TW213454B - - Google Patents

Description

Λ6 B(i 經濟部中央標準局8工消費合作社印製 ' Λ —— 五、發明説明（1 ) 本發明偽關於非可水解之胜呔同類物，可由天門冬酸 蛋白酶裂解，稱為5 -胺基-4-羥基己酸衍生物，其製備 法，含此等胜肽同類物之藥劑組合物，及其作為藥物之 用途或作為製備對抗由逆病毒引起之疾病之藥劑組合物 之用途。 依據現今知識，AIDS是—種由逆病毒HIV(人類免疫缺乏 病毒）所引起之免疫糸統疾病。依據WHO估計，此病侵害 約一千萬人，且仍在擴散，此病幾乎必定造成患者死亡。 迄今已可證明逆病毒HIV-1及HIV-2(HIV代表人類免疫 缺乏病毒）是此病之病因，且由分子生物定出特性，就 所關心之疾病的治療，除迄今減輕AIDS症狀之有限可能 性及某些預防可能之外，特別著重於尋找干擾病毒本身 複製而不損害患者完整細胞及組織之組合物。 一項重要的可能性為由抑制慼染性病毒粒子集結而阻 斷病毒複製之化合物。 HIV-1及HIV-2各於其整組基因中有编碼：gag -蛋白酶 ”之一區，此"gag-蛋白酶"負責先質蛋白質之正確的蛋 白分解斷裂，此先質蛋白質來自编碼”基特定抗體"（gag) 之基因體區。在斷裂時，病毒核心之結構蛋白質游離出 gag -蛋白酶”本身是先質蛋白質之組成，由HIV-1及 Η I V - 2之基因體區所编碼，亦含供"逆轉錄酶''及’'整合酶" 之區，推定屬自動蛋白分解性裂解。 ” g a g -蛋白酶"斷裂Η I V - 1及Η I V - 2主要的核心蛋白ρ 2 4 , (請汔閲冶背面之注念事項再填寫本頁) 丨裝· 訂. 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.20,000 A62134Π1 五、發明説明（2 ) 優先自晡胺酸基之N -端，例如於二價基P h e - P r 〇， L e u -P r o或T I，y - P r ο ·蛋白酶是於其活性部位具有觸媒性活性 天冬基者，所諝的天冬酸蛋白酶，由於"g a g -蛋白酶”於 上述核心蛋白質之製造過程中之重要角色，假定於活體 外此酵素之有效抑制作用會防止成熟病毒粒子之集合， 故適當之抑制劑可作治療使用。 活體内具治療性之一項要求是獲得良好的生物可用率 ，例如血中高水平值，因此以於受感染細胞中達到足夠 高之濃度》 已合成許多” gag -蛋白酶"抑制劑，其含無法蛋白質分 解性斷裂之胜肽立體異構物之中心基，但是，儘管加強 研究，大多數受感染患者迄今尚無法使用適於投藥至人 類之天冬酸蛋白酶對抗AIDS。尤其，藥物動力問題是此 有關方面之決定因素，本發明之目的是使新穎HIV-1天 冬酸蛋白酶成為可用。 依據本發明之化合物為下式化合物：

(I)， (請先閲"背面之注念事項再塡寫本頁) •裝_ 、11, 經濟部中央標準局WT工消費合作社印製 〔其中Ri是氫，低烷氧羰基，雜環基羰基，苄氣羰 基（未經取代或由高至3個基取代，此基可相同或不同， 選自氟，鹵低烷基，低烷醯基，礎基，低烷基磺醯基及 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) ψ 4峴格（210 X 297公穿） 81.9.20,000 Λ6 ΒΓ) 五、發明説明（3 ) (-"閱-背面之注念事項再塡寫本頁) m基之中）；雜環氣基羰基，其中雜環基經由碩原子結 合；上述羰基之一，其中結合羰基經硫羰基取代；雜環 磺醯基，低烷基磺醯基，或N-(雜環基低烷基）-N -低烷 胺羰基，是一個鍵或胺基酸之二價基，此基經N-端結合至Ri ,經C -端结合至胺基攜帶磺原子之R2-CH2-處，各R2及，各自獨立，是笨基或環己基，彼等基 未經取代或由1至3個基取代（此基可相同或不同，選 自羥基，低烷氣基，鹵素，鹵低烷基，磺基，鹵低烷基 磺醯基，氣基及硝基），六1是-(：=0及々2間之鍵，或是 α-胺基酸之二價基，此基經N-端結合至-C=0及經C-端 結合至A2,八2是《-胺基酸之二價基，此基經N-端結 合至Ai及經C -端結合至NR4 R5 ,或Ai及42 —起形成 一種二胜肽之二價基，其中中心醯胺鍵經還原，且經N-端結合至- C=0及經C-端結合至NR4 Rs，R4及115與鍵 結氮原子一起是未經取代或經取代之硫嗎啡啉基或嗎啡 啉基〕，及此等化合物之鹽（若存在鹽形成基），或此等 化合物之羥基保護衍生物或其鹽〕。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本發明之説明中，用於基定義中之名詞”低"，例如低 烷基，低烷氧羰基，等等，意指如此定義之基，除非另 有說明，含高至且包含7個，以高至且包含4個較佳， 之磺原子。 非對稱磺原子，可存在於取代基Ri ,Bi ,R2 ,R3 ,Ai 及/或A 2，及由R 4及R 5與鍵結氮原子一起形成的經 81.9.20,000 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） \17 4 /IV 明 説 明發 -異 (R純 或或 )-式 S , ί 形 ，之 )-物 (R合 呈混 可物 ，構 中異 啉呈 啡可 嗎物 或合 基化 啉本 br S' , 嗎.此 硫因 之 ， 代形 取構 映 對 純 或 對 配 應 對 物 構 異 映 對 th ττκ 呈 其 尤 式 。 形式 之形 物之 構物 義示 意所 列文 下下 有或 具文： 以上義 稱何定 名任般 及用一 詞使代 外可替 般其基 1 ，別 之次個 中層何 明明任 說説或 明種 ， 發各合 本在組 於，之 用佳基 較之 氣基， 烷 ^ S * 低T羰 三氧 基 羰 三 0 ΊΛ 佳三 較第 基如 C 烷，佳 低基尤 支羰基 分氧羰 含丁氧 以 ，丁 1如-i 例 第丁 或異 -或 基 羰 氣 (凊^閲冶背面之注念事項再塡寫本頁) 二 第 以 尤 含 含 是 尤 同 不 或 同 相 1 R 可 基子 羰原 基雜 環此 雜 ， 環 雜完 圍或 6-和 或飽 5 未 之 ， 子 原 雜 S 個自 7選 及 己原 環雜 ，作 ， -子* 環 哮二，W ^ 合 喃 ^ ^ ^ 含 0 1 > 苯PJ基 三合U 至融M - 述 S 早ill0 是 可 ，5,基 @ f冑 筢合雒 融 份f如 部庚例 或環.， 全或子 基万 阱， 吡基 ，啉 基喏 啶瞇 吡， ，基 基啉 越 授 噃異 基基 唑啉 噁 0 基基 唑呤 ft 引 RH P 基基 唑啶 眯嘧 丨裝. 訂 庚佳 環較 或和 - 飽 己份 環 部 以 戊 ， 環和 或飽 的份 合部 融或 駢全 苯完 之可 基 ， 等物 此生 或衍 基的 啉合 ft融 選 或 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 喃 -3呋 啶駢 吡苯 如及 例 ， ，基 基羰 羰基 基啉 啶啡 Btt®1 自如 例 基 羰 基 啉 Ή- 嗎 基羰 0 喃 呋 駢 苯 - 3 如 例 基0 基 或 0 基 啉 Bs 異 氫 四 如 例 基 羰 基 啉 B? 異 氫 四 基 啉 0 異 氫 四 以 基 羰 佳 較 基 羰 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)甲4現格（2U) X 297公釐） 81.9.20,000 r- 4 5*y 明 説 明 發 > 五 R 同 基不 羰或 氧同 苄相 可 基 此 代 取 基 阔 3 至 高 由 或 代 取 經 未 是 氟 自 選 鹵 五 或 基 甲 0 三 如 例 基 甲 ， 三基 或醯 基磺 醯基 丁 甲 -如 基例 0 , 丙基 ，醯 基磺 醯基 乙烷 如低 基基 醯磺 烷 ， 低基 ，醯 基乙 乙 ， 氟基 氣 ， 正苄基 ，之甲 基述氟 醯下三 磺以 ， 基，氟 乙基自 基 0 磺 基 丙 異 或 經醅 未磺 :基 佳甲 較 ， 基基 羰磺 氣選氣 及由及 ，中基 基環醯 醯笨磺 磺在基 基或乙 丙代 , _取基 基 羰 氧 苄 如 例 Η基 佳氣 較甲 代基 取苯 對 I 以對 {t(Η f基’ 對羰 或基 -氧 甲 基 鄰苯 作氟 基 ， 間 基 羰 甲 氟 三 (請先閲‘-!!背面之注*?事項再塡寫本頁) i 對 如 苯 基 甲 氟 三 對基 如羰 ，基 基氣 羰甲 基基 ,氧苯 基甲基 羰基氰 基苯或 氣基 ， 甲醯基 基磺羰 苯基基 基甲氧 甲 基基 對 如 , 甲 甲 基基基 羰苯苯 基基基 氧醯氡 甲磺· 圍 - 6 或 I 5 之 子 原 雜 値 3 1 1X 具 含 是 尤 1 R 基 羰 基 〇氣 基基 羰環 基雜 氣 及 和 飽 I 未戊 ，環 彳或 的 S 合 自融 選駢 ，苯 同-不 或 同單 相是 可 ， 子和 原飽 雜份 此部 ，或 環全 雜完 或 -丨裝. 訂. 三 至 環 1g、 環 己原 例 雜眯 作 ， 子基 原嗯 氮[if 個 ， 一 基 另喃 含咲 可 ， 環基 合咯 融吡 述自 上選 ，可 的基 合環 融雜 -如 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ，基戊 基啉環 唑pf或 Hf異的 , , 合 基基融 唑啉駢 噁ίι苯 ,，之 基基基 唑is等 llftp§lltl: ,，或 基基基 唑啶啉 基喏 啶Bf 己 基万庚 畊，環 吡基或 ,啉· 嘧 it融 之哮 環 ， 用基 利咯 基吡 環自 雜選 ，以 和 ， 飽子 份原 部氣 或之 全基 完羰 可氣 R— JWU 亦逋 其相 ，至 物合 生結 衍子 的原 合硪 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.20,000 五 4 明 説 明 基^ 哄 ， 吡基 ，啉 基喏 唑ili if, ，基 基啉 唑¢1 噁異 基基 唑啉 吡if 基基 唑11¾ 米 HF； Q P 基基 嗯啶 嘧 lit 全 完 之 基 等 此 或-3 基哚 啉吲 份 B· 咅 或 基 羰 氧 基 唑g- 駢 苯 基 等-8 此啉 如 S 例或 ，基 物羰 生氣 衍基 和 6 - 飽 或 基 之 義 定 基 氣 基 環 X R 雜 之為 佳作 較義 常定 非括 在包 ，不 物 ， 生明 衍説 和之 飽次 份層 部何 之任 基 ， 羰型 基變 氧改 佳 較 基 羰 以 代 取 基 羰 硫 由 亦 基 羰 〇之 基合 之結 基 ， 代中 取基 之述 基上 羰 丙 I 正 基 醯 磺 基 乙 基 醯 磺 基 甲 以 定 R1之 中物 其合 ，化 物 I 合式 化自 I 可 式 ， ，義 佳定 較如 基基 醯它 1磺其 R1基且 基丙基 醯異醯 磺或磺 基基基 烷醯烷 低磺低 基是 代 取 基 烷 低 R1經 基或 羰代 基取 。環經 佳雜未 尤以其 屬含 ， 其基佳 或醯較 ，磺基 略基環 省環雜 中雜作 義 一 之 基 環 雜 之 .及 提 所 基 甲 如 雜·a 2礎Μ 砠基Α口 之-a結 基 I 未 醯阱氮 磺吡 ， 至氫基 合六甲 結，如 子基 ， 原醯代 氮磺取 個基基 一 啶烷 少吡低 至氫經 有六或 具為代 以尤取 ，，經 基佳未 乙較其 或環 ， 硫 基0 磺 基 基啉 醯啡 啶 咯 Btt 嗎醯 硫磺 ，基 基啉 醯啡 磺嗎 基或 啉基 啡醯 嗎磺 ，基 基 醯 磺嗎 基硫 1-為 -尤 啉 (清"閲冶背面之注念事項再場寫本頁) 經濟部中央標準局Η工消费合作社印製 略 省 中 義 定 R1之 中物 其合 ，化 物 I 合式 化 自 I 可 式 ， 〇 義 基定 如 基 它 其 且 基0 磺 基 琛 雜 是 佳 尤 為 其 或 佳 R1較 基基 羰 環 胺雜 烷作 低一 N-之 )-基 基環烷雜 低之 基及 環提 雜所 /IV - 下 基 羰 基 環 雜 以 含 基 啶 IX 為 尤 8 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4現格U10 X 297公釐） 81.9.20,000 ,β ‘·， Α6 _ Β6_ 五、發明説明（7 ) (凊先閲"背面之;±念事項再填寫本頁) 如2 -，3 -或4 -吡啶基，吡阱基，嘧啶基，嗎啡啉基，如 嗎啡啉基，硫嗎啡啉基，如硫嗎啡啉基，或陳啉基，如 2 -或3 -睹啉基，及特別是N -(雜環基甲基）N -甲基胺羰基 ，例如，N -(吡啶基甲基）N -甲基胺羰基，如N - ( 2 -吡啶 基甲基）N -甲基胺羰基，式I化合物，其中Ri是N-(雜 環基低烷基）-N -低烷胺羰基，且其它基如定義，可自式 I化合物之定義中省略，或其為尤佳。 ct-之二價基^，此基端結合至！^ , C-端結合至 R2 -CH2 -撝帶磺原子之胺基，以選自甘胺酸（H-Gly-OH) ,丙胺酸U - A 1 a - 0 Η ),纈胺酸（Η - V a 1 - 0 Η ),新纈胺酸（ α-胺基戊酸），白胺酸（H-Leu-OH)，異白胺酸（H-Ile-OH) ，新白胺酸U-胺基己酸，H-Nle-OH),絲胺酸（H-Ser-0H),高絲胺酸U-胺基-y-羥基丁酸〉，酥胺酸（H-Thr -OH),甲硫胺酸（H-Met-OH),半胱胺酸（H-Cys-OH),脯 胺酸（H-Pro-OH),反3 -及反4 -羥基脯胺酸，苯基丙胺酸 (H-Phe-OH),對-氟苯基丙胺酸（H-(p-F-Phe)-OH),酪 胺酸（H-Tyr-0H),對-甲氧基苯基丙胺酸（H-(p-CH3 0-Phe)-0H), 4-胺基苯基丙胺酸，4-氣苯基丙胺酸，4-羧 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 基苯基丙胺酸，/?-苯基絲胺酸炉羥基苯基丙胺酸），苯 基甘胺酸，α-萘基丙胺酸（H-Nal-OH)，環己基丙胺酸 (Η - C h a - 0 Η )，環己基甘胺酸，色胺酸（Η - T r ρ - 0 Η ),吲 啉-2-羧酸，1,2,3,4 -四氫異if啉-3-羧酸，胺基丙二酸 ，胺基丙二酸單醯胺，天冬胺酸U-Asp-OH),精胺酸（ 81.9.20,000 本紙張疋度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X烈7公釐） 經濟部中央標準局S工消費合作社印製 五、發明説明（8 ) H-Asn-OH),想胺酸（H-Glu-OI 丨），想胺（H-Gln-OH),組 胺酸（Η - Hi s - 0 Η ),溶胺酸U - L y s - 0 Η ) , ί -羥基溶胺酸 ,鳥胺酸（α,ί-二胺基己酸），二胺基丁酸，《， /3-二胺基丙酸，或另外或又加，4 -氛基苯基丙胺酸（Η-(P-CN-Phe)-OH),以疏水胺基酸之基尤佳，例如脯胺酸 (H-Pro-OH)，苯基丙胺酸，對-氟苯基丙胺酸，對-甲氧 基苯基丙胺酸，酪胺酸，苯基甘胺酸，萘基丙胺酸， 環己基丙胺酸或選自甘胺酸，丙胺酸，纈胺酸，新纈胺 酸，白胺酸，新白胺酸，異白胺酸之脂族α-胺基酸， 尤為纈胺酸，各上述α-胺基酸為D-,L-或（D，L)_形，以 L-形較佳，且尤與選自低烷氣羰基之基R：l連接，例如 第三-丁氣羰基，或雜環基羰基，例如嗎啡啉基羰基。 當81是一個鍵時，Ri直接鍵結於胺基氮，此胺基氮 與式I中攜帶基R2-CH2-之磺原子鍵結。 苯基或環己基R2或Rs未經取代或由高至3個基取代 ，此基可相同或不同，選自羥基，低烷氣基，如甲氣基 或乙氣基，鹵素，例如氟，鹵低烷基，例如三氟甲基， 磺酸基，低烷基磺醒基，例如甲基-或乙基-磺醯基，氰 基及硝基，以由此等基之一或二値取代較佳，尤以選自 羥基，甲氣基，三氟甲基，磺酸，低烷基磺醯基，例如 甲基-或乙基-磺醯基及氡基較佳；苯基之狀況中，極佳 者選自氟及氰基，環己基知狀況中，極佳者選自氟，三 氟甲基，磺酸基，低烷基磺醯基，尤為氟；上述取代基 -1 0 - A6 Β(ϊ (-汔閲-背面之注念事項再塡寫本頁) .裝_ 訂_ 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)甲4現格（2i0 X 2!)7公釐） 81.9.20,000

A 明 M' 明 發 五 之 環 基 己 環 或 基 苯 於 結 鍵 置 位 - 4 以 尤 置 位 - 4 或 己。之 環中中 氟基其 4 苯少 或氟至 基4-3 苯或 基基 ？ 氰苯R2 4-基中 或 m 其 - ， 4 ， 氟，合 4-基組 ，己之 基環 3 R 己 ， 環基 2 . 苯 R 基於為 苯尤者 於-佳 如中尤 ，基 及 及 基或 烷-^及 低基氟 鹵甲自 ，為選 氟尤以 為 -， 尤基代 ，醯取 素磺基 鹵基代 自烷取 選低之 個 ，基 三基硝 至磺及 一 ，基. 由基氰 一 甲 ， 氟基基 三醛代 為磺取 尤，=.之 基 氣 基 乙 ί請.t閲¾背面之注意事項再填寫本頁) 甲氟 氟4-三 ， 4 基 及己 基環 己 ， R2環基 c 之，苯 佳佳基基 極更苯氧 為 氟甲 基 苯 自 選 基 苯 基 羥 基及 苯基 基苯 而 基-M基 苯4苯 基自 氧選 甲 3

基 苯 基 甲 氟 三 .裝. 基 苯 基 氣 基 苯 自 選 尤 基 苯 自 選 3 R 而 基 己 環 及 基 苯 氟 基 ： 苯佳 氟最 4-為 ,合 基組 己列 環下 基 苯 基 気 基 苯 彐 R 及 基 苯 及 基 己 環 .ΤΓ· 基 笨 基 氰 及 基 己 環 基 苯 氟 基 2 己 R 環 .， 為基 各苯 合 組 此 於 加 附 外 另 及 基 苯 基 苯 基 氰 氟 R 4-及 基 彐 R 苯 及氟 基4-苯 及 基 苯 氟 經濟部中央標準局8工消費合作杜印製 苯 彐 R 4-及 4 基 2 2 β 苯 R ;基 .， 基甲基 苯氟苯 氟三氟 甲 氟 三 及 R2基 苯 基基 基 苯 基 甲 氟 三 R 基 及苯 基基 苯甲 基氟 甲三 氟4-三 或 基 笨 基 羥 3 R 及 基。 ί佳 苯# 待 2 β 亦 •’基 基苯 苯基 3 翔 R 3 及 β 基及 苯基 基苯 羥基 2 0 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.20,000 經濟部中央標準局8工消費合作社印製

Afi ^ Bfi 五、發明説明（10 ) 羥基，尤其是式I化合物中位於接近攜帶基R 2 - c Η -磺原子之磺原子中之羥基，可游離或呈保護形式，適當 之基為下文中製備式I化合物之方法說明中所提及之基 ,尤其是呈生理可斷裂形式之游離或保護形，例如呈低 烷醯氣基之形式，如乙醯氣基。 α-胺基酸Α之二價基，此基Ν -端結合至- C=0, C-端 結合至A2,是例如，對上述提及之胺基酸之 一，此等胺基酸可呈（D ) , ( L ),或（D , L )-形，以（D )，（ L )-形較佳，尤為（U-形。較佳者為81下所提及之疏水性 α-胺基酸，尤為所提及之脂族疏水性α-胺基酸，例如 甘胺酸，線胺酸或異白胺酸，所提及之α-胺基酸中， 結合至Α2之羧基未還原或進一步還原成為亞甲基，例 如所提及之疏水性α -胺基酸，如還原的胺基酸基Gly( 還原），Val(還原）或lie(還原），尤為Val(還原），字尾 (還原）顯示相關胺基酸基之羰基還原成亞甲基》 gAi是一値鍵，然後A2直接結合至羥基攜帶基R3-CH2 -之碳原子。 α-胺基酸A2之二價基，此基N -端結合至众丄，C -端 結合至MR4R5,是例如，對上述^所提及之cr-胺基 酸之一，此等胺基酸可呈（D ) , ( L ),或（D , L )-形，以（D )， (L) -形較佳，尤為（L) -形。較佳者為h下所提及之疏 水性胺基酸，尤為所提及之脂族疏水性胺基酸， 例如甘胺酸，纈胺酸，苯基丙胺酸，對-氣苯 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.20,000 -----------------{-----裝！----'玎------^ (諳先閲冶背面之注意事項再填寫本頁) Λ6 ΒΓ> _ 五、發明説明（11) (諳也閱-背面之注念事項再塡寫本頁) 基丙胺酸，酪胺酸，對-甲氧苯基丙胺酸，苯基甘胺酸 ，《-第基丙胺酸，環己基丙胺酸或環己基甘胺酸，以 甘胺酸，纈胺酸，苯基丙胺酸，對-氟苯基丙胺酸，對-甲氧苯基丙胺酸或環己基丙胺酸較佳，所提及之基呈 (D)或（L)-形，但除苯基胺基丙酸呈（L)或（D)-外，以呈 (L )-形較佳。 二胜呔之二價基，自41及々2形成，其中中心胜肽鍵 N -端結合至- C= 0, C -端結合至NR4RS，以含所提及之 疏水性cr-胺基酸其中之2較佳，尤其一傾選自Gly(還 原），V a 1 (還原）或I 1 e (還原）之一個N -端ill基酸，及一 個選自甘胺酸，苯基丙胺酸，酪胺酸，對-甲氣苯基丙 胺酸，環己基丙胺酸，對-氟苯基丙胺酸之C -端胺基酸。 尤佳，Ai &A2 — 起形成式 Vak hPhe,Ile-Phe,Val-Cha,Ile-Cha,Val-Gly,Val-(p-F-Phe),Val-(p-CH3 〇-Phe)或Gly-(p-F-Phe)之二胜肽之二價基，及另外式Val -Tyr，Ile-Tyr,Gly-Tyr,Ile-Gly或 Val-Val之二胜呔； 其中胺基酸呈（D )-或（L )-形，以呈（L )-形較佳，但（L )-Val-Phe例外，其中Phe呈 （L) -或（D) -形；或其具有經 還原之中心醯胺鍵之衍物，例如具式Val (還原）-Phe, 其N -端結合至- C=0, C -端結合至NR4R5。 經濟部中央標準局Β工消費合作社印製 本發明之較佳具體實例有關式I化合物，‘其中81是 上述胺基酸二價基之一，六1及42之一是一鍵且另 一値是上述α-胺基酸之一，或有關式I化合物，其中 -1 3 - 81.9.20,000 本紙張尺度適用中®國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） Λ 6 Β(] 213^^ - 五、發明説明（12 ) -'^'t閲治背面之注念爭項再塡寫本頁) Βι是一鐽，Αι及Α2是上述or-胺基酸二價基之一，或 其一起形成具有經還原之中心醯胺鍵之二胜肽之二價基。 由R 4及R 5 —起與鍵結氮原子形成之硫嗎啡啉基或嗎 啡啉基未經取代或於一或多屆磺原子（以一個較佳）處由 下列基取代：低烷基，如乙基，丙基，丁基，異丁基或 第三-丁基；苯基-或策基-低烷基，如苄基，1-或 2-萘基甲基或苯基-1-或苯基-2-乙基，尤以苯基-1-或苯 基-2-乙基；由低烷氣基，如甲氣基，乙氣基或第三-丁 氣基；胺基；低烷胺基，如甲基-或乙基-胺基；或二低 烷胺基，如二甲基胺基或二乙基胺基；低烷醯基，如乙 醯基或丙醯基；笨基-或策基-低烷醯基，如苯基乙醯基 或1-或2 -萊基乙醯基；羧基；低烷氣羰基，如異丙氣羰 基或第三-丁氣羰基；苯基莆基-或芴基-低烷氧羰基 ，如苄氣羰基，1-或2-萘基甲氧羰基或9-芴基甲氧羰基； 胺甲醯基；單-或二低烷基胺甲醯基，如二甲基胺甲醯 基；單-或二羥基-低烷基胺甲醯基，如二羥基甲基胺甲 醯基；磺酸基；低烷基磺醯基，如甲基磺醯基或乙基磺 醯基；苯基-或萘基-基磺醯基，其中苯基可經低烷基例 如甲基或乙基取代，例如苯基磺醯基或甲苯基磺醯基； 胺磺醯基；齒素，例如氟，氣；気基；硝基及/或氣基。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 R 4及R 5 —起與鍵結氮原子形成未經取代之硫嗎啡啉 基或嗎啡啉基極佳，尤為未經取代之嗎啡啉基。 式I化合物之鹽尤為酸加成鹽，具鹼之鹽或，當存在 -1 4 - 81.9.20,000 本紙張又度適用中國园家棵準（CNS)甲4丨見格（210 X 297公梦） 21純 A6 ΒΓ) 五、發明説明（13 鹽 生 Ο 内鹽 或物 鹽合 合化 混 I 是式 亦之 擇性 選毒 要無 需’ 視格 , 合 時劑 基藥 鹽為 成應 種鹽 數 化素適 JJ t、 I 期其 式週尤 之素鹽 基元靥 酸自金 磺得鹼 或如 ， 基，鹽 羧鹽靥 如之金 例鹼毒 ,當無 基適之 酸與屬 有其金 具如之 自例 I 如是I 例且 鹽 ， 種形 此物 合 及 鹽羥 0 或 或代 镁取 如經 例未 ，如 屬胺 金機 土有 鹼與 或等 ，彼 鹽或 鉀亦 或 ， 鈉鹽 ，銨 鋰或 ，鹽 如鋅 例而 ，甚 當 ， ί請先閲？>!!背面之注¾事項再5P寫本頁) 經濟部中央標準局®:工消费合作杜印製 單 是 其 尤 胺 基 烷 或J -例二， ，鹽 -成 形 物 合 化 銨 级 四 與 三或 或， -鹽 之 成 單形 之胺 代基 取烷 基低 基基 乙烷 N-低 基基 甲羥 二 胺 乙二 胺 單 如 胺 胺 乙 三Λ 參 或 單 乙 貳基 ，羥 參 或 胺 基 胺 基 甲 \)/ 基 甲 基 羥 /IV 參 或 胺 基 丁 - 三 第 I 基 羥 - 2 ’或 Ν 如胺 > \)χ 胺基 ft)乙 基i 烷基 羥 低1 基(2 0 - β參 Ν 或 - 胺 基)r 烷基 基 甲二 基 甲 低 乙或 基 ， 羥胺 2-糖 -ί匍 I 如或 式酸酸 之鹵磺 基氫， 胺如酸 如例醯 例，磺 基酸， 性機酸 鹼無羧 有與機 具如有 ，例與 鹽，或 銨鹽 ， 基成酸 丁加磷 四酸或 如成酸 ,形硫 鹽可 ， 銨物酸 级合氣 四化氫 酸烯 醋丁， 基順酸 羥基糖 ,甲葡 酸 ，， 丙酸酸 ，二石 酸烯酒 醋丁 ， ，順酸 如基二 例羥丁 酸，基 磺酸羥 基二 ， 胺烯酸 之丁二 代順烯 取 ，丁 N-酸反 或珀， 酸琥酸 磷，二 酸 ， 桂酸 肉甲 ,苯 酸基 甲氣 苯苯 I > 2 酸， 檬酸 檸揚 ，水 酸基 醛胺 糖3-0 ， d,酸 ci揚 a水 C • 1 , οα 酸 c tu U 杉 81扁 酸 甲 苯 基0 乙 酸 鹼 HJ〆 ί 異 或 酸 鹼0 本紙張尺茂適用中國國家棵準（CNS)甲4規格（210 X 297公;ί ) 81.9.20,000 2134^ i 灿 __B(i_ 五、發明説明（14 ) f諳先閲"背面之注悉事項再塡寫本W ) 與胺基酸形成鹽，如例如，上述α -胺基酸，亦與甲烷 磺酸，乙烷磺酸，2 -羥基乙烷磺酸，乙烷-1 , 2 -二磺酸， 苯磺酸，4 -甲基苯磺酸，萘-2-磺酸，2 -或3-磷甘油酸 ,葡糖-6-磷酸，Ν -環己基胺基磺酸（形成胺基環酸）或 與其它酸性有機化合物如抗瓌血酸形成。具酸性或鹼性 基之式I化合物亦可形成内在鹽。 為分離或純化目的，亦可使用藥劑不合鹽。 "化合物”及’’鹽"亦表示包括個別化合物或値別鹽。 本發明之化合物具有對逆病毒天冬酸蛋白酶之抑制作 用，尤其是gag-蛋白酶抑制作用。下文所示之試驗中， 在濃度10 -6至10 4 M,其抑制HIV-1之gag-蛋白酶之活 動，因此是對抗由此蛋白酶或相關逆病毒所引起疾病之 適當藥劑，如對抗AIDS。 可以驗證式I化合物抑制例如HIV-1蛋白酶之蛋白質 分解活性，例如依據J.漢生（Hansen)等人所述之方法， T h e Ε Μ B 0 J 〇 u r n a 1 7，1 7 8 5 - 1 7 9 1 ( 1 9 8 8 )。此法中，測量 抑制HIV-1蛋白酶在受質，一種融合蛋白質，以gag -先 質蛋白質及MS-2表現於大腸桿_。由聚丙烯醯胺凝膠電 泳分離受質及其分裂産物，用單株抗體相對MS-2作免疫 染色使其可見。 經濟部中央標準局B工消費合作社印製 一項試驗中，更簡單且能準確定量預測，使用相當於 gag -先質蛋白質斷裂部位之一的合成胜呔作為gag -蛋白 酶之受質，可由高壓液體層析UPLC)測量受質及其分裂 -1 6 - 81.9.20,000 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)甲‘U見格（210 X 297公货） Γ 五 '發明説明（15 ) 産物。 例如，一種合成發色胜肽（例如Η K A R V L [ N 0 2 ] F E A N 1 e S [貝克門（B e c h e m ),瑞士 j或一種二十胜肽如 RRSNQVSQNYPIVQNIQGRR(依據己知法之胜肽合成製備）， 相當於g a g -先質蛋白質斷裂部位之一，可作為重組Η I V - 1 蛋白酶之受質[依據比利許（B i 1 1 i c h ) , S等人之方法製備 ,J · B i ο 1 . C h e m . 2 6 3 ( 3 4 )，1 7 9 0 5 - 1 7 9 0 8 ( 1 9 9 0 )]。可由高 壓液體層析（HPLC)測量此受質及其分裂産物。 為此目的，待測之式I抑制化合物溶於二乙基亞硪中 ;添加抑制化合物於2 Ο η Μ召-嗎啡啉基乙烷磺酸（Μ E S ) 缓衝液（Ρ Η 6 . Q )中之適當稀釋劑進行反應，以檢測含 67.21^上述發色胜肽於0.3醋酸鈉，0.1^1以(；1?117.4中 之混合物；或上述二十胜肽於2QmM MES-緩衝液（pH 6.0) 中。反應開始，在第一例中加2撤升，在第二例中加1 0 撒升 HIV-1蛋白酶，第一例中，15分鐘後添加100徹升 0 . 3 Μ H C I 0 4 ,第二例中，於3 7 °C培養 1小時後添加1 0 微升Q.3M HCI04停止反應。反應産物，以lOOOOxg離心 1 0 0徹升（發色胜肽批）及2 0徹升（二十胜肽批）所得上清 液分離試樣後，及施用至125><4.6111111紐克力西（卩1^16〇3；11 )C18-5u-HPLC柱（Machery & Nagel,Duren)並溶離後， 依據2 8 0 n m處理（發色胜呔批）及2 1 5 n m (二十胜肽批）處尖 峰高度定量，梯度：1 〇 〇 % e 1 . - > 5 0 % e 1 . 1 / 5 0 % e 1 . 2 ( e 1 . 1 : 1 0 % 乙睛，9 0 % Η 2 0 , 0 1 % 三氟醋酸（T F A ) ; e 1 . 紙張又度適用中國國家標準（CNS)甲4現格（210 X 297公釐 ί請先閲渰背面之注意事項再塡寫本頁) -6 Γ 經濟部中央標準局R工消费合作社印製 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 2i 五、發明説明（16) 2 : 7 5 °/❶乙腈，2 5 % Η 2 0， 0 · 0 8 % T F A )， 1 5 分鐘期間， 流速1毫升/分鐘（e 1 .=溶離劑）。 測定試驗中試I化合物之I C 5 0值（I C 5 G =與無抑制化 合物之控制組比較，減低Η ί V -蛋白酶活性5 0 %之濃度） 約1 Ο ·6至1 0 -3 Μ，尤以1 Ο ·7至1 ϋ -8 Μ，較佳。 另一値試驗中，可顯示本發明之化合物保護正常由HIV 感染之細胞不受此種感染，或至少減緩感染。此試驗中 ，人類 Τ 細胞糸 MT-2(Science 229,563(1985)),其對 HIV之細胞致病作用敏感，單獨與HIV -培養或在依據本 發明之化合物存在之下與Η I V -1培養，數天後，評估經如 此培養之細胞之活力。 為此目的，ΜΤ-2細胞於RPMI 1 6 4 0法赏[吉布可（Gibco) ，瑞士，RPMI 164(3含吳L-Gln之胺基酸混合物]，此基 質補充10%熱減活的胎兒牛血清，L -麩醯胺，海沛斯（ Hepes)(2-[4-(2-羥乙基）-1-六氫吡哄基]-乙烷磺酸）及 標準抗生素，保持於37 °C含5%C02之潮濕空氣中。50 微升於培養基中之受試化合物及1(]〇微升於培養基中之 HIV-1(800TCID50/毫升）（VCID5Q =組織培養感染劑量 50 =慼染50% MT-2細胞之劑量）加至96 -井微滴定盤中， 此盤每井培養指數4 X 1 0 3 Μ T - 2細胞於5 0撤升培養基。 另一個盤之平行批，具細胞及試驗化合物，接受1Q0微 升培養基而無病毒。培養4天後，測定1 Q撤升細胞上清 液中之逆轉錄酶（R Τ )之活性，於5 0 m Μ Τ 1ΪI S [ a，cr , α - A6 B6 (清也閲-、背面之注念事項再塡寫本頁) ί 裝. -1Τ. 本紙張尺度適用中國國家標苹（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.20,000

2 Ί ^ ^ ^ M _B6_ 五、發明説明（17 ) (請t閱-背面之注念事項再塡寫本页) 參（羥基甲基）甲基胺，超純（U t r a p u r ),黙克（M e r c k ), Federal Republic of Germany]中，pH 7.8; 7 5 m H KC1 ,2 m M二硫異赤絲藻醇，5 οι Μ M g C 1 2 ; 0 · 0 5 %諾力地克 (Nonidet)P-40[清潔劑；西格瑪（Sigma),瑞士] ; 50 微 克/毫升聚腺甘酸[法瑪西（Pharmacia)，瑞典j; 1.6微 克/毫升dT(12-18)[西格瑪（Sigma),瑞士]中測定RT活 性，混合物通過〇.45u阿克盤（Acrodisc) 濾器[吉爾 門科學公司（Gillman Science Inc)，Ann Arbor)滤出， 貯存於-2 0 °C。加至此溶液0 . 1 % ( v / v ) [ or32 P ] d T T P之 整份以得到最終IQuCi/毫升之放射活性。10微升培養上 清液轉移至新鮮的96 -井徹滴定盤上，加3Q徹升上述RT 混合物。混合後，於3 7 °C培養盤1 5至3小時_ 5撤升反 應混合至華特門Uhatman)DE81-紙[華特門（Whatman)上 。經乾燥的溶液用3QQmM NaCl/25mM檸樣酸三納清洗三 次各5分鐘，用95 %乙醇一次，再次空氣乾燥。在馬萃 克派克達（Matrix Packard)96-井計數器派克逹（Packard )上進行評估。計算ED90值，定義為與為用試驗化合物 處理之細胞批次比較，試驗化合物降低R T活性9 Q %之最 低濃度.RT是HIV-1複製作用之一種評量。 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 此試驗中依據本發明之化合物之E D 9 0約1 0 -5至1 0 以約10 1至1〇 _s較佳》 本發明之化合物具有有利之藥物動力特性，可導至於 活體内産生上述抑制作用之假定。例如，在上述化合物 -19- 81.9.20,000 本紙張尺度適用中國國家棵準（CNS)甲4規格（210 X的7公釐） 經濟部中央標準局R工消費合作社印製 A 6 Bfi 五、發明説明（18 ) 之例中，靜脈或腹腔内投用2 ϋ毫克/公斤式I化合物至 老鼠，10分鐘後，血中濃度為4徹升/毫升血液及更高 。此外，口服投藥（Ρ . 〇 ) 1 2 0毫克/公斤式I化合物時， 90分鐘後之濃度約與上述細胞試驗之ED9Q相同或更高。 血中濃度之測定，例如，如下進行：待探査之伙合物溶 於有機溶劑，如二甲基亞硪（DMSO)。加羥丙基-点-環糊 精（2 0 % w/ ν )之水溶劑，直至到達所需之活性成份濃 度（例如，注射投藥之例中，2毫克/毫升，口服投藥 之例中，12毫克/毫升），同時DMS0之濃度調整至5%( ν/ν)β在此條件下不溶之化合物，在注射用途中，僅 腹腔内投藥，而可溶之化合物可靜脈投藥。投用化合物& (靜脈或腹腔内投藥20毫克/公斤，或口服投藥12Q毫克 /公斤），於不同時間採血，例如注射投藥後1 〇分鐘， 或口服投藥後90分鐘。各次使用三隻老鼠之血，在各 老鼠個別或三隻老鼠合併血液之狀況下，添加溶劑例如 乙腈後取得上清液，接著離心，由Η P L C測定活性成份之 濃度，例如於紐克力西（Nucleosil)5Cis柱，長120mm， 直徑4 . 6 m in ,用6 0 %乙腈/ 4 0 %水/ 0 · 0 5 %三氟醋酸（v / v )或用5 0 %乙睛/ 5 0 %水/ 0 · 0 5 %三氟醋酸（v / V )作 溶離劑，流速1毫升/分鐘，於2 Q G n m處偵測及定量。 於下文提及之式I化合物組之狀況中，可能適當的話 ,例如為由更明確之說明取代較普遍之定義，使用上述 一般定義中之基定義或加或略來自其它基之定義。 本紙張义度適用中國國家標準（CNS)甲4現格（210 X 297公釐） 81.9.20,000 ----------------i ------裝——----，玎 f請"閱"背面之注意事項再塡寫本頁)

五、發明説明（19) 經濟部中央標準局g工消費合作社印製 本發明之較佳改變有關式I化合物其中R t是氫，低 烷氣羰基，雜環基羰基，苄氣基羥基，未經取代或由多 至3個基取代，此基可相同或不同，選自氟，鹵低烷基 ，低烷醯基，磺基，低烷基磺醯基及氰基，或是雜環氧 基羰基，其中雜環基經由磺原子結合，或是上述羰基之 一，其中結合羰基基經硫羰基取代，Bi是一痼鍵或ct-胺基酸之二價基，此基經N-端結合至Ri，經C -端結合 至胺基撝代磺原子之R2-CH2-處，各R2及R3,各自 獨立，是苯基或環己基，彼等基未經取代或由1至3個 基取代（此基可相同或不同，選自羥基，低烷氣基，鹵 素，鹵低烷基，磺基，低烷基磺醯基，氡基及硝基）， 八1是-0=0及A2間之鍵，或是α-胺基酸之二價基，此 基經Ν-端結合至-C=0及經C-端結合至Α2，Α2是胺 基酸之二價基，此基經Ν-端結合至A i及經C-端結合至 NR 4 R 5 ,或Ai及久2 —起形成一種二胜呔之二價基， 其中中心醯胺鍵經還原，且經N -端結合至-C = 0及經C -及經C -端結合至NR4 R5，R4及1^5與鍵結氮原子一起 是未經取代或經取代之硫嗎啡啉基或嗎啡啉基；或另外， 式I化合物其+ R 1是雜環 磺醯基，低烷基磺醯基，或N-(雜環基低烷基）-N -低烷 胺羰基，其他基如定義；及此等化合物之鹽（若存在鹽 -2 1 - -?先閲"背面之注念事項再塡寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4峴格（210 X烈7公釐） 81.9.20,000

AG B6 五、發明説明（20 ) (清t^-背面之注-事項再塡寫本頁) 形成基）；式I化合物中之羥基，位於接近摘帶基R 2 -C Η -碩原子之磺原子，可游離或呈保護形式，尤其是呈 生理可斷裂形式之保護形，例如呈低烷醯氧基之形式，如 乙醯氣基；式I化合物之游離或呈保護形式，其中所有 其他基如定義，或其鹽皆尤佳，特別提初之化合物為其 中Αι及八2是《-胺基酸之二價基，其他基如定義，或 其鹽。 亦較佳之化合物為式I化合物其中Ri是氫，低烷氧 羰基，雜環基羰基，苄氣基羰基，未經取代或由多至3 値基取代，此基可相同或不同，選自氟，鹵低烷基，低 烷醯基，磺基，低烷基磺醯基及氟基，或是雜環氣基羰 基，其中雜環基經由磺原子結合，或是上述羰基之一， 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 其中結合羰基經硫羰基取代，是一個鍵或胺基酸 之二價基，此基經H -端結合至1^1，經C -端結合至胺基 攜代碩原子之R2-CH2-處，各1^2及113,各自獨立， 是苯基或環己基，彼等基未經取代或由1至3値基取代 (此基可相同或不同，選自羥基，低烷氣基，鹵素，鹵 低烷基，磺基，低烷基磺醯基，氰基及硝基），八1是 -C=0及A2間之鍵，或是α-胺基酸之二價基，此基經 Ν-端結合至- C=0及經C -端結合至Α2，儿2是《-胺基酸 之二價基，此基經Ν-端結合至灰1及經C -端結合至NR4R ,或41及八2 —起形成一種二胜肽之二價基，其中中心 醯胺鍵經還原，且經Ν -端結合至- C= 0及經C -端結合至 -22- 81.9.20,000 本紙張尺度適用中國國家櫟準（CNS)屮4規格（210 X 297公釐）

五、發明説明（21 ) v N R 4 R 5 , R 4及R 5與鍵結氛原子一起是未經取代或經 取代之硫嗎啡啉基或嗎啡啉基；或另外，式I化合物其 中R 1是雜環磺醯基，低烷基磺醯基，或N -(雜環基低烷 基）-N -低烷胺羰基，其他基如定義；及此等化合物之鹽 (若存在鹽形成基）；式I化合物中之羥基，位於接近攜 帶基ϋ 2 - C Η -碩原子之磺原子，可游離或呈保護形式， 尤其是呈生理可斷裂形式之保護形，例如呈低烷醯氧基 之形式，如乙醯氧基；式I化合物之游離或呈保護形式 ,其中所有其他基如定義，或其鹽皆尤佳。特別提出之 化合物為其中△1及八2是《_胺基酸之二價基，其他基如 定義，或其鹽。 亦較佳之式I化合物為其中R2及R3基之一由1至3値 選自羥基，甲氣基，鹵素，鹵低烷基，磺基，低烷基磺 醯基及気基及硝基之基取代，基Ri，Bi ,Αι ,A2及NR4R5 如上兩段定義，及其鹽（若存在鹽形成基）。 最佳之化合物為式I化合物其中Ri是氫，第三-丁氧 基羰基，異丁氣基羰基，吡啶-3-羰基，嗎啡啉基羰基， 3 -苯駢呋喃醯基，1,2,3,4 -四氫異Hi啉-3-羰基，苄氧 羰基，由多至3値基取代，此基可相同或不同，選自氟 ，鹵低烷基，低烷醯基，磺基，低烷基磺醯基及氣基， 經濟部中央標準局3工消費合作社印製 或是雜環氣基羰基，其中雜環基經由碩原子結合，選自吡 咯基，呋喃基，瞎嗯基，眯唑基，吡唑基，噁唑基，喀 唑基，吡啶基，吡哄基，嘧啶基，吲呤基，Hi啉基，異 -2 3 - 81.9.20,000 (諳先間治背面之泣念事項再塡寫本頁) —裝_ 本紙張尺茂適用中國國家標準（CNS)甲4現格（210 X 297公釐）

BG BG 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（22 )

Bf啉基，Ilf Bg啉基，/S -卩卞啉基或此等基之完全或部份 飽和衍生物，或其中省略雜環氣基羰基R 〇_意義，B 1是 一個鍵或α -胺基酸之二價基，此基經N -端結合至R 1 ， 經C -端結合至胺基攜帶磺原子之β 2 - C Η 2 -處，以疏水 胺基酸之基較佳，例如腩胺酸，苯基丙胺酸，對-氟苯 基丙胺酸，對-甲氣基苯基丙胺酸，苯基甘胺酸，萘 基丙胺酸，環己基丙胺酸或環己基甘胺酸，選自甘胺酸 ，丙胺酸，纈胺酸，新纈胺酸，白胺酸，新白胺酸，異 白胺酸之脂族α-胺基酸基，尤為纈胺酸，各上述《-胺 基酸為D-3-或（D，L)-形，以L-形較佳，且各上述胺基酸由R丄 下選自氫，N -第三-丁氣羧基，或嗎啡啉基羰基之基取 代較佳，各R2及β3獨立，為苯基或環己基，彼等基可 未經取代或由1或2値基取代，此基可相同或不同，選 自羥基，甲氧基，氟，低烷基磺醯基，三氟甲基及氡基 ,如一般定義中所述，Αι是疏水性α-胺基酸之二價基 ，如上述一般定義下所述，此基經Ν-端結合至- C= 0及 經C -端結合至六2,灰2是〇;-胺基酸之二價基，以如上 述一般定義下所述較佳，此基經N -端結合至丸1及經C-端結合至N R 4 R 5，所提及之基呈（D )-或（L )-形，但除 苯基胺基丙酸呈（L )-或（D )-外，以呈（L )-形較佳，A丄 及 A2 尤一起形成式 Val-Phe，Ile-Phe,Val-Cha，Ile-Cha ，Val-Gly,Vai-(p-F-Phe)，Va卜（p-CH3 O-Phe)或 Gly-( P-F-Phe)之二胜肱之二價基，其中胺基酸呈（D) -或（L)- -2 4 - 本紙張尺度適用中國國家忭爭（CNS)甲4規格（210 X 297 '乂釐） 81.9.20,000 (請先間熗背面之注悉事項再塡寫本頁) 裝- 訂. A621ML·-_ϋϋ 五、發明説明（23 ) 呈 以 形 但 佳 較 形 呈 G h P 中 其 外 例 及 1 A 或 或 形 •-\1/ D /(\ 或 水 疏 個 兩 含 -·1 種1 成 形 起 所 下 義 定 般1 述 上 如 以 基 價二 之 肽 胜二 酸 基 胺 I α 性 原 還 經’ in 鍵 R 胺 4 0 ^ 心至 中合 其結 ，端 佳C-較經 酸及 基=0 胺 C f I a 至 性合 水結 疏端 之N-述經 且 述 上 如 式 具 如 例 述 所 下 義 定 般 原 還 及 4 起 (清^閲洁背面之注念事項再堉寫本頁) 基 啉 bh S' 嗎 或 基R1 啉中 啡其 嗎物 硫合 為化 子 I 原式 氮 ， 結外)N 鍵另基 與.，啶 基 羰 基 胺 基 甲 在原 存磺 若 Η 式 形 護 ϋ2_保 格 R 基 合基醯 劑帶烷 藥攜低 之近呈 基吡 啉2-啡-( 嗎 為 尤 物 (2合 N-化 或等 基此 醯及 磺 ； 啉義 啡定 嗎如 為基 1 它 其 之 3 中^ );? 1 游 基原 呈 m ^ ^ 形之# 鹽子 合 化 基 羥 有 亦 接2氣 於^環 位_雜 彳游 — 中丨能 3 可 ί 物 可 三 第 氫 是 1 R 中 其 物 合 化 〇 略 I"式 省 3 為 中 ' 物 * ^ 合 定匕 之d 1之 R佳 基極 羰最 基 基 羰 - 3 I 啶4-， 吡3’代 , 2 取 基1’基 羰，値 基基 3 氣醯至 丁喃多 異呋由 ， 餅 ， 基苯基 羰3-羰 基，氣 氣基苄 羰 ， 基基 啉羰 啡 3 嗎- 同 不 3 - 或 啉同 »f相 異可 氫基 四此 選 氰， 及 合 基結 醯子 磺原 基碩 烷由 低經 ，基 基環 磺雜 ， 中 基其 醯 ， 烷基 低羰 ，基 基氣 烷環 低雜 鹵是 ，或 氟， 自基 .裝. .ΤΓ_ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 唑啉 噁 0 基基 唑呤 比 引 ff. β. 基基 唑啶 眯嘧 基基 嚕阱 ¥ tt nu. u. 基基 喃啶 呋吡 基基 咯唑 吡喀 自 ， 選基 基 羰 基 氧 環 雜 略 /S省 -中 基其 啉或 喏 ， Bf物 ，生 基衍 啉和 Irf飽 異份 ，部 基或 全義 完意 之 1 基ί 等 此 或 基 啉 pf 本紙張尺度適用中國园家標準（CNS)甲4峴格（210 X 297公釐） 81.9.20,000 2 j ϋ 4 ___Bfi_ 五、發明説明（24 ) (請也間-..背而之注念事^冉填寫本頁) B i是一値踺或α -胺基酸之二價基，此基經N -端結合至 R i ，經C -端結合至胺基攜帶碳原子之R 2 - C Η 2 -處，以 疏水胺基酸之基較佳，例如脯胺酸，苯基丙胺酸，對-氟苯基丙胺酸，對-甲氧基苯基丙胺酸，苯基甘胺酸， 桊基丙胺酸，環己基丙胺酸或環己基甘胺酸，選自 甘胺酸，丙胺酸，纈胺酸，新纈胺酸，白胺酸，新白胺 酸，異白胺酸之脂族α-胺基酸基，尤為纈胺酸，各上 述α -胺基酸為D-，L-或（D,L)-形，以L -形較佳，且各上述胺 基酸由1{^下選自氫，N-第三-丁氧羰基，或嗎啡啉基羰 基之基取代較佳，各及R3獨立，為苯基或環己基， 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 彼等基可未經取代或由1或2個基取代，此基可相同或 不同，選自氟，低烷基磺醯基，三氟甲基及氰基，如一 般定義中所述，丨1是疏水性α-胺基酸之二價基，如上 述一般定義下所述，此基經Ν -端結合至- C=0及經C -端 結合至A2 » A2是α-胺基酸之二價基，以如上述一般 定義下所述較佳，此基經Ν -端結合至A i及經C -端結合 至NR4R5,所提及之基呈（D) -或（L) -形，但除苯基胺 基丙酸呈（L) -或（D)-外，以呈（L) -形較佳，AxSAz尤 一起形成式 VaH-Phe,Ile-Phe,Val-Cha,Ile-Cha,Va 卜 Gly,Val-(p-F-Phe)，Val-(p-CH3 0-Phe>或 Gly-(p-F-Phe) 之二胜呔之二價基，其中胺基酸呈（D) -或（L) -形，以呈 (L )-形較佳，但（L ) - V a 1 - P h e例外，其中P h e呈 （L )-或 (D)-形；或或Αι及A2 —起形成一種含兩値疏水性α - -2 6 - 81.9.20,000 本紙張尺Λ適用中國國家標準（CNS)甲4規格（2U) X 297公穿）

2134C Λ6 B6 五、發明説明（25 ) 基 價二 之 肽 胜二 酸 α 基性 胺水 佳 較 酸 .基 胺 疏 之 述 所 下 義 定 般 一 述 上 如 以 端 N 經 且 原 還 經 鍵 胺 醯 心 中 其 至述 合所 結下 至 合 結 端 I C 經 及 式 具 如 例 原 還 義結 定鍵 般與 一 起 述一 上 5 TJ R 如 及 基 啉 啡 嗎 或 1 基R1 啉中 .… -C S' 其 嗎物 硫合 為化 子 I 原式 氮 ’ 外 另 基 啉 啡 嗎 為 尤 基 羰 基 胺 基 甲 彡鹽 基在 啶存 吡若 I ^ (2鹽 N-格 或合 基劑 醋藥 磺之 啉物 啡合 嗎化 為等 1 此 ΊΧ 及 (請毛閲冶背面之注念事項再塡寫本頁) 式 基 羥 之 ; 中 );子 基原 成碩 形之 基 帶 攜 近 接 於 位 中 物 合 化 子尤 原 ， 磺式 H-形 c I - 護 2 保 JV. 基 0 烷 低 呈 或 離 游 可 羰 -吣基3 省 ，巾Η 1 義-ΤΪΙ 定三基 之第啉 1 .…. R ，啡 自氫嗎 基是， 羰 1 基 *R 羰 氣中-1 環其-3 雜物啶 能合吡 可化 ， 有 I 基 亦式羰 •’ 基 形為氣 離者丁 游佳異 呈極 ， 其 基 基 醯 喃 呋 駢 苯 S 或 基 羰 I 3 I 啉 0 異 氫 四 基 啶 Bit 是 之 酸 胺 2 (0 N-酸 或基 基胺 醯-磺 啉 啡 嗎 為 α 或 鍵 個 ,端 基N-羰經 基基 胺此 基 ， 甲基 N-價 攜 基-Τ 胺三 至第 合 ， 結氫 端以 I c 1 R 經 ，中 1 R 例 至後 合 ， 結處 帶 之 子 原 基 羰 基 氧 羰 Π2基 -t啉 2 啡 t嗎 外各 另 ， ，基 或羰 ，基 佳胺 較基 基甲 基 己 UU Τ 環 (2或 Ν-基 或苯 基為 醯 ， 磺立 啉獨 啡 3 Ίί 嗎 為 及 基 啶 彼 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 不基 或甲 同氟 相三 可 ， 基基 此醯 ，磺 代基 取烷 基低 個 ， 2 氣 或 ， 1 基 由氣 或甲 代 ， 取基 經羥 未自 可選 基 ， 等同 基基 氰價 及二 α 是 酸 II C 胺- 甘至 酸合 基結 胺端 - N 經 基 此 之 酸 胺 白 異 及 酸 胺 纈 至 合 結 端 是 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（2i0 X 297公釐） 81.9.20,000 Λ(ΐ Bf； 213454 五、發明説明（26 ) (-'"閲"背面之注悫事項再塡寫本頁) cr -胺基酸甘胺酸，苯基丙胺酸，酪胺酸，環己基丙胺 酸，對-甲氣基苯基丙胺酸，對-氟苯基丙胺酸之二價基 ，此基經N -端結合至A 1及經C -端結合至N R 4 R 5，或A 1 及A2 —起形成一種具一個還原中心胜肽鍵之二胜肽之 二價基，其含選自Gly(還原），Val (還原）及lie(還原） 之N-端胺基酸基，及選自甘胺酸，苯基丙胺酸，酪胺酸 ,環己基丙胺酸，對-甲氣基苯基丙胺酸，對-氟苯基丙 胺酸之C -端胺基酸基，經N -端結合至-C= 0及經C -端結 合至MR4R5,如上逑對々1及42定義所述，1^4及115 一起與鍵結氮原子為硫嗎啡啉基或嗎啡啉基，尤為嗎啡 啉基，及此等化合物之藥劑合格鹽（若存在鹽形成基）。 亦極佳者為 式I化合物其中Ri是氫，第三-丁氧基 羰基，異丁氣基羰基，吡啶-3-羰基，嗎啡啉基羰基，3-苯駢呋喃醯基，1,2, 3, 4 -四氫異1¾啉-3-羰基；或，另 外，為嗎啡啉磺醯基或N-(2 -批啶基）N -甲基胺基羰基， 經濟部中央標準局R工消費合作社印製 Βχ是一個鍵或α-胺基酸纈胺酸之二價基，此基經N-端 結合至,經C -端結合至胺基攜帶碩原子之R2 -CH2 -處，後例中，Ri以氫，第三-丁氣基羰基，嗎啡啉基羰 基較佳，或，另外，為嗎啡啉磺醯基或N - ( 2 -吡啶基）N -甲基胺基羰基，各1^2及1^3獨立，為苯基或環己基，彼 等基可未經取代或由1或2個基取代，此基可相同或不 同，選自氟，低烷基磺醯基，三氟甲基及氣基，/^是 α -胺基酸甘胺酸，纈胺酸及異白胺酸之二價基，此基 -2 8 - 81.9.20,000 本紙張又度通用中國國家標苹（CNS>甲4規格（2L0 X 297公釐）

Aft B6 213453 五、發明説明（27 ) (請"間"背而之注悉事項再填寫本頁) 經N -端結合至-C = 0端結合至A 2 , A 2是or -胺基酸甘胺 酸，苯基丙胺酸，酪胺酸，環己基丙胺酸，對-甲氧基 苯基丙胺酸，對-氟苯基丙胺酸之二價基，此基經N -端 結合至Ai及經C -端結合至NR4 Rs ,或Ai及八2 —起形 成一種具一個還原中心胜呔鍵之二胜肽之二價基，其含 選自Gly(還原），Val (還原）及lie(還原）之N -端胺基酸 基，及選自甘胺酸，苯基丙胺酸，酪胺酸，環己基丙胺 酸，對-甲氣基苯基丙胺酸，對-氟苯基丙胺酸之C -端胺 基酸基，經N-端結合至- C=0及經C-端結合至NR4R5， 如上述對六1及42定義所述，R4及R5 —起與鍵結氮原 子為硫嗎啡啉基或嗎啡啉基，尤為嗎啡咻基，及此等化 合物之藥劑合格鹽（若存在鹽形成基 訂 更佳者為依據前述定義之式I化合物其中Βι是上述 α -胺基酸二價基之一，Αι及Α2之一是一鍵且另一個 是上述α-胺基酸之一，或式I化合物，其中Bi是一鍵 ,Ai&A2是上述α-胺基酸二價基之一，或其一起形 成具有經還原之中心醯胺鍵之二胜呔之二價基，其它基 如定義。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 亦更佳者為依據前述定義之式I化合物其中Βι是上 述α -胺基酸二價基之一，Ai及彳2各是上述α -胺基酸 之二價基之一，其它基如定義，或此等化合物之藥劑合 格鹽（若存在鹽形成基）。 特別重要者為式I化合物其中R 1是氫，第三-丁氣基 -2 9 - 81.9.20,000 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)甲‘1規格（2〖0 X烈7公釐） 218452_B6_ 五、發明説明（28 ) (-也間-片而之;1-寧項冉塡寫本頁) 羰基，異丁氧基羰基，吡啶-3 -羰基，嗎啡啉基锻基，3 -苯駢呋喃醯基，1 , 2 , 3 , 4 -四氫異》1啉-3 -羰基；或，另 外，為嗎啡啉_醯基或N - ( 2 - Btt啶基）N -甲基胺基羰基， B 是一値鍵或α -胺基酸纈胺酸之二價基，此基經N -端 結合至Ri ，經C -端結合至胺基攜帶碩原子之CH2-處，後例中，R i以氫，第三-丁氣基羰基，嗎啡啉基羰 基較佳，或，另外，為嗎啡啉磺醯基或N - ( 2 -批啶基）N -甲基胺基羰基，各R2及R3獨立，為苯基或環己基，彼 等基可未經取代或由1或2値基取代，此基可相同或不 同，選自羥基，甲氧基，氟，尤其是由上述基之一，以 位於4 -位較佳，例如於4 -羥基苯基，4 -甲氧基苯基，4 -氟苯基，4 -氣基苯基或4 -氟環己基中，至於於上述一般 定義下所提之R2及R3之組合尤佳，或另外，各R2及 R3獨立，為苯基或環己基，彼等基可未經取代或由1或 2値基取代，此基可相同或不同，選自三氟甲基，氣基 及氟，尤其是由上述基之一，以位於4 -位較佳，例如於 4-三氟甲基苯基，4-氛基苯基或4-氟苯基，儿1及八2 — 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 起形成式 Val-Phe，Ile-Phe，Val-Cha，Ile-Cha，Ile-Gly, Val-Val,Val-Gly,Val-(p-F-Phe) ,Val-Tyr,Val-(p-CH 3 Ο -Phe)或Gly-(P-F-Phe)之二胜肽之二價基，或其一種具 一痼式V a 1 (還原）-P h e還原中心醯胺鍵之衍生物，經N -端結合至~C=0及經C-端結合至NR4 ，如上述對Ai 及A 2定義所述，R 4及R 5 —起與鍵結氮原子為硫嗎啡 -30- 81.9.20,000 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X四7公釐） A62134C2 Be 五、發明説明（29 ) 劑 藥 之 物 合 化 等 此 及 基 咐 啡 嗎 為 尤 基 IW l,r- 嗎 或 基 咐 基 成 -// 鹽 在 存 若 /IV 鹽 格 合 攜 於 近 接 於 位 中 物 合 化 I 式 式 形 CH護 2_保 R 基 基 醯 帶 烷 低 其 呈 ， 或式 離形 游護 可保 , 呈 基 或 羥 離 之 游 中 之 子物 原 合 之f 子 原 式 佳 尤 皆 鹽 其 或 義 定 如 基 他 其 有 所 中 氧 丁 - 三 第 氫 是 1 R 中 其 物 合 化 I 式 為 者 要 重 別 特 亦 基 羰 基 啉 啡 嗎 基 羰 I 3- 啶 批 基 羰 基 氧 丁 異 基 羰 基 3 或 2,基 1, 0 , 磺 基啉 醯啡 喃嗎 呋為 駢 ， 苯外 3-9 或 基 羰 I 3 I 啉 gf 異 氫 四 基 羰 基 胺 基 甲 - N 、—/ 基 啶 端 I N 經 基 此 基 價二 之 酸 胺 纈 酸 基 胺 I a 或 鍵 個 一 是 至 合 結 之 子 原 碩 帶 攜 基 胺 至 合 結 端 I C 經 (請先閱-A?背面之注意事項再塡寫本頁) / 丨裝. 中 例 後 處 羰 基 啉 啡 嗎 基 羰 基 氧 丁- 三 第 氫 以 或 基 醯 磺 啉 啡 嗎 為 外 另 或 佳 較 基 基 啶 ptt 基 己 環 或 基 苯 為 立 獨 3 R 及 2 R 各 基 羰 基 胺 基 甲 不 或 同 相 可 基 此 代 取 基 個 2 或 由 或 代 取 經 未 可 基 等 之 基 述 上 由 是 其 尤 基気 及 氟 自 選 氡 I 4 基 苯 氟 一 4 於 如 例 佳 較 位 I 4 於 位 以 訂. 經濟部中央標準局8工消費合作社印製 逑 上 於 於 至 中 基 己 環 氟 一 4 或 基 苯 基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公* ) 81.9.20,000 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 Λ621UM_^_ 五、發明説明（30 ) 般定義下所提之R 2及R 3之組合尤佳，或另外，各R 2 及R 3獨立，為苯基或環己基，彼等基可未經取代或由 1或2値基取代，此基可相同或不同，選自三氟甲基， 氣基及氟，尤其是由上述基之一，以位於4 -位較佳，例 如於4 -三氟甲基苯基，4 -氡基苯基或4 -氟苯基，Ai&A2 一起形成式 Va卜Phe,Ile-Phe，Va卜Cha,Ile-Cha，Ile-Gly， Val-Val，Val-Gly，Va卜（p-F-Phe) ,Val-(p-CH 3 O-Phe)或 Gly-(p_F_Phe)之二胜妝之二價基，或其一種具一痼式 Val(還原）-Phe還原中心醯胺鍵之衍生物，經N -端結合 至- C= 0及經C -端結合至NR4 R5，如上述對At及灰2定 義所述，R4及起與鍵結氮原子為硫嗎啡啉基或嗎 啡啉基，尤為嗎啡啉基，及此等化合物之藥劑合格鹽（ 若存在鹽形成基），式I化合物中位於接近於攜帶基R 2 -CH -磺原子之硪原子中之羥基，可游離或呈低烷醯基保 護形式，式I化合物之游離或呈保護形式，其中所有其 他基如定義，或其鹽皆尤佳。 最重要者為實例中所提出之化合物及此等化合物之鹽 ，尤為藥劑合格鹽，若存在鹽形成基時。 此等包括具有下述名字之式I化合物： (p-F) B 〇 c - C h a [ C ] P h e - ( L ) - I 1 e - ( L ) - P h e -嗎啡啉-4 -基醯胺， 八 Boc-Cp-FjPhefC] (p-F)Phe-(L)-Val-(L)-Phe-嗎啡咐- 4-基醯胺， Boc-(p-F)Phe[C】（p-F)Phe-(L)-Va^(L)-(p-F-Phe)-_ -3 2 - f請先間-背面之注念事項再塡寫本頁) 4 裝_ 訂， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4峴格（210 X 297公釐） 81.9.20,000 A 6 B(； 213452 五、發明説明（31 ) (諳先閲冶背面之注念事項再填寫本頁) 啡啉-4 -基醅胺，

Boc-(p-F)Phe[C] (p-F)Phe-(L)-Val-(L)-(p-CH 3 Ο - P h e ) -嗎啡啉-4 -基醯胺，

Boc-(p-F)Phe[C](p-F)Phe-(L)-Va卜（L)-Cha-嗎啡啉- 4-基醯胺，

Boc-(p-F)Phe[C](p-F)Phe-(L)-Ile-(L)-Phe-嗎啡啉- 4-基醯胺，

Boc-(p-F)Phe[C] (p-Cli)Phe-(L)-Val-(L)-Phe-嗎啡啉-4-基醯胺，

Boc-(p-F)Phe[C](p-CN)Phe-(L)-Val-(L)-(p-F-Phe)-嗎啡啉-4 -基醯胺，

Boc-(p-F)Phe[C](P-CN)Phe-(L)-Val-(L)-(p-CH 3 O-Phe) -嗎啡啉-4-基醯胺，

Boc-(p-F)Phe[C](p-CN)Phe-(L)-Val-(L)-Cha-嗎啡啉-4 -基醯胺，

Boc-(p-F)Phe[C](p-CN)Phe-(L)-Ile-(L)-Phe-嗎啡啉-4-基醯胺，

Boc-Phe[C] (p-F)Phe-(L)-Val-(L)-Phe-嗎啡咐-4-基酷 胺， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

Boc-Phe[C] (p-F)Phe-(L)-Val-(L)-(p-F-Phe)-嗎啡咐-4-基醯胺，

Boc-Phe[C] (p-F)Phe-(L)-Val-(L)-(p-CH 3 O-Phe) -嗎 啡啉-4 -基醯胺， -3 3 - 81.9.20,000 本紙張尺度適闸中國國家棵準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 A6 B6 五、發明説明（32) B 〇 c - P h e [ C 1 ( p - F ) P h e - ( L ) - V a 卜（L ) - C h a -嗎啡啉-4 -基醯 胺， B o c - P h e [ C ] ( p - F〉P h e - ( L ) - I 1 e - ( L ) -P h a -嗎啡啉-4 -基醯 胺，

Boc-Phe[C](p-CN)Phe-(L)-Val-(L)-Phe-嗎啡啉-4-基 醯胺， B 〇 c - P h e [ C ] ( p - C N ) P h e - ( L ) - V a 1 - ( L ) - ( p - F - P h e )-嗎啡啉 -4-基醯胺，

Boc-Phe[C] (p-CN)Phe-(L)-Val-(L)-(p-CH 3 O-Phe)-嗎 啡啉-4 -基醯胺，

Boc-Phe[C] (p-CN)Phe-(L)-Val-(L)-Cha-嗎啡啉-4-基 醯胺，

Boc_Phe[C](p-CN)Phe-(L)_Ile-(L)-Phe-嗎啡咐-4_基 醯胺，

Boc-Phe[C] (p-CH 3 0〉Phe-(L)-Val-(L)-Phe-嗎啡咐- 4-基醯胺，

Boc-Phe[C] (p-CH 3 〇)Phe-(L)-Val-(L)-(p-F-Phe) -嗎 啡啉-4 -基醯胺，

Boc-Phe[C] (p-CH 3 0)Phe-(L)~VaI-(L)-(p-CH 3 0 - P h β ) -嗎啡啉-4 -基醯胺，

Boc-Phe[C](p-CH3 0)Phe-(L)-Val-(L)-Cha -嗎啡啉- 4-基醯胺， -3 4 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9,20,000 (清毛閱-背面之注念事項再塡寫本頁) 丨裝. .1T. A 6 Bfi 五、發明説明（33 ) (清"閲"背面之注念事項再塡寫本頁) B o c-P h e[C I (p-C Η 3 Ο ) P h e- (L) - I 1 e - ( L ) - P h e -嗎啡啉-4 -基醯胺， B o c - P h e [ C ] ( p - C F 3 ) P h e - ( L ) - V a 1 - ( L ) - P h e -嗎啡啉-4 - 基醯胺，

Boc-Phe[C] (p-CF 3 )Phe-(L)-Val-(L)-(p-F-Phe) -嗎啡 啉-4 -基醯胺，

Boc-Phe[C](p-CF3 )Phe-(L)-Val-(L)-(p-CH3 O-Phe)-嗎啡咐-4-基酷胺，

Boc-Phe[C](p-CF3 )Phe-(L)-Va卜（L)-Cha-嗎啡咐- 4-基醯胺， B o c - P h e [ C ] ( P - C F 3 ) P h e - ( L ) - I 1 e - ( L ) - P h e -嗎啡啉-4 - 基醯胺，

Boc-Cha[(:](p-CN)Phe-(L)-Val-(L)-Phe-嗎啡咐-4-基 醯胺，

Boc-Cha[C](p-CN)Phe-(L)-Va卜（L)-(p-F-Phe)-嗎啡啉 -4 -基醯胺，

Boc-Cha[C] (p-CN)Phe-(L)-Val-(L)-(p-CH 3 Ο-Phe)-嗎 啡咐-4 -基醋胺，

Boc-Cha[C](p-CN)Phe-(L)-Val-(L)-Cha-嗎啡咐-4-基 醯胺， 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製

Boc-Cha[C](p-CN)Phe-(L)-Ile-(L)-Phe-嗎啡咐-4-基 醯胺， B 〇 c - C h a [ C ] ( p - C Η 3 0 ) P h e - ( L ) - V a 1 - ( L ) - P h e -嗎啡啉-4 -基醯胺， -3 5 - 衣紙張疋度通用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公;i ) 81.9.20 000

經濟部中央標準局員工消费合作社印製 A6 _R6 _五、發明説明（34 ) B 〇 c - Ch a [ C ] ( p - C H a Ο ) P h e - ( L ) - V a 卜（L ) - ( ρ - F - P h e )-嗎 啡啉-4 -基醯胺， Boc-Cha[C](p-CH3 0)Phe-(L)-Val-(L)-(p-CH3 O-Phe) -嗎啡啉-4 -基醯胺， Boc-Cha[C](p-CH3 0)Phe-(L)-Va卜（L)-Cha-嗎啡啉-4-基醯胺， Boc-Cha[C] (p-CH 3 〇)Pl?e_(L)-Ile-(L)-Phe-嗎啡咐- 4-基醯胺， Boc-Cha[C] (p-CF 3 )Phe-(L)-Val-(L)-Phe-嗎啡咐- 4-基醯胺， Boc-Cha[C] (p-CF3 )Phe-(L)-Va卜（L)-(p-F-Phe) -嗎啡 啉-4 -基醯胺， Boc-Cha[C](p-CF3 )Phe-(L)-Val-(L)-(p-CH3 O-Phe)-嗎啡啉-4 -基醯胺， Boc-Cha[C](p-CF3 )Phe-(L)-Val-(L)-Cha-嗎啡啉- 4-基醛胺， Boc-Cha[C](p-CF3 )Phe-(L)-Ile-(L)-Phe-嗎啡啉-4-基醯胺，或相當化合物，其中-嗎啡啉-4-基醯胺由-硫 嗎啡啉-4 -基醯胺取代。此等亦包括依據申請專利範圍第1項之式I化合物，具 下列名稱： Boc-(L)-Val-Phe[C]Phe-(L)-Val-(L)-Phe-嗎啡咐- 4-♦S醯胺， -3 6 - -?先閲-背面之注意事項再塡寫本頁) .裝· *1T. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.20,000

Af； B(i 213 4 2 五、發明説明（35 ) (論毛間-背面之注念麥項再塡寫本頁) Η - ( L ) - V a 1 - P h e [ C ] P h e - ( L ) - V a 1 - ( L ) - P h e -嗎啡啉-4 -基 醯胺， B o c - P h e [ C ] P h e - ( L ) - V a 1 - ( D ) - P h e -嗎啡啉-4 -基醯胺， Boc-Phe[C]Phe-(L)-Val-(還原）-(L)-Phe -嗎啡咐-4- 基 醯胺，或異丁 氣羰基- Phe[C]Phe-(L)-Val-(L)-Phe -嗎 啡啉-4 -基醯胺，或相當化合物，其中-嗎啡啉-4 -基醯胺 由-硫嗎啡啉-4-基醯胺取代；或其鹽，若存在鹽形成基 時·，或依據申請專利範圍第1項之式I化合物，具下列 名稱：

Boc-Cha[C] (p-CN)Phe-(L)-Val-(L)-Phe-硫嗎啡咐-4-基 醯胺， 或 B 〇 c - P ha [ C ] ( p - F ) P h e - ( L ) - V a 卜（L ) - P h e -硫嗎啡啉-4 -基醯胺；或具下列名稱之式I化合物

Boc-Cha[C] (p-F)Phe-(L)-Ile-(L)-Phe-嗎啡咐-4-基醒 胺， B 〇 c - C h a [ C ] ( p - F ) P h e - ( L ) - V a 卜（L ) - C h a -嗎啡啉-4 -基醯 胺， B o c - ( p - C F 3 ) P h e [ C ] P h e - ( L ) - V a 1 - ( L ) - P h e -嗎啡啉-4 -基醯胺， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

Boc-(p-CF 3 )Phe[C]Phe-(L)-Val-(L)-(p-F)Phe -嗎啡 咐-4 -基醋胺，

Boc-(p_CF a )Phe[C]Phe-(L)-Val-(L)-(p-CH a 0) P h e-嗎啡淋-4 ··基酸胺， -3 7 - 木紙張又度適用中國國家標苹（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.20,000 213α^ϊ

Afi ΒΓ) 五、發明説明（36) (請先間"详而之注念:#項再塡寫本頁) B 〇 c - ( p - C F 3 ) P h (〕[ C 1 P h e - ( L ) - V a 1 - ( L ) - C h a -嗎啡啉-4 -基醯胺， B o c - ( p - C F 3 ) P h e [ C ] P h e - ( L ) - I 1 e - ( L ) - P h e -嗎啡啉-4 - 基醯胺，

Boc-(p-CF 3 )Phe[Cj (p-F)Phe-(L)-Val-(L)-Phe-嗎啡 淋-4 -基酷胺，

Boc-(p-CF 3 )Phe[C] (p-F)Phe-(L)-Val-(L)-(p-F)Phe-嗎啡啉-4 -基醯胺，

Boc-(p-CF 3 )Phe[C] (p-F)Phe-(L)-Val-(L)-Cha -嗎啡 咐-4 -基酷胺，

Boc-(p-CF3 )Phe[C](p-F)Phe-(L)-Val-(L)-(p-CH3 0) Phe-嗎啡啉-4-基醛胺，

Boc-(p-CF3 )Phe[C](p-F)Phe-(L)-Ile-(L)-Phe -嗎啡 啉-4-基醯胺，

Boc-(p-CF3 )Phe[C](p-CF3 )Phe-(L)-Val-(L)-Phe-媽 啡咐-4-基酷胺，

Boc-(p-CF3 )Phe[C](p-CF3 )Phe-(L)-Val-(L)-(p-F) P h e -嗎啡啉-4 -基醯胺，

Boc-(p-CF3 )Phe[C](p-CF3 )Phe-(L)-Ile-(L)-Phe-嗎 啡啉-4 -基醯胺， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

Boc-(p-CP3 )Phe[C](p-CF3 )Phe-(L)-Val-(L)-(P-CH3 〇>Phe-嗎啡啉-4-基醯胺，

Boc-(p-CF3 )Phe[C](p-CF3 )Phe-(L)-Val-(L)-Cha-嗎 _ 3 8 _ 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9,20,000 AG Bti 2134Γ*ί 五、發明説明（37 ) 啡啉-4 -基醯胺，或相當化合物，其中-嗎啡啉—4 -基醯 胺由-硫嗎啡啉-4 -基Μ胺取代，或具下列名稱之式I化 合物：

Boc-PhetCjPheML^-Val-iL^-Tyi'-嗎啡咐-4-基酿胺； Boc-Tyr[C]Phe-(L)-Val-(L)-Phe-嗎啡咐-4-基醒胺； Boc-Tyi、[C]Phe-(L)-Val-(L)-Tyr-嗎啡咐-4-基願胺； Boc-Phe[C]Tyr-(L)-Val-(L)-Phe~嗎啡咐-4-基 ϋ 胺； Boc-Phe[CjTyr-(L)-Val-(L)-Tyr-嗎啡啉-4-基醯胺； Boc-Phe[C]Tyr-(L)-Val-(L)-Tyi，-嗎啡咐-4-基醒胺； Boc-Tyr[C]Tyr-(L)-Val-(L)-Phe-嗎啡 _ -4-基酷胺； 或相當化合物，其中-媽啡啉—4 _基醯胺由-硫嗎啡咐_ 4 _ 基醯胺取代。 非常重要者是式1化合物其中是第三-丁氣羰基， Βι是一鍵，R2是環己基，R3是對-氟苯基，Αι是織 胺酸，众2是苯基丙胺酸，及JU —起與鍵結氮原子 為嗎啡啉基。 特別重要者是式I化合物其中是第三—丁氧激基 BiS —鍵，R2及Rs是苯基，Ai是線胺酸，A2是苯 基丙胺酸，R4及R5 —起與鍵結氮原子為嗎啡咐基。 亦非常重要者是式I化合物其中是第三—丁氣羰基， Βι是一鍵，R2是環己基，5Ϊ3是對-氟苯基，Αι是總 胺酸，A2S對-氟苯基丙胺酸，fU及Rs —起與鍵結® 原子為嗎啡啉基》 -3 9 - 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） ------------------------裝-------訂 (請也閲"背面之注念事項再塥寫本頁) 經濟部中央標準局B工消費合作杜印製 81.9.20,000 2134。’i ___B(i _ 五、發明説明（38 ) 亦特別重要者是式I化合物其中R i是第三-丁氣羰基， B i是一踺，R 2是環己基，R 3是對-氟苯基，A i是纈 胺酸，A 2是對-甲氧基苯基丙胺酸，R 4及R 5 —起與鍵 結氮原子為媽啡啉基。 亦極重要者是式I化合物其中Ri是第三-丁氣羰基，

Bi是一鍵，1^2是環己基，R3是對-氟苯基，Ai是纈 胺酸，A2是環己基丙胺酸，R4及Rs —起與鍵結氮原 子為嗎啡啉基。 亦非常重要者是式I化合物其中Ri是第三-丁氣羰基， 81是一鍵，R2是環己基，R3是對-氟苯基，At是繅 胺酸，A2是苯基丙胺酸，R4及R5 —起與鍵結氮原子 為硫嗎啡啉基。 亦非常重要者是式I化合物其中Ri是第三-丁氣羧基， Βα是一鍵，R2是環己基，R3是對-氟苯基，Ai是異 白胺酸，纟2是苯基丙胺酸，R4及Rs —起與鍵結氮原 子為嗎啡啉基。 亦非常重要者是式I化合物其中Ri是第三-丁氧羰基， Bi是一鍵，R2是苯基，R3是對-氟苯基，Ai是纈胺 酸，A2是苯基丙胺酸，R4及R5 —起與鍵結氮原子為 嗎啡啉基。 亦非常重要者是式I化合物其中R i是第三-丁氧羰基， Bi是一鍵，h是對--氟苯基，R3是對-氟苯基，Ai 是纈胺酸，A2是苯基丙胺酸，R4&R5 —起與鍵結氮 -4 0 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X烈7公釐） .裝. *π. 經濟部中央標準局S工消費合作社印製 81.9.20,000

2i3^iC AG ΒΓ) 五、發明説明（39) 基 羰 氧 丁 I 三 第 是 1 R 中 其 物 合 化 I 式 〇 是 基者 啉要 bh - && 嗎常 為非 子亦 原 是 鍵 基 苯 氟 酸 胺 纈 酸 胺 丙 基 苯 對氟 曰疋ί- 對 R2是 對 是 及

是結 1 鍵 A 與 & ’起 苯 5 氟 R 基 羰 氧 丁 I 三 第 是 1 R 中 其 物 合 化 ί 〇 式 基是 啉者 uti 時要 嗎重 為常 子非 原亦 氮 是 Μ 基 己 環 是 對 是 基 苯 氟 酸 胺 酸 胺 丙 基 苯 是 及 纈子 是原 1 氮 A結 BE 鉉 與 起 基 羰 氧 丁 - 三 第 是 1 R 中 其 物 合 化 ί 式 是 者 。要 基重 啉別 啡特 嗎亦 為 是 鍵 基 苯 是 (請先W"背面之注念事項再填寫本頁) ,合 酸化 胺 I 丙式 基 苯 是。少 2Λ基至 A2W有 ，啡具 酸嗎及 胺為 ， 纈子物 是原生 1 氮衍 Λ結的 ，鍵護 與保 起基 3 一 羥 R3自經 及U其 及 2 或 R 4 R 物 法 方 之 知 已 身 本 其 據 依 鹽 之 物 合 化 種：物 此下合 之如化 基如式 成例下 形，備 鹽得製 個獲a)

R

R4 r5 \/ N / Λ1 .裝· 訂 經濟部中央標準局1Κ工消费合作社印製 羥護 ，保 外或 ， 氫離酸 為游之 不呈式 除，下 ，子將 義原 ， 定 @1] 之之Μ - 定 R12 中 物CH物 合-合 2 化 R 化 I 基 I 式帶式 如撫如 1近基 0:2 接它 中於其 其位 ， 丨基形 本紙張尺度通用中國國家桴準（CNS)甲4規格（210 X 297公货） 81.9.20,000 2134^；i A6 B6 五、發明説明（40 ) 中 其 [ ， 物 生 衍 酸 性 應 反 I 種 1 其 或 物 合 化 ί 式 如 物 合 化 基 胺 之 式 下 與 外 氫 為 不 除 義 定 之 1 R 中 ^

R4 R5 \/ Ν / Α1 聚 縮 物 生 衍 酸 性 應 反], 種義 一 定 其之 與中 或物 合 化 I 式 如 基 中 f請先間-背面之注意事項再塡寫本頁) 及 I I 式 質 物 始 起 基 能 官 離 游 之 除 去 要 需 若 形 護 保 呈 時 當 適 外或物 例 ，合 者基化 應護式 反保下 與之備 參在製 但存b) R1

A1

R4 R5\/ N 外或酸 鍵離羧 一 游之 為呈式 不，下 除子將 , 原 ， 之之Μ 定Η2 C 物 Bl-合 2 物 R 化 合基 I 化帶式 I 攜如 式近基 如接它 I於其 Β 位 ， 中基形 其羥護 rL ，保 1裝· ，11. 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 中 種 一 其 或 義 定 之 物物 合 合 化 化 I 基 式胺 如之 ,式 I R 下 中與 其 ， ，義 物定 生述 衍上 酸如 性 I B 應 反， 本紙張尺度適用中國國家棵準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.20,000 213 ❿ A6 B6 五、發明説明（41 )

Ί R

R4 R5 \/ N / A1 聚 縮 物I 生質 0 物 0 ^ 生始 性起 應 反], 種義 一 定 其之 與中 或物 合 及 化 I 式 如 基 中 其

但 基 bb 0 官 離 游 之 中 V 存 除 去 要 需 若 形 護 保 呈 時 當 適 , 酸 外或羧 例，之 者基式 應護下 反保種 與之一 參在C)

OH (諳先間-背面之注念事項再塡寫本頁) 其 J 或義 定 中 物 合 化 _—I 式 如 基 中 5 物 生 衍 酸 性 應 反 種 物 合 化 基 胺 之 式 下 與 Η Α1' Αί

N R4R5 經濟部中夹標準局員工消费合作社印製 聚 縮 物 生 衍 性 應 反 sit 種丨 一 義 其定 與之 或中 物 及 V Ϊ 式 質 物 始 起 外 例 ， 者基 應護 反保 與之 參在 或 合 化 I—I 式 如 基 中 其 但 基 bb 會 官 離 游 之 中 存 除 去 要 需 若 形 r :··- 護 保 呈 時 當 適 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.20,000 Α6 Β6 五、發明説明（42 ) )製備下式化合物 R,

A】’ N： 4

An .R4 、r5 (Id), [其中A i ’及A 2 1如式I化合物中儿丄及+^之定義，除A: 不為一鍵且Ai ’及A2 ’間之胜呔不呈還原形外，羥基位 於接近攜帶基R2-CH2-之碩原子，呈游離或保護形， 其它基如式I化合物中定義]，將下式之錢酸，

Ri、

V、

•OH (VIII), 或其一種反應性衍生物，[其中基如上述定義]，與下 式之胺基化合物 r 〆 R4 (IX), Η —A!’ 一 Ν, R5 -*''"間"背面之注念事項再塡寫本頁) .裝_ '11. |全'· 經濟部中央標準屬R工消费合作社印製 或與其一種反應性酸衍生物縮聚，[其中基如上述之 定義]，起始物質式VI及IX中之游離官能基，但參與反 應者例外，適當時，呈保護形，若需要，去除存在之保 護基，或 4 4 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)甲.U見格（210 X 297 ) 81.9.20,000 2i^4 r. A6 B6

Ri

(X ), 五、發明説明（43 )_ )一種下式之羧酸

A-Ar0H 或其一種反應性衍生物，[其中基如式I化合物中定 義]，與下式之胺基化合物 f搶t閲讀背面之注意事項再填寫衣頁)

IT N； .R4、r5 (XI) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 或與其一種反應性衍生物縮聚，[其中基如式I化合 物中之定義]，起始物質式X及XI中之游離官能基，但 參與反應者例外，適當時，呈保護形，若需要，去除存 在之保護基，或 f)式I化合物中其中取代基如定義，先決條件為所有關 式I化合物中至少一個官能基由保護基保護，去除存在 之保護基。 及/或，若需要，依據上述方法a)至f)所得具有至少 一個鹽形成基之式I化合物轉化成其鹽，及/或可得之 鹽轉化成游離化合物或不同之鹽，及/或分離任何可得 依 或H \ 式 及之 , 同 ： 物不後 合明於 混發述 構本接 異據細 之依詳 物成更 合化法 化轉方 I 物述 式合上 之化 式 之 明 發 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4現格（210 X 297公釐〉 81.9.20,000

五、發明説明（44 ) ' 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 方法；I )(醯胺鍵之製備） 式[I及I I I之起始物質中，宫能基，除篸與反應者或 於反應條件下無法反應者外，互相獨立由保護基保護β 起始物質中欲避免反應之官能基之保護基，尤以羧基， 羥基，氫硫基及磺基，包括，持別是習用於胜肽化合物 合成，亦是頭孢菌素及盤尼西林亦是 核酸衍生物及糖 之合成中之保護基（習用保護基）》此等保護基可已存在 於先質中，欲保護有關官能基對抗二次反應，如醯化作 用，醚化作用，酯化作用，氣化作用，溶解分解等等。 某些狀況中，保護基亦可引起反應以一種選擇性方式進 行，例如立體選擇性。保護基之特性為其可迅速被去除 ，即，無第二次反應，例如由溶劑溶劑，還原或光分解 ，例如亦是在生理條件下。然而，保護基亦可存在於終 産物中β具有保護基之式I化合物比具游離基之相關化 合物具有較大之代謝穩定性或另一方面具改良的藥物動 力。具保護基之相關化合物，例如具保護之羥基，亦可 為”前身藥"，在活體内由酵素斷裂活化，例如由酯酶。 此等保護基之官能基保護作用，保護基本身及其去除 之反應掲述於，例如，標準操作中， J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London and New York 1973, in Th. W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, New York 1981, in "The Peptides"; Volume 3 (E. Gross and J. Meienhofer, Editors), Academic Press, London und New York 1981, in "Methoden der -4 6 - (-^間-背面之注念事項再塡寫本頁)

J .裝· 訂_ 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)乎4規格（2i(J X 297公釐） 81.9.20,000 經濟部中央標準居S工消費合作社印製 ____B(i___ 五、發明説明（45) organischen Chemie", Houbea-Weyl, 4th edition, Volume 15Λ, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, in H.-D. Jakubke and H. Jescheit, "Aminosiiuren, Peptide, Proteine", Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach and Basle 1982, and in Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivatc", Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974. 羧基經保護呈例如酯基形，在溫和條件下選擇性斷裂 ，經保護呈酯化形之羧基尤受一種低院基醋化，以於低 烷基之1 -位分枝或低烷基之1 -或2 ―位由適當取代基取代 較佳。 經低烷基酯化之保護基例如，甲氣羰基或乙氣幾基。 經低烷基酯化之保護基，於低烷基之1 —位分枝者是例 如，第-三低院氧基跋基，如第-二丁氧基幾基。 經低烷基醋之保護基，於低烷基之卜或2_位由適當取 代基取代者為是，例如，具有—或二痼芳基之芳基甲氣 基羰基，其中芳基是未經取代之苯基或經單_，二-或三-取代之苯基，例如由低烷基[例如第三低烷基，如第二 丁基]，低烷氣基[例如甲氧基1，羥基，鹵素如氣，及/ 或由硝基取代，例如，苄氧基羰基，由上述取代基取代 之苄氣基羰基，例如4-硝基苄氣基羰基或4-甲氧基节氣 基羰基，二苯基甲氧基羰基或由上述取代基取代之二苯 基甲氧基羰基，例如二（4 -甲氧基苯基）甲氧-基激基； 亦或經低烷基酯化之保護基，此低院基於1 _或2 _位由適 當取代基取代，例如1 -低烷氣基-低烷氣幾基，例如甲 氣基甲氣基羰基，卜甲氣基乙氣基羰基，或1_乙氣基乙 氣基羰基，1 -低烷硫基-低烷氣羰基，例如1 -甲基硫基 -4 7 - A6 (請先閱讀背面之;±念事項再填寫本頁) 丨装_ 訂. 本紙張又度通用中因國家棵半· (CNS) V .1蜆格（210 X 297公發） 81.9.20,000

Afi B6 五、發明説明（46 ) f清tMJ--,!"面之注念事項再塡寫本頁) 甲氣基俄基，或1-乙基硫基乙氣基羰基，芳醯基甲氣基 羰基其中芳醯基是苯甲醯基，未經取代或經例如鹵素如 溴取代，例如苯醯氧基羰基，2 -鹵-低烷氧基羰基，例 如2, 2, 2 -三氯乙氣基羰基，2 -溴乙氣基羰基或2 -碘乙氣 基羰基，亦是2-(三-取代的矽烷基）低烷氣羰基，其中 各取代基各獨立，是脂族，芳脂族，環脂族或芳族烴基 ，取代或未經取代，例如由低烷基，低烷氣基，芳基， 鹵素及/或由硝基取代，例如低烷基，苯基低烷基，環 烷基或苯基各未經取代或取代如上所示，2 -三-低烷基 甲矽烷基-低烷氣羰基，如2 -三-低烷基甲矽烷基-乙氧 羰基，例如 2-三甲基甲矽烷基乙氣羰基，或2-(二-正-丁甲基甲矽烷基）乙氧羰基或2 -三芳基甲矽烷基乙氧羰 基，如三苯基甲矽烷基乙氣羰基。 羧基亦保護呈有機甲矽烷氣基激基形式。有機甲矽烷 氧基羰基，例如，三-低烷基甲矽烷氣基羰基，三甲基 甲矽烷氣基羰基。甲矽烷氣基羰基之矽原子亦可由兩値 低烷基取代，例如兩個甲基，及一個第二式I分子之胺 基或羧基 具有此等基之化合物，可利用例如二甲基氣 矽烷作烷化劑製備。 經濟部中央標準局R工消費合作社印製 羥基亦可成具有羥基之内在酯被保護，此羥基位於離 分子中羧基之適當位置，例如7 -位置，即是，呈一種 内酯形式受保護，以7 -内酯較佳。 受保護之羧基以第三-低烷氣羰基較佳，例如，第三- -4 8 - 81.9.20,000 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4峴格（2L0 X 297公釐） 2134^ 八6 _B6_ 五、發明説明（47 ) (淆先閲-、背面之注念事項再塡寫本1) 丁氣羰基，苄氣基羰基，4 -硝基苄氣基羰基，9 -芴基甲 氧基羰基，或二苯基甲氧基羰基，或羧基呈一種内酯形 式受保護，以y -内酯較佳。 受保護之胺基以由胺基保護基保護較佳，例如呈醯胺 基，芳基甲基胺基，酯化之氫硫基胺基，2-醯基-低烷-1-烯基胺基或甲矽烷基胺基之形式或畳氛基之形式。 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 醯基胺基中，醯基是，例如具有多至1 8値碩原子之有 機羧酸之醯基，尤其是低烷羧酸之基，其未經取代或由 例如if素或醯基取代，或苯甲酸之基，其未經取代或由 例如鹵素，低烷氧基或由硝基取代，或以磺酸半酯之基 較佳，此種醯基以低烷醯基，如甲醯基，乙醯基，丙醯 基或戊醯基，鹵低烷醯基，例如2 -鹵乙醯基，如2 -氯-，二-溴-，2-碘，2, 2, 2-三氟-或2 ,2,2-三氣-乙醯基， 苯甲醯基其未經取代或由例如鹵素，低烷氣基或由硝基 取代，如苯甲醯基，4 -氛苯甲醯基，4 -甲氧基苯甲醯基 ，或4-硝基苯甲醯基，低烷氧羰基，低烷氧羰基以於低 烷氣基之1 -位分枝或於卜或2 -位由適當取代基取代較佳 ，例如，低烷氣羰基，如第三-丁氣羰基，具有一，二 或三個芳基之芳基甲氣基羰基，此芳基是苯基，未經取 代或單-或多-取代，例如由低烷基[尤為第三低烷基， 如第三丁基]，低烷氣基[如甲氣基丨，羥基，鹵素如氣 ,及/或由硝基取代，例如，苄氣基羰基，4 -硝基苄氣 基羰基，二苯基甲氣基羰基9 -笏基甲氣基羰基或二（4 - -4 9 - 81.9.20,000 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4峴格（210 X 297公釐） g 1.3 - Α(； B(i 五、發明説明（48 ) 氧 甲 醯， 芳代 中取 其溴 基如 羰素 基鹵 氣如 甲例 基經 醯或 芳代 ，取 基經 羰未 基’ - 佳 較 基 基醯 苯甲 基苯 氧以 甲基 如 例 基 羰 基 氣 烷 低 基 羰 基 氧 乙 碘 I 2 或 基 羰 基 氧 鹵乙 2 漠 I » 2 基 - 羰基 基羰 氣基 醯氣 苯乙 如氯 例三 基 烷 矽 的 代 取 基 2烷 如矽 例甲 ，基 基甲 羰丁 氧-烷 三低二 /_\ I /( 2 基 2 基 羰 氧 烷 低 三 正 烷或烷 矽，矽 甲基甲 基羰基 烷氧芳 低乙三 -基2-烷或 矽基 甲羰 基氣 甲乙 三丨 芳 - 三 為 。尤 基 ， 羰或 氣-乙 基 烷單 矽如 甲例 基 ， 苯中 三基 如胺 ，基 基甲 幾基 氧芳 乙在 基 二 (請先閲冶背面之注念事項再填寫本頁) 4 — 是 其-， 尤基 ，苄 為 ， 基如 芳例 基基 胺等 基此 甲 〇 基基 取 經 未 基 甲 基 苯 苯三 勺 •RM , 代為 取尤 經或 或， 代- 或或 基代 硫取 芳經 的未 代 ， 取基 經苯 呈如 尤例 基為 硫基 氬芳 , 中 中其 基 ， 胺基 基硫 。硫芳 基氫基 胺的烷 基化低 苯醚基 甲 芳 基 氧 甲 如 基 氧 烷 低 基 三例 第基 或硝 基由 甲或 如及 基 -烷氛 低如 如素 例鹵 經 ， 代 取 基 硫 基 苯 基 硝 .裝. -IT. T苯 基或 0 , 2-基 之酸 基羧 護烷 保低 基的 胺關 為相 作 ， 可如 例 烷 甲 ，經 是或 基代 醯取 ，經 基未 烯， 1-基 -酸 基 氣 甲 如 基 氣 烷 低 基 丁 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 尤為 或游 ，基 代護 取保 基關 硫相 基 ， 苯酯 基半 硝基 4-烷 如低 三例酸 第基羧 或硝如 基由 ， 甲或基 如及之 基，酯 烷氣半 低如酸 如素羧 例齒為 烯 烷乙 低1- J如 0 烷 低 基 如 例 基 I 2 1 烯 基 0 烷 低 丙 一 蕋 烯 基 或 丙基 -氣 烷 低 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（21ϋ X 297 釐） 81.9.20,000 Λ6 Bii 2134^ 五、發明説明（49 ) (請先閲-背面之注-事項再墙寫本頁) 丙-1 -烯-2 -基，例如i -低氣羰基-丙-1 -烯-2 -基，如1 - I» 氣羰基•丙-1-烯-2-基。 甲矽烷基胺基，例如，三-低烷基甲矽烷基胺基，例 如三甲基甲矽烷基胺基，或第三-丁基二甲基甲矽烷基 胺基，甲矽烷棊胺基之矽原子亦可僅由兩個低烷基取代 ,例如式I第二分子之甲基及胺基，可製備具有此等保 護基之化合物，例如，使用相關的氯矽烷，如二甲基氯 砂烷基作矽基化劑。 胺基亦可由轉化成質子形保護；適當之相關陰離子尤 為強無機酸者，例如硫酸，磷酸或玻璃酸，例如氯或溴 陰離子，或有機磺酸之陰離子，如對-甲烷磺酸。 較佳之胺基保護基為低烷氣羰基，苯基低烷氣羰基， 芴基低烷氧羰基，2-低烷醯基-低烷-1-烯-2-基，低烷 氣羰基-低烷-1-烯-2-基，尤佳者為第三-丁氣羰基或苄 氣基羰基。 經濟部中央標準局8工消費合作社印製 羥基經保護，例如，由醯基，例如低烷醯基，未經取 代或經鹵素如氣取代，如乙醯基或2, 2 -二氣乙醯基，或 尤為由上述保護胺基之碳酸半酯之醯基保護。較佳之羥 基保護基是，例如 2，2 , 2 -三氣乙氣羰基，4 -硝基苄氣 基羰基，二苯.基甲氣基羰基三苯甲基-羥基亦可由三-低 烷基甲矽烷基，例如三甲基甲矽烷基，三異丙基甲矽烷 基或第三-丁基甲矽烷基，一種立即可去除之醚化基， 例如烷基，如第三-低烷基，例如第三-丁基，一種氧雜 81.9.20,000 本紙張又度適用中國®家標準（CNS)甲4峴烙（210 X 297公釐）

Afi

Afi 經濟部中央標準局WT工消费合作社印製 五、發明説明（50 ) -或硫雜-脂基或-環脂基烴基，尤為2 -氣雜-或2 -硫雜-脂基或-環脂基，例如1 -低烷氧基低烷基或1 -低烷硫基 低烷基，如甲氧基甲基，1 -甲氧基乙基，1 -乙氧基乙基 ,甲基硫基甲基，1-甲基硫基乙基或乙基硫基乙基，或 具有5至7個環原子之2 -氧雜-或2 -硫雜-環烷基，如2-四氫呋喃基或2 -四氫吡喃基，或相關之硫雜同類物，亦 由1-苯基-低烷基保護，如苄基，二苯基甲基或三苯甲 基，苯基可經取代，例如由鹵素，例如氣，低烷氧基， 例如甲氣基，及/或由硝基。 發生於分子中之兩値羥基，尤為相鄰之 羥基，或互 相相近之一個羥基與一値胺基可由下列基保護：例如， 二價保護基，如亞甲基以經取代較佳，例如由一或二値 低烷基或由氣基取代，例如由未經取代或經取代之亞烷 基，例如低亞烷基，如亞異丙基，環亞烷基，如璟亞己 基，羰基或亞苄基取代。 接近羧基之羥基可藉形成内在酯（内酯）保護，尤為7-内酯。 經保護之羥基以由三-低烷基甲矽烷基保護或呈内酷 之形式較佳，尤其由 第三-丁基二甲基甲矽烷基或呈 内酯之形式。 氬硫基，如，例如，於半胱胺酸中，尤可由用未經取 代或取代之烷基S -烷基化，由矽烷基化，硫縮醛形成， S -醯基化作用或不對稱二硫基之形成保護，較佳之氫硫 -5 2 - 本紙張又度適用中國國家棵準（CNS)甲4峴格（210 X 297公釐） 81.9.20,000 -----------------{------^!----# (請先間-背面之注念事項再塡寫衣頁) A(i B6 2134^ ' 五、發明説明（51 ) (清"間-背面之注念"項冉塡寫本頁} 基保護基為，例如，苄基，其於苯環未經取代或取代， 例如由甲氣基或由硝基取代如4 -甲氣基苄基，二苯基甲 基，其於苯環未經取代或取代，例如由甲氣基取代，如 二- (4 -甲氧基苯基）-甲基，三苯基甲基，吡啶基二苯基 甲基，三甲基甲矽烷基，苄基硫甲基，四氫吡喃基，醯 基胺基甲基如乙醯基胺基甲基，異丁醯基乙醯基胺基甲 基，或2 -氯乙醛基胺基甲基，苯甲醯基，苄氧基羰基或 院基-尤為低烷基-胺基羰基，如乙胺基羰基，及低烷硫 基，如S -乙硫基或S -第三-丁硫基，或S -磺基。 磺基可由例如，低烷基，例如甲基或乙基，由苯基或 呈磺醯胺形式受保護，例如呈眯唑烷之形式。 保護基，例如羧基保護基，在本申請案文中，亦表示 為一種聚合載劑，結合至代保護之官能基，例如羧基， 以此方式，適當時可立即去除，例如，每瑞非（Merrifield) 合成作用。此種適當之聚合載劑尤為聚苯乙烯樹脂，其 由共聚合作用與二乙烯苯撤若交聯，且其搛帶適供可避结 合之橋數目。 式II之酸為羧酸或磺酸。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 式II之羧酸具有游離基或成反應性衍生物之形式，例 如成得自游離羧酸化合物之活化酯之形式，呈反應性酐 之形式，或亦呈反應性環醛胺之形式。亦可於其位行成 反應性衍生物。 具有羧基之式I I化合物之活化酯別尤為於酯化基之連. -5 3 - 81.9.20,000 本紙張又度適用中國國家揉準（CNS)甲4規格（210 X 297公發） 4 4 f Λ(; B(i 五、發明説明（52) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 接磺處未飽和之酯，例如乙烯S旨型，如乙烯酯（例如可 由相關酯與醋酸乙烯基酯轉酯化獲得；活化醋酸乙烯基 酯法），胺甲基醯基酯（例如可由異噁唑啉試劑處理相關酸 獲得；1，2 -噁唑啉或伍德瓦（W ο 〇 d w a I· d )法）或1 -低烷基 烷氣基乙烯基酯（例如用低烷氧乙炔處理相關酸獲得； 乙氣基乙炔法），或眯基型之酯，如Ν,Ν’-二-取代之脒 基酯（例如可由適當的Ν , Ν ‘ -二取代的磺二醯亞胺，例如 Ν，Ν' -二環己基碳二醯亞胺，處理相關酸獲得；磺二醯 亞胺法）或Ν，Ν -二-取代之脒基酯（例如可由適當的Ν，Ν-二取代之氣醯胺處理相關酸獲得；氣醛胺法），適當之 芳基酯，尤為由吸引電子之取代基取代之苯基酯（例如 可由適當經取代之酚，例如4 -硝基酚，4 -苯基磺醯基酚 ,2, 4, 5-三氯酚，2,3,4, 5#-五氣酚或4-苯基二氮雜酚， 在縮聚醯如Ν,Ν’-二環己基碩二醯亞胺之存在下處理相 關酸獲得；活化芳基酯法），氡基甲基酯（例如可用氯乙 腈在鹼之存在下處理相關酸獲得；氣基甲基酯法，硫酯， 尤為未經取代或經取代，例如硝基取代的，苯硫基酯（ 例如可由未經取代或經取代，如硝基取代的硫基酚，處 理相關酸獲得，尤使用酐或二醱亞胺法；活化硫醇酿法 )或尤為胺基或醯胺基酯（例如可分別用Ν -羥基胺基或Ν-羥基醯胺基化合物處理相關酸獲得，分別為Ν -羥基醯亞 胺，Ν -羥基六氫吡啶，Ν -羥基酞醯胺，Ν -羥基-5 -原冰 片烯-2, 3 -二羧酸醯亞胺，1-羥基苯駢三Β坐或3 -羥基-3, -5 4 - 81.9.20,000 (請毛間-背面之;±念卞項再填寫本頁) 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 S134& ： A, __m_ 五、發明説明（53 ) ‘1 -二清氫-1 , 2，3 -苯駢三嗪-4 -酬，例如依據酐或二醯亞 胺法；活化N -羥基酷法）。内酯例如y -内酯亦可使用。 酸酐可為對稱，或以此等酸之混合酐較佳，例如無機 酸之酐，如醯基鹵，尤為醯基氣（例如硫醯氯，五氣化 磷或草醯氯處理相關酸獲得；醯基氯法），簦氮（例如可 自相關酸酯利用相關醯阱並用亞硝酸處理其本身獲得； 叠氮法），磺酸半酯之酐，例如磺酸低烷基半酯（可利用 氯甲酸低烷基酯或用1-低烷氣羰基-2-低烷氣基-1,2 -二 氫睹啉；混合〇 -烷基碩酸酐法），二鹵化尤為二氯化酐的 磷酸（例如用磷醯氯處理相關酸獲得，磷醯氛法），其它 磷酸衍生物之酐（例如彼等可用苯基-N-磷醯胺氮酸酯或 由烷基磷酸醯胺在磺酸酐及/或消旋-還原添加物如N-羥基苯駢三唑之存在下，或在氣基膦酸二乙基酯之存在 下反應獲得）或磷酸衍生物之酐，或有基酸之酐，如有 機_之混合酐（例如由未經取代或取代的低烷-或苯基低 烷羧酸鹵化物，例如苯基醋酸，特戊酸或三氟醋酸氣處 理相關酸獲得；混合羧酸酐法）或有機磺酸之酐（例如用 適當之有機磺酸鹵化物，如低烷-或芳基例如甲烷-或對-甲苯-磺醯氮處理相關酸之鹽，如鹸金屬鹽獲得； 混合磺酸酐法），及亦或對稱酐（在碩二醯亞胺或1 -二乙 基胺基丙炔之存在下縮聚相關酸獲得；對稱酐法）。 k當之環醯胺，尤為具芳香性質之五-園二氮雜環之 醯胺，如具眯唑之醯胺，例如眯唑（例如，用N , N 1 -羰基 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9,20,000 ----------------^------裝！-----玎------( (請先閲埼背面之注悉事嘈再塡寫本頁) : Λ6 _Β6_ 五、發明説明（54 ) (-"間-背面之注念事項再塡寫本頁)

二咪唑處理相關酸獲得；眯唑法），或吡唑，例如3 , 5 -二甲基吡唑（例如利用乙醯基酮處理酸酐獲得；吡唑烷 法）。 J 經濟部中央標準局s工消费合作社印製 如所提，可用作醯化劑之羧酸衍生物亦可於其位形成 。例如，N，Ν’二-羥取代之脒酯可於原位將式III起始物 質及作為式I I之醯化劑之混合物在適當之Ν , Μ ’ -二-取代 磺二醯亞胺例如Ν , Ν '-環己基磺二醯亞胺之存在下，例 如在適當鹼如三乙胺之存在下反應。亦可在待醯化之式 III之起始物質之存在下形成作為醯基化劑之胺基或醯 胺基酯，由相關酸及胺基起始物質之混合物在Ν,Μ’-二-取代碩二醯亞胺例如Ν,Ν' -璟己基磺二醯亞胺，及Μ -羥 基胺或Ν -羥基醯胺例如Ν -羥基琥珀醯亞胺之存在下，若 適當在適當鹼，例如4 -二甲基胺基吡啶之存在下反應。 亦可於原位與化合物（Ν,Ν,Ν',Ν' -四烷基级（uronium)， 如六氟磷醆〇-苯駢三唑-1-基N，N，M'，N' -四甲基级（ uroniuin)最後，可由院基隣酸醯胺如六甲基憐酸三醯胺 ，在磺酸酐如4 -甲苯磺酸酐之存在下，與鹽如四氟硼酸 鹽例如四氟硼酸鈉，或與六甲基磷酸三醯胺不同衍生物 如六氟苯駢三唑-1 -基氣基-參（二甲基胺基）辚，以於消 旋-還原添加劑如N -羥基苯駢三唑之存在下較佳，於原 位反應産生式II羧酸之磷酸酐。 式III化合物中參與反應之胺基，以攜帶至少一値反 應性氫原子較佳，尤其當與其反應之羧基是反應形時； -5 6 - 81.9.20,000 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 經濟部中央標準局8工消费合作社印製 2134^" 五、發明説明（55 ) 然而其本身亦可洌如與亞磷酸鹽反應衍得，例如二乙基 氣亞磷酸鹽，1,2 -伸笨基氯亞磷酸鹽，乙基二氨亞磷酸 鹽，伸乙基氣亞磷酸鹽，四乙基焦亞磷酸鹽，此種具一 値胺基之化合物之衍生物亦是，例如，一種胺基甲酸鹵 化物，參與反應之胺基由鹵羰基取代，例如氣羰基》産生醯胺鍵之縮聚作用可以其本身已知方法進行，例 如述於下述標準操作中，如 "Houben-Weyl， Methoden der organischen Chemie", 4th edition, Volume 15/Π (1974), Volume IX (1955), Volume Ell (1985), Georg Thieme Verlag, Stuttgart, "The Peptides" (Editors E. Gross and J. Meienhofer), Volumes 1 and 2, Academic Press, London and New York, 1979/1980, or M. Bodanszky, "Principles of Peptide Synthesis", Springer-Verlag, Berlin 1984. 游離羧酸與相關胺之縮聚作用以在習用縮聚劑之存在 下進行較佳，習用縮聚劑例如，硪二醯亞胺，例如二乙 基二丙基-，N -乙基- N’-(3 -二甲基胺基丙基）碳二酿 亞胺，或尤為二環己基磺二醯亞胺，亦適用之鑛基化合 物，例如羰基咪唑，1，2 -噁唑啉化合物，例如3 ’ _辑酸 2 -乙基-5-苯基-1,2 -噁唑啉及過氣酸2 -第三-丁基—5-甲 基異噁唑啉，或適當的酷基胺基化合物，例如2 -乙氣基 -1-乙氣签羰基-1，2-二氫_啉，（N，N，N，，N ’ -四院基银 ' (uronium),如六氟磷酸〇-苯駢三唑_卜基N，N，N，，N，_四 甲基级（uronium),亦或活化的磷酸衍生物，例如二苯 基磷醯基叠氮，二乙基磷醯氟，苯基N-苯基磷醯胺基氛 酸鹽，貳U-氧基―3—噁唑烷基）磷醯氮或卜六氟苯駢三 -5 7 -

Afi B6 (諳先閲讀背面之注念事項再塡寫本頁) ,裝. 訂 本紙張糾巾關家料（CNS) 4祕咖x 297 81.9.20,000 : Af； ____B6_ 五、發明説明（56 ) 唑-1 -基氣基-參（二甲基胺基）燐。 類似上述式I I羧酸酯聚合反應反應類型之方式，可以 將具有終端磺醯基之式Ϊ I磺酸與式1 1 ί化合物反應得到 相關的式I b磺醯胺。 例如，可使用活化磺酸酯，例如相關芳基酯，尤為硝 基取代之芳基酯，如苯基酯，亦可使用呈鹼金靥醯胺形 之式lb胺組份，苯胺醯胺銷，或呈含氮雜環之鹼金靥鹽 形式，如吡咯納 亦可使用反應性酐，例如，相關之對稱酸酐（例如可 由烷基磺酸銀鹽與烷基磺醯氣反應獲得），或以不對稱 酸酐較佳，例如與無機酸之酐，如磺醯鹵，尤為磺醯氣 (例如可由無機酸氯化物，例如硫醯氯，硫醯氣或五氯 化磷處理相關酸獲得），與有機酸（例如可用羧酸鹽和驗 金屬鹽，類似上述製備混合酐之方法處理磺醯鹵獲得） ,或疊氮（例如可自相關磺醯氯與畳氪納利用相關醯阱 並用亞硝酸處理本身獲得，類似上述叠氮法）。 若需要，加有機鹼，例如具有大容積基之三低烷胺， 例如已二異丙胺，及/或雜環鹼，例如，4 -甲基胺基吡旋 (SAti?-;;',·'背面之;±*事項再填寫本頁) .裝. 訂. 作 聚 縮 之 胺 關 相 與 胺 醯 環 性 。應 佳反 較或 啉酐 啡性 ΡΙϋ 基反 甲 ， Ν-酯 以化 或活 經濟部中央標$8工消费合作社印製 三 一 如之 。 例鹼者 ，機述 行有所 進述酸 下上羧 在或離 存，游 之胺對 驗丁如 機三 ， 有或劑 在胺聚 常乙縮 通三用 用如使 胺 基 要 需 若 例 可 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.20,000 經濟部中央標準局8工消費合作社印製 2134^^' _B6_ 五、發明説明（57 ) 酸酐與胺之縮聚作用可於無機磺酸鹽之存在下進行， 例如銨或鹼金屬磺酸鹽或碳酸氣鹽，如碩酸或磺酸氫納 或鉀（一般與硫酸鹽一起），磺醯鹵之反應，如磺醯氣， 在氫氣化物之存在下進行，例如鹼金屬氫氧化物，如氫 氧化納或氫氣化鉀。 羧醯氣，例如自式I I之酸衍得之氯磺酸衍生物，與相 關胺縮聚，以於有機胺例如上述三-低烷基胺，或雜環 鹼之存在下進行較佳，若適當在硫酸之存在下進行。 縮聚作用以於鈍性對質子惰性（以非水性較佳）之溶劑 或溶劑混合物中進行較佳，例如於羧胺中，例如甲醛胺 或二甲基甲醯胺，鹵化烴中，例如二氣甲烷，四氣化碩 或氮苯，酮中例如丙酮，環醚例如四氫呋喃中，酯例如 醋酸乙酯中，或腈例如乙腈中，或其混合物中，若適當 於減或升溫下，例如溫度範圍約-4 Q °C至約+ 1 Q Q °C ,以 約-1Q°C至約+ 50 °C較佳，毋需鈍氣或在鈍性.氣氛下進行 ，例如氮或氬氣氛。 水性溶劑例如醇性溶劑，如乙醇，或芳香性溶劑，例 如苯或甲苯，亦可使用，當存在鹼氫氧化物作為鹼時， 適當時亦可加丙酮。

縮聚作用亦可依據已知稱為固相合成法之技術進行， 其由R.梅瑞非所發展，述於例如Angew·Cheπl·97,801-812(1985) .Maturwissenschaften 17,2 5 2-258(1984)或 於 R.A.赤P 夫頓(Houghten),Proc.Natl.Acad.Sci.USA -5 9 - 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.20,000 -----------------{------裝-------訂 (清先閲·-背面之注念事項再塡寫本頁) 2l34 A6 B6 五、發明説明（58 之多 護或 HU 一1311 侮1 基一 護之 保述 由所 中中 物 f 合法 化方 I 據 式依 之 -基當 能適 官若 護 ， 保離 有釋 具之 得基 所能 官 於 或 者 應 反 與 參 除 基 能 官 中 質 物 始 起 之 行 @ 進 V 法 b I 方法式 種方 備 製 之 鍵 胺 醯 V 及 相 互 外 者 (諳％閲冶背面之注意事項再場寫本頁) 反由 。其酸 護及羧 保胺之 基離II 護游式 保，若 由物 ， 立生法 獨衍方 性用 應使 反之 其用 及作 應酸聚 反羧縮 法離及 無游以 下，物 件基生 條護衍 應保性 反 應 I 式 式自 ，述 代所 取中 者a) IV法 式方 之 及 與方 確之 ，鍵 代胺 取醯 者産 V 生 式始 由開 物物 合 合 基II η 胺 之多 護或 伢種 基一 護之 保述 由所 中中 物 f 合法 化方 I 據 式依 之 ， 基當 能適 官若 護 ， 保離 有釋 C ,具之 同得基 目 Vf bb -Kr 1"铺 法 官 外 者 應 反 法 無 下 行ί V件 進(f及條 法C)VI應 方法式反 種方 於 中 }質 生物 産始 之起 鍵之 胺II 醯/ 基 能 官 或 者 應 反 與 參 除 由 立 獨 相 互 基 舊 護 反由 其酸 及羧 胺之 隹 I 離 I 游式 ,若 物 -生法 衍方 性用 應使 反之 其用 及作 酸聚 羧縮 離及 游以 ，物 基生 護衍 保性 應 乂 I裝. 訂 經濟部中央標準局β工消费合作社印製 I 式 式自 ，述 代所 取中 。 者a)同 VI法相 式方法 之 及 代 取 者 與 確 方 之 鍵 胺 醯 産 VI生 式始 由開 物物 合 合 化化 基II 胺f 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4*見格（210 X 297公釐） 81.9.20,000 21345'^ 五、發明説明（59 ) 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 之多 或 C 反由 之多 於 反由與方 亦 0 ^ ^ 0 M- 0 0 ^ 0 ^ 或。其酸ipu 如 保種 應保及羧 保種 者護及羧ία 例 si 反基胺之 ^ 0 0 0^^^ , SM之 與IM離Ilfir護之 反基離TluIr物 者 産 t〇T 保述 參保游式ΙίΞί保述 與護游式ΜΙ®生 ί 生 者産 由所 除由，若CXM 由所 參保，若I1U 衍 中中 ，立物，hi 中中 除由物， ㈡ 性 物f)基獨生法 & f 物f),立生法 應 合法 能相衍方 合法 基獨衍方 反 化方 官互性用：" 化方 能相性用” 4 之 1 據 ，，應使 MHI 據 官互應使 bb 物 式依 中外反之 UII式依 ，，反之MH合 之， 質者其用 ^ 及 之， 中外其用丨1 化 基當 ：物應及作 UI 基當 ：質者及作纟及 X 能適 Μ 始反酸聚II式 能適 物應酸聚1;11式 官笤 Μ 起法羧縮式自 官若 Μ 始反羧縮II式 之 護， U 之無離及，述 護， U 起法離及式自 基 保離。ατχ下游以代所 保離 cf 之無游以，述 胺 有釋行ifr及件，物取中。有釋行Irx 下，物代所 有 具之進 ίΙΙ條基生者a)同具之進丨及件基生取中 。具 得基法d)VI應護衍II法相得基法e)x 條護衍者a}同種 所能方法式反保性VI方法所能方法式應保性 X 法相此 官種方 於 應式與方 官種方 反 應式方法 -----------------f------裝--1----訂 (請乇閲^背面之注意事項再塡寫本頁) 本紙張尺茂適用中國國家標準（CNS)甲4峴格（210 X 297公釐） 81.9.20,000 1345 Λ6

Bfi 五、發明説明（60) f請也閲，.!(背面之注念事項再塡寫本頁) 是一種異氟酸鹽，其中參與反應之胺基己經過修飾以形 成異氮酸基，在後項狀況中，僅可得到反應形成於醯 胺基之氮原子上攜帶一個氫原子之式I化合物^ 所得具有保護官能基之式I化合物中由保護基保護之 官能基之釋離，若適當，依據方法f )中所述之一種或多 種方法進行。 方法f )(係護基之去除） 去除不為式I化合物所需终産物之.保護基，例如羧基 ，羥基氫硫基及/或磺基-保護基，以其本身已 知之方式進行，例如利用溶劑分解，尤為水解，醇解或 酸解，或利用還原作用，尤為氫解，或利用其它還原劑 ，亦或光分解，分次或同時進行，若適當，亦可始用酵 素法，保護基之去除掲述於，例如於前文所述之標準操 作中有關”保護基”之文段中。 例如，經保護之羧基，例如第三-低烷氣羰基，低烷 氧羰基，於2 -位經三-經取代之甲矽烷基或於1-位由低 烷氣基或低烷硫基取代，或未經取代或取代之二苯基甲 氣羰基，可經適當酸，如甲酸，氫氣酸或三氟醋酸處理 轉化成游離羧基，適當時添加親核性化合物，如酚或苯 經濟部中央標準局S工消費合作社印製 游下羰亞 解在氣二 氫存苄連 如之基屬 例媒硝金 用觸4-鹼 利 耙 如由 可如 ，如 基，基例 幾媒羰 ， 基觸氧基 氣化苄羧 ί卞氫之離 的屬代游 代金取成 取鹼經化 或在當轉 代氫適原 取用，還 經，外藉 未是此可 。卽 。亦 醚，理， 甲離處基 本紙張尺度適用中國國家棣準（CNS)甲4規格（210 X 297 ) 81.9.20,000 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 ： ΒΓ) 五、發明説明（61 ) 硫酸鹽如連二亞硫酸納處理，或用還原金屬如鋅，或還 原金屬鹽如鉻（I U鹽，例如氣化銘（[[)處理，通常在氫 供體之存在下進行，此氬供體加上金屬能産生初生氫， 如酸，尤為適當之酸，如低烷羧酸，未經取代或例如由 羥基取代，例如醋酸，甲酸，乙醇酸，二苯基乙醇酸， 乳酸，扁桃酸，4 -氯扁桃酸或酒石酸，或醇或硫醇，以 添加水較佳。藉還原金屬或金屬鹽處理，如上述，2 -齒 -低烷氣羰基（若適當，2-溴-低烷氣羰基轉化成2-碘-低 烷氣羰基後）或芳醯基甲氣羰基亦可轉化成游離羧基， 芳醯基甲氧羰基亦可經親核（以鹽形成較佳）試劑，如硫 酚鈉或碘化鈉處理而斷裂。2-(三-取代的甲矽烷基）-低 烷氧羰基，如2-三-低烷基甲矽烷基-低烷氧羰基，亦可 經産生氟陰離子之氬氟酸之鹽處理，如鹼金屬氟化物例 如氟化鈉或鉀，適當時在大環聚醚（"冠醚之存在下進 行，或用有機四级鹼之氟化物，如氟化四低烷基銨，或 氟化三-低烷基芳基低烷基銨，例如，氟化四乙基銨， 或氟化四丁基銨，在對質子惰性之極性溶劑存在下處理 ，如二甲基亞硪或Ν,Ν -二甲基乙醯胺，轉化成游離羧酸 。以有機甲矽烷氧基羰基形式保護之羧基，如三低烷基 甲矽烷氧基羰基，例如三甲基甲矽烷氣基羰基，可以習 用方式如溶劑溶解游離，例如用水，醇或酸，亦或氯化 物處理，如上述。酯化之羧基亦可酵素游離，例如由酯 酶或適當之胜肱酶；例如酯化之精胺酸或溶胺酸，如溶 -6 3 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規恪（210 X 297公釐） 81.9.20,000 -----------------f------裝——-----玎 f請t閲-、背面之注意事項再塡寫本頁) 經濟部中央標準局Β工消費合作社印製 五、發明説明（62 ) 胺酸甲基酯可利用胰蛋白酶游離。保護呈内酯形式之羧 基，如呈y -内酯之形式，可在含氫氣化物之鹼存在下 水解游離，如鹼土金靨氫氣化物或，尤為鹼金靥氫氣化 物，例如N a Ο Η , Κ Ο Η ,或L i G Η ,尤為L i Ο Η ,相關受保護之羥 基可同時游離。 受保護之胺基可以本身已知之方式以及，依據保護基 之形式，以各種方式游離，以由溶劑溶解或還原較佳， 低烷氣羰基胺基，如第三-丁氧羰基胺基，可在酸例如 礦酸，例如氫鹵酸如氫氯或氫溴酸，尤以氫溴酸之存在 下，或在硫酸或磷酸之存在下，以氫氛酸較佳，在極性 溶劑如二噁烷中斷裂，2-_ -低烷氣羰基胺基（若適當， 在2-滇-低烷氧羰基胺基轉化成2-碘-低烷氧羰基胺基後 ),芳基甲氣基羰基胺基或4 -硝基苄氣羰基胺基可由例 如用適當之還原劑，如鋅在適當羧酸如水性醋酸之存在 下斷裂。芳醯基甲氣羰基亦可經親核（以鹽形成較佳）試 劑，如硫酚鈉或碘化鈉處理而斷裂^未經取代^經取代 之二苯基甲氧羰基胺基，第三-低烷氧羧基胺基或2-(三-取代的甲矽烷基）-低烷氣羰基胺基，如2-三-低烷基甲 矽烷基-低烷氧羰基胺基，可由適當酸如甲酸或三氟醋 酸處理游離，未經取代或經取代之苄氣基羰基胺基可例 如利用氫解方式游離，即是在適當之氫化觸媒如把觸媒 之存在下用氫處理，以於極性溶劑中，如二-烷基低烷 酿基醯胺，例如二甲基甲醯胺，醚，如環醚例如二噁烷 -6 4 - (請也間-背面之注念事項再塡寫本頁) 丨裝- 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.20,000 __ 五、發明説明（63 ) (諳"閲"背面之注念事項冉填寫本頁) ,或醇，如甲醇，乙醇或丙醇（以甲醇較佳）進行較佳， 未經収代或取代的三芳基甲基胺基或甲醯胺基可例如用 酸如礦酸，例如氫氮酸，或有機酸，例如甲酸，乙酸， 三氟醋酸，若適當在水之存在下處理游離，呈甲矽烷基 胺基形式保護之胺基，可例如由水解或醇解游離，由2 -鹵乙酷基如2 -氛乙醯基保護之胺基，可用硫基尿素在鹼 之存在下，或用硫醇鹽，如硫基尿素之鹼金屬硫醇鹽處 理，接著由溶劑分解，如醇解或水解所得之取代産物而 游離，由f-(三-取代的甲矽烷基）-低烷氧羰基，如2-三 -低烷基甲砂烷基-低烷氧羰基保護之胺基，亦可經産生 氟陰離子之氫氟酸之鹽處理轉化成游離胺基，如上述有 有關受保護羧基之游離中所示。同樣的，甲矽烷基，如 三甲基甲矽烷基，直接結合於雜原子，如氮，可由氟離 子去除。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 呈昼氮基保護之胺基可例如由還原作用轉化成游離胺 基，例如在氫化觸媒如氣化鉛，鈀或雷尼（Raney)鎳之 存在下用氫氫化，利用氫硫基化合物還原，如二硫異赤 絲藻醇或氫硫基乙醇，亦或用鋅在酸如醋酸之存在下處 理。觸媒性氫化作用以於鈍性溶劑中進行較佳，如氫化 烴，例如二氣甲烷，亦或水或水與有機溶劑如醇或二噁 烷中，於約2 (TC至2 5 °C進行，亦或冷卻或加熱。 由適當醯基，三-低烷基甲矽烷基或由未經取代或經 取代之1 -苯基低烷基保護之羥基或氫硫基可類似相關受 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4峴格（210 X 297公釐） 81.9.20,000

Afi Β6 2134Γ»" 五、發明説明（64 ) 保護之胺基游離。由2 , 2 -二氯乙醯基保護之羥基或氫硫 基可例如由鹼性水解游離，由2 -氧雜或由2 -硫雜脂族或 環脂族烴基保護之羥基或氫硫基可由酸解游離，例如用礦 酸或強羧酸例如三氟醋酸處理。由吡啶基二苯基甲基保 護之氳硫基可例如由汞（II)鹽在PH 2-6或由鋅/醋酸或 電解還原游離；由乙醯胺基甲基或由異丁醯基醯基甲基 保護之氫硫基可例如與汞（II)鹽在PH2-6反應游離；由 2 -氮乙醯胺基甲基保護之氫硫基可例如由1-六氫吡錠基 硫基羧醯胺游離；由S -乙基硫基，S -第三-丁基硫基及S 磺基保護之氫硫基可例如由用硫酚，硫乙二醇酸，硫酚 鈉或1,4 -二硫異赤絲藻醇行硫醇分解游離，兩値羥基或 相近的胺基及羥基，一起利用二價保護基保護，以例如 利用由低院基單-或二-取代之亞甲基，如低亞烷基例如 二亞丙基，亞環烷基例如亞環己基或亞苄基保護較佳， 可用酸性溶劑分解游離，尤在礦酸或強有機酸之存在下 。三-低烷基甲矽烷基同樣的可由酸解去除，例如利用 礦酸，以清氟酸較佳，或強羧酸。2 -鹵低烷氧羰基可由 上述還原劑去除，例如還原金屬，如鋅，還原金屬鹽， 如鉻（I I )鹽，或由硫化合物去除，例如連二亞硫酸納或 ,以硫化鈉及二硫化碳較佳。酯化的羥基，例如低烷醯 氣基，如乙醯氣基，亦可由酯酶游離，醯基化之胺基可 由例如適當胜肽酶游離。 呈磺酸酯或磺醯胺形式保護之磺基，例如由酸水解游 -66- 本紙張尺度適用中國國家桴準（CNS)甲4規格（210 X 297公發） -----------------^------裝-------訂------{ f凊t間·-背面之注-事^再塡寫本頁) 經濟部中央標準局R工消費合作社印製 81.9.20,000 Λ 6 Β6 2134^ 五、發明説明（65 ) 離，例如在礦酸之存在下，或以鹼與水解較佳，例如用 齡金屬氫氣化物或鹼金靥磺酸鹽，洌如碩酸納。 游離受保護官能基之溫度以-8 ϋ至1 Q 0 °C較佳，以-2 0 至5 0 °C尤佳，例如自1 〇至3 5 °C ,如室溫之範圍。 若存在數個受保護官能基，若需要，選擇一次可去除 一個以上此種基之保護基，例如由酸解，如用三氟醋酸 處理，或用氫及氫化觸媒，如把/碩觸媒處理。相反的· ，亦可選擇基使其不同時去除，但以所須次序去除，得 到相關之中間物。 另外之方法措施 在另外之方法措施中，若適宜進行，起始化合物中未 參與反應之官能基可呈未保護或保護之形式，例如其可 由一或多値上述方法a)中之保護基保護，保護基可保留 在終産物中或其所有或一些可依據上述方式f)中之方法 之一去除。 具有至少一個鹽形成基之式I化合物之鹽可以其本身 已知之方法産生。例如，例如具有酸性基之式I化合物 之鹽可以，例如用金屬化合物，如適當有機羧酸之鹼金 屬鹽，例如2 -乙基己酸之鈉鹽，用有機鹼金屬或鹼土金 屬化合物，如相關之氫氧化物，碩酸鹽，如氫氣化物， 碳酸或羰酸氫之納或鉀鹽，用相關鈣化合物或用氨或適 當有機胺處理形成，以使用化學計量之量或僅少量過量 之鹽形成劑較佳。式I化合物之酸加成鹽以習用法獲得 -6 7 - 衣紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4現格（210 X 297公釐） (請电閲功背面之注念事項再塡寫本頁) —裝. 訂 經濟部中央標準局员工消費合作杜印製 81.9.20,000

五、發明説明（66 ) 經濟部中央標準局8工消費合作社印製 ，例如用適當酸或陰離交換劑處理獲得。含酸或鹼性鹽 形成基，例如游離羧酸基及游離胺基之式I化合物之内 鹽可例如利用弱鑑中和鹽如酸加成鹽至等電點，或用離 子交換劑處理形成。 鹽可由習用法轉化成游離化合物，金屬及胺鹽，例如 用適當酸或酸離子交換劑處理，酸加成鹽，例如用適當 鹸或鹼離子交換劑處理。 立體異構混合物，即，非對映異構物與對映異構物之 混合物，例如，消旋混合物，可以其本身已知之方法由 適當分離法分離成相關異構物。例如，非對映異構物混 合物可由分餾結晶劑配分等等分離成値別之非對映 異構物。在轉化旋光對映體至非對映異構物後，消旋物 可互相分離，例如與旋光活性化合物反應，例如旋光活 性酸或鹼，藉^用覆蓋旋光活性化合物之柱上層析或由 酵素法，例如儘兩値對映異構物之一選擇性反應《可於 起始物質之一之時期或當已獲得式I化合物本身時進行 分離。 在一種可得之式I化合物中，其中羥基結合於接近攜 帶尺2 -CH2 -磺原子之磺原子，藉引入如上方法a)下所 述之保護基將游離羥基轉化成經保護之羥基，例如可轉 化成酯化羥基，例如轉化成低烷醯氣基，如乙氣基，進 行酯化作用類似方法a )下所提及縮聚形成醯胺，羥基反 應替代胺基組份。此反應類似方法a )下所提及之條件下 -6 8 - (埼"閲"背面之注念事項再填寫本頁) —裝. 訂 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.20,000 ^134? 五、發明説明（67 ) A6 B6 以 ,醚三 酐環或 酸種及 醋一啶 如如吡 例冽基 ,,胺 酐劑基 基溶甲 II機二 院有如 低於 ’ 用，胺 使基级 尤氣三 ,醯環 佳烷在 較低 ’ 行之喃 進關呋 相氫 成四 形如 胺 烷 低 點 沸 之 物 合 rnb r 應 反 至 °c ο 度 溫 於 〇 > 行 下進 在下 存 P 之30 胺至 ο 乙 1 三為 如尤 取酯 經 ， 可化 基基 胺胺 醯醯 羧或 或化 。 基酯基 胺被羧 ，可離 中基游 物羧成 厶口之化 化式轉 I 形可 式性基 之應之 得反化 可或基 種離胺 一 游醯 在，或 代化 胺 醯單 羧的 生 基 二 或 代單 取或 之 ， 基基 胺醯 级甲 二胺 或基 级烷 一 低 或- 衍基 基烷 醯低 甲基 胺羥 如-例 二 或 基 代 4 R 取 由之 中基 物咐 合 啡 化嗎 I 或 式啉 在啡 述嗎 上硫 如成 ，形 基起 醯一 甲子 胺原 及 氮 R 結由 鍵於 與或 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 子 原 氮 結 鍵 與 形 之 物 生 1 了 逑 上 之 1Π R 基 及胺 啉 bh S' 嗎 或 啉 啡 嗎 硫 成 形 起 代 取 行 進 氮 之 基 胺 之 應 反 待 中 其 如 例 為 劑 試 當 適 之 基 。胺 用醯 作羧 化中 基物 烷合 由化 如 I 例式 ，化 氫基 至烷 合供 結 劑胺 溶醯 性羧 鈍之 於中 可物 烷合 甲化 氮 I 重式 。與 烷基 甲甲 氮亞 重離 如游 例之 » 成 物形 合所 化 ， 氮解 重分 ，中 粉化 細氣 於如 如例 例鹽 , 屬 佳金 較貴 行在 進或 素 ， 酵下 以在 解存 分之 之銅 烷如 甲例 氮屬 重金 。貴 應之 反式 基形 經濟部中央櫺準局R工消費合作社印製 銅 Λί 酸 硫 G 劑 於化1-烷或 行 進 下 在 存 及鹽件sir@ me® 3 Θ 反 3 G . 1 Μ 之 /ί\ 及 提 所 中 件 文 此 在 可 烯 氮 三 I 3 代 取 威 爾 梅 酯 酸 磺 鹵 基 烷 如 例 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（2〖0 X 297公釐〉 81.9.20,000

θ : Μ Bf； 五、發明説明（68 ) 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 彳ε,氫有素基 ，50行基性甲降約，％ €子需物化應 llssii按 011 a如強鹵烷酸sa進離極二在以 原若生酯反 例由-gigaM下曰疋在，«，⑼srm,衍為之 ual酸或.例經烷ts件 X 可烷反°CD»結基性，醇 基ug礦，由或甲W條中，甲代OQJ$α鍵羧應或與 離of由基或代如^之其碘基取Α1伊 B與離反，， 是le如羥代取例h用，或硝 ，ΗΤ,传5游述應鹽 xnll,之取經作一漠，當Gii之上反絶 。中 U 基化經未基 U 代之如腈適0°^ § 處為胺如 或 4 下矮 4 應其走羥酷未，硝 取物例乙若- R 基成级例 反：：遁之酸，酸或:,核合，，，約 t μ或啉酸二 ， b Φ. 物基子化碘酸磺 親化性酮應圍 ，啡離或鹽 合代核酯氬磺苯及isi次tl待丙反範# 基嗎游級性 化取是酸或院如，Ι11->ϊ化如中度±ib竣或化一應 ί 帶別機酸低例代 M X 極例胺溫 I之基轉或反 式播特有溴，，取"基高，醯如佳 式SP啉或氨或 之自基或氫如酸溴-5代有劑甲例 化1ίΑ啡酸，酸 基選離機，例磺如-il一取具溶基 ，°c胺ug嗎離醇離 胺劑。無酸，香素或第有層之甲行0°1IG1硫游與游 醯化物強氣化芳鹵酸在具殼性二進 W 或如之用及將 羧烷合由氫酯或，磺可，子惰或下 Μ 化酸成使以可 具它化自如酸，基烷應如電子踽溫 C 。酯基形可 ，, 與其基選酸磺代甲甲反例其質亞升0°氛為胺起，一用 下 烷，鹵機取如三 -對基或-1氣 化一要之作 f請也閲功背面之注念事項再塡寫本頁) 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（21U X 297公釐） 81.9,20,000

Afi 2134^2 B6 五、發明説明（69) 性衍生物反應例如，羧酸之絶鹽可與f目當於醇之鹵化物 或磺酸酯反應。羧基之酯化反應亦可用習用烷化劑進行 ,例如用重氮甲烷，烷基鹵化物，磺酸酯，梅爾威（ M e e r w e i η )鹽或1 -取代 3 -三氮稀。 上述有關去除羧基保護基之方法之一，或若須要，在 習用反應條件下之驗水解，如〇rg-aniliuin,17th，VEB Deuscher Verlag d e r tiissenschaften,Berlin 1988， 中所提及者，可用以轉化酯化或鼷胺化羧基成游離羧基。 式I化合物中，可使用氨或一级或二级胺行胺基分解 ，將酯化之羧基轉化成未經取代或經取代之羧醯胺基， 可依據習用之反應條件進行胺基分解，如於Organikum， 15th, edition,VEB Deuscher Verlag der Wissenschaften,Berlin(Eas t ) 1976中對此種反應所 提及者。 式I化合物中，存在之游離胺基可醯基化，例如，以 引進所提及之R 1基之一，但氫除外，醯化作用依據方 法a)所述之方法或依據對保護基所述之方法之一進行， 或例如依據 OrganikmlTth.VEBDeuscher Verlag der Wissenschaften,Berlin(Easet) 1988,中所提及之方 法之一進彳1。 所可得之式I化合物中，其中取代基如定義且至少存 在一個游離羥基，另一艄官能基受保護，游離羥基可經 醯基化或酯化，例如R 4及R 5與鍵結氮結原子一起形成 之硫嗎啡啉基或嗎啡啉基處之羥基。 -7 1 - 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（21U X 297公货） -.叫先閲-背面之注念事項再塡寫本頁) .裝_ *1Τ. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 81.9.20,000 21345 i A6 _B(i 五、發明説明（70 ) (清也間"背面之注念事項再塡寫本頁) 醯基化作用可用醯化劑依據方法a )至e )所述之方法或 依據對保護基所述之方法之一進行，或例如依據0 r g*a n i k u m , 17th，VEB Deuscher Verlag der Wissenschaften,Berlin (East) 1988，中所提及之方法之一進行。 酯化作用可用上述烷化劑並於相同反應條件下進行， 例如用重氮甲烷，烷基鹵化物，磺酸酯，梅爾威（Meerwein) 鹽或1-取代3 -三氮烯等等。 式I化合物中，存在的保護基或適當之基R i ,但氫除 外，可依據方法f)所述之方法之一去除，尤其藉水解例 如在鹼如鹼氫氣化物或鹼土氫氣化物，例如氫氣化鈉，或酸如 有機酸或礦酸，例如氫鹵酸如氫氣酸之存在下進行。在習用條 件下進行水解，例如於水溶液或非水溶劑中，尤為醚如 二噁烷中，溫度- 50°C至相關反應.混合物之迴流溫度， 例如〇°C至5G°C,以於保護性氣體，如氬或氮之存在下 進行較佳。 式I化合物中，其中基及R3至少其一是苯基及/ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 或基Bi ，々1及42之一或多個是苯基胺基丙酸，亦可各 苯基如上所示經取代，相關之茉基可選擇性還原，例如 氫化，形成相關之環己基。氫化作用以於胜肽鍵之存在 下允許雙鍵選擇性氫化之觸酶之存在下進行較佳，尤其 是含重金屬氣化物之觸酶，如氣化Rh(III)/Pt(VI),依 據尼許木拉（Nishimura) (S.Nishiiou_ra，Bull.Chera.Soc. J a p a η 3 3，5 6 6 ( 1 9 6 0 ),於適當溶劑中，尤為水，醇，如 -7 2 - 81.9.20,000 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4現格Cuo X 297公货） 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 ΛΓι Q(] 五、發明説明（71 ) 甲醇或乙醇，酯如乙酸乙酯，醚如二噁烷，冽如於甲醇 中，溫度〇至I 5 ϋ °C ,以1 0至5 (TC較佳，例如於室溫，氫 壓自1至5 0粑，例如常壓下進行。 本發明亦有關此種方法形式，其中在任何步驟所得作 為中間物之化合物作為起始物質並進行其餘之步驟，或 於任何步驟停止進行，或在反應條件下形成起始物質或 呈反應性衍生物或鹽之形式使用，或在處理條件下産生 依據本發明方法可得之化合物，進一步於原位處理。使 用造成上述較佳，更佳，極佳，尤重要，最重要，極重 要化合物之起始物質較佳。 Μ割如合物 本發明亦有關含式I化合物之藥劑組合物。 可以使用藥理合用之本發明化合物，例如，製備包含 有效量活性成份加上或混合有意義量之無機或有機，固 體或液體，藥劑合格載劑之藥劑組合物。 依據本發明之藥劑組合物為供經腸，如择用，頰用， 直腸或口服，或經腸外，如肌肉内或靜脈内，投藥至溫 血動物（人類及動物）之組合物，其包含有效量之藥理活 性成份單獨或加上有意義量之藥劑合格載劑，活性成份 之劑量依據溫血動物之物種，體重，年齡及値別狀況， 個別藥物動力因素，待處理之疾病及投藥方法而定。 本發明亦有關藥劑組合物及治療由逆病毒引起之疾病 之方法，例如A I D S ,尤當Η I V-1是病因時，其法中，投用 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公發） 81.9.20,000 ------------------f-----裝——----tr------^ (清也閲功背面之注念事項再塡寫本頁)

Λ6 E?(； 五、發明説明（72 ) 發療有效量之依據本發明之式I化合物，尤其至因上述 疾病之一，尤為A I I) S而需要此種治療之溫血動物，例如 人類，欲投至溫血動物，例如重約7 (}公斤之人類之劑量， 約3毫克至約1 Q克，以約4 0毫克至約4公克較佳，例如 每人每天約30Q毫克至約1.5公克，以分成1至3次個別 劑量較佳，其可為，例如，同樣大小，兒童一般接受成 人劑量之一半。 藥劑組合物包含約1%至約95%之活性成份，以約20% 至約9 0 %較佳。依據本發明之藥劑組合物可為，例如， 呈單一劑型，如呈安瓿，小瓶，栓劑，糖衣丸，錠劑或 膠囊。 本發明之藥劑組合物以其本身已知之方法製備，.例如 ,利用習用溶劑，凍乾，混合，製粒或調製方法。 以使用活性成份之溶液較佳，亦懸浮液或分散液，尤 為等張水溶液，分散液或懸浮液，例如在單含活性成份 或加上載劑例如甘露醇之凍乾組合物之狀況下，可在使 用前産生。藥劑組合物經滅菌，及/或含賦形劑，例如 防腐劑，安定劑，潤濕劑及/或乳化劑，增溶劑，調整 滲透壓之鹽及/或缓衝液，以其本身己知之方法製備， 例如，利用習用溶解，凍乾方法，所提及之溶液或懸浮 液可含增加黏性物質，如羧甲基纖維素納，羧甲基缕維 素，葡聚糖，聚乙烯吡咯烷酮或明膠。 油性懸浮液含習供注射目的之植物，合成或半合成油 -7 4 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4現格（210 X 297公釐） (諳先閲^背面之注念寧項再填寫本頁) -6

T 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 81.9.20,000 經濟部中央標準局8工消费合作社印製 A6

Bf； 五、發明説明（73 ) 作油性組放。特別提出者為液體脂肪酸酯，其含具8至 2 2 (尤為1 2至2 2較佳）之磺原子之長鏈脂肪酸作酸組份， 例如，月桂酸，十三烷酸，肉Μ蔻酸，十五烷酸，棕櫊 酸，十七烷酸，硬脂酸，花生酸，山漭酸或相關未飽和 酸，例如由油酸，反油酸憚Μ-,巴西烯酸或亞油酸，適 當時加上抗氣化劑，例如，維生素Ε，々-胡籮®素或3，5 -二-第三-丁基-4 -羥基甲苯。此等脂肪酸酯之醇組份具 最多6値碳原子，是單-或多-氫，例如單二-或三-氫醇，例如甲醇，乙醇，丙醇，丁醇或戊醇或其異構物 ,但尤為甘醇或甘油。因此可提下列作為脂肪酸酯：油 酸乙基酯，肉Μ蔻酸異丙基酯，棕櫊酸異丙基酯，"拉 巴非爾（Labrafil)M 2375 "(由巴黎，Gattefosse所製造 之聚氣乙烯甘油三油酸酯），"彌格醇（M i g 1 y ο 1 ) 8 1 2 ”（鏈 長自C8至Cu之飽和脂肪酸之三酸甘油酯，由德國Huls A G製造），但尤為植物油，如棉籽油，杏仁油，橄欖油， 蓖麻 注射組合物之製備以習用法在滅菌條件下進行，如引 入安瓿或小瓶及容器之密封條件一樣。 口服投藥之藥劑組合物可合併活性成份及固體載劑， 視需要選擇顆粒化最終混合物，若需要或必要，在添加 適當賦形劑後，處理混合物或顆粒以形成錠劑，糖衣錠 核心或膠囊，或藉製備分散液，以用磷脂較佳，引入小 -7 5 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲.U見格（210 X 297公釐) 81.9.20,000 (請先閲‘讀背面之注意事項再塡寫本頁) .裝. ,βτ. ri5 4 3 MX 2 ΛίΒ( 74 /v 明 説 明 發 五 份 成 性 舌 'vt- 出 釋 可 於 併 份 成 性 。 活中 之劑 量載 制性 控塑 將之 可 散 亦擴 ,其 中使 瓶或 糖例用 蔗，使 -0 , 糖酸糊 乳碟粉 ，或澱 如 \ 如 例及 ， , 劑 劑 糖製合 如素黏 ，維或 劑纖亦 充 ，， 填醇鈣 為糖氫 尤梨酸 ，山磷 劑或或 載醇鈣 之糖三 當露酸 適甘磷 ，如 甲及 膠鈉 耆素 黃維 ，纖 膠基 明甲 ，基 粉羧 澱 ， 薯素 鈐維 或基 米甲 稻基 ，丙 麥羥 小 ， J- 素 b··-維 如纖 基 例 玉 粉海 ， 澱如酸 基，矽 甲鹽如 羧其例 或或 ， 亦酸劑 ，藻滑 粉海潤 澱或 ， 述，劑 上脂節 如瓊調, , 動 劑酮 散烷 崩咯 ，吡 要烯 須乙 若聚 。 .it frj ,逋鉑 或交酸 / ，藻 流 為 尤 劑 形 賦 二濃 乙為 聚尤 或者 \ 用 及可 鈣核 或衣 鎂糖 酸供 脂提 硬衣 如包 , 當 鹽適 其之 或液 酸胃 脂抗 硬可 -用 石 。 滑純 ，溶 酮衣 烷包 咯之 吡中 烯劑 乙溶 聚機 ，有 石當 滑適 > 於 膠 ， 伯鈦 拉化 阿氣 含二 可或 其 \ , 及 液醇 溶二 糖乙 縮聚 乙為 如囊 ， 膠 液 。 溶酯 之酸 劑酞 製素 素維 維纖 纖基 當甲 適基 ，丙 錠基 溶 羥 腸或 備酯 製酸 為酞 , 素 或維 ，纖 液基 如含 劑可 塑囊 增膠 種充 一 填 及乾 膠 〇 明囊 由膠 或閉 亦密 9 f R軟 膠之 充成 填組 乾醇 之糖 成梨 組山 膠或 明油 由甘 f請先閲"背面之注"事項再場寫本頁) 丨裝· 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 如 ，油 劑當當 合適適 黏若於 ， ， 散 糖及懸 乳，或 如鎂於 劑酸溶 充脂以 填硬份 與或成 如石性 例滑活 , 如 ， 份劑中 成動囊 性滑膠 活或軟 之 \ 〇 狀及劑 粒，定 顆粉安 呈澱加 ，劑 醇錠 二至 乙加 聚可 態素 液色 或或 油劑 蠟色 石箸 油劑 肪菌 脂抗 RN χί 如或,\ 佳及 較劑 中定 劑安 形加 賦可 性亦 本紙張尺度適用中國國家標华（CNS)甲4規格（210 X 297 W釐） 81.9.20,000 2134 AG Bf； 五、發明説明（75 ) 或糖衣塗衣及膠囊殼，例如供分辨目的或顯示不同劑量 活性成份。 做為藥劑組合物尤佳者為由磷脂安定劑活性成份，以 供口服較佳，含 a )具下式之一種磷脂或多種磷脂

R ^― 〇 _ A CH22l -CH I 3ch,

·0—R

B

-O

L〇_(CnH2n)_^R (A) Ιθ 經濟部中央標準局B工消費合作社印製 其中Ra是Cio- 20醒基，Rb是氮或Cl〇- 2〇醒基，Ra ， ^及^各為氫或^- 4烷基，n是2至4之整數，若 需要 b) —種其它磷脂或多種其它磷脂 c )其它活性成份 d)—種藥劑合格之載劑液體及，若需要，其它之賦形劑 及/防腐劑β 此種分散劑之製備法如下：組份a)及c)或a),b)及c )之溶 液或懸浮液，以a )及b )重量比自2 0 : 1至1 : 5 (以5 : 1至 1: 1較佳）較佳，用水稀釋轉化成分散液，去除有機溶 劑，例如由離心，凝膠過濾，超過濾或，尤藉透析，例 如切線透析，以對水較佳，所得之分散液，以於添加賦 形劑或防腐劑後較佳，若需要，添加藥劑合格缓衝劑如 ------------------f-----裝！----，玎------遂 I (請先間*;:?背面之注念事項再塡寫本頁) 本紙張又度適用中a國家標準（CNS)甲4現格（210 X 297公釐） 81.9.20,000 2ΐ_34Λ，.’ α(； _Be；_ 五、發明説明（76 ) (-;t閲-、背而之注念事項再塡寫本頁) 磷酸鹽或有機酸，（純或溶於水中），如醋酸或檸檬酸調 整可用之P Η值，以P Η 3至6較佳，例如Ρ Η <1至5 ,若不具正 確之活性成份之濃度，經濃縮，以活性成份濃度2至3 0 毫克/毫升較佳，尤為至20毫克/毫克，濃度以依據 上述最後所提去除有機溶劑之方法進行，尤藉超密度， 例如使用適當裝置進行切線透析及超過濾。 藉磷脂安定之分散劑，可依據至少在最後數小時在室 溫安定之方法製備，組成量成份可再製且無毒害，因此 尤適於口服投藥至人類。 分散劑中所得粒子之大小可變，以自約1 · 〇 X 1 〇 — 3至 約1.0Χ 10-s m較佳，尤自約10 — 7至約2 x m。 式I之磷脂之命名法及碳原子之數目依據Eur.J.of Biochem.79, 11-21(1977) "Nomenclature of Lipids" by the IUPAC-IUB Commission on Biochemical Nomenclature (CBN)(sn -命名，立體特異性計數）e 式A之磷脂中，1^及1^各代表C10_ 2〇醯基，以具 有偶數磺原子之直鏈C10 — 2Q烷醯基或具有雙鍵及偶數 石黄原子之直鐽c 10- 20院醯基較佳。 經濟部中央標準局S工消費合作社印奴 具有偶數磺原子之直鍵c 10 - Μ烷醯基R A及R B為例 如，正-十二烷醯基，正-十四烷醯基，或正-十八烷醯 基。 具有雙鍵及偶數磺原子之直_C10- 20烷醯基之RA及

Rb為例如，順式，6-反式-，9 -順式或9 -反式-十二 81.9.20,000 本紙張又度適用中國國家標苹（CNS)甲4規格Uio X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 213 4 Γ·' 五、發明説明（77 ) 烯醯基，-十四烯醯基，-十八烯醯基或二十烯醛基，尤 以9 -順-十八烯醯基（油醯基）。 式Α之磷脂中，η是2至4之整數，以2較佳，基式 -(C η Η 2 η )-為分枝或不分枝伸烷基，例如 1 , 2 -伸乙基， 1，1 , -，1，2 ,-或 1 , 3 -伸丙基或 1 , 2 - , 1 , 3 -或 1 , 4 -伸 丁基， 1 , 2 -伸乙基（η = 2 )較佳。 式Α之磷脂為，例如，天然發生的腦磷脂，其中R a ,1及1各為氫，天然發生的卵磷脂，其中Ra，Rb及 Rc各為甲基，例如來自大豆，牛腦，牛肝或雞蛋，具不 同或相同醯基Ra及Rb之腦磷脂或卵磷脂，或其混合物。 以合成的，具不同或相同醯基及Rb之大致純的式 A之磷脂較佳。 "合成的”式A之磷脂定義磷脂，有關1^及1^具有均 質組成。此種合成磷脂以如下定義之腦磷脂或卵磷脂較 佳，其醯基Ra及Rb具有定義的構造，得自純度大於約 95 %之定義脂肪酸。RA&Rb可為相同或不同，飽和或 未飽和。Ra以飽和較佳，例如，正-十六烷醛基，Rb 以未飽和較佳，例如9 -順-十八烯醯基（油醯基）。 ”天然發生的"式A之磷脂定義磷脂，有關R A及R b不’ 具有均質組成，此種天然磷脂同樣為腦磷脂或卵磷脂， 其醯基R A及R b具構造無法定明，得自天然發生之脂肪 酸混合物。 "大致純的’'磷脂定義式A磷脂純度超過7 I) % (以重量 -7 9 - Λ 6 Β6 (請"閲治背面之注意事項再塡寫本頁) -裝. 訂. 本紙張尺Jt適用中园國家標準（CNS) T *1現格（210 X 297公釐、) 81.9.20,000 A6 Βί； 五、發明説明（78 ) (請先閲-背面之注-事項再塡寫本頁) 計），可用適當分析法測定，紙上色層分析法。 較佳者為合成的，大致純的式A之磷脂，其中R A是 具有偶數磺原子之直鏈Cm - 2〇烷醯基，Rb是有雙鍵及 偶數碳原子之直鏈C ίο - 2◦烷醯基。Ra，Rb及Rc各為 甲基，η是2。 尤佳之式Α磷脂中，RA是正-十二烷醯基，正-十四 烷醯基，正-十六烷醯基，或正-十八烷醯基，Rb是9-順式-十二烯醯基，9 -順式-十四烷醯基，9 -順式-十六 烯醯基或9-順式-十八烯醯基，9-順式-二十烯醯基。

Ra ,Rb及Re各為甲基，η是2。 極佳之式Α磷脂是合成的1-正-十六烷醯基- 2- (9 -順 式-十六烯醯基）-3 - s η·磷脂醯基膽鹼，純度超過9 5 %。 較佳的天然的，大致純的式Α之磷脂尤為來自大豆或 雞蛋之卵磷脂（L - ct -磷脂醯基膽鹼）。 括弧内所示之名稱亦供式A之磷脂之醯基使用： 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 9 -順式-十二烯醯基（月桂油醯基），9 -順式-十四烯醯 (肉Μ寇油醒基），9 -順式-十六嫌醒基（棕潤油醯基），6 -順式-十八烯醯基（巖芹油醯基），6 -反式-十八烯醯基（ 巖芹反油醯基），9 -順式-十八烯醯基（油醯基），9 -反式 -十八烯醯基（反油醯基），1 1 -順式-十八烯醯基（異油醯 基），9-順式-二十烯醯基[卡多油蜷基（gadoleoyl)], 正-十二烷醯基（月桂醯基），正-十四烷醯基（肉Μ蔻醯 基），正-十六烷醯基（棕櫊醯基）， 正-十八烷醯基（硬 -8 0 - 81.9.20,000 本紙張尺度適用中國國家棵準（CNS)甲4規格（210 X 297公货） j* ο /'ί ^*· Αΐ) 2l3^__Β6_ 五、發明説明（79 ) f請先閲"背面之注意事項再塡寫本頁) 脂酿基），正-二十院酸基（花生酿基）。 其它較佳酯為具有上述醯基之磷脂酸（3 - s η -磷脂酸） ，如磷脂醯基絲胺酸及磷脂醯基乙醇胺。 溶解度不佳之活性成份亦可成水溶性藥劑合格鹽，如 上述定義。 組份a ) , b )及c )或a )及c )呈脂肪粒狀含於載劑液體d ) 中，數天或數週無固體或固體附劑物如膠粒再生成，且 若適當，過濾後，具上述成份之液體以口服投藥較佳。 載劑液體（1)藥劑合格非毒性賦形劑，例如適於産生等 張條件之水溶性賦形劑，例如離子添加劑，如山梨糖醇 ，甘露糖醇或葡萄糖，或供脂肪粒分散之水溶性安定劑 ，如乳糖，果糖或Μ糖。 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 除水溶性賦形劑外，載劑液體可含可作為藥劑組合物 之乳化劑，潤濕劑或界面活性劑。尤為乳化劑，如油酸 ，脂肪酸多羥基醇酯類之非離子性界面活性劑，如山梨 糖醇酐單-月桂酸酯，-油酸酯，-硬脂酸酯或-棕櫊酸酯 ,山梨糖醇酐三硬脂酸酯或三油酸酯，脂肪酸多羥基醇 酯，如聚氣乙烯山梨糖醇酐單-月桂酸酯，-油酸酯，-硬 脂酸酯或-棕櫚酸酯，三硬脂酸酯或三油酸酯，聚乙二 醇脂肪酸酯，如聚氣乙烯硬脂酸酯，聚乙二醇4 Ο ϋ硬脂酸 酯，聚乙二醇2 Q 0 Q硬脂酸酯，尤為普魯羅尼克（Ρ 1 u r ο II i c ) 型[威多特（Wyandptte)化學公司]或西佩尼克（Synperonic.) 型（ICI)之環氧乙烷/環氣丙烷塊共聚物》 -8 1 - 81.9.20,000 本紙張又度適用中國國家標準（CNS) f 4現格（210 X 297公釐） a6 B6 經濟部t央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（80 ) 較佳之防腐劑為例如抗1乙化劑，如抗隳血酸，或殺 菌劑，如山梨酸或苯甲酸。 iffi始物皙 本發明亦有關新穎起始物質及/或中間物及亦有關其| 備法°所用之起始物質及反應條件以使獲得所示較佳化合 物較佳。 所有起始物質之製備中，不參與特定反應之游離官能 基/可未經保護或呈保護形，例如可由方法a)所提之保 護基保護β此等保護基可於適當時機由方法f )所逑之反 應釋離。具鹽形成基之化合物亦可呈鹽形使用，鹽可於 任何階段被保護或再轉化成游離化合物。 式中，除非不對稱碩原子之立體化學藉選擇相關結合 符號直接定義，不對稱碩原子之構形由選自（S), (R)及 (S , R )之特定構型符號示明。 式II之羧酸或磺酸，或其反應性衍生物，為已知或可 購得，或可依據其本身己知之方法製備。 式III化合物為己知，或可依據其本身已知之方法製 備，例如，可自下式化合物獲得 r-^^COOH r2 MS) HN (XII), Pa -裝 I —-----玎------.¾ (請先間为背面之注意事項再塡寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（2i0 X 297公釐） 81.9.20.000 2134'^ Λ 6 Bfi 五、發明説明（81 ) 其中K 2如對式I化合物之定義，P a是胺基保護基， 尤為低烷氣羰基，如第三-丁氣羰基，或苯基低烷氧羰 基，如苄氧羰基，藉還原形成下式化合物

CHO (XIII), (沆也閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 經濟部中央標準局8工消費合作社印製 其中基如上定義。 進行式XII之胺基酸衍生物還原成相關醛XIII之作用 ，例如還原成相關醇，接著氣化成相關®式X ί 11。 進行還原成相關醇，尤藉氫化相關醯基鹵或上述方法 所提之其它活化羧酸衍生物，式XII化合物之活化羧酸 衍生物尤為與有機羧酸之酐，以鹵甲酸酯者較佳，如氯 甲酸異丁基酯（以由式XII化合物在鹼性胺之存在下，例 如三低烷胺，如三乙胺，於有機溶劑中，如環醚，例如 二噁烷，在溫度-5 Q至8 Q°C ,以0至5 0 °C較佳，反應獲 得較佳），與複合氫化物，如鹼金屬硼氫化物，例如硼 氫化鈉，在水溶液中，存在或不存在上述有機溶劑，在/ 度-50至80 T：(以0至50 °C較佳）下反應，接箸進行氣化所 得之醇，以用選擇性轉化羥基至醛基之氧化劑較佳，例 如，鉻酸或其衍生物，如鉻酸吡錠或鉻酸第三-丁基酯 ，二鉻酸鹽/硫酸，三氣化硫，在雜環鹼之存在下，如 8 3- L紙張又度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 2(J7公釐） Q1 Q 9 n f\CU\ 經濟部中央標準局员工消费合作社印製 五、發明説明（82 ) 吡啶/ S () 3，二-低烷基亞魄如二甲基亞δ®，亦或硝酸， 軟錳礦或二氣化硒，於水，水性或有機溶劑，如鹵化溶 劑，例如二氮甲烷，羧醯胺如二甲基甲醯胺，及/或環 醚如四氫呋喃，存在或不存在鹼性胺，例如三低烷基胺 ，如三乙胺，溫度自-7 0至1 0 () °C ,以-7 (]至5 0 °C較佳， 或自-1 〇至5 0°C ,例如歐洲專利申請案E P - A - 0 2 3 6 7 3 4中 所述。 亦可將式XII化合物直接還原成醛，例如在部份加毒 之把觸酶之存在下氫化，或還原相關胺基酸酯，如乙基 酯，用複合氫化物進行，例如硼氫化物，如硼㈣匕鈉，或 以氫化鋁較佳，例如氫化鋁鋰，氫化三-（第三-丁氧基） 鋁鋰或，尤為，氫化二異丁基鋁，在非極性溶劑中，例 如烴或芳香溶劑，如甲苯，溫度-1 Q 〇至〇 °C ,以-7 0至 -30 °C較佳，接箸反應形成縮胺基P,例如與縮胺基P 之相關酸鹽如縮胺基P氣化氫，在水性溶劑条中，如醇 /水，例如乙醇/水，溫度-2 0至6 0°C (以1 0至3 0 °C較佳） 下反應，所得縮胺基P與反應性ϋ例如甲醛，在鈍性溶 .劑中，例如極性有機溶劑如二甲基甲醯胺，溫度-30至 6 0 °C (以0至3 0°C較佳）下反應，然後與酸反應，例如強 礦酸如氫鹵酸，於水溶液中，適當時存在先前所用之溶 劑，溫度-4 (J至5 () °C (以-1 0至3 0 °C較佳）下反應，胺基酸 與相關羧酸例如乙醇，類似方法b )中縮聚所使用之條件 下反應得到相關酯，例如與無機酸鹵化物，如硫醯氮， -8 4 - A6 B6 (清电閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) -裝. 訂. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4峴格（210 X 297公釐） 81.9.20.000 ry A6 B6 五、發明説明（83 ) 在有機溶劑混合物中，如芳香及醇性溶劑，例如甲苯與 乙醇，溫度-5 Q至5 0°C (以-1 0至2 (TC較佳）下進行。 式X I I I化合物之製備尤以在類似J . 0 r g . C h e m . 4 7 , 3 ϋ 1 6 (1982)，J.Org.Cheni.43, 3624(1978)或 J.Org.Chem.51， 3 9 2 1 ( 1 9 8 6 )中所提之條件下進行較佳。 為合成式I I I化合物，式X I I I化合物然後與反應性四 甲基矽烷，以鹵甲基三-低烷基矽烷較佳，如氣甲基三 甲基矽烷，在鈍性溶液中，例如醚如二乙醚，環醚如二 嚼烷，或酯如乙酸乙酯，溫度-1 〇 〇至5 0 °C (以-6 5至4 0 °C 較佳）下進行，得到下式化合物：

OH XIV) (請先閱-背面之注-事項再塡寫本頁) 丨裝· HN I Pa 訂· 經濟部中央標準局®:工消費合作社印製 其中Re ,R7及R8各為低烷基，例如甲基，其它基如 h述定義，所得化合物在路易氏酸（Lewis acid)如三氟 (匕硼乙基醚酯之存在下，於鈍性溶劑中，尤為鹵化烴， 二氣甲烷，於用水性鹼，例如氫氣化鈉溶液，溫度-3 0 至8 (TC (以0至5 (TC較佳）下處理後，去除保護基，轉化成 _下式之烯烴化合物 h2n

(XV 85 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.20,000 if· «Si 五、發明説明（84 ) 其中ϋ 2如式I化合物中定義，胺基保護基P a再次引 入相關烯烴内，如方法a )對引入胺基保護基所述，尤用 酸酐（在氯化烴中如二氣甲烷）之幫肋下，溫度-50至80 °C (以Q至3 5 °C較佳）進行，得到具下式之經胺基保護之烯烴

(請先閲讀背面之注念事項再塡寫本頁) 經濟部中央標準局Β工消費合作社印製 其中基如上逑定義，雙鍵轉化成環氣乙烷，以使用過 氧化物做立體選擇性轉化較佳，例如過氧羰酸，例如鹵 過苯甲酸，如間-氣過苯甲酸，在鈍性有機溶劑中，以 鹵化氳較佳，如二氣甲烷，溫度-50至60 °C (以-10至25 °C 較佳）進行，若需要，分離非對映異構物，得到具下式 之環氣化物 (R)^〇 ΗΝ (XVII) Pa 其中基如上述定義，加適當之丙二酸二酯，例如丙二 酸二甲酯或丙二酸二乙酯至有關之烯烴内，例如利用鹼 金颶如鈉，在非水性掻性溶劑中，溫度-5 0至8 0°C (以0至 -8 6 - 丨裝· -11. 本紙張尺度適用中囤國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.20,000 A6 ___ B(S_ 五、發明説明（85 ) 3 5 -C較佳），溶液用酸處理，如羧酸，例如檸檬酸，活化 丙二酸二酯之亞甲基，得到具下式之内酯 Ο

HN Pa (XVIII) (請先閲"背面之注念事項再墒寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 其中是低烷氧基，例如甲氧基或乙氧基，其中基 如上述定義，若需要，在其中β2是未經取代或取代之 苯基的化合物中，基轉化成環己基，尤藉氫化作用，以 於貴金屬氧化物之觸媒，例如氣化Rh(III)/Pt(VI)混 合物[依據尼許木拉（N i s h i m u r a )】存在下較佳，以於極 性溶劑中較佳，如醇，例如甲醇，在常壓或高至5粑下 ，以常壓較佳，溫度-2 0至5 Q°C (以1 G至3 5 °C較佳）下進 行，所得之式X V I I I化合物直接或氫化後與引進基R 3 -CH2 -之試劑反應，例如式R3 -CH2 -W,其中R3如對 式I化合物之定義，W為核子遁走離基（neucleofugal leaving group),選自強無機或有機酸酯化之羥基（如 由礦酸，例如氫鹵酸，如氫氯酸，氫溴酸或氫碘酸）或 由強有機磺酸酯化之羥基（如由低烷羰酸，未經取代或 經例如鹵素如氟，或芳香磺酸，例如苯磺酸，未經取代 或經低烷基如甲基，鹵素如溴，及/或由硝基取代，例 如甲烷磺酸，三甲烷磺酸或對-甲苯磺酸），或由叠氮酸 裝- ，11. ‘V' 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公货） 81.9.20,000 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 213¾^ - A6 _B6_ 五、發明説明（86) 酯詁之羥基（尤為溴化物），在非水性極性溶劑中，鹼金 屬存在下，如納，溫度-5 G至8 ϋ °C (以ϋ至3 5 °C較佳）進行 ,得到下式化合物

Pa 其中基如上述定義，式XIX化合物水解並去羧基，例 如利用鹸如鹼金屬氫氣化物，例如氫氣化鋰，溫度-5 0 至8 0°C (以Q至3 5 °C較佳），於有機溶劑中，例如醚，如 二甲氧基乙烷中水解，接箸在鈍性溶劑中加熱，以烴較 佳，例如芳香烴如甲苯，至溫度4 Q至1 2 G°C (以7 Q至1 (3 0 °C 較佳）去羧基，得到下式化合物.

其中基如上述定義，所得之（R , s, s)-及（s，s, s)-異構 物由柱層分離，（R，s,s)進一步使用，為打開内酯環， 與鹼反應，如鹸金屬氫氣化物，例如氫氣化鋰，在鈍性 溶劑中，例如醚，如二甲氣基乙烷進行，得到下式化合 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.20,000 -----------------{ ------裝-------訂------^ (諳也間"背面之注念事項再塡寫本頁) 2134 Λ6 B6 五、發明説明（87 物 OH rR3 Λ (R) COOH (X X I ) 其中基如上述定義，引入一値羥基保護基Py至所得化 合物，例如方法a)所得之羥基保護基之一，在此處所提 之條件下，尤為三低烷基甲矽烷基，在相關之鹵甲基三 -低烷基矽烷之幫肋下，如氣甲基三甲基矽烷，在極性 溶液中，如二-低烷基-低烷醯胺，如二甲基甲醯胺，在 立體屛帳之胺基化合物之存在下，如環胺，例如眯唑， 溫度-50至8 0°C (以0至35 °C較佳）進行，得到下式化合物

(XXII) (請先間"背面之注仓？事項再瑣寫本頁) •裝- 經濟部中央標準局S工消費合作社印製 其中基如上述定義，具有方法a)下所示基之式III化 合物自此産生，例如與式VII化合物縮聚，其中基如方 法c )所定義，條件如方法a )所示，尤於原位在縮聚劑， 如六氟磷酸苯駢三唑-1-基氣基-參（二甲基胺基）膦或六 本紙張尺Λ適用中國國家棵準（CNS)甲4規格（210 X 297么'釐） 81.9.20,000 Λ6 B6 21345 五、發明説明（88 ) ®磷酸0-苯駢三唑-ί-基- Ν,Ν,Ν’，Μ1-四甲基uronium, 立體屏障胺，如N -甲基嗎啡啉，及預防消旋化之化合物 之存在下反應，於極性溶劑中，以酸醯胺較佳，例如二 院基胺基低烷醯基醯胺，二甲基甲醯胺，溫度-50至80 °C (以0至3 5 °C較佳）進行，接著去除保護基P a ,如方法f ) 所述，假使P a不是相當於上述對式I化合物基Η - B丄之定義 (其中Βι是一鍵之狀況除外），在上述縮聚條件下，與 式H-Bi '-0H化合物（其中Bi ’如方法b)之定義）縮聚， 最後去除Py及/或其它保護基，如方法f)所逑，製備式 III化合物，可以將式XXII連纊與引入-Bi -.Ai - ,A2 A! -A2 - ,A2 -NR4 R5之或式VII化合物之- NR4 反 應。 上述式XV化合物另可於播帶基- NH2之磺原子處呈（R， S )-構形代替所示之（S )-構形，式X I I , X I I I，X I V化合物， 尤為式 XVI，XVII，XVIII，XIX，XX,XXI及 / 或 XX II化合物 另可於攜帶基- NH2之碩原子處呈（R,S)-構形代替所示 之（S) -構形，非對映異構物混合物之相關消旋混合物亦 可於任何時期分離。 其中基如上述定義之式XX化合物亦可由其中基如上述 定義之式XIII化合物製備，將式XIII之醛與2 -鹵丙酸酯 ,尤為2 -碘丙酸酯如2 -碘丙酸乙基酯反應，得到下式化 合物 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 人 ------裝--1----訂 {請也閲讀背面之注念事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局8工消費合作社印製 81.9.20,000 2134 丨

Afi B6 五、發明説明（89 (R,S)

(ΧΧΙΠ) 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 其中基如上述定義且其中谦帶基Pa-NH2之磺原子處 可另呈（R , S )-構形。 進行反應，首先在Ζ η / C u於二低烷基烷醯基醯胺如二 甲基乙醯胺混合物之存在下，溫度〇至°C (以20至80 °C 較佳）下形成2 -齒丙酸酯之高烯醇鹽。另一批中，加四鹵 化鈦，如四氣化鈦，以於保護性氣體如氮或氬下較佳， 至四低烷基原鈦酸酯，如原鈦酸酯四異丙基酯（在芳香 溶劑，如甲苯或二甲苯中），在鹵化烴如二氣甲烷之存 在下，全部於〇至50 °C (以20至30 °C較佳）攪拌，形成相 關的二鹵鈦二低烷醇鹽或以三鹵鈦低烷醇鹽較佳，尤以 三氯鈦二異丙醇鹽。在溫度-5 〇至〇 °C (尤以-4 0至-2 5 °C ) 一滴滴加高烯烷醇鋅溶液，然後一滴滴加視x 1 1 1之醛（ 於鹵化烴中，例如二氣甲烷），反應發生於—5 0至3 0 °C ( 以-20至5 °C較佳），以形成式XXIII之酯，尤為乙基酯》 然後酯水形成式X I I I化合物，如上述定義，以於有機溶 劑中較佳，如芳香化合物，例如於甲苯或二甲苯，在酸 之存在下，如羧酸，例如醋酸，溫度自20 °c至反應混合 物之沸點，尤自7 〇至9 Q °C^若須要，分離非對映異構 例如由層析法， 法，例如於矽膠上用有機溶劑之混合物，如院與_之混 -----------------(------裝！----.玎 (請先閩洁背面之注意事項再塡寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.20,000 A6 B(； 2i34> 1 五、發明説明（90 ) 合物，如低烷與低烷基-低烷醯基酯，如己烷/乙酸乙 SS 〇 然後自式X X I I I化合物獲得式X X化合物，用強鹼脫質 子得到陰磺離子，形成於相鄰於内酯氣基之碳原子處， 接箸式R 3 - c Η 2 - W化合物之基W之親核取代作用，其中 R 3及W如上述有關製備式X I X化合物之定義，反應以於 式XX化合物中攜帶R3 -CH2 -基之碩原子處選擇性造成 (R) -構形較佳。與強鹼之反應，尤與鹼金靥矽酮醯胺化 合物 ，例如鹼金屬貳（三-低烷基甲矽烷基）醯胺，如 二異（三甲基甲矽烷基）醯胺鋰，或鹼金屬二低烷基醯胺 ，如二異丙基醯胺，以於鈍性溶劑中，尤為醚如環醚， 如四氳呋喃，在溫度-100至0°C (以-78至-50 °C較佳）進 行較佳，親核取代作用以在原位添加式R 3 - C Η 2 - W化合 物，於相同之溶劑中，溫度-1 〇 〇至〇 °C (以-6 0至-4 fl°C較 佳）進行較佳。 式XV化合物，其中基如定義且其中撝帶基-NH2之碩 原子以呈（K,S)-構形較佳，亦可由甲酸酯，例如甲酸低 烷基酯，如甲酸乙基酯，與烷胺在溫度20至70 °C，尤為 5 0至6 Q°C反應，轉化成甲酸烷基醯基，醯胺然後保護氣 體儒氮或氬下脱水，以與醯基鹵反應較佳，例如五氮化 磷，光氣或尤為，一種有機磺醯鹵，例如芳基磺醯氣， 如甲苯磺醯氣，在鹼之存在下，例如三低烷胺和三乙胺 ，或尤為單-或二-環胺如吡啶或時啉，溫度5 0至1 0 (TC , -9 2 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公货） (請也閱"背面之注念事項再塡寫本頁) .丨裝_ 訂. 經濟部中央標準局R工消費合作社印製 81.9.20,000

五、發明説明（91 ) 酯 丙 烯 酸 氡 異 成 形 時 此 Ο 行 進 下 °0 ο U IX 至 8 約 為 尤 正中 如劑 鋰溶 基機 烷有 低性 如鈍 例於 鹽以 鋰應 機反 有 ， ^4 ηε 與鋰 f^la 目 成 化 $ I 應 反 鋰 基 I―> 乙二 或 烷 噁二 如 醚 為 尤 醚至後 度 溫 物 合 混 之 劑 溶 等 此 或 烷 己 如 例 烷 或

約 為 尤 P 至 一了 /XI 進 下 °c 然 鹽 0t 鋰 之 得 ? 義加 R2定添 式之滴 與中滴 位物一 原合以 於化 ，

W 2

,μ.為， DSW 自 25,較 R2* _ 中定如 其之例 ，中劑 應-W溶 反 2 機 物CH有 合-於 彐 W 化 R - 之式 2 T 如CH 以 P ο 5 至 ο 至 熱 加酯 著酸 接氡 ，異 述之 上式 如下 度成 溫形 > ο 喃佳 呋較 氫°c 四30 如至

加，得 内酸 ， 其氯°c 於氫10 以如至 物中約 合液為 化溶尤 IV水， XX酸°c 式鹵30 解氫· 水於 : I 2 後如 I 然例度 ,，溫 義佳 ， 定較酸 如液氮 基溶氫 中水濃 其之為 酸尤 至 基 帶 攜 中 其 且 義 定 如 基 中 Ο 其形 ，構 物)-合S, R 化(R XV呈 式子 到原 磺 之 (請先閲功背面之注t事項再塡寫本頁) —裝. 訂. 經濟部中央標準局負工消费合作社印製 備 製-0 法— 方B1 之 Η 知式 己與 身物 本生 其衍 由性 可應 或反 知其 已或 為物 物合 合化 化II IX式 式由 如 義 Ν 定是 物— 合 R 化中 IV其 式物 對合 如化 中在 其或 應行 反進 聚 縮 基 環 雜 例 聚 縮 述} 上基 如烷 應低 反- 本紙張尺茂適用中國阀家標準（CNS)甲4峴格（210 X 297 r釐） 81.9.20,000 Λ6 B(i 五、發明説明（92 ) (請先間洁背面之注意事項再塡寫本1) 低烷基胺基羰基如N - ( 2 -吡啶基甲基）-N -甲胺基羰基之 狀況下，類似1 9 . 1 2 · Π】9 0之E P I) 4 ϋ 2 6 4 6進行，實例2 1 8。 式V化合物，例如，自式X X I I化合物與式V I I化合物縮 聚或相當於式V I I化合物Η段之化合物（例如Η - A i - Ο Η， Η - A 2 1 - Ο Η，Η - A χ - Α-2 Ο Η ,式X I化合物，其中基如上述 定義）連續縮聚製備，縮聚條件類似製備式III化合物所 述。 式VI化合物，例如，自式X X I I之胺基化合物與式R 1 -Bi -OH之羧酸縮聚製備，其中基如對式I化合物定義， 例如藉引進一個羧基保護基，如方法a)所述，並去除保 護基Pa,如方法f)所述。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 式VII化合物，例如，自相關胺基酸H-Ai ’-OH或H-A2 -OH或胜肽H-Ai -A-2 OH及式XI之胺基化合物，其中基 如上述定義，尤類似於方法a)所述之縮聚作用製備。為 製備A i及A 2間具還原胜呔鍵之化合物，A i及A 2間之 胜呔鍵可由，以於二胜肽期較佳，例如使用氫，在重金 靥或貴金靥觸媒如鉑或耙之存在下，適當時存在載劑， 如活化碩進行，或使用複合氫化物進行，以使用複合氫 化物較佳，例如氫化鋁鋰或二戊基丙烷，於極性溶劑中 ,如醇例如乙醇，或醚如環醚，如四氫呋喃，在溫度〇 至1 0 Q Q °C (以2 ()至有關反應混合物之沸點較佳）進行《式X I 之胺為己知或可由其本身已知之方法製備。 式V I I I化合物可自，例如，式V I化合物與引進A丄’基 -9 4 - 81.9.20,000 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 經濟部中央標準局8工消费合作杜印製 ΑΓ, __BG_ 五、發明説明（93 ) 之胺基酸縮聚製備，反應以於類似方法a )之條件下進行 較佳。 式I X化合物可由例如自Η - A 2 ' - 0 1丨之胺基酸，其中A 2 ' 如方法d )定義，及與式X I之胺，其中基如對式I化合物 定義，縮聚製備。 式X化合物可自，例如，式V I化合物及自相關胺基酸Η -A i ' - OH或Η-A 2 ’ - OH或胜肽H-A ：l -Α- 2 OH,其中基如上述定義’ 尤類似於方法a)所述之縮聚作用製備》為製備Ai及A2間具還原 胜肽鍵之化合物，A i及A 2間之胜肽鍵可由，以於二胜 版期較佳，例如使用氫，在重金屬或貴金屬觸媒如鉑或 耙之存在下，適當時存在載劑，如活化碩進行，或使用 複合氫化物進行，以使用複合氫化物較佳，例如氫化鋁 或二戊基丙烷，於極性溶劑中，如醇例如乙醇，或醚如 環醚，如四氫呋喃，在溫度〇至1 〇㈣(以2 Q至有關反 應混合物之沸點較佳）進行。 式XI之胺為己知，可購得或可由其本身已知之方法製 備。 起始化合物為已知，可由其本身已知之方法製備或 可購得。 下列實例作為舉例說明本發明，但無論如何不限制其 範圍。 所示溫度為攝氏（°C )。若未示溫度，反應於室溫發生 。R f值，顯示所有關特定物質遷移之距離與前面溶劑遷 -9 5 - 本紙張尺度適用中囷阀家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.20,000 (諳"間"背面之注念事項再填寫本頁) 丨裝， 訂_

Af) EG 五、發明説明（94 ) 層 層 薄 由 上 板 層 薄 _ 矽 : 於定 ，測 偽中 關統 之_糸 間 _ 離溶 距列 移下 於 統 糸 劑 溶

A Η

J 酯乙乙乙烷甲酯乙甲酯烷烷烷 \ 乙 \ \\ 甲 \ 乙 \ \ 乙甲甲甲 烷酸烷烷烷氣仿酸烷仿酸氣氯氣 己乙己己己二氯乙己氣乙二 二 二 酯 乙 酸 乙 酯酯酯醇水醇酯醋酸 乙乙乙甲 \ 甲乙 \ 醋 酸酸酸 \醇\ 酸醇 \ 酸 醋 冰 f請t閲¾背面之注4事項再填寫本页) 2 3 .裝. 酸 水 訂‘ 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 { 比中其 f 之義之 ''R間定用 寫相之使 縮互統所 劑条 ，份劑寫 如積溶縮 例容之及 醚醚，由用稱 甲乙乙指必所簡 \ //)''例，它

条所 劑V) 溶 \ 於(V 容意 以列 亦下 比具 示積義 離 〇 溶示 之所 f ) R 析 V 定層 \ y £ V SK 柱 { 中。份 對 絶 位 單 力 壓 /|\ 氣 大 理 物 於 當 相 值 溶 本紙張尺度適用中國國家棵準（CNS)甲U見格（210 X 297公釐） 81.9.20,000 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（95 ) Boc 第三-丁氣基羰基 B0P 六氟磷酸苯駢三唑-1 -基氧基-參（二甲基胺 基）膦 brine 二環己基碳二醒亞胺 D M F 二甲基甲醯胺 D M S 0 二甲基亞踽 ether 二乙醚 ethyl acetate 醋酸乙基酷 FAB-MS快速原子撞擊質譜 h 小時 HBTU 六氟磷酸0 -苯駢三唑-1-基- Ν,Ν,Ν',Ν'-四甲基 u r ο n i u m HOBt 1-羥基苯駢三唑 I R 紅外光譜 i i.n 分鐘 m . p . 溶點 NMM N -甲甲基嗎啡啉 o r g . 有機 Pd/C 鉛，於活性磺上（觸媒） RT 室溫 TBAF 氛化四丁基銨（三水合物） T L C 薄層層析 Z 苄氣羰基 -9 7 - A(； B6 (清也閲·ΑΤ背面之注念麥項冉塡寫本頁) 丨裝· 訂‘ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格OU0 X 297公釐） 81.9.20,000 ⑽f Λ, Β(； 五、發明説明（96 ) ί 關 ，有 擊)+ 撞Η) 子Μ+ 1 ( il子 'γλ ,-Ξ 夬離 Ί子 據分 (ίχ化 量子 測質 譜與 質據 數 量 質 Ο 得 獲 法 之 酸 基 内-弧 α 括然 圓天 於示 示表 劑寫 溶縮 ，之 示中 表學 1 」u cmfe 以胜 值於 之用 譜習 光用 I 使 由 形 構 之 子 原 I a 基 價 雙 或 示 表 是 之於丙 環，基 苯基苯 於胺是 > 丙.-> 基基e-胺苯ph 丙是N-基)--c 濠 - P τ^Θ { : h _ 是 P - _ » 73代 heCH取 -PP-基 F /IV - L 1 I 氧 P ( ， 甲 _代由 ’取置 基 由 丙纟對 置 基Ϊ1之 己t環 環對苯 義 定 式 關 對相 之由 環稱 苯簡 於基 ，列 基下 胺 代 取 基 氰 由 置 位 稱 名 及 圔 ij/rt閲¾背面之注意事項再填寫本頁) 稱羥 簡)-- S 有{ 4 具- 基

之基 式價 基 胺 苄 經濟部中央標準局®:工消費合作社印製 - 基 (P甲 C 基 a[苯 C 基 -氟 稱T 簡對 有-(基 具R)價 基 胺 之 酸 己 S)基 5(羥 之)-式(S 下T 具基 是己 e-環 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X烈7公發） 81.9.20,000

BG 五、發明説明（97 )

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.20,000 ⑽4' Αβ B6 五、發明説明（98)

4«k.. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -Phe[C](p-F)Phe- H F -Phe[C](p-CN)Phe- H CN -Phe[C](p-CH30)Phe- H CH30 Phe[C](p-CF3)Phe- H cf3 -(p-F)Phe[C](p-F)Phe- F F -(p-F)Phe[C](p-CN)Phe- F CN -Tyr[C]Tyr- OH OH -Tyr[C]Phe- OH H -Phe[C]Tyr H OH -Cha[C](p-CH30)Phe- •Cha[C](p-CF3)Phe- 10 0- CH30 CF3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.20,000 B(i 五、發明説明（99 ) (-先閲-背面之注念事項再塡寫本頁) 因此，-P li e [ C j ( p - F ) P h e -相當於 5 ( S )-胺基-2 ( R )-(對 -氟苯基甲_ ) - 4 ( S )-羥基-6 -苯基己酸之二價基； -P h e [ C Π P - C N) P h e -相當於 5 ( S )-胺基-2 (R )-(對-氰基苯 基甲基）-4(S) -羥基-6-苯基己酸之二價基；-Phe[C] (p - C Η 3 0 ) P h e -相當於 5 ( S )-胺基-4 ( S )-羥基-2 ( R )-(對 -甲氣基苯基甲基）-6 -苯基己酸之二價基；-Phe[C](P-CF3 ) Phe-相當於5(S) -胺基- 4(S)-羥基-6-苯基-2(R)-(對-三 氟甲基苯基甲基）己酸之二價基；- (p-F)Phe[C](p-F)Phe-相當於5 ( S )-胺基-6 Λ對-氟苯基）-2 ( R )-(對-氟苯基甲 基）-4(S)-羥基己酸之二價基；-(P-F)Phe[C](p-CN)Phe-相當於5(S) -胺基- 2(R)-(對-氰基苯基甲基）-6-(對-氟 苯基）-4 (S) -羥基己酸之二價基；-Cha[C](p-CH3 0)Phe- 相當於5(S) -胺基- 2(R)-(對-甲氣基苯基甲基）-6 -環己 基- 4(S)-羥基己酸之二價基；-Cha[C](p-CF3 )Phe -相 當於5(S) -胺基-6-環己基- 4(S) -羥基- 2(R)-(對-三氟甲 基苯基甲基）-己酸之二價基- Tyr[C]Tyr-相當於5(S)-胺 基- 4(S) -羥基- 6- (對-羥基苯基）-2(R)-(對-羥基苯基甲 基）-已酸之二價基；-Phe[C]Tyr-相當於5(S〉-胺基- 4(S) -羥基- 2(R)-(對-羥基苯基甲基）-6 -苯基己酸之二價基； 經濟部中央標準局R工消費合作社印製 -T y r [ C ] P h e -相當於5 ( S )-胺基-4 ( S )-羥基-6 -(對-羥基 苯基）-2(R)_ (對-苄基苯基甲基）-己酸之二價基。 -10 1- 81.9.20,000 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4峴格（210 X 297么） 213^ ' 五、發明説明（100)

經濟部中央標準局員工消费合作社印製 -(p-F)Phe[C](p-CF3)Phe- Y -(CF3)Phe[C]Phe- Η -(CF3)Phe[C](p-F)Phe- F -(CF3)Phe[C](p-CF3)Phe- cf3 因此 ，基-(P-F)Phe[C ] (p- CF3 )Phe -相當 於 5 ( S )- 胺 基-4 ( S )-羥基-6-(對-氟 苯基 )-2(R)-(對-三 氟甲基苯基 甲基） 己酸之二價基。 符號 (± )欲定義基-(C F 3 ) P h e [ C ] Phe-, -(C F 3 ) Phe [C] (P- F)Phe-，及-(CF 3 丨）Ph e[C](p-CF3 〉Phe-相當 於 5 (S)-胺基-4-2-篆基τ翔基-6 -(對 -三氟甲基苯基 )·已酸， 5 ( S )- 胺基-2 -(對-氟苯基）-4- 羥基 -6-(對-二氣甲 基苯基） -己 酸，及 5 (S)-胺基-2-(對 -三氟甲基苯基）-4- 經基_ 6 - (對 -三氟甲基苯基）-已酸， 在相 關實例中呈2 ( ίί ),4 (S), 5 (S ) -異構物及呈2 (S)，4 (R), 5 (R)-異構物混合物 〇 審例 1 :Boc-Cha「Cl(t>- F ) P h L ) - πΐ 啡啉-4 -某醣胺 116毫克TBAF加至160毫克5 (S)-Boc-胺基 4 (s)-第三- 丁基二 甲基矽氧基-6 -環 己基 -2 ( R )-(對-氟苯基甲基 )-己 -10 2- <請先閱汸背面之注意事項再塡寫本頁) 丨裝· 訂· 本纸張尺度適用中國國家標毕（CNS)甲4現格（210 X 297公;¢) 81.9.20,000 A6

Bfi 五、發明説明（101) 醋基-(L ) - V a i - ( L ) - P h e -嗎啡啉-4 -基醯胺於i . 8毫升a b s D M F中之溶液内，反應混合物在室溫搜拌4 . 5分鐘。無色 溶液倒至5 0毫升水，用乙酸乙酯萃取4次。合併之萃出 液用每次2 5毫升之碩酸氫鈉溶液清洗2次，用水2次， 用食鹽水1次，然後在硫酸鈉上乾燥，蒸發濃縮溶劑後 ，殘餘物自二異丙醚中再結晶得到標題化合物。 TLC R f (1)=0. 14; FAB-MS (M + H) + =7.53。 起始物質如下製備： 1 a) 脘某-揮甚- 4- ¾ 甚-1-=甲 甚g矽烷某丁烷 引2 4 . 7公克鎂至1 0 0毫升絶對乙醚内，3 5分鐘之過程 中，加少量碘，同時加132.5毫升氣甲基三甲基甲矽烷 及3 0 0毫升乙醚，利用冰浴，溫度保持在3 8 °C。所得之 反應混合物在室溫攪拌1 . 5小時。冷卻至-6 Q°C後，以4 0 分鐘過程加48. 6公克N-Boc -苯基丙胺酸於1公升乙醚之 懸浮液〔製備：D.J.Kempf.J.Org.Chem. 51, 3921(1986)] 。以9 Q分鐘加熱反應混合物至室溫，於此溫度在攪拌9 0 分鐘。然後倒至2公升水及1 . 5公升1 0 %檸樣酸水溶液 内。分離之水相用每次500毫升乙醚萃取2次。所有醚 萃出物用5 Q Q毫升1 Q %檸樣酸溶液清洗，用食鹽水清洗 2次，在硫酸納上乾燥後，真空進行濃縮，可無需純化 而進一步使用所得之標題化合物， T L C R f (c) =0.6; FAB-MS(M + H) + = 338〇 -I 0 3 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公¢) (清毛閲"背面之注"事項再塡寫本頁) -裝- 訂· 經濟部中央襟準局貝工消費合作社印製 81.9.20,000 21345 A6 B6 五、發明説明（102) 甚 采 烯 約正 升至 毫加 6程 35過 鐘 之 烷 丁 基 烷 矽 甲 基 甲 三 經濟部中央樓準局®:工消费合作社印製 (請tw-Λ背面之注意事項再填寫本頁) 以'一 p 基 5羥 苯 〇 4 内 '液 溶 在 7'烷 液S}甲 溶R,氣 酯T二 ffi)-2# 基η毫 乙 Hd ffl- 化 氟 三 % 基 胺 小 6 V 二 拌 攪 溫 室 於 物 合 混 2 應加 鈉 化 氧 氫 N 4 升 毫 以 °c ο 1X 至 冷 時 次 每 用 相 水 it 翻 分 分 基反 程氯 過二 鐘升 分毫

納 。 酸物 硫合 在化 ，題 洗標 清之 水得 鹽所 食用 用使 物步 出一 萃進(= 之而IR 併化； 合純15 〇 需 ο 次無 = 2 可C) 取。f( 萃燥Rf 烷乾 C 甲上TL 烷 甲 氯 某 茱 胺 --裝. 基 苯 I IX 克 公 溫 BO室 克在 公 〇 3.内 38其 ,至 中加 烷滴 甲滴 氯一 用 後 然 升 毫 次食 1 ’ 液次 溶 一 酸液 檬溶 擰納 烯酐 攪 二 對 絶 升 毫 ο ο 5 於 溶 胺 液 溶 之 中 烷 甲 氣二 升 毫 後 時 小 成 縮 濃 % ο 1 升 毫 氫發 酸蒸 磺 ， 和燥 飽乾 4 升上 用毫鈉 續00酸 連4硫 ,’在 釋夂’K ^ « 公k兩 5 o K . 4 为 [，鹽 酯 乙 〇 酸物 乙合 \ 化 烷題 己標 , 出 2 晶 10結 (S再 縮中 濃烷 析己 層自 柱 ， 由0) 2 "後0/ 縮8Ξ至 濃 5 劑 \ 溶95 某 胺- C ο 烷 K 氫 環- I— 某 乙 基 茱 訂. 於 液基 溶笨 之1-中C- SS-B0 甲 N 氛克 二公 升45 毫1. 50至 於加 酸程 甲過 苯鐘 過分 氣15 間以 克’ 公 P 5 至 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 21)7公釐） 81.9.20,000 Λ6 B6 2134& 五、發明説明（103) (諳也閲冶背面之注念事項再填寫本頁) 3 - 丁烯-2 ( S )-胺之2 0毫升之二氮甲烷中溶液内。此批 在相同溫度攪拌1 M、時，然後再麼拌8小時，加熱至室 溫，以完成反應，倒至冰冷的1 〇 %磺酸納溶液》水相用 乙醚萃取三次，合併之有機相連續用1 Q %硫化鈉溶液三 次，飽和碩酸氫鈉溶液三次，硫代硫酸納及食鹽水清洗 ，在硫酸納上乾燥。蒸發溶劑濃縮後，由柱層析濃縮（ Si〇2 ，己烷/乙酸乙酯：4/1),自己烷中再結晶出標題 化合物。Μ · P · 5 1 - 5 2 °C ; T L C R f (C) = 0.33 ; FAB-HS (M + H) + = 2 6 4。 1 e ) sm -「1(S)-U〇p -胺某）-2-¾ 某 7‘甚 Ί - .-¾ ( R . S ) -7.氤锶甚-二M蛀喃-2 - ( 3 Η )-酮 經濟部中央標準局88：工消費合作社印製 3.4公克鈉加至26毫升丙二酸二乙基酯於26G毫升絶對 乙醇之溶液内。當鈉耗盡時（約1 . 5小時，以1 0分鐘一滴 滴加至13公克2(R)_〔 l(S)-(Boc -胺基）-2 -苯基乙基〕 -環氧乙烷之1〇〇毫升乙醇中。在室溫攪拌5小時後，反 應混合物倒至1 . 5公升冰塊-水，用1 Q %檸樣酸調整成P Η 4。水相用乙醚萃取四次後，合併之有機相連續用，飽 和磺酸氫鈉溶液三次，食鹽水一次，在用飽和碳酸氫鈉 溶液，水及食鹽水再次清洗。蒸發溶劑濃縮後，由柱層 析濃縮（Si02 ,己烷/乙酸乙酯：4/1)得到標題化合 物。T L C R f (C ) = 0.22 ; F A B - M S ( M + H ) + =378。 1 f) 5 ( S ) -「1 ( s ) - ( Β Μ -胺基）-2 -環 R 某 7，某 1 - 3 ( R . S ) -Ζ Μ槻甚-二氣眹喃-2 - ( 3 Η ) - _ 81.9.20,000 本紙張尺度適用中國國家棵準（CNS)甲4規恪（210 X 297公釐） - Λ6 _B(i _ 五、發明説明（104) (請先閱汸背面之注念事項再塡寫本頁) U)公克；5 ( S ) -〔 1 ( S ) - ( B 〇 c -胺基）-2 -苯基乙基]-3 (R，S )-乙氣激基-二氫呋喃-2 - ( 3 Η )-酮於1 ϋ 0毫升乙醇中 之溶液用尼許木拉 （Nishimura)觸媒〔氧化Rh(III)及 PUVI)(單水合物，迪格司（Degussa)〕在常壓下（約1 a t m )氫化2小時。觸媒通過四萊特（C e 1 i t e )〔矽藻土， 西格馬，瑞士）濾除，用乙醇清洗，蒸發濃縮鋁液。 TLC R f (C) = 0 . 2 3 〇 1 g) sm - r -胺某）-2-環 r 甚？•，某 i - ( r . s) -7.氣镅甚-3-(對-氩荣甚申某）-二ΜΒΦ喃- 2- (3 Η) -酮 10.2公克5(S) -〔 l(S)-(Boc -胺基）-2 -環己基乙基〕 -3(R，S) -乙氧羰基-二氫呋喃- 2- (3H)-酮在室溫與5.39 公克對-氟苯基溴〔富卡（Fluka),伯取（Buchs),瑞士 〕及0.68公克鈉在180毫升乙醇中反應。因為依據TLC並 非所有内酯在1.5小時後皆反應，再加0.2公克鈉及0.7 公克對-氟苯基溴^ 1 6小時後，此枇倒至1 Q %檸檬酸與 經濟部中央標準局8工消费合作社印製 冰塊之混合物，用乙醚萃取3次。清洗有機相用水二次 ,用食鹽水二次，用N a 2 S 0 4乾燥，蒸發濃縮。添加己 烷/乙酸乙酯後，在超音波效應下結晶出一些油性粗産 物，得到標題化合物（矽藻土比例4 : 1 )。柱層析（S i 0 2 ，己烷/乙酸乙酯：4 / 1 )母液得到更多標題化合物（矽 藻土 比例約 4 : 1 )。T L C R f ( C ) = 0 · 2 9 ; FAB-MS(M+H)+ = 4920 1 h ) !U S 卜「1 ( S > - ( B 〇 c -胺基）-2 -環 F1 甚 7,某 1 - 3 ( R > -10 6- 81.9.20,000 本紙張尺度適用中园國家標準（CNS)甲4規格(210 X 297公釐）

Afi 21345' B6_ 五、發明説明（105) -(對-Μ采甚甲甚）-二氚眹喃-2 - ( .3 H )-删圩5(8)-Γ 1 ( 5： > -'( R η π - 甚丨-2 -環 F1.甚？•.甚 1 - ·Ί ( S > -(對-氩采 甚田某 > -二Μ眹喃-2 - Π Η ) - _ 於室溫，以5分鐘過程將9 1毫升1 Μ氫氣化锂一滴滴加 至1 0 3公克5 ( S ) -〔 1 ( S ) - ( Β 〇 c -胺基）-2 -環己基乙基〕 -3 ( R，S )-乙氣羰基-3 -(對-氟苯基甲基）-二氫呋喃ΙΟ Η ) - 酮 （ 非對映 異構物 之比約 1 : 1 ) 於 1 7 4 毫升 1 , 2 - 二甲 氧基乙烷溶液内，此批於室溫攪拌1 5小時。蒸發濃縮溶 劑後。所得之殘餘物倒至1 Q %擰檬酸上，用乙醚萃取三 次。合併之醚相用食鹽水洗清一次，於硫酸納上乾燥， 蒸發溶劑濃縮後，得到粗羧酸，利用於4 5 0毫升甲苯中 於9 0°C加熱9小時去羧基作用轉化成本化合物之混合物 。由柱層析（S i 0 2 ,己烷/乙酸乙酯：9 : 1 4 : 1 )得到 第一個3(R)-差向異構物〔TLC (Ε)=0·45];接著 3(S)-差向異構物〔TLC Rf (Ε)=0·41〕。 1 i ) -胺基）-4(S) -辉基-6-環己基 ~ 2 ( R )- (對-Μ茱甚甲基）己酸 於20至25°C,以2分鐘過程將19.6毫升lM氫氣化鋰一 滴滴加至2.05公克5(S)-〔l(S)-(Boc-胺基）-2-環己基 乙基〕-3 ( R )-(對-氟苯基甲基）-二氫呋喃-2 - ( 3 Η )-酮於 7 8毫升二甲氣基乙烷及3 9毫升水之溶液内。此批於室溫 攪拌3小時後，減壓下濃縮，殘餘物溶於1 Q 〇毫升飽和 氯化銨水溶液及5毫升〖ϋ %檸檬酸中，用二氯甲烷萃取 -10 7- 本纸張又度適用中國國家標準（CNS)甲Ο見格（210 X 297公釐） (請"閲"背面之注念事項再塡寫本頁) .裝· 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 81.9.20,000 五、發明説明（106) Λ 6 Bii 〇 使 燥而 乾化 上純 納需 酸無 硫可 於 ， -物 洗合 清 化 水題 鹽標 食之 用狀 相末 機泡 有呈 。 之生驟 併産步 合 ，一 。 後下 次縮於 四濃用 某 胺 I C ο 某 氩 甚 甲二 某Τ- 三 筮 酿 R V- 甚 甲 某 笨 0- 對 克 公

基 胺 1 C 基 己 環 I 6 I 基 羥 溫 室 在 液 溶 之 中 F Μ D 升 毫 4 6 於 酸 己- \/ 基 甲 基 苯 氟 I 對 小取 18萃 拌酯 S乙 烷酸 矽乙 氯份 基部 1―- 3 -用 三 第’ 克 公 39冰 3.至 及倒 唑物 眯合 克混 公應 .3 : 7 反 2 ο 與時 上 水 , 甲 洗升 清毫 水68 鹽於 食溶 及油 水此 > ο 液油 溶生 酸産 檬 ， 檸縮 %濃 10發 用蒸 相 ， 機燥 有乾 之納 併酸 合硫 。用 中 拌 0 批 ΤΗ此 升 ， 毫液 23溶 及之 醇中 加 溫 室 於 時 小 水水 升。 毫縮 23濃 於份 鉀部 酸溫 碩室 克於 公後 .1最 取納 萃酸： 醚硫酷 乙用乙 用，酸 ，次乙 物二 \ 合水院 混鹽己 之食 ， 塊用 2 冰，10 與次(S 酸二析 檬水層 擰用柱 70相 〇 10機縮 至有濃 倒洗發 物清蒸 餘 C , 殘次燥 性 CO 乾 物 合 化 題 標 到 得

甚 胺- C C 某 氩 甚 甲二 甚 丁- 三 第 (清也閱"背面之注意事項再填寫本頁) 丨裝. 訂. 仝'· 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

“氏張尺度適用中囷國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） «1 Q 9Π ηπη 213^^ Α6 Β6 五、發明説明（107) Β ϋ P及2 7毫克Η ΰ B T之溶液於室溫，於約2毫升D Μ P中Μ拌 3 I)分鐘，Μ ·後加 7 4 毫克 Η - ( L ) - V a 1 - ( L ) - P h e -嗎啡啉-4 -基醯胺〔製備見1 1 )至1 Q )〕。於室溫1 6小時後，此批蒸 發濃縮，殘餘物配分在3份乙酸乙酯，水，飽和磺酸氫 鈉溶液，水及食鹽水中，有機相用硫酸鈉乾燥，蒸發濃 縮。得到呈粗産物之標題化合物；T L C R f ( I ) = 0 · 5 7 ; FAB-MS(M+H)+ =867〇 1 1 ) 7. - Π. > - P h p -皤啡啉-4 -基醯胺 4 . 4 9公克Z - ( L ) - P h e - 0 Η於1 9 0毫升二氣甲烷之溶液冷 卻至〇°C ,加3 · 0 9公克D C C。在（TC攪拌2 0分鐘後，以1 5 分鐘一滴滴加1.31毫升嗎啡啉於10毫升二氯甲烷中之溶 液。反應混合物在室溫攪拌24小時，濾除沈澱之二環己 基尿素後，連缠用二氯甲烷，磺酸氫鈉水溶液及食鹽水 清洗，用硫酸鈉乾燥，蒸發濃縮後，得到粗標題化合物 ，自醚再結晶 β T L C R f ( B ) = 0 . 5 5。 1 in ) Η -(丨.-P h r -瞧啡啉-4 -基醢胺 5 . 5公克Z - ( L ) - P h e -嗎啡啉-4 -醯胺與1 · 5公克1 0 % P d / C 於150毫升甲醇中之溶液在室溫用計算量之氫氫解1小 時轉化成標題化合物。濾除觸媒後，濃縮濾液，用乙酸 乙酯稀釋後，所得溶液用飽和磺酸氫納溶液清洗，於硫 酸鈉上乾燥，減壓下濃縮。柱層析（類似實例1 〇 )産生純 的標題化合物。' T L C R F ( P ) = 0 · 3。 I n ) 嗎啡财-4-某酿胺 -1 ο ϋ - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） (清先閱"背面之注念卞項再塡寫本頁) 丨裝1 訂. 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 81.9.20,000 Λ 6 B6 五、發明説明（108) 1 · 7 5公克D L' C加至2 · 1 4公克Ζ - ( L ) - V a 1- ΰ Η於8 0毫升絶 對二氣甲烷中之溶液内，於此溫度ft拌2 ()分鐘後，以1 5 分鐘一滴滴加2公克H ( L ) - P h e -嗎啡啉-4 -基醯胺溶液。 反應混合物在室溫再攪拌2 4小時，濾除所得尿素。濾出 物連續用碳酸氫鈉水溶液及食鹽水清洗，用硫酸納乾燥 後，蒸發濃縮。與乙醚攪拌，濾除不溶殘餘物，濃縮後 ,得到標題化合物，可無需純化而進一步處理， TLC R F (F) = 0 . 7 〇 1 〇 ) H-(l.)-Val-a)-Phe-ng 啡酞-4-甚醅院 類似實例1 m ) , 3 . 9公克Z - ( L ) - P h e -嗎啡啉-4 -醯胺以 〇 . 5公克1 0 % P d / C於1 5 0毫升甲醇中氫解轉化成標題化 合物，由柱層析純化（Si02 ,二氯甲烷至二氣甲烷/甲 醇：97·5至 2.5(v/v)。 ）TLC (F)=0.4。 實例 2 : Rn〇-PhP「nlPhe-a)-Val- (U-Phfi-瞜啡咻-4- ί請先間治背面之注意事項再塡寫本页) " i裝- 胺 基 克苯 毫6-3 I • \]/ 30基 3氣 1’矽 例基 實甲 _M似二 »類基 二己 三 - 第} (i基 ) 甲 (S基 T苯 基氟 胺9 - 對 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 克 B 備 毫{製 2F* . R 下 4 C 如 2TL質 。物 晶始 基FI結起 醛DM再 中 用 某 0 乙 啉 啡 嗎 化 轉 甚 胺

對中 絶烷 升己9。 毫自72 3 ,11 於物 + 胺合H) M化(M+ 基題s( 4-標-M -成AB 甚 某 采 喃 呋 氩 二 I 某 甲 荣 Μ 本紙張尺度適用中國园家抒準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.20,000 經濟部中央標準局S工消费合作社印製 Λ(; B(i 五、發明説明（109) . 2 3 . 8 公克 5 ( S ) -〔 1 ( S ) - ( B 〇 c -胺基）-2 -苯基乙基〕 -3 ( R , S )-乙氣锻基-二氫呋喃-2 - ( 3 Η )-酮於4 1 0毫升絶對 乙醇及1 4 . 4毫升苄基溴中之溶液加至2 · 7 6公克納於4 1 0 毫升絶對乙醇之溶液内。反應混合物在氬下於室溫攪拌 1 8小時，倒至冰塊與1 〇 %檸樣酸之混合物内。用乙醚萃 取三次，合併之有機相用水及食鹽水清洗，於硫酸鈉上乾 燥，濃縮得到呈無色油狀之標題化合物，無需另純化用 於下一步驟中。TLC (C)=0.4; FAB-MS (M + H) + = 4 6 8 0 2 h ) S ) -「1 i S ) ( R 〇 c—胺某）-2 -荣某 7.某 1 - 3 ( R )-荣 甚田甚-二 gfr 喃- 好 5 (S ) - 「 胺甚）-?-芏某Z甚Ί 某甲甚）-二氫眩喃-2- (3 Η ) - _ 於室溫，以5分鐘過程將8 1 . 4毫升1 Μ氫氧化鋰一滴滴 加至10公克5(S)-〔l(S)-(Boc -胺基）-2 -苯基乙基〕-3 (R，S) -乙氣羰基- -3 -苯基甲基-二氫呋喃- 2- (3H) -飼於 1 7 5毫升二甲氧基乙烷溶液内，此批於室溫攪拌1 5小時 。蒸發濃縮溶劑後，所得之殘餘物倒至500毫檸檬酸上 ，用乙_萃取三次。合併之醚相用食鹽水洗清一次，於 硫酸鈉上乾燥。蒸發溶劑濃縮後，得到9 . 8公克粗羧酸， 利.用於4 5 0毫升甲苯中於9 0°C加熱4小時去羧基作用轉化 成標題化合物之混合物。由柱層析（己烷/乙酸乙酯： 9 ·· 1 )純化産生第一痼5 ( S ) -〔 1 ( S ) - ( B 〇 c -胺基）-ϋ -苯基 -111- 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X四7公釐） 81.9.20,000 (諳也閲3背面之注念事項再塡寫本頁) 丨裝i 訂_ 經濟部中央標準局R工消费合作社印製 A6

Bfi 五、發明説明（110) 乙基〕-3 U )-苯基甲基-二氫呋喃-2 - ( 3 Η )-鋼〔T L C R f (C ) = 0 . 3 F A B - M S ( Μ + Η ) + = 3 9 G〕，然後 5 ( S ) -〔 1 ( S )-(Boc -胺基）-2 -苯基乙基〕-3(S)-苯基甲基-二氫呋喃-2 -(3H) -酮〔TLC R f (C) = 0.25; F A B - M S ( Μ + Η) + = 3 9 6 ]。 2 c ) 昤甚）-4(S)-揮基 U 甚 7,某-2m- 茱甚申甚-R酷 於2 (TC ,以1 ϋ分鐘將1 7 6毫升1 Μ氫氧化鋰一滴滴加至 17_6 公克 5(S) -〔 l(S)-(Boc-胺基）-2-苯基乙基〕-3U) -苯基甲基-二氫呋喃- 2- (3H)-酮於710毫升乙二醇二乙 酸及3 5 2毫升水之溶液内。反應混合物於室溫攪拌1 . 5小 時，蒸發濃縮溶劑。殘餘物倒至1公升冷1 〇 %擰檬酸， 用每次800毫升乙酸乙酯萃取酸性溶液三次。合併之萃 出物先用80Q毫升水然後800毫升食鹽水清洗。有機溶液 在硫酸鈉上乾燥後，濾除溶劑，粗標題化合物，無需另 純化，用於下一步驟中。FAB-MS(M + H) + =414。 2 d ) 昤某）-4(S)-(笛三-丁甚二甲甚的Μ某） -ft -关甚7.甚(R) -荣基甲某-R酴 8公克咪唑及1Q公克第三-丁基氣矽烷在室溫加至6.35 公克5(S)-(Boc -胺基）-4(S) -羥基-6-苯基- 2(R)-苯基甲 基-己酸於9 0毫升D M F中之溶液。在室溫攪拌1· 8小時後， 澄清的黃色溶液倒至冰-水上。用每次2 5 0毫升乙酸乙醋 萃取三次。合併之有機相連績用1 〇 %檸擷酸溶液三次， -1 1 2 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） 81.9.20,000 -",,也閲-背面之注-事項再塡寫本頁) —裝· 訂.

Af； B(i 2134^ 五、發明説明（111) 水一次，碳酸氫納飽和水溶液三次及最後用食鹽水清洗 ，用硫酸鈉乾燥後，蒸發濃縮溶劑，所得之第三-丁基 二甲基甲矽烷基醚（丨3 . 5公克）溶於5 3毫？i· Τ Η P中，用5 3 毫升醋酸及2 I)毫升水處理。在室溫攪拌3小時後，此批 倒至水，用乙醚萃取三次。所收集之醚萃出物用水一次 ，食鹽水兩次萃取，於硫酸鈉上乾燥。濃縮後，粗産物 由柱層析（S i 0 2 ，己烷/乙酸乙酯：3 . 5 / 1 · 5 )純化得 到標題化合物。T L C R f ( D ) = 0 . 3 7 ; F A B - M S ( M + Η ) + = 5 2 8。 2 e ) -昤甚(筚三-丁甚二甲甚矽Μ某） -ft -苦甚7,甚-2 ( R )-茏甚甲甚-R醅某-(丨，）-^丨-(丨，）-P h e _ p馬啡财~~ 4·-某廳胺 類似實例1 k )，2 5 0毫克5 ( S ) - ( Β 〇 c -胺基）-4 ( S )-(第 三-丁基二甲基矽氧基）-6-苯基乙基- 2(R)-苯基甲基-己 酸於約3毫升DMF中，用230.5毫克80?及70.4毫克11081 ,182.6毫升！^-甲基嗎啡啉及189.5毫克11^&1-(1〇-?]^-嗎啡啉-4 -基醯胺轉化成標題化合物。T L C R f ( A ) = 0 . 3 7 ; FAB-MS(M + H) + = 8 4 3 〇 實例 3 : Rnc-Chyi ΓΠ I (p~CN) Phe~ (I.) - Va 1 - (I,) - Phe-ol H非 PM： -4-甚醅胺 類似實例1， 1 8 5毫克 5 ( S Μβ o c -胺基）-4 ( S )-(第三- 丁基二甲基矽氧基）-6 -環己基- 2(R)-(對-氡苯基甲基）-己醯基-(L ) - V a 1 - ( L ) - P li e -嗎啡啉-4 -基醯胺於2 · 5毫升 絶對D M F中，用1 3 3毫克T A 13 F轉化成標題化合物。 -I I 3 - 本紙張尺度適用中a國家榡準（CNS) τ .1規格OM0 X 297 乂、釐） ------裝--1----訂 (清毛閱¾背面之注事項再塡寫參頁) 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 81.9.20,000 2134^^ Α6 Β6 經濟部中央標準局8工消費合作社印製 五、發明説明（112) T L C II f ( B ) = 0 . 3 3 ; F A B - M S ( M + H ) + = 7 6 Ο 〇 起始物質如下製備： 3 a ) 5 (S) -「1 ( S ) ( Β ο π -胺某）-2 -環 P,甚 甚 Ί - 2 -甲 Μ 掷甚-二氩蛀喃-2 -(:彳Η )-酮 2 . 5 公克 5 ( S ) -〔 1 ( S ) - ( B 〇 c -胺基）-2 -苯基乙基]-3 -乙氣羰基-二氫呋喃-2 - ( 3 Η )-酮（實例1 e )於5 Q毫升甲醇 中用250毫克氧化Rh(III)及Pt(VI)(單水合物尼許木 拉（Nishimura)觸媒迪格司（Degussa)〕在常壓下（約1 a t m )於室溫氫化2小時。過濾後，用甲醇清洗觸媒，進 行濃縮，由柱層析〔Si02 ,己烷/乙酸乙酯 3/l(v/v)〕_ 得到純標題化合物。T L C R f ( E ) = 0 . 2 ; FAB-MS (M + H) + = 3 7 0 〇 3 b ) B (5； ) - Γ 1 m - (IW -胺甚）-2 -瑄 R 某 7‘某 Ί - 3 ( R . S ) -田氩锻甚- 3- (對-氣荣某申某）-二氩眹喃- 類似實例 1 g ) , 2 . 2 5 克 5 ( S ) -〔 1 ( S ) - ( B 〇 c -胺基）-2 - 環己基乙基〕-3(R,S) -甲氣羰基-二氫呋喃- 2- (3H) -酮 經1.32公克對-氟苯基溴〔富卡（Fluka),伯取（Buchs), 瑞士〕及1 5 6毫克鈉在甲醇中轉化成檫題化合物。操作 後，得到標題化合物。T L C R p ( E ) = 0 · 2 7。3 c ) Γι m - Γ 1 m - ( Β ο η -胺某 > -2 -環 R 甚，甚 Ί - ·?( R ) -f 對-Μ 荣某甲甚 > -二 M 「1 ( ( Ρ -哝某）-2 -環R甚7.某Ί - ·Ή ST丨-(對-氳荣 甚田甚二Μ眹喃-2 - ( 3 Η丨-酮 -1 1 4 - (請先閲¾背面之注*事項再埸寫本頁) .裝. 訂. ί'·\. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲Ο見格OU0 X 297公釐） 81.9.20,000 2i Ο Λ6 五、發明説明（113) 用基 ,胺 \—/ j h c 1 ο 例(Β 實)-似(s 類1 將丨 Bt 3 II_ 化 J 氣基 氫乙 1M基 升己 毫環 5 玻 克氧 公乙 基 喃 呋 氫二 - \)/ 基 甲 基 苯 Μ - 對 升 毫 5 5 於 酮 於物 後合 然化 ，題 酸標 羧本 關成 相化 成轉 化用 轉作 液基 溶 羧 烷去 乙時 基熱 氣加 甲中 二苯 2 甲 1,升 毫 柱 由

至其 II 第 11 \—/ ，Α 之 4/式d物 : 形 R 合 酷 R C 化 乙 3 T 題 酸個，.標 乙一 P 後 \第08然 烷之-1， 己物 o i^/ ，合 I27 i · 4 02彳 P -- i 題 m S + (^ C ) 析到晶 + 層得結(M 再 烷 己 \ 醚 乙 0 個 式 形 (請tlvlA?背面之注意事項再場寫本頁) 某 胺 - C ο 甚 揮 裝- 0 己 I 甚 甲 某 采 甚 氣 I 對 至 5 20至 於加 滴 將 程 過 鐘 分 2 以 °c 克 毫 滴基 一 乙 鋰基 化己 氧環 氯 2 M t 1 \1/ 升基 毫胺 訂— 升 毫拌 20攪 於溫 酮室 )-於 Η 3 ο /fv - 内 -2液 喃 溶 呋之 氫水 二.升 )-毫 基14 甲及 基烷 苯乙 氡基 i-w 對3 /—-^ 甲 )-二 和 飽 升 毫 取 萃 烷 甲 氣 10二 於用 溶 ， 物中 餘酸 殘檬 ，檸 縮 ％ 濃10 下升 壓毫 減 5 批及 此液 ,溶 後水 時銨 小化 2 氣 4 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 燥 II 乾 F /t\ 上 f 鈉 R 酸 C 硫TL 於 ， ，物 洗 青 <y> 水鹽食題 用 相標* 機 有 之 併 合〇縮 次 四濃 得 合 化 M 基 甲二 基 0 B- 某 甲 ¾.其一 氣- 對 升 )« 9 7 至 加 溫 拌 0 唑咪 及 烷 矽 氣 基 丁 I 三 第 克 公 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.20,000 Λ6 Βίϊ 21345 五、發明説明（114) (請也閲讀背面之注意事項再填寫本1) 5 ( S ) - ( B 〇 c -胺基）-4 ( S )-羥基-6 -環己基-2 ( β )-(對-氣基笨基 基甲基）-己酸於約1 I〕毫升1) M F中之溶液内。在室溫Μ拌 1 8小時後，澄清的黃色溶液倒至冰-水上，用每次2 5 0毫 升乙酸乙酯萃取三次。合併之有機相連缠用1 〇 %檸檬酸 溶液三次，水一次，磺酸氬鈉飽和水溶液三次及最後用 食鹽水清洗，硫酸鈉乾燥後，蒸發濃縮溶劑，所得之第 三-丁基二甲基甲矽烷基酸（13.5公克）溶於53毫升THF中 ，用53毫升醋酸及2Q毫升水處理。在室溫攪拌3小時後 ，此批倒至水，用乙醚萃取三次。所收集之醚萃出物用 水兩次，食鹽水一次萃取，於硫酸納上乾燥。濃縮後， 粗産物接受最後層析，進行柱層析（Si02 ,己烷/乙酸 乙酯 3/ 1至1/1 ( v/ V)。得到標題化合物。TLC (A) = 0.42; IR(二氣甲烷（cnT1) 2856,2230 ,1711 ,1609， 1 4 4 9 〇 3 f)5(S>-(R〇r -胺甚）-4(S)-(第三-丁甚二甲某矽氬基） -R -擐P.甚-M R )-(對-氩荣某申某）-R醅某-Π. ) U -f I. ) - P h ρ - 〇1啡瞅-4 -基醯胺 類似實例1 k ) , 1 3 8毫克5 ( S ) - ( Β 〇 c -胺基）-4 ( S )-(第三 -丁基二甲基矽氧基）-6 -環己基- 2(R)-(對-氡基笨基甲基） -己酸於約3毫升DMF中，用122毫克BOP及37毫克Η0ΒΤ, 經濟部中央標準局8工消費合作社印製 克 毫 析 層 柱 由 ο 物 合 化 10題 及標 咐成 啡化 嗎轉 基胺 甲醯 N-基 升 4 毫- 0 乙 酸 4 _ 乙 啉 \ 啡烷 II己 物 合 化 題 標 純 到 得 化 純 81.9.20,000 本紙張又度適用中a®家攆準（CNS)甲4規格（210 X 297公货）

Λ6 Β(ί 五、發明説明（115)

Λ /IV R 甚 ~ 4 I 瞅 啡 克實 04醯 1.基 至 4 酸-醋 氟 三 升 毫 ο 2 ΠΜ 力 程 過 鐘 分 3 以 5 在 啉 非 β. 嗎 二加 對 〇 絶批 升此 毫縮 20濃 於發 2 蒸 例 ， 烷 後 鐘 分 ο 9 拌0 再 溫 室 於 殘 至 液 溶 水 鈉 氫 酸 和 飽 升 毫 ί清屯間-1'而之注念事項再填寫本頁) 取 萃 酯 乙 酸 J ο 乙 1 用 ， ，水 物升 餘毫 次 液 溶 鈉 氫 酸 碩 和 飽 升 毫 ο 鹽 10食 用及 續水 fane IT 物毫 出00 萃1 之， 併 合 ο 3 層 1 3 柱\ ο 由9011 物至C) 1 /1. 産 · ®/oRf ί 5 C 劑 \ τ 溶95。 縮：物 濃氨合 發 \ 化 蒸醇題 ，甲標 後 \ 到 燥烷得 乾甲化 鈉氯純 酸二)) S ,/ν ο 2 V ο ( 洗 i 1 』 S · 清 { ο 水析 \ 例9S 賁 啉 啡 克 3 毫至 3 Π 9 力 將缠 連 .-fi 汧 P 毫H- 3 克 於毫 某 喃 眹 駢 栄 I Μ 克 毫 啉 kl·, 嗎 基 甲 - N 升 毫 酸 " I 3 一 喃 呋 駢 苯 克 毫 國 信 秦 據 人 等 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 泮 瑪 攪-D時 6 溫 h 小 室 I 3 在 批 此 内 液 溶 之 拌0 溫 室 於 再 批 此 後 \—/ 4 例 實 次 毎10 用用 。鑛 上連 水相 升機 水 升 毫 分 啉 啡 後 然 U 胺0« 加醯10 。 基至 鐘4-倒 有 1 之 ， 併液 合溶 〇納 後氫 次酸 3 碩 取和 萃飽 酯升 乙毫 酸00 乙1 升’ 毫 本紙張尺度適用中國國家棵準（CNS) 規格（210 X 297公釐） 81.9.20,000 21345·! Afi _B6 _ 五、發明説明（116) (請先閲-背面之注念事^再填寫本頁) 毫升水及1 (Η)毫升食鹽水清洗，硫酸納乾燥及蒸發濃縮後 ,殘餘物用乙醚消化，得到呈固體之標題化合物，經乾 燥 0 T L C R ( G ) = 0 · 7 3 ; F A Β - M S ( Μ + Η ) + = 7 7 3。 實例 6 :絲鹺鹼某-P h ft「C 1 P h ρ - (Ί. ) - V - Π. ) - P h Ρ -碟啡贼-4 -某酿胺 類似實例5，用9 3毫克Β Ο Ρ , 2 9毫克Η Ο Β Τ , Ο . Ο 4 4毫升 Ν-甲基嗎啡啉及 100毫克 H-Phe[C]Phe-(L)-Val-(L)-Phe -嗎啡啉-4 -基醯胺將2 3 . 5毫克菸鹼酸於3毫升D M F溶液 中轉化成標題化合物。自乙醚結晶及乾燥後，得到純標 題化合物。TLC (G)=0.57; FAB-MS(M+H)+ =734。 實例 Ί : 〇1啡咻某羰某-卩1^「叫[>^-(1,)-^〗-(丨，）-卩^^-〇里啡DM: - 4-甚胺 類似實例5,用93毫克BOP, 29毫克HOBT，Q.044毫升 N-甲基嗎啡啉及 100毫克 H-Phe[C]Phe-(L)-Val-(L)-Phe -嗎啡啉-4 -基醯胺將5 · 4 4毫克N -嗎啡啉基羰基-(L ) - V a 1 於3毫升D M F溶液中轉化成標題化合物。自乙醚結晶及 乾燥後，得到純標題化合物。T L C R f ( G ) = (3 · 5 ; PAB-MS(M + H)+ = 8 41 . 5 0 7 a ) N -氣撕某嗎啡晰 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 於室溫，以5分鐘過程，1 8 0毫升2 0 %光氣甲苯溶液 ,然後以1 〇分鐘過程冷卻至5至1 (TC , 1 8毫升嗎啡啉之 1 8 0毫升嗎啡啉之i 8 0毫升甲苯溶液加至甲苯中。白色懸 浮液在室溫丨覺伴1小時，再於氮蒸氣下兩小時。抽吸濾 -118- 81.9.20,000 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） A 6 B(；

3.4 U 五、發明説明（117) 除固體後，然後用甲苯清洗，蒸發濃縮濾液。所得之標 題化合物無需再純化可進一步處理。I R ( C Η 2 C 1 2 ): 1 7 3 0,1 4 0 0,1 2 5 0 c πΤ1 〇 7 b ) N - αΐ啡酞甚锶某-（I. ) - V a 1 -苄甚酷 1 5公克（L )-纈胺酸苄基酯之對-甲苯磺酸鹽〔富卡 Fluka),伯取（Buchs),瑞士〕及15.4毫升1乙基二異 丙胺加至3毫升N -氮羰基嗎啡啉之21G毫升CH2 Cl2之 溶液内。室溫攪拌1 6小時後，再加1 . 5毫升，2 3小時後 ，再加0.8毫升N -氮羰基嗎啡啉，共39小時後，濃縮反 應混合物，用乙酸乙酯稀釋，連續用1N氫氯酸二次， 水一次，飽和碳酸氫鈉水溶液一次，及食鹽水二次清洗 。硫酸鈉乾燥後，此批減壓蒸發。粗産物由柱層析（S i 0 2 ，乙酸乙酯）純化得到標題化合物。T L C R f ( B ) = 0 . 5。 7 c ) N - 〇S啡瞅基羰基-(L ) - V a 1 9 . 7公克N -嗎啡啉基羰基-(L ) - V a ；1 -苄基酯於3 (] 0毫升 乙酸乙酯中之溶液在室溫，2公克1Q % Pd/C之存在下 ,於常壓氳化3小時。濾出並用乙酸乙酯清洗觸媒後， 濃縮母液。殘餘物溶於乙酸乙酯中，於亥服羅超膠（ Hyflo Super Gel)〔矽藻土，富卡（Fluka)，伯取（Buchs ),瑞士〕過濾，減壓下濃縮。所得之標題化合物無需 再純化可進一步處理。 實例 8 : R〇f；-Cha「r!lCha-(L>-Val-(L)-Cha-D馬啡财-4 ~ 甚醯胺 -1 1 9 - 本紙張尺度適用中國國家棵準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） (清先閲‘;3背面之注念事項再塡寫本頁) -裝. 訂. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 81.9.20,000 ΑΟ B6 2134^ - 五、發明説明（118) (諳"閱治背面之注念事項再填寫本頁) 類似實例 3 a ) , 1 D 0 毫克 B 〇 c - P h e [ C ] P h e - ( L ) - V a 1 - ( L )- P h e -嗎啡啉-4 -基醯胺（實例2 )於3 ϋ毫升甲醇中之溶液以 4小時在4 0毫克尼許木拉（N i s h - i m u r a )觸媒之存在下氫 化。濾除觸媒及濃縮後，殘餘物自己烷中再結晶，由柱 層析〔S i 0 2 ，己烷/乙酸乙酯 1 / 2 ( v / v )〕純化得到 標題化合物。T L C R f ( I ) = 0 . 5 ; F A B - M S ( M + Η ) — = 7 4 7。 實例 θ : Rnr-rhamU-F)Cha-(l.)-Vai-a)-(D-F-Ph 户） -Pi啡舦-4-甚鹼胺 類似實例1 , Q · 1 8公克5 ( S〉- ( B 〇 c -胺基）-4 ( S )-(第三-丁基二甲基矽氣基）-6 -環己基- 2(R)-(對-氟苯基甲基）-己醯基-(L ) - V a卜（L ) - ( p - F - P h e )-嗎啡啉-4 -基醯胺於1 . 8 毫升絶對DMF中，用114毫克TABF轉化成標題化合物。 TLC R f (B) = 0.44; FAB-MS (M + H) + =771. 起始物質如下製備： 9 a ) 7. - Π/> -對-氩荣甚丙胺醅 經濟部中央標準局員工消費合作社印奴 2Ν NaOH加至 5.0公克 H-(L)-(對- F- Phe)-0H〔（L) -對 -氟苯基丙胺酸〔富卡（Fluka),伯取（Buchs),瑞士〕於 5 5毫升T H F及2 0毫升Η 2 0中之溶液内。直至p Η達約1 0止e 一滴滴加氮甲酸苄基酯4 . 6 6公克至所得懸浮液中，然後 此批於室溫攪拌4小時；添加2 N N a 0 Η保持p Η約1 0。蒸 發濃縮反應混合物，殘餘物配分在乙酸乙酯，1 〇 %檸樣 酸溶液及食鹽水間，用N a S 0 4乾燥，由柱層析〔S i 0 2， 二氮甲烷/甲醇7 / 3 )〕得到標題化合物， -1 2 0 - 81.9.20,000 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 2134c*'1 Λ6 B6 經濟部中央標準屬β工消费合作社印製 五、發明説明（119) TLC Rp (K)== l).50〇 9 b ) 7. - Π. ) - ( d - F - Ρ h r ) - η馬 Β非财一4 -某酿胺 類似實例 1 1 ) , 9 . 公克 Z - ( L ) - ( p ~ F - P h e ) - Ο Η 及 2 · 3 8 公克嗎啡啉於3 5 0毫升二氣甲烷中用5 . 6 2公克D C C轉化成 標題化合物，由柱層析（S i 0 2 ，乙酸乙酯）得到純的標 題化合物 〇 T L C R f ( B ) = 0 · 6 0 9 c ) Η - (ί.) - U - F - P h〆丨-_啡酞-4 -甚鹼防 類似實例1 m )，Q . 9 〇公克Z - ( L ) - ( p - F - P h e )-嗎啡啉-4 -基醯胺於50毫升MeOH中用0.2公克10% Pd/ C氫解轉化 成標題化合物：T L C R f ( L ) = 0 . 4。 9 d ) 7, - (1.) - Va 1 ~ (1,) ~ (p-F-Phe) BjK lit - 4-基酿胺 類似實例1 η), 1·36公克H-(L)-(P-F-Phe)-嗎啡啉-4 -基醯胺及1.36公克Z-(L)-Val於70毫升二氯甲烷中用1.11 公克DCC轉化成標題化合物，TLC (Β)=0·55β 9 e ) H-(1」-Val-(丨唯啡献-4-某酿胺 類似實例 1 m), 2.80公克 Z-(L)-Va卜（L)-(p-F-Phe)- 嗎啡啉-4 -基醯胺於1 5 0毫升M e 0 Η中用0 · 6公克1 0 % P d / C 氫解轉化成標題化合物，柱層析（Si〇2 ,二氯甲烷/甲 醇9 : 1 )得到純的標題化合物。T L C R f ( F ) = 0 . 4 4 ; FAB-MS (M + H) + = 3 5 2 〇 9 -胺某）-4(S>-(第三-丁某二甲基的氣基） -R -借P.甚-? ( R)-(對-氩荣甚甲某）-R醯某-(丨/) - V a h(L)-f n - F - P h p ) - u馬啡咻-4 -基醯胺 -1 2 1 - (請"閲"背面之注意事項再塡寫本頁) 丨裝- 訂· i 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X—297公釐） 81.9.20 000 2134:5: A6 _B6_ 五、發明説明（120) (諳先閲"背面之注^麥項再塡寫本買) 7 6毫克Η B T U加至1 〇 〇毫克5 ( S ) - ( B 〇 c -胺基）-4 ( S )-(第 三-了基二甲基矽氧基）-6 -環己基-2 ( R )-(對-氟苯基甲 基）-己酸（實例 1 )及 7 〇 · 3 毫克 Η - ( L ) - V a 1 - ( L ) - ( p - F - P h e ) -嗎啡啉-4 -基 S 胺於 1 · 7 毫克 N Μ Μ / C Η 3 C N Q · 2 5 Μ ( 0 · 2 5 Μ N Μ M於C Η 3 C N )之溶液内。室溫1 6小時後，蒸發濃縮此 批。殘餘物配分在3份乙酸乙酯，2份1 Q %檸檬酸溶液 ,2份飽和硕酸氫鈉溶液，水及最後食鹽水間，有機相 用硫酸鈉乾燥，蒸發濃縮得到標題化合物：T L C R ( A ) =0.20; FAB-MS(M+H)+ =885。 實例 10: (p-F)Cha-(L)-Val-(L)- n-Phd-tii 啡啉-4-基醢胺 類似實例1 , 〇 · 1 8公克5 ( S ) - ( B o c -胺基）-4 ( S )-(第三 -丁基二甲基矽氣基）-6-環己基- 2(R)-(對-氟苯基甲基） -己醯基-（L)-Va 卜（L)-(p-CH3 Ο-Phe)-嗎啡啉-4-基醯 胺於1.8毫升絶對DMF中，用114毫克TABF轉化成標題化 合物。T L C R f ( B ) = 0 · 4 0 ; F Ο - M S ( Μ + + = 7 8 3。 起始物質如下製備： 10 a ) 7- (DU-對-申Μ某苯基丙胺酸 類似實例9 a ), 2 . 5公克D ( L )-對-甲氣基苯基丙胺酸 經濟部中央標準局8工消費合作社印製 〔貝克門（Bachem)。布本多夫（Bubendorf〉，瑞士〕於64 毫升THF及17. 9毫升H2 〇中之溶液内，與2. 3公克氯甲酸 苄基酯反應，添加IN Na2C03保持pH約10。蒸發濃縮 反應混合物，殘餘物配分在乙酸乙酯，稀氫氣酸溶液及 -1 2 2 - 81.9.20,000 本紙張尺度適用中國國家棵準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 經濟部中央標準局工消费合作社印製 2134 以_：：__ 五、發明説明（121) 食鹽水間，得到標題化合物，ΐ L C R p ( B ) = 0 . 3 ; I R ( C Η 2 Cl 2 ): 17 2 0,1612,1513 cm·1 0 1 〇 b ) Z - ( Γ) I . ) - ( P - Γ Η ^ D - P h e ) - ti馬 8非 - 4 -甚醅晚’ 類似實例 1 1 ) , 2 . 4 公克 Z - ( D L ) - ( p - C Η 3 0 - P h e ) - G H ( Z-(DL) -對-甲氧基笨基丙胺酸）於36毫升二氯甲烷溶液 及〇 . 6 3公克嗎啡啉於3 6毫升二氯甲烷溶液與1 · 5公克D c c 轉化成標題化合物，T L C R f ( B ) = (] . 5 ; I R ( C H 2 C 1 2 ): 1720,1641,1612,1512 cm-1 〇 l 〇 c) h - ( d i,) ( d - η h 3 n-Phft)-〇i 11¾ bm： - a-m m m 類似實例1 m)，3.8公克Z-(DL)-(p-CH30-Phe)_暍啡咐 -4 -基醯胺於170毫升甲醇中用0·8公克10% Pd/ C氫解轉 化成標題化合物，柱層析（Si02 ,二氣甲烷/甲醇9: 1 )後得到純的標題化合物。T L C R f ( F ) = 0 · 3 ; IR(CH2 Cl2 ) : 1640,1613,1514,1463,1443ο 10 d ) i D 1/) - ( p - C H g 0 — P h e ) - αΐ B非咐一4 -甚 jg Sg 類似實例1 n)，1_80公克Z-(L)-Vai-0H於40毫升二氣 甲烷中及1 · 9 0公克Η - ( D L ) - ( P - C Η 3 〇 - p h e )-嗎啡啉-4 -基醛 胺於40毫升二氣甲烷中與1.48公克dcc反應形成標題化 合物，T L C R f ( B ) = 0 · 2 ; I R ( C η 2 c ! 2 ) : i 7 2 2，i 6 7 4， 1643, 1612, 1512, 1465, 1443。 1 0 e ) Va 卜（U-(p-C H_a_』- PhtO-nM 啡咐-4-甚醅 a 1 - ( L ) - ( p - CiLa-J) - php)-〇g 眺咐-4-甚醅胺 類似實例 1 ra), 3·6公克 Z-(L)_(p_CH3 〇_phe)—嗎啡 -1 2 3 - 衣紙張又度適用中國西家棵準（CNS)甲4現格（21〇 χ 297公釐〉 81.9.20,000 f請先閲¾背面之;±*.^-嘈再塡寫本頁) 人 丨裝- 訂· A« B6 五、發明説明（122) (請先間"背面之注念事項再場寫本頁) 咻…1 -基醯胺於1 5 0毫升甲醇中用0 . 6公克1 I) % P d / C氫解 轉化成標_化合物之化合物，柱層析（S i 0 2 ，二氮甲烷 - >二氛甲烷/甲醇19 : 1 - >二氮甲烷/甲醇9 : 1 )後得到 第一値餾份，其依據利用G C於曲拉西耳（C h i r a s i 1 ) - L -▽ &1柱〔£.拜耳，2.^1：1^£〇[5(；11111^，8 1983,38，1281)含 H-(L)-Val-(L)-(P-CH3 O-Phe)-嗎啡啉-4-基醯胺（TLC R f (F) = 0.52 ; FAB-MS (M + H) + = 364; G C T ret [( P-CH30-Phe)衍生物〕= 27.65分鐘），接著第二餾份 含差向異構物 H-(L)-Val-(D)~(p-CH 3 O-Phe) -嗎啡啉-4 -基醯胺{ TLC R f (F)= 0.37 ; G C T ret [ (p-CH 3 〇-Phe) 衍生物]=2 7 . 2 6分鐘）。 10 -胺甚）-4(S)~ (第三-丁基二甲基矽氬基） -ft-搢P.甚- MR)-(對-M荣甚申某醅某-Π, )-Va卜 (I. ^ ( d - Π Η ^ n-PhP)-_ Β龙瞅-4-甚醅胺 類似實例9 f ) , 1 0 0毫克5 ( S ) - ( B 〇 c -胺基）-4 ( S )-(第 三-丁基二甲基矽氧基）-6-環己基- 2(R)-(對-氟苯基甲 基）-己酸（實例 1 <1)及 72.7 毫克 H-(L)-Val-(L)-(p-CH3 0 -P h e )-嗎啡啉-4 -基醯胺於1 _ 7毫升Ν Μ M / C Η 3 C Μ 0 . 2 5 Μ 及1毫升D Μ F中與7 6毫克Η Β Τ U反應形成標題化合物： TLC (Α)= 0.18; FAB-MS(M+H>+ =897。 經濟部中央標準局8工消費合作社印製 實例 1 1 : R〇r-Cha「Cl (p-F)Phe-(L)-Val~(L)-「h a - 蛛- 4 -基醯胺 類似實例1 , . 1 6公克5 ( S ) - ( B o c -胺基）-4 ( S )-(第三 -12 4- 81.9.20,000 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲U見格（210 X四7公釐） A 6 B6 2134^ 五、發明説明（123) (清;t'"'-A?背面之注念事項再塡寫本頁) -丁基二甲基矽氧基）-B -環己基-2 ( R )-(對-氟苯基甲基） -己醯基-(_L ) - V a卜（L ) - C h a -嗎啡啉-4 -基醯胺於1 . 8毫升 D M F中，用i 1 4毫克Τ Λ B F轉化成標題化合物。T L C R f ( B ) =0.49; FAB-MS(M+H)+ = 7590 起始物質如下製備： 11 a ) H-(l.)-V?H-(l.)-f：ha-tig 啡敝-4-某鹼胺 類似實例3 a ) , 1 . 0公克H ( L ) - V a卜（L ) - P h e -嗎啡啉- 4-基醯胺（實例1 〇)於25毫升甲醇中以0.15公克尼許木 拉（N i s h - i in u r a )觸媒氫化得到標題化合物，柱層析〔 Si02 ,二氣甲烷/甲醇- > 二氣甲烷/甲醇40: 1)及用己 烷消化得到純的標題化合物：T L C R f ( F ) = 0 . 5 0 ; FAB-MS (M + H) + = 340; I R ( C H 2 C 1 2 ): 1 6 45,1 5 0 9, I 4 6 3 , 1 4 4 9 〇 II b ) -胺某）-4(S)-(第三-T某二甲甚讷氫甚） -R-ii P.甚- 2(R)-(對-氩茉某 φ 某）-R 醅某-(1.)-^1-Π, ) - C h a -應啡财_ 4 -某酿胺 類似實例9 f ) , 1 0 0毫克5 ( S ) - ( B o c -胺基）-4 ( S )-(第 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 三-丁基二甲基矽氣基）-6 -環己基- 2(R)-(對-氟苯基甲 基）-己酸（實例1 j)及67.9毫克{1-(1^)-\^卜（1〇-(：1^-嗎 啡啉-4-基醯胺於1.7毫升NMM/CH3 CN 0.25M 中與7(5毫 克Η B T U反應形成標題化合物：T L C R f ( A ) = 0 · 4 7 ; FAB-MS(M+H)+ =873〇 實例1 2 : 1 U . 4 -四氤眹喃11$ PM： - 3 ( S > -羰甚-V a卜P h β -1 2 5 - 81.9.20,000 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐）

At； B6 21349 五、發明説明（124) 「Γ 1 P h P -(丨.）-V a 卜（I. ) - P h e - 喁啡啉-4 -甚轆胺 類似實例4 )， 2 4 2毫克N - B 〇 c - 1 , 2 , 3，4 -四氫呋喃Hf啉 -3 ( S )-羰基-V a 1 - P h e [ C 1 P h e - ( L ) - V a 1 - ( L ) - P h e -嗎啡啉 -4 -基醛胺於8毫升二氣甲烷中用8毫升三氟醋酸斷裂形 成標題化合物：T L C R F ( J ) = 0 . 5 ; F A B - M S ( M + Η ) + = 8 8 7 . 5 ;IR(KBr): 1639 ,1531 ,1495，1453〇 起始物質如下製備： 12 a ) -四舊.眹喃膣敝(S) -锪酴 20公克1,2, 3, 4 -四氫呋喃1¾啉-3 (S) -羧酸（製備見： P.L.Julian，W.J.Karpel，A.Magnani及 E.W.Mayer，J.An. Chem.Soc.l948,70，180，除使用（1)-/8-苯基丙胺酸作 起始物質外），233·6碳酸鉀及37公克Boc -酐於4QQ毫升 二噁烷/水1 : 1中，在室溫攪拌4小時β反應混合物用 稀HCI酸化成pH 2,用乙酸乙酯萃取3次。有機相用1Ν 硫酸氫鉀溶液，水及食鹽水清洗後，用N a 2 S 0 4乾燥、 蒸發濃縮，自二氣甲烷/己烷再結晶，得到標題化合物 :TLC Rf (C)=0.2; [a] D=16(c=l, MeOH)〇 12b) N - R n - 1 . . . 4 -四氩陕喃踐咻-3 ( S )-羰基 -1.-苄某酷 N 2氣氛下，6 . 4 7公克N - β o c - i , 2，3 , 4 -四氫呋喃If f啉 -3(3)-羧酸於70毫升二氮甲烷中，於0°(：,用4.7公克 1-氮- N,N，2-三甲基丙-1-烯基胺〔哈弗克（haveaux), 8.,迪口克（〇61^〇1^1')，儿.蘭思（以113)，《.，西丹尼（31(1&111) -1 2 6 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.20 000 -----------------{------裝！----.玎------^ (-先閲^背面之注-事項再塡寫本頁) 經濟部中央標準局员工消费合作社印製 經濟部中央標準局Η工消費合作社印製 2134^'i Αβ __B(i_ (125) ，A.R.，投伊（Toye)，J.and Ghosez,L.，CU，g,Synth.59,26 -3 4 )及，I 5分鐘後，加9 . ϋ公克忽尼格（H ii η ί g )鹼及6 . 8 3 公克L - V a 1 -苄基酯。H C 1於5 4毫升二氮甲烷中之溶液， 於0 °C 1 5分鐘及室溫1 6小時後，反應混合物甩1 0 %檸攆 酸溶液，水，飽和碳酸鈉溶液，水及食鹽水清洗。水相 用2份二氮甲烷萃取，合併之有機相在硫酸納乾燥，蒸 發濃縮，因為，依據iH-MMR, —些Boc -保護基已在反 應過程中喪失，粗産物進一步與6.8公克Boc -酐於160毫 升二氮甲烷中及2.7公克忽尼格（Hunig)鹼反應。柱層 析〔S i 0 2 ,二氮甲烷/甲醇3 ·· 1 )得到純的標題化合物。 TLC Rf (E)=0.15〇 12 c )科-只。(一1.?.2.4-四氣眹喃1»奎酞-3 m-锶甚-L-Val 類似實例7 c ) , 1 . 97公克N - B o c - 1 , 2，3 , 4 -四氫呋喃 —Va.1 B奎啉-3 ( S )-羥基-LA-苄基酯於5 0毫升乙酸乙酯中用0 · 4公 克 1 Q % P d / C氫化形成標題化合物，無需再純化可用於 下一步驟：TLC R.f (J)=〇.53; FAB-MS(M + H) + = 377。 12 d ) 11^(^-1-2-3-4-四氣眹喃8奎舦-3-(5)-羰某 -L-Val-PherClPhe-il.l-Val-ilJ-Phe-o馬啡财-4-某 m m 類似實例5 ) , 1 8 Q毫克N - B 〇 c - 1，2 , 3 , 4 -四氫呋喃Uf啉 -3 (S) -羰基- L- Val於4毫克DMF中與232毫克BOP, 71毫 克 Η 0 B T , 0 · U 毫升 Ν Μ Μ 及 2 5 0 毫克 H - P h e[C ] P h e - ( L ) - V a 1- ί L ) - P h e - 媽啡啉 - 4 - 基醯胺 （實例 Ο 於 2 毫升 D M F 反應， -1 2 7 本紙張又度適用中國國家桴準（CNS)甲4规格（210 X 297 X釐） 81.9.20 000 ----------------f-------裝——----# (請毛間"背面之注念事項再塡寫本頁)

4«-* "· AG _B(i_ 五、發明説明（126) (清屯間-背而之注-事項再填寫本頁) 柱層析〔S i () 2 ,乙酸乙酯）産生標題化合物，其依據利 用GC於曲拉西耳（Chirasil)-L-Val柱〔E,拜耳，2· Naturforschung,B 1983,38， 1281)含差向異構物作第 二産物·· TLC (B)=0.4; FAB-MS(M + H) + =987; I R ( K B r } : 1 6 9 7 , 1 6 4 3 , 1 5 2 3 , 1 4 9 6 〇 實例 1 3 : IW-PhP「ClPhR-(l‘）-V?H-(l.)-(D-F-Phfi) -皤 啡舦-4-甚酴胺 類似實例 1, 375毫克5(S)-(Boc -胺基）-4(S)-(第三- 丁基二甲基矽氣基）-6-苯基- 2(R)-苯基甲基己醯基- (L) -V a 1 - ( L ) - ( p - F - P h e )-嗎啡啉-4 -基醯胺於7毫升D M F中 用275毫克TABF脱矽烷基成標題化合物，自二乙醚/己 烷中結晶後，呈純態：T L C R f ( Β ) = 0 . 4 4 ; FAB-MS (M + H) + = 7 4 7 〇 起始物質如下製備： 13 a ) -胺甚）-4(S)-(笛二· - 丁甚二甲某矽 «甚） -fi -采某- 2(R) -荣某甲基己酿甚 ~(i.)~Val~(l, )-(p~F~Phe)~ pi啡舦-4-甚醅胺 類似實例1 k ) , 2 5 0毫克5 ( S ) - ( B 〇 c -胺基）-4 ( S )-(第 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 三-丁基二甲基矽氣基）-6 -苯基- 2(R) -苯基甲基己酸（實 例2 d )於5毫升D M F中與溶於2毫升D M F中之‘2 3 0 . 6毫克Β Ο P ,70.4毫克{!0131,130徹升0^1及199.7毫克{1-(1〇-\^1-(L ) - ( p - F ) P h e -嗎啡啉-4 -基醯胺（製備見實例9 c )反應。 柱層析（S i 0 2 ，乙酸乙酯/己烷2 : 1 )産生標題化合物， -1 2 8 - 81.9.20,000 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 2134-' '·' Λ6 _ Ββ 五、發明説明（127) T L C R f (ί)=〇.43; F A B-M S (Μ + Η ) + = 8 6 1 〇 實例 1 ·丨：R〇n-PheiClPhe-(L)-Val-(L)-(P-nH , O-Php-α馬啡献-4 -甚酿胺 類似實例1 , 2 8 3毫克 5 ( S ) - Β 〇 c -胺基-4 ( S )-(第三-丁 基二甲基矽氣基）-6 -苯基- 2(R) -苯基甲基己醯基- (L)-Val-(L)-(p-CH3 0-Phe) -嗎啡啉-4-基醛胺於 7 毫升 DMF 中，用204. 5毫克TAB F脱矽烷基成標題化合物，經二乙 醚/己烷消化並柱層析（Si02 ,乙酸乙酯）後産生呈純態 之標題化合物：TLC (B) = 0.37; FAB-MS(M + H) + =759。 起始物質如下製備： 14 a ) 5m-(R〇c -胺某）-4(S)-(筮三-丁某二申某矽氬甚） -6-¾ 甚- 2m-荣甚 φ m r a§ & - (n-Vai-π.)-(ρ-πη ^ η -Php-pi m m - 4-¾ ig m 類似實例1 k ) , 2 5 0毫克5 ( S ) - ( B 0 c -胺基）-4 ( S )-(第 三-丁基二甲基矽氣基）-6-苯基- 2(R)-苯基甲基己酸（實 例2(1)於5毫升〇^!?中與溶於2毫升0^^中之230.6毫克80? ，70.4毫克！1081'，130徹升^^«及 2 0 6 . 6 毫克11-(1)*^&1-(L)-(p-CH3 Ο-Phe)-嗎啡啉-4-基醯胺（製備見實例l〇e) 反應。柱層析（Si02 ，乙酸乙酯/己烷2: 1)産生標題 化合物，TLC Rf (F)=0.43; FAB-MS(M+H)+ =735。 實例 1 5 : IW - P h e「C 1 P h e -(丨」-V a 卜（丨· ) - C h fTDi 啡瞅-4 -甚jg胺 類似實例1 , 4 3 l)毫克 5 ( S ) - ( Β o c -胺基）-4 ( S )-(第三- -1 2 9 - (-也問-背面之注-事項再場寫本頁) ,裝_ .11. " 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（2i0 X 297公釐） 81.9.20,000 經濟部中央標準局8工消费合作社印製 Λ6 _BG_ 五、發明説明（128) 丁基二甲基矽氣基）-6 -苯基-2 ( R )-苯基甲基己醛基-(10-ν a 丨 - ( L ) - C h a - 嗎啡啉 - 4 - 基 醯胺於 5 毫升 D M F 中用 3 2 (3 毫 克T A B F脱矽烷基成標題化合物，柱層析（S i 0 2 ,乙酸乙 酯）及己烷消化後産生呈純態之標題化合物： T L C R f (F ) = 0.51 ; FAB-MS(M + H) + = 735。 起始物質如下製備： 15 a ) 5(S)-(R〇n-胺甚）-4(S)-(^ 三-丁甚二甲某矽 Μ 某） -ft-荣甚- 2(η-茱某甲某R醅甚- (U-Val-fU-nha-P馬啡舦-4-甚醅胺 類似實例1 k), 300毫克5(S)-(Boc-胺基）-4(S)-(第 三-丁基二甲基矽氧基）-6 -苯基- 2(R) -苯基甲基己酸（實 例2d)於3毫升DMF中與溶於2毫升DMF中之277毫克B0P, 8 4 · 5 毫克 Η 0 B T , 0 . 2 2 毫升 Ν Μ Μ 及 2 3 1 毫克 Η - ( L ) - V a 卜（L ) -Cha-嗎啡啉-4-基醯胺（製備見實例11a)反應。柱層析 (Si02 ,乙酸乙酯/己烷1: 1)産生標題化合物， T L C R f ( A) = 0.28; FAB-MS (M + H) + = 8 4 9。 實例 1 6 : Roc-Php.iClPhe-(L)-Ile-(L)-Phfi-P^ BM： - 4 -某酷胺 類似實例1 , 3 2 9 · 8毫克 5 ( S ) -(B 〇 c -胺基卜4 ( S )-(第三- 丁基二甲基矽氣基）-6 -苯基- 2U) -苯基甲基己醯基-U)-Γ1 e - ( L ) - P h e -嗎啡啉-4 -基醯胺於5毫升D M F中用2 4 2 . 7 毫克T A B F脫矽烷基成標題化合物，己烷消化後産生呈純 態之標題化合物：T L C R f ( B ) = 0 · 5 7 ; F A B - M S ( M + Η ) + = -13 0- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4说格OU0 X 297公釐） 81.9.20,000 ----------------f-------^11----'玎-----^ % (-也間洁背而之注意事項再塡寫本頁)

經濟部中央標準局8工消费合作社印製 五、發明説明（129) 7 4 3 0 起始物質如下製備： 1 6 a ) Z -(丨.）-Π fi - ( U - P h e -皤啡酞-4 -某鹼昤 類似實例1 η ),用2 2 9毫克D C C及2 6 0毫克Η - ( L ) - P h e -嗎啡啉-4 -基醯胺（實例1 m )將2 3 4毫克Z - (L ) - I 1 e於1 0毫 升二氯甲烷中轉化成標題化合物，柱層析（Si02 ，乙酸 乙酯/己烷1 : 1 )得到呈純態之標題化合物， TLC Rf (A)=0.43; FAB-MS(M+H)+ = 4820 16 b) H-n.)-Tip-n.~)-Phfi-t)i m m - 4- ¾ m m 類似實例1111),〇.3 8公克2-(!^)-116-(1〇-嗎啡啉-4-基醯胺以〇 . 1 2公克1 Ο % P d / C於1 5毫升甲醇中氫解轉 化成標題化合物，由柱層析純化（Si02，二氯甲烷/甲 醇：9 : 1 )得到呈純態之標題化合物。 TLC R f (F) = 0.5 ; FAB-MS(M + H) + = 3 4 8 〇 1 6 c ) 5(；n-(R〇f» -胺某）-4(S)-(筚三-丁某二申甚砧氩甚） -fi-笼某- 笨基甲基己酿甚- (L)-Ile-(i. )-PhR- p隹啡酞-4-甚醅胺 類似實例1 k) , 2 4 G . 5毫克5 ( S ) - ( B 〇 c -胺基）-4 ( S )-(第 三-丁基二甲基矽氧基）-6 -苯基- 2(R) -苯基甲基己酸（實 例2d)於5毫升DMF中與溶於242毫克BOP, 73.8毫克11081', 1 2 5 . 5 徹升 Ν Μ Μ 及 1 9 0 毫克 Η - ( L ) - I 1 e - ( L ) - P h e -嗎啡啉-4 -基醯胺反應，柱層析（Si02 ,乙酸乙酯/己烷1: 1)産 -1 3 1 - ---------------{--------裝— —----.玎----h·線 ί諳't閲¾背面之注意事項再場寫本頁) 本紙張尺度適用t國國家棵準（CNS>甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.20,000 經濟部中央標準局S工消費合作社印製 A6 五、發明説明（130) 生標題化合物，T L C R f ( A ) = 0 · 2 ; F A B - M S ( M + Η ) + = 8 5 7。 實例 1 7 : Rnc-PhftiClPhe~(L)-Val-(l.)-Gly-DM 〇非财一4-某鹼胺 類似實例1 )， 3 4 3 · 7毫克δ ( S ) - (Β 〇 c -胺基）-4 ( S )-(第 三-丁基二甲基矽氧基）-6 -苯基- 2(R) -苯基甲基己醯基 -(L)-Va卜Gly-嗎啡啉-4-基醯胺於5毫升DMF中用282.7 毫克T A B F脱矽烷基成標題化合物，最後由二乙醚消化後 ：TLC R f (B) = 0.23 ; FAB-MS (M + H) + = 6 3 9. 起始物質如下製備： 17 a ) 7. - fi丨v - ni啡咻-4 -基醯胺 類似實例1 1 )，用8 . 2 5公克D C C及3 . 4 9毫升嗎啡啉將 8.37公克2-617-〇{1於500毫升二氮甲烷中轉化成標題化 合物：TLC (B) = 0 · 28。 17 b ) Η-ΠΙυ-ι^啡酞-4-某醅胺 類似實例1 m ) , 1 0 · 8公克Ζ - G 1 y -嗎啡啉-4 - 醯胺以

3公克1 0 % P d / C於6 0 0毫升甲醇中氬解轉化成標題化 合物，濾出觸媒，蒸發濃縮濾液後，直接用於下一步驟 ：TLC R f (F) = 0.2 ; I R ( C Η 2 C 1 2 ): 1654, 1461，1440〇 17 c ) 7. - (1. ) - V a 1 - Π 1 v - π! ^ ^ - 4 - gj W 類似實例1 η),用2.(36公克1)(：(：及1.44毫升11-617-嗎

啡啉-4-基醯胺將2.51公克Z-(L)-Val於75毫升二氛甲烷 中轉化成標題化合物：T L C R f ( B ) = ϋ · 2 U 17 d ) Η - Π. ) - V π 1 - π 1 V - PS m tlM： - 4 - a ^ M -1 3 2 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（2L0 X 297公货） 81.9.20,000 ----------------{-------裝-------# i請t閱"背面之注ώ事項再塡寫本頁) 經濟部中央標準易員工消費合作社印製

Afi __Bf；_ 五、發明説明（131) 類似實例1 m ) , 3 . 7公克Z - ( L ) - V a卜G 1 y -嗎啡啉-4 -醯 胺以〇 . 6公克1 ϋ % P d / C於1 6 0毫升甲醇中氫解轉化成標 題化合物，濾出觸媒，由柱層析（S i 0 2 ,二氣甲烷/甲 醇：9 : 1 4 : 1 )得到呈純態，T L C R f ( F ) = 0 . 2 3 ; F A B-M S ( M + Η ) + = 2 4 4; IR(C Η 2 C1 2 ) ： 1 6 5 0,1 5 0 8, 1 4 6 7 , 1 4 3 9 0 1 7 e ) !Sm-(B〇c -胺基）-4(S)-(第三-丁某二甲甚矽Μ某） U某- 2(R)-荣某甲某R醅甚- (l」-Va卜iilv-D馬啡瞅 -4-某轆胺 類似實例1 k)， 3 0 0毫克5(S)-(Boc-胺基）-4(S)-(第 三-丁基二甲基矽氧基）-6 -苯基- 2(R) -苯基甲基己酸（實 例 2d)於5毫升 DMF中與 302毫克 BOP ，92.1毫克11081',156.5微升〇«及175.5毫克{1-(1^)-\^1-Gly -嗎啡啉-4-基醯胺反應。柱層析（Si02，乙酸乙酯/ 己烷1: 9-乙酸乙酯）産生標題化合物，TLC Rf (A) = 0.44; FAB-MS (M + H) + = 7 5 3 〇 實例 1 8 : tW-Phe「ClPhfl-(l. )-Tle-GlY-n 馬 II 非酞-4-某醅胺 類似實例1 ) , 3 6 2 . 4毫克 5 ( S ) - ( B o c -胺基）-4 ( S )-(第 三-丁基二甲基矽氧基）-6 -苯基- 2(R) -苯基甲基己醯基-(L ) - I le - G 1 y -嗎啡啉-4 -基醯胺於5毫升D M F中用2 9 2 . 7 毫克T A B F脱矽烷基成標題化合物，最後由二乙醚消化： T L C R p ( B ) = 0 . 30 ; F A B - M S ( M + H ) + = 6 5 3 0 起始物質如下製備： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.20,000 (清"閲-背面之;±念事項再塡.-"本頁) -丨裝· 訂_ A6

Bfi 五、發明説明（132) f清先閱治背面之注念事項再塡寫本頁) 18 a) 7 - π.) - r 1 ρ - π 1 v - pj ^ - 4 -» m m 類似貧例1 n ),用2 . 0 6公克D C C及1 . 4 4毫升H - G 1 y -嗎啡啉- 4 -基醯胺（實例1 71d )將2 · 6 5公克Z - ( L ) - I 1 e於7 5毫升二 氮甲烷中轉化成標題化合物：T L C R f ( B ) = Ο · 7 β 18 b ) H - (I. ) - T 卜-(1 W - _ 啡酞-4 -某醅昤 (L)- 類似實例1 nt) , 3 · 2公克Z '1 1 e - G 1 y -嗎啡啉-4 - 醛胺

A 以0.6公克10% Pd/C於160毫升甲醇中氫解轉化成標題 化合物，濾出觸媒，由柱層析（Si〇2 ,二氛甲烷/甲醇 :9 : 1 )得到呈純態，T L C R （F ) = 0 . 3 ; FAB-MS (M + H) + = 2 5 8 ; IR ( CH 2 C1 2 ) ： 1 6 5 3 , 1 5 1 0,1 4 6 7 ,1 4 3 9 〇 18 c ) -胺甚(笛三-丁某二申甚碑氬某） -R -荣甚-MR) -荣甚甲某R醅某-n.)-TU-mv-i]馬啡 駄-4-某醅胺 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 類似實例1 k)，300毫克5(S)-(Boc -胺基）-4(S)-(第 三-丁基二甲基矽氣基）-6 -苯基- 2(R)-苯基甲基己酸（實 '例 2d)於 5毫升 DMF中與 301.8毫克 B0P ,92.1毫克H0BT,156.5微升NMM及185毫克H-(L)-Ile-G 1 y -嗎啡啉-4 -基醯胺反應。柱層析（S i 0 2，乙酸乙酯/ 己烷9 : 1 ))産生標題化合物，T L C R F ( B ) = 0 . 4 0 ; FAB-MS(M + H) + = 7 6 7 〇 實例 1 9 ： Roc-Php「nlPhe-(L>-Val-(l, }-Val-D馬啡财-4 -甚鹼胺 -1 3 4 - 81.9.20,000 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 Λ 6 B(; 五、發明説明（133) 類似實例1 ) , 4 1 6毫克 5 ( S ) -(B 〇 c -胺基）-4 ( S )-(第三-丁 基二甲基矽氣基）-6 -苯基-2 ( R )-苯基甲基己醯基-U)-V a 1 - ( L ) - V a卜嗎啡啉-4 -基醯胺於1 0毫升D M F中用3 3 0毫 克T A B F脱矽烷基成標題化合物，最後由二乙醚消化： TLC R f (B) = 0.39; FAB-MS (M + H) + = 681。 起始物質如下製備： 19 a ) Z-(i.)~Val~(l.)~Val~aM B非駄一4-某跪胺 類似實例1 1 )，用1 . 1 7公克D C C及0 · 9 6毫升嗎啡啉（溶 於50毫升二氣甲烷中）將2.0公克Z-(L)-Va卜（L)-Va卜OH 〔貝克門（Bachem),布本多夫（Bub-endorf)，瑞士〕於 5 0毫升二氣甲烷中轉化成標題化合物：T L C R f ( B ) = 0 . 5。 19 b ) Η - (1」-V a 1 - (1. ) U - _ 啡酞-4 -甚醚粽 類似實例1 m ) , 2 · 3公克Z - ( L ) - V a卜（L ) - V a卜嗎啡啉- 4- 醯胺以0.5公克10 % Pd/C於220毫升甲醇中氫解轉 化成標題化合物，濾出觸媒，由柱層析（Si02 ，二氯甲 烷/甲醇-> 二氣甲烷甲醇19: 1),並於二乙醚/ 己烷中攪拌，得到呈純態：T L C R f ( F ) = 0 _ 7 4 ; F A B - M S (Μ + Η ) + = 286 ： I R ( C Η 2 C 1 2 ) ： 1 6 4 2 , 1 5 0 7 , 1 4 6 1 , 1 4 4 0 〇 19 c ) 5(S)-(R〇c -胺某）-4(S)-(第.二-丁某二甲某砂氛基) -fi-架某- 2(r) -芜甚 gi » p, m ά - (i^-v^i-n^-vai-aS啡PM; - 4-某醯胺 類似實例1 k ) , 3 ϋ 0毫克5 ( S ) - ( β o c -胺基）-4 ( S )-(第 -1 3 5 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4峴格（210 X 297公釐） 81.9.20,000 -----------------f------裝丨丨----#------f f清也間".背面之;±念事項再塡寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 2i 谈Λ, _Bfi_ 五、發明説明（134) 三-丁基二甲基矽氧基）-6 -苯基-2 (K )-苯基甲基己酸（實 例 2 d )於5毫升 D M F中與 2 7 7毫克 Β Ο P ，8 4 . 5 毫克 Η Ο Β Τ , 1 5 6 · 5 微升 Ν Μ Μ 及 1 9 4 _ 6 毫克{{-(!〇-\^卜 (L ) - V a 1 -嗎啡啉-4 -基醯胺反應。柱層析（S i 0 2 ,乙酸乙 酯/己烷2 : 1 ))産生標題化合物，T L C R f ( I ) = Q · 2 7 ; FAB-MS(M + H) + = 7 9 5 〇 實例 2 0 : Ror:-Phe「C~l Phe - (I, > - Va 1 - (I, ) - Phe -硫巧駄-4 ~ 基醯胺 類似實例1 ) , 4 8 4毫克 5 ( S ) - ( B 〇 c -胺基）-4 ( S )-(第 三-丁基二甲基矽氧基）-6-苯基- 2(R)-苯基甲基己醯基-(L ) - V a卜（L ) - P h e -硫嗎非林-4 -基醯胺於5毫升D M F中用3 5 6 毫克TABF脫矽烷基成標題化合物，柱層析（Si02 ,乙酸乙 酯 2 : 1 )及己烷消化後産生標題化合物：T L C R $ ( I )= 0.31; FAB-MS(M+H)+ =745〇 起始物質如下製備： 2 0 a ) 7. - Π. ) - V a 丨-Π,) - P h e -硫.嗎- 4 -某醅胺 類似實例1 U ,用1 . 〇 3公克D C C及0 · 5 2公克硫嗎啡啉 (溶於40毫升二氯甲烷中）將1.99公克2-(L)-Val-(L)-Phe-OH 〔貝克門（Bachem),布本多夫（Bub-endorf),瑞 士]於4 0毫升二氣甲烷中轉化成標題化合物：萃取後呈 油狀：T L C R F ( F ) = 0 · 8， I R ( C H 2 C 1 2 ) : 1 7 2 5，1 6 7 5 ’ 1 6 4 2 , 1 4 9 9 , 1 4 6 5 , 1 4 5 4 0 2 0 b ) Η - Π. _) - V a 丨-(L ) - P h e 嗎啼财-4 -基廳胺 -1 3 ¢5 - 本紙張尺度適用中國國家棵华（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.20,000 ----------------^------裝-------#-----4 (請先閱冶背面之注念事項再塡寫本頁> Λ 6 Bfi 經濟部中央標準局8工消費合作社印製 五、發明説明（135) 4 5 毫升 Η B 1、/ 醋酸 3 3 % 〔富卡（P U k a ),伯取（β u c h s ) ，瑞士]加至2公克Z - ( L ) - V a 1 - ( L ) - P h e -硫嗎啡啉-4 -基醯胺内，同時用冰塊冷卻，反應混合物在室溫攪拌1 · 5 小時。然後蒸發濃縮，殘餘物配分在3份乙酸乙酯，飽和碳酸 氫納溶液，水及食鹽水間，有機相用N a 2 S 0 4乾燥，蒸發濃縮。 由柱層析（S i 0 2 ,二氯甲烷/甲醇：9 : 1 )得到第一個檫 題化合物，接著第二値産物，推測為差向異構物：T L C (F) = 0.56 ; FAB-MS (M + H) + = 350 ; IR(CH 2 C 1 2 ): 1641,1502,1463,1454,1448 ;胺基酸分析〔GC,曲拉西 耳（Chirasil)-L-Val柱（E,拜耳，Z.Naturforschung，B 1983,38,1281)] : Tret {(L)-Val 衍生物）=8.36分鐘 (e e S 9 9 % ), T r e t ( ( L ) - P h e 衍生物} = 2 2 7 3 分鐘 (e e δ 9 4 % ) 〇 20 c ) 5 ( S ) - ( B η n -胺某）-4 ( S )-(第三-丁基二甲基矽氣基） -ft-采甚(R)-荣甚申甚 R 醅甚- (1, )-Phe- 餘應啡财-4-某酿胺 類似實例1 k )，3 0 Q毫克5 ( S ) - ( B 〇 c -胺基）-4 ( S )-(第 三-丁基二甲基矽氧基）-6 -笨基-2(ϋ) -苯基甲基己酸（實 例2d〉於5毫升DMF中與溶於3毫升DMF中之277毫克Β0Ρ ,8 4 . 5 毫克 Η 0 Β Τ， 2 1 9 微升 Ν Μ Μ 及 2 3 8 · 4 毫克 Η - ( L ) - V a 卜 (L ) - P h e -硫嗎非啉-4 -基醯胺反應。柱層析（S i 0 2 ，乙酸乙 酯/己烷1 : U産生標題化合物，T L C R F ( A ) = 0 · 4 3 ; F A B - Η S ( M + H ) 8 5 9 -13 7 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.20,000 (^t!v1"背面之注"事項再塡寫本頁) & - & - 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製

Afi B(i_ 五、發明説明（136) 實例21 上述實例任何一項之方法，或下文詳述之方法， 得到下列化合物： Λ ) 1 )於B )至I )所提化合物之一，其中-嗎啡啉-4 -基醯 胺由基-硫嗎啡啉-4 -基醯胺置換； (p-F) B ) 1 ) Boc -（d-F) Phe「C 1~ P h e ~ ( L ) - V a 1 - ( L ) - P h e - α馬啡财 _ __ Λ 一 -4-甚鹼胺 類似實例1 ) , 8 3毫克5 ( S ) - ( Β 〇 c -胺基）-4 ( S )-(第三- 丁基二甲基矽氧基）-6 -苯基- 2(R)-(對-氟苯基甲基） 己醛基- (L)-Val-(L)-Phe-嗎啡啉-4-基醯胺於0.95毫 升DMF中用6Q毫克TAB F脱矽烷基成標題化合物， FAB-MS (M + H) + = 7 6 5 〇 起始物質如下製備： 1) a)N-Rnn~(對-氩荣某丙胺酴）： 於0.4公升二噁烷/水1: 1, 20公克（1Q9毫莫耳）對- 氟苯基丙胺酸（富卡（Fluka),伯取（Buchs)，瑞士〕 與35.5公克（163毫莫耳）8〇(；-酐及150公克（1.09莫耳） 磺酸鉀反應。4小時後，反應混合物用擰樣酸溶液酸 化，用3份乙酸乙酯萃取。有機相用1Q %檸檬酸，水 及食鹽水清洗，用硫酸鈉乾燥，蒸發濃縮。殘餘物溶 於少量二氣甲烷中，添加己烷結晶産生標題化合物。 1 ) b ) N-Rw (對-氣苯基丙胺醇）： 自-f)汜至-1 (TC ,加9 . 6 6毫克（6 9毫奠耳）三乙胺至1 · 7 9 公克（6 3毫莫耳）N - B 〇 cl對-氟苯基丙胺酸）於7 3毫升絶 -1 3 8 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.20,000 -----------------^------裝-------訂 -?也閘-.背面之注念事項再塡寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 2^34?»-, 五、發明説明（137) 對T丨丨P之溶液内，一滴滴加9 · ϋ 5毫升（(5 9毫凳耳）氯甲 酸異丁基酯之4 4毫升絶對T fi F溶液至其内。在室溫攪 拌〇 . 5小時後，用抽吸濾除所形成之沈澱。一滴滴加 濾液，同時冷卻，至4 . 7 7公克（1 2 6毫莫耳）氫硼化鈉 於2 8毫升水内。於室溫度攪拌4小時後，此批經1 0 %檸 檬酸酸化，於旋轉蒸發器蒸除T H F ,殘餘物配分在3份 乙酸乙酯，2份2 Ν氫氧化納，水，飽和碳酸氫納溶液 及食鹽水間，有機相用硫酸鈉乾燥，蒸發濃縮，少量 溶於二氯甲烷並添加己烷結晶後，得到標題化合物： TLC Rf{A)=0.36; ^-NMR (200 MHz, CD3〇D): 7.24 (dd, 8 and 5Hz, 2 H), 6.98 (t, 8 Hz, 2 H), 3.73 (m, 1 H), 3.47 (d, 5 Hz, 2 H), 2.88 (dd, 13 and 6 Hz, 1 H), 2.62 (dd, 13 and 8 Hz, 1 H), 1.36 (s, 9 H). 1 ) c ) N - R 〇 c -(對-氩茏甚丙胺硌）： 4.44毫升（62.4毫莫耳）DMS0溶於76毫升二氛甲烷中， 在N 2下一滴滴加至冷卻至-6 0 °C之4 . 0毫升（4 6 . 8 )草 醯氣於44毫升二氛甲烷之溶液内。攪拌15分鐘後，加 8.4公克（31.2毫莫耳）卜8〇(：-(對-氟苯基丙胺醇）〔呈 1 8 5毫升二氮甲烷/ T H F 1 : 1之溶液形式〕至澄清反應 溶液内（-> 沈澱），然後此批攪拌2 5分鐘。然後加溶於 38毫升三乙胺中之二氣甲烷。攪拌30分鐘後，一滴滴 加2 7 8毫升2 0 %硫酸氫鉀溶液，接箸2 2 ϋ毫升己烷。此 批加熱至室溫，分離水相，用2份乙醚举取。有機相 用飽和碳酸氫納溶液，水及食鹽水清洗後，用硫酸納 -1 3 G -

Afi BG (清屯間-背面之注念事項再塡寫本頁) 丨裝- 訂_ 本紙張又度適用中國國家標爭（CNS)甲4規格（210 X 297公货） 81.9.20,000 21345 - Λ6 _ B6___ 五、發明説明（138) 乾燥，Μ發濃縮，得到標題化合物，無需純化可用於 下一步驟中： !H-NMR (200 MHz, CDC13)： 9.63 (s, 1 H), 6.9-7.2 (2m, 4 Η), 5.04 (m, 1 Η), 4.42 (m, 1 Η), 3.10 (m, 2 Η), 1.43 (s, 9 Η). -装· 訂. 後} 洗基 青 按 •vf ffn 燥 乾 鈉 酸 硫 用 基 羥 氟 C 物 B 間 /1 - 中 S)作 /IV 5 酷 生基 産乙 ，酸 縮己 濃)-發基 蒸苯 經濟部中央標準局员工消費合作杜印製 份 2 2 熱用 加 ， 中相 酸水 醋離 升分 毫 ， 3 内 7 ^ 合 Μ 應 反 至 水 24升 於公 Ρ 5 ο ο 10加 於 0 其時 ，小 及 苯 甲 升 毫 水 ， 鹽 2 食ίο 及(S 水析 , 層 液柱 溶 〇 鈉縮 氫濃 酸發 磺蒸 和 ， 飽燥 用乾 相納 機酸 有硫 。用 取 ， 萃後 醚洗 乙清 81.9.20,00» 本紙張Α度適用t國®家標準（CNS)甲4蜆格（2丨0 X 297公釐）

經濟部中央標準局0工消費合作社印奴 五、發明説明（139)

I 乙酸乙_ /己烷2 : 1 )産生標題化合物，T L C R ,- ( D ) =0 . 4 4 ;' F Λ B - M S ( M + H ) + = 3 2 4 , [ α ] D = 2 Ο . 7 ( c = 1 ;乙醇）。 1 ) e ) 5 m -「1 ( S 丨-(B o c -胺某）-(對-氩荣某）某 1 -R 丨-二 Μ 炷喃-2 - ( 3 H)··! 類似實例 2 1 D ) 1 ) c )，1 · 0 公克 5 ( S ) -〔 1 ( S ) - ( B o c -胺 基）-2 -(對-氟苯基）乙基〕二氫呋喃-2 - ( 3 H )-酮溶於 7.9毫升1：^中，用6.05毫升貳（三甲基甲矽烷基）醯胺 鋰1 Μ T H F溶液脱質子，於-7 5 °C用0 . 6 7 3公克對-氟苄 基溴烷基化（1小時）。柱層析（S i 0 2，二氯甲烷/甲醇 :4 9 : 1 )得到純標題化合物： TLC Rf<M)=0.17; 'H-NMR (200 MHz, CDC13): 7.19-7.05 and 7.04-6.88 (2m, per 4 H), 4.50 (d, 10 Hz, HN), 4.11 (m, 1 H), 3.87 (qm, approximately 8 Hz, 1 H), 3.1-2.7 (m, 5 H), 2.33-2.14 and 2.02-1.85 (2m, per 1 H), 1.35 (s, 9 H). 1 ) f ) 昤某揮某- fi-(對-M 荣某 -(對-M荣甚甲某）R酸 類似實例 1 i ) , 7 9 0 毫克 5 ( S ) -〔 1 ( S ) - ( B o c -胺基）-2 -( 對-氟苯基）乙基〕-3 ( R> -(對-氟苯基甲基）-二氫呋喃 -2 - ( 3 Η )-酮於2 9毫升二甲氧基乙烷及1 5毫升水之溶液經 7 . 3毫升1 Μ氳氧化鋰溶液水解形成標題化合物，直接 進一步使用。 1 ) g ) F； ( ( B 〇 r -胺某）-4 ( S )-(菹三-丁某二甲某砍氩 甚> -fi -(對-Μ荣某）-2 ( R )-(對-Μ荣某申甚）F3.酚 -1 4 1 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.20,000 (清也閲-背面之注悉事項再塡寫本頁)

經濟部中央標準局3工消費合作社印黎

Af； _B(i_ 五、發明説明（140) 類似實例U ) , 9 5 β毫克5 ( S ) - ( B o c -胺基）-4 (S) -羥基-6-(對-氟苯基甲基]-2(R)-(對-氟笨基甲 基）-己酸於2 . 3毫升D M F中之溶液甩1 · 4 7公克第三-丁 基氛矽烷及1 . 1 9公克咪唑矽烷基化《用1 . 7 6公克磺酸 鉀之50毫升甲醇/ THF/水3:1:1水解甲矽烷基酯官能 基，柱層析（S i 0 2 ，己烷/乙酸乙酯/ 2 : 1 )後産生標 題化合物，T L C R f ( D ) = 0 · 1 3 ; F A B - M S ( M + Η ) + = 5 6 4。 1 ) h ) -院某）~~4(S)~~(第二-丁基二甲基石々氣 某）-ft-f對-M茏某(對-氩荣某甲某）己轆基 -(l.)-Val-(l, 媽啡财-4-某酿胺 類似實例9 f ) , 1 1 ϋ毫克5 ( S ) - ( B 〇 c -胺基）-4 ( S )-(第三 -丁基二甲基矽氣基）-6-(對-氟苯基）-2(R)-(對-氟苯 基甲基）-己酸（實例1 〇)及71.5毫克H-(L)-Val-(L)-P h e -嗎啡啉-4 -基醯胺於1 · 8 3毫升Ν Μ M / C Η 3 C N Q · 2 5 Μ之溶液與76毫克HBTU反應。柱層析（Si02 ，二氣甲烷 /乙_ : 3 : 1 )得到純標題化合物：T L C R f ( N ) = 0 · 1 4 ;FAB-MS(M+H)+ =879〇 2 ) Ror：-(D~~F)PhG「C! ! (p~F)Phe~ (L) ~Va 1 ~ (L) ~ (p~F~PhR) ~ tiS眦DM： - 4 -甚醅胺 類似實例1 ) , 1 5 0毫克5 ( S ) - ( B o c -胺基）-4 ( S )-(第三- 丁基二甲基矽氣基）-6 -苯基-2 (R )-(對-氟苯基甲基）-己酿基- (L)-Val-(L)-(p-F-Phe)-嗎啡咐-4-基酷胺， 用1 ϋ 5毫克T A B F於2 · 5毫升D M F轉化成標題化合物， -L 4 2 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格OHO X 297公釐） 81.9.20,000 ----------------{-------裝——-----玎 (諳t閲3背面之注念事項再場寫本頁) 經濟部中央標準局負工消费合作社印製 Λ6 _B(i_ 五、發明説明（141) F A B - M S ( Μ + Η ) " = 7 8 3 〇 起始物質如下製備： 2 ) a ) !S < S ) - ( B () c -胺甚）-4 ( S )-(第二-丁甚二甲某讷氣 甚丨-ft -(對-Μ茏甚）-2 ( R > -(對-Μ荣某申某）醯某 -(l,>-Val-{L>-(p~~F-Phe)-P馬啡财-4-甚酷胺 類似實例9 f ) , 1 1 0毫克5 ( S ) - ( B 〇 c -胺基）-4 ( S )-(第三 -丁基二甲基矽氣基）-6 -(對-氟苯基）-2 ( R )-(對-氟苯 基甲基）-己酸（實例21B)l)g))及68.5毫克H-(L)-Va卜 (L)-(p-F-Phe)-嗎啡咐-4-基醒胺於1.67毫升NMM/ C H 3 C N 0 . 2 5 Μ中與7 6毫克Η B T U反應。得到標題化合 物：TLC Rf (A)=0.17 ; FAB-MS (M + H) + = 8 9 7 0 3 ) Boc-(p-F)PheiCl (p-F) Php - (I, ) - Va I - (I.) - Cp-CH ^ 0 -Phfi)-Dii啡财-4_某酿胺 類似實例1 ) , 1 2 6毫克5 ( S ) - ( B o c -胺基）-4 ( S )-(第三- 丁基二甲基矽氧基）-6-苯基- 2(R)-(對-氟苯基甲基）-己醯基- U)-Val-(L)-(p-CH3 O-Phe) -嗎啡啉-4-基醯 胺，用1 Q 5毫克T A B F於2毫升D M F轉化成標題化合物， FAB-MS (Μ + Η) + = 7 9 5 〇 起始物質如下製備： 3 ) a ) -胺某）-4m-(第=-丁甚二申甚阽璧‘ 某丨--(對-Μ采某）-2 ( R )-(對-Μ茱某申甚）R醅某 ~ ( I, ) - V a 1 ~ ( 1. ) ~ ( P ~ C H q 0 - P h e ) - utl 蛛财-4 -某酿胺 類似實例；3 f ) , 8 0毫克5 ( S ) - ( B o c -胺基）-4 ( S )-(第三 -1 4 3 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.20,000 (請也閲"背面之注念事項再塡寫本頁) 丨裝· 訂. 經濟部中央標準局®:工消费合作社印製 A 6 ΒΓ, 五、發明説明（142) -丁基二甲基矽氣基）-6 -(對-氟苯基）-2 ( R )-(對-氟苯 基甲基）-己酸（實例2 1 Β ) 1 ) g ))及5 6 . 7毫克丨卜（L ) - V a 1-ί L ) - ( p - C Η 3 0 - P h e ) - 嗎啡啉 - 4 - 基 醯胺於 1 . 3 毫升 Ν Μ Μ / C Η 3 C Ν Ο . 2 5 Μ中與5 9 · 2毫克Η B T U反應。得到標題化合 物：FAB-MS(M+H)+ = 909。 4 ) Boc-fD-FIPherCl (p-F)Phe-(i,)-VfiT-(L)-Cha-皤11¾敝-4 -某醅胺 類似實例1)，83毫克5(S)-(Boc -胺基）-4(S)-(第三-丁基二甲基矽氧基）-6 -苯基- 2(R)-(對-氟苯基甲基）-己醯基-(L ) - V a 1 - ( L ) - C h a -嗎啡啉-4 -基醯胺，於3 . 8 毫升DMF中用164毫克TABF脱矽烷基成標題化合物， PAB-MS (M + H) + = 7 71〇 起始物質如下製備： 4 ) a ) Fim-(Roc -胺某(笛二-丁 甚二甲某矽氨 甚）-ft -(對-氩荣某）-2 ( R )-(對-氣荣某申某）R醯某 -(I」-V a 1 - ( I」-C h a - 〇馬啡瞅-4 -甚醣防 類似實例9 f )， 1 5 0毫克5 ( S ) - ( B 〇 c -胺基）-4 ( S )-(第三 -丁基二甲基矽氧基）-6-(對-氟苯基）-2(R)-(對-氟苯 基甲基）-己酸（實例218)1)层））及99.4毫克1卜（1^-7&1-(L)-Cha-嗎啡啉-4-基醯胺於2.4毫升NMM/ CH3 CN 0 . 2 5 Μ中與1 1 1毫克Η B T U反應。形成得到標題化合物： FAB-MS(M + H) + = 8 8 5 0 5 ) Boc-(D-F>Phe「Cl (p~F)Phe-(L)-Tle-(L)-Phfi- -1 4 4 - 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.20,000 (請"閲"背而之注念事項再塡寫本頁) I裝- 訂. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A6 ΒΓ) 五、發明説明（143) ^ US 11龙咻-4-某鹼胺 1 ) Ro(、-(D-F)Ph“ClU-CN)Phe-(LH?H-(l.)-Phe- ns m - a-m m m 2 ) Ron-(p-F)Phft「Cl (p~CN ) Phe- (L) - Va I - (L) ~ (〇-F~Phe)- 皤啡敝-4-甚鹼胺 3 ) Boc-(D-F>Phe「C!丨(p-CN) Phe - (L) ~Va 1 ~ (L) ~ (p~CH q 0 ~ P h p ) - 口里啡酞-4 -甚醅胺 4 ) Ron-(D-nPhPm(o-CN)Phft-(l.)-V?H-(L)-Phft- α馬（¾ PM; - 4 -某醅胺 5 ) Roc - (d-F) Phe「Cl (p-CH)Phe - - Phe- d馬啡附：-4 -基醅胺 1 ) Ror；-Phft「Cn (p-F)Phe-(i,)-Val-(l.)-Phe~ ol啡舦-4 -甚醅胺 類似實例1 ) , Q . 3 1公克5 ( S ) - ( B o c -胺基）-4 ( S )-(第三-丁基二甲基矽氣基）-6 -苯基- 2(R)-(對-氟苯基甲基） 己醯基- (L)-Va；l-(L)-Phe-嗎啡啉-4-基醯胺於3.0毫 升D M F中用2 2 6毫克T A B F脫保護基成標題化合物，柱層 析（Si02，乙酸乙酯）後呈純態，TLC RP (B)=0.55; FAB-MS(M + H” = 7 4 70 起始物質如下製備： 1 ) a )確丙酚7,甚酯 1 7 0毫升2 -溴丙酸乙基酯〔富卡（卩1 u k a )，伯取（B u c h s ) ,瑞士〕及3 5 I)公克碘化鈉於1 . 8公升丙麵中之懸浮液 -145- ' 本紙張又度適用中國國家棵準（CNS)甲4現格（210 X 297公釐） 81.9.20,000 (請"閲-背而之注"事項再塡寫本頁) 丨裝_ •11. 213½ 213½ 經濟部中央標準局员工消费合作社印繫 Λ6

Bfi 五、發明説明（144) 在6 ire It拌2 (]小時。過濾反應混合物，濾液由蒸發部 份濃縮入倒至約2 . !3毫升乙醚，用1 .[)公升1 %硫代硫 酸納溶液清洗，最後用食鹽水清洗，於硫酸納乾燥， 蒸發漤縮。蒸餾（8 3 °C ;毫粑）産生純標題化合物： MS (M)+=228; ]H-NMR (200 MHz, CDC13): 4.17 (q, 7 Hz, 2 Η), 3.34 and 2.97 (2t, 7 Hz, 2x 2H), 1.28 (t，7 Hz, 3H). 1 ) b ) 5(S) - Γ -胺甚-笼甚 7.某 1 二氣呋 (類似 A.E.DeCamp,A.T.Kawaguchi，R.P.Volante，and I . shinkai,Terahedron Lett.32, 1 8 67(1991))〇 在 N2 氣氛下，8.03公克211/(]11(製備：1^_0.311^1；11,11.£·

Siraions,W.E.Par ham.M.D.Bhavsar,Or g.Synth.,Coll·

Vol 5 ,855(1973))及12.96毫升二甲基乙醯胺加至I7.4 公克2 -碘丙酸乙基酯於130毫升甲苯溶液，然後此批 在·室溫劇烈振搖1小時，8 Q Ό 4小時（-►高烯醇Ζ η溶 液）。第二裝置中，（Ν2氣氛），加5.90毫升（53.8 毫莫耳）四氣化鈦，稍冷卻，至5. 58毫升（18. 9毫莫耳 )原鈦酸四異丙基酯之16. 4毫升甲苯溶液及91.8毫升 二氣甲烷溶液内。此批在室溫攪拌1 5分鐘（-♦黃色i容 液），冷卻至-4 0 (~♦原鈦酸四異丙基酯之部份結晶） 。使用導管，高烯醇z n溶液，其已冷至室溫，自金屬 固體倒出，一滴滴加至原鈦酸四異丙基酯，溫度保持 -1 4 6 - ----------------A------裝------ΪΓ------^ 【洁^間站背面之注念事項再塡窝本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) f 4规格（21〇 X »7公货） 81.9.20,000

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（145) 在-4 (TC至-3丨)UC (-喑紅色溶液），此批於-2 5 °C加熱 5分鐘，然後再冷至-4 (TC。一滴滴加N - B 〇 c -苯基丙 胺醛（製備：〇.』_ΚθΐηρΓ，.1_Οί^.(：1^πι.51，3 921(1986)) 於3 2 . 8毫升二氯甲烷之溶液，此批接箸於約-2 ϋ °C攪 拌1 5小時，最後在（TC 1小時。反應混合物倒至0 . 5公 斤冰-水及0 . 5公升醚，劇烈攪拌1 0分鐘。分離水相， 用2份乙醚萃取，有機相用2份水，飽和磺酸氫納溶 液，及食鹽水清洗後，用硫酸鈉乾燥，蒸發濃縮，産 生結晶5(S)-(Boc -胺基）-4(S) -羥基-6-苯基己酸乙基 酯作中間物。此中間物於8 0°C於2 9 5毫升甲苯及9毫 升醋酸中加熱2. 5小時。加0.5公升水至反應混合物内 ，分離水相，用2份乙醚萃取。有機相用飽和磺酸氫 鈉溶液，水及食鹽水清洗後，用硫酸鈉乾燥，蒸發有 機相部份濃縮。加己烷産生結晶標題化合物，依據分 析，含約1 〇 % ( 4 R )差向異構物（T L C R f ( E ) = Q . 0 8 )。 柱層析（Si02 ,已烷/乙酸乙酯 2: 1)産生純標題化 合物，T L C R f ( D ) = 0 · 1 4 ; [ a ] = l 7 . 7 ° ( c = 1 ; 乙醇）。 1) c) 5 m -「1 m - (iw -胺某）-2 -栄甚乙某 1 - 3 m -(對-Μ荣某g某）-二氤眹贿-2 - ( 3 Η )-酮 (類似 A.K.Ghosh，S.P.McKee,及 W.J .Thompson，J.0rg. C h e (Π · 5 6 , 6 5 ϋ 0 ( 1 9 9 1 ) )。 1 · 9 2毫升貳（三甲基甲矽烷基 )醯胺鋰1. Μ之ΐ Η P溶液，在-7 5 °C , N 2氣氛T ,加至 -14 7- '請先閲治背面之注念事項再Jfl寫本頁) 丨裝_ •11·. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（21U X 297公釐） 81.9.20,000 _Bfi_ 五、發明説明（146) 5 ( S ) -〔 Π S ) - ( B 〇 c -胺基）-‘2 -笨基乙基〕-二氫呋喃-2 -U Η )·酮溶於6毫升T H F之溶液内，此批然後於室溫攪拌 1 5分鐘。1 3 2徹升（1 . (Π 7毫莫耳）對-氟苄基溴〔富卡 (F 1 u k a ),伯收（B u c h s ),瑞士〕一滴滴加入，此批在 -5 0 °C攪拌3 0分鐘以完成反應。再次冷卻至-7 5 °C ,加 0 . 3毫升丙酸然後0 . 3毫升水。此批加熱至0°C ,用乙 酸乙酯稀釋，用1 %檸欏酸溶液，飽和磺酸氫納溶液 ，及食鹽水清洗，用硫酸鈉乾燥，蒸發濃縮。柱層析 (Si02，己烷/乙酸乙酯4:1)産生純標題化合物， TLC R f (D) = 0.54 ; FAB-MS (H + H) + = 414 〇 1 ) d ) -昤某）-4(S)-揮甚- fi -荣某- 2(R)-(對- 氩茱某甲某）R酴 類似實例 1 i ) , 1 · 4 6 公克 5 ( S ) -〔 1 ( S ) - ( B 〇 c -胺基）-2 -苯基乙基〕-3U)-(對-氟苯基甲基）-二氬呋喃- 2- (3H)· _於57毫升二甲氣基乙烷及29毫升水中經14.1毫升IM 氫氣化鋰溶液水解形成標題化合物，無需純化直接進 一步使用。 1) e) -昤某卜4(s)-(笛三-丁某二m某石々氩某） 經濟部中央標準局S工消費合作社印製 -fi -荣甚-? ( R )-(對-氩荣某申某）F3.酿 類似實例1 j ) , 〇 . 9公克5 ( S ) - ( B 〇 c -胺基）-4 ( S )-羥基 -6 -苯基-2 U )-(對-氟苯基甲基）-己酸於4毫升D M F中 用1.49公克第三-丁基氮矽烷及1.2公克眯唑矽烷基化 。用1 . 7 (5公克碳酸鉀之5 I)毫升甲醇/ Τ I丨Ρ /水3 : 1 : 1水 ~ 1 4 8 ~ 81.9.20,000 (t間4详面之注念事項再填寫本頁) .裝· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS).甲4坭格（210 X 297公穿） 經濟部中央標準局β工消費合作社印製 五、發明説明（147) 解甲矽烷基酯官能基，用擰傲0¾酸化後，用乙酸乙酷 莘取，産生標題化合物，T L C R f ( ϋ ) = ϋ · 2。 1 ) f ) !W S ) - ( R ο ο -胺某）-4 ( S )-(第三-丁甚二申某的氣， 甚）-β -荣某-( R )-(對-氩采某甲甚）P.醚某-(丨，）-V a 1 -(丨，）-P h F! - Q居啡魷-4 -某蟋胺 類似實例9 f ) , 2 0 Q毫克5 ( S ) - ( B 〇 c -胺基）-4 ( S )-(第三 -丁基二甲基矽氣基）-6 -苯基- 2(R)-(對-氟苯基甲基）-己酸及134毫克H-(L)-Val-(L)-Phe-嗎啡啉-4-基醯胺 (實例1 .〇 )於3 . 6毫升Ν Μ M / C H 3 C N 0 . 2 5 Μ之溶液與1 5 3 毫克Η B T U反應。自己烷結晶得到標題化合物： T L C R f ( N ) = 0 . 2 5 〇 2 ) Roc-Phe「Cl (t>-F) Phe - (L > - Va 1 - (I, ) - (p-F-Phe) - · Pi 啡 PM: - 4 -甚 l§ 胺 3 ) Boc-Phe「Cl (p-F)Phe~(L)-VaI~(lJ)-(p-CH q 0 -p h ) - ui啡酞-4 -某醅胺 4 ) B〇f.-Phe「C!l (d-F)Phe-(L>-Val-(l,)-Cha-D黑啡献-4 -某醅胺 類似實例1)，120毫克5(S)-(Boc -胺基）-4(S)-(第三-丁基二甲基矽氧基）-6 -苯基-2 ( β )-(對-氟苯基甲基） 己醯基-（L ) - V a 1 - (L ) - C h a -嗎啡啉-4 -基醯胺於1 . 4毫 升D M F中用8 7毫克T A B F脱保護基成標題化合物， T L C R f ( B ) = 0 . 6 1 ; F A B - M S ( M + H ) + = 7 5 3 〇 起始物質如下製備： -I 4 0 - Λ 6 ue (^t閲‘-.!背面之注*事項再塡寫本頁) -裝. ,ΤΓ. 乂 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公穿） 81.9.20,000 B(i 五、發明説明（148) (-^"•-背面之注念事項再塡寫本頁) 4 ) aj_ S ) - ( Β ο 胺苺）-4 ( S )-(第三-T某二闲某fi々氛 拣）-ft -芏甚-:）（R > -(對-Μ荣甚甲甚）R醅甚-(丨」-V a 1 - ( I. ) - Π h η - Dg 啡啉-4 -甚醅防 類似實例9 f ) , 1 0 Q毫克5 ( S ) - ( B o c -胺基）-4 ( S )-(第三 -丁基二甲基矽氧基）-6 -苯基-2 ( R )-(對-氟苯基甲基） -己酸（實例 2 1 D ) 1 ) e )及 6 8 毫克 Η - ( L ) - V a 1 - ( L ) - C li a -嗎啡啉-4 -基醯胺（實例1 1 a )於1 . 8毫升Ν Μ Μ / C Η 3 C N 0·25M中與76.4毫克HBTl]反應βTLCRf(A)=0·50。 5 ) Rnc:-Phfi FCl (p-F) Phe - ([,) - TIr - (I,) - Phfi -口馬啡麻 -4-某醅胺 1 ) Boc-PheiCl (D-CN)Phe-(L)-Val-(l, )-Phft-D馬啡财 -4-某醅胺 類似實例1), 60毫克5(S)-(Boc -胺基）-4(S)-(第三- 丁基二甲基矽氧基）-6-苯基-2( R)-(對-氡基苯基甲基） -己醯基-（L ) - V a 1 - ( L ) - P h e -嗎啡啉-4 -基醯胺於1 · 0毫 升DMF中用64.3毫克1义81^脱保護基成標題化合物，柱 層析（S i 0 2，乙酸乙酯）産生純標題化合物， TLC R f (B) = 0.26; FAB-MS (M + H) + = 754。 起始物質如下製備： 1 ) a ) Fi ( S ) -「1 ( S ) - ( B 〇 c -胺某）-2 -来甚 7.某 Ί - ·Ί ( R ) 經濟部中央標準局Η工消費合作社印製 -(對-复荣甚甲甚丨-二氩眹喃-2 - ( ·Ί Η )-Μ 類似實例 2 1 D ) 1 ) c ) , 1 . 5 公克 5 ( S ) -〔 1 ( S ) - ( Β o c -胺基 )-2 -苯基乙基〕··二氫呋喃-2 - ( 3 Η )-酮〔宵例Η D ) i ) b ) -1 5 ϋ - 81.9.20,000 本紙張又度適用中國國家櫺準（CNS)甲4峴格（210 X 297公釐）

Afi 五、發明説明（149) 〕溶於3 2毫升T H F内，用9 . 8毫升貳（三甲基甲矽烷基） 醯胺鋰1. Μ之T H F溶液脱保護基，並用溶於3毫升T H F之 1 · ϋ公克4 -溴甲基苯駢睛〔富卡（Ρ 1 u k a ),伯取（B u c h s ) ,瑞士〕處理。柱層析（Si02 ，己烷/乙酸乙酯1: 1) 産生純標題it合物，T L C R f ( D ) = 0 . 3 3。 1 ) b ) 5(5)-(1^。-胺某）-4(5)-揮某-6-笼甚-2(!?)-(對 -氣某杗甚申某）己酷 類似實例 1 i ) , 〇 . 5 0 公克 5 ( S ) -〔 1 ( S ) - ( B 〇 c -胺基）-2 -. 苯基乙基〕-3(R)-(對-氛基苯基甲基）-二氫呋 喃- 2- (3H)·酮於19毫升二甲氣基乙烷及10毫升水中經 4 . 8毫升1 Μ氫氧化鋰溶液水解形成標題化合物， TLC R f (D)=0.3o 1 ) c ) fWS)-(Rnn -胺某）-4(S)-(筮三-丁某二甲某砂 Μ 甚）-fi -荣甚-2 ( R )-(對-氛甚荣某甲甚')R酴 類似實例U ) , 〇 _ 6 2公克5 ( S ) - ( B 〇 c -胺基）-4 ( S )-羥基 -6 -苯基）-2(R)-(對-氣苯基甲基）-己酸於6.2毫升DMF 中用0.98公克第三-丁基氯矽烷及G. 79公克眯唑矽烷 基化。用1.2公克磺酸鉀之50毫升甲醇/ THF/水3:1:1 水解甲矽烷基酷官能基，用檸檬酸酸化後，用乙酸乙 酯萃取，産生標題化合物，T L C R f' ( D ) = 0 . 2 9 ; FAB-MS(M+H)+ = 553。 1 d ) Fi ( S ) - ( B o -胺甚）-4 ( S )-(第三-丁某二申甚的 氛甚）-ft -荣甚-2 ( R )-(對-氣基苯基甲某）R醚某 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公梦） ----------------{-------裝——----.玎 (請tw-'Λ·'!背面之注悉事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消费合作杜印製 81.9.20,000 Λ 6 _B(; _ 五、發明説明（150) -(I. ) - V a I - ( I- > - P h e - π馬啡财-4 -某 Si 胺 類似實例’9 f ) , 7 2毫克5 ( S) - ( B o c -胺基）-4 ( S )-(第三 -丁基二甲基矽氣基）-6 -苯基--2 ( R )-(對-氛基苯基甲 基）-己酸及4 3 · 4毫克Η - ( L ) - V a 1 - ( L ) - P h e -嗎啡啉-4 -基醯胺（實例1 〇 )於1 · 1 4毫升N Μ Μ / C H 3 C N ϋ · 2 5 M中 與5Q毫克HBTU反應。産生標題化合物： TLC R f (D) = 0 · 19。 2 ) R〇ci-Php「Cn (p-CK)Phe-(L)-Val-(l. )-(p-F-PhR)~

Dj啡酞-4-甚醅胺 3 ) Roc-Phft「C~l (p-CK) Phe - (L)-Va I - (I,) - (p-CH ^ 0 - P h fi )- ti馬啡啉-4 -某酴胺

啉 Oil 时 DI

Bo \Jy 5 ----------------{-------裝——----.玎 (請先閲¾背面之注*.事項再填寫本頁) 啉 啡 胺 0 某 }基 (S苯 5 I ,J 6 克| 毫) 0¾基 5 氧 ) 砂 1)基 例甲實二 似基 類丁 基 甲 基 )-苯 (S基 T氣 \—/ ~ 基對 胺-( 三 第 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 至飽燥 倒，乾 物水鈉 合用酸 混相硫 應機用 反有 ， Τ 〇 ,後 啉基取洗 啡烷萃清 嗎矽烷水 e-脱甲鹽 phc□氮食 )-TA二及 (L克份水 毫 3 > 113用液 )-62水溶 J JJ I 鈉 氫 酸 碳 升 Q 和 I 用冰 基中斤 醯MF公 ί_ 己 毫 ο 1ί 於 胺 醯 基 析 --層Β) /IV· 柱 f o R 縮 C 濃TL 發 ， Μ 物 ， 合 化 題 標 純 生 産 \\/ iim Θ 乙 酸 乙 81.9.20,000 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4峴格（210 X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A6 B6 五、發明説明（151) 起始物質如下製備： 5 ) a ) 5 ( S ) - < B 〇 r -胺甚）-4 ( S > -(第三-丁某二甲某阽氛 甚）-R -采甚-2 ( R )-(對-氣甚荣甚闲甚）R癒甚 -Π. > - i t p ( U - P h r -皤啡舦-4 -某西g 胺 類似實例9 f )，3 (3 ϋ毫克5 ( S ) - ( B o c -胺基）-4 ( S )-(第三 -丁基二甲基矽氣基）-6-苯基-2 (R)-(對-氣基苯基甲 基）-己酸（實例 2 1 E ) 1 ) d ))及 2 5 3 毫克 Η - ( L ) - I 1 e - ( L )-P h e -嗎啡啉-4 -基醯胺（實例1 6 b )於6 · 3 6毫升Ν Μ Μ / C Η 3 C Ν Q . 2 5 Μ中與2 7 6毫克Η Β Τ U反應β將蒸發濃縮之 殘餘物配分在二氯甲院1恥，檸檬酸溶液，水，飽和磺酸 氫鈉溶液，水及食鹽水間，用硫酸鈉乾燥，蒸發濃縮 産生純標題化合物：TLC (D) = 0.07。 1) Boc-Phe[C](p-CH3 0)Phe-(L)-Va卜（L)-Phe-嗎啡 咐-4 -基醯胺 2) Boc-Phe[C] (p-CH 3 0)Phe-(L)-Val-(L)-(p-F-Phe) -媽啡啉-4-基醯胺 3) Boc-Phe[C ] (p-CH a 0 ) Phe - ( L) - V a 1 - (L) - (p-CH 3 0-Phe)-嗎啡啉-4-基醯胺 4) Boc-Phe[C](p-CH3 0)Phe-(L)-Val-(L)-Cha -嗎啡 啉-4 -基醯胺 5 ) B o c - P h e [ C } ( p - C li 3 0 ) P h e - ( L ) - I 1 e - ( L ) - P h e -嗎啡 啉-4 -基醯胺 l)Boc-Phe[C] (p-CP 3 )Phe-(L)-Val-(L)-Phe-嗎啡咐 -1 5 3 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.20,000 (請t!v.]..«ls·面之注念事項再塡寫本頁) -裝- 訂. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A6

Bfi 五、發明説明（152) -4 -基醢胺 2) B 〇 c-P h e[C ] ( p - C F a )Phe-(L)-Val-(L)-(p-F-Phe)-嗎啡啉-4 -基醯胺 3) Boc-Phe[C] (p-CF 3 )Phe-(L)-Vai-(L)-(p-CH3 0 -P h e )-嗎啡啉-4 -基醯胺 4) Boc-Phe[C】（p-CF 3 )Phe-(L)-Val-(L)-Cha-嗎啡咐 -4-基醯胺 5) Boc-Phe[C](p-CF3 )Phe-(L)-Ile-(L)-Phe -嗎啡 咐-4 -基醒胺 1) Boc-Phe[C](p-CN)Phe-(L)-Val-(L)-(p-F-Phe)-嗎 啡啉-4 -基醯胺 2) Boc-Phe[C](p-CN)Phe-(L)-Val-(L)-(p-CH3 O-Phe) -嗎啡啉-4 -基醱胺 3) Boc-Ph'e[C](p-CN)Phe-(L)-Val-(L)-Cha-嗎啡啉- 4-基醯胺 4) Boc-Phe[C] (p-CN)Phe-(L)-Ile-(L)-Phe -嗎啡啉-4 -基醯胺 1) Boc-Cha[C](p-CH3 0)Phe-(L)-Va卜（L)-Phe -嗎啡 啉-4 -基醯胺 2) Boc-Cha[C] (P-CH 3 0)Phe-(L)-Val-(L)-(p-F-Phe) -嗎啡啉-4 -基醯胺 3) Boc-Cha[C](p-CH3 0)Phe-(L)-Val-(L)-(p-CH 3 0 -P h e )-嗎啡啉-4 -基醯胺 15 4- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.20,000 (請t閲¾背面之注念事項再場寫本頁) 裝. 訂_

Afi B(； : 五、發明説明（153) 4 ) B o c - C h a [ ( P - C Η 3 Ο ) P h e - ( L ) - V a 卜（L ) - C h a -嗎啡 啉-4 -基醯胺 5)Boc-Cha[tn(P-CH3 0)Phe-(L)-Ile-(L)-Phe -嗎啡 啉-4 -基醯胺 1) Boc-Cha[C] (p-CF 3 )Phe-(L)-Val-(L)-Phe -嗎啡咐 -4 -基酷胺 2) Boc-Cha[C] (p-CF 3 )Phe-(L)-Val-(L)-(p-F-Phe)-嗎啡啉-4 -基醯胺 3) Boc-Cha[C ] (p-CF a ) Phe-( L) - V a 1 - (L) - (p-CH 3 0-P h e )-嗎啡啉-4 -基醯胺 4) Boc-CHa[C] (p-CF3 )Phe-(L)-Va卜（L)-Cha-嗎啡啉 -4-基醯胺 5 ) B o c - C H a [ C ] ( p - C F 3 ) P h e - ( L ) - I 1 e - ( L ) - P h e .-嗎啡 啉-4 -基醯胺 音例22 類似上述實例任何一項之方法，或下文詳述之方法， 由選擇適當起始物質製備： A)Boc-(L)-Val-Phe[C]Phe-(L)-Val-(L)-Phe -嗎啡 (清"閲"背面之注念事項再塡寫本頁) —裝. 訂. 胺 0 基 - 4 I啉 啉 嗎 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 胺 醯 基 啉 kr 嗎 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.20,000 Λ 6 ΒΓ) 五、發明説明（154) ~-請"閲"背面之注念事項再塡寫本1) 類似實例i )， 〇 . 1 5公克5 ( S ) - ( Β 〇 c -胺基）-4 ( S )-(第三-丁基二甲基矽氧基）-6 -環己基-‘2 ( R )-(對-氟苯基甲基） 己酷基-(L ) - I 1 e - ( L ) - P h e -嗎啡啉-4 -基醯胺於1 . 7毫升 D M F中用1 1 7毫克T A B F轉化成標題化合物，T L C R f ( I ) =0.18; FAB-MS(M+H)+ =767〇 起始物質如下製備： C)2) S ) - (' R 〇 r - 某）-4 ( S )-(第三-丁 甚二申某矽氬 甚某- MR)-(對-氩茉某申某醗某-(丨 Tlf；-(l,)-Php--嗎啡賊-4-某酿胺 類似實例9f), 102毫克5(S)-(Boc -胺基）-4(S)-(第三 -丁基二甲基矽氣基）-6 -環己基-2 (R)_ (對-氟苯基甲基） -己酸（實例1 j)及7〇.8毫克11-(1〇-116-(1)-?110-嗎啡啉 -4-基醯胺（實例16b)於1.77毫升NMM/ CH3 CN 0.25M中 與77.4毫克〇]11；反應形成標題化合物：]：1^!^以）= 0.17 ; FAB-MS(M+H)+ =8810 D ) B 〇 c - C h a [ C ] ( p - F ) P h e - ( L ) - V a 卜（L ) - C h a -嗎啡咐-4 -基醯胺； E) Boc-Phe[C】Phe-(L)-Val-(D)-Phe-嗎啡啉-4-基醯胺； F) Boc-Phe[C]Phe-(L)-VaI-(red)-Phe-嗎啡咐-4-基 醯胺； 經濟部中央標準局s工消费合作社印製 G )異丁 氧羰基-P h e [ C ] P h e - ( L ) - V a 1 - ( D ) - P h e -嗎啡啉 -4 -基醯胺； H)Boc-Cha[CMp-CN)Phe- (L)-Va卜（L)-Phe-嗎啡啉-4 -1 5 6 - 81.9.20,000 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐）

Afi [3fi 五、發明説明（155) (清毛閲泣背面之注念事項再塡寫本1) -基醯胺； I ) B 〇 c - C h a [ C 1 ( I) - F ) P h e - ( L ) - V a 卜（L ) - P h e -嗎啡啉-4 -基醯胺； 類似賁例1 )，〇 . 1 6公克5 ( S ) - ( B o c -胺基）-4 ( S )-(第三 丁基二甲基矽氣基）-6 -環己基-2 ( R )-(對-氟苯基甲基） 己醯基-(L ) - V a 1 - ( L ) - P h e -硫嗎啡啉-4 -基醯胺於1 . 8毫 升D M F中用1 1 4毫克T A B F轉化成標題化合物，T L C R f ( I ) =0 · 38 ; FAB-MS (M + H) + = 7 6 9 0 起始物質如下製備： I ) a ) fW S ) - ( Β ο η -胺甚）-4 ( S )-(筮三-丁甚二申甚碑 Μ 甚）-R -環某-2 ( R )-(對-Μ荣某申某）R醯某-Π/> -硫η馬啡献-4-某酿胺 類似實例9 f ) , 1 0 0毫克5 ( S ) - ( Β 〇 c -胺基）-4 ( S )-(第三 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -丁基二甲基矽氧基）-6-環己基- 2(R)-(對-氟苯基甲基） -己酸（實例1 j)及70毫克H-(L)-Val-(L)-Phe-硫嗎啡啉 -4 -基醯胺（實例20b)於1.7毫升MMM/CH3 CM 0.25M中與 7 6毫克Η Β Τ ϋ反應。於室溫1 8小時後，一些標題化合物直 接由過濾自反應混合物中獲得。蒸發濃縮濾液後之殘餘 物配分在3份乙酸乙酯，水，2份1 0 %檸樣酸溶液，水， 2份飽和碩酸氫納溶液，水及食鹽水間，有機相用硫酸 鈉乾燥，蒸發濃縮，得到更多標題化合物， TLC li f ( A ) = 0 . 55 ； FAB-MS(M + H) + = 883。 J )於實例2 2 Λ )至2 2 G )之化合物，其中-嗎啡啉-4 -基醯 -15 7- 81.9.20,000 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4現格（210 X 297公釐） A6 ΒΓ> 五、發明説明（ -'•iTt,VJ-背-似之注念事項再塡寫本頁) 胺由基-硫嗎啡啉-4 -基醯胺置換。 實例23 類似上述任何一項之方法製備下列： (飞）B 〇 c - 1) h e [ C ] P h e - ( L ) - V a I - ( L ) - I〕h e - (4 -甲基呢嗪-1 -基)醒胺; b) Boc-Phe[C]Phe-(L)-Val-(L)-Phe-六氫吡啶-1-基-醯胺； c) Boc-Phe[CjPhe-(L)-Val-(L)-Phe-吡咯啶-1-基-醯胺； m m ?. a ：明_滾液 上述或下列實例1至2 3及3 3至4 1中所提及式I化合物 任何一個之滅菌過濾水溶液，其溶液亦另含2 Q %環糊精 ,及用酚防腐之明膠溶液，在無菌條件下混合，加熱， 得到下列組合物之1 . Q毫升溶液： 活性成份 3毫克 明膠 1 5 (K 0毫克 酚 4 . 7毫克 含2 0 %環糊精之蒸餾水 1 · 0毫升 窗例？5 :供洋射闬夕滅蘭乾煶物皙 上述或下列實例1至2 3及3 3至4 1中所提及式I化合物 任何一種5毫克作活性成份溶解於含2 0毫克甘露醇及2 0 % 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 環糊精之水溶液内。滅菌過濾溶液，在無菌下引入2毫 升安瓿内，強冷凍並凍乾。使用前，凍乾物溶於1毫升 蒸餾水或1毫升生理食鹽水溶液中。此溶液肌肉内或靜 脈内投藥。此調配物亦可引入雙室注射器安瓿内。 g例2R :巋嚙铉酬 上述或下列實例1至2 3及3 3至4 1中所提及式I化合物 81.9.20,000 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)屮4規格（2i0 X 297公釐） 五、 發明説明（I57) 任 何 —* 種 5 η 0毫克磨細（ <5 .0 A m )粉末作活性成份 懸散 於 3 . 5毫升彌格醇（M i gl y 〇 1) 8 1 2及ϋ . () 8公克苄基醇a 懸浮 液 引 入 具 有 計 量 瓣 之 容 器 内 。5 · 0公克”富龍（F r e ο η ) 1 2 ’， 在 壓 力 下 通 過 門 瓣 引 進 容 器 。’’富龍"振搖溶於彌 格醇 及 苄 基 醇 之 混 合 物 〇 噴 霧 容 器 含約1 ϋ ϋ次劑量，可分次投 藥 〇 菁 例 27 膜 衣 錠 處 理 下 列 組 成 製 備 10 0 0 〇錠，各含1 0 Q毫克活性 成份 ： 活 性 成 份 1 0 0 0公克 玉 米 澱 粉 6 8 0公克 膠 態 二 氧 化 矽 2 0 0公克 硬 脂 酸 m 2 0公克 硬 脂 酸 50公克 及 羧 甲 基 納 澱 粉 2 5 0公克 水 足 量 上 述 或 下 列 實 例 1 至 23及 3 3至4 1中所提及式I 化合 物 任 何 一 値 i 作 為 活 性 成 份 t 5 0公克玉米澱粉及膠 能二 «U» - 氣 化 矽 之 混 合 物 與 含 2 5 0公克玉米澱粉及2. 2公斤去 離子 水 處 理 形 成 潮 濕 質 塊 > 強 力 通 過篩號大小3毫米之 篩， 在 流 動 床 乾 燥 器 上 於 4 5°C 乾 燥 3 〇分鐘。經乾燥之顆粒強 力 通 過 篩 號 大 小 1 -Β&Γ 米 之 篩 ，與先前過篩（1毫米篩）之 3 3 (J公克玉米澱粉， 硬脂酸鎂，硬脂酸及羧甲基納澱粉 混 合 物 混 合 經 壓 製 成 燒 彎 曲之錠。 -1 5 3 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.20.000 五、發明説明（158) 液 分 之0 投 服 Π 可 B(i 式 及 提 所 中 IX 4 至 3 3 及 3 2 至 I I 例 實 列 下 或 述 上 克 毫 値； 一 啉 何啡 任嗎 物 e 、 h 合 P 匕 -/1— \-/ 如 例 胺 醯 基 基 醯 由 'V 1 2 I 基 醯 櫊 棕 份 --成鹼 性膽 活基 為醯 作磷 與 克 毫 基 醯 六 頃 基 醯 乙 升 毫 5 2 於 溶 鹼 膽 基 醯 磷 室 在 液 溶 醇 乙 的 目 此 達 未 ο 釋 稀 水 倍 對 相 由 0 内 量 水 之 供 提 所 至 加 滴 滴1 鐘 Θ1分 用” 液升 溶毫 ο Ο 1 中以 醇溫 醇 ® 乙0C 除70 去 - 中 η I a 物 t 、 i 合 η » ·1 混 Μ /V 自 )坦 濾尼 過米 流之 錯Ξ ( ο 析10 透制 線限 切斥 r- th. 作 ® 水具 升 ： 毫統 5条 波 力 米 由 膜 m _ 聚 造¾ 相 用 使 添納 〇 二 份氫 成酸 性磷 活升 克毫 毫 \ 5 - J 1 克 至毫 縮24 濃1. 物， 合酸 混檬 將檸 濾升 過毫 抄 \ 由克 ,毫 統24 糸1. 同加 至 Η Ρ 整 § 以 存 ， 保内 0 瓶 抗小 作至 酸引 梨 ，ο 山升徑 ， 毫直 2 .\ 子 i克粒 毫液 15散 至分 縮 C 濃瓶 2 次之 U 再升 。 液毫 米 徹 2 至 (請毛閲为背面之注¾事項再填寫本頁) 1 散 2 分量 ，容 後如 劑例 P 8 至 2 + 於 其 1 2 。液 服散 口分 於之 適藥 並持 月服 個口 六可 定 安 少例 至奮 及 份 成 性 活 克 毫 5 2 用 使 但 備 〇 製液 之溶 8 淳 2 S 例乙 實備 似製 類PC 行P0 進克 毫 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 液 散 分 之0 投 服□ 及 份 成 性 舌 % γί 克 毫 5 2 用 使 但 備 〇 製液 之溶 8 淳 2 S 例乙 實備 似製 類Ρ' 行Ρ0 進克 毫 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.20,000 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 Λβ ΒΓ» 五、發明説明（159) g例：Π :耵口服枵秘.：> 分散液4 進行類似實例2 8之製備，但使用50毫克活性成份及5 0 毫克P 0 P C製備乙醇溶液。 宵例： m □服特越：> 分散液F； 進行類似實例2 8之製備，但使用活性成份及來自大豆 之磷醯基膽鹼或來自卵黃之磷醯基膽鹼替代P 0 P C製備乙 醇溶液。若需要，加抗氧化劑，如抗壞血酸，濃度5毫 克/毫升。 實例 3 3 iW-(D-F)Phe「Cl (D-Ch )PhP.-(l.)-V^1-n.)-Ph^-@ dS啡酞-4-甚醱胺 類似實例1 ) , 2 6 5毫克5 ( S ) - ( B 〇 c -胺基）-4 ( S )-(第三- 丁基二甲基矽氣基）-6-(對-氟苯基）-2(R)-(對-三氟甲 基苯基甲基）己醯基- (U-Val-(L)-Phe-嗎啡啉-4-基醯 胺於4 . 2毫升D M F中用1 8 0毫克T A B F轉化成標題化合物， T L C R f· ( I ) = 0.3； FAB-MS (M + H) + =815。 起始物質如下製備： 3 3a) B ( S ) ~ Γ -胺某）-2-(對-氣笨某某 1 -R )-(對-三氩甲某荣某申甚）-二氣蛀喃-2 3 Η )-酮 類似實例 2 1 D ) 1 ) c ) , 1 · 0 公克 5 ( S ) -〔 1 ( S ) - ( Β 〇 c -胺基 )-2 -(對-氟苯基）乙基〕-二氫呋喃-2 - U Η )*酮溶於6 · 3毫’ 升T H F内，用6 · 0 5毫升貳（三甲基甲矽烷基）醛胺鋰1 Μ之T H F 溶液脫保護基，並用 ϋ . 7 3 9公克對-三氟甲苯駢腈〔 富卡（F 1 u k a )，伯取（B u c h s )瑞士〕烷基化。析層析（S i 0 2 -1 6 1 - 本紙張又度適用中阈國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.20,000 (諳先閲冶背面之注^事項冉塡寫本頁) 裝· 訂.

A6 B(; 經濟部中央標準局R工消费合作社印製 五、發明説明（160) ，己烷/乙酸乙酯 2 : 1 )産生純標題化合物，T L C R f ( 1)) =0 . 4 8 ; F A B-M S (M + Η) ' = 4 8 2。 3 3b) !~W 5Γ) - ( R ο 〆-防某.）-4 ( S > -辉甚-R -(對-氩采甚）-2 (R )-(對-三M甲某茱某甲某）P,酿 類似實例 1 i ) , 1 ϋ 5 公克 5 ( S ) -〔 1 ( S ) - ( B o c -胺基）-2 -( 對-氟苯基）乙基〕-3(R)-(對-三氟甲基苯基甲基）-二氫 咲喃- 2- (3H) -酮於35. 5毫升二甲氣基乙烷及17. 9毫升水 中經8.7毫升1 Μ氫氣化鋰溶液水解形成標題化合物，可 直接進一步使用。 3 3c) 胺甚）-4(S)-(笛三-丁甚二申甚碑氬 甚）-ft-(對-Μ荣某對-三Μ甲甚荣某甲某）ρ, m 類似實例U )， 1 . 〇 6公克5 ( S ) - ( B 〇 c -胺基）-4 ( S )-羥基 -6-(對-氟苯基）-2(R)-(對-三氟甲基苯基甲基）-己酸於 2.3毫升DMF中用1.47公克第三-丁基氮矽烷及1.18公克 咪脞矽烷基化。用1.76公克磺酸鉀之50毫升甲醇/THF /水3 : 1 : 1水解甲矽烷基酯官能基，析層析（S i 0 2，己烷 /乙酸乙酯 2: 1)産生標題化合物，TLC (D)=0.15 ;1 H-NMR(200 MHz，CD3 0D): 7.59及7.39(2(1,81^,每 2只），7.19及6.98(2111,每21〇,6.47及5.90((1，約91^，與111 一起），3.9-3.65(m，2H)，3.15-2.8(m,4H) ,2.53-2. 37， 2.07-1.9¾ 1·6-1·4(3πι，每 1Η), 1. 37-1. 22(m,9H), 0.94( s , 9 Η ) , 0 . 2 - 0 . 1 ( m , 6 H ) 〇 -1 6 2 - (請先閲'!--'!背面之注念事項再塡."本頁) 0¾ -β 丁 本紙張尺度適用中國國家楞準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.20,000

五、發明説明（161) 3 ；i d ) 5 ( S ) - ( Β ο π -胺擦）-4 ( S )-(筚三-T ：K 二甲某的 氤《 ) - R -(對-氩采甚）-2 ( R)-(對-二.Μ田甚荣某甲 甚.）ρ.醚甚-(im卜（I, ) - P h e -瞧啡酞-4 -甚鹼胺 類似實例9 f )， 7 2毫克5 ( S ) - ( B 〇 c -胺基）-4 ( S )-(第三 -丁基二甲基矽氯基）-6 -(對-氟苯基）-2 ( R )-(對-三氟甲 基苯基甲基）-己酸及1 0 7 · 5毫克Η - ( L ) - V a 1 - ( L ) - P h e -嗎 啡啉-4 -基醯胺（實例1 〇 )於2 · 8毫升N Μ Μ / C H 3 C Μ 0 . 2 5 Μ 中與 122毫克 HBTU反應。TLC (D)=0.19; FAB-MS (M + H) + = 9 2 9 〇 實例 3 4 B〇(!_(D_F)Phe「C!l ( p ~ C F ί )Phe~(L)~Val~(l,)~(p~ F - P h P ) - ni P 井 BM： - 4 -甚醗胺 類似實例1 ) , 2 7 0毫克5 ( S ) - ( B o c -胺基）-4 ( S )-(第三- 丁基二甲基矽氧基）-6-(對-氟苯基）-2(R)-(對-三氟甲 基苯基甲基）己醯基- (L)-Val-(L)-(p-F-Phe)-嗎啡啉-4 -基醯胺於4 . 2毫升D M F中用1 8 Q毫克T A B F轉化成標題化合 物，TLC R F (I) = 0.2; F A B - M S ( Μ + Η) + = 833。 起始物質如下製備： 3 4a ) S)-Uor -胺某）-4(S)-(第三-丁甚二甲甚讷氬 甲基 甚）-ft -(對-Μ茱某）-2 ( R丨-(對-三氩笼某甲某> R醅甚 -*- - Λ ~ -----------------^------裝-------,1τ------^ ί請t閲"背面之;i"事項再塡寫本頁) 啡 胺 轆 甚 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 基 氣 矽 基 例， 基 甲 實 甲 類 苯 基 克 毫 基 胺 例 實 Λιν 酸 己 ί 克 -2毫 \—, 2 基3 苯11 氟及 三甲 第氣 /V - 三 \)/ I (S對 本紙張又度適用中國®家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.20,000

Afi ΒΓ)

五、發明説明（162) f諳t閱¾背面之注弁？事項再填寫本頁) -(p - F - P h e )-嗎啡啉-4 -基醯胺（實洌9 e ))於2 · 8毫升Ν Μ Μ / C丨丨3 C Ν ϋ . 2 5 Μ中與1 2 2毫克H Β ΐ U反應， F A Β - Μ S ( Μ + Η ) + = 9 4 7 〇 .裝. 實例 3 5 Boc-(p-F)Phe「C 丨（p-CF q )Phe-(L)-Val-(t, )-(〇-Γ, H p 0 - P h p ) - 〇i 蛛舦-4 -甚醅昤 類似實例1 )， i 毫克5 ( S ) - ( Β o c -胺基）-4 ( S )-(第三-丁基二甲基矽氧基）-6-(對-氟苯基）-2(R)-(對-三氟甲 基苯基甲基）己醯基-(L ) - V a 1 - ( L ) - ( p - C Η 3 0 - P h e )-嗎啡 啉-4-基醯胺於3毫升DMF中用127毫克TABF轉化成標題 化合物，TLC Rf (1)=0.47: FAB-MS(M+H)+ =845。 起始物質如下製備： 3 5a) 胺甚）-4m-(第三-丁甚二申甚种氣 某）-β -(對-氩茱甚）-2 ( R )-(對-二氟甲墓荣某甲基）己 基-(L)-Val-(L)-(o-CH q O-Phe)-。馬啡麻 ~4-基酿胺 類似實例9 f ) , 1 8 G毫克5 ( S ) - ( B o c -胺基）-4 ( S )-(第三 -丁基二甲基矽氧基）-6-(對-氟苯基）-2(R)-(對-三氟甲 基苯基甲基）-己酸（賁例3 3 c )及1 1 3 . 2毫克Η - ( L ) - V a 1 - ( L ) -(P - C Η 3 0 - P h e )-嗎啡啉-4 -基醯胺（實例1 Q e ))於2 . 8毫 升 NMM/CH3 CN 0.25M 中與.122 毫克 HBTU 反應， FAB-MS(M + H) + = 9 5 9 〇 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 例 實 甚00 某 咻 啡 例 實 似 類 克 毫 克 毫 升 毫 本紙張尺度適用中國國家標爭（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.20,000 οΛ 3-4^1_ Β6_ 五、發明説明（163) Μ Μ Μ將U) 2毫克N -嗎啡啉基磺醯基-(L ) - V a 1於4毫升D M F 中活化，與 2 ϋ U 毫克 Η - P h e [ C ] P h e - ( L ) - V a 1 - ( L ) - P h e -嗎 啡啉-4 -基醯胺（實例4 )於1毫升D M F中反應形成標題化 合物。反應混合物倒至水上。用大量乙酸乙酯萃取（溶 解性差），用水，飽和碩酸氫鈉溶液，水及食鹽水清洗 。粗産物於乙醚中攪拌得到純標題化合物。 FAB-MS (M + H) + = 8 7 7 〇 起始物質如下製備： 3 6a) N -氣磋醅某Di啡咻 強力冷卻，於3 2 . 7毫升磺醯氣在約（TC加至2 3 . 5毫升 嗎啡啉内，然後懸浮液小心加至6 (TC ,造成氛化氫逸出 。於6 0 °C 5小時後，氯化氫之逸出完全。冷卻之反應混 合物倒至冰上，沈澱之油用乙醚萃取，用水，5 %磺酸 氫納溶液，水清洗，用硫酸鈉乾燥。蒸發有機相濃縮， 在升溫及減壓下蒸餾（9 (TC ; 1毫杷）産生標題化合物： 1 Η - N M R ( 2 0 0 MHz ,DMSO-d 6 ): 3.80及 3.29(2t，5 Hz, ί請也閲^背面之注念事項再場寫本頁) •丨裝. 訂. 毎 某 鹼 0 甚 啡 dm 經濟部中央標準局β工消費合作社印製 公 έ η 3}s中 6 溫劑 至室乳 加在色 滴枇黃 滴此至 Η ) ， ο ，液Na 中溶 N H F 1 OH a T 升 卩升毫 IN毫15 於 1 加 溶之 。 酸啉應 胺啡反 纈嗎成 )-基完 (L醯以 克磺時 公.氣 小 I 7 2 N 1 克拌 萃 N j 一 既 Η 乙 1 酸據 乙依 用 〇 ，縮 化濃 酸發 C 蒸 2Ν燥 用乾 相納 水酸 。硫 取用 萃相 醚酯 乙乙 用酸 枇乙 此 C ，取 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.20,000 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A6 ΒΓ) 五、發明説明（164) 譜，自乙醚結晶産生第二産物。自濾液蒸發濃縮，自己 院結晶，自殘餘物獲得純標題化合物， T L C R f ( F ) = 0 . 2 5 0 實例3 7哺啡舦某碏醯甚-P h e「Π 1 P h P - ( U - V ( U - P h只-d.I嘥Itt - 4-某醅胺 0 . 1 3 2毫升三乙胺及1 7毫克M -氮磺醯基嗎啡啉（實例 3 6 a )於1毫升ϋ M F之溶液加至2 Ο ϋ毫克11-?卜6[(：]?116-(1^-V a 1 - ( L ) - P h e -嗎啡啉-4 -基醯胺（實例4 )於5毫升D M F中 溶液之内。因為，室溫2小時後，依據T L C存在大量Η - P h e [C ] P h e - ( L ) - V a 1 - ( L ) - P h e -嗎啡啉-4 -基醯胺，另加 71 毫 克N -氣磺醯基嗎啡啉。1 δ小時後，此批倒至水上。用3 份乙酸乙酯萃取，用飽和碩酸氫納溶液，水及食鹽水清 洗，用硫酸納乾燥。蒸發濃縮》析層析（Si02，二氯甲 烷/乙醚：9 ·· 1 )得到純標題化合物：T L C R f ( F )= 0.60; FAB-MS(M+H)+ =7780 實例H ( K 2 -册啶EP某）-N -甲某胺某羰基）-(丨.）-V a 1 -Php「nlPhP-(lHl-(U-PhP>-aj P非咻-4-某轆胺 類似實例5 ，用2 7 9毫克B 0 P , 8 5毫克Η 0 B T , 0 . 1 2 3毫升 (2- Ν Μ Μ將1 5 2毫克Ν - ( Ν 啶甲基）-Μ -甲基胺基羰基）-(L )-纈胺酸（製備見ΕΡ 402646 Al, 19th Dec. 1990)於5毫升 DMF中活化，與 3 0 0毫克 H-Phe[C]Phe-(L)-Val-(U-Phe-嗎啡啉-4 -基醯基（實例4 )反應形成標題化合物。析層析 (S U) 2 ，乙酸乙酯/乙醚 9 : 1 —丙酮）得到純標題化合 -1 6 6 - 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.20,000 ----------------八------裝-------訂------^ (請九間岔背面之注念事^再塡寫本頁)

經濟部中央標準局員工消费合作杜印製 五、發明説明（165) 物。T L C R p ( Π = 〇 · 2 8 ; P A B - M S ( M + Η ) + = 8 7 6。 實例S ) - ( R 〇 r -胺甚）-4 ( S ) - ( 7，醅氩某）-fi -荣某 -? ( R )-采甚甲某R醅甚-(i. ) - V a 1 - ( I. ) - P h -皤啡瞅 -4 -甚醯胺 0.114毫升三乙胺，1毫克二甲基胺基吡啶及〇.〇8毫 升醋酸酐加至 400 毫克 Boc-Phe[C]Phe-(L)-Va 卜（L)-Phe -嗎啡啉-4 -基醯胺（實例2 )於8毫升β M F中溶液之内。室 溫3D分鐘後，無色溶液倒至水上。用3份乙酸乙酯萃取。 有機相用水，飽和磺酸氫鈉溶液，水及食鹽水清洗，用 硫酸鈉乾燥。蒸發濃縮産生標題化合物。析層析（Si02 ，己烷/乙酸乙酯：1 : 2 )得到純標題化合物：T L C R f ( B ) =0.59； FAB-MS(M+H) + = 771〇 窖例40 類似上述任何一項實例之方法得到下列化合物： A ) Roc~ (p~CF q )Phft「C~IPhe-(L)-Val~~(L)-Phe -嗎 11¾ BM: - 4-甚醅胺 B ) IW-U-CF a )Ph“f：lPhfi-a)-\/a 卜（U-(d-F) Phe-碟啡触- 4~~某酿胺 c) rnf»- ( d-r.f ^ ) Ph a「c: i phe- a) - va 卜 a) - (D -ch a n > Php-Dj啡酞-4-某醅胺 D ) Roc- (d-CF ^ )Phft「ClPhe-(U-VfH-n, )-Cha -皤 1¾酞-4-甚醅胺 E ) Βηη-(ρ-ΠΡ )PhBiClPhe-(L)-Ile-(L)-Php-nM -157- f-t:v14背而之注;£莽項再塡寫本Η) .裝_ 訂 本紙張又/1適用中國國家標準（CNS)甲4 >見格X 297公釐） 81.9.20,000 _\Μ\ _ 五、發明説明（166) 啡并木-4 -某酿胺 F ) Bqc~(p~CF 3 )ChaiCl(p~F)Phe-(L)-Vnl-(L)-Phe 啡咻-4-甚醯胺 ΐ'·ι]·ι:ν.ι...'.;.背而之注念爭項再塡寫本頁) C ο 胺0 甚 4- 啡 as 啉 th 0 胺0 某 C ο 經濟部中央標準局員工消f合作杜印t 啉 啡 _MJ s 例 實 據 依 啉 嗎 硫- 基 由 啉 啡 嗎 - 中 其 I ο 物換 合置 化胺 之醯 0)基 至 4 胺 醯 基 G ) Bqc~(p~CF ^ ) C h a I C 1 (p~F) Phe~ (t, ) ~Va 1- (L) - (p-F) P h e _ 口馬啡财_ 4 -基驗胺 Η) Ron- (o - CF 彐 )C h a「C 1 (D - F ) Ph 〇 - -n,) -i/a 1 (1, ) - (D ΓΗ q n) ph e -嗎啡_ - 4 -某酿胺 I ) B 〇 c - (Ό ~ CF )Π h a r Γ 1 (D - Ph β ' -(1,) -Va 1 (L )- JLh. β _ nl B非 财_ 4_ 華 鹼胺 J) Roc- (D - CF )Cha ΓΠ1 (D - 11 Ph e - -(1,) -Ilf Π.)- P h ft _ al m 并木- 4- 基 醅昤 K) Roc- (P - CF )P h ρ Γ Π 1 (Ό - CF q )P h p - (1,)- V a 1 - Π.) -p h e -pi 11¾ Bf* -4 -某醅胺 L) Bon- .(.P - CF )Phfi ΓΠ1 (D - CF q )P h e - .l-L )- V a 1 - i 1.) -(D-F)Phfi-cfi啡酞-4-某醅胺 本紙張尺·度適用中國®家標準（CNS)甲4現格（210 X 297公釐） 81.9.20,000 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 ,<\fi Η(ί 五、發明説明（167) 起始物質如下製備： 4 0a)涵丙甚甲轆胺 3 0 0毫升烯丙胺於1 2 8 8毫升甲酸乙基酯中之溶液在6 0 °C 加熱8小時。反應混合物在旋轉蒸發器上濃縮，殘餘物

經維格羅（V i g r e u X )分餾柱（7 7 °C , 1毫粑）蒸餾：1 Η - N M R ( 2 0 0 MHz , CDC1 3 ):8.2-7.95(m,lH)，6.5-5.8(sb,lH),5.9 -5 · 7 ( m，1 H )，5 . 3 - 5 . 0 5 ( m，2 H )，3 . 9 5 - 3 · 7 5 ( m，2 H )。 4 Ob )里氣酴烯丙某酷 (U.Schollokof,R.Jentsch,K.Madawinta and r.H a r m, Liebigs Ann.Chem. ,(1976)2105).517公克 Ϊ奎啉及 286公 克對-甲苯磺醛氯置於Q°C, »2下。施用2至4毫粑真 空，一滴滴加85公克N -烯丙基甲醯胺，所得之異氰酸酯 連續潍出經維格羅（Vigreux)分餾柱至冷凝瓣内（丙酮/ 乾冰），内溫為85-95 °C。當反應完成，再次經維格羅（ Vigreux)分餾柱（N2氣氛，當壓：100°C)立即蒸除： 1 H-NMR( 2 0 0 MHz,CDC13 ): 5.9-5.7(m，lH)，5.45(d， 1 6Hz，1 Η )，5· 32 (d，10 Ηz，1 Η )，4·05 (m，2 Η ) ;IR(CH 2 C 1 2 ) :2 1 5 0 , 1 6 5 0 〇 4 0c) 對-三M甲某荣甚）-·Ί-丁忧昤 Ν2下，4.5公克異氡酸烯丙基酯溶於1(]〇毫升1'}^/乙 醚/絶對丙烷4 : 1 : 1中，冷至-1 0 0 °C。自-1 0 0至-9 G °C — 滴滴加4 2毫升正-丁基鋰（1. 6 Μ己烷中），首先出現黃色， 在添加印將完成之前固體沈澱。反應混合物慢慢加溫至 -1 6 9 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4峴格（210 X 297公釐） 81.9.20,000 ----------------{-------裝——-----玎 ~--t間*-'背面之注念贤項再塡寫本頁) 213^^2 A(i _H(i_ 五、發明説明（168) 7^^-^-^而之；;x-事)β'再增.寫本頁) -7 (TC，然後再冷至-1 Q 〇 °c。自-1 Ο 0 ’C至-8 5 °C , 1 6公克 對-三氟甲基苄基丨臭〔富卡（P 1 u k a )，伯取（B u c h s ),瑞 士〕之1 〇·毫升T O溶液一滴滴加入，反應混合物慢慢加 熱至室溫。其在旋轉蒸發器上濃縮（8 Q毫把；3 Q °C ),殘 餘物倒至1 5 G毫升冰-水上，用乙醚萃取3次。醚相經蒸 發濃縮，·在〇°C加85毫升甲醇及17毫升濃氫氣酸至棕色 殘餘物内，混合物留置冰箱中隔夜。在旋轉蒸發器上濃 縮混合物，殘餘物配分在2X150毫升2Μ氫氯酸及2 ΡΧ 200毫升乙醚間β合併之水柑用固體氫氧化鈉成驗，同 時冷卻，用3份乙酸乙酯萃取。有機相用食鹽水清洗， 硫酸銷上蒸發，於球管中蒸餾（〇 . 1杷，1 7 (TC )得到標題 化合物：1 H-NMR(200 MHz,CDC13 ): 7.56及 7.32(2d， 8Hz,@ 2H) ,5.96-5.78(m)lH ),5. 19-5. 02(m,2H) ,3.68-3.55(111，1{1),2.87及2.71(八8\(3，113113=13112，<11=6112， J 2 =8Hz,2H) , 1 .4 (sb , 2H) 〇 進一步之反應類似實例1 d )至U )及1 )，9 f )及9 , 1 0 f ) 及113, 15a)與15或16c)， 16造成a)至o)中所提之化合物。 曹例41 經濟部中央標準局員工消費合作杜印奴 類似上述任何一項實例之方法製備下列： a ) B 〇 c - P h e [ C ] P h e - ( L ) - V a 1 - T y r -嗎啡啉-4 -基醯胺 b ) B o c - T y r [ C j P h e - ( L ) - V a 1 - P h e -嗎啡啉-4 -基醯胺 c ) B o c - T y r [ C ] P h e - ( L ) - V a 1 - T y ι> -嗎啡啉-4 -基醯胺 d ) B o c - P h e [ C ] T y r - ( L ) - V a 1 - P h e -嗎啡啉-4 -埜醯胺 -1 7 0 - 81.9.20,000 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)甲4現格（210 X 297公釐） 213451 λ<； 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 五、發明説明（169) 例 實 據 依基 h)由 胺 至 啉 啡 嗎 硫 醱 基 胺胺胺-1 在 g §*»4 £酯酷一 基基基啉- - - I 4 4 4 ®- --DI 啉啉啉-D 啡啡啡基 嗎 嗎嗎中 Γ θ Γ-«〇 VU τπ νυ Τ ρ Τ ，換 1-1-1-物置 a a a ；> V V 合胺 _ 一一匕 、-/ \—/ \—/ /ΛΊ ίβϋ (L(L(L之基 ;'.»'!背曲之注*事項再埸寫本頁) —裝. •ΤΓ. 本紙張尺度適用中國國家棵準（CNS)甲4規格（210 X 2(J7公釐） 81.9.20,000 A6 B6

實例42 :利用廿碩肽及前述用來拥定HIV-l蛋白酶抑制作用 之步驟，對各實例之化合物可得到以下之IC5()值： 經濟部中央標準局Β工消费合作社印製 化合物所屬之實例 IC50 (μΜ) 1 0.03 2 0.048 3 0.025 5 0.07 6 0.04 7 0.0042 8 0.42 9 0.078 10 0.0085 11 0.032 12 0.0055 13 0.25 14 0.18 15 0.24 16 0.054 17 0.028 18 0.06 19 0.18 20 0.043 21 B) 1) • 0.037 21 B) 2) 0.014 21 B) 3) 0.005 21 B) 4) 0.18 21 D) 1) 0.04 -171A- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ί —裝· 訂 線· 本纸張尺廣逋用中因闻宏樣m 审4昶执rwn v on? λ、钵、 經濟部中央標準局R工消費合作社印製 Αό Β6 五、發明説明（） 21 D) 2) 0.055 21 D) 3) 0.033 21 D) 4) 0.07 21 D) 5) 0.01 21 E) 1) 0.0014 21 E) 5) 0.0017 21 F) 1) 0.022 21 G) 1) 0.025 22 C) 0.14 221) 0.018 33 0.015 34 0.016 35 0.022 36 0.02 37 0.31 38 0.0045 41 b) 0.05 41c) 0.006 41 f) 0.006 41 g) 0.007 實例43 :利用前述的MT-2細胞測試糸統， 於各實例之化合 物中，其對於肇因於HIV-1感染細胞之RT活性的抑制作用， 則以下列之E D 9 c值表示： 化合物所屬之實例 1 ED90 (μΜ) 2 0.1 3 0.1 5 0.1 6 1 7 1 8 1 -171Β- {請先閱讀背面之注意事項再埙寫本頁) —裝· 訂_ .線· 木紙張反泞谪用中®因亥棵m (CNS)甲4梘格V妁7ϋί «9 ? 4〇 non 五、發明説明（）

Ao B6 9 10 10 0.5 11 0.5 1 12 1 13 0.1 14 0.1 15 0.5 16 1 17 0.5 18 0.5 20 0.1 21 B) 2) 0.1 21 B) 3) 0.1 21 B) 4) 1 21 D) 1) 0.1 21 D) 4) 0.1 21 E) 1) 0.1 21 E) 5) 0.1 21 F) 1) 0.022 22 C) 0.1 221) 0.1 33 0.1 34 0.1 35 1 36 1 37 10 38 1 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) •裝· 訂 線· 經濟部中央標準局员工消费合作社印製 -171C- 一本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297一公犛> S9 *3 川nrm A6 B6 五、發明説明（） 實例2 1 D 2 ) Bon-PhefCl (t>-P>Phe-(l,)~Val-(l, .)~(D-F-Php)應雄 瞅-4-某醅胺 類似實例1), 350毫克（0.395毫莫耳）5(S)-(Boc -胺基） -4(S) -(第三-丁基二甲基矽氣基）-6-苯基- 2(R) -(對 -氟苯基甲基）-己醯基- (L)-Val-(L)-(p-F-Phe) -嗎啡 啉-4-基醯胺於3毫升DMF中用374毫克（1.19毫莫耳）TBAF 脱保護基成標題化合物，T at ( II ) = 23 . 3分；FAB-MS (M + H) + = 7 6 5 〇 起始物質如下製備： 2 ) a ) -胺某）-4m-(笛三-丁某二某砂氩甚 )-ft -荣甚- 2(R) -(對-M荣甚甲某）P.藤某- (l.)-Val-(L}~~(D~~F-Phfil 嗎啡财-4 -甚酷胺 類似實例9f), 265毫克（0·485毫莫耳）5(S)-(Boc -胺基） -4(S)-(第三-丁基二甲基矽氧基）-6 -苯基- 2(R) -(對 -氟苯基甲基）-己酸（實例21D)l)e)及188毫克（0.53毫 莫耳）H-(L)-Val-(L)-(p-F-Phe)嗎啡啉-4-基醯胺（實 例96)於4.6毫升0.25>1之0?1/(；{}301<中與 202.6毫克（ 0.53 毫莫耳）ΗΒΤϋ反應。TLC (D)=0.50; tret (Π ) =33 . 4分。 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) -裝. 訂. 線· 經濟部中央標準局貝工消费合作社印« 01 胺 0 某 - 4 - 瞅 啡 例 實 似 類 克 毫 耳 莫 毫 基 胺 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 82.3. 40,000 A6 B6 經濟部中央標準局8工消費合作社印製 vl34^-_ 五'發明説明（） -4(S) -(第三-丁基二甲基矽氧基）-6 -苯基- 2(R)_ (對 -氟苯基甲基）-己 g 基-(L ) - V a I - ( L ) - ( p - C Η 3 0 - P h e )-嗎啡啉-4-基醯胺於3毫升DMF中用2 9 5毫克（0.94毫莫耳 )TBAF脱保護基成標題化合物，柱層析（Si02，乙酸 乙酯/己烷4: 1至全為乙酸乙酯）産生純標題化合物， TLC R f ( B ) = 0 . 56 ; t ret( II )=23.1 分；FAB-MS (H + H) + =7 7 7 〇 起始物質如下製備： 3 ) a ) 胺甚）-4(S) - (¾三-丁甚二串甚砍氩某 )-ft-荣甚- 2(R) -(對-S 荣甚申甚）R 醚某-(U -Val-(L)-(p-CH c, n-Phft>-瞧啡舦-4 -某醅胺 類似實例9f ), 2 GO毫克（ 0.3 6 6毫莫耳）5(S)-(Bo c-胺基 )-4(S) -(第三-丁基二甲基矽氧基） -6-苯基- 2(R) -( 對-氟苯基甲基）-己酸（實例21D)l)e)及146毫克（0.402 毫莫耳）H-(L)-Va 卜（L)-(p-CH3 Ο-Phe)嗎啡啉-4-基醯 胺（實例113)於1.8毫升〇〇0{|30«0.25?{中與76.4毫克 HBTU反應。TLC R f (D) = 0 . 22 ; tret ( II ) = 3 3 · 1 分。5 ) R〇o-PhP「nl (D-P)PhP-(l.)-TlP-(l.)-Phe-ni 啡瞅- 4- 甚醗胺 類似實例1), 220毫克（0.251毫莫耳）5(S)-(Boc -胺基） -4(S) -(第三-丁基二甲基矽氣基）-6-苯基- 2(R) -(對 -氟苯基甲基）-己醯基- (U-Ile-(L)-Phe-嗎啡啉-4-基 醯胺於3毫升DMF中用240毫克（0.75毫莫耳）TBAF脱保護 -17 1 E- ------------------------裝------訂------線 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公* ) 82.3. 40,000 A6 B6 經濟部中央標準局B工消费合作社印製 五、發明説明（） 基成標題化合物，柱層析（Si02，乙酸乙酯/ THF 9: 1)産生純標題化合物， TLC R ^ (〇 } = 0 . 3 ; t ret ( II )=23.9 分;FAB-MS (M + H) + = 7 6 1 〇 起始物質如下製備： 5) -胺某）-4(S) -(笛三-Τ 某二甲甚砂 g 甚）-R -茱某- 2(R) -(對- Μ荣某申某）R醅某- Π.)-Τ>ρ -(1.)-(1, )-Phe-nl 啡舦-4-甚醅胺 類似實例9f), 200毫克（0.366毫奠耳）5(S)-(Boc -胺基） -4(S)-(第三-丁基二甲基矽氣基）-6 -苯基- 2(R) -(對-氟苯基甲基）-己酸（實例21D)l)e)及140毫克（0.403毫 莫耳）H-(L)-Ile-(L)-Phe -嗎啡啉-4-基醛胺（實例16b )於3.5毫升0.25M之MMM/CH3 CN中與153毫克（0.40毫 莫耳）HBTU 反應。TLC (D)=0.16; tret(II) = 34.4* Ο f ) l) (d-π n)phR-(i.)-Vai-(i.)-phft-〇i m Ht -4-某醅胺 類似實例1), 417毫克（0.48毫莫耳）5(S)-(Boc -胺基）- 4(S)-(第三-丁基二甲基矽氣基）-6-苯基-2(R)-(對 -甲氣基苯基甲基）-己醯基- (L)-Va卜（L}-Phe-嗎啡啉 -4 -基醯胺於5毫升DMF中用301毫克（0.95毫莫耳）TBAF 脱保護基成標題化合物， TLC R f ( F) =0 . 4 ; t ret( I ) = 15.8分;FAB-MS (M + H) + -1 7 1 F - (請先聞讀背面之注意事項再塡寫本頁) .裝- 訂 .線· 本紙張又度適用中國國家標準（CNS〉甲4規格（210 X 297公釐） 82.3. 40,000 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 B6 五、發明説明（） =7 5 9 〇 起始物質如下製備： l)a)對-甲氫某笮某砩 將含有1.7毫升（12.8毫莫耳）4-甲氣基苄基氛〔富卡 (Fluka)，伯取（Buchs),瑞士]之25毫升丙酮溶液，在 室溫下與9.4克（62.6毫莫耳）之碘化鈉共攪拌^ 90分 鐘後，此反應混合物之氣相層析顯示轉化完全，因而將 之傾入乙醚中，並以10兴之硫代硫酸鈉溶液及鹽水洗碟 之。以硫酸鈉將有機相乾燥並蒸發後製得標題化合物； 1 H-NHR ( 2 0 0 MHz , CD 3 OD : 3.78 (s, 3H) , 4.54 (s, 2H) , 6.8-6.95¾ 7.2-7.4 (2m, 每 2H) 〇 1 ) b ) S ) - Μ ( S ) ( R 〇 π -胺某）-2 -荣某 7,某 1 - R )-(對 -甲氩某茱某申某）二氳眹喃-2-f：? Η )-酮 類似實例210)1)(〇，2.9 8公克（9.74毫莫耳）5(3)-〔1 (S)-(Boc-胺基）-2-苯基乙基〕-二氫呋喃-2-(3H)-_〔 實例21D)l)b)〕溶於40毫升THF内，用19·5毫升贰（三 甲基甲矽烷基）醯胺鋰1Μ之THF溶液在- 75°C之下脱保護 基，並用溶於20毫升THP之2.9公克對-甲氣基苯基碘使 之烷基化（45分鐘）。柱層析（Si02 ,己烷/乙酸乙 醋2: 1)且經DIP E消化作用得到純標題化合物， TLC R f (D) =0 . 32 ; t ret( I ) = 16. 7分。 l) c) 胺某）-4m -辉甚-R -茱甚- 2(n -(對- 甲g某荣甚申某）P,醏 -1 7 1 G - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 82.3. 40,000 2134 A6 B6 五、發明説明（） 類似實例11),1.7公克（3.99毫莫耳）5(3)-〔1(3)-8〇〇 -胺基）-2-苯基乙基]-3(R)-(對-甲氧基苯基甲基）-二氫呋喃-2- (311)-_於43毫升二甲氣基乙烷及11毫升水 中經16毫升1 Μ氫氣化鋰溶液水解形成標題化合物， 烴濟部中央標準局貝工消费合作社印製 TLC R f (F) =0 . 53 ; tret ( I ) = 14.2分；FAB-MS (M + Na) + = 4 6 6 0 1 ) d ) 胺某-(镜三-丁某二申甚讷氤甚 )-fi -荣某- -(對-申氬某荣某申某）R酴 類似實例1』），0.93公克（2.10毫奠耳）5(3)-(8〇(；-胺基 )-4(S)-羥基-6-苯基-2(R)-(對-甲氧基苯基甲基）-己酸於20毫升DMF中用1.4公克（9.64毫莫耳）第三-丁 基二甲基氣矽烷及1.17公克（17. 2毫莫耳）眯唑使之矽 烷基化。用1.7公克磺酸鉀之甲醇（2 3毫升）/THF(7毫升） /水 （7毫升）溶液水解甲矽烷基酯官能基，並在己烷 中攪拌粗産物而得到標題化合物， t ret( I ) = 20.6分;FAB-MS (M + H)+ =558。 1 ) e邝（S)-(R〇r> -胺某-(笛三-T某二甲某矽氩某 )-ft-荣某-2(Ri -(對-申氩某茱某甲甚）R醅某-Π.)-Va卜（U-PhP-Ol啡咻-4-甚醅胺 類似實例9f), 300毫克（0.537毫莫耳）5(S)-(Boc -胺基） -4(S)-(第三-丁基二甲基矽氣基）-6-苯基- 2(R) -(對 -甲氣基苯基甲基）-己酸及197毫克（0·59毫莫耳）H-(L) -▽&1-(〇-?116-嗎啡啉-4-基醯胺（實例1〇)於5.2毫升 -1 7 1 H- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 82.3. 40,000 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 2 A6

五、發明説明（） 0.25M之NMM/CH3 CN中與224毫克（0·59毫莫耳）HBTU反 應。 t ret ( I ) = 22.1 分;FAB-MS . (M + H)+ =873。 3 ) Ron-PhefCl ( p - Π H ^ 0)Phfi-([J)-Val-(L)-(p-CH ^ 0 -PhP)ai啡酞-4-甚醣胺 類似實例1), 20fl毫克（0·22毫莫耳）5(S) - ( Boc-胺基） -4(S) -(第三-丁基二甲基矽氣基）-6-苯基- 2(R) -(對 -甲氣基苯基甲基）-己醯基- (L)-Va卜（L}-(p-CH3 0-Phe)-嗎啡啉-4-基醯胺於3毫升DMF中用210毫克（0.66 毫莫耳）TBAF脱保護基成標題化合物，柱層析（Si02 ，二氨甲烷/甲酵19: 1)産生純標題化合物， TLC R f ( F) =0 . 66 ; tret ( II ) = 22.5 分；FAB-MS (M + H) + =7890 ' 起始物質如下製備： 3)a)S(S)-rR〇r-»g X )-4( S)-(笛三-丁某二申某砍氬甚 )-ft-荣某-2(R)-(對-甲Μ某荣某甲某）F3.醅某-(丨 Va 卜Wd-CHp n-Phe^-oi 啡酞-4 -某醅胺 類似實例9f), 200毫克（0.358毫莫耳）5(S) - ( Boc -胺 基）-4(S)-(第三-丁基二甲基矽氧基）-6-苯基-2(R) -(對-甲氣基苯基甲基）-己酸及143毫克（0.39毫莫耳 )H-(L)-Val-(L)-(p-CH30-Phe)嗎啡啉-4-基醯胺（實 例10e)於3.6毫升0.25H之NMM/CH3 CN中與149毫克（ 0 . 3 9 毫莫耳）Η Β Τ ϋ 反應。t ret ( Η ) = 3 3 . 2 分。 -1 7 1 I - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） ------------------------裝------，玎------線 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 82.3. 40,000 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 五、發明説明（） G ) 1 ) R〇p-Phem (D-ΠΡ q )PhP-(l.)-Val-(l,)-Phfi-〇l P非瞅 -4-甚醅胺 類似實例1)，120毫克（0.13毫莫耳）5(S)-(Boc-胺基） -4(S) -(第三-丁基二甲基矽氣基）-6 -苯基- 2(R) -(對 -三氟甲基苯基甲基）-己醯基- (L)-Va卜（L)-Phe-嗎啡 啉-4-基醯胺於3毫升DHF中用124毫克（G.39毫莫耳） TBAF脱保護基成標題化合物。自一 DMF之濃縮溶液中以 DIPE沉澱之，産生純標題化合物， tret (II ) = 24.7 分;FAB-HS ( H + H ) + =7970 起始物質如下製備： 1) a ) 5m-M(S)-(Boc -胺某）-2 -茱某 7‘甚 Ί - ( R )-( 對-三氩申甚茱某申某）-二氣眹_ - 2 - ( 3 Η )-酮 類似實例2 1 D ) 1 ) c )， 1 · 0公克（3 . 2 6毫莫耳）5 ( S ) -〔 1 (S)-(Boc -胺基）-2 -苯基乙基〕-二氫呋喃- 2- (3Η)-酮 〔實例210)1)13)]溶於20毫升以？内，用6.5毫升貳（三 甲基甲矽烷基）醯胺鋰1Μ之THF溶液在-75°C下脱保護基 ，並用0.93克（3.91毫莫耳）之對-三氟甲基苄基溴·〔 富卡（Fluka),伯取（Buchs),瑞士]在- 75°C 之下（45 分，-6(TC)使之烷基化。柱層析（Si02 ,己烷/乙酸 乙酯2: 1)産生純標題化合物， T LC R f ( D ) = 0 . 4 ; t ret ( II ) = 27.0 分;FAB-MS (M + H-丁 烯）+ = 4 0 8 〇 l) b) -胺某）-4m -辉某- ft-架甚- MR) -(對- -1 7 1 J- (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） 82.3. 40,000 A6 B6 213^_丨 五、發明説明（） 三氩甲某荣某甲某i P,酸 類似實例11),4.3公克（9.3毫莫耳）5(3)-〔1(3)-(8〇(： -胺基）-2-苯基乙基〕-3(R)-(對-三氟甲基苯基甲基） -二氫呋喃- 2- (3H)-酮於100毫升二甲氧基乙烷及25毫升 水中經3 7毫升1H氫氣化鋰溶液水解形成標題化合物， TLC R f ( Η ) =0 . 68 ; tret ( II ) = 2 2 . 5 分 〇 1 ) c ) 5(S)-(Ron -胺某-(笛三-丁某二田某讷氣某 )-fi -荣某- 2(R) -(對-三Μ申某荣某甲某）R酴 類似實例1<1),3.2公克（6.65毫莫耳）5(3)-(8〇(^胺基）-4(S)-羥基-6-苯基 -2 (R)-(對-三氟甲基苯基甲基）-己酸於25毫升DMF中用4.6公克（30. 6毫莫耳）第三-丁基 二甲基氛矽烷及3.7公克（54.5毫莫耳）眯唑使之矽烷基 化。用5.5公克磺酸鉀之甲醇（75毫升）/THF(22毫升）/ 水（12毫升）水解甲矽烷基酯官能基，産生標題化合物， tret ( II ) = 32 . 7分。 1 ) d ) 胺某）-4(S) -(筮三-丁某二申某矽氩某 )-fi-茱某- 2(R) -(對-三氩甲某荣某甲甚）P.醅甚- Π.) -Va卜（丨，）-PhP-Pl 1$舦-4-某醅胺 (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 例 { 4 實-M ) 類基 三 第 耳基 莫氣 毫矽 35基 .3甲 (0二 基 丁 克 毫 基 苯 胺 經濟部中央標準局β工消費合作社印« 基 甲 基 苯 基 甲 氟三 - 對 XL , { 之 I Η T1 VfD a2 V . i ο L)升 -(毫 Η 2 ) 3 耳於 莫} 胺 醯 基14 2 - & 1 4 錢 及;-中 酸 己 啉 啡 嗎 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公*) 克 毫 克 毫 例 實 毫 應 反 82.3. 40,000 2134^·： 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 五、發明説明（） 。t ( Π ) = 3 4 . 8 分 0 ret 實例4 0 ·. F ) R 〇 r - ( d - CF ^ ) - Phfl ίΠΐ (p-F)Phe~(l, )-Vai~(l.)-Phf!-iji 啡CM： -4-某鹼胺 類似實例1), 136毫克（0.146毫莫耳）5(S)-(Boc-胺基 > -4(S)-(第三-丁基二甲基矽氧基）-6-(對-三氟甲 基笨基）-2(R)-(對-三氟苯基甲基）-己醯基-(L)-Val -(L)-Phe-嗎啡啉-4-基醯胺，與 5(R)-(Boc-胺基）-4(β) -(第三-丁基二甲基矽氣基）-6-(對-三氟甲基苯基） -2(S) -(對-氟苯基甲基）-己醛基- (L)-Va卜（L)-Phe-嗎啡啉-4-基醯胺之混合物，於1.5毫升DMF中用92毫克 (0.293毫莫耳）TBAF脱保護基成標題化合物， tret ( II ) = 26.0 分;FAB-MS (M + H) + =815。 起始物質如下製備： a)消旋1-(對-三氩申某荣甚）- T烯-2-胺 在氮氣之下，4. 5克異氰烯丙基被溶於100毫升四氫呋 喃/乙醚/絶對戊烷（4: 1: 1)中並冷卻至-100 °Ce在 -1 0 0到-9 (TC之間將4 2毫升正-丁基鋰（1 . 6 Μ之己烷溶液 )逐滴加入，導致黃色出現並於將完成添加之前有固狀 物沉澱。將此反應混合物緩缓回溫至-70 °C,再冷卻至 -1 0 0 °C。在-1 0 0到-8 5 °C之間，將溶於四氫呋喃的1 6克對 -三氟甲基苄基溴[富卡（Fluka),伯取（Buchs)，瑞士 〕加入此反應混合物中，並將此混合物缓緩回溫至室溫 -1 7 1 L - (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) —裝· 訂. 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 2耵公*) 82.3. 40,000 213^^'- A6 B6 五、發明説明（） 〇 蒸 發 ( 在80毫 粑 壓 力 f 3 0°C 之下） 後 9 將其 殘渣 傾 入 1 5 0 毫 升之冰 水中 並 以 乙 醚举 取三次 0 將 乙醚 相蒸 發 至 乾 涸 9 且將85 毫升 甲 醇 及 1 7毫 升濃氫 氛 酸 在〇· °c之 下 加 入 其 掠 色殘渣 中。 將 此 混 合物 置於冰 箱 中 過夜 ,然 後 將 之 蒸 發 ,並分 配殘 渣 至 兩 份各 1 50毫升2 Μ氫氣酸與兩 份 各 2 0 0毫升乙醚中。 混在- -起的水相液則添加氫氧化 鈉 使 之 到 達鹼性 PH值 9 且 以 三份 乙酸乙 酯 萃 取之 。以 鹽 水 洗 滌 有 機相液 ,以 硫 酸 納 乾燥 之，蒸 發 並 蒸餾 (〇. 1 毫 粑 9 1 7 0 °C ) 而得純標題化合物：1 Η - Ν MR (200 ΜΗ Z , C DC 1 3 )： 7 . 56 及 7 . 3 2 (2d ，8Hz , 每 2H)， 5.9 6 -5 .78 (扣 ,1H)， 5.1 9- 5 . 0 2 (π , 2H), 3 . 68 -3.5 5 ( m 5 1 Η )， 2 87及 2 · 7 1 (AB X d , J ab =13 Η Ζ , J 1 =6 Hz , J 2 = 8 Hz ，2H)， 1 . 4 ( s b 9 2 Η ). b)消 旋 N- B o c " 1 - (對 ξ氩甲^苯基）- 3- 丁 m-2 -胺 類 似 實 例 Id) , 1 0 . 5克 (4 8 . 8毫莫耳）之消旋1- (對- 三 热 甲 基 苯 基）-3 -丁烯- 2 - 胺 與13 • 8克（ 6 3 .4 毫莫 耳） 之 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局8工消費合作社印製 BOC酐，於100毫升二氣甲烷中反應β此反應混合物以 0.1Ν氫氯酸及二份鹽水洗滌，且其水相則以二份之二氯 甲烷萃取之。以硫酸銷乾燥其有機相，蒸餾之並以己烷 由一在二氣甲垸中的濃縮液沉澱，製得標題化合物β TLC R f ( P ) = 0 . 2 7 ; t ret ( II ) = 2 5 · 5 分; 元素分析： 理論值 C 60.94%， Η 6.39%, N 4.44¾. F 18.07%; -1 7 1 Μ - 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 82.3. 40,000 2134 r A6 B6 經濟部中央標準局员工消费合作社印製 五、發明説明（） 實驗值 C 61.15%， Η 6.43%, Ν 4.21%, F 18.09%. c ) R ) - Γ 1 ( S ) - ( R ο ρ -胺某）-2 -(對-三氬甲某荣某） 某1 環氩Z烷好 2(S) - fl(R) - (Ror -胺某）-2-(對-三氩甲某茱某） 某Ί 環氤乙烷 類似實例1〇1),13.5克（42.8毫奠耳）之消旋^!-8〇(：-1-( 對-三氟甲基苯基）-3-丁烯-2-胺與36.8克（214毫莫耳 )間-氣過氣苄酸於284毫升之氣仿中反應。將此反應混 合物分配於三份之二氣甲烷，1 〇 %亞硫酸鈉溶液，飽和 之碩酸鈉溶液，水及鹽水中，且粗産物經管柱層析（ Si〇2 ,己烷/乙酸乙酯4: 1)製出標題化合物之消旋 異構體。TLC Rf (C)=fl.l5; tret(II )=22_9分； 元素分析： 理論值 C 58.00%, Η 6.08%, Ν 4.23%, F 17.20%; 實驗值 C 58.03%， Η 6.33%, Ν 4.45%, F 17.02¾. d ) 丨-胺甚）-2-(對-三Μ甲某茱某） 某 1 - ·Ί( R . S 丨-Z Μ 羰某二 Μ 炷喃-3 Η ) - _ 好 IUR) - ri(R)-(Boc -胺某）-2-(對-三蘊珥某荣某）Ζ 某 1 - 3( S . R ) - 7. Μ 羰某二 Μ 炷喃-2 - ( 3 Η ) - _ 類似實例18),9.6克（29.0毫莫耳）之2(1〇-〔1(3)-( Boc-胺基）-2-(對-三氟甲基苯基）乙基]環氣乙烷與 2(S)-〔l(R)-(Boc-胺基）-2-(對-三氟甲基苯基）乙 基]環氧乙烷之混合物於48毫升乙酵中，和5毫升THF -1 7 1 N - ------------------------裝------ir------g (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國.家標準（CNS)甲4規格（2i0 X 297公釐） 82,3. 40,000 213^ A6 B6 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 五、發明説明（） 共 同 與 二 乙 基丙 二酸 m (由 1 53毫升乙醇，2 克 (87毫 莫 耳 ) m 及 15 • 4毫 升（ 10 1毫莫耳） 丙二酸二乙酯製備而 得 ) 進 行 反 應。 藉添 加 己烷 於一 濃縮 液 中， 在 乙酸乙 酯 中 結 晶 而 製 得標 題化 合 物之 混合 物， T L C R f ( D ) = 0 . 4 〇 ; 1 ret (II ) =2 4 . 1分及2 4 . 6分; ;FAB '-MS (M + Na) + = 4 68. e ) 5 (S) _ r 1 (M - (B 〇 c -胺基）-2- (對- Μ m 華 某甚） 苯 ] 一 氣 呋 喃-2 -(3H1 - m η 5 (R) Γ 1 m - (β 0 C -胺某） -7, (m - 氩申 華 荣某） 乙 革 ] 二 氣 呋 m - 2 -(3 Η )- 類 似 實 例 lh) , 9 • 0克 ( 2 0.2 毫莫 耳） 之 5 (S) -ί [1 (S)- ( Bo C - 胺 基 ) -2- (對- 三 氟甲 基苯 基） 乙 基〕 -3 (R , S ) - 乙 氧 羰 基 二 氫呋 喃-2 -( 3 Η )- 調與 5 (R) - 〔1 (R )- (Β 〇 c - 胺 基 ) -2 - (對-三 氟甲 基 苯基 )乙 基〕. -3 (S， R) -乙氧羰 基 二 氫 呋 喃 -2-( 3Η )- 酮 之混 合物 於16 6毫升二甲氣基乙 院 中 9 以 86 • 9毫 升1Ν 之 氫氣 化鋰 水溶 液 水解 之 。將所 得 之 羧 酸 於 3 5 0毫升甲苯中去羧基化（9 小時， 1 2 0°C ) 9 且 利 用 添 加 己烷 於濃 縮 溶液 中得 到之 粗 産物 9 使之於 乙 酸 乙 酯 中 結 晶， 製得 消 旋異 構體 之標 題 化合 物 〇 t ret .(Π ) =2 3 · 2分； 元 素 分 析 ： 理 論 值 C 57.90%, Η 5 9U , N 3 .7 5¾， F 15.26%; 實 驗 值 C 57.7 0% , Η 5.78%, N 3 .8 2% , F 15.42 % . f) Li S) _ Γ 1 (S)- (Roc -胺某） -2 - (對- 三 氣甲 ί 荣某） z^. -1710- (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) —裝. 訂_ 線· 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 82.3. 40,000 A6 B6 五、發明説明（） (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 甚1 - R )-(對-Μ茱甚甲某）二氩眹喃-2 - (：ΠΠ -酮好 fW R ) - f 1 ( R) - ( Β 〇 η -胺甚）-2 -(對-三氩甲甚荣甚）7. 某1 -3(S) -(對-氩荣某甲某）二氣砝喃- 2- (·?Η)-_ 類似實例21D)l)c), 7 0 0毫克（1.88毫莫耳）5(S)-〔1 (S)-(Boc-胺基）-2-(對-三氟甲基苯基）乙基]-二氫 呋喃- 2-(3H)-酮及 5(R) -〔 lU)-(Boc-胺基）-2-(對-三 氟甲基苯基）乙基〕-二氫呋喃-2-(3H)-酮之混合物溶 於3.4毫升THF中，用3.67毫升贰（三甲基甲矽烷基）醯 胺鋰之THF溶液將0.38毫升之1, 3-二甲基-3，4, 5， 6 -四氫- 2(1H) -嘧啶酮在-75 °C去質子化，並用0.242毫 升（1.88毫莫耳）之4-氟苄基溴〔富卡（Fluka),伯取 (Buchs),瑞士〕在- 75°C之下（40分鐘）使之烷基化。 柱層析（Si02，己烷/乙酸乙酯2: 1)産生標題化合物 ,TLC R f (D ) = 0 . 5 9; tret ( Π )=26.6分;FAB-MS (M + H) + =4 8 2 〇 胺某-輝某- fi-(對-三氩甲茏某） -MR) -(對-M茱某申甚）R酴及 !UR)-(Ron -胺某>-4(R)-镩甚-fi-(對-三氩甲荣某） -MS) -(斟-M茱某申某）P.酴 經濟部中央標準局8工消费合作社印製 類似實例1〇,1.1克（2.28毫莫耳）5(3)-[1(3)-(8〇〇 -胺基）-2-(對-三氟甲基苯基）乙基〕-3(R)-(對-氟 苯基甲基）-二氫呋喃- 2-(3H)-酮與5(R) -〔 l(R)-(Boc -胺基）-2-(對-三氟甲基苯基）乙基]-3(S)-(對-氟 -17 1P- 82.3. 40,000 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） il34& A6 B6 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 五、發明説明（） 苯基甲基）-二氫呋喃-2-(3H)-_之混合物於37毫升二 甲氧基乙烷及19毫升水中經9.1毫升1M氫氣化鋰溶液水 解。將部份被蒸發之反應混合物傾入一含有冰、11 2毫 升飽和之氨化銨溶液、9 . 4毫升10¾檸檬酸溶液及46毫升 二氨甲烷之混合物中，並加入甲醇直至沉澱之固狀物被 完全溶解至兩相中。其水相以兩份之二氣甲烷/甲醇（ 約9: 1)萃取之，其有機相則以鹽水洗滌，以硫酸納乾 燥並被蒸發。T L C R f ( D ) = 0 . 1 5 ; t ret U ) = 2 2 · 7 分。 » )-4(S) -(笛三-丁某二甲某砂氬甚） -fi-(對甲甚茱甚）-2(R) -(對-氩茏某甲某）P, 酴及 fi(R)-(R〇c -胺某-(筮三-丁甚二甲某讷氩甚） -fi-(對-三Μ甲某茱某）對-Μ茱某甲甚）R 類似實例13),1.1克（2.2毫莫耳）5(3)-(8〇(^-胺基）-4(S) -羥基-6><對-三氟甲基苯基）-2(R) -(對-氟苯基甲 基）己酸與5(R)-(Boc -胺基）-4(R) -羥基-e-齡-三氟甲 基苯基）-2(S) -(對-氟苯基甲基）己酸之混合物於2.4 毫升DMF中用1.52克（10.1毫莫耳）第三-丁基二甲基氣 矽烷及1.2克（18.0毫莫耳）眯唑使之矽烷基化。用1.8 克碩酸鉀之50毫升甲醇/ THF/水3: 1: 1水解甲矽烷基 酯官能基，在萃取後製得標題化合物，且管柱層析（ Si02，己烷 / 乙酸乙酯 2: 1) TLC (D)=0.16; t.ret

1 7 1 Q 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公* ) 82.3, 40,000 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) -裝· 訂. .線. cj ^_ 五、發明説明（） (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) (II > = 32.7 分;FAB-MS (H + H) + =614。 i ) )-4(S)-(笛三-丁某二甲某砂氩某） -R-(對-三Μ甲甚荣某）-2(R) -(對-氩荣某甲某）P, 酷甚- 瞧啡酞-4-某醅胺好 R ( R ) - ( R ο π -胺某）-4 ( R > -(笛三-T某二申甚砍氩甚） -fi -(對-三氩申某荣甚）-2 ( S ')-(對-氩茱某申某）P. 醅某-Π, )-Phft-ni 啡酞-4-某醅胺 類似實例9f), 2 0 0毫克（ 0 . 3 2 6毫莫耳）5(S)-(Boc-胺基 )-4(S) -(第三-丁基二甲基矽氧基）-6-(對-三氟甲 基苯基）-2(R)-(對-氟苯基甲基）-己酸與5(R)-(Boc-胺基）-4(R) -(第三-丁基二甲基矽氧基）-6-(對-三 氟甲基苯基）-2(S) -(對-氟苯基甲基）-己酸之混合物 及 119毫克（ 0.3 5 8毫莫耳）！1-(1)-^1-([)4116-嗎啡啉 -4 -基醯胺（實例1〇)於3.1毫升0.25M之NMM/CH3CN中 與136毫克（0.36毫莫耳）HBTU反應，得到檫題化合物 ,t ret ( II ) = 34.5 分;FAB- MS (M + H) + =929。 k ) Roc- (p-CF ^ )Phe「rl(D-rPa )PhP-M. )-Val-(l.)-Phe oj啡酞-4-某醗胺 類似實例1), 110毫克（0.112毫莫耳）5(S)-(Boc -胺 經濟部t央標準局Η工消費合作社印製 基）-4(S) -(第三-丁基二甲基矽氣基）-6-(對-三氟 甲基苯基）-2(R)_ (對-三氟甲基苯基甲基）-己醯基-(L)-Val-(L)-Phe-嗎啡啉-4-基醯胺與 5(R) - ( Boc-胺基 )-4(R)-(第三-丁基二甲基矽氣基）-6-(對-三氟甲 -171R- 82.3. 40,000 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） Α6 Β6 1\：Φ 五、發明説明（） (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 基苯基）-2(S) -(對-三氟甲基苯基甲基）-己醯基- (L) -Val-(L)-Phe-嗎啡啉-4-基醯胺之混合物於U毫升DMF 中用71毫克（G.2 2 5毫莫耳）TBAF脱保護基成標題化合 物，t ret ( I ) =1 8 . 〇及 18 • 6分 (1 2%)； FAB- MS (M + Η ) + = 8 6 5 〇 起始物質 如下 製 備 • a > !S ( S )- Γ 1 )- ί B 0 C w 華 )-2- f 對- 三氬 甲基茱 某）7. ® 1 - 3 (R )-( m —**· 一二 S. 甲 革 苯 華 甲 革） 二信：炷 喃- 2 - (.^Η) -m n 5 m - ί 1 m - (B 0 c -胺 華 )- ( 對 氩甲 基苯基 )，‘ 甚1 - 3 ( S )-( 對 二 L Μ 甲 華 苯 革 甲 華） 二Μ接 喃- - ί S Η ) -M 類似實例 2 1 D ) 1) C) ,1 • 5克 ( 4 . 0 2毫莫耳） 之 5-( s)-〔 1 (S)- (Bo c -胺 基 )- 2- (對- 二 氟 甲 基苯基） 乙 基] 二氫 呋喃- 2-( 3H )- m 與 5-( R) - 〔1 (R )- (Bo c -胺 基） -2- (對- 三氟 甲 基苯 基 ) 乙 基 3 二 氳呋喃 — 4 2 - 1 [3 Η )- 觀之 混 合物 溶 於 7 • 3 毫 升1 'H F 中 » 且 0 . 8 1毫升 之1， 3 —_ :甲 基 -3 » 4 , C > ,6 -四氫-2 (1H )-嘧啶 經濟部中央標準局R工消费合作社印製 酮，在-75 °C之下以7.86毫升之貳（三甲基甲矽烷基） 醯胺鋰1M之THF溶液使之去質子化，並用1.01克（4.02 毫莫耳）之4 -三氟甲基苄基溴〔富卡（Fluka)，伯取 (B u c h s ),瑞士〕在-7 5 °C下烷基化（4 0分），柱層析（ S i 0 2，二氣甲烷/己烷/乙醚1 〇 : 1 〇 : 1)後得到標題

1 7 1 S 82.3. 40,000 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） ret Α6 Β.6

(II ) = 27. 7 分;FAB-MS 經濟部中央標準局R工消費合作社印製 五、發明説明（） 化合物。T L C R f ( Q ) = 0 . 2 3 ; t (M+H-Boc)+ =432〇 (R )- ( 對 -三氩甲基来基甲基） 己酸及 fi m -( Bo r* -胺某）-4 i R ) -辉某_ β-( m - 氣 甲 革 苯 華 ) -1 (S)- ( 對 -三氩申基笨基甲基） 己醅 類 似 實 例 1 i ),1 . 4 3公克 (2 · 69毫莫耳）5 (S)- C 1 (S) - ( Bo C - 胺 基 )-2-(對-三 氟 甲基 苯基 )乙 基 -3 (R)- ( 對 -三氣甲基苯基甲基）- 二 氫呋 喃-2 -(3 Η )- m 與 5 ( R) - C 1 ( R) - (B 〇c-胺基）-2- ( >ik 1 ― 對-二 ί氟甲基苯基） 乙基〕 - 3 ( s)_ (對- 三氟甲基苯基 甲 基） -二氫呋喃- 2 - (3 H) -酮 之 混 合 物 於 43毫升二甲氣 基 乙烷 及22 毫升 水 中 經 10 .7 毫 升 1 Μ 氫 氣 化 鋰溶液水解。 將 部份 蒸發 後的 反 應 混 合 物 傾 於 一 含 有 冰 、1 3 2毫升飽和氣化鈉溶液、1 1毫升1 0%檸 樣 酸 溶 液 及 54毫升二氣甲 院 之混 合物 中， 且 加 入 甲 酵 直 到 沉 澱 之 固 狀物被溶解。 以 大約 4 : 1 之二 氣 甲 院 / 甲 醇 兩 份 萃 取 水 相，且有機相 以 鹽水 洗滌 並以 硫 酸 納 乾 燥 後 再 蒸 發 > tret ( Π ) = 2 4 . 2分 ;F AB -MS (Μ + Η )+ = 55 0〇 C ) 5 (S ) -( Bo c -胺基）- 4 ( S ) __ (第三-丁 華二 甲 華 氣 蓽 ) -6 (對-三氩甲基苯基）- 2m- (對- ，·氣 甲 棊 苯 革 甲 華 ) Ρ, 皇 及 5 (R ) -(Bo c -胺基）-4 ( R )- (第： - T 革二 甲 某 m 氣 革 ) -fi (對-三氩申某茱某）- 2m- (對- 一· Μ 甲 苯 革 甲 革 1 7 1 T - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 82.3. 40,000 (請先閲讀背面之注意事項再璜寫本頁) —裝_ -線. A6 B6 五、發明説明（） )R醅 類似實例1<)>，1.38公克（2.51毫莫耳）5(3)-(8(^-胺 基）-4(S) -羥基-6-(對-三氟甲基苯基）-2(R) -(對-三 氟甲基苯基甲基）-己酸與5(R)-(Boc-胺基）-4(R)-羥基 -6-(對-三氟甲基苯基）-2(S)-(對-三氟甲基苯基甲 基）-己酸之混合物於5.7毫升DMF中用1.74公克（11.6 毫莫耳）第三-丁基二甲基氣矽烷及1.4公克（20.6毫莫 耳）味唑使之矽烷基化。用2.1公克磺酸鉀之5 5毫升甲 醇/ THF/水3: 1水解甲矽烷基酯官能基，産生標題 化合物，TLC Rf (A)=0.25; tret(l )=21.8分。 d) 5 ( S ) - ( R ω η -胺某）-4 ( S )-(笛三-丁某二甲某砍氤甚） -ft -(對-三Μ甲甚茱某）-( R )-(對-=氩审甚茱甚申 某）Ρ,醅某- (UU-n」-PhP-Di啡駄-4-某醅胺》 R ) - ( R 〇 r.-胺某）-4 ( R )-(第三-T某二甲某矽氩某） (請先間讀背面之注意事項再璜寫本頁) 丨裝· 訂 甚 来 某 甲 氬 三 一 對 甲 甚¾ 某 申 氬 三 1 對 基

某 醅 R

胺 0 甚- 4 I 瞅 啡 OM 例 { 實Τ 似 } 類基 克 毫 基 丁 耳基 莫氣 毫矽 01基 3甲 胺 甲 氟 三 I 對 線· 基 苯 基 三 基 胺 酉 ί 氧 )基 基甲 甲二 基基 苯丁 基-甲 氟 三 舞 對 經濟部中央標準局興工消费合作社印製 合氟一啡 昆 Ξ ^ 0 _ 之 1 (ί克 7毫 基10 苯I 基 甲肖咐 及 物 胺 醯 基 對 例 實 甲耳 2 氟莫於 三毫 } 酸 己 I 基 甲 基 苯 基 升 毫 之 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉甲4規格（210 X 297公梦） 82.3. 40,000 經濟部中央櫺準局貝工消費合作社印製 _;_·_B6_^_ 五、發明説明（） CH3 CN中與126毫克（0.33毫莫耳）HBTU反應。在此過 程中，有一非鏡像異構物自反應混合物中沉澱且被濾出 (―5(R), 4(R), 2(S))。經由萃取（類似實例9f)母 液及管柱層析（Si02,己烷/乙酸乙酯1: 1),另一 非鏡像異構物（->5(S), 4(S), 2(R))可被單離出，其 非鏡像異構純度約90% (稂據iH-NMR光譜）。TLC (A) = 0.15; tret(I) = 23.G分（非鏡像異構物未分離） ;ifi-NMli (300 MHz, CD3 0D,得自结晶作用（-»5(R) ,4 (R) , 2 (S)):待性峰 0.60 (dd, (H3C)2CH), -N M R ( 3 0 0 Μ Η z , C D 3 0 D ,在色層分析後（4 5 ( S )，4 ( S ) ,2(R)):特性峰 0.91 (dd，（H3C)2CH). 實例4 1 : A ) Roe-Phfi「ClPhe-(l, i-Val-(l」-Tvr-嗎啡脚-4-某藤胺 類似實例1 )，3 6 0毫克（0 · 4 1 8毫莫耳）5 ( S ) - ( B 〇 c -胺基 )-4(S)-(第三-丁基二甲基矽氣基）-6-苯基-2(R)-苯 基甲基己醯基- (L)-Va卜（L)-Tyr -嗎啡啉-4-基醯胺於7 毫升DMF中用263毫克（0.84毫莫耳）TBAF脱保護基成標題 化合物，T L C R f ( B ) = 0 . 2 8 ; t ret ( II ) = 2 0 . 1 分；F A B - M S (Μ+Η)+ =745〇 起始物質如下製備： a : 7』-(U-Tvr-nl啡舦-4-甚醅胺 將9.08克（44毫莫耳）DCC加於一被冰浴冷卻含有14. 04 克（40毫莫耳）Z-(L)-Tyr-0H之750毫升二氣甲烷懸浮 -171V- (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 82.3. 40,000 Λ6 B6 經濟部中央標準局具工消費合作社印製 五、發明説明（） 液中，並將此混合物攪拌20分鐘。然後將10.81克（80 毫莫耳）Η Ο B T及含有5 _ 2 3克（6 0毫莫耳）嗎啡啉之5 0毫 升二氯甲烷溶液加入其中。在室溫下攪拌18小時後，將 此混合物過濾。其濾液以飽和之磺酸氫鈉水溶液、水及 鹽水洗滌，且其水相層以兩份之二氣甲烷萃取之《其有 機相層柱層析（Si02,乙酸乙酯）經以硫酸鈉乾燥及 蒸發，製得標題化合物，T L C R f ( B ) = 0 . 3 9。 b : 啡麻- 4·-某醯胺 將含有2.05克（5.3毫莫耳）2-(1〇-1^1>-嗎_啉-4-基醯胺 之91毫升甲醇溶液，於室溫下在0.5克10¾钯/碩存在之 條件時氫化1.5小時。將濾液經塞里<©塑料過濾並蒸餾 ,可製得標題化合物，TLC Rf (R)=0.34。 c : Z-(i, )-Val-(L)-Tvr-碟蛛麻-4-某 '酿胺 在〇°C之下，將5. 18克 （25毫莫耳）DCC與3. 73克（27.5 毫莫耳）Η0ΒΤ加人一含有6.3克（25毫莫耳）Z-(U-Val -OH之400毫升二氯甲烷溶液中，隨後將此混合物攪拌20 分鐘。然後將一含有6.27克（25毫莫耳）{1-(1^)-1以’-嗎 啡啉-4-基醯胺之600毫升二氛甲烷溶液加入。於室溫下 攪拌18小時後，此混合物如實例41A)a)中所逑者精製， TLC R f ( B ) = 0 . 5 0. d : Η - (L ) - V a 丨-(1/> - T v r - 〇1 瞅-4 -甚醯胺 在室溫及1克10%的把/磺存在之下，將含有4.83克（ 10毫莫耳）Z-(L)-Va卜（L)-Tyr-嗎啡啉-4-基醛胺的182 -171¥- (請先閲讀背面之注意事項再埙寫本頁) .裝· 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 82.3. 40,000 經濟部中央標準局员工消費合作杜印 五'發明説明（） 毫升甲醇溶液氫化1 . 5小時，經以塞里®塑料過濾濾液 、蒸發及管柱層析（Si02，二氣甲烷/甲醇9: 1), 製得標題化合物，TLC (F)=0.30; FAB-MS (M+H)+ =3 5 Ο . e : 5(S)-(R〇r-Hg Ά -(笛三-丁某二申甚讷氬某） -ft -荣某- 2(R)-荣某申甚 Η 醅甚- (U-Val-n/)-Tvr-ni 啡 酞-4-某鹼胺 類似實例Ik), 3 0 0 *克（ 0.5 6 9毫莫耳）5(S)-(Boc-胺 基）-4<S)-(第三-丁基二甲基矽氣基）-6-苯基-2(R) -苯基甲基己酸（實例2d)於5毫升DMF中，用277毫克 ( 0.6 2 6 毫莫耳）BOP, 84.5 毫克（ 0.6 2 5 毫莫耳）HOBT ，及157微升（1.42毫莫耳）NMM活化，並與198·6毫克 (0.568毫莫耳）H-(L)-Va卜（L)-Tyr-嗎啡啉-4-基醯胺 在2毫升D M F中反應（室溫，2小時）。由柱層析（S i 0 2 ，己烷/乙酸乙酯=1 / 2 )得到檫題化合物， TLC R 0 . 2 6 ; t. ( II ) = 32.2 分;FAB/MS (M + H) + = ret 8 5 9 〇 A6 B6 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) -裝. 訂' .線. -1 7 1 X - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 82.3. 40,000

Claims (1)

1. 213 ^&；: A7

   第8 1 106851號「作治療劑之新穎5-胺基-4-羥基己酸衍生物 」專利案 （82年6月修正） A申請專利範圍 1 . 一種下式之化合物

   (I)， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央樣準局员工消费合作杜印製 其中1U是氫，Ci -C*烷氣嫌基，苯駢呋喃醯基，毗啶 羰基，嗎啡呦基羰基，四氫異晻呦基羰基，嗎咮啉基 辑酿基或N-(〇li：淀-Ci -C+院基）-N-Ci -C+烧胺幾基； Bi是一個鍵或為α-胺基酸之纈胺酸的二價基，此基經 Ν-端結合SRi ，經C-端結合至攜帶R2 -CH2 -之硪原子 處之胺基，各R2及R3 ,各自獨立，是笨基，環己基. 鹵苯基，鹵基-Ci -C*烷苯基，氮苯基或CU -CU烷氣 苯基；Ai是擇自於纈胺酸及異白胺酸等α-胺基酸之二 價基，此基經Ν-端結合至-C=0及經C-端結合至Α2 , A 2是擇自於甘胺酸，纈胺酸，酪胺酸，苯基丙胺酸，對 -氣苯基丙胺酸，對-甲氣基苯基丙胺酸及琛己基丙胺酸 等α-胺基酸之二價基，此基經H-端結合至六艾及經C-端 結合至NR+ R5 ，且IU及Rs與鍵結氡原子一起是硫嗎 -1 - .裝· 訂. .線. 太供«^痔袖珀卡《«贫《灌窜4 执ί9ΐη Y 9<57 V簪、 經濟部中央標準局R工消费合作社印製 213 B; C7 __D7_ 六、申請專利範園 啡明《基或嗎啡呦基；及此化合物之鹽（若存在鹽形成基 ),或其羥基被保護之衍生物，而此羥基所在之硝位是 鄰近於攜有R2 -CH2 -基之磺，並為Ci -c4烷醯氣基之 形式者。 2. 如申請專利範圍第1項化合物，其中1U是氫，Ci -C4 烷氣羰基，苯駢呋喃酵基，毗啶羰基，嗎啡啉基羰基， 四氫異唼啉基磺基，噍啡琳基磺醯基或是N-(毗啶-Ci 烷基i-H-Ci -C*烷胺羰基；Bi是一個鍵或為 α-胺基酸之纈胺酸之二價基，此基經N-端結合至 Ri ，經C-端結合至撕帶碩原子之R2 -CH2 -之硪原子處 之胺基，各R2及R3 ,各自獨/立，是苯基，環己基，鹵 苯基，鹵基-Ci -C4烷苯基，氰苯基或Ci -C*烷氣苯 基；Ai是擇自於纈胺酸及異白胺酸等α-胺基酸之二價 基，此基經Ν-端結合至-C=0及經C-端結合至六2 ，Α2 是擇自於甘胺酸，纈胺酸，酪胺酸，苯基丙胺酸，對_ «苯基丙胺酸，對-甲氣基苯基丙胺酸及琛己基丙胺酸 等α-胺基酸之二價基，此基經Ν-端結合至六又及經C-端 結合至N1U 1U ,且IU及Rs與鍵結氮原子一起是硫嗎 啡啉基或嗎啡啉基；及此化合物之鹽（若存在鹽形成基 )〇 3. 如申請專利範圍第1項化合物，其中h是氫，第三_ 丁 «羰基，3-苯駢蚨喃醯基.菸鹼醯基，嗎啡咐基羰 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 丨裝· 訂 •線， -2- 21341*·- A7 B7 C7 D7 經濟部中央揉準局霣工消费合作杜印製 六、申請專利範園 基，1,2, 3, 4-四氫異喹啉-3-( S)-羰基，嗎啡呦基磺醛 基或N-(2-咻啶基-甲基）-N -甲基胺基羰基；Bi是一掴 鍵，R2是苯基，琛己基，對-氟苯基或對-三氟甲苯基 ,R3是琛己基，苯基，對-氣苯基，對-三氟苯基，對 -甲氣苯基或對-氮苯基，Ai是擇自於纈胺酸及異白胺 酸等ot-胺基酸之二價基，此基經N-端結合至-C=0及經 C-端結合至A2 , A2是擇自於甘胺酸，纈胺酸，酪胺酸 ，苯基丙胺酸，對-氟苯基丙胺酸，對-甲《基苯棊丙胺 酸及琛己基丙胺酸等α-胺基酸之二價基，此基經H-端 結合至Ai及經C-绱結合至N1U R5 ,且tU及1?5與鍵結 氮原子一起是硫嗎啡蝴基或嗎啡呦基；及此化合物之鹽 (若存在鹽形成基）。 4. 如申誚專利範圍第1項化合物，其中IU是第三-丁氣羰 基，Bi是一値鍵.R2及1?3各自是苯基，At是一纈胺 酸之cr-胺基酸之二價基，此基經N -端結合至-C=0及經1 C-端結合至冉2 , A2是一苯基丙胺酸之〇t-胺基酸之二價 基，此基經N1-端結合至八！及經C-端結合至HR* R5 ,且 tU及R5與鍵結氡原子一起是螞啡啉基。 5. 如申讅專利範圍第4項化合物，其中IU是第三-丁氣羰 基，h是一個鍵，R2及Rs各自是苯基，Ai是一（L)-纈胺酸之ot -胺基酸之二價基，此基經N -端結合至-C = 0及經C-端結合至A2 , A2是—（L)-苯基丙胺酸之σ-胺 (請先閔讀背面之注意事項再埃寫本頁) 丨裝. 訂. •線. 2134 r' A7 B7 C7 D7 經濟部中央櫺準局R工消費合作社印製 六、申請專利範園 基酸之二價基，此基經N-端結合至六1及經C-端結合至 NIU R5 ,且IU及1?5與鍵結氡原子一起是嗎啡埘基。 6. 如申誚專利範圍第1項化合物，其中是第三-丁氣羰 基，Bi是一痼鍵，R2及113各自是苯基，At是一缫胺 酸之α -胺基酸之二價基，此基經N -端結合至-C=0及經 C-端結合至戍2 , A2是一苯基丙胺酸之α-胺基酸之二價 基，此基經N-端結合至八1及經C-端結合至NR* 1U ,且 1U及Rs舆鍵結氮原子一起是硫嗎啡呦基。 7. 如申諳專利範圍第6項化合物，其中Ri是第三-丁氣羰 基，Bi是一値鍵，R2及1?3各自是苯基.Ai是一（L)-纈胺酸之ct-胺基酸之二價基，此基經N-端結合至-C = 0及經C-端結合至汽2 , A2是一（L)-苯基丙胺酸之α-胺 基酸之二價基.此基經Ν-端結合至Ai及經C-端結合至 H1U R5 ,且1U及R5與鍵結氮原子一起是硫嗎味啉基。 8. 如申誚專利範圍第1項化合物，其中Ri是第三-丁氧羰 基，Bi是一鍵，R2為苯基，R3是對-甲«苯基，Ai 是缀胺酸之α-胺基酸之二價基，此基經Η-端結合至-C = 0 並經C-端結合至Αι , A2是苯基丙胺酸之《-胺基酸的 二價基，此基經N-端結合至戍1且經C-端結合至NIU R5 ，而R+及1?5與鍵结氡原子一起是嗎啡啉基。 9. 如申請専利範圍第8項化合物，其中Ri是第三-丁氣羰 基，是一鍵，R2為苯基，R3是對-甲氣苯基，At (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本I) T

   繈濟部中喪標準局R工消費合作社印製 A7 B7 C7 D7 六、申請專利範園 是（U-纈胺酸之ot-胺基酸之二價基，此基經端结合 至-c = 0並經c-端结合至Αίί ，Ajj是（L)-苯基丙胺酸之α -胺基酸的二價基，此基經Ν-端結合至/u且經c-端結合 至HR* R5 ,而IU及1舆鍵結氮原子一起是电啡嗡基 Ο 10.如申請專利範国第1項化合物，其係選自下列具式 (I)之化合物： Boc-Cha[C](p-PiPhe-iLJ-Ile-iLi-Phe-^ 味咐-4-基 醛胺， Boc-(p-F)Phe[C](p-F)Phe-(L)-Val-(L)-Phe-嗎啡啉 -4-基醯胺， Boc - (p-F)Phe[C] (p-F)Phe - (L) - Val - (L)- (p-F-Phe)-竭味明i -4_基睡胺， B o c - (p - F) P h e [ C ] (p - F ) P h e - (L) - V a 1 - (L) - (p - C Η 3 〇 _ Phe)-暍啡啉-4-基酵胺， Boc - (p-F)Phe[C] (p-F)Phe - (L) - Va 1- (L)- CK〇--暍味崤-4 -基酵胺， Boc-Phe[C](P-F)Phe-(L)-\Ul-(L)-Phe-嗎啡 基 醛胺， Boc-Phe[C] (P-F)Phe-(L)-Val-(L)-(p-F-Phe)-嗎味 - 4 **基發胺， Boc-Phe[Cl(p~F)Phe-(L)-Val-(L)-(p-CH3 0-Phe)~ ----------------<-------裝---：----ΤΓ----U % (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 C7 D7 經濟部中央橾準局霣工消费合作杜印製 六、申請專利範圍 嗎啡啉-4 -基醯胺， Boc_Phe[C] (p_F)Phe_(L)_Val-(L)_Cha-嗎啡脚-4-基 醯胺，， Boc-Phe[C] (p-F)Phe_(L)_Ile-(L)_Phe-嗎味琳-4-基 醯胺， Boc-Phe[C] (，.p-CH)Phe-(L)-Val_(L)-Phe_DIS 味琳 _4_ 基醯胺， Boc-Phe[C] (p-CM)Phe-(L)-Ile-(L)-Phe-嗎啡咐- 4-基醛胺， Boc-Phe[C] (p-CH3 0)Phe-(L)-Va卜（L)-Phe-Rl 啡啉-4-基醯胺， Boc-Phe[C] (p~CH3 0)Phe-(L)-Val-(L)-(p-F-Phe)-嗎啡啉-4-基醛胺， Boc~Phe[C] (p~CH3 0)Phe-(L)-Val-(L)-(p-CH3 O-Phe) -嗎啡啉-4-基醯胺， Boc-Phe[C](p-CF3 )Phe-(L)-Val-(L)-Phe-«#_W -4-基醛胺， Boc-Cha[C] (p-CN)Phe-(L)-Val-(L)-Phe-螞啡琳-4-基醯胺， Boc-Cha[C] (p_F)Phe-(L)-Val-(L)-Phe-硫竭啡咐-4-基 醛胺， Boc-(p-CF3 )Phe[C] (p-F)Phe-(L)-Val-(L)-(p-F)Phe -6- (請先閲讀背面之注意事項再S本頁) 裝. 訂. 線.

   經濟部中央標準局R工消費合作社印製 C7 __D7_ 六、申請專利範圍 -嗎啡啉-4-基醛胺， Boc-(p-CF3 )Phe[C] (P-CF3 )Phe-(L)-Val-(L)-Phe-嗎啡啉-4-基醛胺， H-PhefClPhe-iD-Val-iU-Phe-嗎啡呦-4-基醛胺， 3-苯駢呋喃基-Phe[C]Phe-(L)-Val-(L)-Phe-嗎啡呦-4 -基酿胺， 菸鹸醯基- Phe[C]Phe-(L)-Val-(L)-Phe-嗎啡啉-4-基 醛胺， 嗎啡呦基羧基-Va卜Phe[C]Phe-(L)-Val-(L)-Phe -噶 啡呦-4 -基醯胺， Boc-Cha[C]Cha-(L)-Val-(L)-Cha-嗎味呦-4-基醒胺， Boc-Cha[C] (p-F)Phe-(L)-Val-(L)-(p-F-Phe) -嗎啡 呦-4-基醯胺， Boc-Cha[C] (p-F)Phe-(L)-Val-(L)-(p-CH3 O-Phe)-嗎啡呦-4-基醯胺， Boc-Cha[C] (p-F)Phe-(L)-Val-(L)-Cha-嗎味琳-4-基 醯胺， 1，2,3,4-四氫異喹呦-3($)-羰基431-卩1^[(：]?116-([) -Val-(L)-Phe-嗎啡琳_4-基醒胺， Boc-Phe[C]Phe-(L)-Val-(L)-(p-F-Phe)-竭啡啉-4-基醛胺， Boc-Phe[C]Phe-(L)-Val-(L)-(P-CH3 O-Phe)-嗎啡嗡 -7- (請先閲讀背面之注意事项再f本頁) 裝. 訂. .線. 4- Λ. β «Λ m tV» «η ηη Ι»··^* f \ m * lit / ni r\ 、/ nn*r 4Mc \ 經濟部中央標準局s工消費合作社印製 A7 B7 C7 D7 六、申請專利範圍 -4 -基酸胺， Boc-Phe[C]Phe-(L)-Val-(L)-Cha-嗎啡呦-4-基醛胺， Boc-Phe[C]Phe-(L)_Ile-(L)-Phe_媽啡 BW -4-基醛肢， Boc-Phe[C]Phe-(L)-Val-Gly-嗎啡啉-4-基醯胺， Boc-Phe[C]Phe-(L)-I 丨e-Gly-嗎味 Rtt -4-基酵胺， Boc-Phe[C]Phe-(L)-Va 卜（L)-Val-qS 味明1 -4 -基醯胺， Boc-Phe[C]Phe_(L)_Val_(L)_Phe-嗎啡琳 _4_基酵按 $ B〇c - (p -F ) P h e [C ] ( p -CF3 ) Phe - ( L ) - V a 1 - (L ) - Phe -嗎啡 呦-4-基醯胺， Boc-(p-F)Phe[C] (P-CF3 )Phe-(L)-Val-(L)-(p-F-Phe )-嗎啡啉-4-基醯胺， Boc-(p-F)Phe[C] (P-CF3 )Phe-(L)-Val-(L)_(p-CH3 〇_ Phe)-嗎味咐-4-基_胺， 嗎啡呦基磺醯基- (L)-Val-Phe[C]Phe-(L) -Va卜（L)-Phe -嗎啡呦-4-基醯胺， 嗎啡呦基磺醯基-Phe[C]Phe-(L)-Va卜（L)-Phe-q|啡琳 -4-基醛胺， H-(N-2-毗啶基甲基）-N-甲基-胺基羰基）-(L)-Va卜Phe [C]Phe-(L)-Val-(L)-Phe-噶啡啉-4 -基醛胺， 5(S)-(Boc-胺基）-4(S)-(乙醯氧基）-6-苯基-2(R) 苯基甲基己醯基- (L)-Val-(L)-Phe-嗎啡呦-4-基醯胺. Boc-Phe[C]Phe-(L)-Val-(L)-Tyr-·# 啡呦-4-基醯胺；

   (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝. 訂· -線. A7 B7 C7 D7 六、申請專利範固 Boc-Tyr[C]Tyr-(L)-Val-Tyr-i# 味明1-4-基酵胺；或 設若至少一痼鹽形成基存在時之其鹽。 11. -種用於治療病因為HIV-1的疾病之藥學組成物，包 括如申請專利範圍第1至10項中任一項之式（I)化合物 ，或具有至少一個鹽形成基之此種化合物之藥學上可接 受鹽，加上藥學上可接受之載體。 12. —種製備如申請專利範圍第1項之式（I)化合物或其 羥基保護衍生物或具有至少一個鹽形成基之此種化合 物之方法，其包含 a )製備下式化合物 Ri •B

   、r5 (lb) (請先閲面之注意事項再填寫本頁) -裝. 訂· .線. 經濟部中央樣準曷Λ工消费合作社印轚 Γ'ο d-3 C·'·. B C 六、中巧專丨_1範圍 [其中R 1 '如式（[)化合物R 1之定義，除不為氫外， 羥基位於接近攜帶基R 2 - C Η 2 -之磺原子，呈游離或 保護形，其它基如式（ί)化合物中定義]，將下式之酸， R 1 ' -0Η 或其一種反應性酸衍生物，[其中Ri ’如式（I)化合物 之定義，除不為氫外]，與下式之胺基化合物

   、r5 (ΠΙ)， 或與其一種反應性酸衍生物縮聚，[其中基如式（I)化 合物中之定義]，起始物質式（II)及（III)中之游離官 能基，但參與反應者例外，適當時，呈保護形，若需 要，去除存在之保護基，或 b )製備下式化合物

   (Ic) (-先間"背vg之注意事Jfi再填寫本百 •κ. .訂. 經濟部中央標準局S工消費合作杜印,Ji [其中Β ί '如式I化合物B 1定義之基，除不為一鍵夕卜 ,羥基位於接近攜帶基R 2 - C Η 2 -之碩原子，呈游離或 保護形，其它基如式（I)化合物中定義]，將下式之孩 酸， _線· 木紙張尺度適川，|，w w :f: ·)ί平-(CNS)1丨M w.格（2丨Ό X 2(J7公犮） 81. 4. 5,000 (11) AT B7 C7 ητ 2134^ 六 '申34.丨liiia R」 ^ " B i - 0 H (IV ) 或其 一種反應性酸 衍生物， [其中 R i '如 式 I化 合 物 中R i 之定義，B L 如上述定 義1 , 與下式 之 胺基 化 合 物 Η OH H>r^ is (V ), R( 〇 (埼先閲讀背面之注意事項再填寫本百一 或與其一種反應性酸衍生物縮聚，[其中基如式（I)化 合物中之定義]，起始物質式（IV)及（V)中之游離官能 基，但參與反應者例外，適當時，呈保護形，若需要 ，去除存在之保護基，或 C ) 一種下式之羧酸 Ri •B

   f^2 (VI) 或其一種反應性酸衍生物，[其中基如式（I)化合物中 定義],與下式之胺基化合物 經濟部中央標準局S工消費合作杜印'" Ν: Α2 ' .r4 、r5 -11 - VII) 木紙张尺度適川，I，W W宋彳ί-準（C跖）M,1格（21 ()x297公处） 81. 4. 5,000 (1!) 2134^'- AT B7 C7 n: 六、申 或與其一種反應性衍生物縮聚，[其中基如式（I )化合 物中之定義j ,起始物質式U V)及（V11)中之游離官能 基，但參與反應者例外，適當時，呈保護形，若需要 ，去除存在之保護基，或 d )裂備下式化合物 Ru

   A,’ N： A2’ • R4、R5 (Id), -先閲請背vg之注意事項再填商本百 ,κ. [其中Ai '及A2 '如式（I)化合物八1及儿2之定義， 除A2 1不為一鍵且Ai ’及A2 ‘間之胜肽不呈還原形外 ,羥基位於接近擷帶基R2-CH2-之磺原子，呈游離 或保護形，其它基如式（I)化合物中定義]，將下式之 羧酸， _訂· Ru

   ΑΓ. OH VIII), 經濟部中夬標準局員工消費合作杜印製 .線- 或其一種反應性衍生物，[其中基如上述定義]，與下 式之胺签化合物 12- 81. 4. 5,000 (11)

   六、中ΑΛΉ.ΪΙ® Η —A:’ 一 Ν ^R4 (ix). r5 或與其一種反應性酸衍生物縮聚，[其中基如上述之 定義]，起始物質式（v 111)及（IX)中之游離官能基， 但參與反應者例外，適當時，呈保護形，若需要，去 除存在之保護基，或 e) —種下式之羧酸 R1、 Έ

   A、ArOH (X), (凊先聞¾背面之注意事項再填寫本頁 ..........f ................. 或其一種反應性衍生物，[其中基如式（I)化合物中定 義],與下式之胺基化合物 H· .N： ,Κ·4、R5 (XI ) 經濟部中夬標準局S工消费合作让印^ 或與其一種反應性衍生物縮聚，[其中基如式（I )化合 物中之定義]，起始物質式（X)及（XI)中之游離官能基 ，但參與反應者例外，適當時，呈保護形，若需要， 去除存在之保護基，或 f)式（I)化合物中其中取代基如定義，先決條件為所 有關式（I)化合物中至少一個官能基由保護基保護， 去除存在之保護基， 13 •線· 木紙張尺度通川，I，W W 怙（21〇x2(j7公及） 31. 4. 5,000 (H) 法 方 述 上 據 η 依一 ，式 要之 需基 若成 ，形 或鹽 \ 個 及 一 Λ 7 Β7 C7 f)7 少 至 有 具 得 所 λ/ f 至 可 或 \ 及 鹽 其 成 化 轉 物 合 化 0 之 同 不 或 物 合 化 it 親 游 成(I 化式 轉之 鹽得 之可 得 何 物 合 混 構 異 之 物 合 化 及 及 任 離 分 或 或 本 據 合 化. 之 同 不 明. 發 本 據 依 成 化 轉 物 合 化 *)/ I /{\ 式 之 明 〇 發物 (*t?先間讀背面之注意事邛#-填寫本百 .发· 經濟部中央標準局Η工消費合作杜印製 哚. 木紙瓜尺度遇川t W W宋广丨MW.格（210x297公兑） 31. 4. 5,000 (1!)