TW202426476A - 用於靶向膜蛋白及貨物之內化及降解之受體介導之胞吞作用 - Google Patents

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Abstract

揭示雙特異性調節劑。雙特異性調節劑可結合至所關注蛋白及細胞表面上之內化受體。一旦結合，所關注之蛋白可在細胞內內化及/或降解。

Description

用於靶向膜蛋白及貨物之內化及降解之受體介導之胞吞作用
本發明之態樣涉及用於調節細胞表面上的分子（包括CAR-T細胞表面上的嵌合抗原受體(CAR)）以可逆地控制CAR受體及癌細胞上的受體以抑制癌細胞訊號傳導及生長的組成物及方法。
對於患有惡性血液病之患者，嵌合抗原受體(CAR) T細胞已成為有前景的療法。然而，所述療法的普遍應用受限於可能危及生命之毒性。細胞介素釋放症候群(cytokine-release syndrome, CRS)及免疫效應細胞相關神經毒性症候群(immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome, ICANS)是CAR-T細胞治療之後觀測到的兩種最常見之毒性。能夠控制和限制目前CAR-T的毒性將會是有利的。
本申請案主張於2022年9月20日申請之美國臨時專利申請案第63/376,389號及於2023年4月28日申請之美國臨時專利申請案第63/462,828號之優先權，該等臨時專利申請案之全部內容以引用之方式併入本文中。
本文中所引用之所有專利、專利申請案及公開案均特此以全文引用之方式併入本文中。此等公開案之揭示內容特此以全文引用的方式併入本申請案中，以更全面地描述截至本文中描述及主張之本發明為止，如所屬技術領域中具有通常知識者已知之目前最佳技術。
本專利揭示內容含有受著作權保護之材料。著作權所有者不反對該專利文獻或專利揭示內容如其出現在美國專利及商標局之專利檔案或記錄中一般，而被任何人傳真複製，但在其他情況下保留任何及所有著作權。 序列表
本申請案含有序列表，該序列表已以ASCII格式以電子方式提交且特此以全文引用的方式併入本文中。在[]上產生之該ASCII複本命名係[]且大小係[]位元組。
本文揭示了用於調控細胞表面上之分子（例如，所關注分子，諸如所關注蛋白）的新試劑及方法。在一些實施例中，試劑及方法用於控制CAR-T細胞上之CAR分子水平。在一些實施例中，試劑及方法用於可逆地控制CAR-T細胞活化。在一些實施例中，CAR-T細胞活化在體內受控。在一些實施例中，試劑及方法用於控制癌細胞表面上之受體（例如表皮生長因子受體或EGFR、程式化死亡配體1或PDL1）的水平以抑制癌細胞生長或調節免疫反應。在一些實施例中，本文所揭示之試劑及方法可用於並非癌細胞之細胞上。
在一些實施例中，揭示如本文所描述之雙特異性調節劑。在一些實施例中，使細胞表面分子可結合之抗原或可結合細胞表面分子之抗體或抗體片段融合至內化受體之配體或可結合內化受體或膜蛋白之抗體或抗體片段。在實施例中，在結合之後，雙特異性調節劑可使得細胞表面分子（例如所關注分子，諸如所關注蛋白）被細胞內化，且在一些實施例中，經內化細胞表面分子可被降解。在各種實施例中，雙特異性調節劑可靶向單重或多重膜蛋白。
在一些實施例中，揭示使用本文揭示之雙特異性調節劑改良經內化細胞表面蛋白之降解的試劑及方法。在一些實施例中，將對某些蛋白酶敏感之肽連接子插入雙特異性調節劑中。在一些實施例中，肽連接子對組織蛋白酶敏感。
揭示編碼此等分子之核酸、含有該等核酸之載體、及含有該等載體及/或表現如本文所揭示之雙特異性調節劑分子的細胞。
在一些實施例中，揭示向對象投予雙特異性調節劑之方法。
靶向蛋白降解(Targeted protein degradation, TPD)係藥物探索及藥理學中正在快速成長之領域。作為對傳統藥物模態(modality)之補充，TPD分子提供解決具有挑戰性之目標、提高當前使用之藥物之治療潛能、及其類似者的新穎治療機制。儘管此領域中之許多工作係專注於針對細胞內目標之小分子，但誘導細胞外蛋白之靶向降解係一個新的機遇。針對基本研究及治療介入目的，開發降解特別關注之細胞外蛋白之策略。
鐵係細胞之基本元素，且其運輸藉由運鐵蛋白受體(TfR)推進。TfR以每秒500個分子/細胞之平均內化速率，作為再循環受體經歷快速胞吞作用，使得其成為已知之內化最快之受體之一。此外，TfR在對鐵具有高需求之細胞中上調。此包括快速分裂癌細胞及活化T細胞。此等細胞中之TfR表現高於非分裂或緩慢分裂之正常組織。TfR可以可使用本文所描述之試劑及方法之足夠水平在非癌細胞上表現。
在本文中，利用TfR之此等特徵且採用蛋白工程改造策略來研發用於降解膜蛋白之新技術。本文中，此技術稱為受體介導之靶向嵌合體(TransTACs)。在一些實施例中，TransTAC係使所關注蛋白(protein of interest, POI)與TfR在細胞表面緊密接近，並誘導POI/TfR複合物之胞吞作用及隨後之溶酶體介導之POI降解的異雙特異性抗體。TransTAC可有效降解各種類型之膜蛋白，包括單重、多重、原生、及合成受體，展示各種細胞系統中所有目標之超過80%之降解效率。TransTAC之值得注意的特徵係其靶向內化之快速動力學，以分鐘計之時間標度發生，使其成為快速減弱細胞表面表現之有價值的分子工具，為細胞信號傳導研究提供遺傳方法無法實現的時間特異性。此外，TransTAC分子係完全重組、模組化、及癌症特異性的。此等性質使得TransTAC成為用於以疾病特異性方式操縱細胞表面目標之多樣化技術。
TransTAC在基本研究及轉化應用中均可具有廣泛適用性。本文展示TransTAC在CAR-T細胞的可逆控制、標靶抗藥性EGFR陽性肺癌等方面的非限制性應用。TransTAC代表一種控制細胞表面蛋白的新分子原型。
TransTAC係將再循環配體/受體相互作用重新用於靶向蛋白內化及降解之首種雙特異性抗體劑技術，從而可以顯著地擴大在細胞表面上可適合於此類目的之效應子的範疇。
嵌合抗原受體(chimeric antigen receptor, CAR) T細胞已成為用於患有惡性血液病之患者之有前景的療法（ 圖 1）。然而，在一些情況下，CAR-T療法可在接受此等細胞之患者中引起副作用，包括細胞介素釋放症候群(cytokine-release syndrome, CRS)及免疫效應細胞相關神經毒性症候群(immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome, ICANS)。
已產生若干調控機制來活體內控制CAR-T細胞，以應對此等不良事件。然而，因為在CAR-T臨床試驗中持續報導出現毒性及死亡，此等策略尚未令人滿意地滿足當前需求。
在本文中揭示用於調節CAR-T細胞活性之新、模組化及可逆策略。通常，方法不需要對CAR-T細胞進行額外基因工程改造。在一些實施例中，此等策略可調節CAR-T毒性。在一些實施例中，此等策略可增加CAR-T細胞療法之功效。在一些實施例中，此等策略基於CAR受體之可逆內化。
在一些實施例中，雙特異性調節劑，包括例如運鐵蛋白受體介導之靶向嵌合體或TransTAC分子，可將CAR受體共定位至內化細胞表面蛋白。在實施例中，雙特異性調節劑可下調CAR之細胞表面水平。在實施例中，雙特異性調節劑可抑制CAR-T細胞活化及/或功能。
在實施例中，雙特異性調節劑可具有第一部分或部份，其係特異性結合細胞上之目標分子（例如所關注分子，諸如所關注蛋白，如CAR、EGFR、CD20）的抗體、抗體片段、或替代性抗體骨架，及第二部分或部份（例如運鐵蛋白或抗體或抗體片段），其可結合細胞表面上之內化分子（例如運鐵蛋白受體）。在實施例中，雙特異性調節劑可具有係細胞上之目標蛋白之抗原或配體（例如針對CD19特異性CAR，CD19抗原或其變體）的第一部分。在實施例中，雙特異性調節劑可具有係可特異性結合細胞上之目標分子（例如所關注分子）的抗體或抗體片段的第一部分。雙特異性調節劑可具有結合細胞表面上之內化蛋白（例如運鐵蛋白受體）的第二部分。雙特異性調節劑與目標分子及內化蛋白的結合引起目標分子內化。
在一些實施例中，雙特異性調節劑不需要對CAR-T受體或CAR-T細胞進行工程改造且可應用於已經批准或正在臨床研發之CAR-T療法。
在其他實施例中，雙特異性調節劑可係可逆的。可逆性可提供對CAR-T細胞活性之微調，例如以進行毒性管理及/或使細胞再生以繼續治療。
在一些實施例中，雙特異性調節劑可針對靶向不同腫瘤抗原之CAR-T細胞，例如藉由替換設計中所用之組分來定製（亦即捕獲劑(trap)及/或調節劑可係模組化的）。
亦揭示用於增強CAR-T功效之方法。CAR-T細胞之暫時「休息(rest)」可逆轉CAR-T耗竭。在一些實施例中，藉由使CAR-T細胞在「活動(active)」與「休眠(resting)」狀態之間交替，所揭示之可逆CAR調節劑可增加CAR-T細胞之功效。
亦揭示靶向癌細胞，包括具有耐藥性突變之癌細胞之方法。癌症可快速演化以逃避療法，一般產生導致治療失敗及疾病再發之耐藥性突變。EGFR之C797S突變例如在非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)之治療中引起挑戰。C797S突變在用第三代EGFR酪胺酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitor, TKI)奧希替尼治療後大約10至26%之NSCLC患者中出現，其影響關鍵殘基C797，該殘基與不可逆TKI形成共價鍵。因此，現有TKI對疾病變得無效。需要研發靶向此等耐藥性致癌基因之藥物。
揭示EGFR TransTAC降解劑之研發，其用於靶向EGFR驅動肺癌，包括具有C797S突變之患者群體。本文展示(1) EGFR TransTAC可有效地降解耐藥性EGFR突變蛋白且從而抑制癌症生長，及(2) EGFR TransTAC可由於癌細胞上TfR過度表現而特異性地靶向癌細胞，同時避開健康細胞。本文所揭示之試劑及方法可用於並非癌細胞之細胞上。
本文中提供一或多個實施例之詳細描述。然而，應理解，本發明可以各種形式體現。因此，本文所揭示之特定細節不應解釋為限制性的，而係作為申請專利範圍之依據及作為教示所屬技術領域中具有通常知識者以任何適當方式採用本發明的代表性依據。
除非上下文另外明確規定，否則單數形式「一(a/an)」及「該(the)」包括複數個指示物。當與用語「包含(comprising)」結合用於申請專利範圍及/或本說明書中時，用詞「一(a/an)」之使用可意謂「一個(one)」，但其亦與「一或多個(one or more)」、「至少一個(at least one)」、及「一個或多於一個(one or more than one)」之含義相符。
除非另外明確陳述，否則在本文中使用片語「例如(for example)」、「諸如(such as)」、「包括(including)」、及其類似片語中之任一者應理解為遵循此規則。類似地，「實例(an example)」、「例示性(exemplary)」、及其類似用語應理解為非限制性的。
用語「實質上(substantially)」允許不會負面地影響預期目的之與描述之偏差。描述用語應理解為由用語「實質上」修飾，即使未明確敍述用詞「實質上」。
用語「包含(comprising)」、及「包括(including)」、及「具有(having)」、及「涉及(involving)」（及類似地「包含(comprises)」、「包括(includes)」、「具有(has)」、及「涉及(involves)」）、及其類似用語可被互換地使用且具有相同含義。特定言之，該等用語中之各者與通用「包含(comprising)」美國專利法律定義一致地定義，且因此被解釋為意謂開放用語含義「至少以下(at least the following)」，且亦解釋為不排除額外特徵、限制、態樣等。因此，舉例而言，「涉及步驟a、b、及c之程序(a process involving steps a, b, and c)」意謂該程序至少包括步驟a、b、及c。無論何處使用用語「一(a/an)」時，應理解成「一或多個」，除非在上下文中此類解釋不通。
如本文所用，用語「約(about)」可指大約、粗略、在附近、或在範圍內。當用語「約」與數值範圍結合使用時，其藉由向上或向下擴展所闡述數值之邊界來調整該範圍。用語「約」在本文中用於修飾數值高於及低於所述值：向上或向下（更高或更低）20百分比的偏差。 CAR-T 細胞、毒性、及控制毒性
嵌合抗原受體(CAR) T細胞已成為用於患有晚期B細胞癌症之患者之有前景的治療（ 圖 1）。然而，由於缺乏對轉輸之CAR-T細胞之控制，療法之普遍應用可能受到可能危及生命之毒性之限制。毒性係研發針對血癌及實體腫瘤二者之CAR-T療法的障礙。最近已在文獻中論述了CAR-T療法之報導死亡（Neelapu, Sattva S.等人，「Toxicity management after chimeric antigen receptor T cell therapy: one size does not fit 'ALL'.」Nature reviews Clinical oncology 15.4 (2018): 218-218）。
細胞介素釋放症候群(CRS)及免疫效應細胞相關神經毒性症候群(ICANS)係在CAR-T細胞療法之後觀測到之二種最常見毒性。
CRS之特徵可在於高熱、低氧、低血壓、或多器官毒性；其在37%至93%淋巴瘤患者中及77%至93%白血病患者中發展。ICANS之特徵在於混淆、譫妄、癲癇、或腦水腫；其在23%至67%淋巴瘤患者中及40%至62%白血病患者中發展。嚴重CRS及ICANS需要在加護病房環境中進行監測及治療，且由於不可管理之CRS或ICANS毒性，已報導多例死亡。
針對此等毒性，目前在使用三種類型之治療。
在一些情況下，患者用免疫抑制劑治療（ 圖 2），該等免疫抑制劑包括全身性皮質類固醇、IL-6受體抗體（例如，托珠單抗(tocilizumab)）、淋巴細胞毒性抗CD52抗體（例如，阿侖單抗(alemtuzumab)）、酪胺酸激酶抑制劑（例如，達沙替尼(dasatinib)）（LCK抑制劑不抑制已經活化之T細胞）、及其類似者。然而，此等治療存在侷限性。舉例而言，用高劑量類固醇治療可限制CAR-T細胞具有功能性之時間跨度且可誘導血液發育不全及毒性。抗IL6受體抗體具有多種生物活性且可非特異性地抑制免疫系統（Bonifant, Challice L.等人，「Toxicity and management in CAR T-cell therapy.」Molecular Therapy-Oncolytics 3 (2016): 16011）。
在一些情況下，患者用自殺基因或消除標記物治療（ 圖 3），該等自殺基因或消除標記物包括iCasp9、抗CD20（例如利妥昔單抗）、抗EGFR（例如西妥昔單抗(cetuximab)）、及其類似者。然而，此等治療存在侷限性。舉例而言，此等治療可不可逆及/或永久地自身體消除CAR-T細胞（Brandt, Lærke JB等人，「Emerging approaches for regulation and control of CAR T cells: a mini review.」Frontiers in Immunology 11 (2020): 326）。
在一些情況下，具有可切換CAR受體之CAR-T細胞可用於患者中（ 圖 4），包括分裂CAR (split-CAR)、SMaSh-CAR、CAR PROTAC、及其類似者。然而，此等治療存在侷限性。舉例而言，此等治療可損害CAR-T活性，切換可發生滲漏(leaky)，且切換可具有免疫原性（Labanieh, Louai等人，「Enhanced safety and efficacy of protease-regulated CAR-T cell receptors.」 Cell185.10 (2022): 1745-1763）。
然而，已知可逆CAR-T調控機制可用於增強CAR-T功效（ 圖 5）。組成型CAR-T細胞可表現出增加水平之耗竭相關蛋白。然而，在一些實施例中，短暫的「休息」可逆轉耗竭表型。在一些實施例中，調控之CAR可以可逆地關閉且接通以使CAR-T細胞在「關閉(Off)」與「接通(On)」狀態之間切換（Weber, Evan W.等人，「Transient rest restores functionality in exhausted CAR-T cells through epigenetic remodeling.」Science 372.6537 (2021): eaba1786; Labanieh, Louai等人，「Enhanced safety and efficacy of protease-regulated CAR-T cell receptors.」Cell 185.10 (2022): 1745-1763）。
在本文所揭示之本發明之一些實施例中，雙特異性調節劑（例如，TransTAC分子）用於調節CAR-T細胞。在一些實施例中，此等雙特異性調節劑可逆地調節CAR-T細胞。 雙特異性調節劑
在一些實施例中，本文所揭示之用於調控細胞表面上之分子（例如所關注分子，諸如所關注蛋白）及/或此類分子之調控活性的策略可以使用雙特異性調節劑方法。在一些實施例中，雙特異性調節劑分子可具有至少二個部份。第一部份可係細胞表面分子可結合之配體或可結合細胞表面分子（例如所關注分子，諸如所關注蛋白）之抗體或抗體片段。第二部份可係可結合細胞上之內化受體或膜蛋白的分子。在實施例中，第二分子可係結合細胞上內化受體或膜蛋白的抗體或抗體片段。在實施例中，雙特異性調節劑可係雙特異性抗體。
在一些實施例中，雙特異性調節劑方法可以調控除細胞表面上之分子以外的分子。在一些實施例中，雙特異性調節劑可結合及內化（及可選地降解）存在於細胞外/外部環境中之蛋白。在一些實施例中，此等可係可溶性蛋白。在一些實施例中，作為非限制性實例，此等蛋白可包括自體抗體、細胞介素、酶、及其類似物。
在實施例中，具有此等二個部份之雙特異性調節劑可結合細胞表面或其他分子（例如所關注分子，諸如所關注蛋白）或被其結合，且可結合內化受體或膜蛋白。在此類結合之後，內化受體或膜蛋白可使得細胞表面或其他分子內化至細胞中（例如胞吞作用）。在實施例中，經內化細胞表面或其他分子可降解。在實施例中，此減少細胞表面上之細胞表面分子之量。在實施例中，經內化細胞表面分子不具有功能性。在一些實施例中，雙特異性調節劑之第一部份所靶向之細胞表面分子不同於第二部份所靶向之分子）。
在一些實施例中，向對象投予雙特異性調節劑可以用於膜或其他蛋白之靶向內化。在一些實施例中，向對象投予雙特異性調節劑可用於膜或其他蛋白之靶向降解。
在一些實施例中，向細胞添加雙特異性調節劑或向患者投予可以引起細胞表面上或細胞外部之蛋白的靶向內化及/或降解。在一些實施例中，此內化/降解係可逆的。舉例而言，當細胞不再暴露於雙特異性調節劑時，雙特異性調節劑對其具有特異性之膜蛋白不再內化/降解。通常，膜蛋白仍合成且運輸至細胞膜。因此，當雙特異性調節劑被移除或不再向對象投予時，不存在內化/降解蛋白之刺激物。在一些實施例中，可以藉由雙特異性調節劑內化但不降解之細胞膜蛋白可以使用亦含有蛋白酶敏感性連接子之雙特異性調節劑內化及降解。如別處所論述，在雙特異性調節劑內置放蛋白酶敏感性連接子可以提供在細胞內部所關注的靶向細胞蛋白自雙特異性調節劑之釋放。
在一些實施例中，細胞表面或其他分子（例如所關注分子，諸如所關注蛋白）之內化及降解可殺死細胞（例如在細胞表面分子係細胞存活或細胞分裂所需的實施例中；在一些實施例中，EGFR）。在一些實施例中，細胞表面或其他分子之內化及降解不殺死細胞（例如在細胞表面或其他分子不係細胞存活或細胞分裂所需的實施例中：在一些實施例中，CAR）。
在一些實施例中，雙特異性調節劑或其部分之內化可涉及受體介導之胞吞作用，亦稱為格形蛋白介導之胞吞作用。在一些實施例中，雙特異性調節劑之內化可涉及非格形蛋白依賴性之胞吞作用。在一些實施例中，雙特異性調節劑之內化可涉及吞噬作用。
在實施例中，第一部份所靶向之細胞表面分子或分子（例如所關注分子，諸如所關注蛋白）可係CAR分子。在一些實施例中，CAR分子可在CAR-T細胞上。在一些實施例中，用於調控CAR-T活性之策略包括使用雙特異性調節劑內化CAR受體。在一些實施例中，由第一部份靶向之所關注分子可係細胞調控劑，如作為免疫檢查點路徑之一部分的蛋白（例如，PD-L1）或其他信號轉導蛋白（例如，EGFR）。在一些實施例中，所關注分子可係某一細胞類型之標記物（例如B細胞之CD20）。
在一些實施例中，第一部份所靶向之所關注分子可係蛋白。在一些實施例中，所關注分子可係膜蛋白。膜蛋白可係膜主體蛋白。膜蛋白可係具有一或多個跨膜域之跨膜蛋白。在一些實施例中，所關注分子可係細胞外部之分子，例如自體抗體、細胞介素、酶、及其類似物。
在一些實施例中，所關注分子可結合荷爾蒙、細胞介素、生長因子、神經傳遞素、親脂性信號傳導分子（例如前列腺素）、或細胞識別分子（例如整合素、選滯蛋白）。所關注分子可係受體。受體可係G蛋白偶聯受體(G-protein coupled receptor, GPCR)、受體酪胺酸激酶(receptor tyrosine kinase, RTK)、或跨膜受體(transmembrane receptor, TMR)。
在一些實施例中，所關注分子（例如所關注分子，諸如所關注蛋白）可係配體閘控離子通道連接受體或酶聯受體。配體閘控離子通道連接受體之非限制性實施例可係Na +、K +、Ca 2+、或Cl -通道。酶聯受體之非限制性實施例可係受體酪胺酸激酶、酪胺酸激酶相關受體（例如與細胞介素相關之酶）、受體樣酪胺酸磷酸酶（例如其自細胞內蛋白之酪胺酸移除磷酸酯基團）、受體絲胺酸/蘇胺酸激酶、受體鳥苷酸環化酶、或組胺酸激酶相關受體。在一些實施例中，所關注分子可係腫瘤特異性抗原(tumor-specific antigen, TSA)或腫瘤相關抗原(tumor-associated antigen, TAA)。
在一些實施例中，所關注分子可係轉運子。在一些實施例中，所關注分子可係離子轉運子。
在一些實施例中，雙特異性調節劑之第一部份所靶向的分子（亦即所關注分子）可係與雙特異性調節劑之第二部份所靶向的分子（例如內化受體或膜蛋白）不同的分子。
在一些實施例中，雙特異性調節劑係單分子。在一些實施例中，雙特異性調節劑可係單一多肽。在一些實施例中，單一多肽可以含有雙特異性調節劑之第一部份及第二部份。
在一些實施例中，第一部份可係所關注分子可結合之抗原或表位。在一些實施例中，抗原或表位可結合細胞上之受體。在一些實施例中，抗原或表位可係受體之配體。在實施例中，受體可係嵌合抗原受體(CAR)、T細胞受體(T-cell receptor, TCR)、或B細胞受體(B-cell receptor, BCR)。
在實施例中，第一部份可係結合來自腫瘤及/或癌細胞及/或對其具有特異性之抗原或表位的抗體或抗體片段。在實施例中，可由抗體或抗體片段可結合之CAR結合的抗原或表位可係CD19、B細胞成熟抗原(B cell maturation antigen, BCMA)、人類表皮生長因子2 (human epidermal growth factor 2, HER2)、及其類似物。
在一些實施例中，作為第一部份之抗體可係scFv、Fab、單域抗體、奈米抗體、單鏈抗體(monobody)、DARPin、或親和抗體。可使用之抗體片段及其他分子描述於本申請案中之章節標題「抗體(Antibodies)」中。
在實施例中，第二部份結合細胞上之受體或膜蛋白。在一些實施例中，第二部份結合的受體或膜蛋白係內化受體或膜蛋白。在一些實施例中，內化受體或膜蛋白可介導胞吞作用。在一些實施例中，胞吞作用可涉及包覆有格形蛋白之凹點(clathrin-coated pit)。在一些實施例中，胞吞作用可係格形蛋白非依賴性的。在一些實施例中，第二部份可結合介導吞噬作用之受體。在實施例中，第二部份亦可係抗體、抗體片段、或其他分子。
在一些實施例中，第一及/或第二部份可係可結合細胞表面分子或細胞外分子目標之任何類型之部份。在一些實施例中，第一及/或第二部份可係多肽、配體、適體、奈米粒子、小分子、及其類似物。
在實施例中，可用於雙特異性調節劑之內化受體或膜蛋白之非限制性清單包括G蛋白偶聯受體(GPCR)、受體酪胺酸激酶(RTK)、及跨膜受體(TMR)（Xu, Yanjie等人，「Endocytosis and membrane receptor internalization: implication of F-BAR protein Carom.」Frontiers in bioscience (Landmark edition) 22 (2017): 1439）。在一些實施例中，GPCR可包括腎上腺素受體、趨化因子受體、凝血受體、及其類似物。在實施例中，RTK可包括群落刺激因子受體、表皮生長因子受體、酪胺酸激酶受體、纖維母細胞生長因子受體、胰島素樣生長因子受體、血小板衍生生長因子受體、轉化生長因子受體、及其類似物。在一些實施例中，TMR可包括葉酸受體、介白素受體（例如IL-2受體）、低密度脂蛋白受體、運鐵蛋白受體、及其類似物。
在實施例中，可用於雙特異性調節劑之內化受體或膜蛋白之非限制性清單包括G蛋白偶聯受體(GPCR)、受體酪胺酸激酶(RTK)、及跨膜受體(TMR)（Xu, Yanjie等人，「Endocytosis and membrane receptor internalization: implication of F-BAR protein Carom.」Frontiers in bioscience (Landmark edition) 22 (2017): 1439）。在一些實施例中，GPCR可包括腎上腺素受體、趨化因子受體、凝血受體、及其類似物。在實施例中，RTK可包括群落刺激因子受體、表皮生長因子受體、酪胺酸激酶受體、纖維母細胞生長因子受體、胰島素樣生長因子受體、血小板衍生生長因子受體、轉化生長因子受體、及其類似物。在一些實施例中，TMR可包括葉酸受體、介白素受體（例如IL-2受體）、低密度脂蛋白受體、運鐵蛋白受體、及其類似物。
在一些實施例中，內化受體或膜蛋白可係運鐵蛋白受體。在實施例中，運鐵蛋白受體可結合（第一部份）之配體（例如，第二部份）可係運鐵蛋白或運鐵蛋白片段。在一些實施例中，第一部份可係可結合運鐵蛋白受體之抗體或抗體片段。
在一些實施例中，內化受體或膜蛋白可係運鐵蛋白受體(TfR)。運鐵蛋白受體可係運鐵蛋白受體1或運鐵蛋白受體2。
在一些實施例中，運鐵蛋白受體可具有每秒約500個分子/細胞之較高胞吞速率，使得其適合於誘導蛋白胞吞作用。在一些實施例中，運鐵蛋白受體表現在健康組織中可係較低的，但在各種腫瘤及一些活化免疫細胞中，如在腦癌、肝癌、乳癌、肺癌、結腸癌、及血癌中，表現更高。
在實施例中，內化受體或膜蛋白可結合的配體（例如第二部份）可係天然存在之配體的至少一部分。舉例而言，配體可係可由同源受體結合之運鐵蛋白、膽固醇、低密度脂蛋白、及表皮生長因子之至少一部分。
在一些實施例中，運鐵蛋白受體所結合之配體可係運鐵蛋白或運鐵蛋白片段。在一些實施例中，運鐵蛋白受體可結合之配體大小可係大約80 kDa且具有醣基化修飾。
在一些實施例中，第二部份可係可結合內化受體或膜蛋白的抗體、抗體片段、或其他分子。在一些實施例中，第二部份可係scFv、Fab、單域抗體、奈米抗體、單鏈抗體、DARPin、或親和抗體。
在一些實施例中，可結合運鐵蛋白受體之抗體或抗體片段可係經由噬菌體呈現鑑別之抗TfR1拮抗性scFv抗體。此抗體可稱為「H7」（Goenaga, Anne-Laure等人，「Identification and characterization of tumor antigens by using antibody phage display and intrabody strategies.」Molecular immunology 44.15, 2007: 3777-3788；Tillotson, Benjamin J.等人，「Engineering an anti-transferrin receptor ScFv for pH-sensitive binding leads to increased intracellular accumulation.」PLoS One 10.12, 2015: e0145820）。
在一個實施例中，H7分子之胺基酸序列可包括以下分子，或可包括與以下胺基酸序列至少60、65、70、75、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、或99百分比一致的分子：
H7 scFV-LC (SEQ ID NO:1)：
SELTQDPAVSVALGQTVRITCQGDSLRSYYASWYQQKPGQAPVLVMYGRNERPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLQPEDEANYYCAGWDDSLTGPVFGGGTKLTVLG*
H7 scFV-HC (SEQ ID NO:2)：
QVQLQESGGGVVQPGRSLRLSCAASRFTFSSYAMHWVRQAPGKGLEWVAVISYDGSNKYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDLSGYGDYPDYWGQGTLVTVSS
H7 -scFv (SEQ ID NO: 3)
SELTQDPAVSVALGQTVRITCQGDSLRSYYASWYQQKPGQAPVLVMYGRNERPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLQPEDEANYYCAGWDDSLTGPVFGGGTKLTVLGGGGGSGGGGSGGGGSQVQLQESGGGVVQPGRSLRLSCAASRFTFSSYAMHWVRQAPGKGLEWVAVISYDGSNKYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDLSGYGDYPDYWGQGTLVTVSS
M16 (SEQ ID NO: 4)：
SELTQDPAVSVALGQTVRITCQGDSLRSYYASWYQQKPGQAPVLVMYGRNERPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLQPEDEANYYCAGWDDSLTGPVFGGGTKLTVLGGGGGSGGGGSGGGGSQVQLQESGGGVVQPGRSLRLSCAASRYPFHHHDHHWVRQAPGKGLEWVAVISYDGSNKYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDLSGYGDYPDYWGQGTLVTVSS
在一些實施例中，用於調控CAR-T活性之策略包括使用CAR-T細胞表面上之CAR可結合（第一部份），且可結合相同或相鄰細胞上之內化受體或膜蛋白（第二部份：例如運鐵蛋白）之分子（例如雙特異性調節劑）。雙特異性調節劑可將CAR受體共定位至內化細胞表面受體或膜蛋白。舉例而言，經內化CAR無法活化或不繼續在活化狀態下起作用。在一些實施例中，雙特異性調節劑可下調CAR之細胞表面水平且抑制CAR-T細胞功能（ 圖 6）。
本文中，吾等揭示用於調節細胞膜處之蛋白的新機制。胞吞作用係調控膜蛋白再循環及降解之一般機制。在藉由胞吞作用調控之各種跨膜蛋白中，運鐵蛋白受體(TfR)係具有快速內化速率（每秒500個分子/細胞）之充分表徵之再循環受體。TfR藉由結合與鐵錯合之血漿蛋白運鐵蛋白(Tf)來輸入鐵。其在各種癌症中大量表現且影響癌細胞之增殖、遷移、侵襲、細胞凋亡、及轉移。
吾等展示細胞外蛋白，尤其腫瘤相關之所關注蛋白(POI)可藉由用抗體-Tf融合蛋白將POI繫栓至TfR而選擇性地降解（ 圖 7）。吾等將此技術命名為運鐵蛋白受體介導之靶向嵌合體(TransTAC)。在TfR/TransTAC介導之胞吞作用下，受體由於胞內體之不同局部環境而自複合物解離（ 圖 7，紅框），且經歷溶酶體驅動之降解。
該方法係用完全重組生物分子降解蛋白的新穎且通用的原型。用於使膜/細胞外蛋白降解之通用方法將開啟操縱細胞行為之無限可能性，因此充當重要的研究工具，且將PROTAC領域之嘗試擴展至靶向具有挑戰性之細胞外目標。TransTAC之完全重組性質使得能夠簡單地一般化廣泛範圍之目標及最佳化結合性質。
基於TfR之降解改良腫瘤靶向之特異性。因為以下使用TfR：(1) TfR係再循環受體，因此細胞上TfR之水平可保持恆定，此係作為「載體(carrier)」蛋白之重要特徵；(2) Tf已針對鐵或小分子藥物遞送進行研究，且因此具有作為治療劑所需的可研發性及穩定性；及(3) TfR靶向提供額外腫瘤特異性；其表現由腫瘤相關氧化壓力、發炎、及低氧調控。綜合而言，TransTAC之模組化性質、基因可追蹤性、及腫瘤特異性係用於學術及轉化應用之良好方法。
在一些實施例中，本文所揭示之雙特異性調節劑具有CAR可結合之抗原及內化受體或膜蛋白（例如運鐵蛋白受體）之配體。在一些實施例中，本文所揭示之雙特異性調節劑具有可結合CAR或細胞表面上之另一分子（諸如EGFR、PD-L1、CD20）的抗體，及內化受體或膜蛋白（例如所關注分子，諸如所關注蛋白）之配體。
在一些實施例中，雙特異性調節劑可係式R1-R2-R3之融合蛋白。在一些實施例中，雙特異性調節劑可係式R3-R2-R1之融合蛋白。舉例而言，R1或R3可位於本文所揭示之融合蛋白之C端或N端。在一些實施例中，雙特異性調節劑可係R1-R2-R3或R3-R2-R1之二聚體（同二聚體）。
在一些實施例中，R1可係所關注蛋白結合子(POIB)或POIB構件。在一些實施例中，POIB或構件可係抗體。在一些實施例中，POIB構件可係所關注蛋白通常可結合之分子（例如CAR結合之肽）的一部分。POIB或構件可結合至細胞表面上之關注分子，諸如所關注蛋白。在一些實施例中，POIB或構件可結合跨膜蛋白之細胞外域。在一些實施例中，POIB或構件可結合嵌合抗原受體(CAR)、受體酪胺酸激酶、檢查點抑制劑結合分子、細胞譜系特異性標記物、及其類似物之細胞外域。在一些實施例中，POIB或構件可結合表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor, EGFR)、程式性死亡配體(PD-L1)、或CD20之細胞外域。
在一些實施例中，POIB或構件可結合B細胞受體(BCR)、人類白血球抗原(human leukocyte antigen, HLA)、纖維母細胞生長因子受體(fibroblast growth factor receptor, FGFR)、Notch蛋白、或密連蛋白-18.2之細胞外域。
在一些實施例中，R3可係運鐵蛋白受體結合構件(transferrin receptor binding, TRB)。TRB結合細胞表面上之運鐵蛋白受體。在一些實施例中，TRB可係結合運鐵蛋白受體之抗體（例如，H7或M16）。在一些實施例中，TRB可係多肽。在一些實施例中，TRB可係運鐵蛋白受體可結合之配體或配體之一部分（例如，運鐵蛋白）。在一些實施例中，可用作TRB之運鐵蛋白之一部分如下(SEQ ID NO: 5)：
VPDKTVRWCAVSEHEATKCQSFRDHMKSVIPSDGPSVACVKKASYLDCIRAIAANEADAVTLDAGLVYDAYLAPNNLKPVVAEFYGSKEDPQTFYYAVAVVKKDSGFQMNQLRGKKSCHTGLGRSAGWNIPIGLLYCDLPEPRKPLEKAVANFFSGSCAPCADGTDFPQLCQLCPGCGCSTLNQYFGYSGAFKCLKDGAGDVAFVKHSTIFENLANKADRDQYELLCLDNTRKPVDEYKDCHLAQVPSHTVVARSMGGKEDLIWELLNQAQEHFGKDKSKEFQLFSSPHGKDLLFKDSAHGFLKVPPRMDAKMYLGYEYVTAIRNLREGTCPEAPTDECKPVKWCALSHHERLKCDEWSVNSVGKIECVSAETTEDCIAKIMNGEADAMSLDGGFVYIAGKCGLVPVLAENYNKSDNCEDTPEAGYFAIAVVKKSASDLTWDNLKGKKSCHTAVGRTAGWNIPMGLLYNKINHCRFDEFFSEGCAPGSKKDSSLCKLCMGSGLNLCEPNNKEGYYGYTGAFRCLVEKGDVAFVKHQTVPQNTGGKNPDPWAKNLNEKDYELLCLDGTRKPVEEYANCHLARAPNHAVVTRKDKEACVHKILRQQQHLFGSNVTDCSGNFCLFRSETKDLLFRDDTVCLAKLHDRNTYEKYLGEEYVKAVGNLRKCSTSSLLEACTFRRP (SEQ ID NO: 5).
在一些實施例中，R2可係式R4-R5或R5-R4之連接子。在一些實施例中，R4可係來自抗體之Fc區。在一些實施例中，R4可係來自IgG、IgM、IgA、IgE、或IgD之Fc區。在一些實施例中，Fc區可係(SEQ ID NO: 6)：
DKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
在一些實施例中，Fc區可二聚形成同二聚體或異二聚體結構。在一些實施例中，Fc區可具有或可經修飾以具有能夠形成二硫鍵之半胱胺酸胺基酸。在一些實施例中，R1-R2-R3融合蛋白之二聚體可經由個別融合蛋白分子之R2區中之半胱胺酸殘基之間的二硫鍵（1或多個，諸如2個二硫鍵）形成。在一些實施例中，在個別融合分子中之R4之間形成二硫鍵（例如，具有二硫鍵之Fc可係一種類型之二聚域）。
在某些實施例中，Fc區可係包含胺基酸取代之變體，該胺基酸取代改變抗原非依賴性效應功能，如與其連接之分子之循環半衰期。與不具有此等取代之Fc區相比，連接至此等Fc區之分子可分別展現增加或減少之FcRn結合，且在血清中可具有增加或減少之半衰期。預期對FcRn之親和力提高的Fc變體具有更長血清半衰期，且此類分子在需要所連接分子之半衰期較長之方法中具有有用應用。相比之下，預期對FcRn之結合親和力降低的Fc變體具有更短半衰期，且此類分子在例如縮短之循環時間可係有利的之情況下亦係有用的。具有降低之FcRn結合親和力的Fc變體亦不大可能跨越胎盤。另外，可需要降低FcRn結合親和力之其他應用包括其中需要定位至腦、腎、及/或肝的彼等應用。在一個實施例中，Fc變體連接分子可展現自血管結構跨越腎小球上皮之轉運減少。
在另一實施例中，Fc變體連接分子可展現自腦跨越血腦障壁(blood brain barrier, BBB)至血管空間中之轉運減少。在一個實施例中，具有改變之FcRn結合的Fc區包含在Fc域之「FcRn結合環(FcRn binding loop)」內具有一或多個胺基酸取代的Fc域。FcRn結合環包含胺基酸殘基280-299（根據EU編號）。FcRn結合活性改變之例示性胺基酸取代揭示於PCT公開案第WO05/047327號中，其以引用之方式併入本文中。在某些例示性實施例中，本文所揭示之雙特異性調節劑包含具有以下取代中之一或多者的Fc域：V284E、H285E、N286D、K290E、及S304D（EU編號）。
在一些實施例中，本文所揭示之分子可連接至包含改變醣基化之胺基酸取代的Fc變體。舉例而言，Fc變體可具有減少之醣基化（例如N連接或O連接型醣基化）。在一些實施例中，Fc變體包含胺基酸位置297（EU編號）處通常發現之N連接型聚醣之醣基化減少。在另一實施例中，分子可在醣基化模體附近或內具有胺基酸取代，例如含有胺基酸序列NXT或NXS之N連接型醣基化模體。在一特定實施例中，Fc變體可在胺基酸位置228或299（EU編號）處具有胺基酸取代。賦予醣基化減少或改變之例示性胺基酸取代描述於PCT公開案第WO05/018572號中，其以全文引用之方式併入本文中。
在一些實施例中，本文所揭示之分子可經修飾以消除醣基化且可稱為「agly」分子。例示性agly分子可具有IgG4抗體之去醣基化Fc區，其不具Fc效應功能，藉此消除Fc介導之針對正常生命組織及細胞之毒性的可能性。在又其他實施例中，本文所揭示之分子可具有改變的聚醣。舉例而言，Fc區之Asn297處之N聚醣上可存在減少數目之岩藻醣殘基，亦即經去岩藻醣基化。在一些實施例中，Fc區之Asn297處之N聚醣上可存在改變數目之唾液酸殘基。
在一些實施例中，Fc抗體域之CH2或CH3區可經截短或修飾以調整分子之半衰期。在一些實施例中，Fc截短包括CH3或CH2（例如Gehlsen, Kurt R.等人，「Pharmacokinetics of engineered human monomeric and dimeric CH2 domains.」MAbs.Vol. 4.No. 4.Taylor & Francis, 2012; Ying, Tianlei等人，「Engineered soluble monomeric IgG1 CH3 domain: generation, mechanisms of function, and implications for design of biological therapeutics.」Journal of Biological Chemistry 288.35 (2013): 25154-25164）。
在一些實施例中，R4可係二聚域。二聚域可係可經由共價或非共價鍵與另一二聚域結合以形成二聚體（例如，係同二聚體或異二聚體之雙特異性調節劑）之任何區域。在一些實施例中，R4不係來自抗體之Fc區。
所屬技術領域中存在已知之許多蛋白二聚域（例如，參見Dang, Dung Thanh.「Molecular Approaches to Protein Dimerization: Opportunities for Supramolecular Chemistry.」Frontiers in Chemistry 10 (2022): 829312）。例示性二聚域可包括拉鏈(zipper)模體，如白胺酸拉鏈。
在一些實施例中，二聚可在雙特異性調節劑不係R4區之區之間形成。
在一些實施例中，R5可係蛋白酶敏感性連接構件。在一些實施例中，蛋白酶敏感性連接構件可係可藉由蛋白酶裂解之胺基酸序列。在一些實施例中，蛋白酶可係胞內體或溶酶體中之蛋白酶。在一些實施例中，蛋白酶可係組織蛋白酶（例如組織蛋白酶B）且蛋白酶敏感性連接構件可係組織蛋白酶可裂解肽。一些示例性蛋白酶敏感性連接構件展示於 圖 35中。在一些實施例中，蛋白酶敏感性連接構件可係GGFLGGVRGVDG (SEQ ID NO: 7)或GSGSGGEVRGVDG (SEQ ID NO: 8)。
在一些實施例中，連接（例如連接子）可位於R1-R2-R3融合蛋白之各種區段之間。在一些實施例中，此連接可位於R2與R3之間。在一些實施例中，此連接可位於R1與R2之間。在一些實施例中，連接可係富含甘胺酸之連接子（「GS連接子(GS linker)」）。在一些實施例中，「GS」連接子可係甘胺酸及絲胺酸胺基酸之組合。在一些實施例中，GS連接子可係GSSGGSGGSGGS (SEQ ID NO: 9)。其他序列係可能的。在一些實施例中，GS連接子可係SGGGG (SEQ ID NO: 10)、SGGGSGGG (SEQ ID NO: 11)、GSSGGSGGSGGS (SEQ ID NO: 12)、GSGS (SEQ ID NO: 13)、GSGGS (SEQ ID NO: 14)、GSSGSS (SEQ ID NO: 15)、GSSSSSS (SEQ ID NO: 16)、及其類似物。在一些實施例中，GS連接子可具有至少4個係甘胺酸及/或絲胺酸的胺基酸。在一些實施例中，只要甘胺酸及絲胺酸占大多數，其他胺基酸亦可係GS連接子之一部分。
在一些實施例中，本文所揭示之雙特異性調節劑可包括以下核苷酸及胺基酸序列，及與以下核苷酸及胺基酸序列至少60、65、70、75、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、或99百分比一致的分子。具體而言，雙特異性調節劑之胺基酸序列可如下標記： Times New Roman字體加下劃線係信號肽；
Times New Roman 字體粗體係抗所關注蛋白 Fab 重鏈、 scFv 、或親和抗體 ；
Times New Roman斜體字體係由限制酶位點產生編碼之連接子；
Times New Roman 加下劃線及粗體字體係GS 連接子；
Times New Roman 加下劃線、斜體、及粗體字體係可裂解連接子；
Courier New字體係H7-scFv；
Courier New加下劃線字體係Fc域；
Courier New 粗體字體係TEV 位點；
Courier New斜體字體係來自運鐵蛋白之片段；
Courier New 加下劃線及粗體字體係His- 標籤；
Courier New 粗體及斜體係輕鏈；及
Courier New 加下劃線、斜體、及粗體字體係 Avi- 標籤。
pDP14-CD19 ETD_臼Fc (SEQ ID NO:17)
atgcgAatgcagctgctgctgctgattgcgctgagcctggcgctggtgaccaacagcactagtcccgaggaacctctagtggtgaaggtggaagagggagataacgctgtgctgcagtgcctcaaggggacctcagatggccccactcagcagctgacctggtctcgggagtccccgcttaaacccttcttaaaactcagcctggggctgccaggcctgggaatccacatgaggcccctggccatctggcttttcatcttcaacgtctctcaacagatggggggcttctacctgtgccagccggggcccccctctgagaaggcctggcagcctggctggacagtcaatgtggagggcagcggggagctgttccggtggaatgtttcggacctaggtggcctgggctgtggcctgaagaacaggtcctcagagggccccagctccccttccgggaagctcatgagccccaagctgtatgtgtgggccaaagaccgccctgagatctgggagggagagcctccgtgtctcccaccgagggacagcctgaaccagagcctcagccaggacctcaccatggcccctggctccacactctggctgtcctgtggggtaccccctgactctgtgtccaggggccccctctcctggacccatgtgcaccccaaggggcctaagtcattgctgagcctagagctgaaggacgatcgcccggccagagatatgtgggtaatggagacgggtctgttgttgccccgggccacagctcaagacgctggaaagtattattgtcaccgtggcaacctgaccatgtcattccacctggagatcactgctcggccagtactatggcactggctgctgaggactggtggctggaagactagtTCTGGTGGTGGTGGTGAGAATCTGTACTTTCAGAGCTCGGGCGGAGGATCgggtggaggcgagcccaaatcttgtgacaaaactcacacatgcCCCCCCTGCCCAGCGCCAGAATTGCTGGGCGGACCCAGCGTGTTCCTGTTCCCCCCCAAACCTAAAGACACCCTGATGATCAGCCGAACCCCTGAGGTGACCTGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAGGACCCCGAGGTGAAGTTCAACTGGTATGTGGACGGCGTGGAGGTCCACAATGCCAAAACGAAGCCCAGGGAGGAGCAGTACAACAGCACCTACAGGGTAGTGAGCGTCTTGACCGTGCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAGGAATACAAATGCAAGGTCAGCAATAAGGCTCTGCCGGCTCCTATCGAGAAGACAATCAGCAAGGCAAAGGGCCAGCCACGCGAACCGCAGGTGTATACTCTGCCCCCCAGCCGGGACGAGCTGACCAAGAACCAGGTGTCCCTGAGCTGTGCCGTGAAAGGCTTCTACCCCAGCGACATCGCTGTGGAGTGGGAGAGTAACGGGCAGCCCGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCTGTGCTGGACAGCGACGGCAGCTTCTTCCTGGTGAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAACAGGGCAACGTGTTCAGCTGCTCTGTGATGCACGAGGCCCTGCACAACCATTACACCCAGAAGAGTCTCAGTCTGAGCCCGGGAAAGGGTGGAGGCGGATCCGGCCTGAACGACATCTTCGAGGCTCAGAAAATCGAATGGCACGAAGGCtaa
(SEQ ID NO:18)
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pDP16-EGFR-親和抗體-FC-Tf (SEQ ID NO:19)
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(SEQ ID NO:20)
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pDP18-EGFR-親和抗體(SEQ ID NO:21)
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pDP20-EGFR-親和抗體-FC (SEQ ID NO:23)
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(SEQ ID NO:24)
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pDP22-EGFR-親和抗體(SEQ ID NO:25)
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(SEQ ID NO:26)
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pDP24-CD19-FC-Tf (SEQ ID NO:27)
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pDP25-pFUSE-Tf-杵-Fc (SEQ ID NO:29)
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(SEQ ID NO:30)
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(SEQ ID NO:34)
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pDP224-pFUSE-CD 19 NT.1-杵-Fc-H7 scFV-His (SEQ ID NO:107)
MYRMQLLSCIALSLALVTNS PEEPLVVKVEEGDTAALWCLKGTSDGPTQQLTWSRESPLKPFLKYSLGVPGLGVHVRPDAISVVIRNVSQQMGGFYLCQPGPPSEKAWQPGWTVNVEGSGELFRWNVSDLGGLGCGLKNRSSEGPSSPSGKLMSPKLYVWAKDRPEIWEGEPPCLPPRDSLNQSLSRDLTVAPGSTLWLSCGVPPDSVSRGPLSWTHVHPKGPKSLLSLELKDDRPARDMWVMGTSLMLPRATAQDAGKWYCHRGNVTTSFHLEVIARPVKAHSDLRTGGWK PW EPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYGSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK GSSGGSGGSGGS SELTQDPAVSVALGQTVRITCQGDSLRSYYASWYQQKPGQAPVLVMYGRNERPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLQPEDEANYYCAGWDDSLTGPVFGGGTKLTVLGGGGGSGGGGSGGGGSQVQLQESGGGVVQPGRSLRLSCAASRFTFSSYAMHWVRQAPGKGLEWVAVISYDGSNKYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDLSGYGDYPDYWGQGTLVTVSS GGSHHHHHH *
pDP225-2-臼Fc_H7 scFV (SEQ ID NO:108)
MRMQLLLLIALSLALVTNS TS G EPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK GSSGGSGGSGGS SELTQDPAVSVALGQTVRITCQGDSLRSYYASWYQQKPGQAPVLVMYGRNERPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLQPEDEANYYCAGWDDSLTGPVFGGGTKLTVLGGGGGSGGGGSGGGGSQVQLQESGGGVVQPGRSLRLSCAASRFTFSSYAMHWVRQAPGKGLEWVAVISYDGSNKYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDLSGYGDYPDYWGQGTLVTVSS*
pDP226-臼Fc_-avi標籤(SEQ ID NO:109)
MRMQLLLLIALSLALVTNS TS G EPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK GGGGS GLNDIFEAQKIEWHEG *
pDP227-杵Fc_H7 scFV-His (SEQ ID NO:110) MRMQLLLLIALSLALVTNS TS G EPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYGSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK GSSGGSGGSGGS SELTQDPAVSVALGQTVRITCQGDSLRSYYASWYQQKPGQAPVLVMYGRNERPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLQPEDEANYYCAGWDDSLTGPVFGGGTKLTVLGGGGGSGGGGSGGGGSQVQLQESGGGVVQPGRSLRLSCAASRFTFSSYAMHWVRQAPGKGLEWVAVISYDGSNKYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDLSGYGDYPDYWGQGTLVTVSS GGSHHHHHH *
PD-L1 TransTAC (pDP186) (SEQ ID NO: 111)
MYRMQLLSCIALSLALVTNS DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVSTAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASFLYSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYLYHPATFGQGTKVEIKGGGGSGGGGSGGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDSWIHWVRQAPGKGLEWVAWISPYGGSTYYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARRHWPGGFDYWGQGTLVTVSSGGSGSAG GGFLGGVRGVDG DKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK GSSGGSGGSGGS SELTQDPAVSVALGQTVRITCQGDSLRSYYASWYQQKPGQAPVLVMYGRNERPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLQPEDEANYYCAGWDDSLTGPVFGGGTKLTVLGGGGGSGGGGSGGGGSQVQLQESGGGVVQPGRSLRLSCAASRFTFSSYAMHWVRQAPGKGLEWVAVISYDGSNKYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDLSGYGDYPDYWGQGTLVTVSS
CD20 TransTAC：
重鏈(pDP210) (SEQ ID NO: 112)
MYRMQLLSCIALSLALVTNS QVQLQQPGAELVKPGASVKMSCKASGYTFTSYNMHWVKQTPGRGLEWIGAIYPGNGDTSYNQKFKGKATLTADKSSSTAYMQLSSLTSEDSAVYYCARSTYYGGDWYFNVWGAGTTVTVSAASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKAEPKSCG GSGSGGEVRGVDG DKTHTCPPCPAPELLRGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYGSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKARPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK GSSGGSGGSGGS SELTQDPAVSVALGQTVRITCQGDSLRSYYASWYQQKPGQAPVLVMYGRNERPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLQPEDEANYYCAGWDDSLTGPVFGGGTKLTVLGGGGGSGGGGSGGGGSQVQLQESGGGVVQPGRSLRLSCAASRFTFSSYAMHWVRQAPGKGLEWVAVISYDGSNKYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDLSGYGDYPDYWGQGTLVTVSS
輕鏈(pDP118) (SEQ ID NO: 113)
MYRMQLLSCIALSLALVTNS QIVLSQSPAILSASPGEKVTMTCRASSSVSYIHWFQQKPGSSPKPWIYATSNLASGVPVRFSGSGSGTSYSLTISRVEAEDAATYYCQQWTSNPPTFGGGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWCVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
CD20 TransTAC -M16形式(pDP127)：
重鏈(SEQ ID NO: 114)（輕鏈如緊接上文）
MYRMQLLSCIALSLALVTNS QIVLSQSPAILSASPGEKVTMTCRASSSVSYIHWFQQKPGSSPKPWIYATSNLASGVPVRFSGSGSGTSYSLTISRVEAEDAATYYCQQWTSNPPTFGGGTKLEIKGGGGSGGGGSGGGGSQVQLQQPGAELVKPGASVKMSCKASGYTFTSYNMHWVKQTPGRGLEWIGAIYPGNGDTSYNQKFKGKATLTADKSSSTAYMQLSSLTSEDSAVYYCARSTYYGGDWYFNVWGAGTTVTVSAG GSGSGGFLGGVDG DKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK GSSGGSGGSGGS SELTQDPAVSVALGQTVRITCQGDSLRSYYASWYQQKPGQAPVLVMYGRNERPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLQPEDEANYYCAGWDDSLTGPVFGGGTKLTVLGGGGGSGGGGSGGGGSQVQLQESGGGVVQPGRSLRLSCAASRYPFHHHDHHWVRQAPGKGLEWVAVISYDGSNKYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDLSGYGDYPDYWGQGTLVTVSS*
EGFR TransTAC (pDP211) (SEQ ID NO: 115)
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CD19 CAR TransTAC (pDP160) (SEQ ID NO: 116)
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CD19 CAR TransTAC較早形式(pDP50) (SEQ ID NO: 117)
MYRMQLLSCIALSLALVTNSGHHHHHHHH TG PEEPLVVKVEEGDTAALWCLKGTSDGPTQQLTWSRESPLKPFLKYSLGVPGLGVHVRPDAISVVIRNVSQQMGGFYLCQPGPPSEKAWQPGWTVNVEGSGELFRWNVSDLGGLGCGLKNRSSEGPSSPSGKLMSPKLYVWAKDRPEIWEGEPPCLPPRDSLNQSLSRDLTVAPGSTLWLSCGVPPDSVSRGPLSWTHVHPKGPKSLLSLELKDDRPARDMWVMGTSLMLPRATAQDAGKWYCHRGNVTTSFHLEVIARPVKAHSDLRTGGWK GGFLGGVDG DKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK GSSGGSGGSGGS VPDKTVRWCAVSEHEATKCQSFRDHMKSVIPSDGPSVACVKKASYLDCIRAIAANEADAVTLDAGLVYDAYLAPNNLKPVVAEFYGSKEDPQTFYYAVAVVKKDSGFQMNQLRGKKSCHTGLGRSAGWNIPIGLLYCDLPEPRKPLEKAVANFFSGSCAPCADGTDFPQLCQLCPGCGCSTLNQYFGYSGAFKCLKDGAGDVAFVKHSTIFENLANKADRDQYELLCLDNTRKPVDEYKDCHLAQVPSHTVVARSMGGKEDLIWELLNQAQEHFGKDKSKEFQLFSSPHGKDLLFKDSAHGFLKVPPRMDAKMYLGYEYVTAIRNLREGTCPEAPTDECKPVKWCALSHHERLKCDEWSVNSVGKIECVSAETTEDCIAKIMNGEADAMSLDGGFVYIAGKCGLVPVLAENYNKSDNCEDTPEAGYFAIAVVKKSASDLTWDNLKGKKSCHTAVGRTAGWNIPMGLLYNKINHCRFDEFFSEGCAPGSKKDSSLCKLCMGSGLNLCEPNNKEGYYGYTGAFRCLVEKGDVAFVKHQTVPQNTGGKNPDPWAKNLNEKDYELLCLDGTRKPVEEYANCHLARAPNHAVVTRKDKEACVHKILRQQQHLFGSNVTDCSGNFCLFRSETKDLLFRDDTVCLAKLHDRNTYEKYLGEEYVKAVGNLRKCSTSSLLEACTFRRP
在一些實施例中，雙特異性調節劑可係融合蛋白R1-R2-R3（R1係POIB；R2係R4-R5或R5-R4，其中R4係抗體Fc區，且R5係蛋白酶敏感性連接子；R3係TRB，如上）與融合蛋白R3-R4或R4-R3（其中R3係TRB且R4係抗體Fc區）之間的異二聚體。在一些實施例中，可選地，R3與R4、或R3-R4或R4-R3之間可存在蛋白酶敏感性連接構件。
在一些實施例中，本文中所揭示之雙特異性調節劑可具有式R1-R6-R3，其中R1係所關注蛋白結合子(POIB)，R6係二聚構件，且R3係運鐵蛋白受體結合(TRB)構件。在一些實施例中，R6可係連接R1及R3之部份（例如連接R1及R3之連接構件）。在一些實施例中，R6可係胺基酸連接子。在一些實施例中，胺基酸連接子可係蛋白酶敏感性的。在一些實施例中，R6可係二聚域，其可經由共價（例如，含半胱胺酸Fc抗體區或其他二聚域）或非共價鍵與R6之另一複本形成二聚體。在一些實施例中，R6可係如上連接分子（例如其可係蛋白酶敏感性的）及二聚域之組合。
在一些實施例中，本文中所揭示之雙特異性調節劑可具有式R1-R6-R3，其中R1係所關注蛋白結合子(POIB)，R6係二聚構件，且R3係運鐵蛋白受體結合(TRB)構件。在一些實施例中，R6可係連接R1及R3之部份，且含有二聚域。二聚域可經由共價（例如含半胱胺酸Fc抗體區）或非共價鍵與R6之另一複本形成二聚體。在一些實施例中，二聚域可係具有一或多個半胱胺酸之Fc抗體區。在一些實施例中，或可選地，R1與R6之間或R6與R3之間的連接可係蛋白酶敏感性連接構件。
在一些實施例中，雙特異性調節劑之第一組分可係R1-R6或R6-R1，其中R1可係POIB，且R6可係如上二聚構件，且可選地亦係蛋白酶敏感性胺基酸連接子。雙特異性調節劑之第二組分可係R3-R7，其中R3可係TRB構件，且R7可係如上多聚域，且可選地亦係蛋白酶敏感性胺基酸連接子。當第一組分之多聚域（例如，二聚域）與第二組分之多聚域形成共價或非共價鍵結時，可形成雙特異性調節劑。
在一些實施例中，本文所揭示之雙特異性調節劑經設計以靶向腫瘤細胞上之細胞表面分子（例如所關注分子，諸如所關注蛋白）。在一些實施例中，此等細胞表面分子可調控細胞生長。在一些實施例中，此等細胞表面分子之靶向可殺滅腫瘤細胞。在一些實施例中，雙特異性調節劑所靶向之細胞表面分子可係表皮生長因子受體(EGFR)。在一些實施例中，此等雙特異性調節劑對於腫瘤/癌細胞相比於其他治療具有10倍至50倍更佳的IC 50。
在一些實施例中，本文所揭示之雙特異性調節劑用於內化及降解多重跨膜蛋白（亦即，跨膜多次且產生多個細胞外域之跨膜蛋白）。在一些實施例中，CD20係使用此等雙特異性調節劑靶向之蛋白。
在一些實施例中，雙特異性調節劑可係一條多肽鏈。在一些實施例中，雙特異性調節劑可係二條多肽鏈。在雙多肽構形之一些實施例中，二個結合子編碼於二條多肽鏈中。在一些實施例中，二條多肽鏈可藉由二聚域連接(linked/connected)。在一些實施例中，二條多肽鏈可藉由杵-臼Fc連接。 藉由TransTAC 之靶向受體降解
在一些實施例中，雙特異性調節劑靶向之細胞表面分子（亦即所關注分子，諸如所關注蛋白）可以藉由雙特異性調節劑內化。在一些實施例中，經內化分子在細胞內部可不降解或可降解極少。在一些實施例中，本文所揭示之雙特異性調節劑經修飾以更有效地降解靶向之蛋白。在一些實施例中，雙特異性調節劑經修飾以含有對蛋白酶敏感之胺基酸序列（例如參見 圖 35）。蛋白酶可係胞內體或溶酶體蛋白酶。在一些實施例中，可使用作為組織蛋白酶之目標的肽連接子。當連接子經蛋白酶裂解時，所關注分子自雙特異性調節劑釋放。
在一些實施例中，連接子對藉由組織蛋白酶裂解敏感。在一些實施例中，組織蛋白酶可係組織蛋白酶A、B、C、D、E、F、G、H、K、L1、L2、O、S、W、或Z。
在一些實施例中，所關注分子可藉由除包括蛋白酶敏感性連接子外之方式自雙特異性調節劑釋放（例如TRB之pH依賴性結合）。
連接子在細胞內部（例如在胞內體中）之裂解可使所關注分子自內化受體或膜蛋白釋放，且增加所關注分子將降解的可能性。在一些實施例中，可定位蛋白酶敏感性肽連接子，以使得雙特異性調節劑藉由蛋白酶之裂解使靶向之蛋白自雙特異性調節劑釋放或解離，從而允許靶向之蛋白更完全降解。
在一些實施例中，所關注分子可藉由除包括蛋白酶敏感性連接子外之方式自雙特異性調節劑釋放（例如TRB之pH依賴性結合）。
在一些實施例中，雙特異性調節劑係如先前所描述之R1-R2-R3，且其中R2可係R4-R5或R5-R4（R5係蛋白酶敏感性連接構件），蛋白酶敏感性連接構件可位於POIB (R1)與來自抗體之Fc區(R4)之間，如R1-R5-R4-R3。在一些實施例中，蛋白酶敏感性連接構件可位於來自抗體(R4)及TRB (R3)之Fc區之間，如R1-R4-R5-R3。在一些實施例中，靶向之蛋白自雙特異性調節劑之釋放可藉由將低pH敏感性胺基酸區併入雙特異性調節劑中實現。在一些實施例中，當雙特異性調節劑位於胞內體內時，低pH環境可使靶向之蛋白自雙特異性調節劑釋放/解離，使得靶向之蛋白更有效地降解。
在一些實施例中，連接子可對胞內體中存在之低pH敏感。在一些實施例中，低pH可引起連接子裂解。
在一些實施例中，運鐵蛋白受體結合構件(TRB)可視pH而定結合運鐵蛋白。舉例而言，TRB可在胞內體中發現的較低pH下對運鐵蛋白受體親和力較低。較低親和力可使得TRB釋放運鐵蛋白受體。此釋放可以促進結合至POIB之所關注蛋白降解。此類TRB可係如 圖 35中所示之「M16」。
在一些實施例中，蛋白酶敏感性連接子可位於第一部份（靶向所關注分子）與第二部份（結合內化受體或膜蛋白）之間。在一些實施例中，連接子可位於比第二部份更接近第一部份處。
在一些實施例中，蛋白酶敏感性連接構件可包括Gly-Phe-Leu-Gly (GFLG; SEQ ID NO: 118)。在一些實施例中，肽連接子可包括纈胺酸-精胺酸(VR)及/或苯丙胺酸-離胺酸(FK)序列。在一些實施例中，肽連接子可係GFLG (SEQ ID NO: 118)、3xGFLG (GFLGGFLGGFLG; SEQ ID NO: 119)、GFLGVA (SEQ ID NO: 120)、GFLGVK (SEQ ID NO: 121)、GFLGVR (SEQ ID NO: 122)、GFLGGFLG (SEQ ID NO: 123)、FK、VA、EVA、或VK連接子（ 圖 35）。在一些實施例中，肽連接子可係GGFLGGVRGVDG (SEQ ID NO: 7)或GSGSGGEVRGVDG (SEQ ID NO: 8)。在一些實施例中，肽連接子可係GFLGGVR (SEQ ID NO: 144)或GGGEVRG (SEQ ID NO: 145)。
在實驗中，（ 圖 49A 至圖49B），使用酵母呈現肽庫來鑑別尚未已知對組織蛋白酶裂解敏感之肽。此等肽可來自見於SEQ ID NO: 144及145中之小模體之組合。在一些實施例中，此等肽可係GRLVGFD (SEQ ID NO: 124)、GRLVGFG (SEQ ID NO: 125)、RMLVGFV (SEQ ID NO: 126)、RRLYAFL (SEQ ID NO: 127)、VFRLLMF (SEQ ID NO: 128)、LVGVLLF (SEQ ID NO: 129)、VKLYGLG (SEQ ID NO: 130)、TWRVDLY (SEQ ID NO: 131)、EQLYLYA (SEQ ID NO: 132)、KLFLMIF (SEQ ID NO:133)、NFVIILF (SEQ ID NO: 134)、MSLLIGV (SEQ ID NO: 135)、VRLLSLQ (SEQ ID NO: 136)、STLMWNV (SEQ ID NO: 137)、VRFLAAA (SEQ ID NO: 138)、HGWSFHE (SEQ ID NO: 139)、ENLYFQG (SEQ ID NO: 140)、VVMMFLH (SEQ ID NO: 141)、VFRLLMF (SEQ ID NO:142)、或VGALVWL (SEQ ID NO: 143)。
可使用其他序列。
在一些實施例中，可使用此等肽連接子、及/或纈胺酸-瓜胺酸(VC)連接子、及/或麩胺酸-纈胺酸-精胺酸(EVR)連接子之任何組合。 抗體
揭示獨特重組單株抗體，其可係本文中所揭示之雙特異性調節劑之一部分。在實施例中，抗體可用於本文所揭示之雙特異性調節劑之第一及/或第二部份中。
「重組(recombinant)」關於多肽（諸如抗體）或多核苷酸時，係指不天然存在之多肽或多核苷酸形式，其非限制性實例可藉由將通常不一起存在之多核苷酸或多肽組合而產生。如本文所用，「多肽(polypeptide)」可涵蓋單一「多肽」以及複數個「多肽」，且係指由藉由醯胺鍵（亦稱為肽鍵）線性連接之單體（胺基酸）構成的分子。用語「多肽」係指二個或更多個胺基酸的任何一或多條鏈，且不指產物的具體長度。因此，肽、二肽、三肽、寡肽、「蛋白(protein)」、「胺基酸鏈(amino acid chain)」、或用以指二個或更多個胺基酸之一或多條鏈的任何其他用語可在本文中指「多肽」，且可使用用語「多肽」替代此等用語中之任一者，或用語「多肽」可與此等用語中之任一者互換使用。「多肽」亦可指多肽之表現後修飾產物，包括但不限於醣基化、乙醯化、磷酸化、醯胺化、藉由已知保護/阻隔基衍生化、蛋白分解裂解、或藉由非天然存在之胺基酸修飾。多肽可衍生自天然生物學來源或藉由重組技術製得，但不一定自指定的核酸序列轉譯而成。其可以任何方式產生，包含化學合成。關於胺基酸序列，所屬技術領域中具有通常知識者將容易地認識到，改變、添加、刪除、或取代所編碼序列中之單個胺基酸或小百分比胺基酸之核酸、肽、多肽、或蛋白序列之個別取代、缺失、或添加在本文中統稱為「經保守修飾之變體(conservatively modified variant)」。在一些實施例中，改變引起胺基酸經化學上類似之胺基酸取代。提供功能上類似之胺基酸之保守取代表係所屬技術領域中所熟知。與未經修飾之抗體相比，本文所揭示之抗體之此類經保守修飾之變體可展現增加之交叉反應性。
舉例而言，「保守胺基酸取代(conservative amino acid substitution)」係胺基酸殘基經具有類似側鏈之胺基酸殘基置換的胺基酸取代。所屬技術領域中已定義具有類似側鏈之胺基酸殘基家族，包括鹼性側鏈（例如離胺酸、精胺酸、組胺酸）、酸性側鏈（例如天冬胺酸、麩胺酸）、不帶電極性側鏈（例如甘胺酸、天冬醯胺酸、麩醯胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、酪胺酸、半胱胺酸）、非極性側鏈（例如丙胺酸、纈胺酸、白胺酸、異白胺酸、脯胺酸、苯丙胺酸、甲硫胺酸、色胺酸）、β-分支側鏈（例如蘇胺酸、纈胺酸、異白胺酸）、及芳族側鏈（例如酪胺酸、苯丙胺酸、色胺酸、組胺酸）。因此，免疫球蛋白多肽中之非必需胺基酸殘基經來自相同側鏈家族之另一胺基酸殘基置換。在另一實施例中，一串胺基酸可經側鏈家族成員之順序及/或組成不同的結構上類似的一串置換。
一些實施例亦特徵係與本文所述之抗體之胺基酸或核苷酸序列具有指定同一性或類似性百分比的抗體。舉例而言，「同源性(homology)」、或「同一性(identity)」、或「類似性(similarity)」係指二種肽之間或二種核酸分子之間的序列類似性。同源性可藉由對出於比較目的而比對之各序列中的位置進行比較來判定。當所比較序列中之一位置由相同的鹼基或胺基酸佔據時，則分子在彼位置處係同源的。序列之間的同源性程度係序列共有之匹配或同源位置數目的函數。舉例而言，當與本文所述抗體中之任一者之指定區或全長相比時，抗體可具有60%、70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、或更高胺基酸序列同一性。舉例而言，當與本文所述抗體中之任一者之指定區或全長相比時，抗體可具有60%、70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、或更高核酸同一性。與本發明之核酸及蛋白的序列同一性或類似性可藉由所屬技術領域中已知之方法，例如使用所屬技術領域中已知之軟體程式，諸如以下中描述者，藉由序列比較及/或比對判定：Ausubel等人編，(2007) Current Protocols in Molecular Biology。舉例而言，可利用序列比較演算法（亦即，BLAST或BLAST 2.0）、人工比對、或目視檢查來判定針對本發明之核酸及蛋白的序列同一性或類似性百分比。
本發明之態樣提供經分離之抗體。如本文中關於細胞、諸如DNA或RNA的核酸所使用之用語「經分離(isolated)」分別係指與存在於巨分子之天然來源中之其他DNA或RNA分離的分子。用語「經分離」亦可指在藉由重組DNA技術產生時實質上不含細胞材料、病毒材料、或培養基，或在化學合成時實質上不含化學前驅物或其他化學物質的核酸或肽。舉例而言，「經分離核酸(isolated nucleic acid)」可包括天然不作為片段存在且將不存在於天然狀態下之核酸片段。「經分離」亦可指與其他細胞蛋白或組織分離之細胞或多肽。經分離多肽可包括純化及重組多肽二者。
如本文所用，「抗體(antibody)」或「抗原結合多肽(antigen-binding polypeptide)」可指特異性識別且結合抗原之多肽或多肽複合物。抗體可係全抗體及其任何抗原結合片段或單鏈。舉例而言，「抗體」可包括具有與抗原結合之生物活性的含有包含免疫球蛋白分子之至少一部分的分子之任何蛋白或肽。非限制性實例係結合蛋白之重鏈或輕鏈或其配體結合部分的互補決定區(complementarity determining region, CDR)、重鏈或輕鏈可變區、重鏈或輕鏈恆定區、構架(FR)區、或其任何部分、或至少一部分。如本文所用，用語「抗體」可指免疫球蛋白分子及免疫球蛋白(Ig)分子之免疫活性部分，亦即含有特異性結合抗原（與抗原免疫反應）之抗原結合位點的分子。「特異性結合(specifically bind)」或「與……免疫反應(immunoreact with)」可指與所要抗原之一或多個抗原決定子反應且不與其他多肽反應的抗體。
如本文所用，用語「抗體片段(antibody fragment)」或「抗原結合片段(antigen-binding fragment)」係抗體之一部分，諸如F (ab′)2、F (ab)2、F ab′、F ab、Fv、scFv、及其類似物。不論結構，抗體片段與完整抗體所識別之相同抗原結合。用語「抗體片段」可包括適體（諸如鏡像適體(spiegelmer)）、微型抗體、及雙鏈抗體。用語「抗體片段」亦可包括任何合成或經基因工程改造之蛋白，其藉由結合特異性抗原以形成複合物而起到如同抗體的作用。本文所描述之抗體、抗原結合多肽、變體、或衍生物包括但不限於多株、單株、多特異性、人類、人源化、或嵌合抗體、單鏈抗體、表位結合片段，例如Fab、Fab′、及F(ab′) 2、Fd、Fv、單鏈Fv (scFv)、單鏈抗體、dAb（域抗體）、微型抗體、二硫鍵連接之Fv (sdFv)、包含VL或VH域之片段、由Fab表現庫產生之片段、及抗個體基因型（抗Id）抗體。
「單鏈可變片段(single-chain variable fragment)」或「scFv」係指免疫球蛋白之重鏈(V H)及輕鏈(V L)可變區的融合蛋白。單鏈Fv（「scFv」）多肽分子係共價連接之VH:VL異二聚體，其可由包括由肽編碼連接子連接之VH及VL編碼基因的基因融合物表現。（參見Huston等人，(1988) Proc Nat Acad Sci USA 85(16):5879-5883）。在一些態樣中，該等區域與十個至約25個胺基酸之短連接子肽連接。連接子可富含甘胺酸以具有可撓性，以及絲胺酸或蘇胺酸以具有可溶性，且可將V H之N端與V L之C端連接，或反過來。儘管移除恆定區且引入連接子，但此蛋白保留原始免疫球蛋白之特異性。已描述多種方法來辨別化學結構以用於使來自抗體V區之天然聚集，但化學分離之輕多肽鏈及重多肽鏈轉化成為scFv分子，該scFv分子將摺疊以形成實質上與抗原結合位點之結構類似之三維結構。參見例如美國專利第5,091,5 13號；第5,892,019號；第5,132,405號；及第4,946,778號，該等專利各自以全文引用之方式併入本文中。
獲自人類之抗體分子屬於五類之免疫球蛋白：IgG、IgM、IgA、IgE、及IgD，其根據分子中存在之重鏈之性質而彼此不同。所屬技術領域中具有通常知識者應瞭解，重鏈分類為伽馬(gamma)、米歐(mu)、阿爾法(alpha)、德耳塔(delta)、或伊普西龍(epsilon) (γ, µ, α, δ, ε)，其中存在一些子類（例如γ1至γ4）。某些類別亦具有子類，諸如IgG 1、IgG 2、IgG 3、及IgG 4、及其他。免疫球蛋白子類（同型），例如IgG 1、IgG 2、IgG 3、IgG 4、IgG 5等，已得到良好表徵且已知可賦予功能專門化。關於IgG，標準免疫球蛋白分子包含分子量大約係23,000道耳頓之二個相同輕鏈多肽及分子量大約係53,000至70,000之二個相同重鏈多肽。四條鏈以「Y」構形藉由二硫鍵接合，其中輕鏈在「Y」之開口處開始支托(bracket)重鏈且繼續貫穿可變區。本文所描述之免疫球蛋白或抗體分子可具有任何類型（例如IgG、IgE、IgM、IgD、IgA、及IgY）、類別（例如IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1、及IgA2）、或子類別之免疫球蛋白分子。
輕鏈分類為卡帕(kappa)或拉姆達(lambda) (κ, λ)。各重鏈類別可與κ或λ輕鏈結合。舉例而言，輕鏈及重鏈彼此共價結合，且當免疫球蛋白由融合瘤、B細胞、或經基因工程改造之宿主細胞產生時，二條重鏈之「尾端(tail)」部分藉由共價二硫鍵或非共價鍵彼此結合。在重鏈中，胺基酸序列自Y構形之分叉末端處的N端延行至各鏈之底部的C端。
輕鏈及重鏈二者分成結構及功能同源區。用語「恆定(constant)」及「可變(variable)」係依功能使用。輕鏈(VL)及重鏈(VH)部分之可變域決定抗原識別及特異性。相反，輕鏈(CL)及重鏈（CH1、CH2、或CH3）之恆定域賦予重要生物性質，諸如分泌、經胎盤移動性、Fc受體結合、補體結合、及其類似性質。用語「抗原結合位點(antigen-binding site)」或「結合部分(binding portion)」可指免疫球蛋白分子參與抗原結合之部分。抗原結合位點由重鏈（「H」）及輕鏈（「L」）之N端可變（「V」）區之胺基酸殘基形成。稱為「高變區(hypervariable region)」之重鏈及輕鏈之V區內的三個高度分歧區段插入於稱為「框架區(framework region)」或「FR」之間的更加保守的側翼區段。因此，用語「FR」可指天然地發現於免疫球蛋白中之高變區之間及鄰接於高變區的胺基酸序列。在抗體分子中，輕鏈之三個高變區與重鏈之三個高變區在三維空間中相對於彼此安置以形成抗原結合表面。抗原結合表面與所結合抗原之三維表面互補，且重鏈及輕鏈中之各者之三個高變區稱為「互補決定區」或「CDR」。
各抗原結合域中存在之六個CDR係隨著抗體在水性環境中呈現其三維構形，特異性定位以形成抗原結合域之非連續短胺基酸序列。抗原結合域中之胺基酸之其餘部分，亦即FR區，展示較小分子間可變性。構架區主要採用β褶板構形且CDR形成環，該等環連接β褶板結構且在一些情形中形成β褶板結構之部分。構架區用於形成骨架，該骨架藉由鏈間非共價相互作用提供CDR在正確方向中之定位。由經定位之CDR形成的抗原結合域提供與免疫反應性抗原上之表位互補的表面，其促進抗體與其同源表位之非共價結合。因為先前已定義，一般所屬技術領域中具有通常知識者可容易地針對重鏈或輕鏈可變區分別鑑別構成CDR及構架區之胺基酸（參見「Sequences of Proteins of Immunological Interest,」Kabat, E.等人，U.S. Department of Health and Human Services, (1983)；及Chothia及Lesk, J. Mol. Biol.,196:901-917 (1987)）。
在存在二種或更多種所屬技術領域內所用及/或所接受之用語定義的情況下，除非明確地相反陳述，否則如本文所用之用語的定義意欲包括所有此類含義。特定實例係使用用語「互補決定區」（「CDR」）描述在重鏈及輕鏈多肽二者之可變區內發現的非連續抗原組合位點。此區域已藉由Kabat等人，U.S. Dept. of Health and Human Services,「Sequences of Proteins of Immunological Interest」(1983)且藉由Chothia等人， J. Mol. Biol.196:901-917 (1987)描述，該等文獻以全文引用之方式併入本文中。根據Kabat及Chothia之CDR定義包括當相對於彼此比較時胺基酸殘基之重疊或子集。然而，涉及抗體或其變體之CDR之任何定義的應用意欲處於如本文中所定義及所用之用語的範疇內。涵蓋如上文所引用之參考文獻中之各者所定義的CDR的適當胺基酸殘基闡述於下表中作為比較。涵蓋特定CDR的確切殘基數目將視CDR序列及大小而變。在指定抗體之可變區胺基酸序列之情況下，所屬技術領域中具有通常知識者可以常規方式判定哪些殘基構成特定CDR。
CDR Kabat編號 Chothia編號
VH CDR1 31至35 26至32
VH CDR2 50至65 52至58
VH CDR3 95至102 95至102
VL CDR1 24至34 26至32
VL CDR2 50至56 50至52
VL CDR3 89至97 91至96
Kabat等人定義適用於任何抗體之可變域序列編號系統。熟練技術人員可將此「Kabat編號(Kabat numbering)」系統明確地分配給任何可變域序列，而不依賴於除序列本身以外的任何實驗資料。如本文所用，「Kabat編號」係指由Kabat等人, U.S. Dept. of Health and Human Services,「Sequence of Proteins of Immunological Interest」(1983)所闡述之編號系統。
除上表以外，Kabat編號系統如下描述CDR區：CDR-H1在大約胺基酸31（亦即，在第一半胱胺酸殘基之後大約9個殘基）處開始，包括大約5至7個胺基酸，且在下一色胺酸殘基處結束。CDR-H2在CDR-H1末端後之第十五個殘基處開始，包括大約16至19個胺基酸，且在下一個精胺酸或離胺酸殘基處結束。CDR-H3在CDR-H2末端後之大約第三十三個胺基酸殘基處開始；包括3至25個胺基酸；且在序列W-G-X-G處結束，其中X係任何胺基酸。CDR-L1在大約殘基24處（亦即在半胱胺酸殘基後）開始；包括大約10至17個殘基；且在下一個色胺酸殘基處結束。CDR-L2在CDR-L1末端後之大約第十六個殘基處開始且包括大約7個殘基。CDR-L3在CDR-L2末端後之大約第三十三個殘基處（亦即在半胱胺酸殘基後）開始；包括大約7至11個殘基且在序列F或W-G-X-G處結束，其中X係任何胺基酸。
如本文所用，用語「表位(epitope)」可包括可特異性結合免疫球蛋白、scFv、或T細胞受體之任何蛋白決定子。可變區允許抗體選擇性識別且特異性結合抗原上之表位。舉例而言，抗體之VL域及VH域、或互補決定區(CDR)之子集組合以形成界定三維抗原結合位點之可變區。此四元抗體結構形成存在於Y之各臂末端的抗原結合位點。表位決定子可由諸如胺基酸或糖側鏈之分子之化學活性表面分組組成，且可具有特定三維結構特徵，以及荷質比特徵。舉例而言，可針對多肽之N端或C端肽而產生抗體。更特定言之，抗原結合位點由VH及VL鏈中之各者上的三個CDR（亦即CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2、及CDR-L3）定義。
如本文所用，用語「免疫結合(immunological binding)」及「免疫結合性質(immunological binding property)」可指在免疫球蛋白分子與免疫球蛋白具有特異性之抗原之間發生的類型之非共價相互作用。免疫結合相互作用之強度或親和力可以相互作用之解離常數(K d)表示，其中較小的K d表示較大的親和力。所選多肽之免疫結合性質可使用所屬技術領域中熟知之方法定量。一種此類方法需要測量抗原結合位點/抗原複合物形成及解離之速率，其中彼等速率視複合搭配物之濃度、相互作用之親和力、及同等影響二個方向上速率之幾何參數而定。因此，「締合速率常數(on rate constant)」(K on)及「解離速率常數(off rate constant)」(K off)可藉由計算濃度及締合與解離之實際速率來判定。（參見Nature 361: 186-87 (1993)）。K off/K on之比率使得能夠消除所有與親和力無關之參數，且等於平衡結合常數K D。（通常參見Davies等人，(1990) Annual Rev Biochem 59:439-473）。如藉由動力學分析，諸如放射性配體結合分析，或所屬技術領域中具有通常知識者已知之類似分析，諸如BIAcore或Octet (BLI)所測量，當平衡結合常數(K D)係≤1 µM、≤10 µΜ、≤ 10 nM、≤ 10 pM、或≤ 100 pM至約1 pM時，本發明之抗體可特異性結合表位。舉例而言，在一些實施例中，K D係約1E-12 M至K D係約1E-11 M。在一些實施例中，K D係約1E-11 M至K D係約1E-10 M。在一些實施例中，K D係約1E-10 M至K D係約1E-9 M。在一些實施例中，K D係約1E-9 M至K D係約1E-8 M。在一些實施例中，K D係約1E-8 M至K D約1E-7 M。在一些實施例中，K D係約1E-7 M至K D係約1E-6 M。舉例而言，在一些實施例中，K D係約1E-12 M，而在其他實施例中，K D係約1E-11 M。在一些實施例中，K D係約1E-10 M，而在其他實施例中，K D係約1E-9 M。在一些實施例中，K D係約1E-8 M，而在其他實施例中，K D係約1E-7 M。在一些實施例中，K D係約1E-6 M，而在其他實施例中，K D係約1E-5 M。在一些實施例中，舉例而言，K D係約3 E-11 M，而在其他實施例中，K D係約3E-12 M。在一些實施例中，K D係約6E-11 M。「特異性結合(specifically bind)」或「對……具有特異性(has specificity to)」可指抗體經由其抗原結合域結合表位，且該結合需要抗原結合域與表位之間具有一定互補性。舉例而言，當抗體經由其抗原結合域結合表位比其結合隨機不相關表位更容易時，則抗體稱為「特異性結合」該表位。
舉例而言，抗體可係單價或二價，且可包含單鏈或雙鏈。功能上，抗體之結合親和力在10 −5M至10 −12M範圍內。舉例而言，抗體之結合親和力係10 −6M至10 −12M、10 −7M至10 −12M、10 −8M至10 −12M、10 −9M至10 −12M、10 −5M至10 −11M、10 −6M至10 −11M、10 −7M至10 −11M、10 −8M至10 −11M、10 −9M至10 −11M、10 −10M至10 −11M、10 −5M至10 −10M、10 −M至10 −10M、10 −7M至10 −10M、10 −8M至10 −10M、10 −9M至10 −10M、10 −5M至10 −9M、10 −6M至10 −9M、10 −7M至10 −9M、10 −8M至10 −9M、10 −5M至10 −8M、10 −6M至10 −8M、10 −7M至10 −8M、10 −5M至10 −7M、10 −6M至10 −7M、或10 −5M至10 −6M。
所屬技術領域中具有通常知識者應認識到，在無不當實驗之情況下，可藉由確定人類單株抗體是否阻止本發明之人類單株抗體特異性結合，來判定人類單株抗體是否與本發明之人類單株抗體具有相同特異性。舉例而言，若如由本發明之人類單株抗體結合減少所示，所測試人類單株抗體與本發明之人類單株抗體競爭，則二種單株抗體結合同一表位或密切相關之表位。
用於判定人類單株抗體是否具有本發明人類單株抗體之特異性的另一方式係，將本發明之人類單株抗體與表位（人類單株抗體通常與其具有反應性）預培育，且隨後添加測試之人類單株抗體以判定該測試之人類單株抗體結合表位之能力是否受到抑制。若測試之人類單株抗體受到抑制，則其具有與本發明之單株抗體相同或在功能上等效的表位特異性。本發明之人類單株抗體之篩選亦可藉由利用表位及判定測試單株抗體是否能夠中和含有表位之多肽來進行。
所屬技術領域內已知之各種程序可用於產生針對本發明蛋白，或針對其衍生物、片段、類似物同源物、或直系同源物之多株或單株抗體。（參見例如Antibodies: A Laboratory Manual, Harlow E及Lane D, 1988, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY，其以引用的方式併入本文中）。
抗體可藉由熟知技術，諸如主要提供免疫血清之IgG流份的使用蛋白A或蛋白G之親和層析純化。隨後或替代地，作為免疫球蛋白所搜尋之目標的特定抗原或其表位可以固定在管柱上以藉由免疫親和層析純化免疫特異性抗體。舉例而言，D. Wilkinson論述了免疫球蛋白之純化（The Scientist, The Scientist, Inc.出版, Philadelphia PA, Vol. 14, No. 8 (April 17, 2000), pp. 25-28）。
如本文所用，用語「單株抗體(monoclonal antibody)」、或「mAb」、或「Mab」、或「單株抗體組成物(monoclonal antibody composition)」可指抗體分子之群體，其僅含有一種分子物種之由獨特輕鏈基因產物及獨特重鏈基因產物組成之抗體分子。舉例而言，單株抗體之互補決定區(CDR)在群體之所有分子中均相同。MAb含有可與抗原之特定表位進行免疫反應之抗原結合位點，其特徵在於對該表位具有獨特結合親和力。
單株抗體可使用融合瘤方法製備，諸如由Kohler及Milstein, Nature, 256:495 (1975)所描述。在融合瘤方法中，小鼠、倉鼠、或其他適當宿主動物用免疫接種劑免疫接種以產生淋巴球，其產生或能夠產生將特異性結合免疫接種劑之抗體。替代地，淋巴球可在活體外免疫接種。 核酸、載體、及表現雙特異性調節劑之細胞
亦揭示編碼本文所述之雙特異性調節劑之全部或一部分的核酸。亦揭示包括該等核酸之各種載體（例如質體、病毒、及其類似物）。亦揭示含有核酸或載體且可表現融合蛋白之各種細胞（例如原核、真核細胞）。 方法
本文揭示用於向對象投予本文所述之雙特異性調節劑的方法。在各種實施例中，雙特異性調節劑可內化所關注膜蛋白（例如細胞受體或其他膜蛋白）且選擇性降解及/或調節此等蛋白。在一些實施例中，雙特異性調節劑可靶向CAR-T細胞上之CAR受體。在一些實施例中，該等方法用於治療已接受CAR-T細胞輸注以治療癌症之對象的毒性（例如，由於細胞介素釋放之毒性）。在一些實施例中，使用該等方法提高已投予對象以治療癌症之CAR-T細胞之功效。
在一些實施例中，可以靶向癌細胞上之膜蛋白以降解及/或調節蛋白（例如表皮生長因子受體或EGFR、程式性死亡配體或PD-L1）。在一些實例中，雙特異性調節劑可以此方式用於改良抗腫瘤反應。
在一些實施例中，本文所揭示之試劑及方法可用於並非癌細胞之細胞。 治療製劑
本發明之態樣係關於治療製劑。如本文所用，用語「治療製劑(therapeutic preparation)」可指可使用或投予以達到治療作用之任何化合物或組成物（例如雙特異性調節劑）。如本文所用，用語「治療作用(therapeutic effect)」可指足以引起症狀之改善，例如治療、治癒、預防、或改善相關醫學病況，或增加治療、治癒、預防、或改善此類病況之速率之作用。
如本文所述之實施例可以針對所欲投予途徑製備之醫藥組成物或治療製劑形式向對象投予。此類組成物及製劑可包含例如活性成分及醫藥學上可接受之載劑。此類組成物及製劑可呈適於經口、皮下、腸胃外（諸如靜脈內、腹膜內）、肌內、經直腸、硬膜外、氣管內、鼻內、經皮、經陰道、經頰、經眼、或經肺投予之形式，諸如適於藉由周邊途徑投予之形式，或適於經口投予或適於腸胃外投予。其他投予途徑係皮下、腹膜內、及靜脈內，且此類組成物可以所屬技術領域中具有通常知識者熟知的方式製備，例如如「Remington's Pharmaceutical Sciences」, 17.Ed.Alfonso R. Gennaro（編）, Mark Publishing Company, Easton, Pa., U.S.A., 1985及更新近版本，及「Drugs and the Pharmaceutical Sciences」系列專書, Marcel Dekker中所描述。組成物及製劑可以習知形式出現，例如用於注射之溶液及懸浮液，膠囊及錠劑，呈腸溶調配物形式，例如美國專利第5,350,741號中所揭示，及用於經口投予。
用於腸胃外、皮內、或皮下施用之溶液或懸浮液可包括以下組分：無菌稀釋劑，諸如注射用水、鹽水溶液、不揮發性油、聚乙二醇、甘油、丙二醇、或其他合成溶劑；抗細菌劑，諸如苯甲醇或對羥基苯甲酸甲酯；抗氧化劑，諸如抗壞血酸或亞硫酸氫鈉；螯合劑，諸如乙二胺四乙酸；緩衝劑，諸如乙酸鹽、檸檬酸鹽、或磷酸鹽，及用於調整張力之試劑，諸如氯化鈉或右旋糖。pH可藉由酸或鹼，諸如鹽酸或氫氧化鈉調整。腸胃外製劑可封裝於由玻璃或塑膠製成的安瓿、拋棄式注射器、或多劑量小瓶中。
適合於可注射使用之醫藥組成物包括無菌水性溶液（當水溶性時）、或分散液、及用於即用型製備無菌可注射溶液或分散液之無菌粉末。對於靜脈內投予，適合載劑包括生理鹽水、抑細菌水、Cremophor EM™ (BASF, Parsippany, N.J.)、或磷酸鹽緩衝鹽水(phosphate buffered saline, PBS)。在所有情況下，組成物可係無菌的且流動性可達至存在易於注射性之程度。在實施例中，其可在製造及儲存條件下穩定且可保存以防諸如細菌及真菌之微生物的污染作用。載劑可係含有例如水、乙醇、醫藥學上可接受之多元醇（如甘油、丙二醇、液態聚乙二醇）、及其適合混合物的溶劑或分散介質。適當流動性可以例如藉由使用諸如卵磷脂之包衣、藉由在分散液之情況下維持所需粒度、及藉由使用界面活性劑來維持。微生物活動之防止可藉由各種抗細菌劑及抗真菌劑達成，例如對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、抗壞血酸、及硫柳汞。在許多情況下，在組成物中包括等張劑，例如糖、諸如甘露糖醇、山梨糖醇的多元醇、氯化鈉可係有用的。可藉由使組成物中包括延遲吸收之試劑，例如，單硬脂酸鋁及明膠，實現可注射組成物之延長吸收。
視需要，無菌可注射溶液可藉由將所需量之化合物併入具有一種本文所列舉成分或其組合的適當溶劑中，繼之以過濾殺菌來製備。藉由將活性化合物併入含有鹼性分散介質及來自本文所列舉之成分之所需其他成分的無菌媒劑中來製備分散液。在用於製備無菌可注射溶液之無菌粉末的情況下，有用製備方法之實例係真空乾燥及冷凍乾燥，其利用先前無菌過濾溶液產生活性成分加上任何額外所要成分的粉末。
口服組成物可包括惰性稀釋劑或可食用載劑。其可圍封於明膠膠囊中或壓縮成錠劑。出於治療性經口投予之目的，活性化合物可與賦形劑合併且以錠劑、糖衣錠、或膠囊之形式使用。亦可使用用作漱口劑之流體載劑製備口服組成物，其中流體載劑中之化合物經口施用且漱口且吐掉或吞服。例如視藥物之半衰期而定，口服配方之藥物可一天一次、一天二次、一天三次、或一天四次投予。
可包括醫藥學上相容之黏合劑及/或佐劑材料作為向對象投予之組成物之一部分。錠劑、丸劑、膠囊、糖衣錠、及其類似物可含有以下成分或具有類似性質之化合物中之任一者：黏合劑，諸如微晶纖維素、黃蓍膠、或明膠；賦形劑，諸如澱粉或乳糖；崩解劑，諸如褐藻酸、Primogel®（羥基乙酸澱粉鈉）、或玉米澱粉；潤滑劑，諸如硬脂酸鎂或斯特羅特斯(sterotes)；滑動劑，諸如膠態二氧化矽；甜味劑，諸如蔗糖或糖精；或調味劑，諸如胡椒薄荷、水楊酸甲酯、或橙味調味劑。
全身性投予亦可藉由經黏膜或經皮方式來進行。對於經黏膜或經皮投予，在調配物中使用適合於待滲透之障壁的滲透劑。此類滲透劑係所屬技術領域中已知的，且對於經黏膜投予，包括例如清潔劑、膽汁鹽、及梭鏈孢酸衍生物。經黏膜投予可經由使用鼻噴霧劑或栓劑來實現。對於經皮投予，如所屬技術領域中已知將活性化合物調配成軟膏、油膏、凝膠、或乳膏。
在實施例中，投予可以包含藉由使得組成物至少部分定位於所要部位處，以使得產生所要作用之方法或途徑將醫藥組成物置放於對象中。
舉例而言，醫藥組成物可藉由推注注射或藉由輸注投予。推注注射可指其中注射器連接至IV存取裝置且藥品直接注射至對象中之投予途徑。用語「輸注(infusion)」可指血管內注射。
如本文所述之實施例可一次性向對象投予（例如以單次注射、推注、或沈積形式）。替代地，投予可係每天一次或二次向對象投予一段時間，諸如約2週至約28天。投予可持續至多一年。在實施例中，投予可持續對象壽命長度之時間。其亦可每天一次或二次向對象投予1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12次/年、或其組合之時段。
在實施例中，如本文所述之組成物可長期向對象投予。「長期投予(chronic administration)」可指以連續方式投予，以便在長時段內維持治療作用（活性）。
用於任何特定患者之具體劑量及治療方案將視多種因素而定，該等因素包括：所用的特定抗體、其變體、或衍生物；患者年齡、體重、一般健康狀況、性別、及飲食；及投予時間；排泄率；藥物組合；及所治療之特定疾病的嚴重程度。醫學照護者對此類因素之判斷屬於所屬技術領域之通常知識。該量亦將取決於待治療之個別患者、投予途徑、調配物之類型、所用化合物之特徵、疾病之嚴重程度、及所要作用。所用量可藉由所屬技術領域中熟知之藥理學及藥物動力學原理判定。
本發明之試劑或治療組成物的治療有效量可係達成治療目的所需之量。如本文中所指出，此可係試劑或治療組成物與其目標之間的結合相互作用，其在某些情況下，干擾目標之功能。所需待投予之量將進一步取決於試劑或治療組成物對其特異性目標之結合親和力，且亦取決於所投予試劑或治療組成物自其所投予之自由容積其他對象(free volume other subject)耗乏的速率。向對象（例如患者）投予的本文所描述之結合多肽之劑量係約0.1 mg/kg至100 mg/kg患者體重、0.1 mg/kg至20 mg/kg患者體重、或1 mg/kg至10 mg/kg患者體重。由於對外來多肽存在免疫反應，因此人類抗體在人體內的半衰期比其他物種的抗體更長。因此，降低人類抗體的劑量及減少投予頻率一般係可能的。此外，本揭露之試劑或治療組成物之投予劑量及頻率可藉由諸如脂質化的修飾，增強抗體之吸收及組織穿透（例如至腦中）而降低。作為非限制性實例，本發明之抗體或抗體片段之治療有效劑量的常見範圍可係約0.1 mg/kg體重至約50 mg/kg體重。常見給藥頻率可例如在每天二次至一週一次之範圍內。
在使用片段（例如抗體片段）的情況下，特異性結合目標蛋白之結合域的最小抑制片段係較佳的。舉例而言，基於抗體的可變區序列，可設計出保留結合目標蛋白序列之能力的肽分子。此類肽可化學合成及/或藉由重組DNA技術產生。（參見例如Marasco等人，Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90: 7889-7893 (1993)）。調配物亦可含有超過一種係所治療之特定適應症所必需之活性化合物，例如具有不會對彼此產生不利影響之互補活性的活性化合物。替代地或另外，組成物可包含增強其功能之藥劑，諸如細胞毒性劑、細胞介素（例如IL-15）、化學治療劑、或生長抑制劑。此類分子適合地以對預期目的有效的量存在於組合中。
活性成分亦可包覆於例如藉由凝聚技術或藉由界面聚合所製備之微膠囊中，例如分別係羥基甲基纖維素或明膠微膠囊及聚(甲基丙烯酸甲酯)微膠囊，包覆於膠態藥物遞送系統（例如脂質體、白蛋白微球體、微乳液、奈米粒子、及奈米膠囊）中或巨乳液中。可製備持續釋放製劑。
所採用之醫藥或治療載劑或稀釋劑可係習知固體或液體載劑。固體載劑之非限制性實例係乳糖、石膏粉、蔗糖、環糊精、滑石、明膠、瓊脂、果膠、阿拉伯膠(acacia)、硬脂酸鎂、硬脂酸、或纖維素之低碳烷基醚。液體載劑之非限制性實例係糖漿、花生油、橄欖油、磷脂、脂肪酸、脂肪酸胺、聚氧化乙烯、及水。類似地，載劑或稀釋劑可包括單獨或與蠟混合的所屬技術領域中已知之任何持續釋放材料，諸如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。
固體載劑用於經口投予時，製劑可製錠劑、以粉末或糰粒形式置於硬明膠膠囊中或其可呈糖衣錠或口含錠形式。固體載劑之量將廣泛變化，但可係約25 mg至約1 g。
當使用液體載劑時，製劑可呈糖漿、乳液、軟明膠膠囊、或無菌可注射液體，諸如水性或非水性液體懸浮液或溶液形式。
組成物及/或製劑亦可呈適合於局部或全身性注射或輸注之形式，且可按此與無菌水、或等張鹽水、或葡萄糖溶液一起調配。除可中樞投予之形式以外，組成物可呈僅適用於周邊投予之形式。組成物及/或製劑可呈適於中樞投予之形式。
組成物及/或製劑可藉由所屬技術領域中熟知的習知滅菌技術滅菌。所得水性溶液可封裝使用或在無菌條件下過濾並凍乾，凍乾製劑在投予之前與無菌水性溶液組合。組成物及/或製劑可含有接近生理條件所需的醫藥學上及/或治療學上可接受之輔助物質，諸如緩衝劑、張力調節劑、及其類似物，例如乙酸鈉、乳酸鈉、氯化鈉、氯化鉀、氯化鈣等。 實施例
以下編號段落中揭示本文中所揭示之示例性實施例。
1.一種如本文所揭示之雙特異性調節劑。
2.如實施例1之雙特異性調節劑，其包含：
a.第一部份，其包含可由嵌合抗原受體(CAR)結合之抗原或表位；及
b.第二部份，其可結合細胞上之內化受體或膜蛋白。
3.如實施例1之雙特異性調節劑，其包含：
a.第一部份，其包含可結合CAR之抗體；及
b.第二部份，其可結合細胞上之內化受體或膜蛋白。
4.如實施例2或3中之一者之雙特異性調節劑，其中該第二部份包含抗體。
5.如實施例2或3中之一者之雙特異性調節劑，其中該第一部份由該CAR之結合及該第二部份由該細胞上之內化受體或膜蛋白之結合引起該CAR內化至該細胞中。
6.如實施例5之雙特異性調節劑，其中該第一部份由該CAR之結合及該第二部份由該細胞上之內化受體或膜蛋白之結合引起該CAR內化至該細胞中。
7.如實施例5之雙特異性調節劑，其中該第一部份由該CAR之結合及該第二部份由該細胞上之內化受體或膜蛋白之結合引起CAR內化至該細胞中及CAR降解。
8.一種具有至少二個部份之分子，其包含：
a.第一部份，其可結合細胞上所關注分子；及
b.第二部份，其可結合細胞上之內化分子。
9.如實施例29之分子，其中：
a.第一部份包含抗體、抗體片段、配體、肽、小分子、或適體；及
b.第二部份包含抗體、抗體片段、配體、肽、小分子、或適體。
10.如實施例8之分子，其中該細胞上所關注分子與該細胞上之內化分子不相同。
11.如實施例8之分子，其中該第一部份及該第二部份包含一個多肽。
12.如實施例9之分子，其中該細胞上的該內化分子包含內化受體。
13.如實施例12之分子，其中內化分子可藉由格形蛋白介導之胞吞作用內化。
14.如實施例12之分子，其中內化分子可藉由非格形蛋白依賴性之胞吞作用內化。
15.如實施例12之分子，其中內化分子包含運鐵蛋白受體。
16.如實施例12之分子，其中該內化分子包含G蛋白偶聯受體(GPCR)、受體酪胺酸激酶(RTK)、或跨膜受體(TMR)。
17.如實施例16之分子，其中該GPCR包含腎上腺素受體、趨化因子受體、或凝血受體。
18.如實施例16之分子，其中該RTK包含群落刺激因子受體、表皮生長因子受體、酪胺酸激酶受體、纖維母細胞生長因子受體、胰島素樣生長因子受體、血小板衍生生長因子受體、或轉化生長因子受體。
19.如實施例16之分子，其中TMR包含葉酸受體、介白素受體（例如IL-2受體）、低密度脂蛋白受體、或運鐵蛋白受體。
20.如實施例12之分子，其中內化分子包含運鐵蛋白受體(TfR)。
21.如實施例20之分子，其中運鐵蛋白受體包含運鐵蛋白受體1 (TfR1)或運鐵蛋白受體2 (TfR2)。
22.如實施例9之分子，其中內化分子之配體包含可由受體結合之天然存在之配體的至少一部分。
23.如實施例22之分子，其中內化分子之配體包含運鐵蛋白、膽固醇、低密度脂蛋白、及表皮生長因子之至少一部分。
24.如實施例9之分子，其中內化分子之配體可由G蛋白偶聯受體(GPCR)、受體酪胺酸激酶(RTK)、或跨膜受體(TMR)結合。
25.如實施例22之分子，其中內化分子之配體可由運鐵蛋白受體結合。
26.如實施例22之分子，其中內化分子之配體包含運鐵蛋白或運鐵蛋白之一部分。
27.如實施例9之分子，其中該第二部份包含Fab、scFv、單域抗體、奈米抗體、單鏈抗體、DARPin、或親和抗體。
28.如實施例27之分子，其中該第二部份包含H7 scFv。
29.如實施例27之分子，其中該第二部份包含H7 Fab或經工程改造之H7抗體變體。
30.如實施例9之分子，其中該第二部份可結合運鐵蛋白受體、膽固醇受體、低密度脂蛋白受體、或表皮生長因子受體。
31.如實施例9之分子，其中該第二部份可結合G蛋白偶聯受體(GPCR)、受體酪胺酸激酶(RTK)、或跨膜受體(TMR)。
32.如實施例9之分子，其中第二部份可結合運鐵蛋白受體(TfR)。
33.如實施例8之分子，其中該所關注分子包含蛋白。
34.如實施例33之分子，其中蛋白包含膜蛋白。
35.如實施例33之分子，其中蛋白包含整合膜蛋白。
36.如實施例33之分子，其中蛋白包含細胞外蛋白。
37.如實施例36之分子，其中該細胞外蛋白發現於外部環境中。
38.如實施例36之分子，其中該細胞外蛋白係選自由以下組成之群組：自體抗體、細胞介素、酶、及其組合。
39.如實施例33之分子，其中該蛋白包含跨膜蛋白。
40.如實施例39之分子，其中該跨膜蛋白具有一(1)個或更多個跨膜域。
41.如實施例8之分子，其中該所關注分子可結合荷爾蒙、細胞介素、生長因子、神經傳遞素、親脂性信號傳導分子（例如前列腺素）、或細胞識別分子（例如整合素、選滯蛋白）。
42.如實施例8之分子，其中該所關注分子包含受體。
43.如實施例42之分子，其中該受體包含G蛋白偶聯受體(GPCR)。
44.如實施例42之分子，其中該受體包含受體酪胺酸激酶(RTK)或跨膜受體(TMR)。
45.如實施例39之分子，其中受體包含配體閘控離子通道連接分子、轉運子、酶聯分子、或G蛋白連接受體。
46.如實施例45之分子，其中該配體閘控離子通道連接分子提供Na+、K+、Ca2+、或Cl-移動跨越細胞之質膜之移動。
47.如實施例45之分子，其中該酶聯分子包含受體酪胺酸激酶、酪胺酸激酶相關受體（例如與細胞介素相關之酶）、受體樣酪胺酸磷酸酶（例如其自細胞內蛋白之酪胺酸移除磷酸酯基團）、受體絲胺酸/蘇胺酸激酶、受體鳥苷酸環化酶、或組胺酸激酶相關受體。
48.如實施例8之分子，其中該所關注分子包含嵌合抗原受體(CAR)、受體酪胺酸激酶（例如EGFR）、檢查點抑制劑可結合之分子（例如PD-L1）、或譜系特異性標記物（例如CD20）。
49.如實施例8之分子，其中該所關注分子包含CAR、EGFR、CD20、或PD-L1。
50.如實施例9之分子，其中該第一部份包含受體可結合之胺基酸序列。
51.如實施例50之分子，其中該第一部份包含受體之配體。
52.  如實施例51之分子，其中配體包含CD19之胞外域且受體包含對CD19具有特異性之CAR。
53.如實施例50之分子，其中該受體包含嵌合抗原受體(CAR)、T細胞受體(TCR)、或B細胞受體(BCR)。
54.如實施例9之分子，其中該第一部份包含scFv、Fab、單域抗體、奈米抗體、單鏈抗體、DARPin、或親和抗體。
55.如實施例8或9之分子，其另外包含可藉由蛋白酶裂解之肽連接子。
56.如實施例55之分子，其中該蛋白酶包含胞內體/溶酶體蛋白酶。
57.如實施例56之分子，其中該蛋白酶包含組織蛋白酶。
58.如實施例55之分子，其中該肽連接子位於包含該第一部份及該第二部份之多肽上的該第一部份與該第二部份之間。
59.如實施例58之分子，其中該肽連接子比該第二部份更接近該第一部份。
60.如實施例55之分子，其中該肽連接子包含Gly-Phe-Leu-Gly (GFLG)。
61.如實施例55之分子，其中該肽連接子包含纈胺酸-精胺酸(VR)及/或苯丙胺酸-離胺酸(FK)。
62.如實施例55之分子，其中該肽連接子包含GS、GFLG、3xGFLG、GFLG-VA、GFLG-VK、GFLG-VR、GFLG-GFLG、FK、VA、EVR、VK連接子、或其組合（ 圖 35）。
63.如實施例55之分子，其中該第二部份包含scFv、Fab、單域抗體、奈米抗體、單鏈抗體、DARPin、或親和抗體。
64.如實施例63之分子，其中scFV包含H7。
65.如實施例55之分子，其中由該蛋白酶裂解該肽連接子可以提供該所關注分子在細胞內部的捕獲及/或降解，具有至少二個部份之該分子內化於該細胞中。
66.如實施例8或9之分子，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 18、20、22、24、26、28、30、32、34、36、38、40、42、44、46、48、50、52、54、56、58、60、62、64、66、68、70、72、74、76、78、或79至117，或與其至少85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、或99百分比一致的胺基酸序列。
67.如實施例8或9之分子，其中編碼該分子之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 17、19、21、23、25、27、29、31、33、35、37、39、41、43、45、47、49、51、53、55、57、59、61、63、65、67、69、71、73、75、或77，或與其至少85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、或99百分比一致的核苷酸序列。
68.一種雙特異性調節劑，其包含：
a.第一抗體或抗體片段，其結合細胞表面上之運鐵蛋白受體(TfR)；及
b.第二抗體或抗體片段，其結合不係TfR之細胞表面上之跨膜蛋白。
69.一種雙特異性調節劑，其包含：
a.運鐵蛋白或運鐵蛋白之一部分，其結合細胞表面上之TfR；及
b.抗體或抗體片段，其結合不係TfR之細胞表面上之跨膜蛋白。
70.如實施例68或69之雙特異性調節劑，其中該第一抗體或抗體片段及該第二抗體或抗體片段（實施例68），或運鐵蛋白/運鐵蛋白之一部分及該抗體或抗體片段（實施例69）係一種多肽一部分。
71.如實施例68或69之雙特異性調節劑，其中該第一抗體或抗體片段及該第二抗體或抗體片段，或運鐵蛋白/運鐵蛋白之一部分及該抗體或抗體片段係超過一種多肽。
72.如實施例71之雙特異性調節劑，其中該超過一種多肽包含藉由二聚域連接之二條多肽鏈。
73.如實施例72之雙特異性調節劑，其中二聚域包含杵-臼Fc。
74.如實施例68或69之雙特異性調節劑，其另外包含可藉由胞內體/溶酶體蛋白酶裂解之肽連接子。
75.一種核酸，其編碼如實施例8至67中任一者之分子或如實施例68至74中任一者之雙特異性調節劑。
76.一種載體，其包含如實施例75之核酸。
77.一種細胞，其包含如實施例76之載體。
78.一種用於治療與CAR-T療法相關之毒性或提高免疫檢查點及靶向癌症療法之功效的方法，其包含向對象投予如實施例8至67中任一者之分子或如實施例68至74中任一者之雙特異性調節劑。 實例
下文為了促進對本發明的更完全理解而提供實例。以下實例說明進行及實踐本發明之例示性模式。然而，因為可利用替代性方法獲得類似結果，本發明之範疇不限於此等實例中所揭示之具體實施例，該等實施例僅出於說明之目的。 實例1- 構築下調EGFR 之TransTAC （雙特異性調節劑）
表現且藉由SDS-PAGE驗證抗EGFR親和抗體-Fc-Tf TransTAC（ 圖 10 ，左）。將零至60 nM TransTAC與MCF10A EGFR過度表現細胞系一起培育12、36、或68 hr。在68 hr藉由流式細胞術觀測到EGFR水平之急劇劑量依賴性降低，其中IC 50＜6 nM（ 圖 10 ，右）。藉由A549，一種腺癌肺癌細胞系，吾等觀測到EGFR之相同劑量依賴性減少（ 圖 11A）。隨後用A549細胞上30、60、或90 nM TransTAC進行時程實驗，其展示EGFR在90 nM TransTAC下以＜30 min之半衰期有效下調。另外，吾等觀測到TransTAC介導之MCF10A-EGFR細胞殺滅（ 圖 11B）。此等資料展現構築體之有效性。
值得注意地，TransTAC在平衡時下調超過99%之細胞表面EGFR，而最近報導之LYTAC僅達成70至80%下調。另外，動力學亦不同。TransTAC驅動之EGFR內化具有＜30 min之半衰期，而LYTAC係約10至20 hr。此等區別係歸因於研究中所用之載體蛋白的不同胞吞動力學。
額外資料（ 圖 12）展示使用在細胞表面上表現EGF受體(EGFR)之A549細胞，靶向EGFR之TransTAC比單獨的EGFR特異性抗體以更高程度內化受體。 實例2- 構築下調抗CD19 CAR 之TransTAC （雙特異性調節劑）
資料展示具有對CD19、EGFR、及HER2具有特異性之抗體的運鐵蛋白融合蛋白在expi293細胞中表現良好（ 圖 13）。
圖14展示指示抗CD19嵌合抗原受體之杵-臼形式之TransTAC靶向內化受體的資料。
圖15中展示類似於 圖 14中所示之研究，使用抗myc-生物素/鏈球菌親生物素蛋白647測量細胞表面CAR水平之資料。 圖 15中之資料展示CAR之同二聚TransTAC靶向有效內化CAR。在如 圖 16中所示之研究中，表現抗CD19 CAR之細胞與K562細胞（表現CD19）一起用TransTAC雙特異性調節劑培育。測量細胞活化。資料展示，TransTAC雙特異性調節劑在低於10 nm之濃度下開始展示抑制活性。此等資料指示，TransTAC分子有效內化CAR及下調CAR-T細胞活性。
圖17中之資料類似於 圖 16中所示者。 圖 12中之資料展示TransTAC將抑制細胞活化之IC50改良至約10至20 nM。
圖18中之資料展示具有CD19NT.1變體胞外域之TransTAC分子以約800 pM之IC50阻斷CAR-T活化。資料展示，在表現CD19的K562細胞不存在之情況下，TransTAC分子對Jurkat細胞無作用。 實例3- 含有蛋白酶位點以增加目標降解之TransTAC 分子
圖19A 至圖19B係此等研究中所用之分子的示意圖( A)及用分子獲得之結果( B)。此實例中之圖式之TransTAC1.0係如 圖 44A中所示之TransTAC0.4。
圖19C繪示 圖 19B中之細胞上之靶向CAR之螢光顯微法結果。
圖20A 至圖20B係用於此等研究中之分子的示意圖( A)及靶向CAR及肌動蛋白對照物之西方墨點法結果( B)。
圖20C展示來自 圖 20B之資料的圖式。
圖20D 至圖20E展示此等研究中所用之額外分子的西方墨點法結果( D)及資料之圖式( E)。
圖20F 至圖20G展示含有GFLG連接子的TransTAC分子( F)及使用分子之西方墨點法資料( G)。
圖20H展示來自 圖 20G之資料的圖式。
圖20I展示其他組織蛋白酶敏感性TransTAC分子之結果。
圖21A 至圖21B展示指示在其中表現抗CD19 CAR受體之細胞與CD19陽性A375細胞一起培育之實驗中， 圖 20A中所示之分子抑制Jukat細胞中之活化( A)且抑制干擾素γ (IFN-γ)自初代T細胞釋放( B)的結果。
圖22A展示指示添加 圖 20A中所示之指示分子使人類初代抗CD19 CAR T細胞停止殺死CD19陽性A375目標細胞之結果。A375細胞表現細胞核mCherry以進行螢光顯微法。結果展示移除分子引起CAR-T細胞之再活化及CD19陽性A375目標細胞之殺滅。相片展示螢光顯微鏡之紅色螢光通道。
圖22B展示指示移除指示分子引起CAR-T細胞之再活化及CD19陽性A375目標細胞之殺滅之結果。相片展示紅色螢光通道及白場通道之重疊。 實例4- 靶向表皮生長因子受體(EGFR) 之TransTAC 分子
圖23A 至圖23B展示此等研究中所用之分子的示意圖( A)。分子含有對EGFR具有特異性之抗體、親和抗體、及TransTAC分子。亦展示顯示使用分子降低A549細胞表面上之EGFR水平的結果( B)。
圖23C 至圖23D展示使用 圖 53A之分子抑制細胞增殖的結果。 實例5- 靶向CD20 之TransTAC 分子
此等資料展示使用具有對CD20具有特異性之抗體及與運鐵蛋白受體結合之分子（運鐵蛋白或抗體）的TransTAC分子的示例性方法。
圖24B 至圖24C展示此等研究中所用之分子的示意圖( B)及自其使用獲得之結果( C)。
圖24D展示來自 圖 24C之正規化資料之圖式。
資料展示，相比於單獨靶向CD20之抗CD20利妥昔單抗抗體，TransTAC分子之內化/降解更快速。 實例6- 受體功能之可逆控制
圖25A展示表現CAR之細胞。左圖區中之細胞已與CD19m-Fc抗體（CD19NT.1變體）接觸。右圖區中之細胞已與結合CAR之TransTAC分子接觸。二圖區中之細胞的細胞核已經DAPI染色。細胞亦用染色CAR之抗CD3z抗體染色。來自抗CD3z抗體之免疫螢光限於左圖區中之細胞表面。抗CD3z抗體螢光限於右圖區之細胞中之細胞質。資料展示，TransTAC分子引起CAR內化。
圖25B展示藉由TransTAC使CAR內化之可逆性。在圖式中之第一條形中，未經TransTAC接觸之細胞之細胞表面CAR特異性免疫螢光相對較高（約1.0）。在圖式之第二條形中，細胞已由TransTAC接觸且細胞表面CAR特異性免疫螢光較低（約0.2）。在圖式之第三條形中，細胞已由TransTAC接觸，但隨後移除TransTAC。在24小時之後，細胞表面CAR特異性免疫螢光升高至與未暴露於TransTAC之細胞類似的水平（約1.0）。
此等資料展示CAR受體之TransTAC引起之內化充當可逆CAR-T細胞關閉開關。此可用於調節與CAR-T治療相關之任何毒性。
圖26展示TransTAC抑制/停止干擾素γ產生。
如實例8所論述， 圖 22A展現TransTAC阻止初代人類抗CD19 CAR T細胞殺死CD19陽性A375目標細胞。資料展示移除TransTAC引起CAR-T細胞之再活化及CD19陽性A375目標細胞之殺滅。 圖 22B展示移除TransTAC分子引起CAR-T細胞之再活化及目標之殺滅。 實例7- 靶向膜蛋白降解
圖27A 至圖27B展示如由螢光抗體指示之各種細胞上之運鐵蛋白受體的表現。資料指示，相比於非腫瘤細胞，運鐵蛋白受體可以更高水平表現於腫瘤細胞之表面上。
圖28展示可藉由TransTAC靶向之細胞表面蛋白之實例。
圖29A展示TransTAC分子（DP81及DP174）減少細胞中EGFR之量。
圖29B展示TransTAC分子可降解EGFR。資料展示EGFR之TransTAC介導之降解對巴弗洛黴素（自噬小體-溶酶體融合物之抑制劑）及MG132（蛋白體抑制劑）敏感。此等資料展示TransTAC誘導之EGFR降解係藉由溶酶體路徑介導。
圖30A展示使用TransTAC治療肺癌之方法。TfR在癌細胞中之高表現允許靶向特異性。
圖30B展示EGFR TransTAC分子可抑制PC9癌細胞（肺腺癌）。
圖30C 至圖30D展示EGFR TransTAC分子可抑制PC9癌細胞。
圖31展示抗CAR TransTAC分子可以減少此等細胞中CAR之量。
圖32A展示抗PD-L1 TransTAC分子(DP186, DP187)可減少此等細胞中PD-L1之量。
圖32B繪示展現抗PD-L1 TransTAC分子可減少細胞中PD-L1之量的資料。
圖33展示抗CD20 TransTAC分子(DP209S, DP210, DP213)可減少細胞中CD20之量。
圖34A 至圖34C及 圖 34D展示示例性TransTAC分子，其包括蛋白酶敏感性連接子，及用該等分子獲得之示例性資料。
圖35展示用含有各種蛋白酶敏感性連接子之TransTAC分子獲得的示例性資料。
圖36A 至圖36C展示示例性TransTAC分子，其包括對運鐵蛋白結合具有特異性之抗體片段，及用該等分子獲得之示例性資料。
圖37A 至圖37B展示TransTAC分子的實例及用該等分子獲得之示例性資料。 實例8- 用於癌症之TransTAC
使用酪胺酸激酶抑制劑之靶向療法係具有EGFR突變之肺癌的標準治療。吾等推論共靶向肺癌細胞上之EGFR及TfR受體可引起EGFR抑制，同時維持高腫瘤特異性（ 圖 30A）。吾等產生抗EGFR親和抗體*H7*GFLG-VR TransTAC。與人類肺腺癌A549細胞系培育分子引起＞90% EGFR降解（ 圖 30B）。值得注意地，用TransTAC分子處理經工程改造以過度表現EGFR之非致瘤HEK細胞系引起的EGFR降解少得多，從而突顯該技術之腫瘤特異性。此特異性係來源於腫瘤細胞中之較高TfR表現（ 圖 27A 至圖27C）。 實例9- 癌細胞系、原發性腫瘤、及活化T 細胞中之運鐵蛋白受體上調
如實例7所示癌細胞及一些免疫細胞上TfR的表現增加。
在額外研究中，吾等在五個非致瘤細胞系及10個癌細胞系上使用流式細胞術測量細胞表面TfR水平，該等非致瘤細胞系包括HEK293T（胚胎腎）、MCF10A（乳房上皮）、HFF-1（包皮纖維母細胞）、MCR-5（肺纖維母細胞）、及LF-1（胎兒肺纖維母細胞），該等癌細胞系包括希拉（子宮頸癌）；Raji（淋巴瘤）；Jurkat及K562（白血病）；MDA-MB-231及MCF-7（乳癌）；PC9及A549（肺癌），及具有EGFR耐藥性突變之PC9細胞。吾等觀測到與非致瘤細胞系相比，癌細胞系在細胞表面表現2至26倍更多TfR（ 圖 38C）。在癌細胞系當中，白血病細胞系Jurkat及K562展現最高TfR表現。吾等之研究結果展現癌細胞系中TfR之上調。
因為細胞系已經修飾以永生化，所以存在蛋白表現變化之可能性。因此，藉由對TfR1之基因TFRC進行轉錄組學分析，吾等進一步展示與初級健康組織相比在原發性腫瘤中TfR表現上調。初級健康組織及原發性腫瘤中TFRC之微陣列轉錄組學資料獲自MERAV資料庫。使用定製python指令碼進行健康相對於腫瘤樣本之配對組織分析。TFRC表現在癌症總體(p = 3.98e-89)中及19個特定組織中之14個中統計學上顯著增加，該等組織包括乳、肺、胰、肝、膀胱、皮膚、食道、甲狀腺、睪丸、胃、唾液腺、腎、中樞神經系統、及女性生殖系統腫瘤（ 圖 38D）。此等研究結果提供支持TfR作為癌症上調之目標的進一步證據。
為研究TfR是否亦可係免疫細胞調節之潛在目標，分析DICE資料集，其含有自健康供體之血液樣本分離之人類免疫細胞的基因表現譜。儘管大部分免疫細胞表現低水平TfR，但在活化CD4及CD8 T細胞中觀測到與不活化T細胞相比大約6倍更高TfR表現，該水平與在一些惡性組織中之TfR水平類似，指示TfR可係調節活化T細胞之目標（ 圖 38E）。此等研究結果指示TfR不僅在腫瘤中上調，而且在活化T細胞中上調，從而突顯其作為用於癌症及免疫調節之細胞表面受體之價值。吾等轉錄組學分析提供特定組織中TfR表現之詳細比較，充當用於吾等技術及以外之疾病適應症之未來選擇的路線圖。 實例10- 早期版本之TransTAC 設計之靶向蛋白胞內體捕獲
對CD19特異性CAR特異性的TransTAC分子的實驗也在實例2中描述，但在本實例中更詳細。
在此等實驗中，吾等使用表現N端myc表位標籤CAR之Jurkat細胞來測量細胞表面CAR水平（ 圖 39B）。最初，吾等嘗試使用原生CD19之胞外域作為CAR結合組分，但在SDS-PAGE凝膠中觀測到顯著蛋白聚集（ 圖 43B ，泳道1 至2）。隨後吾等評價使用酵母表面呈現較早研發之一小組CD19胞外域變體（Klesmith, Justin R.等人，「Retargeting CD19 chimeric antigen receptor T cells via engineered CD19-fusion proteins.」Molecular pharmaceutics 16.8, 2019: 3544-3558）且展示其表現及行為均良好（ 圖 43A 至圖47B）。最終，吾等選擇展現較佳表現的突變CD19NT.1用於CAR-TransTAC。
因為TfR係同二聚受體且需要結合二種運鐵蛋白(TF)以使TfR二聚體完全為其生理功能作好準備，吾等測試含有二個TfR配體之分子在驅動靶向CAR內化方面比一個配體更有效的概念。因此，吾等產生二個形式之TransTAC：v0.1，具有結合TfR之單一TF及用於CAR之一個CD19NT.1之杵-臼Fc構築體，及v0.2，具有二個TF及二個CD19NT.1之Fc融合物（ 圖 39A）。吾等亦設計缺乏TF配體之對照分子。此等CAR-TransTAC重組表現於293expi細胞中，藉由蛋白A樹脂純化，且隨後與myc-CAR-Jurkat細胞一起培育。18至24小時後，吾等使用抗myc抗體測量細胞表面CAR水平。吾等發現用v0.1及v0.2二者處理均顯著降低細胞表面CAR水平，v0.1展現60%之D max且v0.2展現80%之D max（ 圖 39C）。有趣地，在v0.1但非v0.2下觀測到鉤子效應。相比之下，用對照CD19NT.1-Fc蛋白處理不會引起細胞表面CAR水平降低。此等研究結果展示CAR-TransTAC可經由TF依賴性機制自細胞表面有效內化CAR，且在一些實施例中，二聚TransTAC比單體更有效。
然而，不管自細胞表面有效移除CAR之能力如何，如全細胞溶解物西方墨點法展示，TransTACv0.2未引起CAR降解（ 圖 39D ，圖44A 至圖44B），指示經內化受體捕獲在細胞內部且不降解。
為了瞭解由v0.2內化之CAR之次細胞目的地，吾等在希拉細胞系中穩定表現CAR-GFP及針對不同胞內體及溶酶體標記物標記之mCherry，該等標記物包括Rab5+或EEA+ (EE)、Rab7+ (LE)、Rab11+ (RE)、及Lamp1+（溶酶體）（ 圖 39I 、圖39J ，圖45A 至圖45D）。經v0.2處理細胞之螢光顯微鏡成像展示CAR-GFP與Rab11共定位，指示經內化CAR遷移至RE（ 圖 39I ，白色箭頭）。因此，TransTACv0.2藉由將POI捕獲於目標細胞中之再循環胞內體隔室中來有效地自細胞膜移除POI。 實例11- 藉由合理地重新佈置經內化蛋白複合物之細胞內遷移路徑之降解劑工程改造
關於細胞內遷移之實驗描述於此實例中且更詳細地描述於此實例中。
額外研究將研發不僅捕獲POI且亦使得其降解之次世代TransTAC。因為降解可允許更持續抑制蛋白功能，此可特別有益於癌症相關目標。
為了導向目標蛋白降解，吾等測試所關注蛋白(POI)是否需要自EE中之再循環Tf/TfR複合物分離，在EE中發生降解或再循環路徑之分選（ 圖 38A 、圖39E 、圖39F）。位於胞內體中之蛋白酶，諸如半胱胺酸蛋白酶組織蛋白酶，可用於自Tf/TfR複合物分離POI。因此，吾等在Fc域與Tf配體(v0.3)之間或在CD19NT.1與Fc域(v0.4)之間將組織蛋白酶B敏感性Gly-Phe-Leu-Gly (GFLG)連接子併入至TransTAC中（ 圖 39A 、圖44A）。實際上，此連接子修飾改變CAR-GFP之細胞內遷移。在TransTACv0.4之情況下，大部分之受體現與Rab7（晚期胞內體）及Lamp1（溶酶體）共定位（ 圖 39L ，圖45D 至圖45F）。此外，使用西方墨點法，吾等觀測到大約50%的CAR發生降解（ 圖 44C）。相比於v0.4，v0.3之降解較低（ 圖 44C），此可能係因為CD19NT.1在自Tf/TfR分離之後保持連接於Fc域，從而可介導經由FcRn路徑再循環。總體而言，吾等研究指示，蛋白酶可裂解連接子併入於TransTAC中引起POI之降解。
吾等接下來之目標係提高降解效率且擴展吾等對胞內體中之蛋白分解的理解。傳統上，咸信蛋白降解主要在酸性溶酶體或LE中發生且關於在EE中之蛋白分解活性所知極少。為了尋找EE中之最佳蛋白酶受質，吾等進行小規模連接子篩選，認為EE中之蛋白酶活性將與降解效率相關。在TransTACv0.4及v1.0中，使用西方分析法，吾等篩選14個連接子之組，該等連接子含有單一或組合之組織蛋白酶B裂解模體（Poreba, Marcin.「Protease‐activated prodrugs: strategies, challenges, and future directions.」 The FEBS Journal287.10, 2020: 1936-1969），諸如GFLG、Gly-Gly-Phe-Gly (GGFG)、Phe-Lys (FK)、Val-Ala (VA)、Val-Lys (VK)、及Val-Arg (VR)（ 圖 44D 至圖44E）。總體而言，吾等發現併入二肽模體VK、VR、及FK與GFLG序列相比有助於提高裂解活性。基於此等結果，吾等選擇GFLG-VR連接子及EVR連接子以用於研發下代TransTAC。因為先前研究發現包括麩胺酸提高連接子在小鼠血清中之穩定性，吾等使用EVR連接子而非VR來準備活體內研究。
隨後，吾等進行另一步驟：藉由用稱為H7之抗TfR單鏈Fv (scFv)取代TF配體來最佳化TransTAC，H7係藉由噬菌體呈現鑑別之TF競爭性抗體（ 圖 39A）（Goenaga, Anne-Laure等人，「Identification and characterization of tumor antigens by using antibody phage display and intrabody strategies.」 Molecular immunology44.15, 2007: 3777-3788；Tillotson, Benjamin J.等人，「Engineering an anti-transferrin receptor ScFv for pH-sensitive binding leads to increased intracellular accumulation.」PLoS One 10.12, 2015: e0145820）。此取代旨在減少RE分選，因為分選至RE之蛋白無法遷移至LE/溶酶體以降解，其係可增加降解效率之步驟（ 圖 39G 、圖39H）。邏輯係，TF/TfR複合物之某些分子特徵涉及RE分選，且使用如H7之合成抗體結合子可改變此分選決定，並在EE中之鐵釋放之後重導向複合物之細胞內遷移。
基於此，吾等產生二個形式之TransTAC：v0.5，含有H7結合子但不含有可裂解連接子，及v1.0，含有H7及可裂解連接子（ 圖 39A）。用v0.5處理之細胞展示CAR-GFP主要與EE標記物Rab5及EEA共定位（ 圖 39G 、圖39J 、圖45A 、圖45D）。對應標記物之皮爾森共定位係數在統計學上不同於經含有TF作為抗TfR配體之TransTACv0.2處理之細胞（ 圖 39K）。此結果證實，用抗TfR抗體置換TF可減少RE遷移。此外，重遷移引起降解效率之顯著改良。TransTACv1.0下，在西方及螢光顯微分析中，吾等觀測到超過80% CAR降解（ 圖 39D 、圖39I 、圖39J ；圖45A 至圖45C）。除了改良降解以外，H7取代亦使蛋白之產率增加大約七倍，使得TransTAC之表現水平類似於習知抗體之表現水平。綜合而言，吾等合理的蛋白工程改造工作已成功研發出新穎蛋白設計TransTACv1.0作為CAR之強力分子降解劑，其完全重組且強健地表現。CAR-TransTACv1.0代表經製造以靶向合成受體之第一種重組蛋白降解劑。 實例12-CAR-TransTAC 對初代CAR-T 細胞功能之可逆控制
與TransTAC分子控制CAR-T細胞的功效及可逆性相關的實驗在實例2及實例6中描述。
在額外研究中，吾等研究使用TrasTAC作為關閉開關，從而微調CAR-T細胞活性及管理相關毒性，諸如可顯現為由CAR-T細胞過度活化引起之細胞介素釋放症候群(CRS)的毒性（ 圖 47A）。
作為概念驗證，吾等展示CAR-TransTACv0.4可有效抑制人類初代CAR-T細胞。
吾等自人類PBMC分離初代CD8+ T細胞且經由慢病毒轉導產生抗CD19 CAR T細胞。對於腫瘤細胞，吾等使用貼壁黑色素瘤細胞系A375，其經工程改造以表現CD19及細胞核mCherry以有助於活細胞成像。吾等觀測到CAR-TransTAC v0.4強力抑制IFN-γ分泌，IC50係大約0.4 nM且D max係88%（ 圖 47B 、圖47C）。分子亦有效地阻斷腫瘤殺滅活性( 圖47B 、圖47D)。此外，因為移除TransTAC恢復初代CAR-T細胞之腫瘤殺滅活性，抑制係可逆的（ 圖 47B 、圖47E）。
為較佳理解影響CAR-TransTAC之變化效能之因素，及判定TransTAC之通常結構-功能活性(SAR)關係，吾等產生且測試四種TransTACv0.5變體v0.6至v0.9，其在不同幾何結構中各自含有一或二個CD19NT.1或H7之複本（ 圖 41B）。吾等之研究結果揭露，在增強CAR內化方面，具有二個H7優於具有二個CD19NT.1（ 圖 41C 、圖41D）。此突出顯示與二聚TfR雙重結合，而非具有二個抗POI結合子，在產生強力TransTAC方面之重要性。亦展現，TransTAC介導之CAR內化並非CAR交聯之結果。另外，吾等觀測到分子之不同幾何結構之內化效率有顯著差異（ 圖 41C），指示三級複合結構在影響TransTAC效率方面起作用。此外，吾等產生Fc-H7分子作為TfR結合之競爭者，且在具有TransTACv0.5處理之溶液中存在競爭者下觀測到CAR內化之劑量依賴性減少（ 圖 47D）。此觀測結果進一步指示TransTAC經由TfR依賴性機制起作用。
由於CAR聚集可引起低水平自發CAR-T細胞活化，吾等假設吾等之二聚CAR關閉開關分子，藉由誘導CAR聚集，可影響其對CAR-T細胞之抑制作用。因此，吾等研發出含有僅一個CD19NT.1域之CAR關閉開關且將其與二聚變體進行比較。研究指示CD19NT.1單體之效能相較於CD19NT.1-Fc二聚體顯著降低100倍。此研究結果突顯了CD19NT.1-Fc親合力在實現有效CAR-T細胞抑制方面之重要性。由於CAR-T/腫瘤相互作用涉及免疫突觸處之多個CAR/抗原相互作用，故具有多個複本之分子似乎能更有效地與腫瘤抗原競爭結合CAR。為進一步理解多價性之作用，吾等亦產生四聚變體，其展示與二聚體相比類似之CAR-T細胞抑制效能。
CAR-TransTAC之作用不依賴於與腫瘤CD19之競爭，且因此不需要二聚形式才能有效。吾等觀測到基於CD19NT.1之單體TransTAC（CAR可結合之域與Fc區融合）對於阻斷CAR-Jurkat細胞展現強健效能且甚至勝過二聚變體。 實例13-TransTAC 可定址目標之擴展
實例1、4、5及7中描述對另外的細胞表面分子特異性的TransTAC分子的實驗。
在額外研究中，吾等研究TransTAC之通用性。迄今為止，所有基於生物劑之降解劑經研發以靶向單重膜蛋白。吾等設法藉由包括以下二者擴展目標之範疇：單重膜目標，諸如表皮生長因子受體(EGFR)及程式化死亡配體1 (PDL1)，以及多重膜蛋白，分化簇20 (cluster of differentiate 20, CD20)（ 圖 40A）。此等目標具有多樣功能及調控路徑且發現於廣泛範圍之癌症及免疫細胞。
吾等之第一目標係程式化死亡配體1 (PD-L1)，一種免疫檢查點受體配體，其下調可增強抗腫瘤T細胞活性。使用單株抗體靶向PD-L1在臨床上得到中度成功，因此靶向此蛋白之新機制可係高度有價值的。使用阿特珠單抗之抗原結合片段(Fab)或單鏈可變片段(scFv)作為PDL1結合域產生PD-L1-TransTAC。在用PD-L1-TransTAC處理之MDA-MB-231乳癌細胞中觀測到至多98% PD-L1降解，而缺乏H7或含有TransTACv0.2及v0.4與TF配體之對照組不展示或展示極少PD-L1降解（ 圖 40B ；圖46A）。
隨後，吾等旨在靶向表皮生長因子受體(EGFR)，一種在諸如肺癌及腦癌之各種類型癌症之發展及進展中起重要作用的受體酪胺酸激酶。親和抗體（Friedman, Mikaela等人，「Directed evolution to low nanomolar affinity of a tumor-targeting epidermal growth factor receptor-binding affibody molecule.」Journal of molecular biology 376.5, 2008: 1388-1402）用以結合EGFR且產生EGFR-TransTAC。用含有GFLG-VR或EVR連接子之EGFR-TransTACv1.0處理之A549肺癌細胞展示EGFR減少至多80至90%，而對照組展現極少降解至無降解（ 圖 44C 、圖46B）。v1.0中之不同連接子引起不同程度之EGFR降解，但所有均低於具有GFLG-VR或EVR之TransTAC，而v0.2無影響（ 圖 46B）。此等結果與CAR-TransTAC變體之觀測結果一致，驗證了進行彼等修飾對改良TransTAC之重要性。
分化簇20 (CD20)係具有四個跨膜域及未知功能之B細胞特異性表面標記物。用降解劑減弱細胞表面CD20可係有價值的。使用第一種臨床上批准之CD20抗體利妥昔單抗之Fab形式產生CD20-TransTAC，以結合CD20。人類B淋巴母細胞樣細胞系Raji細胞用所得CD20-TransTAC處理使CD20減少至多97%，而對照組不引起或引起顯著較少降解（ 圖 40D 、圖46C）。
總之，成功產生針對所有四種目標之降解劑展現TransTAC設計之模組化性及普遍性。重要地，對於所有四種所研究目標，觀測到高效能，各種細胞系統中所有均達至＞80%，其展現使用TransTAC降解劑設計之靶向降解之有效性。 實例14-TransTAC 之動力學、結構- 活性關係(SAR) 、機制、及活體內表徵
吾等進行降解劑之進一步表徵以理解其基礎機制及SAR。
首先，吾等藉由測量細胞表面CAR水平之時程變化研究TransTAC介導之蛋白內化之動力學（ 圖 41A）。吾等觀測到CAR自細胞表面快速消除，在用TransTACv1.0-GFLG-VR處理10分鐘之後僅剩餘17%，且20分鐘之後剩餘13%。此外，此反應持久，在v1.0下3小時之後，在細胞表面處觀測到10% CAR。此快速及持續蛋白下調突出顯示TransTAC作為基因方法之替代方案，係減弱細胞表面蛋白之有前景的研究工具，提供了膜蛋白調控之時間解決方案。
為進一步理解結合子之數目及TransTAC之幾何結構如何影響其行為，吾等產生且測試四種CAR-TransTACv0.5變體v0.6至v0.9，其各自含有一或二個CD19NT.1或H7之複本（ 圖 41B）。吾等之研究結果揭露，在增強CAR內化方面，具有二個H7優於具有二個CD19NT.1（v0.6相對於v0.7， 圖 41C）。此突出顯示與二聚TfR雙重結合，而非具有二個抗POI結合子，在產生強力TransTAC方面之重要性。亦指示，TransTAC介導之CAR內化並非CAR交聯之結果。另外，吾等觀測到不同幾何結構之分子之內化效率有顯著差異，指示三級複合結構在影響TransTAC效率方面起作用（v0.8相對於v0.9， 圖 41C）。此外，吾等產生Fc-H7分子作為TfR結合之競爭者，且在具有TransTACv0.5處理之溶液中存在競爭者下觀測到CAR內化之劑量依賴性減少（ 圖 41D）。此觀測結果進一步驗證TransTAC經由TfR依賴性機制起作用。此等SAR分析為導引未來TransTAC設計提供有價值的洞察。
吾等接下來研究TransTAC介導之蛋白降解之基礎細胞機制。測試涉及細胞蛋白降解之二個主要路徑：溶酶體路徑及蛋白酶體路徑。用巴弗洛黴素、抑制溶酶體酸化之液泡質子泵抑制劑、或蛋白酶體抑制劑MG132處理A549細胞。吾等觀測到1 µM巴弗洛黴素防止TransTAC介導之EGFR降解，而1 µM MG132具有顯著性低得多的作用（ 圖 41E）。此等結果展示，完整溶酶體功能對於TransTAC介導之蛋白降解係必需的。
為判定TfR水平在TransTAC處理下是否保持恆定或降低，吾等使用西方墨點法分析用PD-L1-TransTAC表徵全細胞TfR表現。未觀測到TfR水平之變化，其與相同分析中之PD-L1損失形成明顯對比（ 圖 41F）。此結果驗證吾等之假設，POI自TfR分離隨後引導至降解，而TfR再循環。
最後，吾等研究TransTAC是否耐受良好且具有與IgG類似的活體內抗體清除率。吾等腹膜內注射5或7 mg/kg（體重）CD20 TransTAC或5 mg/kg IgG對照物至裸小鼠中（ 圖 41G）。在TransTAC或對照物（ 圖 41H）下未觀測到顯著體重變化。血漿抗體水平之西方墨點法分析揭露，在注射之後，TransTAC在血漿中保持至多10 d，半衰期係大約10 d，其長於測試對照IgG且與小鼠中IgG之報導半衰期類似（ 圖 41I）。已知scFv-H7抗體與小鼠TfR有交叉反應性。總之，此等結果展現，儘管與小鼠細胞有交叉反應性，TransTAC耐受良好，且具有有利的藥物動力學且不被快速清除。 實例15- 用EGFR-TransTAC 靶向耐藥性小細胞肺癌
與用於治療癌症的TransTAC分子相關的實驗描述於實例8中
另外，癌症快速演化以逃避療法，一般產生導致治療失敗及疾病再發之耐藥性突變。EGFR之C797S突變尤其在非小細胞肺癌(NSCLC)之治療中引起實質性挑戰，非小細胞肺癌佔所有肺癌病例之85%。C797S突變在用第三代EGFR酪胺酸激酶抑制劑(TKI)奧希替尼治療後大約10至26%之NSCLC患者中出現，其影響關鍵殘基C797，該殘基與不可逆TKI形成共價鍵。因此，現有TKI療法對疾病變得無效。
可在TfR上調之癌細胞中誘導EGFR之靶向降解的EGFR-TransTAC可靶向包括C797S突變之EGFR驅動肺癌患者群體（ 圖 42A）。使用三個肺癌細胞系：PC9-野生型(wildtype, WT)、PC9 GR4、及PC9 GR4 C797S。PC9-WT細胞係EGFR基因之外顯子19缺失(Del 19)的肺腺癌細胞系，對所有三代TKI敏感。PC9-GR4係攜帶T790M突變(Del 19/T790M)、經由先前已確立之藥物選擇規程產生的吉非替尼耐藥性、奧希替尼敏感性細胞系。最後，PC9 GR4 C797S (Del 19/T790M/C797S)係CRISPR工程改造細胞系，其含有額外C797S突變，使其進一步對奧希替尼具有耐藥性。
吾等產生若干基於EGFR親和抗體之TransTAC變體（ 圖 42B），且首先使用溴化3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基四唑鎓MTT細胞存活率分析，在PC9-WT細胞上評價其劑量依賴性抑制效率。TransTACv1.0及v0.5變體引起細胞之劑量依賴性抑制，其中IC50在低nM範圍內，而對照親和抗體-Fc融合物及v0.2不展示反應或展示極少反應（ 圖 42C）。一致地，在TransTACv1.0處理下，PC9-WT細胞及PC9 GR4 C797S細胞中觀測到超過90%的最大EGFR降解，而親和抗體-Fc對照物不引起降解（ 圖 42D）。相同的TransTAC分子在經工程改造之EGFR過度表現HEK293細胞系中僅誘導大約40至50% EGFR降解，相較於三種PC9細胞系，該細胞系表現3至10×更少之TfR（ 圖 48A）。此結果指示TransTAC介導之蛋白降解之效率與TfR表現水平正相關，突出了TransTAC技術癌症特異性之潛在優勢。
吾等接下來與第一代、第二代、及第三代EGFR TKI吉非替尼、阿法替尼、及奧希替尼比較EGFR-TransTAC。三種細胞系對此等TKI之敏感性與先前報導一致（ 圖 42E 、圖48B）。PC9-WT細胞對所有三種TKI展示敏感性，其中IC50在＜0.1至33 nM範圍內。PC9-GR4細胞對阿法替尼及奧希替尼較不敏感，IC50分別係168及207 nM，且展示對吉非替尼之完全耐藥性。PC9-GR4-C797S細胞對三種抑制劑中之任一者無反應。
與TKI不同，TransTACv1.0有效地抑制所有三種細胞系，展現在低或次nM範圍內之IC50（ 圖 42E 、圖48B）。特定言之，針對PC9 GR4 C797S細胞，TransTACv1.0-GFLG-VR之IC50係2 nM且TransTACv1.0-EVR之IC50係8 nM。為評價腫瘤脫靶毒性，分析中包括健康細胞人類纖維母細胞細胞系(HFF-1)。直至分子濃度達到高nM或µM範圍前，TransTAC或TKI均未展示顯著抑制（ 圖 42E 、圖48B）。
為進一步比較TransTAC與標準照護療法之功效及特異性，吾等進行正常細胞及癌細胞之共培養分析且使用活細胞螢光成像監測藥物之作用（ 圖 42F 至圖42G）。PC9及PC9 GR4 C797S細胞經工程改造以表現GFP且HFF-1細胞表現mCherry。以1:10比率混合細胞且用TransTAC或TKI處理。與MTT分析結果一致，TransTAC展現針對PC9-WT及PC9 GR4 C797S細胞之高功效。相比之下，TKI抑制PC9 WT癌細胞，而不抑制PC9 GR4 C797S細胞。UT或親和抗體-Fc對照分子對任一細胞不展示作用。
另外，亦將TransTAC與化學療法藥物進行比較。不同於不殺死HFF1健康細胞之TransTAC，卡鉑與太平洋紫杉醇化學療法之組合對癌細胞及正常細胞具有細胞毒性（ 圖 42F 至圖42G）。儘管化學療法係許多癌症類型之第一線療法，此與化學療法一般具有較高腫瘤脫靶毒性之先前觀念一致。
此外，活細胞成像之結果藉由進行流式細胞術分析驗證，以判定處理之後GFP/mCherry陽性細胞之比率，其反映對於癌細胞相對於健康細胞的相對藥物細胞毒性（ 圖 48C）。吾等分析指示TransTAC抑制PC9 WT及GR4 CS細胞，展示接近零的癌細胞/健康細胞比率，指示高癌症靶向效能及特異性。相比之下，TKI針對GR4 CS細胞之效率低得多，且癌細胞主導細胞混合物之整個群體。
綜合而言，此等研究結果展現EGFR TransTAC分子可以靶向攜帶EGFR C797S突變之肺癌細胞。此外，與當前標準照護的比較展現TransTAC之優良的腫瘤中靶功效及特異性。 實例16- 吾等已發現增強TransTAC 之降解效率的設計原理之示意性說明
圖388B係示例性TransTAC降解劑之繪示。通常，TransTAC係重組蛋白，其由用於在細胞表面上緊密接近橋接POI與TfR之抗POI結合子及抗TfR結合子組成。如 圖 39A及 圖 44A中所概述，吾等發現TransTAC之許多形式可有效地自細胞表面消除目標蛋白。因此，所有均賦予作為膜蛋白調節劑之有效性。
然而，吾等發現使TransTAC成為有效的內化劑及降解劑的至少三種示例性設計原理：(1)二聚TransTAC驅動比單體異雙特異性TransTAC更高效的蛋白內化；(2)組織蛋白酶 B敏感性連接子對於POI之溶酶體遷移非常重要；及(3)靶向 TfR而非原生運鐵蛋白(TF)配體之抗體結合子可減少POI向再循環胞內體(RE)之遷移，且因此增強降解效率。
使用分子之特定變體，吾等可選擇誘導目標之胞內體捕獲或溶酶體降解，提供用於模組化操縱膜蛋白之可定製可能性。 實例17- 尚未已知對組織蛋白酶裂解敏感之肽之鑑別
使用酵母呈現肽庫鑑別尚未已知對組織蛋白酶裂解敏感之肽。此等肽可來自見於SEQ ID NO: 144及145中之小模體之組合。在pH 4.4（ 圖 49A）下及在pH 6.4（ 圖 49B）下進行研究。此等肽包括GRLVGFD (SEQ ID NO: 124)、GRLVGFG (SEQ ID NO: 125)、RMLVGFV (SEQ ID NO: 126)、RRLYAFL (SEQ ID NO: 127)、VFRLLMF (SEQ ID NO: 128)、LVGVLLF (SEQ ID NO: 129)、VKLYGLG (SEQ ID NO: 130)、TWRVDLY (SEQ ID NO: 131)、EQLYLYA (SEQ ID NO: 132)、KLFLMIF (SEQ ID NO:133)、NFVIILF (SEQ ID NO: 134)、MSLLIGV (SEQ ID NO: 135)、VRLLSLQ (SEQ ID NO: 136)、STLMWNV (SEQ ID NO: 137)、VRFLAAA (SEQ ID NO: 138)、HGWSFHE (SEQ ID NO: 139)、ENLYFQG (SEQ ID NO: 140)、VVMMFLH (SEQ ID NO: 141)、VFRLLMF (SEQ ID NO:142)、或VGALVWL (SEQ ID NO: 143)。 ***** 同等物
所屬技術領域中具有通常知識者至多使用常規實驗即可認識到或能夠確定本文所述之特定物質及程序的諸多同等物。此類同等物視為在本發明之範疇內。
無
提供某些繪示、圖表、或流程圖以允許較佳理解本發明。然而，應注意，圖式僅繪示本發明之選定實施例，且因此不應將其視為對範疇之限制。存在本發明之額外且同等有效的實施例及應用。 [ 圖1 ]係繪示患者中之CAR-T細胞療法之示意圖。 [ 圖2 ]繪示使用免疫抑制劑治療CAR-T細胞療法之後觀測到之毒性的示例性方法。 [ 圖3 ]繪示使用自殺基因或消除標記物治療CAR-T細胞療法之後觀測到之毒性的示例性方法。 [ 圖4 ]繪示使用可逆基因切換治療CAR-T細胞療法之後觀測到之毒性的示例性方法。 [ 圖5 ]繪示作為增強CAR-T細胞功效之策略的可逆CAR-T調控機制。 [ 圖6 ]繪示使用如本文所揭示之靶向CAR內化及/或降解（雙特異性調節劑，包括TransTAC分子）（TransTAC係運鐵蛋白受體介導之靶向嵌合體(Transferrin receptor-mediated TArgeting Chimera)）控制CAR-T細胞活化之示例性方法。 [ 圖7 ]繪示TransTAC技術（例如，一種雙特異性調節劑）之示例性示意圖。細胞外蛋白（例如具有細胞外域之膜蛋白）可藉由用雙特異性調節劑（示為膜蛋白特異性抗體-運鐵蛋白融合蛋白），將例如針對目標膜蛋白之抗體（或其配體）繫栓至運鐵蛋白受體而選擇性內化及降解。 [ 圖8 ]繪示雙特異性調節劑/TransTAC技術之另一示例性示意圖。文中未討論。 [ 圖9 ]繪示雙特異性調節劑/TransTAC技術之另一示例性示意圖。文中未討論。 [ 圖10 ]繪示展示抗EGFR親和抗體-Fc-Tr TransTAC分子之表現（ 左）及與MCF10A EGFR過度表現細胞系一起培育TransTAC分子對EGFR水平之影響（ 右）的結果。 [ 圖11A ] 至 [ 圖11B ]繪示展示與A549細胞一起培育TransTAC分子對EGFR水平之影響( A)及MCF10A EGFR細胞殺滅( B)的結果。 [ 圖12 ]繪示展示TransTAC靶向有效內化受體的結果。 [ 圖13 ]繪示展示各種TransTAC蛋白在經培養細胞中之表現的示例性結果。 [ 圖14 ]繪示展示對CD19具有特異性之CAR之TransTAC靶向有效降低CAR水平（例如CAR被內化）的結果。 [ 圖15 ]繪示展示對CD19具有特異性之CAR的TransTAC靶向有效內化CAR的示例性結果。 [ 圖16 ]繪示展示在K562細胞存在下，Jurkat細胞上對CD19具有特異性之CAR的TransTAC靶向抑制Jurkat細胞活化的示例性結果。 [ 圖17 ]繪示展示對CD19具有特異性之CAR之TransTAC靶向內化CAR/抑制CAR-T活化的示例性結果。 [ 圖18 ]繪示展示在K562細胞存在下對CD19具有特異性之TransTAC分子阻斷CAR-T細胞活化，且亦展示在K562細胞不存在下，TransTAC分子對Jurkat細胞具有極小作用之結果。 [ 圖19A ] 至 [ 圖19B ]繪示CARTrap分子（CAR可結合之域與Fc區融合）、可結合CAR及內化受體之TransTAC分子、及可結合CAR及內化受體之TransTAC分子之二聚體的示意圖( A)，及在表現CAR之細胞上使用分子對CAR水平的結果( B)。 [ 圖19C ]繪示 圖 19B中之細胞上之靶向CAR之螢光顯微圖。 [ 圖20A ] 至 [ 圖20B ] 、 [ 圖20C ] 、 [ 圖20D ] 至 [ 圖20E ] 、 [ 圖20F ] 至 [ 圖20G ] 、 [ 圖20H ] 、及 [ 圖20I ]繪示經內化CAR不降解，但連接子工程改造（此處併入組織蛋白酶敏感性連接子）引起CAR降解之實施例。( A)展示用於此研究之各種分子的示意圖。GFLG指示對溶酶體組織蛋白酶敏感之Gly-Phe-Leu-Gly肽連接子。( B)展示當使用( A)中之各種分子時靶向CAR（抗CD3z）及肌動蛋白對照物（β-肌動蛋白）之西方墨點圖。( C)展示來自(B)之資料的圖式，其中CAR水平相對於β-肌動蛋白水平正規化。( D)展示使用( A)中之其他分子的如上西方墨點圖。( E)展示來自( D)之正規化資料之圖式。( F)展示可結合CAR及內化受體之TransTAC分子之二聚體的示意圖，其亦含有GFLG連接子。( G)展示使用( F)中所示之分子的西方墨點圖。( H)展示來自( F)之正規化資料之圖式。( I)展示篩選具有改良之抑制效能的額外組織蛋白酶敏感性TransTAC分子的結果。 [ 圖21A ] 至 [ 圖21B ]展示展現在Jurkat細胞( A)及初代T細胞( B)中，相比於CARTrap（CAR可結合之域與Fc區融合）之抑制，T細胞活性之TransTAC抑制更強力之結果。 [ 圖22A ]及 [ 圖22B ]展示繪示CAR-TransTAC停止CAR-T細胞之腫瘤細胞殺滅，且當移除TransTAC分子時，CAR-T之腫瘤細胞殺滅恢復的結果。 [ 圖23A ] 至 [ 圖23B ]展示研究中所用之分子，包括基於親和抗體之EGFR TransTAC分子的示意圖( A)。( B)展示使用( A)中所示之分子自A549細胞表面移除EGFR之結果。資料展示使用基於親和抗體之TransTAC分子產生良好結果（IC 50改良大約10倍至50倍）。 [ 圖23C ] 至 [ 圖23D ]展示如使用MTT細胞增殖分析所測量，藉由( A)中所示之分子抑制細胞增殖的結果。資料展示使用基於親和抗體之TransTAC分子產生良好結果（IC 50改良大約10倍至50倍）。 [ 圖24A ] 至 [ 圖24B ]展示此研究中所用之分子的示意圖( B)及測量分子之內化及降解的西方墨點法結果( C)。 [ 圖24C ]展示來自 圖 54(C)之正規化資料之圖式。 [ 圖25A ] 至 [ 圖25B ]繪示展現藉由TransTAC內化蛋白及內化之可逆性之示例性資料。 [ 圖26 ]展示展現TransTAC可干擾IFNγ產生之示例性資料。 [ 圖27A ]及 [ 圖27B ]展示各種細胞上之運鐵蛋白受體表現之示例性資料。 [ 圖28 ]展示可藉由TransTAC調控之細胞表面分子之一些實例。 [ 圖29A ]及 [ 圖29B ]展示展現TransTAC可降解細胞中的EGFR及介導降解之基礎細胞機構之示例性資料。 [ 圖30A ] 、 [ 圖30B ]、及 [ 圖30C ] 至 [ 圖30D ]展示用TransTAC治療肺癌之示例性方法。 [ 圖31 ]展示展現具有連接子變體之TransTAC可使CAR在CAR-Jurkat細胞中降解之示例性資料。 [ 圖32A ]及 [ 圖32B ]展示展現TransTAC可降解乳癌細胞中之PD-L1的示例性資料。 [ 圖33 ]展示展現TransTAC可使淋巴瘤細胞中之CD20降解的示例性資料。 [ 圖34A ] 至 [ 圖34C ]及 [ 圖34D ]展示示例性TransTAC分子，其包括蛋白酶敏感性連接子，及用該等分子獲得之示例性資料。 [ 圖35 ]展示用含有各種蛋白酶敏感性連接子之TransTAC分子獲得的示例性資料。 [ 圖36A ] 至 [ 圖36C ]展示示例性TransTAC分子，其包括對運鐵蛋白結合具有特異性之抗體片段，及用該等分子獲得之示例性資料。 [ 圖37A ] 至 [ 圖37B ]展示TransTAC分子的實例及用該等分子獲得之示例性資料。 [ 圖38A ] 至 [ 圖38E ]及 [ 圖38F ] 至 [ 圖38H ]展示TransTAC技術及TfR表現分析之示例性概述。 (A)示例性TransTAC技術之示意圖。TransTAC在細胞表面誘導TfR與POI緊密接近，引起複合物共內化至早期胞內體(early endosome, EE)，其中組織蛋白酶裂解TransTAC且將POI與TfR分離。POI隨後遷移至晚期胞內體(late endosome, LE)/溶酶體以降解，而TfR再循環回細胞表面。 (B)繪示示例性TransTAC蛋白。製造TransTAC有效降解劑之一些示例性設計包括：(1)含有二個抗TfR結合子以結合且使TfR二聚體為胞吞作用作好準備(priming)，(2)在抗POI結合子與Fc之間具有組織蛋白酶B敏感性連接子，以胞內體裂解而將POI與再循環TfR分離，及(3)使用抗體結合子而非原生TF配體，以減少至再循環胞內體(recycling endosome, RE)之遷移。 (C)各種非致瘤及癌細胞系之相對細胞表面TfR表現水平藉由流式細胞術表徵。相較於非致瘤細胞系，癌細胞系表現較高水平之TfR。資料表示3次獨立實驗。 (D)基於MERAV資料庫，相較於正常組織，原發腫瘤中之相對TFRC RNA表現水平。TFRC表現在大部分腫瘤中顯著高於對應正常組織。（ 圖 38F及 圖 38G中之T檢定展示總體上比較腫瘤與健康組織的顯著性(p= 3.98e-89)，且得到14/19之個別腫瘤/健康組織對。女性生殖組織係子宮內膜、子宮頸、輸卵管、子宮肌層、卵巢、胎盤、及子宮。中樞神經系統(central nervous system, CNS)組織係基底神經節、腦幹、大腦皮質、海馬區、脊髓、及前庭上核。腦組織係丘腦下部、腦下腺、丘腦、神經節、及節狀神經節）。( E)原生T細胞中之相對TFRC RNA表現水平。與不活化T細胞相比，TfR在活化CD4及CD8 T細胞中上調大約6倍，具有統計顯著性（對於CD4 T細胞，p=1.25e-68，且對於CD8 T細胞，p=4.81e-68， 圖 38H）。 [ 圖39A ] 至 [ 圖39L ]展示示例性TransTAC降解劑工程改造。 (A)示例性CAR-TransTAC及對照物之示意圖。TransTACv0.1具有單一CD19NT.1域、單一TF、及杵-臼(knob-in-hole, KIH) Fc，v0.2具有二個CD19NT.1、二個TF、及連接結合子之同二聚Fc，v0.4含有CD19NT.1與Fc之間的組織蛋白酶敏感性連接子，v0.5含有用於TfR結合之H7 scFv，v1.0含有H7及組織蛋白酶敏感性連接子。 (B)經myc標記之抗CD19 CAR受體之示意圖。 (C)經TransTACv0.1、v0.2、及對照物處理之CAR-Jurkat中之細胞表面CAR表現水平的流式細胞術測量結果。TransTACv0.2產生之CAR自細胞表面之清除率高於v0.1且無鉤子效應(hook effect)。資料表示2次獨立實驗。 (D)藉由西方墨點法之經TransTAC處理之CAR-Jurkat中之全細胞CAR水平之表徵。TransTACv1.0降解大約80% CAR；v0.2未引起顯著CAR降解。 （ E 至H ）展示不同TransTAC改變POI之細胞內遷移之示意圖。v0.4及v1.0中之組織蛋白酶敏感性連接子之裂解使得POI與TfR分離，因此增強POI之LE/溶酶體遷移及降解；v0.5及v1.0中之H7 scFv減少複合物至RE之遷移，因此當存在裂解連接子時增加EE及後續蛋白分解加工中POI之比例。 (I, J)用各種TransTAC分子處理之共表現CAR-GFP（綠色）及胞內體/溶酶體標記物-mCherry（紅色）之希拉細胞(Hela cell)之代表性螢光影像。細胞核用Hochest（藍色）染色。未經處理(UT)或經對照物處理之細胞之CAR-GFP侷限於細胞膜。v0.5及v1.0引起CAR-GFP之有效降解，由顯著更低GFP信號體現。經v0.2處理之細胞主要將CAR運輸至RE，展示CAR-GFP與mCherry-Rab11之共定位（白色箭頭）。經v0.5處理之細胞將CAR運輸至EE，展示CAR-GFP與mCherry-Rab5之共定位（白色箭頭）。 (K)CAR-GFP與Rab5 (EE)、EEA1 (EE)、及Rab11 (RE)標記物共定位之皮爾森(Pearson)關聯度分析。T檢定展示用v0.2相對於v0.5處理之細胞之Rab5、EEA1、Rab11與CAR共定位統計上不同。 (L)CAR-GFP與Rab7 (LE)及Lamp1（溶酶體）標記物共定位之皮爾森關聯度分析。T檢定展示v0.2相對於v0.4及v0.5相對於v1.0之Rab7及Lamp1與CAR共定位在統計上顯著。對於k及l，用於各分析之細胞數目如下：對於v0.2，對於EEA1、Rab5、及Rab11標記物分別係N=12、N=12、及N=13。對於v0.5，對於EEA1、Rab5、及Rab11標記物分別係N=10、N=22、及N=15。對於v0.2、v0.4、v0.5、及v1.0，Lamp1標記物分別N=16、N=21、N=13、及N=13。 [ 圖40A ] 至 [ 圖40D ]展示研發用於各種膜目標之TransTAC降解劑的實例。 (A)本發明研究中由TransTAC靶向之膜蛋白的示意圖。此等目標係表現於癌細胞或免疫細胞表面上之合成或原生、單重或多重蛋白。 (B)藉由西方墨點法分析之MDA-MB-231乳癌細胞中TransTAC之PD-L1降解。阿特珠單抗(atezolizumab)之scFv或Fab形式用作PDL1結合部份。 (C)A549肺癌細胞中TransTAC之EGFR降解。親和抗體用作EGFR結合部份。 (D)TransTAC之CD20降解。利妥昔單抗(rituximab)之Fab形式用作CD20結合部份。 [ 圖41A ] 至 [ 圖41H ]及 [ 圖41I ]展示TransTAC、機制、及活體內表徵之示例性結構-活性關係(structure-activity relationship, SAR)研究。 (A)經TransTAC處理之CAR-Jurkat中之細胞表面CAR水平之時程測量結果，揭露TransTAC介導之CAR內化之快速動力學。 (B)呈不同蛋白幾何結構之由一或二個抗POI及抗TfR結合子之複本組成的CAR-TransTAC變體之示意圖。 (C)用(B)中概述之CAR-TransTAC變體處理之CAR-Jurkat中的細胞表面CAR水平測量結果。結果突出顯示在調節蛋白內化中具有二個相對於一個TfR結合子（v0.5相對於v0.7）及幾何結構（v0.8相對於v0.9）的影響。資料表示3次獨立測量。 (D)與H7-Fc融合蛋白之競爭分析。在H7-Fc下觀測到CAR內化之濃度依賴性減少，證明內化經由TfR介導。資料表示3次獨立測量。 (E)TransTAC基礎降解路徑之研究。因為在用EGFR-TransTAC處理之A549細胞中降解由巴弗洛黴素(bafilomycin)充分抑制，完整溶酶體功能對於降解而言係關鍵的。 (F)TransTAC處理下之全細胞TfR水平測量結果。在經PDL1 TransTAC處理之MDA-MB-231細胞中TfR水平保持恆定，同時PD-L1降解。 (G)評估經由IP注射之TransTAC安全性及血清半衰期的小鼠實驗之示意圖。 (H)TransTAC或對照IgG注射之後隨時間推移小鼠之體重監測。結果揭露，小鼠體重隨時間推移無可觀測的影響，展示分子耐受良好。每處理組N=2。 (I)隨時間推移CD20-TransTAC及IgG對照物之血漿水平之西方墨點法定量。每處理組N=2。 [ 圖42A ] 至 [ 圖42G ]展示EGFR-TransTAC對耐TKI性肺癌細胞之示例性靶向。 (A)在肺癌細胞中產生耐藥性突變及可用治療選項之示意圖。EGFR Del19及L858R突變體可藉由第一代及第二代TKI靶向，T790M可由奧希替尼(osimertinib)靶向，但具有額外C797S突變之細胞無可用的靶向療法選項。 (B)設計成具有不同可裂解連接子及TfR結合子之EGFR TransTAC的示意圖。 (C)用( B)中所繪示之EGFR TransTAC變體處理之PC9 WT細胞之細胞存活率分析。v0.5及v1.0引起強力細胞抑制；親和抗體-Fc對照物或v0.2無作用。資料表示3次獨立實驗。 (D)展示PC9 WT細胞及PC4 GR4 C797S細胞中之有效TransTAC1.0介導之EGFR降解的西方墨點圖。 (E)經TransTAC及TKI處理之肺癌細胞PC9 WT、PC9 GR4、PC9 GR4 C797S、及正常纖維母細胞系HFF-1之細胞存活率分析。PC9 WT細胞對所有三種TKI均有反應；含有T790M突變之PC9-GR4對吉非替尼(gefitinib)呈現耐藥性；PC9 GR4 C797S除阿法替尼(afatinib)及吉非替尼之外亦對奧希替尼呈現耐藥性；所有三個PC9細胞系均由EGFR-TransTAC抑制。TKI及TransTAC均未引起HFF-1細胞系中之顯著毒性。資料表示3次獨立實驗。 (F)與TKI及卡鉑/太平洋紫杉醇化學療法組合相比，在PC9 WT癌細胞及HFF-1健康細胞之共培養分析中，測試TransTAC功效及特異性。PC9 WT細胞及HFF-1細胞分別表現GFP及mCherry。TransTAC及TKI特異性抑制PC9 WT癌細胞，同時避開HFF-1細胞；化學療法抑制二種細胞類型。 (G)使用PC9 GR4 C797S癌細胞及HFF-1健康細胞共培養進行(F)之實驗。TransTAC及化學療法抑制癌細胞，但TKI不抑制；另外，TransTAC及TKI對HFF-1細胞不產生細胞毒性，但化學療法治療抑制HFF-1。 [ 圖43A ] 至 [ 圖43B ]展示野生型(wildtype, WT) CD19胞外域及變體之Fc融合物之示例性表徵。CD19ecto-WT-Fc展示SDS-PAGE凝膠中之聚集，而來源於酵母呈現之變體卻不。在四種變體中，鑒於CD19NT.1之高表現水平，選擇其進行CAR-TransTAC工程改造。 [ 圖44A ] 至 [ 圖44E ]展示由TransTAC變體介導之示例性不同CAR降解效率。 (A)不同代之CAR-TransTAC及CD19NT.1-Fc對照物之示意圖。 (B)展示對照物及v0.2均不引起CAR降解之西方墨點圖。 (C)展示v0.4-GFLG之西方墨點圖，其含有CD19NT.1與Fc域之間的組織蛋白酶敏感性GFLG連接子，引起大約40至50%之CAR降解。含有Fc與TF域之間的可裂解連接子的v0.3-GFLG不引起顯著CAR降解，可能歸因於Fc介導之CAR再循環。 (D)展示v0.4之不同連接子變體引起不同CAR降解效率之西方墨點圖。 (E)展示v1.0之不同連接子變體引起不同CAR降解效率之西方墨點圖。在所有變體中，連接子GFLG-VR及VR展示最高降解。 [ 圖45A ] 至 [ 圖45D ]及 [ 圖45E ] 至 [ 圖45F ]展示經內化CAR與各種胞內體/溶酶體標記物之示例性共定位分析。 （ A 至C ）用各種TransTAC或對照物處理之共表現CAR-GFP（綠色）及胞內體/溶酶體標記物-mCherry（紅色）之希拉細胞之代表性螢光影像。EEA1：EE標記物，Rab7：LE標記物，Lamp1：溶酶體標記物。細胞核用Hochest（藍色）染色。 (D)CAR-GFP與五種胞內體/溶酶體標記物共定位之皮爾森關聯度分析。T檢定展示用v0.2相對於v0.5處理之細胞之Rab5、EEA1、Rab11與CAR共定位統計上不同，且v0.2相對於v0.4及v0.5相對於v1.0之Rab7及Lamp1與CAR共定位在統計上顯著。用於分析之細胞數目如下：對於對照物、UT、v0.2、v0.4、v0.5、及v1.0，EEA1標記物分別係N=5、N=4、N=12、N=15、N=10、及N=11。對於對照物、UT、v0.2、v0.4、v0.5、及v1.0，Rab5標記物分別係N=12、N=11、N=12、N=15、N=22、及N=17。對於對照物、UT、v0.2、v0.4、v0.5、及v1.0，Rab7標記物分別係N=9、N=7、N=8、N=12、N=26、及N=11。對於對照物、UT、v0.2、v0.4、v0.5、及v1.0，Rab11標記物分別係N=9、N=6、N=13、N=13、N=15、及N=22。對於對照物、UT、v0.2、v0.4、v0.5、及v1.0，Lamp1標記物分別係N=17、N=12、N=16、N=21、N=13、及N=13。 （ E 至F ）將組織蛋白酶敏感性連接子併入至TransTAC中增強LE/溶酶體遷移。用TransTACv0.2相對於v0.4處理之共表現CAR-GFP（綠色）及mCherry-Rab7或Lamp1-mCherry（紅色）之希拉細胞之代表性螢光影像。細胞核用Hochest（藍色）染色。在比v0.2影像1000×更多暴露下收集v0.4 GFP影像，以得到足夠GFP信號用於圖2i中之皮爾森係數分析。經v0.4處理之細胞展示經內化CAR-GFP與mCherry-Rab7及Lamp1之共定位（白色箭頭）。 [ 圖46A ] 至 [ 圖46C ]展示用於各種膜蛋白之TransTAC降解劑之示例性表徵。不同連接子及幾何結構設計引起不同的降解效率。 (A)展示對照物或v0.2及v0.4 PDL1 TransTAC變體不引起MDA-MB-231細胞中許多目標降解之西方墨點圖。 (B)展示EGFR TransTACv0.2不引起A549細胞中許多目標降解，而具有不同連接子之v0.4或v1.0引起不同程度之降解之西方墨點圖，其中v1.0-EVR及GFLG-VR產生最高降解效率。 (C)展示利妥昔單抗-scFv-Fc對照物不引起Raji細胞中顯著CD20降解之西方墨點圖。 [ 圖47A ] 至 [ 圖47E ]展示TransTAC調控初代CAR-T細胞活性之實例。(A)使用CAR-TransTAC可逆地控制CAR-T細胞之示意圖。CAR自細胞表面之TransTAC介導之移除防止CAR-T細胞與CD19+腫瘤細胞接合，因此抑制細胞介素釋放及細胞毒性。 (B)初代CAR-T細胞共培養分析之設置之示意圖。測量分泌之IFN-γ水平以判定在CD19+ A375細胞及TransTAC存在下之CAR-T細胞活化水平；活細胞螢光顯微法用於判定抗腫瘤作用。 (C)用IFN-γ分裂-螢光素酶分析(Promega)測量在(b)中所述之共培養分析中之人類初代CAR-T細胞IFN-γ釋放。IFN-γ分泌被TransTACv0.4以劑量依賴性方式抑制。TransTAC展示大約0.4 nM之IC50。資料表示2次獨立實驗。 (D)展示用CAR-TransTACv4可逆地控制CAR-T細胞介導之A375殺滅的經mCherry標記之A375細胞之螢光顯微圖。 (E)亮場與mCherry通道影像之重疊，展示CAR-T細胞介導A375殺滅活性在TransTAC隨時間推移清除之後恢復。 [ 圖48A ] 至 [ 圖48C ]展示EGFR TransTAC之示例性表徵。 (A)展示EGFR-TransTAC使得過度表現EGFR之HEK293細胞中之40至50%目標降解之西方墨點圖，該水平顯著低於A549及PC9細胞，可能因為TfR表現水平較低。 (B)基於別處呈現之資料，PC9細胞中之TransTACv1.0及TKI阿法替尼、吉非替尼、及奧希替尼之IC50。 (C)反映腫瘤/健康細胞對各種處理之不同敏感性的PC9 (GFP)/HFF-1 (mCherry)細胞比率之流式細胞術分析。資料表示3次獨立實驗。 [ 圖49A ] 至 [ 圖49B ]展示( A)相較於GFLGGVR (SEQ ID NO: 144)之裂解，藉由重組組織蛋白酶B在pH 4.4下酵母上之指示連接子的裂解。( B)相較於GFLGGVR (SEQ ID NO: 144)，藉由重組組織蛋白酶B在pH 6.4下酵母上之指示連接子的裂解。

Claims (19)

  1. 一種式I之融合蛋白： R1-R2-R3 (I)： 其中： R1係至少一個所關注蛋白(POI)結合子(POIB)； R2係式R4-R5或R5-R4之連接子，其中： R4係IgG Fc區；及 R5係蛋白酶敏感性連接構件；及 R3係運鐵蛋白受體結合(TRB)構件，及 可選地，其中R2與R3之間的連接係富含甘胺酸之連接子。
  2. 如請求項1之融合蛋白，其中該蛋白酶敏感性連接構件包含組織蛋白酶可裂解肽。
  3. 如請求項2之融合蛋白，其中該組織蛋白酶可裂解肽連接子係選自由以下組成之群組：FK、VA、VK、SEQ ID NO: 7、8、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、及145。
  4. 如請求項1之融合蛋白，其中該TRB結合構件係H7或M16。
  5. 如請求項1至4中任一項之融合蛋白，其中式I之該融合蛋白係同二聚體。
  6. 如請求項1至5中任一項之融合蛋白，其中式I之該融合蛋白係連接至以下式II之融合蛋白的異二聚體： R4’-R3’ (II)： 其中： R4’係IgG Fc區；及 R3’係運鐵蛋白受體結合(TRB)構件；及 可選地，其中R3’與R4’之間的連接係蛋白酶敏感性連接構件。
  7. 如請求項1至6中任一項之融合蛋白，其中該TRB包含抗體或多肽。
  8. 如請求項1至7中任一項之融合蛋白，其中該TRB係選自由SEQ ID NO: 3、4、及5組成之群組。
  9. 如請求項1至8中任一項之融合蛋白，其中該POIB包含抗體。
  10. 如請求項1至9中任一項之融合蛋白，其中該POIB結合至跨膜蛋白之細胞外域。
  11. 如請求項10之融合蛋白，其中該膜蛋白之細胞外區包含嵌合抗原受體(CAR)、受體酪胺酸激酶、檢查點抑制劑結合分子、或細胞譜系特異性標記物。
  12. 如請求項1至11中任一項之融合蛋白，其中該POIB結合至表皮生長因子受體(EGFR)、程式性死亡配體(PD-L1)、或CD20之細胞外域。
  13. 如請求項1至12中任一項之融合蛋白，其中R2與R3之間的連接係選自由SEQ ID NO: 9、10、11、12、13、14、15、及16組成之群組的富含甘胺酸之連接子。
  14. 一種核酸序列，其編碼如請求項1至13中任一項之融合蛋白。
  15. 一種用於治療患有癌症之對象的方法，其包含向該對象投予如請求項1至13中任一項之融合蛋白。
  16. 一種如請求項1至13中任一項之融合蛋白，其用於治療患者的癌症。
  17. 一種式I之融合蛋白之同二聚體： R1-R2-R3 (III)： 其中： R1係至少一個所關注蛋白(POI)結合子(POIB)； R2係式R4-R5或R5-R4之連接子，其中： R4係IgG Fc區；及 R5係蛋白酶敏感性連接構件；及 R3係運鐵蛋白受體結合(TRB)構件，及 可選地，其中R2與R3之間的連接係富含甘胺酸之連接子。
  18. 如請求項17之同二聚體，其另外包含個別融合蛋白之R4中之半胱胺酸胺基酸之間的二硫鍵。
  19. 一種式I之融合蛋白之同二聚體： R1-R6-R3 (I)： 其中： R1係至少一個所關注蛋白(POI)結合子(POIB)； R6係二聚構件；及 R3係運鐵蛋白受體結合(TRB)構件；且 可選地，其中R1與R6之間或R6與R3之間的連接係蛋白酶敏感性連接構件。
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