TW205040B - - Google Patents

Description

)5040 A 6 Π 6 五、發明説明（1) 抟街筋BB 本發明係Μ於吲哚衍生物，其製造方法，含此類衍生物 之第物组合物及其發藥用途。 發明背罟 英國專利說明軎2152049描述化合物具此式 〇 Λ 20

D10 〇

、80 (請先閲-;*?背而之注意事項Λ-填A頁) 經濟部屮央榀準而β工消仲合作社印驭 在其中R1。及R2。獨立代表氧，樣素，Cl_4^g . Cl_4皆氧基， 控基’胺基’ Cl-4烷胺基，二Cl-4烷胺基，葫基或Cl-4烷 硫基； R30代表氫烷基.C3-B鏈烯基，芳基或芳烷基；及 Re°代衷g，Ci-7烷基，C3-5鏈烷基或苄基。 該專利說明軎稱這些化合物展示血清素受體對抗劑效能 0 歐洲專利說明畜229，391描述化合物具此式 〇

人 〇

NR 在其中 本紙張尺度逍用中《«家標準(CNS)〒4規格（210x297公龙） 4 u Λ 6 Η6 五、發明説明（2 ) R代表氫•低碳烷基•選擇性取代之苄基，選擇性取代之 笨甲酿基，吡啶基· 2 —羥乙基•吡啶基甲基或 〇Η(α〇 其中Z代表鹵素，該說明軎轚稱埴些化合物可Μ用於預防 痴呆症及腦血管病症之後遺症。 湛里紛明 本發明係關於新穎化合物其是5 —羥色胺（5 — ΗΤ;血 清素）之有效及特定的對抗劑。 於是，本發明提供一棰吲哚衍生物具式（I)

-(CH2> R N RJ (I) 在其中R1代表一個氫或一個鹵原子，或一個Ci-e焼基， 烷氧基或羥基； 經濟部屮央橾準灼c：工消伢合作社印製 R2代表一個氲原子或一個Cpe烷基，-CH2C2-，簸篇基或 -CH2C2-e鍵亨基； R3代表一個氩子或一個（^-β烷基或“-〇烧氣基； η代表2或3 ; R▲代¥-俚基圈選自氰基，羥基，Ci-e烷《基，笨氧基 C(0)Ca-eJS* · C(0)CeHe· -COHR6Re * -HRBCORe* 本紙張疋度边Λ1中《國家樣準（CNS) «Ρ4規格（210X297公釐） __Λ] 五、發明説明（3) -S〇2NRsRe S-HRsS02Re i在其中rs及r«之毎一俚獨立代 表一fi氫原子，一俚Ci-e烷基或苯基）； 及第四銨衍生物，六氫吡啶N 一氣化物及其藥物上可接受 的鹽及溶合物。· 通式（I)之化合物之藥物上可接受的鹽包括與藥物上 可接受的有機或無楣酸生成之酸加成鹽例如氫氣化物，氫 溴化物，硫酸鹽，烷基一或芳基’磺酸鹽（例如甲磺酸鹽或 對一甲苯磺酸盟），磷酸鹽·乙酸馥，檸樣酸鹽，丁二酸 籩，酒石酸鹽，反一丁烯二酸鹽及順一丁烯二酸鹽。 其他酸類，諸如草酸，雖然本身不是藥物上可接受的， 可Μ用於製備鹽供用作中間物Μ獲得本發明之化X物及其 藥物上可接受的酸加成鹽。溶合物可以是.例如，水合物 。 在此以後參照之根據本發明之化合物包括式（I)之 化合物及其第四銨衍生物，六氫吡啶Ν —氧化物及藥物上 可接受的酸加成鹽連同藥物上可接受的溶合物。 式（I)之化合物之第四銨衍生物是化合物具此式 (請先閲讀背而之注意事項洱填寫扣Κ) 裝· 線- ο 經濟部屮央桴準而只工消费合作杜印製

,R

2 (CH 此 具 物 合 化 是 物 化 氧 ο I )N 基啶 甲吡 如氫 例六 ί之 基物 烷合 -β化 C!之 表} 代 I Q -( 中式 其' 式 本紙張尺度边用中B Η家榣準（CNS)<f 4規格（210X297公；«：) 6 05040 五、發明説明（4 ) Λ 6 I? 6 0

本發明涵蓋通式（I)之化合物之全部旋光異構物及其 混合物包括其外旋消混合物及：通式（I)之化合物之全部 幾何異構物。 註ffl說明 (請先閏讀背而之注意本項再填^頁) 經沭部屮央榀準^Is:工消ίν,合作社印製 參照通式（I) •-個Ci-e烷基可K是一倨直鍵或支鏈 烷基，例如，甲基，乙基，丙基，丙一 2 —基，丁基，丁 一 2 —基，2 —甲基丙一 2 —基，戊基，戊一3 —基或己 基。一個- CH2C2-t^鏈烯基可以是，例如•一個丙烯基或 丁烯基。一個- CH2C2-B直鏈炔基可Μ是•例如·一個丙一 2 —炔基。至R1代表一個鹵原子時可以是，例如，一個氟 •氣，溴或碘原子。R1可Κ連接於此吲哚環之4 —，5 — ，6 — 或 7 — （例如此 4一，5 —，或 7_，5 —或 7 — 為更佳，5 —為最佳）之任何位餐。· 式（I)之化合物之一個較佳類是在其中R4是一涸基围 選自氰基，“-β烷氧基，苯氧基·（：（0)“-«»烷基， C (0 ) C β H s，- C 0 N R B R β · - N R B C 0 R 0 · - S 0 2 N R 8 R β 或 -NRsS〇2Re (在其中R*及Re之每一個獨立代表一個氫原子 * •一個Ci-e烷基或苯基）者； 式（I)之化合物之另一個較佳類是在其中R4代表一個 本紙逍用中《Β家《毕(CNS)T4規格(210X297公;¢) 7 五、發明説明（5) Λ 6 Π 6 經濟部屮央榀準/!0员工消价合作社印3i 基團-CN ，羥基，-Ci-e烷氧基（例如甲氧基）， -COHRsRe (例如 CONH2 ) ，-NRBCORe (例如 NHCOMe)， -S〇2NRBRe (例如 S〇2NHMe )或-NR5S〇2Re (例如 NHSOzMe 或 NHS〇2Ph )者。 式（I)之化合物之另一倨較佳類是在其中R4代表一個 基團-CH ，-Ci-e烷氧基（例如甲氧基），-C0NRBRe (例 如 C0NH2 ) ， -HRBC0Re (衲如 HHCOMe) ， -SOzNR8Re (例 如 S〇2NHMe )或-HRBS〇2Re (例如NHS〇2Me 或 NHS〇2Ph ) 者。 式（I)之化合物之另一個較佳類是在其中R1代表一個 氫原子，一個鹵（例如氟）原子或一個Ci-e烷基（例如甲 基）者。此外，當R1代表一個鹵（例如氟）原子或一個 Ci-e烷基（例如甲基）是Μ連接於此吲哚環之5 —或7 了 位置（例如5 —位置）為佳。 此式（I)之化合物之另一個較佳例是在其中R2代表一 個氫原子或一個Ci-e烷基（例如甲基）者。 式（I)之化合物尚有另一個較佳類是在其中R3代表一 個氫原子或一^Ci-e烷氧基（例如甲氧基）者。 式（I)之化合物之另一個較佳類是在其中η代表2者 0 在一個較佳方面*本發明提供化合物具此式（la) 〇

本紙張尺度逍用中B國家樣準(CNS)T4規格(210X297公；tt) (請先閲讀背而之注意事項#蜞頁) 柒· 8 經濟部屮央標準局A工消奸合作杜印製 五、發明説明（6) 在其中 R1**代表一個氰或一個鹵原子，或一倨Ci-e烷基或Ca-e烷 氧基； R2e代表一個氫原子或一儷Ci-e烷基； R3e代表一個氫原子或一個Ci-e烷基或Ci-e烷氧基； η代表2或3 ; R4e代表一個基團選自CN，-“-β烷氧基，-HOKi-e烷 基，C0NRBaRea - -NR5-C0Rea > -S〇2NR5-Re-或 -N R 5 e S 0 2 R β (在其中R s **及R β •之每一個獨立代表一倨 氫原子或一個Ci-e烷基）；及第四銨衍生物，六氫吡啶Ν 一氧化物及藥物上可接受的馥及其溶合物。 式（la)之化合物之一個較佳類是在其中Ri**是連接於 此n§|D朵環之4 一，5 —或7 —(例如5 —或7 —，以5 — 為最佳）位置者。 式（la)之化合物之另一個較佳類是在其中Ri-代表一 個氫或一個鹵（例如氟）原子或一個Ci-e烷基（例如甲基 )者。此外，當R1·代表一個鹵（例如氟）原子或一個 烷基（例如甲基）是Μ連接於此吲哚環之5 —或7 — 位置（例如5 —位置）為佳。 式（la)之化合物之另一個較佳類是在其中R2·代表一 個氫原子或一個甲基者。 式（la)之化合物尚有另一個較佳類是在其中R3·代表 本紙5fc尺度边用中H S家株毕（CNS) Ή規格（210x297公:¾) ........................ « · « « ί (請先閲請背而之注意市項洱塥if 頁) 9

^ObOiO Λ 6 Β6 經濟部屮央梂準局β工消费合作社印«. 五、發明説明（7) 一届氫原子或一届Ci-e烷《基（例如甲氧基）者。 式（la)之化合物之另一 «較佳類是在其中η代表2者 0 式（la)之化合物之另一倨較佳類是在其中R4·代表一 俚基围-CH ，烷氧基（例如甲氧基）· -C0HRB-Re* (例如 C0KH2 ) ， -NR5*C0Re•(例如 KHCOMe) ，-S〇2HRe*Re* (例如 S〇2NHMe )或-NR“S〇2Re·(例如 HHS〇2Me 或 NHS02Ph )者。 -姐較佳的式（la)之化合物是在其中R1·代表一個氫 或鹵（例如氟）原子或一《 Ci-e烷基（例如甲基）（例如 ~ ®氟原子或一俚甲基在吲哚環之5 —位置）·ϋ2*代表 —個氫原子或一個Ct-β烷基（例如甲基），R3*代表一倨 氳原子或一個Ci-e烷氧基（例如甲氧基），η代表2，及 R4·代表一個基 ffl-S〇2NRe*Re·(例如 SCUNHMe )或 HRe«S〇2Re·(例如 NHSOzMe 或 NHS〇2Ph )者。 根據本發明之特定化合物是 1—甲基一 1H —吲D朵一 3 —甲酸〔1— 〔2 —〔（甲碩醢 基）胺基〕乙基〕一 4 —六氫吡啶基]—甲酯； 1一甲基一 1H —吲D朵一 3 —甲酸〔1 一 （2 —羥乙基）一 4 —六氫吡啶基〕甲酯； 1—甲基一1H —吲哚一 3 -甲酸〔1- 〔2 —(甲胺基） 磺»基〕乙基〕一4 一六氲吡啶基〕甲酯； 1—甲基一1H —吲哚一 3 —甲酸〔1— (2 —甲氧乙基） —4 一六氫吡啶基〕甲酯； (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂_ -線· 本紙5IL尺度遑用中《«家樣半(CNS)肀4規格(210X297公《) 10 Λ 6 _ 13 6 五、發明説明（8) 1—甲基一1Η—吲哚一3 —甲酸〔1— (3 —胺基一 3 — 氧丙基）一4 一六氣啦陡基〕甲酷； 1 _甲基一1H—吲哚一3_甲酸〔1 一 （2_氰乙基）一 4_六氫吡啶基〕甲酯； 1H—蚓哚一 3 —甲酸〔1— 〔2 — （甲磺醢基）胺基〕乙 基〕一 4 —六氫吡啶基〕甲酯； 2 —甲氧基一1H —吲哚一3 —甲酸〔1— 〔2 —甲磺醢基 )胺基〕乙基〕一 4_六氫吡啶基〕甲酯； 1 —甲基一1H—吲晚一3 —甲酸〔1— 〔2 —(乙睡胺基 )乙基〕一 4 —六氫吡啶基〕甲酯； 1_甲基一1H —吲D朵一3 —甲酸〔1— 〔3 —〔（甲碌睡 基）肢基〕丙基〕一 4 一六氫吼唾基〕_甲酷； 5 —氟一1H —吲哚一3 —甲酸〔1— 〔2_ 〔（甲磺醢基 )胺基〕乙基〕_4 一六氫吡啶基〕甲酯； 5 —氟一2_甲氧基一1H —吲哚一3 —甲酸〔1— 〔2 — 〔（甲確睡基）胺基〕乙基〕一 4 —六氣耻·®基〕甲酷； 2 —甲氧基一1 一甲基一1H—吲D朵一 3 —甲酸〔1 一 〔2 一〔（甲磺醢基）胺基〕乙基〕一 4 一六氫吡啶基〕甲酯 經濟部屮央楳準局β工消#合作社印¾ 1—甲基一1H —吲D朵一 3 —甲酸〔1— 〔2 — 〔（苯磺醢 基）胺基〕乙基〕一4 —六g吡啶基〕一甲酯； 5 —氟一1_甲基一1H—吲Π朵一3 —甲酸〔1_ 〔2 —〔 (甲磺醣基）胺基]乙基〕一4 —六氫吡啶基〕甲醋； 5 —甲基一1H —吲哚一3 —甲酸〔1— 〔2_ 〔（甲磺醢 11 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度边用中B國家樣準（CNS) T4規格（210X297公*) 經濟部屮央梂準局AX消费合作社印¾ Λ 6 _Π6_ 五、發明説明（g) 基）胺基〕乙基〕一4 —六氬吡啶基〕一甲酯； 2 —甲氧基_ 5 —甲基一1H — +D3ID朵一3 _甲酸〔1 — 〔2 一〔（甲磺醢基）胺基〕乙基〕一 4 一六氫吡啶基〕甲酯 i 1_甲基一 1H —蚓哚一3 —甲酸〔1— 〔2 —〔甲基（甲 磺醸基）胺基〕乙基〕一 4 一六氧吡啶基〕甲酯·· 5 一 Μ 一 2 —甲氧基一1Η —蝴踩一 3 —甲酸〔1— 〔2 — 〔（甲磺釀基）胺基〕乙基〕一 4 一六氫吡啶基〕甲酯Ν 一氧化物； 狭化 1 一·甲基 一 4 — 〔 〔 〔 （1 —甲基一1Η — 0¾ 0¾ — 3 — 基）羰基〕氣〕甲基〕一1— (2_ 〔（甲磺醯基）胺基 〕乙基〕六氳吡啶鎰； 碘化4 一 〔 〔 〔 （2 —甲氧基一 1H —吲哚_3 —基）羰基 〕氧〕甲基〕一1 一甲基一 1 一 2 — 〔2 —〔（甲爾ffi基 )胺基]乙基〕六氪吡啶鎰；及藥物上可接受的鹽，尤其 是氳氯化物，甲磺酸鹽及顒一丁烯二酸鹽，及其溶合物。 本發明之化合物在體外及在活賭内是5 — HT之對抗劑及 於是用於治療由5 — HT中介之情況。 更特定言之，本發明之化合物抑制天竺»结臈之5 — HT誘發之收埔（幾乎完全遵循C.J. Elsvood等在Br. J. P h a r m a c . » 19 9 0 * 10 0 ， ( P r o c . Suppl.) 495P及 Eur. J. Pharmac.，1991，LQ_6_，149-155 中所述之一般程序 在Ordansetron及理甲丙基甲基麥角酿肢之存在下）及在 »结睡中5— HT誘發之分泌（如由KT Bunce等在Br. j. (請先閲讀背面之注意事項再堝寫本頁) 裝- 線， 本紙張尺度边用中B Η家樣準(CNS)肀4規格(210X297公*) 12 205帽 Λ 6 ____13 6 _ 五、發明説明（10)

Pharmac. > 1991 - 1 02 ，811-816 中所述），及是因此 可用於治療5— HT中介之病症在其中贾腸功能失調。情況 牽涉腸功能失調包括例如過敏的腸症候群及其關連的痛楚 ，過量的Jf腸分泌•及/或腹瀉例如與遇分的霣腸分泌關 連之腹瀉•霍亂感染及類癌瘸症候群β本發明之化合物也 可能可用於治療唾吐。 本發明之化合物已經在體外示知是5 — ΗΤ4之對抗劑如 藉其抑制鼠食苷試樣之5—ΗΤ—誘發之鬆弛之能力證明（ 幾乎完全遵循由J J R e e ν e s等在B r . J . P h a r m a c . * 19 8 9 * » (Proc. S u p p 1 . ) ，800P 及 1991 * 103 ， 1067-1072中所述之通用程序）及因此是可用於治療病情 藉對抗此類受《得到改菩。經在例如晡乳動物包括人類之 消化及泌尿道*臞及心血管系统發現5 — HT4受《及因此 咸信為與情況包括消化及泌尿苷（例如小便失禁），心血 管系铳及CNS病症«連。 於是本發明之化合物也可用於治療通動病症（例如柏金 森症），精神病諸如精神分裂症•譟狂，痴呆•其他認知 疾病例如早老性痴呆；沮喪；及依賴藥品或毒品。 本發明之化合物在如由B J Jones等在Br. J. 經濟部+央楳準局S工消贽合作社印製

Pharnac. · 1988，也2_，985-93中所述之》社會相互作用試 驗中烴顯示有效能及是以可用於治療焦*。 在本發明之另一方面因此提供式（I)之一種化合物或 —種第四銨衍生物•六氳吡啶N —氧化物或其一種藥物上 可接受的鹽或溶合物供用於治療，特別是在人類B藥方面 13 (請先閲讀背面之注意事項再项寫本頁) 本紙張尺度逍用中國《家樣準(CNS)甲4規格(210X297公*) 2050 ㈣ Λ 6 ___Π_6 五、發明説明（ll) 經濟部屮央梂準局β工消費合作社印製 可以察知用於治療涵蓋但不一定限於使用本發明之化合 物作為一種有效的治療物質。 也提供作為本發明之另一方面使用式（I)之一種化合 物或一種第四銨衍生物，六氲吡啶N —氧化物或其一種第 物上可接受的鹽或溶合物供用於治療由5—羥色胺中介之 情況，特別是情況能由對抗5 — HTN受體改善者。 在另一或其他方面提供一種方法供治療哺乳動物，包括 人在内•包括施用式（I)之一棰化合物或一棰第四銨衍 生物•六氫吡啶N —氧化物或其一捶藥物上可接受的鹽或 溶合物之有效量•特別是在於治療由5 —羥色胺中介之情 況|特別是情況能由對抗5— HT4受體改菩者。 可Μ察知Μ於治療是擬包括預防以及已確立之症狀之減 輕。根據本發明之化合物可以Κ原化學品拖用但此有效成 分Μ是作為一種藥物配劑存在為佳。 於是，本發明也提供一種第物姐合物包括式（I)之一 種化合物或一種第四銨衍生物•六氫吡啶Ν—氧化物或其 一種藥物上可接受的鹽或溶合物及配装為賴任何逋當途徑 施藥。此類姐合物宜是以逋合《輅，特別是人類《藥使用 之形狀*及可以習用方式使用藥物上可接受的媒質簡便配 製。 因此根據本發明之化合物可Μ配製為供口眼，口腔的， 睡宵外，局部的•植入或直腸施用或Μ—種形態迪合於藉 吸入或吹入（纆由口或鼻）施用。 (請先閲讀背面之注意事項#堝寫本頁) 裝< 訂_ 線. f 本紙張尺度边用中Η 8家樣準(CNS)甲4規格（210x297公*) 14 經濟部中央揼準局β工消费合作社印¾. Λ 6 ____ηβ 五、發明説明（12) 就口服施藥而言，此第物组合物可以採取此形態，例如 •錠片或膠囊藉習用方法與藥物上可接受的賦形劑諸如粘 合劑（例如預凝膠化之玉米濉粉，聚乙烯基吡咯啶酮或羥 丙基甲基嫌維素）；填料（例如乳耱，微晶孅维素或磷酸 氫鈣）；潤滑劑（例如硬脂酸鎂，滑石粉或二氧化矽）； '崩解劑（例如馬妗薯澱粉或澱粉羥基乙酸納）·，或潤濕劑 (例如月桂基硫酸納）製備。錠片可Μ藉此技S所热知之 方法塗覆。供口眼腌藥之液體製劑可以採取此形態•例如 ，溶液 > 糖漿或懸浮液，或其可以以一種乾產品存在於使 用之前Μ水或其他逋當的媒質姐Ε。此類液《製劑可以藉 習用方法與第物上可接受的添加劑諸如》浮劑（例如山梨 糖酵糖漿•纖維素衍生物或加氫食用脂肪）；乳化劑（諸 如卵磷脂或阿拉伯樹膠）；非水媒W (例如杏仁油，油性 酯類•乙酵或分皤之植物油）：及防腐劑（例如對一羥苯 甲酸甲酯或丙酯或山梨酸）。這些製劑也可以含媛®鹽， 香料，著色及甜味劑視痛要而定。 可以適當地配製用於口眼之製劑Κ得有效化合物之受控 制之釋出。 供口腔施稱此姐合物可Μ採取Μ習用方式配製之錠片或 糖錠之形態。 本發明之化合物可以配製為非經腸施用藉大九劑注射或 連續输注。供注射之配方可Κ以單位劑量形態供應例如以 安瓿或Μ多劑量容器，與一種添加的防腐劑。埴些姐合物 可Μ採取諸如》浮液，溶液或乳液在油性或水媒質中之形 (請先閲讀背面之注意事項再堝寫木頁) 裝· -線- 本紙張尺度遑用中國B家標準(CNS)甲4規格(210X297公*) 15 經濟部中央梂準局貝工>«费合作社印¾ Λ 6 Η 6 五、發明説明（13) 態及可Μ含配方劑諸如懸浮；S定及/或分散劑。另一方 式是此有效成分可以Μ粉末形態於使用之前與一種通當的 媒質例如無菌的無热原水姐配。 本發明之化合物也可以配製為用於直臈之姐合物諸如栓 劑或保留灌腸劑，例如含習用栓劑基諸如可可脂或其他甘 油脂。 本發明之化合物也可以配製為貯存製劑。此類長作用配 方可以箱植入（例如皮下或肌内）或藉肌内注射腌用。因 此•例如，本發明之化合物可Κ與適當的聚合或疏水物枓 (例如在一種可接受的油中作為一種乳液）或離子交換樹 脂配裝，或作為一種溶解谖慢的衍生物•例如•一種溶解 缓慢的鹽。 供廨内及肺部施用*根據本發明之化合物可Mffi装為溶 液或懸浮液經由一個缠當的計量或單位劑量裝置施用或另 一方式與一種逋當的媒霣作為一種粉末混合物使用一種进 當的输送装置施用。 供局部及經皮的施用•根據本發明之化合物可Μ配製為 溶液*懸浮液•乳齎•软膏及可Μ包括糸统其提供受控制 之釋出者。 供腌用至人（約70公斤Μ里）之本發明之化合物之擬用 劑最是•奄克至100奄克之每單位劑ft之有效成分Κ自由 (Mt之重量表示·每天可Μ施用•例如· 1至4次。可以察 知可能霈要對劑ft作經常性的變動*視忠者之年龄及悄況 而定及正確的劑最最终將由主治醫師或獸翳決定。fllft也 (請先閲讀背面之注意事項再堝寫木頁) 裝- 本紙張尺度遑用中國B家樣準(CHS>T4規格(210x297公*) 16 2〇[>ϋ4〇 Λ 6 η 6 五、發明説明（14 將視施用之途徑而定。‘ 本發明之化合物，如有需要•可Μ與一或多種其他治療 劑姐配施用及配裝為藉任何逋當的途徑以一種適當的方式 施用。精於此技蕤者將可迅速察知理當的劑量。 式（I)之化合物，及第四銨衍生物•六氫吡啶Ν —氧 化物及其藥物上可接受的鹽或溶合物，可Κ由下文概述之 通用方法製備。在Μ次之說明中，除另有聲明者外基團 R1至R*及η是如Μ前為式（I)之化合物所界定者。 依照第一通用方法（Α)，製備式（I)之一種化合物 ，可Κ藉式（I)之一種化合物：

γ (Π) 或其一種受保護之衍生物，在其中Υ代表一個離去原子或 基團諸如一個鹵（例如氯）原子或一個眯唑基團，或一個 基围R7C〇2-(在其中R7代表一個烷基或氟烷基諸如三氟甲 基或第三一丁基）*與式（m)之一棰化合物： (請先閲請背而之注意事項#蜞乂 ：只) 經濟部屮央榀芈XJC5:工消iv合作社印ft'14

HO

(〇<2)义 (111) 或> —種驗金屬（例如鋰）酵鹽，選揮性在一棰強酸諸如 甲磺酸之存在下反K。 本紙尺A逍用中a國家樣準(CNS) TM規格(210x297公龙) 17 Λ 6 \\6 五、發明説明（ 此反應宜是在一種鈍性有楗溶劑諸如一種醚（例如四氫 咲喃）或一種鹵化烴（例如二氛甲烷）中於溫度介於 -80它及此溶劑之回流溫度進行。 依照另一種通用方法（B)，製備式（I)之一種化合 物可Μ藉式（IV)之一種化合物： Ο

或其一種受保護之衍生物，Μ式（V)之一種化合物； L(CH2)nR4 ( V ) 在其中L代表一個離去原子或基團諸如一個鹵（例如溴或 蛾）原子，或一個醢氧基（例如三氟乙醯氣基）或一個磺 睡氧基（例如對一甲苯碩醯氧基）；或其一種受保護之衍 (請先閲讀背而之注意事項#填Λ好) 經濟部屮央標準而CX工消仲合作社印製 乙 之.Μ 三 代中 可 或 取} 物 胺 種苯 合 乙 一甲 化。 丙 ，如。棰物 異 腈例行一合 二 乙ί進之化 如 如烴度}種 例 諸芳溫I 一 ( 劑種流 < 另 胺 溶一 回式之 三 槠或之，} 第 有}劑} I 種 性胺溶 C ί 1 。鈍醯此ί式 如化種甲如法為 諸基一基例方化 驗烷在甲，用轉 種下是二度通術 1 在宜如溫一技 在存應例之另用 -之反{升•照習 物}此胺提依用 生胺 皤於· 使 本紙5IL尺度边用中a Η家標準(CNS) Ή規格(210x297公;¢) 18 經济部屮央楳準局β工消费合作社印製 Λ 6 _Β6 五、發明説明（16) 於是，例如，式（I )之一種化合物在其中R3代表一個 U-e烷氧基（例如甲基）之製備，可Κ藉式（I)之一種 化合物在其中R3代表一俚氫原子與N —氛丁二醢亞胺反應 繼K與一種遘當的酵（例如甲酵）。此反應宜在一種遘當 的溶劑諸如氯化烴（例如氛仿）中於周遭溫度進行。 此外，式（I )之化合物在其中R2是氫可Μ藕Μ—種逋 當的烷基化劑如烷基碘（例如碘化甲烷）轉化為式（I) 之另一種化合物在其中R2代表一個Ci-e烷基（例如甲基） 〇 同樣地，式（I )之化合物在其中R4代表一届基團含一 俚- NH -原子團可以如上述使用一棰进當的烷基化劑轉化為 式（I)之另一種化合物在其中R4含一個- iHCi-e)烷基原 子围（例如-N(CH3)-)。此反應宜是在一種逋當的溶劑諸 如一種S (例如四氫呋喃）中於周通溫度及在一種強驗諸 如氫化纳之存在下進行。 製備式（I)之化合物之第四銨鹽，也是可以藉式（I )之一種非第四化合物與一種«當的第四劑諸如Q — L ( 其中L是一個離去基團如Μ上所界定例如一涠鹵（例如碘 )原子及Q是如Μ上所界定〉反應。此反應宜是在一種遡 當的溶劑諸如氯化® (例如氣仿）中於周遭溫度進行。 製備式（I)之化合物之六氫吡啶Ν —氧化物可Μ藉式 (I)之一種逋當的六氲吡啶化合物與一種进當的氧化01 諸如3 —氮遇氧苯甲酸反應。此氧化反應宜是在一種迪當 的溶劑諸如ΐ化經（例如氧仿）中於周遭溫度進行。 (請先閲讀背面之注意事項再项寫本頁) 裝· 本紙張尺度逍用中Η Β家楳準(CNS)肀4規格(210X297公;》：) 19 經濟部屮央梂準局A工消费合作社印製 2050^0 Λ 6 __Π6_ 五、發明説明) 須察知在Μ上之轉變中可銪需要或宜於保護被談綸中之 化合物之分子中之任何敏性基圏以避免不受歡迎的副反應 。例如•可能需要以，例如，一儷芳基甲基（例如三苯甲 基）*烷基（例如第三一丁基），烷氧甲基（例如甲氧甲 基）•醢基（例如苄氧羰基）或一個磺睡基（例如Ν_， 一二甲胺基磺醸基或對一甲苯磺醢基）保護此吲哚氰原子 。當R4代表一個羥基時可能需要以，例如，一個芳基甲基 (例如苄基或三苯甲基）保護此羥基。 可能需要保護化合物在其中R4含一個敏性基團諸如一倨 胺基團。此類基圏可以使用，例如，一個醢基（例如苄氧 羰基）或一俚甲矽烷基（例如三甲矽烷基）保護之。 於是依照另一種通用方法（D) •製備式（I)之一種 化合物可Μ藉自式（I)之化合物之一棰受保護形態移除 任何保護基團。可以使用習用技術諸如T. W. Greene编著 之 Pr〇tective Gr〇ups iη 0rganic Synthesis’ (John Wiley & Sons，1981)中所述者去除保護。 例如·先考慮N—保護基團•一個三苯甲基可以藉酸解 解離（例如使用稀鹽酸或乙酸）。一個烷氧烷基可以使用 一棰無機酸（例如稀鹽酸）移除。一個醯基（例如苄氧羰 基）可Μ藉在酸性或鯓性條件下水解（例如使用溴化氳或 氫氧化納或·當痛要較溫和的條件•碳酸納或碳酸筢。一 個磺醯基可以_败解移除。一饀芳基甲基0Η-保護基團可 Μ在酸性或驗性條件下（例如Μ稀乙酸，溴化氡酸或三溴 化硼）解離或在一種催化劑（例如Pd/ C)之存在下《氲 (請先閲讀背面之注意事項再项寫本頁) 裝- 訂_ 線· 本紙張尺度边用中Η Η家楳準（CNW肀4規格(210x297公龙) 20 五、發明説明.（18) I解解離。 製備式（E)之化合物可以藉，例如，式（切）之一種 化合物； 0

與一種逋當的鹵化劑（草醢氯或亞磺醢氯），一種畔唑衍 生物（例如N_，Μ_-羰基二咪唑），或一種酐（例如三氟 乙酸或第三一丁酐）反應。 製備式（IV)之化合物可以藉，例如，—種式之 化合物； ...............? (請先閲請背而之注意节項再填tfM) 〇 R1

(VII) 在其中R8是一個Ci-e烷基（例如甲基）與一種氮甲酸酯（ 例如氯甲酸氛乙酯，氛甲酸乙烯酯或氯甲酸乙酯）於提升 之溫度反應•隱後加热此反應混合物與一種醉（例如甲酵 )於回流溫度。 ψ ‘可以依照通用方法（A)之方法製備式（VI)之化合物 ，藉式（H)之一種化合物與式（棚）之一種化合物 本紙張尺度逍用中a B家楳準(CNS) T4規格（210X297公;it) 21 050^^ Λ 6 Π 6

HO

-(CHJnR4 五、發明説明（丄分 (VIII) 在其中R8是一俚Ci-e烷基（例如甲基）反應。 式（》) · (V) ， （VI)及（堋）之化合物是已知者 或可K自已知之化合物藉習用程序製備。 此外，製備式（H)之化合物，可以藉遢原對應的式（ IX )之化合物 (IX) 在其中A -代表一俚闞連的陰離子諸如一倨鹵化物（例如澳 化物）陰離子。宜是在一種逋當的催化劑（.諸如铑載於鰺 土上）之存在下於一種通當的溶劑之存在下（例如於水條 件下）藉氫化進行此埋原反應。 (請先閲诒背而之注意事項外蜞表« 經濟部屮央楳準而员工消费合作社印製 之宜如 生鹺的 定。例 棰由當 界酵ί 一自迪 所甲酵 如Μ種 前啶種 例物一 Μ吡 一 。《合在 此 I 如應棰化-在 4 諸反一 之 ft 如化劑此為丨份 用基溶行作I董 使烷的進物ί當 藉劑當度合式Μ Μ化班溫化此是 可基種流種將宜 物烷一 回一以， 合之在之之可酸 化}下劑明-的 之 V 在溶發時當 } ί存此本鹽班 Κ 式之於難的種 ί的納中分受 一 式當化}要接與 備进碘酵箱，可態 製種在丙當上形 一是異 理之 本紙張尺度逍用中ΒΒ家楳準(CNS)〒4規格(2】0χ297公龙) 22 050^0 Λ 6 η 6 經濟部屮央楳準局β工消费合作社印製 五、發明説明（20) 溶劑諸如一種酵（例如乙酵或甲酵），一種酷（例如酷酸 乙酯）或一棰醚（例如四氫呋喃）中反應達成之。 也可以自此式（I)之化合物之其他鹽，包括其他生理 上可接受的鹽，使用習用方法製備生理上可接受的鹽。 本發明之化合物與溶劑分子締合可以簡易藉自一種逋當 的溶劑结晶或蒸發去一種逋當的溶劑分離Μ得對應的溶合 物0 本發明之化合物之届別鏑像物可以藉使用習用方式，諸 如一種旋光性拆開酸•拆開鏡像物之一種混合物（例如外 消旋混合物）獲得，見例如E. L. Eliel編著之' Stereochemistry of Carbon Conpounds ’ (McGra.w Hill* 1962)及 S. H. Wilen 之 'Tables of Resolving A g e n t s # ° 上述之各棰通用方法可K用於在所済之化合物之逐步生 成之任何階段導入所需之基围及可以察知埴些通用方法可 Μ在此類多一階段方法中K不同的方式姐配。當然必須選 擇此多一階段方法中之反®順序是Μ使用之反應條件不會 影響分子中之基團其是在最終產物中所箱者。 本發明藉Μ次之中間物及例作進一步說明。一切溫度是 » t：。在矽凝皤進行薄晒®析法（t ，1 ，c)及在矽凝除 (Merck 9385)進行閃蒸柱層析法（KCC )。用供層析法 之溶劑系铳A表示二氯甲烷/乙酵/ 0.88氨溶液。當指示 有機萃取物烴乾锞時，是Μ硫酸鎂乾》。 中間物I 1 (請先閲讀背面之注意事項再艰寫木頁) 本紙張尺度逍用中Β «家樣準（CNS)肀4規格(210X297公*) 23 經濟部屮央揼準局A工消费合作社印製 L〇[)〇4〇 Λ 6 __I3_6__ 五、發明説明（2l) ]_甲其—IH—砘瞄一3 —申醻 fl —申一4·—六值Μ·•晾 某）甲酯 懸浮1—甲基吲哚一 3 —甲酸（1.74克）於無水二氛甲 烷（50毫升）中。加入草醢氛（〇.9毫升）及攪拌此混合 物1小時。在真空中移除溶劑及留下此醢基氣作為一種固 體。在氮氣下冷卻4 一羥甲基一 1 一甲基六氫吡啶（ 1.40克）在無水THF ( 20奄升）中至-78¾ 。加人正一丁 基鋰（1.64莫耳；6.0毫升），及攪拌此溶液1小時。加 入在無水THF (20奄升）中之此醯基氛，及任由此混合物 在2小時期間回至室溫。然後W乙醚（ 200毫升稀釋此混 合物· 碳酸氫納水溶液（ 200奄升）洗滌·经乾埭 •及在真空中移除溶劑餘留一種固體其是以乙醚研製Μ得 此檷思化合物（1.25克），熔點102-104 ° 。 中ia物？： I _田某—1H—IB丨瞄一 3 —田路4·—六氰赃抽某田酯 將1~甲基一1H—吲哚一3 —甲酸（1 一甲一 4 —六氫吡 啶基）甲酯（2.40克）與氯甲酸2—氯乙酯（15毫升〉一 起於50°加熱為時2小時。然後加入甲醇（20奄升）·及 加热此混合物於回流0.5小時。在真空中移除溶劑餘留一 種固體其是賴FCC純化以系铳A ( 100 : 8 : 1 )溶離Μ 得此檷囲化合物（1.43克），熔點126-1 30 ° 。 中問物3 Ν — 「2— 「4· — 珥某）一1—六氰賍啤薑Ί 7,某1甲as m防 (請先閲讀背面之注意事項再填寫木頁) 本紙張尺度逍用中B «家«準(CNS)肀4規格（210x297公*) 24 經濟部中央楳準局Α工消赀合作社印奴 Λ 6 13 6 五、發明説明（22) 溶 解 4 一 氫 吡 啶 甲 酵 ( 1 . 60克 ) 於 無 水 乙 睛 ( 40毫 升 ) 中 9 加 入 N * N 一 二 異 丙 乙 胺 ( 5 奄 升 ) » 繼 >x Ν — ( 2 — 溴 乙 基 ) 甲 磺 醢 胺 ( 2. 95克 ) 在 乙 腈 ( 10 丨奄 升 ) 中 • 及 加 热 所 得 之 混 合 物 於 回 流 2 小 時 0 於 真 空 下 移 除 溶 劑 餘 留 — 種 膠 〇 此 膠 薄 FCC 纯 化 及 以 系 统 A ( 75 : 8 1 ) 溶 離 得 此 檷 薄 化 合 物 ( 1 . 80克 ) 作 為 固 體 * 熔 黏 81 -82 〇 ◊ 中 間 物 4 _ 甲 氧 華 _ Ί Η 吲 哚 一 3 _ 甲 m Γ 1 _ r 2 _ Γ ( 甲 磺 醯 華 ) Γ ( 芣 甲 氧 華 ) 糖 華 1 胺 華 1 7\ 華 1 4 氡 吡 0$ 華 1 甲 Μ 溶 解 2 一 甲 氧 基 — 1H — 吲 哚 — 3 — 甲 酸 C 1 一 C 2 一 C ( 甲 磺 醢 基 ) 胺 基 ] 乙 基 3 — 4 — 氫 吡 咱 基 3 甲 酯 ( 440 奄 克 ) 於 乙 腈 ( 10 奄 升 ) 中 及 加 入 4 — ϋ_* H. —' 甲 胺 基 吡 啶 ( 654 m 克 ) 9 m 以 氣 甲 酸 苄 酯 ( 0 . 61 奄 升 ) 及 於 室 溫 搰 拌 此 混 合 物 18小 時 0 加 入 6 . 596 氨 甲 酵 溶 液 ( 10 奄 升 ) « 及 播 拌 此 混 合 物 1 小 時 0 倒 此 混 合 物 至 2M碳 酸 納 溶 液 ( 100 奄 升 ) 中 9 Μ 醋 酸 乙 酯 ( 2 X 100 奄 升 ) 萃 取 1 經 乾 m 及 在 真 空 下 蒸 發 至 溶 劑 餘 留 — 種 淺 黃 色 膠 〇 FCC 以 % 铳 A (300 ： 10 ： 1 ) 溶 離 得 此 檷 題 化 合 物 ( 359 奄 克 ) % — 種 白 色 泡 沫 〇 T. 1 . C . ( 系 统 A 9 300 10 1 ) Rf 0 .32 中 間 物 2 —— 甲 氧 華 —.. 1 _ 甲 華 _ 1 Η .. Ρ亏1 D朵 — 3 一 甲 里 Γ 1 Γ ?{ Γ ( 甲 m JSL 華 ) r ( 笨 氧 華 ) 糖 華 1 胺 華 1 7\ 華 1 4 (請先閲讀背面之注意事項#塡窩本頁) 25 本紙張尺度遑用中B國家標準(CNS)肀4規格(210X297公龙) 經濟部中央榡準局S工"费合作社印製 Λ 6 ' _Π6__ 五、發明説明（23) —六氣吡眩甚1 申酯 溶解2 —甲氧基一1Η—蚓哚一3 —甲酸〔1— 〔2 —〔 (甲磺醢基）〔（苯甲氧基）羰基〕胺基〕乙基〕一4 — 六氫吡啶基〕甲酯（ 327毫克）於無水THF (6奄升）中 。加入氟化四一正一丁基銨在THF中之1Μ溶液（2.4奄升 )，繼Μ碘化甲烷（0.15奄升）及攪拌所得之溶液30分鐘 。倒此溶液至2Μ碳酸納溶液（100奄升）中，以醋酸乙酯 (2 Χ100亳升）萃取*經乾嫌及在真空下移除溶劑餘留 一種褐色泡沫。FCC以乙醚/環己烷/三乙胺（30: 10: 4)溶離得此檷題化合物（130奄克），一種白色泡沫。 T.l.c.(乙醚/環己烷/三乙胺，30: 10: 4) Rf 0.19 中間物R 1H — 04111¾ — 3 一 甲務 Γ 1 — (¾ 甲某）一4·—六 MPtf 唯某 1 申酯 在氮氣下《浮1H—吲哚一3 —甲酸（3.0克）於無水二 氛甲烷（60奄升）中。加入草釀氛（2奄升），及攪拌此 混合物2小時。在真空下移除溶劑餘留此醢基氯作為一種 橙色固體。在氮氣下冷卻1 一苄基一 4 —羥甲基六氫吡啶 (4.11克）在無水四S呋喃（60奄升）中至-78。 ，加入 正一丁基鋰（11.3«升），及攒拌此混合物30分鐘。一滴 —滴加入此曲基氯在無水四氳呋喃中（60奄升）·及於 -78。 攪拌所得之溶液1小時然後任由其於2小時期間回 升至室溫。Μ二氮甲烷（ 250奄升）稀釋此混合物.以 (請先閲讀背面之注意事項#艰寫木頁) 本紙張尺度逍用中Β Β家標準(CNS)肀4規格（210x297公；jt) 26 Λ 6 ___1] 6 _ 五、發明説明（24) (請先閲讀背面之注意事項洱顼寫本頁) 2Μ碳酸鉀溶液（2 x250奄升）洗滌，經乾煉，及在真空 下移除溶劑得一種裼色膠。FCC使用系铳A ( 300 : 8 : 1)作為溶離劑得一種淺黃色固體其是以環己烷/乙醚（ 2 : 1)研製得此檷題化合物（4.5克），一種固體，熔 黏 106。 一107.5。。 中間物1 7 1H —蚓n朵一·？ 一甲酴 （4·—六氫吡啶某）申酯 將1H —吲哚一3 —甲酸〔1—(苯甲基）一4 —六氫吡 啶基〕甲酯（2.0克）在乙醇（60奄升）中加入至10% Pd/ C (100奄克）在乙酵（50奄升）中之一種預氫化懋 浮液中及於氫之大氣下攪拌此混合物24小時。過濾此混合 物，及在真空下蒸發濾液餘留此標趙化合物（1.45克）， 一種白色固體，熔黏185° —187° 。

中間物R 海枳4一 （筠田某）一1— 「2 —，「（甲碏醣某）防某] 乙某1 赃晾餌 經濟部中央楳準工消費合作社印級 在氮氣下加热4 一吡啶甲酵（90克）及N — 2 —溴乙基 甲磺醢胺（207克）與碘化納（12. 6克）在異丙醇（ 2000«升）中之播拌中之溶液於回流下為時5天。冷卻此 混合物至室溫。收集固《物料•以異丙酵（2 X100奄升 )洗滌及在真空中於50-55 °乾堍。得此檷理化合物，一 種白色晶《。然後自甲酵再结晶此物枓得此檷趙化合物（ 219 克）·熔點 176-179 ° 。 中間物9 27 本紙張尺度边用中β «家梂準（CNS) f 4規格(210X297公#) 經濟部中央揼準局CX工消费合作杜印製 帽 Λ 6 _Π_6__ 五、發明説明（2¾ N — 「P. — 「4· — (»田甚）一1—六氪吡啶某1 乙某1 珥確醯防 於5%铑載於礬土± (12克）之存在下氫化溴化4 —( 羥甲基）一 1— 〔2 — 〔（甲磺醯基）胺基]乙基〕吡啶 络（120克）在水（1700毫升）中之溶液為時（5X8小 時）。濾去催化劑及以水（約200毫升）洗滌。然後在真 空下移除溶劑。然後藉FCC纯化殘留油使用糸铳A (50: 8 : 1)作為溶離劑。於收集小量之快速流出之物料後將 此溶液比增加為一種25: 8 : 1涓合物。分離此標題化合 物（62克）作為一種近無色油其於真空下結晶得一種無色 晶體，熔點86-88 ° 。 m 1 1 ~ & 某一1 Η — 0¾丨瞄一3 —电除「1 — Γ _ 「（申碥 SB 某）肱某1 乙某1 — 4· 一六铕Mf晾某1 甲酷 對1—甲基一1H —吲跺一3 —甲酸4 一六氫吡啶基〕甲酯 (200奄克）在無水乙臃（6奄升）中之溶液加入二異丙 乙胺（0.26毫升）繼Μ Η_— (2 —溴乙基）甲磺醢胺（ 178毫克），及加熱此混合物於回流2小時。此混合物於 冷卻後將其倒入至2Μ氫氧化納溶液（150奄升）中，以乙 醚（2X150奄升）萃取，經乾堍，及在真空下移除溶劑 餘留一種膠其是藉FCC純化以系铳a (200 : 8 : 1 )溶 離得此禰埋化合物（86奄克），培點95-97 。。分析 结果：C.5.78;H，7.0 ; N * 10.4；CieJ27H3〇AS 計算：C · 58.0; Η，6.9 ; N . 10.7¾ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂- 線· 本紙张尺度遑用中國國家標準(CNS)甲4規格（210X297公徒) 28 Λ 6 ____Β6 五、發明説明匕6 ) 經濟部屮央楳準局员工消費合作社印製 例2 1—申某一1H —盹盹一 3 —甲路Γ〗_ (2—羥乙某）一 4_六短Ifff晾某1 珥酯 對1—甲基一1H —吲哚一3 —甲酸4 —六氳吡啶基〕甲酯 (200毫克）在乙臃（6奄升）中之溶液加入二異丙乙胺 (0.19毫升）繼以2 —碘乙醇（〇.〇7奄升），加熱此混合 物於回流過夜。然後在真空下移除溶劑’及殘留物在乙醚 (80奄升）及2M氫氧化納（50毫升）間分配。有機相經乾 烯及在真空下移除溶劑餘留一種固體其是自乙醚结晶得此 檷題化合物（51奄克），熔點127-128 °1;.1.<:.(系铳八 • 200 : 8 : 1 ) Rf 〇.10 。 例3 1—申某一1H—iBUg — 3 —申酴 Γ1— Γ2 —(申防甚） 確醣某1乙某1 -4 —六《吡啶某1甲醏傾一丁烯二醻酯 在氮氣下加熱1 —甲基一1Η —吲哚一 3 —甲酸4 —六氫 吡啶基〕甲酯（ 20 0奄克）*二異丙乙胺（0.25奄升）. 及Ν —亞甲磺醣胺（107奄克），在無水乙脯（6奄升） 中之混合物於回流為時24小時。然後在輿空下移除溶劑得 一種固《 (310奄克）其是薄FCC純化Μ系统A ( 400 : 10: 1)溶離得此檷思化合物之自由醮（ 250奄克）作為 —種固體，熔點 128-129。t.l.c.(系铳 A，400 : 1〇: 1 ) Rf 0.33 ° (請先閲讀背面之注意事項再蜞寫本頁) 本紙張尺度逍用中B Η家樣準(CNS)肀4規格(210x297公釐) 29 五、發明説明（27) Λ 6 Ιί 6 經濟部屮央梂準局貝工消费合作社印51 溶 解 此 自 由鐮試樣 ( 220 奄 克 ) 於 二 氛 甲 烷 ( 2 奄 升 ) 中 及 以 頗 — 丁烯二酸 ( 68 奄 克 ) 在 無 水 乙 酵 ( 1 奄 升 ) 中 之 溶 液 處 理 。滤出所 得 之 固 體 及 Η 無 水 乙 醚 ( 3 X 20 奄 升 ) 洗 滌 得 此 檷題化合 物 ( 280 毫 克 ) • 溶 黏 178- 171 0 0 分 析 • 结 果 * C 9 54 .3 Η 9 6 . 2 • N CieHzTHa OaS · C4H4O4 計 算 * C 〇 . 1 2 54 * .2 ； Η » 6 . 1 t N > 8 . 3 % 〇 例 4 1 _ 甲 華 一 1 Η - 041 0« —— 3 _ 甲 m Γ 1 ( 甲 氧 華 —— 4 — -1. m 吡啶某Ί 甲 在 氮 氣 下 加热1 一 甲 基 — 1H 一 吲 哚 — 3 — 甲 酸 4 — 氫 吡 啶 基 甲 酯 (200 奄 克 ) 9 二 異 丙 乙 胺 ( 0 . 25 奄 升 ) ， 及 溴 乙 基 甲 基 Μ (0.08 奄 克 ) 在 無 水 乙 騎 ( 6 奄 升 ) 中 之 混 合 物 於 回 流 為時2小 時 〇 然 後 在 离 空 下 移 除 溶 劑 得 一 種 油 ( 340 奄 克 )，其是 藉 FCC 純 化 Μ 系 统 A ( 400 ； 8 ： 1 ) 溶 離 得 此 檷題化合 物 > 一 種 固 體 ， 熔 點 151- 153 〇 t. 1 . C * ( 糸 統 A ， 400 10 1 ： 1 ) Rf 0 .35 〇 例 5 1 ~ 甲 基 — 1H—吲哚 一 3 — 甲 酸 C 1 — ( 3 — 胺 — 3 _ 氧 丙 基 ) — 4 —六fi % 啶 基 3 甲 在 氮 氣 下 加热1 一 甲 基 — 1H — 吲 哚 — 3 一 甲 酸 4 — 氳 吡 啶 基 甲 酯 (250 奄 克 ) * 二 異 丙 2, 肢 ( 0. 32 :毫 升 ) 9 及 丙 烯 醢 胺 ( 78« 克） * 在 無 水 乙 腩 ( 7 . 5 奄 升 ) 中 之 混 合 (請先閲讀背面之注意事項#填窩本頁) 裝- 訂_ 本紙張尺度遑用中《國家猱準(CNS) Τ4規格(210X297公*) το t· <L明書修i» i济·分· 五、發明説明（28 ) 物; 於 回; 淀: 為1 時： 24小1 時 Ο 後 在 真 空 下 移 除 溶 劑 得 一 種 油 ( 355 毫： 克 ) 其 是 箱1 FCC 纯 化 >x 系 统 A ( 200 10 ·· 1 ) 溶 離: 得 此 檷 題 化 合 物 ( 2.9 5 毫 克 ) • 一 種 固 體 » 熔 點 126- 127 〇 Ο 分 析 结 果 • C 9 66 ,1 Η > 7 · 6 Ν 9 11 .8 • Cl βΗ Z S Ν3 0 3 計 算 : C t 66 .5 ： Η 参 7 . 3 ; Ν t 12 .2% 〇 例 6 1 _ 甲 華 _ 1 Η __ η 哚 3 _ 甲 醉 Γ 1 _ ( ?、 _ 氰 華 ) _ 4 1 - 氧 吡 of 華 1 甲 醅 順 丁 一 烯 一 辞 m 於 ή 氣 下 加 热 1 — 甲 基 — 1H — 吲 哚 — 3 — 甲 酸 4 — 氫 吡 啶 基 甲 酯 ( 750 奄 克 ) » 二 異 丙 乙 胺 ( 0 . 96 奄 升 ) 及 丙 烯 腈 ( 0 . 22 奄 升 ) 在 無 水 乙 瞋 ( 20 毫 升 ) 中 之 混 合 物 於 回 流 為 時 24小 時 0 钬 4、、\ 後 在 真 空 下 移 除 溶 劑 得 — 種 油 ( 880 奄 克 ) 其 是 Η FCC 純 化 以 系 统 A ( 500 10 ： 1 ) 溶 離 得 此 標 題 化 合 物 之 白 由 m ( 825 毫 克 ) 作 為 一 種 固 體 ， 熔 點 94 -95 〇 0 溶 解 此 白 由 基 之 試 樣 ( 175 奄 克 ) 於 氯 甲 ( 2 毫 升 ) 中 及 Μ 順 一 丁 烯 二 m ( 68¾ 克 ) ft 無 水 乙 m ( 1 毫 升 ) 中 之 溶 液 處 理 0 在 真 空 下 移 除 m m 故 Η 無 水 乙 m ( X Γ) «· 升 ) 研 製 殘 留 物 η 此 m 趙 化 八 物 ( 2 : ：5f) 毫 ) * m m 體 » 熔 黏 174- -175 ά 分 析 m 耒 C * 6 2, 7 ； Η * ϋ .2 > N 參 9 . 4 ......................................................^..............................^ 一請先閱讀背面之注意事項再填寫本页) 屮 4(210X 2971'沒) 經濟部屮央梂準局β工消t合作社印¾ 205細 Λ 6 —__Π_6_ 五、發明説明（29) CieHzaNaOz * 計算：‘ C，62.6； Η，6.2 ; Ν， 5.9 96 〇m 7 1Η—闻瞄一r?—申醻「1— Γ2 —(甲礒SS基）胺某Ί 7, 某Ί — 4· 一六氫Bf啶某1申醮 溶解1H—吲哚一3 —甲酸4_六氫吡啶基〕甲_ ( 1.31克）於热乙臃（50奄升）中。加入二異丙乙胺（ 1.7 6奄升）繼K iL一 （2 —溴乙基甲磺醢胺）（1.0克） 及於室潘攪拌此所得之混合物約72小時。在冥空下移除溶 劑及溶解殘留物於二氛甲烷（ 250奄升）中。然後以2M碳 酸鉀溶液（2X 250奄升）洗滌此溶液•經乾《，及在真 空下移除溶劑餘留一種膠，其是SFCC纯化Μ条铳A ( 150 : 8 : 1 )溶離得此禰題化合物，一種固體，熔黏 114-116 ° 〇 分析 结果：C，57.2;H，6,7 ； N · 10.9； CieH2eN30<tS 計算：C，57.0; Η，6.6 ; N，11.1%。 例fi 2 —甲氧基一1H—吲哚_3 —甲酸〔1— 〔2 —(甲磺醢 基）胺基〕乙基〕一 4 —六氲吡啶基〕甲酯 對1H— «1哚_3 —甲酸〔1一 〔2 —(甲磺醯基）胺基 〕乙基〕一4 —六氫吡啶基〕甲酯（1.0克）在氣仿（ 30«升）中之溶液加入N —氯丁二釀亞胺（525奄克）及 攪拌此所得之溶液3小時。加入甲酵（5毫升）及攪拌此 (請先閲讀背面之注意事項再项寫本頁) 裝· 線. 本紙张尺度边用中《«家楳準（CNS)〒4規格（210x297公釐） 32 五、發明説明（3()

溶液遇 Μ 2M碳 除溶劑 種固體 晶兩次 ，t. 1 . m 9 1 — EH Λ6η 6 夜。然後K二氣甲烷（ 200奄升）稀釋此混合物， 酸納溶液（ 200亳升）洗滌·纆乾燥及在輿空下移 餘留一種膠其是拜FCC ( 200 : 8 : 1)純化得一 (410奄克）。此固傾自甲酵：乙醚（1:10)结 得此標題化合物（230奄克），熔點131.5-134 ° c.(糸统 A，200 :8: 1) Rf〇.38 。 f 2 — ( 7,醃防葚 )乙某1 — 4·—六fiDH：晾某Ί田酯腩一丁捕二除酗 於氮氣下加热1 —甲基一 1H —吲哚一3 —甲酸4 一六氫 吡啶基甲酯（ 250亳克），二 N- (2 —氮乙基）乙醣胺（ 升）中之混合物於回流 (請先閲讀背面之注意事項再塡ftT本頁) 經濟部屮央樑準局KX工消费合作社印製 7.5奄 溶劑得 200 ： 於二氛 無水乙 以無水 150奄 分析 -種油（約550毫克）

異丙乙胺（ 0 . 11毫升） 為時48小時 其是藉FCC 10 : 1 )溶離得一種油（127毫克 甲烷（2奄升） 酵（1奄升）中 中及以順一丁烯二 之溶液 乙醚（5X5毫升）研 克），一棰固體，熔黏151-152。。 结果：C . 60.8 ; Η 處理。在真 製殘留物得 0 · 32奄升 在_水乙 。在真空 纯化Μ系 )。溶解 酸（43奄 空下移除 此標題化 )，及 臃（ 下移除 铳A ( 此物料 克）在 溶解及 合物（

• 6 ; N C20H27N3O3· C4H4CU 計算：C ， 60.9; Η ， 6.6 ; N ， 8.9 % 〇 俐1 0

本紙張尺度遑用中B Η家標準(CNS)肀4規格(210x297公D 33 裝< 訂_ 線- 經濟部屮央梂準局ΚΧ工消t合作社印¾ Λ 6 ___U6__ 五、發明説明（31) 1—甲基一1H —吲哚一 3 —申酸〔1— 〔3 —〔（甲磺醢 基）胺基〕丙基〕一 4 一六氣吡啶基〕甲酯順一丁烯二酸 _ 於氮氣下加热1 —甲基一1H —吲哚一 3 —甲酸4 —六氫 吡啶基甲酯（250奄克），二異丙乙胺（0.32奄升）及n —(3 —溴丙基）甲磺釀胺（ 238奄克）在無水乙醃（ 7.5奄升）中之混合物於回流為時2.5小時。在真空下移 除溶劑得一種油（約625毫克），其是藉FCC純化Μ系统 A ( 200 : 10 : 1 )溶離得一種油（200毫克）。溶解此 物料於二氛甲烷（3奄升）中及Μ順一丁烯二酸（60奄克 )在無水乙酵（1奄升）中之溶液處理。在輿空下移除溶 劑及以無水乙醚（3X10奄升）研製殘留物得此標題化合 物（ 250奄克），一種固體，熔黏159-160 。。 分析 结果：C，55.1;H*6.4;N， 7.9 ； C20H27N3O3S· C4H4O4 計算：C > 55.1； Η , 6.4 ; Ν » 8 . 0 96。 例η 5—氟一1Η—吲喵一珥醏 Γ 1 一 「2 — 「（电礒猫葚 )__肢基Ί乙基1 — 4· —六《W·.啶某1田酿 於氮氣下將三氟乙酐一滴一滴加人至5 —氟吲哚一3 — 甲酸（500 «克）在無水二氯甲烷（25奄升）之攪拌中之 «浮液中。1小時後Μ甲磺酸（〇 . 2 2奄升）處理此憝浮液 ，立即繼ΜΝ — 〔2— 〔4 —(羥甲基）一1 一六氬吡啶 (請先閲讀背面之注意事項再填ftT木頁) 裝· 線· 本姝51(尺度边用中Β «家楳準（CNS)甲4規格（210x297公*) 34 ^〇5〇^ Λ 6η 6 經濟部屮央梂準局貝工消费合作社印製 五、發明説明（32) 基〕乙基〕甲磺醢胺（792笔克）在嫵水二氛甲烷（20« 升）中之懸浮液。搔拌此溶液2.5小時然後至896«酸氫 納溶液（100奄升）中》分離有機層及Μ二氣甲烷（2X 50毫升）萃取水相。併合之有檐萃取物烴乾嫌，過濾及蒸 發得一種油（21.1克）。此油薄FCC纯化Μ系统A ( 250 :10: 1)溶離得此檷題化合物（ 635奄克）作為一種泡 沫，t.l.c.(条統 A，250 : 10: 1 ) Rf 0.17 。 分析 结果：C，53.9 ; Η，6.2 ; Ν · 10.1¾ CieH2^FN3〇4S 計算：C ， 54.4 ; Η ， 6·1 ; Ν * 10.6% m 1 2 5 —親一 ΙΗ—lB丨瞄一3 —甲醚「彳一「2 — f (甲《醣某 ) 防某1乙某1 — 4-六短吡哇某1申曲值垣仆物 於氮氣下將N —氛丁二86亞胺（302奄克）加入至5 _ 氟一 1H—吲哚一3 —甲酸〔1— 〔2 — 〔（甲磺醢基）胺 基〕乙基〕一 4 一六氫吡啶基〕甲酯（ 600奄克）在氛仿 (20奄升）之攪拌中之懸浮液。3小時後在真空下移除溶 劑及K甲醇（1*0奄升）處理殘留物。於氮氣下攪拌此溶液 1小時及在興空下移除溶劑得一種油（ 950奄克）。此油 藉FCC純化Μ系铳A ( 200 : 10 : 1 )溶離得一種泡沫（ 395 «克）。溶解此物料於二氯甲烷/乙酵（5奄升）中 及以《鼉的氯化氫乙醚溶液處理。在輿空下移除溶劑及Μ 無水乙醚（5 Χ10奄升）研製殘留物得此檷題化合物（ 400奄克），一種固《，熔黏207-209 。。 (請先閲讀背面之注意事項再艰寫本頁) 本紙張尺度遑用中國a家樣準(CNS)甲4規格(210X29·/公*) 35 五、發明説明（33) Λ 6 13 6 分析 结杲：C，49.1;H*6.8.8 % CieH2eFN3〇sS· HC1 計算：C · 49.2; Η · 5.9 ; N 9.1 % ；Ν 俐1 3 2 —甲氯一1 一田一1Η — —甲醸 Γι — -Γ 2 - Γ 溶解2 —甲氧一1 一甲一1H —吲哚一3 —甲酸 一〔 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 2 —〔（ 一 4 一六 升）與甲 此混合物 )中* Μ 空下移除 300 : 8 體，熔點 甲磺醢基 篦吡啶基 醇（2毫 1小時。 醋酸乙酯 溶劑餘留 )C ( 〕甲酯 升）中 倒此混 (2 X 一種黃 得此檷題 103-104 苯甲氧基）羰基〕胺基〕乙基〕 (130奄克）於無水THF (1¾ 。加入碳酸絶（75¾克）及攪拌 合物至2M碳酸納溶液（100亳升 100奄升）萃取，經乾墚及在輿 色膠。藉FCC純化以系统a ( 化合物（65奄克）.一種白色晶 經濟部屮央梂準局Η工消费合作社印¾ T.l.c.(系统 A，300 :8: 1) Rf〇.26 。 例1 4 1—甲一IH—pinng — 3 —田秘〔.1— 〔2 — Γ (田磕箱其 )防某1 Z,某1 — 4 —六fflUH·啶基]甲酯 對1—甲一1H —吲哚一3 —甲酸4 —六氫吡啶基〕甲酯 (0.5 克 升）級以 此反應混 )在乙W (30奄升）中加入二異丙乙胺（0.48¾ N— (2—溴乙基）笨磺醢肢（0.48克）及加热 合物於回流3小時。於冷卻後以二氣甲烷（200 本紙张尺度边用中H a家標準(CNS) 規格（210x297公*) 36 ^05040 A6 B6 五、發明;^明（34 奄升）稀釋此 滌，經乾嫌及 藉FCC純化K 除溶劑得此自 加入醋酸乙酯 合物·遇濾及 ，一種白色泛 y max (石蟠 分析 C24H2eN3〇«S 例1 5 B — g - 1 - 反應混合物及M2M碳酸納溶液（ 200亳升洗 在真空下移除溶繭得一種黃色油。此黄色油 糸统A ( 200 : 8 : 1)溶難。在興空中移 由以一種非晶白色泡沫形態（0.64克）。 (20毫升）於是發生结晶，Μ乙醚稀釋此混 在真空中乾堍得此檷想化合物（0.508克） 黃晶艄，熔黏> 240 ° 。 糊）3125 - 1691 ， 1536 694CH·1 结果：C · 63.6 ; Η 計算：C ， 63.3 ; Η 953 · 745 6.4 6.4 Ν Ν 9.2% 請 先 a 背 •夯 S 事 項 再 填一 % 本 頁 装 甲一1 Η — Μ丨瞄一 3 —田路 「1 甲礒醢基）胺基1 乙某1 — 4 —六氪吡晾某1申酯钮锗仆 SL 於氮氣下將三氟乙酐（0 . 3 2毫升）一滴一滴加入至5 — 氟一1—甲一 1H — D3ID朵一3 —甲酸（220毫克）在無水二 氣甲烷（10奄升）中之攪拌中之懸浮液。於10分鐘後以甲 磺酸（0.15奄升）處理此褐色溶液立即3HJKN — 〔2 — 〔 (羥甲基） 539 * 此溶液 二氯甲 »及蒸

六氫吡啶基〕乙基〕甲磺醯胺（ 甲烷（15奄升）中之懸浮液。榭拌 90碳酸®納溶液（50奄升）中及以 )萃取。併合之萃取物烴乾煉，過 發得一棰裼色油（550奄克）°FCC純化Μ系铳A 1 克）在無水二氯 1小時，倒至8 烷（3 X 25奄升 訂 本纸張尺度逋用中國a家楳準（CNS)T4規格(210x297公釐） 37 w:;vi郎屮处標"局㈡工消^合作杜印製 205040 A6 ___B6 五、發明說明（35 ) (250 : 10: 1 )作為溶離劑得一種桃紅色泡床（300奄 克）。溶解此物料於二氣甲烷（5奄升）中及量的氛 化氫乙醚溶液處理。在真空下移除溶劑及Μ無水乙醚（5 X 10奄升）研製殘留物得此檷薄化合物（ 320奄克），一 種桃紅色固體•熔黏223-224 ° 。 T.l.c.(系铳 A ， 250 : 10: 1) · Rf= 0.22 水分析結果：0.44%重量/重量= 0.11奠耳水 相同方式製備： 例1 R 5 —甲一1H —吲哚一3 —甲酸〔1— 〔2 —〔（甲磺醯基 )胺基〕乙基〕一 4—六氫吡啶基〕甲酯（1.28克）， t. 1 . c .系统 A ( 75 : 8 : 1 ) ，Rf 0.53 分析 结果：C，57.0;H，7.2;N • 10.3； CiaH2-7N3〇4.S · 0.4 Ο Η 2 0 計算：C * 57.0; Η · 7.0 · Ν ，10.5% 水分析指示0.8莫耳當量之水存在。 自5 —甲一1Η—吲哚一3 -甲酸（1,00克）。 m τ 72 —申氬一5 —申一 1H —盹瞄一 2 —甲舫 「1一 「？，一 「 (甲確醸某）肱某1 乙某Ί — 4 —六对听咛某1田酷 於氮氣下加入N —氰丁二醢亞胺（0.18克）至5 —甲一 1H —蚓哚一3 —甲酸〔1 一 〔2 — 〔（甲磺皤基）胺基〕 乙基〕一4—六S吡啶基〕甲酯（0.35克）在氢彷（10奄 {請先Λ讀背面<注意事項再填寫本頁) .装. _ Λ· •線. 本紙ft尺度適用中國國家櫺準(CNS)甲4規格(210x297公釐) T8 % ο

A B 五、發明說明（3 6) 升）中之攪拌中之溶液。於室溫攪拌4.75小時後，在真空 下移除溶劑及K甲酵（5«升）處理殘留物。在氮氣下於 室溫攪拌此溶液1.5小時•然後在真空下移除溶劑得一種 黃色殘留物。於儲放冰箱*夜後· _FCC纯化此殘留物以 系铳A (100 : 8 : 1)溶離。將逋當的溶離份併合及在 真空下濟縮得此檷颶化合物（0. 16克）•一種泛黃的白色 晶賭•熔點167-169 ° 。 T.l.c,(系统 A100 :8:1) ，Rf0.20 分析 结果：C，56.5; Η ，7.1 ； Ν · 9.6 ; C2〇H29N3〇«S 計算：C，56 · 7 ; Η，6 · 9 ； Ν · 9.9¾ Μ 1 8 5»化1 一田一4 — 「「「（1 一田一1Η—盹瞄-~3 —基 Ί 糖某1 ΜΊ田某1 — 1— Γ2 — Γ (田碴醣蓽）胺基]乙 某1 六ft PH·晾络 1—甲一 1H—吲哚一3 —甲酸〔1— 〔2_ 〔（甲磺醢 基）胺基〕乙基〕一 4 一六氫吡啶基〕一甲酯順一 丁烯二 酸酯之一個試樣在2N氫氧化納（30毫升）及氛仿（15奄升 )間分配。分離出有機®，K氯仿萃取水相兩次及將併合 之有機溶液乾堍。於遇濾後Μ碘化甲烷（1奄升）處理此 氣仿溶液及於室溫攪拌2天。gt.l.c.(系统Α75: 8 : 1)仍有起始物料存在。在溫和回流下攪伴此含媒®的混 合物5小時。於其仍溫時遇濾此反應混合物*以氮仿洗滌 固體及在輿空中乾嫌得此檷》化合物（〇. 31克）’ 一種白 色固體，熔點186-189 ° 。 本纸張疋度遴用中a國家橾準（CNS)甲4規格(210X297公釐) T9 {請先ϊξ讀背面Y注意事項再瑱寫本頁) k. • J· 經濟部屮央從準而A工消赀合作社印製 五、發明説明（37) 分析 结果：（：，44.8;只，5.65;1^，7.7;

CaoHaoIHaO^S 計算：C，44.8 ; Η，5.65 ; N，7.85% Μ-19, — f f r (2 —田氬一 1Η—¢3 瞄一3 —某 Ί 羰某 1 氣 ~1 申 — 1 —申一1 ~~ 2 —「2 — Γ (申雄 SS 某）防 某1 7,甚1六镢附‘啶鎰 , 以8 %碳酸氫納（1〇奄升）處理2 —甲一1H—蚓哚一3 一甲酸〔1 一 〔2 — 〔（甲磺醣基）胺基〕乙基〕一 4 — 六氮吡啶基〕一甲酯氲氣化物（250奄克）及Μ氯仿（3 X10«升）萃取。併合之有機萃取物烴乾》及過濾。以碘 化甲烷（1奄升）處理此溶液及在氮氣下於50°至55°搢 拌18小時。再加入碘化甲烷（1奄升）及於回流攪拌此溶 液8小時。任由此混合物靜置16小時及然後在真空下濃縮 。將所得之音狀泡沬溶解於热異丙酵（約60«升）及靜置 «夜。在真空下濃縮此溶液（至約10毫升）及藉遇濾收集 殘留物。於在真空中乾堍後得此標題化合物（0.232克） ，一種音狀泡沫。7 max (石油糊）3415，3154，1675, 1557cm-1 ° 分析结果： C，42.9;H，5.7 ； N · 7.0 ; C2〇H13IN3〇eS. 0.35C3He〇. 0.72H20計算： C · 43. 2 : Η * 5.9 ； N » 7. 2% 水分析结果2.24%重fi/重fi (0.7莫耳當置） m 20 本紙張&度边用中《 B家搵华(CNS)甲4规怙（210X297公；») (請先閲請背而之注意事項再填寫^¾) 裝. 線· 40 五、發明説明^8) Λ 6 Β 6 經濟部屮央榀準^员工消赀合作杜印製 1—甲一1Η—阏瞄一 3 —田_ fl — 「2 — 「电某（田礒 81{基）胺某1乙某1 -4· —六値賍晚某1申酿 . 溶解1—甲一1H—吲哚一3 —甲酸〔1— 〔2 —〔（甲 磺醯基）胺基〕乙基〕一4 —六篦吡啶基〕甲酯（700 « * 克）於無水四氫呋喃（50奄升）中。加入氫化纳在礦物油 中之70%分散體及攪拌此混合物1小時。加入碘化甲烷（ 0.11奄升）及於氮氣下攪拌所得之混合物5小時。倒此混 合物至2 Μ«酸納溶液（200奄升）中，W乙醚（2X200 毫升）萃取*烴乾煉及在真空下移除溶劑餘留此檷題化合 物（420奄克），一棰白色固體，熔點144-145.5 ° 。 T.l.c.系统 Α(300 :8:1) ·ϋί·〇.30 m 2 λ 5—氟一2 —甲氬一1Η — 11¾丨瞄 _·? 一申醻 Γ1— 「2 — f _【_里確醣基）胺某1乙某1 — 4 一六氫姙晾某1田酤田確 醻酯 以甲磺酸（113奄克）在無水乙酵（2奄升）中之溶液 處理5 —氟一2 —甲氧一1H —蚓B朵一 3 —甲酸〔1— 〔2 —〔（甲磺醢基）胺基〕乙基〕一 4 一六氫吡啶基〕甲酯 (500奄克）在無水乙酵（15奄升）中之溶液。在興空下 移除溶劑及以無水乙醚（3X50奄升）研製油性殘留物得 此檷題化合物（610¾克），一種白色固膀，熔點 * 184-185 。 ° T.l.c.系铳 A (150 :10:1) ，Rf 0.24 m 29 (对先間請背而之注意事項洱填寫木 ·'·· 裝- 線. 本紙张尺度逍用中《 β家《毕(CNS) 1M規格(2丨0X297公址） 41 五、發明説明（3豸

Λ 6 It G 經濟部+央榀準^c?工消$：合作社印製 fS _ m _ _ 甲 氧 一 1 Η 一 吲 哚 — 3 —甲 辞 r 1 — r z — Γ ( 甲 确 醢 苹 ) 莳 華 1 5 華 1 4 六值 吡 啶 華 1 甲 醅 _ τ 烯 酸 M. Μ 順 一 丁 烯 二 酸 ( 137 奄 克 ) 在 無水 乙 酵 ( 2 奄 升 ) 中 之 溶 液 處 理 5 — 氟 — 2 — 甲 氧 — 1Η -吲 哚 一 3 — 甲 酸 C 1 — C 2 — C ( 甲 磺 醢 基 ) 胺 基 乙 華〕 — 4 — 氪 吡 啶 基 ] 甲 酯 ( 500 奄 克 ) 在 無 水 乙 酵 ( 15奄 升 ) 中 之 溶 液 〇 在 真 空 下 移 除 溶 劑 及 Μ 無 水 乙 醚 ( 3 X 50 奄 升 ) 研 製 油 性 殘 留 物 得 此 棟 題 化 合 物 ( 635 奄 克 ) 1 — 種 白 色 固 體 9 熔 黏 96 -97。 0 T. 1 . C . 系 统 A ( 150 ： 10 1 ) • Rf 0 .24 例 11 _ 輒 _ ?x _ 甲 氧 - 1 Η _ 哚 _ 3 —甲 稱 f 1 — r γχ 一 f f 甲 碥 醣 華 ) 胺 華 1 7\ 華 1 4 六《 吡 啶 華 1 甲 酯 _ 氧 化 Μ 於 氮 氣 下 加 入 3 — 氯 過 氧 苯 甲 酸 (505 奄 克 ) 至 5 — 氟 一 1Η — 吲 哚 一 3 — 甲 酸 C 1 — C 2 _〔 ( 磺 醢 m 甲 基 ) 乙 基 — 4 — 氫 吡 啶 基 ] 甲 酯 ( 500 奄 克 ) 在 無 水 氣 仿 ( 25奄 升 ) 中 之 攪 拌 中 之 溶 液 〇 16小時 後 加 入 〇 · 1N 鹽 酸 ( 25奄 升 ) 及 分 離 有 機 Μ 〇 Μ 氯 仿 ( 25« 升 ) 洗 滌 水 相 及 然 後 在 m 空 下 蒸 發 Μ 得 —— 種 黄 色 油 ( 約600 奄 克 ) 0 FCC Μ 系 铳 A ( 25 ·· 10 1 ) 作 為 溶 離 m 得一 種 黄 色 油 其 是 Μ 無 水 乙 醚 ( 3 X 25 毫 升 ) 研 製 得 不 純 的禰 理 化 合 物 ( 150 奄 兒 ) » 一 種 淺 黄 色 固 » » 熔 黏 113- 116 〇 ( 起 泡 沫 ) 0 1?it, 閲 讀 背 而 之 注 意 事 項 填 寫 頁 装 訂 線 本Μ51ί尺度边用中a Η家«毕（CHS) T4規格(2丨0x297公¢) 42 五、發明説明 Qo) Λ 6 It 6 晶得此標題化合物（48奄克） 52.3； Η ·6.8 ；Ν·8.3 ; 酵計算： 52.2 ； Η · 6.6 ； Ν · 8.6% 經掛部屮央標準而A工消1\··合作社印製 K上物料自異丙醇再结 —種淺褐色固體。 分析结果： · c， CieH2eFN3〇eS · 0.75異丙 C , 藥麵锎 锎1 —铨片 a) 本發明之化合物 乳糖 微晶纖维素 交連之聚乙烯基吡咯啶酮 硬脂酸鎂 S縮重悬 將本發明之化合物，微晶纖維素*乳糖及交連之聚乙烯基 吡咯啶酮篩經一個500微米篩及在一台適當的混合楗中摻 合。硬Bg酸镁是篩經一倨250微米篩及與有效摻合物摻合 。使用遘當的冲®拥將此摻合物懕成錠片。 b) 本發明之化合物 5.0奄克 乳糖 165.0奄克 預凝膠化之澱粉 20.0¾克 交連之聚乙烯基吡咯啶酮 8.0 «克 5.0奄克 95.0奄克 90.0奄克 8.0奄克 2 . 0裹克 200.0毫克

Th 閲 請 背 而 之 注 意 事 項 典 填 % 裝 訂 線 本紙張尺度遑用中《國家«準（CNS) Τ4規格（210x297公*) 43 五、發明説明（41) 經濟部十央標準局ex工消1V·合作社印¾ 硬脂酸鎂 壓縮重量 將本發明之化’合物，乳耱及 粒。將此濕物體乾埭及_研 基吡咯啶嗣篩經一個250微 逋當的錠片冲壓機所得之接 例2 —應囊 a )本發明之化合物 預凝膠化之澱粉 碑胞8»録 裝填物重最 將本發明之化合物與預凝膠 *摻合在一起及Μ硬脂酸鎂 摻合物装入至逋當大小的硬 b)本發明之化合物 乳糖 聚乙烯基吡咯啶酮 交速之聚乙烯基吡咯啶酮 硬脂酸鎂 裝填物重量 2.0綦竞 200.0 奄克 預凝膠化之澱粉摻合及Μ水结 。將硬脂酸鎂與交連之聚乙烯 米篩及與此類粒物摻合。使用 合物。 5.0 奄克 193.0 奄克 2.0 褰克 200.0 奄克 化之狼粉篩烴一 届500微米篩 (篩烴250微米篩）滴潰。將 動物膠囊中。 5.0 奄克 177.0 «克 8.0 «克 8.0 «克 ? * 0 *克 2 0 0.0亳克 (請先閲讀背而之注意事項Λ-塡窝本頁} 丁 本紙Λ尺度遑用中β «家楳毕（CNS) T4規格（210X297公;it) 44 五、發明説明（42) Λ 6 II 6 將本發明之化合物與乳耱摻合在一起及以聚乙烯基0 酮之溶液结粒。乾埭此濕物體及輾研0將硬脂酸鎂與交連 之聚乙烯基吡咯啶_篩經一僩250微米篩及與此顆粒物摻 合。將所得之摻合物装人至應當大小的硬tt物° m ^ - mm 本發明之化合物 羥丙基甲基纖維素 羥基苯甲酸丙酯 羥基笨甲酸丁酯 納糖精 山梨耱酵溶液 逋當的媛衝劑 迪當的香料 纯化水配成 5.0奄克 45.0奄克 1 . 5奄克 0.75奄克 5.0奄克 1 .0毫升 迪ft 逋ft 10 奄升 (請先閱讀背而之注意事項#填寫本 經濟部屮央榀準而Α工消作合作杜印製 將羥丙基甲基雄維索分散於一部分之热純化水連同這些羥 基苯甲酸酯中及任由此溶液冷卻至室溫。將納糖稍•香料 及山梨糖酵溶液加入至此主臑溶液。將本發明之化合物溶 解於餘留之水之一部分中及加入至此主體溶液。可Μ加入 «畨的級衝劑以控制出在最高穩定性之範圃内。將此溶液 成所霈之容積，遇《及装至进當的容器中。 本紙張尺度逍用中BB家»準(CNS)T4規格(210x297公；《：) 五、發明説明（42ί 例4 一沣射积古 本發明之化合物 英國藥局方用於注射之水®成 %重量/容積 1.00 100.00 可以加入氯化納以辋節此溶液之滋養性及也可Μ使用稀酸 或驗或藉加入逋當的緩衝鹽以調節出以得最高S定性及/ 或利助本發明之化合物溶解。也可Μ加入抗氧化劑及金觸 螯合鹽。 製備此溶液，涅澝及裝人至班當大小的安瓿中藉熔融玻 璃封口。注射劑是在一届高壓釜中使用可接受的埋期之一 殺菌。另一方式是此溶液可以賴遇濾殺菌及在無菌的條件 下装入至無菌的安瓿中。此溶液可Μ在氮之鈍性大氣下裝 充0 (請先閲讀背而之注意事項洱塡窍本) 裝- 線- 經浒部屮央標準而Α工消t合作社印製 本紙尺度逍用中家標準(CNS)T4規格(210X297公;《;) 46

Claims (1)

1. 正 >81. 9. 23本与g AT B7 C7 DT 六、申請專利泛ffl L 一種式（I)之化合物 〇

   R 2代表一個 R 3代表一個 η代表2或 R4代表一個 -CONRsR® > 中Rs及Re之 或苯基）； 及其四级銨 受的鹽及溶 2 根據申請専 環之5 —位 a 根逋申砧界 氫或氟原子 4. 根據申诏專 氫原子或一個Ci-e烷基； 氫原子或一涸Ci-e烷基或氧基； 3 ； - 基圑，選自氰基—控基，Ci-a烷氣基· -NRsCORe， -S02NR5Ra 或-NRsS〇2Re (在其 每一個獨立代表一個氣原子，一個Ci-e饶基 衍生物，六氫吡啶N —氧化物及第物上可接 合物。 利範囤第1項之化合物•其中R 1是在此吲哚 罝。 利範圃第1或2項之化合物，其中R 1萣一画 或一個甲基。 利範圍第1之化合物，其中R2运一個氫原子 峻I 部 中I 央 揉 準 Λ 印父| 或一個甲基。 _ 5. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R 3是一個氫原

   U ο b ο A B c D 六、申諸專利乾3〇 子或一個甲氧基。 3. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中η是2。 7. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R4是一個 NR5S〇2Ra基團。 a 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R 1係一氫原子 或氟原子或甲基，較佳者係在哚吲之5-位上，R2係一氫 原子或甲基，R3係氫原子或甲氧基，η為2，且R4為 NR5S02Re基團。 a 1—甲一1H —吲哚一3 —甲酸〔1— 〔2 —〔（甲磺醴 基）胺基〕乙基〕一 4 一六氫吡啶基〕一-甲酯； 1—甲一1H —吲D朵一3 —甲酸〔1-— (2 —羥乙基）一 4 —六氫吡啶基〕甲酯；— 1—甲一 1H —吲哚一3 —甲U1— 〔2 —(甲胺基） 磺醯基〕乙基：一 4 一六氫吡啶基〕甲酯； 1—甲一 1H—吲哚一3 —甲酸〔1 一 （2 —甲氧乙基） 一 4 一六氫吡啶基〕甲酯； 1 一甲一1H — 〇別哚一3 —甲酸〔1 一 （3 —胺一3 —氧 {ifr先VI請背面之注意事項再填3?本页) 51. .訂· 丙®) 4 氫吡啶基〕甲SS ; (2 —氣乙基）一· 部 中 央 诧 準 印 )胺痤〕乙基〕 4 甲4(210X 297 公沒） 2 1 一甲一1H —时U朵一3 _甲能 4 一六铽吡啶捶：甲品； 2 U1 - Π 引哚一·Ί —- Ψ 的；1 - .： 2 -- 3 乙鸮 '」一4 —六铖吡啶笹]甲品； AT Β7 C7 D7 六、申請專利泛® 1 _甲一1H —吲哚一3 —甲酸 〔2 —(乙醯胺基 )乙基〕一4 —六氫阳：陡.基〕甲酷； 1—甲一 1H —吲哚一3 —甲酸〔1— 〔3 —〔（甲磺醯 基）胺基〕丙基〕一4 一六氫吡啶基〕一甲酯； 5 —氟一2 —甲氧一1H —吲D朵一3 —甲酸〔1 一 〔2 — 〔（甲磺醯基）胺基]乙基〕一 4 一六氫吡啶基〕甲ϋ 23—甲氧一1 —甲基一1H —吲哚一3 —甲酸〔1 — 2 (甲磺醢基）胺基]乙基〕 4 —六氫吡啶基〕甲 請先聞譴背面之注意事項兵琪^本頁 酯； 1 甲一1H — B弓丨時一3 —甲酸〔1_ — 〔2 (苯磺醯 基）胺基〕乙基〕一4 一六氫吡啶基〕一甲酯； 5 —氟一 1 一 甲一1H — Π 引時— 甲酸，;、1— l2 — (甲磺醯基）胺基〕乙基〕一4 —六氫吡啶基：甲酯 5 —甲一 1H—吲呜一3 —甲酸〔1— :2 —:(甲磺醯 基）胺基〕乙基〕一 4 —六氫吡啶基〕一甲g旨； 2 2 —甲氧一5 —甲基一1H — 〇引ϋ朵一 3 —甲肢C1 (甲磺醯基）胺基〕乙基 4 一六氫吡啶基 甲 m ； Ψ - 1 Η · 1ΙΊΙ η 3 Ψ 0¾ 〔甲«(甲 4 ίί 邻 中 央 準 印 fifi醯坫）胺钰〕乙坫] 甲磺醯基）胺il :乙基〕一4 一六氫％啶苺：甲鉬N 甲 4(210X 297公4P) 六'申3專利ϋ® 11 12. 13. 14. 15. A B c D 氧化物； 碘化1 一甲一 4 — 〔 〔 〔 （1 一甲基一1Η —吲哚一3 — 基）羰基〕氧〕甲基〕一 基〕乙基〕六氫吡啶羧； -1-(2 1 (甲磺醢基）胺 碘化4 — 〔 ί 〔 （2 —甲氧一 1H —吲哚一3 —基）羰基 ]氧〕甲基]_1 一甲一 1— 2_ 〔2 —〔（甲磺醢基 )胺基〕乙基〕六氫吡啶鐵；及藥物上可接受的鹽及溶 合物。 5 —氟一 2_甲氧一1Η —吲哚一3 —甲酸〔1— 〔2 — 〔（甲磺醯基）胺基〕乙基〕一4 —六氫％啶基〕乙酯 及其藥物上可接受的鹽及溶合物。一 根據申請專利範圍第10項之化合物 '涤圼氫氯化物鹽之 形態。 根據申請專利範圍第1 〇項之化合物，係呈甲磺酸酯鹽之 {請先«讀背面之注意事項再琪艿本百) k. 形態 根據 酯鹽 根據 化道 一檑 方法 •打· 申請專利範圍第1 0項之化合物，係呈順一丁烯二酸 之形態。 申諳專利範圍第1項之化合物，供用於治療涉及消 及泌尿道|心臟血菅糸统及中樞神經条统病症。 製商根據申诸専利範固第1項之式（I )化合物之 •該方法a坫： -線· (A)式（II )之一神.化合物： 濟 部 中 央 橾 準 Μ 印 甲 4(210X 297 2尨） 4 六、申熗專利Ji園 〇

   Y AT Β7 C7 D7 (II) 或其一種受保護之衍生物，在其中Y代表一個離去原子 或基圑，與式（IK)之一種化合物： HO

   (HI) 一種鹼金鼷醇鹽反應（在其中R1，！?’，！?3，！?4及η 是根據申請專利範圍第1項所界定·； (Β)在一種鹼之存在下，以式（VK之一種化合物 L(CH2)nR4 - —_(V) 在其中L代表一個離去原子或基團，或其一種受保護之 衍生物，烷基化式（IV)之一種化合物： 〇

   (IV) .*3. 濟 部 中 央 準 A 印 戎« —枰受保護之衍生物）（在其中R1 η是根邯申功押利範圃第Γ項所界定） (C)轉化式（[)之一Μ化合物成為式 化合物； ·- 之另 Μ 及

   甲 4(210X297r4E) 六'申熗專列泛a 1& AT B7 C7 D7 除 移 態 形 之 護 保 受 BBC 種 1 之 物 合 化 種 - 之 ) ο I 團 ί基 式護 自保 } 何 D Ε /IV 统 系 管 血 臓 心 道 尿 泌 專劑 謫載 申的 據受 根接 括可 包上 其物 ，藥 物種 及合 一 道组同 化學連 消藥， 及之物 涉症合 療病化 治统之 於系項 用經 1 種神第 一 樞圍 中範 及利 {請先聞讀背面之注意事項吞琪艿本百) •装· _打· 組濟部中央橾準局印装 甲 4(210X 297公廣）

   第八--ο一三四八號專利申請案 補充說明軎（八十一年八月） 本發明化合物拮抗5-ΗΤ；接受體之5-ΗΤ拮抗作用可依G. Kilpatrick 等人發表於1987 , aifiJ 46之方法，於活體外洒量其抑制 3-(5-甲基-111-咪唑-4-基）-1-1-(甲基-1;3)-111-吲哚-3-基）-：1-丙酮结 合於大老鼠内鼻皮霣勻漿内之活性。此試驗之结果以Pki表示。 本發明化合物拮抗5-HT4接受體之5-HT拮抗作用則可依說明軎第 13頁所述之方法，使用大老鼠食道於活體外測得。_示為Pkb外， 此試驗结果以PA2表示。 賁例 5-ΗΤ3 5-ΗΤ4 X 9.5 6.5 2 8.9 8.2 3 9.1 6.0 4 8.7 6.9 5 6 8.8 8.2 7.1 6.9 7 9.1 - β 8.2 5.9 9 8.3 7.2 10 8.5 6.6 11 7.7* - 12 9 .7* <6.0 13 8.8 - 15 8 .7 <5.0 17 8.0 <6.0 18 W * 19 8.6 • EN\0095 . G