékot kevés vízben oldjuk, 6,5 g nátrium-acetátot adunk hozzá, majd ismét szárazrapároljuk. A maradékot 5 ml vízben felvesszük és szárazrapároljuk; ezt a műveletet háromszor megismételjük. A nyersterméket vízben oldjuk, majd SephadexR SP 25 és SephadexR LH 20 gélen átszűrjük. Ily módon naftalin-1,5-diszulfonsav-bisz-(2,3,4,5,6-penta-O-szulfo-D-glucit-1-il-amid)-dekanátriumsót kapunk, MS: m/z 1635 (rekonstruált M).
12. példa
A/11,6 g 2,3:4,5-di-O-izopropilidén-D-arabinit, 7,23 g 4-nitro-fenol és 26,4 g trifenil-foszfin 450 ml vízmentes tetrahidrofuránnal képezett elegyéhez argon-atmoszférában keverés közben 8,94 g dietil-azo-dikarboxilát 50 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát csepegtetjük -10 °C-ot meg nem haladó hőmérsékleten. A reakcióele gyet 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert vízsugárszivattyúval előidézett vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és hexán/metilén-klorid eleggyel eluáljuk. A kapott 2,3:4,5-di-0-izopropilidén-1-0-(4nitro-fenil)-D-arabinit hexános átkristályosítás után 63-65 °C-on olvad.
B/ 9,29 g 2,3:4,5-di-O-izopropilidén-1-O-(4-nitro-fenil)-D-arabinitet metanolban
2,1 g 10 %-os palládium-szén jelenlétében katalitikusán hidrogénezünk. A katalizátort leszűrjük és a szúrletet vízsugárszivattyúval előidézett vákuumban ledesztilláljuk. Ily módon 1-O-(4-amino-fenil)-2,3:4,5-di-O-izopropilidén-D-arabinitet kapunk, MS: m/z 323 (M)+.
C/1,36 g 1-O-(4-amino-fenil)-2,3:4,5-di-O-izopropilidén-D-arabinitet 30 ml metilén-kloridban 0,42 g izoftaloil-dikloriddal 1,38 ml trietil-amin hozzáadása közben 5 °C-on argon-atmoszférában reagáltatunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 60 órán át keverjük, majd az oldószert vízsugárszivattyúval előidézett vákuumban ledesztilláljuk. A nyersterméket metilén-klorid és hexán elegyéből átkristályosítjuk. Ily módon N,N'-bisz-[4-(2,3:4,5-di-O-izopropilidén-D-arabinit-1-il-oxi)-fenil]-izoftálamidot kapunk, MS: m/z 777,4 [(M+H)*].
D/1,30 g N,N'-bisz-[4-(2,3:4,5-di-0-izopropilidén-D-arabinit-1-il-oxi)-fenil]-izoftálamidot 20 ml dioxánban 1,4 ml trifluor-ecetsavval 2,8 ml desztillált víz hozzáadása közben 3 órán át keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralunk. A reakcióelegyhez kétszer 50 ml toluolt adunk és vízsugárszivattyúval előidézett vákuumban mindkétszer bepároljuk. A maradékot 4 órán át magasvákuumban szobahőmérsékleten foszfor-pentoxid felett szárítjuk. A kapott N,N'-bisz-(4-D-arabinit-1-il-oxi-fenil)-izoftálamidot a következő lépésnél közvetlenül felhasználjuk.
Ε/ 0,7 g N,N'-bisz-(4-D-arabinit-1 -il-oxi-fenil)-izoftálamidot az 1B/ példában ismertetett eljárással analóg módon kéntrioxid/trimetilamin komplex-szel reagáltatunk. Ily módon N,N'-bisz-[4-(2,3;4,5-tetra-0-szulfo-D-arabinit-1 -il-oxi)-fenil]-izoftálamid-oktanátriumsót kapunk, MS: m/z 1433 (rekonstruált M).
13. példa
A/ Tereftálsavat és D-glükamint az 1A/ példában leírtak szerint reagáltatunk.
Ily módon N,N'-bisz-D-glucit-1-il-tereftálamidot kapunk. [a]*° = -10,0° (c=0,5, dimetil-szulfoxid); MS: m/z 491,7 [(M-H)-].
B/ Az N,N'-bisz-D-glucit-1-il-tereftálamidot az 1B/ példában leírt módon szulfatáljuk. Ily módon N,N'-bisz-(2,3,4,5,6-penta-O-szulfo-D-glucit-1-il)-tereftálamid-dekanátriumsót kapunk, [α]θ = -9,0°(c=0,5, víz).
14. példa
A/ Izoftálsavat és D-glükamint az 1 A/ példában leírt módon reagáltatunk. Ily módon N,N'-bisz-D-glucit-1-il-izoftálamidot kapunk, [a]^° = -12,5°(c=0,4, dimetil-szulfoxid); MS: m/z 493,4 [(M+H)+]_
B/ Az N,N'-bisz-D-glucit-1-il-izoftálamidot a 2B/ példában leírt módon szulfatáljuk. Ily módon N,N'-bisz-[4-(2,3,4,5,6-penta-O-szulfo-D-glucit-1-il)-izoftálamid-dekanátriumsót kapunk, [α]θ = -9,5°(c=0,4, víz); MS: m/z 1512,5 (rekonstruált M).
15. példa
A/ Benzofenon-4,4'-dikarbonsavat és D-glükamint az 1A/ példában leírt módon reagáltatunk. Ily módon 4,4'-karbonil-dibenzoesav-bisz-D-glucit-1-il-amidot kapunk, [α]*° = -7,0°(c=0,5, dimetil-szulfoxid); MS: m/z 597,4 [(M+H)+j.
B/ A 4,4'-karbonil-dibenzoesav-bisz-D-glucit-1-il-amidot az 1B/ példában leírt módon szulfatáljuk. Ily módon 4,4'-karbonil-dibenzoesav-bisz-(2,3,4,5,6-penta-0-szulfo-D-glucit-1-il-amid)-dekanátriumsót kapunk, [a]^° = -7,8° (c=0,5, víz).
18. példa
A/ Difenil-metán-4,4'-dikarbonsavat és D-glükamint az 1 A/ példában leírtak szerint reagáltatunk. Ily módon 4,4'-metilén-dibenzoesav-bisz-D-glucit-1-il-amidot kapunk, [a]“ = -6,4° (c=0,5, dimetil-szulfoxid); MS: m/z 583,4 [(M+H)+].
B/ A 4,4'-metilén-dibenzoesav-bisz-D-glucit-1-il-amidot az 1B/ példában leírt módon szulfatáljuk. Ily módon 4,4'-metilén-dibenzoesav-bisz-(2,3,4,5,6-penta-O-szulfo-D-glucit-1-il-amid)-dekanátriumsót kapunk, [a]70 = -6,2° (c=0,5, víz); MS: m/z
1602,5 (rekonstruált M).
17. példa
A/ 4,4'-oxi-dibenzoesavat és D-glükamint az 1 A/ példában leírtak szerint reagáltatunk. Ily módon 4,4'-oxi-dibenzoesav-bisz-D-glucit-1-il-amidot kapunk, [a]2° = -5,8° (c=0,5, dimetil-szulfoxid); MS: m/z 585,2 [(M+H)+],
B/ A 4,4'-oxi-dibenzoesav-bisz-D-glucit-1-il-amidot a 2B/ példában leírt módon szulfatáljuk. Ily módon 4,4'-oxi-dibenzoesav-bisz-(2,3,4,5,6-penta-O-szulfo-D-glucit-1-il-amid)-dekanátriumsót kapunk, [α]θ = -5,2°(c=0,5, víz); MS: m/z 1604,5 (rekonstruált M).
18. példa
A/ 4,4'-(hexafluor-propán-2,2-diil)-benzoesavat és D-glükamint az 1 A/ példában leírtak szerint reagáltatunk. Ily módon 4,4'-(hexafluor-propán-2,2-diil)-diben zoesav-bisz-D-glucit-1-il-amidot kapunk, [α]θ =-5,6°(c=0,5, dimetil-szulfoxid); MS: m/z 719,4 [(M+H)*].
B/ A 4,4'-(hexafluor-propán-2,2-diil)-dibenzoesav-bisz-D-glucit-1-il-amidot az 1B/ példában leírt módon szulfatáljuk. Ily módon 4,4'-(hexafluor-propán-2,2-diil)-dibenzoesav-bisz-(2,3,4,5,6-penta-O-szulfo-D-glucit-1-il-amid)-dekanátriumsót kapunk, [«£ = ~4>6° (c=0>5· ν'ζλ M§: m/z 1783,5 (rekonstruált M).
19. példa
A/ Bifenil-4,4'-dikarbonsavat és D-glükamint az 1A/ példában leírt módon reagáltatunk. Ily módon bifenil-4,4'-dikarbonsav-bisz-D-glucit-1-il-amidot kapunk, [ot]“ = -4,6° (c=0,2, dimetil-szulfoxid); MS: m/z 569,2 [(M+H)*].
B/ A bifenil-4,4'-dikarbonsav-bisz-D-glucit-1-il-amidot a 2B/ példában leírtak szerint szulfatáljuk. Ily módon bifenil-4,4'-dikarbonsav-bisz-(2,3,4,5,6-penta-O-szulfo-D-glucit-1-il-amid)-dekanátriumsót kapunk, [α]^° = -6,4°(c=0,5, víz); MS: m/z 1588,5 (rekonstruált M).
20. példa
A/ Naftalin-1,4-dikarbonsavat és D-glükamint az A/ példában leírt módon reagáltatunk. Ily módon naftalin-1,4-dikarbonsav-bisz-D-glucit-1-il-amidot kapunk, [oc]“ = -8,6° (c=0,5, dimetil-szulfoxid); MS: m/z 963,4 [(M+H)*].
B/ A naftalin-1,4-dikarbonsav-bisz-D-glucit-1-il-amidot a 2B/ példában leírt módon szulfatáljuk. Ily módon naftalin-1,4-dikarbonsav-bisz-(2,3,4,5,6-penta-O-szulfo-D-glucit-1-il-amid)-dekanátriumsót kapunk, [a]“ = -14,6° (c=0,5, víz); MS: m/z
1562,5 (rekonstruált M).
21. példa
A/ (4-karboxi-fenoxi)-ecetsavat és D-glükamint az 1 A/ példában leírt módon reagáltatunk. Ily módon N-D-glucit-1-il-4-(D-glucit-1-il-karbamoil-metoxi)-benzamidot kapunk, [a]“ = -10,8o(c=0,5, dimetil-szulfoxid); MS: m/z 523,4 [(M+H)+],
B/ Az N-D-glucit-1-il-4-(D-glucit-1-il-karbamoil-metoxi)-benzamidot a 2B/ példában leírtak szerint szulfatáljuk. Ily módon N-(2,3,4,5,6-penta-O-szulfo-D-glucit-1-il)-4-(2,3,4,5,6-penta-O-szulfo-D-glucit-1-il-karbamoil-metoxi)-benzamid-dekanátriumsót kapunk, [a]20 = -14,6° (c=0,5, víz); MS: m/z 1562,5 (rekonstruált M).
22. példa
A/ 9-oxo-9H-fluorén-2,7-dikarbonsavat és D-glükamint a 3A/ példában leírtak szerint reagáltatunk. Ily módon 9-oxo-9H-fluorén-2,7-dikarbonsav-bisz-D-glucit-1-il-amidot kapunk, [a]20 = -2,5° (c=0,2, dimetil-szulfoxid); MS: m/z 595,4 [(M+H)+]_
B/ A 9-oxo-9H-fluorén-2,7-dikarbonsav-bisz-D-glucit-1-il-amidot a 2B/ példában leírtak szerint szulfatáljuk. Ily módon 9-oxo-9H-fluorén-2,7-dikarbonsav-bisz-(2,3,4,5,6-penta-0-szulfo-D-glucit-1-il-amid)-dekanátriumsót kapunk, [a]20 = -7,4° (c=0,5, víz); MS: m/z 1614,5 (rekonstruált M).
23. példa
A/ 1,T;4',1-terfenil-4,4-dikarbonsavat és D-glükamint a 3A/ példában leírtak szerint reagáltatunk. Ily módon 1,r;4',1-terfenil-4,4-dikarbonsav-bisz-D-glucit-1-il-amidot kapunk, MS: m/z 645,6 [(M+H)+J.
B/ Az 1,14’, 1 -terfenil-4,4-dikarbonsav-bisz-D-glucit-1 -il-amidot a 2B/ példában leírt módon szulfatáljuk. Ily módon 1 ,r;4',1-terfenil-4,4-dikarbonsav-bisz-(2,3,4,5,6-penta-O-szulfo-D-glucit-1-il-amid)-dekanátriumsót kapunk, [α]θ = -5,6° (c=0,5, víz); MS: m/z 1665,0 (rekonstruált M).
24. példa
A/ (2E,4E,6E)-2,7-dimetil-okta-2,4,6-trién-dikarbonsavat és D-glükamint a 6A/ példában leírt módon reagáltatunk. Fehér por alakjában (2E,4E,6E)-2,7-dimetil-okta-2,4,6-trién-dikarbonsav-bisz-D-glucit-1-il-amidot kapunk, MS: m/z 523,4 [(M+H)*].
B/ (2E,4E,6E)-2,7-dimetil-okta-2,4,6-trién-dikarbonsav-bisz-D-glucit-1-il-amidot az 1B/ példában leírt módon szulfatáljuk. Ily módon (2E,4E,6E)-2,7-dimetil-okta-2,4,6-trién-dikarbonsav-bisz-(2,3,4,5,6-penta-O-szulfo-D-glucit-1-il-amid)-dekanátriumsót kapunk, [α]θ = -6,3° (c=0,7, víz).
25. példa
A/1,51 g 4-(amino-metil)-benzoesavat és 2,76 g kálium-karbonátot melegítés közben 40 ml vízben oldunk. Az oldathoz 1,72 g 4,4'-szulfonil-dibenzoil-klorid 40 ml toluollal képezett szuszpenzióját adjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 18 órán át intenzíven keverjük, majd vákuumban szárazrapároljuk. A maradékot vízben felfőzzük és 0,8 μ-es cellulózszűrőn ismét átszűrjük. A szűrőn levő maradékot híg sósavval ismét felfőzzük, majd 0,8 μ-es cellulózszürőn átszűrjük. Színtelen kristályok alakjá-ban 4,4'-szulfonil-dibenzoesav-bisz-(4-karbonsav-benzilamid)-ot kapunk, MS: m/z 571,3 [(M-H)].
B/ A 4,4'-szulfonil-dibenzoesav-bisz-(4-karbonsav-benzilamid)-ot és D-glükamint a 6A/ példában leírtak szerint reagáltatjuk. Fehér por alakjában 4,4'-szulfonil-dibenzoesav-bisz-(4-D-glucit-1-il-karbamoil-benzil-amid)-ot kapunk, MS: m/z 899,4 l(M+H)+j.
C/ A 4,4'-szulfonil-dibenzoesav-bisz-(4-D-glucit-1 -il-karbamoil-benzil-amid)-ot az 1B/ példában leírtak szerint szulfatáljuk. Ily módon 4,4'-szulfonil-dibenzoesav-bisz-[4-(2l3,4,5,6-penta-O-szulfo-D-glucit-1-il-karbamoil)-benzilamid]-dekanátriumsót kapunk, [a]^ = -3,6° (c=0,5, víz); MS: m/z 1920,0 (rekonstruált M).
• · · · · · · • · · · · · · ··· ··· ··· ·« ··
26. példa
A/ Toluol-2,6-diil-diizocianátot és D-glükamint a 8A/ példában leírtak szerint reagáltatunk. Ily módon 3,3'-di-D-glucit-1-il-1 ,T-(toluol-2,6-diil)-dikarbamidot kapunk, [α]θ = -8,4° (c=0,5, dimetil-szulfoxid); MS: m/z 537,5 [(M+H)+J.
B/ A 3,3'-di-D-glucit-1-il-1,1'-(toluol-2,6-diil)-dikarbamidot a 2B/ példában leírt módon szulfatáljuk. Ily módon 3,3'-bisz-(2,3,4,5,6-penta-O-szulfo-D-glucit-1-il)-1,T-(toluol-2,6-diil)-dikarbamid-dekanátriumsót kapunk, [a]2° = -1,6° (c=0,5, víz); MS: m/z
1556,5 (rekonstruált M).
27. példa
A/ (Benzol-1,3-diil-dimetilén)-diizocianátot és D-glükamint a 8A/ példában leírtak szerint regáltatunk. Ily módon 3,3'-di-D-glucit-1 -il-1,1 '-(benzol-1,3-diil-dimetilén)-dikarbamidot kapunk, [oc]“ =-4,0° (c=0,5, dimetil-szulfoxid); MS: m/z 551,6 [(M+H)*].
B/ A 3,3'-di-D-glucit-1 -il-1,1 '-(benzol-1,3-diil-dimetilén)-dikarbamidot a 2B/ példában leírt módon szulfatáljuk. Ily módon 3,3'-bisz-(2,3,4,5,6-penta-O-szulfo-D-glucit-1 -il)-1,1'-(benzol-1,3-diil-dimetilén)-dikarbamid-dekanátriumsót kapunk, [a]2° = -1,6° (c=0,5, víz); MS: m/z 1556,5 (rekonstruált M).
28. példa
A/ 2,2'-diklór-4,4'-metilén-bisz-fenil-izocianátot és D-glükamint a 8A/ példában leírtak szerint reagáltatunk. Ily módon 3,3'-di-D-glucit-1 -il-1,1 '-(3,3'-diklór-4,4'-metiléndifenil)-dikarbamidot kapunk, [α]θ =-7,5° (c=0,5, dimetil-szulfoxid); MS: m/z 681,4 [(M+H)+l
B/ A 3,3'-di-D-glucit-1 -il-1,1 ’-(3,3’-diklór-4,4’-metilén-difenil)-dikarbamidot a 2B/ példában leírt módon szulfatáljuk. Ily módon 3,3'-bisz-(2,3,4,5,6-penta-O-szulfo-D-glucit-1-il)-1,T-(3,3'-diklór-4,4'-metilén-difenil)-dikarbamid-dekanátriumsót kapunk, [a]jj° = +0,8° (c=0,5, víz); MS: m/z 1702,0 (rekonstruált M).
29. példa
A/ 4,4-(3,3'-dimetil-bifenil-diil)-diizocianátot és D-glükamint a 8A/ példában leírtak szerint reagáltatunk. Ily módon 3,3'-D-glucit-1 -il-1,1 '-(3,3'-dimetil-bifenil-4,4'-diil)-dikarbamidot kapunk, [α]θ = -15,5° (c=0,2, dimetil-szulfoxid); MS: m/z 627,3 [(M+H)+].
B/ A 3,3'-D-glucit-1 -il-1,1 '-(3,3'-dimetil-bifenil-4,4'-diil)-dikarbamidot a 2B/ példában leírt módon szulfatáljuk. Ily módon 3,3'-bisz-(2,3,4,5,6-penta-O-szulfo-D-glucit-1 -il)-1,1 '-(S.S'-dimetil-bifeniMA'-diil) -dikarbamid-dekanátriumsót állítunk elő, [a]/ = +1,0° (c=0,5, víz); MS: m/z 1647,0 (rekonstruált M).
30. példa
A/ (3,3’-dimetoxi-bifenil-4,4'-diil)-diizocianátot és D-glükamint a 8A/ példában leírt módon reagáltatunk. Ily módon 3,3'-glucit-1 -il-1,1 '-(3,3'-dimetoxi-bifenil-4,4'-diil)-dikarbamidot kapunk, [a]/1 = -10,0° (c=0,2, dimetil-szulfoxid); MS: m/z 659,3 [(M+H)*].
B/ A S.S'-glucit-l-il-IJXS.S'-dimetoxi-bifeniWA'-diiO-dikarbamidot a 2B/ példában leírtak szerint szulfatáljuk és ily módon 3,3'-bisz-(2,3,4,5,6-penta-O-szulfo-D-glucit-1-il)-1,T-(3,3'-dimetoxi-bifenil-4,4'-diil)-dikarbamid-dekanátriumsót állítunk ®l0’ [< = +1’6° (c=0-5- víz)·
31. példa
A/4,4'-(3,3'-diklór-bifenil-diil-diizocianátot és D-glükamint a 8A/ példában leírt módon reagáltatunk és ily módon 3,3'-D-glucit-1 -il-1,1 '-(3,3'-diklór-bifenil-4,4'-diil)-dikarbamidot állítunk elő, MS: m/z 667,4 [(M+H)*].
B/ A 3,3'-D-glucit-1 -il-1,1 '-(3,3'-diklór-bifenil-4,4'-diil)-dikarbamidot a 2B/ példában leírt módon szulfatáljuk és ily módon 3,3'-bisz-(2,3,4,5,6-penta-O-szulfo-D-glucit-1 -il)-1,1 '-(3,3'-diklór-bifenil-4,4'-diil)-dikarbamid-dekanátriumsót állítunk elő, [oc]“ = +4,6° (c=0,5, víz).
32. példa
A/ 4,4'-difenil-metán-diizocianátot és D-glükamint a 8A/ példában leírtak szerint reagáltatunk és ily módon 3,3'-di-D-glucit-1 -il-1,1 '-(4,4'-metilén-difenil)-dikarbamidot állítunk elő, [α]θ = -13,2° (c=0,2, dimetil-szulfoxid); MS: m/z 613,4 [(M+H)*].
B/ A 3,3'-di-D-glucit-1 -il-1,1-(4,4'-metilén-difenil)-dikarbamidot a 2B/ példában leírt módon szulfatáljuk és ily módon 1 ,T-(4,4'-metilén-difenil)-3,3'-bisz-(2,3,4,5,6-penta-O-szulfo-D-glucit-1-il)-dikarbamid-dekanátriumsót állítunk elő, [α]θ = -0,8° (c=0,5, víz).
33. példa
A/1 -(4-amino-fenil)-3-(2,3,4,5,6-penta-O-acetil-D-glucit-1 -il)-karbamidot és tereftaloil-kloridot a 70/ példában leírt módon reagáltatunk és ily módon N,N'-bisz-[4-[3-(D-glucit-1-il)-karbamido]-fenil]-tereftálamidot állítunk elő.
B/ A N,N'-bisz-[4-[3-(D-glucit-1-il)-karbamido]-fenil]-tereftálamidot a 2B/ példában leírtak szerint szulfatáljuk és ily módon N,N'-bisz-[4-[3-(2,3,4,5,6-penta-Oszulfo-D-glucit-1 -il)-karbamido]-fenil]-izoftálamid-dekanátriumsót állítunk elő, [a]p = 0,0° (c=0,2, víz); MS: m/z 1781,0 (rekonstruált M).
34. példa
A/1 -(4-amino-fenil)-3-(2,3,4,5,6-penta-O-acetil-D-glucit-1 -il)-karbamidot és fumársav-dikloridot a 7C/ példában leírtak szerint reagáltatunk és ily módon N,N'-bisz-[4-[3-(D-glucit-1-il)-karbamido]-fenil]-fumáramidot állítunk elő, [a]^° = -12,5° (c=0,2, dimetil-szulfoxid); MS: m/z 711,4 [(M+H)+].
B/ A N,N'-bisz-[4-[3-(D-glucit-1-il)-karbamido]-fenil]-fumáramidot a 2B/ példában leírt módon szulfatáljuk és ily módon N,N'-bisz-[4-[3-(2,3,4,5,6-penta-O-szulfo-D-glucit-1 -il)-karbamido]-fenil]-fumáramid-dekanátriumsót állítunk elő, [< = +Τθ° (c=0>5, víz); MS: m/z 1731,0 (rekonstruált M).
35. példa
A/ 4,4'-diizocianáto-E-sztilbén-2,2'-diszulfonsav-dinátriumsót és D-glükamint a 9A/ példában leírt módon reagáltatunk és ily módon (E)-4,4'-bisz-(3-D-glucit-1-il-tiokarbamido)-sztilbén-2,2'-diszulfonsav-dinátriumsót állítunk elő, [a]*0 = -16,4° (c=0,2, dimetil-szulfoxid); MS: m/z 860,0 (M+).
B/ Az (E)-4,4'-bisz-(3-D-glucit-1 -il-tio-karbamido)-sztilbén-2,2'-diszulfonsavdinátriumsót a 2B/ példában leírt módon szulfatáljuk és ily módon (E)-4,4'-bisz-[3-(2,3,4,5,6-penta-O-szulfo-D-glucit-1-il)-tiokarbamido]-sztilbén-2,2'-diszulfonsav-dodekanátriumsót állítunk elő, [α]θ = +2,0° (c=0,5, víz); MS: m/z 1880,5 (rekonstruált M).
36. példa
A/1,92 g N-metil-D-glükamin, 1,36 g kálium-karbonát és 15 ml víz oldatához g tereftálsav-diklorid 15 ml toluollal képezett szuszpenzióját adjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 20 órán át erőteljesen keverjük, majd vákuumban bepároljuk, a maradékot LiCHroprep RP-18 kovasavgélen kromatografáljuk és előbb < A · · · · · • · · · « · ♦ vízzel, majd növekvő metanoltartalmú víz-metanol elegyekkel eluáljuk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat vákuumban bepároljuk. Színtelen kristályok alakjában N,N'-di-glucit-1-il-N,N'-dimetil-tereftálamidot kapunk, [a]“ =-7,4° (c=0,5, dimetilszulfoxid); MS: m/z 521,1 [(M+H)+J.
B/ A kapott N,N'-di-glucit-1 -il-N,N'-dimetil-tereftálamidot az 1B/ példában leírt módon szulfatáljuk és ily módon N,N'-dimetil-N,N'-bisz-(2,3,4,5,6-penta-O-szulfo-D-glucit-1-il)-tereftálamid-dekanátriumsót állítunk elő, [a ]θ = -14,2° (c=0,5, víz); MS: m/z 1541,0 (rekonstruált M).
37. példa
A/ 9-oxo-9H-fluorén-2,7-dikarbonsavat és N-metil-D-glükamint az 5B/ példában leírt módon reagáltatunk. Sárgás por alakjában 9-oxo-9H-fluorén-2,7-dikarbonsav-bisz-[(D-glucit-1-il)-metil-amid]-ot kapunk, [α]θ = -2° (c=0,4, dimetil-szulfoxid); MS: m/z 623,4 [(M+H)+j.
B/ A kapott 9-oxo-9H-fluorén-2,7-dikarbonsav-bisz-[(D-glucit-1 -il)-metil-amidj-ot az 1B/ példában leírtak szerint szulfatáljuk és ily módon 9-oxo-9H-fluorén-2,7-dikarbonsav-bisz-[metil-(2,3,4,5,6-penta-O-szulfo-D-glucit-1-il)-amid]-dekanátriumsót állítunk elő, [a]“ = +2,2° (c=0,5, víz).
38. példa
A/ Toluol-2,6-diil-diizocianátot és N-metil-D-glükamint a 8A/ példában leírt módon reagáltatunk és ily módon 3,3'-di-D-glucit-1 -il-3,3'-dimetil-1,1 '-(toluol-2,6-diil)-dikarbamidot állítunk elő, [a]^° = +35,5° (c=0,2, dimetil-szulfoxid); MS: m/z 565,4 [(M+H)*].
B/ A 3,3'-di-D-glucit-1 -il-3,3'-dimetil-1,1 '-(toluol-2,6-diil)-dikarbamidot a 2B/ példában leírt módon szulfatáljuk és ily módon 3,3'-dimetil-3,3'-bisz-(2,3,4,5,6-penta-O-szulfo-D-glucit-1 -il)-1,1 ’-(toluol-2,6-diil)-dikarbamid-dekanátriumsót állítunk elő, [a]n = 1’6° (c=0>5> v'z)i MS: m/z 1584,5 (rekonstruált M).
39. példa
A/ 7,25 g D-glükamin és 22 ml 1 n nátrium-hidroxid oldatát 3,66 g bifenil-4,4'-diszulfonil-klorid 100 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatával elegyítjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 56 órán át keverjük, majd a vizes fázist elválasztjuk és forgóbepárlón 50 °C-on bepároljuk. A maradékot 50-50 ml toluollal háromszor azeotrop deszti Nációnak vetjük alá, majd ecetsavanhidriddel piridinben acetilezzük. A reakcióelegyet a 11 A/ példában leírt módon dolgozzuk fel és tisztítjuk. Ily módon bifenil-4,4'-diszulfonsav-bisz-D-glucit-1-il-amidot kapunk, MS: m/z 640 [(M-H)-].
B/A bifenil-4,4'-diszulfonsav-bisz-D-glucit-1-il-amidot a 11B/ példában leírtak szerint szulfatáljuk és ily módon bifenil-4,4'-diszulfonsav-bisz-2,3,4,5,6-penta-O-szulfo-D-glucit-1-il-amid/-dekanátriumsót állítunk elő, MS: m/z 1661 (rekonstruált M).
40. példa
A/4,4'-oxi-bisz-(benzolszulfonilklorid)-ot és D-glükamint a 11 A/ példában leírtak szerint reagáltatunk és ily módon 4,4'-oxi-dibenzolszulfonsav-bisz-D-glucit-1-il-amidot állítunk elő, MS: m/z 657 [(M+H)*].
B/ A kapott 4,4'-oxi-dibenzolszulfonsav-bisz-D-glucit-1-il-amidot a 11B/ példában leírtak szerint szulfatáljuk és ily módon 4,4'-oxi-dibenzolszulfonsav-bisz-(2,3,4,5,6-penta-O-szulfo-D-glucit-1 -il-amid)-dekanátriumsót állítunk elő, [“Id = +4’4° (c=1-°- víz)
41. példa
A/ 0,68 g 1-O-(4-amino-fenil)-2,3;4,5-di-O-izopropilidén-D-arabinitet 15 ml metilén-kloridban 0,69 ml trietil-amin hozzáadása közben 5 °C-on argon-atmoszférában 0,21 g tereftaloil-dikloriddal reagáltatunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 60 órán át keverjük, majd az oldószert vízsugárszivattyúval előidézett vákuumban ledesztilláljuk. A nyersterméket kovasavgélen kromatografáljuk és metilén-klorid/metanol eleggyel eluáljuk. Ily módon N,N'-bisz-[4-(2,3;4,5-di-O-izopropilidén-D-arabinit-1-il-oxi)-fenil]-tereftálamidot kapunk, MS: m/z 778,4 [(M+H)*].
B/ 0,77 g N,N'-bisz-[4-(2,3;4,5-di-0-izopropilidén-D-arabinit-1-il-oxi)-fenil]tereftálamidot 15 ml dioxánban 2 ml desztillált víz hozzáadása közben 1,0 ml trifluor-ecetsavval elegyítünk és a reakcióelegyet 18 órán át 50 °C-on keverjük, majd kétszer 50 ml toluolt adunk hozzá, s mindkétszer vízsugárszivattyúval előidézett vákuumban bepároljuk. A maradékot magasvákuumban 50 °C-on foszfor-pentoxid felett 3 órán át szárítjuk. A kapott N,N'-bisz-(4-D-arabinit-1-il-oxi-fenil)-tereftálamidot a következő lépésnél közvetlenül használjuk fel.
C/ 0,3 g N,N'-bisz-(4-D-arabinit-1-il-oxi-fenil)-tereftálamidot az 1B/ példában ismertetett eljárással analóg módon kéntrioxid/trimetilamin-komplex-szel reagáltatunk és ily módon N,N'-bisz-[4-(2,3,4,5-tetra-O-szulfo-D-arabinit-1-il-oxi)-fenil]-tereftálamid-oktanátriumsót kapunk, MS: m/z 1432 (rekonstruált M).
42. példa
A/ 0,65 g 1-0-(4-amino-fenil)-2,3;4,5-di-0-izopropilidén-D-arabinitet és 0,16 g N,N-karbonil-diimidazolt 15 ml tetrahidrofuránban argon-atmoszférában 16 órán át szobahőmérsékleten keverünk. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot jegesvízzel elegyítjük és éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres extraktumokat híg sósavval és vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk.
1.3- bisz-[4-(2,3;4,5-di-0-izopropilidén-D-arabinit-1 -il-oxi)-fenil]-karbamidot kapunk, amelyet metilén-klorid és n-hexán elegyéből átkristályosítunk, MS: m/z 673,4 [(Μ+ΗΠ-
B/ 0,40 g 1,3-bisz-[4-(2,3;4,5-di-0-izopropilidén-D-arabinit-1-il-oxi)-fenil]-karbamidot a 12D/ példában leírtak szerint 15 ml dioxánban 50 %-os trifluor-ecetsavval 4 órán át visszafolyató hütő alkalmazása mellett forralunk. A reakcióelegyet a szokásos módon dolgozzuk fel. A kapott 1,3-bisz-(4-D-arabinit-1-il-oxi-fenil)-karbamidot a következő lépésben közvetlenül használjuk fel.
C/ 0,37 g 1,3-bisz-(4-D-arabinit-1-il-oxi-fenil)-karbamidot az 1B/ példában leírtak szerint kéntrioxid/trimetil-amin-komplex-szel reagáltatunk és ily módon
1.3- bisz-[4-(2,3,4,5-tetra-O-szulfo-D-arabinit-1-il-oxi)-fenil]-karbamid-oktanátriumsót kapunk, MS: m/z 1328 (rekonstruált M).
43. példa
A/ 0,995 g tereftálsav-monometil-észter-kloridot és 0,756 g 3-(amino-metil)-benzoesav-metil-észtert 25 ml acetonban oldunk és 0,691 g vízmentes kálium-karbonátot adunk hozzá. A reakcióelegyet 30 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd bepároljuk. A maradékot vízzel elegyítjük és a kiváló kristályokat szűrjük. Színtelen kristályok alakjában N-(4-metoxikarbonil-fenil)-N-metil-tereftálmonoamidsav-metil-észtert kapunk, MS: m/z 327 (M+).
B/ 0,99 g N-(4-metoxikarbonil-fenil)-N-metil-tereftálmonoamidsav-metil-észtert 10 ml acetonitrilben oldunk és 10 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá. A reakcióelegyet 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 1 n sósavval megsavanyítjuk. A kiváló csapadékot szűrjük. A kapott N-(4-karboxi-fenil)-N-metil-tereftálmonoamidsavat a következő lépésnél közvetlenül használjuk fel.
C/ Az N-(4-karboxi-fenil)-N-metil-tereftálmonoamidsavat az 5B/ példában ismertetett eljárással analóg módon D-glükaminnal reagáltatjuk. Fehér por alakjában N(D-g I ucit-1 -i l)-N'-(4-D-g I ucit-1 -il-karbamoil-fenil)-N'-metil-tereftálamidot kapunk, MS: m/z 626,4 [(M+H)+j.
Dl A kapott N-(D-glucit-1-il)-N'-(4-D-glucit-1-il-karbamoil-fenil)-N'-metil-tereftálamidot az 1B/ példában leírtak szerint szulfatáljuk és ily módon N'-metil-N-(2,3,4,5,6-penta-O-szulfo-D-glucit-1-il)-N'-[4-(2,3,4,5,6-penta-O-szulfo-D-glucit-1-il-karbamoil)-fenilj-tereftálamid-dekanátriumsót állítunk elő, [a£° = -5,7° (c=0,6, víz); MS: m/z
1645,5 (rekonstruált M).
44. példa
A/ Tereftálsav-monometil-észter-kloridból és 4-amino-benzoesav-metil-észterből a 43A/ és 43B/ példában ismertetett eljárással analóg módon színtelen por alakjában N-(4-karboxi-fenil)-tereftálmonoamidsavat állítunk elő, MS: m/z 284,1 [(Μ-Η)ΊB/ A kapott N-(4-karboxi-fenil)-tereftálmonoamidsavat D-glükaminnal a 6A/ példában ismertetett eljárással analóg módon reagáltatjuk. Fehér por alakjában N-D-glucit-1-il-N'-(4-D-glucit-1-il-karbamoil-fenil)-tereftálamidot kapunk, MS: m/z
612,4 [(M+H)+j.
C/ A kapott N-D-glucit-1-il-N'-(4-D-glucit-1-il-karbamoil-fenil)-tereftálamidot az
1B/ példában ismertetett eljárással analóg módon szulfatáljuk és ily módon
N-(2,3,4,5,6-penta-O-szulfo-D-glucit-1-il)-N'-[4-(2,3,4,5,6-penta-O-szulfo-D-glucit-1-il-karbamoil)-fenil]-tereftálamid-dekanátriumsót állítunk elő, [a]“ = -6,1° (c=0,7, víz); MS: m/z 1632,0 (rekonstruált M).
45. példa
A/ A (Z)-but-2-én-dikarbonsav-3-karboxi-4-(4-klór-fenoxi)-fenil-amidot a Maybridge Chemical Company Ltd cégtől szereztük be. Ez a vegyület a követkeőképpen állítható elő.
A. 1. 2-(4-klór-fenoxi)-5-nitro-benzoesav-metil-észtert palládium-szén katalizátor jelenlétében metanolban hidrogénezzük. Ily módon 5-amino-2-(4-klór-fenoxi)-benzoesav-metil-észtert kapunk. A redukciót ón-tetrakloriddal vizes sósavban vagy nátrium-szulfiddal metanol-víz elegyben magasabb hőmérsékleten is elvégezhetjük; kiindulási anyagként a fentemlített észtert vagy a szabad 2-(4-klór-fenoxi)-5-nitro-benzoesavat alkalmazva. A kapott 5-amino-2-(4-klór-fenoxi)-benzoesavat metanolos hidrogén-kloridban történő melegítéssel 5-amino-2-(4-klór-fenoxi)-benzoesav-metil-észterré alakítjuk.
A.2. A kapott 5-amino-2-(4-klór-fenoxi)-benzoesav-metil-észtert metilén-kloridban vagy dimetil-formamidban, piridin vagy 4-(dimetil-amino)-piridin jelenlétében maleinsavanhidridel reagáltatjuk. A kapott (Z)-but-2-én-dikarbonsav-3-karbometoxi-4-(4-klór-fenoxi)-fenil-amidot vizes nátrium-hidroxid- vagy kálium-hidroxid-oldattal második oldószerként metanol, etanol vagy acetonitril jelenlétében végrehajtott elszappanosítással (Z)-but-2-én-dikarbonsav-3-karboxi-4-(4-klór-fenoxi)-fenil-amiddá alakítjuk, op.: 224-226 °C.
B/ (Z)-but-2-én-dikarbonsav-3-karboxi-4-(4-klór-fenoxi)-fenil-amidot és D-glükamint az 5B/ példában ismertetett eljárással analóg módon reagáltatunk és ily módon fehér por alakjában (Z)-but-2-én-dikarbonsav-1 -[4-(4-klór-fenoxi)-3-D-glucit-1-il-karbamoil)-fenil]-amid-4-D-glucit-1-il-amidot állítunk elő, MS: m/z 688,4 [(M+H)+J.
0/ A kapott (Z)-but-2-én-dikarbonsav-1-[4-(4-klór-fenoxi)-3-D-glucit-1-il-karbamoil)-fenil]-amid-4-D-glucit-1-il-amidot az 1B/ példában ismertetett eljárással analóg módon szulfatáljuk és ily módon (Z)-but-2-én-dikarbonsav-1-[4-(4-klór-fenoxi)-3-(2,3,4,5,6-penta-O-szulfo-D-glucit-1-il-karbamoil)-fenil]-amid-4-(2,3,4,5,6-penta-Or
-szulfo-D-glucit-1-il)-amid-dekanátriumsót állítunk elő, [a]*° =-4° (c=0,5, víz); MS: m/z 1708,0 (rekonstruált M).
46. példa
A/ A 3'-karboxi-4'-(4-klór-fenoxi)-borostyánkősav-monoanilidet a Maybridge Chemical Company Limited cégtől szereztük be. Ezt a vegyületet a 45A/ példában ismertetett eljárással analóg módon állítjuk elő, azzal a változtatással, hogy maleinsavanhidrid helyett borostyánkősavanhidridet alkalmazunk. A kapott N-[3-karboxi-4-(4-klór-fenoxi)-fenil]-borostyánkősavmonoamid 226-228 °C-on olvad.
B/ N-[3-karboxi-4-(4-klór-fenoxi)-fenil]-borostyánkősavmonoamidot és D-glükamint az 5B/ példában leírtak szerint reagáltatunk. Fehér por alakjában N1-[4-(4-klór-fenoxi)-3-D-glucit-1-il-karbamoil-fenil]-N4-D-glucit-1-il-borostyánkősav-amidot kapunk, MS: m/z 690,2 [(M+H)+j.
C/ A kapott N1-[4-(4-klór-fenoxi)-3-D-glucit-1-il-karbamoil-fenil]-N4-D-glucit-1-il-borostyánkősav-amidot az 1B/ példában leírtak szerint szulfatáljuk és ily módon N1-[4-(4-klór-fenoxi)-3-(2,3,4,5,6-penta-0-szulfo-D-glucit-1-il-karbamoil)-fenil]-N4-(2,3,4,5,6-penta-O-szulfo-D-glucit-1-il)-borostyánkősavamid-dekanátriumsót kapunk, [a]*° = -4 6° (c=0,5, víz); MS: m/z 1710,5 (rekonstruált M).
47. példa
A/ (Z)-but-2-én-dikarbonsav-3-karboxi-4-(2-metoxi-etoxi)-fenilamidot a
Maybridge Chemical Co. Ltd. cégtől szereztük be. Ezt a vegyületet a következőképpen állíthatjuk elő:
Α.1. 2-hidroxi-5-nitro-benzoesav-metil-észtert kálium-karbonát, nátrium-hidrid vagy nátrium-metilát jelenlétében oldószerben (pl. metanol vagy dimetil-formamid) magasabb hőmérsékleten 1 -bróm-2-metoxi-etánnal vagy 2-(metoxi-etil)-4-toluolszulfonáttal reagáltatunk. A kapott 2-(2-metoxi-etoxi)-5-nitro-benzoesav-metil-észtert a 45.A.1. és 45.A.2. példában leírt módon (Z)-but-2-én-dikarbonsav-3-karboxi-4-(2-metoxi-etoxi)-fenil-amiddá alakítjuk, op.: 202-205 °C.
B/ A kapott (Z)-but-2-én-dikarbonsav-3-karboxi-4-(2-metoxi-etoxi)-fenil-amidot az 5B/ példában leírt módon D-glükaminnal reagáltatjuk. Fehér por alakjában (Z)-but-2-én-dikarbonsav-1 -D-glucit-1 -il-amid-4-[3-D-glucit-1 -il-karbamoil-4-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-amidot kapunk.
Elemi analízis a C26H4iN3Oi5x1,1H2O képletre számított: C%=47,65; H%=6,64; N%=6,41;
talált: C%=47,47; H%=6,65; N%=6,46.
Cl A kapott (Z)-but-2-én-dikarbonsav-1-D-glucit-1-il-amid-4-[3-D-glucit-1-ilkarbamoil-4-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-amidot az 1B/ példában leírtak szerint szulfatáljuk és ily módon (Z)-but-2-én-dikarbonsav-1-(2,3,4,5,6-penta-O-szulfo-D-glucit-1-il)-amid-4-[4-(2-metoxi-etoxi)-3-(2,3,4,5,6-penta-O-szulfo-D-glucit-1-il-karbamoil)-fenilj-dekanátriumsót kapunk, [a]^° = -2,7° (c=0,6, víz); MS: m/z 1655,5 (rekonstruált M).
48. példa
A/1,0 g (Z)-but-2-én-dikarbonsav-1-D-glucit-1-il-amid-4-[3-D-glucit-1-il-karbamoil-4-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-amidhoz 8 ml vízben 100 mg 10 %-os palládium-szén katalizátort adunk és 2 órán át hidrogén-atmoszférában hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. Szürkés por alakjában N1-D-glucit47
-1-il-N4-[3-D-glucit-1-il-karbamoil-4-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-borostyánkősav-amidot kapunk, MS: m/z 638,4 [(M+H)+j.
B/ A kapott N1-D-glucit-1-il-N4-[3-D-glucit-1-il-karbamoil-4-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-borostyánkősav-amidot az 1B/ példában leírt módon szulfatáljuk és ily módon N1-[4-(2-metoxi-etoxi)-3-(2,3,4,5,6-penta-O-szulfo-D-glucit-1 -il-karbamoil)-fenil]-N4-(2,3,4,5,6-penta-O-szulfo-D-glucit-1-il)-borostyánkősavamid-dekanátriumsót állítunk elő, [a]*0 = -2,4° (c=0,5, víz); MS: m/z 1657,5 (rekonstruált M).
49. példa
A/1,07 g 4-(4-hidroxi-fenil)-benzoesav, 2,8 g kálium-karbonát, 0,65 g bisz-(4-fluor-fenil)-szulfon és 70 mg diciklohexano-18-korona-6 18 ml 1,3-dimetil-2-imidazolidinonnal képezett szuszpenzióját 6 órán át 150 °C-on, majd további 3 órán át 175 °C-on keverjük argon-atmoszférában. A reakcióelegyet etanolba öntjük, a kiváló kristályokat szűrjük és etanol-éter eleggyel mossuk. A kapott nyersterméket LiChroprep RP-18 kovasavgélen kromatografáljuk és növekvő metanoltartalmú metanol-víz elegyekkel eluáljuk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat bepároljuk, a maradékot 1 n sósavval rövid ideig főzzük, majd 0,8 pm-os cellulózszúrőn átszűrjük. Színtelen por alakjában 4'-[4-[4-(4*-karboxi-bifenil-4-il-oxi)-fenilszulfonil]-fenoxi]-bifenil-4-karbonsavat kapunk, MS: m/z 641,2 [(M-H)”].
B/ A kapott 4'-[4-[4-(4'-karboxi-bifenil-4-il-oxi)-fenilszulfonil]-fenoxi]-bifenil-4-karbonsavat és D-glükamint a 6A/ példában ismertetett eljárással analóg módon reagáltatjuk. A kapott 4'-[4-[4-[4'-(D-glucit-1 -il-karbamoil)-bifenil-4-il-oxi]-fenilszulfonil]-fenoxi]-bifenil-4-karbonsav-D-glucit-1-il-amidot a következő lépésnél közvetlenül használjuk fel.
C/ A kapott 4'-[4-[4-[4'-(D-glucit-1 -il-karbamoil)-bifenil-4-il-oxi]-fenilszulfonil]48
-fenoxi]-bifenil-4-karbonsav-D-glucit-1-il-amidot az 1B/ példában leírt módon szulfatáljuk és ily módon 4'-[4-[4-[4'-(2,3,4,5,6-penta-O-szulfo-D-glucit-1-il-karbamoil)-bifenil-4-il-oxi]-fenilszulfonil]-fenoxi]-bifenil-4-karbonsav-2,3,4,5,6-penta-O-szulfo-D-glucit-1-il-amid-dekanátriumsót kapunk, [a]“ = -4,3° (c=0,6, víz); MS: m/z 1989,0 (rekonstruált M).
50. példa
A/ 5,5'-(metilén-bisz-oximetilén)-difurán-2-karbonsavat és D-glükamint az 5B/ példában leírt módon reagáltatunk. Fehér por alakjában 5,5'-(metilén-bisz-oxi-metilén)-difurán-2-karbonsav-bisz-D-glucit-1-il-amidot kapunk, MS: m/z 623,4 [(M+H)*].
B/ A kapott 5,5'-(metilén-bisz-oxi-metilén)-difurán-2-karbonsav-bisz-D-glucit-1-il-amidot az 1B/ példában leírtak szerint szulfatáljuk és ily módon 5,5'-(metilén-bisz-oxi-metilén)-difurán-2-karbonsav-bisz-(2,3,4,5,6-penta-O-szulfo-D-glucit-1-il-amid)-dekanátriumsót állítunk elő, [a]*° = -2,2? (c=0,6, víz); MS: m/z 1642,5 (rekonstruált M).
51. példa
A/ 3,15 g 1-(4-amino-fenil)-3-(2,3,4,5,6-penta-O-acetil-D-glucit-1-il)-karbamid (lásd 7B/ példa) és 0,63 g oxálsav-diimidazolid 30 ml acetonitrillel képezett oldatát szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd a reakcióelegyet bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és metilén-klorid/izopropanol eleggyel eluáljuk. Ily módon N,N'-bisz-[4-[3-(penta-O-acetil-D-glucit-1-il)-karbamido]-fenil]-oxálamidot kapunk, [α]θ = -21,2° (c=0,5, kloroform); MS: m/z 1105,7 [(M+H)*].
B/ A kapott N,N'-bisz-[4-[3-(penta-O-acetil-D-glucit-1-il)-karbamido]-fenil]-oxálamid, 10 ml dimetoxi-etán és 25 ml metanol oldatát 1 ml 2 %-os metanolos nátrium-metilát-oldat jelenlétében 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kiváló csa padékot szűrjük, metanollal és éterrel mossuk, majd 60 °C-on szárítjuk. Ily módon N,N'-bisz-[4-[3-( D-glucit-1-il)-karbamido]-fenil]-oxálamidot kapunk, [α]θ = -15,4° (c=0,5, dimetil-szulfoxid); MS: m/z 685,2 [(M+H/J.
C/ A kapott N,N'-bisz-[4-[3-( D-glucit-1-il)-karbamido]-fenil]-oxálamidot az 1B/ példában leírt módon szulfatáljuk és ily módon N,N'-bisz-[4-[3-(2,3,4,5,6-penta-O-szulfo-D-glucit-1-il)-karbamido]-fenil]-oxálamid-dekanátriumsót kapunk, [α]θ = +3,6° (c=0,5, víz); MS: m/z 1705,5 (rekonstruált M).
52. példa
A/ Z-sztilbén-4,4'-dikarbonsavat és trisz-(hidroxi-metil)-amino-metánt a 2A/ példában leírtak szerint reagáltatunk és ily módon Z-sztilbén-4,4'-dikarbonsav-bisz-(2-hidroxi-1,1-bisz-hidroximetil-etil-amid)-ot kapunk, MS: m/z 475,4 [(M+H)*].
B/ A kapott Z-sztilbén-4,4'-dikarbonsav-bisz-(2-hidroxi-1,1-bisz-hidroximetil-etilamid)-ot az 1B/ példában leírtak szerint szulfatáljuk és ily módon Z-sztilbén-4,4'-dikarbonsav-bisz-(2-hidroxi-szulfoniloxi-1,1 -bisz-hidroxiszulfoniloximetil-etil-amid)-hexanátriumsót kapunk, MS: m/z 1086,8 (rekonstruált M).
53. példa
A/18,2 g 5-hidroxi-izoftálsavat 300 ml metanolban 5 ml 96 %-os kénsav jelenlétében 18 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralunk. A reakcióelegyet 5 °C-ra hútjük, a pH-t telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldat hozzáadásával 8-ra állítjuk be, majd a metanolt vízsugárszivattyúval előidézett vákuumban ledesztilláljuk. A heterogén maradékot metilén-kloriddal kimerítően extraháljuk, a szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A kapott 5-hidroxi-izoftálsav-dimetil-észtert metilén-klorid és n-hexán elegyéből átkristályosítjuk, op.: 159-16.1 °C.
B/ 0,690 g 5-hidroxi-izoftálsav-dimetil-észter, 0,582 g bifenil-4-il-metanol és
1,182 g trifenil-foszfin 40 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatához -10 °C-on 1,043 g szilárd di-tercier butil-azo-dikarboxilátot adunk. A reakcióelegyet egy órán át 0 °C-on, majd további 16 órán keresztül szobahőmérsékleten argon-atmoszférában keverjük, szűrjük, a szűrőn levő maradékot metilén-kloriddal mossuk és a szűrletet bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és metilén-kloriddal eluáljuk. A kapott 5-bifenil-4-il-metoxi-izoftálsav-dimetil-észter 118-119 °C-on olvad.
C/1,03 g 5-bifenil-4-il-metoxi-izoftálsav-dimetil-észtert 12 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldat és 6 ml acetonitril elegyében 16 órán át szobahőmérsékleten keverünk. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot vízzel elegyítjük, híg kálium-hidrogén-szulfát-oldattal megsavanyítjuk és szűrjük. Ily módon 5-bifenil-4-il-metoxi-izoftálsavat kapunk, MS: m/z 347,3 [(M-H)1.
D/ A kapott 5-bifenil-4-il-metoxi-izoftálsavat és D-glükamint a 6A/ példában leírtak szerint reagáltatunk. Fehér por alakjában 5-bifenil-4-il-metoxi-N,N'-di-D-glucit-1 -il-izoftálamidot kapunk, MS: m/z 675,4 [(M+H)+j.
E/ A kapott 5-bifenil-4-il-metoxi-N,N'-di-D-glucit-1-il-izoftálamidot az 1B/ példában leírtak szerint szulfatáljuk és ily módon 5-bifenil-4-il-metoxi-N,N'-bisz-(2,3,4,5,6-penta-O-szulfo-D-glucit-1-il)-izoftálamid-dekanátriumsót kapunk, [a]*° = -6,5° (c=0,8, víz).
54. példa
A/4,4'-etinilén-dibenzoesavat [Tetrahedron Lett. 32, 3117 (1967)] és Dglükamint a 3A/ példában leírtak szerint reagáltatunk és ily módon 4,4'-etiniléndibenzoesav-bisz-D-glucit-1-il-amidot kapunk, [a]^° =-3,2° (c=0,5, DMSO); MS: m/z
593,5 [(M+H)+].
B/ A kapott 4,4'-etinilén-dibenzoesav-bisz-D-glucit-1-il-amidot a 2B/ példában leírtak szerint szulfatáljuk és ily módon 4,4'-etinilén-dibenzoesav-bisz-(2,3,4,5,651 penta-O-szulfo-D-glucit-1-il-amid)-dekanátriumsót kapunk, [α]^° =-5,6° (c=0,5, víz);
MS: m/z 1613,0 (rekonstruált M).
55. példa
A/ 0,4 g bisz-(4-hidroxi-fenil)-metán és 8 ml acetonitril oldatához argon-atmoszférában 0,3 g porított kálium-karbonátot és 0,4 g tercier -butil-bróm-acetátot adunk. A reakcióelegyet 2,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd további 0,13 g tercier butil-bróm-acetátot adunk hozzá és 70 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 95:5 arányú metilén-klorid/éter eleggyel eluáljuk. Színtelen szilárd anyag alakjában 4,4'-metilén-bisz-fenoxi-ecetsav-di-tercier butil-észtert kapunk, MS: m/z 428 [(M)+j.
B/1,0 g 4,4'-metilén-bisz-fenoxi-ecetsav-di-tercier butil-észtert 18 ml dioxánban 3 ml trifluor-ecetsavval és 3 ml vízzel elegyítünk. A reakcióelegyet 8 órán át 110 °C-on keverjük, majd bepároljuk és vízzel elegyítjük. A kiváló kristályokat szűrjük. Színtelen szilárd anyag alakjában 4,4'-metilén-bisz-fenoxi-ecetsavat kapunk, MS: m/z 316 [(M)+j.
C/ A kapott 4,4'-metilén-bisz-fenoxi-ecetsavat és D-glükamint a 6A/ példában leírtak szerint reagáltatunk és ily módon N-D-glucit-1-il-2-[4-(4-D-glucit-1-il-karbamoilmetoxi-benzil)-fenoxi]-acetamidot kapunk, MS: m/z 665,3 [(M+Na)*].
A kapott N-D-glucit-1 -il-2-[4-(4-D-glucit-1 -il-karbamoilmetoxi-benzil)-fenoxij-acetamidot az 1B/ példában leírtak szerint szulfatáljuk és ily módon N-(2,3,4,5,6-penta-O-szulfo-D-glucit-1-il)-2-[4-[4-(2,3,4,5,6-penta-O-szulfo-O-glucit-1-il-karbamoilmetoxi)-benzil]-fenoxi]-acetamid-dekanátrium-sót kapunk, [a]*° = +5,4° (c=0,5, víz); MS: m/z 1663,0 (rekonstruált M).
56. példa
A/ 0,98 g (Z)-3-[3-bifenil-4-il-oxi-metil-5-[(Z)-3-karboxi-akriloilamino]-fenil-kar bamoilj-akrilsav és 10 ml dimetil-formamid szuszpenziójához a nedvesség kizárása mellett 0-5 °C-on 0,5 ml 4-metil-morfolint adunk. Az elegyet 10 percen át erőteljesen keverjük, majd 0,75 g szilárd 2-klór-4,6-dimetoxi-1,3,5-triazint adunk hozzá. A reakcióelegyet 2 órán át 0-5 °C-on keverjük, utána 0,75 g D-glükamint adagolunk be és további 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet vízzel többször hígítjuk és vákuumban 40-50 °C-on bepároljuk. A kapott nyersterméket LiChroprep RP 18 kovasavgélen kromatografáljuk és növekvő metanoltartalmú víz-metanol elegyekkel eluáljuk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat bepároljuk és vákuumban 50 °C-on szárítjuk. Barnás por alakjában (Z)-buténdisav-(Z)-[3-bifenil-4-il-oxi-metil-5-(3-D-glucit-1-il-karbamoil-akriloilamino)-fenilamid]-D-glucit-1-il-amidot kapunk, MS: m/z 835,2 [(M+Na)+]_
B/ A kapott (Z)-buténdisav-(Z)-[3-bifenil-4-il-oxi-metil-5-(3-D-glucit-1-il-karbamoil-akriloilamino)-fenilamid]-D-glucit-1-il-amidot az 1B/ példában leírtak szerint szulfatáljuk és ily módon (Z)-buténdisav-(Z)-[3-bifenil-4-il-oxi-metil-5-[3-(2,3,4,5,6-penta-0-szulfo-D-glucit-1-il-karbamoil)-akriloilamino]-fenilamid]-(2,3,4,5,6-penta-O-szulfo-D-glucit-1-il)-amid-dekanátriumsót kapunk, [a£° = .3 4° (c=0,5, víz); MS: m/z 1834,0 (rekonstruált M).
57. példa
A/ 0,581 g 5-(bifenil-4-il-oxi-metil)-benzol-1,3-diamin, 0,4 g maleinsavanhidrid, 40 mg 4-(dimetilamino)-piridin és 0,6 ml trietil-amin 18 ml metilén-kloriddal képezett oldatát 18 órán át argon-atmoszférában keverjük. A reakcióelegyet bepároljuk. A maradékot vízzel elegyítjük és etil-acetáttal extraháljuk. A vizes fázisból a terméket 1 n sósav hozzáadásával kicsapjuk. A terméket szűrjük és szárítjuk. Barnás szilárd anyag alakjában (Z)-3-[3-bifenil-4-il-oxi-metil-5-[(Z)-3-karboxi-akriloilamino]-fenil-karbamoilj-akrilsavat kapunk, MS: m/z 485,3 [(M-H)-].
Β/ 0,94 g (Z)-3-[3-bifenil-4-il-oxi-metil-5-[(Z)-3-karboxi-akriloilamino]-fenil-karbamoilj-akrilsav és 10 ml dimetil-formamid szuszpenzióját a nedvesség kizárása mellett 0-5 °C-on 0,45 ml 4-metil-morfolinnal elegyítjük és 10 percen át erőteljesen keverjük. Ezután 0,702 g szilárd 2-klór-4,6-dimetoxi-1,3,5-triazint adunk hozzá és további 2 órán át 0-5 °C-on keverjük. Ezután 0,727 g D-glükamint adunk hozzá. A reakcióelegyet további 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük, vízzel többször hígítjuk, vákuumban 40-50 °C-on bepároljuk, 40 ml piridinnel és 50 ml ecetsavanhidriddel elegyítjük és további 18 órán át keverjük. A reakcióelegyet ismét bepároljuk, majd jegesvízzel és 1 n sósavval elegyítjük. A kiváló csapadékot szűrjük, kovasavgélen kromatografáljuk és metilén-klorid/izopropanol eleggyel eluáljuk. Barnás szilárd anyag alakjában (Z)-buténdikarbonsav-(Z)-1-[3-bifenil-4-il-oxi-metil-5-[-(2,3,4,5,6-penta-O-acetil-D-glucit-1 -il-karbamoil)-akriloilamino]-fenilamid]-4-(2,3,4,5,6-penta-O-acetil-D-glucit-1 -il-amid)-ot kapunk, MS: m/z 1250,6 [(M+NH4)+].
C/ 0,188 g (Z)-buténdikarbonsav-(Z)-1-[3-bifenil-4-il-oxi-metil-5-[-(2,3,4,5,6-penta-0-acetil-D-glucit-1-il-karbamoil)-akriloilamino]-fenilamid]-4-(2,3,4,5,6-penta-0-acetil-D-glucit-1-il-amid)-ot 15 ml etil-acetátban 30 mg 10 %-os palládium-szén jelenlétében hidrogén-atmoszférában kimerítően hidrogénezünk. A reakcióelegyet Dicaliton átszűrjük és bepároljuk. Színtelen szilárd anyag alakjában N1-(2,3,4,5,6-penta-O-acetil-D-glucit-1-il)-N4-[5-bifenil-4-il-oxi-metil-3-[3-(2,3,4,5,6-penta-O-acetilD-glucit-1-il-karbamoil)-propionilamino]-fenil]-borostyánkősavamidot kapunk, MS: m/z
1259,7 [(M+Na)+]_
D/0,17 g N1-(2,3,4,5,6-penta-O-acetil-D-glucit-1-il)-N4-[5-bifenil-4-il-oxi-metil-3-[3-(2,3,4,5,6-penta-O-acetil-D-glucit-1-il-karbamoil)-propionilamino]-fenil]-borostyánkősavamid és 10 ml metanol oldatához 10 mg vízmentes nátrium-karbonátot adunk és a reakcióelegyet egy éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük.
A kiváló csapadékot szűrjük és metanollal mossuk. Barnás szilárd anyag alakjában N1-[5-bifenil-4-il-oxi-metil-3-(3-D-glucit-1-il-karbamoil-propionilamino)-fenil]-N4-D-glucit-1-il-borostyánkősavamidot kapunk, MS: m/z 839,6 [(M+Na)*].
E/ A kapott N1-[5-bifenil-4-il-oxi-metil-3-(3-D-glucit-1-il-karbamoil-propionilamino)-fenil]-N4-D-glucit-1-il-borostyánkősavamidot az 1B/ példában leírtak szerint szulfatáljuk és ily módon N1-[3-bifenil-4-il-oxi-metil-5-[3-(2,3,4,5,6-penta-O-szulfo-D-glucit-1-il-karbamoil)-propionilamino]-fenil]-N4-(2,3,4,5,6-penta-O-szulfo-D-glucit-1-il)-borostyánkősavamid-dekanátriumsót kapunk, [a]^° = -4,4° (c=0,5, víz); MS: m/z
1837,5 (rekonstruált M).
58. példa
A/1,1 g 3,5-dinitro-benzil-klorid, 0,85 g 4-hidroxi-bifenil és 0,7 g finoman elporzott kálium-karbonát 10 ml acetonitrillel képezett elegyét argon-atmoszférában 2,5 órán át 50 °C-on keverjük, majd további 8 órán át keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 9:1 arányú metilén-klorid/hexán elegygyel eluáljuk. Sárgás szilárd anyag alakjában 4-(3,5-dinitro-benziloxi)-bifenilt kapunk. Elemi analízis a Ο19Η14Ν2Ο5 képletre számított: C%=65,14; H%=4,03; N%=8,00;
talált: C%=64,84; H%=4,04; N%=7,79.
B/ 2,65 g 4-(3,5-dinitro-benziloxi)-bifenilt 30 ml etil-acetátban 200 mg platina-oxid jelenlétében hidrogén-atmoszférában kimerítően hidrogénezünk. A reakcióelegyet dicaliton átszűrjük és bepároljuk. A maradékot éter és hexán elegyéből átkristályosítjuk. Színtelen kristályok alakjában 5-(bifenil-4-il-oxi-metil)-benzol-1,3-diamint kapunk, MS: m/z 290 [(M)+J.
C/1,0 g 5-(bifenil-4-il-oxi-metil)-benzol-1,3-diamin és 25 ml tetrahidrofurán oldatához argon-atmoszférában jéghűtés közben 0,97 ml trietil-amint és 690 mg trifoszgént adunk. A reakcióelegyet 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd szűrjük. A maradékot 20 ml dimetil-formamidban oldjuk, 1,3 g D-glükamint adunk hozzá és 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet bepároljuk, 50 ml piridinnnel és 50 ml ecetsavanhidriddel elegyítjük és további 18 órán át keverjük. A reakcióelegyet ismét bepároljuk, jegesvízzel és 1 n sósavval elegyítjük és metilén-kloriddal extraháljuk. A metilén-kloridos fázisokat magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és etil-acetáttal eluáljuk. A kívánt terméket tartalmazó frakciót 25 ml metanolban és 10 ml tetrahidrofuránban oldjuk, 1 ml 1 mólos metanolos nátrium-metiláttal elegyítjük és 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kiváló csapadékot szűrjük és további tisztítás céljából 25 ml piridinnel és 25 ml ecetsavanhidriddel acetilezzük. A nyersterméket kovasavgélen kromatografáljuk és 91:9 arányú metilén-klorid/izopropanol eleggyel eluáljuk. Színtelen hab alakjában 3,3'-bisz-(2,3,4,5,6-penta-O-acetil-D-glucit-1-il)-1,T-(5-bifenil-4-il-oxi-metil-benzil-1,3-diil)-dikarbamidot kapunk, MS: m/z 1142,6 [(M+NH4)+j.
D/ 0,68 g 3,3'-bisz-(2,3,4,5,6-penta-O-acetil-D-glucit-1-il)-1,1'-(5-bifenil-4-il-oxi-metil-benzil-1,3-diil)-dikarbamidot 10 ml metanolban és 4 ml tetrahidrofuránban 0,5 ml 1 mólos metanolos nátrium-metilát-oldattal elegyítünk. A reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kiváló csapadékot szűrjük. Színtelen szilárd anyag alakjában 3,3'-di-D-gIucit-1 -il-1,1 '-(5-bifenil-4-il-oxi-metil-benzol-1,3-diil)-dikarbamidot kapunk, MS: m/z 705,4 [(M+H)+j.
E/ A kapott 3,3'-di-D-glucit-1-il-1,1'-(5-bifenil-4-il-oxi-metil-benzol-1,3-diil)-dikarbamidot az 1B/ példában leírtak szerint szulfatáljuk és ily módon 3,3'-bisz• · ··(··· • · ·« ·* Λ ·· · • · · · · · · • · · · · · · ··· ··· ··« ·· ··
-(2,3,4,5,6-penta-O-szulfo-D-glucit-1 -il)-1,1 '-(5-bifen i l-4-i l-oxi-meti l-benzol-1,3-diil)-dikarbamid-dekanátriumsót kapunk, [a]^° = -0,86° (c=0,7, víz); MS: m/z 1726,0 (rekonstruált M).
59. példa
A/2,3;4,5-di-O-izopropilidén-1-O-(4-metil-fenilszulfonil)-D-arabinit, 0,94 g 9,9-dimetil-9H-xantén-3,6-diol és 5,38 g kálium-karbonát 130 ml dimetil-formamiddal képezett elegyét 3 órán át keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet jegesvízzel elegyítjük és metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített metilén-kloridos fázisokat magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A nyersterméket kovasavgélen kromatografáljuk és hexánnal, metilén-kloriddal és metanollal eluáljuk. Ily módon 2,3;2',3';4,5;4',5'-tetra-O-izopropilidén-1,T-O-(9,9-dimetil-9H-xantén-3,6-diil)-di-D-arabinitet kapunk, MS: m/z 655 [(M-CH3)·].
B/1,80 g 2,3;2',3';4,5;4,,5'-tetra-O-izopropilidén-1,T-O-(9,9-dimetil-9H-xantén-3,6-diil)-di-D-arabinitet 70 ml dioxánban 12 ml trifluor-ecetsavval (50 %-os vízben) 3 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, majd bepároljuk. A maradékot kétszer 50 ml toluollal elegyítjük és ismételten bepároljuk. A kapott maradékot 50 ml vízben felvesszük, egy órán át szobahőmérsékleten keverjük, ismét 10 °C-ra hútjük és leszűrjük, majd foszfor-pentoxid felett 50 °C-on szárítjuk. Ily módon 1,T-O-(9,9-dimetil-9H-xantén-3,6-diil)-di-D-arabinitet kapunk, IR (KBr, cm'1): 3394, 1613, 1502, 1262, 1180, 1041, 833.
0/1,02 g 1,T-O-(9,9-dimetil-9H-xantén-3,6-diil)-di-D-arabinitet az 1B/ példában leírtak szerint kéntrioxid/trimetilamin komplex-szel reagáltatunk és ily módon 2,2',3,3',4,4,,5,5'-okta-O-szulfo-1,1'-O-(9,9-dimetil-9H-xantén-3,6-diil)-di-D-arabinit-oktanátriumsót kapunk, MS: m/z 1327,5 (rekonstruált M).
60. példa
A/ 0,47 g trioxaundekándisav és 10 ml acetonitril oldatát a nedvesség kizárása mellett 0-5 °C-on 0,44 ml 4-metil-morfolinnal elegyítjük és 10 percen át erőteljesen keverjük. Az elegyhez 0,70 g szilárd 2-klór-4,6-dimetoxi-1,3,5-triazint adunk és további 2 órán át 0-5 °C-on keverjük. Ezután 1,29 g 1-O-(4-amino-fenil/-2,3;4,5-di-O-izopropilidén-D-arabinit 30 ml 2:1 arányú acetonitril/dimetil-formamid eleggyel képezett oldatát adjuk hozzá és további 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert magas vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és metanollal eluáljuk. Ily módon 3,6,9-trioxaundekándisav-bisz-[4-(2,3;4,5-di-O-izopropilidén-D-arabinit-1-il-oxi)-fenilamid]-ot kapunk, MS: m/z 833 [(M+H)+J.
B/1,12 g 3,6,9-trioxaundekándisav-bisz-[4-(2,3;4,5-di-O-izopropilidén-D-arabinit-1-il-oxi)-fenilamid]-ot a 12D/ példában ismertetett eljárással analóg módon alakítunk tovább és dolgozunk fel. Ily módon 3,6,9-trioxaundekándisav-bisz-(4-D-arabinit-1-il-oxi-fenilamid)-ot kapunk, IR (KBr, cm'1): 3410, 3264, 1661, 1514, 1236, 1112, 1043, 825.
C/ A kapott 3,6,9-trioxaundekándisav-bisz-(4-D-arabinit-1-il-oxi-fenilamid)-ot az 1B/ példában leírtak szerint kéntrioxid/trimetilamin komplex-szel reagáltatjuk és ily módon 3,6,9-trioxaundekándisav-bisz-[4-(2,3,4,5-tetra-O-szulfo-D-arabinit-1-il-oxi)-fenilamidj-oktanátriumsót állítunk elő, MS: m/z 1489,5 (rekonstruált M).
61. példa
A/ 4,4'-dihidroxi-bifenilt és 2,3;4,5-di-O-izopropilidén-1-O-(4-metil-fenilszulfonil)-D-arabinitet az 59A/ példában ismertetett eljárással analóg módon reagáltatunk és dolgozunk fel. Ily módon 2,3;2',3';4,5;4',5,-tetra-O-izopropilidén-1,r-O-bifenil-4,4'-diil-di-D -arabinitet kapunk, MS: m/z 614 [(M)].
B/ 0,98 g 2,3;2',3';4,5;4',5'-tetra-0-izopropilidén-1,1'-O-bifenil-4,4'-diil-di-D58
-arabinitet a 12D/ példában ismertetett eljárással analóg módon 6 ml trifluor-ecetsavval (50 %-os vízben) és 15 ml dioxánnal 6 órán át keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, szűrjük, a maradékot kétszer 50 ml etil-acetáttal mossuk és magasvákuumban 50 °C-on foszfor-pentoxid felett szárítjuk. Ily módon 1,1 '-O-bifenil-4,4'-diil-D-arabinitet kapunk, MS: m/z 455 KM)·].
0/ 0,55 g 1 ,T-O-bifenil-4,4'-diil-D-arabinitet az 1B/ példában ismertetett eljárással analóg módon kéntrioxid/trimetilamin komplex-szel reagáltatunk és ily módon 2,2',3,3',4,4',5,5'-okta-O-szulfo-1,1 '-O-bifenil-4,4'-diil-D-arabinit-oktanátriumsót kapunk, MS: m/z 1271,0 (rekonstruált M).
62. példa
A/ 2,3;4,5-di-O-izopropilidén-1-O-(4-metil-fenilszulfonil)-D-arabinitet és 4,4'-etindiil-difenolt az 59A/ példában ismertetett eljárással analóg módon reagáltatunk és dolgozunk fel. A nyersterméket kovasavgélen kromatografáljuk és hexánnal, metilén-kloriddal és acetonitrillel eluáljuk. Ily módon 2,3;2',3';4,5;4',5'-tetra-O-izopropilidén-1,1 '-O-(4,4'-etindiil-difenilén)-di-D-arabinitet kapunk, MS: m/z 638 [(M)-].
B/1,57 g 2,3;2',3';4,5;4',5'-tetra-0-izopropilidén-1 ,T-O-(4,4'-etindiil-difenilén)-di-D-arabinitet az 59B/ példában ismertetett eljárással analóg módon 25 ml trifluor-ecetsavval (50 %-os, vízben) és 50 ml dioxánnal reagáltatunk és dolgozunk fel. Ily módon 1,T-O-(4,4'-etindiil-difenilén)-di-D-arabinitet kapunk.
Elemi analízis a C24H30OW képletre számított: C%=60,24; H%=6,32;
talált: C%=59,98; H%=6,35.
C/ 1,00 g 1,1'-O-(4,4'-etindiil-difenilén)-di-D-arabinitet az 1B/ példában leírtak szerint kéntrioxid/trimetilamin komplex-szel reagáltatunk és ily módon
2,2',3,3',4,4',5,5'-okta-O-szulfo-1,1 '-0-(4,4'-etindiil-difenilén)-di-D-arabinit-oktanátriumsót állítunk elő, MS: m/z 1294,5 (rekonstruált M).
63. példa
0,40 g 2,2',3,3',4,4',5,5'-okta-O-szulfo-1 ,T-O-(4,4'-etindiil-difenilén)-di-D-arabinit-oktanátriumsót 16 g Lindlar-katalizátor jelenlétében 1,5 ml piridin hozzáadása t
mellett 12 ml vízben hidrogénezünk. A katalizátort leszűrjük és a szűrletet liofilizáljuk. Ily módon (Z)-2,2',3,3',4,4',5,5'-okta-O-szulfo-1,1-0-(4,4'-etilén-difenilén)-di-D-arabinit-oktanátriumsót kapunk, MS: m/z 1296,5 (rekonstruált M).
64. példa
0,42 g 2,2',3,3,,4,4,,5,5'-okta-O-szulfo-1,T-O-(4,4'-etindiil-difenilén)-di-O-arabinit-oktanátriumsót 10 ml vízben 0,17 g 10 %-os palládium-szén jelenlétében katalitikusán hidrogénezünk. A katalizátort leszűrjük és a szűrletet liofilizáljuk. Ily módon 2,2',3,3',4,4',5,5'-okta-O-szulfo-1,1 '-O-(4,4'-etán-difenilén)-di-O-arabinit-oktanátriumsót kapunk, MS: m/z 1299,0 (rekonstruált M).
65. példa
A/24,50 g 1,2;3,4-di-0-izopropilidén-a-D-galaktopiranóz, 19,70 g p-toluolszulfonil-klorid, 0,12 g 4-(dimetilamino)-piridin és 200 ml piridin elegyét 18 órán át szobahőmérsékleten reagáltatjuk. A reakcióelegyet jegesvizes és metilén-kloridos extrakcióval dolgozzuk fel. A szerves fázist vízzel kétszer mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A nyersterméket kovasavgélen kromatografáljuk és metilén-kloriddal és metanollal eluáljuk. A kapott 1,2;3,4-di-O-izopropilidén-6-O-(p-tolilszulfonil)-a-D-galaktopiranóz n-hexános átkristályosítás után 91-92 °C-on olvad.
B/18,64 g 1,2;3,4-di-O-izopropilidén-6-O-(p-tolilszulfonil)-a-D-galaktopiranózt és 6,85 g 4-nitro-fenolt az 59A/ példában ismertetett eljárással analóg módon reagál
tatunk. A kapott nyersterméket kovasavgélen kromatografáljuk és n-hexánnal és metilén-kloriddal eluáljuk. Ily módon 1,2;3,4-di-O-izopropilidén-6-O-(4-nitro-fenil)-a-D-galaktopiranózt kapunk, MS: m/z 381 [(M)-].
C/13,60 g 1,2;3,4-di-O-izopropilidén-6-O-(4-nitro-fenil)-a-D-galaktopiranózt
150 ml metanolban 3,0 g palládium-szén jelenlétében hidrogénezünk. A katalizátort leszűrjük és metanollal kétszer mossuk. A szűrletet bepároljuk. Ily módon 1,2;3,4-di-0-izopropilidén-6-0-(4-amino-fenil)-a-D-galaktopiranózt kapunk, MS: m/z 351 ((M)l D/ 4,35 g 1,2;3,4-di-O-izopropilidén-6-O-(4-amino-fenil)-a-D-galaktopiranózt
3,72 g dibenzil-dikarbonáttal és 6,20 ml trietil-aminnal 150 ml 2:1 arányú dioxán-víz elegyben 16 órán át szobahőmérsékleten keverünk. A reakcióelegyet jegesvizes és metilén-kloridos extrakcióval dolgozzuk fel. A szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A kapott nyersterméket kovasavgélen kromatografáljuk és n-hexánnal, metilén-kloriddal és acetonitrillel eluáljuk. Ily módon 6-O-(4-benziloxikarbonilamino-fenil)-1,2;3,4-di-O-izopropilidén-a-D-galaktopiranózt kapunk, MS: m/z 485 [(M)-].
E/1,49 g 6-0-(4-benziloxikarbonilamino-fenil)-1,2;3,4-di-0-izopropilidén-oc-D-galaktopiranózt a 12D/ példában ismertetett eljárással analóg módon 15 ml trifluor-ecetsavval (35 %-os vízben) és 20 ml dioxánnal 3 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralunk. Az oldószert magas vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot metanolból és éterből átkristályosítjuk. Ily módon 6-O-(4-benziloxikarbonilamino-fenil)-D-galaktózt kapunk, MS: m/z 406 [(M+H)*].
FI 3,60 g 6-O-(4-benziloxikarbonilamino-fenil)-D-galaktózt 125 ml metanolban
1,40 g nátrium-boro-hidriddel szobahőmérsékleten 65 órán át keverünk. A reakcióelegyet hidrolízis és semlegesítés után bepároljuk. A maradékot magas vákuumban foszfor-pentoxid felett 4 órán át szárítjuk. A maradékot tisztítás céljából piridinben ecetsavanhidriddel a megfelelő pentaacetil-származékká alakítjuk, amelyet kovasavgélen kromatografálunk és metilén-kloriddal eluálunk. A kapott 1,2,3,4,5-penta-O-acetil-6-O-(4-benziloxikarbonilamino-fenil)-D-galaktitot a következő lépésnél közvetlenül felhasználjuk.
G/ 5,20 g 1,2,3,4,5-penta-O-acetil-6-O-(4-benziloxikarbonilamino-fenil)-D-galaktitot 150 ml tetrahidrofuránban 1,0 g 10 %-os palládium-szén katalizátor jelenlétében hidrogénezünk. A katalizátort leszűrjük és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot metilén-kloridból és n-hexánból átkristályosítjuk. A kapott 1,2,3,4,5-penta-O-acetil-6-O-(4-amino-fenil)-D-galaktitot a következő lépésnél közvetlenül felhasználjuk.
H/ 3,37 g 1,2,3,4,5-penta-O-acetil-6-O-(4-amino-fenil)-D-galaktitot 250 ml metanolban 5,30 ml nátrium-metilát-oldattal (5,4 mólos, metanolos) 18 órán át szobahőmérsékleten keverünk. A reakcióelegyet 2 n sósavval semlegesítjük, majd az oldószert ledesztilláljuk. A nyersterméket 50 ml vízben felvesszük, 15 percen át szobahőmérsékleten keverjük, szűrjük és kétszer 10 ml vízzel mossuk. A maradékot 100 ml 2 n sósavban keverés közben 3 órán át visszafolyató hütő alkalmazása mellett forraljuk és bepároljuk. A kapott maradékot magasvákuumban szobahőmérsékleten foszfor-pentoxid felett 6 órán át szárítjuk. Ily módon 6-O-(4-amino-fenil)-D-galaktit-hidrokloridot kapunk, MS: m/z 273 [(M)].
I/1,24 g 6-O-(4-amino-fenil)-D-galaktit-hidrokloridot 40 ml dimetil-formamidban
1,12 ml trietil-amin jelenlétében 0,32 g 1,T-karbonil-diimidazollal 20 órán át szobahőmérsékleten keverünk. A terméket víz hozzáadásával kicsapjuk, szűrjük, vízzel kétszer mossuk és magasvákuumban foszfor-pentoxid felett 5 órán át szárítjuk.
Ily módon 1,3-bisz-(4-D-galaktit-6-il-oxi-fenil)-karbamidot kapunk, MS: m/z 595 [(M+Na)+]_
K/ 0,73 g 1,3-bisz-(4-D-galaktit-6-il-oxi-fenil)-karbamidot az 1B/ példában ismertetett eljárással analóg módon kéntrioxid-trimetilamin komplex-szel reagáltatunk és ily módon 1,3-bisz-[4-(2,3,4,5,6-penta-O-szulfo-D-galaktit-6-il-oxi)-fenil]-karbamid-dekanátriumsót kapunk, MS: m/z 1593,0 (rekonstruált M).
66. példa
A/2,79 g 2,3;4,5-di-O-izopropilidén-D-arabinit, 0,98 ml propargil-bromid, 0,78 g kálium-hidroxid és 30 ml tetrahidrofurán elegyét 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert ledesztilláljuk, a nyersterméket kovasavgélen kromatografáljuk és metilén-kloriddal eluáljuk. Ily módon 2,3;4,5-di-O-izopropilidén-1-O-prop-2-inil-D-arabinitet kapunk, MS: m/z 255 [(M+CH3)·].
B/ 2,06 g 2,3;4,5-di-O-izopropilidén-1-O-prop-2-inil-D-arabinit, 55 ml 1,2-diklór-benzol, 1,11 ml N,N,N',N'-tetrametiletiléndiamin, 0,07 g réz(l)klorid és 11,1 g molekulaszita (4A) elegyét oxigén átvezetése közben 80 °C-on 2 órán át keverjük. Az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, majd és metilén-kloriddal és metanollal eluáljuk. Ily módon 2,3;2',3';4,5;4',5'-tetra-O-izopropilidén-1,1 'O-hexa-2,4-diin-1,6-diil-di-D-arabinitet kapunk, MS: m/z 523 [(M+CH3)·].
C/1,10 g 2,3;2',3';4,5;4',5'-tetra-O-izopropilidén-1,T-O-hexa-2,4-diin-1,6-diil-di-D-arabinitet és 6,6 ml trifluor-ecetsavat (70 %-os, vízben) 35 ml dioxánban a 12D/ példában ismertetett eljárással analóg módon reagáltatunk. A kapott 1,1'-O-hexa-2,4-diin-1,6-diil-di-D-arabinitet a következő lépésben közvetlenül használjuk fel.
D/ 0,75 g 1,T-O-hexa-2,4-diin-1,6-diil-di-D-arabinitet az 1B/ példában ismertetett eljárással analóg módon kéntrioxid/trimetilamin komplex-szel reagáltatunk. Ily módon 2,2',3,3',4,4',5,5,-okta-O-szulfo-1,1 -O-hexa-2,4-diin-1,6-diil-di-D-arabinit-oktanátriumsót kapunk, MS: m/z 1194,5 (rekonstruált M).
67. példa
A/ 3,44 g 4,4'-difluor-3,3'-dinitro-difenilszulfon, 50 ml vízmentes dimetil-formamid és 3 ml trietil-amin oldatához 3,7 g D-glükamint adunk. A reakcióelegyet 5 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 50 ml metanolt csepegtetünk hozzá. A kiváló terméket szűrjük, metanollal mossuk és szárítjuk. Sárga por alakjában Ν,Ν'-di-D-glucit-1 -il-2,2'-dinitro-4,4'-szulfonil-dianilint kapunk, [α]θ = +12,2° (c=0,5, DMSO); MS: m/z 689,7 [(M+Na)+],
B/ A kapott N,N'-di-D-glucit-1 -il-2,2'-dinitro-4,4'-szulfonil-dianilint a 2B/ példában leírt módon szulfatáljuk azzal a változtatással, hogy kéntrioxid/trimetilamin komplex helyett kéntrioxid/trietilamin komplexet alkalmazunk. Narancsszínű por alakjában N.N'-bisz-^.SAS.e-penta-O-szulfo-D-glucit-l-il^^'-dinitro^^'-szulfonil-dianilin-dekanátriumsót kapunk, [a]^° = -2,0° (c=0,5, víz); MS: m/z 1687,0 (rekonstruált M).
68. példa
A/ 7,4 g 4-fluor-3-nitro-benzoesav és 100 ml dimetil-formamid oldatához 16,0 g D-glükamint adunk. A reakcióelegyet 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük, 6 ml trietil-amint adunk hozzá és további 16 órán át 40 °C-on keverjük. A reakcióoldatot bepároljuk. A maradékot 400 ml piridinnel és 200 ml ecetsavanhidriddel 5 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd bepároljuk. A maradékot vízzel elegyítjük, 5 %-os sósav-oldattal pH 2-3 értékre savanyítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumot jegesvízzel és telített konyhasó-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgé.len kromatografáljuk és etil-acetáttal eluáljuk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat bepároljuk, a maradékot éterből kristályosítjuk. Sárga kristályok alakjában 4- (2,3,4,5,6-penta-O-acetil-D-glucit-1-il-amin)-3-nitro-benzoesavat kapunk, [a£° = -23,0° (c=0,5, DMSO); MS: m/z 579,7 [(M+Na)*].
B/1,12 g 4- (2,3,4,5,6-penta-O-acetil-D-glucit-1-il-amin)-3-nitro-benzoesav, 6 ml dimetil-formamid és 0,23 ml N-metil-morfolin oldatához 0 °C-on 385 mg 2-klór-4,6-dimetoxi-1,3,5-triazint adunk és 2 órán át keverjük. Ezután 198 mg 4,4'diamino-difenü-metánt adunk hozzá. A reakcióelegyet 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük és bepároljuk. A maradékot jegesvízzel elegyítjük és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat jegesvízzel és telített konyhasó-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és metilén-klorid/izopropanol eleggyel eluáljuk. Sárga por alakjában 4,4'-bisz-(2,3,4,5,6-penta-0-acetil-D-glucit-1-il-amido)-3,3'-dinitro-N,N'-(4,4'-metilén-difénil)-dibenzamidot kapunk, [a]“ = -6,8° (c=0,5, DMSO); MS: m/z 1298,3 [(M+Na)+j.
C/1,3 g 4,4'-bisz-(2,3,4,5,6-penta-O-acetil-D-glucit-1-il-amido)-3,3'-dinitro-N,N'-(4,4'-metilén-difenil)-dibenzamid, 13 ml tetrahidrofurán és 15 ml metanol oldatát
1,3 ml 2 %-os metanolos nátrium-metilát-oldattal 5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A csapadékot szűrjük, metanollal mossuk és szárítjuk. Narancssárga színű por alakjában 4,4'-bisz-D-glucit-1-il-amin-3,3'-dinitro-N,N'-(4,4'-metilén-difenil)-dibenzamidot kapunk, [a£° = +24,0° (c=0,5, DMSO); MS: m/z 877,7 [(M+Na)+]_
D/ A kapott 4,4'-bisz-D-glucit-1-il-amin-3,3'-dinitro-N,N’-(4,4'-metilén-difenil)-dibenzamidot a 67B/ példában leírt módon szulfatáljuk és ily módon 4,4'-bisz-(2,3,4,5,6-penta-O-szulfo-D-glucit-1-il-amino)-3,3'-dinitro-N,N'-(4,4'-metilén-difenil)65
-dibenzamid-dekanátriumsót kapunk, [α]θ = +8,2° (c=0,5, víz); MS: m/z 1875,0 (rekonstruált M).
69. példa
A/ 4-(2,3,4,5,6-penta-0-acetil-D-glucit-1-il-amino)-3-nitro-benzoesavat és 1,3-diamino-benzolt a 68B/ példában leírtak szerint reagáltatunk és ily módon 4,4'-bisz-(2,3,4,5,6-penta-O-aceti!-D-glucit-1-il-amino)-3,3'-dinitro-N,N,-benzol-1,3-diil-dibenzamidot kapunk, [a]*° = -6,6° (c=0,5, DMSO); MS: m/z 1207,6 [(M+Na)+],
B/ A kapott 4,4'-bisz-(2,3,4,5,6-penta-O-acetil-D-glucit-1-il-amino)-3,3'-dinitro-N,N’-benzol-1,3-diil-dibenzamidot a 680/ példában leírtak szerint reagáltatva 4,4'-bisz-D-glucit-1-il-amino-3,3'-dinitro-N,N'-benzol-1,3-diil-dibenzamidot kapunk, [α]θ = +27,4° (c=0,5, DMSO); MS: m/z 787,5 [(M+Na)+j.
0/ A kapott 4,4'-bisz-D-glucit-1-il-amino-3,3'-dinitro-N,N'-benzol-1,3-diil-dibenzamidot a 67B/ példában leírt módon 4,4'-bisz-(2,3,4,5,6-penta-O-szulfo-D-glucit-1 -il-amino)-3,3'-dinitro-N,N'-benzol-1,3-diil-dibenzamid-dekanátriumsóvá alakítjuk. Narancssárga por, [ot]“ = +9,8° (c=0,5, víz); MS: m/z 1785,0 (rekonstruált M).
70. példa
A/ 4-(2,3,4,5,6-penta-O-acetil-D-glucit-1-il-amino)-3-nitro-benzoesavat és 1,3-diamino-propán-2-olt a 68B/ példában ismertetett eljárással analóg módon reagáltatunk és ily módon 4,4'-bisz-(2,3,4,5,6-penta-O-acetil-D-glucit-1-il-amino)-3,3'-dinitro-N,N'-(2-hidroxi-propán-1,3-diil)-dibenzamidot kapunk, [a]“ =-3,8° (c=0,5, DMSO); MS: m/z 1189,3 [(M+Na)+].
B/ A kapott 4,4'-bisz-(2,3,4,5,6-penta-O-acetil-D-glucit-1-il-amino)-3,3'-dinitro-N,N'-(2-hidroxi-propán-1,3-diil)-dibenzamidból a 680/ példában leírt módon 4,4'-bisz-D-glucit-1-il-amino-3,3'-dinitro-N,N’-(2-hidroxi-propán-1,3-diil)-dibenzamidot ka66 púnk, [α]“ = +27,2° (c=0,5, DMSO); MS: m/z 769 [(M+Na)+J.
C/ A kapott 4,4'-bisz-D-glucit-1-il-amino-3,3,-dinitro-N,N'-(2-hidroxi-propán-1,3-diil)-dibenzamidot a 67B/ példában leírt módon szulfatáljuk. Narancssárga por alakjában 4,4'-bisz-(2,3,4,5,6-penta-O-szulfo-D-glucit-1-il-amino)-3,3'-dinitro-N,N'-(2-hidroxi-szulfoniloxi-propán-1,3-diil)-dibenzamid-undekanátriumsót kapunk, [a]*0 = +14,4° (c=0,5, víz); MS: m/z 1869,0 (rekonstruált M).
71. példa
A/ 2,0 g (Z)-sztilbén-4,4'-dikarbonsav-bisz-(2,3,4,5,6-penta-O-szulfo-D-glucit-1-il-amid)-dekanátriumsó (lásd 3. példa) és 25 ml metilén-klorid oldatához 1,0 g m-klór-benzoesavat adunk és 5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióoldatot jegesvízbe öntjük és metilén-kloriddal extraháljuk. Az extraktumot vízzel és nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és metilén-klorid/izopropanol eleggyel eluáljuk. Ily módon cisz-4,4'-oxirán-2,3-diil-dibenzoesav-bisz-(2,3,4,5,6-penta-O-acetil-D-glucit-1-il-amid)-ot kapunk, [α]θ = +18,8° (c=0,5, kloroform); MS: m/z 1054,5 [(M+Na)+j.
B/1,6 g cisz-4,4'-oxirán-2,3-diil-dibenzoesav-bisz-(2,3,4,5,6-penta-O-acetil-D-glucit-1 -il-amid) és 25 ml metanol oldatához 480 mg kálium-karbonátot adunk és szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük. A reakcióelegyet bepároljuk. A maradékot fordított fázisú oszlopon (RP 18) végzett kromatografálással és víz-acetonitril eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. Ily módon tiszta cisz-4,4'-oxirán-2,3-diil-dibenzoesav-bisz-D-glucit-1-il-amidot kapunk, [α]θ = -7,0° (c=0,5, DMSO); MS: m/z 611,4 [(M+H)+j.
C/ A kapott cisz-4,4'-oxirán-2,3-diil-dibenzoesav-bisz-D-glucit-1-il-amidot a 67B/ példában leírtak szerint szulfatáljuk és ily módon cisz-4,4'-oxirán-2,3-diil-diben zoesav-bisz-(2,3,4,5,6-penta-O-szulfo-D-glucit-1-il-amid)-dekanátriumsót kapunk, Hd = -4’θ° (°=θ>θ> víz): MS: m/z 1632,0 (rekonstruált M).
72. példa
A/ 38,0 g, az irodalomból ismert (3-bróm-benzil)-trifenil-foszfónium-bromid és 250 ml tetrahidrofurán oldatához -10 °C-on 8,75 g kálium-tercier butilátot adunk és 3 percen át keverjük. A sárga szuszpenzióhoz 15 perc alatt 14,8 g 4-bróm-benzaldehidet csepegtetünk. A reakcióelegyet 60 percen át keverjük, majd bepároljuk. A maradékot jegesvízzel elegyítjük és etil-acetát/éter eleggyel eluáljuk. A szerves fázisokat vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 99:1 arányú hexán/éter eleggyel eluáljuk. Színtelen kristályok alakjában (E)-3,4'-dibróm-sztilbént [MS: m/z 338 (M)+j és színtelen olaj alakjában (Z)-.3,4'-dibróm-sztilbént [MS: m/z 338 (M)+j kapunk.
B/ 3,38 g (E)-3,4'-dibróm-sztilbén és 200 ml vízmentes éter oldatát -10 °C-on 5-10 perc alatt 1,6 n hexános butil-lítium-oldattal elegyítjük. A reakcióoldatot 3 órás keverés után szárazjég/éter elegybe öntjük és lassan 10 °C-ra hagyjuk felmelegedni. Az éteres oldatot vízzel többször extraháljuk. A vizes oldatot 2 n sósavval megsavanyítjük. A kiváló csapadékot szűrjük, vízzel mossuk és 60 °C-on szárítószekrényben egy éjjelen át szárítjuk. A nyersterméket 50 ml dimetoxi-etánban oldjuk, 30 ml diazometán-oldattal.elegyítjük és egy órán át szobahőmérsékleten keverjük. A diazometán fölöslegét ecetsav hozzáadásával megbontjuk. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és etil-acetát/hexán/metilén-klorid eleggyel eluáljuk. Ily módon (E)-sztilbén-3,4'-dikarbonsav-dimetil-észtert kapunk, MS: m/z 296 (M)+.
C/ 2,2 g (E)-sztilbén-3,4'-dikarbonsav-dimetil-észter, 25 ml dimetoxi-etán és ml metanol oldatához 10 ml 2 mólos nátrium-hidroxid-oldatot adunk és a reakcióelegyet 18 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd bepároljuk. A vizes maradékot vízzel hígítjuk és 2 n sósavval pH=1 értékre savanyítjuk. A kiváló csapadékot szűrjük, jegesvízzel mossuk és szárítószekrényben 60 °C-on egy éjjelen át szárítjuk. Enyhén színezett por alakjában (E)-sztilbén-3,4'-dikarbonsavat kapunk, MS: m/z 268 (M)+.
D/ A kapott (E)-sztilbén-3,4'-dikarbonsavat és D-glükamint a 3A/ példában leírtak szerint reagáltatunk és ily módon (E)-sztilbén-3,4'-dikarbonsav-bisz-D-glucit-1-il-amidot kapunk, [α]*° = -1,6° (c=0,5, DMSO); MS: m/z 595,4 [(M+H)+j.
E/ A kapott (E)-sztilbén-3,4'-dikarbonsav-bisz-D-glucit-1-il-amidot a 2B/ példában leírt módon szulfatáljuk és ily módon (E)-sztilbén-3,4'-dikarbonsav-bisz-(2,3,4,5,6-penta-O-szulfo-D-glucit-1-il-amid)-dekanátriumsót kapunk, [a£° =-6,6° (c=0,5, víz); MS: m/z 1615,0 (rekonstruált M).
73. példa
A/ 3-bróm-benzaldehidet és (3-bróm-benzil)-trifenil-foszfonium-bromidot a 72A/ példában leírtak szerint reagáltatunk. Színtelen kristályok alakjában (E)-3,3'-dibróm-sztilbént [MS: m/z 338 (M+)j és színtelen olaj alakjában (Z)-3,3'-dibróm-sztilbént [MS: m/z 338 (M+)] kapunk.
B/ A kapott (E)-3,3'-dibróm-sztilbént a 72B/ példában leírtak szerint (E)-sztiIbén-3,3'-dikarbonsav-dimetil-észterré alakítjuk, MS: m/z 296 (M+).
C/ A kapott (E)-sztilbén-3,3'-dikarbonsav-dimetil-észtert a 72C/ példában leírt módon (E)-sztilbén-3,3'-dikarbonsavvá alakítjuk, MS: m/z 268 (M+).
D/ A kapott (E)-sztilbén-3,3'-dikarbonsavat és D-glükamint a 3A/ példában leírtak szerint reagáltatunk és ily módon (E)-sztilbén-3,3'-dikarbonsav-bisz-D-glucit-169
-il-amidot kapunk, [α]θ = -3,2° (c=0,5, DMSO); MS: m/z 595,5 [(M+H)*].
E/ A kapott (E)-sztilbén-3,3'-dikarbonsav-bisz-D-glucit-1-il-amidot a 2B/ példában leírt módon szulfatáljuk és ily módon (E)-sztilbén-3,3'-dikarbonsav-bisz-(2,3,4,5,6-penta-O-szulfo-D-glucit-1 -il-amid)-dekanátriumsót kapunk, [a]20 = -7,8° (c=0,5, víz); MS: m/z 1616,0 (rekonstruált M).
74. példa
A/ 4-bróm-benzaldehidet és (2-bróm-benzil)-trifenil-foszfónium-bromidot a 72A/ példában leírt módon reagáltatunk. Színtelen kristályok alakjában (E)-2,4'-dibróm-sztilbént [MS: m/z 338 (M*)] és színtelen olaj alakjában (Z)-2,4'-dibróm-sztilbént [MS: m/z 338 (M*)] kapunk.
B/ A kapott (E)-2,4'-dibróm-sztilbént a 72B/ példában leírt módon (E)-sztilbén-2,4'-dikarbonsav-dimetil-észterré alakítjuk, MS: m/z 296 (M*).
C/ A kapott (E)-sztilbén-2,4'-dikarbonsav-dimetil-észtert a 72C/ példában leírt módon (E)-sztilbén-2,4'-dikarbonsawá alakítjuk, MS: m/z 268 (M*).
D/ A kapott (E)-sztilbén-2,4'-dikarbonsavat és D-glükamint a 3A/ példában leírt módon reagáltatjuk és ily módon (E)-sztilbén-2,4'-dikarbonsav-bisz-D-glucit-1-il-amidot kapunk, [αβ° = -11,8° (c=0,5, DMSO); MS: m/z 595,4 [(M+H)*].
El A kapott (E)-sztilbén-2,4'-dikarbonsav-bisz-D-glucit-1-il-amidot a 2B/ példában leírt módon szulfatáljuk és ily módon (E)-sztilbén-2,4'-dikarbonsav-bisz-(2,3,4,5,6-penta-O-szulfo-D-glucit-1 -il-amid)-dekanátriumsót kapunk, [a£° = -7,4° (c=0,5, víz); MS: m/z 1615,0 (rekonstruált M).
75. példa
A/ 3-bróm-benzaldehidet és (2-bróm-benzil)-trifenil-foszfónium-bromidot a 72A/ példában leírt módon reagáltatunk. Színtelen kristályok alakjában (E)-2,3'-dibróm70 ·4 • · 4· • ·4 • ·· 9
-sztilbént [MS: 338 (M+)] és színtelen olaj alakjában (Z)-2,3'-dibróm-sztilbént [MS: m/z 338 (M*)] kapunk.
B/ A kapott (E)-2,3'-dibróm-sztilbént a 72B/ példában leírt módon (E)-sztilbén-2,3'-dikarbonsav-dimetil-észterré alakítjuk, MS: m/z 296 (M*).
C/ A kapott (E)-sztilbén-2,3'-dikarbonsav-dimetil-észtert a 72C/ példában leírt módon (E)-sztilbén-2,3'-dikarbonsawá alakítjuk, MS: m/z 26.8 (M+).
D/ A kapott (E)-sztilbén-2,3'-dikarbonsavat és D-glükamint a 3A/ példában leírt módon reagáltatunk és ily módon (E)-sztilbén-2,3'-dikarbonsav-bisz-D-glucit-1-il-amidot állítunk elő, [α]θ = -9,4° (c=0,5, DMSO); MS: m/z 595,4 [(M+H)*].
E/ A kapott (E)-sztilbén-2,3'-dikarbonsav-bisz-D-glucit-1-il-amidot a 2B/ példában leírt módon szulfatáljuk és ily módon (E)-sztilbén-2,3'-dikarbonsav-bisz-(2,3,4,5,6-penta-O-szulfo-D-glucit-1-il-amid)-dekanátriumsót kapunk, [a]^° = -9,6° (c=0,5, víz); MS: m/z 1616,0 (rekonstruált M).
76. példa
A/ 2-bróm-benzaldehidet és (2-bróm-benzil)-trifenil-foszfónium-bromidot a 72A/ példában leírt módon reagáltatunk. Színtelen olaj alakjában (Z)-2,2'-dibróm-sztilbént kapunk, MS: m/z 338 (Α/Γ).
B/ A kapott (Z)-2,2'-dibróm-sztilbént a 72B/ példában leírt módon (Z)-sztilbén-2,2'-dikarbonsav-dimetil-észterré alakítjuk, MS: m/z 296 (M*).
Cl A kapott (Z)-sztilbén-2,2'-dikarbonsav-dimetil-észtert a 720/ példában leírt módon (Z)-sztilbén-2,2'-dikarbonsavvá alakítjuk, MS: m/z 268 (M*).
D/ A kapott (Z)-sztilbén-2,2'-dikarbonsavat és D-glükamint a 3A/ példában leírt módon reagáltatunk és ily módon (Z)-sztilbén-2,2'-dikarbonsav-bisz-D-glucit-1-il-amidot kapunk, [a]“ = -8,2° (c=0,5, DMSO); MS: m/z 595,5 [(M+H)*].
Ε/ A kapott (Z)-sztilbén-2,2'-dikarbonsav-bisz-D-glucit-1-il-amidot a 2B/ példában leírt módon szulfatáljuk és ily módon (Z)-sztilbén-2,2'-dikarbonsav-bisz-(2,3,4,5,6-penta-O-szulfo-D-glucit-1-il-amid)-dekanátriumsót kapunk, [a]^° = -15,4° (c=0,5, víz); MS: m/z 1615,0 (rekonstruált M).
77. példa
A/ (Z)-3,4'-dibróm-sztilbént a 72B/ példában leírt módon (Z)-sztilbén-3,4'-dikarbonsav-dimetil-észterré alakítunk, MS: m/z 296 (M+).
B/ A kapott (Z)-sztilbén-3,4'-dikarbonsav-dimetil-észtert a 72C/ példában leírt módon (Z)-sztilbén-3,4'-dikarbonsavvá alakítjuk, MS: m/z 268 (M+).
C/ A kapott (Z)-sztilbén-3,4'-dikarbonsavat és D-glükamint a 3A/ példában leírt módon reagáltatunk és ily módon (Z)-sztilbén-3,4'-dikarbonsav-bisz-D-glucit-1-il-amidot állítunk elő, [a£° = -8,4° (c=0,5, DMSO); MS: m/z 595,5 [(M+H)+j.
Dl A kapott (Z)-sztilbén-3,4'-dikarbonsav-bisz-D-glucit-1-il-amidot a 2B/ példában leírt módon szulfatáljuk és ily módon (Z)-sztilbén-3,4'-dikarbonsav-bisz-(2,3,4,5,6-penta-O-szulfo-D-glucit-1 -il-amid)-dekanátriumsót állítunk elő, ^=^(0=0,5, víz); MS: m/z 1616,0 (rekonstruált M).
78. példa
A/ (Z)-3,3'-dibróm-sztilbént a 72B/ példában leírt módon (Z)-sztilbén-3,3'-dikarbonsav-metil-észterré alakítunk, MS: m/z 296 (M+).
B/ A kapott (Z)-sztilbén-3,3'-dikarbonsav-metil-észtert a 72C/ példában leírt módon (Z)-sztilbén-3,3'-dikarbonsavvá alakítjuk, MS: m/z268.(M+).
Cl A kapott (Z)-sztilbén-3,3'-dikarbonsavat és D-glükamint a 3A/ példában leírt módon reagáltatunk és ily módon (Z)-sztilbén-3,3'-dikarbonsav-bisz-D-glucit-1-il-amidot állítunk elő, [α]θ = -9,4° (c=0,5, DMSO); MS: m/z 595,4 [(M+H)+J.
·· ·’ *· r · ♦ * φ · a ·· ·
D/A kapott (Z)-sztilbén-3,3'-dikarbonsav-bisz-D-glucit-1-il-amidot a 2B/ példában leírtak szerint szulfatáljuk és ily módon (Z)-sztilbén-3,3'-dikarbonsav-bisz-(2,3,4,5,6-penta-Q-szulfo-D-glucit-1-il-amid)-dekanátriumsót állítunk elő, [α]θ = -8,6° (c=0,5, víz); MS: m/z 1615,0 (rekonstruált M).
79. példa
A/ (Z)-2,3'-dibróm-sztilbént a 72B/ példában leírt módon (Z)-sztilbén-2,3'-dikarbonsav-dimetil-észterré alakítunk, MS: m/z 296 (M+).
B/ A kapott (Z)-sztilbén-2,3'-dikarbonsav-dimetil-észtert a 72C/ példában leírtak szerint (Z)-sztilbén-2,3'-dikarbonsavvá alakítjuk, MS: m/z 268 (M+).
C/A kapott (Z)-sztilbén-2,3'-dikarbonsavat és D-glükamint a 3A/ példában leírt módon reagáltatjuk és ily módon (Z)-sztilbén-2,3'-dikarbonsav-bisz-D-glucit-1-il-amidot állítunk elő, [<x£° = -6,0° (c=0,5, DMSO); MS: m/z 595,4 [(M+H)+).
D/A kapott (Z)-sztilbén-2,3'-dikarbonsav-bisz-D-glucit-1-il-amidot a 2B/ példában leírtak szerint szulfatáljuk és ily módon (Z)-sztilbén-2,3'-dikarbonsav-bisz-(2,3,4,5,6-penta-O-szulfo-D-glucit-1-il-amid)-dekanátriumsót állítunk elő, Hd = (°=θ’5, víz); MS: m/z 1615,0 (rekonstruált M).
80. példa
Az (E)-sztilbén-3,4'-dikarbonsav-bisz-(2,3,4,5,6-penta-O-szulfo-D-glucit-1-il-amid)-dekanátriumsót (72. példa) a 10. példában leírt módon hidrogénezve 3,4'-etilén-dibenzoesav-bisz-(2,3,4,5,6-penta-O-szulfo-D-glucit-1-il-amid)-dekanátriumsót állítunk elő, [α]θ = -6,0° (c=0,5, víz); MS: m/z 1617,5 (rekonstruált M).
81. példa
Az (E)-sztilbén-2,4'-dikarbonsav-bisz-(2,3,4,5,6-penta-O-szulfo-D-glucit-1-il73
-amid)-dekanátriumsót (74. példa) a 10. példában leírt módon hidrogénezve 2,4'-etilén-dibenzoesav-bisz-(2,3,4,5,6-penta-0-szulfo-D-glucit-1-il-amid)-dekanátriumsót állítunk elő, [a]^° = -8,4° (c=0,5, víz); MS: m/z 1616,8 (rekonstruált M).
82. példa (E)-sztilbén-2,3'-dikarbonsav-bisz-(2,3,4,5,6-penta-O-szulfo-D-glucit-1-il-amid)-dekanátriumsót (75. példa) a 10. példában leírt módon hidrogénezve 2,3'-etilén-dibenzoe_sav-bisz-(2,3,4,5,6-penta-O-szulfo-D-glucit-1-il-amid)-dekanátriumsót állítunk elő, [α]θ = -1Q,0° (c=0,5, víz); MS: m/z 16.17,2 (rekonstruált M).
83. példa (Z)-sztilbén-2,2'-dikarbonsav-bisz-(2,3,4,5,6-penta-O-szulfOTD-glucit-1-il-amid)-dekanátFiumsót (76. példa) a 10. példában leírt módon hidrogénezve 2,2’-etilén-dibenzoesav-bisz-(2,3,4,5,6-penta-O-szulfo-D-glucit-1-il-amid)-dekanátriumsót állítunk elő, [α]θ = -11,0° (c=0,5, víz); MS: m/z 1617,2 (rekonstruált M).
84. példa (E)-sztilbén-3,3'-dikarbonsav-bisz-(2,3,4,5,6-penta-O-szulfo-D-glucit-1-il-amid)-dekanátriumsót (73. példa) a 10. példában leírt módon hidrogénezve 3,3'-etilén-dibenzoesav-bisz-(2,3,4,5,6-penta-O-szulfo-D-glucit-1-il-amid)-dekanátriumsót állítunk elő, [a]“ = -4,2° (c=0,5, víz); MS: m/z 1617,6 (rekonstruált M).
85. példa
A/ 55,3 g 3-klór-4-metil-benzoesav-metil-észter és 1 liter széntetraklorid oldatához 53,2 g N-bróm-szukcinimidet és 0,1 g dibenzoil-peroxidot adunk és a reakcióelegyet 150 wattes égővel történő megvilágítás közben 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A kiváló szukcinimidet a lehűtött reakcióelegyből kiszűrjük. A szürietet bepároljuk, a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és szén-tetra klorid/éter eleggyel eluáljuk. Az eluátumot bepároljuk és vákuumban szárítjuk. A nyersterméket 750 ml benzolban oldjuk, 83 g trifenil-foszfint adunk hozzá és 4 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, a termék ekkor kiválik. A szuszpenziót kb. 15 °C-ra hútjük és szűrjük. A terméket benzollal és éterrel mossuk és 50 °C-on vákuumban szárítjuk. Ily módon (2-klór-4-metoxikarbonil-benzil)-trifenil-foszfónium-bromidot kapunk, MS: m/z 445,3 (M+)·
B/ 52,6 g (2-klór-4-metoxikarbonil-benzil)-trifenil-foszfónium-bromid és 500 ml tetrahidrofurán szuszpenzióját 0 °C-on 115 ml 2 %-os metanolos nátrium-metilát-oldattal cseppenként elegyítjük. Ezután 10 perc alatt 16,4 g 4-formil-benzoesav-metil-észtert csepegtetünk hozzá, a reakcióelegyet egy órán át szobahőmérsékleten keverjük. A szuszpenziót Dicaliton átszűrjük és a szürletet bepároljuk. A maradékot kromatografáljuk és etil-acetát/hexán/metilén-klorid eleggyel eluáljuk. Színtelen kristályok alakjában (Z)-2-klór-sztilbén-4,4'-dikarbonsav-dimetil-észtert [MS: m/z 330 (M+)] és (E)-»2-klór-sztilbén-4,4'-dikarbonsav-dimetil-észtert [MS: m/z 330 (M+), op.: 134-135 °C] kapunk.
0/ A kapott (E)-2-klór-sztilbén-4,4'-dikarbonsav-dimetil-észtert a 72C/ példában leírt módon (E)-2-klór-sztilbén-4,4'-dikarbonsavvá alakítjuk, MS: m/z 302 (M+).
D/ A kapott (E)-2-klór-sztilbén-4,4'-dikarbonsavat és D-glükamint a 3A/ példában leírt módon (E)-2-klór-sztilbén-4,4'-dikarbonsav-bisz-D-glucit-1-il-amiddá alakítjuk, [α]θ = -2,0° (c=0,5, DMSO); MS: m/z 630,5 [(M+H)+]_
El A kapott (E)-2-klór-sztilbén-4,4'-dikarbonsav-bisz-D-glucit-1-il-amidot a 2B/ példában leírtak szerint szulfatáljuk és ily módon (E)-2-klór-sztilbén-4,4'-dikarbonsav-bisz-(2,3,4,5,6-penta-O-szulfo-D-glucit-1 -il-amid)-dekanátriumsót állítunk elő, [“Jd = _5’2° (c=0,5, víz); MS: m/z 1650,0 (rekonstruált M).
86. példa
A/ (Z)-2-klór-sztilbén-4,4'-dikarbonsav-dimetil-észtert a 720/ példában leírt módon (Z)-2-klór-sztilbén-4,4'-dikarbonsavvá alakítunk, MS: m/z 302 (M+).
B/ A kapott (Z)-2-klór-sztilbén-4,4'-dikarbonsavat és D-glükamint a 3A/ példában leírtak szerint reagáltatunk és ily módon (Z)-2-klór-sztilbén-4,4'-dikarbonsav-bisz-D-glucit-1-il-amidot állítunk elő, [a]^° =-4,4° (c=0,5, DMSO); MS: m/z 629,6 [(M+H)+],
0/ A kapott (Z)-2-klór-sztilbén-4,4'-dikarbonsav-bisz-D-glucit-1-il-amidot a 2B/ példában leírtak szerint szulfatáljuk és ily módon (Z)-2-klór-sztilbén-4,4'-dikarbonsav-bisz-(2,3,4,5,6-penta-O-szulfo-D-glucit-1 -il-amid)-dekanátriumsót állítunk elő, [a]p = -4,2° (c=0,5, víz); MS: m/z 1659,5 (rekonstruált M).
87. példa
A/ (2-bróm-4-metoxikarbonil-benzil)-trifenil-foszfónium-bromidot és 4-formil-benzoesav-metil-észtert a 85B/ példában leírt módon reagáltatunk. Kristályos (Z)-2-bróm-sztilbén-4,4'-dikarbonsav-dimetil-észtert [MS: m/z 374 (M+)] és (E)-2-bróm-sztilbén-4,4'-dikarbonsav-dimetil-észtert [MS: m/z 374 (M*)] kapunk.
B/ A kapott (E)-2-bróm-4,4'-dikarbonsav-dimetil-észtert a 720/ példában leírt módon (E)-2-bróm-sztilbén-4,4'-dikarbonsavvá alakítjuk, MS: m/z 346 (M+).
0/ A kapott (E)-2-bróm-sztilbén-4,4'-dikarbonsavat és D-glükamint a 3A/ példában leírtak szerint reagáltatunk és ily módon (E)-2-bróm-sztilbén-4,4'-dikarbonsav-bisz-D-glucit-1-il-amidot állítunk elő, [a]*0 =-2,4° (c=0,5, DMSO); MS: m/z 695,5 [(M+H)+j.
D/ A kapott (E)-2-bróm-sztilbén-4,4'-dikarbonsav-bisz-D-glucit-1-il-amidot a 2B/
• · példában leírtak szerint szulfatáljuk és ily módon (E)-2-bróm-sztilbén-4,4'-dikarbonsav-bisz-(2,3,4,5,6-penta-O-szulfo-D-glucit-1 -il-amid)-dekanátriumsót állítunk elő, Md = “^’2° (c=0-5- víz); MS: m/z 1694,0 (rekonstruált M).
88. példa
A/ (Z)-2-bróm-sztilbén-4,4'-dikarbonsav-dimetil-észtert a 720/ példában leírt módon (Z)-2-bróm-sztilbén-4,4'-dikarbonsavvá alakítunk, MS: m/z 346 (M+).
B/ A kapott (Z)-2-bróm-sztilbén-4,4'-dikarbonsavat és D-glükamint a 3A/ példában leírtak szerint reagáltatunk és ily módon (Z)-2-bróm-4,4'-dikarbonsav-bisz-D-glucit-1 -il-amidot állítunk elő, [α]θ = -2,4° (c=0,5, DMSO); MS: m/z 673,6 [(M+H)+j.
C/ A kapott (Z)-2-bróm-4,4'-dikarbonsav-bisz-D-glucit-1 -il-amidot a 2B/ példában leírt módon szulfatáljuk és ily módon (Z)-2-bróm-4,4'-dikarbonsav-bisz-(2,3,4,5,6-penta-CLszulfo-D-glucit-1-il-amid)-dekanátnumsót állítunk elő, [a]“ = -2,8° (c-0,5, víz); MS: m/z 1694,0 (rekonstruált M).
89. példa
A/ 4-(2,3,4,5,6-penta-O-acetil-D-glucit-1 -il-amin)-3-nitro-benzoesavat és (E)-4,4'-diamino-sztilbént a 68B/ példában leírtak szerint reagáltatunk és ily módon (E)-4,4'-bisz-(2,3,4,5,6-penta-O-acetil-D-glucit-1-il-amino)-3,3'-dinitro-N,N'-sztilbén-4,4'-diil-dibenzamidot állítunk elő, [α]θ = -10,4° (c=0,5, DMSO); MS: m/z 1287,4 [(M+Na)+j.
B/ A kapott (E)-4,4'-bisz-(2,3,4,5,6-penta-O-acetil-D-glucit-1-il-amino)-3,3'-dinitro-N,N'-sztilbén-4,4'-diil-dibenzamidból a 680/ példában leírt módon (E)-4,4'-bisz-D-glucit-l-il-amino-S.S'-dinitro-N.N'-sztilbén^^'-diil-dibenzamidot állítunk elő, [α£° = +25° (c=0,5, DMSO); MS: m/z 867,4 [(M+Na)+j.
C/ A kapott (E)-4,4'-bisz-D-glucit-1-il-amino-3,3'-dinitro-N,N'-sztilbén-4,4'-diil• ·
-dibenzamidot a 67B/ példában leírt módon szulfatáljuk és ily módon narancssárga por alakjában (E)-4,4'-bisz-(2,3,4,5,6-penta-O-szulfo-D-glucit-1 -il-amino)-3,3'-dinitro-N,N'-sztilbén-4,4'-diil-dibenzamid-dekanátriumsót állítunk elő, [a]’° = +5,8° (c=0,5, víz); MS: m/z 1887,0 (rekonstruált M).
90. példa
A/1,69 g (Z)-sztilbén-4,4'-dikarbonsav, 40 ml tetrahidrofurán, 40 ml acetonitril és 1,43 ml N-metil-morfolin szuszpenzójához 2,22 g 2-klór-4,6-dimetoxi-1,3,5-triazint adunk és 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután 2,3 g 1 -amino-1 -dezoxi-D-mannitot adagolunk be és a reakcióelegyet 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kiváló kristályokat szűrjük és piridinben ecetsavanhidriddel acetilezzük. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk. A tisztított terméket az 1 A/ példában leírtak szerint dezacetilezzük és ily módon (Z)-sztilbén-4,4'-dikarbonsav-bisz-D-mannit-1-il-amidot állítunk elő, [a]*0 = +3,-5° (c=0,2, DMF); MS. m/z 595,5 [(M+H)+j.
B/ A kapott (Z)-sztilbén-4,4'-dikarbonsav-bisz-D-mannit-1-il-amidot a 2B/ példában leírtak szerint szulfatáljuk és ily módon (Z)-sztilbén-4,4'-dikarbonsav-bisz-(2,3,4,5,6-penta-O-szulfo-D-mannit-1 -il-amid)-dekanátriumsót állítunk elő, [α]θ = +19,5° (c=0,2, víz); MS: m/z 1614 (rekonstruált M).
91. példa
A/ (Z)-sztilbén-4,4'-dikarbonsavat és 1-amino-1-dezoxi-D-galaktitet a 90A/ példában leírt módon reagáltatunk és ily módon (Z)-sztilbén-4,4'-dikarbonsav-bisz-D-galaktit-1 -il-amidot állítunk elő, MS: m/z 595,4 [(M+H/J.
B/ A kapott (Z)-sztilbén-4,4'-dikarbonsav-bisz-D-galaktit-1 -il-amidot a 2B/ példában leírtak szerint szulfatáljuk és ily módon (Z)-sztilbén-4,4'-dikarbonsav-bisz78
-(2,3,4,5,6-penta-O-szulfo-D-galaktit-1-il-amid)-dekanátriumsót állítunk elő, [a]“ = -14,0° (c=0,2, víz); MS: m/z 1615 (rekonstruált M).
92. példa
A/ (Z)-sztilbén-4,4'-dikarbonsavat és 1-amino-1-dezoxi-D-arabinitet a 90A/ példában leírtak szerint reagáltatunk és ily módon (Z)-sztilbén-4,4'-dikarbonsav-bisz-D-arabinit-1-il-amidot állítunk elő, MS: m/z 557,4 [(M+Na)+].
B/ A kapott (Z)-sztilbén-4,4'-dikarbonsav-bisz-D-arabinit-1-il-amidot a 2B/ példában leírtak szerint szulfatáljuk és ily módon (Z)-sztilbén-4,4'-dikarbonsav-bisz-(2,3,4,5,6-penta-O-szulfo-D-arabinit-1 -il-amid)-oktanátriumsót állítunk elő,
A [cc]d = +25,5° (c=0,2, víz); MS: m/z 1350,0 (rekonstruált M).
93. példa
A/ (Z)-sztilbén-4,4'-dikarbonsavat és 1-amino-1-dezoxi-L-ramnitot a 90A/ példában leírtak szerint reagáltatunk és ily módon (Z)-sztilbén-4,4'-dikarbonsav-bisz-L-ramnit-1 -il-amidot állítunk elő, MS: m/z 563,7 [(M+H)+j.
B/ A kapott (Z)-sztilbén-4,4'-dikarbonsav-bisz-L-ramnit-1-il-amidot a 2B/ példában leírt módon szulfatáljuk és ily módon (Z)-sztilbén-4,4'-dikarbonsav-bisz-(2,3,4,5,6-penta-O-szulfo-L-ramnit-1-il-amid)-oktanátriumsót állítunk elő, [oc]2° = -21,0° (c=0,2, víz); MS: m/z 1379,0 (rekonstruált M).
94. példa
A/ 2,0 g 1-amino-1-dezoxi-D-mannit és 20 ml dimetil-formamid szuszpenzióját toluol-Z^-diizocianáttal elegyítjük és a reakcióelegyet 6 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután ecetsavanhidridet és piridint hozzáadva közvetlenül acetilezzük. A reakcióelegyet bepároljuk és a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk. A kívánt terméket tartalmazó tiszta frakciókat bepároljuk, a maradékot metanol/dioxán elegy • · ben oldjuk és 2 %-os metanolos nátrium-metilát-oldattal elegyítjük. A reakcióelegyet órán át szobahőmérsékleten tartjuk, a kiváló kristályokat szűrjük, metanollal mossuk és szárítjuk. Ily módon 3,3'-di-D-mannit-1-il-1,T-(toluol-2,6-diil)-dikarbamidot kapunk, MS: m/z 537,6 [(M+H/J.
B/ A kapott 3,3'-di-D-mannit-1-il-1 ,T-(toluol-2,6-diil)-dikarbamidot a 2B/ példában leírtak szerint szulfatáljuk és ily módon 3,3'-bisz-(2,3,4,5,6-penta-O-szulfo-D-mannit-1-il)-1,r-(toluol-2,6-diil)-dikarbamid-dekanátriumsót kapunk, [α]^° = +16,0° (c=0,2, víz); MS: m/z 1556,0 (rekonstruált M).
95. példa
A/ 1-amino-1-dezoxi-D-galaktitot és toluol-2,6-diizocianátot a 94A/ példában leírtak szerint reagáltatunk és ily módon 3,3'-di-D-galaktit-1-il-1,T-(toluol-2,6-diil)dikarbami-dot állítunk elő, MS: m/z 537,5 [(M+H)*].
B/ A kapott 3,3’-di-D-galaktit-1 -il-1 ,T-(toluol-2,6-diil)-dikarbamidot a 2B/ példában leírtak szerint szulfatáljuk és ily módon 3,3'-bisz-(2,3,4,5,6-penta-O-szulfoD-galaktit-1 -il)-1 ,T-(toluol-2,6-diil)-dikarbamid-dekanátriumsót állítunk elő, [a]“ = -3,0° (c=0,2, víz); MS: m/z 1556,0 (rekonstruált M).
96. példa
A/ 1-amino-1-dezoxi-D-arabinitet és toluol-2,6-diizocianátot a 94A/ példában leírtak szerint reagáltatunk és ily módon 3,3'-di-D-arabinit-1 -il-1,1 *-(toluol-2,6-diil)~ dikar-bamidot állítunk elő, MS: m/z 499,5 [(M+Na)+j.
B/ A kapott 3,3'-di-D-arabinit-1-il-1,T-(toluol-2,6-diil)-dikarbamidot a 2B/ példában leírtak szerint szulfatáljuk és ily módon 3,3'-bisz-(2,3,4,5,6-penta-O-szulfoD-arabinit-1-il)-1,T-(toluol-2,6-diil)-dikarbamid-oktanátriumsót állítunk elő, [a]“ = +14,0° (c=0,2, víz); MS: m/z 1293,0 (rekonstruált M).
97. példa
A/ 1-amino-1 -dezoxi-L-ramnitot és toluol-2,6-diizocianátot a 94A/ példa szerint reagáltatunk és ily módon 3,3'-di-L-ramnit-1-il-1,T-(toluol-2,6-diil)-dikarbamidot állítunk elő, MS: m/z 527 [(M+Na)*].
B/ A kapott 3,3'-di-L-ramnit-1-il-1 ,T-(toluol-2,6-diil)-dikarbamidot a 2B/ példában leírtak szerint szulfatáljuk és ily módon 3,3'-bisz-(2,3,4,5,6-penta-O-szulfo-L-ramnit-1-il)-1,T-toluol-2,6-diil)-dikarbamid-oktanátriumsót állítunk elő, [α]θ = -15,0° (c=0,2, víz); MS: m/z 1321,0 (rekonstruált M).
98. példa
Alábbi összetételű tablettákat készítünk:
| Komponens | Mennviséq, mq/tabletta | |
| 1. (I) általános képletű vegyület | 500 | mg |
| 2. Laktóz, vízmentes | 150 | mg |
| 3. Mikrokristályos cellulóz | 150 | mg |
| 4. Poli(vinil-pirrolidon) | 40 | mg |
| 5. Talkum | 50 | mg |
| 6. Magnézium-sztearát | 10 | mg |
| Tabletta össztömege | 900 | mg |
Az 1 -4. sz. komponenst szitáljuk és összekeverjük. A keveréket ásványianyagmentesített vízzel granuláljuk és a szárított granulátumot az 5. és 6. sz. komponenssel összekeverjük. A kapott keverékből megfelelő alakú tablettákat préselünk.
99. példa
Alábbi összetételű pelletet készítünk:
• ·
Komponens
Mennyiség, mq/pellet
1. (I) általános képletű vegyület
2. Mikrokristályos cellulóz
3. Primojel
4. Aromaanyagpor
5. Talkum
500 mg
200 mg mg mg mg
Az 1-3. sz. komponenst szitáljuk és összekeverjük, majd a kapott keveréket ásványianyagmentesített vízzel kellő mértékben megnedvesítjük és extruderrel megfelelő lyukméretű tárcsán átpréseljük. Az extrudátumot pelletképző tálra visszük, itt gömbalakú részecskékké alakítjuk, végül szárítjuk. Ezután a szitált 4. és 5. sz. komponenst hozzáadjuk és papírzacskókba (vagy hasonló göngyölegekbe) töltjük.
100. példa
Injekciós oldat készítése:
mg (I) általános képletű vegyületet és 0,5 mg trisz-puffert injekciós célokra alkalmas vízben (ad 1 ml) oldunk és a pH-t 7,4-re állítjuk be. Az oldatot sterilen szűrjük, majd ampullákba töltjük és autoklávozzuk.
Claims (8)
1. (I) általános képletű vegyületek (mely képletben
A jelentése valamely cukoralkohol vagy származéka 1-hidroxil-csoporttal csökkentett maradéka, vagy trisz-(hidroxi-metil)-metil-maradék, mimellett az A maradék legalább egy hidroxiIcsoportja kénsavval észterezve van;
X jelentése -NR1CO-, -NHCONH-, -NHCSNH-, -NHSO2-, -NR1- vagy -O-;
m és p értéke egymástól függetlenül 0 vagy 1;
R1 jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkil- vagy hidroxil-(kis szénatomszámú alkil)-csoport; és
B jelentése konjugált többszörös kötések rendszere) és sóik.
(Elsőbbség: 1994. 11. 07.)
2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, azzal j e 11 e m e ζ v , hogy X jelentése -NR1C0-, -NHCONH-, -NHCSNH-, -NHSO2- vagy -0- és B jelentése konjugált kettőskötések rendszere, és sóik.
(Elsőbbség: 1994. 01. 14.)
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy A jelentése-(CHR2)n-CH2R2 csoport; n értéke 1-5; R2 jelentése hidrogénatom, -OSO3H vagy -OZ; Z jelentése valamely védőcsoport és legalább az egyik R2 csoport -OSO3H csoportot képvisel.
(Elsőbbség: 1994. 11. 07.)
4. Az 1 -3. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, azzal jellemez- v e , hogy B jelentése 2-8 konjugált többszörös kötést tartalmazó polién- vagy poliin-szénhidrogén-maradék.
(Elsőbbség: 1994. 11. 07.)
5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, azzal jellemez - v e , hogy B jelentése konjugált kettőpskötések rendszere.
(Elsőbbség: 1994. 11. 07.)
6. Az 5. igénypont szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy a konjugált kettőskötések rendszere valamely aromás gyűrúrendszer.
(Elsőbbség: 1994. 11. 07.)
7. A 6. igénypont szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy az aromás gyűrúrendszer feniléncsoport; kis szénatomszámú alkil-helyettesített feniléncsoport; naftiléncsoport; fluoreniléncsoport; vagy valamely (a)-(s) általános képletű csoport (mely képletekben
Y jelentése szén-szén-kötés, -Ο- , -CO- , -CH2- , -CH2CH2- , -CH=CH-C=C-, -CH(O)CH- , -SO2- , -C(CF3)2- , -CONR1- , -NHCONH-,
-NHCOCONH-, fenilén- vagy fenilén-dioxi-csoport;
R1 jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkil- vagy hidroxi-(kis szénatomszámú alkil)-csoport;
R3 és R4 jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkil-, kis szénatomszámú alkoxicsoport, halogénatom vagy -SO3H csoport;
R5 jelentése kis szénatomszámú alkoxi-kis szénatomszámú alkoxi- vagy fenoxicsoport, vagy halogénhelyettesített fenoxicsoport;
R6 jelentése hidrogénatom vagy SO3H;
D jelentése -CH2CH2- vagy -CH=CH- és
V jelentése -CH=CH-, -CH2CH2- vagy egyeskötés).
(Elsőbbség: 1994.11. 07.)
8. (Z)-buténdisav-(Z)-[3-bifenil-4-il-oxi-metil-5-[3-(2,3,4,5,6-penta-O-szulfo-D-glucit-1-il-karbamoil)-akriloilamino]-fenilamid]-(2,3,4,5,6-penta-O-szulfo-D-glucit-1-il)-amid-dekanátriumsó;
(E)-2-klór-sztilbén-4,4'-dikarbonsav-bisz-(2,3,4,5,6-penta-O-szulfo-D-glucit-1-il-amid)-dekanátriumsó;
(Z)-sztilbén-4,4'-dikarbonsav-bisz-(2,3,4,5,6-penta-O-szulfo-D-glucit-1-il-amid)-dekanátriumsó;
(2E,4E,6E,8E, 10E, 12E, 14E)-2,6,11,15-tetrametil-hexadeka-2,4,6,8,10,12,14-heptaéndikarbonsav-bisz-(2,3,4,5,6-penta-O-szulfo-D-glucit-1-il-amid)-dekanátriumsó;
4,4'-etilén-dibenzoesav-bisz-(2,3,4,5,6-penta-O-szulfo-D-glucit-1-il-amid)-dekanátriumsó;
3,3'-bisz-(2,3,4,5,6-penta-O-szulfo-D-glucit-1 -il-amid)-1,1 '-(toluol-2,6-diil)-dikarbamid-dekanátriumsó;
4,4'-bisz-(2,3,4,5,6-penta-O-szulfo-D-glucit-1-il-amid)-3,3'-dinitro-N,N'-(4,4'-metilén-difenil)-dibenzamid-dekanátriumsó;
N,N'-bisz-(2,3,4,5,6-penta-O-szulfo-D-glucit-1-il-amid)-2,2'-dinitro-4,4'-szulfonil-dianilin-dekanátriumsó;
(Z)-sztilbén-4,4'-dikarbonsav-bisz-(2,3,4,5,6-penta-O-szulfo-L-ramnit-1-il-amid)-oktanátriumsó;
naftalin-1,5-diszulfonsav-bisz-(2,3,4,5,6-penta-0-szulfo-D-glucit-1-il-amid)-dekanátriumsó;
N,N'-bisz-[4-(2,3,4,5,6-tetra-0-szulfo-D-szulfo-D-arabinit-1-il-oxi)-fenil]-izoftálamid-oktanátriumsó;
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH11494 | 1994-01-14 | ||
| CH331594 | 1994-11-07 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT72412A true HUT72412A (en) | 1996-04-29 |
Family
ID=25683559
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9500052A HUT72412A (en) | 1994-01-14 | 1995-01-09 | New sulfuric acid esters of sugar-alcohols, pharmaceutical compns. contg. them and process to prepare the said compds. |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5521160A (hu) |
| EP (1) | EP0663391B1 (hu) |
| JP (1) | JP2862489B2 (hu) |
| KR (1) | KR950032111A (hu) |
| CN (1) | CN1043349C (hu) |
| AT (1) | ATE151416T1 (hu) |
| AU (1) | AU685196B2 (hu) |
| CA (1) | CA2139720A1 (hu) |
| CZ (1) | CZ8395A3 (hu) |
| DE (1) | DE59500162D1 (hu) |
| DK (1) | DK0663391T3 (hu) |
| ES (1) | ES2101583T3 (hu) |
| FI (1) | FI950127A (hu) |
| GR (1) | GR3024012T3 (hu) |
| HU (1) | HUT72412A (hu) |
| IL (1) | IL112284A (hu) |
| NO (1) | NO302817B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ270316A (hu) |
| RU (1) | RU2139854C1 (hu) |
| TW (1) | TW308598B (hu) |
| UA (1) | UA42696C2 (hu) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2174582A1 (en) * | 1995-05-05 | 1996-11-06 | Alexander Chucholowski | Sulphuric acid esters of amino-sugars |
| TR199600329A2 (tr) * | 1995-05-05 | 1997-03-21 | Hoffmann La Roche | Seker alkollerin yeni sülfürik asit esterleri. |
| US6624197B1 (en) | 1998-05-08 | 2003-09-23 | Calyx Therapeutics, Inc. | Diphenylethylene compounds |
| US6245814B1 (en) | 1998-05-08 | 2001-06-12 | Calyx Therapeutics, Inc. | Diphenylethylene compounds |
| US7105552B2 (en) | 1998-05-08 | 2006-09-12 | Theracos, Inc. | Heterocyclic analogs of diphenylethylene compounds |
| US6331633B1 (en) | 1998-05-08 | 2001-12-18 | Calyx Therapeutics Inc. | Heterocyclic analogs of diphenylethylene compounds |
| WO2000015214A1 (en) * | 1998-09-11 | 2000-03-23 | Ilexus Pty Limited | Fc RECEPTOR MODULATORS AND USES THEREOF |
| US7407978B2 (en) * | 1999-04-06 | 2008-08-05 | Theracos, Inc. | Heterocyclic analogs of diphenylethylene compounds |
| US20080108825A1 (en) * | 1999-11-08 | 2008-05-08 | Theracos, Inc. | Compounds for treatment of inflammation, diabetes and related disorders |
| US20020002200A1 (en) * | 2000-02-04 | 2002-01-03 | Bishwagit Nag | Novel diphenylethylene compounds |
| US6525093B1 (en) | 1999-11-08 | 2003-02-25 | Calyx Therapeutics Inc. | Compounds to treat diabetes and associated conditions |
| US7323496B2 (en) * | 1999-11-08 | 2008-01-29 | Theracos, Inc. | Compounds for treatment of inflammation, diabetes and related disorders |
| US20080103302A1 (en) * | 2000-02-04 | 2008-05-01 | Theracos, Inc. | Compounds for treatment of inflammation, diabetes and related disorders |
| CA2434636A1 (en) * | 2001-01-16 | 2002-07-25 | Guilford Pharmaceuticals, Inc. | Symmetrically disubstituted aromatic compounds and pharmaceutical compositions for inhibiting poly (adp-ribose) glycohydrolase, and methods for their use |
| GB0228410D0 (en) | 2002-12-05 | 2003-01-08 | Glaxo Group Ltd | Novel Compounds |
| JP4466373B2 (ja) * | 2002-12-11 | 2010-05-26 | 日産化学工業株式会社 | 新規なジアミノベンゼン誘導体、それを用いたポリイミド前駆体およびポリイミド、並びに液晶配向剤 |
| JP6051998B2 (ja) | 2012-03-30 | 2016-12-27 | 日油株式会社 | マルチアーム型ポリエチレングリコール誘導体、その中間体及び製造方法 |
| BR112014029365A2 (pt) * | 2012-05-22 | 2017-06-27 | Hoffmann La Roche | inibidores seletivos de células indiferenciadas |
| CN110092737B (zh) * | 2018-01-31 | 2022-06-17 | 海思美域(深圳)科技有限公司 | 一种抗静电化合物、材料的表面处理方法及改性材料 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3734815A1 (de) * | 1987-10-14 | 1989-04-27 | Luitpold Werk Chem Pharm | Polyschwefelsaeureester von bis-aldonsaeureamiden und deren derivaten, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel |
| DE3734853A1 (de) * | 1987-10-14 | 1989-04-27 | Luitpold Werk Chem Pharm | Bis-aldonsaeureamide und verfahren zu ihrer herstellung |
| US5298616A (en) * | 1990-10-03 | 1994-03-29 | Hoffmann-La Roche Inc. | Sulfated O-polysaccharide-trehaloses |
| CA2061370A1 (en) * | 1991-03-13 | 1992-09-14 | Markus Hosang | Pharmaceutical preparations |
-
1994
- 1994-12-20 TW TW083111951A patent/TW308598B/zh active
-
1995
- 1995-01-04 US US08/368,519 patent/US5521160A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-01-06 CA CA002139720A patent/CA2139720A1/en not_active Abandoned
- 1995-01-09 HU HU9500052A patent/HUT72412A/hu unknown
- 1995-01-09 AT AT95100180T patent/ATE151416T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-01-09 IL IL11228495A patent/IL112284A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-01-09 DE DE59500162T patent/DE59500162D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-01-09 ES ES95100180T patent/ES2101583T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-01-09 EP EP95100180A patent/EP0663391B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-01-09 AU AU10106/95A patent/AU685196B2/en not_active Ceased
- 1995-01-09 DK DK95100180.9T patent/DK0663391T3/da active
- 1995-01-10 NZ NZ270316A patent/NZ270316A/en unknown
- 1995-01-11 CN CN95101166A patent/CN1043349C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-01-11 FI FI950127A patent/FI950127A/fi unknown
- 1995-01-11 RU RU95100773A patent/RU2139854C1/ru active
- 1995-01-12 CZ CZ9583A patent/CZ8395A3/cs unknown
- 1995-01-13 KR KR1019950000506A patent/KR950032111A/ko not_active Application Discontinuation
- 1995-01-13 UA UA95018035A patent/UA42696C2/uk unknown
- 1995-01-13 NO NO950137A patent/NO302817B1/no not_active IP Right Cessation
- 1995-01-13 JP JP7003729A patent/JP2862489B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-07-08 GR GR970401667T patent/GR3024012T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO950137L (no) | 1995-07-17 |
| NO302817B1 (no) | 1998-04-27 |
| ES2101583T3 (es) | 1997-07-01 |
| CN1109889A (zh) | 1995-10-11 |
| ATE151416T1 (de) | 1997-04-15 |
| JP2862489B2 (ja) | 1999-03-03 |
| AU685196B2 (en) | 1998-01-15 |
| EP0663391A1 (de) | 1995-07-19 |
| FI950127A (fi) | 1995-07-15 |
| NZ270316A (en) | 1996-08-27 |
| EP0663391B1 (de) | 1997-04-09 |
| JPH07206803A (ja) | 1995-08-08 |
| IL112284A (en) | 1998-10-30 |
| RU2139854C1 (ru) | 1999-10-20 |
| CZ8395A3 (en) | 1995-11-15 |
| IL112284A0 (en) | 1995-03-30 |
| KR950032111A (ko) | 1995-12-20 |
| CA2139720A1 (en) | 1995-07-15 |
| DK0663391T3 (da) | 1997-10-20 |
| UA42696C2 (uk) | 2001-11-15 |
| GR3024012T3 (en) | 1997-10-31 |
| TW308598B (hu) | 1997-06-21 |
| RU95100773A (ru) | 1996-10-27 |
| NO950137D0 (no) | 1995-01-13 |
| CN1043349C (zh) | 1999-05-12 |
| US5521160A (en) | 1996-05-28 |
| DE59500162D1 (de) | 1997-05-15 |
| AU1010695A (en) | 1995-07-27 |
| FI950127A0 (fi) | 1995-01-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HUT72412A (en) | New sulfuric acid esters of sugar-alcohols, pharmaceutical compns. contg. them and process to prepare the said compds. | |
| EP0791006B1 (en) | Polyanionic benzylglycosides as inhibitors of smooth muscle cell proliferation | |
| DE69722663T2 (de) | Sulfonylharnstoff-derivate und ihre verwendung in der kontrolle der interleukin-1-aktivität | |
| KR20010022707A (ko) | 아릴옥시아릴설포닐아미노 하이드록삼산 유도체 | |
| US4996347A (en) | Novel beta-d-phenylthioxylosides, their method of preparation and their use as therapeutics | |
| JP2881752B2 (ja) | 新規な糖アルコールの硫酸エステル | |
| JP2690294B2 (ja) | 新規なアミノ糖の硫酸エステル | |
| MXPA97002966A (en) | Bencilglycosides accided as inhibitors of laproliferation of muscle cells | |
| WO1996014325A1 (en) | Acylated benzylglycosides as inhibitors of smooth muscle cell proliferation | |
| AU714292B2 (en) | Guanidino protease inhibitors | |
| HUT77005A (hu) | Simaizom sejtburjánzást gátló polianionos benzil-glikozidok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények | |
| AU746680B2 (en) | Novel compounds derived from alpha-d-xylose, preparation method and therapeutic use | |
| PL180273B1 (en) | Novel sulphuric esters of sugar alcohols, method of obtaining them and therapeutic agent containing such esters | |
| KR20020003881A (ko) | α-아미노-β-술포닐 히드록삼산 화합물 | |
| KR970001534B1 (ko) | 설포닐페닐-β-디-티옥실로사이드 화합물과 그의 제조방법 | |
| EP0033831B1 (en) | Substituted naphthoic acids | |
| JP2004532898A (ja) | 連結されたシクリトールおよびそのポリ硫酸化誘導体 | |
| EP0013784B1 (en) | C-substituted naphthalenemonosulfonic ureides, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| MXPA96001656A (en) | New esters of sulfuric acid of amino azuca |