TW300225B - - Google Patents

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A7 B7 五、發明説明（/ ) 本 發 明 是 關 於 —' 種 具 有 於 製 備 此 化 合 物 的 方 法 和 其 Ε U Γ 〇 Ρ e a η J Γ m a C 〇 1 〇 S y 1 4 8 8 和 N a U η y η — S A Γ C h • Ρ h a Γ m a 4 0 3 — 4 1 0 描 述 一 非 定 名 為 5 — Η Τ 4 受 艚 t 及 是 — 種 5 — Η Τ 3 受 體 拮 抗 — 些 5 一 Η τ 3 受 H 拮 性 的 腸 激 狀 是 有 效 的 ( 參 考 a η d 〇 Z L i m i t e 5 ( B e e C h a m G Γ 於 治 療 I B S 是 特 別 有 用 是 那 些 和 內 臓 疼 痛 和 此 疾 或 者 他 們 和 — 些 5 — Η T 3 的 能 力 有 關 0 一 些 5 一 Η 丁 3 受 體 拮 動 之 腸 η 疾 病 特 別 有 效 〇 C ( G 1 a X 〇 G Γ 〇 U P 8 9 0 0 2 ( S a η d 〇 Z Η Τ 3 受 體 拮 抗 劑 也 是 習 知 ---J---r--一 裝-----.-丨訂-----1{線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標隼局另工消費合作杜印製 槩理活性的新穎化合物，及躕 在藥物上的懕用。 ournal of Pha 6(1988) ，187-1 chmi edeberg* s col· (1989)340 古典之5 -羥基色胺受體*琨 ICS205 — 93Θ，其也 劑，在此受體上當作一拮抗劑 抗劑被發規於治療特定之剌激 EP-A-189002 ( S d)和 EP-A-20116 o u p p . 1 * c ) ) ° 用之5 — HT3受級的交互作 病知覺上不正常之知覺有闞* 受體拮抗劑在自願者引起便秘 抗劑已發現於治療和上段腸蟠 參看EP-A-226266 Ltd.)和 EP-A-1 Limited)〕 ° 5 — 的止吐劑，像ondans e 本紙張尺度適用中國.國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） 〇bG225 Α7 Β7 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 五、發明説明（工） tron’granisetron 和 tropiset ron (參看 Drugs of the Future 1989.14 (9) P.875-F，D.King 和 G.J‘ Sanger) ° w 〇 9 1 / 1 6 0 4 5 (SmithKl ine 和 French Laboratories Limit ed)描述心臓5 一 HT4受體括抗劑於治療心房節律不 整和猝發的應用。 ^ EP-A-5 01322 (Glaxo Group L i m i t e d)描述具有5 — HT4拮抗劑活性的吲 fl采衍生物。 EP-A-289170 和 EP-A-2545 8 4 (Beecham Group p. 1 .c.)描述具 有5 - HT3受體拮抗劑活性之吲哚烷基衍生物，此衍生 物具有架橋之吡啶群基。 一種新穎之化合物，结構和已經掲示的都不同，其是 一具有氮雑環，稠氮雜雙環或氨基烷基之吲哚烷基衍生物 。這些化合物具有5 — HT4受體拮抗劑活性•因此可用 於治療I B S或心房節律不整及猝發。 本發明的化合物也能有效的治療CN S疾病·像焦慮 及/或偏頭痛*及治療上段腸蠼動的疾病，像止吐劑。 在此所使用之’治療’一詞包括適當的預防。 因此本發明提供一式（I)化合物，或其藥學上可接 本纸張尺度適用中國.國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） n (m —^1 ί* «——^1 ϋκ Μ —ϋ *—^1 —^^1 ·ϋ^ I > »n^i κ —^ϋ ^^^1 { 0¾ 、ν一口 f^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標隼局負工消費合作杜印製 A7 B7 五、發明説明（今） 受之酯頚：

奴 其中

Ri是氫，鹵素，CF3 ，C1_e烷基，Ci—e烷氧 基，Ci _6烷硫基，Ci _6烷基磺鼸基，_6烷 基亞磺醣基，Ci _7醢基，氰基，Ci _s烷氧基碳酶 基，Ci _7醚氨基，羥基，硝基或氨基，氨基碳醢基· 或氛基磺醢基，選擇性被下列一個或兩個群基所N —取代 ，Ci _s烷基· C3 _8環烷基，和C3 _8環烷基C ^ _4烷基或由C4或Cs聚甲撐所雙取代；苯基或苯基 Ci _4烷基，在苯環上由一涸或兩個的鹵素，Ci _6 烷氧基或Ci _6烷基所選擇性的取代； Χι和X2的一個是N及另一個是C ; X3是N或CR，其中R是氫* Ci 烷氣基，鹵素， C i _ 6烷基或氰基；

Ra是氫，鹵素，Ci _6烷基，氨基，硝基或Ci _6 烷基； -5- 本紙張尺度適用中國.國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 1 mfl ^ϋβ— Km % m I- - —m—-V ^ { i-—> (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 五、發明説明 A7 B7

Rb是氫，鹵素，Ci—6烷基或C Y是0或N Η ; Ζ是亞式（a) ， （b)或（c): 1 _ 6 烷氧基

(a) (b) -(CH2)n3 -N- -R8 'R〇 (c) 其中 n1 是 1，2，3 或 4;n2 是 0，1 3 是 2，3，4 或 5 ; q 是 0，1，2 或 3;p 是 0.1 或 2 2 ，3 或 4 ; η ---^---r丨_^ I裝-----„-丨訂.-----^ 線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局負工消費合作社印製

Rs是氫，Ci 2烷基，芳烷基或Rs是 (C Η ζ ) rR 1 〇 ，中r是2或3，R10是選自氰基， 羥基，Ci_6烷氧基，苯氧基，C (0) Ci+s烷基 * C 0 C 6 Η 5 * - C 0 N R X 1 R X ζ » N R ! i C 0 本纸張尺度適用中國.國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 五'發明説明（〇 R X 2 ，S 0 •其中R t t R 6 · R 7 和 R 9是氫或C 或一式（I ) 位質（ 具有5 烧 C 5 * C 1 2 基•乙 基。環 基和環 芳 1 S 〇

-Η T 基或包

C A7 B7 zNRi 1 Riz 或 NRi 1 S〇2 Ri2 和尺！ 2是氫或Ci 烷基；和 Re分別是氫或Ct _6烷基；和 1 _ 1 〇焼基； 化合物，其中CO— Y鐽是被一雜環生物同 stere)所取代； 4受體拮抗劑活性。 含烷基之例子有Ci *C2 ，C3 ，C4 * C 7 * C 8 ，C 9 · C l 〇 *Cii 或 直鏈或缠當之環烷基。C1 _4烷基包括甲 基，正一和異一丙基，正一，異一，仲一和叔一丁 烷基包括環丙基，環丁基，環戊基，環己基，環庚 辛基。 基包括 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 基° 鹵素包括 在式（I (b ί 〇 s t 笨基和荼基，其選擇性的被一個或多個選自 取代，鹵素，Ci _6烷基，Ci _β烷氧 氟，氣，溴和碘。 )中包含Υ之醢胺或酯鍵的合適生物同位質 e r e )是式（d ): (d) 本纸張尺度適用中國.國家標準（CNS ) A#規格（21〇χ297公釐） m mf m· l^m ^14 m ^ —^i^i ^^^^1 tl^i ^ 0¾. i ( ^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標隼局貝工消費合作杜印製 A7 ___B7 五、發明説明（(） 其中 虛線環代表在此5原子環中之任何位置之一個或兩個雙鍵 ;假使至少一個Η，J和I不是碳時，Η，J和I分別代 表氧，硫，氮或碳；U代表氮或碳。 或（d)的合逋例子是如ΕΡ — A — 328200中 所描述之X，Y和Z (Merck Shape & D ohme Ltd·)，像氧代二唑群基。 較佳的是CF3或一乙基。 X3較佳的是N，C 一 Η，或C — 0CH3 ; R a較佳的是氫。

Rb較佳的是氫，或鹵繫，像碘。 Y較佳的是0或NH。 當Z是亞式（a)時，當氮雜環是在氮原子上被連接 時，η 1較佳的是2 * 3或4，當氮雜環是在碳原子上被 連接時，η1較佳的是1 ，像當q是2時之4 一位置。

Rs的值包括C3或更大之烷基或選擇性經取代之苄 基*及那些式（I)中對（CH2) R4所描述之值，闞 於（la) *其中較佳之等级和EP— A -501322 之特殊例子。 當Z是亞式（b)時，η2較佳的是為酯或K胺鍵間 的碳原子是從2至4涸。 ψ -8 -* 本紙張尺度適用中國.國家標準（CNS〉Α4規格（210X 297公釐） ---L---.丨_^-裝-----^丨訂.-----(線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 五、發明説明（ A7 B7 m II p 括 包 為 值 適 合 之 E 和

m ο-I P 2

R 。 和 4 8 或 R 3 是 , 別 2 特 是， 的基 佳烷 較為 3 皆 η 個 ’ 兩 時是 ..的 C 佳 ( 較 II 式 9 m亞 R , 是和 丄 Z 8 II 當 R P 基者 烷列 之所 大下 較如 或為 4 Z C 之 是利 涸有 1 別 的特 中

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本纸張尺度適用中國.國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (Vi

*1 (VI 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 300225 _!1 五、發明説明（/Γ ) 本發明也提供一具有側鐽（i) ， （ii) · (ii i ) ， ( ί V ) ， （V) ， （νί)或（vii)之式（ I)化合物。於另外一涸觀點，在（i) · (11)或（ i i i)上之吡啶基吡咯烷基或氮雜環丁烷基所取代•及 /或在（i)或（i i)上之N —取代基可由C3或更高 级的烷基或壤擇性取代之苄基所取代。 另外一涸特徵•在式（i)或（i i)上之N —取代基 可由式（I)所定義之（CH2) nR4所取代且是和E P— A — 50 1 322之特定實例有藺。 式（I)化合物之藥學上可接受的鹽類包括由傳統酸 而得之酸加成鹽，像氫氛酸，氫溴酸，硼酸，磷酸，疏酸 和藥學上可接受之有機酸，像乙酸，酒石酸，顚丁烯二酸 ，擰攆酸，丁二酸，苯甲酸，抗壊血酸，甲烷磺酸，cx_ 酮基戊二酸，α —甘油磷酸，和葡萄糖一 1_璘酸。

藥學上可接受鹽類之例子包括式（I)化合物之四级 (quaternary)衍生物，像由Rx—T化合物 所四级化之化合物，其中RX是C: _6烷基•苯基一C -10- 本紙張尺度適用中國.國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ------：—^-裝-----^丨訂.-----{線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 五、發明説明（7 ) I _6烷基或Cs — 7環烷基，和T是一等於酸陰離子之 群基。Rx的合遘例子包括甲基，乙基和正一和異丙基； 和苄基及苯乙基。T的合遒例子包括有鹵化物，像氛化物 *溴化物和碘化物。 藥學上可接受之酯類也包括内酯（i nterna 1 salt)，像N—氧化物。 經濟部中央標準局月工消費合作社印製 四水 稠 備 COABYAh3 ) 括像。 此 製 s4illoloI 包，類 於 zi600PD0>I ί 物釀R8和 A17CE 5 d ( , 化其 是 基_831 當於 & 一 e 式 頚劑或 可 群 999。 述 At 由 酯溶物之也 烷 358· 描 P 一 i 可 之上 合中， 哚512C 法 rpm, 受學化物} 吲 2 I .方 aEi 物 接蕖 }合匕 合 1BA1 的 h 考 L 合 可成 I 化 ί。 偁 2GI .•適 S 參 化 上形 是型之 Β,ρρ 合 可 Ρ 的 ： 學可式 ΙΖ 構統 G}E ,让也：3知得 藥也之 < 中 之傳於 d 和 P 時 C , 0 習而 其> 指式其 由述 e9U代 r} Γ 是備 , 物所在，或可描 t6 〇 取 edG 物製 物化此是基 α 物是 i2r 所 Me 間法 合氧在的群之合法m6G 質 it 〇 中方 化 I 於解 2 基化方 i 3 位 oix鍵的 >N 括了Π群} 的 LIrn同 oma 環統 I 和包也 }環1 缠 A a 物 2il 雙傳 ί 物其須 2 雙 ί 合 z I h 生 8LG 雑據 式生，必H雜式，OPC 環 2 ί 氮依 衍物 C 氮 成 dEe 雜 3Φ2 酮 鈒合 丨環 而 n,e 被 IIT12 的 ------!--^ -裝-----1-訂.-----(線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸張尺度適用中國.國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（丨。）

(II) 本發明的化合物是5 _ΗΤ4受想拮抗劑，因此相信 其可用於治療或預防腸爾疾病或心血管疾病，及CN S疾 病0 這些化合物於治療剌激性腸的徵狀（IBS)是非常 有益的《特別是腹瀉方面的I BS，亦即*這些化合物可 Μ抑止5 — Η T經由活化腸神經單元而剌激腸的自動能力 。闞於動物類型的I B S，瑄些可方便的由去除糞便率的 減少而測量。這些化合物於治療尿失禁的疾病也是特別有 用的，這些疾病經常是«於I BS的。 逭些化合物也可用於治療其他爾腸方面的疾病，像那 些上腸上部方面的疾病•或用作止吐方面。特別是，其可 有效的用於治療嘎吐和醑於胃食道迴流疾病和消化不良等 胃部方面的疾病。止吐活性可由習知動物的型式之细胞毒 素劑/幡射所引起的嘔吐來決定。 特殊心臓5 — Η Τ受體诘抗劑可預防前房的繼顫動和 其他闞於5 — ΗΤ的前房節律不整，也可用於降低猝發現 -12- 本紙張尺度適用中國.國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） ----：---：---^ 1裝-----！--訂------( 線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 五、發明説明（（f ) 象的發生（參考，A. J .Kaumann 1990, Naumyn — Schmi edebers， s Arc h* Pharmacol .342，619 — 622，對 合適動物的測試方法）。 據信由血小板専致的5 — Η T會引起前房的節調不整 ，其會促進前房的纖維顗動和節房的疾病，是以大臞方面 的疾病和系統栓塞方面的疾病徴狀出現。大腦栓塞是最普 通會引起绝血猝發的原因，及心臟最普通的栓塞物質。特 - 別是經常發生於前房纖維顫動的栓塞。 焦盧活性能經由海馬而影響（Dumu i s e t a 1 1988，Mol .Pharmacol · * 3 4 * 8 8 0 - 8 8 7)。此活性可由檷準的動物模式證明* 社會交流的測試（Social interactio n test)和 X — 迷宮測試（X— maze t e s t ) ° 偏頭痛經常是由焦盧的情形及情緒的壓力而引起•其 經濟部中央標準局只工消費合作社印製 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 會持續性的頭痛（Sachs，1 985 *Mi gra i n e > Pan Books » London)。在 48 小 時偏頭痛的時間内，可觀察到環AMP等鈒在腦脊髓液中 有顯注的增加（Welch e t al . ，1976,

Headache 16 - 160-167)。相信偏頭 痛，包括前驅徴狀和環AMP等级的壜加，是和5 _HT 4受®的剌激有關，因此，K5 — HT4受體拮抗劑治療 -1 3- 本紙張尺度適用中國.國家標準（CNS ) A4規格（2IOX297公釐） 經濟部中央標乘局爲工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（\>) 對於解除偏頭痛是非常有利的。 本發明提供一種包含式（I)化合物，或其藥學上可 接受的酯類，和一藥學上可接受載體之藥學組成物。 此組成物可以混合的方式製備，且通常可缠用於經腸 的施與，像口服，經鼻施與或經直腸，或非經腸施與，且 可以藥錠，膠囊，口服液體製劑，粉末，寅粒，錠劑，可 重新組合之粉末，鼻部嗔薄劑，塞藥，可注射和浸劑溶液 或懸浮液的型式存在。舌下或經皮腌與也是受重視的。口 - 服腌與組成物是較佳的，因為其通常使用時較方便。 口服施與的片錠和膠囊通常是以單位劑量的型式存在 ，且包含傅統的賦形藥•像黏合劑，填充劑*稀釋劑，片 錠劑，潤滑劑，分解劑，增色劑，芳香劑，和滴溼劑。此 片錠可依據在此領域內所習知之傅统方法塗覆，例如，Μ 一腸衣塗覆物包覆。 可使用之適當填充劑包括纖維素，甘露酵，乳糖和其 他類似的液劑。合適的分解劑包括澱粉，聚乙烯聚at咯烷 釅和澱粉衍生物，像澱粉乙酵納。適當的潤滑劑包括，例 如硬脂酸鎂。 遘當之藥學上可接受之涠溼劑包括十二烷基硫酸納。 口服液體製劑例如可μ水溶液或油懸浮液•溶液•乳化液 ，糖漿，或藥劑的型式存在•或可Μ在使用前和水或其他 適合載體重新組合之乾埭產物的型式存在。液髖製劑可包 含傅統的添加物•像懸浮劑，例如山梨糖酵•糖漿*甲基 -14- 本纸張尺度適用中國.國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） ------1--^ -裝-----^--訂·-----{線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標孳局貝工消費合作社印製 300225 五、發明説明（ί1)) 纖維素，明膠 > 羥基乙基纖維素，羧基甲基雄維素•硬脂 酸鋁凝膠或氫化可食用油，乳化劑，例如卵燐脂•山梨糖 單油酸酿，或金合歡膠，非水溶液載體（其可包含可食用 油），例如，杏仁油*部份化的椰子油*油_，像甘油® ，丙烯二酵酯，或乙基酵貯存劑，例如，甲基或丙基 Ρ-羥基苯甲酸酯或山梨酸酯，且假使必須的話·可加入 傳統的芳番劑或增色劑。 口服液體製劑通常是水溶液或油懸浮液，溶液•乳化 ^ 液，糖漿，或藥劑的型式存在》或Κ可和水或其他合癱載 體在使用前重新組合之乾埭產物的型式存在。該液體製劑 可包含傳統的添加物，像想浮劑*乳化劑，非水溶液載體 » (其可包含可食用之油），貯存劑和芳香劑或增色_。 此口胆组成物可依傳统的方法·如混合*填充或製片 的方式製備；使用大量之填充物重覆混合的搡作可使活性 劑均勻分佈至整個組成物中。當然此操作在此技藝領域内 是傳統習知的。 對於非經腸賍與，液鱧軍位劑量的型式可製備成一包 含本發明化合物和一無菌載體之型式。依據此載應的型式 和濃度，此化合物可是Κ溶解或懸浮的方式包含於其中。 非經腸溶液正常是將化合物溶解於載體中，且在封入一合 適之小瓶或安瓿中前以無菌的方式過漶之方法製備。有利 地*佐藥，像局部麻醉劑，貯存劑和缓街劑也可溶解於此 載體中。為了提高穩定性，此組成物可在注入小瓶後冷臓 -1 5- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） ---J---^---^—裝-----：--訂-----{線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本") 經濟部中夬標準局月工消費合作杜印製 A7 B7 五、發明説明（if) *且在真空下移去水份。 非經腸施與的懸浮劑大致上是Κ相同的方式製備*只 除了此化合物是懸浮於載體中而不是溶解於載通中，且在 懸浮於此無菌載體中前是曝露於乙烯氧化物中Μ消毒。有 利地，一界面活性劑或涠溼劑可包含於此組成物中Μ促進 本發明化合物之均勻的分佈。 本發明也提供一種治療哺乳動物*像人類之剌激性腸 擞狀•焉食道迴流疾病，消化不良*前房節調不整，和猝 * 發及/或偏頭痛的方法，其包括施與一有效量之式（I ) 化合物或其槩學上可接受之酯類。抟別是此方法包括治療 I B S或前房節調不整和猝發的方法。 用以治療前述疾病的有效量是依據本發明化合物之相 闞效率•慾治療疾病的性質或嚴重性及哺乳動物之重最而 決定。然而，對於一個70kg的成人•一單位劑量正常 是包含0 · 05至lOOOmg ，例如0 . 5至500m s的本發明化合物。軍位劑量可每一天施與一次或多次， 例如，每夭2，3或4次；通常是每天1至3次，亦即， 大約在0.0001至50mg/kg/天的範圃内，更 常是在0.0002至25mg/kg/天的範圃内。 在前述之劑量範圍内並沒有反作用之毒性影響發生。 本發明也提供一種式（I)化合物或一其藥學上可接 受之酯類，用作一活性治療物質*特別是用作治療剌激性 腸黴狀，W食道迴流疾病，消化不良，前房節調不整和猝 -16- 本紙張尺度適用中國.國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ------：---^-裝-----：--訂-----{線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 五、發明説明（（（） A7 B7 經濟部中央標準局負工消費合作杜印製 發 t 隹 八、、 慮 及 / 或 偏 頭 痛 » 特 別 是 I Β S 或 Λ-t» 月(J 房 節調不 整和 猝 發 的 疾 病 〇 本 發 明 也 提 供 式 ( I ) 化 合 物 於 製 備 -- 蕖 物之應 用， 受 之 酷 類 f 此 m 物 是 用 作 治 療 剌 激 性 腸 激 狀 9 爾食道 遐流 疾 病 t 消 化 不 良 9 前 房 節 調 不 整 和 猝 發 t 焦 盧 及/或 偏頭 痛 > 特 別 是 I B S 或 κ_· 刖 房 節 調 不 整 和 猝 發 的 疾 病之5 -Η T 4 受 體 拮 抗 劑 0 下 面 的 實 例 說 明 式 ( I ) 化 合 物 的 製 備 Κ下的 說明 在 敘 述 中 間 物 的 製 備 ο 實 例 R 1 X 1 X 2 X 3 Υ Ζ E 1 E t C — Η N Ν 0 ( i ) E 2 C F 3 C — Η N Ν 0 ( iii) E 3 E t C — Η N C — Η 0 ( iii) E 4 Μ e N c Η C Η 0 ( i ) E 5 Η N c Η C — 0 C Η 3 0 ( i ) E 6 Ε t C — Η Ν C — Η 0 ( vi) E 7 Ε t C — Η Ν C — Η 〇 X -CH2 (iii) E 8 Ε t C — Η Ν C — Η 0 ( i ) E 9 I N c — Η C — 0 C Η 3 0 (iii) E 1 0 Η N c — Η C — 0 C Η 3 0 E 1 1 Ε t N c — Η C — 0 C Η 3 0 E 1 2 Ε t N c — Η C 0 C Η 3 0 -17- ----„---··--^ -裝-----^丨訂·-----{線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國.國家樣準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局t®c工消費合作社印製 A7 ^B7 ___ ___ _ . __ 五、發明説明（[“ 〇χ==其中CO-Y被5，3取代之1，2，4 一氧代二 唯所置換 實例1 (1- 丁基一 4-吡啶基）甲基一3 —乙基咪唑（1 ’ 5 — A)吡啶羧酸_ (E]L) ―溶液，包含3 —乙基咪唑（1 ，5 — a)吡啶一 1 -後酸（326mg，0 . 0017mo 1 e)和丙烯腈 (2 0 m 1 )，以雙碳醢基二眯唑（275ms，0*0 Oi^mo 1 e)處理，且在室溫下攪拌此混合物1又1 /2小時。於真空中移去溶劑而留下粗咪唑化物。 —包含1 一丁基-4 一吡啶甲酵（290mg，0 * 0〇l7m〇le)和無水THF (10ml>之溶液在 冰’浴中冷却，加入正一 丁基鋰（1 · 〇6ml的於己烷中 之1·6Μ溶液），加入的方式是液滴的方式。在0Ό攪 拌结果溶液1 5小時。 將無水眯唑化物溶解於無水THF (20m 1 )中· 且结果溶液Μ液滴的方式加至烷氧化鋰的溶液中，溫度為 0Τ;讓反應混合物溫暖至室溫且持讓授拌3小時，。在 真空下移去溶劑且殘留物在EtOAc和Hz 〇中間分雄 。分雛出E t OAc廇，MH2 0洙灌數次*乾嫌和濃縮 後可得一淡黃色的膠狀物。 1 H NMR (250MHz) CDC13 -1 8 - 本紙張尺度適用中國.國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ----：---1--^—裝-----1 — 訂·-----{ 線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 五、發明説明（） 經濟部中央樣準扃負工消费合作社印製 δ • 8 1 2 ( d « 1 Η ) $ 7 8 8 ( d » 1 Η ) > 7 • 1 0 ( d t ) 1 Η ) » 6 8 ( d t t 1 Η ) 9 4 • 2 9 ( d 9 2 Η ) * 2 • 9 0 一 3 • 1 0 ( m f 4 Η ) 9 2 * 3 — 2 • 4 1 ( m t 2 Η ) > 1 • 2 0 — 2 • 1 0 ( m 1 4 Η ) t 0 • 9 0 { t » 3 Η ) 0 實 例 2 1 — ( 2 — ( 1 — 哌 啶 基 ) 乙 基 ) — 3 — 三 氟 化 甲 基 眯 唑 ( 1 • 5 — A ) 哌 啶 羧 酸 酯 ( E 2 ) 此 檷 題 化 合 物 可 由 3 — 三 氟 化 甲 基 眯 唑 ( 1 5 — a ) 咪 啶 — 1 — 羧 酸 和 1 — ( 2 — 羥 基 乙 基 ) 啶 >λ 描 述 於 實 例 1 的 方 法 製 偁 而 得 > 分 濉 出 產 物 9 其 為 氫 氯 化 物 酯 f m • P • 2 1 3 — 1 4 V 0 1 Η N Μ R ( 2 5 0 Μ Η Z . ) C D C 1 3 ( 游 離 鹼 ) δ ： 8 • 4 0 ( d * 1 Η ) 1 8 • 2 2 ( d > 1 Η ) ， 7 • 3 2 ( d t > 1 Η ) t 7 * 0 3 ( d t 9 1 Η ) 1 4 • 5 5 ( t » 2 Η ) 1 2 • 7 〇 ( t * 2 Η ) * 2 • 5 ( b t 9 4 Η ) * 1 • 4 0 — 1 * 6 8 ( m I 6 Η ) Ο 實 例 3 3 — 乙 基 — 1 — ( 2 — ( 1 一 稍 啶 基 ) ) 乙 基 公 氮 m 羧 酸 酯 ( E 3 ) 此 禰 題 化 合 物 可 由 3 — 乙 基 公 氮 η 羧 酸 和 1 一 ( 2 — 羥 基 乙 基 ) 啶 描 述 於 實 例 1 的 方 法 製 備 而 得 » 分 離 出 產 物 4 其 為 氫 氯 化 物 能 f m P • 1 9 8 一 9 0 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝

*1T 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ：297公釐） A7 B7 五、發明説明（ 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 1 Η N Μ R ( 2 5 0 Μ Η Ζ ) C D C 1 3 ( 游 離 m ) δ ： 8 • 2 0 ( d » 1 Η ) • 7 • 7 2 ( d » 1 Η ) 费 7 • 0 2 ( d t 1 2 Η ) f 6 • 7 5 ( d t f 1 Η ) 9 4 * 4 5 ( t » 2 Η ) » 2 • 5 0 — 2 • 8 5 ( m » 8 Η ) 1 • 3 5 — 1 • 6 8 ( m > 9 Η ) 0 實 例 4 3 — ( 1 — 丁 基 — 4 — 吡 啶 基 甲 基 ) — 1 — 甲 基 公 氮 η 一 3 — 基 羧 酸 m ( E 4 ) 於 一 溶 於 無 水 二 氣 甲 烷 ( 2 0 m 1 ) 之 1 — 甲 基 公 氮 茚 — 3 — 碳 醢 基 氛 化 物 ( D 1 ) ( 2 5 0 m 8 ) 的 溶 液 中 Κ 液 滴 的 方 式 加 入 — 包 含 Ν — 丁 基 吡 啶 — 4 — 基 甲 m ( 2 2 0 m g ) 和 二 乙 胺 ( 0 • 2 m 1 ) 及 無 水 二 氛 甲 烷 ( 2 0 m 1 ) 的 混 合 物 0 在 室 溫 下 攪 拌 此 反 應 混 合 物 通 夜 然 後 Κ 水 洗 灌 有 櫬 曆 >λ N a Ζ S 0 4 乾 嫌 * 且 在 減 壓 下 蒸 發 掉 溶 劑 0 殘 留 物 通 過 — 短 的 矽 石 ( 閃 光 ) 管 柱 9 以 甲 酵 / 氯 仿 ( 1 % 1 2 % ) 洗 提 〇 分 離 出 產 物 » 其 為 篦 氣 化 物 » 由 異 丙 基 酵 和 二 乙 醚 中 可 得 標 題 化 合 物 ( 8 0 m 8 2 1 % ) f m • Ρ • 1 8 3 — 5 〇 1 Η N Μ R ( 2 5 0 Μ Η ζ ) C D C 1 3 ( 游 離 m ) δ ·· 9 • 3 6 ( d f 1 Η ) » 7 • 4 2 ( d 9 1 Η ) • 7 • 3 5 ( S 9 1 Η ) 、 6 • 9 8 ( t » 1 Η ) 9 6 • 7 8 ( t * 1 Η ) 9 4 * 1 8 ( d 参 2 Η ) » 3 • 0 5 ( b Γ d > 2 Η ) 9 2 . 5 一 2 • 2 8 ( m 9 5 Η ) • 2 ♦ 0 -20- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國.國家標準（CMS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 經濟部中央標準局負工消費合作杜印製 五、發明説明 ('C ) 1 1 5 ( t 9 2 H ) 1 1 9 5 一 1 • 7 ( τη t 3 Η ) » 1 • 1 1 6 8 一 1 * 4 3 ( m 4 Η ) > 1 • 4 3 一 1 • 2 ( m 9 1 1 2 Η ) » 0 ♦ 9 4 ( t t 3 Η ) 〇 請 1 先 1 實 例 5 閱 讀 1 3 — ( 1 一 丁 基 — 4 一 at 啶 基 甲 基 ) 一 2 — 甲 氧 基 公 氮 茚 面 之 1 — 3 一 基 羧 酸 酯 氫 氯 化 物 ( Ε 5 ) 意 孝 1 項 I 依 照 實 例 4 的 步 驟 2 一 甲 氧 基 公 氮 η — 3 一 碳 醢 基 再 填 氛 化 物 ( D 2 ) ( 2 5 0 m S ) 可 轉 化 為 標 颶 化 合 物 ( 1 寫 本 裝 頁 1 - 4 0 m S 資 3 1 % ) 9 m Ρ * 2 0 5 — 7 V 0 ··—^ 1 1 1 Η N Μ R ( 2 5 0 Μ Η 2 ) C D C 1 3 ( 游 離 ) 1 1 δ 9 4 0 ( d 1 Η ) 7 3 2 ( d 1 Η ) 7 1 • 0 2 ( t » 1 Η ) 6 * 7 5 ( t 1 Η ) 6 0 5 訂· I ( S 1 Η 4 2 1 ( S 1 Η ) 3 9 5 ( S > I 1 3 Η ) » 3 • 0 0 ( b Γ d 2 Η ) 2 4 — 2 • 3 1 1 1 ( m » 2 Η 2 0 5 一 1 7 ( m 5 Η ) 1 * 6 1 — 1 * 2 (m 6 Η ) 9 0 * 9 2 ( t 3 Η ) 〇 银 | 實 例 6 • 1 I 1 — ( e Q 一 喹 啉 院 — 2 — 基 ) 甲 基 — 3 一 乙 基 公 氮 茚 一 * 1 1 1 — 羧 酸 酯 ( E 6 ) 1 1 e q -2 一 羥 基 甲 基 喹 啉 烷 ( N • J • L e 〇 η a Γ I I d e t a 1 f J * 0 Γ S • C h e m * > 1 9 5 7 1 I » 2 2 9 1 4 4 5 ) 和 3 一 乙 基 公 氮 茚 — 1 一 羧 酸 之 咪 唑 1 1 化 物 ( F .D * K i η S e t a 1 J * Μ e d • C 1 1 — 2 1 — 1 1 1 本紙張尺度適用中國.國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） A7 B7 經濟部中央標準局只工消費合作社印製 五、發明説明 (yt) 1 1 h e m * > 1 9 9 0 » 3 3 % 1 9 2 4 ) 使 用 實 例 1 的 方 1 1 法 反 應 〇 產 物 在 矽 膠 上 醋 酸 乙 m 洗 提 層 析 $ 可 得 標 題 化 1 1 合 物 > 其 為 無 色 之 油 狀 物 〇 這 可 轉 化 為 其 氫 氛 化 物 酯 m η 先 1 1 * P 1 8 1 一 1 8 2 c 〇 閱 ik I 背 X Η Ν Μ R ( Η C 1 酯 ) ( d 6 D Μ S 0 ) 面 之 1 注 δ ： 1 0 4 5 ( b Γ * S 1 Η ) 8 2 6 ( d 1 意 事 1 項 | Η ) * 8 0 6 ( d > 1 Η ) 7 2 1 ( d d 1 Η ) 再 ii. i 7 0 0 ( S 1 Η ) 6 9 2 ( d d 1 Η ) > 4 窝 本 頁 裝 I 1 〇 ( d 2 Η ) 3 2 3 一 3 4 3 ( m 2 Η ) Vw/· 1 I i 2 8 3 ( Q 2 Η ) 2 7 4 — 3 1 5 ( m 3 1 1 I Η ) 2 0 0 — 2 1 5 ( m 1 Η ) 1 3 5 — 1 1 * 9 5 ( m 8 Η ) 1 3 0 ( t 3 Η ) Ο 訂 1 Μ S ( Ε I ) Μ + 3 4 0 0 1 實 例 7 I 1 I 5 一 ( 3 一 ( 吡 啶 基 ) 丙 基 ) 一 3 一 ( 3 一 乙 基 公 氮 η — 1 1 — 基 ) — 1 2 4 一 氧 二 氮 茂 ( Ε 7 ) l·% 1 3 — 乙 基 公 氮 η — 1 一 羧 醸 胺 肟 溶 於 無 水 Τ Η F ( 8 * 1 1 m 1 ) 中 » 且 Μ 磨 粹 的 4 A 分 子 篩 處 理 ( 1 S ) 〇 在 室 溫 • 1 1 下 攬 拌 此 混 合 物 1 / 2 小 時 « 然 後 加 入 氫 化 納 ( 8 0 % 9 1 1 分 散 於 磺 物 油 中 ) ( 0 0 4 9 S 9 1 * 6 2 m m 〇 1 e 1 1 ) 且 在 迴 流 下 加 热 此 混 合 物 0 1 / 2 小 時 後 加 入 溶 於 無 1 1 水 Τ Η F* ( 3 m 1 ) 中 之 乙 基 4 一 吡 啶 基 丁 酸 m • 然 後 持 1 1 攘 迴 流 1 * 5 小 時 〇 然 後 讓 其 冷 却 及 過 m 〇 Μ τ Η F ( 1 1 22 垂 1 1 1 本紙張尺度適用中國.國家標準（CNS ) A4規格（210 X297公釐） Α7 Β7 五、發明説明（νφ 經濟部中央標铯局另工消費合作社印製 1 5 m 1 ) 洗 灌 滤 餅 f 且 在 減 壓 下 蒸 發 過 m 液 可 得 一 棕 色 的 油 吠 物 Ο 此 油 狀 物 在 矽 石 — 膠 上 使 用 戊 焼 ： E t 0 A C 3 ： 2 — 1 · 1 當 作 洗 提 劑 層 析 可 得 標 標 題 化 合 物 ( 0 • 1 6 5 S 9 3 2 % ) 9 其 為 無 色 的 油 狀 物 > 可 轉 化 為 其 氫 氯 化 物 酯 Ο m • Ρ • 1 6 8 — 1 6 9 c ( Η C 1 幽 ) 1 Η N Μ R ( 2 7 0 Μ Η Ζ ， C D C 1 3 ) Η C 1 酯 ) δ ： 1 2 • 3 5 b r ( S 9 1 Η ) f 8 • 1 8 ( d » 1 Η ) 7 • 8 2 ( d 9 1 Η ) 9 7 • 1 2 ( S $ 1 Η ) » 6 • 9 8 ( t i 1 Η ) > 6 • 7 2 ( t » 1 Η ) » 3 • 5 8 ( m 1 2 Η ) * 2 * 9 8 一 3 • 2 0 ( m > 4 Η ) 9 2 • 8 2 ( q 9 2 Η ) t 2 • 4 3 — 2 • 7 5 ( m f 4 Η ) 2 • 1 4 — 2 ♦ 4 4 ( m 9 2 Η ) » 1 * 6 9 — 2 • 0 3 ( m » 4 Η ) 1 • 4 2 ( t $ 3 Η ) 〇 實 例 8 1 一 ( 1 一 丁 基 — 4 — 吡 啶 基 ) 甲 基 — 3 — 乙 基 公 氮 茚 — 1 — 羧 酸 酯 ( Ε 8 ) 此 摞 題 化 合 物 可 由 3 — 乙 基 公 氮 η 羧 酸 ( F • D • Κ i η 8 e t a 1 9 J • Μ e d • C h e m • $ 1 9 9 0 > 3 3 9 1 9 2 4 ) 和 1 — 丁 基 — 4 — 羥 基 甲 基 毗 啶 » 使 用 描 述 於 實 例 1 的 方 法 製 備 而 得 〇 產 物 可 轉 化 為 其 m 氛 化 物 酯 9 m • Ρ • 1 9 8 — 2 0 0 t: ( 丙 酮 ) 0 1 Η N Μ R ( Η C 1 酯 ) ( d 6 D Μ S 0 ) δ ： 1 0 * 4 5 ( b Γ . S . 9 1 Η ) t 8 • 2 5 ( d > -23- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂· 本纸張尺度適用中國.國家榡準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 經濟部中央標準局β工消費合作杜印製 300225 五、發明説明（yv)

1 Η ) · 8 · Ο 7 ( d * 1 Η ) ，7.19(dd，lH )*7.00 (s，lH) ，6·. 88 — 6.96(m， 1 H ) - 4，11 (d，2H) ,3.43-3.52( m * 2 H ) *2-80-3*05 (m-6H) ，1.6 0-2-10 (m»7H) ，1.30(t，3H) * 1 *20-1.40 (m，2H) ，0.90 (t，3H) 0 MS (Cl) MH + 343。 ‘ 實例1 1 3 — （1 一丁基一4-¾啶基）甲基一1 一乙基一2 -甲 氧基公氮茚一 3 -基羧酸酷氫氛化物（El 1) 此標題化合物可Μ類似於實例4化合物之方式由1 一 乙基一 2 —甲氧基公氮茚—3 —碳醚基氯化物（D4)製 備而得，m. ρ . 176 — 8Ό。 1 H NMR ( C D C 1 3 ) 2 5 0 MHz (游離齙） 5:9.4 (d，lH) >7-39 ( d · 1 H ) ，7. 0 ( t * 1 H ) ，4.22(d，2H) -3-95 ( s ，3H) ，2，99 (brd*2H) *2-72 ( q > 2 H ) ，2. 4-2. 27 (m，2H) *2*05-1 •7 ( m * 5 H ) · 1 - 6—1 · 15 (m*9H) * 0 • 9 2 ( t，3 H ) 〇 實例1 2 (1—乙基一2 —甲氧基一3 — ( 2 — 陡基）乙 -24- 本紙張尺度適用中國.國家標準（CNS ) A4規格（210X：297公釐） ------1--裝-----^丨訂·-----1{银 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 五、發明説明（vj ) 經濟部中央標進局员工消費合作杜印製 基 公 氮 茚 羧 酸 酯 氫 氯 化 物 ( E 1 2 ) 此 標 題 化 合 物 可 以 類 似 於 實 例 1 1 的 方 式 製 備 而 得 9 m • Ρ • 1 6 8 — 9 0 〇 1 Η N Μ R ( C D C 1 3 ) 2 5 0 Μ Η z ( 游 雄 鹼 ) δ • 9 • 4 2 ( d > 1 Η ) 9 7 • 3 8 ( d t 1 Η ) 1 7 • 0 ( t f 1 Η ) > 6 • 7 5 ( t t 1 Η ) 9 4 • 5 0 ( t t 1 Η ) > 3 • 9 8 ( S ， 3 Η ) 9 2 • 8 7 — 2 • 6 δ ( m * 4 Η ) f 2 • 5 5 ( b Γ s 9 4 H ) 9 1 • 7 一 1 • 3 5 ( m 9 6 Η ) * 1 • 2 4 ( t > 3 H ) 0 敘 述 例 敘 述 例 1 ( 實 例 4 之 中 間 物 ) a ) 4 一 二 甲 基 氨 基 一 丁 — 2 — m 依 眧 描 述 於 E • C • d U F e U e t a 1 • $ J • 0 • C • 1 9 3 7 多 5 3 > 的 步 m f — 包 含 丙 酮 ( 3 0 m 1 ) $ 二 甲 胺 氫 氯 化 物 ( 1 5 • 6 g ) » 對 甲 醛 ( 8 • 4 g ) 和 甲 酵 ( 5 m 1 ) 之 混 合 物 可 轉 化 為 標 題 化 合 物 ( 9 • 5 9 g % 4 4 % ) * b • P • 4 0 — 4 2 » 9 • 5 m m Ο 1 Η Ν Μ R ( C D C 1 3 ) 2 5 0 m h δ 2 • 6 5 — 2 • 5 5 ( m 参 4 Η ) » 2 • 2 3 ( S » 6 Η ) > 2 • 1 9 ( S $ 3 Η ) Ο b ) N 1 Ν — 二 甲 基 —— 3 一 羥 基 一 3 一 ( 2 一 吡 啶 基 ) 丁 基胺-25- 本纸張尺度適用中國.國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (裝 訂 {踩 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

A

7 B 4 /|\明説明發、五 a* h 驟 C 步 • 之A 8 • 5 K 9 和 1 t * t 8 e 3 Γ 3 Γ »a . Β SA c ρ J 於 ， 列 s 照 r 依 e b m g 9 5 . ο ο 9)5 (% 2 嗣 1 } - 9 3 2 » 1 I g c 丁 9 D 基 6 c 氨 .{ 基 4 R 甲 1 Μ 二 ί Ν - 物 4合Η 將化 1 Z Η Μ 題 摞 為 化 轉 Η 2m /tv 6 7 I 8 7 \ly H rH d /IV 5 5 8 δ ， ) 和 )H t Η 3 t 1 »leΘ , t 氮 r mi 公 r < 5 基 a 8 ♦甲 Boil ,• , 1A7} - , I H 基 p 8 1 醢於 1 1 乙列 • ， - 照 7E3 依 \1/ ) 4 c 2 3 9 --------一 裝--(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

K a hc sc J s Γ e b 8 5 9 8 3 3 3 3 I D 基 i 羥物 I 合 3 化 - 題 基標 甲為 二化 - 轉 N ， S N 1 2 o 丨 胺 5 驟丁 3 步}, 之基 g 啶 1 毗 3 訂_ 經濟部中央標進局負工消費合作杜印製 ο 4 t Η 5 · ( 3 2 7 1» ) * 1 s /|\ 3 V). · 1 Η 7 5 c 1 , 5 D » ) · c d Η 2 ((1 * R 4 , } M8SH N · ( 1 o 9 1») H : 3 t H 1 δ * ( 3 Μ 8 7 5 , , 8 Φ /i \/ H 6 5 1 ,.3 H d H 2 K 和 t t e r Γ a B 茚 A 氮 · 公 ρ 基於 甲列 I 照 1 依 \|7 d 8 3 3 ( 3 0 , 氮 . 公 S 基 . 甲 C I • 1X J _ , 基 S 醢 Γ 乙 e -b 3 In將 本纸張尺度適用中國.國家標準（CNS ) A4規格（2I0X297公釐） a hc ,題 驟標 步為 之化 8 轉 5 ) 9 g 經濟部中央標隼局员工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（ν<Γ) 化 合 物 ( 2 * 1 2 s f 9 〇 96 ) o 1 Η N M R ( C D C 1 3 ) 2 5 0 Μ Η z δ ： 7 • 8 2 ( d * 1 Η ) t 7 • 2 9 ( d 9 1 H ) * 7 • 2 2 ( d 9 1 H ) * 6 • 6 ( d * 1 Η ) f 6 • 5 6 ( t t 1 H ) f 6 • 3 8 ( t > 1 H ) » 2 • 3 5 ( s t 3 Η ) Ο e ) 1 — 甲 基 公 氮 茚 — 3 — 碳 醢 基 氛 化 物 1 Η N M R ( C D C 1 3 ) 2 5 0 Μ Η z δ ί 9 • 2 6 ( d 9 1 Η ) 7 • 6 — 7 ♦ 4 8 ( m » 2 Η ) 9 7 • 2 8 ( t > 1 H ) t 6 • 9 8 ( t » 1 H ) * 2 • 3 5 ( s 9 3 H ) Ο 敘 述 例 2 ( 霣 例 5 之 中 間 物 ) a ) 2 — 甲 氧 基 公 氮 茚 依 照 描 述 於 A • κ a k e 1 i s e t a 1 • 9 J • 0 Γ g • C h e m • 1 9 8 0 1 4 5 » 5 1 〇 0 — 4 之 步 驟 t 將 乙 基 ( 2 — 甲 基 at 啶 — 1 — 醋 酸 m ) 溴 化 物 ( A • κ a k e 1 i s e t a 1 • > C h e m • L e t t • 1 9 7 9 » 2 9 7 ) ( 5 s ) 轉 化 為 標 題 化 合 物 ( 0 • 8 g 9 2 8 % ) o 1 Η N Μ R ( C D C 1 3 ) 2 5 0 Μ Η z δ ： 7 • 8 ( d > 1 Η ) 7 • 2 ( d • 1 H ) 1 6 • 9 8 ( s y 1 Η ) > 6 • 6 5 ( t > 1 Η ) > 6 • 4 ( t > 1 Η ) f 6 . 0 6 ( s t 1 H ) » 3 . 8 4 ( s t 3 H ) -27- --- IK tn n - I ^ .士^...J. 丁 I 展 (i-^-^, (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國.國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明（） 經濟部中央標準局員工消«合作社印製 b ) 2 一 甲 氧 基 公 氮 茚 — 3 — 碳 醢 基 氯 化 物 依 照 描 述 於 G * j ο η e s 和 J • S t a η y e Γ t J • C h e m • S Ο c ( c ) > 1 9 6 9 * 9 0 1 之 步 驟 9 將 2 — 甲 氧 基 公 氮 η ( 0 • 8 s ) 轉 化 為 棵 題 化 合 物 ( D 2 ) ( 5 2 0 m g % 4 6 % ) 0 1 Η N Μ R ( C D c 1 3 ) ( 2 5 0 Μ Η Ζ ) δ ： 9 • 3 5 ( d ί 1 Η ) > 7 • 3 9 ( d » 1 Η ) t 7 * 2 7 ( t ! 1 Η ) f 6 • 3 9 ( t » 1 Η ) 1 6 • 0 6 ( S f 1 Η ) • 4 • 0 ( S t 3 Η ) 0 敘 述 例 3 ( 實 例 7 之 中 間 物 ) a ) 1 — 氰 基 — 3 — 乙 基 公 氮 茚 一 溶 液 9 包 含 2 — 味 啶 基 乙 腈 ( 3 • 1 2 m 1 ， 0 • 0 2 8 m m 〇 1 e ) » 2 t 6 * 二 甲 基 锨 啶 ( lu t i d i ne ) ( 3 • 7 5 m 1 f 0 • 0 3 2 m 〇 1 ) 和 2 — 澳 化 丁 醛 ( J • R i e h I t c ο m P t * R e η d 1 9 5 7 • 2 4 5 • 1 3 2 1 — 1 3 2 2 ) ( 3 • 5 0 S > 0 • 0 2 3 m 〇 1 ) / 二 甲 苯 ( 1 2 0 m 1 ) * 在 迴 流 下 加 熱 2 2 小 時 i 使 用 D e a η — S t a r k 裝 置 移 去 水 份 0 然 後 讓 反 應 混 合 物 冷 却 且 >λ 1 0 % 擰 樣 酸 ( 2 来 ) 洗 灌 结 果 黑 色 的 溶 液 > 乾 饿 ( N a 2 s 0 4 ) 和 蒸 發 可 得 —- 黑 色 之 油 狀 物 〇 此 油 狀 物 在 S i 0 2 上 M 戊 烷 ： E t 2 0 % 2 1 洗 提 純 化 $ 可 得 檷 題 化 合 物 ( D 3 ) t 其 為 淡 掠 色 的 固 艟 ( -28- ---------ί裝— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明) 經濟部中央標準局月工消費合作杜印製 1 • 1 8 g » 3 0 % ) 0 1 Η N Μ R ( 2 5 0 Μ Η ζ 9 C D C 1 3 ) δ • 7 • 8 8 ( d S 1 Η ) ， 7 • 6 2 ( d * 1 Η ) % 7 • 0 4 ( t * 1 Η ) 1 6 • 8 0 ( m » 2 Η ) i 2 • 8 0 ( q f 2 Η ) > 1 • 4 0 ( t 1 J = 6 Η ζ > 3 Η ) 〇 b ) 3 — 乙 基 公 氮 茚 — 1 — 羧 酸 m 胺 肟 將 m ( 0 • 3 0 6 s 9 0 • 0 1 3 m ο 1 ) 溶 解 於 甲 酵 中 ( 1 0 m 1 ) 〇 Κ 液 滴 的 方 式 加 入 羥 基 胺 氫 氱 化 物 ( 0 ♦ 9 2 4 g * 0 * 0 1 3 m 〇 1 ) / 甲 酵 ( 8 m 1 ) 溶 液 » 然 後 在 過 濾 前 » 於 室 溫 下 攢 拌 此 溶 液 1 / 2 小 時 9 Μ 甲 醇 ( 2 m 1 ) 洗 灌 濾 餅 〇 然 後 Μ 腈 類 ( 1 • 1 3 S 參 0 0 0 6 7 m 〇 1 ) / 甲 酵 ( 5 m 1 ) 處 理 0 於 氮 氣 下 迺 流 加 熱 此 混 合 物 » 3 2 小 時 後 » 讓 反 應 混 合 物 冷 却 » 通 m 出 由 反 應 混 合 物 中 结 晶 出 來 的 物 質 9 K 冷 甲 酵 洗 灌 且 於 真 空 中 乾 嫌 » 可 得 檷 題 化 合 物 ( 1 • 1 8 8 ， 8 7 % ) » 其 〇 為 淡 黃 色 的 固 體 » m • P • 1 5 7 — 1 5 9 V ( 分 解 ) 1 Η N Μ R ( 2 5 0 Μ Η Ζ C D C 1 3 ) δ ； 9 • 1 0 ( S > 1 Η ) » 8 • 0 0 ( t t 1 Η ) * 6 • 9 5 ( S > 1 Η ) 9 6 • 7 8 ( t t 1 Η ) « 6 • 5 8 ( t > 1 Η ) » 5 • 6 0 ( S » 2 Η ) » 2 • 8 2 ( q ， 2 Η ) 9 1 * 3 2 ( t » 3 Η ) 〇 敘述例4 -29- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 袈. ，訂 本紙張尺度適财n.n家縣（CNS) A4規格（21Gx297公瘦） 經濟部中央標準局只工消費合作社印製 3UQ225 五、發明説明（>&) a ) 1 一 乙 基 — 2 — 甲 氧 基 公 氮 茚 依 照 描 述 於 A • K a k e 1 i S e t a 1 • * J • 0 Γ g • C h e m • 1 9 8 0 9 4 5 * 5 1 0 0 之 步 嫌 f 將 乙 基 ( 2 — 丙 基 at 啶 — 1 — 醋 酸 酯 ) 溴 化 物 ( A * K a k e 1 i S e t a 1 • > C h e m • L e t t * 1 9 7 9 » 2 9 7 ) ( 1 g ) 轉 化 為 標 題 化 合 物 ( 2 s 9 3 3 % ) 0 1 Η N Μ R ( C D c 1 3 ) 2 5 0 Μ Η z δ 7 • 7 5 ( d ) 1 H ) » 7 • 1 8 ( d » 1 Η ) » 6 • 9 ( S » 1 Η ) t 6 • 5 9 ( t f 1 Η ) t 6 • 3 ( t 9 1 Η ) t 3 • 8 2 ( s » 3 Η ) 鲁 2 • 6 9 ( q » 2 Η ) i 1 • 2 ( t > 3 H ) o b ) 1 — 乙 基 — 2 一 甲 氧 基 公 氮 茚 — 3 — 碳 醢 基 氯 化 物 依 照 描 述 於 G * J o n e S 和 J • S t a η y e r » J • C h e m 鲁 S o c ( c ) 9 1 9 6 9 9 9 0 1 之 步 驟 t 將 1 — 乙 基 — 2 — 甲 氧 基 公 氮 茚 ( 2 g ) 轉 化 為 標 題 化 合 物 ( D 4 ) ( 1 • 6 5 g 食 6 4 % ) 1 Η N Μ R ( c D C 1 3 ) 2 5 〇 Μ Η z δ ： 9 • 3 5 ( d > 1 H ) 9 7 • 4 8 ( d • 1 Η ) > 7 • 2 8 ( t 9 1 H ) 1 6 * 9 9 4 ( t t 1 Η ) f 4 聲 0 2 ( S * 3 Η ) * 2 • 7 5 ( q t 2 Η ) » 1 • 2 8 ( t * 3 Η ) Ο 5 — Η T 4 受 體 拮 抗 劑 活 性 -30- 一 裝 訂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國.國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 經濟部中央標準局負工消費合作杜印製 A7 B7 五、發明説明（>2) 1 )天竺鼠结腸 使用趙重250至400克之雄性天竺鼠，自違直腸 區取得接近約3公分長的腸間肌叢縱肌，將此段縱肌小重 於0 · 5克下懸浮於以5%COZ二氧化碳溶於氧氣體打 氣之含Ke I* b s溶液的分離組绷浴内•且溫度維持37 Ό。所有的實驗過程中，Kerbs溶液也含10_7 Μ 的 meth i othep i η 和 10一6 Μ 的 grani setronM阻醑於5-HTi ，5—HTz和5_H ▲ T 3受體之作用。 利用30秒接觸時間及15分鐘給藥通期建立對5_ ΗΤ濃度一反應圖示後，遵定得Μ獲致冗肉收縮最高量4 0 — 70%時5-ΗΤ濃度（接近1〇-9Μ)。然後Κ 此漶度5—ΗΤ每15分鑪對姐嫌施藥及然後Μ接近等效 應的菸《(受體剌激劑二甲苯基锨 （DMPP)交替施藥 •待獲致對5 — ΗΤ與DMPP二者協同反應後，然後將 推定5 — ΗΤ4受體拮抗劑之上升濃度添加入組纗溶液内 。然後以藉5 — ΗΤ或DMP Ρ所啟動之收縮降低百分率 測定此化合物之效力。由此數據測定予定義為降低收縮達 50%時拮抗劑濃度對數值的piCs 。。會降低對5— Η T反應而不降低對DMP P反應的化合物咸信作用為對 5 — ΗΤ4受髖的拮抗劑。 實例的化合物具有p ICs 〇值8或更小，Ε8具有 特好的活性。 -31- 本紙乐尺度適用中國.國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (裝 訂 {線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

A B I n 裝 II 訂—— lf·^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局賣工消費合作社印製 五、發明説明〇/ ) 2 )豬之前房 化合物在豬 S c h m i e d a c o 1 3 4 值 9 . 4 ° 3 )鼠之食道 依據B a x c h m i e d e col · '34 食道膜肌層之黏 在氧化（9 5 % 中紀錄安置為等 1 n e預處理製 中及在古柯鹼（ 的舒張反應可在 後此食道組缃後 4 )狗的贾憩室 化合物是依 f c a n i η 2 4 9 2 4 * — e t a 1 ， Μ o t i 1 i 8 6 ，作體外拥 自發性衝擊檷上做測 e b e r g ’ s A 2*619-622 t e Γ e t a 1 b e Γ s * s A r 3 > 4 3 9 — 4 4 6 膜 ο 分 離 出 此 肌 層 黏 0 ζ / 5 % C 0 2 ) 長 之 張 力 0 所 有 的 實 劑 ( 1 0 0 m Μ f 1 3 0 m Μ ) 的 存 在 下 以 c a r b a c h 〇 得 到 Ο 對 5 — Η T 導 致 的 活 據 描 述 於 S t i m e m ο t i 1 i t 種 新 的 胃 預 動 能 劑 >9 J • G a S t r Ο i t y t 1 9 9 0 » 2 試。 -32-

試（Naunyn — rch ♦ Pharxn )。E 8 具有 p K B • Naunyn — S c h · Pharma (1 9 9 1 )建立鼠 膜之内平滑肌肉管且 Tyrodes溶液 驗為在pargyl 5分鐘，然後洗淨） 進行。對於5 — HT 1 ( 3 m Μ )預收締 動性 u 1 a t i o n o y b y B R L 1 B e r m u d e z n t e s t i n a 1 ( 4 ) ， 2 8 1 一 2 本紙張尺度適用中國.國家梂準（CNS ) M規格（210X297公釐）

Claims (1)

1. SGG225

   六、申請專利範圍 1 · 一種選自下列的化合物 1 ιίρι 甲 ί 茚氮 茚 I 唑 氮公氮 2 眯 公基公 I 基基 氧基基 乙甲 甲乙乙 ----- 3 12 3 1I - I I - 基 } } 基 基物。 甲 基 基 甲 甲化 ) 甲 甲 } } 氯 基基基 基 基氫 啶 啶 啶，啶 啶酯。 哌，# 哌物哌 锨酸類 一酯 I I 化 I I 羧鹽 4 酸44 氣 4 4 基之 I 羧 I I 氫- I I 受 基啶基，基酯基 基 3 接 丁哌 丁酯 丁酸丁 ，丁 一可 I } I 酸一羧 I 酯一茚上 1Α1 羧 1 基 1 酸 1 氮學 (_ isi I ί 羧 ί 公藥 - 5 _ | 13 1 I I 基其 1 , 3 3 3 I 113 氧或 裝-----rr*-^-----^ _ 線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度逋用中國國家橾準（CNS ) Α4規格（210X297公釐）