TW202428306A - 神經肽y1受體(npy1r)靶向治療劑及其用途 - Google Patents

神經肽y1受體(npy1r)靶向治療劑及其用途 Download PDF

Info

Publication number
TW202428306A
TW202428306A TW112145311A TW112145311A TW202428306A TW 202428306 A TW202428306 A TW 202428306A TW 112145311 A TW112145311 A TW 112145311A TW 112145311 A TW112145311 A TW 112145311A TW 202428306 A TW202428306 A TW 202428306A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
compound
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
unsubstituted
substituted
Prior art date
Application number
TW112145311A
Other languages
English (en)
Inventor
意風 熊
劉俊杰
運飛 朱
建 趙
Original Assignee
美商萊迪奧尼提斯腫瘤醫學公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 美商萊迪奧尼提斯腫瘤醫學公司 filed Critical 美商萊迪奧尼提斯腫瘤醫學公司
Publication of TW202428306A publication Critical patent/TW202428306A/zh

Links

Abstract

本文描述靶向表現神經肽Y 1受體(NPY 1R)之腫瘤細胞的放射性治療劑及其在癌症之治療及/或診斷中之用途。

Description

神經肽Y1受體(NPY1R)靶向治療劑及其用途
本文描述靶向表現神經肽Y 1受體(NPY 1R)之腫瘤細胞的放射線治療劑及使用此類放射線治療劑作為癌症治療劑、診斷劑或兩者的方法。
贅瘤係細胞之異常生長且給人類造成巨大醫療負擔，包括發病及死亡。贅瘤包括良性或非癌性贅瘤，其並不展示惡性特徵且一般不太可能變得危險(例如腺瘤)。惡性贅瘤呈現諸如以下特徵：基因突變、正常功能喪失、快速分裂及轉移(侵襲)至其他組織之能力，以及具有不確定或未知行為之贅瘤。惡性贅瘤(亦即，癌變實體腫瘤)係工業化國家之主要死亡原因。包括良性腺瘤在內之非癌性贅瘤亦可引起顯著發病及死亡。儘管標準治療可在腫瘤生長抑制且甚至腫瘤消除方面實現顯著作用，但相對於健康組織，所施用之藥物僅對惡性組織展現極小選擇性，且該等藥物之嚴重副作用限制了其功效及使用。特異性靶向贅生性細胞而不影響健康組織係有效實體腫瘤療法之主要需求。
作為3種主要類別之細胞表面受體中之一者，G蛋白偶聯受體(GPCR)常常在腫瘤細胞中過度表現且被視為選擇性腫瘤療法的有前景之目標。特定言之，NPY 1R在多種癌症類型的腫瘤細胞及腫瘤相關血管中過度表現，該等癌症類型包括但不限於乳房癌瘤、腎上腺及相關腫瘤、腎細胞癌瘤及卵巢癌。利用小分子NPY 1R靶向配位體將放射性核種靶向遞送至腫瘤將提供一種治療及診斷各種癌症的新穎方法，該等癌症包括但不限於乳癌、腎癌(例如腎細胞癌瘤(RCC))、卵巢癌、黑色素瘤、胃腸道基質瘤(GIST)、尤文氏肉瘤(Ewing's sarcoma)、腎母細胞瘤或腎上腺腫瘤。
本文描述用於診斷及/或治療腫瘤之放射性藥物。本發明提供一種藉由靶向過度表現神經肽Y 1受體(NPY 1R)之腫瘤來治療腫瘤的替代及改良方法。在一些實施例中，本文所揭示之放射性藥物可用於治療過度表現NPY 1R之腫瘤。在一些其他實施例中，本文所揭示之放射性藥物可用於鑑別個體的包含過度表現NPY 1R之腫瘤的組織或器官。本文所揭示之放射性藥物亦可用於針對個體體內過度表現NPY 1R之腫瘤的存在及分佈對個體進行活體內成像。
在一個態樣中，本文描述一種式(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽， 式(I)； 其中： R係-L-L A-R A、-L-(L A-R A) 2或-L-(L A-R A) 3， L係連接子或不存在； L A係連接子或不存在；R A係螯合部分或其放射性核種錯合物； Z係-C 1-C 6伸烷基、-C 1-C 6伸烷基-O-、-O-C 1-C 6伸烷基-、-C(=O)NR Z-、-NR ZC(=O)-、-O-、-NR Z-、-S-、-S(=O)-、-SO 2-或-NHC(=O)NH-； R Z係H或未經取代之C 1-C 4烷基； 配位體係神經肽Y 1受體(NPY 1R)之小分子調節劑；且 y係1、2或3。
在一些實施例中，R係-L-L A-R A且L不存在。在一些實施例中，配位體係NPY 1R之小分子拮抗劑。在一些實施例中，配位體包含(2,2-二苯基乙醯基)精胺醯胺、哌啶基-丙基-苯并咪唑、哌啶基-丙基-吲哚、2,6-二甲基-3,5-二甲酸酯-二氫吡啶、2,4-二胺基吡啶或1-苯甲基-1,3,4,5-四氫-2H-苯并[b]氮呯-2-酮。在一些實施例中，配位體包含(2,2-二苯基乙醯基)精胺醯胺。在一些實施例中，配位體包含苯甲基-(2,2-二苯基乙醯基)精胺醯胺。在一些實施例中，y係1。
在另一態樣中，本文描述一種式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽： 式(II)； 其中： R 1係H、-C 1-C 6烷基或-C(=O)NH 2； R 2係-OH、-NH 2、-C(=O)NH 2或-CH 2NHCONH 2； 各R 3獨立地選自由以下組成之群：R 3a、R 3b、R 3c及R 3d； R 3a、R 3b、R 3c及R 3d各自獨立地選自由以下組成之群：H、F、Cl、Br、I、-CN、經取代或未經取代之-C 1-C 6烷基及經取代或未經取代之-C 1-C 6烷氧基； R 4係H、-C(=O)R 10、-C(=O)NHR 10或-C(=O)N(CH 3)R 10； R 10係經取代或未經取代之-C 1-C 6烷基、經取代或未經取代之2員至6員雜芳基、-(CH 2) t-NH 2、-(CH 2) tC(=O)O(CH 2) uCH 3、-(CH 2) tNHC(=O)(CH 2) uCH 3或-(CH 2) t-經取代或未經取代之5員至6員雜芳基環；t係1、2、3、4、5或6；且u係1、2、3或4； R 5係不存在或-Z B-L B-R B； Z B係-C 1-C 6伸烷基、-C 1-C 6伸烷基-O-、-O-C 1-C 6伸烷基-、-C(=O)NR 11-、-NR 11C(=O)-、-O-、-NR 11-、-S-、-S(=O)-、-SO 2-或-NHC(=O)NH-； L B係連接子；R B係螯合部分或其放射性核種錯合物； R 6係-Z A-L A-R A； Z A係-C 1-C 6伸烷基、-C 1-C 6伸烷基-O-、-O-C 1-C 6伸烷基-、-C(=O)NR 12-、-NR 12C(=O)-、-O-、-NR 12-、-S-、-S(=O)-、-SO 2-或-NHC(=O)NH-； L A係連接子；R A係螯合部分或其放射性核種錯合物； 各R 7獨立地選自F、Cl、Br、I、-CN、-OH、經取代或未經取代之-C 1-C 6烷基、或者經取代或未經取代之-C 1-C 6烷氧基； 各R 8獨立地選自F、Cl、Br、I、-CN、-OH、經取代或未經取代之-C 1-C 6烷基、或者經取代或未經取代之-C 1-C 6烷氧基； R 9係H、經取代或未經取代之C 1-C 4烷基、或者經取代或未經取代之-C 1-C 6烷氧基； 各R 11獨立地為H或未經取代之C 1-C 4烷基； 各R 12獨立地為H或未經取代之C 1-C 4烷基； n係0、1、2、3或4；m係0、1、2或3；且p係0、1、2或3。
在一些實施例中，該式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽具有式(IIa)之結構： 式(IIa)。
在一些實施例中，該式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽具有式(IIb)之結構： 式(IIb)。
在一些實施例中，該式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽具有式(IIc)之結構： 式(IIc)。
在一些實施例中，該式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽具有式(IId)之結構： 式(IId)。
在一些實施例中，該式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽具有式(IIe)之結構： 式(IIe)。
在一些實施例中，該化合物或其醫藥學上可接受之鹽具有以下結構： ，其中各R 3a、R 3b、R 3c及R 3d獨立地選自由以下組成之群：H、F、Cl、Br、I、-CN、經取代或未經取代之-C 1-C 6烷基及經取代或未經取代之-C 1-C 6烷氧基。
在一些實施例中，R A及R B若存在，則各自獨立地選自由以下組成之群：1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7,10-四乙酸(DOTA)；1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三乙酸(DO3A)；1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,7-二乙酸(DO2A)；α,α',α'',α'''-四甲基-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7,10-四乙酸(DOTMA)；1,4,7,10-肆(胺甲醯基甲基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷(DOTAM)；1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7,10-四丙酸(DOTPA)；2,2',2''-(10-(2-胺基-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸；苯甲基-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7,10-四乙酸(Bn-DOTA)；對羥基-苯甲基-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7,10-四乙酸(p-OH-Bn-DOTA)；6,6'-(((吡啶-2,6-二基雙(亞甲基))雙((羧甲基)氮二基))雙(亞甲基))-二吡啶甲酸(H 4pypa)；H 4pypa-苯甲基；6,6',6'',6'''-(((吡啶-2,6-二基雙(亞甲基))雙(氮三基))-肆(亞甲基))-四吡啶甲酸(H 4py4pa)；H 4py4pa-苯甲基；2,2',2''-(1,4,7-三氮雜環壬烷-1,4,7-三基)三乙酸(NOTA)；6,6'-((1,4,10,13-四氧雜-7,16-二氮雜環十八烷-7,16-二基)雙(亞甲基))二吡啶甲酸(macropa)；2,2',2'',2'''-(1,10-二氧雜-4,7,13,16-四氮雜環十八烷-4,7,13,16-四基)四乙酸(冠)；6,6'-((乙-1,2-二基雙((羧甲基)氮二基))雙(亞甲基))二吡啶甲酸(H 4octapa)；H 4octapa-苯甲基；及3,6,9,12-肆(羧甲基)-3,6,9,12-四氮雜十四烷二酸(TTHA)；或其放射性核種錯合物。
在一些實施例中，R A及R B若存在，則獨立地選自由以下組成之群： ；或其放射性核種錯合物。
在一些實施例中，L A及L B若存在，則各自獨立地選自：-L 2-、-L 3-、-L 4-、-L 5-、-L 6-、-L 7-、-L 2-L 3-、-L 2-L 4-、-L 2-L 6-、-L 2-L 7-、-L 4-L 6-、-L 4-L 7-、-L 6-L 7-、-L 2-L 3-L 7-、-L 2-L 4-L 7-、-L 2-L 5-L 7-、-L 2-L 6-L 7-、-L 3-L 4-L 7-、-L 4-L 5-L 7-、-L 2-L 3-L 4-L 7-、-L 2-L 4-L 5-L 7-、-L 4-L 5-L 6-L 7-、-L 2-L 4-L 5-L 6-L 7-或-L 2-L 3-L 4-L 5-L 6-L 7-；L 2係不存在、經取代或未經取代之-C 1-C 20伸烷基、經取代或未經取代之-C 1-C 20伸烷基-NR 16-、經取代或未經取代之-C 1-C 20伸烷基-C(=O)-、經取代或未經取代之-C 1-C 20伸烷基-C(=O)NR 16-、經取代或未經取代之-C 1-C 20伸烷基-NR 16C(=O)-、經取代或未經取代之-C 1-C 20伸烷基-NR 16C(=O)NR 16NH-、經取代或未經取代之-C 1-C 20伸烷基-C(=O)NR 16CH 2NR 16-、經取代或未經取代之-C 1-C 20伸烷基-NR 16C(=O)CH 2NR 16-、經取代或未經取代之2員至20員伸雜烷基、-(CH 2CH 2O) z-、-(OCH 2CH 2) z-、-(CH 2CH 2O) w-CH 2CH 2-、-CH 2CH 2NR 16-(CH 2CH 2O) w-、-(CH 2CH 2O) w-CH 2CH 2NR 16-、-CH 2CH 2NHC(=O)-(CH 2CH 2O) w、-(CH 2CH 2O) w-CH 2CH 2NR 16C(=O)-、-CH 2CH 2C(=O)NR 16-(CH 2CH 2O) w-、-CH 2CH 2-NR 16C(=O)CH 2-(OCH 2CH 2) w或-(CH 2CH 2O) w-CH 2CH 2C(=O)NR 16-；各R 16獨立地為H或C 1-C 4烷基；各w獨立地為1、2、3、4、5或6；各z獨立地為1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；L 3係不存在或者天然或非天然胺基酸，或者由兩個或更多個獨立選擇之天然及非天然胺基酸形成的肽，其中當存在兩個或更多個胺基酸時，則連接該等胺基酸之醯胺的N原子視情況經-C 1-C 6烷基取代；L 4係不存在、經取代或未經取代之2員至10員伸雜烷基、-CH 2-(OCH 2CH 2) v-、-(CH 2CH 2O) v-CH 2CH 2-、-(CH 2CH 2O) vCH 2CH 2-NR 17C(=O)(CH 2CH 2O) vCH 2CH 2-、-(CH 2CH 2O) vCH 2CH 2-C(=O)NR 17(CH 2CH 2O) vCH 2CH 2-、-C(=O)CH 2CH 2、-CH 2CH 2C(=O)-、-CH 2CH 2NHC(=O)-CH-CH 2CH 2C(=O)NHR 17、-(CH 2) v-NR 17-(CH 2) v、-NHC(=O)NH-O-(CH 2) v-、-NHC(=O)NH-(CH 2) v-、-NHC(=O)NH-NH-C(=O)(CH 2) v-、-NHC(=O)CH 2-O-NH-C(=O)(CH 2) v-或-C 1-C 6伸烷基，該-C 1-C 6伸烷基視情況經1或2個獨立地選自以下之基團取代：-OR 18、-NR 18aR 18b、-C(=O)OR 18、-O(CH 2CH 2O) s-CH 3、-NR 18(CH 2CH 2O) s-CH 3、-NR 18C(=O)(CH 2CH 2O) s-CH 3、-CH 2OCH 2CH 2CO 2R 18或-NR 18C(=O)CH 2CH 2CH-(COOH)NR 18C(=O)-(CH 2) sCH 3；各R 17獨立地為H、-C 1-C 6烷基或者糖醇或其衍生物；各R 18獨立地為H、-C 1-C 6烷基或者糖醇或其衍生物；各R 18a獨立地為H、-C 1-C 6烷基或者糖醇或其衍生物；各R 18b獨立地為H、-C 1-C 6烷基、-C(=O)(CH 2) x-4-碘苯基、-C(=O)(CH 2) x-4-甲基苯基或者糖醇或其衍生物；各x獨立地為1、2、3或4；各v獨立地為1至40之整數；各s獨立地為1至20之整數；L 5係不存在、-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O) 2、-NR 13-、-CH(=NH)-、-CH(=N-NH)-、-CCH 3(=NH)-、-CCH 3(=N-NH)-、-C(=O)NR 13-、-NR 13C(=O)、-NR 13C(=O)O-、-NR 13C(=O)NR 13-或-OC(=O)NR 13-；各R 13係獨立地選自H及C 1-C 4烷基；L 6係不存在或-L 8-L 9-L 10-；L 8係不存在、-(CH 2) r-、-NR 14-、-NR 14-(CH 2) r-、-(CH 2) r-C(=O)-、-C(=O)-(CH 2) r-、-(CH 2) r-NR 14-、-(CH 2) r-NR 14C(=O)-、-(CH 2) r-C(=O)NR 14-、-CH(NHR 14)-(CH 2) r-C(=O)-、-NR 14C(=O)-(CH 2) r-及-C(=O)NR 14-(CH 2) r-；各r獨立地為0、1、2或3；L 10係不存在、-(CH 2) q-、-NR 15-、-NR 15-(CH 2) q-、-(CH 2) q-C(=O)-、-C(=O)-(CH 2) q-、-(CH 2) q-NR 15-、-NR 15-(CH 2) q-NR 15-、-(CH 2) q-NR 15C(=O)-、-(CH 2) q-C(=O)NR 15-、-CH(NHR 15)-(CH 2) q-C(=O)-、-NR 15C(=O)-(CH 2) q-或-C(=O)NR 15-(CH 2) q-；q係0、1、2、3、4、5或6；R 14及R 15各自獨立地選自H、-C 1-C 6烷基、-C 1-C 6烷基-C(=O)OH、-(CH 2CH 2O) p-CH 3、-C(=O)-(CH 2CH 2O) p-CH 3或-(CH 2CH 2O) p-CH 2CH 2CO 2H；p係1、2、3、4、5或6；L 9係經取代或未經取代之伸環烷基、經取代或未經取代之伸雜環烷基、經取代或未經取代之伸芳基、經取代或未經取代之伸雜芳基、單醣或 ；k係1、2、3或4；且L 7係不存在、-NH-、-N(CH 3)-、-O-NH-、經取代或未經取代之 N-伸雜環烷基、-O-NH=(經取代或未經取代之 N-伸雜環烷基)或者天然或非天然胺基酸。
在一些實施例中，該放射性核種錯合物之放射性核種係鑭系元素或錒系元素。在一些實施例中，該放射性核種錯合物之放射性核種係錒、鉍、銫、鈷、銅、鏑、鉺、金、銦、銥、鎵、鉛、鎦、錳、鈀、鉑、鐳、錸、釤、鍶、鎝、鐿、釔或鋯。在一些實施例中，該放射性核種錯合物之放射性核種係診斷性或治療性放射性核種。在一些實施例中，該放射性核種錯合物之放射性核種係發射鄂惹電子(Auger electron)之放射性核種、發射α之放射性核種、發射β之放射性核種或發射γ之放射性核種。在一些實施例中，該放射性核種錯合物之放射性核種係111-銦( 111In)、115-銦( 115In)、67-鎵( 67Ga)、68-鎵( 68Ga)、69-鎵( 69Ga)、71-鎵( 71Ga)、225-錒( 225Ac)、175-鎦( 175Lu)、177-鎦( 177Lu)、204-鉛( 204Pb)、206-鉛( 206Pb)、207-鉛( 207Pb)、208-鉛( 208Pb)、212-鉛( 212Pb)、63-銅( 63Cu)、64-銅( 64Cu)、65-銅( 65Cu)或67-銅( 67Cu)。
本文亦描述一種醫藥組合物，其包含本文所描述之化合物(例如式(I)或式(II)之化合物)或其醫藥學上可接受之鹽，及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。在一些實施例中，該醫藥組合物經調配用於藉由靜脈內投與或皮下投與來向哺乳動物投與。在一些實施例中，該醫藥組合物經調配用於藉由靜脈內投與來向哺乳動物投與。
在另一態樣中，本文描述一種用於治療癌症之方法，其包含向患有癌症之哺乳動物投與有效量的本文所描述之化合物(例如式(I)或式(II)之化合物)或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，該癌症包含腫瘤，且該腫瘤過度表現神經肽Y 1受體(NPY 1R)。在一些實施例中，該癌症係乳癌、腎癌(例如腎細胞癌瘤，RCC)、卵巢癌、黑色素瘤、胃腸道基質瘤(GIST)、尤文氏肉瘤、腎母細胞瘤或腎上腺腫瘤。在一些實施例中，癌症係乳癌。在一些實施例中，癌症係腎癌(例如腎細胞癌瘤，RCC)。在一些實施例中，癌症係卵巢癌。在一些實施例中，癌症係黑色素瘤。在一些實施例中，癌症係胃腸道基質瘤(GIST)。在一些實施例中，癌症係尤文氏肉瘤。在一些實施例中，癌症係腎母細胞瘤。在一些實施例中，癌症係腎上腺腫瘤。
在另一態樣中，本文描述一種用放射性核種治療哺乳動物之腫瘤的方法，其包含向該哺乳動物投與本文所描述之化合物(例如式(I)或式(II)之化合物)或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，該哺乳動物已診斷患有乳癌。在一些實施例中，哺乳動物已診斷患有腎癌(例如腎細胞癌瘤，RCC)、卵巢癌、黑色素瘤、胃腸道基質瘤(GIST)、尤文氏肉瘤、腎母細胞瘤或腎上腺腫瘤。
在另一態樣中，本文描述一種將放射性核種靶向遞送至哺乳動物之腫瘤的方法，其包含向具有腫瘤之哺乳動物投與本文所描述之化合物(例如式(I)或式(II)之化合物)或其醫藥學上可接受之鹽；其中該等腫瘤過度表現神經肽Y 1受體(NPY 1R)。
在另一態樣中，本文描述一種用於鑑別哺乳動物的具有表現神經肽Y 1受體(NPY 1R)之腫瘤之組織或器官的方法，其包含向該哺乳動物投與本文所描述之化合物(例如式(I)或式(II)之化合物)或其醫藥學上可接受之鹽；及進行正電子發射斷層掃描(PET)分析、單光子發射電腦化斷層掃描(SPECT)或磁共振成像(MRI)；其中R A或R B係螯合部分-診斷性放射性核種錯合物。
在又另一態樣中，本文描述一種用於對哺乳動物的具有表現神經肽Y 1受體(NPY 1R)之腫瘤之組織或器官進行活體內成像的方法，其包含向該哺乳動物投與本文所描述之化合物(例如式(I)或式(II)之化合物)或其醫藥學上可接受之鹽；及進行正電子發射斷層掃描(PET)分析、單光子發射電腦化斷層掃描(SPECT)或磁共振成像(MRI)；其中R A或R B係螯合部分-診斷性放射性核種錯合物。
在本文所揭示之任何實施例中，哺乳動物係人類。
本文所描述之化合物、方法及組合物之其他目標、特徵及優點將自以下實施方式變得顯而易見。然而，應理解，實施方式及具體實例雖然指示特定實施例，但僅以說明方式給出，因為熟習此項技術者由此實施方式將對在本發明之精神及範圍內的各種改變及修改變得顯而易知。
相關申請案之交叉參考
本申請案主張2022年11月23日申請之美國臨時專利申請案第63/384,873號及2023年10月6日申請之美國臨時專利申請案第63/588,412號的權益，該等申請案以全文引用的方式併入本文中。
癌症係一些細胞在其生長及複製控制方面經歷基因改變而導致不受控制之生長及擴散的一種疾病，為全球導致死亡之主要原因之一。一般類型之癌症包括實體腫瘤(通常起源於器官之癌症)、癌瘤(起源於皮膚或襯於器官之組織的癌症)、肉瘤(諸如骨之結締組織之癌症)、白血病(骨髓的癌症)以及淋巴瘤及骨髓瘤(免疫系統之癌症)。贅瘤係引起實體腫瘤的異常細胞生長，該等實體腫瘤可為良性的(亦即，不呈現惡性特徵且一般不大可能變得危險，諸如腺瘤)、惡性的(亦即，呈現諸如基因突變、正常功能喪失、快速分裂及轉移(侵襲)至其他組織之能力的特徵)以及具有不確定或未知的行為。目前先進技術之贅瘤治療係藉由手術程序、化學療法及放射線療法之組合實現。手術程序在一些條件下可實現治癒，但通常需要多種干預以及結合放射線療法及化學療法。在許多情況下，化學療法被證實係一種對抗癌症之強大武器。化學療法通常係藉由全身性投與強效細胞毒性藥物來進行，但此等化合物通常缺乏腫瘤選擇性，且因此亦殺滅體內的健康細胞。由此引起的非特異性毒性係造成化學療法之嚴重副作用之原因，相對於其他細胞，該化學療法並非特異性靶向癌細胞。放射線療法係使用高能放射線殺滅細胞。放射源可為外部束放射(使用外部來源施加)、內部放射(在目標細胞附近放置放射性物質)或藉由全身性投與放射性物質進行之放射線療法。與化學療法相同，許多放射線療法選擇亦缺乏達成利用藥物分子或放射性核種之靶向腫瘤療法之最終目標所需的腫瘤細胞鑑別特性。
本文描述將放射性核種選擇性遞送至過度表現NPY 1R之惡性細胞以用於癌症偵測、影像引導之癌症手術及選擇性腫瘤殺滅的放射性藥物。
GPCR一般具有較弱抗原性，使其難以成為基於抗體之策略的目標。大小較大的抗體會影響均勻吸收且其可能無法穿透至實體腫瘤之深部。另外，抗體在製造期間可能存在困難，包括批次間變化性。
肽本質上對蛋白水解酶敏感且大部分組織中存在之肽酶可將肽迅速地降解成對預定受體不再具有顯著親和力的多個片段。另外，肽還可能引起不想要的免疫原性反應，會因掩蓋治療效果及影響安全性評估而使後期研發變得複雜。
當肽配位體連接至放射性核種有效負載時，所得到的結合物通常在血漿中迅速降解且產生可以與腫瘤組織及正常組織兩者非特異性結合的細胞毒性或放射性肽片段。肽放射性核種結合物之此種過早分解會減少分佈於目標腫瘤之放射性核種有效負載的量，由此降低治療功效且可能增加毒性。另外，肽很可能僅僅經由腎臟排泄，由此可能限制其應用。一些基於肽之治療劑的明顯腎臟吸收限制了其常規使用。
已描述結合GPCR之高親和力小分子配位體，且其為可細胞滲透的且可接近內質網及胞內體中之受體群。由於小分子之分子量低，其血管滲透性及腫瘤滲透相較於基於肽及抗體之高分子量結合物將有所改良。小分子配位體之親和力在許多情況下超過經FDA批准之抗體之親和力幾個數量級。 神經肽 Y 受體 (NPYR)
神經肽Y(NPY)受體屬於A類G蛋白偶聯受體(GPCR)。此等受體參與控制一組不同的行為過程，包括食慾、晝夜節律及焦慮。人體中的四種功能表現亞型(NPY 1R、NPY 2R、NPY 4R及NPY 5R)分佈於中樞神經系統中及周邊中。其經內源肽神經肽Y(NPY)、肽YY (PYY)及胰臟多肽(PP)活化。經顯示，NPY 1R在不同類型的癌症(例如乳癌)中過度表現。因此，帶有放射性核種運載物(cargo)之NPY 1R配位體在癌症成像及治療中提供一種新穎模式。 乳癌
乳癌係始於乳房中的一類癌症。其可在一個或兩個乳房中以及乳房之各個部分中開始。乳癌有許多種類型，且乳癌之類型係由乳房中變為癌症之具體細胞決定。 乳癌類型
大多數的乳癌為癌瘤，癌瘤係在襯於全身各器官及組織之上皮細胞中開始的腫瘤。當癌瘤在乳房中形成時，其通常係稱為腺癌的一種更特定的類型，腺癌係在導管(乳腺導管)或小葉(乳房中產生乳汁之腺體)中之細胞開始。
乳癌之類型亦可指該癌症是否已擴散。原位乳癌(乳腺管原位癌瘤或DCIS)係在乳腺導管中開始且尚未生長至乳房組織之其餘部分中的癌前病變。術語侵襲性(或浸潤性)乳癌用於描述已擴散(侵襲)至周圍乳房組織中的任何類型之乳癌。 乳癌分期
最常用於乳癌之分期系統係美國癌症聯合委員會(American Joint Committee on Cancer，AJCC) TNM系統。於2018年1月生效的最近的AJCC系統針對乳癌具有臨床及病理兩種分期系統：
病理分期(又稱為手術期)係藉由對手術期間移除之組織進行檢查來確定。
有時，若不能立即進行或根本不能進行手術，則改為對癌症進行臨床分期。此係基於體檢、切片檢查及成像測試之結果。臨床分期用於幫助制定治療計劃。有時，雖然癌症已擴散得比臨床分期估計要遠且可能無法如同病理分期一般準確地預測患者之預後。
在兩種分期系統中，皆使用以下七個關鍵資訊： i. 腫瘤之範圍(大小) (T)； ii. 鄰近淋巴結之擴散(N)； iii. 遠端部位之擴散(轉移)(M)； iv. 雌激素受體(ER)狀態； v. 孕酮受體(PR)狀態； vi. HER2狀態；及 vii. 癌症級別(G)。
此外，在某些情況下，在分期中亦可考慮Oncotype Dx®復發分數結果。在確定了所有此等因素後，就在稱為分期之過程中對此資訊進行組合，以指定總體分期。 乳癌之治療
腫瘤可形成於乳房中。當前用於治療乳房腫瘤之治療的類型包括手術、放射線療法、化學療法、激素療法、靶向藥物療法及免疫療法。
有兩種主要類型之手術可移除乳癌：保乳手術及乳房切除術。保乳手術係移除癌症以及一些周圍正常組織的手術。僅移除乳房中含有癌症之部分。移除多少乳房取決於腫瘤之位置及大小，以及其他因素。此手術亦稱為乳房腫塊切除術、象限切除術、部分乳房切除術或區段乳房切除術。乳房切除術係移除整個乳房之手術，包括所有乳房組織且有時包括其他鄰近組織。存在若干不同類型之乳房切除術。一些女性亦可在雙側乳房切除術中移除兩個乳房。有時，進行手術以移除癌症擴散到的鄰近淋巴結及其他組織。
放射線療法使用高能x射線或其他類型之放射線殺滅癌細胞或阻止其生長。存在兩種類型之放射線療法：體外放射線療法使用機器在身體外部朝患有癌症之身體區域發送放射線；體內放射線療法使用密封於針、種粒、電線或導管中的放射性物質，該等針、種粒、電線或導管係直接置放於癌症中或附近。另外，靶向放射性藥物可對腫瘤部位提供靶向放射。化學療法係使用藥物，藉由殺滅細胞或藉由停止細胞分裂來使癌細胞停止生長的癌症治療方法。
因此，需要用於乳房腫瘤之治療選擇。本文描述將放射性核種靶向遞送至過度表現NPY 1R之乳房腫瘤的放射性藥物。相較於化學療法或放射線療法，靶向療法通常對正常細胞造成較小傷害。 實體腫瘤 ： 良性及 / 或惡性贅瘤 ( 癌症 )
在一個態樣中，使用本文所描述之NPY 1R放射性藥物治療良性及/或惡性贅瘤(實體腫瘤)，其中該贅瘤包含在細胞表面上過度表現NPY 1R的細胞。
如本文所用，術語「贅瘤」係指細胞之異常生長，該等細胞可以不受控方式增殖且可具有轉移(擴散)能力。
贅瘤包括伴隨或不伴隨癌轉移的處於任何疾病分期的實體腫瘤、腺瘤、癌瘤、肉瘤、白血病及淋巴瘤。
實體腫瘤係通常不含有囊腫或液性區域的異常組織腫塊。實體腫瘤可為良性的(不為癌症)或惡性的(癌症)。不同類型的實體腫瘤以形成其之細胞類型而命名。實體腫瘤之實例有肉瘤、癌瘤及淋巴瘤。白血病(血液之癌症)一般不形成實體腫瘤。
實體腫瘤係通常起源於器官，諸如膀胱、腸、腦、乳房、子宮內膜、心臟、腎臟、肺、肝臟、子宮、卵巢、胰臟或其他內分泌器官(甲狀腺)及前列腺的癌症。
在一些實施例中，使用本文所描述之NPY 1R放射性藥物治療腺瘤。腺瘤係不為癌症之腫瘤。其開始於上皮組織(覆蓋器官、腺體及體內其他結構的組織薄層)之腺樣細胞。腺瘤可自包括腎上腺、垂體腺、甲狀腺、前列腺及其他腺體器官在內之許多腺體器官生長。即使是良性的，其亦可能因壓迫其他結構(占位效應(mass effect))以及因以不受調控且不依賴回饋之方式產生大量激素(導致副腫瘤症候群)而引起嚴重健康併發症。隨時間推移，腺瘤可轉化變為惡性的，此時其稱為腺癌。
腺瘤可見於結腸(例如腺瘤性息肉，其具有變為惡性且導致結腸癌的傾向)、腎臟(例如腎臟腺瘤可為腎臟癌瘤之癌前病變)、腎上腺(例如腎上腺腺瘤；一些會分泌激素，諸如分泌皮質醇，引起庫欣氏症候群(Cushing's syndrome)；分泌醛固酮，引起康氏症候群(Conn's syndrome)；或分泌雄激素，引起雄激素過多症)、甲狀腺(例如甲狀腺腺瘤)、垂體(例如垂體腺瘤，諸如促乳素瘤、庫欣氏病及肢端肥大症)、副甲狀腺(例如副甲狀腺之腺瘤可分泌過高量之副甲狀腺激素，且由此引起原發性副甲狀腺高能症)、肝臟(例如肝細胞腺瘤)、乳房(例如纖維腺瘤)、闌尾(例如囊腺瘤)、支氣管(例如支氣管腺瘤可引起類癌症候群，即，一種腫瘤伴生症候群)、前列腺(例如前列腺腺瘤)、皮脂腺(例如皮脂腺瘤)及唾液腺。
轉移係惡性細胞常常藉助於淋巴系統或血流擴散至新的身體區域。轉移性腫瘤係自原發起源部位或其開始之部位擴散至不同身體區域的腫瘤。轉移性腫瘤包含可表現細胞表面NPY 1R之惡性細胞。
由擴散之細胞形成的腫瘤稱為繼發性腫瘤。腫瘤可擴散至原發部位附近之區域，稱為區域性轉移，或擴散至身體更遠之部分，稱為遠端轉移。
在一些實施例中，待治療之腫瘤包含表現NPY 1R之腫瘤細胞，其中腫瘤係原發性或轉移性腫瘤。在一些實施例中，待治療之腫瘤包含表現NPY 1R之腫瘤細胞，其中腫瘤係乳房起源之原發性或轉移性腫瘤。在一些實施例中，待治療之腫瘤包含表現NPY 1R之腫瘤細胞，其中腫瘤係腎臟起源之原發性或轉移性腫瘤。在一些實施例中，待治療之腫瘤包含表現NPY 1R之腫瘤細胞，其中腫瘤係卵巢起源之原發性或轉移性腫瘤。在一些實施例中，待治療之腫瘤包含表現NPY 1R之腫瘤細胞，其中腫瘤係黑色素瘤起源之原發性或轉移性腫瘤。在一些實施例中，待治療之腫瘤包含表現NPY 1R之腫瘤細胞，其中腫瘤係胃腸道基質腫瘤起源之原發性或轉移性腫瘤。在一些實施例中，待治療之腫瘤包含表現NPY 1R之腫瘤細胞，其中腫瘤係尤文氏肉瘤起源之原發性或轉移性腫瘤。在一些實施例中，待治療之腫瘤包含表現NPY 1R之腫瘤細胞，其中腫瘤係腎母細胞瘤起源之原發性或轉移性腫瘤。在一些實施例中，待治療之腫瘤包含表現NPY 1R之腫瘤細胞，其中腫瘤係腎上腺起源之原發性或轉移性腫瘤。
在一些實施例中，使用本文所描述之NPY 1R放射性藥物治療癌瘤。癌瘤包括但不限於食道癌瘤、肝細胞癌瘤、基底細胞癌瘤(一種形式之皮膚癌)、鱗狀細胞癌瘤(各種組織)、包括移行細胞癌瘤(膀胱之惡性贅瘤)之膀胱癌瘤、支氣管癌瘤、結腸癌瘤、結腸直腸癌瘤、胃癌瘤、包括小細胞肺癌瘤及非小細胞肺癌瘤之肺癌瘤、腎上腺皮質癌瘤、甲狀腺癌瘤、胰臟癌瘤、乳房癌瘤、卵巢癌瘤、前列腺癌瘤、腺癌、汗腺癌瘤、皮脂腺癌瘤、乳頭狀癌瘤、乳頭狀腺癌、囊腺癌(cystadenocarcinoma)、髓質癌瘤、腎細胞癌瘤、乳腺導管原位癌瘤或膽管癌瘤、絨毛膜癌瘤、精原細胞瘤、胚胎性癌瘤、威爾姆氏腫瘤(Wilm's tumor)、子宮頸癌瘤、子宮癌瘤、睪丸癌瘤、成骨性癌瘤(osteogenic carcinoma)、上皮癌瘤及鼻咽癌瘤等。
在一些實施例中，使用本文所描述之NPY 1R放射性藥物治療肉瘤。肉瘤包括但不限於纖維肉瘤、黏液肉瘤、脂肪肉瘤、軟骨肉瘤、脊索瘤、成骨性肉瘤、骨肉瘤、血管肉瘤、內皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴內皮肉瘤、滑膜瘤、間皮瘤、尤文氏肉瘤、平滑肌肉瘤、橫紋肌肉瘤及其他軟組織肉瘤。
實體腫瘤包括但不限於神經膠質瘤、星形細胞瘤、神經管母細胞瘤、顱咽管瘤、室管膜瘤、松果體瘤、血管母細胞瘤、聽神經瘤、寡樹突神經膠質瘤、腦膜瘤、黑色素瘤、神經母細胞瘤及視網膜母細胞瘤。良性實體腫瘤包括腺瘤。
原發性及轉移性腫瘤包括例如肺癌(包括但不限於肺腺癌、鱗狀細胞癌瘤、大細胞癌瘤、細支氣管肺泡癌瘤、非小細胞癌瘤、小細胞癌瘤及間皮瘤)；乳癌(包括但不限於導管癌瘤、小葉癌瘤、發炎性乳癌、透明細胞癌瘤及黏液性癌瘤)；結腸直腸癌(包括但不限於結腸癌、直腸癌)；肛門癌；胰臟癌(包括但不限於胰臟腺癌、胰島細胞癌瘤及神經內分泌腫瘤)；前列腺癌；卵巢癌瘤(包括但不限於卵巢上皮癌瘤或表面上皮-基質腫瘤，包括漿液腫瘤、子宮內膜樣腫瘤及黏液性囊腺癌、生殖索基質腫瘤)；肝臟及膽管癌瘤(包括但不限於肝細胞癌瘤、膽管上皮癌、血管瘤)；食道癌瘤(包括但不限於食道腺癌及鱗狀細胞癌瘤)；非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphoma)；膀胱癌瘤；子宮癌瘤(包括但不限於子宮內膜腺癌、子宮漿液性乳頭狀癌瘤、子宮透明細胞癌瘤、子宮肉瘤及平滑肌肉瘤、混合型苗勒氏管腫瘤)；神經膠質瘤、神經膠母細胞瘤、神經管母細胞瘤及其他腦部腫瘤；腎臟癌症(包括但不限於腎細胞癌瘤、透明細胞癌瘤、威爾姆氏腫瘤)；頭頸癌(包括但不限於鱗狀細胞癌瘤)；胃癌(包括但不限於胃腺癌、胃腸道基質瘤)；多發性骨髓瘤；睪丸癌；生殖細胞腫瘤；神經內分泌腫瘤；子宮頸癌；胃腸道、乳房及其他器官之類癌；及印戒細胞癌瘤。 代表性神經肽 Y 受體 (NPY 1R) 靶向配位體
在一些實施例中，本文所描述之NPY 1R放射性藥物具有的對NPY 1R之親和力比對其他非目標受體之親和力高至少10倍、至少50倍、至少100倍、至少200倍、至少500倍或至少1000倍。在一些實施例中，相較於包括NPY 2R、NPY 4R及NPY 5R之其他神經肽Y亞型中之任一者，本文所描述之放射性藥物對NPY 1R具有選擇性。在一些實施例中，本文所描述之NPY 1R放射性藥物具有的對NPY 1R之親和力比對NPY 2R、NPY 4R及NPY 5R中之任一者的親和力高至少10倍、至少50倍、至少100倍、至少200倍、至少500倍或至少1000倍。
在一些實施例中，本文所描述之NPY 1R放射性藥物優先累積於表現目標NPY 1R之腫瘤組織中。在一些實施例中，相較於不具有表現NPY 1R之腫瘤細胞的一或多個組織或器官，本文所描述之NPY 1R放射性藥物優先累積於包含表現NPY 1R之腫瘤細胞的組織或器官中。在一些實施例中，相較於不具有表現NPY 1R之腫瘤細胞的組織或器官，式(I)或式(II)之化合物優先在包含表現NPY 1R之腫瘤細胞的一或多個組織或器官中累積高至少1倍、至少2倍、3倍、至少4倍、至少5倍或超過5倍之量。應理解，該化合物可累積於參與治療劑之代謝及/或排泄的某些組織及器官中，包括但不限於腎臟及肝臟。
在一個態樣中，本文所描述之NPY 1R放射性藥物係式(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽： 式(I)； 其中： R係-L-L A-R A、-L-(L A-R A) 2或-L-(L A-R A) 3， L係連接子或不存在；L A係連接子或不存在； R A係螯合部分或其放射性核種錯合物； Z係-C 1-C 6伸烷基、-C 1-C 6伸烷基-O-、-O-C 1-C 6伸烷基-、-C(=O)NR Z-、-NR ZC(=O)-、-O-、-NR Z-、-S-、-S(=O)-、-SO 2-或-NHC(=O)NH-； R Z係H或未經取代之-C 1-C 4烷基； 配位體係神經肽Y 1受體(NPY 1R)之小分子調節劑；且 y係1、2或3。
在一些實施例中，R係-L-L A-R A且L不存在。
在一些實施例中，配位體係NPY 1R之小分子拮抗劑。
在一些實施例中，配位體包含(2,2-二苯基乙醯基)精胺醯胺、哌啶基-丙基-苯并咪唑、哌啶基-丙基-吲哚、2,6-二甲基-3,5-二甲酸酯-二氫吡啶、2,4-二胺基吡啶或1-苯甲基-1,3,4,5-四氫-2H-苯并[b]氮呯-2-酮。在一些實施例中，配位體包含(2,2-二苯基乙醯基)精胺醯胺。在一些實施例中，配位體包含苯甲基-(2,2-二苯基乙醯基)精胺醯胺。
在一些實施例中，L係連接子。在一些實施例中，L不存在。
在一些實施例中，Z係-C 1-C 6伸烷基。在一些實施例中，Z係-C 1-C 6伸烷基-O-。在一些實施例中，Z係-O-C 1-C 6伸烷基-。在一些實施例中，Z係-C(=O)NR Z-。在一些實施例中，Z係-NR ZC(=O)-。在一些實施例中，Z係-O-。在一些實施例中，Z係-NR Z-。在一些實施例中，Z係-S-。在一些實施例中，Z係-S(=O)-。在一些實施例中，Z係-SO 2-。在一些實施例中，Z係-NHC(=O)NH-。
在一些實施例中，R Z係H。在一些實施例中，R Z係未經取代之C 1-C 4烷基。在一些實施例中，R Z係未經取代之-CH 3。
在一些實施例中，y係1。
在一些實施例中，本文所描述之NPY 1R放射性藥物具有式(II)之結構或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，本文描述式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽： 式(II)； 其中： R 1係H、-C 1-C 6烷基或-C(=O)NH 2； R 2係-OH、-NH 2、-C(=O)NH 2或-CH 2NHCONH 2； 各R 3獨立地選自由以下組成之群：R 3a、R 3b、R 3c及R 3d； R 3a、R 3b、R 3c及R 3d各自獨立地選自H、F、Cl、Br、I、-CN、經取代或未經取代之-C 1-C 6烷基及經取代或未經取代之-C 1-C 6烷氧基； R 4係H、-C(=O)R 10、-C(=O)NHR 10或-C(=O)N(CH 3)R 10； R 10係經取代或未經取代之-C 1-C 6烷基，或者未經取代之2員至6員雜烷基； R 5係不存在或-Z B-L B-R B； Z B係-C 1-C 6伸烷基、-C 1-C 6伸烷基-O-、-O-C 1-C 6伸烷基-、-C(=O)NR 11-、-NR 11C(=O)-、-O-、-NR 11-、-S-、-S(=O)-、-SO 2-或-NHC(=O)NH-； L B係連接子； R B係螯合部分或其放射性核種錯合物； R 6係-Z A-L A-R A； Z A係-C 1-C 6伸烷基、-C 1-C 6伸烷基-O-、-O-C 1-C 6伸烷基-、-C(=O)NR 12-、-NR 12C(=O)-、-O-、-NR 12-、-S-、-S(=O)-、-SO 2-或-NHC(=O)NH-； L A係連接子； R A係螯合部分或其放射性核種錯合物； 各R 7獨立地選自F、Cl、Br、I、-CN、-OH、經取代或未經取代之-C 1-C 6烷基、或者經取代或未經取代之-C 1-C 6烷氧基； 各R 8獨立地選自F、Cl、Br、I、-CN、-OH、經取代或未經取代之-C 1-C 6烷基、或者經取代或未經取代之-C 1-C 6烷氧基； R 9係H、經取代或未經取代之-C 1-C 4烷基、或者經取代或未經取代之-C 1-C 6烷氧基； 各R 11獨立地為H或未經取代之-C 1-C 4烷基； 各R 12獨立地為H或未經取代之-C 1-C 4烷基； n係0、1、2、3或4；m係0、1、2或3；且p係0、1、2或3。
在一些實施例中，該式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽具有式(IIa)之結構： (IIa)。
在一些實施例中，該式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽具有式(IIb)之結構： (IIb)。
在一些實施例中，該式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽具有式(IIc)之結構： (IIc)。
在一些實施例中，該式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽具有式(IIf)之結構： (IIf)。
在一些實施例中，該式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽具有式(IIg)之結構： (IIg)。
在一些實施例中，該式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽具有式(IIh)之結構： (IIh)。
在一些實施例中，該式(II)之化合或其醫藥學上可接受之鹽物具有式(IIi)之結構： (IIi)。
在一些實施例中，該式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽具有式(IId)之結構： (IId)。
在一些實施例中，該式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽具有式(IIe)之結構： (IIe)。
在一些實施例中，該式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽具有式(IIj)之結構： (IIj)。
在一些實施例中，該式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽具有式(IIk)之結構： (IIk)。
在一些實施例中，該式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽具有式(IIl)之結構： (IIl)。
在一些實施例中，該式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽具有式(IIm)之結構： (IIm)。
在一些實施例中，該式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽具有式(IIn)之結構： (IIn)。
在一些實施例中，該式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽具有式(IIo)之結構： (IIo)。
在一些實施例中，該式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽具有式(IIp)之結構： (IIp)。
在一些實施例中，該式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽具有式(IIq)之結構： (IIq)。
在一些實施例中，該式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽具有式(IIr)之結構： (IIr)。
在一些實施例中，該式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽具有式(IIs)之結構： (IIs)。
在一些實施例中，該式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽具有式(IIt)之結構： (IIt)。
在一些實施例中，該式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽具有式(IIu)之結構： (IIu)。
在一些實施例中，該式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽具有式(IIv)之結構： (IIv)。
在一些實施例中，該式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽具有式(IIw)之結構： (IIw)。
在一些實施例中，R 5不存在。在一些實施例中，R 5係-Z B-L B-R B。
在一些實施例中，Z B係-O-、-NH-或-N(-CH 3)-。在一些實施例中，Z B係-C 1-C 6伸烷基。在一些實施例中，Z B係-C 1-C 6伸烷基-O-。在一些實施例中，Z B係-O-C 1-C 6伸烷基-。在一些實施例中，Z B係-C(=O)NR 11-。在一些實施例中，Z B係-C(=O)NH-。在一些實施例中，Z B係-NR 11C(=O)-。在一些實施例中，Z B係-NHC(=O)-。在一些實施例中，Z B係-O-。在一些實施例中，Z B係-NR 11-。在一些實施例中，Z B係-N(-CH 3)-。在一些實施例中，Z B係-NH-。在一些實施例中，Z B係-S-。在一些實施例中，Z B係-S(=O)-。在一些實施例中，Z B係-SO 2-。在一些實施例中，Z B係-NHC(=O)NH-。
在一些實施例中，Z A係-O-、-NH-或-N(-CH 3)-。在一些實施例中，Z A係-C 1-C 6伸烷基。在一些實施例中，Z A係-C 1-C 6伸烷基-O-。在一些實施例中，Z A係-O-C 1-C 6伸烷基-。在一些實施例中，Z A係-C(=O)NR 12-。在一些實施例中，Z A係-C(=O)NH-。在一些實施例中，Z A係-NR 12C(=O)-。在一些實施例中，Z A係-NHC(=O)-。在一些實施例中，Z A係-O-。在一些實施例中，Z A係-NR 12-。在一些實施例中，Z A係-N(-CH 3)-。在一些實施例中，Z A係-NH-。在一些實施例中，Z A係-S-。在一些實施例中，Z A係-S(=O)-。在一些實施例中，Z A係-SO 2-。在一些實施例中，Z A係-NHC(=O)NH-。
在一些實施例中，R 1係H。在一些實施例中，R 1係-C 1-C 6烷基。在一些實施例中，R 1係-CH 3。在一些實施例中，R 1係-CH 2CH 3。在一些實施例中，R 1係-C(=O)NH 2。
在一些實施例中，k係1。在一些實施例中，k係2。在一些實施例中，k係3。在一些實施例中，k係4。
在一些實施例中，n係0。在一些實施例中，n係1。在一些實施例中，n係2。在一些實施例中，n係3。在一些實施例中，n係4。
在一些實施例中，m係0。在一些實施例中，m係1。在一些實施例中，m係2。在一些實施例中，m係3。
在一些實施例中，p係0。在一些實施例中，p係1。在一些實施例中，p係2。在一些實施例中，p係3。
在一些實施例中，各R 3獨立地為H、F、Cl、Br、I、-CN、-CH 3、-CF 3或OCH 3。在一些實施例中，各R 3獨立地為F、Cl、Br、I、-CH 3、-CF 3或-OCH 3。在一些實施例中，各R 3獨立地為F、Cl、Br、I或-CH 3。在一些實施例中，R 3係F。在一些實施例中，R 3係Cl。在一些實施例中，R 3係Br。在一些實施例中，R 3係I。在一些實施例中，R 3係-CN。在一些實施例中，R 3獨立地為經取代或未經取代之-C 1-C 6烷基。在一些實施例中，R 3係-CH 3。在一些實施例中，R 3係-CF 3。在一些實施例中，R 3係經取代或未經取代之-C 1-C 6烷氧基。在一些實施例中，R 3係-OCH 3。在一些實施例中，R 3係H。
在一些實施例中，各R 7獨立地選自F、Cl、Br、I或-CH 3。在一些實施例中，R 7獨立地為F。在一些實施例中，R 7獨立地為Cl。在一些實施例中，R 7獨立地為Br。在一些實施例中，R 7獨立地為I。在一些實施例中，R 7獨立地為-CN。在一些實施例中，R 7獨立地為經取代或未經取代之-C 1-C 6烷基。在一些實施例中，R 7獨立地為-CH 3。在一些實施例中，R 7獨立地為經取代或未經取代之-C 1-C 6烷氧基。在一些實施例中，R 7獨立地為-OCH 3。
在一些實施例中，各R 8獨立地選自F、Cl、Br、I或-CH 3。在一些實施例中，R 8獨立地為F。在一些實施例中，R 8獨立地為Cl。在一些實施例中，R 8獨立地為Br。在一些實施例中，R 8獨立地為I。在一些實施例中，R 8獨立地為-CN。在一些實施例中，R 8獨立地為經取代或未經取代之-C 1-C 6烷基。在一些實施例中，R 8係-CH 3。在一些實施例中，R 8獨立地為經取代或未經取代之-C 1-C 6烷氧基。在一些實施例中，R 8係-OCH 3。
在一些實施例中，R 9係H。在一些實施例中，R 9係經取代或未經取代之-C 1-C 4烷基。在一些實施例中，R 9係-CH 3。在一些實施例中，R 9係經取代或未經取代之-C 1-C 6烷氧基。在一些實施例中，R 9係-OCH 3。
在一些實施例中，R 11係H。在一些實施例中，R 11係-CH 3。在一些實施例中，R 11係-CH 2CH 3。
在一些實施例中，R 12係H。在一些實施例中，R 12係-CH 3。在一些實施例中，R 12係-CH 2CH 3。
在一些實施例中，該式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽具有以下結構之一： 。
在一些實施例中，該式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽具有以下結構： 。在一些實施例中，該式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽具有以下結構： 。在一些實施例中，該式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽具有以下結構： 。
在一些實施例中，該式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽具有以下結構之一： 。
在一些實施例中，該式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽具有以下結構： 。在一些實施例中，該式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽具有以下結構： 。
在一些實施例中，該式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽具有以下結構： 。
在一些實施例中，該式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽具有以下結構之一： 。
在一些實施例中，該式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽具有以下結構： 。在一些實施例中，該式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽具有以下結構： 。
在一些實施例中，該式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽具有以下結構之一： 。
在一些實施例中，該式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽具有以下結構： 。在一些實施例中，該式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽具有以下結構： 。在一些實施例中，該式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽具有以下結構： 。
在一些實施例中，該式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽具有以下結構之一： 。
在一些實施例中，該式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽具有以下結構： 。在一些實施例中，該式(II)之化合物具有以下結構或其醫藥學上可接受之鹽： 。
在一些實施例中，該式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽具有以下結構： 。
在一些實施例中，該式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽具有以下結構之一： 。
在一些實施例中，該式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽具有以下結構： 。在一些實施例中，該式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽具有以下結構： 。
在一些實施例中，該式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽具有以下結構： ，其中各R 3a、R 3b、R 3c及R 3d係獨立地選自由以下組成之群：H、F、Cl、Br、I、-CN、經取代或未經取代之-C 1-C 6烷基及經取代或未經取代之-C 1-C 6烷氧基。在一些實施例中，各R 3a、R 3b、R 3c及R 3d係獨立地選自由以下組成之群：H、F、Cl、Br、I、-CN、-CH 3、-CF 3及-OCH 3。
在一些實施例中，該式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽具有以下結構： 。在一些實施例中，該式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽具有以下結構： 。
在一些實施例中，該式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽具有以下結構： 。在一些實施例中，該式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽具有以下結構： 。
在一些實施例中，該式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽具有以下結構： 。在一些實施例中，該式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽具有以下結構： 。在一些實施例中，該式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽具有以下結構： 。在一些實施例中，該式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽具有以下結構： 。
在一些實施例中，該式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽具有以下結構： 。在一些實施例中，該式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽具有以下結構： 。在一些實施例中，該式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽具有以下結構： 。在一些實施例中，該式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽具有以下結構： 。
在一些實施例中，R 3a係H、F、Cl、Br、I、-CN、-CH 3、-CF 3或-OCH 3。在一些實施例中，R 3a係H。在一些實施例中，R 3a係F。在一些實施例中，R 3a係Cl。在一些實施例中，R 3a係Br。在一些實施例中，R 3a係I。在一些實施例中，R 3a係-CN。在一些實施例中，R 3a係-CH 3。在一些實施例中，R 3a係-CF 3。在一些實施例中，R 3a係-OCH 3。在一些實施例中，R 3b係H、F、Cl、Br、I、-CN、-CH 3、-CF 3或-OCH 3。在一些實施例中，R 3b係H。在一些實施例中，R 3b係F。在一些實施例中，R 3b係Cl。在一些實施例中，R 3b係Br。在一些實施例中，R 3b係I。在一些實施例中，R 3b係-CN。在一些實施例中，R 3b係-CH 3。在一些實施例中，R 3b係-CF 3。在一些實施例中，R 3b係-OCH 3。在一些實施例中，R 3c係H、F、Cl、Br、I、-CN、-CH 3、-CF 3或-OCH 3。在一些實施例中，R 3c係H。在一些實施例中，R 3c係F。在一些實施例中，R 3c係Cl。在一些實施例中，R 3c係Br。在一些實施例中，R 3c係I。在一些實施例中，R 3c係-CN。在一些實施例中，R 3c係-CH 3。在一些實施例中，R 3c係-CF 3。在一些實施例中，R 3c係-OCH 3。在一些實施例中，R 3d係H、F、Cl、Br、I、-CN、-CH 3、-CF 3或-OCH 3。在一些實施例中，R 3d係H。在一些實施例中，R 3d係F。在一些實施例中，R 3d係Cl。在一些實施例中，R 3d係Br。在一些實施例中，R 3d係I。在一些實施例中，R 3d係-CN。在一些實施例中，R 3d係-CH 3。在一些實施例中，R 3d係-CF 3。在一些實施例中，R 3d係-OCH 3。在一些實施例中，R 3a及R 3d係F或Cl且R 3b及R 3c係H。在一些實施例中，R 3a及R 3d係F且R 3b及R 3c係H。在一些實施例中，R 3a及R 3d係Cl且R 3b及R 3c係H。在一些實施例中，R 3a係F、Cl或Br且R 3b、R 3c及R 3d係H。在一些實施例中，R 3a係F且R 3b、R 3c及R 3d係H。在一些實施例中，R 3a係Cl且R 3b、R 3c及R 3d係H。在一些實施例中，R 3a係Br且R 3b、R 3c及R 3d係H。
在一些實施例中，該式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽具有以下結構： 。在一些實施例中，該式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽具有以下結構： 。在一些實施例中，該式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽具有以下結構： 。在一些實施例中，該式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽具有以下結構： 。在一些實施例中，該式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽具有以下結構： 。在一些實施例中，該式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽具有以下結構： 。在一些實施例中，該式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽具有以下結構： 。在一些實施例中，該式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽具有以下結構： 。在一些實施例中，該式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽具有以下結構： 。在一些實施例中，該式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽具有以下結構： 。
在一些實施例中，該式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽具有以下結構： 。在一些實施例中，該式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽具有以下結構： 。在一些實施例中，該式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽具有以下結構： 。在一些實施例中，該式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽具有以下結構： 。在一些實施例中，該式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽具有以下結構： 。在一些實施例中，該式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽具有以下結構： 。在一些實施例中，該式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽具有以下結構： 。在一些實施例中，該式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽具有以下結構： 。在一些實施例中，該式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽具有以下結構： 。在一些實施例中，該式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽具有以下結構： 。
在一些實施例中，R 2係-C(=O)NH 2或-CH 2NHC(=O)NH 2。在一些實施例中，R 2係-OH。在一些實施例中，R 2係-NH 2。在一些實施例中，R 2係-C(=O)NH 2。在一些實施例中，R 2係-CH 2NHC(=O)NH 2。
在一些實施例中，R 4係H。在一些實施例中，R 4係-C(=O)R 10。在一些實施例中，R 4係-C(=O)NHR 10。在一些實施例中，R 4係-C(=O)N(CH 3)R 10。
在一些實施例中，R 10係未經取代之-C 1-C 6烷基或未經取代之2員至6員雜烷基。在一些實施例中，R 10係-(CH 2) tCH 3。在一些實施例中，R 10係-(CH 2) t-NH 2。在一些實施例中，R 10係-(CH 2) tNHC(=O)(CH 2) uCH 3。在一些實施例中，R 10係-(CH 2) tC(=O)O(CH 2) uCH 3。在一些實施例中，t係1。在一些實施例中，t係2。在一些實施例中，t係4。在一些實施例中，u係1。在一些實施例中，t係2且u係1。在一些實施例中，t係4且u係1。在一些實施例中，R 10係-(CH 2) 2NHC(=O)(CH 2) uCH 3。在一些實施例中，R 10係-(CH 2) 2NHC(=O)(CH 2)CH 3。
在一些實施例中，R 10係未經取代之-C 1-C 6烷基、-(CH 2) t-NH 2、-(CH 2) tC(=O)O(CH 2) uCH 3或-(CH 2) tNHC(=O)(CH 2) uCH 3。在一些實施例中，R 10係-CH 2CH 3、-(CH 2) 4NH 2、-(CH 2) 4NHC(=O)CH 2CH 3、-CH 2C(=O)OCH 2CH 3或-(CH 2) 2C(=O)OCH 2CH 3。在一些實施例中，R 10係-CH 2CH 3。在一些實施例中，R 10係-(CH 2) 4NH 2。在一些實施例中，R 10係-(CH 2) 4NHC(=O)CH 2CH 3。在一些實施例中，R 10係-CH 2C(=O)OCH 2CH 3。在一些實施例中，R 10係-(CH 2) 2C(=O)OCH 2CH 3。
在一些實施例中，R 10係-(CH 2) t-經取代或未經取代之5員至6員雜芳基環。在一些實施例中，R 10係-(CH 2)-經取代或未經取代之5員至6員雜芳基環。在一些實施例中，該5員至6員雜芳基環係吡咯基、噻吩基、呋喃基、吡唑基、三唑基、㗁唑基、噻唑基、異㗁唑基或異噻唑基環，其視情況經1至2個選自C 1-C 4烷基或苯基之取代基取代。在一些實施例中，R 10係 。在一些實施例中，R 10係 。在一些實施例中，R 10係 。
在一些實施例中，R 4係-C(=O)(CH 2) tCH 3、-C(=O)NH(CH 2) tCH 3-、-C(=O)(CH 2) tNH 2、-C(=O)NH(CH 2) tNH 2、-C(=O)NH(CH 2) tNHC(=O)(CH 2) uCH 3、-C(=O)(CH 2) tC(=O)O(CH 2) uCH 3或-C(=O)NH(CH 2) tC(=O)O(CH 2) uCH 3。在一些實施例中，R 10係-(CH 2) tC(=O)O(CH 2) uCH 3。在一些實施例中，t係1。在一些實施例中，t係2。在一些實施例中，t係4。在一些實施例中，u係1。在一些實施例中，t係2且u係1。在一些實施例中，t係4且u係1。在一些實施例中，R 4係-C(=O)NH(CH 2) 2NHC(=O)(CH 2)CH 3。
在一些實施例中，R 4係-C(=O)CH 2CH 3、-C(=O)NHCH 2CH 3-、-C(=O)NH-(CH 2) 4NH 2、-C(=O)NH(CH 2) 4NHC(=O)CH 2CH 3、-C(=O)NH(CH 2) 2NHC(=O)CH 2CH 3、-C(=O)NHCH 2C(=O)OCH 2CH 3或-C(=O)NH(CH 2) 2C(=O)OCH 2CH 3。在一些實施例中，R 4係-C(=O)CH 2CH 3或-C(=O)NHCH 2CH 3-。在一些實施例中，R 4係-C(=O)CH 2CH 3。在一些實施例中，R 4係-C(=O)NHCH 2CH 3-。在一些實施例中，R 4係-C(=O)NH-(CH 2) 4NH 2。在一些實施例中，R 4係-C(=O)NH(CH 2) 4NHC(=O)CH 2CH 3。在一些實施例中，R 4係-C(=O)NH(CH 2) 2NHC(=O)CH 2CH 3。在一些實施例中，R 4係-C(=O)NHCH 2C(=O)OCH 2CH 3。在一些實施例中，R 4係-C(=O)NH(CH 2) 2C(=O)OCH 2CH 3。
在一些實施例中，R 4係-C(=O)(CH 2) tCH 3。在一些實施例中，R 4係-C(=O)CH 2CH 3。在一些實施例中，R 4係-C(=O)NH(CH 2) tCH 3-。在一些實施例中，R 4係-C(=O)NHCH 2CH 3-。在一些實施例中，R 4係-C(=O)(CH 2) tNH 2。在一些實施例中，R 4係-C(=O)NH(CH 2) tNH 2。在一些實施例中，t係1。在一些實施例中，t係2。在一些實施例中，t係4。在一些實施例中，u係1。在一些實施例中，t係2且u係1。在一些實施例中，t係4且u係1。
在一些實施例中，R 4係-C(=O)NH-(CH 2) 4NH 2。在一些實施例中，R 4係-C(=O)NH(CH 2) tNHC(=O)(CH 2) uCH 3。在一些實施例中，R 4係-C(=O)NH-(CH 2) 4NHC(=O)CH 2CH 3。在一些實施例中，R 4係-C(=O)NH(CH 2) 2NHC(=O)(CH 2)CH 3。在一些實施例中，R 4係-C(=O)(CH 2) tC(=O)O(CH 2) uCH 3。在一些實施例中，R 4係-C(=O)NH(CH 2) tC(=O)O(CH 2) uCH 3。在一些實施例中，R 4係-C(=O)NH-CH 2C(=O)OCH 2CH 3。在一些實施例中，R 4係-C(=O)NH(CH 2) 2C(=O)OCH 2CH 3。
在一些實施例中，R 4係-C(=O)NH-(CH 2) t-經取代或未經取代之5員至6員雜芳基環。在一些實施例中，R 4係-C(=O)NH-(CH 2)-經取代或未經取代之5員至6員雜芳基環。在一些實施例中，該5員至6員雜芳基環係吡咯基、噻吩基、呋喃基、吡唑基、三唑基、㗁唑基、噻唑基、異㗁唑基或異噻唑基環，其視情況經1至2個選自C 1-C 4烷基或苯基之取代基取代。在一些實施例中，R 4係 。在一些實施例中，R 4係 。在一些實施例中，R 4係 。
在一些實施例中，t係1。在一些實施例中，t係2。在一些實施例中，t係3。在一些實施例中，t係4。在一些實施例中，t係5。在一些實施例中，t係6。
在一些實施例中，u係1。在一些實施例中，u係2。在一些實施例中，u係3。在一些實施例中，u係4。
在一些實施例中，R A及R B若存在，則獨立地選自由以下組成之群：輪環藤寧(cyclen)、DO2A、DO3A、HP-DO3A、DO3A-Nprop、DO3AP、DO3AP PrA、DO3AP ABn、DO3AM nBu、BT-DO3A、DOTA、DOTAGA、DOTA(GA) 2、DOTAM、DOTA-4AMP、DOTMA、DOTP、CB-DO2A、DOTPA、DOTMP、DOTAMAP、TRITA、L py、四氮雜環十四烷(cyclam)、TETA、CB-四氮雜環十四烷、CB-TE2A、TE2A、NOTA、NODAGA、NODA-MPAA、TACN、TACN-TM、NOTP、石棺素(Sarcophagine，Sar)、DiAmSar、SarAr、AmBaSar、順-DO2A2P、反 -DO2A2P、DOTEP、p-NO 2-Bn-DOTA、BAT、DO3TMP-單醯胺、CHX-A''-DTPA、c-DEPA、PCTA、p-NO 2-Bn-PCTA、TRAP、TRAPH、TRAP-OH、TRAP-Ph、NOPO、AAZTA、DATAM、HEHA、PEPA、DTA、EDTMP、DTPMP、NTA、EDTA、DTPA、CyDTPA、DFO、DFO*、去鐵酮(deferiprone)、TTHA、HBED、HBED-CC、HBED-CC TFP、H 4pypa、H 4py4pa、CP256、THP,YM103、t-Bu-杯(calix)[4]芳烴-四甲酸、CHX-A''-DTPA、H 6phospha、p-NH 2-Bn-CHXA''-DTPA、DEDPA、H 4octox、H 4octapa、H 4CHXoctapa、HYNIC、macropa、冠、macropid、HOPO、雙(2-巰基乙醯胺)、雙(胺基硫醇鹽)或SBTG 2DAP。
在一些實施例中，R A及R B若存在，則各自獨立地選自由以下組成之群：1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7,10-四乙酸(DOTA)；1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三乙酸(DO3A)；1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,7-二乙酸(DO2A)；α,α',α'',α'''-四甲基-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7,10-四乙酸(DOTMA)；1,4,7,10-肆(胺甲醯基甲基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷(DOTAM)；1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7,10-四丙酸(DOTPA)；2,2',2''-(10-(2-胺基-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸；苯甲基-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7,10-四乙酸(Bn-DOTA)；對羥基-苯甲基-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7,10-四乙酸(p-OH-Bn-DOTA)；6,6'-(((吡啶-2,6-二基雙(亞甲基))雙((羧甲基)氮二基))雙(亞甲基))二吡啶甲酸(H 4pypa)；H 4pypa-苯甲基；6,6',6'',6'''-(((吡啶-2,6-二基雙(亞甲基))雙(氮三基))-肆(亞甲基))-四吡啶甲酸(H 4py4pa)；H 4py4pa-苯甲基；2,2',2''-(1,4,7-三氮雜環壬烷-1,4,7-三基)三乙酸(NOTA)；6,6'-((1,4,10,13-四氧雜-7,16-二氮雜環十八烷-7,16-二基)雙(亞甲基))二吡啶甲酸(macropa)；2,2',2'',2'''-(1,10-二氧雜-4,7,13,16-四氮雜環十八烷-4,7,13,16-四基)四乙酸(冠)；6,6'-((乙-1,2-二基雙((羧甲基)氮二基))雙(亞甲基))二吡啶甲酸(H 4octapa)；H 4octapa-苯甲基；及3,6,9,12-肆(羧甲基)-3,6,9,12-四氮雜十四烷二酸(TTHA)；或其放射性核種錯合物。
在一些實施例中，R A及R B若存在，則各自獨立地選自由以下組成之群：DOTA；DO3A；DO2A；DOTMA；DOTAM；DOTPA；H 4pypa；H 4py4pa；macropa；冠；H 4octapa；及TTHA；或其放射性核種錯合物。
在一些實施例中，R A係DOTA或其放射性核種錯合物。在一些實施例中，R A係DO3A或其放射性核種錯合物。在一些實施例中，R A係DO2A或其放射性核種錯合物。在一些實施例中，R A係DOTMA或其放射性核種錯合物。在一些實施例中，R A係DOTAM或其放射性核種錯合物。在一些實施例中，R A係DOTPA或其放射性核種錯合物。在一些實施例中，R A係2,2',2''-(10-(2-胺基-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸或其放射性核種錯合物。在一些實施例中，R A係H 4pypa或其放射性核種錯合物。在一些實施例中，R A係H 4py4pa或其放射性核種錯合物。在一些實施例中，R A係NOTA或其放射性核種錯合物。在一些實施例中，R A係macropa或其放射性核種錯合物。在一些實施例中，R A係冠或其放射性核種錯合物。在一些實施例中，R A係H 4octapa或其放射性核種錯合物。在一些實施例中，R A係TTHA或其放射性核種錯合物。
在一些實施例中，R B係DOTA或其放射性核種錯合物。在一些實施例中，R B係DO3A或其放射性核種錯合物。在一些實施例中，R B係DO2A或其放射性核種錯合物。在一些實施例中，R B係DOTMA或其放射性核種錯合物。在一些實施例中，R B係DOTAM或其放射性核種錯合物。在一些實施例中，R B係DOTPA或其放射性核種錯合物。在一些實施例中，R B係2,2',2''-(10-(2-胺基-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸或其放射性核種錯合物。在一些實施例中，R B係H 4pypa或其放射性核種錯合物。在一些實施例中，R B係H 4py4pa或其放射性核種錯合物。在一些實施例中，R B係NOTA或其放射性核種錯合物。在一些實施例中，R B係macropa或其放射性核種錯合物。在一些實施例中，R B係冠或其放射性核種錯合物。在一些實施例中，R B係H 4octapa或其放射性核種錯合物。在一些實施例中，R B係TTHA或其放射性核種錯合物。
在一些實施例中，R A及R B之螯合部分獨立地選自由以下組成之群：DOTA及DO3A；或其放射性核種錯合物。
在一些實施例中，R A及R B之螯合部分獨立地選自由以下組成之群： ；或其放射性核種錯合物。
在一些實施例中，R A係 ；或其放射性核種錯合物。在一些實施例中，R A係 ；或其放射性核種錯合物。在一些實施例中，R A係 ；或其放射性核種錯合物。在一些實施例中，R A係 ；或其放射性核種錯合物。在一些實施例中，R A係 ；或其放射性核種錯合物。
在一些實施例中，R B係 ；或其放射性核種錯合物。在一些實施例中，R B係 ；或其放射性核種錯合物。在一些實施例中，R B係 ；或其放射性核種錯合物。在一些實施例中，R B係 ；或其放射性核種錯合物。在一些實施例中，R B係 ；或其放射性核種錯合物。 放射性核種錯合物
放射性藥物逐漸成為醫師診斷、分期、治療及監測若干疾病，尤其是癌症之進展的極有用工具。放射性藥物與其他醫藥用藥物之間的主要差異在於，放射性藥物含有放射性核種。放射性核種之核衰變特性決定放射性藥物在臨床上將作為診斷劑還是治療劑使用。診斷性放射性藥物需要發射γ(伽瑪)射線或正電子(β+)之放射性核種，該等射線或正電子隨後與鄰近電子一起湮滅，產生彼此相隔約180°發射的兩個511 keV湮滅光子。發射γ射線之放射性核種(例如 99mTc、 111In、 201Tl等)可用於單光子發射電腦斷層掃描(SPECT)，而發射正電子之放射性核種(例如 18F、 89Zr、 68Ga等)可用於正電子發射斷層掃描(PET)。
相比之下，治療性放射性藥物需要發射諸如α(阿爾法)粒子、β-(貝塔)粒子或鄂惹電子之微粒放射線的放射性核種。此等粒子與目標組織(例如癌變腫瘤)發生強相互作用且引起廣泛局部離子化，可破壞DNA分子中之化學鍵且潛在地誘導細胞毒性。
對於大多數核醫學應用，需要診斷性放射性藥物與治療性放射性藥物搭配。此概念通常稱為「治療診斷學(theranostics)」。作為治療診斷學概念中之第一步驟，使用經診斷性放射性核種標記之目標分子，藉由正電子發射斷層掃描(PET)或單光子發射電腦斷層掃描(SPECT)進行腫瘤成像生物標記物之定量成像。接著，經展示，作為第二步驟，經由投與經治療性放射性核種標記的相同或類似目標分子，利用此目標分子可將腫瘤破壞性放射吸收劑量遞送至腫瘤及癌轉移。
在一些實施例中，診斷性與治療性放射性藥物之化學及藥物動力學特性匹配。在一些實施例中，診斷性及治療性放射性核種係在化學上相同的放射性同位素對(亦稱為「匹配對」)。用於治療診斷學放射性藥物應用之匹配對的一個實例為 123I/ 131I對，其中經 123I標記之化合物用於診斷，而經 131I標記之化合物用於治療。其他治療診斷學匹配對包括 44Sc/ 47Sc、 64Cu/ 67Cu、 72As/ 77As、 86Y/ 90Y及 203Pb/ 212Pb等。或者，當來自不同元素之放射性核種對的化學性質極其類似(例如 99mTc/ 186/188Re)且診斷性與治療性類似物之間不存在顯著藥物動力學特性差異時，可使用該等放射性核種對進行治療診斷學放射性藥物研發。另一實例為 68Ga/ 177Lu對，其中 68Ga用於診斷且 177Lu用於治療。舉例而言，胃腸胰臟內分泌腫瘤表現較高量之sst2受體，其可作為利用 68Ga sst2配位體結合物([ 68Ga]Ga-DOTA-TATE (NETSPOT TM)或[ 68Ga]Ga-DOTA-TOC (DOTA-(D-Phe1,Tyr3)-奧曲肽(octreotide)，SomaKit TOC®))進行的用於診斷目的之生長抑制素受體閃爍攝影術的目標，隨後以用於腔內放射線療法之 177Lu sst2配位體結合物([ 177Lu]Lu-DOTA-TATE)治療。 用於產生金屬 ( 放射性核種 ) 錯合物之螯合部分
本文所描述之化合物包含至少一個R A或R B基團，其中R A或R B係能夠螯合放射性核種(Z')之螯合部分或其放射性核種錯合物。在一些實施例中，使用螯合劑之任何適合基團或原子，經由視情況選用之連接子連接至NPY 1R靶向配位體。
在一些實施例中，螯合劑能夠結合放射性原子。在一些實施例中，結合係直接的，例如螯合劑與放射性原子進行氫鍵或靜電相互作用。在一些實施例中，結合係間接的，例如螯合劑與包含放射性原子之分子結合。在一些實施例中，螯合劑係或包含大環。
在一些實施例中，螯合劑包含一或多個胺基。在一些實施例中，金屬螯合劑包含兩個或更多個胺基。在一些實施例中，螯合劑包含三個或更多個胺基。在一些實施例中，螯合劑包含四個或更多個胺基。在一些實施例中，螯合劑包括4個或更多個N原子、4個或更多個羧酸基團，或其組合。在一些實施例中，螯合劑不包含S。在一些實施例中，螯合劑包含環。在一些實施例中，該環包含O及/或N原子。在一些實施例中，螯合劑係包括3個或更多個N原子、3個或更多個羧酸基團或其組合的環。在一些實施例中，螯合劑係多牙配位體、雙牙配位體或單牙配位體。多牙配位體在用於與金屬原子或離子鍵結之原子數目的範圍內。六牙配位體EDTA為多牙配位體的一個實例，其具有六個帶電子對之供體原子，該等供體原子可用於與中心金屬原子或離子鍵結。雙牙配位體具有兩個供體原子，使其能夠在兩個點處與中心金屬原子或離子結合。乙二胺(en)及草酸根離子(ox)為雙牙配位體之實例。
在一些實施例中，本文所描述之螯合劑包含環狀螯合劑或非環狀螯合劑。在一些實施例中，本文所描述之螯合劑包含環狀螯合劑。在一些實施例中，本文所描述之螯合劑包含非環狀螯合劑。
在一些實施例中，本文所描述之螯合劑包含輪環藤寧、DO2A、DO3A、HP-DO3A、DO3A-Nprop、DO3AP、DO3AP PrA、DO3AP ABn、DO3AM nBu、BT-DO3A、DOTA、PSC、DOTAGA、DOTA(GA) 2、DOTAM、DOTA-4AMP、DOTMA、DOTP、CB-DO2A、DOTPA、DOTMP、DOTAMAP、TRITA、L py、四氮雜環十四烷、TETA、CB-四氮雜環十四烷、CB-TE2A、TE2A、NOTA、NODAGA、NODA-MPAA、TACN、TACN-TM、NOTP、石棺素(Sar)、DiAmSar、SarAr、AmBaSar、順-DO2A2P、反-DO2A2P、DOTEP、p-NO 2-Bn-DOTA、BAT、DO3TMP-單醯胺、CHX-A''-DTPA、c-DEPA、PCTA、p-NO 2-Bn-PCTA、TRAP、TRAPH、TRAP-OH、TRAP-Ph、NOPO、AAZTA、DATAM、HEHA、PEPA、DTA、EDTMP、DTPMP、NTA、EDTA、DTPA、CyDTPA、DFO、DFO*、去鐵酮、TTHA、HBED、HBED-CC、HBED-CC、TFP、H 4pypa、H 4py4pa、CP256、THP、YM103、t-Bu-杯[4]芳烴-四甲酸、CHX-A''-DTPA、H 6phospha、p-NH 2-Bn-CHXA''-DTPA、DEDPA、H 4octox、H 4octapa、H 4CHXoctapa、HYNIC、macropa、冠、macropid、HOPO、雙(2-巰基乙醯胺)、雙(胺基硫醇鹽)或SBTG 2DAP。
在一些實施例中，本文所描述之螯合劑包含DOTA、DOTAGA、DOTA(GA) 2、NOTA、NODAGA、TRITA、TETA、DOTA-MA、HP-DO3A、DOTMA、DOTA-pNB、DOTP、DOTMP、DOTEP、DOTMPE、F-DOTPME、DOTPP、DOTBzP、DOTA-單醯胺、BAT、DO3TMP-單醯胺或CHX-A''-DTPA。
在一些實施例中，本文所描述之螯合劑包含DTA、CyEDTA、EDTMP、DTPMP、DTPA、CyDTPA、Cy2DTPA、DTPA-MA、DTPA-BA或BOPA。
在一些實施例中，本文所描述之螯合劑包含DOTA、PSC、DOTAGA、DOTA(GA) 2、DOTP、DOTMA、DOTAM、DTPA、NTA、EDTA、DO3A、DO2A、NOC、NOTA、TETA、TACN、DiAmSar、CB-四氮雜環十四烷、CB-TE2A、DOTA-4AMP或NOTP。
在一些實施例中，本文所描述之螯合劑包含DOTA、DOTAGA、DOTA(GA) 2、DOTP、DOTMA、DOTAM、DTPA、NTA、EDTA、DO3A、DO2A、NOC、NOTA、TETA、TACN、DiAmSar、CB-四氮雜環十四烷、CB-TE2A、DOTA-4AMP或NOTP。
在一些實施例中，本文所描述之螯合劑包含HP-DO3A、BT-DO3A、DO3A-Nprop、DO3AP、DO2A2P、DOA3P、DOTP、DOTPMB、DOTAMAE、DOTAMAP、DO3AM Bu、DOTMA、TCE-DOTA、DEPA、PCTA、p-NO 2-Bn-PCTA、p-NO 2-Bn-DOTA、symPC2APA、symPCA2PA、asymPC2APA、asymPCA2PA、TRAP、AAZTA、DATA m、THP、HEHA、HBED或HBED-CC TFP。
在一些實施例中，本文所描述之螯合劑包含DOTA、NOTA、NODAGA、DOTAGA、HBED、HBED-CC TFP、H2DEPDPA、DFO-B、去鐵酮、CP256、YM103、TETA、CB-TE2A、TE2A、Sar、DiAmSar、TRAPH、TRAP-Pr、TRAP-OH、TRAP-Ph、NOPO、DEADPA、PCTA、EDTA、PEPA、HEHA、DTPA、EDTMP、AAZTA、DO3AP、DO3AP PrA、DO3AP ABn或DOTAM。
在一些實施例中，螯合劑係或包含DOTA、HBED-CC、DOTAGA、DOTA(GA) 2、NOTA及DOTAM。在一些實施例中，螯合劑係或包含NODAGA、NOTA、DOTAGA、DOTA(GA) 2、TRAP、NOPO、NCTA、DFO、DTPA及HYNIC。
在一些實施例中，螯合劑包含：大環，例如包含O及/或N原子之大環；DOTA；HBED-CC；DOTAGA；DOTA(GA) 2；NOTA；DOTAM；一或多種胺；一或多種醚；一或多種羧酸；EDTA；DTPA；TETA；DO3A；PCTA；或去鐵胺。
在一些實施例中，本文所描述之金屬螯合劑包含以下結構中之一者： (輪環藤寧)、 (DO2A)、 (DO3A)、 (HP-DO3A)、 (DO3A-Nprop)、 (DO3AP)、 (DO3AP PrA)、 (DO3AP ABn)、 (DO3AM nBu)、 (BT-DO3A)、 (DOTA)、 (PSC)、 (DOTAGA)、 (DOTA(GA) 2)、 (DOTAM)、 (DOTA-4AMP)、 (DOTMA)、 (DOTP)、 (CB-DO2A)、 (DOTPA)、 (DOTMP)、 (DOTAMAP)、 (TRITA)、 (L py)、 (四氮雜環十四烷)、 、 (TETA)、 (CB-四氮雜環十四烷)、 (CB-TE2A)、 (TE2A)、 (NOTA)、 (NODAGA)、 (NODA-MPAA)、 (TACN)、 (TACN-TM)、 (NOTP)、 (Sar)、 (DiAmSar)、 (SarAr，R = p-NH 2-Bn；AmBaSar，R= p-C(=O)OH-Bn)、 ( 順-DO2A2P)、 ( 反-DO2A2P)、 (p-NO 2-Bn-DOTA)、 (BAT)、 (DO3TMP-單醯胺)、 (CHX-A''-DTPA)、 (c-DEPA)、 (PCTA)、 (p-NO 2-Bn-PCTA)、 、 (TRAP)、 (TRAPH)、 (TRAP-OH)、 (TRAP-Ph)、 (NOPO)、 (AAZTA)、 (DATAM)、 (HEHA)、 、 (PEPA)、 (EDTMP)、 (DTPMP)、 (NTA)、 (EDTA)、 (DTPA)、 (CyDTPA)、 (DFO)、 (DFO*)、 (去鐵酮)、 (TTHA)、 (HBED)、 (HBED-CC)、 (HBED-CC-TFP)、 (H 4pypa)、 (H 4py4pa)、 (CP256)、 (YM103)、 (t-Bu-杯[4]芳烴-四甲酸)、 (CHX-A''-DTPA)、 (H 6phospha)、 (p-NH 2-Bn-CHXA''-DTPA)、 (DEDPA)、 (H 4octox)、 (H 4octapa)、 (H 4CHXoctapa)、 (HYNIC)、 (macropa)、 (冠)、 (macropid)、 (HOPO)、 (雙(2-巰基乙醯胺))、 (雙(胺基硫醇鹽))或 (SBTG 2DAP)。
在一些實施例中，R A及R B若存在，則各自獨立地包含放射性核種及DOTA。在一些實施例中，R A及R B若存在，則各自獨立地包含放射性核種及DOTA衍生物。在一些實施例中，R A及R B若存在，則各自獨立地為螯合劑，且至少一者或兩者為DOTA。
在一些實施例中，螯合部分包含放射性核種及經組態以結合放射性核種( Z')之螯合劑，其中該螯合劑包含DOTA、DOTP、DOTMA、DOTAM、DTPA、NOTA、NTA、NODAGA、EDTA、DO3A、DO2A、NOC、TETA、CB-TE2A、DiAmSar、CB-四氮雜環十四烷、DOTA-4AMP、H 4pypa、H 4octox、H 4octapa、p-NO 2-Bn-neunpa或NOTP。
在一些實施例中，本文所描述之金屬螯合劑包含macropa或冠。在一些實施例中，本文所描述之金屬螯合劑包含macropa。在一些實施例中，本文所描述之金屬螯合劑包含冠。在一些實施例中，本文所描述之金屬螯合劑包含 (macropa)。在一些實施例中，本文所描述之金屬螯合劑包含 (冠)。
在一些實施例中，R A及R B若存在，則各自獨立地選自由以下組成之群：1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7,10-四乙酸(DOTA)；2,2',2''-(10-(2-胺基-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸(PSC)；1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三乙酸(DO3A)；1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,7-二乙酸(DO2A)；α,α',α'',α'''-四甲基-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7,10-四乙酸(DOTMA)；1,4,7,10-肆(胺甲醯基甲基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷(DOTAM)；1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7,10-四丙酸(DOTPA)；2,2',2''-(10-(2-胺基-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸；苯甲基-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7,10-四乙酸(Bn-DOTA)；對羥基-苯甲基-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7,10-四乙酸(p-OH-Bn-DOTA)；6,6'-(((吡啶-2,6-二基雙(亞甲基))雙((羧甲基)氮二基))雙(亞甲基))二吡啶甲酸(H 4pypa)；H 4pypa-苯甲基；6,6',6'',6'''-(((吡啶-2,6-二基雙(亞甲基))雙(氮三基))-肆(亞甲基))-四吡啶甲酸(H 4py4pa)；H 4py4pa-苯甲基；2,2',2''-(1,4,7-三氮雜環壬烷-1,4,7-三基)三乙酸(NOTA)；6,6'-((1,4,10,13-四氧雜-7,16-二氮雜環十八烷-7,16-二基)雙(亞甲基))二吡啶甲酸(macropa)；2,2',2'',2'''-(1,10-二氧雜-4,7,13,16-四氮雜環十八烷-4,7,13,16-四基)四乙酸(冠)；6,6'-((乙-1,2-二基雙((羧甲基)氮二基))雙(亞甲基))二吡啶甲酸(H 4octapa)；H 4octapa-苯甲基；及3,6,9,12-肆(羧甲基)-3,6,9,12-四氮雜十四烷二酸(TTHA)；或其放射性核種錯合物。
在一些實施例中，R A及R B若存在，則各自獨立地選自由以下組成之群：DOTA及DO3A；或其放射性核種錯合物。
在一些實施例中，R A及R B若存在，則各自獨立地選自由以下組成之群： ；或其放射性核種錯合物。
在一些實施例中，R A及R B若存在，則各自獨立地選自由以下組成之群： ；或其放射性核種錯合物。
在一些實施例中，R A或R B係： ；或其放射性核種錯合物。
在一些實施例中，R A或R B係： ；或其放射性核種錯合物。
在一些實施例中，R A或R B係： ；或其放射性核種錯合物。在一些實施例中，R A或R B係： ；或其放射性核種錯合物。在一些實施例中，R A或R B係： ；或其放射性核種錯合物。在一些實施例中，R A或R B係： ；或其放射性核種錯合物。
在一些實施例中，R A或R B係： ；或其放射性核種錯合物。在一些實施例中，R A或R B係： ；或其放射性核種錯合物。
在一些實施例中，R A或R B係： ；其中 Z'係診斷性或治療性放射性核種。
在一些實施例中，R A或R B係： ；其中 Z'係診斷性或治療性放射性核種。
在一些實施例中， Z'係發射鄂惹電子之放射性核種、發射α之放射性核種、發射β之放射性核種或發射γ之放射性核種。在一些實施例中， Z'係發射鄂惹電子之放射性核種，該放射性核種為111-銦( 111In)、67-鎵( 67Ga)、68-鎵( 68Ga)、99m-鎝( 99mTc)或195m-鉑( 195mPt)。在一些實施例中， Z'係發射α之放射性核種，該放射性核種為225-錒( 225Ac)、213-鉍( 213Bi)、223-鐳( 223Ra)或212-鉛( 212Pb)。在一些實施例中， Z'係發射β之放射性核種，該放射性核種為90-釔( 90Y)、177-鎦( 177Lu)、碘-131 ( 131I)、186-錸( 186Re)、188-錸( 188Re)、64-銅( 64Cu)、67-銅( 67Cu)、153-釤( 153Sm)、89-鍶( 89Sr)、198-金( 198Au)、169-鉺( 169Er)、165-鏑( 165Dy)、99m-鎝( 99mTc)、89-鋯( 89Zr)或52-錳( 52Mn)。在一些實施例中， Z'係發射γ之放射性核種，該放射性核種為60-鈷( 60Co)、103-鈀( 103Pd)、137-銫( 137Cs)、169-鐿( 169Yb)、192-銥( 192Ir)或226-鐳( 226Ra)。
在一些實施例中，R 6包含放射性核種( Z')及經組態以結合放射性核種( Z')之螯合劑，其中該放射性核種適合用於正電子發射斷層掃描(PET)分析、單光子發射電腦化斷層掃描(SPECT)或磁共振成像(MRI)。在一些實施例中，放射性核種為銅-64 ( 64Cu)、鎵-68 ( 68Ga)、111-銦( 111In)或鎝-99m ( 99mTc)。 金屬 ( 放射性核種 )
在一些實施例中， Z'係發射鄂惹電子之放射性核種。在一些實施例中， Z'係發射α之放射性核種。在一些實施例中， Z'係發射β之放射性核種。在一些實施例中， Z'係發射γ之放射性核種。在一些實施例中，非靶向肽之治療性化合物中所使用之放射性核種的類型可根據癌症之具體類型、靶向部分(例如非肽配位體)之類型等來定製。經歷α-衰變之放射性核種自其核發射α-粒子(具有+2電荷之氦離子)。由於α衰變，子核種比母核種少2個質子及2個中子。此意謂在α衰變中，質子數減少2，而核子數減少4。經歷β衰變之放射性核種自其核發射β粒子(電子)。在β衰變期間，一個中子變成質子及電子。質子保留於核中，而電子以β粒子形式發射。此意謂在β衰變中，核失去一個中子，但獲得一個質子。在γ衰變中，處於激發態(較高能態)之核發射γ射線光子，變成較低能態。在γ衰變期間，質子數及核子數無變化。γ射線之發射通常伴隨α粒子及β粒子之發射。
鄂惹電子(AE)係能量極低之電子，其係由因電子捕獲(EC)而衰變之放射性核種(例如 111In、 67Ga、 99mTc、 195mPt、 125I及 123I)發射。此能量在奈米-微米距離內沉積，從而產生高線性能量轉移，此有效引起癌細胞之致死性損傷。因此，發射AE之放射治療劑具有極大癌症治療潛力。
β粒子係自核發射之電子。其通常在組織中具有較長範圍(大約1至5 mm)且為最常使用的。
α粒子係自放射性原子之核發射的氦核(兩個質子及兩個中子)。取決於發射能量，其可在組織中行進50-100 µm。其帶正電且比電子大幾個數量級。α粒子每行進單位路徑長度所沉積之能量的量(稱為「線性能量轉移」)比電子之能量高約400倍。與電子引起之破壞相比，此沿其路徑引起實質上更多之破壞。α粒子徑跡引起大量複雜且大部分不可修復之DNA雙股斷裂。為達成細胞毒性所需之吸收劑量與穿越細胞核之α粒子之數目有關。在使用此作為量度之情況下，可在細胞核之1至20個α粒子穿越之範圍內實現細胞毒性。由此引起之高效力與α粒子之短程(其降低正常器官毒性)的組合已在研發發射α粒子之藥劑方面引起明顯關注。通常使用之α粒子發射體包括鉍-212、鉛-212、鉍-213、錒-225、鐳-223及釷-227。
在一些實施例中， Z'係診斷性或治療性放射性核種。 代表性放射性核種
同位素 放射性核種 t 1/2( 小時 ) 衰變模式
60Cu 0.4 β+ (93%), EC (7%)
61Cu 3.3 β+ (62%), EC (38%)
62Cu 0.16 β+ (98%), EC (2%)
64Cu 12.7 β+ (19%), EC (41%), β- (40%)
67Cu 61.9
66Ga 9.5 β+ (56%), EC (44%)
67Ga 78.2 EC (100%)
68Ga 1.1 β+ (90%), EC (10%)
44Sc 3.9 β+ (94%), EC (6%)
47Sc 80.2 β- (100%)
111In 67.2 EC (100%)
114mIn 49.5 d EC (100%)
114In (子核種) 73 s β- (100%)
177Lu 159.4 β- (100%)
86Y 14.7 β+ (33%), EC (66%)
90Y 64.1 β- (100%)
89Zr 78.5 β+ (23%), EC (77%)
212Bi 1.1 α (36%), β- (64%)
213Bi 0.76 α (2.2%), β- (97.8%)
212Pb (子核種係 212Bi) 10.6 β- (100%)
225Ac 240 α (100%)
227Th 448.8 α
211At 7.2 α
在一些實施例中， Z'係發射鄂惹電子之放射性核種。在一些實施例中， Z'係發射鄂惹電子之放射性核種，該放射性核種為111-銦( 111In)、67-鎵( 67Ga)、68-鎵( 68Ga)、99m-鎝( 99mTc)或195m-鉑( 195mPt)。
在一些實施例中， Z'係發射α之放射性核種。在一些實施例中， Z'係發射α之放射性核種，該放射性核種為225-錒( 225Ac)、213-鉍( 213Bi)、223-鐳( 223Ra)或212-鉛( 212Pb)。
在一些實施例中， Z'係發射β之放射性核種。在一些實施例中， Z'係發射β之放射性核種，該放射性核種為90-釔( 90Y)、177-鎦( 177Lu)、186-錸( 186Re)、188-錸( 188Re)、64-銅( 64Cu)、67-銅( 67Cu)、153-釤( 153Sm)、89-鍶( 89Sr)、198-金( 198Au)、169-鉺( 169Er)、165-鏑( 165Dy)、99m-鎝( 99mTc)、89-鋯( 89Zr)或52-錳( 52Mn)。
在一些實施例中， Z'係發射γ之放射性核種。在一些實施例中， Z'係發射γ之放射性核種，該放射性核種為60-鈷( 60Co)、103-鈀( 103Pd)、137-銫( 137Cs)、169-鐿( 169Yb)、192-銥( 192Ir)或226-鐳( 226Ra)。
在一些實施例中， Z'係發射鄂惹電子之放射性核種，該放射性核種為111-銦( 111In)、67-鎵( 67Ga)、68-鎵( 68Ga)、99m-鎝( 99mTc)或195m-鉑( 195mPt)；或 Z'係發射α之放射性核種，該放射性核種為225-錒( 225Ac)、213-鉍( 213Bi)、223-鐳( 223Ra)或212-鉛( 212Pb)；或 Z'係發射β之放射性核種，該放射性核種為90-釔( 90Y)、177-鎦( 177Lu)、186-錸( 186Re)、188-錸( 188Re)、64-銅( 64Cu)、67-銅( 67Cu)、153-釤( 153Sm)、89-鍶( 89Sr)、198-金( 198Au)、169-鉺( 169Er)、165-鏑( 165Dy)、99m-鎝( 99mTc)、89-鋯( 89Zr)或52-錳( 52Mn)；或 Z'係發射γ之放射性核種，該放射性核種為60-鈷( 60Co)、103-鈀( 103Pd)、137-銫( 137Cs)、169-鐿( 169Yb)、192-銥( 192Ir)或226-鐳( 226Ra)。
在一些實施例中， Z'係90-釔( 90Y)、177-鎦( 177Lu)、186-錸( 186Re)、188-錸( 188Re)、67-銅( 67Cu)、153-釤( 153Sm)、89-鍶( 89Sr)、198-金( 198Au)、169-鉺( 169Er)、165-鏑( 165Dy)或鎝-99m ( 99mTc)。
在一些實施例中， Z'係 94Tc、 90In、 111In、 67Ga、 68Ga、 86Y、 90Y、 177Lu、 161Tb、 186Re、 188Re、 64Cu、 67Cu、 55Co, 57Co、 43Sc、 44Sc、 47Sc、 225Ac、 213Bi、 212Bi、 212Pb、 227Th、 153Sm、 166Ho、 152Gd、 153Gd、 157Gd或 166Dy。
在一些實施例中， Z'係 67Cu、 64Cu、 90Y、 109Pd、 111Ag、 149Pm、 153Sm、 166Ho、 99mTc、 67Ga、 68Ga、 111In、 90Y、 177Lu、 186Re、 188Re、 197Au、 198Au、 199Au、 105Rh、 165Ho、 161Tb、 149Pm、 44Sc、 47Sc、 70As、 71As、 72As、 73As、 74As、 76As、 77As、 212Pb、 212Bi、 213Bi、 225Ac、 117mSn、 67Ga、 201Tl、 160Gd、 148Nd或 89Sr。
在一些實施例中， Z'係 68Ga、 43Sc、 44Sc、 47Sc、 177Lu、 161Tb、 225Ac、 213Bi、 212Bi或 212Pb。在一些實施例中， Z'係 67Ga、 99mTc、 111In或 201Tl。在一些實施例中，放射性核種( Z')係 44Sc、 64Cu、 67Ga、 68Ga、 86Y、 89Zr、 99mTc、 111In或 177Lu。在一些實施例中， Z'係 44Sc、 64Cu、 68Ga、 86Y或 89Zr。在一些實施例中， Z'係 67Ga、 99mTc、 111In或 177Lu。
在一些實施例中， Z'係 67Cu、 90Y、 111In、 177Lu、 225Ac、 212Pb或 213Bi。
在一些實施例中， Z'係111-銦( 111In)、115-銦( 115In)、67-鎵( 67Ga)、68-鎵( 68Ga)、69-鎵( 69Ga)、71-鎵( 71Ga)、225-錒( 225Ac)、175-鎦( 175Lu)、177-鎦( 177Lu)、204-鉛( 204Pb)、206-鉛( 206Pb)、207-鉛( 207Pb)、208-鉛( 208Pb)、212-鉛( 212Pb)、63-銅( 63Cu),64-銅( 64Cu)、65-銅( 65Cu)或67-銅( 67Cu)。
在一些實施例中， Z'係111-銦( 111In)。在一些實施例中， Z'係115-銦( 115In)。在一些實施例中， Z'係67-鎵( 67Ga)。在一些實施例中， Z'係68-鎵( 68Ga)。在一些實施例中， Z'係69-鎵( 69Ga)、71-鎵( 71Ga)或其混合物。在一些實施例中， Z'係225-錒( 225Ac)。在一些實施例中， Z'係175-鎦( 175Lu)。在一些實施例中， Z'係177-鎦( 177Lu)。在一些實施例中， Z'係204-鉛( 204Pb)、206-鉛( 206Pb)、207-鉛( 207Pb)、208-鉛( 208Pb)或其混合物。在一些實施例中， Z'係212-鉛( 212Pb)。在一些實施例中， Z'係64-銅( 64Cu)。在一些實施例中， Z'係63-銅( 63Cu)、65-銅( 65Cu)或其混合物。在一些實施例中， Z'係67-銅( 67Cu)。
在一些實施例中， Z'係111-銦( 111In)、115-銦( 115In)、67-鎵( 67Ga)、68-鎵( 68Ga)、225-錒( 225Ac)、175-鎦( 175Lu)或177-鎦( 177Lu)。 例示性螯合劑及放射性核種錯合物
放射性核種具有可用於以下之有用發射特性：診斷成像技術，諸如單光子發射電腦斷層掃描(SPECT，例如 67Ga、 99mTc、 111In、 177Lu)及正電子發射斷層掃描(PET，例如 68Ga、 64Cu、 44Sc、 86Y、 89Zr)；以及治療應用(例如 47Sc、 114mIn、 177Lu、 90Y、 212/213Bi、 212Pb、 225Ac、 186/188Re)。基於放射性金屬之放射性藥物的基本組分係螯合劑，其為在極穩定配位錯合物中結合放射性金屬離子，使得該離子可在活體內適當地導引至所希望之分子目標的配位體系統。有關選擇用於特定用途的螯合劑與放射性金屬之間之最佳匹配的指導提供於此項技術中(例如參見Price等人, 「Matching chelators to radiometals for radiopharmaceuticals」, Chem. Soc. Rev., 2014, 43, 260-290)。
在一些實施例中，R A及R B若存在，則各自獨立地選自由以下組成之群：DOTA；DO3A；DO2A；DOTMA；DOTAM；DOTPA；Bn-DOTA；p-OH-Bn-DOTA；H 4pypa；H 4pypa-苯甲基；H 4py4pa；H 4py4pa-苯甲基；H 4octapa；H 4octapa-苯甲基；及TTHA；或其放射性核種錯合物。
在一些實施例中，R A或R B係： ；其中 Z'係診斷性或治療性放射性核種。
在一些實施例中，放射性核種( Z')係 44Sc、 64Cu、 67Ga、 68Ga、 86Y、 89Zr、 99mTc、 111In或 177Lu。在一些實施例中，放射性核種( Z')係 44Sc、 64Cu、 68Ga、 86Y或 89Zr。在一些實施例中，放射性核種( Z')係 67Ga、 99mTc、 111In或 177Lu。
在一些實施例中，放射性核種( Z')係 67Cu、 90Y、 111In、 177Lu、 225Ac、 212Pb或 213Bi。
在一些實施例中，放射性核種( Z')係111-銦( 111In)、115-銦( 115In)、67-鎵( 67Ga)、68-鎵( 68Ga)、69-鎵( 69Ga)、71-鎵( 71Ga)、225-錒( 225Ac)、175-鎦( 175Lu)、177-鎦( 177Lu)、204-鉛( 204Pb)、206-鉛( 206Pb)、207-鉛( 207Pb)、208-鉛( 208Pb)、212-鉛( 212Pb)、63-銅( 63Cu)、64-銅( 64Cu)、65-銅( 65Cu)或67-銅( 67Cu)。
在一些實施例、放射性核種( Z')係111-銦( 111In)。在一些實施例中，放射性核種( Z')係115-銦( 115In)。在一些實施例中，放射性核種( Z')係67-鎵( 67Ga)。在一些實施例中， Z'係68-鎵( 68Ga)。在一些實施例中，放射性核種( Z')係69-鎵( 69Ga)、71-鎵( 71Ga)或其混合物。在一些實施例中，放射性核種( Z')係225-錒( 225Ac)。在一些實施例中，放射性核種( Z')係175-鎦( 175Lu)。在一些實施例中，放射性核種( Z')係177-鎦( 177Lu)。在一些實施例中，放射性核種( Z')係204-鉛( 204Pb)、206-鉛( 206Pb)、207-鉛( 207Pb)、208-鉛( 208Pb)或其混合物。在一些實施例中，放射性核種( Z')係212-鉛( 212Pb)。在一些實施例中，放射性核種( Z')係64-銅( 64Cu)。在一些實施例中，放射性核種( Z')係63-銅( 63Cu)、65-銅( 65Cu)或其混合物。在一些實施例中，放射性核種( Z')係67-銅( 67Cu)。
在一些實施例中，放射性核種( Z')係111-銦( 111In)、115-銦( 115In)、67-鎵( 67Ga)、68-鎵( 68Ga)、225-錒( 225Ac)、175-鎦( 175Lu)或177-鎦( 177Lu)。
在一些實施例中，放射性核種( Z')係90-釔( 90Y)、177-鎦( 177Lu)、186-錸( 186Re)、188-錸( 188Re)、67-銅( 67Cu)、153-釤( 153Sm)、89-鍶( 89Sr)、198-金( 198Au)、169-鉺( 169Er)、165-鏑( 165Dy)或鎝-99m ( 99mTc)。 發射斷層掃描
在一些實施例中，R A或R B包含適合用於正電子發射斷層掃描(PET)分析或單光子發射電腦化斷層掃描(SPECT)的經螯合之放射性核種。在一些實施例中，R A或R B包含適合用於單光子發射電腦化斷層掃描(SPECT)的經螯合之放射性核種。在一些實施例中，R A或R B包含適合用於正電子發射斷層掃描(PET)分析的經螯合之放射性核種。在一些實施例中，R A或R B包含適合用於正電子發射斷層掃描成像、正電子發射斷層掃描聯合電腦斷層掃描成像或正電子發射斷層掃描聯合磁共振成像(MRI)的經螯合之放射性核種。
在一些實施例中，R A或R B係獨立地選自由以下組成之群的螯合部分：DOTA；DO3A；DO2A；DOTMA；DOTAM；DOTPA；Bn-DOTA；p-OH-Bn-DOTA；H 4pypa；H 4pypa-苯甲基；H 4py4pa；H 4py4pa-苯甲基；H 4octapa；H 4octapa-苯甲基；及TTHA；或其放射性核種錯合物。在一些實施例中，放射性核種係銅-64 ( 64Cu)、鎵-68 ( 68Ga)或鎝-99m ( 99mTc)。
在一些實施例中，本文所描述之結合物係設計成具有規定消除型態。消除型態可藉由調整非肽配位體之序列及長度、連接子之特性、放射性核種之類型等進行設計。在一些實施例中，結合物具有約5分鐘至約12小時之消除半衰期。在一些實施例中，結合物具有約10分鐘至約8小時之消除半衰期。在一些實施例中，結合物具有至少約15分鐘、至少約30分鐘、至少約1小時、至少約2小時、至少約3小時、至少約4小時、至少約5小時、至少約6小時、至少約8小時之消除半衰期。在一些實施例中，結合物具有至多約15分鐘、至多約30分鐘、至多約1小時、至多約2小時、至多約3小時、至多約4小時、至多約5小時、至多約6小時或至多約8小時之消除半衰期。在一些實施例中，消除半衰期係在大鼠中測定。在一些實施例中，消除半衰期係在人體中測定。
本文所描述之結合物可在個體之腫瘤及非腫瘤組織中具有消除半衰期。在腫瘤中之消除半衰期可與在非腫瘤組織中之消除半衰期相同或不同(更長或更短)。在一些實施例中，結合物在腫瘤中之消除半衰期為約15分鐘至約1天。在一些實施例中，結合物在腫瘤中之消除半衰期為結合物在個體之非腫瘤組織中之消除半衰期的至少1.1、至少1.2、至少1.3、至少1.4、至少1.5、至少2.0、至少2.5、至少3.0、至少4.0或至少5.0倍。
如本文所用，「消除半衰期」可指其自投與後之最大濃度到半數最大濃度所耗費的時間。在一些實施例中，消除半衰期係在靜脈內投與之後測定。在一些實施例中，消除半衰期係以生物半衰期量測，生物半衰期係醫藥在活體系統中之半衰期。在一些實施例中，消除半衰期係以有效半衰期量測，有效半衰期係在考慮放射性核種之半衰期的情況下，放射性藥物在活體系統中之半衰期。
反應及毒性預測對於癌症療法之合理實施至關重要。放射性核種療法之生物作用係由明確定義之物理量，即吸收劑量(D)介導，吸收劑量定義為每單位質量組織所吸收之能量。
放射劑量測定法係一物體(通常人體)吸收之電離放射劑量之量測、計算及評估，且可被視為對所治療患者即時進行等效藥效學研究的能力。此因攝入或吸入之放射性物質而應用於內部，或因放射源之照射而應用於外部。劑量測定分析可作為患者治療之一部分進行，以計算腫瘤相對於正常器官之吸收劑量並因此計算治療成功之可能性。
本文所描述之結合物可在個體之腫瘤或非腫瘤組織中具有規定的時間積分活性係數(亦即，ã)。如本文所用，ã表示在劑量積分時段內每單位投與活性劑在來源組織中發生之核轉化之累積數。結合物之ã值可藉由NPDC之改良來調節。ã值可使用此項技術中已知之方法測定。在一些實施例中，結合物在腫瘤中之ã值為約10分鐘至約1天。結合物在腫瘤中之ã值可與該結合物在個體之非腫瘤組織中之ã值相同。結合物在腫瘤中之ã值可比該結合物在個體之非腫瘤組織中之ã值長或短。在一些實施例中，結合物在腫瘤中之ã值為該結合物在個體之非腫瘤組織中之ã值的至少1.1、至少1.2、至少1.3、至少1.4、至少1.5、至少2.0、至少2.5、至少3.0、至少4.0或至少5.0倍。
本文所描述之結合物可在個體之器官中具有ã值。在一些實施例中，結合物在個體之腎臟中具有至多24小時之ã值。在一些實施例中，結合物在個體之腎臟中之ã值為至多18小時、15小時、12小時、10小時、8小時、6小時或5小時。在一些實施例中，結合物在個體之腎臟中之ã值為約30分鐘至約24小時。在一些實施例中，結合物在個體之腎臟中之ã值為約2至24小時。在一些實施例中，結合物在個體之腎臟中之ã值超過24小時。在一些實施例中，結合物在個體之肝臟中之ã值為至多24小時。在一些實施例中，結合物在個體之肝臟中之ã值為至多18小時、15小時、12小時、10小時、8小時、6小時或5小時。在一些實施例中，結合物在個體之肝臟中之ã值為約30分鐘至約24小時。在一些實施例中，結合物在個體之肝臟中之ã值為約2至24小時。在一些實施例中，結合物在個體之肝臟中之ã值超過24小時。 連接子
在一些實施例中，連接子具有規定長度，由此連接神經肽Y 1受體(NPY 1R)靶向配位體及螯合部分或其放射性核種錯合物 (R A或R B )，同時允許其間存在適當距離。
在一些實施例中，連接子係可撓性的。在一些實施例中，連接子係剛性的。
在一些實施例中，連接子包含線性結構。在一些實施例中，連接子包含非線性結構。在一些實施例中，連接子包含分支結構。在一些實施例中，連接子包含環狀結構。
在一些實施例中，連接子包含一或多種線性結構、一或多種非線性結構、一或多種分支結構、一或多種環狀結構、一或多個可撓性部分、一或多個剛性部分，或其組合。
在一些實施例中，連接子包含一或多個胺基酸殘基。在一些實施例中，連接子包含1至3個、1至5個、1至10個、5至10個或5至20個胺基酸殘基。在一些實施例中，連接子之一或多個胺基酸係非天然胺基酸。
在一些實施例中，連接子包含肽鍵。肽鍵包含L-胺基酸及/或D-胺基酸。在一些實施例中，為了最大限度地減小免疫原性以及由背景肽酶或蛋白酶引起之非特異性裂解，D-胺基酸較佳。已知寡聚D-精胺酸序列之細胞吸收與寡聚L-精胺酸之細胞吸收一樣好或更佳。
在一些實施例中，連接子具有1至100個原子、1至50個原子、1至30個原子、1至20個原子、1至15個原子、1至10個原子或1至5個原子之長度。在一些實施例中，連接子具有1至10個原子之長度。在一些實施例中，連接子具有1至20個原子之長度。
在一些實施例中，連接子可包含可撓性及/或剛性區域。例示性可撓性連接子區域包括包含Gly及Ser殘基(「GS」連接子)、甘胺酸殘基、伸烷基鏈、PEG鏈等的連接子區域。例示性剛性連接子區包括包含形成α螺旋之序列、富含脯胺酸之序列及富含雙鍵及/或參鍵之區域的區域。
在一些實施例中，可裂解連接子包含以下中之一或多者：未經取代或經取代之伸烷基、未經取代或經取代之伸環烷基、未經取代或經取代之伸雜環烷基、未經取代或經取代之伸芳基及未經取代或經取代之伸雜芳基。
在一些實施例中，連接子包含點擊化學殘基。在一些實施例中，連接子經由點擊化學連接至非肽配位體、金屬螯合劑或兩者。舉例而言，在一些實施例中，非肽配位體包含與連接子之炔部分反應的疊氮基。另舉例而言，在一些實施例中，非肽配位體包含與連接子之疊氮基反應的炔基。金屬螯合劑與連接子可以類似地方式連接。在一些實施例中，連接子包含疊氮基部分、炔部分或兩者。在一些實施例中，連接子包含三唑部分。
在一些實施例中，L A及L B獨立地選自：-L 2-、-L 3-、-L 4-、-L 5-、-L 6-、-L 7-、-L 2-L 3-、-L 2-L 4-、-L 2-L 6-、-L 2-L 7-、-L 4-L 6-、-L 4-L 7-、-L 6-L 7-、-L 2-L 3-L 7-、-L 2-L 4-L 7-、-L 2-L 5-L 7-、-L 2-L 6-L 7-、-L 3-L 4-L 7-、-L 4-L 5-L 7-、-L 2-L 3-L 4-L 7-、-L 2-L 4-L 5-L 7-、-L 4-L 5-L 6-L 7-、-L 2-L 4-L 5-L 6-L 7-或-L 2-L 3-L 4-L 5-L 6-L 7-，或其組合；L 2係不存在、經取代或未經取代之-C 1-C 20伸烷基、經取代或未經取代之-C 1-C 20伸烷基-NR 16-、經取代或未經取代之-C 1-C 20伸烷基-C(=O)-、經取代或未經取代之-C 1-C 20伸烷基-C(=O)NR 16-、經取代或未經取代之-C 1-C 20伸烷基-NR 16C(=O)-、經取代或未經取代之-C 1-C 20伸烷基-NR 16C(=O)NR 16NH-、經取代或未經取代之-C 1-C 20伸烷基-C(=O)NR 16CH 2NR 16-、經取代或未經取代之-C 1-C 20伸烷基-NR 16C(=O)CH 2NR 16-、經取代或未經取代之2員至20員伸雜烷基、-(CH 2CH 2O) z-、-(OCH 2CH 2) z-、-(CH 2CH 2O) w-CH 2CH 2-、-CH 2CH 2NR 16-(CH 2CH 2O) w-、-(CH 2CH 2O) w-CH 2CH 2NR 16-、-CH 2CH 2NHC(=O)-(CH 2CH 2O) w、-(CH 2CH 2O) w-CH 2CH 2NR 16C(=O)-、-CH 2CH 2C(=O)NR 16-(CH 2CH 2O) w-、-CH 2CH 2NR 16C(=O)CH 2-(OCH 2CH 2) w或-(CH 2CH 2O) w-CH 2CH 2C(=O)NR 16-；各R 16係獨立地選自H或C 1-C 4烷基；w係1、2、3、4、5或6；z係1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；L 3係不存在或者天然或非天然胺基酸，或者由兩個或更多個獨立選擇之天然及非天然胺基酸形成的肽，其中當存在兩個或更多個胺基酸時，則連接該等胺基酸之醯胺的N原子視情況經-C 1-C 6烷基取代；L 4係不存在、經取代或未經取代之2員至10員伸雜烷基、-CH 2-(OCH 2CH 2) v-、-(CH 2CH 2O) v-CH 2CH 2-、-(CH 2CH 2O) vCH 2CH 2NR 17C(=O)-(CH 2CH 2O) vCH 2CH 2-、-(CH 2CH 2O) vCH 2CH 2C(=O)NR 17-(CH 2CH 2O) vCH 2CH 2-、-C(=O)CH 2CH 2、-CH 2CH 2C(=O)-、-CH 2CH 2NHC(=O)-CH-CH 2CH 2C(=O)NHR 17、-(CH 2) v-NR 17-(CH 2) v、-NHC(=O)NH-O-(CH 2) v-、-NHC(=O)NH-(CH 2) v-、-NHC(=O)NH-NH-C(=O)(CH 2) v、-NHC(=O)CH 2-O-NH-C(=O)(CH 2) v-或-C 1-C 6伸烷基，該-C 1-C 6伸烷基視情況經1或2個獨立地選自以下之基團取代：-OR 18、-NR 18a18b、-C(=O)OR 18、-O(CH 2CH 2O) s-CH 3、-NR 18(CH 2CH 2O) s-CH 3、-NR 18C(=O)(CH 2CH 2O) s-CH 3、-CH 2OCH 2CH 2CO 2R 18或-NR 18C(=O)CH 2CH 2CH-(COOH)NR 18C(=O)-(CH 2) sCH 3；R 17係H、-C 1-C 6烷基或者糖醇或其衍生物；各R 18獨立地為H、-C 1-C 6烷基或者糖醇或其衍生物；各R 18a獨立地為H、-C 1-C 6烷基或者糖醇或其衍生物；各R 18b獨立地為H、-C 1-C 6烷基、-C(=O)(CH 2) x-4-碘苯基、-C(=O)(CH 2) x-4-甲基苯基或者糖醇或其衍生物；各x獨立地為1、2、3或4；各v獨立地為1至40之整數；各s獨立地為1至20之整數；L 5係不存在、-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O) 2、-NR 13-、-CH(=NH)-、-CH(=N-NH)-、-CCH 3(=NH)-、-CCH 3(=N-NH)-、-C(=O)NR 13-、-NR 13C(=O)、-NR 13C(=O)O-、-NR 13C(=O)NR 13-或-OC(=O)NR 13-；各R 13係獨立地選自H或-C 1-C 4烷基；L 6係不存在或-L 8-L 9-L 10-；L 8係不存在、-(CH 2) r-、-NR 14-、-NR 14-(CH 2) r-、-(CH 2) r-C(=O)-、-C(=O)-(CH 2) r-、-(CH 2) r-NR 14-、-(CH 2) r-NR 14C(=O)-、-(CH 2) r-C(=O)NR 14-、-CH(NHR 14)-(CH 2) r-C(=O)-、-NR 14C(=O)-(CH 2) r-及-C(=O)NR 14-(CH 2) r-；r係0、1、2或3；L 9係經取代或未經取代之伸環烷基、經取代或未經取代之伸雜環烷基、經取代或未經取代之伸芳基、經取代或未經取代之伸雜芳基、單醣或 ；k係1、2、3或4；L 10係不存在、-(CH 2) q-、-NR 15-、-NR 15-(CH 2) q-、-(CH 2) q-C(=O)-、-C(=O)-(CH 2) q-、-(CH 2) q-NR 15-、-NR 15-(CH 2) q-NR 15-、-(CH 2) q-NR 15C(=O)-、-(CH 2) q-C(=O)NR 15-、-CH(NHR 15)-(CH 2) q-C(=O)-、-NR 15C(=O)-(CH 2) q-或-C(=O)NR 15-(CH 2) q-；q係0、1、2、3；4、5或6；R 14及R 15各自獨立地選自H、-C 1-C 6烷基、-C 1-C 6烷基-C(=O)OH、-(CH 2CH 2O) p-CH 3、-C(=O)-(CH 2CH 2O) p-CH 3或-(CH 2CH 2O) p-CH 2CH 2CO 2H；p係1、2、3、4、5或6；且L 7係不存在、-NH-、-N(CH 3)-、-O-NH-、經取代或未經取代之 N-伸雜環烷基、-O-NH=(經取代或未經取代之 N-伸雜環烷基)或者天然或非天然胺基酸。
在一些實施例中，L A及L B獨立地選自：-L 2-、-L 3-、-L 4-、-L 5-、-L 6-、-L 7-、-L 2-L 3-、-L 2-L 4-、-L 2-L 7-、-L 4-L 6-、-L 4-L 7-、-L 6-L 7-、-L 2-L 4-L 7-、-L 2-L 5-L 7-、-L 2-L 6-L 7-、-L 3-L 4-L 7-、-L 4-L 5-L 7-或-L 2-L 3-L 4-L 5-L 6-L 7-，或其組合；L 2係不存在、經取代或未經取代之-C 1-C 20伸烷基、經取代或未經取代之-C 1-C 20伸烷基-NR 16-、經取代或未經取代之-C 1-C 20伸烷基-C(=O)-、經取代或未經取代之-C 1-C 20伸烷基-C(=O)NR 16-、經取代或未經取代之-C 1-C 20伸烷基-NR 16C(=O)-、經取代或未經取代之-C 1-C 20伸烷基-NR 16C(=O)NR 16NH-、經取代或未經取代之-C 1-C 20伸烷基-C(=O)NR 16CH 2NR 16-、經取代或未經取代之-C 1-C 20伸烷基-NR 16C(=O)CH 2NR 16-、經取代或未經取代之2員至20員伸雜烷基、-(CH 2CH 2O) z-、-(OCH 2CH 2) z-、-(CH 2CH 2O) w-CH 2CH 2-、-CH 2CH 2NR 16-(CH 2CH 2O) w-、-(CH 2CH 2O) w-CH 2CH 2NR 16-、-CH 2CH 2NHC(=O)-(CH 2CH 2O) w、-(CH 2CH 2O) w-CH 2CH 2NR 16C(=O)-、-CH 2CH 2C(=O)NR 16-(CH 2CH 2O) w-、-CH 2CH 2NR 16C(=O)CH 2-(OCH 2CH 2) w或-(CH 2CH 2O) w-CH 2CH 2C(=O)NR 16-；各R 16係獨立地選自H及C 1-C 4烷基；w係1、2、3、4、5或6；z係1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；L 3係不存在或者天然或非天然胺基酸，或者由兩個或更多個獨立選擇之天然及非天然胺基酸形成的肽，其中當存在兩個或更多個胺基酸時，則連接該等胺基酸之醯胺的N原子視情況經-C 1-C 6烷基取代；L 4係不存在、經取代或未經取代之2員至10員伸雜烷基、-CH 2-(OCH 2CH 2) v-、-(CH 2CH 2O) v-CH 2CH 2-、-(CH 2CH 2O) vCH 2CH 2NR 17C(=O)(CH 2CH 2O) vCH 2CH 2-、-(CH 2CH 2O) vCH 2CH 2C(=O)NR 17(CH 2CH 2O) vCH 2CH 2-、-C(=O)CH 2CH 2、-CH 2CH 2C(=O)-、-CH 2CH 2NHC(=O)-CH-CH 2CH 2C(=O)NHR 17或-C 1-C 6伸烷基，該-C 1-C 6伸烷基視情況經1或2個獨立地選自以下之基團取代：-OR 18、-NR 18 2、-C(=O)OR 18、-O(CH 2CH 2O) s-CH 3、-NR 18(CH 2CH 2O) s-CH 3、-NR 18C(=O)(CH 2CH 2O) s-CH 3、-CH 2OCH 2CH 2CO 2R 18或-NR 18C(=O)CH 2CH 2CH(COOH)NR 18C(=O)-(CH 2) sCH 3；R 17係H、-C 1-C 6烷基或者糖醇或其衍生物；各R 18獨立地為H、-C 1-C 6烷基或者糖醇或其衍生物；各v獨立地為1至40之整數；各s獨立地為1至20之整數；L 5係不存在、-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O) 2、-NR 13-、-CH(=NH)-、-CH(=N-NH)-、-CCH 3(=NH)-、-CCH 3(=N-NH)-、-C(=O)NR 13-、-NR 13C(=O)、-NR 13C(=O)O-、-NR 13C(=O)NR 13-或-OC(=O)NR 13-；各R 13係獨立地選自H及-C 1-C 4烷基；L 6係不存在或-L 8-L 9-L 10-；L 8係不存在、-(CH 2) r-、-NR 14-、-NR 14-(CH 2) r-、-(CH 2) r-C(=O)-、-C(=O)-(CH 2) r-、-(CH 2) r-NR 14-、-(CH 2) r-NR 14C(=O)-、-(CH 2) r-C(=O)NR 14-、-CH(NHR 14)-(CH 2) r-C(=O)-、-NR 14C(=O)-(CH 2) r-及-C(=O)NR 14-(CH 2) r-；r係0、1、2或3；L 10係不存在、-(CH 2) q-、-NR 15-、-NR 15-(CH 2) q-、-(CH 2) q-C(=O)-、-C(=O)-(CH 2) q-、-(CH 2) q-NR 15-、-NR 15-(CH 2) q-NR 15-、-(CH 2) q-NR 15C(=O)-、-(CH 2) q-C(=O)NR 15-、-CH(NHR 15)-(CH 2) q-C(=O)-、-NR 15C(=O)-(CH 2) q-或-C(=O)NR 15-(CH 2) q-；q係0、1、2或3；R 14及R 15各自獨立地選自H、-C 1-C 6烷基、-C 1-C 6烷基-C(=O)OH、-(CH 2CH 2O) p-CH 3、-C(=O)-(CH 2CH 2O) p-CH 3或-(CH 2CH 2O) p-CH 2CH 2CO 2H；p係1、2、3、4、5或6；L 9係經取代或未經取代之伸環烷基、經取代或未經取代之伸雜環烷基、經取代或未經取代之伸芳基、經取代或未經取代之伸雜芳基、單醣或 ；k係1、2、3或4；且L 7係不存在、-NH-、-N(CH 3)-、-O-NH-、經取代或未經取代之 N-伸雜環烷基、-O-NH=(經取代或未經取代之 N-伸雜環烷基)或者天然或非天然胺基酸。
在一些實施例中，L A及L B獨立地選自：-L 2-、-L 3-、-L 4-、-L 5-、-L 6-、-L 7-、-L 2-L 3-、-L 2-L 4-、-L 2-L 6-、-L 2-L 7-、-L 4-L 6-、-L 4-L 7-、-L 6-L 7-、L 2-L 3-L 7-、-L 2-L 4-L 7-、-L 2-L 5-L 7-、-L 2-L 6-L 7-、-L 3-L 4-L 7-、-L 4-L 5-L 7-、-L 2-L 3-L 4-L 7-、-L 2-L 4-L 5-L 7-、-L 4-L 5-L 6-L 7-、-L 2-L 4-L 5-L 6-L 7-或-L 2-L 3-L 4-L 5-L 6-L 7-，或其組合；L 2係經取代或未經取代之-C 1-C 20伸烷基-NR 16-、經取代或未經取代之-C 1-C 20伸烷基-NR 16C(=O)-、經取代或未經取代之-C 1-C 20伸烷基-NR 16C(=O)NR 16NH-、經取代或未經取代之-C 1-C 20伸烷基-NR 16C(=O)CH 2NR 16-、-(CH 2CH 2O) z-或-(CH 2CH 2O) w-CH 2CH 2-；各R 16係獨立地選自H或C 1-C 4烷基；w係1、2、3、4、5或6；z係1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；L 3係天然或非天然胺基酸，或者由兩個或更多個獨立選擇之天然及非天然胺基酸形成的肽，其中當存在兩個或更多個胺基酸時，則連接該等胺基酸之醯胺的N原子視情況經-C 1-C 6烷基取代；L 4係-(CH 2CH 2O) v-CH 2CH 2-、-C(=O)CH 2CH 2、-CH 2CH 2NHC(=O)-CH-CH 2CH 2C(=O)NHR 17、-(CH 2) v-NR 17-(CH 2) v、-NHC(=O)NH-O-(CH 2) v-、-NHC(=O)NH-(CH 2) v-、-NHC(=O)NH-NH-C(=O)(CH 2) v、-NHC(=O)CH 2-O-NH-C(=O)(CH 2) v-或-C 1-C 6伸烷基，該-C 1-C 6伸烷基視情況經1或2個獨立地選自以下之基團取代：-OR 18、-NR 18aR 18b、-C(=O)OR 18、-O(CH 2CH 2O) s-CH 3、-NR 18(CH 2CH 2O) s-CH 3、-NR 18C(=O)(CH 2CH 2O) s-CH 3、-CH 2OCH 2CH 2CO 2R 18或-NR 18C(=O)CH 2CH 2CH(COOH)NR 18C(=O)-(CH 2) sCH 3；各R 17獨立地為H、-C 1-C 6烷基或者糖醇或其衍生物；各R 18獨立地為H、-C 1-C 6烷基或者糖醇或其衍生物；各R 18a獨立地為H、-C 1-C 6烷基或者糖醇或其衍生物；各R 18b獨立地為H、-C 1-C 6烷基、-C(=O)CH 2CH 2CH 2-4-碘苯基或者糖醇或其衍生物；v係1至40之整數；s係1至20之整數；L 5係-NR 13C(=O)；R 13係H或-C 1-C 4烷基；L 6係-L 8-L 9-L 10-；L 8係不存在、-(CH 2) r-、-(CH 2) r-C(=O)NR 14-；r係0、1、2或3；L 9係經取代或未經取代之伸環烷基、經取代或未經取代之伸雜環烷基、經取代或未經取代之伸芳基、經取代或未經取代之伸雜芳基、單醣或 ；k係1、2、3或4；L 10係-(CH 2) q-、-NR 15-(CH 2) q-或-NR 15-(CH 2) q-NR 15-；q係0、1、2、3、4、5或6；R 14及R 15各自獨立地選自H或-C 1-C 6烷基-C(=O)OH；且L 7係-NH-或者天然或非天然胺基酸。
在一些實施例中，L A及L B獨立地選自：-L 2-、-L 3-、-L 4-、-L 5-、-L 6-、-L 7-、-L 2-L 3-、-L 2-L 4-、-L 2-L 7-、-L 4-L 6-、-L 4-L 7-、-L 6-L 7-、-L 2-L 4-L 7-、-L 2-L 5-L 7-、-L 2-L 6-L 7-、-L 3-L 4-L 7-、-L 4-L 5-L 7-或-L 2-L 3-L 4-L 5-L 6-L 7-，或其組合；L 2係經取代或未經取代之-C 1-C 20伸烷基-NR 16-、經取代或未經取代之-C 1-C 20伸烷基-NR 16C(=O)-、經取代或未經取代之-C 1-C 20伸烷基-NR 16C(=O)NR 16NH-、經取代或未經取代之-C 1-C 20伸烷基-NR 16C(=O)CH 2NR 16-、-(CH 2CH 2O) z-或-(CH 2CH 2O) w-CH 2CH 2-；各R 16係獨立地選自H及C 1-C 4烷基；w係1、2、3、4、5或6；z係1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；L 3係天然或非天然胺基酸，或者由兩個或更多個獨立選擇之天然及非天然胺基酸形成的肽，其中當存在兩個或更多個胺基酸時，則連接該等胺基酸之醯胺的N原子視情況經-C 1-C 6烷基取代；L 4係-(CH 2CH 2O) v-CH 2CH 2-、-C(=O)CH 2CH 2、-CH 2CH 2NHC(=O)-CH-CH 2CH 2C(=O)NHR 17或-C 1-C 6伸烷基，該-C 1-C 6伸烷基視情況經1或2個獨立地選自以下之基團取代：-OR 18、-NR 18 2、-C(=O)OR 18、-O(CH 2CH 2O) s-CH 3、-NR 18(CH 2CH 2O) s-CH 3、-NR 18C(=O)(CH 2CH 2O) s-CH 3、-CH 2OCH 2CH 2CO 2R 18或-NR 18C(=O)CH 2CH 2CH(COOH)NR 18C(=O)-(CH 2) sCH 3；各R 17獨立地為H、-C 1-C 6烷基或者糖醇或其衍生物；各R 18獨立地為H、-C 1-C 6烷基或者糖醇或其衍生物；v係1至40之整數；s係1至20之整數；L 5係-NR 13C(=O)；R 13係H或-C 1-C 4烷基；L 6係-L 8-L 9-L 10-；L 8係不存在、-(CH 2) r-、-(CH 2) r-C(=O)NR 14-；r係0、1、2或3；L 10係-(CH 2) q-、-NR 15-(CH 2) q-或-NR 15-(CH 2) q-NR 15-；q係0、1、2或3；R 14及R 15各自獨立地選自H或-C 1-C 6烷基-C(=O)OH；L 9係經取代或未經取代之伸環烷基、經取代或未經取代之伸雜環烷基、經取代或未經取代之伸芳基、經取代或未經取代之伸雜芳基、單醣或 ；k係1、2、3或4；且L 7係-NH-或者天然或非天然胺基酸。
在一些實施例中，L A係-L 2-L 3-、-L 2-L 6-、-L 2-L 7-、-L 2-L 3-L 7-、-L 2-L 4-L 7-、-L 2-L 6-L 7-、-L 2-L 3-L 4-L 7-、-L 2-L 4-L 5-L 7-、-L 4-L 5-L 6-L 7-或-L 2-L 4-L 5-L 6-L 7-。
在一些實施例中，L A係-L 2-L 3-、-L 2-L 6-、-L 2-L 7-、-L 2-L 4-L 7-、-L 2-L 6-L 7-、-L 2-L 3-L 4-L 7-或-L 4-L 5-L 6-L 7-。在一些實施例中，L A係-L 2-L 3-。在一些實施例中，L A係-L 2-L 6-。在一些實施例中，L A係-L 2-L 7-。在一些實施例中，L A係-L 2-L 3-L 7-。在一些實施例中，L A係-L 2-L 4-L 7-。在一些實施例中，L A係-L 2-L 6-L 7-。在一些實施例中，L A係-L 2-L 3-L 4-L 7-。在一些實施例中，L A係-L 2-L 4-L 5-L 7-。在一些實施例中，L A係-L 4-L 5-L 6-L 7-。在一些實施例中，L A係-L 2-L 4-L 5-L 6-L 7-。
在一些實施例中，L B係-L 2-L 3-、-L 2-L 6-、-L 2-L 7-、-L 2-L 3-L 7-、-L 2-L 4-L 7-、-L 2-L 6-L 7-、-L 2-L 3-L 4-L 7-、-L 2-L 4-L 5-L 7-、-L 4-L 5-L 6-L 7-或-L 2-L 4-L 5-L 6-L 7-。
在一些實施例中，L B係-L 2-L 3-、-L 2-L 6-、-L 2-L 7-、-L 2-L 4-L 7-、-L 2-L 6-L 7-、-L 2-L 3-L 4-L 7-或-L 4-L 5-L 6-L 7-。在一些實施例中，L B係-L 2-L 3-。在一些實施例中，L B係-L 2-L 6-。在一些實施例中，L B係-L 2-L 7-。在一些實施例中，L B係-L 2-L 3-L 7-。在一些實施例中，L B係-L 2-L 4-L 7-。在一些實施例中，L B係-L 2-L 6-L 7-。在一些實施例中，L B係-L 2-L 3-L 4-L 7-。在一些實施例中，L B係-L 2-L 4-L 5-L 7-。在一些實施例中，L B係-L 4-L 5-L 6-L 7-。在一些實施例中，L B係-L 2-L 4-L 5-L 6-L 7-。
在一些實施例中，L 2不存在。在一些實施例中，L 2係經取代或未經取代之-C 1-C 20伸烷基-NH-、經取代或未經取代之-C 1-C 20伸烷基-NHC(=O)-、經取代或未經取代之-C 1-C 20伸烷基-NR 16C(=O)NR 16NH-、或者經取代或未經取代之-C 1-C 20伸烷基-NHC(=O)CH 2NH-。在一些實施例中，L 2係經取代或未經取代之-C 1-C 20伸烷基-NH-。在一些實施例中，L 2係經取代或未經取代之-C 1-C 20伸烷基-NHC(=O)-。在一些實施例中，L 2係經取代或未經取代之-C 1-C 20伸烷基-NR 16C(=O)NR 16NH-。在一些實施例中，L 2係經取代或未經取代之-C 1-C 20伸烷基-NHC(=O)CH 2NH-。在一些實施例中，L 2係-(CH 2CH 2O) z-。在一些實施例中，L 2係-(CH 2CH 2O) w-CH 2CH 2-。
在一些實施例中，w係1。在一些實施例中，w係2。在一些實施例中，w係3。在一些實施例中，w係4。
在一些實施例中，L 3不存在。在一些實施例中，L 3係天然胺基酸、非天然胺基酸或由兩個或更多個獨立選擇之胺基酸形成的肽，該等胺基酸選自由以下組成之群：丙胺酸(Ala)、3-(2-萘基)-丙胺酸(2-Nal)、精胺酸(Arg)、天冬醯胺(Asn)、天冬胺酸(Asp)、半胱胺酸(Cys)、氧化半胱胺酸、麩醯胺酸(Gln)、麩胺酸(Glu)、γ-羧基麩胺酸(Gla)、甘胺酸(Gly)、組胺酸(His)、異白胺酸(Ile)、白胺酸(Leu)、離胺酸(Lys)、羥基離胺酸(Hyl)、鳥胺酸(Orn)、甲硫胺酸(Met)、苯丙胺酸(Phe)、對苯基苯丙胺酸(Bip)、脯胺酸(Pro)、羥基脯胺酸(Hyp)、絲胺酸(Ser)、高絲胺酸(Hse)、肌胺酸(Sar)、蘇胺酸(Thr)、色胺酸(Trp)、酪胺酸(Tyr)、纈胺酸(Val)、4-苯甲醯基-L-苯丙胺酸(Bpa)及環己基丙胺酸(Cha)，其中當存在兩個或更多個胺基酸時，則連接該等胺基酸之醯胺的N原子視情況經-CH 3取代。在一些實施例中，L 3係天然胺基酸、非天然胺基酸或由兩個或更多個獨立選擇之胺基酸形成的肽，該等胺基酸選自由以下組成之群：丙胺酸(Ala)、精胺酸(Arg)、天冬醯胺(Asn)、天冬胺酸(Asp)、半胱胺酸(Cys)、氧化半胱胺酸、麩醯胺酸(Gln)、麩胺酸(Glu)、甘胺酸(Gly)、白胺酸(Leu)、離胺酸(Lys)、甲硫胺酸(Met)、苯丙胺酸(Phe)、脯胺酸(Pro)、絲胺酸(Ser)、肌胺酸(Sar)、酪胺酸(Tyr)及纈胺酸(Val)，其中當存在兩個或更多個胺基酸時，則連接該等胺基酸之醯胺的N原子視情況經-CH 3取代。在一些實施例中，該肽係由一或多個獨立選擇之L-胺基酸形成。在一些實施例中，該肽係由一或多個獨立選擇之D-胺基酸形成。在一些實施例中，該肽係由一或多個獨立選擇之L-胺基酸及一或多個獨立選擇之D-胺基酸形成。
在一些實施例中，L 3係天然胺基酸。在一些實施例中，L 3係離胺酸。在一些實施例中，L 3係麩胺酸。在一些實施例中，L 3係麩醯胺酸。在一些實施例中，L 3係天冬醯胺。在一些實施例中，L 3係絲胺酸。在一些實施例中，L 3係非天然胺基酸。在一些實施例中，L 3係Bip。在一些實施例中，L 3係氧化半胱胺酸。在一些實施例中，L 3係NAL。在一些實施例中，L 3係鳥胺酸。在一些實施例中，L 3係二肽。在一些實施例中，L 3係Arg-Bip。在一些實施例中，L 3係Lys-Bip。
在一些實施例中，L 4不存在。在一些實施例中，L 4係-C(=O)CH 2CH 2。在一些實施例中，L 4係-(CH 2CH 2O) v-CH 2CH 2-。在一些實施例中，v係1或2。在一些實施例中，L 4係-CH 2CH 2NHC(=O)-CH-CH 2CH 2C(=O)NHR 17。在一些實施例中，R 17係糖醇或其衍生物。在一些實施例中，R 17係山梨糖醇或其衍生物。在一些實施例中，L 4係-C 1-C 6伸烷基，其視情況經1或2個獨立地選自以下之基團取代：-OR 18、-NR 18 2、-NR 18aR 18b、-C(=O)OR 18、-O(CH 2CH 2O) s-CH 3、-NR 18(CH 2CH 2O) s-CH 3、-NR 18C(=O)(CH 2CH 2O) s-CH 3、-CH 2OCH 2CH 2CO 2R 18或-NR 18C(=O)CH 2CH 2CH(COOH)NR 18C(=O)-(CH 2) sCH 3。在一些實施例中，L 4係-C 1-C 6伸烷基，其視情況經1個-NR 18C(=O)CH 2CH 2CH(COOH)NR 18C(=O)-(CH 2) sCH 3取代。
在一些實施例中，L 4係-(CH 2) v-NR 17-(CH 2) v。在一些實施例中，L 4係-(CH 2) 3-N(CH 3)-(CH 2) 3-。在一些實施例中，L 4係-(CH 2) 2-N(CH 3)-(CH 2) 2-。在一些實施例中，L 4係-NHC(=O)NH-O-(CH 2) v-。在一些實施例中，L 4係-NHC(=O)NH-(CH 2) v-。在一些實施例中，L 4係-NHC(=O)NH-NH-C(=O)(CH 2) v-。在一些實施例中，L 4係-NHC(=O)CH 2-O-NH-C(=O)(CH 2) v-。在一些實施例中，L 4係未經取代之-C 1-C 6伸烷基。在一些實施例中，L 4係經1或2個獨立地選自-OR 18或-NR 18aR 18b之基團取代的-C 1-C 6伸烷基。在一些實施例中，L 4係-C 1-C 6伸烷基，其視情況經1或2個-NR 18aR 18b取代。在一些實施例中，R 18a係H且R 18b係H或-CH 3。在一些實施例中，L 4係經一個-NH 2取代之-C 1-C 6伸烷基。在一些實施例中，L 4係經一個-NHC(=O)CH 2CH 2CH 2-4-碘苯基取代之-C 1-C 6伸烷基。
在一些實施例中，R 17係H。在一些實施例中，R 17係-CH 3。在一些實施例中，R 17係-CH 2CH 3。在一些實施例中，R 17係山梨糖醇或其衍生物。
在一些實施例中，L 5不存在。在一些實施例中，L 5係-C(=O)NR 13-或-NR 13C(=O)-。在一些實施例中，L 5係-C(=O)NH-或-NHC(=O)-。在一些實施例中，L 5係-C(=O)NH-。在一些實施例中，L 5係-NHC(=O)-。
在一些實施例中，L 6不存在。在一些實施例中，其中L 6係-L 8-L 9-L 10-。
在一些實施例中，L 8不存在。在一些實施例中，L 8係-(CH 2) r。在一些實施例中，L 8係-(CH 2) r-C(=O)NR 14-。在一些實施例中，R 14係-CH 2CO 2H。在一些實施例中，r係1或2。
在一些實施例中，L 10不存在。在一些實施例中，L 10係-(CH 2) q-。在一些實施例中，L 10係-NR 15-(CH 2) q-。在一些實施例中，L 10係-NR 15-(CH 2) q-NR 15-。在一些實施例中，R 15係H。在一些實施例中，q係1或2。在一些實施例中，L 10係-(CH 2)-。在一些實施例中，L 10係-C(=O)NR 15-(CH 2) q-。
在一些實施例中，L 9係經取代或未經取代之伸雜環烷基。在一些實施例中，L 9係經取代或未經取代之3員至8員伸雜環烷基。在一些實施例中，L 9係經取代或未經取代之4員至6員伸雜環烷基。在一些實施例中，L 9係伸氮雜環丁烷基、伸吡咯啶基、伸哌啶基或伸哌𠯤基。在一些實施例中，L 9係單醣。在一些實施例中，L 9係 。在一些實施例中，L 9係經取代或未經取代之伸環烷基。在一些實施例中，L 9係經取代或未經取代之C 4-C 8伸環烷基。在一些實施例中，L 9係 。在一些實施例中，L 9係經取代或未經取代之伸芳基。在一些實施例中，L 9係經取代或未經取代之伸苯基。在一些實施例中，L 9係未經取代之伸苯基。在一些實施例中，L 9係經取代或未經取代之伸雜芳基。在一些實施例中，L 9係 。在一些實施例中，L 9係 且k係1。在一些實施例中，L 9係 且k係2。在一些實施例中，L 9係 且k係3。在一些實施例中，L 9係 且k係4。
在一些實施例中，L 7不存在。在一些實施例中，L 7係-NH-。在一些實施例中，L 7係天然或非天然胺基酸。在一些實施例中，L 7係3-胺基丙胺酸。在一些實施例中，L 7係離胺酸。
在一些實施例中，w係1。在一些實施例中，w係2。在一些實施例中，w係3。在一些實施例中，w係4。在一些實施例中，w係5。在一些實施例中，w係6。
在一些實施例中，z係1。在一些實施例中，z係2。在一些實施例中，z係3。在一些實施例中，z係4。在一些實施例中，z係5。在一些實施例中，z係6。在一些實施例中，z係7。在一些實施例中，z係8。在一些實施例中，z係9。在一些實施例中，z係10。
在一些實施例中，v係1、2、3、4、5或6。在一些實施例中，v係1。在一些實施例中，v係2。在一些實施例中，v係3。在一些實施例中，v係4。在一些實施例中，v係5。在一些實施例中，v係6。在一些實施例中，v係7。在一些實施例中，v係8。在一些實施例中，v係9。在一些實施例中，v係10。在一些實施例中，v係11。在一些實施例中，v係12。在一些實施例中，v係13。在一些實施例中，v係14。在一些實施例中，v係15。在一些實施例中，v係16。在一些實施例中，v係17。在一些實施例中，v係18。在一些實施例中，v係19。在一些實施例中，v係20。在一些實施例中，v係21。在一些實施例中，v係22。在一些實施例中，v係23。在一些實施例中，v係24。在一些實施例中，v係25。在一些實施例中，v係26。在一些實施例中，v係27。在一些實施例中，v係28。在一些實施例中，v係29。在一些實施例中，v係30。在一些實施例中，v係31。在一些實施例中，v係32。在一些實施例中，v係33。在一些實施例中，v係34。在一些實施例中，v係35。在一些實施例中，v係36。在一些實施例中，v係37。在一些實施例中，v係38。在一些實施例中，v係39。在一些實施例中，v係40。
在一些實施例中，s係1、2、3、4、5或6。在一些實施例中，s係1。在一些實施例中，s係2。在一些實施例中，s係3。在一些實施例中，s係4。在一些實施例中，s係5。在一些實施例中，s係6。在一些實施例中，s係7。在一些實施例中，s係8。在一些實施例中，s係9。在一些實施例中，s係10。在一些實施例中，s係11。在一些實施例中，s係12。在一些實施例中，s係13。在一些實施例中，s係14。在一些實施例中，s係15。在一些實施例中，s係16。在一些實施例中，s係17。在一些實施例中，s係18。在一些實施例中，s係19。在一些實施例中，s係20。
在一些實施例中，r係0。在一些實施例中，r係1。在一些實施例中，r係2。在一些實施例中，r係3。
在一些實施例中，q係1或2。在一些實施例中，q係4、5或6。在一些實施例中，q係0。在一些實施例中，q係1。在一些實施例中，q係2。在一些實施例中，q係3。在一些實施例中，q係4。在一些實施例中，q係5。在一些實施例中，q係6。
在一些實施例中，L A係-L 2-L 3-；L 2係未經取代之-C 1-C 6伸烷基-NH-或未經取代之-C 1-C 6伸烷基-NHC(=O)CH 2NH-；且L 3係天然或非天然胺基酸，或者天然或非天然肽，其中連接該等胺基酸之醯胺的N原子視情況經-CH 3取代。在一些實施例中，該天然或非天然胺基酸係氧化半胱胺酸、離胺酸、麩胺酸或天冬醯胺。在一些實施例中，肽係二肽。在一些實施例中，肽係由三個甘胺酸組成之三肽，其中連接該等胺基酸之醯胺的N原子經-CH 3取代。在一些實施例中，二肽係Arg-Bip。在一些實施例中，L A係-L 2-L 3-；L 2係未經取代之-C 1-C 6伸烷基-NH-或未經取代之-C 1-C 6伸烷基-NHC(=O)CH 2NH-；且L 3係天然或非天然胺基酸。在一些實施例中，該天然或非天然胺基酸係氧化半胱胺酸、離胺酸、麩胺酸或天冬醯胺。
在一些實施例中，L A係-L 2-L 6-；L 2係未經取代之-C 1-C 6伸烷基-NHC(=O)-；且L 6係-L 8-L 9-L 10-。
在一些實施例中，L A係-L 2-L 7-；L 2係-(CH 2CH 2O) w-CH 2CH 2-；且L 7係-NH-。
在一些實施例中，L A係-L 2-L 3-L 7-；L 2係未經取代之-C 1-C 6伸烷基-NH-；L 3係天然或非天然胺基酸；且L 7係天然或非天然胺基酸。
在一些實施例中，L A係-L 2-L 4-L 7；L 2係未經取代之-C 1-C 6伸烷基-C(=O)NCH 3-、未經取代之-C 1-C 6伸烷基-NHC(=O)-、未經取代之-C 1-C 6伸烷基-NHC(=O)NHNH-或視情況經1個-NR 18aR 18b取代之-C 1-C 6伸烷基；L 4係-(CH 2CH 2O) v-CH 2CH 2-、-C(=O)CH 2CH 2-、-(CH 2) v-NR 17-(CH 2) v、-NHC(=O)NH-O-(CH 2) v-、-NHC(=O)NH-(CH 2) v-、-NHC(=O)NH-NH-C(=O)(CH 2) v-、-NHC(=O)CH 2-O-NH-C(=O)(CH 2) v-或視情況經取代之-C 1-C 6伸烷基；且L 7係-NH-或-O-NH-。在一些實施例中，L A係-L 2-L 4-L 7-；L 2係未經取代之-C 1-C 6伸烷基-NHC(=O)-或未經取代之-C 1-C 6伸烷基-NHC(=O)NHNH-；L 4係-(CH 2CH 2O) v-CH 2CH 2-、-C(=O)CH 2CH 2或視情況經取代之-C 1-C 6伸烷基；且L 7係-NH-。
在一些實施例中，L A係-L 2-L 6-L 7-；L 2係未經取代之-C 1-C 6伸烷基、未經取代之-C 1-C 6伸烷基-NH-或未經取代之-C 1-C 6伸烷基-NHC(=O)-；L 6係-L 8-L 9-L 10-；且L 7係-NH-、-O-NH-或者天然或非天然胺基酸。在一些實施例中，L A係-L 2-L 6-L 7-；L 2係未經取代之-C 1-C 6伸烷基-NH-或未經取代之-C 1-C 6伸烷基-NHC(=O)-；L 6係-L 8-L 9-L 10-；且L 7係-NH-或者天然或非天然胺基酸。
在一些實施例中，L A係-L 2-L 3-L 4-L 7-；L 2係未經取代之-C 1-C 6伸烷基-NH-；L 3係麩醯胺酸或由兩個或更多個甘胺酸形成之肽，其中連接該等胺基酸之醯胺的N原子經-CH 3取代；L 4係-C(=O)CH 2CH 2-或-(CH 2) v-NR 17-(CH 2) v；且L 7係-NH-。在一些實施例中，L A係-L 2-L 3-L 4-L 7-；L 2係未經取代之-C 1-C 6伸烷基-NH-；L 3係由兩個或更多個甘胺酸形成之肽，其中連接該等胺基酸之醯胺的N原子經-CH 3取代；L 4係-C(=O)CH 2CH 2-；且L 7係-NH-。
在一些實施例中，L A係-L 2-L 4-L 5-L 7-；L 2係經取代或未經取代之-C 1-C 6伸烷基-NHC(=O)-；L 4係視情況經1個-NR 18 a18b取代之-C 1-C 6伸烷基；L 5係-NH-；且L 7係天然或非天然胺基酸。
在一些實施例中，L A係-L 4-L 5-L 6-L 7-；L 4係-(CH 2CH 2O) v-CH 2CH 2-；L 5係-NHC(=O)-；L 6係-L 8-L 9-L 10-；且L 7係-NH-。
在一些實施例中，L A係L 2-L 4-L 5-L 6-L 7-；L 2係經取代或未經取代之-C 1-C 6伸烷基-NHC(=O)-；L 4係視情況經1個-NR 18 a18b取代之-C 1-C 6伸烷基-；L 5係-NHC(=O)-；L 6係-L 8-L 9-L 10-；且L 7係-NH-。
在一些實施例中，-L A-R A係-L 2-L 3-R A；L 2係未經取代之-C 1-C 6伸烷基-NH-或未經取代之-C 1-C 6伸烷基-NHC(=O)CH 2NH-；且L 3係天然或非天然胺基酸。在一些實施例中，該天然或非天然胺基酸係氧化半胱胺酸、離胺酸、麩胺酸或天冬醯胺。
在一些實施例中，-L A-R A係-L 2-L 6-R A；L 2係未經取代之-C 1-C 6伸烷基-NHC(=O)-；且L 6係-L 8-L 9-L 10-。
在一些實施例中，-L A-R A係-L 2-L 7-R A；L 2係-(CH 2CH 2O) w-CH 2CH 2-；且L 7係-NH-。
在一些實施例中，L A-R A係-L 2-L 3-L 7-R A；L 2係未經取代之-C 1-C 6伸烷基-NH-；L 3係Bip；且L 7係(R)-2,3-二胺基丙酸。
在一些實施例中，L A-R A係-L 2-L 4-L 7-R A；L 2係未經取代之-C 1-C 6伸烷基-C(=O)NCH 3-、未經取代之-C 1-C 6伸烷基-NHC(=O)-、未經取代之-C 1-C 6伸烷基-NHC(=O)NHNH-或視情況經1個-NR 18aR 18b取代之-C 1-C 6伸烷基；L 4係-(CH 2CH 2O) v-CH 2CH 2-、-C(=O)CH 2CH 2-、-(CH 2) v-NR 17-(CH 2) v、-NHC(=O)NH-O-(CH 2) v-、-NHC(=O)NH-(CH 2) v-、-NHC(=O)NH-NH-C(=O)(CH 2) v-、-NHC(=O)CH 2-O-NH-C(=O)(CH 2) v-或視情況經取代之-C 1-C 6伸烷基；且L 7係-NH-或-O-NH-。在一些實施例中，-L A-R A係-L 2-L 4-L 7-R A；L 2係未經取代之-C 1-C 6伸烷基-NHC(=O)-或未經取代之-C 1-C 6伸烷基-NHC(=O)NHNH-；L 4係-(CH 2CH 2O) v-CH 2CH 2-、-C(=O)CH 2CH 2-或視情況經取代之-C 1-C 6伸烷基；且L 7係-NH-。
在一些實施例中，L A-R A係-L 2-L 6-L 7-R A；L 2係未經取代之-C 1-C 6伸烷基、未經取代之-C 1-C 6伸烷基-NH-或未經取代之-C 1-C 6伸烷基-NHC(=O)-；L 6係-L 8-L 9-L 10-；且L 7係-NH-、-O-NH-或者天然或非天然胺基酸。在一些實施例中，-L A-R A係-L 2-L 6-L 7-R A；L 2係未經取代之-C 1-C 6伸烷基-NH-或未經取代之-C 1-C 6伸烷基-NHC(=O)-；L 6係-L 8-L 9-L 10-；且L 7係-NH-或者天然或非天然胺基酸。
在一些實施例中，L A-R A係-L 2-L 3-L 4-L 7-R A；L 2係未經取代之-C 1-C 6伸烷基-NH-；L 3係麩醯胺酸或由兩個或更多個甘胺酸形成之肽，其中連接該等胺基酸之醯胺的N原子經-CH 3取代；L 4係-C(=O)CH 2CH 2-或-(CH 2) v-NR 17-(CH 2) v；且L 7係-NH-。在一些實施例中，L A-R A係-L 2-L 3-L 4-L 7-R A；L 2係未經取代之-C 1-C 6伸烷基-NH-；L 3係由兩個或更多個甘胺酸形成之肽，其中連接該等胺基酸之醯胺的N原子經-CH 3取代；L 4係-C(=O)CH 2CH 2-；且L 7係-NH-。
在一些實施例中，L A-R A係-L 2-L 4-L 5-L 7-R A；L 2係經取代或未經取代之-C 1-C 6伸烷基-NHC(=O)-；L 4係視情況經1個-NH 2取代之-C 1-C 6伸烷基；L 5係-NH-；且L 7係Bip。
在一些實施例中，L A-R A係-L 4-L 5-L 6-L 7-R A；L 4係-(CH 2CH 2O) v-CH 2CH 2-；L 5係-NH-；L 6係-L 8-L 9-L 10-；且L 7不存在。在一些實施例中，L 8不存在；L 9係 ；L 10不存在；且k係1、2、3或4。
在一些實施例中，L A-R A係-L 4-L 5-L 6-L 7-R A；L 4係-(CH 2CH 2O) v-CH 2CH 2-；L 5係-NHC(=O)-；L 6係-L 8-L 9-L 10-；且L 7係-NH-。
在一些實施例中，L A-R A係L 2-L 4-L 5-L 6-L 7-；L 2係未經取代之-C 1-C 6伸烷基-NHC(=O)-；L 4係經1個-NH 2取代之-C 1-C 6伸烷基-；L 5係-NHC(=O)-；L 6係-L 8-L 9-L 10-；且L 7係-NH-。在一些實施例中，L 8不存在；L 9係未經取代之伸苯基；且L 10係-(CH 2) q-。在一些實施例中，L 8係-(CH 2) r-；L 9係未經取代之伸雜環烷基；且L 10不存在。
在一些實施例中，Z A係-O-；L A係-L 2-L 3-；L 2係經取代或未經取代之-C 1-C 20伸烷基-NH-；且L 3係非天然胺基酸。在一些實施例中，L 3係離胺酸。在一些實施例中，L 3係麩胺酸。在一些實施例中，Z A係-O-；L A係-L 2-L 3-；L 2係經取代或未經取代之-C 1-C 20伸烷基-NHC(=O)CH 2NH-；且L 3係非天然胺基酸。在一些實施例中，L 3係天冬醯胺。
在一些實施例中，Z A係-O-；L A係-L 2-L 6-；L 2係經取代或未經取代之-C 1-C 20伸烷基-NHC(=O)-；L 6係-L 8-L 9-L 10-；L 8係-(CH 2) t-C(=O)NR 14-；R 14係-CH 2CO 2H；t係2；L 9係經取代或未經取代之伸雜環烷基；且L 10不存在。在一些實施例中，Z A係-O-；L A係-L 2-L 6-；L 2係經取代或未經取代之-C 1-C 20伸烷基-NHC(=O)-；L 6係-L 8-L 9-L 10-；L 8係-(CH 2) t；t係1；L 9係經取代或未經取代之伸雜環烷基；且L 10不存在。
在一些實施例中，Z A係-O-；L A係-L 2-L 7-；L 2係-(CH 2CH 2O) w-CH 2CH 2-；且L 7係-NH-。在一些實施例中，w係1。在一些實施例中，w =2。在一些實施例中，w係3。在一些實施例中，w係4。在一些實施例中，Z A係-NHC(=O)-；L A係-L 2-L 7-；L 2係-(CH 2CH 2O) w-CH 2CH 2-；L 7係-NH-；且w係4。
在一些實施例中，Z A係-O-；L A係-L 2-L 3-L 7-；L 2係未經取代之-C 1-C 6伸烷基-NH-；L 3係天然或非天然胺基酸；且L 7係天然或非天然胺基酸。在一些實施例中，L 3係Bip。在一些實施例中，L 7係(R)-2,3-二胺基丙酸。
在一些實施例中，Z A係-NH-；L A係-L 2-L 4-L 7-；L 2係經取代或未經取代之-C 1-C 6伸烷基-C(=O)NCH 3-；L 4係-(CH 2) v-NR 17-(CH 2) v-；且L 7係-N(CH 3)-。在一些實施例中，v係3。在一些實施例中，R 17係-CH 3。在一些實施例中，Z A係-O-；L A係-L 2-L 4-L 7-；L 2係經取代或未經取代之-C 1-C 6伸烷基-NHC(=O)-；L 4係-C 1-C 6伸烷基-；且L 7係-NH-。在一些實施例中，Z A係-NH-；L A係-L 2-L 4-L 7-；L 2係經取代或未經取代之-C 1-C 6伸烷基-NHC(=O)-；L 4係經1個-NH 2取代之-C 1-C 6伸烷基；且L 7係-NH-。在一些實施例中，Z A係-NH-；L A係-L 2-L 4-L 7-；L 2係經取代或未經取代之-C 1-C 6伸烷基-NHC(=O)-；L 4係經1個-NR 18aR 18b取代之-C 1-C 6伸烷基；且L 7係-NH-。在一些實施例中，R 18a係H且R 18b係-C(=O)CH 2CH 2CH 2-4-碘苯基。在一些實施例中，Z A係-O-；L A係-L 2-L 4-L 7-；L 2係未經取代之-C 1-C 6伸烷基-NHC(=O)-；L 4係未經取代之-C 1-C 6伸烷基；且L 7係-NH-。在一些實施例中，Z A係-NH-；L A係-L 2-L 4-L 7-；L 2係未經取代之-C 1-C 6伸烷基-NHC(=O)-；L 4係未經取代之-C 1-C 6伸烷基；且L 7係-NH-。在一些實施例中，Z A係-NH-；L A係-L 2-L 4-L 7-；L 2係未經取代之-C 1-C 6伸烷基-；L 4係-NHC(=O)NH-O-(CH 2)v-；且L 7係-NH-。在一些實施例中，Z A係-O-；L A係-L 2-L 4-L 7-；L 2係未經取代之-C 1-C 6伸烷基-；L 4係-NHC(=O)NH-O-(CH 2)v-；且L 7係-NH-。在一些實施例中，v係2。在一些實施例中，Z A係-O-；L A係-L 2-L 4-L 7-；L 2係經取代或未經取代之-C 1-C 20伸烷基-；L 4係-NHC(=O)NH-NH-C(=O)(CH 2) v-；且L 7係-NH-。在一些實施例中，Z係-O-；L A係-L 2-L 4-L 7-；L 2係經取代或未經取代之-C 1-C 20伸烷基-；L 4係-NHC(=O)CH 2-O-NH-C(=O)(CH 2)v-；且L 7係-NH-。在一些實施例中，Z係-O-；L A係-L 2-L 4-L 7-；L 2係經取代或未經取代之-C 1-C 20伸烷基-；L 4係-NHC(=O)NH-(CH 2)v-；且L 7係-O-NH-。在一些實施例中，v係2。
在一些實施例中，Z A係-NH-；L A係-L 2-L 4-L 7-；L 2係經取代或未經取代之-C 1-C 20伸烷基-NHC(=O)-；L 4係-(CH 2CH 2O) v-CH 2CH 2-；且L 7係-NH-。在一些實施例中，v係1。在一些實施例中，v係2。在一些實施例中，Z A係-O-；L A係-L 2-L 4-L 7-；L 2係經取代或未經取代之-C 1-C 20伸烷基-NHC(=O)-；L 4係-(CH 2CH 2O) v-CH 2CH 2-；且L 7係-NH-。在一些實施例中，v係1。在一些實施例中，v係36。在一些實施例中，Z A係-O-；L A係L 2-L 4-L 7-；L 2係經取代或未經取代之-C 1-C 20伸烷基-NHC(=O)-；L 4係-CH 2CH 2NHC(=O)-CH-CH 2CH 2C(=O)NHR 17；且L 7係-NH-。在一些實施例中，R 17係糖醇或其衍生物。在一些實施例中，R 17係葡萄糖醇。在一些實施例中，R 17係山梨糖醇。在一些實施例中，Z A係-O-；L A係-L 2-L 4-L 7-；L 2係經取代或未經取代之-C 1-C 20伸烷基-NHC(=O)-；L 4係經取代或未經取代之-C 1-C 6伸烷基-；且L 7係-NH-。在一些實施例中，L 4係經1個-NHC(=O)CH 2CH 2CH(COOH)NHC(=O)-(CH 2) sCH 3取代之-C 1-C 6伸烷基-。在一些實施例中，s係14。在一些實施例中，Z A係-O-；L A係-L 2-L 4-L 7-；L 2係經取代或未經取代之-C 1-C 20伸烷基-NR 16C(=O)NR 16NH-；L 4係-C(=O)CH 2CH 2-；且L 7係-NH-。
在一些實施例中，Z A係-O-；L A係-L 2-L 6-L 7-；L 2係經取代或未經取代之-C 1-C 20伸烷基-NH-；L 6係-L 8-L 9-L 10-；L 8不存在；L 9係經取代或未經取代之伸環烷基；L 10係-NR 15-(CH 2) r-；且L 7係-NH-。在一些實施例中，R 15係H。在一些實施例中，r係2。在一些實施例中，Z A係-O-；L A係-L 2-L 6-L 7-；L 2係經取代或未經取代之-C 1-C 20伸烷基-NH-；L 6係-L 8-L 9-L 10-；L 8不存在；L 9係經取代或未經取代之伸環烷基；L 10係-NR 15-(CH 2) q-NR 15-；且L 7係天然或非天然胺基酸。在一些實施例中，L 7係3-胺基丙胺酸。在一些實施例中，L 7係離胺酸。在一些實施例中，R 15係H。在一些實施例中，q係2。在一些實施例中，Z A係-O-；L A係-L 2-L 6-L 7-；L 2係經取代或未經取代之-C 1-C 20伸烷基-NHC(=O)-；L 6係-L 8-L 9-L 10-；L 8不存在；L 9係經取代或未經取代之伸雜環烷基；L 10係-(CH 2) r-；且L 7係-NH-。在一些實施例中，r係1。在一些實施例中，Z A係-O-；L A係-L 2-L 6-L 7-；L 2係經取代或未經取代之-C 1-C 20伸烷基-NHC(=O)-；L 6係-L 8-L 9-L 10-；L 8不存在；L 9係經取代或未經取代之伸芳基；L 10不存在；且L 7係-NH-。在一些實施例中，Z A係-NH-；L A係-L 2-L 6-L 7-；L 2係經取代或未經取代之-C 1-C 20伸烷基-NH-；L 6係L 8-L 9-L 10-；L 8不存在；L 9係經取代或未經取代之伸環烷基；L 10係-NR 15-(CH 2) r-；且L 7係-NH-。在一些實施例中，R 15係H。在一些實施例中，r係2。在一些實施例中，Z A係-NH-；L A係-L 2-L 6-L 7-；L 2係未經取代之-C 1-C 6伸烷基-NHC(=O)-；L 6係-L 8-L 9-L 10-；L 8不存在；L 9係未經取代之伸芳基；L 10係-C(=O)NR 15-(CH 2) q-；且L 7係-NH-。在一些實施例中，q係4。在一些實施例中，Z係-O-；L A係-L 2-L 6-L 7-；L 2係經取代或未經取代之-C 1-C 20伸烷基-NH-；L 6係-L 8-L 9-L 10-；L 8不存在；L 9係經取代或未經取代之伸環烷基；L 10係-NR w-(CH 2) r-；且L 7係O-NH-。在一些實施例中，r係2。在一些實施例中，R w係H。在一些實施例中，Z A係-O-；L A係-L 2-L 6-L 7-；L 2係經取代或未經取代之C 1-C 20伸烷基；L 6係-L 8-L 9-L 10-；L 8不存在；L 9係經取代或未經取代之伸雜環烷基；L 10係-C(=O)-(CH 2) q-；且L 7係-NH-。在一些實施例中，q係5。
在一些實施例中，Z A係-O-；L A係-L 2-L 6-L 7-；L 2係經取代或未經取代之-C 1-C 20伸烷基-NHC(=O)-；L 6係-L 8-L 9-L 10-；L 8不存在；L 9係經取代或未經取代之伸芳基；L 10不存在；且L 7係-NH-。在一些實施例中，Z A係-NH-；L A係-L 2-L 6-L 7-；L 2係經取代或未經取代之-C 1-C 20伸烷基-NH-；L 6係-L 8-L 9-L 10-；L 8不存在；L 9係經取代或未經取代之伸環烷基；L 10係-NR 15-(CH 2) r-；且L 7係-NH-。在一些實施例中，R 15係H。在一些實施例中，r係2。
在一些實施例中，Z A係-NH-；L A係-L 2-L 3-L 4-L 7-；L 2係未經取代之-C 1-C 6伸烷基-NH-；L 3係天然或非天然胺基酸；L 4係-(CH 2) v-NR 17-(CH 2) v-；且L 7係-NH-。在一些實施例中，R 17係-CH 3。在一些實施例中，L 3係麩醯胺酸。在一些實施例中，Z A係-O-；L A係-L 2-L 3-L 4-L 7-；L 2係未經取代之-C 1-C 6伸烷基-NH-；L 3係天然或非天然胺基酸；L 4係-C(=O)CH 2CH 2；且L 7係-NH-。在一些實施例中，L 3係絲胺酸。在一些實施例中，Z A係-O-；L A係-L 2-L 3-L 4-L 7-；L 2係經取代或未經取代之-C 1-C 20伸烷基-NH-；L 3係天然或非天然肽；L 4係-C(=O)CH 2CH 2-；且L 7係-NH-。在一些實施例中，L 3係天然或非天然肽，其中當存在兩個或更多個胺基酸時，則連接該等胺基酸之醯胺的N原子視情況經-C 1-C 6烷基取代。
在一些實施例中，Z A係-NH-；L A係-L 2-L 4-L 5-L 7-；L 2係經取代或未經取代之-C 1-C 6伸烷基-NHC(=O)-；L 4係視情況經1個-NR 18 a18b取代之-C 1-C 6伸烷基；L 5係-NH-；且L 7係天然或非天然胺基酸。在一些實施例中，L 7係Bip。
在一些實施例中，Z A係-NHC(=O)-；L A係-L 4-L 5-L 6-L 7-；L 4係-(CH 2CH 2O) v-CH 2CH 2-；L 5係-NHC(=O)-；L 6係-L 8-L 9-L 10-；L 8不存在；L 9係經取代或未經取代之伸雜環烷基；L 10係(CH 2) r；且L 7係-NH-。在一些實施例中，r係1。在一些實施例中，v係1。
在一些實施例中，Z A係-O-；L A係L 2-L 4-L 5-L 6-L 7-；L 2係經取代或未經取代之-C 1-C 6伸烷基-NHC(=O)-；L 4係經1個-NH 2取代之-C 1-C 6伸烷基-；L 5係-NHC(=O)-；L 6係-L 8-L 9-L 10-；且L 7係-NH-。在一些實施例中，L 8不存在-；L 9係未經取代之伸芳基；且L 10係-(CH 2) q-。在一些實施例中，q係1。在一些實施例中，Z A係-NH-；L A係L 2-L 4-L 5-L 6-L 7-；L 2係經取代或未經取代之-C 1-C 6伸烷基-NHC(=O)-；L 4係-C 1-C 6伸烷基-，其視情況經1個-NR 18 a18b取代；L 5係-NHC(=O)-；L 6係-L 8-L 9-L 10-；且L 7係-NH-。在一些實施例中，L 8係-(CH 2) r-；L 9係未經取代之伸雜環烷基；且L 10不存在。
在一些實施例中，連接子-L A-或-L B-(無論哪個存在，係選自)或-L A-及-L B-(若兩者皆存在，則各自獨立地選自)以下連接子： 。在一些實施例中，連接子係-L A-。在一些實施例中，連接子係-L B-。
在一些實施例中，連接子-L A-或-L B-(無論哪個存在，係選自)或-L A-及-L B-(若兩者皆存在，則各自獨立地選自)以下連接子： 。 在一些實施例中，連接子係-L A-。在一些實施例中，連接子係-L B-。
在一些實施例中，連接子-L A-或-L B-(無論哪個存在，係選自)或-L A-及-L B-(若兩者皆存在，則各自獨立地選自)以下連接子： 。 在一些實施例中，連接子係-L A-。在一些實施例中，連接子係-L B-。
在一些實施例中，連接子-L A-或-L B-(無論哪個存在，係選自)或-L A-及-L B-(若兩者皆存在，則各自獨立地選自)以下連接子： 。
在一些實施例中，連接子-L A-或-L B- (無論哪個存在)係 。在一些實施例中，連接子-L A-或-L B- (無論哪個存在)係 。在一些實施例中，連接子-L A-或-L B- (無論哪個存在)係 。在一些實施例中，-L A-係 。在一些實施例中，連接子-L A-或-L B- (無論哪個存在)係 。在一些實施例中，連接子-L A-或-L B- (無論哪個存在)係 。在一些實施例中，連接子-L A-或-L B- (無論哪個存在)係 。在一些實施例中，連接子-L A-或-L B- (無論哪個存在)係 。在一些實施例中，連接子-L A-或-L B- (無論哪個存在)係 。在一些實施例中，連接子-L A-或-L B- (無論哪個存在)係 。在一些實施例中，連接子-L A-或-L B- (無論哪個存在)係 。在一些實施例中，連接子-L A-或-L B- (無論哪個存在)係。在一些實施例中，連接子-L A-或-L B- (無論哪個存在)係 。在一些實施例中，連接子-L A-或-L B- (無論哪個存在)係 。在一些實施例中，連接子-L A-或-L B- (無論哪個存在)係 。在一些實施例中，連接子-L A-或-L B- (無論哪個存在)係 。在一些實施例中，連接子-L A-或-L B- (無論哪個存在)係 。在一些實施例中，連接子-L A-或-L B- (無論哪個存在)係 。在一些實施例中，連接子-L A-或-L B- (無論哪個存在)係 。在一些實施例中，連接子-L A-或-L B- (無論哪個存在)係 。在一些實施例中，連接子-L A-或-L B- (無論哪個存在)係 。在一些實施例中，連接子-L A-或-L B- (無論哪個存在)係 。在一些實施例中，連接子-L A-或-L B- (無論哪個存在)係 。在一些實施例中，連接子-L A-或-L B- (無論哪個存在)係 。在一些實施例中，連接子-L A-或-L B- (無論哪個存在)係 。在一些實施例中，連接子-L A-或-L B- (無論哪個存在)係 。 在一些實施例中，連接子-L A-或-L B- (無論哪個存在)係 。在一些實施例中，連接子-L A-或-L B-(無論哪個存在)係 。在一些實施例中，連接子-L A-或-L B- (無論哪個存在)係 。在一些實施例中，連接子-L A-或-L B- (無論哪個存在)係 。在一些實施例中，連接子-L A-或-L B- (無論哪個存在)係 。在一些實施例中，連接子-L A-或-L B- (無論哪個存在)係 。在一些實施例中，-L A-係 。在一些實施例中，連接子-L A-或-L B- (無論哪個存在)係 。在一些實施例中，連接子-L A-或-L B- (無論哪個存在)係 。在一些實施例中，連接子-L A-或-L B- (無論哪個存在)係 。在一些實施例中，連接子-L A-或-L B- (無論哪個存在)係 。在一些實施例中，連接子-L A-或-L B- (無論哪個存在)係 。在一些實施例中，連接子-L A-或-L B- (無論哪個存在)係 。在一些實施例中，連接子-L A-或-L B- (無論哪個存在)係 。在一些實施例中，連接子-L A-或-L B- (無論哪個存在)係 。在一些實施例中，連接子-L A-或-L B- (無論哪個存在)係 。在一些實施例中，連接子-L A-或-L B- (無論哪個存在)係 。在一些實施例中，連接子-L A-或-L B- (無論哪個存在)係 。在一些實施例中，連接子-L A-或-L B- (無論哪個存在)係 。在一些實施例中，連接子-L A-或-L B- (無論哪個存在)係 。在一些實施例中，連接子-L A-或-L B- (無論哪個存在)係 。在一些實施例中，連接子-L A-或-L B- (無論哪個存在)係 。在一些實施例中，連接子-L A-或-L B- (無論哪個存在)係 。在一些實施例中，連接子-L A-或-L B- (無論哪個存在)係 。在一些實施例中，連接子-L A-或-L B- (無論哪個存在)係 。在一些實施例中，連接子-L A-或-L B- (無論哪個存在)係 。在一些實施例中，連接子-L A-或-L B- (無論哪個存在)係 。在一些實施例中，連接子-L A-或-L B- (無論哪個存在)係 。在一些實施例中，連接子-L A-或-L B- (無論哪個存在)係 。在一些實施例中，連接子-L A-或-L B- (無論哪個存在)係 。在一些實施例中，連接子-L A-或-L B- (無論哪個存在)係 。在一些實施例中，連接子-L A-或-L B- (無論哪個存在)係 。在一些實施例中，連接子-L A-或-L B- (無論哪個存在)係 。在一些實施例中，連接子-L A-或-L B- (無論哪個存在)係 。在一些實施例中，連接子-L A-或-L B- (無論哪個存在)係 。在一些實施例中，連接子係-L A-。在一些實施例中，連接子係-L B-。 在一些實施例中，連接子-L A-或-L B- (無論哪個存在)係 。在一些實施例中，連接子-L A-或-L B- (無論哪個存在)係 。在一些實施例中，連接子-L A-或-L B- (無論哪個存在)係 。在一些實施例中，連接子-L A-或-L B- (無論哪個存在)係 。在一些實施例中，連接子-L A-或-L B- (無論哪個存在)係 。在一些實施例中，連接子-L A-或-L B- (無論哪個存在)係 。在一些實施例中，連接子-L A-或-L B- (無論哪個存在)係 。在一些實施例中，連接子係-L A-。在一些實施例中，連接子係-L B-。 代表性連接子及螯合部分
在一些實施例中，-L A-R A係： 。在一些實施例中，前述實施例中之-R A係 。
在一些實施例中，-L A-R A係 。在一些實施例中，前述實施例中之-R A係 。
在一些實施例中，-L A-R A-係 。 在一些實施例中，前述實施例中之-R A係 。
在一些實施例中，-L A-R A係 。在一些實施例中，-L A-R A係 。在一些實施例中，-L A-R A係 。在一些實施例中，-L A-R A係 。在一些實施例中，-L A-R A係 。在一些實施例中，-L A-R A係 。在一些實施例中，-L A-R A係 。在一些實施例中，-L A-R A係 。在一些實施例中，-L A-R A係 。在一些實施例中，-L A-R A係 。在一些實施例中，-L A-R A係 。在一些實施例中，-L A-R A係 。在一些實施例中，-L A-R A係 。在一些實施例中，-L A-R A係 。在一些實施例中，-L A-R A係 。在一些實施例中，-L A-R A係 。在一些實施例中，-L A-R A係 。在一些實施例中，-L A-R A係 。在一些實施例中，-L A-R A係 。在一些實施例中，-L A-R A係 。在一些實施例中，-L A-R A係 。在一些實施例中，-L A-R A係 。在一些實施例中，-L A-R A係 。在一些實施例中，-L A-R A係 。在一些實施例中，-L A-R A係 。在一些實施例中，-L A-R A係 。在一些實施例中，前述實施例中之-R A係 。
在一些實施例中，-L A-R A係 。在一些實施例中，-L A-R A係 。在一些實施例中，-L A-R A係 。在一些實施例中，-L A-R A係 。在一些實施例中，-L A-R A係 。在一些實施例中，-L A-R A係 。在一些實施例中，-L A-R A係 。在一些實施例中，-L A-R A係 。在一些實施例中，-L A-R A係 。在一些實施例中，-L A-R A係 。在一些實施例中，-L A-R A係 。在一些實施例中，-L A-R A係 。在一些實施例中，-L A-R A係 。在一些實施例中，-L A-R A係 。在一些實施例中，-L A-R A係 。在一些實施例中，-L A-R A係 。在一些實施例中，-L A-R A係 。在一些實施例中，-L A-R A係 。在一些實施例中，-L A-R A係 。在一些實施例中，-L A-R A係 。在一些實施例中，-L A-R A係 。在一些實施例中，-L A-R A係 。在一些實施例中，-L A-R A係 。在一些實施例中，-L A-R A係 。在一些實施例中，-L A-R A係 。在一些實施例中，-L A-R A係 。在一些實施例中，-L A-R A係 。在一些實施例中，-L A-R A係 。在一些實施例中，-L A-R A係 。在一些實施例中，-L A-R A係 。在一些實施例中，-L A-R A係 。在一些實施例中，-L A-R A係 。在一些實施例中，-L A-R A係 。在一些實施例中，-L A-R A係 。在一些實施例中，-L A-R A係 。在一些實施例中，前述實施例中之-R A係 。
在一些實施例中，-L A-R A-係 。在一些實施例中，-L A-R A-係 。在一些實施例中，-L A-R A-係 。在一些實施例中，-L A-R A-係 。在一些實施例中，-L A-R A-係 。在一些實施例中，-L A-R A-係 。在一些實施例中，-L A-R A-係 。在一些實施例中，-L A-R A-係 。在一些實施例中，-L A-R A-係 。在一些實施例中，前述實施例中之-R A係 。
在一些實施例中，-L B-R B係： 。在一些實施例中，前述實施例中之-R B係 。
在一些實施例中，-L B-R B係 。在一些實施例中，前述實施例中之-R B係 。
在一些實施例中，-L B-R B-係 。在一些實施例中，前述實施例中之-R B係 。
在一些實施例中，-L B-R B係 。在一些實施例中，-L B-R B係 。在一些實施例中，-L B-R B係 。在一些實施例中，-L B-R B係 。在一些實施例中，-L B-R B係 。在一些實施例中，-L B-R B係 。在一些實施例中，-L B-R B係 。在一些實施例中，-L B-R B係 。在一些實施例中，-L B-R B係 。在一些實施例中，-L B-R B係 。在一些實施例中，-L B-R B係 。在一些實施例中，-L B-R B係 。在一些實施例中，-L B-R B係 。在一些實施例中，-L B-R B係 。在一些實施例中，-L B-R B係 。在一些實施例中，-L B-R B係 。在一些實施例中，-L B-R B係 。在一些實施例中，-L B-R B係 。在一些實施例中，-L B-R B係 。在一些實施例中，-L B-R B係 。在一些實施例中，-L B-R B係 。在一些實施例中，-L B-R B係 。在一些實施例中，-L B-R B係 。在一些實施例中，-L B-R B係 。在一些實施例中，-L B-R B係 。在一些實施例中，-L B-R B係 。在一些實施例中，前述實施例中之-R B係 。
在一些實施例中，-L B-R B係 。在一些實施例中，-L B-R B係 。在一些實施例中，-L B-R B係 。在一些實施例中，-L B-R B係 。在一些實施例中，-L B-R B係 。在一些實施例中，-L B-R B係 。在一些實施例中，-L B-R B係 。在一些實施例中，-L B-R B係 。在一些實施例中，-L B-R B係 。在一些實施例中，-L B-R B係 。在一些實施例中，-L B-R B係 。在一些實施例中，-L B-R B係 。在一些實施例中，-L B-R B係 。在一些實施例中，-L B-R B係 。在一些實施例中，-L B-R B係 。在一些實施例中，-L B-R B係 。在一些實施例中，-L B-R B係 。在一些實施例中，-L B-R B係 。在一些實施例中，-L B-R B係 。在一些實施例中，-L B-R B係 。在一些實施例中，-L B-R B係 。在一些實施例中，-L B-R B係 。在一些實施例中，-L B-R B係 。在一些實施例中，-L B-R B係 。在一些實施例中，-L B-R B係 。在一些實施例中，-L B-R B係 。在一些實施例中，-L B-R B係 。在一些實施例中，-L B-R B係 。在一些實施例中，-L B-R B係 。在一些實施例中，-L B-R B係 。在一些實施例中，-L B-R B係 。在一些實施例中，-L B-R B係 。在一些實施例中，-L B-R B係 。在一些實施例中，-L B-R B係 。在一些實施例中，-L B-R B係 。在一些實施例中，前述實施例中之-R B係 。
在一些實施例中，-L B-R B-係 。在一些實施例中，-L B-R B-係 。在一些實施例中，-L B-R B-係 。在一些實施例中，-L B-R B-係 。在一些實施例中，-L B-R B-係 。在一些實施例中，-L B-R B-係 。在一些實施例中，-L B-R B-係 。在一些實施例中，-L B-R B-係 。在一些實施例中，-L B-R B-係 。在一些實施例中，前述實施例中之-R B係 。
在一些實施例中，-連接子-(螯合部分或其放射性核種錯合物)係-L A-R A或-L B-R B(無論哪個存在)且選自以下，或-L A-R A及-L B-R B(若兩者皆存在)且各自獨立地選自以下： 。在一些實施例中，-連接子-(螯合部分或其放射性核種錯合物)係-L A-R A。在一些實施例中，-連接子-(螯合部分或其放射性核種錯合物)係-L B-R B。
在一些實施例中，-連接子-(螯合部分或其放射性核種錯合物)係-L A-R A或-L B-R B(無論哪個存在)且選自以下，或-L A-R A及-L B-R B(若兩者皆存在)且各自獨立地選自以下： 。在一些實施例中，-連接子-(螯合部分或其放射性核種錯合物)係-L A-R A。在一些實施例中，-連接子-(螯合部分或其放射性核種錯合物)係-L B-R B。
在一些實施例中，-連接子-(螯合部分或其放射性核種錯合物)係-L A-R A或-L B-R B(無論哪個存在)且選自以下，或-L A-R A及-L B-R B(若兩者皆存在)且各自獨立地選自以下： 。在一些實施例中，-連接子-(螯合部分或其放射性核種錯合物)係-L A-R A。在一些實施例中，-連接子-(螯合部分或其放射性核種錯合物)係-L B-R B。
在一些實施例中，-連接子-(螯合部分或其放射性核種錯合物)係-L A-R A或-L B-R B(無論哪個存在)且為 。在一些實施例中，-連接子-(螯合部分或其放射性核種錯合物)係-L A-R A或-L B-R B(無論哪個存在)且為 。在一些實施例中，-連接子-(螯合部分或其放射性核種錯合物)係-L A-R A或-L B-R B(無論哪個存在)且為 。在一些實施例中，-連接子-(螯合部分或其放射性核種錯合物)係-L A-R A或-L B-R B(無論哪個存在)且為 。在一些實施例中，-連接子-(螯合部分或其放射性核種錯合物)係-L A-R A或-L B-R B(無論哪個存在)且為 。在一些實施例中，-連接子-(螯合部分或其放射性核種錯合物)係-L A-R A或-L B-R B(無論哪個存在)且為 。在一些實施例中，-連接子-(螯合部分或其放射性核種錯合物)係-L A-R A或-L B-R B(無論哪個存在)且為 。在一些實施例中，-連接子-(螯合部分或其放射性核種錯合物)係-L A-R A或-L B-R B(無論哪個存在)且為 。在一些實施例中，-連接子-(螯合部分或其放射性核種錯合物)係-L A-R A或-L B-R B(無論哪個存在)且為 。在一些實施例中，-連接子-(螯合部分或其放射性核種錯合物)係-L A-R A或-L B-R B(無論哪個存在)且為 。在一些實施例中，-連接子-(螯合部分或其放射性核種錯合物)係-L A-R A或-L B-R B(無論哪個存在)且為 。在一些實施例中，-連接子-(螯合部分或其放射性核種錯合物)係-L A-R A或-L B-R B(無論哪個存在)且為 。在一些實施例中，-連接子-(螯合部分或其放射性核種錯合物)係-L A-R A或-L B-R B(無論哪個存在)且為 。在一些實施例中，-連接子-(螯合部分或其放射性核種錯合物)係-L A-R A或-L B-R B(無論哪個存在)且為 。在一些實施例中，-連接子-(螯合部分或其放射性核種錯合物)係-L A-R A或-L B-R B(無論哪個存在)且為 。在一些實施例中，-連接子-(螯合部分或其放射性核種錯合物)係-L A-R A或-L B-R B(無論哪個存在)且為 。在一些實施例中，-連接子-(螯合部分或其放射性核種錯合物)係-L A-R A或-L B-R B(無論哪個存在)且為 。在一些實施例中，-連接子-(螯合部分或其放射性核種錯合物)係-L A-R A或-L B-R B(無論哪個存在)且為 。在一些實施例中，-連接子-(螯合部分或其放射性核種錯合物)係-L A-R A或-L B-R B(無論哪個存在)且為 。在一些實施例中，-連接子-(螯合部分或其放射性核種錯合物)係-L A-R A或-L B-R B(無論哪個存在)且為 。在一些實施例中，-連接子-(螯合部分或其放射性核種錯合物)係-L A-R A或-L B-R B(無論哪個存在)且為 。在一些實施例中，-連接子-(螯合部分或其放射性核種錯合物)係-L A-R A或-L B-R B(無論哪個存在)且為 。在一些實施例中，-連接子-(螯合部分或其放射性核種錯合物)係-L A-R A或-L B-R B(無論哪個存在)且為 。在一些實施例中，-連接子-(螯合部分或其放射性核種錯合物)係-L A-R A或-L B-R B(無論哪個存在)且為 。在一些實施例中，-連接子-(螯合部分或其放射性核種錯合物)係-L A-R A或-L B-R B(無論哪個存在)且為 。在一些實施例中，-連接子-(螯合部分或其放射性核種錯合物)係-L A-R A或-L B-R B(無論哪個存在)且為 。
在一些實施例中，-連接子-(螯合部分或其放射性核種錯合物)係-L A-R A或-L B-R B(無論哪個存在)且為 。在一些實施例中，-連接子-(螯合部分或其放射性核種錯合物)係-L A-R A或-L B-R B(無論哪個存在)且為 。在一些實施例中，-連接子-(螯合部分或其放射性核種錯合物)係-L A-R A或-L B-R B(無論哪個存在)且為 。在一些實施例中，-連接子-(螯合部分或其放射性核種錯合物)係-L A-R A或-L B-R B(無論哪個存在)且為 。在一些實施例中，-連接子-(螯合部分或其放射性核種錯合物)係-L A-R A或-L B-R B(無論哪個存在)且為 。在一些實施例中，-連接子-(螯合部分或其放射性核種錯合物)係-L A-R A或-L B-R B(無論哪個存在)且為 。在一些實施例中，-連接子-(螯合部分或其放射性核種錯合物)係-L A-R A或-L B-R B(無論哪個存在)且為 。在一些實施例中，-連接子-(螯合部分或其放射性核種錯合物)係-L A-R A或-L B-R B(無論哪個存在)且為 。在一些實施例中，-連接子-(螯合部分或其放射性核種錯合物)係-L A-R A或-L B-R B(無論哪個存在)且為 。在一些實施例中，-連接子-(螯合部分或其放射性核種錯合物)係-L A-R A或-L B-R B(無論哪個存在)且為 。在一些實施例中，-連接子-(螯合部分或其放射性核種錯合物)係-L A-R A或-L B-R B(無論哪個存在)且為 。在一些實施例中，-連接子-(螯合部分或其放射性核種錯合物)係-L A-R A或-L B-R B(無論哪個存在)且為 。在一些實施例中，-連接子-(螯合部分或其放射性核種錯合物)係-L A-R A或-L B-R B(無論哪個存在)且為 。在一些實施例中，-L A-R A係 。在一些實施例中，-連接子-(螯合部分或其放射性核種錯合物)係-L A-R A或-L B-R B(無論哪個存在)且為 。在一些實施例中，-連接子-(螯合部分或其放射性核種錯合物)係-L A-R A或-L B-R B(無論哪個存在)且為 。在一些實施例中，-連接子-(螯合部分或其放射性核種錯合物)係-L A-R A或-L B-R B(無論哪個存在)且為 。在一些實施例中，-連接子-(螯合部分或其放射性核種錯合物)係-L A-R A或-L B-R B(無論哪個存在)且為 。在一些實施例中，-連接子-(螯合部分或其放射性核種錯合物)係-L A-R A或-L B-R B(無論哪個存在)且為 。在一些實施例中，-連接子-(螯合部分或其放射性核種錯合物)係-L A-R A或-L B-R B(無論哪個存在)且為 。在一些實施例中，-連接子-(螯合部分或其放射性核種錯合物)係-L A-R A或-L B-R B(無論哪個存在)且為 。在一些實施例中，-連接子-(螯合部分或其放射性核種錯合物)係-L A-R A或-L B-R B(無論哪個存在)且為 。在一些實施例中，-連接子-(螯合部分或其放射性核種錯合物)係-L A-R A或-L B-R B(無論哪個存在)且為 。在一些實施例中，-L A-R A係 。在一些實施例中，-連接子-(螯合部分或其放射性核種錯合物)係-L A-R A或-L B-R B(無論哪個存在)且為 。在一些實施例中，-連接子-(螯合部分或其放射性核種錯合物)係-L A-R A或-L B-R B(無論哪個存在)且為 。在一些實施例中，-連接子-(螯合部分或其放射性核種錯合物)係-L A-R A或-L B-R B(無論哪個存在)且為 。在一些實施例中，-連接子-(螯合部分或其放射性核種錯合物)係-L A-R A或-L B-R B(無論哪個存在)且為 。在一些實施例中，-連接子-(螯合部分或其放射性核種錯合物)係-L A-R A或-L B-R B(無論哪個存在)且為 。在一些實施例中，-連接子-(螯合部分或其放射性核種錯合物)係-L A-R A或-L B-R B(無論哪個存在)且為 。在一些實施例中，-連接子-(螯合部分或其放射性核種錯合物)係-L A-R A或-L B-R B(無論哪個存在)且為 。在一些實施例中，-連接子-(螯合部分或其放射性核種錯合物)係-L A-R A或-L B-R B(無論哪個存在)且為 。在一些實施例中，-連接子-(螯合部分或其放射性核種錯合物)係-L A-R A或-L B-R B(無論哪個存在)且為 。在一些實施例中，-連接子-(螯合部分或其放射性核種錯合物)係-L A-R A或-L B-R B(無論哪個存在)且為 。在一些實施例中，-連接子-(螯合部分或其放射性核種錯合物)係-L A-R A或-L B-R B(無論哪個存在)且為 。
在一些實施例中，-連接子-(螯合部分或其放射性核種錯合物)係-L A-R A或-L B-R B(無論哪個存在)且為 。在一些實施例中，-連接子-(螯合部分或其放射性核種錯合物)係-L A-R A或-L B-R B(無論哪個存在)且為 。在一些實施例中，-連接子-(螯合部分或其放射性核種錯合物)係-L A-R A或-L B-R B(無論哪個存在)且為 。在一些實施例中，-連接子-(螯合部分或其放射性核種錯合物)係-L A-R A或-L B-R B(無論哪個存在)且為 。在一些實施例中，-連接子-(螯合部分或其放射性核種錯合物)係-L A-R A或-L B-R B(無論哪個存在)且為 。在一些實施例中，-連接子-(螯合部分或其放射性核種錯合物)係-L A-R A或-L B-R B(無論哪個存在)且為 。在一些實施例中，-連接子-(螯合部分或其放射性核種錯合物)係-L A-R A或-L B-R B(無論哪個存在)且為 。在一些實施例中，-連接子-(螯合部分或其放射性核種錯合物)係-L A-R A或-L B-R B(無論哪個存在)且為 。在一些實施例中，-連接子-(螯合部分或其放射性核種錯合物)係-L A-R A或-L B-R B(無論哪個存在)且為 。 代表性化合物
本文所描述之代表性NPY 1R放射性藥物具有以下結構之一，或其醫藥學上可接受之鹽： ，或其放射性核種錯合物。
本文所描述之代表性NPY 1R放射性藥物具有以下結構之一，或其醫藥學上可接受之鹽： ，或其放射性核種錯合物。
在一些實施例中，該式(II)之化合物係化合物101A、其醫藥學上可接受之鹽或其放射性核種錯合物。在一些實施例中，該式(II)之化合物係化合物101B、其醫藥學上可接受之鹽或其放射性核種錯合物。在一些實施例中，該式(II)之化合物係化合物102A、其醫藥學上可接受之鹽或其放射性核種錯合物。在一些實施例中，該式(II)之化合物係化合物102B、其醫藥學上可接受之鹽或其放射性核種錯合物。在一些實施例中，該式(II)之化合物係化合物103A、其醫藥學上可接受之鹽或其放射性核種錯合物。在一些實施例中，該式(II)之化合物係化合物103B、其醫藥學上可接受之鹽或其放射性核種錯合物。在一些實施例中，該式(II)之化合物係化合物104、其醫藥學上可接受之鹽或其放射性核種錯合物。在一些實施例中，該式(II)之化合物係化合物105、其醫藥學上可接受之鹽或其放射性核種錯合物。在一些實施例中，該式(II)之化合物係化合物106、其醫藥學上可接受之鹽或其放射性核種錯合物。在一些實施例中，該式(II)之化合物係化合物107A、其醫藥學上可接受之鹽或其放射性核種錯合物。在一些實施例中，該式(II)之化合物係化合物107B、其醫藥學上可接受之鹽或其放射性核種錯合物。在一些實施例中，該式(II)之化合物係化合物108A、其醫藥學上可接受之鹽或其放射性核種錯合物。在一些實施例中，該式(II)之化合物係化合物108B、其醫藥學上可接受之鹽或其放射性核種錯合物。在一些實施例中，該式(II)之化合物係化合物109A、其醫藥學上可接受之鹽或其放射性核種錯合物。在一些實施例中，該式(II)之化合物係化合物109B、其醫藥學上可接受之鹽或其放射性核種錯合物。在一些實施例中，該式(II)之化合物係化合物110A、其醫藥學上可接受之鹽或其放射性核種錯合物。在一些實施例中，該式(II)之化合物係化合物110B、其醫藥學上可接受之鹽或其放射性核種錯合物。在一些實施例中，該式(II)之化合物係化合物111A、其醫藥學上可接受之鹽或其放射性核種錯合物。在一些實施例中，該式(II)之化合物係化合物111B、其醫藥學上可接受之鹽或其放射性核種錯合物。在一些實施例中，該式(II)之化合物係化合物112A、其醫藥學上可接受之鹽或其放射性核種錯合物。在一些實施例中，該式(II)之化合物係化合物112B、其醫藥學上可接受之鹽或其放射性核種錯合物。在一些實施例中，該式(II)之化合物係化合物113A、其醫藥學上可接受之鹽或其放射性核種錯合物。在一些實施例中，該式(II)之化合物係化合物113B、其醫藥學上可接受之鹽或其放射性核種錯合物。在一些實施例中，該式(II)之化合物係化合物114A、其醫藥學上可接受之鹽或其放射性核種錯合物。在一些實施例中，該式(II)之化合物係化合物114B、其醫藥學上可接受之鹽或其放射性核種錯合物。在一些實施例中，該式(II)之化合物係化合物115、其醫藥學上可接受之鹽或其放射性核種錯合物。在一些實施例中，該式(II)之化合物係化合物116、其醫藥學上可接受之鹽或其放射性核種錯合物。在一些實施例中，該式(II)之化合物係化合物117A、其醫藥學上可接受之鹽或其放射性核種錯合物。在一些實施例中，該式(II)之化合物係化合物117B、其醫藥學上可接受之鹽或其放射性核種錯合物。在一些實施例中，該式(II)之化合物係化合物118A、其醫藥學上可接受之鹽或其放射性核種錯合物。在一些實施例中，該式(II)之化合物係化合物118B、其醫藥學上可接受之鹽或其放射性核種錯合物。在一些實施例中，該式(II)之化合物係化合物119、其醫藥學上可接受之鹽或其放射性核種錯合物。在一些實施例中，該式(II)之化合物係化合物120、其醫藥學上可接受之鹽或其放射性核種錯合物。在一些實施例中，該式(II)之化合物係化合物121、其醫藥學上可接受之鹽或其放射性核種錯合物。在一些實施例中，該式(II)之化合物係化合物122、其醫藥學上可接受之鹽或其放射性核種錯合物。在一些實施例中，該式(II)之化合物係化合物123、其醫藥學上可接受之鹽或其放射性核種錯合物。在一些實施例中，該式(II)之化合物係化合物124A、其醫藥學上可接受之鹽或其放射性核種錯合物。在一些實施例中，該式(II)之化合物係化合物124B、其醫藥學上可接受之鹽或其放射性核種錯合物。在一些實施例中，該式(II)之化合物係化合物125、其醫藥學上可接受之鹽或其放射性核種錯合物。在一些實施例中，該式(II)之化合物係化合物126、其醫藥學上可接受之鹽或其放射性核種錯合物。在一些實施例中，該式(II)之化合物係化合物127、其醫藥學上可接受之鹽或其放射性核種錯合物。在一些實施例中，該式(II)之化合物係化合物128、其醫藥學上可接受之鹽或其放射性核種錯合物。在一些實施例中，該式(II)之化合物係化合物129、其醫藥學上可接受之鹽或其放射性核種錯合物。在一些實施例中，該式(II)之化合物係化合物130、其醫藥學上可接受之鹽或其放射性核種錯合物。在一些實施例中，該式(II)之化合物係化合物131、其醫藥學上可接受之鹽或其放射性核種錯合物。
在一些實施例中，該式(II)之化合物係化合物115A、其醫藥學上可接受之鹽或其放射性核種錯合物。在一些實施例中，該式(II)之化合物係化合物115B、其醫藥學上可接受之鹽或其放射性核種錯合物。在一些實施例中，該式(II)之化合物係化合物116A、其醫藥學上可接受之鹽或其放射性核種錯合物。在一些實施例中，該式(II)之化合物係化合物116B、其醫藥學上可接受之鹽或其放射性核種錯合物。在一些實施例中，該式(II)之化合物係化合物120A、其醫藥學上可接受之鹽或其放射性核種錯合物。在一些實施例中，該式(II)之化合物係化合物120B、其醫藥學上可接受之鹽或其放射性核種錯合物。在一些實施例中，該式(II)之化合物係化合物121A、其醫藥學上可接受之鹽或其放射性核種錯合物。在一些實施例中，該式(II)之化合物係化合物121B、其醫藥學上可接受之鹽或其放射性核種錯合物。在一些實施例中，該式(II)之化合物係化合物132A、其醫藥學上可接受之鹽或其放射性核種錯合物。在一些實施例中，該式(II)之化合物係化合物132B、其醫藥學上可接受之鹽或其放射性核種錯合物。在一些實施例中，該式(II)之化合物係化合物133A、其醫藥學上可接受之鹽或其放射性核種錯合物。在一些實施例中，該式(II)之化合物係化合物133B、其醫藥學上可接受之鹽或其放射性核種錯合物。在一些實施例中，該式(II)之化合物係化合物134A、其醫藥學上可接受之鹽或其放射性核種錯合物。在一些實施例中，該式(II)之化合物係化合物134B、其醫藥學上可接受之鹽或其放射性核種錯合物。在一些實施例中，該式(II)之化合物係化合物135A、其醫藥學上可接受之鹽或其放射性核種錯合物。在一些實施例中，該式(II)之化合物係化合物135B、其醫藥學上可接受之鹽或其放射性核種錯合物。在一些實施例中，該式(II)之化合物係化合物136A、其醫藥學上可接受之鹽或其放射性核種錯合物。在一些實施例中，該式(II)之化合物係化合物136B、其醫藥學上可接受之鹽或其放射性核種錯合物。在一些實施例中，該式(II)之化合物係化合物137A、其醫藥學上可接受之鹽或其放射性核種錯合物。在一些實施例中，該式(II)之化合物係化合物137B、其醫藥學上可接受之鹽或其放射性核種錯合物。在一些實施例中，該式(II)之化合物係化合物138、其醫藥學上可接受之鹽或其放射性核種錯合物。在一些實施例中，該式(II)之化合物係化合物139A、其醫藥學上可接受之鹽或其放射性核種錯合物。在一些實施例中，該式(II)之化合物係化合物139B、其醫藥學上可接受之鹽或其放射性核種錯合物。在一些實施例中，該式(II)之化合物係化合物140A、其醫藥學上可接受之鹽或其放射性核種錯合物。在一些實施例中，該式(II)之化合物係化合物140B、其醫藥學上可接受之鹽或其放射性核種錯合物。在一些實施例中，該式(II)之化合物係化合物141A、其醫藥學上可接受之鹽或其放射性核種錯合物。在一些實施例中，該式(II)之化合物係化合物141B、其醫藥學上可接受之鹽或其放射性核種錯合物。在一些實施例中，該式(II)之化合物係化合物142A、其醫藥學上可接受之鹽或其放射性核種錯合物。在一些實施例中，該式(II)之化合物係化合物142B、其醫藥學上可接受之鹽或其放射性核種錯合物。在一些實施例中，該式(II)之化合物係化合物143A、其醫藥學上可接受之鹽或其放射性核種錯合物。在一些實施例中，該式(II)之化合物係化合物143B、其醫藥學上可接受之鹽或其放射性核種錯合物。在一些實施例中，該式(II)之化合物係化合物144A、其醫藥學上可接受之鹽或其放射性核種錯合物。在一些實施例中，該式(II)之化合物係化合物144B、其醫藥學上可接受之鹽或其放射性核種錯合物。在一些實施例中，該式(II)之化合物係化合物145A、其醫藥學上可接受之鹽或其放射性核種錯合物。在一些實施例中，該式(II)之化合物係化合物145B、其醫藥學上可接受之鹽或其放射性核種錯合物。在一些實施例中，該式(II)之化合物係化合物146A、其醫藥學上可接受之鹽或其放射性核種錯合物。在一些實施例中，該式(II)之化合物係化合物146B、其醫藥學上可接受之鹽或其放射性核種錯合物。在一些實施例中，該式(II)之化合物係化合物147A、其醫藥學上可接受之鹽或其放射性核種錯合物。在一些實施例中，該式(II)之化合物係化合物147B、其醫藥學上可接受之鹽或其放射性核種錯合物。在一些實施例中，該式(II)之化合物係化合物148A、其醫藥學上可接受之鹽或其放射性核種錯合物。在一些實施例中，該式(II)之化合物係化合物148B、其醫藥學上可接受之鹽或其放射性核種錯合物。在一些實施例中，該式(II)之化合物係化合物149、其醫藥學上可接受之鹽或其放射性核種錯合物。在一些實施例中，該式(II)之化合物係化合物150、其醫藥學上可接受之鹽或其放射性核種錯合物。在一些實施例中，該式(II)之化合物係化合物151、其醫藥學上可接受之鹽或其放射性核種錯合物。在一些實施例中，該式(II)之化合物係化合物152、其醫藥學上可接受之鹽或其放射性核種錯合物。在一些實施例中，該式(II)之化合物係化合物153、其醫藥學上可接受之鹽或其放射性核種錯合物。在一些實施例中，該式(II)之化合物係化合物154、其醫藥學上可接受之鹽或其放射性核種錯合物。在一些實施例中，該式(II)之化合物係化合物155、其醫藥學上可接受之鹽或其放射性核種錯合物。在一些實施例中，該式(II)之化合物係化合物156、其醫藥學上可接受之鹽或其放射性核種錯合物。在一些實施例中，該式(II)之化合物係化合物157、其醫藥學上可接受之鹽或其放射性核種錯合物。在一些實施例中，該式(II)之化合物係化合物158、其醫藥學上可接受之鹽或其放射性核種錯合物。在一些實施例中，該式(II)之化合物係化合物159、其醫藥學上可接受之鹽或其放射性核種錯合物。在一些實施例中，該式(II)之化合物係化合物160、其醫藥學上可接受之鹽或其放射性核種錯合物。在一些實施例中，該式(II)之化合物係化合物161A、其醫藥學上可接受之鹽或其放射性核種錯合物。在一些實施例中，該式(II)之化合物係化合物161B、其醫藥學上可接受之鹽或其放射性核種錯合物。在一些實施例中，該式(II)之化合物係化合物162A、其醫藥學上可接受之鹽或其放射性核種錯合物。在一些實施例中，該式(II)之化合物係化合物162B、其醫藥學上可接受之鹽或其放射性核種錯合物。在一些實施例中，該式(II)之化合物係化合物163A、其醫藥學上可接受之鹽或其放射性核種錯合物。在一些實施例中，該式(II)之化合物係化合物163B、其醫藥學上可接受之鹽或其放射性核種錯合物。在一些實施例中，該式(II)之化合物係化合物164A、其醫藥學上可接受之鹽或其放射性核種錯合物。在一些實施例中，該式(II)之化合物係化合物164B、其醫藥學上可接受之鹽或其放射性核種錯合物。在一些實施例中，該式(II)之化合物係化合物165A、其醫藥學上可接受之鹽或其放射性核種錯合物。在一些實施例中，該式(II)之化合物係化合物165B、其醫藥學上可接受之鹽或其放射性核種錯合物。在一些實施例中，該式(II)之化合物係化合物166、其醫藥學上可接受之鹽或其放射性核種錯合物。在一些實施例中，該式(II)之化合物係化合物167、其醫藥學上可接受之鹽或其放射性核種錯合物。在一些實施例中，該式(II)之化合物係化合物168、其醫藥學上可接受之鹽或其放射性核種錯合物。在一些實施例中，該式(II)之化合物係化合物169、其醫藥學上可接受之鹽或其放射性核種錯合物。在一些實施例中，該式(II)之化合物係化合物170A、其醫藥學上可接受之鹽或其放射性核種錯合物。在一些實施例中，該式(II)之化合物係化合物170B、其醫藥學上可接受之鹽或其放射性核種錯合物。
上文針對各種變數所描述之基團的任何組合均涵蓋於本文中。在本說明書通篇，熟習此項技術者將選擇基團及其取代基以得到穩定部分及化合物。 化合物之合成
本文所描述之化合物係使用標準合成技術或使用此項技術中已知之方法以及本文所描述之方法來合成。
除非另有指示，否則採用習知之質譜、NMR及HPLC方法。
化合物係使用標準有機化學技術，諸如描述於例如March's Advanced Organic Chemistry, 第6版, John Wiley and Sons, Inc.中之該等標準有機化學技術來製備。用於本文所描述之合成轉化的替代反應條件均可採用，諸如變化溶劑、反應溫度、反應時間以及不同化學試劑及其他反應條件。
在一個態樣中，本文所描述之化合物係呈醫藥學上可接受之鹽形式。此外，本文所描述之化合物可以未溶劑化形式以及用諸如水、乙醇及其類似物之類醫藥學上可接受之溶劑溶劑化之形式存在。本文所呈現之化合物之溶劑化形式亦被視為在本文中揭示。
術語「醫藥學上可接受之鹽」係指由治療活性劑之陽離子形式與適合陰離子組合而組成的治療活性劑形式，或在替代實施例中，由治療活性劑之陰離子形式與適合陽離子組合而組成的治療活性劑形式。Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use. International Union of Pure and Applied Chemistry, Wiley-VCH 2002. S.M. Berge, L.D. Bighley, D.C. Monkhouse, J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19. P. H. Stahl及C. G. Wermuth編輯, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, Weinheim/Zürich:Wiley-VCH/VHCA, 2002。與非離子性物種相比，醫藥鹽通常更易溶且可更快溶於胃液及腸液中且因此可用於固體劑型。此外，由於其可溶性通常隨pH而變化，故在消化道之一部分或另一部分中選擇性溶解係可能的，且此能力可作為延遲及持續釋放行為之一個態樣進行操作。另外，因為成鹽分子可與中性形式平衡，所以可調整穿過生物膜之傳遞。
在一些實施例中，醫藥學上可接受之鹽係藉由使式(I)或式(II)之化合物與酸反應來獲得。在一些實施例中，該酸係有機酸或無機酸。無機酸包括但不限於氫氯酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、硝酸及偏磷酸。有機酸包括但不限於1-羥基-2-萘甲酸；2,2-二氯乙酸；2-羥基乙烷磺酸；2-側氧基戊二酸；4-乙醯胺基苯甲酸；4-胺基水楊酸；乙酸；己二酸；抗壞血酸(L)；天冬胺酸(L)；苯磺酸；苯甲酸；樟腦酸(+)；樟腦-10-磺酸(+)；羊蠟酸(癸酸)；羊油酸(己酸)；羊脂酸(辛酸)；碳酸；肉桂酸；檸檬酸；環己胺磺酸；十二烷基硫酸；乙烷-1,2-二磺酸；乙烷磺酸；甲酸；反丁烯二酸；半乳糖二酸；龍膽酸；葡糖庚酸(D)；葡糖酸(D)；葡糖醛酸(D)；麩胺酸；戊二酸；甘油磷酸；乙醇酸；馬尿酸；異丁酸；乳酸(DL)；乳糖酸；月桂酸；順丁烯二酸；蘋果酸(-L)；丙二酸；杏仁酸(DL)；甲烷磺酸；萘-1,5-二磺酸；萘-2-磺酸；菸鹼酸；油酸；草酸；棕櫚酸；雙羥萘酸；磷酸；丙酸；焦麩胺酸(-L)；水楊酸；癸二酸；硬脂酸；琥珀酸；硫酸；酒石酸(+L)；硫氰酸；甲苯磺酸( p)；及十一碳烯酸。
在一些實施例中，式(I)或式(II)之化合物係製備為氯化物鹽、硫酸鹽、溴化物鹽、甲磺酸鹽、順丁烯二酸鹽、檸檬酸鹽或磷酸鹽形式。
在一些實施例中，醫藥學上可接受之鹽係藉由使式(I)或式(II)之化合物與鹼反應來獲得。在一些情況下，本文所描述之化合物與有機鹼配位，該有機鹼為諸如但不限於乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、緩血酸胺、葡甲胺、N-甲基葡糖胺、二環己胺、參(羥甲基)甲胺。在其他情況下，本文所描述之化合物與胺基酸形成鹽，該等胺基酸為諸如但不限於精胺酸、離胺酸及其類似物。用於與包括酸性質子之化合物形成鹽的可接受之無機鹼包括但不限於氫氧化鋁、氫氧化鈣、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鋰及其類似物。在一些實施例中，本文所提供之化合物係製備為鈉鹽、鈣鹽、鉀鹽、鎂鹽、葡甲胺鹽、N-甲基葡糖胺鹽或銨鹽形式。
應瞭解，提及醫藥學上可接受之鹽包括溶劑加成形式。在一些實施例中，溶劑合物含有化學計量或非化學計量之量的溶劑，且在用醫藥學上可接受之溶劑，諸如水、乙醇及其類似物進行之結晶過程期間形成。溶劑係水時形成水合物，或溶劑係醇時形成醇合物。本文所描述之化合物的溶劑合物宜在本文所描述之方法期間製備或形成。另外，本文所提供之化合物視情況以非溶劑化以及溶劑化形式存在。
在一些實施例中，本文所描述之化合物的有機基團(例如烷基、芳族環)上之任一氫原子經氘置換。
在一些實施例中，式(I)或式(II)之化合物具有一或多個立體異構中心，且各立體異構中心獨立地以R或S組態存在。本文所呈現之化合物包括所有非鏡像異構物、個別鏡像異構物、滯轉異構物及差向異構物形式，以及其適當混合物。本文所提供之化合物及方法包括所有順式、反式、同側、對側、異側(E)及同側(Z)異構物，以及其適當混合物。在一些實施例中，該化合物係兩種非鏡像異構物之混合物，其中非鏡像異構物比率(混合物中一種非鏡像異構物之百分含量與該混合物中另一種非鏡像異構物之百分含量的比率)係約99:1至約50:50。在一些實施例中，非鏡像異構物比率為約99:1至約90:10。在一些實施例中，非鏡像異構物比率為約95:5至約85:15。在一些實施例中，非鏡像異構物比率為約90:10至約80:20。在一些實施例中，非鏡像異構物比率為約85:15至約75:25。在一些實施例中，非鏡像異構物比率為約80:20至約70:30。在一些實施例中，非鏡像異構物比率為約75:25至約65:35。在一些實施例中，非鏡像異構物比率為約70:30至約60:40。在一些實施例中，非鏡像異構物比率為約65:35至約55:45。在一些實施例中，非鏡像異構物比率為約60:40至約50:50。在一些實施例中，非鏡像異構物比率為約55:45至約45:55。
若需要，則藉由諸如以下之方法獲得個別立體異構物：藉由對掌性層析管柱進行立體異構物之立體選擇性合成及/或分離，或藉由非對掌性或對掌性層析管柱，或者在適當溶劑或溶劑混合物中結晶及再結晶來分離非鏡像異構物。在某些實施例中，本文所描述之化合物係藉由以下方法製備成其個別立體異構物：使化合物之外消旋混合物與光學活性解析劑反應以形成非鏡像異構化合物/鹽對，分離該等非鏡像異構物並回收光學純個別鏡像異構物。在一些實施例中，個別鏡像異構物之解析係使用本文所描述之化合物之共價非鏡像異構衍生物進行。在另一實施例中，非鏡像異構物係基於溶解度差異，藉由分離/解析技術分離。在其他實施例中，立體異構物之分離係藉由層析法，或藉由形成非鏡像異構鹽且經由再結晶或層析法進行分離，或其任何組合來執行。Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, 「Enantiomers, Racemates and Resolutions」, John Wiley And Sons, Inc., 1981。在一些實施例中，立體異構物係藉由立體選擇性合成獲得。
在一些實施例中，本文所描述之化合物係製備為前藥形式。「前藥」係指在活體內轉化成母體藥物之藥劑。前藥通常係有用的，因為在一些情況下，其比母體藥物更易於投與。其例如藉由經口投與而為生物可用的，而母體藥物則不然。另外或替代地，相對於母體藥物，前藥在醫藥組合物中亦具有改良之溶解性。在一些實施例中，前藥之設計增加有效水溶性。參見例如Design of Prodrugs, Bundgaard, A.編, Elsevier, 1985及Method in Enzymology, Widder, K.等人編; Academic, 1985, 第42卷, 第309-396頁；Bundgaard, H. 「Design and Application of Prodrugs」, A Textbook of Drug Design and Development, Krosgaard-Larsen及H. Bundgaard編, 1991, 第5章, 第113-191頁；以及Bundgaard, H., Advanced Drug Delivery Review, 1992, 8, 1-38，各自以引用的方式併入本文中。
本文所揭示之化合物之「代謝物」係在化合物代謝時形成的化合物之衍生物。如本文所用，術語「代謝」係指生物體用以改變特定物質之過程(包括但不限於水解反應及酶催化之反應)的總和。因此，酶可使化合物產生特定結構變化。舉例而言，細胞色素P450催化多種氧化及還原反應，而二磷酸尿苷葡糖醛酸轉移酶催化活化之葡糖醛酸分子向芳族醇、脂族醇、羧酸、胺及游離硫氫基轉移。本文所揭示之化合物之代謝物視情況藉由以下來鑑別：向宿主投與化合物並分析來自宿主之組織樣品，或在活體外將化合物與肝臟細胞一起培育並分析所得化合物。 醫藥組合物
在一些實施例中，本文所描述之化合物經調配成醫藥組合物。醫藥組合物係以習知方式，使用一或多種促進活性化合物之加工的醫藥學上可接受之非活性成分調配為醫藥學上使用之製劑。適當調配物取決於所選投藥途徑。本文所描述之醫藥組合物之概述見於例如以下中：Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 第十九版(Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995)；Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975；Liberman, H.A.及Lachman, L.編, Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980；及Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 第七版(Lippincott Williams & Wilkins, 1999)，其中此類揭示內容以引用之方式併入本文中。
在一些實施例中，本文所描述之化合物係單獨投與或與醫藥學上可接受之載劑、賦形劑或稀釋劑組合以醫藥組合物形式投與。本文所描述之化合物及組合物之投與可藉由能夠將化合物遞送至作用部位之任何方法實現。此等方法包括但不限於經由非經腸途徑(包括注射或輸注，及皮下)遞送。
在一些實施例中，醫藥組合物經調配以藉由注射，例如藉由推注注射或連續輸注進行非經腸投與。注射用調配物可呈例如在安瓿或多劑量容器中之單位劑型形式，其中添加有防腐劑。組合物可採用諸如於油性或水性媒劑中之懸浮液、溶液或乳液之形式，且可含有諸如懸浮劑、穩定劑及/或分散劑之類視情況選用之試劑作為賦形劑。組合物可存在於例如密封安瓿及小瓶之單位劑量或多劑量容器中，且可以粉末形式儲存，或在僅需要在臨用前添加無菌液體載劑，例如生理鹽水或無菌無熱原質水的冷凍乾燥(凍乾)條件下儲存。 治療方法
在一些實施例中，該等方法包含向個體投與治療有效量的式(I)或式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中，式(I)或式(II)之化合物或其醫藥學上可接受的鹽或者溶劑合物係以醫藥組合物形式投與。在一些實施例中，個體患有癌症。在一些實施例中，癌症係實體腫瘤。在一些實施例中，個體患有非癌性腫瘤。在一些實施例中，個體患有腺瘤。
在一些實施例中，該治療足以減少或抑制個體之腫瘤的生長、減小轉移性病變之數目或大小、減小腫瘤負荷、減小原發腫瘤負荷、降低侵襲性、延長存活時間或者維持或改善生活品質，或其組合。
在一些實施例中，本文提供用於殺滅腫瘤細胞之方法，其包含使該腫瘤細胞與式(I)或式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物接觸。在一些實施例中，式(I)或式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物藉由天然放射衰變而釋放多個α粒子。在一些實施例中，釋放之α粒子足以殺滅腫瘤細胞。在一些實施例中，釋放之α粒子足以使細胞生長停止。在一些實施例中，腫瘤細胞係惡性腫瘤細胞。在一些實施例中，腫瘤細胞係良性腫瘤細胞。在一些實施例中，該方法包含用發射β粒子之放射性核種殺滅腫瘤細胞。在一些實施例中，該方法包含用發射α粒子之放射性核種殺滅腫瘤細胞。在一些實施例中，該方法包含用發射γ粒子之放射性核種殺滅腫瘤細胞。
在一個態樣中，本文提供用於治療癌症之方法及組合物。
在一個態樣中，本文提供用於治療腺瘤之方法及組合物。
在一個態樣中，本文提供用於治療癌瘤之方法及組合物。
在一個態樣中，本文提供一種用於鑑別哺乳動物的過度表現NPY 1R之組織或器官的方法，其包含：(i)向哺乳動物投與本文所描述之NPY 1R放射性藥物或其醫藥學上可接受之鹽；及(ii)對該哺乳動物執行單光子發射電腦化斷層掃描(SPECT)或正電子發射斷層掃描(PET)分析。在一些實施例中，該方法包含：(i)向哺乳動物投與本文所描述之NPY 1R放射性藥物或其醫藥學上可接受之鹽；及(ii)對該哺乳動物執行正電子發射斷層掃描(PET)分析。
在一些實施例中，哺乳動物經診斷患有癌症。在一些實施例中，哺乳動物之過度表現NPY 1R之組織係腫瘤。
在一些實施例中，本文所描述之NPY 1R放射性藥物或其醫藥學上可接受之鹽係用於個體之活體內成像的方法中。在一些實施例中，該方法包括以下步驟： (i)向哺乳動物投與本文所描述之NPY 1R放射性藥物或其醫藥學上可接受之鹽； (ii)等待足夠量之時間以允許NPY 1R放射性藥物累積在待成像之組織或細胞部位處；及 (iii)用非侵入性成像技術對細胞或組織進行成像。
在一些實施例中，非侵入性成像技術係單光子發射電腦化斷層掃描(SPECT)或正電子發射斷層掃描(PET)分析。在一些實施例中，非侵入性成像技術係單光子發射電腦化斷層掃描(SPECT)。在一些實施例中，非侵入性成像技術係選自正電子發射斷層掃描成像或正電子發射斷層掃描結合電腦斷層掃描成像，及正電子發射斷層掃描結合磁共振成像。 給藥方法及治療方案
在一個實施例中，本文所描述之NPY 1R放射性藥物或其醫藥學上可接受之鹽係用於製備供治療哺乳動物之腫瘤用的藥劑。用於治療需要此類治療之哺乳動物的本文所描述之疾病或病況中之任一者的方法涉及向該哺乳動物投與包括治療有效量的至少一種式(I)或式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物。
在某些實施例中，投與含有一或多種本文所描述之化合物的組合物以用於診斷性及/或治療性治療。
對應於此量的給定藥劑之量取決於諸如特定結合物、待治療之特定癌症或腫瘤(及其嚴重程度)、需要治療之個體或宿主之屬性(例如體重、性別)之類因素而變化，但仍根據有關包括例如所投與之特定結合物、投與途徑、所治療病況及所治療之個體或宿主在內之情況的特定情形確定。最佳劑量一般係使用實驗模型及/或臨床試驗確定。最佳劑量取決於個體之身體質量、體重或血量。
此類治療方案之毒性及治療功效係藉由標準醫藥程序在細胞培養物或實驗動物中確定，包括但不限於LD 50及ED 50之測定。毒性與治療效果之間的劑量比係治療指數，且其表示為LD 50與ED 50之間的比率。在某些實施例中，在調配用於包括人類在內之哺乳動物的治療有效日劑量範圍及/或治療有效之單位劑量的量時使用自細胞培養分析及動物研究獲得的資料。
所投與的式(I)或式(II)之化合物或醫藥學上可接受之鹽的量足以將治療有效劑量遞送給特定個體。在一些實施例中，式(I)或式(II)之化合物的劑量在每公斤體重約0.1 pg與約50 mg之間、每公斤體重1 µg與約50 mg之間或每公斤體重約0.1 mg與約10 mg之間。治療有效劑量亦可由醫師酌情確定。僅舉例而言，本文所描述的用於治療本文所描述之疾病之方法的式(I)或式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的劑量係每劑每公斤個體之體重約0.001 mg至每公斤個體之體重約1 mg。在一些實施例中，用於所治療個體的劑量係每劑約0.001 mg至約1000 mg。在一些實施例中，本文所描述的式(I)或式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以約0.01 mg至約500 mg、約0.01 mg至約100 mg或約0.01 mg至約50 mg之劑量投與個體。
在一些實施例中，本文所描述的式(I)或式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以約0.01皮莫耳至約1莫耳、約0.1皮莫耳至約0.1莫耳、約1奈莫耳至約0.1莫耳或約0.01微莫耳至約0.1毫莫耳之劑量投與個體。
在一些實施例中，本文所描述的式(I)或式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以約0.01 Gbq至約1000 Gbq、約0.5 Gbq至約100 Gbq或約1 Gbq至約50 Gbq之劑量投與個體。
在一些實施例中，劑量係一天一次、一週1至3次、一個月1至4次或一年1至12次投與。
在前述態樣中之任一者的進一步實施例係其中將有效量的本文所描述之NPY 1R放射性藥物或其醫藥學上可接受之鹽：(a)經全身投與哺乳動物；及/或(b)經靜脈內投與哺乳動物；及/或(c)藉由注射投與哺乳動物。
在某些情況下，宜投與至少一種本文所描述之NPY 1R放射性藥物或其醫藥學上可接受之鹽以及一或多種其他治療劑。 某些術語
除非另外說明，否則本申請案中所使用之以下術語具有下文給出之定義。使用術語「包括(including)」以及其他形式，諸如「包括(include)」、「包括(includes)」及「包括(included)」不具限制性。本文中使用的各部分之標題僅用於組織目的且不應解釋為限制所描述之主題。
除非本文另外指示或上下文明顯矛盾，否則如本文及所附申請專利範圍中所用，在描述各要素之上下文中(尤其是在以下請求項之上下文中)，單數冠詞，諸如「一個(種)(a)」及「一個(種)(an)」以及「該」及類似提及物應解釋為涵蓋單一個(種)及複數個(種)。除非本文另外指示，否則本文中關於值之範圍的敍述僅意欲充當個別提及在該範圍內之每一單獨值之簡寫方法，且每一單獨值均併入本說明書中，如同在本文中個別敍述一般。除非本文另外指示或另外上下文明顯矛盾，否則本文所描述的所有方法可以任何適合之次序進行。
如本文所用，「約(about)」係一般熟習此項技術者所瞭解的且將在一定程度上取決於使用其之情形而變化。若一般熟習此項技術者不瞭解該術語之使用，則在使用該術語之上下文中，「約」將意謂特定術語之至多±10%。
如本文所用，C 1-C x包括C 1-C 2、C 1-C 3...C 1-C x。僅舉例而言，稱為「C 1-C 6」之基團指示，在該部分中存在一至六個碳原子，亦即，含有1個碳原子、2個碳原子、3個碳原子或4個碳原子之基團。因此，僅舉例而言，「C 1-C 4烷基」指示，烷基中存在一至四個碳原子，亦即，該烷基係選自甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基及三級丁基。
「烷基」基團係指脂族烴基。烷基係分支鏈或直鏈的。在一些實施例中，「烷基」基團具有1至10個碳原子，亦即，C 1-C 10烷基。每當在本文中出現時，數字範圍，諸如「1至10」係指給定範圍內之每個整數；例如，「1至10個碳原子」意謂烷基由1個碳原子、2個碳原子、3個碳原子等直至且包括10個碳原子組成，但本定義亦涵蓋未指定數字範圍的術語「烷基」之存在。在一些實施例中，烷基係-C 1-C 6烷基。在一個態樣中，烷基係甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基或三級丁基。典型的烷基包括但不限於甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、戊基、新戊基或己基。在一些實施例中，烷基係「烯基」或「炔基」基團。
「伸烷基」基團係指二價烷基。上述單價烷基中之任一者可藉由自該烷基提取第二氫原子而成為伸烷基。在一些實施例中，伸烷基係C 1-C 6伸烷基。在其他實施例中，伸烷基係C 1-C 4伸烷基。典型伸烷基包括但不限於-CH 2-、-CH 2CH 2-、-CH 2CH 2CH 2-、-CH 2CH 2CH 2CH 2-及其類似基團。在一些實施例中，伸烷基係-CH 2-。在一些實施例中，伸烷基係-CH 2CH 2-。
「烷氧基」基團係指(烷基)O-基團，其中烷基如本文中所定義。
術語「烯基」係指存在至少一個碳-碳雙鍵的一種類型之烷基。在一個實施例中，烯基具有下式：-C(R)=CR 2，其中R係指烯基之其餘部分，其可以相同或不同。在一些實施例中，各R獨立地為H或烷基。在一些實施例中，烯基係選自乙烯基(ethenyl) (亦即，乙烯基(vinyl))、丙烯基(亦即，烯丙基)、丁烯基、戊烯基、戊二烯基及其類似基團。烯基之非限制性實例包括-CH=CH 2、-C(CH 3)=CH 2、-CH=CHCH 3、-C(CH 3)=CHCH 3及-CH 2CH=CH 2。
術語「炔基」係指存在至少一個碳-碳參鍵的一種類型之烷基。在一個實施例中，烯基具有式-C≡C-R，其中R係指炔基之其餘部分。在一些實施例中，R係H或烷基。在一些實施例中，炔基係選自乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基及其類似基團。炔基之非限制性實例包括-C≡CH、-C≡CCH 3、-C≡CCH 2CH 3或-CH 2C≡CH。
術語「雜烷基」係指烷基之一或多個骨架原子係選自除碳以外之原子，例如氧、氮(例如-NH-、-N(烷基)-)、硫或其組合的烷基。在一些實施例中，「雜烷基」基團在主鏈中具有2至10個原子，該等原子包括碳原子及雜原子(例如N、O、S)之組合，亦即，2員至10員雜烷基。在一些實施例中，雜烷基在雜烷基之碳原子處連接至分子其餘部分。在一個實施例中，雜烷基係2員至8員雜烷基。
「伸雜烷基」基團係指衍生自雜烷基之二價烷基，例如但不限於-CH 2-CH 2-O-CH 2-CH 2-及-CH 2-O-CH 2-CH 2-NH-CH 2-。對於伸雜烷基，雜原子亦可佔據任一個或兩個鏈末端(例如伸烷基氧基、伸烷基二氧基、伸烷基胺基、伸烷基二胺基及其類似基團)。又另外，對於伸烷基及伸雜烷基連接基團，連接基團之化學式的書寫方向不暗示連接基團之取向。舉例而言，式-C(=O)O-表示-C(=O)O-及-OC(=O)-。另外，式-C(=O)NH-表示-C(=O)NH-及-NHC(=O)-。
術語「碳環基(carbocyclic)」或「碳環(carbocycle)」係指形成環主鏈之原子全為碳原子之環或環系統。因此，該術語將碳環與環主鏈含有至少一個非碳原子之「雜環基」環或「雜環」相區分。在一些實施例中，雙環碳環之兩個環中的至少一者係芳族環。在一些實施例中，雙環碳環之兩個環均為芳族環。碳環包括芳基及環烷基。
如本文所用，術語「芳基」係指形成環之原子各自為碳原子的芳族環。在一個態樣中，芳基係苯基或萘基。在一些實施例中，芳基係苯基。在一些實施例中，芳基係苯基、萘基、二氫茚基、茚基或四氫萘基。在一些實施例中，芳基係C 6-C 10芳基。取決於結構，芳基係單價基或二價基(亦即，伸芳基)。
術語「環烷基」係指單環或多環脂族、非芳族基團，其中形成環的各原子(亦即，骨架原子)係碳原子。在一些實施例中，環烷基係螺環或橋接環烷基。在一些實施例中，環烷基視情況與芳族環稠合，且連接點係在非芳族環碳原子之碳處。環烷基包括具有3至12個環原子之基團。在一些實施例中，環烷基係選自環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環庚基、環辛基、螺[2.2]戊基、降𦯉基及雙環[1.1.1]戊基。在一些實施例中，環烷基係C 3-C 6環烷基。在一些實施例中，環烷基係C 3-C 4環烷基。在一些實施例中，環烷基係C 5-C 6環烷基。
術語「鹵基(halo)」，或替代地，「鹵素」或「鹵基(halide)」意謂氟、氯、溴或碘。在一些實施例中，鹵基係氟、氯或溴。
術語「氟烷基」係指一或多個氫原子經氟原子置換之烷基。在一個態樣中，氟烷基係-C 1-C 6氟烷基。
術語「雜環(heterocycle)」或「雜環基(heterocyclic)」係指在一或多個環中含有一至四個雜原子之雜芳族環(又稱為雜芳基)及雜環烷基環，其中該一或多個環中之各雜原子係選自O、S及N，其中各雜環基在其環系統中具有3至12個原子，且其限制條件為，任何環均不含兩個相鄰O或S原子。非芳族雜環基(又稱為雜環烷基)包括在其環系統中具有3至12個原子之環，且芳族雜環基包括在其環系統中具有5至10個原子之環。雜環基團包括苯并稠合環系統。非芳族雜環基之實例為吡咯啶基、四氫呋喃基、二氫呋喃基、四氫噻吩基、㗁唑啶酮基、四氫哌喃基、二氫哌喃基、四氫硫代哌喃基、哌啶基、𠰌啉基、硫代𠰌啉基、硫氧雜環己烷基、哌𠯤基、氮雜環丙烷基、氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、硫雜環丁烷基、高哌啶基、氧雜環庚烷基、硫雜環庚基、㗁氮呯基、二氮呯基、噻氮呯基(thiazepinyl)、1,2,3,6-四氫吡啶基、吡咯啉-2-基、吡咯啉-3-基、吲哚啉基、2H-哌喃基、4H-哌喃基、二㗁烷基、1,3-二氧雜環戊烷基、吡唑啉基、二噻烷基、二硫㖦基、二氫哌喃基、二氫噻吩基、二氫呋喃基、吡唑啶基、咪唑啉基、咪唑啶基、3-氮雜雙環[3.1.0]己基、3-氮雜雙環[4.1.0]庚基、3H-吲哚基、吲哚啉-2-酮基、異吲哚啉-1-酮基、異吲哚啉-1,3-二酮基、3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮基、3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮基、異吲哚啉-1,3-二亞硫醯基、苯并[d]㗁唑-2(3H)-酮基、1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮基、苯并[d]噻唑-2(3H)-酮基及喹𠯤基。芳族雜環基之實例為吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡𠯤基、四唑基、呋喃基、噻吩基、異㗁唑基、噻唑基、㗁唑基、異噻唑基、吡咯基、喹啉基、異喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、㖕啉基、吲唑基、吲哚𠯤基、呔𠯤基、嗒𠯤基、三𠯤基、異吲哚基、喋啶基、嘌呤基、㗁二唑基、噻二唑基、呋呫基、苯并呋呫基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并㗁唑基、喹唑啉基、喹喏啉基、㖠啶基及呋喃并吡啶基。在可能之情況下，前述基團為C-連接(或C-鍵聯的)或 N-連接的。舉例而言，衍生自吡咯之基團包括吡咯-1-基( N-連接的)或吡咯-3-基(C-連接的)兩者。此外，衍生自咪唑之基團包括咪唑-1-基或咪唑-3-基(兩者均為 N-連接的)或咪唑-2-基、咪唑-4-基或咪唑-5-基(均為C-連接的)。雜環基團包括苯并稠合環系統。非芳族雜環視情況經一個或兩個側氧基(=O)部分取代，諸如吡咯啶-2-酮。在一些實施例中，雙環雜環之兩個環中的至少一者為芳族環。在一些實施例中，雙環雜環之兩個環均為芳族環。
術語「雜芳基」，或替代地，「雜芳族基」係指包括一或多個選自氮、氧及硫之環雜原子之芳基。雜芳基之說明性實例包括單環雜芳基及雙環雜芳基。單環雜芳基包括吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡𠯤基、四唑基、呋喃基、噻吩基、異㗁唑基、噻唑基、㗁唑基、異噻唑基、吡咯基、嗒𠯤基、三𠯤基、㗁二唑基、噻二唑基及呋呫基。雙環雜芳基包括吲哚𠯤、吲哚、苯并呋喃、苯并噻吩、吲唑、苯并咪唑、嘌呤、喹𠯤、喹啉、異喹啉、㖕啉、呔𠯤、喹唑啉、喹喏啉、1,8-㖠啶及喋啶。在一些實施例中，雜芳基在環中含有0-4個N原子。在一些實施例中，雜芳基在環中含有1-4個N原子。在一些實施例中，雜芳基在環中含有0-4個N原子、0-1個O原子及0-1個S原子。在一些實施例中，雜芳基在環中含有1-4個N原子、0-1個O原子及0-1個S原子。在一些實施例中，雜芳基含有1個O原子。在一些實施例中，雜芳基在環中含有1個S原子。在一些實施例中，雜芳基係5員至10員雜芳基。在一些實施例中，單環雜芳基係5員至6員雜芳基。在一些實施例中，單環雜芳基係5員雜芳基。在一些具體例中，單環雜芳基係6員雜芳基。在一些實施例中，雙環雜芳基係10員雜芳基。
「雜環烷基」基團係指包括至少一個選自氮、氧及硫之雜原子的環烷基。在一些實施例中，雜環烷基與芳基或雜芳基稠合。在一些實施例中，雜環烷基係㗁唑啶酮基、吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫哌喃基、四氫硫代哌喃基、哌啶基、𠰌啉基、硫代𠰌啉基、哌𠯤基、哌啶-2-酮基、吡咯啶-2,5-二亞硫醯基、吡咯啶-2,5-二酮基、吡咯啶酮基、咪唑啶基、咪唑啶-2-酮基或噻唑啶-2-酮基。在一個態樣中，雜環烷基係3員至12員雜環烷基。在另一態樣中，雜環烷基係5員至10員雜環烷基。在一些實施例中，雜環烷基係5員雜環烷基。在一些實施例中，雜環烷基係6員雜環烷基。在一些實施例中，雜環烷基係單環或雙環的。在一些實施例中，雜環烷基係單環的且為3員、4員、5員、6員、7員或8員環。在一些實施例中，雜環烷基係單環的且為3員、4員、5員或6員環。在一些實施例中，雜環烷基係單環的且為3員或4員環。在一些實施例中，雜環烷基在環中含有1-4個氮(N)原子。在一些實施例中，雜環烷基在環中含有0-2個N原子、0-2個氧(O)原子及0-1個硫(S)原子。
術語「鍵」或「單鍵」係指當藉由鍵接合之原子被視為較大子結構之一部分時，兩個原子或兩個部分之間的化學鍵。在一個態樣中，當本文所描述之基團為鍵時，所提及之基團不存在，由此允許在剩餘經鑑別基團之間形成鍵。
術語「部分」係指分子之特定片段或官能基。化學部分係嵌入分子中或附接至分子的通常公認之化學個體。
術語「視情況經取代」或「經取代」意謂所提及之基團視情況經個別地且獨立地選自以下之一或多個其他基團取代：鹵素、-CN、-NH 2、-NH(烷基)、-N(烷基) 2、-OH、-C(=O)OH、-C(=O)O-烷基、-C(=O)NH 2、-C(=O)NH(烷基)、-C(=O)N(烷基) 2、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NH(烷基)、-S(=O) 2N(烷基) 2、烷基、環烷基、氟烷基、雜烷基、烷氧基、氟烷氧基、雜環烷基、芳基、雜芳基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、烷基亞碸、芳基亞碸、烷基碸及芳基碸。在一些其他實施例中，視情況選用之取代基獨立地選自鹵素、-CN、-NH 2、-NH(CH 3)、-N(CH 3) 2、-OH、-C(=O)OH、-C(=O)O(C 1-C 4烷基)、-C(=O)NH 2、-C(=O)NH(C 1-C 4烷基)、-C(=O)N(C 1-C 4烷基) 2、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NH(C 1-C 4烷基)、-S(=O) 2N(C 1-C 4烷基) 2、C 1-C 4烷基、C 3-C 6環烷基、C 1-C 4氟烷基、C 1-C 4雜烷基、C 1-C 4烷氧基、C 1-C 4氟烷氧基、-SC 1-C 4烷基、-S(=O)C 1-C 4烷基及-S(=O) 2C 1-C 4烷基。在一些實施例中，視情況選用之取代基係獨立地選自鹵素、-CN、-NH 2、-OH、-NH(CH 3)、-N(CH 3) 2、-CH 3、-CH 2CH 3、-CHF 2、-CF 3、-OCH 3、-OCHF 2及-OCF 3。在一些實施例中，經取代之基團經前述基團中之一或兩者取代。在一些實施例中，脂族碳原子(非環狀或環狀)上的視情況選用之取代基包括側氧基(=O)。
如本文所用，術語「調節」意謂與目標直接地或間接地相互作用以便改變目標之活性，包括(僅作為實例)增強目標之活性、抑制目標之活性、限制目標之活性或擴展目標之活性。
如本文所用，術語「調節劑」係指與目標直接地或間接地相互作用之分子。相互作用包括但不限於促效劑、部分促效劑、反向促效劑、拮抗劑、降解劑或其組合之相互作用。在一些實施例中，調節劑係促效劑。
如本文所用，術語「投與(administer)」、「投與(administering)」、「投與(administration)」及其類似表述係指可用於使化合物或組合物能夠遞送至期望生物作用部位的方法。此等方法包括但不限於口服途徑、十二指腸內途徑、非經腸注射(包括靜脈內、皮下、腹膜內、肌肉內、血管內注射或輸注)。熟習此項技術者熟悉可用於本文所描述之化合物及方法之投與技術。
如本文所用，術語「共投與」或其類似術語意謂涵蓋向單個患者投與所選治療劑，且意欲包括藉由相同或不同投與途徑或在相同或不同時間投與藥劑之治療方案。
如本文所用，術語「有效量」或「治療有效量」係指足以在一定程度上減輕所治療之疾病或病況之一或多種症狀的所投與之藥劑或化合物之量。結果包含減輕及/或緩解疾病之徵象、症狀或病因，或生物系統之任何其他所希望的改變。舉例而言，用於治療用途之「有效量」係使疾病症狀臨床上顯著減輕所需的包含本文所揭示之化合物之組合物的量。在任何個別情況中適當之「有效」量係視情況使用諸如劑量遞增研究之技術來測定。
如本文所用，術語「增強(enhance)」或「增強(enhancing)」意謂增加或延長所需效果之效力或持續時間。因此，關於增強治療劑之作用，術語「增強」係指增加或延長其他治療劑對系統之作用的效力或持續時間之能力。如本文所用，「增強有效量」係指足以增強另一治療劑在所需系統中之作用的量。
術語「製品」及「套組」係作為同義詞使用。
術語「個體」或「患者」涵蓋哺乳動物。哺乳動物之實例包括但不限於哺乳動物種類之任何成員：人類；非人類靈長類動物，諸如黑猩猩，以及其他猿及猴物種；農畜，諸如牛、馬、綿羊、山羊及豬；家畜，諸如兔、犬及貓；實驗室動物，包括嚙齒動物，諸如大鼠、小鼠及天竺鼠，以及其類似動物。在一個態樣中，哺乳動物係人類。
如本文所用，術語「治療(treat)」、「治療(treating)」或「治療(treatment)」包含緩解、緩和或改善疾病或病況之至少一種症狀；預防另外的症狀；抑制疾病或病況，例如使疾病或病況之發展停滯；緩解疾病或病況；使疾病或病況消退；緩解由疾病或病況所引起之狀況；或停止疾病或病況之症狀。 實例
以下實例係僅出於說明目的提供，且並不意欲限制本文所提供之申請專利範圍之範圍。 縮寫ACN或MeCN或CH 3CN：乙腈； BBr 3：三溴化硼； 鹽水：飽和NaCl溶液； BSA：牛血清白蛋白； CaCl 2：氯化鈣； CDI：1,1'-羰基二咪唑； Cs 2CO 3：碳酸銫； DavePhos：2-二環己基膦基-2'-( N, N-二甲基胺基)聯苯； DBU：1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯； DCC：N,N'-二環己基碳化二亞胺； DCM：二氯甲烷； DIEA或DIPEA：N,N-二異丙基乙胺； DMAP：4-二甲基胺基吡啶； DMF：二甲基甲醯胺； DMSO：二甲基亞碸； DOTA：2,2',2'',2'''-(1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7,10-四基)四乙酸； DOTA-參(t-Bu)酯NHS酯：2,2',2''-(10-(2-((2,5-二側氧基吡咯啶-1-基)氧基)-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸； EDC：(1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽)； EGTA：乙二醇-雙 (2-胺基乙基醚)- N, N, N', N'-四乙酸； EtOAc或EA：乙酸乙酯； FA：甲酸； FBS：胎牛血清； FDPP：二苯基亞膦酸五氟苯酯或二苯基亞膦酸全氟苯酯或二苯基亞膦酸五氟苯酯； HATU：六氟磷酸1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡錠3-氧化物； HSTU：六氟磷酸N,N,N,N-四甲基-O-(N-琥珀醯亞胺基)　； HCl：氫氯酸或鹽酸鹽； HEPES：N-2-羥基乙基哌𠯤-N-2-乙烷磺酸； HgCl 2：氯化汞(II)或氯化汞； H 2O：水； HOBt：1-羥基苯并三唑； InCl 3：三氯化銦； IPA：i-PrOH或異丙醇； K 2CO 3：碳酸鉀； LCMS：液相層析-質譜法； LiHMDS：六甲基二矽氮烷鋰鹽或雙(三甲基矽烷基)胺基鋰； LiOH：氫氧化鋰； LuCl 3：氯化鎦(III)； MeOH：甲醇； MgCl 2：氯化鎂； MPLC：中壓液相層析法； MS：質譜法； MsCl：甲烷磺醯氯； NaCl：氯化鈉； NaH：氫化鈉； NaHCO 3：碳酸氫鈉； NaHSO 4：硫酸氫鈉； NaI：碘化鈉； NMM：4-甲基𠰌啉； Na 2SO 4：硫酸鈉； NHS： N-羥基琥珀醯亞胺； NMM： N-甲基𠰌啉或4-甲基𠰌啉； PA：磷酸； PACM：4,4'-二胺基二環己基甲烷； PBS：磷酸鹽緩衝生理鹽水； Pd/C：鈀/活性炭；PdCl 2：氯化鈀(II)； Pd(OAc) 2：乙酸鈀(II)； PE：石油醚； Prep-HPLC：製備型高效液相層析法； TBTU：四氟硼酸O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基　； TEA或Et 3N：三乙胺； TFA：三氟乙酸； THF：四氫呋喃； XPhos：二環己基[2',4',6'-參(丙-2-基)[1,1'-聯苯]-2-基]磷烷； rt：室溫； hrs：小時；h或hr：小時；min：分鐘； mg：毫克；kg：公斤； mL或ml：毫升； Eq：當量； mmol：毫莫耳；mol：莫耳； UV：紫外光。 一般分析方法 ：
利用DAC之製備型HPLC：粗產物係藉由DAC-HPLC純化：管柱，YMC-C18，150-250 nm，10 μm；移動相，水(0.05% TFA)及ACN(經8分鐘25% ACN至65%)；總流動速率，120 mL/min；偵測器，UV 220 nm。
LC-MS分析係在裝備有二元泵LC-20ADXR、微型真空脫氣器、標準自動進樣器SIL-20AC XR、柱溫箱CTO-20AC、可變波長偵測器SPD-M20A之Shimadzu LCMS-2020系列進行且資料係藉由Shimadzu LabSolutions獨立工作站軟體分析。HPLC溶劑由含有0.05%氨之H 2O(移動相A)及乙腈(移動相B)組成。條件：Ascentis Express C18(2.6 µm，3.0×50 mm)管柱係在1.2 mL/min之流動速率下使用。
1H NMR光譜係使用AVANCE III HD 300MHz記錄。除非另外指出，否則化學位移係使用儀器模型(Bruker TopSpin)，相對於作為內標之TMS 4Si(在DMSO- d 6 中)以δ(ppm)報導。 化合物之合成 實例 實例 101 ： 2,2',2''-(10-(17-(3-((4R,Z)-9- 胺基 -4-((4- 羥基苯甲基 ) 胺甲醯基 )-2,11,16- 三側氧基 -1- 苯基 -3,8,10,12,15- 五氮雜十八碳 -9- 烯 -1- 基 ) 苯氧基 )-2- 側氧基 -6,9,12,15- 四氧雜 -3- 氮雜十七烷基 )-1,4,7,10- 四氮雜環十二烷 -1,4,7- 三基 ) 三乙酸 ( 化合物 101A 及 101B)
中間物 B 之合成：
步驟 1 ：向1 L圓底燒瓶中放入硫代胺基甲醯亞胺甲酯(30.0 g，1 Eq，333 mmol)、碳酸氫鈉(41 g，19 mL，1.5 Eq，0.49 mol)、THF (300 mL)及H 2O (300 mL)之混合物，在0℃下向其中逐滴添加二碳酸二-三級丁酯(87 g，1.2 Eq，0.40 mol)於THF (100 mL)中之溶液。在25℃下，將反應混合物攪拌4小時。將混合物用水(300 mL)淬滅，用DCM (500 mL × 2)萃取，將合併之有機層用鹽水(300 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，並減壓濃縮，得到呈白色固體狀之中間物A (30.6 g，161 mmol，48.3%)，其不經任何純化即直接用於下一步驟。MS：C 7H 14N 2O 2S計算值：190.08，實驗值[M+H] +：191.1。
步驟 2 ：向500 mL圓底燒瓶中放入(2-胺基乙基)胺基甲酸三級丁酯(20.0 g，1 Eq，125 mmol)、TEA (37.9 g，52.2 mL，3.00 Eq，375 mmol)及THF (300 mL)之混合物，在0℃下向其中逐滴添加丙醯氯(13.9 g，1.20 Eq，150 mmol)。在25℃下，將反應混合物攪拌1小時。將混合物用水(100 mL)淬滅，用DCM (300 mL × 2)萃取，將合併之有機層用鹽水(300 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，接著減壓濃縮，得到呈淺黃色固體狀之(2-丙醯胺基乙基)胺基甲酸三級丁酯(27.6 g，0.11 mol，92%，90%純度)，其不經任何純化即直接用於下一步驟。MS：C 10H 20N 2O 3計算值：216.15，實驗值[M+H] +：217.3。
步驟 3 ：向500 mL圓底燒瓶中放入(2-丙醯胺基乙基)胺基甲酸三級丁酯(27.6 g，1 Eq，128 mmol)及4M HCl之二㗁烷溶液(14.0 g，96.0 mL，4 mol，3.01 Eq，384 mmol)之混合物，向其中添加MeOH (100 mL)。在25℃下，將反應混合物攪拌4小時。將混合物減壓濃縮，得到呈黃色固體狀之N-(2-胺基乙基)丙醯胺(22 g，0.13 mol，100%，70%純度)，將其在-78℃下儲存。MS：C 5H 12N 2O計算值：116.09，實驗值[M+H] +：117.2。
步驟 4 ：向500 mL圓底燒瓶中放入中間物A (來自步驟1，30.6 g，1 Eq，161 mmol)、DIEA (104 g，140 mL，5.00 Eq，805 mmol)、CDI (53 g，2.0 Eq，0.33 mol)及THF (300 mL)之混合物。在0℃下，將反應混合物攪拌1小時，接著添加N-(2-胺基乙基)丙醯胺(28 g，1.5 Eq，0.24 mol)並在25℃下，將反應混合物再攪拌2小時。將混合物用水(100 mL)稀釋，接著用EtOAc (100 mL × 3)萃取。將合併之有機層用水(100 mL × 2)及鹽水(100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並減壓濃縮。將粗產物藉由MPLC，在以下條件下純化：矽膠管柱330 g，PE/EtOAc系統，EtOAc之比率經25分鐘自0%至85%，流動速率：90 mL/min；波長：254 nm。將收集之溶離份減壓濃縮，得到呈白色固體狀之中間物B (25 g，75 mmol，47%)。MS：C 13H 24N 4O 4S計算值：332.15，實驗值[M+H] +：333.1。
中間物 C 之合成：
步驟 1 ：向經吹掃並維持惰性氮氣氛圍的500 mL圓底燒瓶中放入4-(三級丁氧基)苯甲腈(23 g，1 Eq，0.13 mol)、IPA (400 mL)及NH 3∙H 2O (15 mL)，向其中小心地添加鎳(15 g，2.0 mL，1.9 Eq，0.26 mol)。將燒瓶抽空並用氫氣沖洗三次。在H 2下，在25℃下將混合物攪拌3小時。將反應混合物透過矽藻土墊過濾，接著濃縮濾液，得到呈白色固體狀之(4-(三級丁氧基)苯基)甲胺(20 g，0.11 mol，85%)。
步驟 2 ：向40 mL小瓶中放入(R)-5-(((苯甲氧基)羰基)-胺基)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)戊酸(5 g，1 Eq，0.01 mol)、六氟磷酸2-(2,5-二側氧基吡咯啶-1-基)-1,1,3,3-四甲基 (V) (6 g，1 Eq，0.02 mol)、DIEA (5 g，7 mL，3 Eq，0.04 mol)及THF (2 mL)之混合物。在30℃下，將反應混合物攪拌1小時，接著添加在另外的THF (2 mL):H 2O (1.9 mL)中的(4-(三級丁氧基)苯基)甲胺(3.3 g，1 Eq，18 mmol)及K 2CO 3(1.1 g，2.9 Eq，8.0 mmol)並將反應混合物再攪拌10分鐘。接著，將反應溶液混合且在30℃下繼續反應1小時。將混合物藉由MPLC，使用以下條件直接純化：管柱，WelFlashTM，C18 330 g，Spherical 20-40 μm；移動相，水(0.05% TFA)及ACN (經1分鐘5% ACN至5% ACN，經6分鐘30% ACN至98%，經3分鐘98% ACN至98%)；總流動速率，70 mL/min；偵測器，UV 220 nm。將收集之溶離份減壓濃縮，得到呈黃色油狀之(5-((4-(三級丁氧基)苯甲基)胺基)-5-側氧基戊-1,4-二基) (R)-二胺基甲酸苯甲酯三級丁酯(4.1 g，7.8 mmol，60%)。MS：C 29H 41N 3O 6計算值：527.30，實驗值[M+H] +：528.3。
步驟 3 ：向經吹掃並維持惰性氮氣氛圍的500 mL圓底燒瓶中放入(5-((4-(三級丁氧基)苯甲基)胺基)-5-側氧基戊-1,4-二基) (R)-二胺基甲酸苯甲酯三級丁酯(4.1 g，1 Eq，7.8 mmol)及CF 3CH 2OH (300 mL)，向其中小心地添加Pd/C (4.1 g，5.0 Eq，39 mmol)。將燒瓶抽空並用氫氣沖洗三次。在H 2下，在30℃下將混合物攪拌1小時。將反應混合物透過矽藻土墊過濾。將收集之溶離份減壓濃縮並乾燥，得到呈液體狀之(R)-(5-胺基-1-((4-(三級丁氧基)苯甲基)胺基)-1-側氧基戊-2-基)胺基甲酸三級丁酯(3.1 g，7.9 mmol，100%)。MS：C 21H 35N 3O 4計算值：393.26，實驗值[M+H] +：394.2。
步驟 4.：向40 mL小瓶中放入(R)-(5-胺基-1-((4-(三級丁氧基)苯甲基)胺基)-1-側氧基戊-2-基)胺基甲酸三級丁酯(360 mg，70% Wt，1 Eq，640 µmol)、HgCl 2(273 mg，1.57 Eq，1.01 mmol)、DIEA (355 mg，4.29 Eq，2.75 mmol)及DCM (4 mL)之混合物。將混合物冷卻至0℃，接著逐滴添加中間物B (335 mg，1.57 Eq，1.01 mmol)於DCM (1 mL)中之溶液。在20℃下，將反應混合物攪拌2小時。濃縮混合物並將粗產物藉由MPLC，使用以下條件純化：管柱，WelFlashTM，C18 330 g，Spherical 20-40 μm；移動相，水(0.05% TFA)及ACN (經1分鐘5% ACN至5% ACN，經6分鐘30% ACN至98%，經3分鐘98% ACN至98%)；總流動速率，100 mL/min；偵測器，UV 220 nm。純化得到呈黃色油狀之產物(350 mg，516 µmol，80.6%)。MS：C 33H 55N 7O 8計算值：677.41，實驗值[M+H] +：678.4。
步驟 5.：向8 mL小瓶中放入來自步驟3之產物(350 mg，1 Eq，516 µmol)及DCM (3 mL)之混合物，向其中添加TFA (1 mL)。在20℃下，將反應混合物攪拌1小時。將混合物減壓濃縮。將粗產物(R,Z)-2-胺基-N-(4-羥基苯甲基)-5-(2-((2-丙醯胺基乙基)胺甲醯基)胍基)-戊醯胺( 中間物 C，350 mg，0.46 mmol，88%，55%純度)不經純化即直接用於下一步驟中。MS：C 19H 31N 7O 4計算值：421.24，實驗值[M+H] +：422.2。
化合物 101A 及 101B 之合成：
步驟 1 ：向經吹掃並維持惰性氮氣氛圍的250 mL圓底燒瓶中放入Pd(OAc) 2(0.33 g，0.030 Eq，1.6 mmol)、DavePhos (2.3 g，0.061 Eq，3.3 mmol)及甲苯(100 mL)之混合物。在-10℃下，將反應混合物攪拌15分鐘，接著添加LiHMDS (22 g，0.13 L，1 mol，2.4 Eq，0.13 mol)及2-苯基乙酸乙酯(13 g，1.5 Eq，79 mmol)並將混合物攪拌15分鐘。添加在10 mL甲苯中之1-溴-3-甲氧基苯(10 g，1 Eq，53 mmol)並在80℃下，將反應混合物攪拌1小時。將混合物用水(250 mL)稀釋，用EtOAc (100 mL × 3)萃取，將合併之有機層用水(100 mL × 2)及鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並減壓濃縮。將粗產物藉由MPLC，使用以下條件純化：矽膠管柱330 g，PE/EtOAc系統，EtOAc之比率經30分鐘自0%至10%，流動速率：100 mL/min；波長：254 nm。將收集之溶離份減壓濃縮，得到呈黃色油狀之2-(3-甲氧基苯基)-2-苯基乙酸乙酯(16.0 g，47 mmol，89%，80%純度)。MS：C 17H 18O 3計算值：270.13，實驗值[M-H]：269.0。
步驟 2 ：在0℃下，向經吹掃並維持惰性氮氣氛圍的燒瓶中放入2-(3-甲氧基苯基)-2-苯基乙酸乙酯(3.0 g，1 Eq，11 mmol)及DCM (130 mL)之混合物，接著添加三溴硼烷(19.3 g，2.00 Eq，77.0 mmol)。在25℃下，將反應混合物攪拌10分鐘。將混合物用EtOH (250 mL)淬滅並濃縮，接著將粗產物藉由MPLC，使用以下條件純化：矽膠管柱330 g，PE/EtOAc系統，EtOAc之比率經20分鐘自0%至10%，流動速率：80 mL/min；波長：254 nm。將收集之溶離份減壓濃縮，得到呈黃色油狀之2-(3-甲氧基苯基)-2-苯基乙酸乙酯(13.0 g，80% Wt，1 Eq，38.5 mmol)。MS：C 16H 16O 3計算值：256.11，實驗值[M-H]：255.0。
步驟 3 ：向50 mL圓底燒瓶中放入2-(3-羥基苯基)-2-苯基乙酸乙酯(2.0 g，1.1 Eq，7.8 mmol)、Cs 2CO 3(7.1 g，3.0 Eq，22 mmol)、碘化鈉(2.2 g，2.0 Eq，15 mmol)及DMF (25 mL)之混合物。在20℃下，將反應混合物攪拌30分鐘，接著添加甲烷磺酸8-乙基-2,2-二甲基-4-側氧基-3,8l3,9,12,15-五氧雜-5-氮雜十七烷-17-基酯(3.0 g，1 Eq，7.2 mmol)。在80℃下，將反應混合物攪拌3小時。將混合物用水(150 mL)稀釋，用EtOAc (50 mL × 3)萃取，接著將合併之有機層用水(50 mL × 2)、鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並減壓濃縮。將粗產物藉由MPLC，使用以下條件純化：矽膠管柱80 g，PE/EtOAc系統，EtOAc之比率經25分鐘自0%至85%，流動速率：70 mL/min；波長：254 nm。將收集之溶離份減壓濃縮，得到呈黃色油狀之2-(3-((2,2-二甲基-4-側氧基-3,8,11,14,17-五氧雜-5-氮雜十七烷-19-基)氧基)苯基)-2-苯基乙酸乙酯(3.6 g，6.3 mmol，87%)。MS：C 31H 45NO 9計算值：575.31，實驗值[M+H] +：576.2。
步驟 4 ：向40 mL小瓶中放入2-(3-((2,2-二甲基-4-側氧基-3,8,11,14,17-五氧雜-5-氮雜十七烷-19-基)氧基)苯基)-2-苯基乙酸乙酯(1.5 g，1 Eq，2.6 mmol)、LiOH (0.62 g，9.9 Eq，26 mmol)、MeOH (12 mL)及H 2O (4 mL)之混合物。在25℃下，將反應混合物再攪拌3小時。將混合物用水(40 mL)稀釋，藉由添加NaHSO 4溶液將pH值調至約5-6，接著將混合物用EtOAc (50 mL × 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(30 mL × 2)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並減壓濃縮，得到呈黃色油狀之2-(3-((2,2-二甲基-4-側氧基-3,8,11,14,17-五氧雜-5-氮雜十七烷-19-基)氧基)苯基)-2-苯基乙酸(1.4 g，2.2 mmol，83%，85%純度)。MS：C 29H 41NO 9計算值：547.28，實驗值[M+H] +：548.2。
步驟 5 ：在N 2下，向40 mL小瓶中放入2-(3-((2,2-二甲基-4-側氧基-3,8,11,14,17-五氧雜-5-氮雜十七烷-19-基)氧基)苯基)-2-苯基乙酸(550 mg，1 Eq，1.00 mmol)、NHS (175 mg，1.51 Eq，1.52 mmol)及THF (6 mL)。向混合物中添加DCC (310 mg，1.50 Eq，1.50 mmol)並在25℃下，將反應混合物攪拌1小時。將反應混合物過濾並用THF洗滌濾餅。在低於35℃略微加熱下，濃縮濾液，得到呈粗白色油狀之2-(3-((2,2-二甲基-4-側氧基-3,8,11,14,17-五氧雜-5-氮雜十七烷-19-基)氧基)苯基)-2-苯基乙酸2,5-二側氧基吡咯啶-1-基酯(660 mg)。向40 mL小瓶中放入(R,Z)-2-胺基-N-(4-羥基苯甲基)-5-(2-((2-丙醯胺基乙基)胺甲醯基)胍基)戊醯胺(440 mg，1.04 Eq，1.04 mmol)、K 2CO 3(280 mg，2.02 Eq，2.03 mmol)、H 2O (5 mL)及1,4-二㗁烷(2 mL)之混合物。在25℃下，將粗2-(3-((2,2-二甲基-4-側氧基-3,8,11,14,17-五氧雜-5-氮雜十七烷-19-基)氧基)苯基)-2-苯基乙酸2,5-二側氧基吡咯啶-1-基酯於1,4-二㗁烷(4 mL)中之溶液逐滴添加至該混合物中。在50℃下，將反應混合物攪拌1小時，接著將粗產物藉由製備型HPLC，使用以下條件純化：管柱：SunFire prep OBD 19*150mm 5μm；移動相A：水(0.05% TFA)；移動相B：ACN；梯度：經8分鐘25% B至65% B；流動速率：50 mL/min；波長：220 nm。將收集之溶離份藉由凍乾進行乾燥，得到黃色油狀物。MS：C 48H 70N 8O 12計算值：950.51，實驗值[M+H] +：951.7。
步驟 6 ：向8 mL小瓶中放入(14-(3-((4R,Z)-9-胺基-4-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯氧基)-3,6,9,12-四氧雜十四烷基)胺基甲酸三級丁酯(400 mg，1 Eq，421 µmol)及DCM (4.5 mL)之混合物中，向其中添加TFA (1.5 mL)。在20℃下，將反應混合物攪拌1小時。將混合物減壓濃縮，得到粗產物(2R)-2-(2-(3-((14-胺基-3,6,9,12-四氧雜十四烷基)氧基)苯基)-2-苯基乙醯胺基)-N-(4-羥基苯甲基)-5-((Z)-2-((2-丙醯胺基乙基)胺甲醯基)胍基)戊醯胺(320 mg，376 µmol，89.4%)，將其不經進一步純化即直接用於下一步驟中。MS：C 43H 62N 8O 10計算值：850.46，實驗值[M+H] +：851.7
步驟 7 ：向8 mL小瓶中放入(2R)-2-(2-(3-((14-胺基-3,6,9,12-四氧雜十四烷基)氧基)苯基)-2-苯基乙醯胺基)-N-(4-羥基苯甲基)-5-((Z)-2-((2-丙醯胺基乙基)胺甲醯基)胍基)戊醯胺(320 mg，1 Eq，376 µmol)於DMF (4 mL)中之混合物，接著添加2,2',2''-(10-(2-((2,5-二側氧基吡咯啶-1-基)氧基)-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸(283 mg，1.50 Eq，564 µmol)及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(146 mg，3.00 Eq，1.13 mmol)。在20℃下，將所得混合物攪拌2小時。將粗產物藉由製備型HPLC，使用以下條件純化：管柱：Xselect-C18 5 μm；移動相A：水(0.05% TFA)；移動相B：ACN；梯度：經8分鐘12% B至30% B；流動速率：20 mL/min；波長：220 nm。將前峰部分藉由凍乾進行乾燥，得到呈白色固體狀的2,2',2''-(10-(17-(3-((4R,Z)-9-胺基-4-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯氧基)-2-側氧基-6,9,12,15-四氧雜-3-氮雜十七烷基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸--2,2,2-三氟乙酸(1/1)之單一鏡像異構物( 化合物 101A，69 mg，51 µmol，14%)。將後峰部分藉由凍乾進行乾燥，得到呈白色固體狀的2,2',2''-(10-(17-(3-((4R,Z)-9-胺基-4-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯氧基)-2-側氧基-6,9,12,15-四氧雜-3-氮雜十七烷基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸--2,2,2-三氟乙酸(1/1)之單一鏡像異構物 ( 化合物 101B，64 mg，47 µmol，13%)。化合物101A：MS：C 61H 89F 3N 12O 19計算值：1350.63，實驗值[M+H-TFA] ：1237.7；化合物101B：MS：C 61H 89F 3N 12O 19計算值：1350.63，實驗值[M+H-TFA] ：1237.9。 實例 102 ： 2,2',2''-(10-(17-(3-((4R,Z)-9- 胺基 -4-((4- 羥基苯甲基 ) 胺甲醯基 )-2,11,16- 三側氧基 -1- 苯基 -3,8,10,12,15- 五氮雜十八碳 -9- 烯 -1- 基 ) 苯氧基 )-2- 側氧基 -6,9,12,15- 四氧雜 -3- 氮雜十七烷基 )-1,4,7,10- 四氮雜環十二烷 -1,4,7- 三基 ) 三乙酸 ( 化合物 102A 及 102B)
步驟 1. ：在0℃下，向250 mL三頸燒瓶中放入氫化鈉(6.8 g，4.0 Eq，0.28 mol)及DMF (100 mL)之混合物，經20分鐘時段向其中逐滴添加2-苯基乙酸乙酯(35 g，3.0 Eq，0.21 mol)。在0℃下，將反應混合物攪拌1小時，接著經30分鐘時段逐滴添加1-氟-4-硝基苯(10 g，1 Eq，71 mmol)。在0℃下，將混合物攪拌1小時。在0℃下，將混合物用NaHSO 4水溶液(50 mL)淬滅，接著用EtOAc (70 mL × 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並減壓濃縮。將粗產物藉由MPLC，使用以下條件純化：矽膠管柱330 g，PE/EtOAc系統，EtOAc之比率經15分鐘自0%至85%，流動速率：90 mL/min；波長：254 nm。將收集之溶離份濃縮，得到呈淺黃色油狀之2-(4-硝基苯基)-2-苯基乙酸乙酯(8.5 g，30 mmol，42%)。
步驟 2.：向經吹掃並維持惰性氮氣氛圍的50 mL圓底燒瓶中放入2-(4-硝基苯基)-2-苯基乙酸乙酯(600 mg，1 Eq，2.10 mmol)及i-PrOH (10 mL)，向其中小心地添加Pd/C (60 mg，0.27 Eq，0.56 mmol)。將燒瓶抽空並用氫氣沖洗三次。在H 2氛圍下，在25℃下將混合物攪拌1小時。將反應混合物透過矽藻土墊過濾，接著濃縮濾液，得到呈無色油狀之2-(4-胺基苯基)-2-苯基乙酸乙酯(500 mg，1.8 mmol，84%，90%純度)。MS：C 16H 17NO 3計算值：255.13，實驗值[M+H] +：256.3。
步驟 3 ：向40 mL小瓶中放入2,2-二甲基-4-側氧基-3,8,11,14,17-五氧雜-5-氮雜二十烷-20-酸(572 mg，1 Eq，1.57 mmol)及DMF (5 mL)之混合物，接著添加HATU (714 mg，1.20 Eq，1.88 mmol)及DIEA (607 mg，818 µL，3.00 Eq，4.70 mmol)。在25℃下，將混合物攪拌10分鐘。接著，添加2-(4-胺基苯基)-2-苯基乙酸乙酯(400 mg，1.00 Eq，1.57 mmol)並在25℃下，將所得混合物攪拌2小時。將混合物藉由MPLC，使用以下條件直接純化：管柱，WelFlashTM，C18 120 g，Spheri20-40 μm；移動相，水(0.05% TFA)及ACN (經1分鐘5% ACN至5% ACN，經6分鐘5% ACN至98%，經3分鐘98% ACN至98%)；總流動速率，70 mL/min；偵測器，UV 220 nm。將收集之溶離份藉由凍乾進行乾燥，得到呈淺黃色油狀之2-(4-(2,2-二甲基-4-側氧基-3,8,11,14,17-五氧雜-5-氮雜二十烷-20-醯胺基)苯基)-2-苯基乙酸乙酯(710 mg，1.1 mmol，68%，90%純度)。MS：C 32H 46N 2O 9計算值：602.32，實驗值[M+H] +：603.6。
步驟 4.：向40 mL小瓶中放入2-(4-(2,2-二甲基-4-側氧基-3,8,11,14,17-五氧雜-5-氮雜二十烷-20-醯胺基)苯基)-2-苯基乙酸乙酯(400 mg，1 Eq，664 µmol)、LiOH (80 mg，5.0 Eq，3.3 mmol)、MeOH (4 mL)及水(0.8 mL)之混合物。在25℃下，將反應混合物攪拌2小時。將反應混合物減壓濃縮以移除大部分MeOH，將殘餘物用水(50 mL)稀釋，並藉由添加飽和NaHSO 4溶液將pH值調至6.0。將反應混合物用DCM (50 mL × 3)萃取，經無水Na 2SO 4乾燥，並減壓濃縮，得到呈淺黃色油狀之2-(4-(2,2-二甲基-4-側氧基-3,8,11,14,17-五氧雜-5-氮雜二十烷-20-醯胺基)苯基)-2-苯基乙酸(260 mg，452 µmol，68.2%)，將其不經任何純化即直接用於下一步驟中。MS：C 30H 42N 2O 9計算值：574.29，實驗值[M+H] +：575.3。
步驟 5.：以與關於化合物101步驟5所述類似的方式，將2-(4-(2,2-二甲基-4-側氧基-3,8,11,14,17-五氧雜-5-氮雜二十烷-20-醯胺基)苯基)-2-苯基乙酸與中間物C組合，得到呈淺黃色油狀之(15-((4-((4R,Z)-9-胺基-4-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯基)胺基)-15-側氧基-3,6,9,12-四氧雜十五烷基)胺基甲酸三級丁酯(150 mg，153 µmol，33.9%)。MS：C 49H 71N 9O 12計算值：977.52，實驗值[M+H] +：978.8。
步驟 6.：以與關於化合物101步驟6所述類似的方式，用TFA處理(15-((4-((4R,Z)-9-胺基-4-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯基)胺基)-15-側氧基-3,6,9,12-四氧雜十五烷基)胺基甲酸三級丁酯，得到呈淺黃色油狀之1-胺基-N-(4-((4R,Z)-9-胺基-4-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯基)-3,6,9,12-四氧雜十五碳-15-醯胺(150 mg，0.15 mmol，100%，90%純度)。MS：C 44H 63N 9O 10計算值：877.47，實驗值[M+H] +：878.5。
步驟 7. ：以與關於化合物101步驟7所述類似的方式，用2,2',2''-(10-(2-((2,5-二側氧基吡咯啶-1-基)氧基)-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸處理1-胺基-N-(4-((4R,Z)-9-胺基-4-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯基)-3,6,9,12-四氧雜十五碳-15-醯胺並藉由HPLC純化，得到2,2',2''-(10-(18-((4-((4R,Z)-9-胺基-4-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯基)胺基)-2,18-二側氧基-6,9,12,15-四氧雜-3-氮雜十八烷基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸--2,2,2-三氟乙酸(1/1)之單一鏡像異構物 ( 化合物 102A ，19.6 mg，14 µmol，7.9%，95%純度，前峰)及2,2',2''-(10-(18-((4-((4R,Z)-9-胺基-4-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯基)胺基)-2,18-二側氧基-6,9,12,15-四氧雜-3-氮雜十八烷基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸--2,2,2-三氟乙酸(1/1)之另一鏡像異構物 ( 化合物 102B ，19.8 mg，14 µmol，8.0%，95%純度，後峰)。化合物102A：MS：C 62H 90F 3N 13O 19計算值：1377.64，實驗值[M+H-TFA] +：1264.7。化合物101B：MS：C 62H 90F 3N 13O 19計算值：1377.64，實驗值[M+H-TFA] +：1264.7。 實例 103 ： 2,2',2''-(10-(16-((4-((4R,Z)-9- 胺基 -4-((4- 羥基苯甲基 ) 胺甲醯基 )-2,11,16- 三側氧基 -1- 苯基 -3,8,10,12,15- 五氮雜十八碳 -9- 烯 -1- 基 ) 苯基 ) 胺基 )-2,12- 二側氧基 -6,9- 二氧雜 -3,13- 二氮雜十六烷基 )-1,4,7,10- 四氮雜環十二烷 -1,4,7- 三基 ) 三乙酸 -- 甲酸 (1/2) ( 化合物 103A 及 103B)
步驟 1. ：向40 mL小瓶中放入2-(4-胺基苯基)-2-苯基乙酸乙酯(800 mg，1 Eq，3.13 mmol)、3-溴丙-1-胺氫溴酸鹽(1.03 g，1.50 Eq，4.70 mmol)及甲苯(10 mL)之混合物。在110℃下，將反應混合物攪拌16小時，接著減壓濃縮。將粗產物藉由製備型HPLC，使用以下條件純化：管柱：SunFire prep OBD 19*150mm 5μm；移動相A：水(0.05% TFA)；移動相B：ACN；梯度：經8分鐘25% B至65% B；流動速率：20 mL/min；波長：220 nm。將收集之溶離份藉由凍乾進行乾燥，得到呈白色固體狀之2-(4-((3-胺基丙基)胺基)苯基)-2-苯基乙酸乙酯(620 mg，1.8 mmol，57%，90%純度)。MS：C 19H 24N 2O 2計算值：312.18，實驗值[M+H] +：313.1。
步驟 2. ：向40 mL小瓶中放入2,2-二甲基-4-側氧基-3,8,11-三氧雜-5-氮雜十四烷-14-酸(222 mg，1 Eq，801 µmol)及DMF (3 mL)之混合物，接著添加DIEA (310 mg，418 µL，3.00 Eq，2.40 mmol)及HATU (365 mg，1.20 Eq，960 µmol)。在25℃下，將混合物攪拌10分鐘，接著添加2-(4-((3-胺基丙基)胺基)苯基)-2-苯基乙酸乙酯(300 mg，1.20 Eq，960 µmol)。在25℃下，將所得混合物攪拌2小時。將混合物藉由MPLC，使用以下條件直接純化：管柱，WelFlashTM，C18 120 g，Spheri20-40 μm；移動相，水(0.05% TFA)及ACN (經6分鐘15% ACN至98%，經3分鐘98% ACN至98%)；總流動速率，70 mL/min；偵測器，UV 220 nm。將收集之溶離份藉由凍乾進行乾燥，得到呈淺黃色油狀之2-(4-((2,2-二甲基-4,14-二側氧基-3,8,11-三氧雜-5,15-二氮雜十八烷-18-基)胺基)苯基)-2-苯基乙酸乙酯(400 mg，0.54 mmol，67%，77%純度)。MS：C 31H 45N 3O 7計算值：571.33，實驗值[M+H] +：572.5。
步驟 3. ：向40 mL小瓶中放入2-(4-((2,2-二甲基-4,14-二側氧基-3,8,11-三氧雜-5,15-二氮雜十八烷-18-基)胺基)苯基)-2-苯基乙酸乙酯(400 mg，1 Eq，700 µmol)、MeOH (5 mL)及水(1 mL)之混合物。在25℃下，將反應混合物攪拌4小時。將反應混合物減壓濃縮以移除大部分MeOH，接著將殘餘物用水(50 mL)稀釋，並藉由添加飽和NaHSO 4溶液將pH值調至6.0。將反應混合物用DCM (50 mL × 3)萃取，經無水Na 2SO 4乾燥，接著減壓濃縮，得到呈淺黃色油狀之2-(4-((2,2-二甲基-4,14-二側氧基-3,8,11-三氧雜-5,15-二氮雜十八烷-18-基)胺基)苯基)-2-苯基乙酸(330 mg，607 µmol，86.8%)，將其不經任何純化即直接用於下一步驟中。MS：C 29H 41N 3O 7計算值：543.29，實驗值[M+H] +：544.4。
步驟 4. ：以與關於化合物101步驟5所述類似的方式，將2-(4-((2,2-二甲基-4,14-二側氧基-3,8,11-三氧雜-5,15-二氮雜十八烷-18-基)胺基)苯基)-2-苯基乙酸(330 mg，1 Eq，607 µmol)與中間物C組合，得到呈淺黃色油狀之(2-(2-(3-((3-((4-((4R,Z)-9-胺基-4-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯基)胺基)丙基)胺基)-3-側氧基丙氧基)乙氧基)乙基)胺基甲酸三級丁酯(150 mg，0.13 mmol，21%，80%純度)。MS：C 48H 70N 10O 10計算值：946.53，實驗值[M/2+H] +：474.5。
步驟 5. ：以與關於化合物101步驟6所述類似的方式，用TFA處理(2-(2-(3-((3-((4-((4R,Z)-9-胺基-4-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯基)胺基)丙基)胺基)-3-側氧基丙氧基)乙氧基)乙基)胺基甲酸三級丁酯(150 mg，1 Eq，158 µmol)，得到呈淺黃色油狀之(2R)-2-(2-(4-((3-(3-(2-(2-胺基乙氧基)乙氧基)丙醯胺基)丙基)胺基)苯基)-2-苯基乙醯胺基)-N-(4-羥基苯甲基)-5-((Z)-2-((2-丙醯胺基乙基)胺甲醯基)胍基)戊醯胺(150 mg，0.14 mmol，89%，80%純度)。MS：C 43H 62N 10O 8計算值：846.48，實驗值[M+H] +：847.4。
步驟 6. ：以與關於化合物101步驟7所述類似的方式，用2,2',2''-(10-(2-((2,5-二側氧基吡咯啶-1-基)氧基)-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸處理(2R)-2-(2-(4-((3-(3-(2-(2-胺基乙氧基)乙氧基)丙醯胺基)-丙基)胺基)-苯基)-2-苯基乙醯胺基)-N-(4-羥基苯甲基)-5-((Z)-2-((2-丙醯胺基乙基)胺甲醯基)-胍基)戊醯胺(140 mg，1 Eq，165 µmol)，得到2,2',2''-(10-(16-((4-((4R,Z)-9-胺基-4-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯基)胺基)-2,12-二側氧基-6,9-二氧雜-3,13-二氮雜十六烷基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸--甲酸(1/2)之單一鏡像異構物( 化合物 103A，3.7 mg，2.4 µmol，1.5%，86.6%純度，前峰)及2,2',2''-(10-(16-((4-((4R,Z)-9-胺基-4-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯基)胺基)-2,12-二側氧基-6,9-二氧雜-3,13-二氮雜十六烷基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸--甲酸(1/2)之另一鏡像異構物( 化合物 103B，11.9 mg，9.3 µmol，5.63%，後峰)。化合物103A：MS：C 61H 92N 14O 19計算值：1324.66，實驗值[M+H-2FA]：1233.7。化合物101B：MS：C 61H 92N 14O 19計算值：1324.66，實驗值[M+H-2FA]：1233.7。 實例 104 ： 2,2',2''-(10-(14-(3-((4R,Z)-9- 胺基 -4-((4- 羥基苯甲基 ) 胺甲醯基 )-2,11,16- 三側氧基 -1- 苯基 -3,8,10,12,15- 五氮雜十八碳 -9- 烯 -1- 基 ) 苯氧基 )-2- 側氧基 -6,9,12- 三氧雜 -3- 氮雜十四烷基 )-1,4,7,10- 四氮雜環十二烷 -1,4,7- 三基 ) 三乙酸 ( 化合物 104)
步驟 1. ：向40 mL小瓶中放入甲烷磺酸2,2-二甲基-4-側氧基-3,8,11,14-四氧雜-5-氮雜十六烷-16-基酯(960 mg，1.20 Eq，2.58 mmol)、Cs 2CO 3(1400 mg，2.00 Eq，4.297 mmol)、2-(3-羥基苯基)-2-苯基乙酸乙酯(550 mg，1 Eq，2.15 mmol)、碘化鈉(480 mg，1.49 Eq，3.20 mmol)及DMF (6 mL)之混合物。在80℃下，將反應混合物攪拌3小時。將混合物藉由MPLC，使用以下條件直接純化：管柱，WelFlashTM，C18 120 g，Spherical 20-40 μm；移動相，水(0.05% FA)及ACN (經1分鐘5% ACN至5% ACN，經6分鐘30% ACN至98%，經3分鐘98% ACN至98%)；總流動速率，70 mL/min；偵測器，UV 220 nm。將收集之溶離份減壓濃縮，得到呈黃色油狀之2-(3-((2,2-二甲基-4-側氧基-3,8,11,14-四氧雜-5-氮雜十六烷-16-基)氧基)苯基)-2-苯基乙酸乙酯(690 mg，1.2 mmol，54%，90%純度)。MS：C 29H 41NO 8計算值：531.28，實驗值[M+H] +：532.2。
步驟 2. ：向40 mL小瓶中放入2-(3-((2,2-二甲基-4-側氧基-3,8,11,14-四氧雜-5-氮雜十六烷-16-基)氧基)苯基)-2-苯基乙酸乙酯(690 mg，1 Eq，1.30 mmol)、LiOH (310 mg，9.97 Eq，12.9 mmol)、H 2O (0.7 mL)及MeOH (7 mL)之混合物。在25℃下，將反應混合物攪拌3小時。將混合物用水(5 mL)稀釋，用EtOAc (10 mL × 3)萃取，將合併之有機層用水(10 mL × 2)及鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並減壓濃縮。將粗產物藉由MPLC，使用以下條件純化：矽膠管柱40 g，PE/EtOAc系統，EtOAc之比率經15分鐘自0%至85%，流動速率：40 mL/min；波長：254 nm。將收集之溶離份減壓濃縮，得到呈灰白色固體狀之2-(3-((2,2-二甲基-4-側氧基-3,8,11,14-四氧雜-5-氮雜十六烷-16-基)氧基)苯基)-2-苯基乙酸(670 mg，1.2 mmol，90%，88%純度)。MS：C 27H 37NO 8計算值：503.25，實驗值[M+H] +：504.1。
步驟 3. ：以與關於化合物101步驟5所述類似的方式，將2-(3-((2,2-二甲基-4-側氧基-3,8,11,14-四氧雜-5-氮雜十六烷-16-基)氧基)苯基)-2-苯基乙酸(600 mg，1 Eq，1.19 mmol)與中間物C組合，得到呈灰白色固體狀之(2-(2-(2-(2-(3-((4R,Z)-9-胺基-4-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)胺基甲酸三級丁酯(100 mg，0.10 mmol，8.6%，93%純度)。MS：C 46H 66N 8O 11計算值：906.49，實驗值[M+H] +：907.3。
步驟 4. ：以與關於化合物101步驟6所述類似的方式，用TFA處理(2-(2-(2-(2-(3-((4R,Z)-9-胺基-4-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯氧基)乙氧基)乙氧基)-乙氧基)乙基)胺基甲酸三級丁酯(100 mg，1 Eq，110 µmol)，得到呈淺黃色油狀之(2R)-2-(2-(3-(2-(2-(2-(2-胺基乙氧基)乙氧基)乙氧基)-乙氧基)苯基)-2-苯基乙醯胺基)-N-(4-羥基苯甲基)-5-((Z)-2-((2-丙醯胺基乙基)-胺甲醯基)胍基)戊醯胺, 三氟乙酸(90 mg，88 µmol，91%，90%純度)。MS：C 41H 58O 9∙C 2HF 3O 2計算值：806.43，實驗值[M+H] +：807.4。
步驟 5. ：以與關於化合物101步驟7所述類似的方式，用2,2',2''-(10-(2-((2,5-二側氧基吡咯啶-1-基)氧基)-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸處理(2R)-2-(2-(3-(2-(2-(2-(2-胺基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)-2-苯基乙醯胺基)-N-(4-羥基苯甲基)-5-((Z)-2-((2-丙醯胺基乙基)胺甲醯基)-胍基)戊醯胺(90 mg，1 Eq，0.11 mmol)，得到呈灰白色固體狀的非鏡像異構物混合物形式之2,2',2''-(10-(14-(3-((4R,Z)-9-胺基-4-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯氧基)-2-側氧基-6,9,12-三氧雜-3-氮雜十四烷基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸( 化合物 104，45.1 mg，37.8 µmol，34%，99.9%純度)。MS：C 57H 84N 12O 16計算值：1192.61，實驗值[M+H] +：1193.8。 實例 105 ： 2,2',2''-(10-(2-((2-(2-(2-(3-((4R,Z)-9- 胺基 -4-((4- 羥基苯甲基 ) 胺甲醯基 )-2,11,16- 三側氧基 -1- 苯基 -3,8,10,12,15- 五氮雜十八碳 -9- 烯 -1- 基 ) 苯氧基 ) 乙氧基 ) 乙氧基 )- 乙基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 )-1,4,7,10- 四氮雜環十二烷 -1,4,7- 三基 ) 三乙酸 ( 化合物 105)
步驟 1. ：向40 mL小瓶中放入(2-(2-(2-羥基乙氧基)-乙氧基)乙基)胺基甲酸三級丁酯(1.0 g，1 Eq，4.0 mmol)、甲烷磺醯氯(0.7 g，0.5 mL，2 Eq，6 mmol)、TEA (1.2 g，1.7 mL，3.0 Eq，12 mmol)及DCM (10 mL)之混合物。在25℃下，將反應混合物攪拌一小時。將混合物用6 mL水(6 mL)稀釋，用EtOAc (10 mL × 3)萃取，接著將合併之有機層用水(6 mL × 2)及鹽水(12 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並減壓濃縮。將粗產物藉由MPLC，使用以下條件純化：矽膠管柱40 g，PE/EtOAc系統，EtOAc之比率經15分鐘自0%至85%，流動速率：40 mL/min；波長：254 nm。將收集之溶離份減壓濃縮，得到呈黃色油狀之甲烷磺酸2,2-二甲基-4-側氧基-3,8,11-三氧雜-5-氮雜十三烷-13-基酯(1.2 g，3.1 mmol，78%，85%純度)。MS：C 12H 25NO 7S計算值：327.14，實驗值[M+H] +：328.2。
步驟 2. ：向40 mL小瓶中放入甲烷磺酸2,2-二甲基-4-側氧基-3,8,11-三氧雜-5-氮雜十三烷-13-基酯(500 mg，1 Eq，1.53 mmol)、Cs 2CO 3(990 mg，1.99 Eq，3.04 mmol)、2-(3-羥基苯基)-2-苯基乙酸乙酯(470 mg，1.20 Eq，1.83 mmol)、碘化鈉(270 mg，1.18 Eq，1.80 mmol)及DMF (12 mL)之混合物。在80℃下，將反應混合物攪拌3小時。將混合物藉由MPLC，使用以下條件直接純化：管柱，WelFlashTM，C18 120 g，Spherical 20-40 μm；移動相，水(0.05% FA)及ACN (經1分鐘5% ACN至5% ACN，經6分鐘30% ACN至98%，經3分鐘98% ACN至98%)；總流動速率，70 mL/min；偵測器，UV 220 nm。將收集之溶離份減壓濃縮，得到呈黃色油狀之2-(3-((2,2-二甲基-4-側氧基-3,8,11-三氧雜-5-氮雜十三烷-13-基)氧基)苯基)-2-苯基乙酸乙酯(650 mg，1.2 mmol，79%，90%純度)。MS：C 27H 37NO 7計算值：487.26，實驗值[M+H] +：488.1。
步驟 3. ：向40 mL小瓶中放入2-(3-((2,2-二甲基-4-側氧基-3,8,11-三氧雜-5-氮雜十三烷-13-基)氧基)苯基)-2-苯基乙酸乙酯(650 mg，1 Eq，1.33 mmol)、LiOH (320 mg，10.0 Eq，13.4 mmol)、H 2O (0.65 mL)及MeOH (6.5 mL)之混合物。在25℃下，將反應混合物攪拌3小時。將混合物用水(5 mL)稀釋，用EtOAc (10 mL × 3)萃取，接著將合併之有機層用水(10 mL × 2)及鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並減壓濃縮。將粗產物藉由MPLC，使用以下條件純化：矽膠管柱40 g，PE/EtOAc系統，EtOAc之比率經15分鐘自0%至85%，流動速率：40 mL/min；波長：254 nm。將收集之溶離份減壓濃縮，得到呈灰白色固體狀之2-(3-((2,2-二甲基-4-側氧基-3,8,11-三氧雜-5-氮雜十三烷-13-基)氧基)苯基)-2-苯基乙酸(630 mg，0.96 mmol，72%，70%純度)。MS：C 25H 33NO 7計算值：459.23，實驗值[M+H] +：460.1。
步驟 4. ：以與關於化合物101步驟5所述類似的方式，將2-(3-((2,2-二甲基-4-側氧基-3,8,11-三氧雜-5-氮雜十三烷-13-基)氧基)苯基)-2-苯基乙酸與中間物C組合，得到呈灰白色固體狀之(2-(2-(2-(3-((4R,Z)-9-胺基-4-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯氧基)乙氧基)乙氧基)-乙基)胺基甲酸三級丁酯(180 mg，0.19 mmol，14%，90%純度)。MS：C 44H 62N 8O 10計算值：862.46，實驗值[M+H] +：863.5。
步驟 5. ：以與關於化合物101步驟6所述類似的方式，用TFA處理(2-(2-(2-(3-((4R,Z)-9-胺基-4-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-胺基甲酸三級丁酯(180 mg，1 Eq，209 µmol)，得到呈黃色油狀之(2R)-2-(2-(3-(2-(2-(2-胺基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)-2-苯基乙醯胺基)-N-(4-羥基苯甲基)-5-((Z)-2-((2-丙醯胺基乙基)胺甲醯基)胍基)-戊醯胺(200 mg，0.16 mmol，75%，60%純度)。MS：C 25H 33NO 7計算值：762.41，實驗值[M+H] +：763.5。
步驟 6. ：以與關於化合物101步驟7所述類似的方式，用2,2',2''-(10-(2-((2,5-二側氧基吡咯啶-1-基)氧基)-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸處理(2R)-2-(2-(3-(2-(2-(2-胺基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)-2-苯基乙醯胺基)-N-(4-羥基苯甲基)-5-((Z)-2-((2-丙醯胺基乙基)胺甲醯基)胍基)-戊醯胺(200 mg，1 Eq，262 µmol)，得到呈灰白色固體狀的非鏡像異構物混合物形式之2,2',2''-(10-(2-((2-(2-(2-(3-((4R,Z)-9-胺基-4-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)胺基)-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸, 甲酸(74.7 mg，62.5 µmol，23.8%)。MS：C 55H 80N 12O 15∙CH 2O 2計算值：1148.59，實驗值[M+H] +：1149.8。 實例 106 ： 2,2',2''-(10-(2-((2-(2-(3-((4R,Z)-9- 胺基 -4-((4- 羥基苯甲基 ) 胺甲醯基 )-2,11,16- 三側氧基 -1- 苯基 -3,8,10,12,15- 五氮雜十八碳 -9- 烯 -1- 基 ) 苯氧基 ) 乙氧基 ) 乙基 )- 胺基 )-2- 側氧基乙基 )-1,4,7,10- 四氮雜環十二烷 -1,4,7- 三基 ) 三乙酸 ( 化合物 106)
步驟 1. ：向40 mL小瓶中放入(2-(2-羥基乙氧基)乙基)胺基甲酸三級丁酯(1.0 g，1 Eq，4.9 mmol)、TEA (1.6 g，2.2 mL，3.2 Eq，16 mmol)、MsCl (1.1 g，0.76 mL，2.0 Eq，9.7 mmol)及DCM (10 mL)之混合物。在25℃下，將反應混合物攪拌1小時。將混合物用水(6 mL)稀釋，用EtOAc (10 mL × 3)萃取，接著將合併之有機層用水(6 mL × 2)及鹽水(12 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並減壓濃縮。將粗產物藉由MPLC，使用以下條件純化：矽膠管柱40 g，PE/EtOAc系統，EtOAc之比率經15分鐘自0%至85%，流動速率：40 mL/min；波長：254 nm。將收集之溶離份減壓濃縮，得到呈黃色油狀之甲烷磺酸2-(2-((三級丁氧基羰基)胺基)乙氧基)乙酯(1.2 g，4.2 mmol，87%)。MS：C 10H 21NO 6S計算值：283.11，實驗值[M+H]：284.0
步驟 2. ：向40 mL小瓶中放入甲烷磺酸2-(2-((三級丁氧基羰基)胺基)乙氧基)乙酯(500 mg，1 Eq，1.76 mmol)、Cs 2CO 3(1.72 g，2.99 Eq，5.28 mmol)、2-(3-羥基苯基)-2-苯基乙酸乙酯(679 mg，1.50 Eq，2.65 mmol)、碘化鈉(530 mg，145 µL，2.00 Eq，3.54 mmol)及DMF (5.0 mL)之混合物。在80℃下，將反應混合物攪拌2小時。將混合物藉由MPLC，使用以下條件直接純化：管柱，WelFlashTM，C18 120 g，Spherical 20-40 μm；移動相，水(0.05% FA)及ACN (經1分鐘5% ACN至5% ACN，經6分鐘30% ACN至98%，經3分鐘98% ACN至98%)；總流動速率，70 mL/min；偵測器，UV 220 nm。將收集之溶離份減壓濃縮，得到呈黃色油狀之2-(3-(2-(2-((三級丁氧基羰基)胺基)乙氧基)乙氧基)苯基)-2-苯基乙酸乙酯(650 mg，1.47 mmol，83.0%)。MS：C 25H 33NO 6計算值：443.23，實驗值[M+H] +：444.2。
步驟 3. ：向40 mL小瓶中放入2-(3-(2-(2-((三級丁氧基羰基)胺基)乙氧基)乙氧基)苯基)-2-苯基乙酸乙酯(650 mg，1 Eq，1.47 mmol)、LiOH (35.1 mg，1 Eq，1.47 mmol)、H 2O (1.0 mL)及MeOH (5.0 mL)之混合物。在25℃下，將反應混合物攪拌3小時。將混合物用水(5 mL)稀釋，用EtOAc (10 mL × 3)萃取，將合併之有機層用水(10 mL × 2)及鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並減壓濃縮。將粗產物藉由MPLC，使用以下條件純化：矽膠管柱40 g，PE/EtOAc系統，EtOAc之比率經15分鐘自0%至85%，流動速率：40 mL/min；波長：254 nm。將收集之溶離份減壓濃縮，得到呈灰白色固體狀之2-(3-(2-(2-((三級丁氧基羰基)胺基)乙氧基)乙氧基)苯基)-2-苯基乙酸(670 mg，1.61 mmol，110%)。MS：C 23H 29NO 6計算值：415.20，實驗值[M+H] +：416.1。
步驟 4. ：以與關於化合物101步驟5所述類似的方式，將2-(3-(2-(2-((三級丁氧基羰基)胺基)乙氧基)乙氧基)苯基)-2-苯基乙酸(300 mg，1 Eq，722 µmol)與中間物C組合，得到呈灰白色固體狀之(2-(2-(3-((4R,Z)-9-胺基-4-((4-羥基苯甲基)-胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯氧基)乙氧基)-乙基)胺基甲酸三級丁酯(150 mg，183 µmol，25.4%)。MS：C 42H 58N 8O 9計算值：818.43，實驗值[M+H] +：819.5。
步驟 5. ：以與關於化合物101步驟6所述類似的方式，用TFA處理(2-(2-(3-((4R,Z)-9-胺基-4-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯氧基)乙氧基)乙基)胺基甲酸三級丁酯(150 mg，1 Eq，183 µmol)，得到呈黃色油狀之(2R)-2-(2-(3-(2-(2-胺基乙氧基)乙氧基)苯基)-2-苯基乙醯胺基)-N-(4-羥基苯甲基)-5-((Z)-2-((2-丙醯胺基乙基)胺甲醯基)胍基)戊醯胺(105 mg，146 µmol，79.7%)。MS：C 37H 50N 8O 7計算值：718.38，實驗值[M+H] +：719.4。
步驟 6. ：以與關於化合物101步驟7所述類似的方式，用2,2',2''-(10-(2-((2,5-二側氧基吡咯啶-1-基)氧基)-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸處理(2R)-2-(2-(3-(2-(2-胺基乙氧基)乙氧基)苯基)-2-苯基乙醯胺基)-N-(4-羥基苯甲基)-5-((Z)-2-((2-丙醯胺基乙基)胺甲醯基)胍基)戊醯胺(105 mg，1 Eq，146 µmol)，得到呈灰白色固體狀的非鏡像異構物混合物形式之2,2',2''-(10-(2-((2-(2-(3-((4R,Z)-9-胺基-4-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯氧基)乙氧基)乙基)胺基)-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸(70.9 mg，64.1 µmol，43.9%)。MS：C 53H 76N 12O 14計算值：1104.56，實驗值[M+H] +：1105.8。 實例 107 ： 2,2',2''-(10-(2-(((2R)-1-((4-(3-((4R,Z)-9- 胺基 -4-((4- 羥基苯甲基 )- 胺甲醯基 )-2,11,16- 三側氧基 -1- 苯基 -3,8,10,12,15- 五氮雜十八碳 -9- 烯 -1- 基 ) 苯氧基 )- 丁基 ) 胺基 )-1- 側氧基 -3- 磺基丙 -2- 基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 )-1,4,7,10- 四氮雜環十二烷 -1,4,7- 三基 ) 三乙酸 --2,2,2- 三氟乙酸 (1/1) ( 化合物 107A 及 107B)
步驟 1. ：向100 mL圓底燒瓶中放入2-(3-羥基苯基)-2-苯基乙酸乙酯(4.5 g，1 Eq，18 mmol)、(4-溴丁基)胺基甲酸三級丁酯(6.6 g，1.5 Eq，26 mmol)、Cs 2CO 3(17 g，3.0 Eq，52 mmol)、碘化鈉(5.3 g，1.4 mL，2.0 Eq，35 mmol)及DMF (50 mL)之混合物。在80℃下，將反應混合物攪拌3小時。將混合物用水(200 mL)稀釋，用EtOAc (200 mL × 3)萃取，接著將合併之有機層用水(200 mL × 2)、鹽水(200 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並減壓濃縮。將粗產物藉由MPLC，使用以下條件純化：矽膠管柱120 g，PE/EtOAc系統，EtOAc之比率經25分鐘自0%至85%，流動速率：90 mL/min；波長：254 nm。將收集之溶離份減壓濃縮，得到呈黃色油狀之2-(3-(4-((三級丁氧基羰基)胺基)-丁氧基)苯基)-2-苯基乙酸乙酯(4.2 g，9.8 mmol，56%)。C 25H 33NO 5之計算值：427.24，實驗值[M+Na] +：450.3。
步驟 2. ：向50 mL小瓶中放入2-(3-(4-((三級丁氧基羰基)胺基)丁氧基)苯基)-2-苯基乙酸乙酯(3.0 g，1 Eq，7.0 mmol)、LiOH (1.7 g，10 Eq，71 mmol)、MeOH (30 mL)及H 2O (10 mL)之混合物。在25℃下，將反應混合物攪拌2小時。將反應混合物減壓濃縮以移除大部分MeOH，接著將殘餘物用水(50 mL)稀釋並藉由添加飽和NaHSO 4溶液將pH值調至6.0。將反應混合物用DCM (50 mL × 3)萃取，經無水Na 2SO 4乾燥，並減壓濃縮，得到呈淺黃色固體狀之2-(3-(4-((三級丁氧基羰基)胺基)丁氧基)苯基)-2-苯基乙酸(2.3 g，5.8 mmol，82%)，將其不經任何純化即直接用於下一步驟中。MS：C 23H 29NO 5計算值：399.20，實驗值[M+Na] +：422.1。
步驟 3. ：以與關於化合物101步驟5所述類似的方式，將2-(3-(4-((三級丁氧基羰基)胺基)丁氧基)苯基)-2-苯基乙酸(2.5 g，1.2 Eq，6.3 mmol)與中間物C組合，得到呈黃色油狀之(4-(3-((4R,Z)-9-胺基-4-((4-羥基苯甲基)-胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯氧基)-丁基)胺基甲酸三級丁酯(2.1 g，2.6 mmol，50%)。C 42H 58N 8O 8之計算值：802.44，實驗值[M+H] +：803.5。
步驟 4. ：以與關於化合物101步驟6所述類似的方式，用TFA處理(4-(3-((4R,Z)-9-胺基-4-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯氧基)丁基)胺基甲酸三級丁酯(600 mg，1 Eq，747 µmol)，得到(2R)-2-(2-(3-(4-胺基丁氧基)苯基)-2-苯基乙醯胺基)-N-(4-羥基苯甲基)-5-((Z)-2-((2-丙醯胺基乙基)胺甲醯基)胍基)戊醯胺( 中間物 H) (550 mg，0.63 mmol，84%，80%純度)，將其不經純化即直接用於下一步驟中。MS：C 37H 50N 8O 6計算值：702.39，實驗值[M+H] +：703.4。
步驟 5. ：向8 mL小瓶中放入(((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)(磺基)-D-丙胺酸(170 mg，0.872 Eq，434 µmol)、FDPP (280 mg，1.46 Eq，729 µmol)、4-甲基𠰌啉(160 mg，0.17 mL，3.18 Eq，1.58 mmol)及DMF (0.35 mL)之混合物。在26℃下，將反應混合物攪拌15分鐘，接著添加(2R)-2-(2-(3-(4-胺基丁氧基)苯基)-2-苯基乙醯胺基)-N-(4-羥基苯甲基)-5-((Z)-2-((2-丙醯胺基乙基)胺甲醯基)胍基)戊醯胺(350 mg，1 Eq，498 µmol)。在26℃下，將反應混合物攪拌2小時。將混合物藉由MPLC，使用以下條件直接純化：管柱，WelFlashTM，C18 120 g，Spherical 20-40 μm；移動相，水(0.05% FA)及ACN (經1分鐘5% ACN至5% ACN，經6分鐘30% ACN至98%，經3分鐘98% ACN至98%)；總流動速率，70 mL/min；偵測器，UV 220 nm。將收集之溶離份濃縮，得到呈黃色固體狀之(2R)-2-((((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)胺基)-3-((4-(3-((4R,Z)-9-胺基-4-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯氧基)丁基)胺基)-3-側氧基丙烷-1-磺酸(85 mg，79 µmol，16%)。MS：C 55H 65N 9O 12S計算值：1075.44，實驗值[M+H] +：1076.4。
步驟 6. ：向8 mL燒瓶中添加(2R)-2-((((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)胺基)-3-((4-(3-((4R,Z)-9-胺基-4-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯氧基)丁基)胺基)-3-側氧基丙烷-1-磺酸(85 mg，1 Eq，79 µmol)、DMF (1 mL)及DBU (35 mg，35 µL，2.9 Eq，0.23 mmol)之混合物。在26℃下，將混合物攪拌1小時。由此產生(2R)-2-胺基-3-((4-(3-((4R,Z)-9-胺基-4-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯氧基)丁基)胺基)-3-側氧基丙烷-1-磺酸(85 mg，83 µmol，100%，83%純度)，將其不經任何純化即直接用於下一步驟中。MS：C 40H 55N 9O 10S計算值：853.38，實驗值[M+H] +：854.4。
步驟 7. ：以與關於化合物101步驟7所述類似的方式，用2,2',2''-(10-(2-((2,5-二側氧基吡咯啶-1-基)氧基)-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸處理(2R)-2-胺基-3-((4-(3-((4R,Z)-9-胺基-4-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯氧基)丁基)胺基)-3-側氧基丙烷-1-磺酸(85 mg，83% Wt，1 Eq，83 µmol)，得到呈白色固體狀之2,2',2''-(10-(2-(((2R)-1-((4-(3-((4R,Z)-9-胺基-4-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯氧基)丁基)胺基)-1-側氧基-3-磺基丙-2-基)胺基)-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸--2,2,2-三氟乙酸(1/1)之單一鏡像異構物( 化合物 107A，15.1 mg，11.1 µmol，13%，前峰)及呈白色固體狀之2,2',2''-(10-(2-(((2R)-1-((4-(3-((4R,Z)-9-胺基-4-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯氧基)丁基)胺基)-1-側氧基-3-磺基丙-2-基)胺基)-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸--2,2,2-三氟乙酸(1/1)之另一鏡像異構物 ( 化合物 107B，16.7 mg，12.3 µmol，15%，後峰)。化合物107A：MS：C 58H 82F 3N 13O 19S計算值：1353.55，實驗值[M+H-TFA] +：1240.7。化合物107B：MS：C 58H 82F 3N 13O 19S計算值：1353.55，實驗值[M+H-TFA] +：1240.7。 實例 108 ： 2,2',2''-(10-(2-((2-(3-((4-(3-((4R,Z)-9- 胺基 -4-((4- 羥基苯甲基 ) 胺甲醯基 )-2,11,16- 三側氧基 -1- 苯基 -3,8,10,12,15- 五氮雜十八碳 -9- 烯 -1- 基 ) 苯氧基 ) 丁基 ) 胺基 )-3- 側氧基丙氧基 ) 乙基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 )-1,4,7,10- 四氮雜環十二烷 -1,4,7- 三基 ) 三乙酸 -- 甲酸 (1/1) ( 化合物 108A 及 108B)
步驟 1 ：向8 mL小瓶中放入3-(2-((三級丁氧基羰基)胺基)-乙氧基)丙酸(45 mg，0.85 Eq，0.19 mmol)及DMF (2 mL)之混合物，向其中添加六氟磷酸2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基異　(V) (100 mg，1.16 Eq，263 µmol)及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(90 mg，3.1 Eq，0.70 mmol)。在25℃下，將反應混合物攪拌15分鐘，接著添加(2R)-2-(2-(3-(4-胺基-丁氧基)苯基)-2-苯基乙醯胺基)-N-(4-羥基苯甲基)-5-((Z)-2-((2-丙醯胺基-乙基)胺甲醯基)胍基)戊醯胺(來自實例107步驟4之中間物H，200 mg，80% Wt，1 Eq，228 µmol)。在25℃下，將反應混合物攪拌2小時。將混合物藉由MPLC，使用以下條件直接純化：管柱，WelFlashTM，C18 120 g，Spherical 20-40 μm；移動相，水(0.05% FA)及ACN (經1分鐘5% ACN至5% ACN，經9分鐘30% ACN至98%，經2分鐘98% ACN至98%)；總流動速率，70 mL/min；偵測器，UV 220 nm。將收集之溶離份濃縮，得到呈黃色固體狀之(2-(3-((4-(3-((4R,Z)-9-胺基-4-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯氧基)丁基)胺基)-3-側氧基丙氧基)乙基)胺基甲酸三級丁酯(87 mg，95 µmol，42%)。MS：C 47H 67N 9O 10計算值：917.50，實驗值[M+H] +：918.5。
步驟 2. ：以與關於化合物101步驟6所述類似的方式，用TFA處理(2-(3-((4-(3-((4R,Z)-9-胺基-4-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯氧基)丁基)胺基)-3-側氧基丙氧基)乙基)胺基甲酸三級丁酯(87 mg，1 Eq，95 µmol)，得到呈褐色固體狀之(2R)-2-(2-(3-(4-(3-(2-胺基乙氧基)丙醯胺基)-丁氧基)苯基)-2-苯基乙醯胺基)-N-(4-羥基苯甲基)-5-((Z)-2-((2-丙醯胺基乙基)-胺甲醯基)胍基)戊醯胺(90 mg，77 µmol，81%，70%純度)，將其不經任何純化即直接用於下一步驟中。MS：C 42H 59N 9O 8計算值：817.45，實驗值[M+H-TFA] +：818.3。
步驟 3 ：以與關於化合物101步驟7所述類似的方式，用2,2',2''-(10-(2-((2,5-二側氧基吡咯啶-1-基)氧基)-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸處理 (2R)-2-(2-(3-(4-(3-(2-胺基乙氧基)丙醯胺基)丁氧基)苯基)-2-苯基乙醯胺基)-N-(4-羥基苯甲基)-5-((Z)-2-((2-丙醯胺基乙基)胺甲醯基)胍基)-戊醯胺(90 mg，70% Wt，1 Eq，77 µmol)，得到呈白色固體狀之2,2',2''-(10-(2-((2-(3-((4-(3-((4R,Z)-9-胺基-4-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯氧基)丁基)胺基)-3-側氧基丙氧基)乙基)-胺基)-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸--甲酸(1/1)之單一鏡像異構物( 化合物 108A，24.4 mg，19.5 µmol，25%，前峰)及呈白色固體狀之2,2',2''-(10-(2-((2-(3-((4-(3-((4R,Z)-9-胺基-4-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯氧基)丁基)胺基)-3-側氧基丙氧基)乙基)胺基)-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸--甲酸(1/1)之另一鏡像異構物 ( 化合物 108B，21.6 mg，17.3 µmol，22%，後峰)。化合物108A：MS：C 62H 90F 3N 13O 19計算值：1249.63，實驗值[M+H-FA] +：1204.8。化合物108B：MS：C 62H 90F 3N 13O 19計算值：1249.63，實驗值[M+H-FA] +：1204.8。 實例 109 ： 2,2',2''-(10-(2-(((5R)-5- 胺基 -6-((4-(3-((4R,Z)-9- 胺基 -4-((4- 羥基苯甲基 ) 胺甲醯基 )-2,11,16- 三側氧基 -1- 苯基 -3,8,10,12,15- 五氮雜十八碳 -9- 烯 -1- 基 ) 苯氧基 ) 丁基 ) 胺基 )-6- 側氧基己基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 )-1,4,7,10- 四氮雜環十二烷 -1,4,7- 三基 ) 三乙酸 ( 化合物 109A 及 109B)
步驟 1. ：向8 mL小瓶中放入N2-(((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)-N6-(三級丁氧基羰基)-D-離胺酸(100 mg，0.750 Eq，213 µmol)及DMF (2 mL)之混合物，向其中添加DIEA (110 mg，148 µL，2.99 Eq，851 µmol)及HATU (100 mg，0.924 Eq，263 µmol)。在25℃下，將反應混合物攪拌15分鐘，接著添加(2R)-2-(2-(3-(4-胺基丁氧基)苯基)-2-苯基乙醯胺基)-N-(4-羥基苯甲基)-5-((Z)-2-((2-丙醯胺基乙基)胺甲醯基)胍基)戊醯胺(200 mg，1 Eq，285 µmol)。在25℃下，將反應混合物攪拌1小時。將粗產物藉由製備型HPLC，使用以下條件純化：管柱：SunFire prep OBD 19*150mm 5μm；移動相A：水(0.05% FA)；移動相B：ACN；梯度：經10分鐘25% B至65% B；流動速率：20 mL/min；波長：220 nm。將收集之溶離份藉由凍乾進行乾燥，得到呈黃色固體狀之((5R)-6-((4-(3-((4R,Z)-9-胺基-4-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯氧基)丁基)胺基)-6-側氧基己-1,5-二基)二胺基甲酸(9H-茀-9-基)甲酯三級丁酯(55 mg，48 µmol，17%)。MS：C 63H 80N 10O 11計算值：1152.60，實驗值[M+H] +：1153.6。
步驟 2. ：以與關於化合物101步驟6所述類似的方式，用TFA處理((5R)-6-((4-(3-((4R,Z)-9-胺基-4-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯氧基)丁基)胺基)-6-側氧基己-1,5-二基)二胺基甲酸(9H-茀-9-基)甲酯三級丁酯，得到呈褐色固體狀之((2R)-6-胺基-1-((4-(3-((4R,Z)-9-胺基-4-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯氧基)丁基)胺基)-1-側氧基己-2-基)胺基甲酸(9H-茀-9-基)甲酯(55 mg，42 µmol，88%，80%純度)，將其不經任何純化即直接用於下一步驟中。MS：C 58H 72N 10O 9計算值：1052.55，實驗值[M+H] +：1053.5。
步驟 3 ：以與關於化合物101步驟7所述類似的方式，用2,2',2''-(10-(2-((2,5-二側氧基吡咯啶-1-基)氧基)-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸處理((2R)-6-胺基-1-((4-(3-((4R,Z)-9-胺基-4-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯氧基)丁基)胺基)-1-側氧基己-2-基)胺基甲酸(9H-茀-9-基)甲酯(55 mg，80% Wt，1 Eq，42 µmol)，得到呈白色固體狀之2,2',2''-(10-(2-(((5R)-5-((((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)胺基)-6-((4-(3-((4R,Z)-9-胺基-4-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯氧基)丁基)胺基)-6-側氧基己基)胺基)-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸(35 mg，24 µmol，58%)。MS：C 74H 98N 14O 16計算值：1438.73，實驗值[M+H] +：1439.8。
步驟 4.：向8 mL小瓶中放入2,2',2''-(10-(2-(((5R)-5-((((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)胺基)-6-((4-(3-((4R,Z)-9-胺基-4-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯氧基)丁基)胺基)-6-側氧基己基)胺基)-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸(35 mg，1 Eq，24 µmol)及DMF (0.5 mL)之混合物，向其中添加DBU (10 mg，9.9 µL，2.7 Eq，66 µmol)。在26℃下，將反應混合物攪拌1小時。將粗產物藉由製備型HPLC，使用以下條件純化：管柱：SunFire prep OBD 30*150mm 5μm；移動相A：水(0.05% FA)；移動相B：ACN；梯度：經8分鐘8% B至19% B；流動速率：60 mL/min；波長：220 nm，得到呈白色固體狀之2,2',2''-(10-(2-(((5R)-5-胺基-6-((4-(3-((4R,Z)-9-胺基-4-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯氧基)丁基)胺基)-6-側氧基己基)胺基)-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸--甲酸(1/1)之單一鏡像異構物( 化合物 109A，5 mg，4 µmol，20%，前峰)及呈白色固體狀之2,2',2''-(10-(2-(((5R)-5-胺基-6-((4-(3-((4R,Z)-9-胺基-4-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯氧基)丁基)胺基)-6-側氧基己基)胺基)-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸--甲酸(1/1)之另一鏡像異構物( 化合物 109B，5.5 mg，4.4 µmol，18%，後峰)。化合物109A：MS：C 60H 90N 14O 16計算值：1262.67，實驗值[M+H-FA] +：1217.9。化合物109B：MS：C 60H 90N 14O 16計算值：1262.67，實驗值[M+H-FA] +：1217.8。 實例 110 ： 2,2',2''-(10-(2-(((1R)-4-((4-(3-((4R,Z)-9- 胺基 -4-((4- 羥基 - 苯甲基 )- 胺甲醯基 )-2,11,16- 三側氧基 -1- 苯基 -3,8,10,12,15- 五氮雜十八碳 -9- 烯 -1- 基 ) 苯氧基 )- 丁基 ) 胺基 )-1- 羧基 -4- 側氧基丁基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 )-1,4,7,10- 四氮雜 - 環十二烷 -1,4,7- 三基 ) 三乙酸 --2,2,2- 三氟乙酸 (1/1) ( 化合物 110A 及 110B)
步驟 1. ：向8 mL小瓶中放入(R)-5-(三級丁氧基)-4-((三級丁氧基羰基)胺基)-5-側氧基戊酸(70 mg，0.81 Eq，0.23 mmol)及DMF (2 mL)之混合物，向其中添加六氟磷酸2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基異　(V) (110 mg，1.02 Eq，289 µmol)及DIEA (3 mg，4 µL，3 Eq，0.02 mmol)。在26℃下，將反應混合物攪拌10分鐘，接著添加(2R)-2-(2-(3-(4-胺基丁氧基)苯基)-2-苯基乙醯胺基)-N-(4-羥基苯甲基)-5-((Z)-2-((2-丙醯胺基乙基)胺甲醯基)胍基)戊醯胺(200 mg，1 Eq，285 µmol)。在26℃下，將反應混合物攪拌2小時。將混合物藉由MPLC，使用以下條件直接純化：管柱，WelFlashTM，C18 120 g，Spherical 20-40 μm；移動相，水(0.05% FA)及ACN (經1分鐘5% ACN至5% ACN，經6分鐘30% ACN至98%，經3分鐘98% ACN至98%)；總流動速率，70 mL/min；偵測器，UV 220 nm。將收集之溶離份濃縮，得到呈黃色固體狀之N5-(4-(3-((4R,Z)-9-胺基-4-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯氧基)丁基)-N2-(三級丁氧基羰基)-D-麩醯胺酸三級丁酯(80 mg，81 µmol，28%)。MS：C 51H 73N 9O 11計算值：987.54，實驗值[M+H] +：988.5。
步驟 2. ：以與關於化合物101步驟6所述類似的方式，用TFA處理N5-(4-(3-((4R,Z)-9-胺基-4-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯氧基)丁基)-N2-(三級丁氧基羰基)-D-麩醯胺酸三級丁酯(80 mg，1 Eq，81 µmol)，得到呈褐色固體狀之N5-(4-(3-((4R,Z)-9-胺基-4-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯氧基)丁基)-D-麩醯胺酸(80 mg，79 µmol，97%，82%純度)，將其不經任何純化即直接用於下一步驟中。MS：C 42H 57N 9O 9計算值：831.42，實驗值[M+H] +：832.4。
步驟 3 ：以與關於化合物101步驟7所述類似的方式，用2,2',2''-(10-(2-((2,5-二側氧基吡咯啶-1-基)氧基)-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸處理N5-(4-(3-((4R,Z)-9-胺基-4-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯氧基)丁基)-D-麩醯胺酸(80 mg，82% Wt，1 Eq，79 µmol)，得到呈白色固體狀之2,2',2''-(10-(2-(((1R)-4-((4-(3-((4R,Z)-9-胺基-4-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯氧基)丁基)胺基)-1-羧基-4-側氧基丁基)胺基)-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸--2,2,2-三氟乙酸(1/1)之單一鏡像異構物( 化合物 110A，25.0 mg，18.8 µmol，24%，前峰)及呈白色固體狀之2,2',2''-(10-(2-(((1R)-4-((4-(3-((4R,Z)-9-胺基-4-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯氧基)丁基)胺基)-1-羧基-4-側氧基丁基)胺基)-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸--2,2,2-三氟乙酸(1/1)之另一鏡像異構物 ( 化合物 110B，22.6 mg，17.0 µmol，22%，後峰)。化合物110A：MS：C 60H 84F 3N 13O 18計算值：1331.60，實驗值[M+H-TFA] +：1218.6。化合物110B：MS：C 60H 84F 3N 13O 18計算值：1331.60，實驗值[M+H-TFA] +：1218.6。 實例 111 ： 2,2',2''-(10-(2-((2-((2-((4-(3-((4R,Z)-9- 胺基 -4-((4- 羥基苯甲基 ) 胺甲醯基 )-2,11,16- 三側氧基 -1- 苯基 -3,8,10,12,15- 五氮雜十八碳 -9- 烯 -1- 基 ) 苯氧基 ) 丁基 ) 胺基 )-3,4- 二側氧基環丁 -1- 烯 -1- 基 ) 胺基 ) 乙基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 )-1,4,7,10- 四氮雜環十二烷 -1,4,7- 三基 ) 三乙酸 -- 甲酸 (1/1) ( 化合物 111A 及 111B)
步驟 1. ：向8 mL小瓶中放入(2R)-2-(2-(3-(4-胺基丁氧基)苯基)-2-苯基乙醯胺基)-N-(4-羥基苯甲基)-5-((Z)-2-((2-丙醯胺基乙基)胺甲醯基)胍基)戊醯胺(200 mg，80% Wt，1 Eq，228 µmol)、3,4-二乙氧基環丁-3-烯-1,2-二酮(35 mg，0.90 Eq，0.21 mmol)及PBS(PH=9) (2 mL)之混合物。在25℃下，將反應混合物攪拌2小時。粗反應產物不經任何處理即直接用於下一步驟中。
步驟 2. ：向8 mL小瓶中放入(2R)-2-(2-(3-(4-((2-乙氧基-3,4-二側氧基環丁-1-烯-1-基)胺基)丁氧基)苯基)-2-苯基乙醯胺基)-N-(4-羥基苯甲基)-5-((Z)-2-((2-丙醯胺基乙基)胺甲醯基)胍基)戊醯胺(200 mg，63% Wt，1 Eq，152 µmol)、PBS(PH=9) (2 mL)及乙-1,2-二胺(50 mg，5.5 Eq，0.83 mmol)之混合物。在25℃下，將反應混合物攪拌2小時。將粗產物藉由製備型HPLC，使用以下條件純化：管柱：SunFire prep OBD 19*150mm 5μm；移動相A：水(0.1% FA)；移動相B：ACN；梯度：經10分鐘25% B至65% B；流動速率：20 mL/min；波長：220 nm。將收集之溶離份藉由凍乾進行乾燥，得到呈白色固體狀之(2R)-2-(2-(3-(4-((2-((2-胺基乙基)胺基)-3,4-二側氧基環丁-1-烯-1-基)胺基)丁氧基)苯基)-2-苯基乙醯胺基)-N-(4-羥基苯甲基)-5-((Z)-2-((2-丙醯胺基乙基)胺甲醯基)胍基)-戊醯胺(45 mg，54 µmol，35%)。MS：C 43H 56N 10O 8計算值：840.43，實驗值[M+H] +：841.4。
步驟 3. ：以與關於化合物101步驟7所述類似的方式，用2,2',2''-(10-(2-((2,5-二側氧基吡咯啶-1-基)氧基)-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸處理(2R)-2-(2-(3-(4-((2-((2-胺基乙基)胺基)-3,4-二側氧基環丁-1-烯-1-基)胺基)丁氧基)苯基)-2-苯基乙醯胺基)-N-(4-羥基苯甲基)-5-((Z)-2-((2-丙醯胺基乙基)胺甲醯基)胍基)戊醯胺(45 mg，1 Eq，54 µmol)，得到呈白色固體狀之2,2',2''-(10-(2-((2-((2-((4-(3-((4R,Z)-9-胺基-4-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯氧基)丁基)胺基)-3,4-二側氧基環丁-1-烯-1-基)胺基)乙基)胺基)-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸--甲酸(1/1)之單一鏡像異構物( 化合物 111A，14.7 mg，11.5 µmol，22%，前峰)及呈白色固體狀之2,2',2''-(10-(2-((2-((2-((4-(3-((4R,Z)-9-胺基-4-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯氧基)丁基)胺基)-3,4-二側氧基環丁-1-烯-1-基)胺基)乙基)胺基)-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸--甲酸(1/1)之另一鏡像異構物 ( 化合物 111B，18.9 mg，14.8 µmol，28%，後峰)。化合物111A：MS：C 60H 84N 14O 17計算值：1272.6，實驗值[M+H-FA] +：1227.8。化合物111B：MS：C 60H 84N 14O 17計算值：1272.6，實驗值[M+H-FA] +：1227.8。 實例 112 ： 2,2',2''-(10-(2-(((2R)-4- 胺基 -1-((2-((4-(3-((4R,Z)-9- 胺基 -4-((4- 羥基苯甲基 ) 胺甲醯基 )-2,11,16- 三側氧基 -1- 苯基 -3,8,10,12,15- 五氮雜十八碳 -9- 烯 -1- 基 ) 苯氧基 ) 丁基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 ) 胺基 )-1,4- 二側氧基丁 -2- 基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 )-1,4,7,10- 四氮雜環十二烷 -1,4,7- 三基 ) 三乙酸 ( 化合物 112A 及 112B)
步驟 1. ：向20 mL小瓶中放入(三級丁氧基羰基)甘胺酸(112 mg，1.50 Eq，639 µmol)及DMF (3 mL)之混合物，向其中添加二苯基亞膦酸全氟苯酯(280 mg，1.71 Eq，729 µmol)及4-甲基𠰌啉(216 mg，5.00 Eq，2.14 mmol)。在25℃下，將混合物攪拌10分鐘。向以上混合物中添加(2R)-2-(2-(3-(4-胺基丁氧基)苯基)-2-苯基乙醯胺基)-N-(4-羥基苯甲基)-5-((Z)-2-((2-丙醯胺基乙基)胺甲醯基)胍基)戊醯胺(300 mg，1 Eq，427 µmol)並在25℃下，將所得混合物攪拌2小時。將混合物藉由MPLC，使用以下條件直接純化：管柱，C18 120 g，Spherical 20-40 μm；移動相，水(0.1% TFA)及ACN (經1分鐘5% ACN至5% ACN，經6分鐘5% ACN至98%，經3分鐘98% ACN至98%)；總流動速率，70 mL/min；偵測器，UV 220 nm。將收集之溶離份藉由凍乾進行乾燥，得到呈無色油狀之(2-((4-(3-((4R,Z)-9-胺基-4-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯氧基)丁基)胺基)-2-側氧基乙基)胺基甲酸三級丁酯(245 mg，0.26 mmol，60%，90%純度)。MS：C 44H 61N 9O 9計算值：859.46，實驗值[M+H] +：860.5。
步驟 2. ：向50 mL圓底燒瓶中放入(2-((4-(3-((4R,Z)-9-胺基-4-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯氧基)丁基)胺基)-2-側氧基乙基)胺基甲酸三級丁酯(245 mg，1 Eq，285 µmol)之混合物，向其中添加DCM (2 mL)及TFA (0.4 mL)。在25℃下，將反應混合物攪拌1小時。將混合物減壓濃縮，得到呈無色油狀之(2R)-2-(2-(3-(4-(2-胺基乙醯胺基)丁氧基)苯基)-2-苯基乙醯胺基)-N-(4-羥基苯甲基)-5-((Z)-2-((2-丙醯胺基乙基)胺甲醯基)胍基)戊醯胺2,2,2-三氟乙酸鹽(230 mg，0.22 mmol，79%，85%純度)。MS：C 41H 54F 3N 9O 9計算值：873.40，實驗值[M+H-TFA] +：760.7。
步驟 3. ：向50 mL圓底燒瓶中放入(2R)-2-(2-(3-(4-(2-胺基乙醯胺基)丁氧基)苯基)-2-苯基乙醯胺基)-N-(4-羥基苯甲基)-5-((Z)-2-((2-丙醯胺基乙基)胺甲醯基)胍基)戊醯胺2,2,2-三氟乙酸鹽(170 mg，1 Eq，195 µmol)於DCM (2 mL)中之混合物，接著添加DIEA (76 mg，0.10 mL，3.0 Eq，0.59 mmol)及DMAP (12 mg，0.50 Eq，98 µmol)。將混合物在0℃下攪拌並逐滴添加DCC (61 mg，1.5 Eq，0.30 mmol)於DCM (0.3 mL)中之溶液。在25℃下，將所得混合物攪拌2小時。將混合物藉由MPLC，使用以下條件直接純化：管柱，WelFlashTM，C18 120 g，Spherical 20-40 μm；移動相，水(0.1% TFA)及ACN (經1分鐘5% ACN至5% ACN，經7分鐘5% ACN至98%，經1分鐘98% ACN至98%)；總流動速率，70 mL/min；偵測器，UV 220 nm。將收集之溶離份藉由凍乾進行乾燥，得到呈灰白色固體狀之((2R)-4-胺基-1-((2-((4-(3-((4R,Z)-9-胺基-4-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯氧基)丁基)胺基)-2-側氧基乙基)胺基)-1,4-二側氧基丁-2-基)胺基甲酸(9H-茀-9-基)甲酯(80 mg，66 µmol，34%，90%純度)。MS：C 58H 69N 11O 11計算值：1095.52，實驗值[M+H] +：1096.6。
步驟 4. ：向8 mL小瓶中放入((2R)-4-胺基-1-((2-((4-(3-((4R,Z)-9-胺基-4-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯氧基)丁基)胺基)-2-側氧基乙基)胺基)-1,4-二側氧基丁-2-基)胺基甲酸(9H-茀-9-基)甲酯(45 mg，1 Eq，41 µmol)及DMF (0.5 mL)之混合物，向其中添加2,3,4,6,7,8,9,10-八氫嘧啶并[1,2-a]氮呯(20 mg，3.2 Eq，0.13 mmol)。在25℃下，將混合物攪拌1小時。將粗品藉由製備型HPLC純化：管柱：SunFire prep OBD 19*150mm 5μm；移動相A：水(0.05% TFA)；移動相B：ACN；梯度：經8分鐘25% B至65% B；流動速率：20 mL/min；波長：220 nm。將收集之溶離份濃縮，得到呈無色油狀之(2R)-2-胺基-N1-(2-((4-(3-((4R,Z)-9-胺基-4-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯氧基)丁基)胺基)-2-側氧基乙基)琥珀醯胺(25 mg，27 µmol，66%，95%純度)。MS：C 43H 59N 11O 9計算值：873.45，實驗值[M+H] +：874.4。
步驟 5. ：以與關於化合物101步驟5所述類似的方式，將(2R)-2-胺基-N1-(2-((4-(3-((4R,Z)-9-胺基-4-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯氧基)丁基)胺基)-2-側氧基乙基)琥珀醯胺(25 mg，1 Eq，29 µmol)與中間物C組合，得到呈白色固體狀之2,2',2''-(10-(2-(((2R)-4-胺基-1-((2-((4-(3-((4R,Z)-9-胺基-4-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯氧基)丁基)胺基)-2-側氧基乙基)胺基)-1,4-二側氧基丁-2-基)胺基)-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸之單一鏡像異構物( 化合物 112A，6.1 mg，4.8 µmol，17%，前峰)及呈白色固體狀之2,2',2''-(10-(2-(((2R)-4-胺基-1-((2-((4-(3-((4R,Z)-9-胺基-4-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯氧基)丁基)胺基)-2-側氧基乙基)胺基)-1,4-二側氧基丁-2-基)胺基)-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸之另一鏡像異構物( 化合物 112B，8.5 mg，6.7 µmol，24%，後峰)。化合物112A：MS：C 59H 85N 15O 16計算值：1259.63，實驗值[M+H] +：1260.6。化合物112B：MS：C 59H 85N 15O 16計算值：1259.63，實驗值[M+H] +：1260.8。 實例 113 ： 2,2',2''-(10-(17-(3-(2-(((R)-5- 胍基 -1- 側氧基 -1-((4-( 脲基甲基 ) 苯甲基 )- 胺基 ) 戊 -2- 基 ) 胺基 )-2- 側氧基 -1- 苯基乙基 ) 苯氧基 )-2- 側氧基 -6,9,12,15- 四氧雜 -3- 氮雜十七烷基 )-1,4,7,10- 四氮雜環十二烷 -1,4,7- 三基 ) 三乙酸 ( 化合物 113A 及 113B) 中間物 D 之合成：
步驟 1 ：向500 mL圓底燒瓶中放入(4-(胺基甲基)苯甲基)胺基甲酸三級丁酯(5 g，1 Eq，0.02 mol)、EtOH (125 mL)及水(100 mL)，向其中小心地添加氰酸鉀(1.8 g，1 Eq，22 mmol)及HCl之水溶液(37.5 g，1.03 L，1 mol，5e+1 Eq，1.03 mol)。在80℃下，將混合物攪拌2小時。將反應混合物濃縮並過濾，藉由紅外光乾燥濾餅。由此產生呈白色固體狀之(4-(脲基甲基)苯甲基)胺基甲酸三級丁酯(4.1 g，15 mmol，70%)。MS：C 14H 21N 3O 3計算值：279.16，實驗值[M+Na] +：302.2。
步驟 2 ：向100 mL圓底燒瓶中放入(4-(脲基甲基)苯甲基)胺基甲酸三級丁酯(2 g，1 Eq，7 mmol)、TFA (5 mL)及DCM (15 mL)之混合物。在25℃下，將反應混合物攪拌1小時。濃縮混合物。由此產生呈淺黃色油狀之1-(4-(胺基甲基)苯甲基)脲2,2,2-三氟乙酸鹽(2.2 g，6.2 mmol，90%，82%純度)。MS：C 11H 14F 3N 3O 3計算值：293.10，實驗值[M+H-TFA] +：180.3。 中間物 E 之合成：
步驟 1 ：向40 mL小瓶中放入(R)-5-(((苯甲氧基)羰基)胺基)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)戊酸(2 g，1 Eq，5 mmol)、N-羥基琥珀醯亞胺(900 mg，1 Eq，7.82 mmol)於THF (20 mL)中之混合物，在N2下在0℃下向其中添加於5 ml THF中之DCC (2 g，2 Eq，0.01 mol)。在26℃下，將反應混合物攪拌2小時。將混合物過濾並用THF洗滌濾餅兩次。將粗產物不經純化即用於下一步驟。由此產生呈白色固體狀之(R)-5-(((苯甲氧基)羰基)胺基)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)戊酸2,5-二側氧基吡咯啶-1-基酯(2 g，4 mmol，70%，85%純度)。
步驟 2 ：向100 mL圓底燒瓶中放入1-(4-(胺基甲基)苯甲基)脲2,2,2-三氟乙酸鹽( 中間物 D，2.2 g，82% Wt，2 Eq，6.2 mmol)及K 2CO 3(3 g，6 Eq，0.02 mol)於水(12 mL)中之混合物，在N2下，利用冰/水浴在20度下向其中添加於1,4-二㗁烷(6 mL)中之(R)-5-(((苯甲氧基)羰基)胺基)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)戊酸2,5-二側氧基吡咯啶-1-基酯(2 g，85% Wt，1 Eq，4 mmol)。在26℃下，將反應混合物攪拌2小時。將混合物藉由MPLC直接純化，得到呈白色固體狀之(5-側氧基-5-((4-(脲基甲基)苯甲基)胺基)戊-1,4-二基)(R)-二胺基甲酸苯甲酯三級丁酯(1.84 g，3.49 mmol，100%)。MS：C 27H 37N 5O 6計算值：527.27，實驗值[M+H] +：528.5。
步驟 3 ：向100 mL圓底燒瓶中放入(5-側氧基-5-((4-(脲基甲基)苯甲基)胺基)戊-1,4-二基)(R)-二胺基甲酸苯甲酯三級丁酯(1.2 g，1 Eq，2.3 mmol)、DCM (12 mL)及TFA (4 mL)之混合物。在25℃下，將反應混合物攪拌1小時。濃縮混合物。由此產生呈淺黃色油狀之(R)-(4-胺基-5-側氧基-5-((4-(脲基甲基)苯甲基)胺基)戊基)胺基甲酸苯甲酯2,2,2-三氟乙酸鹽(1.1 g，1.5 mmol，67%，75%純度)。MS：C 24H 30F 3N 5O 6計算值：541.21，實驗值[M+H-TFA] +：428.4。
化合物 113A 及 113B 之合成：
步驟 1. ：向40 mL小瓶中放入2-(3-((2,2-二甲基-4-側氧基-3,8,11,14,17-五氧雜-5-氮雜十七烷-19-基)氧基)苯基)-2-苯基乙酸乙酯(1.2 g，80% wt，1 Eq，1.7 mmol)、LiOH (0.40 g，10 Eq，17 mmol)、MeOH (15 mL)及H 2O (5 mL)之混合物。在25℃下，將反應混合物攪拌2小時。將反應混合物減壓濃縮以移除大部分MeOH，將殘餘物用水(50 mL)稀釋，利用飽和NaHSO 4溶液將pH值調至6.0，用DCM (50 mL × 3)萃取，經無水Na 2SO 4乾燥，減壓濃縮，得到呈淺黃色油狀之2-(3-((2,2-二甲基-4-側氧基-3,8,11,14,17-五氧雜-5-氮雜十七烷-19-基)氧基)苯基)-2-苯基乙酸(1.15 g，1.8 mmol，110%，85%純度)，將其不經任何純化即直接用於下一步驟中。MS：C 29H 41NO 9計算值：547.28，實驗值[M+Na] +：570.2。
步驟 2. ：向40 mL小瓶中放入2-(3-((2,2-二甲基-4-側氧基-3,8,11,14,17-五氧雜-5-氮雜十七烷-19-基)氧基)苯基)-2-苯基乙酸(1.1 g，1 Eq，2.0 mmol)、N-羥基琥珀醯亞胺(0.35 g，1.5 Eq，3.0 mmol)及THF (15 mL)。在N 2下，向混合物中添加DCC (0.62 g，1.5 Eq，3.0 mmol)。在25℃下，將反應混合物攪拌1小時。過濾，用THF洗滌濾餅。在低於35℃下濃縮濾液，得到粗白色油狀物。向40 mL小瓶中放入來自0008-0028-5A之(R)-(4-胺基-5-側氧基-5-((4-(脲基甲基)苯甲基)胺基)戊基)胺基甲酸苯甲酯(中間物E，1.3 g，1.5 Eq，3.0 mmol)、K 2CO 3(0.56 g，2.0 Eq，4.1 mmol)、1,4-二㗁烷(10 mL)及H 2O (5 mL)之混合物。在冰浴下，將粗品於1,4-二㗁烷(5 mL)中之溶液逐滴添加至混合物中。在50℃下，將反應混合物攪拌1小時。接著，將粗產物藉由製備型HPLC，利用以下條件純化：管柱：SunFire prep OBD 19*150mm 5μm；移動相A：水(0.05% TFA)；移動相B：ACN；梯度：經8分鐘25% B至65% B；流動速率：50 mL/min；波長：220 nm。將收集之溶離份藉由凍乾進行乾燥成黃色油狀物，得到((4R)-4-(2-(3-((2,2-二甲基-4-側氧基-3,8,11,14,17-五氧雜-5-氮雜十七烷-19-基)氧基)苯基)-2-苯基乙醯胺基)-5-側氧基-5-((4-(脲基甲基)苯甲基)-胺基)戊基)胺基甲酸苯甲酯2,2,2-三氟乙酸鹽(810 mg，756 μmol，38%)。MS：C 53H 69F 3N 6O 14計算值：1070.48，實驗值[M+H-TFA] +：958.1。
步驟 3 ：向40 mL小瓶中放入((4R)-4-(2-(3-((2,2-二甲基-4-側氧基-3,8,11,14,17-五氧雜-5-氮雜十七烷-19-基)氧基)苯基)-2-苯基乙醯胺基)-5-側氧基-5-((4-(脲基甲基)苯甲基)胺基)戊基)胺基甲酸苯甲酯(800 mg，1 Eq，836 μmol)、TEA (254 mg，350 μL，3.00 Eq，2.51 mmol)、氯化鈀(29.6 mg，8.69 μL，0.200 Eq，167 μmol)、三乙基矽烷(97.2 mg，134 μL，1.00 Eq，836 μmol)及DCM (8 mL)之混合物。在25℃下，將反應混合物攪拌5小時。將混合物藉由MPLC，使用以下條件直接純化：管柱，WelFlashTM，C18 120 g，Spherical 20-40 μm；移動相，水(0.05% FA)及ACN (經1分鐘5% ACN至5% ACN，經6分鐘30% ACN至98%，經3分鐘98% ACN至98%)；總流動速率，70 mL/min；偵測器，UV 220 nm。將收集之溶離份減壓濃縮，得到呈黃色油狀之(14-(3-(2-(((R)-5-胺基-1-側氧基-1-((4-(脲基甲基)苯甲基)胺基)戊-2-基)胺基)-2-側氧基-1-苯基乙基)苯氧基)-3,6,9,12-四氧雜十四烷基)胺基甲酸三級丁酯(500 mg，608 μmol，72.7%)。MS：C 43H 62N 6O 10計算值：822.45，實驗值[M+H] +：823.4。
步驟 4. ：向40 mL小瓶中放入(14-(3-(2-(((R)-5-胺基-1-側氧基-1-((4-(脲基甲基)苯甲基)胺基)戊-2-基)胺基)-2-側氧基-1-苯基乙基)苯氧基)-3,6,9,12-四氧雜十四烷基)胺基甲酸三級丁酯(230 mg，1 Eq，279 μmol)、1H-吡唑-1-甲脒(446.2 mg，14.5 Eq，4.052 mmol)、TEA (84.8 mg，117 μL，3.00 Eq，838 μmol)及MeCN (3 mL)之混合物。在25℃下，將反應混合物攪拌3小時。將混合物藉由MPLC，在以下條件下直接純化：管柱，WelFlashTM，C18 120 g，Spherical 20-40 μm；移動相，水(0.05% FA)及ACN (經1分鐘5% ACN至5% ACN，經6分鐘10% ACN至60%，經3分鐘98% ACN至98%)；總流動速率，70 mL/min；偵測器，UV 220 nm。將收集之溶離份減壓濃縮，得到呈黃色油狀之(14-(3-(2-(((R)-5-胍基-1-側氧基-1-((4-(脲基甲基)苯甲基)胺基)戊-2-基)胺基)-2-側氧基-1-苯基乙基)苯氧基)-3,6,9,12-四氧雜十四烷基)胺基甲酸三級丁酯(200 mg，0.20 mmol，70%，85%純度)。MS：C 44H 64N 8O 10計算值：864.47，實驗值[M+H] +：865.4。
步驟 5. ：向8 mL小瓶中放入(14-(3-(2-(((R)-5-胍基-1-側氧基-1-((4-(脲基甲基)苯甲基)胺基)戊-2-基)胺基)-2-側氧基-1-苯基乙基)苯氧基)-3,6,9,12-四氧雜十四烷基)胺基甲酸三級丁酯(180 mg，1 Eq，208 μmol)及DCM (2.1 mL)之混合物，向其中添加TFA (0.7 mL)。在25℃下，將反應混合物攪拌1小時。將混合物減壓濃縮，得到呈黃色粗油狀之(2R)-2-(2-(3-((14-胺基-3,6,9,12-四氧雜十四烷基)氧基)苯基)-2-苯基乙醯胺基)-5-胍基-N-(4-(脲基甲基)苯甲基)戊醯胺(180 mg，0.16 mmol，79%，70%純度)，將其不經任何純化即直接用於下一步驟中。MS：C 39H 56N 8O 8計算值：764.42，實驗值[M+H] +：765.4。
步驟 6. ：向8 mL小瓶中放入(2R)-2-(2-(3-(2-(2-胺基乙氧基)乙氧基)苯基)-2-苯基乙醯胺基)-5-胍基-N-(4-(脲基甲基)苯甲基)戊醯胺(180 mg，1 Eq，284 μmol)及DMF (2 mL)之混合物，向其中添加DIEA (184 mg，248 μL，5.00 Eq，1.42 mmol)及來自0011-0007-2A之2,2',2''-(10-(2-((2,5-二側氧基吡咯啶-1-基)氧基)-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸(428 mg，3.00 Eq，853 μmol)。在25℃下，將反應混合物攪拌2小時。將粗產物藉由製備型HPLC，利用以下條件純化：管柱：XSelect CSH Phenyl 5μm 19*250mm；移動相A：水(0.1% TFA)；移動相B：ACN；梯度：經8分鐘25% B至30% B；流動速率：20 mL/min；波長：220 nm，得到兩種異構物。將前峰部分藉由凍乾進行乾燥，得到呈白色固體狀之2,2',2''-(10-(17-(3-(2-(((R)-5-胍基-1-側氧基-1-((4-(脲基甲基)苯甲基)胺基)戊-2-基)胺基)-2-側氧基-1-苯基乙基)苯氧基)-2-側氧基-6,9,12,15-四氧雜-3-氮雜十七烷基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸--2,2,2-三氟乙酸(1/1)之單一鏡像異構物( 化合物 113A，23.4 mg，18.5 μmol，6.50%)。MS：C 57H 83F 3N 12O 17計算值：1264.60，實驗值[M+H-TFA] +：1151.7。將後峰部分藉由凍乾進行乾燥，得到2,2',2''-(10-(17-(3-(2-(((R)-5-胍基-1-側氧基-1-((4-(脲基甲基)苯甲基)胺基)戊-2-基)胺基)-2-側氧基-1-苯基乙基)苯氧基)-2-側氧基-6,9,12,15-四氧雜-3-氮雜十七烷基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸--2,2,2-三氟乙酸(1/1)之另一鏡像異構物( 化合物 113B，10.8 mg，8.54 μmol，3%)。 實例 114. 2-{4-[({14-[3-({[(1R)-4-{[(Z)- 胺基 ({[(2- 丙醯胺基乙基 ) 胺甲醯基 ]- 亞胺基 }) 甲基 ] 胺基 }-1-[({4-[( 胺甲醯基胺基 ) 甲基 ] 苯基 } 甲基 ) 胺甲醯基 ] 丁基 ]- 胺甲醯基 }( 苯基 ) 甲基 ) 苯氧基 ]-3,6,9,12- 四氧雜十四烷 -1- 基 } 胺甲醯基 ) 甲基 ]-7,10- 雙 ( 羧甲基 )-1,4,7,10- 四氮雜環十二烷 -1- 基 } 乙酸 ( 化合物 114A 及化合物 114B)
步驟 1. ：向8 mL小瓶中放入(14-(3-(2-(((R)-5-胺基-1-側氧基-1-((4-(脲基甲基)苯甲基)胺基)戊-2-基)胺基)-2-側氧基-1-苯基乙基)苯氧基)-3,6,9,12-四氧雜十四烷基)胺基甲酸三級丁酯(來自實例113步驟4；240 mg，80% Wt，1 Eq，233 μmol)、HgCl 2(113 mg，1.78 Eq，416 μmol)、DIEA (108 mg，146 μL，3.58 Eq，836 μmol)及DCM (3 mL)之混合物，將其冷卻至0℃，接著添加於DCM中之中間物B (139 mg，1.79 Eq，418 μmol)。在25℃下，將反應混合物攪拌1小時。將反應混合物透過矽藻土墊過濾，接著濃縮濾液並藉由MPLC，使用以下條件純化：管柱，WelFlashTM，C18 120 g，Spherical 20-40 μm；移動相，水(0.05% FA)及ACN (經1分鐘5% ACN至5% ACN，經6分鐘30% ACN至98%，經3分鐘98% ACN至98%)；總流動速率，70 mL/min；偵測器，UV 220 nm。純化得到呈白色固體狀之產物(75 mg，68 μmol，29%)。MS：C 55H 82N 10O 14計算值：1106.6，實驗值[M+H] +：1107.6。
步驟 2. ：向8 mL小瓶中放入來自步驟1之產物(75 mg，1 Eq，68 μmol)及DCM (0.6 mL)，向其中添加TFA (0.2 mL)。在25℃下，將反應混合物攪拌1小時。將混合物減壓濃縮，得到呈黃色油狀之(2R)-2-(2-(3-((14-胺基-3,6,9,12-四氧雜十四烷基)氧基)苯基)-2-苯基乙醯胺基)-5-((Z)-2-((2-丙醯胺基乙基)胺甲醯基)胍基)-N-(4-(脲基甲基)苯甲基)戊醯胺(65 mg，64 μmol，95%，90%純度)，將其不經任何純化即直接用於下一步驟中。MS：C 45H 66N 10O 10計算值：906.50，實驗值[M+H] +：907.8。
步驟 3. ：向8 mL小瓶中放入(2R)-2-(2-(3-(2-(2-胺基乙氧基)乙氧基)苯基)-2-苯基乙醯胺基)-5-((Z)-2-((2-丙醯胺基乙基)胺甲醯基)-胍基)-N-(4-(脲基甲基)苯甲基)戊醯胺(65 mg，1 Eq，84 μmol)及DMF (1 mL)之混合物，向其中添加DIEA (54 mg，73 μL，5.0 Eq，0.42 mmol)及2,2',2''-(10-(2-((2,5-二側氧基吡咯啶-1-基)氧基)-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸(0.13 g，3.1 Eq，0.26 mmol)。在25℃下，將反應混合物攪拌2小時。將粗產物藉由製備型HPLC，使用以下條件純化：管柱：SunFire C18 OBD製備型管柱，5μm 30*150mm；移動相A：水(0.1% TFA)；移動相B：ACN；梯度：經8分鐘21% B至21% B；流動速率：60 mL/min；波長：220 nm，得到兩種鏡像異構物。將前峰部分藉由凍乾進行乾燥，得到呈白色固體狀之2,2',2''-(10-(17-(3-((4R,Z)-9-胺基-2,11,16-三側氧基-1-苯基-4-((4-(脲基甲基)苯甲基)胺甲醯基)-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯氧基)-2-側氧基-6,9,12,15-四氧雜-3-氮雜十七烷基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸(1/1)之單一鏡像異構物( 化合物 114A，23.4 mg，16.6 μmol，20%)。MS：C 63H 93F 3N 14O 19計算值：1406.67，實驗值[M+H-TFA] +：1293.8。將後峰部分藉由凍乾進行乾燥，得到呈白色固體狀之2,2',2''-(10-(17-(3-((4R,Z)-9-胺基-2,11,16-三側氧基-1-苯基-4-((4-(脲基甲基)苯甲基)胺甲醯基)-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯氧基)-2-側氧基-6,9,12,15-四氧雜-3-氮雜十七烷基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸(1/1)之另一非鏡像異構物( 化合物 114B ，17.1 mg，12.1 μmol，14%)。MS：C 63H 93F 3N 14O 19計算值：1406.67，實驗值[M+H-TFA] +：1293.8。 實例 115. 2-[4-({[(1R)-2- 胺基 -1-[(2-{[2-({4-[3-({[(1R)-4-{[(Z)- 胺基 ({[(2- 丙醯胺基乙基 ) 胺甲醯基 ] 亞胺基 }) 甲基 ] 胺基 }-1-{[(4- 羥基苯基 ) 甲基 ]- 胺甲醯基 } 丁基 ] 胺甲醯基 }( 苯基 ) 甲基 ) 苯氧基 ] 丁基 } 胺基 )-3,4- 二側氧基環丁 -1- 烯 -1- 基 ] 胺基 } 乙基 ) 胺甲醯基 ] 乙基 ] 胺甲醯基 } 甲基 )-7,10- 雙 ( 羧甲基 )-1,4,7,10- 四氮雜環十二烷 -1- 基 ] 乙酸 ( 化合物 115A 及 115B)
步驟 1.：向8 mL小瓶中放入(R)-2-((((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)胺基)-3-((三級丁氧基羰基)胺基)丙酸(93 mg，0.80 Eq，0.22 mmol)、HATU (83 mg，0.80 Eq，0.22 mmol)、DIEA (106 mg，143 μL，3.00 Eq，820 μmol)及DMF (2 mL)之混合物。在25℃下，將反應混合物攪拌10分鐘，接著添加(2R)-2-(2-(3-(4-((2-((2-胺基乙基)胺基)-3,4-二側氧基環丁-1-烯-1-基)胺基)丁氧基)苯基)-2-苯基乙醯胺基)-N-(4-羥基苯甲基)-5-((Z)-2-((2-丙醯胺基乙基)胺甲醯基)胍基)-戊醯胺(來自實例111步驟2；230 mg，1 Eq，273 μmol)並在25℃下，將反應混合物再攪拌2小時。將混合物藉由MPLC，在以下條件下直接純化：管柱，WelFlashTM，C18 120 g，Spherical 20-40 μm；移動相，水(0.05% FA)及ACN (經8分鐘5% ACN至95% ACN，經2分鐘95% ACN至95%)；總流動速率，70 mL/min；偵測器，UV 254 nm。將收集之溶離份減壓濃縮，得到呈白色固體狀之((2R)-3-((2-((2-((4-(3-((4R,Z)-9-胺基-4-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯氧基)丁基)胺基)-3,4-二側氧基環丁-1-烯-1-基)胺基)乙基)胺基)-3-側氧基丙烷-1,2-二基)二胺基甲酸(9H-茀-9-基)甲酯三級丁酯(150 mg，120 μmol，43.9%)。MS：C 60H 80N 12O 13計算值：1248.59，實驗值[(M/2)+H] +：625.5。
步驟 2. ：向8 mL小瓶中放入((2R)-3-((2-((2-((4-(3-((4R,Z)-9-胺基-4-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯氧基)丁基)胺基)-3,4-二側氧基環丁-1-烯-1-基)胺基)乙基)胺基)-3-側氧基丙烷-1,2-二基)二胺基甲酸(9H-茀-9-基)甲酯三級丁酯(150 mg，1 Eq，120μmol)及DMF (1 mL)之混合物，向其中添加(l2-硼烷基-d)鈾(90 mg，3.0 Eq，0.36 mmol)。在25℃下，將反應混合物攪拌1小時。將反應混合物不經任何純化即直接用於下一步驟中。C 51H 70N 12O 11之計算值：1026.53，實驗值[M+H]=1027.4。
步驟 3 ：向8 mL小瓶中放入((2R)-2-胺基-3-((2-((2-((4-(3-((4R,Z)-9-胺基-4-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯氧基)丁基)胺基)-3,4-二側氧基環丁-1-烯-1-基)胺基)乙基)胺基)-3-側氧基丙基)胺基甲酸三級丁酯(123 mg，1 Eq，120 μmol)、DIEA (46 mg，62 μL，3.0 Eq，0.36 mmol)、2,2',2''-(10-(2-((2,5-二側氧基吡咯啶-1-基)氧基)-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸(60 mg，1.0 Eq，0.12 mmol)及DMF (1 mL)之混合物。在25℃下，將反應混合物攪拌2小時。將粗產物藉由製備型HPLC，利用以下條件純化：管柱：XBridge prep OBD 19*150mm 5μm；移動相A：水(0.05% FA)；移動相B：ACN；梯度：經9分鐘17% B至30.6% B；流動速率：20 mL/min；波長：220 nm，得到兩種鏡像異構物。將前峰部分藉由凍乾進行乾燥，得到呈白色固體狀之2,2',2''-(10-(2-(((R)-1-((2-((2-((4-(3-((R,Z)-9-胺基-4-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯氧基)丁基)胺基)-3,4-二側氧基環丁-1-烯-1-基)胺基)乙基)胺基)-3-((三級丁氧基羰基)胺基)-1-側氧基丙-2-基)胺基)-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸之第一非鏡像異構物(33 mg，23 μmol，19%)。MS：C 67H 96N 16O 18計算值：1412.71，實驗值[(M/2)+H] +：707.6。將後峰部分藉由凍乾進行乾燥，得到呈白色固體狀之2,2',2''-(10-(2-(((R)-1-((2-((2-((4-(3-((R,Z)-9-胺基-4-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯氧基)丁基)胺基)-3,4-二側氧基環丁-1-烯-1-基)胺基)乙基)胺基)-3-((三級丁氧基羰基)胺基)-1-側氧基丙-2-基)胺基)-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸之另一非鏡像異構物(40 mg，28 μmol，24%)。MS：C 67H 96N 16O 18計算值：1412.71，實驗值[(M/2)+H] +：707.6。
步驟 4A. 化合物 115A 之合成 . ：向8 mL圓底燒瓶中放入2,2',2''-(10-(2-(((R)-1-((2-((2-((4-(3-((R,Z)-9-胺基-4-((4-羥基-苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯氧基)-丁基)胺基)-3,4-二側氧基環丁-1-烯-1-基)胺基)乙基)胺基)-3-((三級丁氧基-羰基)胺基)-1-側氧基丙-2-基)胺基)-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸之第一非鏡像異構物(33 mg，1 Eq，23 μmol)，向其中添加DCM (0.5 mL)及TFA (0.1 mL)。在25℃下，將反應混合物攪拌1小時。將混合物減壓濃縮並直接凍乾，得到呈白色固體狀之2,2',2''-(10-(2-(((R)-3-胺基-1-((2-((2-((4-(3-((R,Z)-9-胺基-4-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯氧基)丁基)胺基)-3,4-二側氧基環丁-1-烯-1-基)胺基)乙基)胺基)-1-側氧基丙-2-基)胺基)-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜-環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸--2,2,2-三氟乙酸(1/1)之一種非鏡像異構物( 化合物 115A；30.4 mg，21.3 μmol，91%)。MS：C 64H 89F 3N 16O 18計算值：1426.65，實驗值[(M+H-TFA] +：1313.7。
步驟 4B. 化合物 115B 之合成 . ：向8 mL圓底燒瓶中放入2,2',2''-(10-(2-(((R)-1-((2-((2-((4-(3-((R,Z)-9-胺基-4-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯氧基)丁基)胺基)-3,4-二側氧基環丁-1-烯-1-基)胺基)乙基)胺基)-3-((三級丁氧基羰基)胺基)-1-側氧基丙-2-基)胺基)-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸之第一非鏡像異構物(40 mg，1 Eq，28 μmol)，向其中添加DCM (0.5 mL)及TFA (0.1 mL)。在25℃下，將反應混合物攪拌1小時。將混合物減壓濃縮並直接凍乾，得到呈白色固體狀之2,2',2''-(10-(2-(((R)-3-胺基-1-((2-((2-((4-(3-((R,Z)-9-胺基-4-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯氧基)丁基)胺基)-3,4-二側氧基環丁-1-烯-1-基)胺基)乙基)胺基)-1-側氧基丙-2-基)胺基)-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜-環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸--2,2,2-三氟乙酸(1/1)之另一鏡像異構物 (37.7 mg，26.4 μmol，93%)。MS：C 64H 89F 3N 16O 18計算值：1426.65，實驗值[(M+H-TFA] +：1313.7。 實例 116. 2-[4-({[(1R)-5- 胺基 -1-[(2-{[2-({4-[3-({[(1R)-4-{[(Z)- 胺基 ({[(2- 丙醯胺基乙基 ) 胺甲醯基 ] 亞胺基 }) 甲基 ] 胺基 }-1-{[(4- 羥基苯基 ) 甲基 ]- 胺甲醯基 } 丁基 ] 胺甲醯基 }( 苯基 ) 甲基 ) 苯氧基 ] 丁基 } 胺基 )-3,4- 二側氧基環丁 -1- 烯 -1- 基 ] 胺基 } 乙基 ) 胺甲醯基 ] 戊基 ] 胺甲醯基 } 甲基 )-7,10- 雙 ( 羧甲基 )-1,4,7,10- 四氮雜環十二烷 -1- 基 ] 乙酸 ( 化合物 116A 及 116B)
步驟 1. ：向40 mL小瓶中放入(2R)-2-(2-(3-(4-胺基丁氧基)-苯基)-2-苯基乙醯胺基)-N-(4-羥基苯甲基)-5-((Z)-2-((2-丙醯胺基乙基)胺甲醯基)-胍基)戊醯胺2,2,2-三氟乙酸酯(500 mg，1 Eq，612 μmol)、DIEA (400 mg，539 μL，5.06 Eq，3.09 mmol)及3,4-二乙氧基環丁-3-烯-1,2-二酮(125 mg，1.20 Eq，735 μmol)於MeOH (5 mL)中之混合物。在25℃下，將反應混合物攪拌2小時。LCMS中存在80%產物。將粗反應混合物不經任何處理即直接用於下一步驟中。C 43H 54N 8O 9之計算值：826.40，實驗值[M+H] +：827.6。
步驟 2. ：向40 mL小瓶中放入(2R)-2-(2-(3-(4-((2-乙氧基-3,4-二側氧基環丁-1-烯-1-基)胺基)丁氧基)苯基)-2-苯基乙醯胺基)-N-(4-羥基苯甲基)-5-((Z)-2-((2-丙醯胺基乙基)胺甲醯基)胍基)戊醯胺(506 mg，1 Eq，612 μmol)及乙-1,2-二胺(2.0 g，54 Eq，33 mmol)之反應混合物。在25℃下，將反應混合物攪拌2小時。將粗產物藉由製備型HPLC，利用以下條件純化：管柱：SunFire prep OBD 19*150mm 5μm；移動相A：水(0.1% TFA)；移動相B：ACN；梯度：經10分鐘25% B至65% B；流動速率：20 mL/min；波長：220 nm。將收集之溶離份藉由凍乾進行乾燥，得到呈白色固體狀之(2R)-2-(2-(3-(4-((2-((2-胺基乙基)胺基)-3,4-二側氧基環丁-1-烯-1-基)胺基)丁氧基)苯基)-2-苯基乙醯胺基)-N-(4-羥基苯甲基)-5-((Z)-2-((2-丙醯胺基乙基)胺甲醯基)胍基)戊醯胺(430 mg，511 μmol，83.6%)。C 43H 56N 10O 8之計算值：840.43，實驗值[M+H] +：841.4。
步驟 3 ：向8 mL小瓶中放入N2-(((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)-N6-(三級丁氧基羰基)-D-離胺酸(89 mg，0.80 Eq，0.19 mmol)於DMF (2 mL)中之混合物，添加HATU (72 mg，0.80 Eq，0.19 mmol)及DIEA (93 mg，0.13 mL，3.0 Eq，0.72 mmol)。在25℃下，將反應混合物攪拌10分鐘。向以上混合物中添加(2R)-2-(2-(3-(4-((2-((2-胺基乙基)胺基)-3,4-二側氧基環丁-1-烯-1-基)胺基)丁氧基)苯基)-2-苯基乙醯胺基)-N-(4-羥基苯甲基)-5-((Z)-2-((2-丙醯胺基乙基)胺甲醯基)胍基)-戊醯胺(200 mg，1 Eq，238 μmol)並在25℃下，將所得混合物攪拌2小時。將混合物藉由MPLC，使用以下條件直接純化：管柱，WelFlashTM，C18 120 g，Spherical 20-40 μm；移動相，水(0.05% FA)及ACN (經1分鐘5% ACN至5% ACN，經6分鐘5% ACN至98%，經3分鐘98% ACN至98%)；總流動速率，70 mL/min；偵測器，UV 220 nm。將收集之溶離份藉由凍乾進行乾燥，得到呈白色固體狀之((5R)-6-((2-((2-((4-(3-((4R,Z)-9-胺基-4-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯氧基)丁基)胺基)-3,4-二側氧基環丁-1-烯-1-基)胺基)乙基)胺基)-6-側氧基己-1,5-二基)二胺基甲酸(9H-茀-9-基)甲酯三級丁酯(150 mg，116 μmol，48.8%)。C 69H 86N 12O 13之計算值：1290.64，實驗值[M+H] +:1291.6。
步驟 4. ：向8 mL小瓶中放入((5R)-6-((2-((2-((4-(3-((4R,Z)-9-胺基-4-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯氧基)丁基)胺基)-3,4-二側氧基環丁-1-烯-1-基)胺基)乙基)胺基)-6-側氧基己-1,5-二基)二胺基甲酸(9H-茀-9-基)甲酯三級丁酯(150 mg，1 Eq，116 μmol)及DMF (1 mL)之混合物，向其中添加DBU (53 mg，52 μL，3.0 Eq，0.35 mmol)。在25℃下，將反應混合物攪拌1小時。將反應混合物不經任何純化即直接用於下一步驟中。C 54H 76N 12O 11之計算值：1068.58，實驗值[M+H] +：1069.5。
步驟 5. ：向8 mL小瓶中放入((5R)-5-胺基-6-((2-((2-((4-(3-((4R,Z)-9-胺基-4-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯氧基)丁基)胺基)-3,4-二側氧基環丁-1-烯-1-基)胺基)乙基)-胺基)-6-側氧基己基)胺基甲酸三級丁酯(124 mg，1 Eq，116 μmol)、N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(45 mg，3.0 Eq，0.35 mmol)、2,2',2''-(10-(2-((2,5-二側氧基吡咯啶-1-基)氧基)-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸(233 mg，4.01 Eq，465 μmol)及DMF (1 mL)之混合物。在25℃下，將反應混合物攪拌2小時。將粗產物藉由製備型HPLC，在以下條件下純化：管柱：XBridgeprep OBD 19*150mm 5μm；移動相A：水(0.05% FA)；移動相B：ACN；梯度：經9分鐘19.5% B至30.6% B；流動速率：20 mL/min；波長：220 nm，得到兩種鏡像異構物。將前峰部分藉由凍乾進行乾燥，得到呈白色固體狀之2,2',2''-(10-(2-((1-((2-((2-((4-(3-((R,Z)-9-胺基-4-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯氧基)丁基)胺基)-3,4-二側氧基環丁-1-烯-1-基)胺基)乙基)胺基)-6-((三級丁氧基羰基)胺基)-1-側氧基己-2-基)胺基)-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸之第一非鏡像異構物(32 mg，22 μmol，19%)。C 70H 102N 16O 18之計算值：1454.76，實驗值[M+H] +：1455.5。將後峰部分藉由凍乾進行乾燥，得到呈白色固體狀之2,2',2''-(10-(2-((1-((2-((2-((4-(3-((R,Z)-9-胺基-4-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯氧基)丁基)胺基)-3,4-二側氧基環丁-1-烯-1-基)胺基)乙基)胺基)-6-((三級丁氧基羰基)胺基)-1-側氧基己-2-基)胺基)-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸之另一非鏡像異構物(30 mg，21 μmol，18%)。C 70H 102N 16O 18之計算值：1454.76，實驗值[M+H] +：1455.5。
步驟 6A. ：化合物 116A 之合成 . ：向8 mL圓底燒瓶中放入2,2',2''-(10-(2-((1-((2-((2-((4-(3-((R,Z)-9-胺基-4-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯氧基)丁基)胺基)-3,4-二側氧基環丁-1-烯-1-基)胺基)乙基)胺基)-6-((三級丁氧基羰基)胺基)-1-側氧基己-2-基)胺基)-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸之第一非鏡像異構物(32 mg，1 Eq，22 μmol)，向其中添加DCM (0.5 mL)及TFA (0.1 mL)。在25℃下，將反應混合物攪拌1小時。將混合物減壓濃縮並直接凍乾，得到呈白色固體狀之2,2',2''-(10-(2-((6-胺基-1-((2-((2-((4-(3-((R,Z)-9-胺基-4-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯氧基)丁基)胺基)-3,4-二側氧基環丁-1-烯-1-基)胺基)乙基)胺基)-1-側氧基己-2-基)胺基)-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸--2,2,2-三氟乙酸(1/1)之單一鏡像異構物(28.0 mg，19.1 μmol，87%)。C 67H 95F 3N 16O 18之計算值：1468.70，實驗值[M+H-TFA] +：1355.7。
步驟 6B. ：化合物 116B 之合成 . ：向8 mL圓底燒瓶中放入2,2',2''-(10-(2-((1-((2-((2-((4-(3-((R,Z)-9-胺基-4-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯氧基)丁基)胺基)-3,4-二側氧基環丁-1-烯-1-基)胺基)乙基)胺基)-6-((三級丁氧基羰基)胺基)-1-側氧基己-2-基)胺基)-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸之第一非鏡像異構物(30 mg，1 Eq，21 μmol)，向其中添加DCM (0.5 mL)及TFA (0.1 mL)。在25℃下，將反應混合物攪拌1小時。將混合物減壓濃縮並直接凍乾，得到呈白色固體狀之2,2',2''-(10-(2-((6-胺基-1-((2-((2-((4-(3-((R,Z)-9-胺基-4-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯氧基)丁基)胺基)-3,4-二側氧基環丁-1-烯-1-基)胺基)乙基)胺基)-1-側氧基己-2-基)胺基)-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸--2,2,2-三氟乙酸(1/1)之另一非鏡像異構物(26.2 mg，17.8 μmol，87%)。C 67H 95F 3N 16O 18之計算值：1468.70，實驗值[M+H-TFA] +：1355.7。 實例 117. 2-[3-({4-[3-({[(1R)-4-{[(Z)- 胺基 ({[(2- 丙醯胺基乙基 ) 胺甲醯基 ]- 亞胺基 }) 甲基 ] 胺基 }-1-{[(4- 羥基苯基 ) 甲基 ] 胺甲醯基 } 丁基 ] 胺甲醯基 }( 苯基 )- 甲基 ) 苯氧基 ] 丁基 } 胺甲醯基 )-N-(1-{2-[4,7,10- 參 ( 羧甲基 )-1,4,7,10- 四氮雜 - 環十二烷 -1- 基 ] 乙醯基 } 哌啶 -4- 基 ) 丙醯胺基 ] 乙酸 ( 化合物 117A 及 117B)
步驟 1. ：向8 mL小瓶中放入(2R)-2-(2-(3-(4-胺基丁氧基)-苯基)-2-苯基乙醯胺基)-N-(4-羥基苯甲基)-5-((Z)-2-((2-丙醯胺基乙基)胺甲醯基)-胍基)戊醯胺(200 mg，1 Eq，285 μmol)、4-甲基𠰌啉(90 mg，98 μL，3.1 Eq，0.89 mmol)、二苯基亞膦酸五氟苯酯(FDPP，120 mg，1.10 Eq，312 μmol)、4-((2-(三級丁氧基)-2-側氧基乙基)(1-(三級丁氧基羰基)哌啶-4-基)胺基)-4-側氧基丁酸(130 mg，1.10 Eq，314 μmol)及DMF (3 mL)之混合物。接著，將反應混合物在25℃下攪拌2小時。將混合物藉由MPLC，在以下條件下直接純化：管柱，WelFlashTM，C18 120 g，Spherical 20-40 μm；移動相，水(0.05% FA)及ACN (經1分鐘5% ACN至5% ACN，經8分鐘30% ACN至98%，經1分鐘98% ACN至98%)；總流動速率，70 mL/min；偵測器，UV 220 nm。將收集之溶離份減壓濃縮，得到呈黃色油狀之4-(4-((4-(3-((4R,Z)-9-胺基-4-((4-羥基苯甲基)-胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯氧基)-丁基)胺基)-N-(2-(三級丁氧基)-2-側氧基乙基)-4-側氧基丁醯胺基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(65 mg，59 μmol，21%)。MS：C 57H 82N 10O 12計算值：1098.61，實驗值[M-H] +：1097.6。
步驟 2. ：向8 mL小瓶中放入4-(4-((4-(3-((4R,Z)-9-胺基-4-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯氧基)丁基)胺基)-N-(2-(三級丁氧基)-2-側氧基乙基)-4-側氧基丁醯胺基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(65 mg，1 Eq，59 μmol)及DCM (2 mL)之混合物，向其中添加TFA (1 mL)。在25℃下，將反應混合物攪拌3小時。將混合物減壓濃縮，得到呈黃色油狀之N-(4-((4-(3-((4R,Z)-9-胺基-4-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯氧基)丁基)胺基)-4-側氧基丁醯基)-N-(哌啶-4-基)甘胺酸(62 mg，46 μmol，78%，70%純度)，將其不經進一步純化即用於下一步驟。MS：C 48H 66N 10O 10計算值：942.50，實驗值[M+H] +：943.4。
步驟 3. ：向8 mL小瓶中放入N-(4-((4-(3-((4R,Z)-9-胺基-4-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯氧基)丁基)胺基)-4-側氧基丁醯基)-N-(哌啶-4-基)甘胺酸(62 mg，1 Eq，66 μmol)及DMF (1 mL)之混合物，向其中添加2,2',2''-(10-(2-((2,5-二側氧基吡咯啶-1-基)氧基)-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸(99 mg，3.0 Eq，0.20 mmol)及DIEA (30 mg，40 μL，3.5 Eq，0.23 mmol)。在25℃下，將所得混合物攪拌1小時。將粗產物藉由製備型HPLC，使用以下條件純化：管柱：SunFire C18 OBD製備型管柱，30*150mm；移動相A：水(0.1% FA)；移動相B：ACN；梯度：經8分鐘18% B至21% B；流動速率：60 mL/min；波長：220 nm，得到兩種鏡像異構物。將前峰部分藉由凍乾進行乾燥，得到呈白色固體狀之2,2',2''-(10-(2-(4-(4-((4-(3-((4R,Z)-9-胺基-4-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯氧基)丁基)胺基)-N-(羧甲基)-4-側氧基丁醯胺基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸(1/1)之單一鏡像異構物( 化合物 117A，13.4 mg，9.28 μmol，14%)。MS：C 66H 93F 3N 14O 19計算值：1442.67，實驗值[M+H-TFA] +：1329.7。將後峰部分藉由凍乾進行乾燥，得到2,2',2''-(10-(2-(4-(4-((4-(3-((4R,Z)-9-胺基-4-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯氧基)丁基)胺基)-N-(羧甲基)-4-側氧基丁醯胺基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸之另一鏡像異構物( 化合物 117B，16.7 mg，10.9 μmol，16%，93.8%純度)。MS：C 66H 93F 3N 14O 19計算值：1442.67，實驗值[M+H-TFA] +：1329.7。 實例 118. 2-[4-(2-{4-[({4-[3-({[(1R)-4-{[(Z)- 胺基 ({[(2- 丙醯胺基乙基 ) 胺甲醯基 ]- 亞胺基 }) 甲基 ] 胺基 }-1-{[(4- 羥基苯基 ) 甲基 ] 胺甲醯基 } 丁基 ] 胺甲醯基 }( 苯基 )- 甲基 ) 苯氧基 ] 丁基 } 胺甲醯基 ) 甲基 ] 哌 𠯤 -1- 基 }-2- 側氧基乙基 )-7,10- 雙 ( 羧甲基 )-1,4,7,10- 四氮雜環十二烷 -1- 基 ] 乙酸 ( 化合物 118A 及 118B)
步驟 1. ：向8 mL小瓶中放入(2R)-2-(2-(3-(4-胺基丁氧基)-苯基)-2-苯基乙醯胺基)-N-(4-羥基苯甲基)-5-((Z)-2-((2-丙醯胺基乙基)胺甲醯基)-胍基)戊醯胺(200 mg，1 Eq，285 μmol)、二苯基亞膦酸五氟苯酯(130 mg，1.19 Eq，338 μmol)、2-(4-(三級丁氧基羰基)哌𠯤-1-基)乙酸(80 mg，1.2 Eq，0.33 mmol)、4-甲基𠰌啉(90 mg，98 μL，3.1 Eq，0.89 mmol)及DMF (3 mL)之混合物。接著，將反應混合物在25℃下攪拌2小時。將混合物藉由MPLC，在以下條件下直接純化：管柱，WelFlashTM，C18 120 g，Spherical 20-40 μm；移動相，水(0.05% FA)及ACN (經1分鐘5% ACN至5% ACN，經8分鐘30% ACN至98%，經1分鐘98% ACN至98%)；總流動速率，80 mL/min；偵測器，UV 220 nm。將收集之溶離份減壓濃縮，得到呈黃色油狀之4-(2-((4-(3-((4R,Z)-9-胺基-4-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯氧基)丁基)胺基)-2-側氧基乙基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(73 mg，79 μmol，28%)。MS：C 48H 68N 10O 9計算值：928.52，實驗值[M+H] +：929.5。
步驟 2.向8 mL小瓶中放入4-(2-((4-(3-((4R,Z)-9-胺基-4-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯氧基)丁基)胺基)-2-側氧基乙基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(70 mg，1 Eq，75 μmol)及DCM (1 mL)之混合物，向其中添加TFA (0.2 mL)。在25℃下，將反應混合物攪拌40分鐘。將混合物減壓濃縮，得到呈黃色固體狀之(2R)-N-(4-羥基苯甲基)-2-(2-苯基-2-(3-(4-(2-(哌𠯤-1-基)乙醯胺基)丁氧基)苯基)乙醯胺基)-5-((Z)-2-((2-丙醯胺基乙基)胺甲醯基)胍基)戊醯胺(70 mg，59 μmol，78%，70%純度)，將其不經純化即用於下一步驟中。MS：C 43H 60N 10O 7計算值：828.46，實驗值[M+H] +：829.4。
步驟 3.向8 mL小瓶中放入(2R)-N-(4-羥基苯甲基)-2-(2-苯基-2-(3-(4-(2-(哌𠯤-1-基)乙醯胺基)丁氧基)苯基)乙醯胺基)-5-((Z)-2-((2-丙醯胺基乙基)-胺甲醯基)胍基)戊醯胺(70 mg，1 Eq，84 μmol)及DMF (2 mL)之混合物，向其中添加2,2',2''-(10-(2-((2,5-二側氧基吡咯啶-1-基)氧基)-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜-環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸(130 mg，3.1 Eq，259 μmol)及DIEA (35 mg，47 μL，3.2 Eq，0.27 mmol)。在25℃下，將所得混合物攪拌1小時。將粗產物藉由製備型HPLC，利用以下條件純化：管柱：SunFire C18 OBD 製備型管柱，30*150mm；移動相A：水(0.1% FA)；移動相B：ACN；梯度：經8分鐘14% B至14% B；流動速率：60 mL/min；波長：220 nm，得到兩種鏡像異構物。將前峰部分藉由凍乾進行乾燥，得到2,2',2''-(10-(2-(4-(2-((4-(3-((4R,Z)-9-胺基-4-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯氧基)丁基)胺基)-2-側氧基乙基)哌𠯤-1-基)-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸之單一異構物，其並非完全純的。將產物藉由製備型HPLC，在以下條件下進一步純化：XSelect CSH C18 30*150mm；移動相A：水(0.1% FA)；移動相B：ACN；梯度：經8分鐘10% B至20% B；流動速率：60 mL/min；波長：220 nm，得到呈白色固體狀之2,2',2''-(10-(2-(4-(2-((4-(3-((4R,Z)-9-胺基-4-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯氧基)丁基)胺基)-2-側氧基乙基)-哌𠯤-1-基)-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸--2,2,2-三氟乙酸(1/1) ( 化合物 118A，5.1 mg，3.8 μmol，4.5%)。MS：C 61H 87F 3N 14O 16計算值：1328.64，實驗值[M+H-TFA] +：1216.0。將兩次純化(參見以上條件)後得到的後峰部分藉由凍乾進行乾燥，得到呈白色固體狀之2,2',2''-(10-(2-(4-(2-((4-(3-((4R,Z)-9-胺基-4-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯氧基)丁基)胺基)-2-側氧基乙基)哌𠯤-1-基)-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸之另一非鏡像異構物( 化合物 118B，5 mg，3 μmol，4%，92.5%純度)。MS：C 61H 87F 3N 14O 16計算值：1328.64，實驗值[M+H-TFA] +：1215.7。 實例 119. 2-[7-({[(1S)-1-{[2-({4-[3-({[(1R)-4-{[(Z)- 胺基 ({[(2- 丙醯胺基乙基 )- 胺甲醯基 ] 亞胺基 }) 甲基 ] 胺基 }-1-{[(4- 羥基苯基 ) 甲基 ] 胺甲醯基 } 丁基 ]- 胺甲醯基 }( 苯基 ) 甲基 ) 苯氧基 ] 丁基 } 胺甲醯基 ) 乙基 ] 胺甲醯基 }-3-{[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6- 五羥基己基 ] 胺甲醯基 } 丙基 ] 胺甲醯基 } 甲基 )-4,10- 雙 ( 羧甲基 )-1,4,7,10- 四氮雜環十二烷 -1- 基 ] 乙酸 ( 化合物 119) 實例 120. 2,2',2''-(10-(2-((2-((2-((3-((3-((4R,Z)-9- 胺基 -4-((4- 羥基苯甲基 )- 胺甲醯基 )-2,11,16- 三側氧基 -1- 苯基 -3,8,10,12,15- 五氮雜十八碳 -9- 烯 -1- 基 ) 苯基 )- 胺基 ) 丙基 ) 胺基 )-3,4- 二側氧基環丁 -1- 烯 -1- 基 ) 胺基 ) 乙基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 )-1,4,7,10- 四氮雜環十二烷 -1,4,7- 三基 ) 三乙酸 ( 化合物 120A 及 120B)
步驟 1. ：向經吹掃並維持在惰性氮氣氛圍的1 L圓底燒瓶中放入二乙醯基(側氧基)鈀(0.7 g，0.03 Eq，3 mmol)、2'-二環己基膦基-2-(N,N-二甲基胺基)聯苯(2.7 g，0.064 Eq，6.9 mmol)及甲苯(200 mL)之混合物。將反應混合物在-10℃下攪拌，接著在-10℃下添加2-苯基乙酸乙酯(21 g，1.2 Eq，0.13 mol)及LiHMDS (41.8 g，250 mL，1 mol，2.3 Eq，250 mmol)，攪拌反應20分鐘，接著添加1-溴-3-甲氧基苯(20 g，1 Eq，0.11 mol)。在80℃下，將反應混合物攪拌1小時。濃縮混合物並將粗產物過濾以移除金屬催化劑。將濾液用水(500 mL)稀釋，用乙酸乙酯(3 ×500 mL)萃取，接著將合併之有機層用鹽水(500 mL)洗滌並將混合物減壓濃縮，得到呈深褐色油狀之粗2-(3-甲氧基苯基)-2-苯基乙酸乙酯(31 g，86 mmol，80%)，將其不經進一步純化即直接用於下一步驟中。[M-H]=269.1。
步驟 2. ：向經吹掃並維持在惰性氮氣氛圍之500 mL三頸圓底燒瓶中放入2-(3-甲氧基苯基)-2-苯基乙酸乙酯(15.0 g，1 Eq，55.5 mmol)及DCM (150 mL)之混合物。將反應混合物冷卻至0℃，接著添加三溴硼烷(21.0 g，1.51 Eq，83.8 mmol)並在0℃下，將反應混合物攪拌10分鐘。將混合物用EtOH (250 mL)淬滅並濃縮，且將粗產物藉由MPLC純化，得到呈黃色油狀之2-(3-羥基苯基)-2-苯基乙酸乙酯(8.0 g，31 mmol，56%)。[M-H]=255.1。
步驟 3 ：向100 mL圓底燒瓶中放入2-(3-羥基苯基)-2-苯基乙酸乙酯(2.0 g，1 Eq，7.8 mmol)、三乙胺(2.4 g，3.0 Eq，24 mmol)及DCM (20 mL)之混合物，將反應混合物冷卻至0℃，接著添加三氟甲烷磺酸酐(6.6 g，3.0 Eq，23 mmol)。在0℃下，將反應混合物攪拌30分鐘。將混合物用水(200 mL)稀釋，用DCM (100 mL × 3)萃取，接著將合併之有機層用水(50 mL × 2)、鹽水(100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並減壓濃縮。將收集之溶離份減壓濃縮，得到呈褐色油狀之2-苯基-2-(3-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)苯基)乙酸乙酯(1.5 g，3.9 mmol，49%)。[M-H]=387.1。
步驟 4. ：向經吹掃並維持在惰性氮氣氛圍之250 mL圓底燒瓶中放入2-苯基-2-(3-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)苯基)乙酸乙酯(1.5 g，1 Eq，3.9 mmol)、(3-胺基丙基)胺基甲酸三級丁酯(1.35 g，2.0 Eq，7.75 mmol)、碳酸銫(2.6 g，2.1 Eq，8.0 mmol)、二環己基(2',4',6'-三異丙基-[1,1'-聯苯]-2-基)磷烷(0.36 g，0.20 Eq，0.76 mmol)、Pd 2(dba) 3(0.35 g，0.099 Eq，0.38 mmol)及1,4-二㗁烷(7 mL)之混合物。在100℃下，將反應混合物攪拌16小時，接著將反應混合物過濾以移除催化劑。濃縮混合物並將粗產物藉由MPLC純化，得到呈黃色油狀之2-(3-((3-((三級丁氧基羰基)胺基)丙基)胺基)苯基)-2-苯基乙酸乙酯(1.1 g，2.7 mmol，69%)。[M+H]=413.2。
步驟 5. ：向8 mL小瓶中放入2-(3-((3-((三級丁氧基羰基)胺基)丙基)胺基)苯基)-2-苯基乙酸乙酯(1.1 g，1 Eq，2.7 mmol)、氫氧化鋰(320 mg，5.0 Eq，13.4 mmol)、MeOH (5 mL)及水(5 mL)之混合物。在60℃下，將反應混合物攪拌30分鐘。將混合物藉由MPLC純化，得到呈黃色固體狀之2-(3-((3-((三級丁氧基羰基)胺基)丙基)胺基)苯基)-2-苯基乙酸(950 mg，2.47 mmol，93%)。[M+H]=385.6。
步驟 6. ：向40 mL小瓶中放入2-(3-((3-((三級丁氧基羰基)胺基)丙基)胺基)苯基)-2-苯基乙酸(500 mg，1 Eq，1.30 mmol)、1-羥基吡咯啶-2,5-二酮(230 mg，1.54 Eq，2.00 mmol)、二環己基甲烷二亞胺(400 mg，1.49 Eq，1.94 mmol)及THF (5 mL)之混合物。在25℃下，將反應混合物攪拌1小時，接著將反應混合物過濾以移除催化劑。將粗產物2-(3-((3-((三級丁氧基羰基)胺基)丙基)胺基)苯基)-2-苯基乙酸2,5-二側氧基吡咯啶-1-基酯(500 mg，1.04 mmol，79.8%)不經進一步純化即直接用於下一步驟中。[M+H]=482.1。
步驟 7. ：向40 mL小瓶中放入2-(3-((3-((三級丁氧基羰基)胺基)丙基)胺基)苯基)-2-苯基乙酸2,5-二側氧基吡咯啶-1-基酯(500 mg，1 Eq，1.04 mmol)、碳酸銫(420 mg，2.93 Eq，3.04 mmol)、1,4-二㗁烷(5 mL)及水(2.5 mL)之混合物，接著添加(R,Z)-2-胺基-N-(4-羥基苯甲基)-5-(2-((2-丙醯胺基乙基)胺甲醯基)胍基)戊醯胺(900 mg，2.06 Eq，2.14 mmol)。在50℃下，將反應混合物攪拌1小時。將混合物藉由MPLC純化，得到呈黃色油狀之(3-((3-((4R,Z)-9-胺基-4-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯基)胺基)丙基)胺基甲酸三級丁酯(100 mg，127 μmol，12.2%)。[M+H]=788.3。
步驟 8. ：向8 mL小瓶中放入(3-((3-((4R,Z)-9-胺基-4-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯基)胺基)丙基)胺基甲酸三級丁酯(100 mg，1 Eq，127 μmol)及DCM (2 mL)之混合物，向其中添加TFA (0.5 mL)。在25℃下，將反應混合物攪拌1小時。將混合物減壓濃縮，得到呈黃色油狀之(2R)-2-(2-(3-((3-胺基丙基)胺基)苯基)-2-苯基乙醯胺基)-N-(4-羥基苯甲基)-5-((Z)-2-((2-丙醯胺基乙基)胺甲醯基)胍基)戊醯胺(中間物F，100 mg，0.12 mmol，92%)。[M+H]=688.2。
步驟 9. ：向8 mL小瓶中放入(2R)-2-(2-(3-((3-胺基丙基)胺基)苯基)-2-苯基乙醯胺基)-N-(4-羥基苯甲基)-5-((Z)-2-((2-丙醯胺基乙基)胺甲醯基)胍基)戊醯胺(160 mg，1 Eq，233 μmol)、3,4-二乙氧基環丁-3-烯-1,2-二酮(65 mg，1.6 Eq，0.38 mmol)、DIEA (100 mg，135 μL，3.33 Eq，774 μmol)及MeOH (1.6 mL)之混合物。在25℃下，將反應混合物攪拌1小時。將粗(2R)-2-(2-(3-((3-((2-乙氧基-3,4-二側氧基環丁-1-烯-1-基)胺基)丙基)胺基)苯基)-2-苯基乙醯胺基)-N-(4-羥基苯甲基)-5-((Z)-2-((2-丙醯胺基乙基)胺甲醯基)胍基)戊醯胺(160 mg，89 μmol，38%)不經進一步純化即直接用於下一步驟中。[M+H]=812.7。
步驟 10. ：向8 mL小瓶中放入(2R)-2-(2-(3-((3-((2-乙氧基-3,4-二側氧基環丁-1-烯-1-基)胺基)丙基)胺基)苯基)-2-苯基乙醯胺基)-N-(4-羥基苯甲基)-5-((Z)-2-((2-丙醯胺基乙基)胺甲醯基)胍基)戊醯胺(160 mg，1 Eq，197 μmol)、乙-1,2-二胺(120 mg，10.1 Eq，2.00 mmol)、DIEA (75 mg，0.10 mL，2.9 Eq，0.58 mmol)及MeOH (1.6 mL)之混合物。在25℃下，將反應混合物攪拌2小時。將粗產物(2R)-2-(2-(3-((3-((2-乙氧基-3,4-二側氧基環丁-1-烯-1-基)胺基)丙基)胺基)苯基)-2-苯基乙醯胺基)-N-(4-羥基苯甲基)-5-((Z)-2-((2-丙醯胺基乙基)胺甲醯基)胍基)戊醯胺(160 mg，89 μmol，38%)藉由製備型HPLC純化並將收集之溶離份藉由凍乾進行乾燥，得到標題化合物。[M+H]=826.2。
步驟 11. ：向8 mL小瓶中放入(2R)-2-(2-(3-((3-((2-((2-胺基乙基)胺基)-3,4-二側氧基環丁-1-烯-1-基)胺基)丙基)胺基)苯基)-2-苯基乙醯胺基)-N-(4-羥基苯甲基)-5-((Z)-2-((2-丙醯胺基乙基)胺甲醯基)胍基)戊醯胺(21 mg，1 Eq，25 μmol)、2,2',2''-(10-(2-((2,5-二側氧基吡咯啶-1-基)氧基)-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸(40 mg，3.1 Eq，80 μmol)、DIEA (20 mg，27 μL，6.1 Eq，0.15 mmol)及DMF (0.5 mL)之混合物。在25℃下，將反應混合物攪拌1小時。將粗產物藉由製備型HPLC純化，得到兩種異構物。將前峰部分藉由凍乾進行乾燥，得到2,2',2''-(10-(2-((2-((2-((3-((3-((4R,Z)-9-胺基-4-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯基)胺基)丙基)胺基)-3,4-二側氧基環丁-1-烯-1-基)胺基)乙基)胺基)-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸--2,2,2-三氟乙醛(1/1)之單一鏡像異構物( 化合物 120A，2.3 mg，1.8 μmol，6.9%)，將其藉由製備型HPLC再次純化並以白色固體分離。MS：C 60H 82F 3N 15O 16計算值：1325.60，實驗值[M+H-TFA] +：1212.6。將後峰部分藉由凍乾進行乾燥，得到2,2',2''-(10-(2-((2-((2-((3-((3-((4R,Z)-9-胺基-4-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯基)胺基)丙基)胺基)-3,4-二側氧基環丁-1-烯-1-基)胺基)乙基)胺基)-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸--2,2,2-三氟乙醛(1/1)之單一鏡像異構物，將其藉由製備型HPLC再次純化，得到呈白色固體狀之產物( 化合物 120B，4.2 mg，3.2 μmol，12%)。MS：C 60H 82F 3N 15O 16計算值：1325.60，實驗值[M+H-TFA] +：1212.6。 實例 121. 2-(4-{[(2-{2-[(3-{[3-({[(1R)-4-{[(Z)- 胺基 ({[(2- 丙醯胺基乙基 ) 胺甲醯基 ]- 亞胺基 }) 甲基 ] 胺基 }-1-{[(4- 羥基苯基 ) 甲基 ] 胺甲醯基 } 丁基 ]- 胺甲醯基 }-( 苯基 ) 甲基 ) 苯基 ] 胺基 } 丙基 ) 胺甲醯基 ] 乙氧基 } 乙基 ) 胺甲醯基 ] 甲基 }-7,10- 雙 ( 羧甲基 )-1,4,7,10- 四氮雜環十二烷 -1- 基 ) 乙酸 ( 化合物 121A 及 121B)
步驟 1. ：向8 mL小瓶中放入3-(2-((三級丁氧基羰基)胺基)乙氧基)丙酸(45 mg，1.3 Eq，0.19 mmol)、(全氟苯氧基)二苯基磷烷(75 mg，1.4 Eq，0.20 mmol)、4-甲基𠰌啉(50 mg，3.4 Eq，0.49 mmol)及DMF (2 mL)之混合物。在20℃下，將反應混合物攪拌10分鐘，接著添加(2R)-2-(2-(3-((3-胺基丙基)胺基)苯基)-2-苯基乙醯胺基)-N-(4-羥基苯甲基)-5-((Z)-2-((2-丙醯胺基乙基)胺甲醯基)胍基)戊醯胺(100 mg，1 Eq，145 μmol)並在25℃下，將反應混合物再攪拌1小時。將粗產物藉由製備型HPLC純化，得到兩種異構物。將前峰部分藉由凍乾進行乾燥，得到呈白色固體狀之(2-(3-((3-((3-((4R,Z)-9-胺基-4-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯基)胺基)丙基)胺基)-3-側氧基丙氧基)乙基)胺基甲酸三級丁酯之單一鏡像異構物(25 mg，28 μmol，19%)。[M+H]=903.4。將後峰部分藉由凍乾進行乾燥，得到呈白色固體狀之(2-(3-((3-((3-((4R,Z)-9-胺基-4-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯基)胺基)丙基)胺基)-3-側氧基丙氧基)乙基)胺基甲酸三級丁酯之單一鏡像異構物(20 mg，22 μmol，15%)。[M+H]=903.4。
步驟 2A 及 3A. ：以與實例120步驟8中所描述之方式類似的方式，用TFA處理(2-(3-((3-((3-((4R,Z)-9-胺基-4-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯基)胺基)丙基)胺基)-3-側氧基丙氧基)乙基)胺基甲酸三級丁酯之單一非鏡像異構物(來自步驟1之第一峰部分)，得到呈黃色粗油狀之(2R)-2-(2-(3-((3-(3-(2-胺基乙氧基)丙醯胺基)丙基)胺基)苯基)-2-苯基乙醯胺基)-N-(4-羥基苯甲基)-5-((Z)-2-((2-丙醯胺基乙基)胺甲醯基)胍基)戊醯胺之單一鏡像異構物(25 mg，31 μmol，110%)，將其直接用於下一步驟中。[M+H]=803.5。以與實例120步驟11中所描述之方式類似的方式，用2,2',2''-(10-(2-((2,5-二側氧基吡咯啶-1-基)氧基)-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸處理粗產物，得到呈白色固體狀之2,2',2''-(10-(2-((2-(3-((3-((3-((4R,Z)-9-胺基-4-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯基)胺基)丙基)胺基)-3-側氧基丙氧基)乙基)胺基)-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸--2,2,2-三氟乙酸(1/1)之單一鏡像異構物( 化合物 121A，16.8 mg，12.9 μmol，41%)。MS：C 59H 85F 3N 14O 16計算值：1302.62，實驗值[M+H-TFA] +：1189.7。
步驟 2B 及 3B. ：以與步驟2A及3A中所描述之方式類似的方式處理(2-(3-((3-((3-((4R,Z)-9-胺基-4-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯基)胺基)丙基)胺基)-3-側氧基丙氧基)乙基)胺基甲酸三級丁酯之單一非鏡像異構物(來自步驟1之第二峰部分)，得到呈白色固體狀之2,2',2''-(10-(2-((2-(3-((3-((3-((4R,Z)-9-胺基-4-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯基)胺基)丙基)胺基)-3-側氧基丙氧基)乙基)胺基)-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸--2,2,2-三氟乙酸(1/1)之單一鏡像異構物( 化合物 121B，16.1 mg，12.4 μmol，110%)。MS：C 59H 85F 3N 14O 16計算值：1302.62，實驗值[M+H-TFA] +：1189.7。 實例 122. (2S)-4-{[(1S)-1-({4-[3-({[(1R)-4-{[(Z)- 胺基 ({[(2- 丙醯胺基乙基 )- 胺甲醯基 ] 亞胺基 }) 甲基 ] 胺基 }-1-{[(4- 羥基苯基 ) 甲基 ] 胺甲醯基 } 丁基 ]- 胺甲醯基 }( 苯基 ) 甲基 ) 苯氧基 ] 丁基 } 胺甲醯基 )-5-{2-[4,7,10- 參 ( 羧甲基 )-1,4,7,10- 四氮雜環十二烷 -1- 基 ] 乙醯胺基 } 戊基 ] 胺甲醯基 }-2- 十六烷醯胺基丁酸 ( 化合物 122)
步驟 1. ：以與實例107步驟5類似之方式，用FDPP及NMM處理(2R)-2-(2-(3-(4-胺基丁氧基)苯基)-2-苯基乙醯胺基)-N-(4-羥基苯甲基)-5-((Z)-2-((2-丙醯胺基乙基)胺甲醯基)胍基)戊醯胺(中間物H)，得到呈黃色固體狀之((5S)-6-((4-(3-((4R,Z)-9-胺基-4-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯氧基)丁基)胺基)-6-側氧基己-1,5-二基)二胺基甲酸苯甲酯三級丁酯(210 mg，197 μmol，39.6%)。[M+H]=1065.9。
步驟 2. ：以與實例145步驟6類似之方式，用TFA處理((5S)-6-((4-(3-((4R,Z)-9-胺基-4-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯氧基)丁基)胺基)-6-側氧基己-1,5-二基)二胺基甲酸酯，得到呈黃色粗油狀之((5S)-5-胺基-6-((4-(3-((4R,Z)-9-胺基-4-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯氧基)丁基)胺基)-6-側氧基己基)胺基甲酸苯甲酯(210 mg，218 μmol，110%)，將其不經任何純化即直接用於下一步驟中。[M+H]=965.4。
步驟 3. ：以與實例145步驟5類似之方式，用(S)-5-(三級丁氧基)-4-((三級丁氧基羰基)胺基)-5-側氧基戊酸、DIEA及HATU處理((5S)-5-胺基-6-((4-(3-((4R,Z)-9-胺基-4-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯氧基)丁基)胺基)-6-側氧基己基)胺基甲酸苯甲酯，得到呈黃色固體狀之N5-((2S)-1-((4-(3-((4R,Z)-9-胺基-4-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯氧基)丁基)胺基)-6-(((苯甲氧基)羰基)胺基)-1-側氧基己-2-基)-N2-(三級丁氧基羰基)-L-麩醯胺酸三級丁酯(120 mg，96.0 μmol，66.2%)。[M+H]=1251.1。
步驟 4. ：以與實例145步驟6類似之方式，用TFA處理N5-((2S)-1-((4-(3-((4R,Z)-9-胺基-4-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯氧基)丁基)胺基)-6-(((苯甲氧基)羰基)胺基)-1-側氧基己-2-基)-N2-(三級丁氧基羰基)-L-麩醯胺酸三級丁酯，得到粗產物N5-((2S)-1-((4-(3-((4R,Z)-9-胺基-4-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯氧基)丁基)胺基)-6-(((苯甲氧基)羰基)胺基)-1-側氧基己-2-基)-L-麩醯胺酸，將其不經任何純化即直接用於下一步驟中。[M+H]=1094.8。
步驟 5. ：以與實例145步驟5類似之方式，用棕櫚酸、DIEA及HATU處理N5-((2S)-1-((4-(3-((4R,Z)-9-胺基-4-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯氧基)丁基)胺基)-6-(((苯甲氧基)羰基)胺基)-1-側氧基己-2-基)-L-麩醯胺酸，得到呈黃色固體狀之N5-((2S)-1-((4-(3-((4R,Z)-9-胺基-4-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯氧基)丁基)胺基)-6-(((苯甲氧基)羰基)胺基)-1-側氧基己-2-基)-N2-棕櫚醯基-L-麩醯胺酸(70 mg，53 μmol，48%)。[M+H]=1333.1。
步驟 6. ：向8 mL小瓶中放入N5-((2S)-1-((4-(3-((4R,Z)-9-胺基-4-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯氧基)丁基)胺基)-6-(((苯甲氧基)羰基)胺基)-1-側氧基己-2-基)-N2-棕櫚醯基-L-麩醯胺酸(70 mg，1 Eq，53 μmol)，向其中添加TFA (1 mL)。在60℃下，將反應混合物攪拌1小時。將混合物減壓濃縮且不經任何純化即直接用於下一步驟。[M+H]=1198.7。
步驟 7. ：以與實例120步驟11類似之方式，用2,2',2''-(10-(2-((2,5-二側氧基吡咯啶-1-基)氧基)-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸及DIEA處理N5-((2S)-6-胺基-1-((4-(3-((4R,Z)-9-胺基-4-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯氧基)丁基)胺基)-1-側氧基己-2-基)-N2-棕櫚醯基-L-麩醯胺酸(50 mg，1 Eq，42 μmol)，得到呈白色固體狀之2,2',2''-(10-(2-(((5S)-6-((4-(3-((4R,Z)-9-胺基-4-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯氧基)丁基)胺基)-5-((S)-4-羧基-4-棕櫚醯胺基丁醯胺基)-6-側氧基己基)胺基)-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸--2,2,2-三氟乙酸(1/1) (19.9 mg，11.7 μmol，28%)。MS：C 82H 126F 3N 15O 20計算值：1697.93，實驗值[M+H-TFA] +：1585.1。 實例 123. 2,2',2''-(10-(2-((4-((4-(3-((4R,Z)-9- 胺基 -4-((4- 羥基苯甲基 ) 胺甲醯基 )-2,11,16- 三側氧基 -1- 苯基 -3,8,10,12,15- 五氮雜十八碳 -9- 烯 -1- 基 ) 苯氧基 ) 丁基 ) 胺甲醯基 )- 苯甲基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 )-1,4,7,10- 四氮雜環十二烷 -1,4,7- 三基 ) 三乙酸 ( 化合物 123)
步驟 1. ：以與實例107步驟5類似之方式，用FDPP及NMM處理(2R)-2-(2-(3-(4-胺基丁氧基)苯基)-2-苯基乙醯胺基)-N-(4-羥基苯甲基)-5-((Z)-2-((2-丙醯胺基乙基)胺甲醯基)胍基)戊醯胺(中間物H)，得到呈白色固體狀之(4-((4-(3-((4R,Z)-9-胺基-4-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯氧基)丁基)胺甲醯基)苯甲基)胺基甲酸三級丁酯(135 mg，144 μmol，40.5%)。[M+H]=936.7。
步驟 2. ：以與實例145步驟6類似之方式，用TFA處理(4-((4-(3-((4R,Z)-9-胺基-4-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯氧基)丁基)胺甲醯基)苯甲基)胺基甲酸三級丁酯，得到呈淺黃色粗固體狀之N-(4-(3-((4R,Z)-9-胺基-4-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯氧基)丁基)-4-(胺基甲基)苯甲醯胺(116 mg，139 μmol，99.9%)，將其不經進一步純化即直接用於下一步驟中。[M+H]=836.7。
步驟 3. ：以與實例120步驟11類似之方式，用2,2',2''-(10-(2-((2,5-二側氧基吡咯啶-1-基)氧基)-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸及DIEA處理N-(4-(3-((4R,Z)-9-胺基-4-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯氧基)丁基)-4-(胺基甲基)苯甲醯胺，得到呈白色固體狀之2,2',2''-(10-(2-((4-((4-(3-((4R,Z)-9-胺基-4-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯氧基)丁基)胺甲醯基)苯甲基)胺基)-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸--2,2,2-三氟乙醛(1/1) (54.4 mg，41.2 μmol，29.7%)。MS：C 63H 84F 3N 13O 16計算值：1335.61，實驗值[M+H-TFA] +：1222.7。 實例 124. 2-[4-({[2-({2-[(3-{[4-({[(1R)-4-{[(Z)- 胺基 ({[(2- 丙醯胺基乙基 )- 胺甲醯基 ]- 亞胺基 }) 甲基 ] 胺基 }-1-{[(4- 羥基苯基 ) 甲基 ] 胺甲醯基 } 丁基 ]- 胺甲醯基 }( 苯基 ) 甲基 ) 苯基 ] 胺基 } 丙基 ) 胺基 ]-3,4- 二側氧基環丁 -1- 烯 -1- 基 } 胺基 ) 乙基 ] 胺甲醯基 } 甲基 )-7,10- 雙 ( 羧甲基 )-1,4,7,10- 四氮雜環十二烷 -1- 基 ] 乙酸 ( 化合物 124A 及 124B)
步驟 1. ：向40 mL小瓶中放入2-(4-((3-((三級丁氧基羰基)-胺基)丙基)胺基)苯基)-2-苯基乙酸(430 mg，1 Eq，1.12 mmol)、DCC (580 mg，2.51 Eq，2.81 mmol)、NHS (330 mg，2.56 Eq，2.87 mmol)及THF (4.0 mL)之混合物。在25℃下，將反應混合物攪拌30分鐘，將混合物過濾並將濾液減壓濃縮，接著將殘餘物溶解於二㗁烷(4 mL)中。將溶液添加至(R,Z)-2-胺基-N-(4-羥基苯甲基)-5-(2-((2-丙醯胺基乙基)胺甲醯基)胍基)戊醯胺(中間物C；945 mg，2.00 Eq，2.24 mmol)、K 2CO 3(470 mg，3.04 Eq，3.40 mmol)、1,4-二㗁烷(4.0 mL)及水(4.0 mL)之混合物(預先攪拌5分鐘)中，並在50℃下，將反應混合物再攪拌2小時。將混合物藉由MPLC，使用以下條件直接純化：管柱，WelFlashTM，C18 120 g，Spherical 20-40 μm；移動相，水(0.05% FA)及ACN (經1分鐘5% ACN至5% ACN，經6分鐘30% ACN至98%，經3分鐘98% ACN至98%)；總流動速率，70 mL/min；偵測器，UV 220 nm。將收集之溶離份減壓濃縮，得到呈灰白色固體狀之(3-((4-((4R,Z)-9-胺基-4-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯基)胺基)丙基)胺基甲酸三級丁酯(380 mg，482 μmol，43.1%)。MS：C 41H 57N 9O 7計算值：787.44，實驗值[M+H] +：788.6。
步驟 2. ：向8 mL小瓶中放入(3-((4-((4R,Z)-9-胺基-4-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯基)胺基)丙基)胺基甲酸三級丁酯(380 mg，1 Eq，482 μmol)及DCM (5 mL)之混合物，向其中添加TFA (1.0 mL)。在25℃下，將反應混合物攪拌2小時。將混合物減壓濃縮，得到呈白色油狀之(2R)-2-(2-(4-((3-胺基丙基)胺基)苯基)-2-苯基乙醯胺基)-N-(4-羥基苯甲基)-5-((Z)-2-((2-丙醯胺基乙基)胺甲醯基)胍基)-戊醯胺(中間物G) (360 mg，0.42 mmol，87%，80%純度)，將其不經任何純化即直接用於下一步驟中。MS：C 36H 49N 9O 5計算值：687.39，實驗值[M+H] +：688.4。
步驟 3. ：向40 mL小瓶中放入(2R)-2-(2-(4-((3-胺基-丙基)胺基)苯基)-2-苯基乙醯胺基)-N-(4-羥基苯甲基)-5-((Z)-2-((2-丙醯胺基-乙基)胺甲醯基)胍基)戊醯胺(360 mg，80% Wt，1 Eq，419 μmol)、DIEA (350 mg，472 μL，6.47 Eq，2.71 mmol)、3,4-二乙氧基環丁-3-烯-1,2-二酮(92 mg，1.3 Eq，0.54 mmol)及MeOH (4 mL)之混合物。在25℃下，將反應混合物攪拌2小時。所得混合物含有(2R)-2-(2-(4-((3-((2-乙氧基-3,4-二側氧基環丁-1-烯-1-基)胺基)丙基)-胺基)苯基)-2-苯基乙醯胺基)-N-(4-羥基苯甲基)-5-((Z)-2-((2-丙醯胺基乙基)-胺甲醯基)胍基)戊醯胺(340 mg，0.25 mmol，60%，60%純度)，將其不經任何純化即直接用於下一步驟中(一鍋法)。MS：C 42H 53N 9O 8計算值：811.40，實驗值[M+H] +：812.4。
步驟 4. ：向40 mL小瓶中放入(2R)-2-(2-(4-((3-((2-乙氧基-3,4-二側氧基環丁-1-烯-1-基)胺基)丙基)胺基)苯基)-2-苯基乙醯胺基)-N-(4-羥基-苯甲基)-5-((Z)-2-((2-丙醯胺基乙基)胺甲醯基)胍基)戊醯胺(340 mg，60% Wt，1 Eq，251 μmol)、乙-1,2-二胺(90 mg，6.0 Eq，1.5 mmol)、DIEA (325 mg，438 μL，10.0 Eq，2.51 mmol)及MeOH (4 mL)之混合物。在25℃下，將反應混合物攪拌2分鐘。將粗產物藉由製備型HPLC，使用以下條件純化：XSelect CSH C18 OBD製備型管柱，130 Å，5 µm，30*150mm，1/pk；移動相A：水(0.1% FA)；移動相B：ACN；梯度：經7分鐘13% B至13% B；流動速率：60 mL/min；波長：220 nm，得到兩種鏡像異構物。將前峰部分藉由凍乾進行乾燥，得到呈灰白色固體狀之(R,Z)-2-(2-(4-((3-((2-((2-胺基乙基)胺基)-3,4-二側氧基環丁-1-烯-1-基)胺基)丙基)胺基)苯基)-2-苯基乙醯胺基)-N-(4-羥基苯甲基)-5-(2-((2-丙醯胺基乙基)胺甲醯基)胍基)戊醯胺之單一鏡像異構物(60 mg，73 μmol，29%)。MS：C 42H 55N 11O 7計算值：825.43，實驗值[M+H] +：826.6。將後峰部分藉由凍乾進行乾燥，得到呈灰白色固體狀之(R,Z)-2-(2-(4-((3-((2-((2-胺基乙基)-胺基)-3,4-二側氧基環丁-1-烯-1-基)胺基)丙基)胺基)苯基)-2-苯基乙醯胺基)-N-(4-羥基苯甲基)-5-(2-((2-丙醯胺基乙基)胺甲醯基)胍基)戊醯胺之另一非鏡像異構物(70 mg，85 μmol，34%)。MS：C 42H 55N 11O 7計算值：825.43，實驗值[M+H] +：826.6。
步驟 5A. ：向40 mL小瓶中放入(R,Z)-2-(2-(4-((3-((2-((2-胺基乙基)胺基)-3,4-二側氧基環丁-1-烯-1-基)胺基)丙基)胺基)苯基)-2-苯基乙醯胺基)-N-(4-羥基苯甲基)-5-(2-((2-丙醯胺基乙基)胺甲醯基)胍基)-戊醯胺(步驟4之第1非鏡像異構物；60 mg，1 Eq，73 μmol)於DMF (1.0 mL)中之混合物，接著添加DIEA (30 mg，40 μL，3.2 Eq，0.23 mmol)及2,2',2'',2'''-(1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7,10-四基)四乙酸(60 mg，2.0 Eq，0.15 mmol)。在25℃下，將所得混合物攪拌2小時。將粗產物藉由製備型HPLC，使用以下條件純化：管柱：Prep OBD 30*150mm；移動相A：水(0.1% FA)；移動相B：ACN；梯度：經8分鐘5% B至20% B；流動速率：60 mL/min；波長：220 nm。將溶離份藉由凍乾進行乾燥，得到呈白色固體狀之2,2',2''-(10-(2-((2-((2-((3-((4-((4R,Z)-9-胺基-4-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯基)胺基)丙基)胺基)-3,4-二側氧基環丁-1-烯-1-基)胺基)乙基)胺基)-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸--甲酸(1/1)之單一鏡像異構物( 化合物 124A，37.3 mg，29.6 μmol，41%)。MS：C 59H 83N 15O 16計算值：1257.61，實驗值[M+H-FA] +：1213.8。
步驟 5B.向40 mL小瓶中放入(R,Z)-2-(2-(4-((3-((2-((2-胺基乙基)胺基)-3,4-二側氧基環丁-1-烯-1-基)胺基)丙基)胺基)苯基)-2-苯基乙醯胺基)-N-(4-羥基苯甲基)-5-(2-((2-丙醯胺基乙基)胺甲醯基)胍基)-戊醯胺(來自步驟4之第2非鏡像異構物；70 mg，1 Eq，85 μmol)於DMF (1.0 mL)中之混合物，接著添加DIEA (33 mg，44 μL，3.0 Eq，0.26 mmol)及2,2',2'',2'''-(1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7,10-四基)四乙酸(70 mg，2.0 Eq，0.17 mmol)。在25℃下，將所得混合物攪拌2小時。將粗產物藉由製備型HPLC，利用以下條件純化：管柱：Prep OBD 30*150mm；移動相A：水(0.1% FA)；移動相B：ACN；梯度：經8分鐘5% B至20% B；流動速率：60 mL/min；波長：220 nm。將收集之溶離份藉由凍乾進行乾燥，得到呈白色固體狀之2,2',2''-(10-(2-((2-((2-((3-((4-((4R,Z)-9-胺基-4-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯基)胺基)丙基)胺基)-3,4-二側氧基環丁-1-烯-1-基)胺基)乙基)胺基)-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸--甲酸(1/1)之另一非鏡像異構物( 化合物 124B，34.3 mg，28.3 μmol，33%))。MS：C 59H 83N 15O 16計算值：1257.61，實驗值[M+H-FA] +：1213.8。 實例 125. 2-(4-{[(2-{[({4-[3-({[(1R)-4-{[(Z)- 胺基 ({[(2- 丙醯胺基乙基 ) 胺甲醯基 ]- 亞胺基 }) 甲基 ] 胺基 }-1-{[(4- 羥基苯基 ) 甲基 ] 胺甲醯基 } 丁基 ] 胺甲醯基 }-( 苯基 ) 甲基 ) 苯氧基 ] 丁基 } 胺甲醯基 ) 胺基 ] 胺甲醯基 } 乙基 ) 胺甲醯基 ] 甲基 }-7,10- 雙 ( 羧甲基 )-1,4,7,10- 四氮雜環十二烷 -1- 基 ) 乙酸 ( 化合物 125) 實例 126. 2-[4-({[110-({4-[3-({[(1R)-4-{[(Z)- 胺基 ({[(2- 丙醯胺基乙基 ) 胺甲醯基 ]- 亞胺基 }) 甲基 ] 胺基 }-1-{[(4- 羥基苯基 ) 甲基 ] 胺甲醯基 } 丁基 ] 胺甲醯基 }( 苯基 )- 甲基 ) 苯氧基 ] 丁基 } 胺甲醯基 )-3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33,36,39,42,45,48,51,54,57,60,63,66,69,72,75,78,81,84,87,90,93,96,99,102,105,108- 三十六氧雜 -110n-1- 基 ] 胺甲醯基 }- 甲基 )-7,10- 雙 ( 羧甲基 )-1,4,7,10- 四氮雜環十二烷 -1- 基 ] 乙酸 ( 化合物 126)
步驟 1.向經吹掃並維持惰性氮氣氛圍的8 mL小瓶中放入(2R)-2-(2-(3-(4-胺基丁氧基)苯基)-2-苯基乙醯胺基)-N-(4-羥基苯甲基)-5-((Z)-2-((2-丙醯胺基乙基)胺甲醯基)胍基)戊醯胺(150 mg，1 Eq，213 μmol)、1-(9H-茀-9-基)-3-側氧基-2,7,10,13,16,19,22,25,28,31,34,37,40, 43,46,49,52,55,58,61,64,67,70,73,76,79,82,85,88,91,94,97,100,103,106,109,112-三十七氧雜-4-氮雜一百一十五烷-115-酸(405 mg，1.00 Eq，213 μmol)、4-甲基𠰌啉(78 mg，3.6 Eq，0.77 mmol)、二苯基亞膦酸全氟苯酯(100 mg，1.22 Eq，260 μmol)及DMF (2 mL)之混合物。在25℃下，將反應混合物攪拌1小時。將混合物藉由MPLC，在以下條件下直接純化：管柱，WelFlashTM，C18 120 g，Spherical 20-40 μm；移動相，水(0.05% FA)及ACN (經1分鐘5% ACN至5% ACN，經6分鐘30% ACN至98%，經1分鐘98% ACN至98%)；總流動速率，70 mL/min；偵測器，UV 220 nm。將收集之溶離份濃縮，得到呈黃色固體狀之(116-(3-((4R,Z)-9-胺基-4-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯氧基)-111-側氧基-3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33,36, 39,42,45,48,51,54,57,60,63,66,69,72,75,78,81,84,87,90,93,96,99,102,105,108-三十六氧雜-112-氮雜一百一十六烷基)胺基甲酸(9H-茀-9-基)甲酯(70 mg，27 μmol，13%)。MS：C 127H 209N 9O 45計算值：2580.43，實驗值[(M/2)+H] +：1292.1。
步驟 2.向8 mL小瓶中放入(116-(3-((4R,Z)-9-胺基-4-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯氧基)-111-側氧基-3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33,36, 39,42,45,48,51,54,57,60,63,66,69,72,75,78,81,84,87,90,93,96,99,102,105,108-三十六氧雜-112-氮雜一百一十六烷基)胺基甲酸(9H-茀-9-基)甲酯(70 mg，1 Eq，27 μmol)及DMF (1 mL)之混合物，向其中添加DBU (20 mg，20 μL，4.8 Eq，0.13 mmol)。在25℃下，將反應混合物攪拌1小時。該混合物含有1-胺基-N-(4-(3-((4R,Z)-9-胺基-4-((4-羥基苯甲基)-胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯氧基)丁基)-3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33,36,39,42,45,48,51,54,57,60,63, 66,69,72,75,78,81,84,87,90,93,96,99,102,105,108-三十六氧雜一百一十一烷-111-醯胺(60 mg，25 μmol，94%)不經任何純化即直接用於下一步驟中。MS：C 112H 199N 9O 43計算值：2358.37，實驗值[(M/3)+H] +：787.5。
步驟 3.向8 mL小瓶中放入1-胺基-N-(4-(3-((4R,Z)-9-胺基-4-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯氧基)丁基)-3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33,36, 39,42,45,48,51,54,57,60,63,66,69,72,75,78,81,84,87,90,93,96,99,102,105,108-三十六氧雜一百一十一烷-111-醯胺(60 mg，1 Eq，25 μmol)及DMF (1 mL)之混合物，向其中添加2,2',2''-(10-(2-((2,5-二側氧基吡咯啶-1-基)氧基)-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸(40 mg，3.1 Eq，80 μmol)及DIEA (12 mg，16 μL，3.7 Eq，93 μmol)。在25℃下，將反應混合物攪拌1小時。將粗產物藉由製備型HPLC，使用以下條件純化：管柱：XBridge Prep Shield RP 18 5μm OBD TM，19*150mm；移動相A：水(0.05% TFA)；移動相B：ACN；梯度：經8.5分鐘18% B至42% B；流動速率：20 mL/min；波長：220 nm。將收集之溶離份藉由凍乾進行乾燥，得到呈白色固體狀之2,2',2''-(10-(119-(3-((4R,Z)-9-胺基-4-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯氧基)-2,114-二側氧基-6,9,12,15,18,21,24,27,30, 33,36,39,42,45,48,51,54,57,60,63,66,69,72,75,78,81,84,87,90,93,96,99,102,105,108,111-三十六氧雜-3,115-二氮雜一百一十九烷基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸--2,2,2-三氟乙醛(1/1) (32.5 mg，11.4 μmol，45%)。MS：C 130H 226F 3N 13O 51計算值：2842.54，實驗值[M+H-TFA] +：2745.5。 實例 127. 2-{7-[({[6-({4-[3-({[(1R)-4-{[(Z)- 胺基 ({[(2- 丙醯胺基乙基 ) 胺甲醯基 ]- 亞胺基 }) 甲基 ] 胺基 }-1-{[(4- 羥基苯基 ) 甲基 ]- 胺甲醯基 } 丁基 ] 胺甲醯基 }-( 苯基 ) 甲基 ) 苯氧基 ] 丁基 } 胺甲醯基 )-3,4,5- 三羥基㗁烷 -2- 基 ] 甲基 } 胺甲醯基 )- 甲基 ]-4,10- 雙 ( 羧甲基 )-1,4,7,10- 四氮雜環十二烷 -1- 基 } 乙酸 ( 化合物 127) 實例 128. 2-{7-[({2-[({[({[({[({4-[3-({[(1R)-4-{[(Z)- 胺基 ({[(2- 丙醯胺基乙基 )- 胺甲醯基 ] 亞胺基 }) 甲基 ] 胺基 }-1-{[(4- 羥基苯基 ) 甲基 ] 胺甲醯基 } 丁基 ]- 胺甲醯基 }( 苯基 ) 甲基 ) 苯氧基 ] 丁基 } 胺甲醯基 ) 甲基 ]( 甲基 ) 胺甲醯基 } 甲基 )-( 甲基 ) 胺甲醯基 ] 甲基 }( 甲基 ) 胺甲醯基 ) 甲基 ]( 甲基 ) 胺甲醯基 } 甲基 )( 甲基 ) 胺甲醯基 ] 乙基 } 胺甲醯基 ) 甲基 ]-4,10- 雙 ( 羧甲基 )-1,4,7,10- 四氮雜環十二烷 -1- 基 } 乙酸 ( 化合物 128) 實例 129. 2-[4-({[4-({4-[3-({[(1R)-4-{[(Z)- 胺基 ({[(2- 丙醯胺基乙基 ) 胺甲醯基 ]- 亞胺基 }) 甲基 ] 胺基 }-1-{[(4- 羥基苯基 ) 甲基 ] 胺甲醯基 } 丁基 ] 胺甲醯基 }-( 苯基 ) 甲基 ) 苯氧基 ] 丁基 } 胺甲醯基 ) 苯基 ] 胺甲醯基 } 甲基 )-7,10- 雙 ( 羧甲基 )-1,4,7,10- 四氮雜環十二烷 -1- 基 ] 乙酸 ( 化合物 129) 實例 130. 2-(4-{[(14-{[3-({[(1R)-4-{[(Z)- 胺基 ({[(2- 丙醯胺基乙基 ) 胺甲醯基 ]- 亞胺基 }) 甲基 ] 胺基 }-1-{[(4- 羥基苯基 ) 甲基 ] 胺甲醯基 } 丁基 ] 胺甲醯基 }-( 苯基 ) 甲基 ) 苯基 ] 胺甲醯基 }-3,6,9,12- 四氧雜十四烷 -1- 基 ) 胺甲醯基 ] 甲基 }-7,10- 雙 ( 羧甲基 )-1,4,7,10- 四氮雜環十二烷 -1- 基 ) 乙酸 ( 化合物 130) 實例 131. 2,2',2''-(10-(2-((((2S,3R,4R,5R,6S)-6-((2-(3-((3-((4R,Z)-9- 胺基 -4-((4- 羥基苯甲基 ) 胺甲醯基 )-2,11,16- 三側氧基 -1- 苯基 -3,8,10,12,15- 五氮雜十八碳 -9- 烯 -1- 基 ) 苯基 ) 胺基 )-3- 側氧基丙氧基 ) 乙基 ) 胺甲醯基 )-3,4,5- 三羥基四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 )-1,4,7,10- 四氮雜環十二烷 -1,4,7- 三基 ) 三乙酸 ( 化合物 131) 實例 132 ： (R,Z)-2,2',2''-(10-(17-(3-(9- 胺基 -4-((4- 羥基苯甲基 )- 胺甲醯基 )-2,11,16- 三側氧基 -1- 苯基 -3,8,10,12,15- 五氮雜十八碳 -9- 烯 -1- 基 ) 苯氧基 )-2- 側氧基 -6,9,12,15- 四氧雜 -3- 氮雜十七烷基 )-1,4,7,10- 四氮雜環十二烷 -1,4,7- 三基 ) 三乙酸銦 (III) ( 化合物 101A-In)
向8 mL燒瓶中添加(R,Z)-2,2',2''-(10-(17-(3-(9-胺基-4-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯氧基)-2-側氧基-6,9,12,15-四氧雜-3-氮雜十七烷基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸( 化合物 101A，30 mg，1 Eq，24 µmol)、碳酸氫鈉(10 mg，4.9 Eq，0.12 mmol)、氯化銦(III) (16 mg，3.0 Eq，72 µmol)、ACN (0.6 mL)及H 2O (0.3 mL)之混合物。在80℃下，將混合物攪拌2小時。將混合物用DMSO (4 mL)稀釋，過濾並將濾液藉由製備型HP FLASH純化：XB-C18 50×250 mm，10μm；移動相A：水(0.1% FA)；移動相B：ACN；梯度：經12分鐘23% B至53% B，經4分鐘53% B至53% B；流動速率：90 mL/min；波長：220 nm。純化得到呈白色固體狀之化合物101A-In (17.2 mg，12.3 µmol，51%)。MS：C 60H 87InN 12O 19計算值：1394.52，實驗值[M+H-FA] +：1349.6。 實例 133 ： ( 化合物 101B-In)
以與化合物101A-In步驟1類似之方式處理(R,Z)-2,2',2''-(10-(17-(3-(9-胺基-4-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯氧基)-2-側氧基-6,9,12,15-四氧雜-3-氮雜十七烷基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸( 化合物 101B)，得到呈白色固體狀之化合物101B-In (16.8 mg，11.7 μmol，48%，97.5%純度)。MS：C 60H 87InN 12O 19計算值：1394.52，實驗值[M+H-FA] +：1349.6。 實例 134 ： (R,Z)-2,2',2''-(10-(18-((4-(9- 胺基 -4-((4- 羥基苯甲基 )- 胺甲醯基 )-2,11,16- 三側氧基 -1- 苯基 -3,8,10,12,15- 五氮雜十八碳 -9- 烯 -1- 基 ) 苯基 ) 胺基 )-2,18- 二側氧基 -6,9,12,15- 四氧雜 -3- 氮雜十八烷基 )-1,4,7,10- 四氮雜環十二烷 -1,4,7- 三基 ) 三乙酸銦 (III) ( 化合物 102A-In)
以與化合物101A-In類似之方式處理2,2',2''-(10-(18-((4-((4R,Z)-9-胺基-4-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯基)胺基)-2,18-二側氧基-6,9,12,15-四氧雜-3-氮雜十八烷基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸(12 mg，1 Eq，9.5 µmol) ( 化合物 102A)，得到呈白色固體狀之(R,Z)-2,2',2''-(10-(18-((4-(9-胺基-4-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯基)胺基)-2,18-二側氧基-6,9,12,15-四氧雜-3-氮雜十八烷基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸銦(III)-TFA鹽( 化合物 102A-In，5 mg，3 µmol，40%)。MS：C 62H 87F 3InN 13O 19計算值：1489.52，實驗值[M+H-TFA] +：1376.6。 實例 135 ： (R,Z)-2,2',2''-(10-(2-((2-(3-((4-(3-(9- 胺基 -4-((4- 羥基 - 苯甲基 ) 胺甲醯基 )-2,11,16- 三側氧基 -1- 苯基 -3,8,10,12,15- 五氮雜十八碳 -9- 烯 -1- 基 )- 苯氧基 ) 丁基 ) 胺基 )-3- 側氧基丙氧基 ) 乙基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 )-1,4,7,10- 四氮雜環十二烷 -1,4,7- 三基 ) 三乙酸銦 (III) ( 化合物 108A-In)
以與化合物101A-In步驟1類似之方式處理(R,Z)-2,2',2''-(10-(2-((2-(3-((4-(3-(9-胺基-4-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯氧基)丁基)胺基)-3-側氧基丙氧基)乙基)胺基)-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸( 化合物 108A，16 mg，1 Eq，13 µmol)，得到呈白色固體狀之(R,Z)-2,2',2''-(10-(2-((2-(3-((4-(3-(9-胺基-4-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯氧基)丁基)胺基)-3-側氧基丙氧基)乙基)胺基)-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸銦(III)-TFA鹽( 化合物 108A-In，9.8 mg，6.9 µmol，52%)。MS：C 60H 83F 3InN 13O 17計算值：1429.50，實驗值[M+H-TFA] +：1316.7。 實例 136 ： (R,Z)-2,2',2''-(10-(2-((2-((2-((4-(3-(9- 胺基 -4-((4- 羥基苯甲基 )- 胺甲醯基 )-2,11,16- 三側氧基 -1- 苯基 -3,8,10,12,15- 五氮雜十八碳 -9- 烯 -1- 基 ) 苯氧基 )- 丁基 ) 胺基 )-3,4- 二側氧基環丁 -1- 烯 -1- 基 ) 胺基 ) 乙基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 )-1,4,7,10- 四氮雜環十二烷 -1,4,7- 三基 ) 三乙酸銦 (III) ( 化合物 111A-In)
以與化合物101A-In步驟1類似之方式處理(R,Z)-2,2',2''-(10-(2-((2-((2-((4-(3-(9-胺基-4-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯氧基)丁基)胺基)-3,4-二側氧基環丁-1-烯-1-基)胺基)乙基)胺基)-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸(12 mg，1 Eq，9.8 µmol)，得到呈白色固體狀之(R,Z)-2,2',2''-(10-(2-((2-((2-((4-(3-(9-胺基-4-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯氧基)丁基)胺基)-3,4-二側氧基環丁-1-烯-1-基)胺基)乙基)胺基)-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸銦(III)-TFA鹽(6.8 mg，4.7 µmol，48%)。MS：C 61H 80F 3InN 14O 17計算值：1452.48，實驗值[M+H-TFA] +：1339.7。 實例 137 ： 2,2',2''-(10-(2-(((R)-5- 胺基 -6-((4-(3-((R,Z)-9- 胺基 -4-((4- 羥基苯甲基 ) 胺甲醯基 )-2,11,16- 三側氧基 -1- 苯基 -3,8,10,12,15- 五氮雜十八碳 -9- 烯 -1- 基 ) 苯氧基 ) 丁基 ) 胺基 )-6- 側氧基己基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 )-1,4,7,10- 四氮雜環十二烷 -1,4,7- 三基 ) 三乙酸銦 (III) ( 化合物 109B-In)
以與化合物101A-In步驟1類似之方式處理2,2',2''-(10-(2-(((5R)-5-胺基-6-((4-(3-((4R,Z)-9-胺基-4-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯氧基)丁基)胺基)-6-側氧基己基)胺基)-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸--甲酸(1/1)之第二非鏡像異構物( 化合物 109B)，得到呈白色固體狀之2,2',2''-(10-(2-(((R)-5-胺基-6-((4-(3-((R,Z)-9-胺基-4-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯氧基)丁基)胺基)-6-側氧基己基)胺基)-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸銦(III)-TFA鹽(4.1 mg，2.8 µmol，14%)。MS：C 61H 86F 3InN 14O 16計算值：1442.53，實驗值[M+H-TFA] +：1329.6。 實例 138 ： (R,Z)-2,2',2''-(10-(2-((2-((2-((4-(3-(9- 胺基 -4-((4- 羥基苯甲基 ) 胺甲醯基 )-2,11,16- 三側氧基 -1- 苯基 -3,8,10,12,15- 五氮雜十八碳 -9- 烯 -1- 基 ) 苯氧基 ) 丁基 ) 胺基 )-3,4- 二側氧基環丁 -1- 烯 -1- 基 ) 胺基 ) 乙基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 )-1,4,7,10- 四氮雜環十二烷 -1,4,7- 三基 ) 三乙酸銦 (III) ( 化合物 111B-In)
以與化合物101A-In步驟1類似之方式處理2,2',2''-(10-(2-((2-((2-((4-(3-((4R,Z)-9-胺基-4-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯氧基)丁基)胺基)-3,4-二側氧基環丁-1-烯-1-基)胺基)乙基)胺基)-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸--甲酸(1/1)之第二非鏡像異構物( 化合物 111B)，得到呈白色固體狀之(R,Z)-2,2',2''-(10-(2-((2-((2-((4-(3-(9-胺基-4-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯氧基)丁基)胺基)-3,4-二側氧基環丁-1-烯-1-基)胺基)乙基)胺基)-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸銦(III)-TFA鹽(14.4 mg，9.9 µmol，50%)。MS：C 61H 80F 3InN 14O 17計算值：1452.48，實驗值[M+H-TFA] +：1339.9。 實例 139 ： 2,2',2''-(10-(2-(((R)-5- 胺基 -6-((3-((4-((4R,Z)-9- 胺基 -4-((4- 羥基苯甲基 ) 胺甲醯基 )-2,11,16- 三側氧基 -1- 苯基 -3,8,10,12,15- 五氮雜十八碳 -9- 烯 -1- 基 ) 苯基 ) 胺基 ) 丙基 ) 胺基 )-6- 側氧基己基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 )-1,4,7,10- 四氮雜環十二烷 -1,4,7- 三基 ) 三乙酸 --2,2,2- 三氟乙酸 (1/1) ( 化合物 132A 及 132B)
步驟 1. ：向40 mL小瓶中放入N6-(((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)-N2-(三級丁氧基羰基)-D-離胺酸(205 mg，0.800 Eq，438 μmol)、DIEA (212 mg，286 μL，3.00 Eq，1.64 mmol)、HATU (166 mg，0.798 Eq，437 μmol)及DMF (5 mL)之混合物。在25℃下，將反應混合物攪拌10分鐘，接著緩慢添加中間物G (430 mg，1 Eq，547 μmol)並在25℃下，將反應混合物再攪拌2小時。將混合物藉由MPLC直接純化，得到呈黃色油狀之((5R)-6-((3-((4-((4R,Z)-9-胺基-4-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯基)胺基)丙基)胺基)-6-側氧基己-1,5-二基)二胺基甲酸(9H-茀-9-基)甲酯三級丁酯(234 mg，206 μmol，37.6%)。[M+H]=1139.0。
步驟 2.：向8 mL小瓶中放入((5R)-6-((3-((4-((4R,Z)-9-胺基-4-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯基)胺基)丙基)胺基)-6-側氧基己-1,5-二基)二胺基甲酸(9H-茀-9-基)甲酯三級丁酯(234 mg，1 Eq，206 μmol)及DMF (2.5 mL)之混合物，向其中添加DBU (100 mg，99.0 μL，3.20 Eq，657 μmol)。在25℃下，將反應混合物攪拌1小時。將反應混合物不經任何純化即直接用於下一步驟中。[M+H]=916.8。
步驟 3. ：以與實例124步驟5A及5B類似之方式，用DIEA及2,2',2'',2'''-(1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7,10-四基)四乙酸處理來自步驟2之產物。將粗產物藉由製備型HPLC純化，得到兩種異構物。將前峰部分藉由凍乾進行乾燥，得到呈白色固體狀之2,2',2''-(10-(2-(((R)-6-((3-((4-((4R,Z)-9-胺基-4-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯基)胺基)丙基)胺基)-5-((三級丁氧基羰基)胺基)-6-側氧基己基)胺基)-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸之單一鏡像異構物(50 mg，38 μmol，15%)。[M+H]=1303.1。將後峰部分藉由凍乾進行乾燥，得到呈白色固體狀之2,2',2''-(10-(2-(((R)-6-((3-((4-((4R,Z)-9-胺基-4-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯基)胺基)丙基)胺基)-5-((三級丁氧基羰基)胺基)-6-側氧基己基)胺基)-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸之單一鏡像異構物(50 mg，38 μmol，15%)。[M+H]=1303.1。
步驟 4A.：向8 mL圓底燒瓶中放入2,2',2''-(10-(2-(((R)-6-((3-((4-((4R,Z)-9-胺基-4-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯基)胺基)丙基)胺基)-5-((三級丁氧基羰基)胺基)-6-側氧基己基)胺基)-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸之單一鏡像異構物(50 mg，1 Eq，38 μmol) (來自步驟3之第一峰部分 )，向其中添加DCM (0.5 mL)及TFA (0.1 mL)。在25℃下，將反應混合物攪拌1小時。將混合物減壓濃縮並凍乾，得到呈白色固體狀之2,2',2''-(10-(2-(((R)-5-胺基-6-((3-((4-((4R,Z)-9-胺基-4-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯基)胺基)丙基)胺基)-6-側氧基己基)胺基)-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸--2,2,2-三氟乙酸(1/1)之單一鏡像異構物( 化合物 132A，45.2 mg，34.3 μmol，89%)。[M+H-TFA]=1202.6。
步驟 4B. ：向8 mL圓底燒瓶中放入2,2',2''-(10-(2-(((R)-6-((3-((4-((4R,Z)-9-胺基-4-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯基)胺基)丙基)胺基)-5-((三級丁氧基羰基)胺基)-6-側氧基己基)胺基)-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸之單一非鏡像異構物(50 mg，1 Eq，38 μmol) (來自步驟3之第二峰部分)，向其中添加DCM (0.5 mL)及TFA (0.1 mL)。在25℃下，將反應混合物攪拌1小時。將混合物減壓濃縮並凍乾，得到呈白色固體狀之2,2',2''-(10-(2-(((R)-5-胺基-6-((3-((4-((4R,Z)-9-胺基-4-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯基)胺基)丙基)胺基)-6-側氧基己基)胺基)-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸--2,2,2-三氟乙酸(1/1)之單一鏡像異構物( 化合物 132B，49.2 mg，37.4 mmol，97%)。MS：C 60H 88F 3N 15O 15計算值：1315.65，實驗值[M+H-TFA] +：1202.6。 實例 140 ： 2,2',2''-(10-(2-((1-(2-((3-((4-((4R,Z)-9- 胺基 -4-((4- 羥基苯甲基 ) 胺甲醯基 )-2,11,16- 三側氧基 -1- 苯基 -3,8,10,12,15- 五氮雜十八碳 -9- 烯 -1- 基 ) 苯基 ) 胺基 ) 丙基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 ) 哌啶 -4- 基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 )-1,4,7,10- 四氮雜環十二烷 -1,4,7- 三基 ) 三乙酸 --2,2,2- 三氟乙酸 (1/1) ( 化合物 133A 及 133B)
步驟 1. ：向8 mL小瓶中放入2-(4-((三級丁氧基羰基)胺基)哌啶-1-基)乙酸(75 mg，1.0 Eq，0.29 mmol)、HATU (112 mg，1.01 Eq，295 μmol)、DIEA (113 mg，152 μL，3.01 Eq，874 μmol)及DMF (3 mL)之混合物。在25℃下，將混合物攪拌15分鐘，接著添加(2R)-2-(2-(4-((3-胺基丙基)胺基)苯基)-2-苯基乙醯胺基)-N-(4-羥基苯甲基)-5-((Z)-2-((2-丙醯胺基乙基)胺甲醯基)胍基)戊醯胺(200 mg，1 Eq，291 μmol)並在25℃下，將混合物攪拌1小時。將粗產物藉由製備型HPLC純化，得到兩種異構物。收集前峰部分並減壓濃縮，得到呈黃色油狀之(1-(2-((3-((4-((4R,Z)-9-胺基-4-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯基)胺基)丙基)胺基)-2-側氧基乙基)哌啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯2,2,2-三氟乙酸鹽之單一鏡像異構物(80 mg，77 μmol，26%)。[M+H-TFA]=828.5。將後峰部分藉由凍乾進行乾燥，得到呈黃色油狀之(1-(2-((3-((4-((4R,Z)-9-胺基-4-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯基)胺基)丙基)胺基)-2-側氧基乙基)哌啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯2,2,2-三氟乙酸鹽之單一鏡像異構物(75 mg，72 μmol，25%)。[M+H-TFA]=828.5。
步驟 2A 及 3A. ：向8 mL小瓶中放入(1-(2-((3-((4-((4R,Z)-9-胺基-4-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯基)胺基)丙基)胺基)-2-側氧基乙基)哌啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯(來自前峰部分之單一非鏡像異構物，步驟1) (80 mg，1 Eq，86 μmol)及DCM (1 mL)之混合物，向其中添加TFA (0.2 mL)。在25℃下，將反應混合物攪拌1小時。將混合物減壓濃縮，得到呈白色固體狀的(2R)-2-(2-(4-((3-(2-(4-胺基哌啶-1-基)乙醯胺基)丙基)胺基)苯基)-2-苯基乙醯胺基)-N-(4-羥基苯甲基)-5-((Z)-2-((2-丙醯胺基乙基)胺甲醯基)胍基)戊醯胺之單一非鏡像異構物(來自前峰部分，步驟1) (75 mg，36 μmol，42%)。[M+H]=828.7。向8 mL小瓶中放入(2R)-2-(2-(4-((3-(2-(4-胺基哌啶-1-基)乙醯胺基)丙基)胺基)苯基)-2-苯基乙醯胺基)-N-(4-羥基苯甲基)-5-((Z)-2-((2-丙醯胺基乙基)胺甲醯基)胍基)戊醯胺(75 mg，40% Wt，1 Eq，36 μmol)、DIEA (15 mg，20 μL，3.2 Eq，0.12 mmol)、2,2',2''-(10-(2-((2,5-二側氧基吡咯啶-1-基)氧基)-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸(55 mg，3.0 Eq，0.11 mmol)及DMF (1 mL)之混合物。在25℃下，將反應混合物攪拌2小時。將混合物藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體狀之2,2',2''-(10-(2-((1-(2-((3-((4-((4R,Z)-9-胺基-4-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯基)胺基)丙基)胺基)-2-側氧基乙基)哌啶-4-基)胺基)-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸--2,2,2-三氟乙酸(1/1)之單一鏡像異構物( 化合物 133A，11.1 mg，8.36 μmol，23%)。MS：C 61H 88F 3N 15O 15計算值：1327.65，實驗值[M+H-TFA] +：1214.7。
步驟 2B 及 3B. ：向8 mL小瓶中放入(1-(2-((3-((4-((4R,Z)-9-胺基-4-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯基)胺基)丙基)胺基)-2-側氧基乙基)哌啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯(來自後峰部分之單一非鏡像異構物，步驟1) (75 mg，1 Eq，81 μmol)及DCM (1 mL)之混合物，向其中添加TFA (0.2 mL)。在25℃下，將反應混合物攪拌1小時。將混合物減壓濃縮，得到呈白色固體狀之(2R)-2-(2-(4-((3-(2-(4-胺基哌啶-1-基)乙醯胺基)丙基)胺基)苯基)-2-苯基乙醯胺基)-N-(4-羥基苯甲基)-5-((Z)-2-((2-丙醯胺基乙基)胺甲醯基)胍基)戊醯胺之非鏡像異構物(來自後峰部分，步驟1) (75 mg，82 μmol，100%)。[M+H]=828.7。向8 mL小瓶中放入(R)-2-(2-(4-((3-(2-(4-胺基哌啶-1-基)乙醯胺基)丙基)胺基)苯基)-2-苯基乙醯胺基)-N-(4-羥基苯甲基)-5-((Z)-2-((2-丙醯胺基乙基)胺甲醯基)胍基)戊醯胺(75 mg，60% Wt，1 Eq，54 μmol)、DIEA (22 mg，30 μL，3.1 Eq，0.17 mmol)、2,2',2''-(10-(2-((2,5-二側氧基吡咯啶-1-基)氧基)-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸(82 mg，3.0 Eq，0.16 mmol)及DMF (1 mL)之混合物。在25℃下，將反應混合物攪拌2小時。將粗產物藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體狀之2,2',2''-(10-(2-((1-(2-((3-((4-((4R,Z)-9-胺基-4-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯基)胺基)丙基)胺基)-2-側氧基乙基)哌啶-4-基)胺基)-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸--2,2,2-三氟乙酸(1/1)之單一鏡像異構物( 化合物 113B，41.9 mg，31.5 μmol，58%)。MS：C 61H 88F 3N 15O 15計算值：1327.65，實驗值[M+H-TFA] +：1214.7。 實例 141. 2,2',2''-(10-(2-(((R)-3-([1,1'- 聯苯 ]-4- 基 )-1-(((R)-4- 胺基 -5-((3-((4-((4R,Z)-9- 胺基 -4-((4- 羥基苯甲基 ) 胺甲醯基 )-2,11,16- 三側氧基 -1- 苯基 -3,8,10,12,15- 五氮雜十八碳 -9- 烯 -1- 基 ) 苯基 ) 胺基 ) 丙基 ) 胺基 )-5- 側氧基戊基 ) 胺基 )-1- 側氧基丙 -2- 基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 )-1,4,7,10- 四氮雜環十二烷 -1,4,7- 三基 ) 三乙酸 -- 甲酸 (1/1)( 化合物 134A 及 134B)
步驟 1. ：以與實例139步驟1中所描述之方式類似的方式合成((4R)-5-((3-((3-((4R,Z)-9-胺基-4-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯基)胺基)丙基)胺基)-5-側氧基戊-1,4-二基)二胺基甲酸(9H-茀-9-基)甲酯三級丁酯，得到呈灰白色固體狀之產物(80 mg，64 μmol，18%)。[M+H]=1125.0。
步驟 2. ：向8 mL小瓶中放入((4R)-5-((3-((3-((4R,Z)-9-胺基-4-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯基)胺基)丙基)胺基)-5-側氧基戊-1,4-二基)二胺基甲酸(9H-茀-9-基)甲酯三級丁酯(80 mg，1 Eq，71 μmol)及DCM (1 mL)之混合物，向其中添加TFA (0.2 mL)。在25℃下，將反應混合物攪拌1小時。將混合物減壓濃縮，得到呈褐色油狀之((2R)-5-胺基-1-((3-((3-((4R,Z)-9-胺基-4-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯基)胺基)丙基)胺基)-1-側氧基戊-2-基)胺基甲酸(9H-茀-9-基)甲酯--2,2,2-三氟乙醛(1/1) (110 mg，78 μmol，110%)。[M+H] = 1024.9。
步驟 3. ：以與實例107步驟5中所描述之方式類似的方式合成((2R)-1-(((4R)-4-((((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)胺基)-5-((3-((4-((4R,Z)-9-胺基-4-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯基)胺基)丙基)胺基)-5-側氧基戊基)胺基)-3-([1,1'-聯苯]-4-基)-1-側氧基丙-2-基)胺基甲酸三級丁酯，得到呈灰白色固體狀之產物(73 mg，49 μmol，62%)。[M+H]=1348.2。
步驟 4.：向8 mL小瓶中放入((2R)-1-(((4R)-4-((((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)胺基)-5-((3-((4-((4R,Z)-9-胺基-4-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯基)胺基)丙基)胺基)-5-側氧基戊基)胺基)-3-([1,1'-聯苯]-4-基)-1-側氧基丙-2-基)胺基甲酸三級丁酯(70 mg，1 Eq，52 μmol)及DCM (1 mL)之混合物，向其中添加TFA (0.2 mL)。在25℃下，將反應混合物攪拌1小時。將混合物減壓濃縮，得到呈褐色油狀之((2R)-5-((R)-3-([1,1'-聯苯]-4-基)-2-胺基丙醯胺基)-1-((3-((4-((4R,Z)-9-胺基-4-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯基)胺基)丙基)胺基)-1-側氧基戊-2-基)胺基甲酸(9H-茀-9-基)甲酯--2,2,2-三氟乙醛(1/1)。[M+H] = 1248.0。
步驟 5. ：以與實例140步驟3A類似之方式，用DIEA及2,2',2''-(10-(2-((2,5-二側氧基吡咯啶-1-基)氧基)-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸處理((2R)-5-((R)-3-([1,1'-聯苯]-4-基)-2-胺基丙醯胺基)-1-((3-((4-((4R,Z)-9-胺基-4-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯基)胺基)丙基)胺基)-1-側氧基戊-2-基)胺基甲酸(9H-茀-9-基)甲酯--2,2,2-三氟乙醛(1/1)，接著藉由製備型HPLC純化，得到2,2',2''-(10-((5R,11R)-11-([1,1'-聯苯]-4-基甲基)-5-((3-((4-((4R,Z)-9-胺基-4-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯基)胺基)丙基)胺甲醯基)-1-(9H-茀-9-基)-3,10,13-三側氧基-2-氧雜-4,9,12-三氮雜十四烷-14-基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸之兩種個別非鏡像異構物(來自前峰部分及後峰部分)。[M+H] = 1634.2。
步驟 6A.：以與實例139步驟2類似之方式，用DBU處理2,2',2''-(10-((5R,11R)-11-([1,1'-聯苯]-4-基甲基)-5-((3-((4-((4R,Z)-9-胺基-4-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯基)胺基)丙基)胺甲醯基)-1-(9H-茀-9-基)-3,10,13-三側氧基-2-氧雜-4,9,12-三氮雜十四烷-14-基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸之單一非鏡像異構物(來自前峰部分，步驟5) (10 mg，1 Eq，6.1 μmol)，得到呈白色固體狀之2,2',2''-(10-(2-(((R)-3-([1,1'-聯苯]-4-基)-1-(((R)-4-胺基-5-((3-((4-((4R,Z)-9-胺基-4-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯基)胺基)丙基)胺基)-5-側氧基戊基)胺基)-1-側氧基丙-2-基)胺基)-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸--甲酸(1/1)之單一鏡像異構物( 化合物 134A，3.1 mg，2.0 μmol，32%)。[M+H] = 1411.7。
步驟 6B.：以與實例139步驟2類似之方式，用DBU處理2,2',2''-(10-((5R,11R)-11-([1,1'-聯苯]-4-基甲基)-5-((3-((4-((4R,Z)-9-胺基-4-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯基)胺基)丙基)胺甲醯基)-1-(9H-茀-9-基)-3,10,13-三側氧基-2-氧雜-4,9,12-三氮雜十四烷-14-基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸之單一非鏡像異構物(來自後峰部分，步驟5) (10 mg，1 Eq，6.1 μmol)，得到呈白色固體狀之2,2',2''-(10-(2-(((R)-3-([1,1'-聯苯]-4-基)-1-(((R)-4-胺基-5-((3-((4-((4R,Z)-9-胺基-4-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯基)胺基)丙基)胺基)-5-側氧基戊基)胺基)-1-側氧基丙-2-基)胺基)-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸--甲酸(1/1)之單一鏡像異構物( 化合物 134B，4.1 mg，2.7 μmol，44%)。MS：C 73H 100N 16O 16計算值：1456.75，實驗值[M+H-FA] +：1411.7。 實例 142. 2,2',2''-(10-(2-(((R)-4- 胺基 -5-((3-((4-((4R,Z)-9- 胺基 -4-((4- 羥基苯甲基 ) 胺甲醯基 )-2,11,16- 三側氧基 -1- 苯基 -3,8,10,12,15- 五氮雜十八碳 -9- 烯 -1- 基 ) 苯基 ) 胺基 ) 丙基 ) 胺基 )-5- 側氧基戊基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 )-1,4,7,10- 四氮雜環十二烷 -1,4,7- 三基 ) 三乙酸 --2,2,2- 三氟乙酸 (1/1) ( 化合物 135A 及 135B)
步驟 1 及 2. ：以與實例139步驟1及2中所描述之方式類似的方式合成((2R)-5-胺基-1-((3-((4-((4R,Z)-9-胺基-4-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯基)胺基)丙基)胺基)-1-側氧基戊-2-基)胺基甲酸三級丁酯(155 mg，172 μmol，80.5%)。[M+H]=902.8。
步驟 3 及 4. ：以與實例139步驟3及4中所描述之方式類似的方式製備2,2',2''-(10-(2-(((R)-4-胺基-5-((3-((4-((4R,Z)-9-胺基-4-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯基)胺基)丙基)胺基)-5-側氧基戊基)胺基)-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸--2,2,2-三氟乙酸(1/1)。將前峰部分分離並用TFA處理，得到呈白色固體狀的產物之單一鏡像異構物( 化合物 135A，62.8 mg，48.2 μmol)。MS：C 59H 86F 3N 15O 15計算值：1301.64，實驗值[M+H-TFA] +：1188.7。將後峰部分分離並用TFA處理，得到呈白色固體狀的產物之單一鏡像異構物( 化合物 135B，82.2 mg，63.1 μmol)。MS：C 59H 86F 3N 15O 15計算值：1301.64，實驗值[M+H-TFA] +：1188.7。 實例 143. 2,2',2''-(10-(2-((2-((2-((3-(4-((4R,Z)-9- 胺基 -4-((4- 羥基苯甲基 )- 胺甲醯基 )-2,11,16- 三側氧基 -1- 苯基 -3,8,10,12,15- 五氮雜十八碳 -9- 烯 -1- 基 ) 苯氧基 ) 丙基 ) 胺基 )-3,4- 二側氧基環丁 -1- 烯 -1- 基 ) 胺基 ) 乙基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 )-1,4,7,10- 四氮雜環十二烷 -1,4,7- 三基 ) 三乙酸 --2,2,2- 三氟乙酸 (1/1) ( 化合物 136A 及 136B)
步驟 1. ：向經吹掃並維持惰性氮氣氛圍的100 mL圓底燒瓶中放入2-(4-溴苯基)-2-苯基乙酸甲酯(3.0 g，1 Eq，9.8 mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-聯(1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷) (3.7 g，1.5 Eq，15 mmol)、PdCl 2(dppf) (350 mg，0.049 Eq，478 μmol)、乙酸鉀(2.85 g，3.0 Eq，29.0 mmol)、二㗁烷(30 mL)及水(3 mL)之混合物。在80℃下，將反應混合物攪拌1小時。濃縮混合物並將粗產物藉由MPLC純化，得到呈黃色油狀之2-苯基-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)乙酸甲酯(3.2 g，9.1 mmol，92%)。[M-H]=351.2。
步驟 2. ：向100 mL圓底燒瓶中放入2-苯基-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)乙酸甲酯(3.2 g，1 Eq，9.1 mmol)、過氧化氫(0.31 g，4 mL，1 Eq，9.1 mmol)、1N NaOH (10 mL)及THF (32 mL)之混合物。在25℃下，將反應混合物攪拌1小時。將混合物藉由MPLC直接純化，得到呈灰白色油狀之2-(4-羥基苯基)-2-苯基乙酸甲酯(0.9 g，4 mmol，40%)。[M-H]=241.1。
步驟 3. ：向40 mL小瓶中放入2-(4-羥基苯基)-2-苯基乙酸甲酯(880 mg，1 Eq，3.63 mmol)、(3-溴丙基)胺基甲酸三級丁酯(1.4 g，1.6 Eq，5.9 mmol)、Cs 2CO 3(3.5 g，3.0 Eq，11 mmol)、碘化鉀(60 mg，0.10 Eq，0.36 mmol)及DMF (9 mL)之混合物。在80℃下，將反應混合物攪拌16小時。將混合物藉由MPLC直接純化。將收集之溶離份減壓濃縮，得到呈黃色油狀之2-(4-(3-((三級丁氧基羰基)胺基)丙氧基)苯基)-2-苯基乙酸甲酯(1.2 g，3.0 mmol，83%)。[M+Na]=422.1。
步驟 4. ：向40 mL小瓶中放入2-(4-(3-((三級丁氧基羰基)胺基)丙氧基)苯基)-2-苯基乙酸甲酯(1.2 g，1 Eq，3.0 mmol)、氫氧化鋰(720 mg，10 Eq，30.1 mmol)、MeOH (12 mL)及水(6 mL)之混合物。在60℃下，將反應混合物攪拌1小時，接著減壓濃縮以移除大部分MeOH，接著將殘餘物用水(50 mL)稀釋。藉由添加飽和NaHSO 4溶液將溶液之pH值調至6.0，接著將水溶液用DCM (50 mL × 3)萃取，經無水Na 2SO 4乾燥，接著減壓濃縮，得到呈淺黃色固體狀之2-(4-(3-((三級丁氧基羰基)胺基)丙氧基)苯基)-2-苯基乙酸(1.0 g，2.6 mmol，86%)，將其不經任何進一步純化即直接用於下一步驟中。[M-H]=384.2。
步驟 5. ：以與化合物101A及101B之合成的步驟5類似之方式，用中間物C、NHS及DCC處理2-(4-(3-((三級丁氧基羰基)胺基)丙氧基)苯基)-2-苯基乙酸，得到呈黃色油狀之(3-(4-((4R,Z)-9-胺基-4-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯氧基)丙基)胺基甲酸三級丁酯(360 mg，456 μmol，29.3%)。[M+H]=789.5。
步驟 6. ：向20 mL小瓶中放入(3-(4-((4R,Z)-9-胺基-4-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯氧基)丙基)胺基甲酸三級丁酯(350 mg，1 Eq，444 μmol)及DCM (6 mL)之混合物，向其中添加TFA (2 mL)。在25℃下，將反應混合物攪拌1小時，接著減壓濃縮。將混合物藉由MPLC直接純化，得到呈黃色油狀之(2R)-2-(2-(4-(3-胺基丙氧基)苯基)-2-苯基乙醯胺基)-N-(4-羥基苯甲基)-5-((Z)-2-((2-丙醯胺基乙基)胺甲醯基)胍基)戊醯胺(320 mg，465 μmol，105%)。[M+H]=689.5。
步驟 7. ：以與實例120步驟9類似之方式，用3,4-二乙氧基環丁-3-烯-1,2-二酮及DIEA處理(2R)-2-(2-(4-(3-胺基丙氧基)苯基)-2-苯基乙醯胺基)-N-(4-羥基苯甲基)-5-((Z)-2-((2-丙醯胺基乙基)胺甲醯基)胍基)戊醯胺，得到(2R)-2-(2-(4-(3-((2-乙氧基-3,4-二側氧基環丁-1-烯-1-基)胺基)丙氧基)苯基)-2-苯基乙醯胺基)-N-(4-羥基苯甲基)-5-((Z)-2-((2-丙醯胺基乙基)胺甲醯基)胍基)戊醯胺(300 mg，0.21 mmol，47%)，將其不經進一步純化即直接用於下一步驟中。
步驟 8. ：以與實例120步驟10類似之方式，用乙-1,2-二胺及DIEA處理(2R)-2-(2-(4-(3-((2-乙氧基-3,4-二側氧基環丁-1-烯-1-基)胺基)丙氧基)苯基)-2-苯基乙醯胺基)-N-(4-羥基苯甲基)-5-((Z)-2-((2-丙醯胺基乙基)胺甲醯基)胍基)戊醯胺，得到呈白色固體狀之(2R)-2-(2-(4-(3-((2-((2-胺基乙基)胺基)-3,4-二側氧基環丁-1-烯-1-基)胺基)丙氧基)苯基)-2-苯基乙醯胺基)-N-(4-羥基苯甲基)-5-((Z)-2-((2-丙醯胺基乙基)胺甲醯基)胍基)戊醯胺(100 mg，121 μmol，32.8%)。[M+H]=827.2。
步驟 9. ：以與實例120步驟11類似之方式，用2,2',2''-(10-(2-((2,5-二側氧基吡咯啶-1-基)氧基)-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸及DIEA處理(2R)-2-(2-(4-(3-((2-((2-胺基乙基)胺基)-3,4-二側氧基環丁-1-烯-1-基)胺基)丙氧基)苯基)-2-苯基乙醯胺基)-N-(4-羥基苯甲基)-5-((Z)-2-((2-丙醯胺基乙基)胺甲醯基)胍基)戊醯胺。將粗產物藉由製備型HPLC純化，得到兩種異構物。將前峰部分藉由凍乾進行乾燥，得到呈白色固體狀之2,2',2''-(10-(2-((2-((2-((3-(4-((4R,Z)-9-胺基-4-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯氧基)丙基)胺基)-3,4-二側氧基環丁-1-烯-1-基)胺基)乙基)胺基)-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸--2,2,2-三氟乙酸(1/1)之單一鏡像異構物( 化合物 136A，41.6 mg，31.3 μmol，25.9%)。MS：C 60H 81F 3N 14O 17計算值：1326.59，實驗值[M+H-TFA] +：1213.6。將後峰部分藉由凍乾進行乾燥，得到呈白色固體狀之2,2',2''-(10-(2-((2-((2-((3-(4-((4R,Z)-9-胺基-4-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯氧基)丙基)胺基)-3,4-二側氧基環丁-1-烯-1-基)胺基)乙基)胺基)-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸--2,2,2-三氟乙酸(1/1)之單一鏡像異構物( 化合物 136B，30.1 mg，23.0 μmol，19.0%)。MS：C 60H 81F 3N 14O 17計算值：1326.59，實驗值[M+H-TFA] +：1213.6。 實例 144. 2,2',2''-(10-(2-(((R)-3- 胺基 -1-((2-((2-((3-((4-((4R,Z)-9- 胺基 -4-((4- 羥基苯甲基 ) 胺甲醯基 )-2,11,16- 三側氧基 -1- 苯基 -3,8,10,12,15- 五氮雜十八碳 -9- 烯 -1- 基 ) 苯基 ) 胺基 ) 丙基 ) 胺基 )-3,4- 二側氧基環丁 -1- 烯 -1- 基 ) 胺基 ) 乙基 ) 胺基 )-1- 側氧基丙 -2- 基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 )-1,4,7,10- 四氮雜環十二烷 -1,4,7- 三基 ) 三乙酸 --2,2,2- 三氟乙酸 (1/1)( 化合物 137A 及 137B)
步驟 1. ：以與實例120步驟9類似之方式，用3,4-二乙氧基環丁-3-烯-1,2-二酮及DIEA處理中間物G，得到呈黃色油狀之(2R)-2-(2-(4-((3-((2-乙氧基-3,4-二側氧基環丁-1-烯-1-基)胺基)丙基)胺基)苯基)-2-苯基乙醯胺基)-N-(4-羥基苯甲基)-5-((Z)-2-((2-丙醯胺基乙基)胺甲醯基)胍基)戊醯胺(180 mg，222 μmol，63.5%)。[M+H] = 812.4。
步驟 2. ：以與實例120步驟10類似之方式，用乙-1,2-二胺及DIEA處理(2R)-2-(2-(4-((3-((2-乙氧基-3,4-二側氧基環丁-1-烯-1-基)胺基)丙基)胺基)苯基)-2-苯基乙醯胺基)-N-(4-羥基苯甲基)-5-((Z)-2-((2-丙醯胺基乙基)胺甲醯基)胍基)戊醯胺，得到呈黃色油狀之(2R)-2-(2-(4-((3-((2-((2-胺基乙基)胺基)-3,4-二側氧基環丁-1-烯-1-基)胺基)丙基)胺基)苯基)-2-苯基乙醯胺基)-N-(4-羥基苯甲基)-5-((Z)-2-((2-丙醯胺基乙基)胺甲醯基)胍基)戊醯胺(180 mg，218 μmol，98.3%)。[M+H] = 826.8。
步驟 3. ：向40 mL小瓶中放入(R)-2-((((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)胺基)-3-((三級丁氧基羰基)胺基)丙酸(83 mg，1.0 Eq，0.19 mmol)、六氟磷酸N,N,N,N-四甲基-O-(N-琥珀醯亞胺基)　(70 mg，1.0 Eq，0.19 mmol)、DIEA (150 mg，202 μL，5.99 Eq，1.16 mmol)及DMF (2.0 mL)之混合物。在20℃下，將反應混合物攪拌10分鐘，接著添加(2R)-2-(2-(4-((3-((2-((2-胺基乙基)胺基)-3,4-二側氧基環丁-1-烯-1-基)胺基)丙基)胺基)苯基)-2-苯基乙醯胺基)-N-(4-羥基苯甲基)-5-((Z)-2-((2-丙醯胺基乙基)胺甲醯基)胍基)戊醯胺(160 mg，1 Eq，194 μmol)並在25℃下，將反應混合物再攪拌2小時。將混合物藉由MPLC直接純化並將收集之溶離份減壓濃縮，得到呈黃色油狀之((2R)-3-((2-((2-((3-((4-((4R,Z)-9-胺基-4-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯基)胺基)丙基)胺基)-3,4-二側氧基環丁-1-烯-1-基)胺基)乙基)胺基)-3-側氧基丙烷-1,2-二基)二胺基甲酸(9H-茀-9-基)甲酯三級丁酯(150 mg，122 μmol，62.7%)。[M+H] = 1234.7。
步驟 4. ：以與實例139步驟2類似之方式，用DBU處理((2R)-3-((2-((2-((3-((4-((4R,Z)-9-胺基-4-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯基)胺基)丙基)胺基)-3,4-二側氧基環丁-1-烯-1-基)胺基)乙基)胺基)-3-側氧基丙烷-1,2-二基)二胺基甲酸(9H-茀-9-基)甲酯三級丁酯，得到呈黃色油狀之((2R)-2-胺基-3-((2-((2-((3-((4-((4R,Z)-9-胺基-4-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯基)胺基)丙基)胺基)-3,4-二側氧基環丁-1-烯-1-基)胺基)乙基)胺基)-3-側氧基丙基)胺基甲酸三級丁酯(70 mg，69 μmol，61%)。[M+H] = 1012.9。
步驟 5 及 6. ：以與實例139步驟3及4中所描述之方式類似的方式製備2,2',2''-(10-(2-(((R)-3-胺基-1-((2-((2-((3-((4-((4R,Z)-9-胺基-4-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯基)胺基)丙基)胺基)-3,4-二側氧基環丁-1-烯-1-基)胺基)乙基)胺基)-1-側氧基丙-2-基)胺基)-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸--2,2,2-三氟乙酸(1/1)之兩種單一非鏡像異構物。將前峰部分分離並用TFA處理，得到呈白色固體狀之產物之單一鏡像異構物( 化合物 137A，9.3 mg，6.6 μmol，31%)。MS：C 63H 88F 3N 17O 17計算值：1411.64，實驗值[M+H-TFA] +：1298.8。將後峰部分分離並用TFA處理，得到呈白色固體狀之產物之單一鏡像異構物( 化合物 137B，7.1 mg，5.0 μmol，23%)。MS：C 63H 88F 3N 17O 17計算值：1411.64，實驗值[M+H-TFA] +：1298.9。 實例 145. 2,2',2''-(10-(2-(((R)-5- 胺基 -6-((4-(3-((S)-2-(((R)-5- 胍基 -1-((4- 羥基苯甲基 ) 胺基 )-1- 側氧基戊 -2- 基 ) 胺基 )-2- 側氧基 -1- 苯基乙基 ) 苯氧基 ) 丁基 ) 胺基 )-6- 側氧基己基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 )-1,4,7,10- 四氮雜環十二烷 -1,4,7- 三基 ) 三乙酸 -- 甲酸 (1/1) ( 化合物 138)
步驟 1. ：向40 mL小瓶中放入(R)-(5-胺基-1-((4-(三級丁氧基)苯甲基)胺基)-1-側氧基戊-2-基)胺基甲酸三級丁酯(1.0 g，1 Eq，2.5 mmol)、三乙胺(770 mg，3.0 Eq，7.61 mmol)、1H-吡唑-1-甲脒(310 mg，1.1 Eq，2.82 mmol)及MeCN (10.0 mL)之混合物。在25℃下，將反應混合物再攪拌2小時。將混合物減壓濃縮，得到呈黃色油狀之(R)-(1-((4-(三級丁氧基)苯甲基)胺基)-5-胍基-1-側氧基戊-2-基)胺基甲酸三級丁酯(960 mg，2.20 mmol，87%)。[M+H] = 436.2。
步驟 2. ：向40 mL小瓶中放入(R)-(1-((4-(三級丁氧基)苯甲基)胺基)-5-胍基-1-側氧基戊-2-基)胺基甲酸三級丁酯(950 mg，1 Eq，2.18 mmol)及DCM (10 mL)之混合物，向其中添加TFA (2 mL)。在25℃下，將反應混合物攪拌2小時。將混合物減壓濃縮，得到呈黃色油狀之(R)-2-胺基-5-胍基-N-(4-羥基苯甲基)戊醯胺(620 mg，1.3 mmol，61%)。[M+H]=280.1。
步驟 3. ：向40 mL小瓶中放入(R)-2-胺基-5-胍基-N-(4-羥基苯甲基)戊醯胺(460 mg，60% Wt，1 Eq，988 μmol)、六氟磷酸N,N,N,N-四甲基-O-(N-琥珀醯亞胺基)　(710 mg，2.00 Eq，1.98 mmol)、DIEA (1.28 g，1.73 mL，10.0 Eq，9.90 mmol)及DMF (4.0 mL)之混合物。在20℃下，將反應混合物攪拌10分鐘，接著添加2-(3-(4-((三級丁氧基羰基)胺基)丁氧基)苯基)-2-苯基乙酸(426 mg，1.08 Eq，1.07 mmol)並在25℃下，將反應混合物再攪拌3小時。將混合物藉由MPLC直接純化，得到呈黃色油狀之(4-(3-(2-(((R)-5-胍基-1-((4-羥基苯甲基)胺基)-1-側氧基戊-2-基)胺基)-2-側氧基-1-苯基乙基)苯氧基)丁基)胺基甲酸三級丁酯(220 mg，333 μmol，33.7%)。[M+H]=661.5。
步驟 4. ：向40 mL小瓶中放入(4-(3-(2-(((R)-5-胍基-1-((4-羥基苯甲基)胺基)-1-側氧基戊-2-基)胺基)-2-側氧基-1-苯基乙基)苯氧基)丁基)胺基甲酸三級丁酯(220 mg，1 Eq，333 μmol)及DCM (2.0 mL)之混合物，向其中添加TFA (0.4 mL)。在25℃下，將反應混合物攪拌2小時。將混合物減壓濃縮。由此產生呈白色固體狀之(2R)-2-(2-(3-(4-胺基丁氧基)苯基)-2-苯基乙醯胺基)-5-胍基-N-(4-羥基苯甲基)戊醯胺(160 mg，285 μmol，85.7%)。[M+H]=561.3。
步驟 5. ：向40 mL小瓶中放入N2-(((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)-N6-(三級丁氧基羰基)-D-離胺酸(120 mg，1.03 Eq，256 μmol)、HATU (76 mg，0.80 Eq，0.20 mmol)、DIEA (200 mg，270 μL，6.20 Eq，1.55 mmol)及DMF (1.0 mL)之混合物。在20℃下，將反應混合物攪拌10分鐘，接著添加(2R)-2-(2-(3-(4-胺基丁氧基)苯基)-2-苯基乙醯胺基)-5-胍基-N-(4-羥基苯甲基)戊醯胺(140 mg，1 Eq，250 μmol)並在25℃下，將反應混合物再攪拌2小時。將混合物藉由MPLC直接純化並將收集之溶離份減壓濃縮，得到呈黃色油狀之((5R)-6-((4-(3-(2-(((R)-5-胍基-1-((4-羥基苯甲基)胺基)-1-側氧基戊-2-基)胺基)-2-側氧基-1-苯基乙基)苯氧基)丁基)胺基)-6-側氧基己-1,5-二基)二胺基甲酸(9H-茀-9-基)甲酯三級丁酯(155 mg，153 μmol，61.4%)。[M+H]=1011.3。
步驟 6. ：向8 mL小瓶中放入((5R)-6-((4-(3-(2-(((R)-5-胍基-1-((4-羥基苯甲基)胺基)-1-側氧基戊-2-基)胺基)-2-側氧基-1-苯基乙基)苯氧基)丁基)胺基)-6-側氧基己-1,5-二基)二胺基甲酸(9H-茀-9-基)甲酯三級丁酯(150 mg，1 Eq，148 μmol)及DCM (1.5 mL)之混合物，向其中添加TFA (0.3 mL)。在25℃下，將反應混合物攪拌2小時。將混合物減壓濃縮，得到呈白色固體狀之((2R)-6-胺基-1-((4-(3-(2-(((R)-5-胍基-1-((4-羥基苯甲基)胺基)-1-側氧基戊-2-基)胺基)-2-側氧基-1-苯基乙基)苯氧基)丁基)胺基)-1-側氧基己-2-基)胺基甲酸(9H-茀-9-基)甲酯(120 mg，0.11 mmol，71%)。[M+H] = 911.3。
步驟 7. ：以與實例120步驟11類似之方式，用2,2',2''-(10-(2-((2,5-二側氧基吡咯啶-1-基)氧基)-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸及DIEA處理((2R)-6-胺基-1-((4-(3-(2-(((R)-5-胍基-1-((4-羥基苯甲基)胺基)-1-側氧基戊-2-基)胺基)-2-側氧基-1-苯基乙基)苯氧基)丁基)胺基)-1-側氧基己-2-基)胺基甲酸(9H-茀-9-基)甲酯，得到呈黃色油狀之2,2',2''-(10-(2-(((5R)-5-((((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)胺基)-6-((4-(3-(2-(((R)-5-胍基-1-((4-羥基苯甲基)胺基)-1-側氧基戊-2-基)胺基)-2-側氧基-1-苯基乙基)苯氧基)丁基)胺基)-6-側氧基己基)胺基)-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸(100 mg，77.1 μmol，58.5%)。[M+H] = 1297.5。
步驟 8. ：以與實例139步驟2類似之方式，用DBU處理2,2',2''-(10-(2-(((5R)-5-((((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)胺基)-6-((4-(3-(2-(((R)-5-胍基-1-((4-羥基苯甲基)胺基)-1-側氧基戊-2-基)胺基)-2-側氧基-1-苯基乙基)苯氧基)丁基)胺基)-6-側氧基己基)胺基)-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸，得到呈灰白色固體狀之2,2',2''-(10-(2-(((R)-5-胺基-6-((4-(3-((S)-2-(((R)-5-胍基-1-((4-羥基苯甲基)胺基)-1-側氧基戊-2-基)胺基)-2-側氧基-1-苯基乙基)苯氧基)丁基)胺基)-6-側氧基己基)胺基)-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸--甲酸(1/1) (55.8 mg，49.8 μmol，64.6%)。MS：C 54H 80N 12O 14計算值：1120.59，實驗值[M+H-FA] +：1076.5。 實例 146. 2,2',2''-(10-(2-((3-((3-(2-((4-((4R,Z)-9- 胺基 -4-((4- 羥基苯甲基 ) 胺甲醯基 )-2,11,16- 三側氧基 -1- 苯基 -3,8,10,12,15- 五氮雜十八碳 -9- 烯 -1- 基 ) 苯基 ) 胺基 )-N- 甲基乙醯胺基 ) 丙基 )( 甲基 ) 胺基 ) 丙基 )( 甲基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 )-1,4,7,10- 四氮雜環十二烷 -1,4,7- 三基 ) 三乙酸 ( 化合物 139A 及 139B)
步驟 1.：向40 mL小瓶中放入2-(4-胺基苯基)-2-苯基乙酸乙酯(800 mg，1 Eq，3.13 mmol)、氰基硼氫化鈉(395 mg，366 μL，2.01 Eq，6.29 mmol)、2-側氧基乙酸(240 mg，1.03 Eq，3.24 mmol)、AcOH (375 mg，357 μL，1.99 Eq，6.24 mmol)及MeOH (8.0 mL)之混合物。在25℃下，將反應混合物再攪拌2小時。將混合物藉由MPLC直接純化並將收集之溶離份減壓濃縮，得到呈黃色油狀之(4-(2-乙氧基-2-側氧基-1-苯基乙基)苯基)甘胺酸(600 mg，1.91 mmol，61.1%)。[M+H] = 553.3。
步驟 2. ：以與實例145步驟3之方式類似之方式，用HSTU及DIEA處理(4-(2-乙氧基-2-側氧基-1-苯基乙基)苯基)甘胺酸，得到呈黃色油狀之2-(4-((2-(甲基(3-(甲基(3-(甲基胺基)丙基)胺基)丙基)胺基)-2-側氧基乙基)胺基)苯基)-2-苯基乙酸乙酯(310 mg，661 μmol，41.5%)。[M+H]=469.6。
步驟 3. ：向40 mL小瓶中放入2-(4-((2-(甲基(3-(甲基(3-(甲基胺基)丙基)胺基)丙基)胺基)-2-側氧基乙基)胺基)苯基)-2-苯基乙酸乙酯(300 mg，1 Eq，640 μmol)、Boc 2O (140 mg，147 μL，1.00 Eq，641 μmol)及EtOH (3.0 mL)之混合物。在25℃下，將反應混合物攪拌3小時。獲得呈黃色油狀之粗2-(4-((2,2,5,9,13-五甲基-4,14-二側氧基-3-氧雜-5,9,13-三氮雜十五烷-15-基)胺基)苯基)-2-苯基乙酸乙酯(350 mg，615 μmol，96.1%)且不經任何純化即用於下一步驟中。[M+H] = 569.6。
步驟 4. ：向40 mL小瓶中放入2-(4-((2,2,5,9,13-五甲基-4,14-二側氧基-3-氧雜-5,9,13-三氮雜十五烷-15-基)胺基)苯基)-2-苯基乙酸乙酯(340 mg，1 Eq，598 μmol)、LiOH (150 mg，10.5 Eq，6.26 mmol)、EtOH (2.5 mL)及H 2O (0.5 mL)之混合物。在25℃下，將反應混合物攪拌16小時。將混合物藉由MPLC直接純化並將收集之溶離份減壓濃縮，得到呈黃色油狀之2-(4-((2,2,5,9,13-五甲基-4,14-二側氧基-3-氧雜-5,9,13-三氮雜十五烷-15-基)胺基)苯基)-2-苯基乙酸(250 mg，462 μmol，77.3%)。[M+H]=541.4。
步驟 5. ：以與化合物101A及101B之合成之步驟5類似的方式，用中間物C、NHS及DCC處理2-(4-((2,2,5,9,13-五甲基-4,14-二側氧基-3-氧雜-5,9,13-三氮雜十五烷-15-基)胺基)苯基)-2-苯基乙酸，得到呈黃色油狀之(3-((3-(2-((4-((4R,Z)-9-胺基-4-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯基)胺基)-N-甲基乙醯胺基)丙基)(甲基)-胺基)丙基)(甲基)胺基甲酸三級丁酯(150 mg，159 μmol，39.0%)。[M+H]=944.6。
步驟 6. ：向40 mL小瓶中放入(3-((3-(2-((4-((4R,Z)-9-胺基-4-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯基)胺基)-N-甲基乙醯胺基)丙基)(甲基)胺基)丙基)(甲基)胺基甲酸三級丁酯(150 mg，1 Eq，159 μmol)、TFA (0.5 mL)及DCM (1.5 mL)之混合物。在25℃下，將反應混合物攪拌2小時。將混合物減壓濃縮，得到呈黃色油狀之(2R)-N-(4-羥基苯甲基)-2-(2-(4-((2-(甲基(3-(甲基(3-(甲基胺基)丙基)胺基)-丙基)胺基)-2-側氧基乙基)胺基)苯基)-2-苯基乙醯胺基)-5-((Z)-2-((2-丙醯胺基乙基)-胺甲醯基)胍基)戊醯胺(110 mg，130 μmol，82.0%)。[M+H]=844.5。
步驟 7. ：以與實例120步驟11類似之方式，用2,2',2''-(10-(2-((2,5-二側氧基吡咯啶-1-基)氧基)-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸及DIEA處理(2R)-N-(4-羥基苯甲基)-2-(2-(4-((2-(甲基(3-(甲基(3-(甲基胺基)丙基)胺基)丙基)胺基)-2-側氧基乙基)胺基)苯基)-2-苯基乙醯胺基)-5-((Z)-2-((2-丙醯胺基乙基)胺甲醯基)胍基)戊醯胺，得到2,2',2''-(10-(2-((3-((3-(2-((4-((4R,Z)-9-胺基-4-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯基)胺基)-N-甲基乙醯胺基)丙基)-(甲基)胺基)丙基)(甲基)胺基)-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸--甲酸(1/1)之兩種異構物。將前峰部分藉由凍乾進行乾燥，得到呈白色固體狀之單一非鏡像異構物( 化合物 139A，17.9 mg，14.0 μmol，10.8%)。MS：C 61H 93N 15O 15計算值：1275.69，實驗值[M+H-FA] +：1230.7。將後峰部分藉由凍乾進行乾燥，得到呈白色固體狀之單一非鏡像異構物( 化合物 139B，17.9 mg，14.0 μmol，10.8%)。MS：C 61H 93N 15O 15計算值：1275.69，實驗值[M+H-FA] +：1230.8。 實例 147. 2,2',2''-(10-(2-((6-((4-(3-((4R,Z)-9- 胺基 -4-((4- 羥基苯甲基 ) 胺甲醯基 )-2,11,16- 三側氧基 -1- 苯基 -3,8,10,12,15- 五氮雜十八碳 -9- 烯 -1- 基 ) 苯氧基 ) 丁基 ) 胺基 )-6- 側氧基己基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 )-1,4,7,10- 四氮雜環十二烷 -1,4,7- 三基 ) 三乙酸 ( 化合物 140A 及 140B)
步驟 1. ：以與實例126步驟1類似之方式，用6-((三級丁氧基羰基)胺基)己酸(120 mg，1.04 Eq，519 μmol)、二苯基亞膦酸五氟苯酯(235 mg，1.23 Eq，612 μmol)及4-甲基𠰌啉(160 mg，0.17 mL，3.18 Eq，1.58 mmol)處理(2R)-2-(2-(3-(4-胺基丁氧基)苯基)-2-苯基乙醯胺基)-N-(4-羥基苯甲基)-5-((Z)-2-((2-丙醯胺基乙基)胺甲醯基)胍基)戊醯胺(350 mg，1 Eq，498 μmol)，得到呈黃色固體狀之(6-((4-(3-((4R,Z)-9-胺基-4-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯氧基)丁基)胺基)-6-側氧基己基)胺基甲酸三級丁酯(220 mg，240 μmol，48.2%)。[M+H]=916.8。
步驟 2. ：向8 mL小瓶中放入(6-((4-(3-((4R,Z)-9-胺基-4-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯氧基)丁基)胺基)-6-側氧基己基)胺基甲酸三級丁酯(220 mg，1 Eq，240 μmol)及DCM (3 mL)之混合物，向其中添加TFA (1 mL)。在20℃下，將反應混合物攪拌1小時。將混合物減壓濃縮，得到呈黃色固體狀之6-胺基-N-(4-(3-((4R,Z)-9-胺基-4-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯氧基)丁基)己醯胺(190 mg，233 μmol，97.0%)，將其不經任何純化即直接用於下一步驟中。[M+H]=816.6。
步驟 3. ：以與實例120步驟11類似之方式，用2,2',2''-(10-(2-((2,5-二側氧基吡咯啶-1-基)氧基)-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸及DIEA處理6-胺基-N-(4-(3-((4R,Z)-9-胺基-4-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯氧基)丁基)己醯胺，得到2,2',2''-(10-(2-((6-((4-(3-((4R,Z)-9-胺基-4-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯氧基)丁基)胺基)-6-側氧基己基)胺基)-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸--2,2,2-三氟乙酸(1/1)之兩種異構物。將前峰部分藉由凍乾進行乾燥，得到呈白色固體狀之單一非鏡像異構物( 化合物 140A，62.9 mg，47.8 μmol，18.6%)。[M+H-FA] = 1202.6。將後峰部分藉由凍乾進行乾燥，得到呈白色固體狀之單一非鏡像異構物( 化合物 140B，54.8 mg，41.6 μmol，16.2%)。MS：C 61H 88F 3N 13O 16計算值：1315.64，實驗值[M+H-FA] +：1202.6。 實例 148. 2,2',2''-(10-(2-((3-(((R)-1-((4-(3-((4R,Z)-9- 胺基 -4-((4- 羥基苯甲基 )- 胺甲醯基 )-2,11,16- 三側氧基 -1- 苯基 -3,8,10,12,15- 五氮雜十八碳 -9- 烯 -1- 基 ) 苯氧基 )- 丁基 ) 胺基 )-5- 胍基 -1- 側氧基戊 -2- 基 ) 胺基 )-3- 側氧基丙基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 )-1,4,7,10- 四氮雜環十二烷 -1,4,7- 三基 ) 三乙酸 ( 化合物 141A 及 141B)
步驟 1. ：向40 mL小瓶中放入(R)-5-((((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)胺基)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)戊酸(600 mg，1 Eq，1.32 mmol)及DCM (4.5 mL)之混合物，向其中添加TFA (1.5 mL)。在25℃下，將反應混合物攪拌1小時。將混合物減壓濃縮，得到呈黃色粗油狀之(R)-5-((((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)胺基)-2-胺基戊酸(450 mg，1.27 mmol，96.2%)，將其不經任何純化即直接用於下一步驟中。[M+H]=355.1。
步驟 2. ：向40 mL小瓶中放入(R)-5-((((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)胺基)-2-胺基戊酸(450 mg，1 Eq，1.27 mmol)、DIEA (492 mg，663 μL，3.00 Eq，3.81 mmol)及DCM (5 mL)之混合物，向其中添加3-((((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)胺基)丙酸2,5-二側氧基吡咯啶-1-基酯(622 mg，1.20 Eq，1.52 mmol)。在25℃下，將反應混合物攪拌2小時。將混合物減壓濃縮，接著用水(20 mL)稀釋，用EtOAc (10 mL × 3)萃取，並將合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並減壓濃縮，得到呈白色固體狀之(R)-5-((((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)胺基)-2-(3-((三級丁氧基羰基)胺基)丙醯胺基)戊酸(550 mg，1.05 mmol，82.4%)。[M+H] = 526.1。
步驟 3. ：向40 mL小瓶中放入(R)-5-((((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)胺基)-2-(3-((三級丁氧基羰基)胺基)丙醯胺基)戊酸(288 mg，1.10 Eq，548 μmol)、NHS (75 mg，1.3 Eq，0.65 mmol)及THF (3 mL)。在N 2下，向混合物中添加DCC (135 mg，1.31 Eq，654 μmol)。在25℃下，將反應混合物攪拌2小時，過濾，接著在低於35℃下濃縮濾液，得到呈白色固體狀之粗產物(400 mg)。向40 mL小瓶中放入(2R)-2-(2-(3-(4-胺基丁氧基)苯基)-2-苯基乙醯胺基)-N-(4-羥基苯甲基)-5-((Z)-2-((2-丙醯胺基乙基)胺甲醯基)胍基)戊醯胺(350 mg，1 Eq，498 μmol)、DIEA (193 mg，260 μL，3.00 Eq，1.49 mmol)及THF (3 mL)之混合物，接著在25℃下逐滴添加粗產物之THF溶液。在25℃下，將反應混合物攪拌1小時。將混合物藉由MPLC純化，得到呈黃色油狀之((4R)-5-((4-(3-((4R,Z)-9-胺基-4-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯氧基)丁基)胺基)-4-(3-((三級丁氧基羰基)胺基)丙醯胺基)-5-側氧基戊基)胺基甲酸(9H-茀-9-基)甲酯(350 mg，289 μmol，58.1%)。[M+H]=1210.5。
步驟 4. ：將((4R)-5-((4-(3-((4R,Z)-9-胺基-4-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯氧基)丁基)胺基)-4-(3-((三級丁氧基羰基)胺基)丙醯胺基)-5-側氧基戊基)胺基甲酸(9H-茀-9-基)甲酯(350 mg，1 Eq，289 μmol)溶解於DCM (3 mL)中，並添加TFA (1 mL)。在25℃下，將反應混合物攪拌1小時。將混合物減壓濃縮，得到呈黃色油狀之((4R)-5-((4-(3-((4R,Z)-9-胺基-4-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯氧基)丁基)胺基)-4-(3-胺基丙醯胺基)-5-側氧基戊基)胺基甲酸(9H-茀-9-基)甲酯(328 mg，0.27 mmol，94%)。[M+H]=1110.5。
步驟 5. ：以與實例124步驟5A及5B類似之方式，用DIEA及2,2',2'',2'''-(1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7,10-四基)四乙酸處理來自步驟4之產物。將粗產物藉由製備型HPLC純化，得到兩種異構物。將 前峰部分藉由凍乾進行乾燥，得到呈白色固體狀之2,2',2''-(10-((R)-8-((4-(3-((4R,Z)-9-胺基-4-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯氧基)丁基)胺甲醯基)-1-(9H-茀-9-基)-3,10,14-三側氧基-2-氧雜-4,9,13-三氮雜十五烷-15-基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸--2,2,2-三氟乙酸(1/1)之單一鏡像異構物(120 mg，74.5 μmol，25.2%)。[M+H-TFA]=1497.2。將 後峰部分藉由凍乾進行乾燥，得到2,2',2''-(10-((R)-8-((4-(3-((4R,Z)-9-胺基-4-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯氧基)丁基)胺甲醯基)-1-(9H-茀-9-基)-3,10,14-三側氧基-2-氧雜-4,9,13-三氮雜十五烷-15-基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸--2,2,2-三氟乙酸(1/1)之單一鏡像異構物(95 mg，59 μmol，20%)。[M+H-TFA]=1497.2。
步驟 6A 及 7A. ：向8 mL小瓶中放入2,2',2''-(10-((R)-8-((4-(3-((4R,Z)-9-胺基-4-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯氧基)丁基)胺甲醯基)-1-(9H-茀-9-基)-3,10,14-三側氧基-2-氧雜-4,9,13-三氮雜十五烷-15-基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸之單一鏡像異構物(120 mg，1 Eq，80.2 μmol) (來自前峰部分，步驟5)及DMF (2 mL)，向其中添加DBU (36 mg，36 μL，2.9 Eq，0.24 mmol)。在25℃下，將反應混合物攪拌1小時，接著藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體狀之2,2',2''-(10-(2-((3-(((R)-5-胺基-1-((4-(3-((4R,Z)-9-胺基-4-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯氧基)丁基)胺基)-1-側氧基戊-2-基)胺基)-3-側氧基丙基)胺基)-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸之單一鏡像異構物(90 mg，71 μmol，88%)。[M+H]=1274.7。將產物用Et 3N (19 mg，26 μL，3.0 Eq，0.19 mmol)及DMF (2 mL)處理，接著添加1H-吡唑-1-甲脒(21 mg，3.0 Eq，0.19 mmol)。在50℃下，將反應混合物攪拌16小時，接著藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體狀之2,2',2''-(10-(2-((3-(((R)-1-((4-(3-((4R,Z)-9-胺基-4-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯氧基)丁基)胺基)-5-胍基-1-側氧基戊-2-基)胺基)-3-側氧基丙基)胺基)-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸--2,2,2-三氟乙酸(1/1)之單一鏡像異構物( 化合物 141A，47.5 mg，33.2 μmol，53%)。MS：C 64H 94F 3N 17O 17計算值：1429.70，實驗值[M+H-TFA] +：1316.7。
步驟 6B 及 7B. ：以與步驟6A類似之方式，用DBU (36 mg，36 μL，2.9 Eq，0.24 mmol)處理2,2',2''-(10-((R)-8-((4-(3-((4R,Z)-9-胺基-4-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯氧基)丁基)胺甲醯基)-1-(9H-茀-9-基)-3,10,14-三側氧基-2-氧雜-4,9,13-三氮雜十五烷-15-基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸之另一非鏡像異構物(90 mg，1 Eq，60 μmol) (來自後峰部分，步驟5)，得到呈白色固體狀之2,2',2''-(10-(2-((3-(((R)-5-胺基-1-((4-(3-((4R,Z)-9-胺基-4-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯氧基)丁基)胺基)-1-側氧基戊-2-基)胺基)-3-側氧基丙基)胺基)-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸之單一鏡像異構物(80 mg，63 μmol，100%)。[M+H]=1274.7。以與步驟7A類似之方式，用1H-吡唑-1-甲脒處理產物，得到呈白色固體狀之2,2',2''-(10-(2-((3-(((R)-1-((4-(3-((4R,Z)-9-胺基-4-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯氧基)丁基)胺基)-5-胍基-1-側氧基戊-2-基)胺基)-3-側氧基丙基)胺基)-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸--2,2,2-三氟乙酸(1/1)之單一鏡像異構物( 化合物 141B，35.8 mg，25.0 μmol，46%)。MS：C 64H 94F 3N 17O 17計算值：1429.70，實驗值[M+H-TFA] +：1316.8。 實例 149. 2,2',2''-(10-(2-((4-(((R)-5- 胺基 -6-((4-(3-((4R,Z)-9- 胺基 -4-((4- 羥基 - 苯甲基 ) 胺甲醯基 )-2,11,16- 三側氧基 -1- 苯基 -3,8,10,12,15- 五氮雜十八碳 -9- 烯 -1- 基 ) 苯氧基 ) 丁基 ) 胺基 )-6- 側氧基己基 ) 胺甲醯基 ) 苯甲基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 )-1,4,7,10- 四氮雜環十二烷 -1,4,7- 三基 ) 三乙酸 --2,2,2- 三氟乙酸 ( 化合物 142A 及 142B)
步驟 1. ：以與實例145步驟5中所描述之方式類似的方式，用HATU、DIEA及N2-(((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)-N6-(三級丁氧基羰基)-D-離胺酸處理N2-(((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)-N6-(三級丁氧基羰基)-D-離胺酸(中間物H) (188 mg，0.806 Eq，401 μmol)，得到呈黃色油狀之((5R)-6-((4-(3-((4R,Z)-9-胺基-4-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯氧基)丁基)胺基)-6-側氧基己-1,5-二基)二胺基甲酸(9H-茀-9-基)甲酯三級丁酯(250 mg，217 μmol，43.5%)。[M+H]=1153.9。
步驟 2. ：以與實例145步驟6類似之方式，用TFA處理((5R)-6-((4-(3-((4R,Z)-9-胺基-4-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯氧基)丁基)胺基)-6-側氧基己-1,5-二基)二胺基甲酸(9H-茀-9-基)甲酯三級丁酯(250 mg，217 μmol，1 eq)，得到呈白色固體狀之((2R)-6-胺基-1-((4-(3-((4R,Z)-9-胺基-4-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯氧基)丁基)胺基)-1-側氧基己-2-基)胺基甲酸(9H-茀-9-基)甲酯(190 mg，180 μmol，83.2%)。[M+H]=1053.4。
步驟 3 ：以與實例145步驟5中所描述之方式類似的方式，用HATU、DIEA及4-(((三級丁氧基羰基)胺基)甲基)苯甲酸(39 mg，0.79 Eq，0.16 mmol)處理((2R)-6-胺基-1-((4-(3-((4R,Z)-9-胺基-4-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯氧基)丁基)胺基)-1-側氧基己-2-基)胺基甲酸(9H-茀-9-基)甲酯，得到呈黃色油狀之((2R)-1-((4-(3-((4R,Z)-9-胺基-4-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯氧基)丁基)胺基)-6-(4-(((三級丁氧基羰基)胺基)甲基)苯甲醯胺基)-1-側氧基己-2-基)胺基甲酸(9H-茀-9-基)甲酯(140 mg，109 μmol，55.1%)。[M+H]=1286.6。
步驟 4. ：以與實例145步驟6類似之方式，用TFA處理((2R)-1-((4-(3-((4R,Z)-9-胺基-4-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯氧基)丁基)胺基)-6-(4-(((三級丁氧基羰基)胺基)甲基)苯甲醯胺基)-1-側氧基己-2-基)胺基甲酸(9H-茀-9-基)甲酯，得到呈黃色油狀之((2R)-1-((4-(3-((4R,Z)-9-胺基-4-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯氧基)丁基)胺基)-6-(4-(胺基甲基)苯甲醯胺基)-1-側氧基己-2-基)胺基甲酸(9H-茀-9-基)甲酯(112 mg，94.4 μmol，86.8%)。[M+H] = 1186.5。
步驟 5. ：以與實例120步驟11類似之方式，用2,2',2''-(10-(2-((2,5-二側氧基吡咯啶-1-基)氧基)-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸及DIEA處理((2R)-1-((4-(3-((4R,Z)-9-胺基-4-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯氧基)丁基)胺基)-6-(4-(胺基甲基)苯甲醯胺基)-1-側氧基己-2-基)胺基甲酸(9H-茀-9-基)甲酯，得到呈白色固體狀之2,2',2''-(10-(2-((4-(((5R)-5-((((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)胺基)-6-((4-(3-((4R,Z)-9-胺基-4-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯氧基)丁基)胺基)-6-側氧基己基)胺甲醯基)苯甲基)胺基)-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸--2,2,2-三氟乙酸(1/1) (110 mg，65.2 μmol，69.1%)。[M+H-TFA]=1573.6。
步驟 6. ：以與實例139步驟2類似之方式，用DBU處理2,2',2''-(10-(2-((4-(((5R)-5-((((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)胺基)-6-((4-(3-((4R,Z)-9-胺基-4-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯氧基)丁基)胺基)-6-側氧基己基)胺甲醯基)苯甲基)胺基)-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸--2,2,2-三氟乙酸(1/1)，得到兩種異構物。將前峰部分藉由凍乾進行乾燥，得到呈白色固體狀之2,2',2''-(10-(2-((4-(((R)-5-胺基-6-((4-(3-((4R,Z)-9-胺基-4-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯氧基)丁基)胺基)-6-側氧基己基)胺甲醯基)苯甲基)胺基)-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸--2,2,2-三氟乙酸(1/1)之單一鏡像異構物( 化合物 142A，38.2 mg，26.1 μmol，41.0%)。MS：C 69H 96F 3N 15O 17計算值：1463.70，實驗值[M+H-TFA] +：1350.8。將後峰部分藉由凍乾進行乾燥，得到呈白色固體狀之2,2',2''-(10-(2-((4-(((R)-5-胺基-6-((4-(3-((4R,Z)-9-胺基-4-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯氧基)丁基)胺基)-6-側氧基己基)胺甲醯基)苯甲基)胺基)-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸--2,2,2-三氟乙酸(1/1)之單一非鏡像異構物( 化合物 142B，15.9 mg，10.9 μmol，17.1%)。MS：C 69H 96F 3N 15O 17計算值：1463.70，實驗值[M+H-TFA] +：1350.8。 實例 150. (2,2',2''-(10-(2-(((R)-4- 胺基 -5-((2-((4-((4R,Z)-9- 胺基 -4-((4- 羥基 - 苯甲基 ) 胺甲醯基 )-2,11,16- 三側氧基 -1- 苯基 -3,8,10,12,15- 五氮雜十八碳 -9- 烯 -1- 基 ) 苯基 ) 胺基 ) 乙基 ) 胺基 )-5- 側氧基戊基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 )-1,4,7,10- 四氮雜環十二烷 -1,4,7- 三基 ) 三乙酸 ( 化合物 143A 及 143B)
步驟 1. ：向經吹掃並維持惰性氮氣氛圍的250 mL圓底燒瓶中放入2-(4-硝基苯基)-2-苯基乙酸乙酯(5.0 g，1 Eq，18 mmol)及 i-PrOH (50 mL)之混合物，向其中小心地添加Pd/C (2.0 g，1.1 Eq，19 mmol)。將燒瓶抽空並用氫氣沖洗三次。在H 2輪胎壓力下，在25℃下將混合物攪拌2小時。將反應混合物透過矽藻土墊過濾，接著將濾液減壓濃縮並乾燥，得到呈褐色油狀之2-(4-胺基苯基)-2-苯基乙酸乙酯(4.3 g，17 mmol，96%)。[M+ACN]=296.9。
步驟 2. ：向40 mL小瓶中放入2-(4-胺基苯基)-2-苯基乙酸乙酯(2.0 g，1 Eq，7.8 mmol)、(2-溴乙基)胺基甲酸三級丁酯(3.6 g，2.1 Eq，16 mmol)、K 2CO 3(3.3 g，3.0 Eq，24 mmol)以及KI (130 mg，0.10 Eq，783 μmol)及ACN (20 mL)之混合物。在80℃下，將反應混合物攪拌16小時。將混合物直接使用MPLC純化，得到呈黃色油狀之2-(4-((2-((三級丁氧基羰基)胺基)乙基)胺基)苯基)-2-苯基乙酸乙酯(0.71 g，1.8 mmol，23%)。[M+H]=399.4。
步驟 3 ：向40 mL小瓶中放入2-(4-((2-((三級丁氧基羰基)胺基)乙基)胺基)苯基)-2-苯基乙酸乙酯(710 mg，1 Eq，1.78 mmol)、氫氧化鋰(430 mg，10.1 Eq，18.0 mmol)、MeOH (7 mL)及水(3.5 mL)之混合物。在60℃下，將反應混合物攪拌1小時。將反應混合物減壓濃縮以移除大部分MeOH，將殘餘物用水(50 mL)稀釋，藉由添加飽和NaHSO 4溶液將pH值調至6.0，用DCM (50 mL × 3)萃取，經無水Na 2SO 4乾燥，接著減壓濃縮，得到呈淺黃色固體狀之2-(4-((2-((三級丁氧基羰基)胺基)乙基)胺基)苯基)-2-苯基乙酸(630 mg，1.70 mmol，95.5%)，將其不經進一步純化即直接用於下一步驟中。[M+H]=371.2。
步驟 4. ：向50 mL圓底燒瓶中放入2-(4-((2-((三級丁氧基羰基)胺基)乙基)胺基)苯基)-2-苯基乙酸(610 mg，1 Eq，1.65 mmol)、1-羥基吡咯啶-2,5-二酮(380 mg，2.01 Eq，3.30 mmol)、DCC (680 mg，2.00 Eq，3.30 mmol)及THF (7 mL)之混合物。在25℃下，將反應混合物攪拌1小時。藉由過濾移除固體並將濾液乾燥，得到作為粗產物之2-(4-((2-((三級丁氧基羰基)胺基)乙基)胺基)苯基)-2-苯基乙酸2,5-二側氧基吡咯啶-1-基酯，其不經進一步純化即用於下一步驟中。[M+H]=468.1。
步驟 5. ：向40 mL小瓶中放入2-(4-((2-((三級丁氧基羰基)胺基)乙基)胺基)苯基)-2-苯基乙酸2,5-二側氧基吡咯啶-1-基酯(700 mg，1 Eq，1.50 mmol)、(R,Z)-2-胺基-N-(4-羥基苯甲基)-5-(2-((2-丙醯胺基乙基)胺甲醯基)胍基)戊醯胺(1.2 g，1.9 Eq，2.8 mmol)、1,4-二㗁烷(7 mL)及水(3.5 mL)之混合物，並在60℃下將反應混合物攪拌1小時。將反應混合物減壓濃縮以移除大部分二㗁烷，將殘餘物用水(50 mL)稀釋，藉由添加飽和NaHSO 4溶液將pH值調至6.0，接著將水溶液用DCM (50 mL × 3)萃取，經無水Na 2SO 4乾燥，並減壓濃縮。將粗產物藉由製備型HPLC，利用動態軸向壓縮(Dynamic Axial Compression，DAC)進行純化，得到兩種異構物。將前峰部分藉由凍乾進行乾燥，得到(2-((4-((4R,Z)-9-胺基-4-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯基)胺基)乙基)胺基甲酸三級丁酯之單一鏡像異構物(180 mg，233 μmol，15.5%)。[M+H]=774.5。將後峰部分藉由凍乾進行乾燥，得到(2-((4-((4R,Z)-9-胺基-4-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯基)胺基)乙基)胺基甲酸三級丁酯之單一鏡像異構物(160 mg，207 μmol，13.8%)。[M+H]=774.5。
步驟 6A. ：用TFA處理(2-((4-((4R,Z)-9-胺基-4-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯基)胺基)乙基)胺基甲酸三級丁酯(來自步驟5之前峰部分的單一非鏡像異構物)，得到呈黃色固體狀之(2R)-2-(2-(4-((2-胺基乙基)胺基)苯基)-2-苯基乙醯胺基)-N-(4-羥基苯甲基)-5-((Z)-2-((2-丙醯胺基乙基)胺甲醯基)胍基)戊醯胺(160 mg，0.19 mmol，86%)。[M+H]=674.3。
步驟 7A. ：以與實例145步驟5中所描述之方式類似的方式，用(R)-5-((((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)胺基)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)戊酸、HATU及DIEA處理來自步驟6A的(2R)-2-(2-(4-((2-胺基乙基)胺基)苯基)-2-苯基乙醯胺基)-N-(4-羥基苯甲基)-5-((Z)-2-((2-丙醯胺基乙基)胺甲醯基)胍基)戊醯胺之單一非鏡像異構物，得到呈黃色油狀之((R)-5-((2-((4-((4R,Z)-9-胺基-4-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯基)胺基)乙基)胺基)-5-側氧基戊-1,4-二基)二胺基甲酸(9H-茀-9-基)甲酯三級丁酯之單一鏡像異構物(130 mg，117 μmol，46%)。[M+H]=1110.6。
步驟 8A. ：以與實例139步驟2類似之方式，用DBU處理來自步驟7A之((R)-5-((2-((4-((4R,Z)-9-胺基-4-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯基)胺基)乙基)胺基)-5-側氧基戊-1,4-二基)二胺基甲酸(9H-茀-9-基)甲酯三級丁酯之單一非鏡像異構物，得到呈白色固體狀之((R)-5-胺基-1-((2-((4-((4R,Z)-9-胺基-4-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯基)胺基)乙基)胺基)-1-側氧基戊-2-基)胺基甲酸三級丁酯之單一鏡像異構物(95 mg，0.11 mmol，91%)。[M+H] = 888.4。
步驟9A.：以與實例120步驟11類似之方式，用2,2',2''-(10-(2-((2,5-二側氧基吡咯啶-1-基)氧基)-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸及DIEA處理來自步驟8A之((R)-5-胺基-1-((2-((4-((4R,Z)-9-胺基-4-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯基)胺基)乙基)胺基)-1-側氧基戊-2-基)胺基甲酸三級丁酯之單一非鏡像異構物，得到呈白色固體狀之2,2',2''-(10-(2-(((R)-5-((2-((4-((4R,Z)-9-胺基-4-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯基)胺基)乙基)胺基)-4-((三級丁氧基羰基)胺基)-5-側氧基戊基)胺基)-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸之單一鏡像異構物(60 mg，47 μmol，44%)。[M+Na] +=1296.6。
步驟 10A. ：以與實例145步驟6類似之方式，用TFA處理來自步驟9A之2,2',2''-(10-(2-(((R)-5-((2-((4-((4R,Z)-9-胺基-4-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯基)胺基)乙基)胺基)-4-((三級丁氧基羰基)胺基)-5-側氧基戊基)胺基)-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸之單一非鏡像異構物，得到呈白色固體狀之2,2',2''-(10-(2-(((R)-4-胺基-5-((2-((4-((4R,Z)-9-胺基-4-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯基)胺基)乙基)胺基)-5-側氧基戊基)胺基)-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸--2,2,2-三氟乙醛(1/1)之單一鏡像異構物( 化合物 143A，32 mg，25 μmol，53%)。MS：C 58H 84F 3N 15O 15計算值：1287.62，實驗值[M+H-TFA] +：1174.7。
步驟 6B-10B. ：以與步驟6A-10A中所描述之方式類似的方式處理(2-((4-((4R,Z)-9-胺基-4-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯基)胺基)乙基)胺基甲酸三級丁酯(來自步驟5之後峰部分的單一非鏡像異構物)，得到呈白色固體狀之2,2',2''-(10-(2-(((R)-4-胺基-5-((2-((4-((4R,Z)-9-胺基-4-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯基)胺基)乙基)胺基)-5-側氧基戊基)胺基)-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸--2,2,2-三氟乙醛(1/1)之單一鏡像異構物( 化合物 143B，65 mg，51 μmol，93%)。MS：C 58H 84F 3N 15O 15計算值：1287.62，實驗值[M+H-TFA] +：1174.7。 實例 151. 2,2',2''-(10-(2-(((R)-4- 胺基 -5-((2-((4-((4R,Z)-9- 胺基 -4-((4- 羥基苯甲基 ) 胺甲醯基 )-2,11,16- 三側氧基 -1- 苯基 -3,8,10,12,15- 五氮雜十八碳 -9- 烯 -1- 基 ) 苯基 ) 胺基 ) 乙基 ) 胺基 )-5- 側氧基戊基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 )-1,4,7,10- 四氮雜環十二烷 -1,4,7- 三基 ) 三乙酸 ( 化合物 144A 及 144B)
步驟 1. ：向100 mL圓底燒瓶中放入2-(4-((3-((三級丁氧基羰基)胺基)丙基)胺基)苯基)-2-苯基乙酸乙酯(3.0 g，1 Eq，7.3 mmol)、氫氧化鋰(0.5 g，3 Eq，0.02 mol)、MeOH (30 mL)及水(6 mL)之混合物。在60℃下，將反應混合物攪拌1小時。將反應混合物減壓濃縮以移除大部分MeOH，將殘餘物用水(50 mL)稀釋，藉由添加飽和NaHSO 4溶液將pH值調至6.0，將水層用DCM (50 mL × 3)萃取，經無水Na 2SO 4乾燥，接著減壓濃縮，得到呈淺黃色固體狀之2-(4-((3-((三級丁氧基羰基)胺基)丙基)胺基)苯基)-2-苯基乙酸(2.6 g，6.8 mmol，93%)，將其不經任何純化即直接用於下一步驟中。[M+H]=385.1。
步驟 2. ：向50 mL圓底燒瓶中放入2-(4-((3-((三級丁氧基羰基)胺基)丙基)胺基)苯基)-2-苯基乙酸(1.5 g，1 Eq，3.9 mmol)、1-羥基吡咯啶-2,5-二酮(700 mg，1.6 Eq，6.08 mmol)、DCC (1.6 g，2.0 Eq，7.8 mmol)及THF (15 mL)之混合物。在25℃下，將反應混合物攪拌1小時。藉由過濾移除固體沉澱並將粗產物直接用於下一步驟中。[M+H]=482.2。
步驟 3. ：向40 mL小瓶中放入2-(4-((3-((三級丁氧基羰基)胺基)丙基)胺基)苯基)-2-苯基乙酸2,5-二側氧基吡咯啶-1-基酯(600 mg，1 Eq，1.25 mmol)、(R,Z)-2-胺基-5-(2-(乙基胺甲醯基)胍基)-N-(4-羥基苯甲基)戊醯胺(650 mg，1.49 Eq，1.85 mmol)、1,4-二㗁烷(1.2 mL)及水(0.6 mL)之混合物。在60℃下，將反應混合物攪拌1小時。將反應混合物減壓濃縮以移除大部分二㗁烷，將殘餘物用水(50 mL)稀釋，藉由添加飽和NaHSO 4溶液將pH值調至6.0，接著將水溶液用DCM (50 mL × 3)萃取，經無水Na 2SO 4乾燥，並減壓濃縮。將粗產物藉由製備型HPLC，利用DAC進行純化，得到兩種異構物。將前峰部分藉由凍乾進行乾燥，得到(3-((4-((11R,Z)-6-胺基-11-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-4,13-二側氧基-14-苯基-3,5,7,12-四氮雜十四碳-5-烯-14-基)苯基)胺基)丙基)胺基甲酸三級丁酯之單一鏡像異構物(120 mg，167 μmol，13.4%)。[M+H]=717.4。將後峰部分藉由凍乾進行乾燥，得到(3-((4-((11R,Z)-6-胺基-11-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-4,13-二側氧基-14-苯基-3,5,7,12-四氮雜十四碳-5-烯-14-基)苯基)胺基)丙基)胺基甲酸三級丁酯之單一鏡像異構物(90 mg，0.13 mmol，10%) 。 [M+H]=717.4。
步驟 4A. ：以與實例145步驟6類似之方式，用TFA處理(3-((4-((11R,Z)-6-胺基-11-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-4,13-二側氧基-14-苯基-3,5,7,12-四氮雜十四碳-5-烯-14-基)苯基)胺基)丙基)胺基甲酸三級丁酯，得到呈白色固體狀之(2R)-2-(2-(4-((3-胺基丙基)胺基)苯基)-2-苯基乙醯胺基)-5-((Z)-2-(乙基胺甲醯基)胍基)-N-(4-羥基苯甲基)戊醯胺之單一鏡像異構物(100 mg，0.13 mmol)。[M+H]=617.3。
步驟 5A. ：以與實例145步驟5類似之方式，用N6-(((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)-N2-(三級丁氧基羰基)-D-離胺酸(110 mg，1.45 Eq，235 μmol)、DIEA及HATU處理(2R)-2-(2-(4-((3-胺基丙基)胺基)苯基)-2-苯基乙醯胺基)-5-((Z)-2-(乙基胺甲醯基)胍基)-N-(4-羥基苯甲基)戊醯胺(來自步驟4A之單一非鏡像異構物)，得到((R)-6-((3-((4-((11R,Z)-6-胺基-11-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-4,13-二側氧基-14-苯基-3,5,7,12-四氮雜十四碳-5-烯-14-基)苯基)胺基)丙基)胺基)-6-側氧基己-1,5-二基)二胺基甲酸(9H-茀-9-基)甲酯三級丁酯之單一鏡像異構物，將其不經任何純化即直接用於下一步驟中。[M+H] = 1067.6。
步驟 6A. ：以與實例139步驟2類似之方式，用DBU處理((R)-6-((3-((4-((11R,Z)-6-胺基-11-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-4,13-二側氧基-14-苯基-3,5,7,12-四氮雜十四碳-5-烯-14-基)苯基)胺基)丙基)胺基)-6-側氧基己-1,5-二基)二胺基甲酸(9H-茀-9-基)甲酯三級丁酯之單一非鏡像異構物(來自步驟5A)，得到呈黃色固體狀之((R)-6-胺基-1-((3-((4-((11R,Z)-6-胺基-11-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-4,13-二側氧基-14-苯基-3,5,7,12-四氮雜十四碳-5-烯-14-基)苯基)胺基)丙基)胺基)-1-側氧基己-2-基)胺基甲酸三級丁酯(80 mg，95 μmol，78%)。[M+H]=845.4。
步驟 7A. ：以與實例145步驟6類似之方式，用TFA處理((R)-6-胺基-1-((3-((4-((11R,Z)-6-胺基-11-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-4,13-二側氧基-14-苯基-3,5,7,12-四氮雜十四碳-5-烯-14-基)苯基)胺基)丙基)胺基)-1-側氧基己-2-基)胺基甲酸三級丁酯(來自步驟6A之單一非鏡像異構物)，得到呈淺黃色固體狀之2,2',2''-(10-(2-(((R)-5-胺基-6-((3-((4-((11R,Z)-6-胺基-11-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-4,13-二側氧基-14-苯基-3,5,7,12-四氮雜十四碳-5-烯-14-基)苯基)胺基)丙基)胺基)-6-側氧基己基)胺基)-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸--2,2,2-三氟乙酸(1/1)之單一鏡像異構物(51.7 mg，41.5 μmol，85%)，將其不經任何純化即直接用於下一步驟中。[M+H-TFA]=1131.7。
步驟 8A. ：以與實例145步驟6類似之方式，用TFA處理2,2',2''-(10-(2-(((R)-5-胺基-6-((3-((4-((11R,Z)-6-胺基-11-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-4,13-二側氧基-14-苯基-3,5,7,12-四氮雜十四碳-5-烯-14-基)苯基)胺基)丙基)胺基)-6-側氧基己基)胺基)-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸--2,2,2-三氟乙酸，得到呈淺黃色固體狀之2,2',2''-(10-(2-(((R)-5-胺基-6-((3-((4-((11R,14S,Z)-6-胺基-11-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-4,13-二側氧基-14-苯基-3,5,7,12-四氮雜十四碳-5-烯-14-基)苯基)胺基)丙基)胺基)-6-側氧基己基)胺基)-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸--2,2,2-三氟乙酸(1/1) ( 化合物 144A，51.7 mg，41.5 μmol，85%)，將其不經任何純化即直接用於下一步驟中。MS：C 57H 83F 3N 14O 14計算值：1244.62，實驗值[M+H-TFA] +：1131.7。
步驟 4B-8B. ：以與步驟4A-8A中所描述之方式類似的方式處理(3-((4-((11R,Z)-6-胺基-11-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-4,13-二側氧基-14-苯基-3,5,7,12-四氮雜十四碳-5-烯-14-基)苯基)胺基)丙基)胺基甲酸三級丁酯(來自步驟3之後峰部分的單一非鏡像異構物)，得到呈白色固體狀之2,2',2''-(10-(2-(((R)-4-胺基-5-((2-((4-((4R,Z)-9-胺基-4-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯基)胺基)乙基)胺基)-5-側氧基戊基)胺基)-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸--2,2,2-三氟乙醛(1/1) 之單一鏡像異構物( 化合物 144B ，26.5 mg，21.3 μmol，97%)。MS：C 57H 83F 3N 14O 14計算值：1244.62，實驗值[M+H-TFA] +：1131.6。 實例 152. 2,2',2''-(10-((R)-13- 胺基 -18-((4-((4R,Z)-9- 胺基 -4-((4- 羥基苯甲基 ) 胺甲醯基 )-2,11,16- 三側氧基 -1- 苯基 -3,8,10,12,15- 五氮雜十八碳 -9- 烯 -1- 基 ) 苯基 ) 胺基 )-6- 甲基 -2,10,14- 三側氧基 -3,6,9,15- 四氮雜十八烷基 )-1,4,7,10- 四氮雜環十二烷 -1,4,7- 三基 ) 三乙酸 ( 化合物 145A 及 145B)
步驟 1. ：以與實例145步驟5類似之方式，用(R)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-5-甲氧基-5-側氧基戊酸、HATU及DIEA處理(2R)-2-(2-(4-((3-胺基丙基)胺基)苯基)-2-苯基乙醯胺基)-N-(4-羥基苯甲基)-5-((Z)-2-((2-丙醯胺基乙基)胺甲醯基)胍基)戊醯胺(220 mg，1 Eq，320 μmol)，得到呈黃色油狀之(4R)-5-((3-((4-((4R,Z)-9-胺基-4-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯基)胺基)丙基)胺基)-4-((三級丁氧基羰基)胺基)-5-側氧基戊酸甲酯(150 mg，161 μmol，50.4%)。[M+H]=931.5。
步驟 2. ：以與實例146步驟4類似之方式，用LiOH處理(4R)-5-((3-((4-((4R,Z)-9-胺基-4-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯基)胺基)丙基)胺基)-4-((三級丁氧基羰基)胺基)-5-側氧基戊酸甲酯。將粗產物藉由製備型HPLC純化，得到兩種異構物。將 前峰部分藉由凍乾進行乾燥，得到呈白色固體狀之(R)-5-((3-((4-((4R,Z)-9-胺基-4-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯基)胺基)丙基)胺基)-4-((三級丁氧基羰基)胺基)-5-側氧基戊酸之單一鏡像異構物(22 mg，24 μmol，16%)。[M+H]=917.6。將 後峰部分藉由凍乾進行乾燥，得到呈白色固體狀之(R)-5-((3-((4-((4R,Z)-9-胺基-4-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯基)胺基)丙基)胺基)-4-((三級丁氧基羰基)胺基)-5-側氧基戊酸之單一鏡像異構物(20 mg，22 μmol)。
步驟 3A. ：以與實例145步驟5類似之方式，用(R)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-5-甲氧基-5-側氧基戊酸、N1-(2-胺基乙基)-N1-甲基乙-1,2-二胺、HATU及DIEA處理(R)-5-((3-((4-((4R,Z)-9-胺基-4-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯基)胺基)丙基)胺基)-4-((三級丁氧基羰基)胺基)-5-側氧基戊酸(來自前峰部分之單一非鏡像異構物)，得到呈黃色油狀之((R)-1-((3-((4-((4R,Z)-9-胺基-4-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯基)胺基)丙基)胺基)-5-((2-((2-胺基乙基)(甲基)胺基)乙基)胺基)-1,5-二側氧基戊-2-基)胺基甲酸三級丁酯之單一鏡像異構物(15 mg，15 μmol，68%)。[M+H] = 1016.6。
步驟 4A.：以與實例120步驟11類似之方式，用2,2',2''-(10-(2-((2,5-二側氧基吡咯啶-1-基)氧基)-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸及DIEA處理((R)-1-((3-((4-((4R,Z)-9-胺基-4-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯基)胺基)丙基)胺基)-5-((2-((2-胺基乙基)(甲基)胺基)乙基)胺基)-1,5-二側氧基戊-2-基)胺基甲酸三級丁酯(來自步驟5A之單一非鏡像異構物)，得到呈黃色油狀之2,2',2''-(10-((R)-6-((3-((4-((4R,Z)-9-胺基-4-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯基)胺基)丙基)胺甲醯基)-2,2,13-三甲基-4,9,17-三側氧基-3-氧雜-5,10,13,16-四氮雜十八烷-18-基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸之單一鏡像異構物(8 mg，6 μmol，40%)。[M+H]=1402.8。
步驟 5A. ：以與實例145步驟6類似之方式，用TFA處理2,2',2''-(10-((R)-6-((3-((4-((4R,Z)-9-胺基-4-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯基)胺基)丙基)胺甲醯基)-2,2,13-三甲基-4,9,17-三側氧基-3-氧雜-5,10,13,16-四氮雜十八烷-18-基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸(來自步驟4A之單一非鏡像異構物)，得到呈白色固體狀之2,2',2''-(10-((R)-13-胺基-18-((4-((4R,Z)-9-胺基-4-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯基)胺基)-6-甲基-2,10,14-三側氧基-3,6,9,15-四氮雜十八烷基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸--2,2,2-三氟乙酸(1/1)之單一非鏡像異構物 ( 化合物 145A，6.7 mg，4.7 μmol，80%)。MS：C 64H 96F 3N 17O 16計算值：1415.72，實驗值[M+H-TFA] +：1302.8。
步驟 3B-5B. ：根據步驟3A-5A中所描述之程序處理(R)-5-((3-((4-((4R,Z)-9-胺基-4-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯基)胺基)丙基)胺基)-4-((三級丁氧基羰基)胺基)-5-側氧基戊酸(來自後峰部分之單一非鏡像異構物)，得到呈白色固體狀之2,2',2''-(10-((R)-13-胺基-18-((4-((4R,Z)-9-胺基-4-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯基)胺基)-6-甲基-2,10,14-三側氧基-3,6,9,15-四氮雜十八烷基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸--2,2,2-三氟乙酸(1/1)之單一鏡像異構物( 化合物 145B，3.7 mg，2.6 μmol，70%)。MS：C 64H 96F 3N 17O 16計算值：1415.72，實驗值[M+H-TFA] +：1302.7。 實例 153. 2,2',2''-(10-(2-((1-(2-(((R)-4- 胺基 -5-((3-((4-((4R,Z)-9- 胺基 -4-((4- 羥基苯甲基 ) 胺甲醯基 )-2,11,16- 三側氧基 -1- 苯基 -3,8,10,12,15- 五氮雜十八碳 -9- 烯 -1- 基 ) 苯基 ) 胺基 ) 丙基 ) 胺基 )-5- 側氧基戊基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 ) 哌啶 -4- 基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 )-1,4,7,10- 四氮雜環十二烷 -1,4,7- 三基 ) 三乙酸 ( 化合物 146A 及 146B)
步驟 1.以與實例145步驟5類似之方式，用(R)-2-((((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)胺基)-5-(2-(4-((三級丁氧基羰基)胺基)哌啶-1-基)乙醯胺基)戊酸、HATU及DIEA處理中間物G。將粗產物藉由製備型HPLC純化，得到兩種異構物。前峰部分提供呈白色固體狀之((R)-1-((3-((4-((4R,Z)-9-胺基-4-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯基)胺基)丙基)胺基)-5-(2-(4-((三級丁氧基羰基)胺基)哌啶-1-基)乙醯胺基)-1-側氧基戊-2-基)胺基甲酸(9H-茀-9-基)甲酯之單一鏡像異構物(140 mg，0.10 mmol，17%)。[M+H] = 1265.3。後峰部分提供呈白色固體狀之((R)-1-((3-((4-((4R,Z)-9-胺基-4-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯基)胺基)丙基)胺基)-5-(2-(4-((三級丁氧基羰基)胺基)哌啶-1-基)乙醯胺基)-1-側氧基戊-2-基)胺基甲酸(9H-茀-9-基)甲酯之單一鏡像異構物(170 mg，0.12 mmol，21%)。[M+H]=1265.3。
步驟 2A. ：以與實例145步驟6類似之方式，用TFA處理((R)-1-((3-((4-((4R,Z)-9-胺基-4-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯基)胺基)丙基)胺基)-5-(2-(4-((三級丁氧基羰基)胺基)哌啶-1-基)乙醯胺基)-1-側氧基戊-2-基)胺基甲酸(9H-茀-9-基)甲酯(來自前峰部分之單一非鏡像異構物)，得到呈淺黃色油狀之((R)-1-((3-((4-((4R,Z)-9-胺基-4-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯基)胺基)丙基)胺基)-5-(2-(4-胺基哌啶-1-基)乙醯胺基)-1-側氧基戊-2-基)胺基甲酸(9H-茀-9-基)甲酯(140 mg，0.11 mmol，98%)。[M/2+H]=583.2。
步驟 3A. ：以與實例120步驟11中所描述之方式類似的方式，用2,2',2''-(10-(2-((2,5-二側氧基吡咯啶-1-基)氧基)-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸處理((R)-1-((3-((4-((4R,Z)-9-胺基-4-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯基)胺基)丙基)胺基)-5-(2-(4-胺基哌啶-1-基)乙醯胺基)-1-側氧基戊-2-基)胺基甲酸(9H-茀-9-基)甲酯(來自步驟2A之單一非鏡像異構物)，得到呈淺黃色固體狀之2,2',2''-(10-(2-((1-(2-(((R)-4-((((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)胺基)-5-((3-((4-((4R,Z)-9-胺基-4-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯基)胺基)丙基)胺基)-5-側氧基戊基)胺基)-2-側氧基乙基)哌啶-4-基)胺基)-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸之單一鏡像異構物(76 mg，44 μmol，37%)。[M+H] = 1552.2。
步驟 4A.：以與實例139步驟2類似之方式，用DBU處理2,2',2''-(10-(2-((1-(2-(((R)-4-((((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)胺基)-5-((3-((4-((4R,Z)-9-胺基-4-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯基)胺基)丙基)胺基)-5-側氧基戊基)胺基)-2-側氧基乙基)哌啶-4-基)胺基)-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸(來自步驟5A之單一非鏡像異構物)，得到呈淺黃色固體狀之2,2',2''-(10-(2-((1-(2-(((R)-4-胺基-5-((3-((4-((4R,Z)-9-胺基-4-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯基)胺基)丙基)胺基)-5-側氧基戊基)胺基)-2-側氧基乙基)哌啶-4-基)胺基)-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸--2,2,2-三氟乙酸(1/1) ( 化合物 146A，54.6 mg，37 μmol，75%)。MS：C 66H 98F 3N 17O 16計算值：1441.73，實驗值[M+H-TFA] +：1328.8。
步驟 2B-4B.：根據步驟2A-4A中所描述之程序處理((R)-1-((3-((4-((4R,Z)-9-胺基-4-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯基)胺基)丙基)胺基)-5-(2-(4-((三級丁氧基羰基)胺基)哌啶-1-基)乙醯胺基)-1-側氧基戊-2-基)胺基甲酸(9H-茀-9-基)甲酯(來自後峰部分之單一非鏡像異構物)，得到呈淺黃色固體狀之2,2',2''-(10-(2-((1-(2-(((R)-4-胺基-5-((3-((4-((4R,Z)-9-胺基-4-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯基)胺基)丙基)胺基)-5-側氧基戊基)胺基)-2-側氧基乙基)哌啶-4-基)胺基)-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸--2,2,2-三氟乙酸(1/1)之單一鏡像異構物( 化合物 146B，52 mg，35 μmol，65%)。MS：C 66H 98F 3N 17O 16計算值：1441.73，實驗值[M+H-TFA] +：1328.8。 實例 154. 2,2',2''-(10-(2-((3-(((R)-5- 胺基 -1-((4-(3-((4R,Z)-9- 胺基 -4-((4- 羥基苯甲基 ) 胺甲醯基 )-2,11,16- 三側氧基 -1- 苯基 -3,8,10,12,15- 五氮雜十八碳 -9- 烯 -1- 基 ) 苯氧基 ) 丁基 ) 胺基 )-1- 側氧基戊 -2- 基 ) 胺基 )-3- 側氧基丙基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 )-1,4,7,10- 四氮雜環十二烷 -1,4,7- 三基 ) 三乙酸 ( 化合物 147A 及 147B)
化合物 147A ：藉由以與實例148步驟6A類似之方式，用DBU處理2,2',2''-(10-((R)-8-((4-(3-((4R,Z)-9-胺基-4-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯氧基)丁基)胺甲醯基)-1-(9H-茀-9-基)-3,10,14-三側氧基-2-氧雜-4,9,13-三氮雜十五烷-15-基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸之單一鏡像異構物，獲得產物之單一非鏡像異構物。MS：C 63H 92F 3N 15O 17計算值：1387.67，實驗值[M+H-TFA] +：1274.7。
化合物 147B ：藉由以與實例148步驟6B類似之方式，用DBU處理2,2',2''-(10-((R)-8-((4-(3-((4R,Z)-9-胺基-4-((4-羥基苯甲基)-胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯氧基)丁基)-胺甲醯基)-1-(9H-茀-9-基)-3,10,14-三側氧基-2-氧雜-4,9,13-三氮雜十五烷-15-基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸之另一非鏡像異構物，獲得產物之另一非鏡像異構物。MS：C 63H 92F 3N 15O 17計算值：1387.67，實驗值[M+H-TFA] +：1274.7。 實例 155. 2,2',2''-(10-(2-(((R)-1-(((R)-3-([1,1'- 聯苯 ]-4- 基 )-1-((4-(3-((11R,Z)-6- 胺基 -11-((4- 羥基苯甲基 ) 胺甲醯基 )-4,13- 二側氧基 -14- 苯基 -3,5,7,12- 四氮雜十四碳 -5- 烯 -14- 基 ) 苯氧基 ) 丁基 ) 胺基 )-1- 側氧基丙 -2- 基 ) 胺基 )-3- 胺基 -1- 側氧基丙 -2- 基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 )-1,4,7,10- 四氮雜環十二烷 -1,4,7- 三基 ) 三乙酸 ( 化合物 148A 及 148B)
步驟 1. ：在室溫下，以與實例151步驟1類似之方式用LiOH處理2-(3-(4-((三級丁氧基羰基)胺基)丁氧基)苯基)-2-苯基乙酸乙酯(700 mg，1 Eq，1.64 mmol)，得到呈白色固體狀之2-(3-(4-((三級丁氧基羰基)胺基)丁氧基)苯基)-2-苯基乙酸(460 mg，1.15 mmol，70.3%)，將其不經任何純化即直接用於下一步驟中。[M-H] = 398.1。
步驟 2. ：用呈白色固體狀之(4-(3-((11R,Z)-6-胺基-11-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-4,13-二側氧基-14-苯基-3,5,7,12-四氮雜十四碳-5-烯-14-基)苯氧基)丁基)胺基甲酸三級丁酯(260 mg，355 μmol，30.9%)處理2-(3-(4-((三級丁氧基羰基)胺基)丁氧基)苯基)-2-苯基乙酸(460 mg，1 Eq，1.15 mmol)。[M+H] = 732.5。
步驟 3 ：以與實例145步驟6類似之方式，用TFA處理(4-(3-((11R,Z)-6-胺基-11-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-4,13-二側氧基-14-苯基-3,5,7,12-四氮雜十四碳-5-烯-14-基)苯氧基)丁基)胺基甲酸三級丁酯(260 mg，355 μmol，30.9%)，得到呈淺黃色固體狀之(2R)-2-(2-(3-(4-胺基丁氧基)苯基)-2-苯基乙醯胺基)-5-((Z)-2-(乙基胺甲醯基)胍基)-N-(4-羥基苯甲基)戊醯胺(200 mg，317 μmol，89.1%)，將其不經任何純化即直接用於下一步驟中。[M+H]=632.6。
步驟 4. ：以與化合物101A及101B之合成之步驟5類似之方式，用(R)-2-((R)-2-((((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)胺基)-3-((三級丁氧基羰基)胺基)丙醯胺基)-3-([1,1'-聯苯]-4-基)丙酸、NHS、DCC及DIEA處理(2R)-2-(2-(3-(4-胺基丁氧基)苯基)-2-苯基乙醯胺基)-5-((Z)-2-(乙基胺甲醯基)胍基)-N-(4-羥基苯甲基)戊醯胺，得到呈白色固體狀之(4-(3-((11R,Z)-6-胺基-11-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-4,13-二側氧基-14-苯基-3,5,7,12-四氮雜十四碳-5-烯-14-基)苯氧基)丁基)胺基甲酸三級丁酯(260 mg，355 μmol，30.9%)。[M/2+H] = 632.7。
步驟 5. ：以與實例139步驟2類似之方式，用DBU處理(4-(3-((11R,Z)-6-胺基-11-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-4,13-二側氧基-14-苯基-3,5,7,12-四氮雜十四碳-5-烯-14-基)苯氧基)丁基)胺基甲酸三級丁酯，得到((2R)-3-(((2R)-3-([1,1'-聯苯]-4-基)-1-((4-(3-((11R,Z)-6-胺基-11-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-4,13-二側氧基-14-苯基-3,5,7,12-四氮雜十四碳-5-烯-14-基)苯氧基)丁基)胺基)-1-側氧基丙-2-基)胺基)-2-胺基-3-側氧基丙基)胺基甲酸三級丁酯(90 mg，86 μmol，91%)，其不經任何處理或純化即直接用於下一步驟中。[M+H] = 1041.5。
步驟 6. ：以與實例120步驟11類似之方式，用2,2',2''-(10-(2-((2,5-二側氧基吡咯啶-1-基)氧基)-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸及DIEA處理((2R)-3-(((2R)-3-([1,1'-聯苯]-4-基)-1-((4-(3-((11R,Z)-6-胺基-11-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-4,13-二側氧基-14-苯基-3,5,7,12-四氮雜十四碳-5-烯-14-基)苯氧基)丁基)胺基)-1-側氧基丙-2-基)胺基)-2-胺基-3-側氧基丙基)胺基甲酸三級丁酯，得到兩種異構物。將前峰部分合併，得到呈白色固體狀之2,2',2''-(10-(2-(((7R,10R)-10-([1,1'-聯苯]-4-基甲基)-16-(3-((11R,Z)-6-胺基-11-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-4,13-二側氧基-14-苯基-3,5,7,12-四氮雜十四碳-5-烯-14-基)苯氧基)-2,2-二甲基-4,8,11-三側氧基-3-氧雜-5,9,12-三氮雜十六烷-7-基)胺基)-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸之單一非鏡像異構物(40 mg，24 μmol，28%)。[M+H]=1427.7。將後峰部分合併，得到2,2',2''-(10-(2-(((7R,10R)-10-([1,1'-聯苯]-4-基甲基)-16-(3-((11R,Z)-6-胺基-11-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-4,13-二側氧基-14-苯基-3,5,7,12-四氮雜十四碳-5-烯-14-基)苯氧基)-2,2-二甲基-4,8,11-三側氧基-3-氧雜-5,9,12-三氮雜十六烷-7-基)胺基)-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸之單一鏡像異構物(45 mg，29 μmol，33%)。[M+H]=1427.7。
步驟 7A. ：以與實例145步驟6類似之方式，用TFA處理2,2',2''-(10-(2-(((7R,10R)-10-([1,1'-聯苯]-4-基甲基)-16-(3-((11R,Z)-6-胺基-11-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-4,13-二側氧基-14-苯基-3,5,7,12-四氮雜十四碳-5-烯-14-基)苯氧基)-2,2-二甲基-4,8,11-三側氧基-3-氧雜-5,9,12-三氮雜十六烷-7-基)胺基)-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸之單一非鏡像異構物(來自步驟6之前峰部分)，得到呈白色固體狀之2,2',2''-(10-(2-(((R)-1-(((R)-3-([1,1'-聯苯]-4-基)-1-((4-(3-((11R,Z)-6-胺基-11-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-4,13-二側氧基-14-苯基-3,5,7,12-四氮雜十四碳-5-烯-14-基)苯氧基)丁基)胺基)-1-側氧基丙-2-基)胺基)-3-胺基-1-側氧基丙-2-基)胺基)-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸--2,2,2-三氟乙酸(1/1)之單一鏡像異構物( 化合物 148A，40.2 mg，27.9 μmol，88%)。C 70H 91F 3N 14O 16之MS計算值：1440.67，實驗值[M+H-TFA] +：1327.7。
步驟 7B. ：以與實例145步驟6類似之方式，用TFA處理2,2',2''-(10-(2-(((7R,10R)-10-([1,1'-聯苯]-4-基甲基)-16-(3-((11R,Z)-6-胺基-11-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-4,13-二側氧基-14-苯基-3,5,7,12-四氮雜十四碳-5-烯-14-基)苯氧基)-2,2-二甲基-4,8,11-三側氧基-3-氧雜-5,9,12-三氮雜十六烷-7-基)胺基)-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸之單一非鏡像異構物(來自步驟6之後峰部分)，得到呈白色固體狀之2,2',2''-(10-(2-(((R)-1-(((R)-3-([1,1'-聯苯]-4-基)-1-((4-(3-((11R,Z)-6-胺基-11-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-4,13-二側氧基-14-苯基-3,5,7,12-四氮雜十四碳-5-烯-14-基)苯氧基)丁基)胺基)-1-側氧基丙-2-基)胺基)-3-胺基-1-側氧基丙-2-基)胺基)-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸--2,2,2-三氟乙酸(1/1)之單一鏡像異構物( 化合物 148B，44.0 mg，27.5 μmol，99%)。MS：C 70H 91F 3N 14O 16計算值：1440.67，實驗值[M+H-TFA] +：1327.7。 實例 156. 2,2',2''-(10-(2-((3-(((2R)-3-([1,1'- 聯苯 ]-4- 基 )-1-((4-(3-((4R,Z)-9- 胺基 -4-((4- 羥基苯甲基 ) 胺甲醯基 )-2,11,16- 三側氧基 -1- 苯基 -3,8,10,12,15- 五氮雜十八碳 -9- 烯 -1- 基 ) 苯氧基 ) 丁基 ) 胺基 )-1- 側氧基丙 -2- 基 ) 胺基 )-3- 側氧基丙基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 )-1,4,7,10- 四氮雜環十二烷 -1,4,7- 三基 ) 三乙酸 ( 化合物 149)
步驟 1. ：向8 mL小瓶中放入(R)-3-([1,1'-聯苯]-4-基)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)丙酸(300 mg，1 Eq，879 μmol)及DCM (2.5 mL)之混合物，向其中添加TFA (0.8 mL)。在25℃下，將反應混合物攪拌1小時。將混合物減壓濃縮，得到呈淺黃色油狀之(R)-3-([1,1'-聯苯]-4-基)-2-胺基丙酸(200 mg，829 μmol，94.3%)。[M+H]=242.3。
步驟 2. ：向8 mL小瓶中放入(R)-3-([1,1'-聯苯]-4-基)-2-胺基丙酸(200 mg，1 Eq，829 μmol)、3-((三級丁氧基羰基)胺基)丙酸2,5-二側氧基吡咯啶-1-基酯(285 mg，1.20 Eq，996 μmol)、DIEA (321 mg，433 μL，3.00 Eq，2.48 mmol)及DMF (2 mL)之混合物。在25℃下，將反應混合物攪拌2小時。將混合物藉由MPLC直接純化，得到呈白色固體狀之(R)-3-([1,1'-聯苯]-4-基)-2-(3-((三級丁氧基羰基)胺基)丙醯胺基)丙酸(320 mg，776 μmol，93.6%)。[M+H]=413.2。
步驟 3. ：以與化合物101A及101B之合成中步驟5類似之方式，用(2R)-2-(2-(3-(4-胺基丁氧基)苯基)-2-苯基乙醯胺基)-5-((Z)-2-(乙基胺甲醯基)胍基)-N-(4-羥基苯甲基)戊醯胺、NHS、DCC及DIEA處理(R)-3-([1,1'-聯苯]-4-基)-2-(3-((三級丁氧基羰基)胺基)丙醯胺基)丙酸，得到呈黃色油狀之(3-(((R)-3-([1,1'-聯苯]-4-基)-1-((4-(3-((4R,Z)-9-胺基-4-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯氧基)丁基)胺基)-1-側氧基丙-2-基)胺基)-3-側氧基丙基)胺基甲酸三級丁酯(180 mg，164 μmol，56.4%)。[M+H] = 1097.9。
步驟 4. ：向8 mL小瓶中放入(3-(((R)-3-([1,1'-聯苯]-4-基)-1-((4-(3-((4R,Z)-9-胺基-4-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯氧基)丁基)胺基)-1-側氧基丙-2-基)胺基)-3-側氧基丙基)胺基甲酸三級丁酯(180 mg，1 Eq，164 μmol)及DCM (1.5 mL)之混合物，向其中添加TFA (0.5 mL)。在25℃下，將反應混合物攪拌1小時，接著將混合物減壓濃縮，得到呈淺黃色油狀之(2R)-2-(2-(3-(4-((R)-3-([1,1'-聯苯]-4-基)-2-(3-胺基丙醯胺基)丙醯胺基)丁氧基)苯基)-2-苯基乙醯胺基)-N-(4-羥基苯甲基)-5-((Z)-2-((2-丙醯胺基乙基)胺甲醯基)胍基)戊醯胺(150 mg，150 μmol，91.7%)。[M+H]=997.6。
步驟 5. ：以與實例120步驟11類似之方式，用2,2',2''-(10-(2-((2,5-二側氧基吡咯啶-1-基)氧基)-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸及DIEA處理(2R)-2-(2-(3-(4-((R)-3-([1,1'-聯苯]-4-基)-2-(3-胺基丙醯胺基)丙醯胺基)丁氧基)苯基)-2-苯基乙醯胺基)-N-(4-羥基苯甲基)-5-((Z)-2-((2-丙醯胺基乙基)胺甲醯基)胍基)戊醯胺，得到呈白色固體狀之2,2',2''-(10-(2-((3-(((2R)-3-([1,1'-聯苯]-4-基)-1-((4-(3-((4R,Z)-9-胺基-4-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯氧基)丁基)胺基)-1-側氧基丙-2-基)胺基)-3-側氧基丙基)胺基)-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸--2,2,2-三氟乙酸(1/1) (100 mg，66.8 μmol，44.4%)。MS：C 73H 95F 3N 14O 17計算值：1496.69，實驗值[M+H-TFA] +：1383.9。 實例 157. 2,2',2''-(10-(2-((3-(((2R)-1-((4-(3-((4R,Z)-9- 胺基 -4-((4- 羥基苯甲基 ) 胺甲醯基 )-2,11,16- 三側氧基 -1- 苯基 -3,8,10,12,15- 五氮雜十八碳 -9- 烯 -1- 基 ) 苯氧基 ) 丁基 ) 胺基 )-3-( 萘 -2- 基 )-1- 側氧基丙 -2- 基 ) 胺基 )-3- 側氧基丙基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 )-1,4,7,10- 四氮雜環十二烷 -1,4,7- 三基 ) 三乙酸 ( 化合物 150)
步驟 1-5. ：根據實例155中所描述之程序，將(R)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3-(萘-2-基)丙酸(300 mg，1 Eq，951 μmol)轉化成2,2',2''-(10-(2-((3-(((2R)-1-((4-(3-((4R,Z)-9-胺基-4-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯氧基)丁基)胺基)-3-(萘-2-基)-1-側氧基丙-2-基)胺基)-3-側氧基丙基)胺基)-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸--2,2,2-三氟乙酸(1/1)，得到呈白色固體狀之產物(76 mg，52 μmol，33%)。MS：C 71H 93F 3N 14O 17計算值：1470.68，實驗值[M+H-TFA] +：1357.8。 實例 158. 2,2',2''-(10-(2-(((R)-3-([1,1'- 聯苯 ]-4- 基 )-1-(((R)-4- 胺基 -5-((3-((4-((11R,Z)-6- 胺基 -11-((4- 羥基苯甲基 ) 胺甲醯基 )-4,13- 二側氧基 -14- 苯基 -3,5,7,12- 四氮雜十四碳 -5- 烯 -14- 基 ) 苯基 ) 胺基 ) 丙基 ) 胺基 )-5- 側氧基戊基 ) 胺基 )-1- 側氧基丙 -2- 基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 )-1,4,7,10- 四氮雜環十二烷 -1,4,7- 三基 ) 三乙酸 ( 化合物 151)
步驟 1. ：向8 mL小瓶中放入(R)-5-((R)-2-((((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)胺基)-3-([1,1'-聯苯]-4-基)丙醯胺基)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)戊酸(單一非鏡像異構物) (110 mg，1.1 Eq，162 μmol)、HOBt (26 mg，1.1 Eq，0.17 mmol)、DIEA (80 mg，0.11 mL，4.0 Eq，0.62 mmol)、四氟硼酸O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基　(TBTU) (53 mg，1.1 Eq，0.17 mmol)及DMF (1 mL)之混合物。在25℃下，將反應混合物攪拌10分鐘，接著添加來自實例151步驟4B之產物(95 mg，1 Eq，0.15 mmol)。在25℃下，將反應混合物攪拌1小時。將反應混合物藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體狀之((R)-3-([1,1'-聯苯]-4-基)-1-(((R)-5-((3-((4-((11R,Z)-6-胺基-11-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-4,13-二側氧基-14-苯基-3,5,7,12-四氮雜十四碳-5-烯-14-基)苯基)胺基)丙基)胺基)-4-((三級丁氧基羰基)胺基)-5-側氧基戊基)胺基)-1-側氧基丙-2-基)胺基甲酸(9H-茀-9-基)甲酯之單一鏡像異構物(33 mg，26 μmol，17%)。[M+H]=1276.8。
步驟 2. ：以與實例139步驟2類似之方式，用DBU處理((R)-3-([1,1'-聯苯]-4-基)-1-(((R)-5-((3-((4-((11R,Z)-6-胺基-11-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-4,13-二側氧基-14-苯基-3,5,7,12-四氮雜十四碳-5-烯-14-基)苯基)胺基)丙基)胺基)-4-((三級丁氧基羰基)胺基)-5-側氧基戊基)胺基)-1-側氧基丙-2-基)胺基甲酸(9H-茀-9-基)甲酯，得到呈黃色油狀之((R)-5-((R)-3-([1,1'-聯苯]-4-基)-2-胺基丙醯胺基)-1-((3-((4-((11R,Z)-6-胺基-11-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-4,13-二側氧基-14-苯基-3,5,7,12-四氮雜十四碳-5-烯-14-基)苯基)胺基)丙基)胺基)-1-側氧基戊-2-基)胺基甲酸三級丁酯之單一鏡像異構物(20 mg，19 μmol，81%)。[M+H]=1054.6。
步驟 3. ：以與實例120步驟11類似之方式，用2,2',2''-(10-(2-((2,5-二側氧基吡咯啶-1-基)氧基)-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸及DIEA處理((R)-5-((R)-3-([1,1'-聯苯]-4-基)-2-胺基丙醯胺基)-1-((3-((4-((11R,Z)-6-胺基-11-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-4,13-二側氧基-14-苯基-3,5,7,12-四氮雜十四碳-5-烯-14-基)苯基)胺基)丙基)胺基)-1-側氧基戊-2-基)胺基甲酸三級丁酯，得到呈白色固體狀之2,2',2''-(10-((6R,12R)-12-([1,1'-聯苯]-4-基甲基)-6-((3-((4-((11R,Z)-6-胺基-11-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-4,13-二側氧基-14-苯基-3,5,7,12-四氮雜十四碳-5-烯-14-基)苯基)胺基)丙基)胺甲醯基)-2,2-二甲基-4,11,14-三側氧基-3-氧雜-5,10,13-三氮雜十五烷-15-基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸(6 mg，4 μmol，20%)。[M+H]=960.7。
步驟 4. ：以與實例145步驟6類似之方式，用TFA處理2,2',2''-(10-((6R,12R)-12-([1,1'-聯苯]-4-基甲基)-6-((3-((4-((11R,Z)-6-胺基-11-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-4,13-二側氧基-14-苯基-3,5,7,12-四氮雜十四碳-5-烯-14-基)苯基)胺基)丙基)胺甲醯基)-2,2-二甲基-4,11,14-三側氧基-3-氧雜-5,10,13-三氮雜十五烷-15-基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸，得到呈淺黃色固體狀之2,2',2''-(10-(2-(((R)-3-([1,1'-聯苯]-4-基)-1-(((R)-4-胺基-5-((3-((4-((11R,Z)-6-胺基-11-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-4,13-二側氧基-14-苯基-3,5,7,12-四氮雜十四碳-5-烯-14-基)苯基)胺基)丙基)胺基)-5-側氧基戊基)胺基)-1-側氧基丙-2-基)胺基)-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸--2,2,2-三氟乙醛(1/1) (5.4 mg，3.8 μmol，90%)。MS：C 71H 94F 3N 15O 15計算值：1453.7，實驗值[M+H-TFA] +：1340.9。 實例 159. 2,2',2''-(10-(2-(((R)-3-([1,1'- 聯苯 ]-4- 基 )-1-(((R)-1-((3-((4-((11R,Z)-6- 胺基 -11-((4- 羥基苯甲基 ) 胺甲醯基 )-4,13- 二側氧基 -14- 苯基 -3,5,7,12- 四氮雜十四碳 -5- 烯 -14- 基 ) 苯基 ) 胺基 ) 丙基 ) 胺基 )-5- 胍基 -1- 側氧基戊 -2- 基 ) 胺基 )-1- 側氧基丙 -2- 基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 )-1,4,7,10- 四氮雜環十二烷 -1,4,7- 三基 ) 三乙酸 ( 化合物 152)
步驟 1. ：在N 2氛圍下，向40 mL小瓶中放入(R)-2-((((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)胺基)-3-([1,1'-聯苯]-4-基)丙酸(1.0 g，1 Eq，2.2 mmol)、NHS (0.37 g，1.5 Eq，3.2 mmol)及THF (10 mL)。向混合物中添加DCC (0.67 g，1.5 Eq，3.2 mmol)。在25℃下，將反應混合物攪拌2小時，接著藉由過濾移除沉澱並在低於35℃下濃縮濾液，得到呈白色油狀之粗中間物。向8 mL小瓶中放入(R)-2-胺基-5-((三級丁氧基羰基)胺基)戊酸(0.55 g，1.1 Eq，2.4 mmol)、DIEA (94 mg，0.13 mL，3.0 Eq，0.73 mmol)及THF (2 mL)之混合物，接著在25℃下將粗中間物於THF中之溶液(10 mL)逐滴添加至混合物中。在25℃下，將反應混合物攪拌2小時，接著將粗產物藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體狀之(R)-2-((R)-2-((((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)胺基)-3-([1,1'-聯苯]-4-基)丙醯胺基)-5-((三級丁氧基羰基)胺基)戊酸(500 mg，738 μmol，34%)。[M+H] = 678.3。
步驟 2. ：以與化合物101A之合成中之步驟5類似之方式，用來自實例151步驟4B之產物、NHS、DCC及DIEA處理(R)-2-((R)-2-((((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)胺基)-3-([1,1'-聯苯]-4-基)丙醯胺基)-5-((三級丁氧基羰基)胺基)戊酸，得到呈白色固體狀之((R)-4-((R)-2-((((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)胺基)-3-([1,1'-聯苯]-4-基)丙醯胺基)-5-((3-((4-((11R,Z)-6-胺基-11-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-4,13-二側氧基-14-苯基-3,5,7,12-四氮雜十四碳-5-烯-14-基)苯基)胺基)丙基)胺基)-5-側氧基戊基)胺基甲酸三級丁酯之單一鏡像異構物(75 mg，59 μmol，24%)。[M+H]=1276.7。
步驟 3. ：以與實例139步驟2類似之方式，用DBU處理((R)-4-((R)-2-((((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)胺基)-3-([1,1'-聯苯]-4-基)丙醯胺基)-5-((3-((4-((11R,Z)-6-胺基-11-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-4,13-二側氧基-14-苯基-3,5,7,12-四氮雜十四碳-5-烯-14-基)苯基)胺基)丙基)胺基)-5-側氧基戊基)胺基甲酸三級丁酯，得到呈白色固體狀之((R)-4-((R)-3-([1,1'-聯苯]-4-基)-2-胺基丙醯胺基)-5-((3-((4-((11R,Z)-6-胺基-11-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-4,13-二側氧基-14-苯基-3,5,7,12-四氮雜十四碳-5-烯-14-基)苯基)胺基)丙基)胺基)-5-側氧基戊基)胺基甲酸三級丁酯之單一鏡像異構物(42 mg，40 μmol，73%)。[M+H]=1054.8。
步驟 4. ：以與實例120步驟11類似之方式，用2,2',2''-(10-(2-((2,5-二側氧基吡咯啶-1-基)氧基)-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸及DIEA處理((R)-4-((R)-3-([1,1'-聯苯]-4-基)-2-胺基丙醯胺基)-5-((3-((4-((11R,Z)-6-胺基-11-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-4,13-二側氧基-14-苯基-3,5,7,12-四氮雜十四碳-5-烯-14-基)苯基)胺基)丙基)胺基)-5-側氧基戊基)胺基甲酸三級丁酯，得到呈白色固體狀之2,2',2''-(10-((9R,12R)-12-([1,1'-聯苯]-4-基甲基)-9-((3-((4-((11R,Z)-6-胺基-11-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-4,13-二側氧基-14-苯基-3,5,7,12-四氮雜十四碳-5-烯-14-基)苯基)胺基)丙基)胺甲醯基)-2,2-二甲基-4,11,14-三側氧基-3-氧雜-5,10,13-三氮雜十五烷-15-基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸(30 mg，21 μmol，52%)。[M+H]=1441.0。
步驟 5. ：以與實例145步驟6類似之方式，用TFA處理2,2',2''-(10-((9R,12R)-12-([1,1'-聯苯]-4-基甲基)-9-((3-((4-((11R,Z)-6-胺基-11-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-4,13-二側氧基-14-苯基-3,5,7,12-四氮雜十四碳-5-烯-14-基)苯基)胺基)丙基)胺甲醯基)-2,2-二甲基-4,11,14-三側氧基-3-氧雜-5,10,13-三氮雜十五烷-15-基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸，得到呈白色固體狀之2,2',2''-(10-(2-(((R)-3-([1,1'-聯苯]-4-基)-1-(((R)-5-胺基-1-((3-((4-((11R,Z)-6-胺基-11-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-4,13-二側氧基-14-苯基-3,5,7,12-四氮雜十四碳-5-烯-14-基)苯基)胺基)丙基)胺基)-1-側氧基戊-2-基)胺基)-1-側氧基丙-2-基)胺基)-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸之單一鏡像異構物。[M+H]=1340.6
步驟 6. ：向8 mL小瓶中放入2,2',2''-(10-(2-(((R)-3-([1,1'-聯苯]-4-基)-1-(((R)-5-胺基-1-((3-((4-((11R,Z)-6-胺基-11-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-4,13-二側氧基-14-苯基-3,5,7,12-四氮雜十四碳-5-烯-14-基)苯基)胺基)丙基)胺基)-1-側氧基戊-2-基)胺基)-1-側氧基丙-2-基)胺基)-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸(25 mg，1 Eq，19 μmol)、TEA (6 mg，8 μL，3 Eq，0.06 mmol)及MeCN (0.5 mL)之混合物，向其中添加1H-吡唑-1-甲脒(7 mg，3 Eq，0.06 mmol)。在50℃下，將反應混合物攪拌2小時。將混合物直接藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體狀之2,2',2''-(10-(2-(((R)-3-([1,1'-聯苯]-4-基)-1-(((R)-1-((3-((4-((11R,Z)-6-胺基-11-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-4,13-二側氧基-14-苯基-3,5,7,12-四氮雜十四碳-5-烯-14-基)苯基)胺基)丙基)胺基)-5-胍基-1-側氧基戊-2-基)胺基)-1-側氧基丙-2-基)胺基)-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸-2,2,2-三氟乙酸(1/1)之單一鏡像異構物(21.2 mg，14.2 μmol，76%)。MS：C 72H 96F 3N 17O 15計算值：1495.7，實驗值[M+H-TFA] +：1382.9。 實例 160. 2,2',2''-(10-(2-(((R)-5-((3-((4-((4R,Z)-9- 胺基 -4-((4- 羥基苯甲基 ) 胺甲醯基 )-2,11,16- 三側氧基 -1- 苯基 -3,8,10,12,15- 五氮雜十八碳 -9- 烯 -1- 基 ) 苯基 ) 胺基 ) 丙基 ) 胺基 )-4-(4-(4- 碘苯基 ) 丁醯胺基 )-5- 側氧基戊基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 )-1,4,7,10- 四氮雜環十二烷 -1,4,7- 三基 ) 三乙酸 ( 化合物 153)
步驟 1. ：向8 mL小瓶中放入(R)-5-((((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)胺基)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)戊酸(500 mg，1 Eq，1.10 mmol)及DCM (6 mL)之混合物，向其中添加TFA (2 mL)。在25℃下，將反應混合物攪拌1小時。將混合物減壓濃縮，得到呈淺黃色油狀之(R)-2-((R)-2-(4-((3-胺基丙基)胺基)苯基)-2-苯基乙醯胺基)-N-(4-羥基苯甲基)-5-((Z)-2-((2-丙醯胺基乙基)胺甲醯基)胍基)戊醯胺(55 mg，68 μmol，97%)，將其不經任何純化即直接用於下一步驟中。[M+H]=355.2。
步驟 2. ：向40 mL小瓶中放入4-(4-碘苯基)丁酸(354 mg，1.20 Eq，1.22 mmol)、HATU (425 mg，1.10 Eq，1.12 mmol)、DIEA (656 mg，884 μL，5.00 Eq，5.08 mmol)及DMF (6 mL)之混合物。在20℃下，將反應混合物攪拌10分鐘，接著添加(R)-5-((((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)胺基)-2-胺基戊酸(600 mg，60% Wt，1 Eq，1.02 mmol)並在25℃下，將反應混合物再攪拌1小時。將混合物用水(50 mL)稀釋，用EtOAc (50 mL × 3)萃取，接著將合併之有機層用水(50 mL × 2)及鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並減壓濃縮。將粗產物藉由MPLC純化，得到呈黃色油狀之(R)-5-((((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)胺基)-2-(4-(4-碘苯基)丁醯胺基)戊酸(290 mg，463 μmol，45.6%)。[M+H]=627.2。
步驟 3 ：向8 mL小瓶中放入(2R)-2-(2-(4-((3-胺基丙基)胺基)苯基)-2-苯基乙醯胺基)-N-(4-羥基苯甲基)-5-((Z)-2-((2-丙醯胺基乙基)胺甲醯基)胍基)戊醯胺之單一鏡像異構物(55 mg，1 Eq，82 μmol，以與實例151步驟3及4B類似之方式由中間物G製備)、(R)-5-((((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)胺基)-2-(4-(4-碘苯基)丁醯胺基)戊酸(56 mg，1.1 Eq，89 μmol)、HATU (31 mg，1.0 Eq，82 μmol)、DIEA (53 mg，71 μL，5.0 Eq，0.41 mmol)及DMF (1 mL)。在25℃下，將反應混合物再攪拌1小時。將混合物藉由MPLC直接純化，得到呈白色固體狀之((R)-5-((3-((4-((4R,Z)-9-胺基-4-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯基)胺基)丙基)胺基)-4-(4-(4-碘苯基)丁醯胺基)-5-側氧基戊基)胺基甲酸(9H-茀-9-基)甲酯之單一鏡像異構物(50 mg，39 μmol，47%)。[M+H]=1296.4。
步驟 4. ：以與實例139步驟2類似之方式，用DBU處理((R)-5-((3-((4-((4R,Z)-9-胺基-4-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯基)胺基)丙基)胺基)-4-(4-(4-碘苯基)丁醯胺基)-5-側氧基戊基)胺基甲酸(9H-茀-9-基)甲酯，得到(R)-5-胺基-N-(3-((4-((4R,Z)-9-胺基-4-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯基)胺基)丙基)-2-(4-(4-碘苯基)丁醯胺基)戊醯胺之單一鏡像異構物(40 mg，37 μmol，97%)，將其不經任何純化即直接用於下一步驟中。[M+H]=1074.6。
步驟 5. ：以與實例120步驟11類似之方式，用2,2',2''-(10-(2-((2,5-二側氧基吡咯啶-1-基)氧基)-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸及DIEA處理(R)-5-胺基-N-(3-((4-((4R,Z)-9-胺基-4-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯基)胺基)丙基)-2-(4-(4-碘苯基)丁醯胺基)戊醯胺，得到呈白色固體狀之2,2',2''-(10-(2-(((R)-5-((3-((4-((4R,Z)-9-胺基-4-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯基)胺基)丙基)胺基)-4-(4-(4-碘苯基)丁醯胺基)-5-側氧基戊基)胺基)-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸--2,2,2-三氟乙酸(1/1) (28.5 mg，18.1 μmol，39%)。MS：C 69H 95F 3IN 15O 16計算值：1573.6，實驗值[M+H-TFA] +：1460.7。 實例 161. 2,2',2''-(10-(2-((6-((3-((4-((4R,Z)-9- 胺基 -4-((4- 羥基苯甲基 ) 胺甲醯基 )-2,11,16- 三側氧基 -1- 苯基 -3,8,10,12,15- 五氮雜十八碳 -9- 烯 -1- 基 ) 苯基 ) 胺基 ) 丙基 ) 胺基 )-6- 側氧基己基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 )-1,4,7,10- 四氮雜環十二烷 -1,4,7- 三基 ) 三乙酸 ( 化合物 154)
步驟 1. ：以與實例145步驟5類似之方式，用6-((三級丁氧基羰基)胺基)己酸(8 mg，0.6 Eq，0.03 mmol)、HATU及DIEA處理(2R)-2-(2-(4-((3-胺基丙基)胺基)苯基)-2-苯基乙醯胺基)-N-(4-羥基苯甲基)-5-((Z)-2-((2-丙醯胺基乙基)胺甲醯基)胍基)戊醯胺之單一非鏡像異構物(90 mg，50% Wt，1 Eq，56 μmol)，得到呈黃色油狀之(6-((3-((4-((1R,Z)-9-胺基-4-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯基)胺基)丙基)胺基)-6-側氧基己基)胺基甲酸三級丁酯之單一鏡像異構物(55 mg，40 μmol，72%)。[M+H]=901.5。
步驟 2. ：以與實例145步驟6類似之方式 ，用TFA處理(6-((3-((4-((1R,Z)-9-胺基-4-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯基)胺基)丙基)胺基)-6-側氧基己基)胺基甲酸三級丁酯，得到呈黃色油狀之6-胺基-N-(3-((4-((4R,Z)-9-胺基-4-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯基)胺基)丙基)己醯胺之單一鏡像異構物(32 mg，24 μmol，59%)。[M+H]=801.5。
步驟 3 ：以與實例120步驟11類似之方式，用2,2',2''-(10-(2-((2,5-二側氧基吡咯啶-1-基)氧基)-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸及DIEA處理6-胺基-N-(3-((4-((4R,Z)-9-胺基-4-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯基)胺基)丙基)己醯胺，得到呈白色固體狀之2,2',2''-(10-(2-((6-((3-((4-((4R,Z)-9-胺基-4-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯基)胺基)丙基)胺基)-6-側氧基己基)胺基)-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸-2,2,2-三氟乙酸(1/1)。MS：C 60H 87F 3N 14O 15計算值：1300.64，實驗值[M+H-TFA] +：1187.6。 實例 162. ( 化合物 155) 實例 163. 2,2',2''-(10-(2-((6-((2-((3-((4-((4R,Z)-9- 胺基 -4-((4- 羥基苯甲基 ) 胺甲醯基 )-2,11,16- 三側氧基 -1- 苯基 -3,8,10,12,15- 五氮雜十八碳 -9- 烯 -1- 基 ) 苯基 ) 胺基 ) 丙基 ) 胺基 )-3,4- 二側氧基環丁 -1- 烯 -1- 基 ) 胺基 ) 己基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 )-1,4,7,10- 四氮雜環十二烷 -1,4,7- 三基 ) 三乙酸 ( 化合物 156)
步驟 1. ：向8 mL小瓶中放入(2R)-2-(2-(4-((3-胺基丙基)胺基)苯基)-2-苯基乙醯胺基)-N-(4-羥基苯甲基)-5-((Z)-2-((2-丙醯胺基乙基)胺甲醯基)胍基)戊醯胺之單一鏡像異構物(80 mg，1 Eq，0.12 mmol)、3,4-二乙氧基環丁-3-烯-1,2-二酮(21 mg，1.1 Eq，0.12 mmol)、DIEA (50 mg，67 μL，3.3 Eq，0.39 mmol)及DMF (2 mL)之混合物。在25℃下，將反應混合物攪拌1小時。將反應混合物不經任何純化即直接用於下一步驟中。[M+H] +=812.4。
步驟 2.：向8 mL小瓶中放入(R)-2-((R)-2-(4-((3-((2-乙氧基-3,4-二側氧基環丁-1-烯-1-基)胺基)丙基)胺基)苯基)-2-苯基乙醯胺基)-N-(4-羥基苯甲基)-5-((Z)-2-((2-丙醯胺基乙基)胺甲醯基)胍基)戊醯胺(70 mg，1 Eq，86 μmol)、己-1,6-二胺(200 mg，20 Eq，1.72 mmol)、DIEA (12 mg，16 μL，1.1 Eq，93 μmol)及DMF (2 mL)之混合物。在25℃下，將反應混合物攪拌1小時。將混合物藉由MPLC純化並將收集之溶離份藉由凍乾進行乾燥，得到呈白色固體狀之(R)-2-((R)-2-(4-((3-((2-((6-胺基己基)胺基)-3,4-二側氧基環丁-1-烯-1-基)胺基)丙基)胺基)苯基)-2-苯基乙醯胺基)-N-(4-羥基苯甲基)-5-((Z)-2-((2-丙醯胺基乙基)胺甲醯基)胍基)戊醯胺(60 mg，68 μmol，79%)。[M+H] +=882.5。
步驟 3 ：以與實例120步驟11類似之方式，用2,2',2''-(10-(2-((2,5-二側氧基吡咯啶-1-基)氧基)-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸(100 mg，2.9 Eq，199 μmol)及DIEA處理(R)-2-((R)-2-(4-((3-((2-((6-胺基己基)胺基)-3,4-二側氧基環丁-1-烯-1-基)胺基)丙基)胺基)苯基)-2-苯基乙醯胺基)-N-(4-羥基苯甲基)-5-((Z)-2-((2-丙醯胺基乙基)胺甲醯基)胍基)戊醯胺，得到呈白色固體狀之2,2',2''-(10-(2-((6-((2-((3-((4-((4R,Z)-9-胺基-4-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯基)胺基)丙基)胺基)-3,4-二側氧基環丁-1-烯-1-基)胺基)己基)胺基)-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸--2,2,2-三氟乙酸(1/1) (38.5 mg，27.8 μmol，41%)。MS：C 64H 90F 3N 15O 16計算值：1381.66，實驗值[M+H-TFA] +：1268.6。 實例 164. 2,2',2''-(10-(2-((4-(4-((3-((4-((4R,Z )-9- 胺基 -4-((4- 羥基苯甲基 ) 胺甲醯基 )-2,11,16- 三側氧基 -1- 苯基 -3,8,10,12,15- 五氮雜十八碳 -9- 烯 -1- 基 ) 苯基 ) 胺基 ) 丙基 ) 胺甲醯基 ) 苯甲醯胺基 ) 丁基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 )-1,4,7,10- 四氮雜環十二烷 -1,4,7- 三基 ) 三乙酸 -- 甲酸 (1/1) ( 化合物 157)
步驟 1. ：向40 mL小瓶中放入4-(甲氧基羰基)苯甲酸(1 g，1 Eq，6 mmol)、DIEA (2 g，3 mL，3 Eq，0.02 mol)、HATU (2.3 g，1 Eq，6.0 mmol)及DMF (10 mL)之混合物。在20℃下，將反應混合物攪拌10分鐘，接著添加(4-胺基丁基)胺基甲酸三級丁酯(1.2 g，1 Eq，6.4 mmol)並在25℃下，將反應混合物再攪拌2小時。將混合物藉由MPLC直接純化，得到呈白色固體狀之4-((4-((三級丁氧基羰基)胺基)丁基)胺甲醯基)苯甲酸甲酯(1.5 g，4.3 mmol，80%)。[M+Na] +=373.1。
步驟 2. ：向40 mL小瓶中放入4-((4-((三級丁氧基羰基)胺基)丁基)胺甲醯基)苯甲酸甲酯(1.5 g，1 Eq，4.3 mmol)、氫氧化鋰(0.5 g，5 Eq，0.02 mol)、MeOH (10 mL)及水(1 mL)之混合物。在50℃下，將反應混合物攪拌1小時。將反應混合物減壓濃縮以移除大部分MeOH，接著將殘餘物藉由MPLC純化，得到呈白色固體狀之4-((4-((三級丁氧基羰基)胺基)丁基)胺甲醯基)苯甲酸(1.0 g，3.0 mmol，69%)。[M+H] +=337.1。
步驟 3-5. ：以與實例161步驟1-3類似之方式，由N1-(3-((4-((4R,Z)-9-胺基-4-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯基)胺基)丙基)-N4-(4-胺基丁基)對苯二甲醯亞胺合成2,2',2''-(10-(2-((4-(4-((3-((4-((4R,Z)-9-胺基-4-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯基)胺基)丙基)胺甲醯基)苯甲醯胺基)丁基)胺基)-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸--甲酸(1/1)，得到呈白色固體狀之產物(20 mg，15 μmol，60%)。MS：C 65H 91N 15O 16計算值：1337.68，實驗值[M+H-FA] +：1292.6。 實例 165. 2,2',2''-(10-(2-((((1R,4r)-4-((3-((4-((4R,Z)-9- 胺基 -4-((4- 羥基苯甲基 ) 胺甲醯基 )-2,11,16- 三側氧基 -1- 苯基 -3,8,10,12,15- 五氮雜十八碳 -9- 烯 -1- 基 ) 苯基 ) 胺基 ) 丙基 ) 胺甲醯基 )cyclo 己基 ) 甲基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 )-1,4,7,10- 四氮雜環十二烷 -1,4,7- 三基 ) 三乙酸 -- 甲酸 (1/1) ( 化合物 158)
步驟 1-3.：以與實例161步驟1-3類似之方式，由(2R)-2-(2-(4-((3-胺基丙基)胺基)苯基)-2-苯基乙醯胺基)-N-(4-羥基苯甲基)-5-((Z)-2-((2-丙醯胺基乙基)胺甲醯基)胍基)戊醯胺之單一鏡像異構物合成2,2',2''-(10-(2-((((1R,4r)-4-((3-((4-((4R,Z)-9-胺基-4-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯基)胺基)丙基)胺甲醯基)環己基)甲基)胺基)-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸--甲酸(1/1) 之單一非鏡像異構物，得到呈白色固體狀之產物(24.6 mg，19.5 μmol，40%)。MS：C 61H 90N 14O 15計算值：1258.67，實驗值[M+H-FA] +：1213.5。 實例 166. 2,2',2''-(10-(15-((4-((4R,Z)-9- 胺基 -4-((4- 羥基苯甲基 ) 胺甲醯基 )-2,11,16- 三側氧基 -1- 苯基 -3,8,10,12,15- 五氮雜十八碳 -9- 烯 -1- 基 ) 苯基 ) 胺基 )-3,6,9- 三甲基 -2,5,8,11- 四側氧基 -3,6,9,12- 四氮雜十五烷基 )-1,4,7,10- 四氮雜環十二烷 -1,4,7- 三基 ) 三乙酸 ( 化合物 159)
步驟 1. ：以與實例145步驟5類似之方式，用1-(9H-茀-9-基)-4,7,10-三甲基-3,6,9-三側氧基-2-氧雜-4,7,10-三氮雜十二烷-12-酸、HATU及DIEA處理(2R)-2-(2-(4-((3-胺基丙基)胺基)苯基)-2-苯基乙醯胺基)-N-(4-羥基苯甲基)-5-((Z)-2-((2-丙醯胺基乙基)胺甲醯基)胍基)戊醯胺之單一非鏡像異構物，得到呈黃色油狀之(2-((2-((2-((3-((4-((1R,Z)-9-胺基-4-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯基)胺基)丙基)胺基)-2-側氧基乙基)(甲基)胺基)-2-側氧基乙基)(甲基)胺基)-2-側氧基乙基)(甲基)胺基甲酸(9H-茀-9-基)甲酯之單一非鏡像異構物(35 mg，31 μmol，56%)。[M+H]= 1123.6。
步驟 2 ：以與實例139步驟2類似之方式，用DBU處理(2-((2-((2-((3-((4-((1R,Z)-9-胺基-4-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯基)胺基)丙基)胺基)-2-側氧基乙基)(甲基)胺基)-2-側氧基乙基)(甲基)胺基)-2-側氧基乙基)(甲基)胺基甲酸(9H-茀-9-基)甲酯，得到呈單一非鏡像異構物形式之粗(2R)-2-(2-(4-((5,8-二甲基-4,7,10-三側氧基-2,5,8,11-四氮雜十四烷-14-基)胺基)苯基)-2-苯基乙醯胺基)-N-(4-羥基苯甲基)-5-((Z)-2-((2-丙醯胺基乙基)胺甲醯基)胍基)戊醯胺，將其不經任何進一步純化即用於下一步驟中。[M+H]= 901.6。
步驟 3 ：以與實例120步驟11類似之方式，用2,2',2''-(10-(2-((2,5-二側氧基吡咯啶-1-基)氧基)-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸及DIEA處理(2R)-2-(2-(4-((5,8-二甲基-4,7,10-三側氧基-2,5,8,11-四氮雜十四烷-14-基)胺基)苯基)-2-苯基乙醯胺基)-N-(4-羥基苯甲基)-5-((Z)-2-((2-丙醯胺基乙基)-胺甲醯基)-胍基)戊醯胺，得到呈白色固體狀之2,2',2''-(10-(15-((4-((4R,Z)-9-胺基-4-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯基)胺基)-3,6,9-三甲基-2,5,8,11-四側氧基-3,6,9,12-四氮雜十五烷基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸--2,2,2-三氟乙酸(1/1)之單一鏡像異構物。MS：C 63H 91F 3N 16O 17計算值：1400.67，實驗值[M+H-TFA] +：1287.6。 實例 167. 2,2',2''-(10-(12-((4-((4R,Z)-9- 胺基 -4-((4- 羥基苯甲基 ) 胺甲醯基 )-2,11,16- 三側氧基 -1- 苯基 -3,8,10,12,15- 五氮雜十八碳 -9- 烯 -1- 基 ) 苯基 ) 胺基 )-2,8- 二側氧基 -6- 氧雜 -3,7,9- 三氮雜十二烷基 )-1,4,7,10- 四氮雜環十二烷 -1,4,7- 三基 ) 三乙酸 --2,2,2- 三氟乙酸 (1/1) ( 化合物 160)
步驟 1.：向8 mL小瓶中放入(2-(胺基氧基)乙基)胺基甲酸三級丁酯(15 mg，1.1 Eq，85 μmol)、N,N'-羰基二咪唑(CDI) (15 mg，9.6 μL，1.2 Eq，93 μmol)及ACN (1 mL)之混合物。在25℃下，將反應混合物攪拌10分鐘，接著添加(2R)-2-(2-(4-((3-胺基丙基)胺基)苯基)-2-苯基乙醯胺基)-N-(4-羥基苯甲基)-5-((Z)-2-((2-丙醯胺基乙基)胺甲醯基)-胍基)戊醯胺之單一鏡像異構物(55 mg，1 Eq，80 μmol)並在25℃下，將反應混合物再攪拌1小時。將混合物藉由MPLC直接純化，得到呈黃色油狀之(2-((3-(3-((4-((4R,Z)-9-胺基-4-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯基)胺基)丙基)-脲基)氧基)乙基)胺基甲酸三級丁酯之單一鏡像異構物(40 mg，45 μmol，56%)。[M+H] +=890.5。
步驟 2-3.：以與實例161步驟2-3類似之方式，由(2-((3-(3-((4-((4R,Z)-9-胺基-4-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯基)胺基)丙基)-脲基)氧基)乙基)-胺基甲酸三級丁酯之單一鏡像異構物合成2,2',2''-(10-(12-((4-((4R,Z)-9-胺基-4-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯基)胺基)-2,8-二側氧基-6-氧雜-3,7,9-三氮雜十二烷基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸--2,2,2-三氟乙酸(1/1)之單一非鏡像異構物，得到呈白色固體狀之產物(3.7 mg，2.9 μmol，7.6%)。MS：C 57H 82F 3N 15O 16計算值：1289.60，實驗值[M+H-TFA] +：1176.6。 實例 168. 2,2',2''-(10-(2-((6-((4-(3-((4R,Z)-9- 胺基 -4-((2,6- 二氟 -4- 羥基苯甲基 )- 胺甲醯基 )-2,11,16- 三側氧基 -1- 苯基 -3,8,10,12,15- 五氮雜十八碳 -9- 烯 -1- 基 ) 苯氧基 )- 丁基 ) 胺基 )-6- 側氧基己基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 )-1,4,7,10- 四氮雜環十二烷 -1,4,7- 三基 ) 三乙酸 (1/1) ( 化合物 161A 及 161B)
化合物 161A - 步驟 1-3.：以與實例161步驟1-3類似之方式，由(2R)-2-(2-(3-(4-胺基丁氧基)苯基)-2-苯基乙醯胺基)-N-(2,6-二氟-4-羥基苯甲基)-5-((Z)-2-((2-丙醯胺基乙基)胺甲醯基)胍基)戊醯胺之單一鏡像異構物合成2,2',2''-(10-(2-((6-((4-(3-((4R,Z)-9-胺基-4-((2,6-二氟-4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯氧基)丁基)胺基)-6-側氧基己基)胺基)-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸(1/1)之單一非鏡像異構物，得到呈白色固體狀之產物(21.6 mg，16.0 μmol，54%)。MS：C 61H 86F 5N 13O 16計算值：1351.6，實驗值[M+H-TFA] +：1238.6。
化合物 161B- 步驟 1-3.：以與實例161步驟1-3類似之方式，由(2R)-2-(2-(3-(4-胺基丁氧基)苯基)-2-苯基乙醯胺基)-N-(2,6-二氟-4-羥基苯甲基)-5-((Z)-2-((2-丙醯胺基乙基)胺甲醯基)胍基)戊醯胺之另一非鏡像異構物合成2,2',2''-(10-(2-((6-((4-(3-((4R,Z)-9-胺基-4-((2,6-二氟-4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯氧基)丁基)胺基)-6-側氧基己基)胺基)-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸(1/1)之另一非鏡像異構物，得到呈白色固體狀之產物(17.8 mg，13.2 μmol，47%)。MS：C 61H 86F 5N 13O 16計算值：1351.6，實驗值[M+H-TFA] +：1238.7。 實例 169. 2,2',2''-(10-(2-((3-((4-(3-((4R,Z)-9- 胺基 -4-((2,6- 二氟 -4- 羥基苯甲基 ) 胺甲醯基 )-2,11,16- 三側氧基 -1- 苯基 -3,8,10,12,15- 五氮雜十八碳 -9- 烯 -1- 基 ) 苯氧基 ) 丁基 ) 胺基 )-3- 側氧基丙基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 )-1,4,7,10- 四氮雜環十二烷 -1,4,7- 三基 ) 三乙酸 ( 化合物 162A 及 162B)
化合物 162A - 步驟 1-3.：以與實例161步驟1-3類似之方式，由(2R)-2-(2-(3-(4-胺基丁氧基)苯基)-2-苯基乙醯胺基)-N-(2,6-二氟-4-羥基苯甲基)-5-((Z)-2-((2-丙醯胺基乙基)胺甲醯基)胍基)戊醯胺之單一鏡像異構物合成2,2',2''-(10-(2-((3-((4-(3-((4R,Z)-9-胺基-4-((2,6-二氟-4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯氧基)丁基)胺基)-3-側氧基丙基)胺基)-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸之單一非鏡像異構物，得到呈白色固體狀之產物(29.7 mg，22.7 μmol，57%)。MS：C 58H 80F 5N 13O 16計算值：1309.58，實驗值[M+H] +：1196.5。
化合物 162B - 步驟 1-3.：以與實例161步驟1-3類似之方式，由(2R)-2-(2-(3-(4-胺基丁氧基)苯基)-2-苯基乙醯胺基)-N-(2,6-二氟-4-羥基苯甲基)-5-((Z)-2-((2-丙醯胺基乙基)胺甲醯基)胍基)戊醯胺之另一鏡像異構物合成2,2',2''-(10-(2-((3-((4-(3-((4R,Z)-9-胺基-4-((2,6-二氟-4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯氧基)丁基)胺基)-3-側氧基丙基)胺基)-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸之另一非鏡像異構物，得到呈白色固體狀之產物(30.7 mg，23.4 μmol，54%)。MS：C 58H 80F 5N 13O 16計算值：1309.58，實驗值[M+H] +：1196.5。 實例 170. 2,2',2''-(10-(13-(3-((4R,Z)-9- 胺基 -4-((2,6- 二氟 -4- 羥基苯甲基 ) 胺甲醯基 )-2,11,16- 三側氧基 -1- 苯基 -3,8,10,12,15- 五氮雜十八碳 -9- 烯 -1- 基 ) 苯氧基 )-2,8- 二側氧基 -6- 氧雜 -3,7,9- 三氮雜十三烷基 )-1,4,7,10- 四氮雜環十二烷 -1,4,7- 三基 ) 三乙酸 ( 化合物 163A 及 163B)
化合物 163A- 步驟1-3.：以實例167步驟1-3與類似之方式，由(2R)-2-(2-(3-(4-胺基丁氧基)苯基)-2-苯基乙醯胺基)-N-(2,6-二氟-4-羥基苯甲基)-5-((Z)-2-((2-丙醯胺基乙基)胺甲醯基)胍基)戊醯胺之單一鏡像異構物合成2,2',2''-(10-(13-(3-((4R,Z)-9-胺基-4-((2,6-二氟-4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯氧基)-2,8-二側氧基-6-氧雜-3,7,9-三氮雜十三烷基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸之單一非鏡像異構物，得到呈白色固體狀之產物(10.2 mg，7.60 μmol，64%)。MS：C 58H 81F 5N 14O 17計算值：1340.58，實驗值[M+H-TFA] +：1127.5。
化合物 163B - 步驟 1-3.：以與實例167步驟1-3類似之方式，由(2R)-2-(2-(3-(4-胺基丁氧基)苯基)-2-苯基乙醯胺基)-N-(2,6-二氟-4-羥基苯甲基)-5-((Z)-2-((2-丙醯胺基乙基)胺甲醯基)胍基)戊醯胺之另一非鏡像異構物合成2,2',2''-(10-(13-(3-((4R,Z)-9-胺基-4-((2,6-二氟-4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯氧基)-2,8-二側氧基-6-氧雜-3,7,9-三氮雜十三烷基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸之另一非鏡像異構物，得到呈白色固體狀之產物(10.3 mg，7.68 μmol，90%)。MS：C 58H 81F 5N 14O 17計算值：1340.58，實驗值[M+H-TFA] +：1127.4。 實例 171. ( 化合物 164A 及 164B)
化合物 163A - 步驟 1. ：向8 mL小瓶中放入2-((2R,5R)-5-(3-((((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)胺基)丙基)-3,6-二側氧基哌𠯤-2-基)乙酸(37 mg，1.0 Eq，82 μmol)於DMF (1 mL)中之混合物，接著添加HOBt (15 mg，1.2 Eq，98 μmol)、EDC (19 mg，1.2 Eq，99 μmol)及DIEA (31 mg，42 μL，3.0 Eq，0.24 mmol)。在25℃下，將混合物攪拌10分鐘，接著將(R)-2-((S)-2-(3-(4-胺基丁氧基)苯基)-2-苯基乙醯胺基)-N-(2,6-二氟-4-羥基苯甲基)-5-((Z)-2-((2-丙醯胺基乙基)胺甲醯基)胍基)戊醯胺(60 mg，1 Eq，81 μmol)添加至混合物中。在25℃下，將所得混合物攪拌16小時。將混合物藉由MPLC直接純化，得到呈白色固體狀之(3-((2R,5R)-5-(2-((4-(3-((4R,Z)-9-胺基-4-((2,6-二氟-4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯氧基)丁基)胺基)-2-側氧基乙基)-3,6-二側氧基哌𠯤-2-基)丙基)胺基甲酸(9H-茀-9-基)甲酯(22 mg，19 μmol，23%)。[M+H]=1172.6。
步驟 2-3. ：以與實例167步驟2-3類似之方式，由(3-((2R,5R)-5-(2-((4-(3-((4R,Z)-9-胺基-4-((2,6-二氟-4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯氧基)丁基)胺基)-2-側氧基乙基)-3,6-二側氧基哌𠯤-2-基)丙基)胺基甲酸(9H-茀-9-基)甲酯之單一鏡像異構物合成2,2',2''-(10-(2-((3-((2R,5R)-5-(2-((4-(3-((4R,Z)-9-胺基-4-((2,6-二氟-4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯氧基)丁基)胺基)-2-側氧基乙基)-3,6-二側氧基哌𠯤-2-基)丙基)胺基)-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸之單一非鏡像異構物，得到呈白色固體狀之產物。MS：C 64H 88F 5N 15O 18計算值：1449.64，實驗值[M+H-TFA] +：1336.5。
化合物 163B - 步驟 1-3. ：以與化合物163A步驟1-3類似之方式，由(2R)-2-(2-(3-(4-胺基丁氧基)苯基)-2-苯基乙醯胺基)-N-(2,6-二氟-4-羥基苯甲基)-5-((Z)-2-((2-丙醯胺基乙基)胺甲醯基)胍基)戊醯胺之另一非鏡像異構物合成2,2',2''-(10-(2-((3-((2R,5R)-5-(2-((4-(3-((4R,Z)-9-胺基-4-((2,6-二氟-4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯氧基)丁基)胺基)-2-側氧基乙基)-3,6-二側氧基哌𠯤-2-基)丙基)胺基)-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸之另一非鏡像異構物，得到呈白色固體狀之產物。MS：C 64H 88F 5N 15O 18計算值：1449.64，實驗值[M+H-TFA] +：1336.5。 實例 172. ( 化合物 165A 及 165B)
化合物 165A - 步驟 1-3. ：以與實例167步驟1-3類似之方式，由(3-((2R,5R)-5-(2-((4-(3-((4R,Z)-9-胺基-4-((2,6-二氟-4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯氧基)丁基)胺基)-2-側氧基乙基)-3,6-二側氧基哌𠯤-2-基)丙基)胺基甲酸(9H-茀-9-基)甲酯之單一鏡像異構物合成2,2',2''-(10-(2-((3-(((2R)-1-((4-(3-((4R,Z)-9-胺基-4-((2,6-二氟-4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯氧基)丁基)胺基)-3-羥基-1-側氧基丙-2-基)胺基)-3-側氧基丙基)胺基)-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸之單一非鏡像異構物，得到呈白色固體狀之產物(27.7 mg，19.8 μmol，56%)。MS：C 61H 85F 5N 14O 18計算值：1396.61，實驗值[M+H-TFA] +：1283.4
化合物 165B - 步驟 1-3.：以與實例167步驟1-3類似之方式，由(3-((2R,5R)-5-(2-((4-(3-((4R,Z)-9-胺基-4-((2,6-二氟-4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯氧基)丁基)胺基)-2-側氧基乙基)-3,6-二側氧基哌𠯤-2-基)丙基)胺基甲酸(9H-茀-9-基)甲酯之單一鏡像異構物合成2,2',2''-(10-(2-((3-(((2R)-1-((4-(3-((4R,Z)-9-胺基-4-((2,6-二氟-4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯氧基)丁基)胺基)-3-羥基-1-側氧基丙-2-基)胺基)-3-側氧基丙基)胺基)-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸之另一非鏡像異構物，得到呈白色固體狀之產物(36.1 mg，25.8 μmol，77%)。MS：C 61H 85F 5N 14O 18計算值：1396.61，實驗值[M+H-TFA] +：1283.4 實例 173. 2,2',2''-(10-(2-((3-(2-((4-(3-((4R,Z)-9- 胺基 -4-((2,6- 二氟 -4- 羥基苯甲基 ) 胺甲醯基 )-2,11,16- 三側氧基 -1- 苯基 -3,8,10,12,15- 五氮雜十八碳 -9- 烯 -1- 基 ) 苯氧基 ) 丁基 ) 胺甲醯基 ) 肼基 )-3- 側氧基丙基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 )-1,4,7,10- 四氮雜環十二烷 -1,4,7- 三基 ) 三乙酸之單一非鏡像異構物 ( 化合物 166)
步驟 1. ：用氯甲酸4-硝基苯酯(14 mg，1.0 Eq，69 μmol)、吡啶(63 mg，64 μL，12 Eq，0.80 mmol)及MeCN (1 mL)處理(2R)-2-(2-(3-(4-胺基丁氧基)苯基)-2-苯基乙醯胺基)-N-(2,6-二氟-4-羥基苯甲基)-5-((Z)-2-((2-丙醯胺基乙基)胺甲醯基)胍基)戊醯胺2,2,2-三氟乙酸鹽之單一非鏡像異構物(58 mg，1 Eq，69 μmol)。在25℃下，將反應混合物攪拌1小時。將反應混合物減壓濃縮以移除大部分吡啶，得到呈單一非鏡像異構物形式之粗(4-(3-((4R,Z)-9-胺基-4-((2,6-二氟-4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯氧基)丁基)胺基甲酸4-硝基苯酯(40 mg，35 μmol，51%)，其不經任何處理或純化即用於下一反應(一鍋法)。[M+H] +=904.3。
步驟 2. ：向8 mL小瓶中放入(4-(3-((4R,Z)-9-胺基-4-((2,6-二氟-4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯氧基)丁基)胺基甲酸4-硝基苯酯之單一非鏡像異構物(40 mg，80% Wt，1 Eq，35 μmol) (粗混合物，一鍋法)、(3-肼基-3-側氧基丙基)胺基甲酸三級丁酯(22 mg，3.1 Eq，0.11 mmol)及2,6-二甲基吡啶(1 mL)之混合物。在120℃下，將反應混合物攪拌1小時。將粗產物藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體狀之(3-(2-((4-(3-((4R,Z)-9-胺基-4-((2,6-二氟-4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯氧基)丁基)胺甲醯基)肼基)-3-側氧基丙基)胺基甲酸三級丁酯之單一鏡像異構物(20 mg，14 μmol，41%)。[M+H] +=968.7。
步驟 3-4. ：以與實例167步驟2-3類似之方式，由(3-(2-((4-(3-((4R,Z)-9-胺基-4-((2,6-二氟-4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯氧基)丁基)胺甲醯基)肼基)-3-側氧基丙基)胺基甲酸三級丁酯之單一鏡像異構物製備2,2',2''-(10-(2-((3-(2-((4-(3-((4R,Z)-9-胺基-4-((2,6-二氟-4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯氧基)丁基)胺甲醯基)肼基)-3-側氧基丙基)胺基)-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸之單一非鏡像異構物，得到呈白色固體狀之產物(9.1 mg，6.7 μmol，44%)。C 59H 82F 5N 15O 17之計算值：1367.59，實驗值[M+H-TFA] +：1254.4。 實例 174. (R,Z)-2,2',2''-(10-(15-(3-(9- 胺基 -4-((2,6- 二氟 -4- 羥基苯甲基 ) 胺甲醯基 )-2,11,16- 三側氧基 -1- 苯基 -3,8,10,12,15- 五氮雜十八碳 -9- 烯 -1- 基 ) 苯氧基 )-2,6,10- 三側氧基 -8- 氧雜 -3,7,11- 三氮雜十五烷基 )-1,4,7,10- 四氮雜環十二烷 -1,4,7- 三基 ) 三乙酸 ( 化合物 167)
步驟 1.：向8 mL小瓶中放入2-(((三級丁氧基羰基)-胺基)氧基)乙酸(300 mg，1 Eq，1.57 mmol)及DCM (3 mL)之混合物，向其中添加TFA (1 mL)。在25℃下，將反應混合物攪拌1小時。將混合物減壓濃縮，得到呈白色固體狀之2-(胺基氧基)乙酸(300 mg，1.3 mmol，84%)，將其不經任何純化即直接用於下一步驟中。[M+H] = 92.1。
步驟 2. ：向8 mL小瓶中放入3-((((9H-茀-9-基)甲氧基)-羰基)胺基)丙酸(400 mg，1 Eq，1.28 mmol)、HATU (537 mg，1.10 Eq，1.41 mmol)、DIPEA (498 mg，671 μL，3.00 Eq，3.85 mmol)及DMF (5 mL)之混合物。在20℃下，將反應混合物攪拌10分鐘，接著添加2-(胺基氧基)乙酸(300 mg，40% Wt，1.03 Eq，1.32 mmol)並在25℃下，將反應混合物再攪拌1小時。將混合物藉由MPLC直接純化，得到呈黃色油狀之1-(9H-茀-9-基)-3,7-二側氧基-2,9-二氧雜-4,8-二氮雜十一烷-11-酸(475 mg，1.24 mmol，96.2%)。[M+H] += 385.1。
步驟 3-5.：以與實例161步驟1-3類似之方式，由(2R)-2-(2-(3-(4-胺基丁氧基)苯基)-2-苯基乙醯胺基)-N-(2,6-二氟-4-羥基苯甲基)-5-((Z)-2-((2-丙醯胺基乙基)胺甲醯基)胍基)戊醯胺之單一鏡像異構物合成2,2',2''-(10-(15-(3-((4R,Z)-9-胺基-4-((2,6-二氟-4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯氧基)-2,6,10-三側氧基-8-氧雜-3,7,11-三氮雜十五烷基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸之單一非鏡像異構物，得到呈白色固體狀之產物(16.4 mg，11.9 μmol，48%)。MS：C 60H 83F 5N 14O 18計算值：1382.59，實驗值[M+H-TFA] +：1269.5。 實例 175. (R,Z)-2,2',2''-(10-(13-(3-(9- 胺基 -4-((2,6- 二氟 -4- 羥基苯甲基 )- 胺甲醯基 )-2,11,16- 三側氧基 -1- 苯基 -3,8,10,12,15- 五氮雜十八碳 -9- 烯 -1- 基 ) 苯氧基 )-2,8- 二側氧基 -4- 氧雜 -3,7,9- 三氮雜十三烷基 )-1,4,7,10- 四氮雜環十二烷 -1,4,7- 三基 ) 三乙酸 ( 化合物 168)
步驟 1. ：向250 mL圓底燒瓶中放入羥基胺基甲酸三級丁酯(5.0 g，1 Eq，38 mmol)、K 2CO 3(10 g，1.9 Eq，72 mmol)、(2-溴乙基)胺基甲酸苯甲酯(9.7 g，1.0 Eq，38 mmol)及DMF (50 mL)之混合物。在25℃下，將反應混合物攪拌3小時。將混合物用水(250 mL)稀釋，用EtOAc (100 mL × 3)萃取，將合併之有機層用水(100 mL × 2)、鹽水(100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並減壓濃縮。將粗產物藉由MPLC純化，得到呈黃色油狀之(2-(((苯甲氧基)羰基)胺基)乙氧基)胺基甲酸三級丁酯(4.1 g，13 mmol，35%)。[M+Na] +=333.0。
步驟 2. ：向經吹掃並維持惰性氮氣氛圍的100 mL圓底燒瓶中放入(2-(((苯甲氧基)羰基)胺基)乙氧基)胺基甲酸三級丁酯(4.1 g，1 Eq，13 mmol)及MeOH (45 mL)，向其中小心地添加Pd/C (0.14 g，0.10 Eq，1.3 mmol)。將燒瓶抽空並用氫氣沖洗三次。在H 2輪胎壓力下，在25℃下將混合物攪拌16小時。將反應混合物透過矽藻土墊過濾，接著濃縮濾液，得到呈無色油狀之(2-胺基乙氧基)胺基甲酸三級丁酯(2.3 g，12 mmol，89%)。[M+H] +=177.2。
步驟 3-5.：以與實例167步驟1-3類似之方式，由(2R)-2-(2-(3-(4-胺基丁氧基)苯基)-2-苯基乙醯胺基)-N-(2,6-二氟-4-羥基苯甲基)-5-((Z)-2-((2-丙醯胺基乙基)胺甲醯基)胍基)戊醯胺之單一鏡像異構物合成2,2',2''-(10-(13-(3-((4R,Z)-9-胺基-4-((2,6-二氟-4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯氧基)-2,8-二側氧基-4-氧雜-3,7,9-三氮雜十三烷基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸之單一非鏡像異構物，得到呈白色固體狀之產物(21.2 mg，15.8 μmol，53%)。MS：C 58H 81F 5N 14O 17計算值：1340.58，實驗值[M+H-TFA] +：1227.5。 實例 176. 2,2',2''-(10-(2-((2-((2-((4-(3-((4R,Z)-9- 胺基 -4-((2,6- 二氟 -4- 羥基苯甲基 ) 胺甲醯基 )-2,11,16- 三側氧基 -1- 苯基 -3,8,10,12,15- 五氮雜十八碳 -9- 烯 -1- 基 ) 苯氧基 ) 丁基 ) 胺基 )-3,4- 二側氧基環丁 -1- 烯 -1- 基 ) 胺基 ) 乙氧基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 )-1,4,7,10- 四氮雜環十二烷 -1,4,7- 三基 ) 三乙酸之單一非鏡像異構物 ( 化合物 169)
步驟 1-2.：以與實例163步驟1-2類似之方式，由(2R)-2-(2-(4-((3-胺基丙基)胺基)苯基)-2-苯基乙醯胺基)-N-(4-羥基苯甲基)-5-((Z)-2-((2-丙醯胺基乙基)胺甲醯基)-胍基)戊醯胺之單一鏡像異構物合成(2-((2-((4-(3-((4R,Z)-9-胺基-4-((2,6-二氟-4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯氧基)丁基)胺基)-3,4-二側氧基環丁-1-烯-1-基)胺基)乙氧基)胺基甲酸三級丁酯之單一非鏡像異構物，得到呈白色固體狀之產物(42 mg，42 μmol，73%)。[M+H] +=993.3。
步驟 3 ：用TFA處理(2-((2-((4-(3-((4R,Z)-9-胺基-4-((2,6-二氟-4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯氧基)丁基)胺基)-3,4-二側氧基環丁-1-烯-1-基)胺基)乙氧基)胺基甲酸三級丁酯之單一非鏡像異構物，得到呈白色固體狀之(2R)-2-(2-(3-(4-((2-((2-(胺基氧基)乙基)胺基)-3,4-二側氧基環丁-1-烯-1-基)胺基)丁氧基)苯基)-2-苯基乙醯胺基)-N-(2,6-二氟-4-羥基苯甲基)-5-((Z)-2-((2-丙醯胺基乙基)胺甲醯基)胍基)戊醯胺之單一鏡像異構物(30 mg，34 μmol，81%)。[M+H] +=893.7。
步驟 4. ：以與實例120步驟11類似之方式 ，用2,2',2''-(10-(2-((2,5-二側氧基吡咯啶-1-基)氧基)-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸(100 mg，2.9 Eq，199 μmol)及DIEA處理(2R)-2-(2-(3-(4-((2-((2-(胺基氧基)乙基)胺基)-3,4-二側氧基環丁-1-烯-1-基)胺基)丁氧基)苯基)-2-苯基乙醯胺基)-N-(2,6-二氟-4-羥基苯甲基)-5-((Z)-2-((2-丙醯胺基乙基)胺甲醯基)胍基)戊醯胺之單一非鏡像異構物，得到呈白色固體狀之2,2',2''-(10-(2-((2-((2-((4-(3-((4R,Z)-9-胺基-4-((2,6-二氟-4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯氧基)丁基)胺基)-3,4-二側氧基環丁-1-烯-1-基)胺基)乙氧基)胺基)-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸-2,2,2-三氟乙酸(1/1)之單一鏡像異構物(19.2 mg，13.8 μmol，41%)。MS：C 61H 81F 5N 14O 18計算值：1392.58，實驗值[M+H-TFA] +：1279.5。 實例 177. 2,2',2''-(10-(2-((6-(4-(3-(4-((4R,Z)-9- 胺基 -4-((2,6- 二氟 -4- 羥基苯甲基 ) 胺甲醯基 )-2,11,16- 三側氧基 -1- 苯基 -3,8,10,12,15- 五氮雜十八碳 -9- 烯 -1- 基 ) 苯氧基 ) 丙基 ) 哌 𠯤 -1- 基 )-6- 側氧基己基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 )-1,4,7,10- 四氮雜環十二烷 -1,4,7- 三基 ) 三乙酸 ( 化合物 170A 及 170B)
步驟 1. ：以與實例158步驟1類似之方式，用TBTU及HOBt處理2-(4-(3-(4-(三級丁氧基羰基)哌𠯤-1-基)丙氧基)苯基)-2-苯基乙酸及(R,Z)-2-胺基-N-(2,6-二氟-4-羥基苯甲基)-5-(2-((2-丙醯胺基乙基)胺甲醯基)胍基)戊醯胺，得到4-(3-(4-((4R,Z)-9-胺基-4-((2,6-二氟-4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯氧基)丙基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯之兩種鏡像異構物。前峰部分提供呈白色固體狀之第1非鏡像異構物(74 mg，83 μmol，20%) (第2非鏡像異構物，68 mg，76 μmol，19%)。[(M+H)/2] +=448.0。將後收集之部分藉由凍乾進行乾燥，得到呈白色固體狀之第2非鏡像異構物。[(M+H)/2] +=448.0。
步驟 2A. ：以與實例145步驟6類似之方式，用TFA處理4-(3-(4-((4R,Z)-9-胺基-4-((2,6-二氟-4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯氧基)丙基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯之單一非鏡像異構物，得到呈黃色粗油狀之(2R)-N-(2,6-二氟-4-羥基苯甲基)-2-(2-苯基-2-(4-(3-(哌𠯤-1-基)丙氧基)苯基)乙醯胺基)-5-((Z)-2-((2-丙醯胺基乙基)胺甲醯基)胍基)戊醯胺之單一鏡像異構物(70 mg，71 μmol，85%，80%純度)，其不經任何純化即直接用於下一步驟。[M+H] +=794.4。
步驟 3A. ：以與實例145步驟5類似之方式，用6-((三級丁氧基羰基)胺基)己酸、HATU及DIEA處理(2R)-N-(2,6-二氟-4-羥基苯甲基)-2-(2-苯基-2-(4-(3-(哌𠯤-1-基)丙氧基)苯基)乙醯胺基)-5-((Z)-2-((2-丙醯胺基乙基)胺甲醯基)胍基)戊醯胺之單一非鏡像異構物，得到呈黃色油狀之(6-(4-(3-(4-((4R,Z)-9-胺基-4-((2,6-二氟-4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯氧基)丙基)哌𠯤-1-基)-6-側氧基己基)胺基甲酸三級丁酯之單一鏡像異構物(40 mg，40 μmol，45%)。[M+H] +=1007.6。
步驟 4A. ：以與實例145步驟6類似之方式，用TFA處理(6-(4-(3-(4-((4R,Z)-9-胺基-4-((2,6-二氟-4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯氧基)丙基)哌𠯤-1-基)-6-側氧基己基)胺基甲酸三級丁酯之單一非鏡像異構物，得到呈黃色粗油狀之(2R)-2-(2-(4-(3-(4-(6-胺基己醯基)哌𠯤-1-基)丙氧基)苯基)-2-苯基乙醯胺基)-N-(2,6-二氟-4-羥基苯甲基)-5-((Z)-2-((2-丙醯胺基乙基)胺甲醯基)胍基)戊醯胺之單一非鏡像異構物(32 mg，35 μmol，89%)，將其不經任何純化即直接用於下一步驟中。[M+H]/2 +=454.4。
步驟 5A. ：以與實例120步驟11類似之方式，用2,2',2''-(10-(2-((2,5-二側氧基吡咯啶-1-基)氧基)-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸及DIEA處理(2R)-2-(2-(4-(3-(4-(6-胺基己醯基)哌𠯤-1-基)丙氧基)苯基)-2-苯基乙醯胺基)-N-(2,6-二氟-4-羥基苯甲基)-5-((Z)-2-((2-丙醯胺基乙基)胺甲醯基)胍基)戊醯胺之單一非鏡像異構物，得到呈白色固體狀之2,2',2''-(10-(2-((6-(4-(3-(4-((4R,Z)-9-胺基-4-((2,6-二氟-4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯氧基)丙基)哌𠯤-1-基)-6-側氧基己基)胺基)-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸--2,2,2-三氟乙酸(1/1)之單一鏡像異構物( 化合物 170A，26.1 mg，18.5 μmol，53%)。MS：C 64H 91F 5N 14O 16計算值：1406.7，實驗值[M+H-TFA] +：1293.4。
步驟 2B-5B. ：以與步驟2A-5A類似之方式，由4-(3-(4-((4R,Z)-9-胺基-4-((2,6-二氟-4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯氧基)丙基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯之第二種單一非鏡像異構物(來自步驟1)合成2,2',2''-(10-(2-((6-(4-(3-(4-((4R,Z)-9-胺基-4-((2,6-二氟-4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯氧基)丙基)哌𠯤-1-基)-6-側氧基己基)胺基)-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸--2,2,2-三氟乙酸(1/1)之另一非鏡像異構物。獲得呈白色固體狀之產物( 化合物 170B，23.2 mg，16.5 μmol，55%)。MS：C 64H 91F 5N 14O 16計算值：1406.7，實驗值[M+H-TFA] +：1293.5。 實例 178. 2,2',2''-(10-(2-((2-((2-((3-((4-((4R,Z)-9- 胺基 -4-((4- 羥基苯甲基 ) 胺甲醯基 )-2,11,16- 三側氧基 -1- 苯基 -3,8,10,12,15- 五氮雜十八碳 -9- 烯 -1- 基 ) 苯基 ) 胺基 ) 丙基 ) 胺基 )-3,4- 二側氧基環丁 -1- 烯 -1- 基 ) 胺基 ) 乙基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 )-1,4,7,10- 四氮雜環十二烷 -1,4,7- 三基 ) 三乙酸銦 (III) ( 化合物 124B-In)
向8 mL小瓶中放入2,2',2''-(10-(2-((2-((2-((3-((4-((4R,Z)-9-胺基-4-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯基)胺基)丙基)胺基)-3,4-二側氧基環丁-1-烯-1-基)胺基)乙基)胺基)-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸(單一非鏡像異構物，化合物124B) (21.2 mg，1 Eq，17.5 μmol)、三氯化銦(19.3 mg，5.58 μL，4.99 Eq，87.3 μmol)及NaOAc/AcOH緩衝液(0.4 mL)之混合物。在80℃下，將反應混合物攪拌30分鐘。將粗產物直接藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體狀之2,2',2''-(10-(2-((2-((2-((3-((4-((4R,Z)-9-胺基-4-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯基)胺基)丙基)胺基)-3,4-二側氧基環丁-1-烯-1-基)胺基)乙基)胺基)-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸銦(III) (13.1 mg，9.11 μmol，52.1%)。MS：C 60H 79F 3InN 15O 16計算值：1437.48，實驗值[M+H-TFA] +：1324.9。 實例 179. 2,2',2''-(10-(2-(((5R)-5- 胺基 -6-((4-(3-((4R,Z)-9- 胺基 -4-((4- 羥基苯甲基 ) 胺甲醯基 )-2,11,16- 三側氧基 -1- 苯基 -3,8,10,12,15- 五氮雜十八碳 -9- 烯 -1- 基 ) 苯氧基 ) 丁基 ) 胺基 )-6- 側氧基己基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 )-1,4,7,10- 四氮雜環十二烷 -1,4,7- 三基 ) 三乙酸銦 (III) ( 化合物 109A-In)
以與實例178類似之方式，用三氯化銦處理2,2',2''-(10-(2-(((5R)-5-胺基-6-((4-(3-((4R,Z)-9-胺基-4-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯氧基)丁基)胺基)-6-側氧基己基)胺基)-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸--甲酸(1/1) (單一非鏡像異構物，化合物109A)，得到呈白色固體狀之2,2',2''-(10-(2-(((5R)-5-胺基-6-((4-(3-((4R,Z)-9-胺基-4-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯氧基)丁基)胺基)-6-側氧基己基)胺基)-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸銦(III) (8.5 mg，6.4 μmol，39%)。MS：C 59H 85InN 14O 14計算值：1328.54，實驗值[M+H] +：1329.5。 實例 180. 2,2',2''-(10-(2-((6- 胺基 -1-((2-((2-((4-(3-((R,Z)-9- 胺基 -4-((4- 羥基苯甲基 ) 胺甲醯基 )-2,11,16- 三側氧基 -1- 苯基 -3,8,10,12,15- 五氮雜十八碳 -9- 烯 -1- 基 ) 苯氧基 ) 丁基 ) 胺基 )-3,4- 二側氧基環丁 -1- 烯 -1- 基 ) 胺基 ) 乙基 ) 胺基 )-1- 側氧基己 -2- 基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 )-1,4,7,10- 四氮雜環十二烷 -1,4,7- 三基 ) 三乙酸銦 (III) ( 化合物 116B-In)
以與實例178類似之方式，用三氯化銦處理2,2',2''-(10-(2-((6-胺基-1-((2-((2-((4-(3-((R,Z)-9-胺基-4-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯氧基)丁基)胺基)-3,4-二側氧基環丁-1-烯-1-基)胺基)乙基)胺基)-1-側氧基己-2-基)胺基)-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸--2,2,2-三氟乙酸(1/1) (單一非鏡像異構物，化合物116B)，得到呈白色固體狀之2,2',2''-(10-(2-((6-胺基-1-((2-((2-((4-(3-((R,Z)-9-胺基-4-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯氧基)丁基)胺基)-3,4-二側氧基環丁-1-烯-1-基)胺基)乙基)胺基)-1-側氧基己-2-基)胺基)-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸銦(III)三氟乙酸(8.7 mg，5.5 μmol，44%)。MS：C 67H 92F 3InN 16O 18計算值：1580.58，實驗值[M+H-TFA] +：1467.4。 實例 181. 2,2',2''-(10-(2-(((R)-3- 胺基 -1-((2-((2-((4-(3-((R,Z)-9- 胺基 -4-((4- 羥基苯甲基 ) 胺甲醯基 )-2,11,16- 三側氧基 -1- 苯基 -3,8,10,12,15- 五氮雜十八碳 -9- 烯 -1- 基 ) 苯氧基 ) 丁基 ) 胺基 )-3,4- 二側氧基環丁 -1- 烯 -1- 基 ) 胺基 ) 乙基 ) 胺基 )-1- 側氧基丙 -2- 基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 )-1,4,7,10- 四氮雜 - 環十二烷 -1,4,7- 三基 ) 三乙酸銦 (III) ( 化合物 115B-In)
以與實例178類似之方式，用三氯化銦處理2,2',2''-(10-(2-(((R)-3-胺基-1-((2-((2-((4-(3-((R,Z)-9-胺基-4-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯氧基)丁基)胺基)-3,4-二側氧基環丁-1-烯-1-基)胺基)乙基)胺基)-1-側氧基丙-2-基)胺基)-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜-環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸--2,2,2-三氟乙酸(1/1) (單一非鏡像異構物，化合物115B)，得到呈白色固體狀之2,2',2''-(10-(2-(((R)-3-胺基-1-((2-((2-((4-(3-((R,Z)-9-胺基-4-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯氧基)丁基)胺基)-3,4-二側氧基環丁-1-烯-1-基)胺基)乙基)胺基)-1-側氧基丙-2-基)胺基)-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜-環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸銦(III)--2,2,2-三氟乙酸(10.8 mg，7.02 μmol，34%)。MS：C 64H 86F 3InN 16O 18計算值：1538.53，實驗值[(M+H-TFA] +：1425.4。 實例 182. 2,2',2''-(10-(2-(((R)-5- 胺基 -6-((3-((4-((4R,Z)-9- 胺基 -4-((4- 羥基苯甲基 ) 胺甲醯基 )-2,11,16- 三側氧基 -1- 苯基 -3,8,10,12,15- 五氮雜十八碳 -9- 烯 -1- 基 ) 苯基 ) 胺基 ) 丙基 ) 胺基 )-6- 側氧基己基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 )-1,4,7,10- 四氮雜環十二烷 -1,4,7- 三基 ) 三乙酸銦 (III) ( 化合物 132B-In)
以與實例178類似之方式，用三氯化銦處理2,2',2''-(10-(2-(((R)-5-胺基-6-((3-((4-((4R,Z)-9-胺基-4-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯基)胺基)丙基)胺基)-6-側氧基己基)胺基)-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸--2,2,2-三氟乙酸(單一非鏡像異構物，化合物132B)，得到呈白色固體狀之2,2',2''-(10-(2-(((R)-5-胺基-6-((3-((4-((4R,Z)-9-胺基-4-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯基)胺基)丙基)胺基)-6-側氧基己基)胺基)-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸銦(III)--2,2,2-三氟乙酸(15.1 mg，10.6 μmol，40.0%)。MS：C 60H 85F 3InN 15O 15計算值：1427.53，實驗值[M+H-TFA] +：1314.6。 實例 183. 2,2',2''-(10-(2-((1-(2-((3-((4-((4R,Z)-9- 胺基 -4-((4- 羥基苯甲基 ) 胺甲醯基 )-2,11,16- 三側氧基 -1- 苯基 -3,8,10,12,15- 五氮雜十八碳 -9- 烯 -1- 基 ) 苯基 ) 胺基 ) 丙基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 ) 哌啶 -4- 基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 )-1,4,7,10- 四氮雜環十二烷 -1,4,7- 三基 ) 三乙酸銦 (III) ( 化合物 133B-In)
以與實例178類似之方式，用三氯化銦處理2,2',2''-(10-(2-((1-(2-((3-((4-((4R,Z)-9-胺基-4-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯基)胺基)丙基)胺基)-2-側氧基乙基)哌啶-4-基)胺基)-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸--2,2,2-三氟乙酸(1/1) (單一非鏡像異構物，化合物133B)，得到呈白色固體狀之2,2',2''-(10-(2-((1-(2-((3-((4-((4R,Z)-9-胺基-4-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯基)胺基)丙基)胺基)-2-側氧基乙基)哌啶-4-基)胺基)-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸銦(III)--2,2,2-三氟乙酸((20.8 mg，14.4 μmol，60.9%)。MS：C 61H 85F 3InN 15O 15計算值：1439.53，實驗值[M+H-TFA] +：1326.6。 實例 184. 2,2',2''-(10-(2-((6-((4-(3-((4R,Z)-9- 胺基 -4-((4- 羥基苯甲基 ) 胺甲醯基 )-2,11,16- 三側氧基 -1- 苯基 -3,8,10,12,15- 五氮雜十八碳 -9- 烯 -1- 基 ) 苯氧基 ) 丁基 ) 胺基 )-6- 側氧基己基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 )-1,4,7,10- 四氮雜環十二烷 -1,4,7- 三基 ) 三乙酸銦 (III) ( 化合物 140B-In)
以與實例178類似之方式，用三氯化銦處理2,2',2''-(10-(2-((6-((4-(3-((4R,Z)-9-胺基-4-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯氧基)丁基)胺基)-6-側氧基己基)胺基)-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸--2,2,2-三氟乙酸(1/1) (單一非鏡像異構物，化合物140B)，得到呈白色固體狀之2,2',2''-(10-(2-((6-((4-(3-((4R,Z)-9-胺基-4-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯氧基)丁基)胺基)-6-側氧基己基)胺基)-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸銦(III)--2,2,2-三氟乙酸(1/1)。MS：C 61H 85F 3InN 13O 16計算值：1427.52，實驗值[M+H-TFA] +：1314.5。 實例 185. ( 化合物 123-In)
以與實例178類似之方式，用三氯化銦處理2,2',2''-(10-(2-((4-((4-(3-((4R,Z)-9-胺基-4-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯氧基)丁基)胺甲醯基)苯甲基)胺基)-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸--2,2,2-三氟乙醛( 化合物 123)，得到呈灰白色固體狀之2,2',2''-(10-(2-((4-((4-(3-((4R,Z)-9-胺基-4-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯氧基)丁基)胺甲醯基)苯甲基)胺基)-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸銦(III)--2,2,2-三氟乙醛(20.7 mg，14.3 μmol，70%)。C 63H 81F 3InN 13O 16之計算值：1447.49，實驗值[M+H-TFA] +：1334.5。 實例 186. ( 化合物 144B-In)
以與實例178類似之方式，用三氯化銦處理2,2',2''-(10-(2-(((R)-4-胺基-5-((2-((4-((4R,Z)-9-胺基-4-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯基)胺基)乙基)胺基)-5-側氧基戊基)胺基)-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸--2,2,2-三氟乙醛(1/1) (單一非鏡像異構物，化合物144B)，得到呈白色固體狀之2,2',2''-(10-(2-(((R)-4-胺基-5-((2-((4-((4R,Z)-9-胺基-4-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯基)胺基)乙基)胺基)-5-側氧基戊基)胺基)-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸銦(III)--2,2,2-三氟乙醛(1/1) (10.7 mg，7.88 μmol，50%)。C 57H 80F 3InN 14O 14之計算值：1356.49，實驗值[M+H-TFA] +：1243.6。 實例 187. ( 化合物 134B-In)
以與實例178類似之方式，用三氯化銦處理2,2',2''-(10-(2-(((R)-3-([1,1'-聯苯]-4-基)-1-(((R)-4-胺基-5-((3-((4-((4R,Z)-9-胺基-4-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯基)胺基)丙基)胺基)-5-側氧基戊基)胺基)-1-側氧基丙-2-基)胺基)-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸--甲酸(1/1) (單一非鏡像異構物，化合物134B)，得到呈白色固體狀之2,2',2''-(10-(2-(((R)-3-([1,1'-聯苯]-4-基)-1-(((R)-4-胺基-5-((3-((4-((4R,Z)-9-胺基-4-((4-羥基苯甲基)胺甲醯基)-2,11,16-三側氧基-1-苯基-3,8,10,12,15-五氮雜十八碳-9-烯-1-基)苯基)胺基)丙基)胺基)-5-側氧基戊基)胺基)-1-側氧基丙-2-基)胺基)-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸銦(III)--甲酸(1/1)(6.1 mg，3.8 μmol，35%)。C 74H 96F 3InN 16O 15之計算值：1636.62，實驗值[M+H-TFA] +：1523.8。 實例 188 ： 111 In[In]- 化合物 140B 之放射化學合成
將[ 111In]InCl 3(63.0 MBq，120.0 µL，0.1 M HCl)及化合物 140B(4.2 nmol，4.2 µL，1.0 mM於去離子水中)添加至NH 4OAc溶液(12.0 µL，0.5 M)中。將所得混合物在熱混合器中於60℃下加熱30分鐘。在標記結束時，添加Ca-DTPA (13.6 µL，4 mM)。藉由RP-HPLC測定放射化學純度是98.7%。藉由用Solutol/0.9%生理鹽水(0.1%/99.9% v/v)稀釋來製備活體內研究之放射性示蹤劑溶液。 實例 189 ：非經腸醫藥組合物
為了製備適於藉由注射(皮下、靜脈內)投與的非經腸醫藥組合物，將0.001-500 mg式(I)或式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物溶解於無菌水中且接著與10 mL的0.9%無菌生理鹽水混合。視情況添加適合緩衝液以及視情況選用之酸或鹼來調節pH。將混合物併入適於藉由注射投與之單位劑型中。 生物實例 NPY1R 結合分析 膜製備：
由內源性表現NPY1R受體之SK-N-MC細胞製備粗膜部分。使細胞在標準組織培養皿上補充有10%經透析FBS之伊格爾氏最低必需培養基(Eagle's Minimum Essential Medium)中生長至85-100%匯合。為了製備膜，刮下細胞並收集在1×杜爾貝科氏磷酸鹽緩衝生理鹽水(Dulbecco's phosphate buffered saline)中且接著以1000 RPM使其沉澱。使細胞沉澱物在膜製備緩衝液(20 mM HEPES、6 mM MgC1 2及1 mM EGTA、蛋白酶抑制劑錠劑，pH 7.4)中復原且將其置放於在冰上的細胞破壞容器中，在1000 PSI下保持30分鐘。接著，將加壓內含物釋放並以1000 RPM短暫離心，且收集上清液並以15,000 RPM進一步離心以使膜沉澱。使膜沉澱物再懸浮於膜製備緩衝液中，快速冷凍且在-80℃下儲存以便後續使用。 NPY1R 結合分析方案：
SK-N-MC膜結合分析利用以下組分：放射性標記[ 125I]-肽YY(人類)、粗SK-N-MC膜以及競爭小分子及肽配位體。該分析係藉由在96孔分析盤中將競爭配位體之劑量反應(最終濃度通常為0-10,000 nM)、SK-N-MC膜及最終濃度為0.05 nM之[ 125I]肽YY(人類)組合於分析緩衝液(25 mM HEPES、1mM MgCl 2、2.5mM CaCl 2、0.1% BSA、0.01%桿菌素，pH7.4)中起始且使其在37℃下培育60分鐘。接著，將分析內含物透過unifilter GF/C微量盤過濾並用9×400 μl冷洗滌緩衝液(25mM HEPES、5mM MgCl 2、1mM CaCl 2、500mM NaCl、0.1% Tween-20，pH7.4)洗滌。使用Top Count NXT讀取分析盤並使用GraphPad Prism 6非線性回歸分析測定化合物之Ki值。 表 A ：代表性功能活性
化合物編號 hNPY 1R 結合Ki* † hNPY 1R 結合Ki* †† 化合物編號 hNPY 1R 結合Ki* † hNPY 1R 結合Ki* ††
101A A 114A B
101A-In A 114B B
101B A 115A A
101B-In A 115B A
102A B 115B-In A
102A-In B 116A A
102B B 116B A
103A B 116B-In A
103B A 117A B B
104 A 117B A A
105 A 118A A A
106 A 118B A A
107A B 120A A
107B B 120B A
108A A 121A A
108A-In A 121B A
108B A 122 A
109A A 123 A
109A-In A 123-In A
109B A 124A B A
109B-In A 124B A A
110A B 124B-In A
110B A 126 B
111A A 132A A
111A-In A 132B A
111B A 132B-In A
111B-In A 133A A
112A B 133B A
112B A 133B-In A
113A C 134A A
113B C 134B A
134B-In A 153 A
135A A 154 A
135B A 156 A
136A A 157 A
136B A 158 A
137A A 159 A
137B A 160 B
138 B 161A A
139A A 161B A
139B A 162A A
140A A 162B A
140B A 163A A
140B-In A 163B A
141A A 164A A
141B A 164B A
142A A 165A A
142B A 165B A
143A A 166 A
143B A 167 A
144A A 168 A
144B A 169 A
144B-In A
145A A
145B A
146A A
146B A
147A A
147B A
148A A
148B A
149 A
150 A
151 A
152 A
*A ＜ 10 nM；B係10-100 nM；C ＞ 100 nM †在37℃下60分鐘之後獲得的資料 ††在室溫下120分鐘之後獲得的資料 實例 B-2 ： 化合物 140B 之 111 In[In] 錯合物在健康雌性 Wistar 大鼠中之生物分佈
生物分佈研究概述 ：
組別 N值 劑量(MBq/大鼠) 劑量(nmol/大鼠) 時間(小時) 時程
1 4 5-7 1 0.5 Q1Dx1 (IV)
2 4 5-7 1 3 Q1Dx1(IV)
3 4 5-7 1 6 Q1Dx1(IV)
4 4 5-7 1 24 Q1Dx1(IV)
5 4 5-7 1 72 Q1Dx1(IV)
在生物分佈開始之前二十四小時，根據實例188中所描述，用 111銦對化合物140B進行放射性標記。
在研究當天，經由導管，使動物在尾靜脈中接受200 μL含有每隻動物5-7 MBq 111In[In]-化合物140B (1 nMol)的單次IV注射液。
在投與藥物之後，在多個時間點(1小時、3小時、6小時、24小時及72小時)對動物實施安樂死且收集器官(血液、心臟、腎臟、腎上腺、肝臟、脾臟、肺、胃、大腸及小腸、骨、腦、肌肉、尾及屠體)，稱重並評估各器官/組織中之ÿ放射性。對活性進行定量且表示為% ID/g (初始劑量/公克組織之百分比)。 實例 B-3 ： 化合物 140B 之 111 In[In] 錯合物在帶有表現 NPY1R 之 腫瘤之雌性小鼠中的生物分佈
研究概述：
組別 N值 劑量(MBq/小鼠) 劑量(nmol/小鼠) 時間(小時) 時程
1 4 5-7 1 0.5 Q1Dx1 (IV)
2 4 5-7 1 3 Q1Dx1(IV)
3 4 5-7 1 6 Q1Dx1(IV)
4 4 5-7 1 24 Q1Dx1(IV)
5 4 5-7 1 72 Q1Dx1(IV)
在開始生物分佈研究之前二十四小時，根據實例188中所描述，用 111銦對化合物140B進行放射性標記。
在研究當天，使具有200-300 mm 3腫瘤之動物在尾靜脈中接受200 μL含有每隻動物5-7 MBq 111In[In]-化合物140(1 nMol)之單次IV注射液。
在投與藥物之後，在多個時間點(0.5小時、3小時、6小時、24小時及72小時)對動物實施安樂死且收集器官(血液、心臟、腎臟、腎上腺、肝臟、脾臟、肺、胃、大腸及小腸、骨、腦、肌肉、尾及屠體)，稱重並評估各器官/組織中之ÿ放射性。對活性進行定量且表示為% ID/g (注射劑量/公克組織之百分比)。 實例 B-4 ： 在乳癌患者中進行的生物分佈、安全性及劑量測定研究
以下描述在乳癌患者中進行的式(I)或式(II)之化合物之 68Ga-錯合物的1期安全性及劑量測定研究之非限制性實例。
此係設計用於表徵經診斷患有乳癌之患者中式(I)或式(II)之化合物之 68Ga-錯合物的生物分佈、安全性、放射劑量測定及PET成像特性的開放標記、首次用於人體之1期研究。在一些實施例中，使用式(I)或式(II)之化合物的 68Ga-錯合物定位表現NPY1R之病變且鑑別具有表現NPY1R之腫瘤且可得益於NPY1R靶向治療劑，諸如式(I)或式(II)之化合物之 177Lu-錯合物治療的乳癌患者。在健康人類中，NPY1R主要見於中樞神經系統及周圍神經系統以及多種不同的細胞類型，但在諸如平滑肌細胞、脂肪細胞、巨噬細胞及其他免疫細胞中含量較低。NPY1R在乳癌中，特別是魯米那(luminal)A亞型及B亞型中高水平表現。
本研究將登記總計約18-24名可評價個體。患有局部復發性或轉移性、雌激素或孕酮受體陽性疾病且根據實體腫瘤反應評價標準(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors，RECIST)v1.1目標病變標準具有至少一個CT可量測之目標病變的乳癌患者若滿足所有納入標準且不滿足所有排除標準，則有資格參與研究。
研究群體：患有局部復發性或轉移性、雌激素或孕酮受體陽性乳癌之患者。
主要目標：評價式(I)或式(II)之化合物之 68Ga-錯合物的生物分佈。
次要目標：描述在患有乳癌之個體中式(I)或式(II)之化合物之 68Ga-錯合物的安全性，以及根據時間點及位置測定式(I)或式(II)之化合物之 68Ga-錯合物的腫瘤吸收情況。評估式(I)或式(II)之化合物之 68Ga-錯合物的藥物動力學(PK)型態。描述式(I)或式(II)之化合物之 68Ga-錯合物正電子發射斷層掃描/電腦斷層攝影術(PET/CT)掃描的器官及全身劑量測定。比較式(I)或式(II)之化合物之 68Ga-錯合物成像與解剖成像在偵測腫瘤病變方面的作用。
探索目標：評價腫瘤組織中腫瘤標記物之表現。
主要終點：藉由式(I)或式(II)之化合物之 68Ga-錯合物PET/CT鑑別的腫瘤之數目及位置。各腫瘤之最大標準吸收值(SUV max)及器官之SUV 平均。腫瘤SUV相對於參考區域SUV之比率。
次要終點：總體表徵以及根據國家癌症研究所(National Cancer Institute；NCI)不良事件通用術語準則(Common Terminology Criteria for Adverse Events；CTCAE)第5.0版依據類型、頻率、嚴重性、與研究藥物之關係、時序及嚴重程度分級的不良事件發生率(AE)。臨床實驗室參數之絕對值及變化。目標器官之吸收劑量係數(毫戈雷(milliGray)[mGy]/兆貝克(megabecquerel)[MBq])及有效劑量係數(毫西弗(milliSievert)[mSv]/MBq)。全身吸收劑量係數(Gy/MBq)。藉由式(I)或式(II)之化合物之 68Ga-錯合物PET/CT以及藉由解剖成像(對比增強之診斷性CT)鑑別的腫瘤之數目及位置。由連續血液樣品得到的PK參數及放射性血液計數。
探索終點：藉由免疫組織化學或其他方法量測的來自切片檢查之組織學樣品及來自患有乳癌之個體的手術腫瘤試樣中腫瘤標記物(例如神經肽Y 1受體[NPY1R]等)的表現。
研究設計：本研究將登記約24名可評價患者。接受研究藥物且完成所有安排之成像程序的患者被視為可評價的。
研究中存在三個患者群組：群組1：患有雌激素或孕酮受體(ER/PR)陽性局部復發性或轉移性乳癌且尚未接受針對復發性或轉移性疾病之治療的患者；群組2：患有雌激素或孕酮受體(ER/PR)陽性局部復發性或轉移性乳癌且當前正接受包括激素療法之治療的患者；群組3：患有雌激素或孕酮受體(ER/PR)陽性局部復發性或轉移性乳癌且難以用現有療法治療之患者。三個群組之患者係並行登記。各群組將登記至少六名可評價患者。若根據PET/CT評價，該六名可評價患者中有至少一名患者被認為陽性的，則該群組再擴增兩名患者。在登記之前(56天篩檢期)，將評價所有患者的資格。在近期檢查時，所有患者應當具有至少一個依據實體腫瘤反應評價標準(RECIST)v1.1確定的目標病變。登記的各符合條件之患者將在研究第1天接受以約5 mCi(185 MBq)劑量單次靜脈內注射的式(I)或式(II)之化合物之 68Ga-錯合物。前六名可評價患者(不管群組如何分配)將參與該研究之成像最佳化/劑量測定部分，其中患者將在注射式(I)或式(II)之化合物之 68Ga-錯合物後的前20分鐘裏經歷動態PET成像，其中攝影機以所選腫瘤病變為中心，隨後在給藥後30分鐘、60分鐘、120分鐘及180分鐘時經歷全身PET/CT掃描。在研究之此部分中，在成像完成時，將收集連續血液樣品用於PK及劑量測定分析，並收集尿液樣品用於劑量測定。在研究之擴展部分中，將在該研究之成像最佳化/劑量測定部分中選擇的單個時間點，利用全身PET/CT掃描對患者進行成像。
所有患有乳癌之個體將在注射研究藥物之14天內進行胸部、腹部及骨盆之對比增強診斷性CT掃描(或若個體對CT對比介質過敏，則進行磁共振成像[MRI])。
為了評估NPY1R及其他感興趣標記物之表現且與SUV比較，將自已經歷預先腫瘤切片檢查或切除的乳癌患者獲得腫瘤樣品(冷凍、石蠟塊或經處理之載玻片)。
適當時，所有患者必須滿足納入資格標準且不滿足所有排除資格標準，且提供於下。
納入標準：經病理確認之乳癌。根據局部組織學標準評估的對雌激素或孕酮受體表現呈陽性且根據RECIST v1.1標準有至少1個可量測目標病變的局部復發性或轉移性乳癌(僅群組1患者：未針對局部復發性或轉移性乳癌進行治療；僅群組2患者：當前進行針對局部復發性或轉移性乳癌之治療，包括激素治療；僅群組3患者：難以用現有療法治療)。年齡≥18歲的男性或非懷孕、非哺乳期之女性個體。有性行為之個體必須同意在參與研究期間使用一或多種適當的有效避孕方法。東岸癌症臨床研究合作組織(Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG)體能狀態(Performance Status)≤2。根據以下定義之適當肝功能：a)若存在肝臟癌轉移或先前接受米托坦(mitotane)療法，則血清丙胺酸胺基轉胺酶(ALT)/天冬胺酸胺基轉胺酶(AST)≤3 ×正常值上限(ULN)或≤5 × ULN；及b)血清膽紅素總計≤1.5 × ULN (除非發生吉伯特氏症候群(Gilbert's syndrome)或溶血，在此情況下，總計≤3.0×ULN)。以根據Cockcroft-Gault公式計算之肌酸酐清除率所量測的適當腎功能(≥60毫升/分鐘)。能夠理解且願意簽署書面知情同意書。
排除標準：在研究第1天之前，在對應於小於放射性核種之10個物理半衰期的時段內投與放射性核種。在研究第1天之前，放射線療法≤14天。在研究第1天之前，重大手術≤21天，或尚未自此程序之不良作用恢復。6個月內或導致持續神經系統不穩定的腦血管意外史。將干擾安全性判定的其他先前或並行癌症史。在研究者看來會使個體處於不可接受之風險或使個體不大可能完全參與或遵守研究程序的任何其他情況。
研究藥物、劑量及投與模式
研究藥物：研究藥物係式(I)或式(II)之化合物之 68Ga-錯合物。在一些實施例中， 68Ga-錯合物係式(I)之化合物之 68Ga-錯合物。在一些實施例中， 68Ga-錯合物係式(II)之化合物之 68Ga-錯合物。在一些實施例中， 68Ga-錯合物係化合物109之 68Ga-錯合物。在一些實施例中， 68Ga-錯合物係化合物111之 68Ga-錯合物。在一些實施例中， 68Ga-錯合物係化合物134之 68Ga-錯合物。在一些實施例中， 68Ga-錯合物係化合物140之 68Ga-錯合物。在一些實施例中， 68Ga-錯合物係化合物141之 68Ga-錯合物。在一些實施例中， 68Ga-錯合物係化合物109A之 68Ga-錯合物。在一些實施例中， 68Ga-錯合物係化合物111A之 68Ga-錯合物。在一些實施例中， 68Ga-錯合物係化合物134A之 68Ga-錯合物。在一些實施例中， 68Ga-錯合物係化合物140A之 68Ga-錯合物。在一些實施例中， 68Ga-錯合物係化合物141A之 68Ga-錯合物。在一些實施例中， 68Ga-錯合物係化合物153A之 68Ga-錯合物。在一些實施例中， 68Ga-錯合物係化合物109B之 68Ga-錯合物。在一些實施例中， 68Ga-錯合物係化合物111B之 68Ga-錯合物。在一些實施例中， 68Ga-錯合物係化合物134B之 68Ga-錯合物。在一些實施例中， 68Ga-錯合物係化合物140B之 68Ga-錯合物。在一些實施例中， 68Ga-錯合物係化合物141B之 68Ga-錯合物。在一些實施例中， 68Ga-錯合物係化合物153之 68Ga-錯合物。
劑量：5.0 mCi (±20%)；式(I)或式(II)之化合物的總載劑質量：不超過(NMT)90微克/劑。
投與模式：靜脈內
參與持續時間：將利用56天之篩檢時間範圍，其中個體將經歷研究評估以相信個體符合研究條件。一旦確認，個體將在第1天接受研究藥物，即式(I)或式(II)之化合物之 68Ga-錯合物，以及PET/CT成像。個體將在第2天(+2天)回到臨床場所進行安全評價。
研究持續時間：研究將在第一名個體提供知情同意書之日開始。研究將在最後一名個體之最後一次評估時結束。 實施例
實施例1. 一種式(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽， 式(I) 其中： R係-L-L A-R A、-L-(L A-R A) 2或-L-(L A-R A) 3， L係連接子或不存在； 各L A獨立地為連接子或不存在； 各R A獨立地為螯合部分或其放射性核種錯合物； Z係-C 1-C 6伸烷基、-C 1-C 6伸烷基-O-、-O-C 1-C 6伸烷基-、-C(=O)NR Z-、-NR ZC(=O)-、-O-、-NR Z-、-S-、-S(=O)-、-SO 2-或-NHC(=O)NH-； R Z係H或未經取代之C 1-C 4烷基； 配位體係神經肽Y 1受體(NPY 1R)之小分子調節劑；且 y係1、2或3。
實施例2. 如實施例1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R係-L-L A-R A且L不存在。
實施例3. 如實施例1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中配位體係NPY 1R之小分子拮抗劑。
實施例4. 如實施例1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中配位體包含(2,2-二苯基乙醯基)精胺醯胺、哌啶基-丙基-苯并咪唑、哌啶基-丙基-吲哚、2,6-二甲基-3,5-二甲酸酯-二氫吡啶、2,4-二胺基吡啶或1-苯甲基-1,3,4,5-四氫-2H-苯并[b]氮呯-2-酮。
實施例5. 如實施例1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中配位體包含(2,2-二苯基乙醯基)精胺醯胺。
實施例6. 如實施例1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中配位體包含苯甲基-(2,2-二苯基乙醯基)精胺醯胺。
實施例7. 如實施例1至6中任一項之化合物，其中y係1。
實施例8. 一種式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽： 式(II)； 其中： R 1係H、-C 1-C 6烷基或-C(=O)NH 2； R 2係-OH、-NH 2、-C(=O)NH 2或-CH 2NHC(=O)NH 2； 各R 3獨立地選自F、Cl、Br、I、-CN、經取代或未經取代之-C 1-C 6烷基、或者經取代或未經取代之-C 1-C 6烷氧基； R 4係H、-C(=O)R 10、-C(=O)NHR 10或-C(=O)N(CH 3)R 10； R 10係經取代或未經取代之-C 1-C 6烷基、經取代或未經取代之2員至6員雜烷基、-(CH 2) t-NH 2、-(CH 2) tC(=O)O(CH 2) uCH 3、-(CH 2) tNHC(=O)(CH 2) uCH 3或-(CH 2) t-經取代或未經取代之5員至6員雜芳基環；t係1、2、3、4、5或6；且u係1、2、3或4； R 5係不存在或-Z B-L B-R B； Z B係-C 1-C 6伸烷基、-C 1-C 6伸烷基-O-、-O-C 1-C 6伸烷基-、-C(=O)NR 11-、-NR 11C(=O)-、-O-、-NR 11-、-S-、-S(=O)-、-SO 2-或-NHC(=O)NH-； L B係連接子； R B係螯合部分或其放射性核種錯合物； R 6係-Z A-L A-R A； Z A係-C 1-C 6伸烷基、-C 1-C 6伸烷基-O-、-O-C 1-C 6伸烷基-、-C(=O)NR 12-、-NR 12C(=O)-、-O-、-NR 12-、-S-、-S(=O)-、-SO 2-或-NHC(=O)NH-； L A係連接子； R A係螯合部分或其放射性核種錯合物； 各R 7獨立地選自F、Cl、Br、I、-CN、-OH、經取代或未經取代之-C 1-C 6烷基、或者經取代或未經取代之-C 1-C 6烷氧基； 各R 8獨立地選自F、Cl、Br、I、-CN、-OH、經取代或未經取代之-C 1-C 6烷基、或者經取代或未經取代之-C 1-C 6烷氧基； R 9係H、經取代或未經取代之-C 1-C 4烷基、或者經取代或未經取代之-C 1-C 6烷氧基； 各R 11獨立地為H或未經取代之-C 1-C 4烷基； 各R 12獨立地為H或未經取代之-C 1-C 4烷基； n係0、1、2或3；m係0、1、2或3；且p係0、1、2或3。
實施例9. 如實施例8之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物具有式(IIa)之結構： 式(IIa)。
實施例10. 如實施例8之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物具有式(IIb)之結構： 式(IIb)。
實施例11. 如實施例8之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物具有式(IIc)之結構： 式(IIc)。
實施例12. 如實施例8之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物具有式(IId)之結構： 式(IId)。
實施例13. 如實施例8之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物具有式(IIe)之結構： 式(IIe)。
實施例14. 如實施例8之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 5不存在。
實施例15. 如實施例8之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 5係-Z B-L B-R B。
實施例16. 如實施例8或15之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Z B係-O-、-NH-或-NMe-。
實施例17. 如實施例8至16中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1係H。
實施例18. 如實施例8至16中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1係-CH 3。
實施例19. 如實施例8至16中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1係-C(=O)NH 2。
實施例20. 如實施例8至19中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 2係-OH。
實施例21. 如實施例8至19中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 2係-C(=O)NH 2或-CH 2NHC(=O)NH 2。
實施例22. 如實施例8至21中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中n係0。
實施例23. 如實施例8至22中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中m係0。
實施例24. 如實施例8至23中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中p係0。
實施例25. 如實施例8至24中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R 3獨立地選自F、Cl、Br、I或-CH 3。
實施例26. 如實施例8至25中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 4係H。
實施例27. 如實施例8至25中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 4係-C(=O)NHR 10。
實施例28. 如實施例8至25中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 4係-C(=O)NH(CH 2) tNHC(=O)(CH 2) uCH 3。
實施例29. 如實施例8至25中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 10係未經取代之-C 1-C 6烷基、-(CH 2) t-NH 2、-(CH 2) tC(=O)O(CH 2) uCH 3、-(CH 2) tNHC(=O)(CH 2) uCH 3或-(CH 2) t-經取代或未經取代之5員至6員雜芳基環；t係1、2、3、4、5或6；且u係1、2、3或4。
實施例30. 如實施例29之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中t係2且u係1。
實施例31. 如實施例8至30中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Z A係-O-、-NH-或-N(-CH 3)-。
實施例32. 如實施例8至30中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Z A係-O-。
實施例33. 如實施例8至30中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Z A係-NH-。
實施例34. 如實施例1至33中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R A及R B若存在，則獨立地選自由以下組成之群： 1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7,10-四乙酸(DOTA)；2,2',2''-(10-(2-胺基-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸(PSC)；1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三乙酸(DO3A)；1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,7-二乙酸(DO2A)；α,α',α'',α'''-四甲基-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7,10-四乙酸(DOTMA)；1,4,7,10-肆(胺甲醯基甲基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷(DOTAM)；1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7,10-四丙酸(DOTPA)；2,2',2''-(10-(2-胺基-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸；苯甲基-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7,10-四乙酸(Bn-DOTA)；對羥基-苯甲基-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7,10-四乙酸(p-OH-Bn-DOTA)；6,6'-(((吡啶-2,6-二基雙(亞甲基))雙((羧甲基)氮二基))雙(亞甲基))二吡啶甲酸(H 4pypa)；H 4pypa-苯甲基；6,6',6'',6'''-(((吡啶-2,6-二基雙(亞甲基))雙(氮三基))肆(亞甲基))-四吡啶甲酸(H 4py4pa)；H 4py4pa-苯甲基；2,2',2''-(1,4,7-三氮雜環壬烷-1,4,7-三基)三乙酸(NOTA)；6,6'-((1,4,10,13-四氧雜-7,16-二氮雜環十八烷-7,16-二基)雙(亞甲基))二吡啶甲酸(macropa)；2,2',2'',2'''-(1,10-二氧雜-4,7,13,16-四氮雜環十八烷-4,7,13,16-四基)四乙酸(冠)；6,6'-((乙-1,2-二基雙((羧甲基)氮二基))雙(亞甲基))二吡啶甲酸(H 4octapa)；H 4octapa-苯甲基；及3,6,9,12-肆(羧甲基)-3,6,9,12-四氮雜十四烷二酸(TTHA)；或其放射性核種錯合物。
實施例35. 如實施例1至33中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R A及R B若存在，則獨立地選自由以下組成之群：1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7,10-四乙酸(DOTA)及1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三乙酸(DO3A)；或其放射性核種錯合物。
實施例36. 如實施例1至33中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R A及R B若存在，則獨立地選自由以下組成之群： ；或其放射性核種錯合物。
實施例37. 如實施例1至33中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R A及R B若存在，則為 ；或其放射性核種錯合物。
實施例38. 如實施例1至33中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R A及R B若存在，則獨立地選自： ；或其放射性核種錯合物。
實施例39. 如實施例1至38中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中L A及L B若存在，則獨立地選自：-L 2-、-L 3-、-L 4-、-L 5-、-L 6-、-L 7-、-L 2-L 3-、-L 2-L 4-、-L 2-L 7-、-L 4-L 6-、-L 4-L 7-、-L 6-L 7-、-L 2-L 4-L 7-、-L 2-L 5-L 7-、-L 2-L 6-L 7-、-L 3-L 4-L 7-、-L 4-L 5-L 7-或-L 2-L 3-L 4-L 5-L 6-L 7-； L 2為不存在、經取代或未經取代之C 1-C 20伸烷基、經取代或未經取代之C 1-C 20伸烷基-NR 16-、經取代或未經取代之C 1-C 20伸烷基-C(=O)-、經取代或未經取代之C 1-C 20伸烷基-C(=O)NR 16-、經取代或未經取代之C 1-C 20伸烷基-NR 16C(=O)-、經取代或未經取代之C 1-C 20伸烷基-NR 16C(=O)NR 16NH-、經取代或未經取代之C 1-C 20伸烷基-C(=O)NR 16CH 2NR 16-、經取代或未經取代之C 1-C 20伸烷基-NR 16C(=O)CH 2NR 16-、經取代或未經取代之2員至20員伸雜烷基、-(CH 2CH 2O) z-、-(OCH 2CH 2) z-、-(CH 2CH 2O) w-CH 2CH 2-、-CH 2CH 2NR 16-(CH 2CH 2O) w-、-(CH 2CH 2O) w-CH 2CH 2NR 16-、-CH 2CH 2NHC(=O)-(CH 2CH 2O) w、-(CH 2CH 2O) w-CH 2CH 2NR 16C(=O)-、-CH 2CH 2C(=O)NR 16-(CH 2CH 2O) w-、-CH 2CH 2NR 16C(=O)CH 2-(OCH 2CH 2) w或-(CH 2CH 2O) w-CH 2CH 2C(=O)NR 16-； 各R 16獨立地選自H及C 1-C 4烷基； w係1、2、3、4、5或6；z係1、2、3、4、5、6、7、8、9或10； L 3係不存在或者天然或非天然胺基酸，或由兩個或更多個獨立選擇之天然及非天然胺基酸形成之肽，其中當存在兩個或更多個胺基酸時，則連接該等胺基酸之醯胺的N原子視情況經-C 1-C 6烷基取代； L 4係不存在、經取代或未經取代之2員至10員伸雜烷基、-CH 2-(OCH 2CH 2) v-、-(CH 2CH 2O) v-CH 2CH 2-、-(CH 2CH 2O) vCH 2CH 2NR 17C(=O)(CH 2CH 2O) vCH 2CH 2-、-(CH 2CH 2O) vCH 2CH 2C(=O)NR 17(CH 2CH 2O) vCH 2CH 2-、-C(=O)CH 2CH 2、-CH 2CH 2C(=O)-、-CH 2CH 2NHC(=O)-CH-CH 2CH 2C(=O)NHR 17或-C 1-C 6伸烷基，該-C 1-C 6伸烷基視情況經1或2個獨立地選自以下之基團取代：-OR 18、-NR 18 2、-C(=O)OR 18、-O(CH 2CH 2O) s-CH 3、-NR 18(CH 2CH 2O) s-CH 3、-NR 18C(=O)(CH 2CH 2O) s-CH 3、-CH 2OCH 2CH 2CO 2R 18或-NR 18C(=O)CH 2CH 2CH(COOH)NR 18C(=O)-(CH 2) s； 各R 17獨立地為H、-C 1-C 6烷基或者糖醇或其衍生物； 各R 18獨立地為H、-C 1-C 6烷基或者糖醇或其衍生物； v係1至40之整數；s係1至20之整數； L 5係不存在、-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O) 2、-NR 13-、-CH(=NH)-、-CH(=N-NH)-、-CCH 3(=NH)-、-CCH 3(=N-NH)-、-C(=O)NR 13-、-NR 13C(=O)、-NR 13C(=O)O-、-NR 13C(=O)NR 13-或-OC(=O)NR 13-； 各R 13獨立地選自H及-C 1-C 4烷基； L 6係不存在或-L 8-L 9-L 10-； L 8係不存在、-(CH 2) r-、-NR 14-、-NR 14-(CH 2) r-、-(CH 2) r-C(=O)-、-C(=O)-(CH 2) r-、-(CH 2) r-NR 14-、-(CH 2) r-NR 14C(=O)-、-(CH 2) r-C(=O)NR 14-、-CH(NHR 14)-(CH 2) r-C(=O)-、-NR 14C(=O)-(CH 2) r-及-C(=O)NR 14-(CH 2) r-；r係0、1、2或3； L 9係經取代或未經取代之伸環烷基、經取代或未經取代之伸雜環烷基、經取代或未經取代之伸芳基、經取代或未經取代之伸雜芳基、單醣或 ； k係1、2、3或4； L 10係不存在、-(CH 2) q-、-NR 15-、-NR 15-(CH 2) q-、-(CH 2) q-C(=O)-、-C(=O)-(CH 2) q-、-(CH 2) q-NR 15-、-NR 15-(CH 2) q-NR 15-、-(CH 2) q-NR 15C(=O)-、-(CH 2) q-C(=O)NR 15-、-CH(NHR 15)-(CH 2) q-C(=O)-、-NR 15C(=O)-(CH 2) q-或-C(=O)NR 15-(CH 2) q-； q係0、1、2或3； R 14及R 15各自獨立地選自H、-C 1-C 6烷基、-C 1-C 6烷基-C(=O)OH、-(CH 2CH 2O) p-CH 3、-C(=O)-(CH 2CH 2O) p-CH 3或-(CH 2CH 2O) p-CH 2CH 2C(=O)OH；p係1、2、3、4、5或6；且 L 7係不存在、-NH-、-N(CH 3)-、-O-NH-、經取代或未經取代之 N-伸雜環烷基或-O-NH=(經取代或未經取代之 N-伸雜環烷基)，或者天然或非天然胺基酸。
實施例40. 如實施例1至38中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中L A及L B若存在，則獨立地選自：-L 2-、-L 3-、-L 4-、-L 5-、-L 6-、-L 7-、-L 2-L 3-、-L 2-L 4-、-L 2-L 7-、-L 4-L 6-、-L 4-L 7-、-L 6-L 7-、-L 2-L 4-L 7-、-L 2-L 5-L 7-、-L 2-L 6-L 7-、-L 3-L 4-L 7-、-L 4-L 5-L 7-或-L 2-L 3-L 4-L 5-L 6-L 7-； L 2係經取代或未經取代之C 1-C 20伸烷基-NR 16-、經取代或未經取代之C 1-C 20伸烷基-NR 16C(=O)-、經取代或未經取代之C 1-C 20伸烷基-NR 16C(=O)NR 16NH-、經取代或未經取代之C 1-C 20伸烷基-NR 16C(=O)CH 2NR 16-、-(CH 2CH 2O) z-或-(CH 2CH 2O) w-CH 2CH 2-； 各R 16獨立地選自H及C 1-C 4烷基； w係1、2、3、4、5或6；z係1、2、3、4、5、6、7、8、9或10； L 3係天然或非天然胺基酸，或由兩個或更多個獨立選擇之天然及非天然胺基酸形成之肽，其中當存在兩個或更多個胺基酸時，則連接該等胺基酸之醯胺的N原子視情況經-C 1-C 6烷基取代； L 4係-(CH 2CH 2O) v-CH 2CH 2-、-C(=O)CH 2CH 2、-CH 2CH 2NHC(=O)-CH-CH 2CH 2C(=O)NHR 17或-NR 18C(=O)CH 2CH 2CH(COOH)NR 18C(=O)-(CH 2) s； 各R 17獨立地為H或者糖醇或其衍生物； 各R 18獨立地為H、-C 1-C 6烷基或者糖醇或其衍生物； v係1至40之整數；s係1至20之整數； L 5係-NR 13C(=O)；R 13係H或C 1-C 4烷基； L 6係-L 8-L 9-L 10-； L 8係不存在、-(CH 2) r-或-(CH 2) r-C(=O)NR 14-；r係0、1、2或3； L 9係經取代或未經取代之伸環烷基、經取代或未經取代之伸雜環烷基、經取代或未經取代之伸芳基、單醣或 ；k係1、2、3或4； L 10係不存在、-(CH 2) q-、-NR 15-(CH 2) q-或-NR 15-(CH 2) q-NR 15-；q係0、1、2或3； R 14及R 15各自獨立地選自H或-C 1-C 6烷基-C(=O)OH； p係1、2、3、4、5或6；且 L 7係-NH-或者天然或非天然胺基酸。
實施例41. 如實施例39或40之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中L A係-L 2-L 3-、-L 2-L 6-、-L 2-L 7-、-L 2-L 4-L 7-、-L 2-L 6-L 7-、-L 2-L 3-L 4-L 7-或-L 4-L 5-L 6-L 7-。
實施例42. 如實施例39至41中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中L 2不存在。
實施例43. 如實施例39至41中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中L 2係經取代或未經取代之C 1-C 20伸烷基-NH-、經取代或未經取代之C 1-C 20伸烷基-NHC(=O)-、經取代或未經取代之C 1-C 20伸烷基-NHC(=O)NHNH-、或者經取代或未經取代之C 1-C 20伸烷基-NHC(=O)CH 2NH-。
實施例44. 如實施例39至41中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中L 2係-(CH 2CH 2O) w-CH 2CH 2-。
實施例45. 如實施例39至44中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中w係1、2、3或4。
實施例46. 如實施例39至44中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中w係4。
實施例47. 如實施例39至46中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中L 3不存在。
實施例48. 如實施例39至44中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中L 3係天然胺基酸、非天然胺基酸或由兩個或更多個獨立選擇之胺基酸形成的肽，該等胺基酸選自由以下組成之群：丙胺酸(Ala)、精胺酸(Arg)、天冬醯胺(Asn)、天冬胺酸(Asp)、半胱胺酸(Cys)、氧化半胱胺酸、麩醯胺酸(Gln)、麩胺酸(Glu)、甘胺酸(Gly)、白胺酸(Leu)、離胺酸(Lys)、甲硫胺酸(Met)、苯丙胺酸(Phe)、脯胺酸(Pro)、絲胺酸(Ser)、肌胺酸(Sar)、酪胺酸(Tyr)及纈胺酸(Val)，其中當存在兩個或更多個胺基酸時，則連接該等胺基酸之醯胺的N原子視情況經-CH 3取代。
實施例49. 如實施例39至48中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中L 4不存在。
實施例50. 如實施例39至48中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中L 4係-C(=O)CH 2CH 2。
實施例51. 如實施例39至48中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中L 4係-(CH 2CH 2O) v-CH 2CH 2-。
實施例52. 如實施例39至51中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中v係1、2、3、4、5或6。
實施例53. 如實施例39至48中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中L 4係-CH 2CH 2NHC(=O)-CH-CH 2CH 2C(=O)NHR 17。
實施例54. 如實施例53之化合物，其中R 17係山梨糖醇或其衍生物。
實施例55. 如實施例39至54中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中L 5不存在。
實施例56. 如實施例39至54中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中L 5係-C(=O)NH-或-NHC(=O)-。
實施例57. 如實施例39至55中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中L 6不存在。
實施例58. 如實施例39至55中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中L 6係-L 8-L 9-L 10-。
實施例59. 如實施例39至55中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中L 8不存在。
實施例60. 如實施例39至55中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中L 8係-(CH 2) r-。
實施例61. 如實施例39至55中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中L 8係-(CH 2) r-C(=O)NR 14-。
實施例62. 如實施例61之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 14係-CH 2CO 2H。
實施例63. 如實施例39至58或59至62中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中r係1或2。
實施例64. 如實施例39至63中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中L 10不存在。
實施例65. 如實施例39至63中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中L 10係-(CH 2) q-。
實施例66. 如實施例39至63中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中L 10係-NR 15-(CH 2) q-或-NR 15-(CH 2) q-NR 15-。
實施例67. 如實施例66之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R 15係H。
實施例68. 如實施例39至67中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中q係1或2。
實施例69. 如實施例39至56或57至69中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中L 9係經取代或未經取代之4員至6員伸雜環烷基。
實施例70. 如實施例39至56或57至69中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中L 9係伸氮雜環丁烷基、伸吡咯啶基、伸哌啶基或伸哌𠯤基。
實施例71. 如實施例39至56或57至69中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中L 9係單醣。
實施例72. 如實施例39至56或57至69中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中L 9係 。
實施例73. 如實施例39至56或57至69中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中L 9係未經取代或經取代之C 4-C 8伸環烷基。
實施例74. 如實施例39至56或57至69中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中L 9係 。
實施例75. 如實施例39至74中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中L 7不存在。
實施例76. 如實施例39至74中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中L 7係-NH-或者天然或非天然胺基酸。
實施例77. 如實施例1至40中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中-L A-R A係-L 2-L 3-R A；L 2係未經取代之-C 1-C 6伸烷基-NH-或未經取代之-C 1-C 6伸烷基-NHC(=O)CH 2NH-；且L 3係天然或非天然胺基酸。
實施例78. 如實施例77之化合物，其中該天然或非天然胺基酸係氧化半胱胺酸、離胺酸、麩胺酸或天冬醯胺。
實施例79. 如實施例1至40中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中-L A-R A係-L 2-L 6-R A；L 2係未經取代之-C 1-C 6伸烷基-NHC(=O)-；且L 6係-L 8-L 9-L 10。
實施例80. 如實施例1至40中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中-L A-R A係-L 2-L 7-R A；L 2係-(CH 2CH 2O) w-CH 2CH 2-；且L 7係-NH-。
實施例81. 如實施例1至40中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中-L A-R A係-L 2-L 4-L 7-R A； L 2係未經取代之-C 1-C 6伸烷基-NHC(=O)-或未經取代之-C 1-C 6伸烷基-NHC(=O)NHNH-；L 4係-(CH 2CH 2O) v-CH 2CH 2-或-C(=O)CH 2CH 2，或視情況經取代之-C 1-C 6伸烷基；且L 7係-NH-。
實施例82. 如實施例1至40中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中-L A-R A係-L 2-L 6-L 7-R A； L 2係未經取代之-C 1-C 6伸烷基-NH-或未經取代之-C 1-C 6伸烷基-NHC(=O)-；L 6係-L 8-L 9-L 10-；且L 7係-NH-或者天然或非天然胺基酸。
實施例83. 如實施例1至40中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中-L A-R A係-L 2-L 3-L 4-L 7-R A； L 2係未經取代之-C 1-C 6伸烷基-NH-；L 3係由兩個或更多個甘胺酸形成之肽，其中連接該等胺基酸之醯胺的N原子經-CH 3取代；L 4係-C(=O)CH 2CH 2-；且L 7係-NH-。
實施例84. 如實施例1至40中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中-L A-R A係-L 4-L 5-L 6-L 7-R A； L 4係-(CH 2CH 2O) v-CH 2CH 2-；L 5係-NHC(=O)-;L 6係-L 8-L 9-L 10-；且L 7係NH。
實施例85. 如實施例1至38中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中-L A-及-L B-若存在，則各自獨立地為： 。
實施例86. 如實施例1至38中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中-L A-R A及-L B-R B若存在，則各自獨立地為： 。
實施例87. 如實施例8之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽具有以下結構之一： ； 或其放射性核種錯合物。
實施例88. 如實施例1至87中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中：該放射性核種錯合物之放射性核種係鑭系元素或錒系元素。
實施例89. 如實施例1至87中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中：該放射性核種錯合物之放射性核種係錒、鉍、銫、鈷、銅、鏑、鉺、金、銦、銥、鎵、鉛、鎦、錳、鈀、鉑、鐳、錸、釤、鍶、鎝、鐿、釔或鋯。
實施例90. 如實施例1至87中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中：該放射性核種錯合物之放射性核種係診斷性或治療性放射性核種。
實施例91. 如實施例1至87中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中：該放射性核種錯合物之放射性核種係發射鄂惹電子之放射性核種、發射α之放射性核種、發射β之放射性核種或發射γ之放射性核種。
實施例92. 如實施例1至87中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該放射性核種錯合物之放射性核種係：發射鄂惹電子之放射性核種，其為111-銦( 111In)、67-鎵( 67Ga)、68-鎵( 68Ga)、99m-鎝( 99mTc)或195m-鉑( 195mPt)；或發射α之放射性核種，其為225-錒( 225Ac)、213-鉍( 213Bi)、223-鐳( 223Ra)或212-鉛( 212Pb)；或發射β之放射性核種，其為90-釔( 90Y)、177-鎦( 177Lu)、186-錸( 186Re)、188-錸( 188Re)、64-銅( 64Cu)、67-銅( 67Cu)、153-釤( 153Sm)、89-鍶( 89Sr)、198-金( 198Au)、169-鉺( 169Er)、165-鏑( 165Dy)、99m-鎝( 99mTc)、89-鋯( 89Zr)或52-錳( 52Mn)；或發射γ之放射性核種，其為60-鈷( 60Co)、103-鈀( 103Pd)、137-銫( 137Cs)、169-鐿( 169Yb)、192-銥( 192Ir)或226-鐳( 226Ra)。
實施例93. 如實施例1至87中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中：該放射性核種錯合物之放射性核種係111-銦( 111In)、115-銦( 115In)、67-鎵( 67Ga)、68-鎵( 68Ga)、69-鎵( 69Ga)、71-鎵( 71Ga)、225-錒( 225Ac)、175-鎦( 175Lu)、177-鎦( 177Lu)、204-鉛( 204Pb)、206-鉛( 206Pb)、207-鉛( 207Pb)、208-鉛( 208Pb)、212-鉛( 212Pb)、63-銅( 63Cu)、64-銅( 64Cu)、65-銅( 65Cu)或67-銅( 67Cu)。
實施例94. 如實施例1至87中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中：該放射性核種錯合物之放射性核種為111-銦( 111In)、115-銦( 115In)、67-鎵( 67Ga)、68-鎵( 68Ga)、225-錒( 225Ac)、175-鎦( 175Lu)或177-鎦( 177Lu)。
實施例95. 一種醫藥組合物，其包含如實施例1至94中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。。
實施例96. 如實施例95之醫藥組合物，其中該醫藥組合物經調配成藉由靜脈內投與向哺乳動物投與。。
實施例97. 一種用於治療癌症之方法，其包含向患有癌症之哺乳動物投與有效量的如實施例1至96中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例98. 如實施例97之方法，其中該癌症包含腫瘤且該腫瘤過度表現神經肽Y 1受體(NPY 1R)。
實施例99. 如實施例97或實施例98之方法，其中該癌症係乳癌、腎癌、卵巢癌、黑色素瘤、胃腸道基質瘤(GIST)、尤文氏肉瘤、腎母細胞瘤或腎上腺腫瘤。
實施例100. 如實施例98或實施例99之方法，其中該癌症係乳癌。
實施例101. 一種殺滅哺乳動物體內過度表現神經肽Y 1受體(NPY 1R)之腫瘤的方法，其包含向該哺乳動物投與如實施例1至94中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中如實施例1至94中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽包含治療性放射性核種。
實施例102. 如實施例101之方法，其中該哺乳動物已診斷患有乳癌、腎癌、卵巢癌、黑色素瘤、胃腸道基質瘤(GIST)、尤文氏肉瘤、腎母細胞瘤或腎上腺腫瘤。
實施例103. 如實施例101之方法，其中該哺乳動物已診斷患有乳癌。
實施例104. 一種用於鑑別哺乳動物體內表現神經肽Y 1受體(NPY 1R)之腫瘤的方法，其包含向該哺乳動物投與如實施例1至94中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽；及進行正電子發射斷層掃描(PET)分析、單光子發射電腦化斷層掃描(SPECT)或磁共振成像(MRI)；其中如實施例1至94中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽包含診斷性放射性核種。
實施例105. 一種用於哺乳動物的具有表現神經肽Y 1受體(NPY 1R)之腫瘤之組織或器官之活體內成像的方法，其包含向該哺乳動物投與如實施例1至94中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽；及進行正電子發射斷層掃描(PET)分析、單光子發射電腦化斷層掃描(SPECT)或磁共振成像(MRI)；其中如實施例1至94中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽包含診斷性放射性核種。
本文所描述之實例及實施例僅出於說明之目的且熟習此項技術者所提出之各種修改或變化將包括在本申請案之範圍及隨附申請專利範圍之範圍內。
圖 1描繪 111In[In]-化合物140B在不帶腫瘤之Wistar雌性大鼠體內之生物分佈。時間點係IV治療後0.5、3.0、6.0、24及72小時。活性係以每公克組織之注射劑量百分比(% ID/g)量測。
圖 2描繪 111In[In]-化合物140B在帶有hNPY1R陽性腫瘤之雌性Swiss小鼠體內之生物分佈。時間點係IV治療後0.5、3.0、6.0、24及72小時。經歷衰變校正的活性係以每公克組織之注射劑量百分比(% ID/g)量測。

Claims (119)

  1. 一種式(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽， 式(I)； 其中： R係-L-L A-R A、-L-(L A-R A) 2或-L-(L A-R A) 3， L係連接子或不存在； 各L A獨立地為連接子或不存在； 各R A獨立地為螯合部分或其放射性核種錯合物； Z係-C 1-C 6伸烷基、-C 1-C 6伸烷基-O-、-O-C 1-C 6伸烷基-、-C(=O)NR Z-、-NR ZC(=O)-、-O-、-NR Z-、-S-、-S(=O)-、-SO 2-或-NHC(=O)NH-； R Z係H或未經取代之C 1-C 4烷基； 配位體係神經肽Y 1受體(NPY 1R)之小分子調節劑；且 y係1、2或3。
  2. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R係-L-L A-R A且L不存在。
  3. 如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中配位體係NPY 1R之小分子拮抗劑。
  4. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中配位體包含(2,2-二苯基乙醯基)精胺醯胺、哌啶基-丙基-苯并咪唑、哌啶基-丙基-吲哚、2,6-二甲基-3,5-二甲酸酯-二氫吡啶、2,4-二胺基吡啶或1-苯甲基-1,3,4,5-四氫-2H-苯并[b]氮呯-2-酮。
  5. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中配位體包含(2,2-二苯基乙醯基)精胺醯胺。
  6. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中配位體包含苯甲基-(2,2-二苯基乙醯基)精胺醯胺。
  7. 如請求項1至6中任一項之化合物，其中y係1。
  8. 一種式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽， 式(II)； 其中： R 1係H、-C 1-C 6烷基或-C(=O)NH 2； R 2係-OH、-NH 2、-C(=O)NH 2或-CH 2NHC(=O)NH 2； 各R 3獨立地選自由以下組成之群：R 3a、R 3b、R 3c及R 3d； R 3a、R 3b、R 3c及R 3d各自獨立地選自由以下組成之群：H、F、Cl、Br、I、-CN、經取代或未經取代之-C 1-C 6烷基及經取代或未經取代之-C 1-C 6烷氧基； R 4係H、-C(=O)R 10、-C(=O)NHR 10或-C(=O)N(CH 3)R 10； R 10係經取代或未經取代之-C 1-C 6烷基、經取代或未經取代之2員至6員雜烷基、-(CH 2) t-NH 2、-(CH 2) tC(=O)O(CH 2) uCH 3、-(CH 2) tNHC(=O)(CH 2) uCH 3或-(CH 2) t-經取代或未經取代之5員至6員雜芳基環； t係1、2、3、4、5或6； u係1、2、3或4； R 5係不存在或-Z B-L B-R B； Z B係-C 1-C 6伸烷基、-C 1-C 6伸烷基-O-、-O-C 1-C 6伸烷基-、-C(=O)NR 11-、-NR 11C(=O)-、-O-、-NR 11-、-S-、-S(=O)-、-SO 2-或-NHC(=O)NH-； L B係連接子； R B係螯合部分或其放射性核種錯合物； R 6係-Z A-L A-R A； Z A係-C 1-C 6伸烷基、-C 1-C 6伸烷基-O-、-O-C 1-C 6伸烷基-、-C(=O)NR 12-、-NR 12C(=O)-、-O-、-NR 12-、-S-、-S(=O)-、-SO 2-或-NHC(=O)NH-； L A係連接子； R A係螯合部分或其放射性核種錯合物； 各R 7獨立地選自由以下組成之群：F、Cl、Br、I、-CN、-OH、經取代或未經取代之-C 1-C 6烷基及經取代或未經取代之-C 1-C 6烷氧基； 各R 8獨立地選自由以下組成之群：F、Cl、Br、I、-CN、-OH、經取代或未經取代之-C 1-C 6烷基及經取代或未經取代之-C 1-C 6烷氧基； R 9係H、經取代或未經取代之-C 1-C 4烷基、或者經取代或未經取代之-C 1-C 6烷氧基； 各R 11獨立地為H或未經取代之-C 1-C 4烷基； 各R 12獨立地為H或未經取代之C 1-C 4烷基； n係0、1、2、3或4； m係0、1、2或3；且 p係0、1、2或3。
  9. 如請求項8之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物具有式(IIa)之結構： 式(IIa)。
  10. 如請求項8之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物具有式(IIb)之結構： 式(IIb)。
  11. 如請求項8之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物具有式(IIc)之結構： 式(IIc)。
  12. 如請求項8之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物具有式(IId)之結構： 式(IId)。
  13. 如請求項8之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物具有式(IIe)之結構： 式(IIe)。
  14. 如請求項8之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 5不存在。
  15. 如請求項8之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 5係-Z B-L B-R B。
  16. 如請求項8或15之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Z B係-O-、-NH-或-NMe-。
  17. 如請求項8至16中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1係H。
  18. 如請求項8至16中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1係-CH 3。
  19. 如請求項8至16中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1係-C(=O)NH 2。
  20. 如請求項8至19中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中n係0。
  21. 如請求項8至11或14至20中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中m係0。
  22. 如請求項8至11或14至21中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中p係0。
  23. 如請求項8至22中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R 3獨立地選自由以下組成之群：R 3a、R 3b、R 3c及R 3d； R 3a、R 3b、R 3c及R 3d各自獨立地選自由以下組成之群：H、F、Cl、Br、I、-CN、-CH 3、-CF 3及-OCH 3。
  24. 如請求項8之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物具有以下結構： ， 其中各R 3a、R 3b、R 3c及R 3d獨立地選自由以下組成之群：H、F、Cl、Br、I、-CN、經取代或未經取代之-C 1-C 6烷基及經取代或未經取代之-C 1-C 6烷氧基。
  25. 如請求項24之化合物，其中各R 3a、R 3b、R 3c及R 3d獨立地選自由以下組成之群：H、F、Cl、Br、I、-CN、-CH 3、-CF 3或-OCH 3。
  26. 如請求項24之化合物，其中R 3a及R 3d係F或Cl且R 3b及R 3c係H。
  27. 如請求項24之化合物，其中R 3a係F、Cl或Br且R 3b、R 3c及R 3d係H。
  28. 如請求項8至27中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 2係-OH。
  29. 如請求項8至27中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 2係-C(=O)NH 2或-CH 2NHC(=O)NH 2。
  30. 如請求項8至29中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 4係H。
  31. 如請求項8至29中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 4係-C(=O)NHR 10。
  32. 如請求項8至29中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 4係-C(=O)NH(CH 2) tNHC(=O)(CH 2) uCH 3。
  33. 如請求項8至29中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 10係未經取代之-C 1-C 6烷基、-(CH 2) t-NH 2、-(CH 2) tC(=O)O(CH 2) uCH 3、-(CH 2) tNHC(=O)(CH 2) uCH 3或-(CH 2) t-經取代或未經取代之5員至6員雜芳基環；t係1、2、3、4、5或6；且u係1、2、3或4。
  34. 如請求項33之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中t係2且u係1。
  35. 如請求項8至34中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Z A係-O-、-NH-或-N(-CH 3)-。
  36. 如請求項8至34中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Z A係-O-。
  37. 如請求項8至34中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Z A係-NH-。
  38. 如請求項1至37中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R A及R B若存在，則獨立地選自由以下組成之群：1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7,10-四乙酸(DOTA)；2,2',2''-(10-(2-胺基-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸(PSC)；1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三乙酸(DO3A)；1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,7-二乙酸(DO2A)；α,α',α'',α'''-四甲基-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7,10-四乙酸(DOTMA)；1,4,7,10-肆(胺甲醯基甲基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷(DOTAM)；1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7,10-四丙酸(DOTPA)；2,2',2''-(10-(2-胺基-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸；苯甲基-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7,10-四乙酸(Bn-DOTA)；對羥基-苯甲基-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7,10-四乙酸(p-OH-Bn-DOTA)；6,6'-(((吡啶-2,6-二基雙(亞甲基))雙(羧甲基)氮二基))雙(亞甲基))二吡啶甲酸(H 4pypa)；H 4pypa-苯甲基；6,6',6'',6'''-(((吡啶-2,6-二基雙(亞甲基))雙(氮三基))-肆(亞甲基))-四吡啶甲酸(H 4py4pa)；H 4py4pa-苯甲基；2,2',2''-(1,4,7-三氮雜環壬烷-1,4,7-三基)三乙酸(NOTA)；6,6'-((1,4,10,13-四氧雜-7,16-二氮雜環十八烷-7,16-二基)雙(亞甲基))二吡啶甲酸(macropa)；2,2',2'',2'''-(1,10-二氧雜-4,7,13,16-四氮雜環十八烷-4,7,13,16-四基)四乙酸(冠)；6,6'-((乙-1,2-二基雙((羧甲基)氮二基))雙(亞甲基))二吡啶甲酸(H 4octapa)；H 4octapa-苯甲基；及3,6,9,12-肆(羧甲基)-3,6,9,12-四氮雜十四烷二酸(TTHA)；或其放射性核種錯合物。
  39. 如請求項1至37中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R A及R B若存在，則獨立地選自由以下組成之群：1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7,10-四乙酸(DOTA)及1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三乙酸(DO3A)；或其放射性核種錯合物。
  40. 如請求項1至37中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R A及R B若存在，則獨立地選自由以下組成之群： ；或其放射性核種錯合物。
  41. 如請求項1至37中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R A及R B若存在，則為 ；或其放射性核種錯合物。
  42. 如請求項1至37中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R A及R B若存在，則獨立地選自： ；或其放射性核種錯合物。
  43. 如請求項1至42中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中L A及L B若存在，則獨立地選自：-L 2-、-L 3-、-L 4-、-L 5-、-L 6-、-L 7-、-L 2-L 3-、-L 2-L 4-、-L 2-L 6-、-L 2-L 7-、-L 4-L 6-、-L 4-L 7-、-L 6-L 7-、-L 2-L 3-L 7-、-L 2-L 4-L 7-、-L 2-L 5-L 7-、-L 2-L 6-L 7-、-L 3-L 4-L 7-、-L 4-L 5-L 7-、-L 2-L 3-L 4-L 7-、-L 2-L 4-L 5-L 7-、-L 4-L 5-L 6-L 7-、-L 2-L 4-L 5-L 6-L 7-或-L 2-L 3-L 4-L 5-L 6-L 7-； L 2係不存在、經取代或未經取代之-C 1-C 20伸烷基、經取代或未經取代之-C 1-C 20伸烷基-NR 16-、經取代或未經取代之-C 1-C 20伸烷基-C(=O)-、經取代或未經取代之-C 1-C 20伸烷基-C(=O)NR 16-、經取代或未經取代之-C 1-C 20伸烷基-NR 16C(=O)-、經取代或未經取代之-C 1-C 20伸烷基-NR 16C(=O)NR 16NH-、經取代或未經取代之-C 1-C 20伸烷基-C(=O)NR 16CH 2NR 16-、經取代或未經取代之-C 1-C 20伸烷基-NR 16C(=O)CH 2NR 16-、經取代或未經取代之2員至20員伸雜烷基、-(CH 2CH 2O) z-、-(OCH 2CH 2) z-、-(CH 2CH 2O) w-CH 2CH 2-、-CH 2CH 2NR 16-(CH 2CH 2O) w-、-(CH 2CH 2O) w-CH 2CH 2NR 16-、-CH 2CH 2NHC(=O)-(CH 2CH 2O) w、-(CH 2CH 2O) w-CH 2CH 2NR 16C(=O)-、-CH 2CH 2C(=O)NR 16-(CH 2CH 2O) w-、-CH 2CH 2NR 16C(=O)CH 2-(OCH 2CH 2) w或-(CH 2CH 2O) w-CH 2CH 2C(=O)NR 16-； 各R 16獨立地選自H及C 1-C 4烷基； w係1、2、3、4、5或6； z係1、2、3、4、5、6、7、8、9或10； L 3係不存在或者天然或非天然胺基酸，或由兩個或更多個獨立選擇之天然及非天然胺基酸形成之肽，其中當存在兩個或更多個胺基酸時，則連接該等胺基酸之醯胺的N原子視情況經-C 1-C 6烷基取代； L 4係不存在、經取代或未經取代之2員至10員伸雜烷基、-CH 2-(OCH 2CH 2) v-、-(CH 2CH 2O) v-CH 2CH 2-、-(CH 2CH 2O) vCH 2CH 2NR 17C(=O)(CH 2CH 2O) vCH 2CH 2-、-(CH 2CH 2O) vCH 2CH 2C(=O)NR 17(CH 2CH 2O) vCH 2CH 2-、-C(=O)CH 2CH 2-、-CH 2CH 2C(=O)-、-CH 2CH 2NHC(=O)-CH-CH 2CH 2C(=O)NHR 17、-(CH 2) v-NR 17-(CH 2) v、-NHC(=O)NH-O-(CH 2) v-、-NHC(=O)NH-(CH 2) v-、-NHC(=O)NH-NH-C(=O)(CH 2) v-、-NHC(=O)CH 2-O-NH-C(=O)(CH 2) v-，或-C 1-C 6伸烷基，該-C 1-C 6伸烷基視情況經1或2個獨立地選自以下之基團取代：-OR 18、-NR 18aR 18b、-C(=O)OR 18、-O(CH 2CH 2O) s-CH 3、-NR 18(CH 2CH 2O) s-CH 3、-NR 18C(=O)(CH 2CH 2O) s-CH 3、-CH 2OCH 2CH 2CO 2R 18或-NR 18C(=O)CH 2CH 2CH(COOH)NR 18C(=O)-(CH 2) sCH 3； 各R 17獨立地為H、-C 1-C 6烷基或者糖醇或其衍生物； 各R 18獨立地為H、-C 1-C 6烷基或者糖醇或其衍生物； 各R 18a獨立地為H、-C 1-C 6烷基或者糖醇或其衍生物； 各R 18b獨立地為H、-C 1-C 6烷基、-C(=O)(CH 2) x-4-碘苯基、-C(=O)(CH 2) x-4-甲基苯基或者糖醇或其衍生物； 各x獨立地為1、2、3或4； v係1至40之整數；s係1至20之整數； L 5係不存在、-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O) 2、-NR 13-、-CH(=NH)-、-CH(=N-NH)-、-CCH 3(=NH)-、-CCH 3(=N-NH)-、-C(=O)NR 13-、-NR 13C(=O)、-NR 13C(=O)O-、-NR 13C(=O)NR 13-或-OC(=O)NR 13-； 各R 13獨立地選自H及-C 1-C 4烷基； L 6係不存在或-L 8-L 9-L 10-； L 8係不存在、-(CH 2) r-、-NR 14-、-NR 14-(CH 2) r-、-(CH 2) r-C(=O)-、-C(=O)-(CH 2) r-、-(CH 2) r-NR 14-、-(CH 2) r-NR 14C(=O)-、-(CH 2) r-C(=O)NR 14-、-CH(NHR 14)-(CH 2) r-C(=O)-、-NR 14C(=O)-(CH 2) r-及-C(=O)NR 14-(CH 2) r-； r係0、1、2或3； L 9係經取代或未經取代之伸環烷基、經取代或未經取代之伸雜環烷基、經取代或未經取代之伸芳基、經取代或未經取代之伸雜芳基、單醣或 ； k係1、2、3或4； L 10係不存在、-(CH 2) q-、-NR 15-、-NR 15-(CH 2) q-、-(CH 2) q-C(=O)-、-C(=O)-(CH 2) q-、-(CH 2) q-NR 15-、-NR 15-(CH 2) q-NR 15-、-(CH 2) q-NR 15C(=O)-、-(CH 2) q-C(=O)NR 15-、-CH(NHR 15)-(CH 2) q-C(=O)-、-NR 15C(=O)-(CH 2) q-或-C(=O)NR 15-(CH 2) q-； q係0、1、2、3、4、5或6； R 14及R 15各自獨立地選自H、-C 1-C 6烷基、-C 1-C 6烷基-C(=O)OH、-(CH 2CH 2O) p-CH 3、-C(=O)-(CH 2CH 2O) p-CH 3或-(CH 2CH 2O) p-CH 2CH 2C(=O)OH； p係1、2、3、4、5或6；且 L 7係不存在、-NH-、-N(CH 3)-、-O-NH-、經取代或未經取代之 N-伸雜環烷基或-O-NH=(經取代或未經取代之 N-伸雜環烷基)，或者天然或非天然胺基酸。
  44. 如請求項1至38中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中L A及L B若存在，則獨立地選自：-L 2-、-L 3-、-L 4-、-L 5-、-L 6-、-L 7-、-L 2-L 3-、-L 2-L 4-、-L 2-L 6-、-L 2-L 7-、-L 4-L 6-、-L 4-L 7-、-L 6-L 7-、L 2-L 3-L 7-、-L 2-L 4-L 7-、-L 2-L 5-L 7-、-L 2-L 6-L 7-、-L 3-L 4-L 7-、-L 4-L 5-L 7-、-L 2-L 3-L 4-L 7-、-L 2-L 4-L 5-L 7-、L 4-L 5-L 6-L 7-、-L 2-L 4-L 5-L 6-L 7-或-L 2-L 3-L 4-L 5-L 6-L 7-； L 2係經取代或未經取代之-C 1-C 20伸烷基-NR 16-、經取代或未經取代之-C 1-C 20伸烷基-NR 16C(=O)-、經取代或未經取代之-C 1-C 20伸烷基-NR 16C(=O)NR 16NH-、經取代或未經取代之-C 1-C 20伸烷基-NR 16C(=O)CH 2NR 16-、-(CH 2CH 2O) z-或-(CH 2CH 2O) w-CH 2CH 2-； 各R 16獨立地選自H及C 1-C 4烷基； w係1、2、3、4、5或6；z係1、2、3、4、5、6、7、8、9或10； L 3係天然或非天然胺基酸，或由兩個或更多個獨立選擇之天然及非天然胺基酸形成之肽，其中當存在兩個或更多個胺基酸時，則連接該等胺基酸之醯胺的N原子視情況經-C 1-C 6烷基取代； L 4係-(CH 2CH 2O) v-CH 2CH 2-、-C(=O)CH 2CH 2、-CH 2CH 2NHC(=O)-CH-CH 2CH 2C(=O)NHR 17、-(CH 2) v-NR 17-(CH 2) v、-NHC(=O)NH-O-(CH 2) v-、-NHC(=O)NH-(CH 2) v-、-NHC(=O)NH-NH-C(=O)(CH 2) v-、-NHC(=O)CH 2-O-NH-C(=O)(CH 2) v-，或-C 1-C 6伸烷基，該-C 1-C 6伸烷基視情況經1或2個獨立地選自以下之基團取代：-NR 18aR 18b或-NR 18C(=O)CH 2CH 2CH(COOH)NR 18C(=O)-(CH 2) sCH 3； 各R 17獨立地為H或者糖醇或其衍生物； 各R 18獨立地為H、-C 1-C 6烷基或者糖醇或其衍生物； 各R 18a獨立地為H、-C 1-C 6烷基或者糖醇或其衍生物； 各R 18b獨立地為H、-C 1-C 6烷基、-C(=O)CH 2CH 2CH 2-4-碘苯基或者糖醇或其衍生物； v係1至40之整數；s係1至20之整數； L 5係-NR 13C(=O)；R 13係H或C 1-C 4烷基； L 6係-L 8-L 9-L 10-； L 8係不存在、-(CH 2) r-或-(CH 2) r-C(=O)NR 14-；r係0、1、2或3； L 9係經取代或未經取代之伸環烷基、經取代或未經取代之伸雜環烷基、經取代或未經取代之伸芳基、單醣或 ；k係1、2、3或4； L 10係不存在、-(CH 2) q-、-NR 15-(CH 2) q-或-NR 15-(CH 2) q-NR 15-；q係0、1、2、3、4、5或6； R 14及R 15各自獨立地選自H或-C 1-C 6烷基-C(=O)OH； p係1、2、3、4、5或6；且 L 7係-NH-或者天然或非天然胺基酸。
  45. 如請求項43或44之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中L A係-L 2-L 3-、-L 2-L 6-、-L 2-L 7-、-L 2-L 3-L 7-、-L 2-L 4-L 7-、-L 2-L 6-L 7-、-L 2-L 3-L 4-L 7-、-L 2-L 4-L 5-L 7-、-L 4-L 5-L 6-L 7-或-L 2-L 4-L 5-L 6-L 7-。
  46. 如請求項43至45中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中L 2不存在。
  47. 如請求項43至45中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中L 2係經取代或未經取代之-C 1-C 20伸烷基、經取代或未經取代之-C 1-C 20伸烷基-NH-、經取代或未經取代之-C 1-C 20伸烷基-C(=O)NH-、經取代或未經取代之-C 1-C 20伸烷基-C(=O)NCH 3-、經取代或未經取代之-C 1-C 20伸烷基-NHC(=O)-、經取代或未經取代之-C 1-C 20伸烷基-NHC(=O)NHNH-，或者經取代或未經取代之-C 1-C 20伸烷基-NHC(=O)CH 2NH-。
  48. 如請求項43至45中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中L 2係-(CH 2CH 2O) w-CH 2CH 2-。
  49. 如請求項43至48中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中w係1、2、3或4。
  50. 如請求項43至48中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中w係4。
  51. 如請求項43至50中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中L 3不存在。
  52. 如請求項43至50中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中L 3係天然胺基酸、非天然胺基酸或由兩個或更多個獨立選擇之胺基酸形成的肽，該等胺基酸係選自由以下組成之群：丙胺酸(Ala)、3-(2-萘基)-丙胺酸(2-Nal)、精胺酸(Arg)、天冬醯胺(Asn)、天冬胺酸(Asp)、半胱胺酸(Cys)、氧化半胱胺酸、麩醯胺酸(Gln)、麩胺酸(Glu)、γ-羧基麩胺酸(Gla)、甘胺酸(Gly)、組胺酸(His)、異白胺酸(Ile)、白胺酸(Leu)、離胺酸(Lys)、羥基離胺酸(Hyl)、鳥胺酸(Orn)、甲硫胺酸(Met)、苯丙胺酸(Phe)、對苯基苯丙胺酸(Bip)、脯胺酸(Pro)、羥基脯胺酸(Hyp)、絲胺酸(Ser)、高絲胺酸(Hse)、肌胺酸(Sar)、蘇胺酸(Thr)、色胺酸(Trp)、酪胺酸(Tyr)及纈胺酸(Val)，其中當存在兩個或更多個胺基酸時，則連接該等胺基酸之醯胺的N原子視情況經-CH 3取代。
  53. 如請求項43至52中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中L 4不存在。
  54. 如請求項43至52中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中L 4係-C(=O)CH 2CH 2-。
  55. 如請求項43至52中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中L 4係-(CH 2CH 2O) v-CH 2CH 2-。
  56. 如請求項43至52中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中L 4係-(CH 2) v-NR 17-(CH 2) v-。
  57. 如請求項43至52中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中L 4係-NH(C=O)NH-O-(CH 2) v-、-NHC(=O)NH-(CH 2) v-、-NHC(=O)NH-NH-C(=O)(CH 2) v-或-NHC(=O)CH 2-O-NH-C(=O)(CH 2) v-。
  58. 如請求項43至57中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中v係1、2、3、4、5或6。
  59. 如請求項43至52中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中L 4係-CH 2CH 2NHC(=O)-CH-CH 2CH 2C(=O)NHR 17。
  60. 如請求項43至52中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中L 4係-C 1-C 6伸烷基，其視情況經1或2個獨立地選自-OR 18或-NR 18aR 18b之基團取代。
  61. 如請求項56或59之化合物，其中R 17係CH 3。
  62. 如請求項56或59之化合物，其中R 17係山梨糖醇或其衍生物。
  63. 如請求項43至62中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 18a係H且R 18b係H或CH 3。
  64. 如請求項43至63中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中L 5不存在。
  65. 如請求項43至63中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中L 5係-C(=O)NH-或-NHC(=O)-。
  66. 如請求項43至65中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中L 6係-L 8-L 9-L 10-。
  67. 如請求項43至65中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中L 6不存在。
  68. 如請求項43至67中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中L 8不存在。
  69. 如請求項43至67中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中L 8係-(CH 2) r-。
  70. 如請求項43至67中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中L 8係-(CH 2) r-C(=O)NR 14-。
  71. 如請求項70之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 14係-CH 2CO 2H。
  72. 如請求項43至67、69或70中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中r係1或2。
  73. 如請求項43至72中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中L 10不存在。
  74. 如請求項43至72中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中L 10係-(CH 2) q-。
  75. 如請求項43至72中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中L 10係-NR 15-(CH 2) q-或-NR 15-(CH 2) q-NR 15-。
  76. 如請求項43至72中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中L 10係-C(=O)NR 15-(CH 2) q-。
  77. 如請求項75或76之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 15係H。
  78. 如請求項43至77中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中q係1或2。
  79. 如請求項43至77中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中q係4、5或6。
  80. 如請求項43至79中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中L 9係經取代或未經取代之4員至6員伸雜環烷基。
  81. 如請求項43至79中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中L 9係伸氮雜環丁烷基、伸吡咯啶基、伸哌啶基或伸哌𠯤基。
  82. 如請求項43至79中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中L 9係單醣。
  83. 如請求項43至79中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中L 9係 。
  84. 如請求項43至79中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中L 9係未經取代或經取代之C 4-C 8伸環烷基。
  85. 如請求項43至79中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中L 9係 。
  86. 如請求項43至79中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中L 9係未經取代之伸苯基。
  87. 如請求項43至86中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中L 7不存在。
  88. 如請求項43至86中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中L 7係-NH-或者天然或非天然胺基酸。
  89. 如請求項1至42中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中-L A-R A係-L 2-L 3-R A；L 2係未經取代之-C 1-C 6伸烷基-NH-或未經取代之-C 1-C 6伸烷基-NHC(=O)CH 2NH-；且L 3係天然或非天然胺基酸。
  90. 如請求項89之化合物，其中該天然或非天然胺基酸係氧化半胱胺酸、離胺酸、麩胺酸或天冬醯胺。
  91. 如請求項1至42中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中-L A-R A係-L 2-L 6-R A；L 2係未經取代之-C 1-C 6伸烷基-NHC(=O)-；且L 6係-L 8-L 9-L 10。
  92. 如請求項1至42中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中-L A-R A係-L 2-L 7-R A；L 2係-(CH 2CH 2O) w-CH 2CH 2-；且L 7係-NH-。
  93. 如請求項1至42中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中-L A-R A係-L 2-L 4-L 7-R A； L 2係未經取代之-C 1-C 6伸烷基-C(=O)NCH 3-、未經取代之-C 1-C 6伸烷基-NHC(=O)-、未經取代之-C 1-C 6伸烷基-NHC(=O)NHNH-、或-C 1-C 6伸烷基，該-C 1-C 6伸烷基視情況經1個-NR 18aR 18b取代； L 4係-(CH 2CH 2O) v-CH 2CH 2-、-C(=O)CH 2CH 2、-(CH 2) v-NR 17-(CH 2) v、-NHC(=O)NH-O-(CH 2) v-、-NHC(=O)NH-(CH 2) v-、-NHC(=O)NH-NH-C(=O)(CH 2) v-、-NHC(=O)CH 2-O-NH-C(=O)(CH 2) v-或視情況經取代之-C 1-C 6伸烷基；且 L 7係-NH-或-O-NH-。
  94. 如請求項1至42中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中-L A-R A係-L 2-L 6-L 7-R A； L 2係未經取代之-C 1-C 6伸烷基、未經取代之-C 1-C 6伸烷基-NH-或未經取代之-C 1-C 6伸烷基-NHC(=O)-； L 6係-L 8-L 9-L 10-；且 L 7係-NH-、-O-NH-或者天然或非天然胺基酸。
  95. 如請求項1至42中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中-L A-R A係-L 2-L 3-L 4-L 7-R A； L 2係未經取代之-C 1-C 6伸烷基-NH-； L 3係麩醯胺酸或由兩個或更多個甘胺酸形成之肽，其中連接該等胺基酸之醯胺的N原子經-CH 3取代； L 4係-C(=O)CH 2CH 2-或-(CH 2) v-NR 17-(CH 2) v；且 L 7係-NH-。
  96. 如請求項1至42中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中-L A-R A係-L 2-L 4-L 5-L 7-R A； L 2係經取代或未經取代之-C 1-C 6伸烷基-NHC(=O)-； L 4係視情況經-NH 2取代之-C 1-C 6伸烷基； L 5係-NH-；且 L 7係Bip。
  97. 如請求項1至42中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中-L A-R A係-L 4-L 5-L 6-L 7-R A； L 4係-(CH 2CH 2O) v-CH 2CH 2-； L 5係-NHC(=O)-； L 6係-L 8-L 9-L 10-；且 L 7係-NH-。
  98. 如請求項1至42中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中-L A-R A係L 2-L 4-L 5-L 6-L 7-； L 2係未經取代之-C 1-C 6伸烷基-NHC(=O)-； L 4係經-NH 2取代之-C 1-C 6伸烷基-； L 5係-NHC(=O)-； L 6係-L 8-L 9-L 10-；且 L 7係-NH-。
  99. 如請求項1至42中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中-L A-及-L B-若存在，則各自獨立地為： 。
  100. 如請求項1至42中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中-L A-R A及-L B-R B若存在，則各自獨立地為： 。
  101. 如請求項8之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽具有以下結構中之一者： ， 或其放射性核種錯合物。
  102. 如請求項1至101中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中：該放射性核種錯合物之放射性核種係鑭系元素或錒系元素。
  103. 如請求項1至101中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中：該放射性核種錯合物之放射性核種係錒、鉍、銫、鈷、銅、鏑、鉺、金、銦、銥、鎵、鉛、鎦、錳、鈀、鉑、鐳、錸、釤、鍶、鎝、鐿、釔或鋯。
  104. 如請求項1至101中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中：該放射性核種錯合物之放射性核種係診斷性或治療性放射性核種。
  105. 如請求項1至101中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中：該放射性核種錯合物之放射性核種係發射鄂惹電子(Auger electron)之放射性核種、發射α之放射性核種、發射β之放射性核種或發射γ之放射性核種。
  106. 如請求項1至101中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該放射性核種錯合物之放射性核種係： 發射鄂惹電子之放射性核種，其為111-銦( 111In)、67-鎵( 67Ga)、68-鎵( 68Ga)、99m-鎝( 99mTc)或195m-鉑( 195mPt)；或 發射α之放射性核種，其為225-錒( 225Ac)、213-鉍( 213Bi)、223-鐳( 223Ra)或212-鉛( 212Pb)；或 發射β之放射性核種，其為90-釔( 90Y)、177-鎦( 177Lu)、186-錸( 186Re)、188-錸( 188Re)、64-銅( 64Cu)、67-銅( 67Cu)、153-釤( 153Sm)、89-鍶( 89Sr)、198-金( 198Au)、169-鉺( 169Er)、165-鏑( 165Dy)、99m-鎝( 99mTc)、89-鋯( 89Zr)或52-錳( 52Mn)；或 發射γ之放射性核種，其為60-鈷( 60Co)、103-鈀( 103Pd)、137-銫( 137Cs)、169-鐿( 169Yb)、192-銥( 192Ir)或226-鐳( 226Ra)。
  107. 如請求項1至101中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中：該放射性核種錯合物之放射性核種係111-銦( 111In)、115-銦( 115In)、67-鎵( 67Ga)、68-鎵( 68Ga)、69-鎵( 69Ga)、71-鎵( 71Ga)、225-錒( 225Ac)、175-鎦( 175Lu)、177-鎦( 177Lu)、204-鉛( 204Pb)、206-鉛( 206Pb)、207-鉛( 207Pb)、208-鉛( 208Pb)、212-鉛( 212Pb)、63-銅( 63Cu)、64-銅( 64Cu)、65-銅( 65Cu)或67-銅( 67Cu)。
  108. 如請求項1至101中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中：該放射性核種錯合物之放射性核種係111-銦( 111In)、115-銦( 115In)、67-鎵( 67Ga)、68-鎵( 68Ga)、225-錒( 225Ac)、175-鎦( 175Lu)或177-鎦( 177Lu)。
  109. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至108中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。
  110. 如請求項109之醫藥組合物，其中該醫藥組合物經調配用於藉由靜脈內投與來向哺乳動物投與。
  111. 一種用於治療癌症之方法，其包含向患有癌症之哺乳動物投與有效量的如請求項1至108中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
  112. 如請求項111之方法，其中該癌症包含腫瘤且該腫瘤過度表現神經肽Y 1受體(NPY 1R)。
  113. 如請求項111或請求項112之方法，其中該癌症係乳癌、腎癌、卵巢癌、黑色素瘤、胃腸道基質瘤(GIST)、尤文氏肉瘤(Ewing's sarcoma)、腎母細胞瘤或腎上腺腫瘤。
  114. 如請求項111或請求項112之方法，其中該癌症係乳癌。
  115. 一種殺滅哺乳動物的過度表現神經肽Y 1受體(NPY 1R)之腫瘤的方法，其包含向該哺乳動物投與如請求項1至108中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中如請求項1至108中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽包含治療性放射性核種。
  116. 如請求項115之方法，其中該哺乳動物已診斷患有乳癌、腎癌、卵巢癌、黑色素瘤、胃腸道基質瘤(GIST)、尤文氏肉瘤、腎母細胞瘤或腎上腺腫瘤。
  117. 如請求項115之方法，其中該哺乳動物已診斷患有乳癌。
  118. 一種用於鑑別哺乳動物體內表現神經肽Y 1受體(NPY 1R)之腫瘤的方法，其包含向該哺乳動物投與如請求項1至108中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽；及進行正電子發射斷層掃描(PET)分析、單光子發射電腦化斷層掃描(SPECT)或磁共振成像(MRI)；其中如請求項1至108中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽包含診斷性放射性核種。
  119. 一種用於哺乳動物的具有表現神經肽Y1受體(NPY1R)之腫瘤之組織或器官之活體內成像的方法，其包含向該哺乳動物投與如請求項1至108中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽；及進行正電子發射斷層掃描(PET)分析、單光子發射電腦化斷層掃描(SPECT)或磁共振成像(MRI)；其中該如請求項1至108中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽包含診斷性放射性核種。
TW112145311A 2022-11-23 2023-11-23 神經肽y1受體(npy1r)靶向治療劑及其用途 TW202428306A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US63/384,873 2022-11-23
US63/588,412 2023-10-06

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW202428306A true TW202428306A (zh) 2024-07-16

Family

ID=

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI657827B (zh) 用於正子斷層掃描之化合物
CN111741751B (zh) 伊文思蓝衍生物的化学缀合物及其作为靶向前列腺癌的放射疗法和显像剂的用途
ES2732060T3 (es) Inhibidores radiomarcados del antígeno de membrana específico de la próstata
ES2844586T3 (es) Inhibidores del antígeno prostático específico de membrana (PSMA) etiquetados con 18F y su uso como agentes de obtención de imágenes para el cáncer de próstata
TW201034689A (en) CA-IX specific radiopharmaceuticals for the treatment and imaging of cancer
WO2016062370A1 (en) 18f-tagged inhibitors of prostate specific membrane antigen (psma), their use as imaging agents and pharmaceutical agents for the treatment of prostate cancer
KR20080022588A (ko) 영상화제로서의 히드라지드 컨쥬게이트
CN116617421A (zh) 用于诊断和/或治疗的药物组合物
JP2022541752A (ja) 線維芽細胞活性化タンパク質リガンドを含む化合物およびその使用
JP2024506644A (ja) 標的送達に適用するための二価線維芽細胞活性化タンパク質リガンド
KR20240019301A (ko) 트리스링커-접합된 이량체 표지 전구체 및 이로부터 유도되는 방사성 추적자
JP2024503635A (ja) 線維芽細胞活性化タンパク質リガンドを含む化合物およびその使用
US20240254105A1 (en) Somatostatin subtype-2 receptor (sst2r) targeted therapeutics and uses thereof
JP2024123022A (ja) ガストリン放出ペプチド受容体（ｇｒｐｒ）のインビボイメージングおよびｇｒｐｒ関連障害の治療のための放射性標識ボンベシン由来化合物
US20220363623A1 (en) Imaging and therapeutic compositions
JP7541532B2 (ja) 診断及び治療のための新規な放射性標識されたｃｘｃｒ４を標的とする化合物
US20050025702A1 (en) Matrix metalloproteinase inhibitors
EP2380597A1 (en) Cyclopeptide derivatives and uses thereof
TW202428306A (zh) 神經肽y1受體(npy1r)靶向治療劑及其用途
US20240226343A1 (en) Neuropeptide y1 receptor (npy1r) targeted therapeutics and uses thereof
JP2024503637A (ja) 線維芽細胞活性化タンパク質リガンドを含む化合物およびその使用
KR20100103672A (ko) 영상화 제제로서의 ｎ-알콕시아미드 접합체
US20230405157A1 (en) Melanocortin type 2 receptor (mc2r) targeted therapeutics and uses thereof
US20240252693A1 (en) Folate receptor-targeted radiotherapeutic agents and their use
WO2024129600A1 (en) Gonadotropin-releasing hormone receptor (gnrhr) targeted therapeutics and uses thereof