TW202417510A - 用ｃ３ｂ抗體治療補體介導之疾病及病症 - Google Patents
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Abstract
本發明尤其提供具有增加之特異性及效力的抗C3b抗體以及使用其治療C3腎小球病變及其他補體介導之疾病及病症的方法。
Description
補體系統為先天性免疫系統之一部分，其不適應宿主壽命期間之變化，但由適應性免疫系統募集及使用。舉例而言，其輔助或補充抗體及吞噬細胞清除病原體之能力。此複雜的調控路徑允許對致病性生物體快速反應，同時保護宿主細胞免受破壞。超過三十種蛋白質及蛋白質片段構成補體系統。此等蛋白質經由助噬作用(增強對抗原之吞噬作用)、趨化性(吸引巨噬細胞及嗜中性球)、細胞溶解(使外來細胞之膜破裂)及凝集(使病原體聚集及結合在一起)發揮作用。
補體系統具有三種路徑：經典路徑、替代路徑及凝集素路徑。在替代路徑中，存在於血流中之C3以低速率自發裂解成C3b及C3a。C3b為兩種成分中之較大者，且被視為先天性免疫系統之重要部分。C3b對助噬作用有效：標記病原體、免疫複合物(抗原-抗體)及凋亡細胞以進行吞噬作用。此外，C3b在與因子B結合(C3bBb複合物)時在形成C3轉化酶中發揮作用，或在與C4b及C2b結合(C4b2b3b複合物)時或在額外C3b分子與C3bBb複合物結合(C3bBb3b複合物)時在形成C5轉化酶中發揮作用。C3腎小球病變(C3G)為一種罕見疾病，其特徵為由於補體替代路徑(AP)過度活化及異常調節而導致補體因子在腎小球中積聚。補體AP之異常控制可歸因於補體調節蛋白之後天性或基因異常。補體因子之沉積驅動腎小球發炎，導致增生性腎小球腎炎。C3G傘下之最常見疾病為C3腎小球腎炎(C3GN)，其特徵為腎小球膜、內皮下及膜內沉積物，及密度沉積病(DDD)，其特徵為沿著腎小球及腎小管基底膜之緻密沉積物。
本發明尤其提供對C3b之特異性增強的抗C3b抗體及抗體片段，以及此類抗體在有效治療補體介導之疾病中的治療用途，諸如C3腎小球病變、密度沉積病(DDD)及C3腎小球腎炎(C3GN)、濕性年齡相關性黃斑變性(wAMD)、被動性海曼腎炎(NHP)及膠原蛋白抗體誘導之關節炎(CAIA)。在一些實施例中，抗C3b抗體片段為VHH或與Fc域融合之VHH。如本文所描述，本發明部分基於鑑別一類新的抗C3b特異性VHH，其與C3之交叉反應性顯著降低。特定言之，本發明之抗C3b VHH的特徵在於對C3b之結合親和力高(例如C3b K
D小於50 nM)及與C3之交叉反應性最小(例如對C3b之選擇性比C3高10倍)。此為重要的，因為本發明之C3b抗體及VHH經由例如C3b上之新抗原決定基選擇性地結合於C3b，且可有效地靶向患病組織中之C3轉化酶而不被高水平的循環C3飽和。因此，相對於其他抗C3b抗體或抗C3抗體，本發明之C3b抗體可以較低劑量使用以獲得治療效果。此藉由相對於先前技術抗體在功能分析中觀測到的令人驚訝的高效力來證明，如本文所描述。因此，本發明提供創造性抗C3b抗體及VHH，其(i)抑制C3轉化酶形成且介導C3沉積物之清除；(ii)靶向固相及流體相替代路徑C3轉化酶活性；(iii)阻斷C3b與因子B (fB)之相互作用；(iv)抑制替代路徑(AP)特有的活性；(v)限制C3轉化酶天然調節因子諸如因子H (fH)、DAF及其他抑制因子之干擾；(vi)具有良好的生理及藥物動力學特性，可延長治療效果(每兩週或每月給藥)；及/或(vii)抑制C3bNef自體抗體對C3轉化酶之穩定化。本發明之創造性抗C3b抗體有望更有效地治療補體介導之疾病及病症。
在一個態樣中，本發明尤其提供一種與補體組分3b (C3b)結合之抗體或其抗原結合片段，其包含與SEQ ID NO: 10至少90%一致的胺基酸序列。
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在一個態樣中，本發明尤其提供一種與C3b結合之抗體或其抗原結合片段，其中結合部分包含三個互補決定區(分別為CDR1至CDR3)，其中CDR1包含GRTFSNY (SEQ ID NO: 19)，CDR2包含IRHGTT (SEQ ID NO: 27)且CDR3包含ATSGWHIKTVTPYEY (SEQ ID NO: 22)。
在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段為奈米抗體(VHH)。在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段為與Fc域融合之VHH (VHH-Fc)。在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段為scFv。在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段為Fab。在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段為與Fc域融合之scFv (scFv-Fc)。在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段為雙功能抗體。在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段為微型抗體(與Fc之CH3域融合之scFv)。在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段為scFab。在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段為重鏈抗體。
在一些實施例中，VHH包含SEQ ID NO: 10。在一些實施例中，VHH包含SEQ ID NO: 11。在一些實施例中，VHH包含SEQ ID NO: 12。在一些實施例中，VHH包含SEQ ID NO: 13。
在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含Fc域。在一些實施例中，Fc域衍生自IgG1。在一些實施例中，Fc域衍生自IgG2。在一些實施例中，Fc域衍生自IgG3。在一些實施例中，Fc域衍生自IgG4。
在一些實施例中，Fc域經修飾。在一些實施例中，Fc域經修飾以增加活體內半衰期。在一些實施例中，Fc域經修飾以降低活體內免疫原性。
在一些實施例中，Fc域包含根據EU索引編號之T307Q突變。在一些實施例中，Fc域包含根據EU索引編號之Q331V突變。在一些實施例中，Fc域包含根據EU索引編號之A378V突變。在一些實施例中，Fc域包含根據EU索引編號之T307Q及Q331V突變。在一些實施例中，Fc域包含根據EU索引編號之T307Q突變。在一些實施例中，Fc域包含根據EU索引編號之T307Q及A378V突變。在一些實施例中，Fc域包含根據EU索引編號之Q331V及A378V突變。在一些實施例中，Fc域包含根據EU索引編號之T307Q、Q331V及A378V突變。
在一些實施例中，Fc域包含根據EU索引編號之S228P突變。
在一些實施例中，Fc域包含根據EU索引編號在位置F234處之取代。在一些實施例中，Fc域包含根據EU索引編號在位置L235處之取代。在一些實施例中，Fc域包含根據EU索引編號在位置D265處之取代。在一些實施例中，Fc域包含根據EU索引編號在位置F234及L235處之取代。在一些實施例中，Fc域包含根據EU索引編號在位置F234及D265處之取代。在一些實施例中，Fc域包含根據EU索引編號在位置L235及D265處之取代。在一些實施例中，Fc域包含根據EU索引編號在位置F234、L235及D265處之取代。
在一些實施例中，位置F234處之取代為疏水性胺基酸。在一些實施例中，根據EU索引編號，位置F234處之取代為選自由以下組成之群的疏水性胺基酸：丙胺酸、纈胺酸、白胺酸、異白胺酸、苯丙胺酸及色胺酸。在一些實施例中，位置F234處之取代為丙胺酸。在一些實施例中，位置F234處之取代為纈胺酸。在一些實施例中，位置F234處之取代為白胺酸。在一些實施例中，位置F234處之取代為異白胺酸。在一些實施例中，位置F234處之取代為苯丙胺酸。在一些實施例中，位置F234處之取代為色胺酸。
在一些實施例中，根據EU索引編號，位置L235處之取代為酸性胺基酸。在一些實施例中，位置L235處之取代為選自由麩胺酸及天冬胺酸組成之群的酸性胺基酸。在一些實施例中，位置L235處之取代為麩胺酸。在一些實施例中，位置L235處之取代為天冬胺酸。
在一些實施例中，根據EU索引編號，位置D265處之取代為非極性胺基酸。在一些實施例中，位置D265處之取代為選自由以下組成之群的非極性胺基酸：丙胺酸、半胱胺酸、甘胺酸、異白胺酸、白胺酸、甲硫胺酸及纈胺酸。在一些實施例中，位置D265處之取代為丙胺酸。在一些實施例中，位置D265處之取代為半胱胺酸。在一些實施例中，位置D265處之取代為甘胺酸。在一些實施例中，位置D265處之取代為異白胺酸。在一些實施例中，位置D265處之取代為白胺酸。在一些實施例中，位置D265處之取代為甲硫胺酸。在一些實施例中，位置D265處之取代為纈胺酸。
在一些實施例中，Fc域包含根據EU索引編號之F234V突變。在一些實施例中，Fc域包含根據EU索引編號之L235E突變。在一些實施例中，Fc域包含根據EU索引編號之D265G突變。在一些實施例中，Fc域包含根據EU索引編號之F234V、L235E及D265G突變。在一些實施例中，Fc域包含根據EU索引編號之F234V、L235E、D265G及S228P突變。
在一些實施例中，Fc域包含根據EU索引編號之T307Q、Q331V、A378V、F234V、L235E、D265G及S228P突變。
在一些實施例中，抗體或其片段抑制C3轉化酶及/或C5轉化酶之形成。在一些實施例中，抗體或其片段不結合於C3蛋白。
在一些實施例中，抗體或其片段抑制C3轉化酶之活性。在一些實施例中，抗體或其片段靶向固相替代路徑C3轉化酶活性。在一些實施例中，抗體或其片段靶向流體相替代路徑C3轉化酶活性。在一些實施例中，抗體或其片段靶向固相及流體相替代路徑C3轉化酶活性兩者。
在一些實施例中，Fc域包含與SEQ ID NO: 14至少80%一致的胺基酸序列。在一些實施例中，Fc域包含與SEQ ID NO: 14至少85%一致的胺基酸序列。在一些實施例中，Fc域包含與SEQ ID NO: 14至少88%一致的胺基酸序列。在一些實施例中，Fc域包含與SEQ ID NO: 14至少90%一致的胺基酸序列。在一些實施例中，Fc域包含與SEQ ID NO: 14至少92%一致的胺基酸序列。在一些實施例中，Fc域包含與SEQ ID NO: 14至少93%一致的胺基酸序列。在一些實施例中，Fc域包含與SEQ ID NO: 14至少94%一致的胺基酸序列。在一些實施例中，Fc域包含與SEQ ID NO: 14至少95%一致的胺基酸序列。在一些實施例中，Fc域包含與SEQ ID NO: 14至少96%一致的胺基酸序列。在一些實施例中，Fc域包含與SEQ ID NO: 14至少97%一致的胺基酸序列。在一些實施例中，Fc域包含與SEQ ID NO: 14至少98%一致的胺基酸序列。在一些實施例中，Fc域包含與SEQ ID NO: 14至少99%一致的胺基酸序列。在一些實施例中，Fc域包含SEQ ID NO: 14之胺基酸序列。
在一些實施例中，Fc域包含與SEQ ID NO: 10至少80%一致的胺基酸序列。在一些實施例中，Fc域包含與SEQ ID NO: 10至少85%一致的胺基酸序列。在一些實施例中，Fc域包含與SEQ ID NO: 10至少88%一致的胺基酸序列。在一些實施例中，Fc域包含與SEQ ID NO: 10至少90%一致的胺基酸序列。在一些實施例中，Fc域包含與SEQ ID NO: 10至少92%一致的胺基酸序列。在一些實施例中，Fc域包含與SEQ ID NO: 10至少93%一致的胺基酸序列。在一些實施例中，Fc域包含與SEQ ID NO: 10至少94%一致的胺基酸序列。在一些實施例中，Fc域包含與SEQ ID NO: 10至少95%一致的胺基酸序列。在一些實施例中，Fc域包含與SEQ ID NO: 10至少96%一致的胺基酸序列。在一些實施例中，Fc域包含與SEQ ID NO: 10至少97%一致的胺基酸序列。在一些實施例中，Fc域包含與SEQ ID NO: 10至少98%一致的胺基酸序列。在一些實施例中，Fc域包含與SEQ ID NO: 10至少99%一致的胺基酸序列。在一些實施例中，Fc域包含SEQ ID NO: 10之胺基酸序列。
在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含與SEQ ID NO: 4至少80%一致的胺基酸序列。在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含與SEQ ID NO: 4至少85%一致的胺基酸序列。在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含與SEQ ID NO: 4至少88%一致的胺基酸序列。在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含與SEQ ID NO: 4至少90%一致的胺基酸序列。在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含與SEQ ID NO: 4至少92%一致的胺基酸序列。在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含與SEQ ID NO: 4至少95%一致的胺基酸序列。在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含與SEQ ID NO: 4至少96%一致的胺基酸序列。在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含與SEQ ID NO: 4至少97%一致的胺基酸序列。在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含與SEQ ID NO: 4至少98%一致的胺基酸序列。在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含與SEQ ID NO: 4至少99%一致的胺基酸序列。在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含SEQ ID NO: 4之胺基酸序列。
在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含與SEQ ID NO: 5至少80%一致的胺基酸序列。在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含與SEQ ID NO: 5至少85%一致的胺基酸序列。在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含與SEQ ID NO: 5至少88%一致的胺基酸序列。在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含與SEQ ID NO: 5至少90%一致的胺基酸序列。在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含與SEQ ID NO: 5至少92%一致的胺基酸序列。在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含與SEQ ID NO: 5至少95%一致的胺基酸序列。在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含與SEQ ID NO: 5至少96%一致的胺基酸序列。在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含與SEQ ID NO: 5至少97%一致的胺基酸序列。在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含與SEQ ID NO: 5至少98%一致的胺基酸序列。在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含與SEQ ID NO: 5至少99%一致的胺基酸序列。在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含SEQ ID NO: 5之胺基酸序列。
在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含與SEQ ID NO: 6至少80%一致的胺基酸序列。在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含與SEQ ID NO: 6至少85%一致的胺基酸序列。在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含與SEQ ID NO: 6至少88%一致的胺基酸序列。在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含與SEQ ID NO: 6至少90%一致的胺基酸序列。在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含與SEQ ID NO: 6至少92%一致的胺基酸序列。在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含與SEQ ID NO: 6至少95%一致的胺基酸序列。在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含與SEQ ID NO: 6至少96%一致的胺基酸序列。在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含與SEQ ID NO: 6至少97%一致的胺基酸序列。在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含與SEQ ID NO: 6至少98%一致的胺基酸序列。在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含與SEQ ID NO: 6至少99%一致的胺基酸序列。在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含SEQ ID NO: 6之胺基酸序列。
在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含與SEQ ID NO: 7至少80%一致的胺基酸序列。在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含與SEQ ID NO: 7至少85%一致的胺基酸序列。在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含與SEQ ID NO: 7至少88%一致的胺基酸序列。在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含與SEQ ID NO: 7至少90%一致的胺基酸序列。在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含與SEQ ID NO: 7至少92%一致的胺基酸序列。在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含與SEQ ID NO: 7至少95%一致的胺基酸序列。在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含與SEQ ID NO: 7至少96%一致的胺基酸序列。在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含與SEQ ID NO: 7至少97%一致的胺基酸序列。在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含與SEQ ID NO: 7至少98%一致的胺基酸序列。在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含與SEQ ID NO: 7至少99%一致的胺基酸序列。在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含SEQ ID NO: 7之胺基酸序列。
在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含與SEQ ID NO: 8至少80%一致的胺基酸序列。在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含與SEQ ID NO: 8至少85%一致的胺基酸序列。在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含與SEQ ID NO: 8至少88%一致的胺基酸序列。在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含與SEQ ID NO: 8至少90%一致的胺基酸序列。在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含與SEQ ID NO: 8至少92%一致的胺基酸序列。在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含與SEQ ID NO: 8至少95%一致的胺基酸序列。在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含與SEQ ID NO: 8至少96%一致的胺基酸序列。在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含與SEQ ID NO: 8至少97%一致的胺基酸序列。在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含與SEQ ID NO: 8至少98%一致的胺基酸序列。在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含與SEQ ID NO: 8至少99%一致的胺基酸序列。在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含SEQ ID NO: 8之胺基酸序列。
在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含與SEQ ID NO: 9至少80%一致的胺基酸序列。在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含與SEQ ID NO: 9至少85%一致的胺基酸序列。在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含與SEQ ID NO: 9至少88%一致的胺基酸序列。在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含與SEQ ID NO: 9至少90%一致的胺基酸序列。在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含與SEQ ID NO: 9至少92%一致的胺基酸序列。在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含與SEQ ID NO: 9至少95%一致的胺基酸序列。在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含與SEQ ID NO: 9至少96%一致的胺基酸序列。在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含與SEQ ID NO: 9至少97%一致的胺基酸序列。在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含與SEQ ID NO: 9至少98%一致的胺基酸序列。在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含與SEQ ID NO: 9至少99%一致的胺基酸序列。在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含SEQ ID NO: 9之胺基酸序列。
在一個態樣中，本發明尤其提供一種編碼本發明之抗體或其抗原結合之核酸。在一些實施例中，核酸為DNA。在一些實施例中，核酸為cDNA。在一些實施例中，核酸為RNA。在一些實施例中，核酸為信使RNA (mRNA)。
在一個態樣中，本發明尤其提供一種編碼本發明之抗體或其抗原結合之信使RNA。
在一個態樣中，本發明尤其提供一種組合物，其包含編碼本發明之抗體或其抗原結合之核酸及遞送載具。
在一些實施例中，遞送載具為腺相關病毒(AAV)載體。在一些實施例中，遞送載具為脂質奈米粒子(LNP)。
在一個態樣中，本發明尤其提供一種組合物，其包含囊封編碼抗C3b抗體或其片段之信使RNA的脂質奈米粒子(LNP)。
在一個態樣中，本發明尤其提供一種治療補體介導之疾病或病症的方法，該方法包含向有需要之個體投與治療有效量之本發明之抗體或抗體或其抗原結合片段。
在一個態樣中，本發明尤其提供一種治療補體介導之疾病或病症的方法，該方法包含向有需要之個體投與治療有效量之編碼抗C3b抗體或本發明之抗體或其抗原結合片段的mRNA。
在一個態樣中，本發明尤其提供一種治療補體介導之疾病或病症的方法，該方法包含向有需要之個體投與治療有效量之抗C3b抗體或其片段。
在一些實施例中，補體介導之疾病或病症為C腎小球病變或與C3腎小球病變相關之疾病或病症。在一些實施例中，與C3腎小球病變相關之疾病或病症為密度沉積病(DDD)。在一些實施例中，與C3腎小球病變相關之疾病或病症為C3腎小球腎炎(C3GN)。在一些實施例中，補體介導之疾病或病症的特徵在於補體之C3組分在腎臟組織中積聚。在一些實施例中，個體患有症狀性血尿症、蛋白尿症、急性腎損傷(AKI)或慢性腎病(CKD)。在一些實施例中，補體介導之疾病或病症為陣發性夜間血紅素尿症、地理萎縮症或自體免疫溶血性貧血(AIHA)。在一些實施例中，補體介導之疾病或病症為年齡相關性黃斑變性(AMD)。在一些實施例中，補體介導之疾病或病症為濕性年齡相關性黃斑變性(wAMD)。在一些實施例中，補體介導之疾病或病症為被動性海曼腎炎(PHN)。
相關申請案之交叉引用
本申請案主張2022年9月20日申請之美國臨時專利申請案第63/376,305號之優先權，其全部內容以引用的方式併入本文中。
定義
為了更易於理解本發明，下文首先定義某些術語。以下術語及其他術語之附加定義貫穿本說明書進行闡述。本文引用之描述本發明背景且提供關於其實踐之額外細節的出版物及其他參考材料以引用之方式併入本文中。
抗體：如本文所用，術語「抗體」係指免疫球蛋白分子及免疫球蛋白(Ig)分子之免疫活性部分，亦即含有與抗原結合(免疫反應)之抗原結合位點的分子。「結合」或「與……免疫反應」意謂抗體與所需的一或多個抗原決定子反應。抗體包括抗體片段。抗體亦包括但不限於多株、單株、嵌合dAb (域抗體)、單鏈、單域抗體(VHH)、與恆定區融合之抗原結合位點(Fc)、Fab、Fab'、F(ab')2片段、scFv及Fab表現庫。抗體可為全抗體、或免疫球蛋白、或抗體片段。
胺基酸：如本文所用，術語「胺基酸」在其最廣泛的意義上係指可併入多肽鏈中之任何化合物及/或物質。在一些實施例中，胺基酸具有通式結構H
2N-C(H)(R)-COOH。在一些實施例中，胺基酸為天然存在之胺基酸。在一些實施例中，胺基酸為合成胺基酸；在一些實施例中，胺基酸為d-胺基酸；在一些實施例中，胺基酸為l-胺基酸。「標準胺基酸」係指天然存在之肽中常見的二十種標準l-胺基酸中之任一者。「非標準胺基酸」係指除標準胺基酸以外的任何胺基酸，無論其以合成方式製備抑或自天然來源獲得。如本文所用，「合成胺基酸」涵蓋經化學修飾之胺基酸，包括但不限於鹽、胺基酸衍生物(諸如醯胺)及/或取代物。肽中之胺基酸，包括羧基末端及/或胺基末端胺基酸，可藉由甲基化、醯胺化、乙醯化、保護基團及/或用其他化學基團取代來修飾，該等化學基團可改變肽的循環半衰期而不會對其活性產生不利影響。胺基酸可參與二硫鍵。胺基酸可包含一或多個轉譯後修飾，諸如與一或多個化學實體(
例如甲基、乙酸酯基、乙醯基、磷酸酯基、甲醯基部分、類異戊二烯基、硫酸酯基、聚乙二醇部分、脂質部分、碳水化合物部分、生物素部分
等)締合。術語「胺基酸」可與「胺基酸殘基」互換使用且可指游離胺基酸及/或肽之胺基酸殘基。將自使用該術語之上下文中顯而易見其係指游離胺基酸抑或肽之殘基。
改善：如本文所用，術語「改善」意謂預防、減輕或緩和個體的狀態，或改善該狀態。改善包括但不要求疾病狀況之完全恢復或完全預防。在一些實施例中，改善可指疾病狀況之部分恢復或預防。在一些實施例中，改善包括增加相關疾病組織中缺乏之相關蛋白質或其活性的水平。
大約或約：如本文所用，術語「大約」或「約」在應用於一或多個相關值時，係指與陳述的參考值相似的值。
遞送：如本文所用，術語「遞送」涵蓋局部及全身性遞送兩者。
改善、增加、抑制或減少：如本文所用，術語「改善」、「增加」、「抑制」或「減少」或文法等效物指示相對於基線量測結果，諸如在開始本文所描述之治療之前在同一個體中的量測結果，或在不存在本文所描述之治療的情況下在對照個體(或多個對照個體)，例如投與安慰劑之個體中的量測結果的值。「對照個體」為罹患與所治療個體相同疾病形式的個體，其年齡與所治療個體大致相同。
抑制 (Inhibition) 或抑制 (inhibiting)：如本文所用，「抑制(inhibition)」或「抑制(inhibiting)」或文法等效物意謂減少、降低或抑制生物活性。
中和：如本文所用，中和意謂降低或抑制中和抗體(在此情況下為抗C3b抗體)所結合之蛋白質的生物活性，例如降低或抑制補體系統組分信號傳導中之任一者，例如藉由C3b介導之反應量測。生物活性之降低或抑制可為部分或完全的。抗體中和C3b的程度稱為其中和效力。
患者：如本文所用，術語「患者」係指可投與所提供之組合物的任何生物體，例如用於實驗、診斷、預防、美容及/或治療目的。典型的患者包括動物(例如哺乳動物，諸如小鼠、大鼠、兔、非人類靈長類動物及/或人類)。在一些實施例中，患者為人類。人類包括產前及產後形式。
醫藥學上可接受：如本文所用，術語「醫藥學上可接受」係指在合理的醫學判斷範圍內，適合與人類及動物的組織接觸而無過度毒性、刺激、過敏反應或其他問題或併發症，與合理的益處/風險比相稱的物質。
實質一致性：片語「實質一致性」在本文中用於指胺基酸或核酸序列之間的比較。如一般熟習此項技術者將瞭解，若兩個序列在對應位置中含有一致殘基，則其通常被視為「實質上一致」。如此項技術中所熟知，胺基酸或核酸序列可使用多種演算法中之任一者進行比較，該等演算法包括市售電腦程式中可獲得的演算法，諸如用於核苷酸序列之BLAS TN及用於胺基酸序列之BLASTP、間隙BLAST及PSI-BLAST。例示性此類程式描述於Altschul等人, Basic local alignment search tool,
J Mal. Biol.,215(3): 403-410, 1990；Altschul等人,
Methods in Enzymology ；Altschul等人
, Nucleic Acids Res.25:3389-3402, 1997；Baxevanis等人
, Bioinformatics: A Practical Guide to the Analysis of Genes and Proteins,Wiley, 1998；及Misener等人(編),
Bioinformatics Methods and Protocols(Methods in Molecular Biology, Vol. 132), Humana Press, 1999中。除鑑別一致序列以外，上文提及之程式通常提供一致性程度之指示。在一些實施例中，若兩個序列之對應殘基之至少50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更多在相關殘基鏈段上一致，則該等兩個序列視為實質上一致。在一些實施例中，相關鏈段為完整序列。在一些實施例中，相關鏈段為至少10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、125、150、175、200、225、250、275、300、325、350、375、400、425、450、475、500或更多個殘基。
個體：如本文所用，術語「個體」係指人類或任何非人類動物(例如，小鼠、大鼠、兔、狗、貓、牛、豬、綿羊、馬或靈長類動物)。人類包括產前及產後形式。在許多實施例中，個體為人類。個體可為患者，其係指向醫療提供者呈現以進行疾病診斷或治療之人類。術語「個體(subject)」在本文中可與「個體(individual)」或「患者(patient)」互換使用。個體可罹患或易患疾病或病症，但可顯示或可不顯示該疾病或病症之症狀。
實質上：如本文所用，術語「實質上」係指展現所關注特徵或特性的全部或接近全部範圍或程度之定性條件。一般熟習生物技術者應理解，生物及化學現象很少(若曾經)達到完成及/或繼續進行至完成或達成或避免絕對結果。因此，術語「實質上」在本文中用於捕捉許多生物及化學現象中固有的可能完整性缺乏。
全身性分佈或遞送：如本文所用，術語「全身性分佈」、「全身性輸送」或文法等效物係指影響整個身體或整個生物體的遞送或分佈機制或方法。通常，全身性分佈或遞送係經由身體的循環系統，例如血流來實現。與「局部分佈或遞送」的定義相比。
治療有效量：如本文所用，術語治療劑之「治療有效量」意指當向罹患或易患疾病、病症及/或病況的個體投與時足以治療、診斷、預防及/或延遲疾病、病症及/或病況之(多個)症狀發作的量。在一些實施例中，「治療有效量」足以預防疾病狀況的進展、與病況相關的一或多種症狀或併發症的發作、或與病況相關的一或多種生物標誌物的水平自其正常水平顯著升高或顯著降低。例如，「治療有效量」足以預防與補體系統相關的症狀或併發症的進展。一般熟習此項技術者應瞭解，治療有效量通常經由包含至少一個單位劑量之給藥方案投與。
治療：如本文所用，術語「治療(treat)」、「治療(treatment)」或「治療(treating)」係指用於部分或完全緩解、改善、減輕、抑制、預防特定疾病、病症及/或病況之一或多種症狀或特徵、延遲其發作、降低其嚴重程度及/或降低其發病率的任何方法。可向未展現疾病之徵象及/或僅展現疾病之早期徵象之個體投與治療，以降低發生與該疾病相關之病變的風險。在一些實施例中，術語「治療」或其文法等效物係指預防疾病狀況、與病況相關的一或多種症狀的發作、或與病況相關的一或多種生物標誌物的水平自其正常水平顯著升高或顯著降低。舉例而言，治療患有補體介導之病症(例如C3腎小球病變)之患者包括預防與補體介導之病症相關之症狀或併發症的進展，諸如預防C3沉積。
本發明尤其提供抗C3b抗體。抗體亦包括但不限於多株、單株、嵌合dAb (域抗體)、單鏈、單域抗體(VHH)、單域抗體-Fc融合物(VHH-Fc)、與恆定區融合之抗原結合位點(Fc)、Fab、Fab'、F(ab')2片段、scFv及Fab表現庫。本發明之新類別之抗C3b抗體，例如單域抗體(VHH)、單域抗體-Fc融合物(VHH-Fc)、與恆定區融合之抗原結合位點(Fc)，可有效地干擾替代路徑之C3轉化酶(C3bBP)的形成，且藉此阻止級聯向下游進行至補體級聯的放大環。
在一些實施例中，本發明之C3b抗體選擇性地結合於C3b，抑制C3轉化酶形成且介導C3沉積物之清除。本發明亦提供用本文進一步描述之抗C3b抗體治療補體介導之疾病及病症的方法。本發明之抗C3b抗體的特徵在於對人類C3b之結合親和力高(例如C3b K
D小於50 nM)及與C3之交叉反應性最小(例如對C3b之選擇性比C3高10倍)。經由例如C3b上之新抗原決定基選擇性地結合於C3b，且可有效地靶向患病組織中之C3轉化酶而不被高水平的循環C3飽和。由於本發明之選擇性結合，相對於其他抗C3b抗體或抗C3抗體，本發明可以較低劑量使用以獲得治療效果。
在一些實施例中，抗體或其抗體片段為單域抗體(VHH)。VHH選擇性地結合於C3b，抑制C3轉化酶形成且介導C3沉積物之清除。VHH-Fc融合物與C3b之結合親和力高且交叉反應性最小，抑制C3轉化酶之形成且介導c3沉積物之清除。本發明提供創造性抗C3b抗體，其(i)抑制C3轉化酶形成且介導C3沉積物之清除；(ii)阻斷C3b與因子B (fB)之相互作用；(iii)抑制替代路徑(AP)特有的活性；(iv)限制C3轉化酶天然調節因子諸如因子H (fH)、DAF及其他抑制因子之干擾；及/或(v)抑制C3bNef自體抗體對C3轉化酶之穩定化。
在一些實施例中，抗體或其抗體片段為VHH-Fc融合物。VHH-Fc融合物選擇性地結合於C3b，抑制C3轉化酶形成且介導C3沉積物之清除。VHH-Fc融合物與C3b之結合親和力高且交叉反應性最小，抑制C3轉化酶之形成且介導c3沉積物之清除。本發明提供創造性抗C3b抗體，其(i)抑制C3轉化酶形成且介導C3沉積物之清除；(ii)阻斷C3b與因子B (fB)之相互作用；(iii)抑制替代路徑(AP)特有的活性；(iv)限制C3轉化酶天然調節因子諸如因子H (fH)、DAF及其他抑制因子之干擾；及/或(v)抑制C3bNef自體抗體對C3轉化酶之穩定化。
在一些實施例中，本發明之抗體執行以下功能中之一或多者：(i)抑制C3轉化酶形成且介導C3沉積物之清除；(ii)靶向固相及流體相替代路徑C3轉化酶活性；(iii)阻斷C3b與因子B (fB)之相互作用；(iv)抑制替代路徑(AP)特有的活性；(v)限制C3轉化酶天然調節因子諸如因子H (fH)、DAF及其他抑制因子之干擾；(vi)具有良好的生理及藥物動力學特性，可延長治療效果(每兩週或每月給藥)；及/或(vii)抑制C3bNef自體抗體對C3轉化酶之穩定化。本發明亦提供一組抗體，其特異性且選擇性地結合人類C3b且抑制C3轉化酶活性。此組包括在抗原決定基、親和力及C3b相對於C3之選擇性方面不同的抗體。
本發明之各種態樣在以下章節中詳細描述。章節之使用並非意欲限制本發明。各章節可適用於本發明之任何態樣。在本申請案中，除非另有說明，否則「或」的使用意指「及/或」。
補體系統
補體系統為先天性免疫系統之一部分，其不適應宿主壽命期間之變化，但由適應性免疫系統募集及使用。舉例而言，其輔助或補充抗體及吞噬細胞清除病原體之能力。此複雜的調控路徑允許對致病性生物體快速反應，同時保護宿主細胞免受破壞。超過三十種蛋白質及蛋白質片段構成補體系統。此等蛋白質經由助噬作用(增強對抗原之吞噬作用)、趨化性(吸引巨噬細胞及嗜中性球)、細胞溶解(使外來細胞之膜破裂)及凝集(使病原體聚集及結合在一起)發揮作用。補體系統具有三種路徑：經典路徑、替代路徑及凝集素路徑。經典路徑(CP)由與抗原結合的某些同型抗體活化。替代路徑(AP)在不存在抗體之情況下在微生物細胞表面上活化。凝集素路徑由與微生物上之甘露糖殘基結合的血漿凝集素活化。雖然補體活化路徑在其啟動方式上有所不同，但所有該等路徑均會導致產生能夠裂解最豐富的補體蛋白C3的酶複合物。
經典路徑 (CP)
經典路徑，因其首先被發現而得名，使用稱為C1q之血漿蛋白來偵測與微生物或其他結構之表面結合的抗體。一旦C1q與抗體之Fc部分結合，兩種相關的絲胺酸蛋白酶，稱為C1r及C1s，就會變為活性的且啟動涉及其他補體蛋白之蛋白水解級聯。經典路徑為適應性免疫反應之體液臂的主要效應機制之一。先天性免疫系統可溶性蛋白質，稱為正五聚蛋白，亦可結合C1q且啟動經典路徑。
凝集素路徑
凝集素路徑由一種稱為甘露糖結合凝集素(MBL)之血漿蛋白觸發，其識別微生物醣蛋白及醣脂上之末端甘露糖殘基，類似於先前所描述之吞噬細胞膜上之甘露糖受體。MBL為收集家族的成員，其具有類似於補體系統之C1q組分的六聚體結構。MBL與微生物結合後，兩種稱為MASP1 (甘露糖相關絲胺酸蛋白酶1，或甘露糖結合凝集素相關絲胺酸蛋白酶)及MASP2之酶原，其功能類似於C1r及C1s，與MBL締合且啟動與經典路徑相同的下游蛋白水解步驟。補體活化之中心事件為補體蛋白C3之蛋白水解以產生生物活性產物，且隨後將稱為C3b之C3產物共價連接至微生物細胞表面或與抗原結合之抗體。補體活化取決於兩種蛋白水解複合物之生成：C3轉化酶，其將C3裂解成兩個蛋白水解片段，稱為C3a及C3b；及C5轉化酶，其將C5裂解成C5a及C5b。
替代路徑 (AP)
補體活化之第三路徑稱為替代路徑，因為其在定義經典路徑之後被發現為補體活化之第二或『替代』路徑。此路徑可在不存在特異性抗體之情況下在許多微生物表面上進行，且其導致產生稱為C3bBb之獨特C3轉化酶。與補體活化之經典及MB-凝集素路徑相反，替代路徑之啟動不依賴於病原體結合蛋白；而是經由C3之自發水解來啟動。多種機制確保活化路徑僅在病原體表面上進行。
C3 轉化酶及 C3b
C3在血漿中豐富，且C3b藉由自發裂解(亦稱為『空轉』)以顯著速率產生。此係經由自發水解C3中之硫酯鍵以形成具有改變構形之C3(H2O)而發生，從而允許血漿蛋白因子B之結合。B與C3(H2O)之結合隨後允許稱為因子D之血漿蛋白酶將因子B裂解為Ba及Bb，後者仍與C3(H2O)締合以形成C3(H2O)Bb複合物。此複合物為流體相C3轉化酶，且雖然其僅以少量形成，但其可將許多C3分子裂解成C3a及C3b。此C3b中之大部分藉由水解失活，但一些經由其反應性硫酯基團共價連接至宿主細胞或病原體之表面。以此方式結合之C3b能夠結合因子B，使其被因子D裂解，產生小片段Ba及活性蛋白酶Bb。此導致形成替代路徑C3轉化酶C3b, Bb。
當C3b與宿主細胞結合時，存在於血漿中及宿主細胞膜上的多種補體調節蛋白組合以阻止補體活化的進行。此等蛋白質與C3b相互作用且阻止轉化酶形成或促進其快速解離。因此，補體受體1 (CR1)及稱為衰變加速因子(DAF或CD55)之膜附接蛋白與因子B競爭結合於細胞表面上之C3b，且可自已形成之轉化酶中置換Bb。亦可藉由將C3b裂解成其非活性衍生物iC3b來防止轉化酶形成。此係藉由血漿蛋白酶(因子I)以及可充當輔因子之C3b結合蛋白來達成，諸如CR1及蛋白水解之膜輔因子(MCP或CD46)，另一種宿主細胞膜蛋白。因子H為血漿中另一種與C3b結合之補體調節蛋白，且與CR1一樣，其除了充當因子I之輔因子外，亦能夠與因子B競爭且自轉化酶中置換Bb。因子H優先結合至與脊椎動物細胞結合的C3b，因為其對存在於此等細胞上之唾液酸殘基具有親和力。
相比之下，由於病原體表面缺乏此等調節蛋白及唾液酸殘基，因此C3bBb轉化酶可形成且持續存在。實際上，稱為備解素或因子P之正調節因子可對此過程有利，其結合於許多微生物表面且穩定轉化酶。因子P之缺乏與奈瑟氏菌屬之易感性增加相關。一旦形成，C3b, Bb轉化酶會迅速將更多的C3裂解為C3b，其可結合於病原體且充當助噬素或重新啟動路徑以形成C3bBb轉化酶之另一分子。因此，替代路徑經由放大環活化，該放大環可在病原體表面上進行，但不在宿主細胞上進行。此相同的放大環使得替代路徑能夠促進最初經由經典或MB-凝集素路徑觸發之補體活化。
由經典及MB-凝集素路徑(C4b, 2b)及替代路徑(C3b,Bb)活化產生的C3轉化酶明顯不同。替代路徑中僅一種組分似乎與其在經典及MB-凝集素路徑中之功能等效物完全無關；此為起始絲胺酸蛋白酶，因子D。因子D亦可被選為補體系統之唯一活化蛋白酶，作為活性酶而非酶原進行循環。此對於經由自發性C3裂解啟動替代路徑而言為必需的，且對於宿主而言為安全的，因為當與C3b結合時，因子D除因子B外不具有其他受質。此意謂因子D僅在血漿中及在允許補體活化之替代路徑進行的病原體表面以極低水平發現其受質。
C3轉化酶之形成為補體活化之三個路徑的交匯點，因為經典路徑及MB-凝集素路徑轉化酶C4b,2b及替代路徑轉化酶C3bBb兩者具有相同活性，且其啟動相同後續事件。其兩者均將C3裂解為C3b及C3a。C3b經由其硫酯鍵共價結合至病原體表面上之相鄰分子；否則其會因水解而失活。C3為血漿中最豐富的補體蛋白，以1.2 mg ml-1之濃度存在，且至多1000個C3b分子可在單一活性C3轉化酶附近結合。因此，補體活化之主要作用為將大量C3b沉積於感染病原體之表面上，在此其形成共價鍵結之外殼，該外殼可傳導吞噬細胞最終消滅病原體的信號。
級聯中之下一步驟為產生C5轉化酶。在經典及MB-凝集素路徑中，C5轉化酶係藉由C3b與C4b,2b結合產生C4b,2b,3b而形成。同樣地，替代路徑之C5轉化酶係藉由C3b與C3轉化酶結合形成C3b2Bb而形成。C5藉由與C3b上之受體位點結合而由此等C5轉化酶複合物捕捉，且隨後使其易於由C2b或Bb之絲胺酸蛋白酶活性裂解。此產生C5b及C5a之反應比C3之裂解受限得多，因為C5僅可在其與作為C5轉化酶複合物之一部分的C3b結合時裂解。因此，藉由替代路徑、MB-凝集素路徑及經典路徑之補體活化導致大量C3b分子結合於病原體表面上，產生更有限數目之C5b分子，且釋放C3a及C5a。
C3b 拮抗劑及抗 C3b 抗體
適用於本發明之C3b拮抗劑包括可減少、抑制或消除包括一或多種C3b介導之信號傳導的彼等治療劑，包括本文所描述之彼等治療劑。舉例而言，根據本發明之適合的C3b拮抗劑包括但不限於抗C3b抗體或其片段、抗C3b VHH-Fc、可溶性C3b結合蛋白、可溶性C3b結合蛋白-Fc融合蛋白或其片段，僅舉幾例。
抗 C3b 抗體及片段
傳統抗體，亦稱為免疫球蛋白，為由四個多肽——兩條重鏈及兩條輕鏈組成之Y形結構。此結構允許抗體分子進行其雙重功能：抗原結合及生物活性介導。各功能由抗體之不同部分進行：片段抗原結合(Fab片段)及片段可結晶區(Fc區)。Fab片段為抗體上與抗原結合之區域。其由重鏈及輕鏈中之各者的一個恆定域及一個可變域構成。此等域在單體之胺基末端形成互補位——抗原結合位點。Fc區為抗體之尾區，其與稱為Fc受體之細胞表面受體及補體系統之一些蛋白質相互作用。此特性允許抗體活化免疫系統。免疫球蛋白G之Fc區具有高度保守的N-糖基化位點。
在VH及VL區內存在三個CDR，即高變胺基酸序列，從而形成各Fab之抗原結合位點。各重鏈及輕鏈CDR與恆定區段之界面建立對獨特抗原決定子或抗原決定基具有高特異性之三維結合結構。
單域抗體 (VHH)
單域抗體(VHH)為代表抗體之最小抗原結合域的片段。儘管分子量通常小於其12至15 KDa之親本抗體，但此類型抗體保留其結合特異性及親和力。此類型之單域抗體之特徵在於其高物理及熱穩定性以及生產過程。
在一些實施例中，VHH與Fc域融合。在一些實施例中，VHH與CH2域融合。在一些實施例中，VHH與CH3域融合。在一些實施例中，VHH與CH2及CH3域融合。
恆定區 (Fc)
抗體之Fc區與許多Fc受體及配位體相互作用，賦予稱為效應功能之一系列重要功能能力。對於IgG，Fc區包含Ig域Cγ2及Cγ3以及通向Cγ2之N端鉸鏈。IgG類之重要的Fc受體家族為Fcγ受體(FcγR)。此等受體介導抗體與免疫系統之細胞臂之間的通信(Raghavan等人, 1996, Annu Rev Cell Dev Biol 12:181-220；Ravetch等人, 2001, Annu Rev Immunol 19:275-290)。在人類中，此蛋白質家族包括FcγRI (CD64)，包括同功異型物FcγRIa、FcγRIb及FcγRIc；FcγRII (CD32)，包括同功異型物FcγRIIa (包括同種異型H131及R131)、FcγRIIb (包括FcγRIIb-1及FcγRIIb-2)及FcγRIIc；及FcγRIII (CD16)，包括同功異型物FcγRIIIa (包括同種異型V158及F158)及FcγRIIIb (包括同種異型FcγRIIIb-NA1及FcγRIIIb-NA2) (Jefferis等人, 2002, Immunol Lett 82:57-65，以引用的方式併入)。此等受體通常具有介導與Fc之結合的細胞外域、跨膜區及可介導細胞內之一些信號傳導事件的細胞內域。此等受體在多種免疫細胞中表現，該等免疫細胞包括單核球、巨噬細胞、嗜中性球、樹突狀細胞、嗜酸性球、肥大細胞、血小板、B細胞、大顆粒淋巴細胞、蘭格漢氏細胞(Langerhans' cell)、自然殺手(NK)細胞及γδ T細胞。Fc/FcγR複合物之形成將此等效應細胞募集至結合抗原之位點，通常會導致細胞內之信號傳導事件及重要的後續免疫反應，諸如釋放發炎介體、B細胞活化、胞吞作用、吞噬作用及細胞毒性攻擊。介導細胞毒性及吞噬細胞效應功能之能力為抗體破壞靶向細胞之潛在機制。其中表現FcγR之非特異性細胞毒性細胞識別目標細胞上結合之抗體且隨後引起目標細胞溶解的細胞介導之反應稱為抗體依賴性細胞介導之細胞毒性(ADCC) (Raghavan等人, 1996, Annu Rev Cell Dev Biol 12:181-220；Ghetie等人, 2000, Annu Rev Immunol 18:739-766；Ravetch等人, 2001, Annu Rev Immunol 19:275-290，以引用的方式併入)。其中表現FcγR之非特異性細胞毒性細胞識別目標細胞上結合之抗體且隨後引起目標細胞之吞噬作用的細胞介導之反應稱為抗體依賴性細胞介導之吞噬作用(ADCP)。已解析人類FcγR之細胞外域的許多結構，包括FcγRIIa (pdb寄存代碼1H9V) (Sondermann等人, 2001, J Mol Biol 309:737-749) (pdb寄存代碼1 FCG) (Maxwell等人, 1999, Nat Struct Biol 6:437-442)、FcγRIIb (pdb寄存代碼2FCB) (Sondermann等人, 1999, Embo J 18:1095-1103)；及FcγRIIIb (pdb寄存代碼1E4J) (Sondermann等人, 2000, Nature 406:267-273，以引用的方式併入)。所有FcγR結合Fc上在Cγ2域之N末端及前述鉸鏈處的相同區域。此相互作用在結構上經充分表徵(Sondermann等人, 2001, J Mol Biol 309:737-749，以引用的方式併入)，且已解析與人類FcγRIIIb之細胞外域結合的人類Fc之數種結構(pdb寄存代碼1E4K) (Sondermann等人, 2000, Nature 406:267-273) (pdb寄存代碼1IIS及1IIX) (Radaev等人, 2001, J Biol Chem 276:16469-16477，以引用的方式併入)，以及具有人類IgE Fd/FcεRIa複合物之結構(pdb寄存代碼1F6A) (Garman等人, 2000, Nature 406:259-266，以引用的方式併入)。
Fc上重疊但獨立的位點充當補體蛋白C1q之界面。與Fc/FcγR結合介導ADCC之方式相同，Fc/C1q結合介導補體依賴性細胞毒性(CDC)。C1q與絲胺酸蛋白酶C1r及C1s形成複合物，以形成C1複合物。C1q能夠結合六個抗體，儘管結合兩個IgG足以活化補體級聯。與Fc與FcγR之相互作用類似，不同的IgG亞類對C1q具有不同的親和力，其中IgG1及IgG3通常與FcγR之結合實質上比IgG2及IgG4更佳。
Fc上Cγ2與Cγ3域之間的位點介導與新生兒受體FcRn之相互作用，其結合將胞吞抗體自胞內體再循環回血流(Raghavan等人, 1996, Annu Rev Cell Dev Biol 12:181-220；Ghetie等人, 2000, Annu Rev Immunol 18:739-766，以引用的方式併入)。此過程，加上由於全長分子尺寸較大而排除腎臟過濾，產生介於一至三週範圍內之有利抗體血清半衰期。Fc與FcRn之結合亦在抗體轉運中起關鍵作用。Fc上FcRn之結合位點亦為細菌蛋白A及G結合之位點。此等蛋白質之緊密結合通常用作藉由在蛋白質純化期間採用蛋白質A或蛋白質G親和層析來純化抗體之手段。因此，Fc上此區域之保真度對於抗體之臨床特性及其純化均至關重要。大鼠Fc/FcRn複合物(Martin等人, 2001, Mol Cell 7:867-877，以引用的方式併入)及Fc與蛋白質A及G之複合物(Deisenhofer, 1981, Biochemistry 20:2361-2370；Sauer-Eriksson等人, 1995, Structure 3:265-278；Tashiro等人, 1995, Curr Opin Struct Biol 5:471-481，以引用的方式併入)的可用結構提供對Fc與此等蛋白質之相互作用的見解。
在一些實施例中，抗體或其片段包含可用於多種情形之最佳化Fc變體。如上文所概述，當前抗體療法遭遇多種問題。本發明提供一種用於增強抗體之治療功效的有前景手段，其係經由消除抗體介導細胞毒性效應功能(諸如ADCC、ADCP及CDC)之能力。
Fc 變體
包含本文所描述之Fc變體的Fc多肽稱為「Fc多肽」。本發明之Fc多肽包括在較大多肽諸如抗體或Fc融合物之情況下包含Fc變體之多肽。亦即，Fc多肽包括包含本發明之Fc變體的抗體及Fc融合物。本發明之Fc多肽亦包括包含極少或不包含除Fc區以外之額外多肽序列的多肽，稱為經分離Fc。本發明中所描述之Fc多肽亦包括Fc區的片段。如下文所描述，前述Fc多肽中之任一者可與一或多種融合搭配物或結合搭配物融合，以提供所需功能特性。
本文所描述之親本Fc多肽可來源於廣泛的來源，且可實質上由來自任何生物體之一或多個Fc基因編碼，包括但不限於人類；嚙齒動物，包括但不限於小鼠及大鼠；兔形目，諸如兔子及野兔；駱駝科，諸如駱駝、駱馬及單峰駝；以及非人類靈長類動物，包括但不限於原猴、廣鼻類(新世界猴)、猴總科(舊世界猴)及人猿總科(包括長臂猿、小型猿及大型猿)，其中人類最佳。本發明之親本Fc多肽可實質上由屬於任何抗體類別之免疫球蛋白基因編碼，包括但不限於屬於IgG (包括人類亞類IgG1、IgG2、IgG3或IgG4)、IgA (包括人類亞類IgA1及IgA2)、IgD、IgE、IgG或IgM類抗體之序列。本發明之親本Fc多肽包含屬於人類IgG類抗體之序列。舉例而言，親本Fc多肽可為親本抗體，例如人類IgG1抗體、人類IgA抗體或小鼠IgG2a或IgG2b抗體。該親本抗體可為非人類抗體、嵌合抗體、人源化抗體或全人類抗體，如下文詳細描述。親本Fc多肽可以某種方式經修飾或工程改造，例如親本抗體可為親和力成熟的，或可具有經工程改造之糖型，全部更完整地描述於下文。或者，親本Fc多肽可為Fc融合物，例如其中融合搭配物靶向細胞表面受體之Fc融合物。或者，親本Fc多肽可為經分離之Fc區，其包含極少或不包含除Fc區以外之其他多肽序列。親本Fc多肽可為天然存在之Fc區，或可為Fc多肽之現有經工程改造之變體。重要的是，親本Fc多肽包含Fc區，其接著可經突變以產生Fc變體。
最佳化特性
本文所描述之Fc變體針對多種治療相關特性最佳化。Fc變體相對於親本Fc多肽包含一或多個胺基酸修飾，其中該(等)胺基酸修飾提供一或多種最佳化特性。本發明之Fc變體因至少一個胺基酸修飾而與其親本Fc多肽之胺基酸序列不同。在一些實施例中，Fc變體與親本相比具有至少一個胺基酸修飾。或者，在一些實施例中，Fc變體與親本相比可具有多於一個胺基酸修飾，例如與親本相比，具有約一至五十個胺基酸修飾、約一至十個胺基酸修飾或約一至約五個胺基酸修飾。因此，Fc變體之序列及親本Fc多肽之序列為實質上同源的。舉例而言，本文中之變異Fc變體序列將與親本Fc變體序列具有約80%同源性，較佳至少約90%同源性，且最佳至少約95%同源性。
Fc變體可針對多種特性最佳化。經工程改造或預測以顯示一或多種最佳化特性之Fc變體在本文中稱為「最佳化Fc變體」。可最佳化之特性包括但不限於增強或降低對FcγR之親和力。在一些實施例中，Fc變體經最佳化以對人類FcγR具有降低或消除的親和力，包括但不限於FcγRI、FcγRIIa、FcγRIIb、FcγRIIc、FcγRIIIa及FcγRIIIb。預期此等實施例提供在人類中具有增強之治療特性的Fc多肽，例如降低之效應功能及降低之毒性。在其他實施例中，Fc變體提供對一或多種FcγR之增強的親和力，但對一或多種其他FcγR的親和力降低。舉例而言，Fc變體可增強與FcγRIIIa之結合，但降低與FcγRIIb之結合。或者，Fc變體可增強與FcγRIIa及FcγRI之結合，但降低與FcγRIIb之結合。在又另一實施例中，Fc變體可增強對FcγRIIb的親和力，但降低對一或多種活化FcγR的親和力。
在一些實施例中，Fc變體已降低或消除對FcγRI的親和力。在一些實施例中，Fc變體已降低或消除對FcγRIIa的親和力。在一些實施例中，Fc變體已降低或消除對FcγRIIb的親和力。在一些實施例中，Fc變體已降低或消除對FcγRIIc的親和力。在一些實施例中，Fc變體已降低或消除對FcγRIIIa的親和力。在一些實施例中，Fc變體已降低或消除對FcγRIIIb的親和力。在一些實施例中，Fc變體已降低或消除對C1q的親和力。在一些實施例中，Fc變體對FcRn具有增強的親和力。在一些實施例中，Fc變體維持對FcRn的親和力。在一些實施例中，Fc變體已降低或消除對FcγRI、FcγRIIa、FcγRIIb、FcγRIIIa、FcγRIIIb及C1q的親和力。在一些實施例中，Fc變體已降低或消除對FcγRI、FcγRIIa、FcγRIIb、FcγRIIIa、FcγRIIIb及C1q的親和力，且保持與FcRn的結合。
Fc變體亦可經最佳化以用於增強呈非糖基化形式之功能性及/或溶液特性。在一較佳實施例中，非糖基化Fc變體以比親本Fc變體之非糖基化形式低的親和力結合Fc配位體。該等Fc配位體包括但不限於FcγR、C1q、FcRn以及蛋白質A及G，且可來自任何來源，包括但不限於人類、小鼠、大鼠、兔或猴，較佳人類。在一替代性較佳實施例中，Fc變體經最佳化以比親本Fc變體之非糖基化形式更穩定及/或更可溶。
在一些實施例中，抗體或其片段包含Fc變體，其包含L235E突變。在一些實施例中，抗體或其片段包含Fc變體，其包含D265G突變。在一些實施例中，抗體或其片段包含Fc變體，其包含F234V突變。在一些實施例中，抗體或其片段包含Fc變體，其包含F234V、L235E、D265G突變。
經工程改造之 Fc 突變
在一些實施例中，抗體或其片段包含野生型人類IgG1 Fc區的Fc變體，該Fc變體包含胺基酸取代L234F/L235E/D265G，其中殘基係根據EU索引編號。
在一些實施例中，抗體或其片段包含野生型人類IgG1 Fc區的Fc變體，該Fc變體包含胺基酸取代T307Q/Q311V/A378V，其中殘基係根據EU索引編號。
在一些實施例中，抗體或其片段包含野生型人類IgG1 Fc區的Fc變體，該Fc變體包含胺基酸取代L234F/L235E/D265G/S228P/T307Q/Q311V/A378V，其中殘基係根據EU索引編號。
在一些實施例中，抗體或其片段包含野生型人類IgG1 Fc區的Fc變體，該Fc變體包含胺基酸取代L234F/L235E/G237A/D265G，其中殘基係根據EU索引編號。
在一些實施例中，抗體或其片段包含野生型人類IgG1 Fc區的Fc變體，該Fc變體包含胺基酸取代L234V/L235E/G237A/D265G，其中殘基係根據EU索引編號。
在一些實施例中，抗體或其片段包含野生型人類IgG1 Fc區的Fc變體，該Fc變體包含胺基酸取代L234F/L235E/D265G/A330S/P331S，其中殘基係根據EU索引編號。
在一些實施例中，抗體或其片段包含野生型人類IgG1 Fc區的Fc變體，該Fc變體包含胺基酸取代L234V/L235A/G237A/D265G，其中殘基係根據EU索引編號。
在一些實施例中，抗體或其片段包含野生型人類IgG1 Fc區的Fc變體，該Fc變體包含胺基酸取代L234V/L235A/G237A/D265G/A330S/P331S，其中殘基係根據EU索引編號。
在一些實施例中，抗體或其片段包含野生型人類IgG1 Fc區的Fc變體，該Fc變體包含胺基酸取代D265G，其中殘基係根據EU索引編號。
在一些實施例中，抗體或其片段包含野生型人類IgG4 Fc區的Fc變體，該Fc變體包含胺基酸取代L235E/D265G/S228P，其中殘基係根據EU索引編號。
在一些實施例中，抗體或其片段包含野生型人類IgG4 Fc區的Fc變體，該Fc變體包含胺基酸取代F234V/L235E/D265G/S228P，其中殘基係根據EU索引編號。
在一些實施例中，抗體或其片段包含野生型人類IgG4 Fc區的Fc變體，該Fc變體包含胺基酸取代F234V/L235A/G237A/D265G/S228P，其中殘基係根據EU索引編號。
在一些實施例中，抗體或其片段包含野生型人類IgG4 Fc區的Fc變體，該Fc變體包含胺基酸取代L235E/G237A/D265G/S228P，其中殘基係根據EU索引編號。
在一些實施例中，抗體或其片段包含野生型人類IgG4 Fc區的Fc變體，該Fc變體包含胺基酸取代L235E/G237A/P329G/S228P，其中殘基係根據EU索引編號。
在一些實施例中，抗體或其片段包含野生型人類IgG4 Fc區的Fc變體，該Fc變體包含胺基酸取代L235E/G237A/L328R/S228P，其中殘基係根據EU索引編號。
在一些實施例中，抗體或其片段包含野生型人類IgG2 Fc區的Fc變體，該Fc變體包含胺基酸取代D265G/A330S/P331S，其中殘基係根據EU索引編號。
在一些實施例中，抗體或其片段包含野生型人類IgG2 Fc區的Fc變體，該Fc變體包含胺基酸取代A235E/D265G/A330S/P331S，其中殘基係根據EU索引編號。
在一些實施例中，抗體或其片段包含野生型人類IgG2 Fc區的Fc變體，該Fc變體包含胺基酸取代A235E/D265G/P329G，其中殘基係根據EU索引編號。
在一些實施例中，抗體或其片段包含野生型人類IgG Fc區的Fc變體，該Fc變體包含在位置235及265處之胺基酸取代，其中在265處之胺基酸經取代為Gly，其中殘基係根據EU索引編號。
在一些實施例中，Fc變體進一步包含在234、237、329、330或331處之一或多個胺基酸取代。在一些實施例中，Fc變體進一步包含在234處之胺基酸取代。在一些實施例中，Fc變體進一步包含在234及237處之胺基酸取代。在一些實施例中，Fc變體進一步包含在234、330及331處之胺基酸取代。在一些實施例中，Fc變體進一步包含在234、237、330及331處之胺基酸取代。在一些實施例中，Fc變體進一步包含在237處之胺基酸取代。在一些實施例中，Fc變體進一步包含在330及331處之胺基酸取代。在一些實施例中，Fc變體進一步包含在329處之胺基酸取代。
在一些實施例中，抗體或其片段包含野生型人類IgG Fc區的Fc變體，該Fc變體包含在位置234及265處之胺基酸取代，其中在234處之胺基酸經取代為Val，其中殘基係根據EU索引編號。
在一些實施例中，Fc變體進一步包含在235及237處之胺基酸取代。在一些實施例中，Fc變體進一步包含在235、237、330及331處之胺基酸取代。在一些實施例中，Fc變體進一步包含在235處之胺基酸取代。
在一些實施例中，抗體或其片段包含野生型人類IgG4 Fc區的Fc變體，該Fc變體包含在位置F234、L235及D265處之胺基酸取代，其中殘基係根據EU索引編號。
在一些實施例中，抗體或其片段包含野生型人類IgG Fc區的Fc變體，該Fc變體包含胺基酸取代234V、L235E及D265G，其中殘基係根據EU索引編號。
在一些實施例中，Fc變體為IgG4 Fc區。在一些實施例中，Fc變體包含胺基酸取代S228P、F234V、L235E及D265G。在一些實施例中，Fc變體為IgG4 Fc區且包含胺基酸取代S228P、F234V、L235E及D265G。
在一些實施例中，抗體或其片段包含野生型人類IgG Fc區的Fc變體，該Fc變體包含胺基酸取代234F、L235E及D265G，其中殘基係根據EU索引編號。
在一些實施例中，Fc變體為IgG1 Fc區。在一些實施例中，Fc變體包含胺基酸取代L234F、L235E及D265G。在一些實施例中，Fc變體為IgG1 Fc區且包含胺基酸取代L234F、L235E及D265G。
在一些實施例中，抗體或其片段包含野生型人類IgG Fc區的Fc變體，該Fc變體包含胺基酸取代234F、L235E、G237A及D265G，其中殘基係根據EU索引編號。
在一些實施例中，Fc變體為IgG1 Fc區。在一些實施例中，Fc變體包含胺基酸取代L234F、L235E、G237A及D265G。在一些實施例中，Fc變體為IgG1 Fc區且包含胺基酸取代L234F、L235E、G237A及D265G。
在一些實施例中，抗體或其片段包含野生型人類IgG Fc區的Fc變體，該Fc變體包含胺基酸取代234V、L235E、G237A及D265G，其中殘基係根據EU索引編號。
在一些實施例中，Fc變體為IgG1 Fc區。在一些實施例中，Fc變體包含胺基酸取代L234V、L235E、G237A及D265G。在一些實施例中，Fc變體為IgG1 Fc區且包含胺基酸取代L234V、L235E、G237A及D265G。
在一些實施例中，抗體或其片段包含野生型人類IgG Fc區的Fc變體，該Fc變體包含胺基酸取代234F、L235E、D265D、A330S及P331S，其中殘基係根據EU索引編號。
在一些實施例中，Fc變體為IgG1 Fc區。在一些實施例中，Fc變體包含胺基酸取代L234F、L235E、D265D、A330S及P331S。在一些實施例中，Fc變體為IgG1 Fc區且包含胺基酸取代L234F、L235E、D265D、A330S及P331S。
在一些實施例中，抗體或其片段包含野生型人類IgG Fc區的Fc變體，該Fc變體包含胺基酸取代234V、L235A、G237A及D265G，其中殘基係根據EU索引編號。
在一些實施例中，Fc變體為IgG1 Fc區。在一些實施例中，Fc變體包含胺基酸取代L234V、L235A、G237A及D265G。在一些實施例中，Fc變體為IgG1 Fc區且包含胺基酸取代234F、L234V、L235A、G237A及D265G。在一些實施例中，Fc變體為IgG4 Fc區。在一些實施例中，Fc變體包含胺基酸取代S228P、L234V、L235A、G237A及D265G。在一些實施例中，Fc變體為IgG4 Fc區且包含胺基酸取代S228P、L234V、L235A、G237A及D265G。
在一些實施例中，Fc變體包含胺基酸取代S228P、L234V、L235A、G237A、D265G、T307Q、Q311V及A378V。在一些實施例中，Fc變體為IgG4 Fc區且包含胺基酸取代L234V、L235A、G237A、D265G、T307Q、Q311V及A378V。
在一些實施例中，抗體或其片段包含野生型人類IgG Fc區的Fc變體，該Fc變體包含胺基酸取代234V、L235A、G237A、D265G、A330S及P331S，其中殘基係根據EU索引編號。
在一些實施例中，Fc變體為IgG1 Fc區。在一些實施例中，Fc變體包含胺基酸取代L234V、L235A、G237A、D265G、A330S及P331S。在一些實施例中，Fc變體為IgG1 Fc區且包含胺基酸取代L234V、L235A、G237A、D265G、A330S及P331S。
在一些實施例中，抗體或其片段包含野生型人類IgG Fc區的Fc變體，該Fc變體包含胺基酸取代L235E及D265G，其中殘基係根據EU索引編號。
在一些實施例中，Fc變體為IgG4 Fc區。在一些實施例中，Fc變體包含胺基酸取代S228P、L235E及D265G。在一些實施例中，Fc變體為IgG4 Fc區且包含胺基酸取代S228P、L235E及D265G。
在一些實施例中，抗體或其片段包含野生型人類IgG Fc區的Fc變體，該Fc變體包含胺基酸取代L235E、G237A及D265G，其中殘基係根據EU索引編號。
在一些實施例中，Fc變體為IgG4 Fc區。在一些實施例中，Fc變體包含胺基酸取代S228P、L235E、G237A及D265G。在一些實施例中，Fc變體為IgG4 Fc區且包含胺基酸取代S228P、L235E、G237A及D265G。
在一些實施例中，抗體或其片段包含野生型人類IgG Fc區的Fc變體，該Fc變體包含胺基酸取代L235E、G237A及P329G，其中殘基係根據EU索引編號。
在一些實施例中，Fc變體為IgG4 Fc區。在一些實施例中，Fc變體包含胺基酸取代S228P、L235E、G237A及P329G。在一些實施例中，Fc變體為IgG4 Fc區且包含胺基酸取代S228P、L235E、G237A及P329G。
在一些實施例中，抗體或其片段包含野生型人類IgG Fc區的Fc變體，該Fc變體包含胺基酸取代L235E、G237A及L328R，其中殘基係根據EU索引編號。
在一些實施例中，Fc變體為IgG4 Fc區。在一些實施例中，Fc變體包含胺基酸取代S228P、L235E、G237A及L328R。在一些實施例中，Fc變體為IgG4 Fc區且包含胺基酸取代S228P、L235E、G237A及L328R。
在一些實施例中，抗體或其片段包含野生型人類IgG Fc區的Fc變體，該Fc變體包含胺基酸取代D265G、A330S及P331S，其中殘基係根據EU索引編號。
在一些實施例中，Fc變體為IgG2 Fc區。在一些實施例中，Fc變體包含胺基酸取代D265G、A330S及P331S。在一些實施例中，Fc變體為IgG2 Fc區且包含胺基酸取代D265G、A330S及P331S。
在一些實施例中，抗體或其片段包含野生型人類IgG Fc區的Fc變體，該Fc變體包含胺基酸取代235E、D265G、A330S及P331S，其中殘基係根據EU索引編號。
在一些實施例中，Fc變體為IgG2 Fc區。在一些實施例中，Fc變體包含胺基酸取代A235E、D265G、A330S及P331S。在一些實施例中，Fc變體為IgG2 Fc區且包含胺基酸取代A235E、D265G、A330S及P331S。
在一些實施例中，抗體或其片段包含野生型人類IgG Fc區的Fc變體，該Fc變體包含胺基酸取代235E、D265G及P329G，其中殘基係根據EU索引編號。
在一些實施例中，Fc變體為IgG2 Fc區。在一些實施例中，Fc變體包含胺基酸取代A235E、D265G及P329G。在一些實施例中，Fc變體為IgG2 Fc區且包含胺基酸取代A235E、D265G及P329G。
在一些實施例中，Fc變體包含SEQ ID NO: 14。
ESKYGPPCPPCPAPEVEGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVGVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLQVLHVDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIVVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK (
SEQ ID NO: 14)
在一些實施例中，Fc變體包含與SEQ ID NO: 14 85%一致的胺基酸序列。在一些實施例中，Fc變體包含與SEQ ID NO: 14 90%一致的胺基酸序列。在一些實施例中，Fc變體包含與SEQ ID NO: 14 92%一致的胺基酸序列。在一些實施例中，Fc變體包含與SEQ ID NO: 14 95%一致的胺基酸序列。在一些實施例中，Fc變體包含與SEQ ID NO: 14 96%一致的胺基酸序列。在一些實施例中，Fc變體包含與SEQ ID NO: 14 97%一致的胺基酸序列。在一些實施例中，Fc變體包含與SEQ ID NO: 14 98%一致的胺基酸序列。在一些實施例中，Fc變體包含與SEQ ID NO: 14 99%一致的胺基酸序列。在一些實施例中，Fc變體包含與SEQ ID NO: 14一致的胺基酸序列。
抗 C3b 抗體之序列
在一些實施例中，抗體由兩條輕鏈及兩條重鏈組成。在一些實施例中，重鏈及輕鏈各自包含互補決定區(CDR)及構架區。在一些實施例中，抗體或其片段為VHH。
在一些實施例中，VHH包含三個CDR：CDR1、CDR2及CDR3，由
表 A及
表 B中之胺基酸序列所鑑別。
例示性抗C3b抗體序列提供於下文：
表 A. 基於 Kabat 慣例之例示性抗 C3bVHH 的 CDR 序列
表 B. 基於 Chothia 慣例之例示性抗 C3b VHH 的 CDR 序列
| CDR | ||||||
| Ab | CDR1 | SEQ ID NO | CDR2 | SEQ ID NO | CDR3 | SEQ ID NO |
| Ab1 及Ab3 | NYHMG | 16 | TIIRTGTTIYYADSVKG | 24 | ATSGWHIKTVTPYEY | 22 |
| Ab2 及Ab4 | NYHMG | 16 | TIIRHGTTIYYADSVKG | 26 | ATSGWHIKTVTPYEY | 22 |
| Ab5 | NYHMG | 16 | TIIRTGETIYYADSVKG | 17 | ATSGWNIKTVTPYEY | 18 |
| Ab6 | NYHMG | 16 | TIIRTGKTIYYADSVKG | 21 | ATSGWHIKTVTPYEY | 22 |
| CDRs | ||||||
| Ab | CDR1 | SEQ ID NO | CDR2 | SEQ ID NO | CDR3 | SEQ ID NO |
| Ab1 及Ab3 | GRTFSNY | 19 | IRTGTT | 25 | ATSGWHIKTVTPYEY | 22 |
| Ab2 及Ab4 | GRTFSNY | 19 | IRHGTT | 27 | ATSGWHIKTVTPYEY | 22 |
| Ab5 | GRTFSNY | 19 | IRTGET | 20 | ATSGWNIKTVTPYEY | 18 |
| Ab6 | GRTFSNY | 19 | IRTGKT | 23 | ATSGWHIKTVTPYEY | 22 |
在一些實施例中，抗C3b抗體或其抗原結合片段包含SEQ ID NO: 10之VHH序列。
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGRTFSNYHMGWFRQAPGQGREFVATIIRTGETIYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAAATSGWNIKTVTPYEYWGQGTLVTVSS (
SEQ ID NO: 10)
在一些實施例中，抗C3b抗體或其抗原結合片段包含SEQ ID NO: 11之VHH序列。
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGRTFSNYHMGWFRQAPGQGREFVATIIRTGKTIYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAAATSGWHIKTVTPYEYWGQGTLVTVSS (
SEQ ID NO: 11)
在一些實施例中，抗C3b抗體或其抗原結合片段包含SEQ ID NO: 12之VHH序列。
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGRTFSNYHMGWFRQAPGQGREFVATIIRTGTTIYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAAATSGWHIKTVTPYEYWGQGTLVTVSS (
SEQ ID NO: 12)
在一些實施例中，抗C3b抗體或其抗原結合片段包含SEQ ID NO: 13之VHH序列。
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGRTFSNYHMGWFRQAPGQGREFVATIIRHGTTIYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAAATSGWHIKTVTPYEYWGQGTLVTVSS (
SEQ ID NO: 13)
在一些實施例中，抗C3b抗體或其抗原結合片段包含與Fc域融合之VHH。
在一些實施例中，抗C3b抗體或其抗原結合片段包含SEQ ID NO: 4之VHH-Fc域融合物。
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGRTFSNYHMGWFRQAPGQGREFVATIIRTGETIYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAAATSGWNIKTVTPYEYWGQGTLVTVSSESKYGPPCPPCPAPEVEGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVGVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLQVLHVDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIVVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK (
SEQ ID NO: 4)
在一些實施例中，抗C3b抗體或其抗原結合片段包含SEQ ID NO: 5之VHH-Fc域融合物。
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGRTFSNYHMGWFRQAPGQGREFVATIIRTGKTIYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAAATSGWHIKTVTPYEYWGQGTLVTVSSESKYGPPCPPCPAPEVEGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVGVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLQVLHVDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIVVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK (
SEQ ID NO: 5)
在一些實施例中，抗C3b抗體或其抗原結合片段包含SEQ ID NO: 6之VHH-Fc域融合物。
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGRTFSNYHMGWFRQAPGQGREFVATIIRTGTTIYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAAATSGWHIKTVTPYEYWGQGTLVTVSSESKYGPPCPPCPAPEVEGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVGVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLQVLHVDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIVVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK (
SEQ ID NO: 6)
在一些實施例中，抗C3b抗體或其抗原結合片段包含SEQ ID NO: 7之VHH-Fc域融合物。
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGRTFSNYHMGWFRQAPGQGREFVATIIRHGTTIYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAAATSGWHIKTVTPYEYWGQGTLVTVSSESKYGPPCPPCPAPEVEGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVGVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLQVLHVDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIVVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK (
SEQ ID NO: 7)
在一些實施例中，抗C3b抗體或其抗原結合片段包含SEQ ID NO: 8之VHH-Fc域融合物。
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGRTFSNYHMGWFRQAPGQGREFVATIIRTGETIYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAAATSGWNIKTVTPYEYWGQGTLVTVSSESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK (
SEQ ID NO: 8)
在一些實施例中，抗C3b抗體或其抗原結合片段包含SEQ ID NO: 9之VHH-Fc域融合物。
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGRTFSNYHMGWFRQAPGQGREFVATIIRTGTTIYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAAATSGWHIKTVTPYEYWGQGTLVTVSSESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK (
SEQ ID NO: 9)
在一些實施例中，根據本發明之抗C3b抗體包含與SEQ ID NO: 16-27中之一或多者具有至少75%、78%、80%、82%、85%、87%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更高一致性的CDR胺基酸序列。
在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含：與SEQ ID NO: 16具有至少75%一致性的CDR1胺基酸序列。在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含：與SEQ ID NO: 16具有至少78%一致性的CDR1胺基酸序列。在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含：與SEQ ID NO: 16具有至少80%一致性的CDR1胺基酸序列。在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含：與SEQ ID NO: 16具有至少82%一致性的CDR1胺基酸序列。在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含：與SEQ ID NO: 16具有至少85%一致性的CDR1胺基酸序列。在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含：與SEQ ID NO: 16具有至少85%一致性的CDR1胺基酸序列。在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含：與SEQ ID NO: 16具有至少87%一致性的CDR1胺基酸序列。在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含：與SEQ ID NO: 16具有至少90%一致性的CDR1胺基酸序列。在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含：與SEQ ID NO: 16具有至少91%一致性的CDR1胺基酸序列。在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含：與SEQ ID NO: 16具有至少92%一致性的CDR1胺基酸序列。在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含：與SEQ ID NO: 16具有至少93%一致性的CDR1胺基酸序列。在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含：與SEQ ID NO: 16具有至少94%一致性的CDR1胺基酸序列。在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含：與SEQ ID NO: 16具有至少95%一致性的CDR1胺基酸序列。在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含：與SEQ ID NO: 16具有至少96%一致性的CDR1胺基酸序列。在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含：與SEQ ID NO: 16具有至少97%一致性的CDR1胺基酸序列。在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含：與SEQ ID NO: 16具有至少98%一致性的CDR1胺基酸序列。在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含：與SEQ ID NO: 16具有至少99%一致性的CDR1胺基酸序列。
在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含：與SEQ ID NO: 17具有至少75%一致性的CDR2胺基酸序列。在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含：與SEQ ID NO: 17具有至少78%一致性的CDR2胺基酸序列。在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含：與SEQ ID NO: 17具有至少80%一致性的CDR2胺基酸序列。在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含：與SEQ ID NO: 17具有至少82%一致性的CDR2胺基酸序列。在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含：與SEQ ID NO: 17具有至少85%一致性的CDR2胺基酸序列。在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含：與SEQ ID NO: 17具有至少85%一致性的CDR2胺基酸序列。在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含：與SEQ ID NO: 17具有至少87%一致性的CDR2胺基酸序列。在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含：與SEQ ID NO: 17具有至少90%一致性的CDR2胺基酸序列。在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含：與SEQ ID NO: 17具有至少91%一致性的CDR2胺基酸序列。在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含：與SEQ ID NO: 17具有至少92%一致性的CDR2胺基酸序列。在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含：與SEQ ID NO: 17具有至少93%一致性的CDR2胺基酸序列。在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含：與SEQ ID NO: 17具有至少94%一致性的CDR2胺基酸序列。在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含：與SEQ ID NO: 17具有至少95%一致性的CDR2胺基酸序列。在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含：與SEQ ID NO: 17具有至少96%一致性的CDR2胺基酸序列。在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含：與SEQ ID NO: 17具有至少97%一致性的CDR2胺基酸序列。在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含：與SEQ ID NO: 17具有至少98%一致性的CDR2胺基酸序列。在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含：與SEQ ID NO: 17具有至少99%一致性的CDR2胺基酸序列。
在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含：與SEQ ID NO: 18具有至少75%一致性的CDR3胺基酸序列。在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含：與SEQ ID NO: 18具有至少78%一致性的CDR3胺基酸序列。在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含：與SEQ ID NO: 18具有至少80%一致性的CDR3胺基酸序列。在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含：與SEQ ID NO: 18具有至少82%一致性的CDR3胺基酸序列。在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含：與SEQ ID NO: 18具有至少85%一致性的CDR3胺基酸序列。在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含：與SEQ ID NO: 18具有至少85%一致性的CDR3胺基酸序列。在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含：與SEQ ID NO: 18具有至少87%一致性的CDR3胺基酸序列。在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含：與SEQ ID NO: 18具有至少90%一致性的CDR3胺基酸序列。在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含：與SEQ ID NO: 18具有至少91%一致性的CDR3胺基酸序列。在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含：與SEQ ID NO: 18具有至少92%一致性的CDR3胺基酸序列。在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含：與SEQ ID NO: 18具有至少93%一致性的CDR3胺基酸序列。在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含：與SEQ ID NO: 18具有至少94%一致性的CDR3胺基酸序列。在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含：與SEQ ID NO: 18具有至少95%一致性的CDR3胺基酸序列。在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含：與SEQ ID NO: 18具有至少96%一致性的CDR3胺基酸序列。在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含：與SEQ ID NO: 18具有至少97%一致性的CDR3胺基酸序列。在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含：與SEQ ID NO: 18具有至少98%一致性的CDR3胺基酸序列。在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含：與SEQ ID NO: 18具有至少99%一致性的CDR3胺基酸序列。
在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含：與SEQ ID NO: 19具有至少75%一致性的CDR1胺基酸序列。在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含：與SEQ ID NO: 19具有至少78%一致性的CDR1胺基酸序列。在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含：與SEQ ID NO: 19具有至少80%一致性的CDR1胺基酸序列。在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含：與SEQ ID NO: 19具有至少82%一致性的CDR1胺基酸序列。在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含：與SEQ ID NO: 19具有至少85%一致性的CDR1胺基酸序列。在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含：與SEQ ID NO: 19具有至少85%一致性的CDR1胺基酸序列。在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含：與SEQ ID NO: 19具有至少87%一致性的CDR1胺基酸序列。在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含：與SEQ ID NO: 19具有至少90%一致性的CDR1胺基酸序列。在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含：與SEQ ID NO: 19具有至少91%一致性的CDR1胺基酸序列。在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含：與SEQ ID NO: 19具有至少92%一致性的CDR1胺基酸序列。在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含：與SEQ ID NO: 19具有至少93%一致性的CDR1胺基酸序列。在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含：與SEQ ID NO: 19具有至少94%一致性的CDR1胺基酸序列。在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含：與SEQ ID NO: 19具有至少95%一致性的CDR1胺基酸序列。在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含：與SEQ ID NO: 19具有至少96%一致性的CDR1胺基酸序列。在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含：與SEQ ID NO: 19具有至少97%一致性的CDR1胺基酸序列。在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含：與SEQ ID NO: 19具有至少98%一致性的CDR1胺基酸序列。在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含：與SEQ ID NO: 19具有至少99%一致性的CDR1胺基酸序列。
在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含：與SEQ ID NO: 20具有至少75%一致性的CDR2胺基酸序列。在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含：與SEQ ID NO: 20具有至少78%一致性的CDR2胺基酸序列。在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含：與SEQ ID NO: 20具有至少80%一致性的CDR2胺基酸序列。在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含：與SEQ ID NO: 20具有至少82%一致性的CDR2胺基酸序列。在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含：與SEQ ID NO: 20具有至少85%一致性的CDR2胺基酸序列。在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含：與SEQ ID NO: 20具有至少85%一致性的CDR2胺基酸序列。在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含：與SEQ ID NO: 20具有至少87%一致性的CDR2胺基酸序列。在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含：與SEQ ID NO: 20具有至少90%一致性的CDR2胺基酸序列。在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含：與SEQ ID NO: 20具有至少91%一致性的CDR2胺基酸序列。在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含：與SEQ ID NO: 20具有至少92%一致性的CDR2胺基酸序列。在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含：與SEQ ID NO: 20具有至少93%一致性的CDR2胺基酸序列。在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含：與SEQ ID NO: 20具有至少94%一致性的CDR2胺基酸序列。在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含：與SEQ ID NO: 20具有至少95%一致性的CDR2胺基酸序列。在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含：與SEQ ID NO: 20具有至少96%一致性的CDR2胺基酸序列。在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含：與SEQ ID NO: 20具有至少97%一致性的CDR2胺基酸序列。在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含：與SEQ ID NO: 20具有至少98%一致性的CDR2胺基酸序列。在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含：與SEQ ID NO: 20具有至少99%一致性的CDR2胺基酸序列。
在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含：與SEQ ID NO: 21具有至少75%一致性的CDR2胺基酸序列。在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含：與SEQ ID NO: 21具有至少78%一致性的CDR2胺基酸序列。在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含：與SEQ ID NO: 21具有至少80%一致性的CDR2胺基酸序列。在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含：與SEQ ID NO: 21具有至少82%一致性的CDR2胺基酸序列。在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含：與SEQ ID NO: 21具有至少85%一致性的CDR2胺基酸序列。在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含：與SEQ ID NO: 21具有至少85%一致性的CDR2胺基酸序列。在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含：與SEQ ID NO: 21具有至少87%一致性的CDR2胺基酸序列。在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含：與SEQ ID NO: 21具有至少90%一致性的CDR2胺基酸序列。在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含：與SEQ ID NO: 21具有至少91%一致性的CDR2胺基酸序列。在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含：與SEQ ID NO: 21具有至少92%一致性的CDR2胺基酸序列。在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含：與SEQ ID NO: 21具有至少93%一致性的CDR2胺基酸序列。在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含：與SEQ ID NO: 21具有至少94%一致性的CDR2胺基酸序列。在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含：與SEQ ID NO: 21具有至少95%一致性的CDR2胺基酸序列。在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含：與SEQ ID NO: 21具有至少96%一致性的CDR2胺基酸序列。在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含：與SEQ ID NO: 21具有至少97%一致性的CDR2胺基酸序列。在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含：與SEQ ID NO: 21具有至少98%一致性的CDR2胺基酸序列。在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含：與SEQ ID NO: 21具有至少99%一致性的CDR2胺基酸序列。
在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含：與SEQ ID NO: 22具有至少75%一致性的CDR3胺基酸序列。在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含：與SEQ ID NO: 22具有至少78%一致性的CDR3胺基酸序列。在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含：與SEQ ID NO: 22具有至少80%一致性的CDR3胺基酸序列。在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含：與SEQ ID NO: 22具有至少82%一致性的CDR3胺基酸序列。在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含：與SEQ ID NO: 22具有至少85%一致性的CDR3胺基酸序列。在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含：與SEQ ID NO: 22具有至少85%一致性的CDR3胺基酸序列。在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含：與SEQ ID NO: 22具有至少87%一致性的CDR3胺基酸序列。在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含：與SEQ ID NO: 22具有至少90%一致性的CDR3胺基酸序列。在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含：與SEQ ID NO: 22具有至少91%一致性的CDR3胺基酸序列。在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含：與SEQ ID NO: 22具有至少92%一致性的CDR3胺基酸序列。在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含：與SEQ ID NO: 22具有至少93%一致性的CDR3胺基酸序列。在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含：與SEQ ID NO: 22具有至少94%一致性的CDR3胺基酸序列。在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含：與SEQ ID NO: 22具有至少95%一致性的CDR3胺基酸序列。在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含：與SEQ ID NO: 22具有至少96%一致性的CDR3胺基酸序列。在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含：與SEQ ID NO: 22具有至少97%一致性的CDR3胺基酸序列。在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含：與SEQ ID NO: 22具有至少98%一致性的CDR3胺基酸序列。在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含：與SEQ ID NO: 22具有至少99%一致性的CDR3胺基酸序列。
在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含：與SEQ ID NO: 23具有至少75%一致性的CDR2胺基酸序列。在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含：與SEQ ID NO: 23具有至少78%一致性的CDR2胺基酸序列。在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含：與SEQ ID NO: 23具有至少80%一致性的CDR2胺基酸序列。在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含：與SEQ ID NO: 23具有至少82%一致性的CDR2胺基酸序列。在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含：與SEQ ID NO: 23具有至少85%一致性的CDR2胺基酸序列。在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含：與SEQ ID NO: 23具有至少85%一致性的CDR2胺基酸序列。在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含：與SEQ ID NO: 23具有至少87%一致性的CDR2胺基酸序列。在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含：與SEQ ID NO: 23具有至少90%一致性的CDR2胺基酸序列。在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含：與SEQ ID NO: 23具有至少91%一致性的CDR2胺基酸序列。在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含：與SEQ ID NO: 23具有至少92%一致性的CDR2胺基酸序列。在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含：與SEQ ID NO: 23具有至少93%一致性的CDR2胺基酸序列。在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含：與SEQ ID NO: 23具有至少94%一致性的CDR2胺基酸序列。在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含：與SEQ ID NO: 23具有至少95%一致性的CDR2胺基酸序列。在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含：與SEQ ID NO: 23具有至少96%一致性的CDR2胺基酸序列。在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含：與SEQ ID NO: 23具有至少97%一致性的CDR2胺基酸序列。在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含：與SEQ ID NO: 23具有至少98%一致性的CDR2胺基酸序列。在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含：與SEQ ID NO: 23具有至少99%一致性的CDR2胺基酸序列。
在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含：與SEQ ID NO: 24具有至少75%一致性的CDR2胺基酸序列。在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含：與SEQ ID NO: 24具有至少78%一致性的CDR2胺基酸序列。在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含：與SEQ ID NO: 24具有至少80%一致性的CDR2胺基酸序列。在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含：與SEQ ID NO: 24具有至少82%一致性的CDR2胺基酸序列。在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含：與SEQ ID NO: 24具有至少85%一致性的CDR2胺基酸序列。在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含：與SEQ ID NO: 24具有至少85%一致性的CDR2胺基酸序列。在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含：與SEQ ID NO: 24具有至少87%一致性的CDR2胺基酸序列。在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含：與SEQ ID NO: 24具有至少90%一致性的CDR2胺基酸序列。在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含：與SEQ ID NO: 24具有至少91%一致性的CDR2胺基酸序列。在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含：與SEQ ID NO: 24具有至少92%一致性的CDR2胺基酸序列。在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含：與SEQ ID NO: 24具有至少93%一致性的CDR2胺基酸序列。在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含：與SEQ ID NO: 24具有至少94%一致性的CDR2胺基酸序列。在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含：與SEQ ID NO: 24具有至少95%一致性的CDR2胺基酸序列。在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含：與SEQ ID NO: 24具有至少96%一致性的CDR2胺基酸序列。在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含：與SEQ ID NO: 24具有至少97%一致性的CDR2胺基酸序列。在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含：與SEQ ID NO: 24具有至少98%一致性的CDR2胺基酸序列。在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含：與SEQ ID NO: 24具有至少99%一致性的CDR2胺基酸序列。
在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含：與SEQ ID NO: 25具有至少75%一致性的CDR2胺基酸序列。在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含：與SEQ ID NO: 25具有至少78%一致性的CDR2胺基酸序列。在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含：與SEQ ID NO: 25具有至少80%一致性的CDR2胺基酸序列。在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含：與SEQ ID NO: 25具有至少82%一致性的CDR2胺基酸序列。在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含：與SEQ ID NO: 25具有至少85%一致性的CDR2胺基酸序列。在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含：與SEQ ID NO: 25具有至少85%一致性的CDR2胺基酸序列。在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含：與SEQ ID NO: 25具有至少87%一致性的CDR2胺基酸序列。在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含：與SEQ ID NO: 25具有至少90%一致性的CDR2胺基酸序列。在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含：與SEQ ID NO: 25具有至少91%一致性的CDR2胺基酸序列。在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含：與SEQ ID NO: 25具有至少92%一致性的CDR2胺基酸序列。在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含：與SEQ ID NO: 25具有至少93%一致性的CDR2胺基酸序列。在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含：與SEQ ID NO: 25具有至少94%一致性的CDR2胺基酸序列。在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含：與SEQ ID NO: 25具有至少95%一致性的CDR2胺基酸序列。在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含：與SEQ ID NO: 25具有至少96%一致性的CDR2胺基酸序列。在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含：與SEQ ID NO: 25具有至少97%一致性的CDR2胺基酸序列。在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含：與SEQ ID NO: 25具有至少98%一致性的CDR2胺基酸序列。在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含：與SEQ ID NO: 25具有至少99%一致性的CDR2胺基酸序列。
在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含：與SEQ ID NO: 26具有至少75%一致性的CDR2胺基酸序列。在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含：與SEQ ID NO: 26具有至少78%一致性的CDR2胺基酸序列。在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含：與SEQ ID NO: 26具有至少80%一致性的CDR2胺基酸序列。在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含：與SEQ ID NO: 26具有至少82%一致性的CDR2胺基酸序列。在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含：與SEQ ID NO: 26具有至少85%一致性的CDR2胺基酸序列。在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含：與SEQ ID NO: 26具有至少85%一致性的CDR2胺基酸序列。在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含：與SEQ ID NO: 26具有至少87%一致性的CDR2胺基酸序列。在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含：與SEQ ID NO: 26具有至少90%一致性的CDR2胺基酸序列。在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含：與SEQ ID NO: 26具有至少91%一致性的CDR2胺基酸序列。在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含：與SEQ ID NO: 26具有至少92%一致性的CDR2胺基酸序列。在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含：與SEQ ID NO: 26具有至少93%一致性的CDR2胺基酸序列。在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含：與SEQ ID NO: 26具有至少94%一致性的CDR2胺基酸序列。在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含：與SEQ ID NO: 26具有至少95%一致性的CDR2胺基酸序列。在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含：與SEQ ID NO: 26具有至少96%一致性的CDR2胺基酸序列。在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含：與SEQ ID NO: 26具有至少97%一致性的CDR2胺基酸序列。在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含：與SEQ ID NO: 26具有至少98%一致性的CDR2胺基酸序列。在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含：與SEQ ID NO: 26具有至少99%一致性的CDR2胺基酸序列。
在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含：與SEQ ID NO: 27具有至少75%一致性的CDR2胺基酸序列。在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含：與SEQ ID NO: 27具有至少78%一致性的CDR2胺基酸序列。在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含：與SEQ ID NO: 27具有至少80%一致性的CDR2胺基酸序列。在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含：與SEQ ID NO: 27具有至少82%一致性的CDR2胺基酸序列。在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含：與SEQ ID NO: 27具有至少85%一致性的CDR2胺基酸序列。在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含：與SEQ ID NO: 27具有至少85%一致性的CDR2胺基酸序列。在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含：與SEQ ID NO: 27具有至少87%一致性的CDR2胺基酸序列。在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含：與SEQ ID NO: 27具有至少90%一致性的CDR2胺基酸序列。在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含：與SEQ ID NO: 27具有至少91%一致性的CDR2胺基酸序列。在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含：與SEQ ID NO: 27具有至少92%一致性的CDR2胺基酸序列。在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含：與SEQ ID NO: 27具有至少93%一致性的CDR2胺基酸序列。在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含：與SEQ ID NO: 27具有至少94%一致性的CDR2胺基酸序列。在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含：與SEQ ID NO: 27具有至少95%一致性的CDR2胺基酸序列。在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含：與SEQ ID NO: 27具有至少96%一致性的CDR2胺基酸序列。在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含：與SEQ ID NO: 27具有至少97%一致性的CDR2胺基酸序列。在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含：與SEQ ID NO: 27具有至少98%一致性的CDR2胺基酸序列。在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含：與SEQ ID NO: 27具有至少99%一致性的CDR2胺基酸序列。
在一些實施例中，根據本發明之抗C3b抗體包含SEQ ID NO: 16-27之CDR序列中之一或多者中的至多一個、兩個、三個或四個胺基酸取代。在一些實施例中，根據本發明之抗C3b抗體包含選自SEQ ID NO: 16-27之CDR序列中之一或多者中的至多一個、兩個、三個、四個或五個胺基酸取代。
在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含SEQ ID NO: 16之CDR1中的一個胺基酸取代。在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含SEQ ID NO: 16之CDR1中的兩個胺基酸取代。在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含SEQ ID NO: 16之CDR1中的兩個胺基酸取代。在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含SEQ ID NO: 16之CDR1中的三個胺基酸取代。在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含SEQ ID NO: 16之CDR1中的四個胺基酸取代。在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含SEQ ID NO: 16之CDR1中的五個胺基酸取代。
在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含SEQ ID NO: 17之CDR2中的一個胺基酸取代。在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含SEQ ID NO: 17之CDR2中的兩個胺基酸取代。在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含SEQ ID NO: 17之CDR2中的兩個胺基酸取代。在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含SEQ ID NO: 17之CDR2中的三個胺基酸取代。在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含SEQ ID NO: 17之CDR2中的四個胺基酸取代。在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含SEQ ID NO: 17之CDR2中的五個胺基酸取代。
在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含SEQ ID NO: 18之CDR3中的一個胺基酸取代。在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含SEQ ID NO: 18之CDR3中的兩個胺基酸取代。在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含SEQ ID NO: 18之CDR3中的兩個胺基酸取代。在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含SEQ ID NO: 18之CDR3中的三個胺基酸取代。在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含SEQ ID NO: 18之CDR3中的四個胺基酸取代。在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含SEQ ID NO: 18之CDR3中的五個胺基酸取代。
在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含SEQ ID NO: 19之CDR1中的一個胺基酸取代。在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含SEQ ID NO: 19之CDR1中的兩個胺基酸取代。在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含SEQ ID NO: 19之CDR1中的兩個胺基酸取代。在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含SEQ ID NO: 19之CDR1中的三個胺基酸取代。在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含SEQ ID NO: 19之CDR1中的四個胺基酸取代。在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含SEQ ID NO: 19之CDR1中的五個胺基酸取代。
在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含SEQ ID NO: 20之CDR2中的一個胺基酸取代。在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含SEQ ID NO: 20之CDR2中的兩個胺基酸取代。在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含SEQ ID NO: 20之CDR2中的兩個胺基酸取代。在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含SEQ ID NO: 20之CDR2中的三個胺基酸取代。在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含SEQ ID NO: 20之CDR2中的四個胺基酸取代。在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含SEQ ID NO: 20之CDR2中的五個胺基酸取代。
在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含SEQ ID NO: 21之CDR2中的一個胺基酸取代。在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含SEQ ID NO: 21之CDR2中的兩個胺基酸取代。在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含SEQ ID NO: 21之CDR2中的兩個胺基酸取代。在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含SEQ ID NO: 21之CDR2中的三個胺基酸取代。在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含SEQ ID NO: 21之CDR2中的四個胺基酸取代。在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含SEQ ID NO: 21之CDR2中的五個胺基酸取代。
在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含SEQ ID NO: 22之CDR3中的一個胺基酸取代。在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含SEQ ID NO: 22之CDR3中的兩個胺基酸取代。在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含SEQ ID NO: 22之CDR3中的兩個胺基酸取代。在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含SEQ ID NO: 22之CDR3中的三個胺基酸取代。在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含SEQ ID NO: 22之CDR3中的四個胺基酸取代。在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含SEQ ID NO: 22之CDR3中的五個胺基酸取代。
在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含SEQ ID NO: 23之CDR2中的一個胺基酸取代。在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含SEQ ID NO: 23之CDR2中的兩個胺基酸取代。在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含SEQ ID NO: 23之CDR2中的兩個胺基酸取代。在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含SEQ ID NO: 23之CDR2中的三個胺基酸取代。在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含SEQ ID NO: 23之CDR2中的四個胺基酸取代。在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含SEQ ID NO: 23之CDR2中的五個胺基酸取代。
在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含SEQ ID NO: 24之CDR2中的一個胺基酸取代。在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含SEQ ID NO: 24之CDR2中的兩個胺基酸取代。在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含SEQ ID NO: 24之CDR2中的兩個胺基酸取代。在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含SEQ ID NO: 24之CDR2中的三個胺基酸取代。在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含SEQ ID NO: 24之CDR2中的四個胺基酸取代。在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含SEQ ID NO: 24之CDR2中的五個胺基酸取代。
在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含SEQ ID NO: 25之CDR2中的一個胺基酸取代。在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含SEQ ID NO: 25之CDR2中的兩個胺基酸取代。在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含SEQ ID NO: 25之CDR2中的兩個胺基酸取代。在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含SEQ ID NO: 25之CDR2中的三個胺基酸取代。在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含SEQ ID NO: 25之CDR2中的四個胺基酸取代。在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含SEQ ID NO: 25之CDR2中的五個胺基酸取代。
在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含SEQ ID NO: 26之CDR2中的一個胺基酸取代。在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含SEQ ID NO: 26之CDR2中的兩個胺基酸取代。在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含SEQ ID NO: 26之CDR2中的兩個胺基酸取代。在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含SEQ ID NO: 26之CDR2中的三個胺基酸取代。在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含SEQ ID NO: 26之CDR2中的四個胺基酸取代。在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含SEQ ID NO: 26之CDR2中的五個胺基酸取代。
在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含SEQ ID NO: 27之CDR2中的一個胺基酸取代。在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含SEQ ID NO: 27之CDR2中的兩個胺基酸取代。在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含SEQ ID NO: 27之CDR2中的兩個胺基酸取代。在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含SEQ ID NO: 27之CDR2中的三個胺基酸取代。在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含SEQ ID NO: 27之CDR2中的四個胺基酸取代。在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含SEQ ID NO: 27之CDR2中的五個胺基酸取代。
在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含由SEQ ID NO: 16定義之CDR1。在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含由SEQ ID NO: 17定義之CDR2。在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含由SEQ ID NO: 18定義之CDR3。在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含由SEQ ID NO: 19定義之CDR1。在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含由SEQ ID NO: 20定義之CDR2。在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含由SEQ ID NO: 21定義之CDR2。在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含由SEQ ID NO: 22定義之CDR3。在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含由SEQ ID NO: 23定義之CDR2。在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含由SEQ ID NO: 24定義之CDR2。在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含由SEQ ID NO: 25定義之CDR2。在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含由SEQ ID NO: 26定義之CDR2。在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含由SEQ ID NO: 27定義之CDR2。
在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含由SEQ ID NO: 16定義之CDR1、由SEQ ID NO: 17定義之CDR2及由SEQ ID NO: 18定義之CDR3。在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含由SEQ ID NO: 19定義之CDR1、由SEQ ID NO: 20定義之CDR2及由SEQ ID NO: 18定義之CDR3。在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含由SEQ ID NO: 16定義之CDR1、由SEQ ID NO: 21定義之CDR2及由SEQ ID NO: 22定義之CDR3。在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含由SEQ ID NO: 19定義之CDR1、由SEQ ID NO: 23定義之CDR2及由SEQ ID NO: 22定義之CDR3。在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含由SEQ ID NO: 16定義之CDR1、由SEQ ID NO: 24定義之CDR2及由SEQ ID NO: 22定義之CDR3。在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含由SEQ ID NO: 19定義之CDR1、由SEQ ID NO: 25定義之CDR2及由SEQ ID NO: 22定義之CDR3。在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含由SEQ ID NO: 16定義之CDR1、由SEQ ID NO: 26定義之CDR2及由SEQ ID NO: 22定義之CDR3。在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段包含由SEQ ID NO: 19定義之CDR1、由SEQ ID NO: 27定義之CDR2及由SEQ ID NO: 22定義之CDR3。
在本發明之一些實施例中，抗C3b抗體之重鏈恆定區包含與衍生自IgG1抗體之CH3域融合的衍生自IgG4抗體之CH1、鉸鏈及CH2域。在本發明之一些實施例中，抗C3b抗體之重鏈恆定區為或衍生自IgG1、IgG2、IgG3或IgG4重鏈恆定區。在本發明之一些實施例中，抗C3b抗體之輕鏈恆定區為或衍生自λ或κ輕鏈恆定區。
在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段為單鏈可變片段(ScFv)，其包含SEQ ID NO: 16-27之CDR序列中之至少任一者。在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段為融合分子，其包含SEQ ID NO: 16-27之CDR序列中之至少任一者。在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段為雙特異性抗體，其包含SEQ ID NO: 16-27之CDR序列中之至少一者。在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段為VHH，其包含SEQ ID NO: 16-27之CDR序列中之至少一者。
在一些實施例中，與Cb3結合之VHH包含由SEQ ID NO: 16定義之CDR1、由SEQ ID NO: 17定義之CDR2及由SEQ ID NO: 18定義之CDR3。在一些實施例中，與Cb3結合之VHH包含由SEQ ID NO: 19定義之CDR1、由SEQ ID NO: 20定義之CDR2、由SEQ ID NO: 18定義之CDR3。在一些實施例中，與Cb3結合之VHH包含由SEQ ID NO: 16定義之CDR1、由SEQ ID NO: 21定義之CDR2及由SEQ ID NO: 22定義之CDR3。在一些實施例中，與Cb3結合之VHH包含由SEQ ID NO: 19定義之CDR1、由SEQ ID NO: 23定義之CDR2及由SEQ ID NO: 22定義之CDR3。在一些實施例中，與Cb3結合之VHH包含由SEQ ID NO: 16定義之CDR1、由SEQ ID NO: 24定義之CDR2及由SEQ ID NO: 22定義之CDR3。在一些實施例中，與Cb3結合之VHH包含由SEQ ID NO: 19定義之CDR1、由SEQ ID NO: 25定義之CDR2及由SEQ ID NO: 22定義之CDR3。在一些實施例中，與Cb3結合之VHH包含由SEQ ID NO: 16定義之CDR1、由SEQ ID NO: 26定義之CDR2及由SEQ ID NO: 22定義之CDR3。在一些實施例中，與Cb3結合之VHH包含由SEQ ID NO: 19定義之CDR1、由SEQ ID NO: 27定義之CDR2及由SEQ ID NO: 22定義之CDR3。
在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段為VHH-Fc融合物，其包含SEQ ID NO: 16-27之CDR序列中之至少一者。
在一些實施例中，與Cb3結合之VHH-Fc融合物包含由SEQ ID NO: 16定義之CDR1、由SEQ ID NO: 17定義之CDR2及由SEQ ID NO: 18定義之CDR3。在一些實施例中，與Cb3結合之VHH-Fc融合物包含由SEQ ID NO: 19定義之CDR1、由SEQ ID NO: 20定義之CDR2及由SEQ ID NO: 18定義之CDR3。在一些實施例中，與Cb3結合之VHH-Fc融合物包含由SEQ ID NO: 16定義之CDR1、由SEQ ID NO: 21定義之CDR2及由SEQ ID NO: 22定義之CDR3。在一些實施例中，與Cb3結合之VHH-Fc融合物包含由SEQ ID NO: 19定義之CDR1、由SEQ ID NO: 23定義之CDR2及由SEQ ID NO: 22定義之CDR3。在一些實施例中，與Cb3結合之VHH-Fc融合物包含由SEQ ID NO: 16定義之CDR1、由SEQ ID NO: 24定義之CDR2及由SEQ ID NO: 22定義之CDR3。在一些實施例中，與Cb3結合之VHH-Fc融合物包含由SEQ ID NO: 19定義之CDR1、由SEQ ID NO: 25定義之CDR2及由SEQ ID NO: 22定義之CDR3。在一些實施例中，與Cb3結合之VHH-Fc融合物包含由SEQ ID NO: 16定義之CDR1、由SEQ ID NO: 26定義之CDR2及由SEQ ID NO: 22定義之CDR3。在一些實施例中，與Cb3結合之VHH-Fc融合物包含由SEQ ID NO: 19定義之CDR1、由SEQ ID NO: 27定義之CDR2及由SEQ ID NO: 22定義之CDR3。
在一些實施例中，抗C3b抗體或其抗原結合片段包含與SEQ ID NO: 10至少85%一致的VHH序列。在一些實施例中，抗C3b抗體或其抗原結合片段包含與SEQ ID NO: 10至少88%一致的VHH序列。在一些實施例中，抗C3b抗體或其抗原結合片段包含與SEQ ID NO: 10至少90%一致的VHH序列。在一些實施例中，抗C3b抗體或其抗原結合片段包含與SEQ ID NO: 10至少92%一致的VHH序列。在一些實施例中，抗C3b抗體或其抗原結合片段包含與SEQ ID NO: 10至少95%一致的VHH序列。在一些實施例中，抗C3b抗體或其抗原結合片段包含與SEQ ID NO: 10至少97%一致的VHH序列。在一些實施例中，抗C3b抗體或其抗原結合片段包含與SEQ ID NO: 10至少98%一致的VHH序列。在一些實施例中，抗C3b抗體或其抗原結合片段包含與SEQ ID NO: 10至少99%一致的VHH序列。
在一些實施例中，抗C3b抗體或其抗原結合片段包含與SEQ ID NO: 11至少85%一致的VHH序列。在一些實施例中，抗C3b抗體或其抗原結合片段包含與SEQ ID NO: 11至少88%一致的VHH序列。在一些實施例中，抗C3b抗體或其抗原結合片段包含與SEQ ID NO: 11至少90%一致的VHH序列。在一些實施例中，抗C3b抗體或其抗原結合片段包含與SEQ ID NO: 11至少92%一致的VHH序列。在一些實施例中，抗C3b抗體或其抗原結合片段包含與SEQ ID NO: 11至少95%一致的VHH序列。在一些實施例中，抗C3b抗體或其抗原結合片段包含與SEQ ID NO: 11至少97%一致的VHH序列。在一些實施例中，抗C3b抗體或其抗原結合片段包含與SEQ ID NO: 11至少98%一致的VHH序列。在一些實施例中，抗C3b抗體或其抗原結合片段包含與SEQ ID NO: 11至少99%一致的VHH序列。
在一些實施例中，抗C3b抗體或其抗原結合片段包含與SEQ ID NO: 12至少85%一致的VHH序列。在一些實施例中，抗C3b抗體或其抗原結合片段包含與SEQ ID NO: 12至少88%一致的VHH序列。在一些實施例中，抗C3b抗體或其抗原結合片段包含與SEQ ID NO: 12至少90%一致的VHH序列。在一些實施例中，抗C3b抗體或其抗原結合片段包含與SEQ ID NO: 12至少92%一致的VHH序列。在一些實施例中，抗C3b抗體或其抗原結合片段包含與SEQ ID NO: 12至少95%一致的VHH序列。在一些實施例中，抗C3b抗體或其抗原結合片段包含與SEQ ID NO: 12至少97%一致的VHH序列。在一些實施例中，抗C3b抗體或其抗原結合片段包含與SEQ ID NO: 12至少98%一致的VHH序列。在一些實施例中，抗C3b抗體或其抗原結合片段包含與SEQ ID NO: 12至少99%一致的VHH序列。
在一些實施例中，抗C3b抗體或其抗原結合片段包含與SEQ ID NO: 13至少85%一致的VHH序列。在一些實施例中，抗C3b抗體或其抗原結合片段包含與SEQ ID NO: 13至少88%一致的VHH序列。在一些實施例中，抗C3b抗體或其抗原結合片段包含與SEQ ID NO: 13至少90%一致的VHH序列。在一些實施例中，抗C3b抗體或其抗原結合片段包含與SEQ ID NO: 13至少92%一致的VHH序列。在一些實施例中，抗C3b抗體或其抗原結合片段包含與SEQ ID NO: 13至少95%一致的VHH序列。在一些實施例中，抗C3b抗體或其抗原結合片段包含與SEQ ID NO: 13至少97%一致的VHH序列。在一些實施例中，抗C3b抗體或其抗原結合片段包含與SEQ ID NO: 13至少98%一致的VHH序列。在一些實施例中，抗C3b抗體或其抗原結合片段包含與SEQ ID NO: 13至少99%一致的VHH序列。
在一些實施例中，抗C3b抗體或其抗原結合片段包含與SEQ ID NO: 4至少85%一致的VHH-Fc域序列。在一些實施例中，抗C3b抗體或其抗原結合片段包含與SEQ ID NO: 4至少88%一致的VHH-Fc域序列。在一些實施例中，抗C3b抗體或其抗原結合片段包含與SEQ ID NO: 4至少90%一致的VHH-Fc域序列。在一些實施例中，抗C3b抗體或其抗原結合片段包含與SEQ ID NO: 4至少92%一致的VHH-Fc域序列。在一些實施例中，抗C3b抗體或其抗原結合片段包含與SEQ ID NO: 4至少95%一致的VHH-Fc域序列。在一些實施例中，抗C3b抗體或其抗原結合片段包含與SEQ ID NO: 4至少96%一致的VHH-Fc域序列。在一些實施例中，抗C3b抗體或其抗原結合片段包含與SEQ ID NO: 4至少97%一致的VHH-Fc域序列。在一些實施例中，抗C3b抗體或其抗原結合片段包含與SEQ ID NO: 4至少98%一致的VHH-Fc域序列。在一些實施例中，抗C3b抗體或其抗原結合片段包含與SEQ ID NO: 4至少99%一致的VHH-Fc域序列。
在一些實施例中，抗C3b抗體或其抗原結合片段包含與SEQ ID NO: 5至少85%一致的VHH-Fc域序列。在一些實施例中，抗C3b抗體或其抗原結合片段包含與SEQ ID NO: 5至少88%一致的VHH-Fc域序列。在一些實施例中，抗C3b抗體或其抗原結合片段包含與SEQ ID NO: 5至少90%一致的VHH-Fc域序列。在一些實施例中，抗C3b抗體或其抗原結合片段包含與SEQ ID NO: 5至少92%一致的VHH-Fc域序列。在一些實施例中，抗C3b抗體或其抗原結合片段包含與SEQ ID NO: 5至少95%一致的VHH-Fc域序列。在一些實施例中，抗C3b抗體或其抗原結合片段包含與SEQ ID NO: 5至少96%一致的VHH-Fc域序列。在一些實施例中，抗C3b抗體或其抗原結合片段包含與SEQ ID NO: 5至少97%一致的VHH-Fc域序列。在一些實施例中，抗C3b抗體或其抗原結合片段包含與SEQ ID NO: 5至少98%一致的VHH-Fc域序列。在一些實施例中，抗C3b抗體或其抗原結合片段包含與SEQ ID NO: 5至少99%一致的VHH-Fc域序列。
在一些實施例中，抗C3b抗體或其抗原結合片段包含與SEQ ID NO: 6至少85%一致的VHH-Fc域序列。在一些實施例中，抗C3b抗體或其抗原結合片段包含與SEQ ID NO: 6至少88%一致的VHH-Fc域序列。在一些實施例中，抗C3b抗體或其抗原結合片段包含與SEQ ID NO: 6至少90%一致的VHH-Fc域序列。在一些實施例中，抗C3b抗體或其抗原結合片段包含與SEQ ID NO: 6至少92%一致的VHH-Fc域序列。在一些實施例中，抗C3b抗體或其抗原結合片段包含與SEQ ID NO: 6至少95%一致的VHH-Fc域序列。在一些實施例中，抗C3b抗體或其抗原結合片段包含與SEQ ID NO: 6至少96%一致的VHH-Fc域序列。在一些實施例中，抗C3b抗體或其抗原結合片段包含與SEQ ID NO: 6至少97%一致的VHH-Fc域序列。在一些實施例中，抗C3b抗體或其抗原結合片段包含與SEQ ID NO: 6至少98%一致的VHH-Fc域序列。在一些實施例中，抗C3b抗體或其抗原結合片段包含與SEQ ID NO: 6至少99%一致的VHH-Fc域序列。
在一些實施例中，抗C3b抗體或其抗原結合片段包含與SEQ ID NO: 7至少85%一致的VHH-Fc域序列。在一些實施例中，抗C3b抗體或其抗原結合片段包含與SEQ ID NO: 7至少88%一致的VHH-Fc域序列。在一些實施例中，抗C3b抗體或其抗原結合片段包含與SEQ ID NO: 7至少90%一致的VHH-Fc域序列。在一些實施例中，抗C3b抗體或其抗原結合片段包含與SEQ ID NO: 7至少92%一致的VHH-Fc域序列。在一些實施例中，抗C3b抗體或其抗原結合片段包含與SEQ ID NO: 7至少95%一致的VHH-Fc域序列。在一些實施例中，抗C3b抗體或其抗原結合片段包含與SEQ ID NO: 7至少96%一致的VHH-Fc域序列。在一些實施例中，抗C3b抗體或其抗原結合片段包含與SEQ ID NO: 7至少97%一致的VHH-Fc域序列。在一些實施例中，抗C3b抗體或其抗原結合片段包含與SEQ ID NO: 7至少98%一致的VHH-Fc域序列。在一些實施例中，抗C3b抗體或其抗原結合片段包含與SEQ ID NO: 7至少99%一致的VHH-Fc域序列。
在一些實施例中，抗C3b抗體或其抗原結合片段包含與SEQ ID NO: 8至少85%一致的VHH-Fc域序列。在一些實施例中，抗C3b抗體或其抗原結合片段包含與SEQ ID NO: 8至少88%一致的VHH-Fc域序列。在一些實施例中，抗C3b抗體或其抗原結合片段包含與SEQ ID NO: 8至少90%一致的VHH-Fc域序列。在一些實施例中，抗C3b抗體或其抗原結合片段包含與SEQ ID NO: 8至少92%一致的VHH-Fc域序列。在一些實施例中，抗C3b抗體或其抗原結合片段包含與SEQ ID NO: 8至少95%一致的VHH-Fc域序列。在一些實施例中，抗C3b抗體或其抗原結合片段包含與SEQ ID NO: 8至少96%一致的VHH-Fc域序列。在一些實施例中，抗C3b抗體或其抗原結合片段包含與SEQ ID NO: 8至少97%一致的VHH-Fc域序列。在一些實施例中，抗C3b抗體或其抗原結合片段包含與SEQ ID NO: 8至少98%一致的VHH-Fc域序列。在一些實施例中，抗C3b抗體或其抗原結合片段包含與SEQ ID NO: 8至少99%一致的VHH-Fc域序列。
在一些實施例中，抗C3b抗體或其抗原結合片段包含與SEQ ID NO: 9至少85%一致的VHH-Fc域序列。在一些實施例中，抗C3b抗體或其抗原結合片段包含與SEQ ID NO: 9至少88%一致的VHH-Fc域序列。在一些實施例中，抗C3b抗體或其抗原結合片段包含與SEQ ID NO: 9至少90%一致的VHH-Fc域序列。在一些實施例中，抗C3b抗體或其抗原結合片段包含與SEQ ID NO: 9至少92%一致的VHH-Fc域序列。在一些實施例中，抗C3b抗體或其抗原結合片段包含與SEQ ID NO: 9至少95%一致的VHH-Fc域序列。在一些實施例中，抗C3b抗體或其抗原結合片段包含與SEQ ID NO: 9至少96%一致的VHH-Fc域序列。在一些實施例中，抗C3b抗體或其抗原結合片段包含與SEQ ID NO: 9至少97%一致的VHH-Fc域序列。在一些實施例中，抗C3b抗體或其抗原結合片段包含與SEQ ID NO: 9至少98%一致的VHH-Fc域序列。在一些實施例中，抗C3b抗體或其抗原結合片段包含與SEQ ID NO: 9至少99%一致的VHH-Fc域序列。
在其他實施例中，適合的C3b拮抗劑為抗C3b抗體。本發明之抗C3b抗體可為多特異性的，例如雙特異性的。抗體可為哺乳動物(例如人類、駱馬或小鼠)的、人源化的、嵌合的、重組的、合成產生的或天然分離的。本發明之例示性抗體包括但不限於IgG (例如IgG1、IgG2、IgG3及IgG4)、IgM、IgA (例如IgA1、IgA2及IgAsec)、IgD、IgE、Fab、Fab'、Fab'2、F(ab')2、Fd、Fv、Feb、scFv、scFv-Fc及SMIP結合部分。在某些實施例中，抗體為scFv。scFv可包括例如可撓性連接子，其允許scFv沿不同方向定向以實現抗原結合。在各種實施例中，抗體可為細胞溶質穩定的scFv或胞內抗體，其在細胞內之還原環境中保持其結構及功能(參見例如Fisher及DeLisa, J. Mol. Biol. 385(1): 299-311, 2009；以引用的方式併入本文中)。在特定實施例中，scFv根據此項技術中已知的方法轉化為IgG或嵌合抗原受體。在實施例中，抗體結合於變性及原生蛋白質目標。在實施例中，抗體結合於變性或原生蛋白質。
在包括人類之大多數哺乳動物中，全抗體具有由二硫鍵連接之至少兩條重(H)鏈及兩條輕(L)鏈。各重鏈由重鏈可變區(VH)及重鏈恆定區(CH)組成。重鏈恆定區由三個域(CH1、CH2及CH3)及CH1與CH2之間的鉸鏈區組成。各輕鏈由輕鏈可變區(VL)及輕鏈恆定區(CL)組成。輕鏈恆定區由一個域CL組成。VH及VL區可進一步細分成高變區，稱為互補決定區(CDR)，其穿插有更保守區，稱為構架區(FR)。各VH及VL由三個CDR及四個FR構成，自胺基端至羧基端按以下順序排列：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。重鏈及輕鏈之可變區含有與抗原相互作用之結合域。
抗體包括所有已知形式之抗體及具有抗體樣特性之其他蛋白質支架。舉例而言，抗C3b抗體可為單株抗體、多株抗體、人類抗體、人源化抗體、雙特異性抗體、單價抗體、嵌合抗體或具有抗體樣特性之蛋白質支架，諸如纖維連接蛋白或錨蛋白重複序列。抗體可具有以下同型中之任一者：IgG (例如IgG1、IgG2、IgG3及IgG4)、IgM、IgA (例如IgA1、IgA2及IgAsec)、IgD或IgE。
抗體片段可包括衍生自抗體之一或多個區段。衍生自抗體之區段可保留特異性結合於特定抗原之能力。抗體片段可為例如Fab、Fab'、Fab'2、F(ab')2、Fd、Fv、Feb、scFv或SMIP。抗體片段可為例如雙功能抗體、三功能抗體、親和抗體、奈米抗體(VhH)、適體、域抗體、線性抗體、單鏈抗體或可由抗體片段形成之多種多特異性抗體中之任一者。
抗體片段之實例包括：(i) Fab片段：由VL、VH、CL及CH1域組成之單價片段；(ii) F(ab')2片段：包含在鉸鏈區藉由二硫橋鍵連接之兩個Fab片段的二價片段；(iii) Fd片段：由VH及CH1域組成之片段；(iv) Fv片段：由抗體單臂之VL及VH域組成之片段；(v) dAb片段：包括VH及VL域之片段；(vi) dAb片段：作為VH域之片段；(vii) dAb片段：作為VL域之片段；(viii)經分離互補決定區(CDR)；及(ix)兩個或更多個經分離CDR之組合，其可視情況藉由一或多個合成連接子接合。此外，儘管Fv片段之兩個域VL及VH由單獨基因編碼，但其可使用重組方法接合，例如藉由合成連接子接合使其能夠表現為單一蛋白質，其中VL及VH區配對以形成單價結合部分(稱為單鏈Fv (scFv))。抗體片段可使用熟習此項技術者已知的習知技術獲得，且在一些情況下，可以與完整抗體相同的方式使用。抗原結合片段可藉由重組DNA技術或藉由完整免疫球蛋白之酶促或化學裂解產生。抗體片段可進一步包括上文所描述之抗體片段中之任一者，其中添加額外的C端胺基酸、N端胺基酸或分隔個別片段之胺基酸。
若抗體包括一或多個來源於第一物種之抗原決定區或恆定區及一或多個來源於第二物種之抗原決定區或恆定區，則抗體可稱為嵌合的。嵌合抗體可例如藉由基因工程改造來構築。嵌合抗體可包括屬於不同物種(例如來自小鼠及人類)之免疫球蛋白基因區段。
抗體可為人類抗體。人類抗體係指具有可變區之結合部分，其中構架區及CDR區均來源於人類免疫球蛋白序列。此外，若抗體含有恆定區，則恆定區亦來源於人類免疫球蛋白序列。人類抗體可包括人類免疫球蛋白序列中未鑑別之胺基酸殘基，諸如一或多種序列變異，例如突變。變異或額外胺基酸可例如藉由人為操作引入。本發明之人類抗體並非嵌合的。
抗體可為人源化的，意謂包括一或多個實質上來源於非人類免疫球蛋白或抗體之抗原決定區(例如至少一個CDR)的抗體經操縱以包括至少一個實質上來源於人類免疫球蛋白或抗體之免疫球蛋白域。抗體可使用本文所描述之轉化方法人源化，例如藉由將由第一載體編碼之非人類抗體的抗原識別序列插入由第二載體編碼之人類構架中。舉例而言，第一載體可包括編碼非人類抗體(或其片段)之聚核苷酸及位點特異性重組模體，而第二載體可包括編碼人類構架之聚核苷酸及與第一載體上之位點特異性重組模體互補的位點特異性重組。位點特異性重組模體可定位於各載體上，使得重組事件導致一或多個來自非人類抗體之抗原決定區插入人類構架中，從而形成編碼人源化抗體之聚核苷酸。
在某些實施例中，抗體自scFv轉化為IgG (例如IgG1、IgG2、IgG3及IgG4)。此項技術中存在多種用於將scFv片段轉化為IgG之方法。一種將scFv片段轉化為IgG之此類方法揭示於美國專利申請公開案第20160362476號中，其內容以引用之方式併入本文中。
抗 C3b 抗體之特異性
在一些實施例中，抗C3b抗體以0.01 nM與1000 nM之間的解離常數(K
D)結合人類或食蟹獼猴C3b。在一些實施例中，K
D係藉由表面電漿共振分析(SPR)來測定。在一些實施例中，K
D係藉由ELISA來測定。
在一些實施例中，抗C3b抗體對C3b相對於C3具有選擇性。在一些實施例中，抗C3b抗體結合C3b，但不結合C3。在一些實施例中，本文所描述之抗C3b抗體以比對C3之結合親和力大超過5倍的對C3b之結合親和力結合於C3b。在一些實施例中，本文所描述之抗C3b抗體以比對C3之結合親和力大超過6倍的對C3b之結合親和力結合於C3b。在一些實施例中，本文所描述之抗C3b抗體以比對C3之結合親和力大超過7倍的對C3b之結合親和力結合於C3b。在一些實施例中，本文所描述之抗C3b抗體以比對C3之結合親和力大超過8倍的對C3b之結合親和力結合於C3b。在一些實施例中，本文所描述之抗C3b抗體以比對C3之結合親和力大超過9倍的對C3b之結合親和力結合於C3b。在一些實施例中，本文所描述之抗C3b抗體以比對C3之結合親和力大超過10倍的對C3b之結合親和力結合於C3b。在一些實施例中，本文所描述之抗C3b抗體以比對C3之結合親和力大超過12倍的對C3b之結合親和力結合於C3b。在一些實施例中，本文所描述之抗C3b抗體以比對C3之結合親和力大超過15倍的對C3b之結合親和力結合於C3b。在一些實施例中，本文所描述之抗C3b抗體以比對C3之結合親和力大超過17倍的對C3b之結合親和力結合於C3b。在一些實施例中，本文所描述之抗C3b抗體以比對C3之結合親和力大超過20倍的對C3b之結合親和力結合於C3b。在一些實施例中，本文所描述之抗C3b抗體以比對C3之結合親和力大超過7倍、大10倍、大15倍、大20倍、大25倍或大30倍的對C3b之結合親和力結合於C3b。在一些實施例中，本文所描述之抗C3b抗體對C3b具有比C3高2倍之選擇性。在一些實施例中，本文所描述之抗C3b抗體對C3b具有比C3高5倍之選擇性。在一些實施例中，本文所描述之抗C3b抗體對C3b具有比C3高7倍之選擇性。在一些實施例中，本文所描述之抗C3b抗體對C3b具有比C3高8倍之選擇性。在一些實施例中，本文所描述之抗C3b抗體對C3b具有比C3高10倍之選擇性。在一些實施例中，本文所描述之抗C3b抗體對C3b具有比C3高12倍之選擇性。在一些實施例中，本文所描述之抗C3b抗體對C3b具有比C3高15倍之選擇性。在一些實施例中，本文所描述之抗C3b抗體對C3b具有比C3高18倍之選擇性。在一些實施例中，本文所描述之抗C3b抗體對C3b具有比C3高20倍之選擇性。在一些實施例中，本文所描述之抗C3b抗體對C3b具有比C3高25倍之選擇性。在一些實施例中，本文所描述之抗C3b抗體對C3b具有比C3高30倍之選擇性。
在一些實施例中，抗C3b抗體以大於100 nM之解離常數(K
D)結合C3。在一些實施例中，抗C3b抗體以大於150 nM之解離常數(K
D)結合C3。在一些實施例中，抗C3b抗體以大於200 nM之解離常數(K
D)結合C3。在一些實施例中，抗C3b抗體以大於250 nM之解離常數(K
D)結合C3。在一些實施例中，抗C3b抗體以大於300 nM之解離常數(K
D)結合C3。在一些實施例中，抗C3b抗體以大於350 nM之解離常數(K
D)結合C3。在一些實施例中，抗C3b抗體以大於400 nM之解離常數(K
D)結合C3。在一些實施例中，抗C3b抗體以大於450 nM之解離常數(K
D)結合C3。在一些實施例中，抗C3b抗體以大於500 nM之解離常數(K
D)結合C3。在一些實施例中，K
D係藉由表面電漿共振分析(SPR)來測定。在一些實施例中，K
D係藉由ELISA來測定。
在一些實施例中，抗C3b抗體缺乏效應功能以防止C3b結合細胞受到細胞毒性效應。
抗 C3b 抗體之效力
在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段之EC50在0.1 ng/mL與100 ng/mL之間。
在一些實施例中，抗C3b抗體或其片段之IC50在0.1 nM與100 nM之間。在一些實施例中，IC50係藉由C3沉積分析來量測。在一些實施例中，IC50係藉由溶血性分析來量測。
抗 C3b 抗體之抗原決定基
本文所描述之例示性抗C3b抗體具有基於抗C3b抗體所結合之C3b上之不同抗原決定基的特性。術語「抗原決定基」意謂當抗體與目標分子結合時，抗C3b抗體所接觸之目標分子的胺基酸。抗原決定基可為連續或不連續的(例如，(i)在單鏈多肽中，在多肽序列中彼此不連續但在目標分子之情形下與抗體結合的胺基酸殘基，或(ii)在包含兩個或更多個個別組分之多聚蛋白質中(例如，胺基酸殘基存在於個別組分中之一或多者上，但仍與抗體結合)。抗原決定基決定子可包括分子之化學活性表面分組，諸如胺基酸、糖側鏈、磷醯基或磺醯基，且可具有特定三維結構特徵及/或特定電荷特徵。一般而言，對特定目標分子具有特異性之抗原結合蛋白將優先識別蛋白質及/或巨分子之複雜混合物中目標分子上之抗原決定基。
表徵抗原結合蛋白所結合之抗原決定基的方法為此項技術中眾所周知的，包括但不限於分倉(交叉競爭) (Miller等人「Epitope binning of murine monoclonal antibodies by a multiplexed pairing assay」 J Immunol Methods (2011) 365, 118-25)、肽定位(例如PEPSPOTTM) (Albert等人「The B-cell Epitope of the Monoclonal Anti-Factor VIII Antibody ESH8 Characterized by Peptide Array Analysis」 2008 Thromb. Haemost. 99, 634-7)、突變誘發方法，諸如嵌合體(Song等人「Epitope Mapping of Ibalizumab, a Humanized Anti-CD4 Monoclonal Antibody with Anti-HIV-1 Activity in Infected Patients」 J. Virol. (2010) 84, 6935-6942)、丙胺酸掃描(Cunningham及Wells 「High-resolution epitope mapping of HGH-receptor interactions by alanine-scanning mutagenesis」 Science (1989) 244, 1081-1085)、精胺酸掃描(Lim等人「A diversity of antibody epitopes can induce signaling through the erythropoietin receptor」 Biochemistry (2010) 49, 3797-3804)、HD交換方法(Coates等人「Epitope mapping by amide hydrogen/deuterium exchange coupled with immobilization of antibody, on-line proteolysis, liquid chromatography and mass spectrometry」 Rapid Commun. Mass Spectrom. (2009) 23 639- 647)、NMR交叉飽和方法(Morgan等人「Precise epitope mapping of malaria parasite inhibitory antibodies by TROSY NMR cross-saturation」 Biochemistry (2005) 44, 518-23)及晶體學(Gerhardt等人「Structure of IL-17A in complex with a potent, fully human neutralizing antibody」 J. Mol. Biol (2009) 394, 905-21)。該等方法所提供之關於構成抗原決定基之胺基酸的詳細程度有所不同。
具有相同抗原決定基或重疊抗原決定基之抗體通常將交叉競爭結合於抗原。因此，在某些實施例中，本發明之抗體與Ab3-Ab35中之任一者交叉競爭。「交叉競爭(cross-compete)」或「交叉競爭(cross-competition)」意謂抗體競爭目標上相同的抗原決定基或結合位點。此類競爭可藉由參考抗原結合蛋白(例如抗體或其抗原結合部分)阻止或抑制測試抗體之特異性結合的分析來確定，反之亦然。許多類型之競爭性結合分析可用於確定測試分子是否與參考分子競爭結合。可採用之分析的實例包括固相直接或間接放射免疫分析(RIA)、固相直接或間接酶免疫分析(EIA)、夾心競爭分析(參見例如Stahli等人(1983) Methods in Enzymology 9:242-253)、固相直接生物素-抗生物素蛋白EIA (參見例如Kirkland等人, (1986) J. Immunol. 137:3614-9)、固相直接標記分析、固相直接標記夾心分析、Luminex (Jia等人「A novel method of Multiplexed Competitive Antibody Binning for the characterization of monoclonal antibodies」 J. Immunological Methods (2004) 288, 91-98)及表面電漿子共振(Song等人「Epitope Mapping of Ibalizumab, a Humanized Anti-CD4 Monoclonal Antibody with Anti-HIV-1 Activity in Infected Patients」 J. Virol. (2010) 84, 6935-42)。通常，當競爭性抗體過量存在時，其將抑制參考抗原結合蛋白與共同抗原之結合至少50%、55%、60%、65%、70%或75%。在一些情況下，結合被抑制至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或更多。
編碼 C3b 拮抗劑及抗 C3b 抗體之核酸
在一些實施例中，本發明尤其提供編碼C3b拮抗劑或抗C3b抗體之核酸。在一些實施例中，核酸編碼本發明之抗C3b抗體的CDR。在一些實施例中，核酸編碼本發明之抗C3b抗體的片段。在一些實施例中，核酸編碼本發明之抗C3b抗體的可變區。在一些實施例中，核酸編碼本發明之抗C3b抗體的可變重鏈及/或可變輕鏈。在一些實施例中，核酸編碼本發明之抗C3b抗體的VHH。在一些實施例中，核酸編碼與Fc域融合之抗C3b VHH。
在一些實施例中，核酸為DNA。在一些實施例中，核酸為cDNA。在一些實施例中，核酸為RNA。在一些實施例中，核酸為信使RNA (mRNA)。
在一些實施例中，本發明尤其提供編碼C3b拮抗劑或抗C3b抗體之信使RNA (mRNA)。在一些實施例中，mRNA編碼本發明之抗C3b抗體的CDR。在一些實施例中，mRNA編碼本發明之抗C3b抗體的片段。在一些實施例中，mRNA編碼本發明之抗C3b抗體的可變區。在一些實施例中，mRNA編碼本發明之抗C3b抗體的可變重鏈及/或可變輕鏈。在一些實施例中，mRNA編碼本發明之抗C3b抗體的VHH。在一些實施例中，mRNA編碼與Fc域融合之抗C3b VHH。
編碼抗 C3b 抗體及其抗原結合片段之 mRNA
在一些實施例中，本發明提供編碼抗C3b抗體或其抗原結合片段之mRNA。在一些實施例中，編碼抗C3b抗體或其抗原結合片段之mRNA經密碼子最佳化。在一些實施例中，本發明提供用於向個體遞送編碼抗C3b抗體或其抗原結合片段之密碼子最佳化mRNA以治療補體介導之疾病的方法及組合物。適合的密碼子最佳化mRNA編碼抗C3b抗體之任何全長、片段或部分，例如CDR、可變區、可變重鏈、可變輕鏈、scFv、VHH或VHH-Fc融合物。
mRNA 之合成
根據本發明之mRNA可根據多種已知方法中之任一者合成。舉例而言，根據本發明之mRNA可經由
活體外轉錄(IVT)合成。簡言之，IVT通常用含有啟動子之線性或環形DNA模板、三磷酸核糖核苷酸池、可包括DTT及鎂離子之緩衝系統及適當的RNA聚合酶(
例如T3、T7或SP6 RNA聚合酶)、DNAse I、焦磷酸酶及/或RNAse抑制劑進行。確切條件將根據具體應用而變化。
例示性 mRNA 構築體 構築體設計： 5' UTR- 編碼抗體或其片段之mRNA -
3' UTR 密碼子最佳化
根據愈來愈多的研究，mRNA含有與胺基酸代碼重疊的多層資訊。傳統上，密碼子最佳化已用於移除被認為對蛋白質表現具有速率限制之罕見密碼子。雖然快速生長的細菌及酵母均在高度表現的基因中表現出強密碼子偏好，但高等真核生物表現出低得多的密碼子偏好，使得更難以辨別出可能限制速率的密碼子。此外，已發現密碼子偏好
本身不一定會產生高表現，而是需要其他特徵。
舉例而言，罕見密碼子已涉及減緩轉譯及形成暫停位點，其可為正確蛋白質摺疊所需的。因此，密碼子使用的變化可提供一種機制來微調延伸的時間模式，從而增加蛋白質進行其正確確認的可用時間。密碼子最佳化可干擾此微調機制，從而導致蛋白質轉譯效率降低或錯誤摺疊蛋白質的量增加。類似地，密碼子最佳化可能會破壞同源及擺動tRNA使用的正常模式，從而影響蛋白質結構及功能，因為擺動依賴性延伸減緩可能同樣經選擇為用於達成正確蛋白質摺疊之機制。
進行密碼子最佳化之各種方法為此項技術中已知的，然而，自計算及/或治療的角度來看，各方法具有顯著的缺點及限制。特別是，已知的密碼子最佳化方法通常涉及，對於各胺基酸，用該胺基酸使用率最高的密碼子置換每個密碼子，使得「經最佳化」序列僅含有一個編碼各胺基酸的密碼子(因此可稱為一對一序列)。表現增加不限於哺乳動物細胞之細胞培養物，亦在小鼠模型中
活體內觀測到。預期在密碼子最佳化編碼序列之表現方面所觀測到的改善將產生對於有需要之患者而言改善的、更具成本效益的mRNA替代療法，因為其不需要使用經修飾之核苷酸來製備mRNA且允許用減少的劑量及/或以延長的給藥間隔進行治療。
在一些實施例中，根據此項技術中已知之方法產生密碼子最佳化mRNA。
核苷酸
各種天然存在或經修飾之核苷可用於製造根據本發明之mRNA。在一些實施例中，mRNA為或包含天然核苷(例如腺苷、鳥苷、胞苷、尿苷)；核苷類似物(例如2-胺基腺苷、2-硫代胸苷、肌苷、吡咯并-嘧啶、3-甲基腺苷、5-甲基胞苷、C-5丙炔基-胞苷、C-5丙炔基-尿苷、2-胺基腺苷、C5-溴尿苷、C5-氟尿苷、C5-碘尿苷、C5-丙炔基-尿苷、C5-丙炔基-胞苷、C5-甲基胞苷、2-胺基腺苷、7-去氮腺苷、7-去氮鳥苷、8-側氧基腺苷、8-側氧基鳥苷、O(6)-甲基鳥嘌呤、假尿苷(例如N-1-甲基-假尿苷)、2-硫代尿苷及2-硫代胞苷)；經化學修飾之鹼基；經生物學修飾之鹼基(例如甲基化鹼基)；插入鹼基；經修飾之糖(例如2'-氟核糖、核糖、2'-去氧核糖、阿拉伯糖及己糖)；及/或經修飾之磷酸酯基(例如硫代磷酸酯及5'-
N-胺基亞磷酸酯鍵)。
在一些實施例中，mRNA包含一或多個非標準核苷酸殘基。非標準核苷酸殘基可包括例如5-甲基-胞苷(「5mC」)、假尿苷(「ψU」)及/或2-硫代-尿苷(「2sU」)。參見例如美國專利第8,278,036號或WO2011012316關於此類殘基及其併入mRNA之論述。mRNA可為RNA，其定義為其中25%之U殘基為2-硫代-尿苷及25%之C殘基為5-甲基胞苷的RNA。使用RNA之教示內容揭示於美國專利公開案US20120195936及國際公開案WO2011012316，兩者均以全文引用之方式併入本文中。非標準核苷酸殘基之存在可使mRNA比具有相同序列但僅含有標準殘基之對照mRNA更穩定及/或免疫原性更低。在其他實施例中，mRNA可包含一或多種選自以下之非標準核苷酸殘基：異胞嘧啶、假異胞嘧啶、5-溴尿嘧啶、5-丙炔基尿嘧啶、6-胺基嘌呤、2-胺基嘌呤、肌苷、二胺基嘌呤及2-氯-6-胺基嘌呤胞嘧啶以及此等修飾及其他核鹼基修飾之組合。一些實施例可進一步包括對呋喃糖環或核鹼基之額外修飾。額外修飾可包括例如糖修飾或取代(例如2'-O-烷基修飾、鎖核酸(LNA)中之一或多者)。在一些實施例中，RNA可與額外聚核苷酸及/或肽聚核苷酸(PNA)複合或雜交。在糖修飾為2'-O-烷基修飾之一些實施例中，此類修飾可包括但不限於2'-去氧-2'-氟修飾、2'-O-甲基修飾、2'-O-甲氧基乙基修飾及2'-去氧修飾。在一些實施例中，此等修飾中之任一者可單獨或組合存在於0-100%之核苷酸中，例如超過0%、1%、10%、25%、50%、75%、85%、90%、95%或100%之組成核苷酸中。
合成後加工
通常，在合成後可添加5'帽及/或3'尾。帽之存在對於提供對在大多數真核細胞中發現的核酸酶的抗性很重要。「尾」之存在用以保護mRNA免於核酸外切酶降解。
5'帽通常如下添加：首先，RNA末端磷酸酶自5'核苷酸移除一個末端磷酸酯基，留下兩個末端磷酸酯；接著經由鳥苷醯基轉移酶將三磷酸鳥苷(GTP)添加至末端磷酸酯，產生5'5'5三磷酸酯鍵聯；且隨後藉由甲基轉移酶將鳥嘌呤之7-氮甲基化。帽結構之實例包括但不限於m7G(5')ppp (5'(A,G(5')ppp(5')A及G(5')ppp(5')G。額外帽結構描述於公開的美國申請案第US 2016/0032356號及2017年2月27日申請之美國臨時申請案62/464,327中，其以引用之方式併入本文中。
通常，尾結構包括聚(A)及/或聚(C)尾。mRNA之3'端上的聚A或聚C尾通常分別包括至少50個腺苷或胞嘧啶核苷酸、至少150個腺苷或胞嘧啶核苷酸、至少200個腺苷或胞嘧啶核苷酸、至少250個腺苷或胞嘧啶核苷酸、至少300個腺苷或胞嘧啶核苷酸、至少350個腺苷或胞嘧啶核苷酸、至少400個腺苷或胞嘧啶核苷酸、至少450個腺苷或胞嘧啶核苷酸、至少500個腺苷或胞嘧啶核苷酸、至少550個腺苷或胞嘧啶核苷酸、至少600個腺苷或胞嘧啶核苷酸、至少650個腺苷或胞嘧啶核苷酸、至少700個腺苷或胞嘧啶核苷酸、至少750個腺苷或胞嘧啶核苷酸、至少800個腺苷或胞嘧啶核苷酸、至少850個腺苷或胞嘧啶核苷酸、至少900個腺苷或胞嘧啶核苷酸、至少950個腺苷或胞嘧啶核苷酸、或至少1 kb腺苷或胞嘧啶核苷酸。在一些實施例中，聚A或聚C尾可分別為約10至800個腺苷或胞嘧啶核苷酸(例如約10至200個腺苷或胞嘧啶核苷酸、約10至300個腺苷或胞嘧啶核苷酸、約10至400個腺苷或胞嘧啶核苷酸、約10至500個腺苷或胞嘧啶核苷酸、約10至550個腺苷或胞嘧啶核苷酸、約10至600個腺苷或胞嘧啶核苷酸、約50至600個腺苷或胞嘧啶核苷酸、約100至600個腺苷或胞嘧啶核苷酸、約150至600個腺苷或胞嘧啶核苷酸、約200至600個腺苷或胞嘧啶核苷酸、約250至600個腺苷或胞嘧啶核苷酸、約300至600個腺苷或胞嘧啶核苷酸、約350至600個腺苷或胞嘧啶核苷酸、約400至600個腺苷或胞嘧啶核苷酸、約450至600個腺苷或胞嘧啶核苷酸、約500至600個腺苷或胞嘧啶核苷酸、約10至150個腺苷或胞嘧啶核苷酸、約10至100個腺苷或胞嘧啶核苷酸、約20至70個腺苷或胞嘧啶核苷酸、或約20至60個腺苷或胞嘧啶核苷酸)。在一些實施例中，尾結構包括具有本文所描述之各種長度的聚(A)及聚(C)尾之組合。在一些實施例中，尾結構包括至少50%、55%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、92%、94%、95%、96%、97%、98%或99%腺苷核苷酸。在一些實施例中，尾結構包括至少50%、55%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、92%、94%、95%、96%、97%、98%或99%胞嘧啶核苷酸。
如本文所描述，添加5'帽及/或3'尾有助於偵測
活體外合成期間產生的中止轉錄物，因為在無加帽及/或加尾之情況下，彼等過早中止之mRNA轉錄物的大小可能太小而無法偵測。因此，在一些實施例中，在測試mRNA之純度(例如mRNA中存在之中止轉錄物的含量)之前，將5'帽及/或3'尾添加至合成mRNA中。在一些實施例中，在如本文所描述純化mRNA之前，將5'帽及/或3'尾添加至合成mRNA中。在其他實施例中，在如本文所描述純化mRNA之後，將5'帽及/或3'尾添加至合成mRNA中。
遞送載具
根據本發明，編碼如本文所描述之抗C3b抗體或抗原結合片段的mRNA可以裸RNA (未封裝)形式或經由遞送載具遞送。如本文所用，術語「遞送載具」、「轉移載具」、「奈米粒子」或文法等效物可互換使用。
遞送載具可與一或多種額外核酸、載體、靶向配位體或穩定試劑組合調配，或在其與適合賦形劑混合之藥理學組合物中調配。用於調配及投與藥物之技術可見於「Remington's Pharmaceutical Sciences,」 Mack Publishing Co., Easton, Pa., 最新版本。特定遞送載具係基於其促進核酸轉染至目標細胞之能力來選擇。
脂質體遞送載具
在一些實施例中，適合的遞送載具為脂質體遞送載具，例如脂質奈米粒子(LNP)。如本文所用，脂質體遞送載具，例如脂質奈米粒子，通常表徵為具有由一或多個雙層膜與外部培養基隔離之內部水空間的微觀囊泡。脂質體之雙層膜通常由兩親分子形成，諸如合成或天然來源之脂質，其包含空間分離之親水性及疏水性域(Lasic, Trends Biotechnol., 16: 307-321, 1998)。脂質體之雙層膜亦可由兩親聚合物及界面活性劑(例如聚合物囊泡、非離子界面活性劑囊泡等)形成。在本發明之上下文中，脂質體遞送載具通常用於將所需mRNA輸送至目標細胞或組織。在一些實施例中，奈米粒子遞送載具為脂質體。在一些實施例中，脂質體包含一或多種陽離子脂質、一或多種非陽離子脂質、一或多種基於膽固醇之脂質及一或多種經PEG修飾之脂質。
組合物之治療用途
在一個態樣中，本發明尤其提供一種藉由投與編碼抗C3b抗體或其片段之核酸或藉由投與抗C3b抗體活體內誘導抗C3b抗體表現的方法。在一些實施例中，組合物包含用遞送載具囊封或複合之核酸。在一些實施例中，遞送載具係選自由以下組成之群：脂質體、脂質奈米粒子、固體脂質奈米粒子、聚合物、病毒、溶膠凝膠及奈米凝膠。在一些實施例中，編碼抗C3b抗體或其片段之核酸包裝於病毒顆粒中。
基因療法
在一些實施例中，包含編碼抗C3b抗體或其片段之核酸的醫藥組合物用於治療有需要之個體。在一些實施例中，包含本文所描述之rAAV載體的醫藥組合物用於治療有需要之個體。含有本發明之rAAV載體或粒子的醫藥組合物含有醫藥學上可接受之賦形劑、稀釋劑或載劑。適合的醫藥載劑之實例為此項技術中眾所周知的，且包括磷酸鹽緩衝鹽水溶液、水、乳液(諸如油/水乳液)、各種類型之潤濕劑、無菌溶液及其類似者。醫藥組合物可呈凍乾形式。此類載劑可藉由習知方法調配且以治療有效量向個體投與。
rAAV載體經由適合的途徑向有需要之個體投與。在一些實施例中，rAAV載體係藉由靜脈內、腹膜內、皮下或皮內途徑投與。在一個實施例中，rAAV載體係靜脈內投與。在實施例中，皮內投與包含藉由使用「基因槍」或生物彈粒子遞送系統投與。在一些實施例中，rAAV載體經由非病毒脂質奈米粒子投與。舉例而言，包含rAAV載體之組合物可包含一或多種稀釋劑、緩衝劑、脂質體、脂質、脂質複合物。在一些實施例中，rAAV載體包含在微球體或奈米粒子內，諸如脂質奈米粒子或無機奈米粒子。
在一些實施例中，rAAV為假型的。假型rAAV為包含AAV衣殼蛋白及rAAV基因體之任何組合的感染性病毒。假型rAAV可用於改變rAAV之組織或細胞特異性，且可單獨或與非假型rAAV結合使用以將一或多個基因轉移至細胞，例如哺乳動物細胞。舉例而言，在已對非假型rAAV產生免疫反應之哺乳動物中，在投與非假型rAAV之後可採用假型rAAV。來自任何AAV血清型之衣殼蛋白可與rAAV基因體一起使用，該基因體衍生自或可獲得自不同血清型之野生型AAV基因體，或為嵌合基因體，亦即由來自兩種或更多種不同血清型之AAV DNA形成，例如具有2個ITR之嵌合基因體，各ITR來自不同血清型或嵌合ITR。使用嵌合基因體，諸如包含來自兩種AAV血清型之ITR或嵌合ITR的彼等嵌合基因體，可導致定向重組，其可進一步增強轉錄活性分子間多聯體之產生。因此，本發明之rAAV載體內之5'及3' ITR可為同源的，亦即來自相同血清型；異源的，亦即來自不同血清型；或嵌合的，亦即具有來自超過一種AAV血清型之ITR序列的ITR。
在一些實施例中，rAAV載體為AAV1、AAV2、AAV3、AAV4、AAV5、AAV6、AAV7、AAV8、AAV9、AAV10或AAV11載體。在一些實施例中，rAAV載體為AAV1。在一些實施例中，rAAV載體為AAV2。在一些實施例中，rAAV載體為AAV3。在一些實施例中，rAAV載體為AAV4。在一些實施例中，rAAV載體為AAV5。在一些實施例中，rAAV載體為AAV6。在一些實施例中，rAAV載體為AAV7。在一些實施例中，rAAV載體為AAV8。在一些實施例中，rAAV載體為AAV9。在一些實施例中，rAAV載體為AAV10。在一些實施例中，rAAV載體為AAV11。在一些實施例中，rAAV載體經序列最佳化。在一些實施例中，rAAV衣殼經修飾。舉例而言，在一些實施例中，rAAV8衣殼經修飾。
用 C3b 拮抗劑或抗 C3b 抗體治療
在一些實施例中，本發明尤其提供一種藉由投與C3b拮抗劑或抗C3b抗體治療補體介導之病症(例如C3腎小球病變)的方法。在一些實施例中，本發明尤其提供一種治療個體之補體介導之病症的方法，其包含以治療有效劑量及投藥時間間隔向該個體投與C3b拮抗劑或抗C3b抗體持續足以改善、穩定或減輕該病症之一或多種症狀的治療期。在一些實施例中，本發明尤其提供一種治療個體之補體介導之病症的方法，其包含以治療有效劑量及投藥時間間隔向該個體投與包含編碼C3b拮抗劑或抗C3b抗體之核酸的組合物持續足以改善、穩定或減輕該病症之一或多種症狀的治療期。在一些實施例中，本發明尤其提供一種治療個體之補體介導之病症的方法，其包含以治療有效劑量及投藥時間間隔向該個體投與包含編碼C3b拮抗劑或抗C3b抗體之mRNA的組合物持續足以改善、穩定或減輕該病症之一或多種症狀的治療期。
補體介導之病症
許多自體免疫疾病之特徵在於產生與宿主蛋白結合或作為免疫複合物之組分沉積於組織內的自體抗體。自體抗體可活化補體系統，其可介導組織損傷且觸發全身性發炎。因此，補體抑制藥物可有益於多種不同的自體免疫疾病。
C3腎小球病變(C3G)為一種罕見疾病，其特徵為由於補體替代路徑(AP)過度活化及異常調節而導致補體因子在腎小球中積聚。此為一種極為罕見的疾病，每年發病率為約百萬分之1至3。C3腎小球病變為一系列以補體之C3組分在腎臟組織中積聚為特徵的相關疾病或病症之總括術語。補體AP之異常控制可歸因於補體調節蛋白之後天性或基因異常。補體因子之沉積驅動腎小球發炎，導致增生性腎小球腎炎。C3G傘下之最常見疾病為C3腎小球腎炎(C3GN)，其特徵為腎小球膜、內皮下及膜內沉積物，及密度沉積病(DDD)，其特徵為沿著腎小球及腎小管基底膜之緻密沉積物。疾病呈現範圍自無症狀血尿及蛋白尿至具有腎小球腎炎典型徵象及症狀的急性呈現。C3腎小球病變係由後天因子(抗C3及C5轉化酶自體抗體)及補體相關基因中之基因突變驅動。此等自體抗體藉由增加此等重要但通常壽命短的酶的半衰期來驅動補體失調。因子H、補體因子H相關(CFHR)蛋白、C3中之基因突變可導致C3轉化酶之調節受損。
與AP過度活化相關之其他疾病包括具有血管外溶血之陣發性夜間血紅素尿症，此為一種罕見的後天血液病症，其中RBC由C3b而非MAC靶向。在陣發性夜間血紅素尿症患者中，C5抑制劑無效，且其仍為未滿足的主要醫療需求。地理萎縮症(GA)為與AP過度活化相關之另一併發症。地理萎縮症為年齡相關性黃斑變性(AMD)之晚期表現，其特徵為視網膜色素上皮及光受體的進行性且不可逆的損失，此為導致法定失明之主要原因。98%的濕性AMD患者儘管接受抗VEGF治療，仍發展為GA。
在一個態樣中，本發明提供一種治療疾病或病症之方法，該方法包含向有需要之個體投與治療有效量之抗C3b抗體或其片段。在一些實施例中，疾病或病症為補體介導之病症。在一些實施例中，疾病或病症為C3腎小球病變。在一些實施例中，疾病或病症與C3腎小球病變相關。在一些實施例中，疾病或病症為密度沉積病。在一些實施例中，疾病或病症為C3腎小球腎炎(C3GN)。在一些實施例中，疾病或病症為特徵在於補體之C3組分在腎臟組織中積聚的病症。在一些實施例中，疾病或病症為血尿症。在一些實施例中，疾病或病症為蛋白尿症。在一些實施例中，疾病或病症為急性腎損傷(AKI)。在一些實施例中，疾病或病症為慢性腎病(CKD)。在一些實施例中，疾病或病症與AP過度活化相關。在一些實施例中，疾病或病症為陣發性夜間血紅素尿症。在一些實施例中，疾病或病症為地理萎縮症(GA)。在一些實施例中，疾病或病症為自體免疫溶血性貧血(AIHA)。在一些實施例中，疾病或病症為年齡相關性黃斑變性(AMD)。在一些實施例中，疾病或病症為濕性年齡相關性黃斑變性(wAMD)。在一些實施例中，疾病或病症為被動性海曼腎炎(PHN)。在一些實施例中，疾病或病症為類風濕性關節炎(RA)。在一些實施例中，疾病或病症為膠原蛋白抗體誘導之關節炎(CAIA)。在一些實施例中，疾病或病症係由因子H之基因突變引起。在一些實施例中，疾病或病症係由CFHR蛋白之基因突變引起。在一些實施例中，疾病或病症係由C43中之基因突變引起。在一些實施例中，疾病係由後天因子驅動。在一些實施例中，後天因子為抗C3自體抗體。在一些實施例中，後天因子為C5轉化酶自體抗體。
抗 C3b 抗體之作用
在一些實施例中，投與抗C3b抗體或其片段抑制個體之C3沉積。在一些實施例中，投與抗C3b抗體或其片段抑制C3活性或C3活化。
在一些實施例中，投與抗C3b抗體或其片段抑制替代路徑(AP)。在一些實施例中，投與抗C3b抗體或其片段抑制經典路徑(CP)。在一些實施例中，投與抗C3b抗體或其片段抑制替代路徑(AP)及經典路徑(CP)兩者。在一些實施例中，投與抗C3b抗體或其片段抑制替代路徑(AP)，但不抑制經典路徑(CP)。在一些實施例中，AP抑制水平高於CP抑制水平。在一些實施例中，AP抑制水平比CP抑制水平高約或超過2倍。在一些實施例中，AP抑制水平比CP抑制水平高約或超過3倍。在一些實施例中，AP抑制水平比CP抑制水平高約或超過4倍。在一些實施例中，AP抑制水平比CP抑制水平高約或超過5倍。在一些實施例中，AP抑制水平比CP抑制水平高約或超過8倍。在一些實施例中，AP抑制水平比CP抑制水平高約或超過10倍。
在一些實施例中，投與抗C3b抗體或其片段抑制補體因子B與C3b之結合。在一些實施例中，與基線相比，投與抗C3b抗體或其片段抑制因子B與C3b之結合約10%。在一些實施例中，與基線相比，投與抗C3b抗體或其片段抑制因子B與C3b之結合約15%。在一些實施例中，與基線相比，投與抗C3b抗體或其片段抑制因子B與C3b之結合約20%。在一些實施例中，與基線相比，投與抗C3b抗體或其片段抑制因子B與C3b之結合約25%。在一些實施例中，與基線相比，投與抗C3b抗體或其片段抑制因子B與C3b之結合約30%。在一些實施例中，與基線相比，投與抗C3b抗體或其片段抑制因子B與C3b之結合約40%。在一些實施例中，與基線相比，投與抗C3b抗體或其片段抑制因子B與C3b之結合約45%。在一些實施例中，與基線相比，投與抗C3b抗體或其片段抑制因子B與C3b之結合約50%。在一些實施例中，與基線相比，投與抗C3b抗體或其片段抑制因子B與C3b之結合約60%。在一些實施例中，與基線相比，投與抗C3b抗體或其片段抑制因子B與C3b之結合約70%。在一些實施例中，與基線相比，投與抗C3b抗體或其片段抑制因子B與C3b之結合約80%。在一些實施例中，與基線相比，投與抗C3b抗體或其片段抑制因子B與C3b之結合約85%。在一些實施例中，與基線相比，投與抗C3b抗體或其片段抑制因子B與C3b之結合約90%。在一些實施例中，與基線相比，投與抗C3b抗體或其片段抑制因子B與C3b之結合約95%。在一些實施例中，與基線相比，投與抗C3b抗體或其片段抑制因子B與C3b之結合約99%。在一些實施例中，投與抗C3b抗體或其片段完全抑制因子B與C3b之結合。在一些實施例中，投與抗C3b抗體或其片段部分抑制因子B與C3b之結合。
在一些實施例中，投與抗C3b抗體或其片段抑制因子P與C3bBb之結合。在一些實施例中，與基線相比，投與抗C3b抗體或其片段抑制因子P與C3bBb之結合約10%。在一些實施例中，與基線相比，投與抗C3b抗體或其片段抑制因子P與C3bBb之結合約15%。在一些實施例中，與基線相比，投與抗C3b抗體或其片段抑制因子P與C3bBb之結合約20%。在一些實施例中，與基線相比，投與抗C3b抗體或其片段抑制因子P與C3bBb之結合約25%。在一些實施例中，與基線相比，投與抗C3b抗體或其片段抑制因子P與C3bBb之結合約30%。在一些實施例中，與基線相比，投與抗C3b抗體或其片段抑制因子P與C3bBb之結合約40%。在一些實施例中，與基線相比，投與抗C3b抗體或其片段抑制因子P與C3bBb之結合約45%。在一些實施例中，與基線相比，投與抗C3b抗體或其片段抑制因子P與C3b之結合約50%。在一些實施例中，與基線相比，投與抗C3b抗體或其片段抑制因子P與C3bBb之結合約60%。在一些實施例中，與基線相比，投與抗C3b抗體或其片段抑制因子P與C3bBb之結合約70%。在一些實施例中，與基線相比，投與抗C3b抗體或其片段抑制因子P與C3bBb之結合約80%。在一些實施例中，與基線相比，投與抗C3b抗體或其片段抑制因子P與C3bBb之結合約85%。在一些實施例中，與基線相比，投與抗C3b抗體或其片段抑制因子P與C3bBb之結合約90%。在一些實施例中，與基線相比，投與抗C3b抗體或其片段抑制因子P與C3bBb之結合約95%。在一些實施例中，與基線相比，投與抗C3b抗體或其片段抑制因子P與C3bBb之結合約99%。在一些實施例中，投與抗C3b抗體或其片段完全抑制因子P與C3bBb之結合。在一些實施例中，投與抗C3b抗體或其片段部分抑制因子P與C3bBb之結合。
醫藥組合物及投與
本發明之抗體或藥劑(在本文中亦稱為「活性化合物」)及其衍生物、片段、類似物及同源物可併入適用於投與之醫藥組合物中。此類組合物通常包含抗體或藥劑及醫藥學上可接受之載劑。如本文所用，術語「醫藥學上可接受之載劑」意欲包括與醫藥投與相容之任何及所有溶劑、分散介質、包衣、抗細菌劑及抗真菌劑、等張劑及吸收延遲劑及其類似物。適合的載劑描述於最新版本之Remington's Pharmaceutical Sciences中，其為該領域之標準參考本文，以引用的方式併入本文中。此類載劑或稀釋劑之較佳實例包括但不限於水、鹽水、林格氏溶液、右旋糖溶液及5%人類血清白蛋白。亦可使用脂質體及非水性媒劑，諸如不揮發性油。此類介質及藥劑用於醫藥活性物質之用途為此項技術中眾所周知的。除非任何習知介質或試劑與活性化合物不相容，否則考慮將其用於組合物中。補充活性化合物亦可併入組合物中。
本發明之醫藥組合物經調配以與其預期投與途徑相容。投與途徑之實例包括非經腸，例如靜脈內、皮內、皮下、經口(例如吸入)、經皮(亦即局部)、經黏膜、玻璃體內及直腸投與。用於非經腸、皮內或皮下施用的溶液或懸浮液可包括以下組分：無菌稀釋劑，諸如無菌注射用水、生理鹽水溶液、不揮發性油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其他合成溶劑；抗細菌劑，諸如苯甲醇或對羥基苯甲酸甲酯；抗氧化劑，諸如抗壞血酸或亞硫酸氫鈉；螯合劑，諸如乙二胺四乙酸(EDTA)；緩衝劑，諸如乙酸鹽、檸檬酸鹽或磷酸鹽；及張力調節劑，諸如氯化鈉或右旋糖。pH可用酸或鹼，諸如鹽酸或氫氧化鈉調節。非經腸製劑可封裝於由玻璃或塑膠製成之安瓿、拋棄式注射器或多劑量小瓶中。
適用於可注射用途之醫藥組合物包括無菌水溶液(在可溶於水之情況下)或分散液及用於臨時製備無菌可注射溶液或分散液之無菌粉末。對於靜脈內投與，適合的載劑包括生理鹽水、抑菌水、Cremophor EL
™(BASF, Parsippany, N.J.)或磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)。載劑可為溶劑或分散介質，其含有例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇及液體聚乙二醇及其類似物)及其適合的混合物。適當流動性可例如藉由使用諸如卵磷脂之包衣、藉由在分散液之情況下維持所需粒度及藉由使用界面活性劑來維持。微生物作用之預防可藉由各種抗細菌劑及抗真菌劑來達成，例如對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、酚、抗壞血酸、硫柳汞及其類似物。在許多情況下，將較佳地在組合物中包括等張劑，例如糖、多元醇(諸如甘露醇、山梨醇)及氯化鈉。可藉由在組合物中包括延遲吸收劑，例如單硬脂酸鋁及明膠來實現可注射組合物之延長吸收。
無菌可注射溶液可藉由將所需量之活性化合物與上文列舉之成分中之一者或組合併入適當溶劑中，視需要接著過濾滅菌來製備。一般而言，分散液係藉由將活性化合物併入含有鹼性分散介質及來自上文所列舉之彼等成分之所需其他成分的無菌媒劑中來製備。在用於製備無菌可注射溶液之無菌粉末的情況下，製備方法為真空乾燥及冷凍乾燥，自其先前無菌過濾之溶液產生活性成分加上任何額外所需成分之粉末。
口服組合物一般包括惰性稀釋劑或可食用載劑。其可封裝於明膠膠囊中或壓製成錠劑。為了口服治療投與之目的，活性化合物可與賦形劑合併且以錠劑、糖衣錠或膠囊之形式使用。口服組合物亦可使用流體載劑製備以用作漱口水，其中流體載劑中之化合物經口施用且漱口並吐掉或吞咽。可包括醫藥學上相容之黏合劑及/或佐劑材料作為組合物之一部分。錠劑、丸劑、膠囊、糖衣錠及其類似物可含有以下成分或具有類似性質之化合物中之任一者：黏合劑，諸如微晶纖維素、黃蓍膠或明膠；賦形劑，諸如澱粉或乳糖；崩解劑，諸如海藻酸、澱粉羥基乙酸鈉或玉米澱粉；潤滑劑，諸如硬脂酸鎂或Sterotes；滑動劑，諸如膠態二氧化矽；甜味劑，諸如蔗糖或糖精；或調味劑，諸如胡椒薄荷、水楊酸甲酯或橙調味劑。
對於藉由吸入投與，化合物以氣溶膠噴霧形式自含有適合的推進劑(例如，諸如二氧化碳之氣體)之加壓容器或分配器或霧化器遞送。
全身性投與亦可藉由經黏膜或經皮手段進行。對於經黏膜或經皮投與，調配物中使用適合於待滲透之障壁的滲透劑。此類滲透劑一般為此項技術中已知的，且例如對於經黏膜投與，包括清潔劑、膽汁鹽及梭鏈孢酸衍生物。經黏膜投與可經由使用鼻噴霧劑或栓劑來實現。對於經皮投與，如此項技術中一般已知，將活性化合物調配成軟膏、油膏、凝膠或乳膏。
化合物亦可以栓劑(例如用習知栓劑基質，諸如可可脂及其他甘油酯)或保留灌腸劑形式製備以用於直腸遞送。
在一個實施例中，活性化合物與將保護化合物免於自體內快速消除之載劑一起製備，諸如控制釋放調配物，包括植入物及微囊封遞送系統。可使用可生物降解的生物相容性聚合物，諸如乙烯乙酸乙烯酯、聚酸酐、聚乙醇酸、膠原蛋白、聚原酸酯及聚乳酸。用於製備此類調配物之方法對於熟習此項技術者將為顯而易見的。該等材料亦可自Alza Corporation及Nova Pharmaceuticals, Inc.購得。脂質體懸浮液(包括具有針對病毒抗原之單株抗體的靶向感染細胞的脂質體)亦可用作醫藥學上可接受之載劑。此等可根據熟習此項技術者已知之方法製備，例如美國專利第4,522,811號中所描述。
為便於投與及劑量均勻性，以單位劑型調配口服或非經腸組合物係特別有利的。如本文所用之單位劑型係指適合作為單位劑量用於待治療個體的物理離散單位；各單位含有預定量之活性化合物，經計算與所需醫藥載劑結合產生所需治療效果。本發明之單位劑型的規格由以下因素決定且直接取決於以下因素：活性化合物之獨特特徵及待達成之特定治療效果，以及為治療個體而複配此類活性化合物之技術中固有的限制。
醫藥組合物可連同投藥說明書一起包括在容器、包裝或分配器中。
給藥方法
在某些實施例中，抗C3b抗體係藉由適合於投與抗C3b抗體之任何途徑投與，諸如靜脈內或皮下。
在一些實施例中，單次投與抗C3b抗體足以改善、穩定或減輕一或多種症狀超過五天、1週、2週、4週、5週、7週、12週或更長時間。
在一些實施例中，單次投與抗C3b抗體足以改善、穩定或減輕一或多種症狀，使得個體不需要重複劑量。
待採用之含有抗C3b抗體之醫藥組合物的治療有效量將取決於例如治療背景及目標。熟習此項技術者應瞭解，治療之適當劑量水平將部分地視所遞送之分子、使用抗C3b抗體之適應症、投與途徑及患者之大小(體重、體表面或器官大小)及/或病況(年齡及一般健康狀況)而變化。在某些實施例中，臨床醫師可滴定劑量且修改投與途徑以獲得最佳治療效果。典型劑量可在約0.1 μg/kg至高達約1000 mg/kg或更大範圍內，視上文所提及之因素而定。
在一些實施例中，治療有效劑量在約1 mg與1000 mg之間。在一些實施例中，治療有效劑量在約10 mg與500 mg之間。
實例
雖然已根據某些實施例具體描述本發明之某些化合物、組合物及方法，但以下實例僅用以說明本發明且不意欲限制本發明。雖然已根據某些實施例具體描述本發明之某些化合物、組合物及方法，但以下實例僅用以說明本發明且不意欲限制本發明。
實例 1. 抗 C3b 抗體之藥物動力學分析 .
在此研究中，在非人類靈長類動物中測定抗C3b抗體之藥物動力學。首先，向食蟹獼猴靜脈內投與10 mg/kg之Ab1 (與經修飾之IgG4 Fc融合的抗C3b VHH)及對照Ab (IC12；對照抗體)。各抗體之特徵展示於
表 1中。在投與前及投與後30分鐘、6小時、24小時、48小時、120小時、336小時、456小時、672小時及792小時收集血漿樣本，且量測剩餘抗體%。
表 1-
用於藥物動力學之抗體的描述
| 抗體 | 描述 |
| Ab1 | 與經修飾之IgG4 Fc融合的抗C3b VHH (SEQ ID NO: 6) |
| 對照Ab | IC12 (市售抗體；抗西尼羅病毒NS1抗體) |
圖 1A展示歷經20天血漿水平中Ab1 (一式兩份)及對照Ab之水平。觀測到Ab1在血清中存留超過15天。
圖 1B展示歷經20天血漿水平中Ab1 (一式兩份)及對照Ab之百分比。資料顯示，與對照Ab相比，隨時間推移，Ab1之剩餘抗體%顯著較高。
為了證實本發明之C3b抗體除食蟹獼猴C3b外以高親和力結合於人類C3b，量測針對人類C3b或食蟹獼猴C3b之抗體的濃度。如
圖 1C及
圖 1D中所示，Ab1以高親和力結合於人類C3b，與食蟹獼猴C3b相比，親和力高約100倍。
接下來，評估抗C3b Ab1及對照Ab之藥效學作用。
離體C3沉積研究係在3%血清濃度下進行，且隨時間推移量測對C3沉積之抑制作用。
圖 1E展示血漿抗體水平，且
圖 1F展示對C3沉積之抑制作用。在此等條件下，觀測到Ab1之PD作用持續超過14天。此外，對照Ab之PK/PD展示抑制C3(H2O)介導之空轉機制對目標介導之藥物處置(TMDD)的重要性。
實例 2. C3b 抗體對濕性年齡相關性黃斑變性 (AMD) 中之 C3b 轉化酶抑制
濕性年齡相關性黃斑變性(wAMD)為較不常見但最嚴重的AMD形式，且為老年人失明的主要原因之一。wAMD之特徵在於脈絡膜新生血管(CMV)及急性視力喪失。視網膜特別易受氧化損傷，從而觸發補體活化及組織發展為AMD。當前治療包括每月玻璃體內注射抗VEGF抗體。
此實例使用小鼠雷射誘導之脈絡膜新生血管(CNV)模型說明本發明之C3b抗體在wAMD中之功效。wAMD樣疾病係在小鼠中藉由雷射誘導之對位於視神經周圍4個點處之視網膜基底膜(布魯赫膜)的損傷而觸發。損傷觸發自底層毛細血管層(脈絡膜)至視網膜中之新血管生成，導致發炎反應。
表 2. CNV 模型中不同抗體之研究
| 動物組 | 描述/SEQ ID |
| 媒劑對照 | 陰性對照 |
| Eylea (陽性對照) | 陽性對照(市售VEGF抑制劑) |
| Ab2 | 與具有S228P之IgG4 Fc融合的抗C3b VHH (SEQ ID NO: 8) |
| Ab3 | 與具有S228P之IgG4 Fc融合的抗C3b VHH SEQ ID NO: 9 |
向小鼠玻璃體內投與如
表 2中所示之媒劑或抗體，且根據
圖 2中所示之研究設計在第0天、第1天、第3天及第7天進行眼部成像。特定言之，在此實例中使用兩種眼部成像技術。首先，藉由螢光素血管攝影術(FA)進行冠狀面成像，其使用螢光素鈉來使眼部血管結構可視化。CNV之範圍係藉由如下文所示之基於血管病變之評分系統及CNV冠狀面面積之大小來確定。其次，藉由光學同調斷層掃描(OTC)之橫截面成像進行眼部成像。CNV之範圍係藉由CNV橫截面積之大小來確定。
FA 血管病變評分系統
| 分數 | 描述詞 |
| 1 | 無超螢光 |
| 2 | 超螢光，無滲漏 |
| 3 | 早期或中期過渡超螢光，伴有晚期滲漏 |
| 4 | 早期或中期過渡超螢光，伴有超出治療區域之邊界的晚期滲漏 |
圖 3A展示在用各抗體處理後第7天之FA滲漏面積。
圖 3B展示在用各抗體處理後第7天之OCT面積。
表 3展示相對於媒劑對照，OCT面積及FA滲漏之減少%。資料顯示，Ab2及Ab3在第7天在小鼠中提供至少約30%的保護。替代路徑僅對CNV病理學負有部分責任(約35%)。因此，疾病減輕30%表明本發明之C3b抗體在阻斷AP對疾病進展之貢獻方面高度有效。
表 3 ：在第 7 天相對於對照之減少百分比
實例 3. C3b 抗體對被動性海曼腎炎 (PHN) 之功效
| 相對於媒劑對照之減少 % ( 第 7 天 ) | ||
| 處理 | FA 面積 | OCT 面積 |
| Eylea | -25% | -36% |
| Ab2 | -34% | -22% |
| Ab3 | -28% | -32% |
被動性海曼腎炎(PHN)模擬人類特應膜腎炎(iMN)，其由針對足細胞抗原PLA2-R之自體抗體觸發。大鼠之PHN係由靶向巨蛋白之腎毒素血清(Fx1A)觸發，巨蛋白為在足細胞及近端小管之表面上發現的一種腎病蛋白。
此實驗評估C3b抗體在PHN小鼠模型中之用途。此實驗之研究設計展示於
圖 4中。藉由用靶向巨蛋白之腎毒素血清(Fx1A)誘導，在PHN模型小鼠中誘導PHN表型。PHN小鼠在第2天用如
表 4中所示之抗體處理且藉由靜脈內投與每週處理兩次。評估血清及尿液生物標誌物以及腎臟組織學，以評估處理組之功效。
表 4. PHN 研究中之處理組
| 動物組 | 處理 | 劑量 |
| 1 | 無疾病對照 | |
| 2 | 抗Fx1A (陰性對照) | |
| 3 | 眼鏡蛇毒因子 (陽性對照) | |
| 4 | Ab2 | 10 mg/kg |
| 5 | Ab2 | 50 mg/kg |
圖 5A展示與用陽性及陰性對照處理之小鼠相比，用不同劑量之Ab2處理之PHN小鼠模型的白蛋白與肌酐比率(尿液生物標誌物)。觀測到，用50 mg/kg Ab2處理導致白蛋白與肌酐比率顯著降低。接下來，如
圖 5B中所示測定總蛋白質與肌酐比率。
實例 4. C3b 抗體對膠原蛋白抗體誘導之關節炎 (CAIA) RA 小鼠模型之功效
此實驗評估C3b抗體在II型膠原蛋白特異性單株抗體誘導之關節炎(CAIA)中之用途。研究設計之示意圖展示於
圖 6A中。在第6天、第9天及第13天投與不同濃度的與Fc融合之抗C3b VHH (Ab2)。MVZ抗體用作陽性對照，且地塞米松用作陰性對照。
圖 6B顯示回應於用Ab2處理之小鼠爪體積的劑量依賴性減小。基於資料，保護作用似乎主要與研究第6天給與之第一劑量相關。
實例 5. C3b 抗體對 C3G 患者之 C3 轉化酶活性的功效
此實驗評估C3b抗體抑制人類補體3腎小球病變(C3G)患者血清中之C3轉化酶活性的功效。收集C3G患者樣本且根據此項技術中已知之方法藉由C3沉積分析量測
離體C3轉化酶抑制。AMY-101 (一種C3抑制劑)及LNP023用作對照。此特定分析中所使用之抗C3b抗體為Ab4，其包含與SEQ ID NO: 14之Fc域融合的SEQ ID NO: 13之VHH。如
圖 7中所示，與對照相比，Ab4在抑制C3沉積方面特別有效。
等效物
熟習此項技術者將認識到或能夠僅使用常規實驗來確定本文所述之本發明之特定實施例的許多等效物。本發明之範疇並不意欲限於以上描述，而是如以下申請專利範圍中所闡述：
圖式僅用於說明目的，而非限制。
圖 1A及
1B為展示Ab1 (重複)及對照Ab在食蟹獼猴中之藥物動力學作用的例示性圖。
圖 1A展示歷經20天血漿水平中Ab1及對照Ab之水平。
圖 1B展示歷經20天血漿水平中Ab1及對照Ab之剩餘抗體的百分比。
圖 1C及
圖 1D為分別藉由捕捉人類及食蟹獼猴C3b展示C3b抗體水平的例示性圖。
圖 1E為展示離體C3沉積分析中之血漿抗體水平的例示性圖。
圖 1F為展示藉由450 nm處之吸光度量測之C3沉積抑制的例示性圖。
圖 2為用於評估抗C3b抗體在小鼠雷射誘導之脈絡膜新生血管(CNV)模型中之功效的研究設計的例示性示意圖。
圖 3A及
3B為展示C3b抗體對wAMD之影響的例示性圖。
圖 3A為展示在用測試抗體及對照處理後第7天之FA滲漏面積的例示性圖。
圖 3B為展示在用測試抗體及對照處理後第7天之OCT面積的例示性圖。
圖 4為用於評估抗C3b抗體在PHN中之功效的研究設計的例示性示意圖。
圖 5A為展示作為尿液生物標誌物之白蛋白: 肌酐比率的例示性圖，用於量測主題C3b抗體對PHN之影響。
圖 5B為展示作為尿液生物標誌物之總蛋白:肌酐水平的例示性圖，用於量測主題C3b抗體對PHN之影響。
圖 6A為用於測試C3b抗體在治療膠原蛋白抗體誘導之關節炎小鼠模型中之功效的例示性研究設計示意圖。
圖 6B為展示與陽性及陰性對照相比在不同劑量之C3b抗體下後腿爪體積之變化百分比的例示性圖。
圖 7為展示在健康供體及代表性C3G患者中藉由C3沉積分析量測之Ab4、AMY-101及LNP023對C3轉化酶之抑制的例示性圖。
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Claims (66)
- 一種與C3b結合之抗體或其抗原結合片段，其包含三個互補決定區(分別為CDR1至CDR3)，其中CDR1包含NYHMG (SEQ ID NO: 16)，CDR2包含TIIRTGETIYYADSVKG (SEQ ID NO: 17)且CDR3包含ATSGWNIKTVTPYEY (SEQ ID NO: 18)。
- 一種與C3b結合之抗體或其抗原結合片段，其包含三個互補決定區(分別為CDR1至CDR3)，其中CDR1包含GRTFSNY (SEQ ID NO: 19)，CDR2包含IRTGET (SEQ ID NO: 20)且CDR3包含ATSGWNIKTVTPYEY (SEQ ID NO: 18)。
- 一種與C3b結合之抗體或其抗原結合片段，其包含三個互補決定區(分別為CDR1至CDR3)，其中CDR1包含NYHMG (SEQ ID NO: 16)，CDR2包含TIIRHGTTIYYADSVKG (SEQ ID NO: 26)且CDR3包含ATSGWHIKTVTPYEY (SEQ ID NO: 22)。
- 一種與C3b結合之抗體或其抗原結合片段，其中結合部分包含三個互補決定區(分別為CDR1至CDR3)，其中CDR1包含GRTFSNY (SEQ ID NO: 19)，CDR2包含IRHGTT (SEQ ID NO: 27)且CDR3包含ATSGWHIKTVTPYEY (SEQ ID NO: 22)。
- 一種與C3b結合之抗體或其抗原結合片段，其包含三個互補決定區(分別為CDR1至CDR3)，其中CDR1包含NYHMG (SEQ ID NO: 16)，CDR2包含TIIRTGKTIYYADSVKG (SEQ ID NO: 21)且CDR3包含ATSGWHIKTVTPYEY (SEQ ID NO: 22)。
- 一種與C3b結合之抗體或其抗原結合片段，其包含三個互補決定區(分別為CDR1至CDR3)，其中CDR1包含GRTFSNY (SEQ ID NO: 19)，CDR2包含IRTGKT (SEQ ID NO: 23)且CDR3包含ATSGWHIKTVTPYEY (SEQ ID NO: 22)。
- 一種與C3b結合之抗體或其抗原結合片段，其包含三個互補決定區(分別為CDR1至CDR3)，其中CDR1包含NYHMG (SEQ ID NO: 16)，CDR2包含TIIRTGTTIYYADSVKG (SEQ ID NO: 24)且CDR3包含ATSGWHIKTVTPYEY (SEQ ID NO: 22)。
- 一種與C3b結合之抗體或其抗原結合片段，其中結合部分包含三個互補決定區(分別為CDR1至CDR3)，其中CDR1包含GRTFSNY (SEQ ID NO: 19)，CDR2包含IRTGTT (SEQ ID NO:25)且CDR3包含ATSGWHIKTVTPYEY (SEQ ID NO: 22)。
- 一種與補體組分3b (C3b)結合之抗體或其抗原結合片段，其包含與SEQ ID NO: 10-13中之任一者至少90%一致的胺基酸序列。
- 如請求項1至9中任一項之抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段為VHH。
- 如請求項10之抗體或其抗原結合片段，其中該VHH包含SEQ ID NO: 10。
- 如請求項10之抗體或其抗原結合片段，其中該VHH包含SEQ ID NO: 11。
- 如請求項10之抗體或其抗原結合片段，其中該VHH包含SEQ ID NO: 12。
- 如請求項10之抗體或其抗原結合片段，其中該VHH包含SEQ ID NO: 13。
- 如請求項1至9中任一項之抗體或其抗原結合片段，其進一步包含Fc域，其中該Fc域衍生自IgG1、IgG2、IgG3或IgG4。
- 如請求項15之抗體或其抗原結合片段，其中該Fc域衍生自IgG4。
- 如請求項15之抗體或其抗原結合片段，其中該Fc域經修飾。
- 如請求項17之抗體或其抗原結合片段，其中該Fc域包含T307Q、Q311V及/或A378V突變，其中該Fc域編號係根據EU索引。
- 如請求項17之抗體或其抗原結合片段，其中該Fc域包含S228P突變，其中該Fc域編號係根據EU索引。
- 如請求項17之抗體或其抗原結合片段，其中該Fc域包含位置F234、L235及/或D265處之取代，其中該Fc域編號係根據EU索引。
- 如請求項20之抗體或其抗原結合片段，其中位置F234處之取代為選自由以下組成之群的疏水性胺基酸：丙胺酸、纈胺酸、白胺酸、異白胺酸、苯丙胺酸及色胺酸，其中該Fc域編號係根據EU索引。
- 如請求項20之抗體或其抗原結合片段，其中位置F234處之取代為纈胺酸，其中該Fc域編號係根據Kabat EU索引。
- 如請求項20之抗體或其抗原結合片段，其中位置L235處之取代為酸性胺基酸，其中該Fc域編號係根據EU索引。
- 如請求項20之抗體或其抗原結合片段，其中位置L235處之取代為選自由麩胺酸及天冬胺酸組成之群的酸性胺基酸，其中該Fc域編號係根據EU索引。
- 如請求項20之抗體或其抗原結合片段，其中位置L235處之取代為天冬胺酸，其中該Fc域編號係根據EU索引。
- 如請求項20之抗體或其抗原結合片段，其中位置D265處之取代為非極性胺基酸，其中該Fc域編號係根據EU索引。
- 如請求項20之抗體或其抗原結合片段，其中位置D265處之取代為選自由以下組成之群的非極性胺基酸：丙胺酸、半胱胺酸、甘胺酸、異白胺酸、白胺酸、甲硫胺酸及纈胺酸，其中該Fc域編號係根據EU索引。
- 如請求項20之抗體或其抗原結合片段，其中位置D265處之取代為甘胺酸，其中該Fc域編號係根據EU索引。
- 如請求項20之抗體或其抗原結合片段，其中該Fc域包含S228P、F234V、L235E、D265G、T307Q、Q311V及A378V突變。
- 如請求項29之抗體或其抗原結合片段，其中該Fc域包含SEQ ID NO: 14之胺基酸序列。
- 如請求項1至9中任一項之抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其片段抑制C3轉化酶及/或C5轉化酶之形成。
- 如請求項1至9中任一項之抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其片段不與C3蛋白結合。
- 如請求項1至9中任一項之抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其片段抑制C3轉化酶之活性。
- 如請求項1至9中任一項之抗體或其抗原結合片段，其包含與SEQ ID NO: 4至少90%一致的胺基酸序列。
- 如請求項34之抗體或其抗原結合片段，其包含SEQ ID NO: 4。
- 如請求項1至9中任一項之抗體或其抗原結合片段，其包含與SEQ ID NO: 5至少90%一致的胺基酸序列。
- 如請求項36之抗體或其抗原結合片段，其包含SEQ ID NO: 5。
- 如請求項1至9中任一項之抗體或其片段，其包含與SEQ ID NO: 6至少90%一致的胺基酸序列。
- 如請求項38之抗體或其抗原結合片段，其包含SEQ ID NO: 6。
- 如請求項1至9中任一項之抗體或其片段，其包含與SEQ ID NO: 7至少90%一致的胺基酸序列。
- 如請求項40之抗體或其抗原結合片段，其包含SEQ ID NO: 7。
- 如請求項1至9中任一項之抗體或其片段，其包含與SEQ ID NO: 8至少90%一致的胺基酸序列。
- 如請求項41之抗體或其抗原結合片段，其包含SEQ ID NO: 8。
- 如請求項1至9中任一項之抗體或其片段，其包含與SEQ ID NO: 9至少90%一致的胺基酸序列。
- 如請求項40之抗體或其抗原結合片段，其包含SEQ ID NO: 9。
- 一種核酸，其編碼如請求項1至45中任一項之抗體或其抗原結合片段。
- 如請求項46之核酸，其中該核酸為DNA、cDNA、RNA或信使RNA (mRNA)。
- 如請求項47之核酸，其中該核酸為mRNA。
- 一種組合物，其包含如請求項46至48中任一項之核酸及遞送載具。
- 如請求項49之組合物，其中該遞送載具為腺相關病毒(AAV)載體或脂質奈米粒子(LNP)。
- 如請求項50之組合物，其中該mRNA囊封於LNP中。
- 一種如請求項1至45中任一項之抗體或抗體或其抗原結合片段的用途，其用於製造供治療個體之補體介導之疾病或病症用的藥物。
- 如請求項52之用途，其中該補體介導之疾病或病症為C3腎小球病變或與C3腎小球病變相關之疾病或病症。
- 如請求項53之用途，其中該與C3腎小球病變相關之疾病或病症為密度沉積病(DDD)。
- 如請求項53之用途，其中該與C3腎小球病變相關之疾病或病症為C3腎小球腎炎(C3GN)。
- 如請求項52之用途，其中該補體介導之疾病或病症的特徵在於補體之C3組分在腎臟組織中積聚。
- 如請求項52至56中任一項之用途，其中該個體患有症狀性血尿症、蛋白尿症、急性腎損傷(AKI)或慢性腎病(CKD)。
- 如請求項52之用途，其中該補體介導之疾病或病症為陣發性夜間血紅素尿症、地理萎縮症或自體免疫溶血性貧血(AIHA)。
- 如請求項52之用途，其中該補體介導之疾病或病症為年齡相關性黃斑變性(AMD)。
- 如請求項52之用途，其中該補體介導之疾病或病症為被動性海曼腎炎(PHN)。
- 一種抗C3b抗體或其片段之用途，其用於製造供治療補體介導之疾病或病症用的藥物。
- 如請求項61之用途，其中該補體介導之疾病或病症為C3腎小球病變或與C3腎小球病變相關之疾病或病症。
- 如請求項62之用途，其中該與C3腎小球病變相關之疾病或病症為密度沉積病(DDD)。
- 如請求項62之用途，其中該與C3腎小球病變相關之疾病或病症為C3腎小球腎炎(C3GN)。
- 如請求項61之用途，其中該補體介導之疾病或病症為年齡相關性黃斑變性(AMD)。
- 如請求項61之用途，其中該補體介導之疾病或病症為被動性海曼腎炎(PHN)。
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