TW202415377A - 治療化膿性汗腺炎之方法 - Google Patents
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Abstract
本揭露係關於用於使用選擇性JAK1抑制劑烏帕替尼治療化膿性汗腺炎(HS)之方法。
Description
本揭露係關於用於使用選擇性JAK1抑制劑烏帕替尼(upadacitinib)治療化膿性汗腺炎(hidradenitis suppurativa, HS)之方法。
化膿性汗腺炎(HS)係指頂泌腺（見於身體之某些部分之汗腺）及毛囊之衰弱性皮膚病症，其中會發展成腫脹、疼痛的慢性發炎病灶或腫塊。HS係侷限於含有頂泌腺的身體之區域，諸如腋窩、乳頭之乳暈、腹股溝、會陰、肛門周圍、及肚臍周圍區域。據推測，毛囊之免疫異常在此疾病之病因中起作用。HS係一種復發性或慢性發炎病況，其特別影響年輕人，且平均發病年齡為23歲。咸信此了解甚少之疾病被罹患該疾病者低報(under-reported)，但估計在西方影響一般人口之大約1%，且受影響之女性比男性通常多2至5倍(Naldi, L. Epidemiology.
In: Hidradenitis Suppurativa; Jemec et al., ed; Heidelberg: Springer. 2006)。
HS之特徵在於復發性發炎結節、膿瘍、及瘻管，且在頂泌腺出口被汗水阻塞或因為腺體發育不全而無法正常排汗時發生。困在腺體中之分泌物迫使汗水及細菌進入周圍組織中，引起皮下硬化、發炎、及感染。HS病灶（亦即，結節、膿瘍、及竇）令人疼痛，且可能發出惡臭並伴隨流膿。此一系列的徵象及症狀導致患者之嚴重殘疾及社交汙名，並對生活品質造成深遠的影響。
對中度至重度HS之目前療法包括短期或長期的口服或外用抗生素、類視色素、病灶內類固醇(intralesional steroid)、口服類固醇、免疫抑制劑（諸如環孢素或胺甲喋呤）、放射療法、雷射療法、及腫瘤壞死因子-α (TNF- α)拮抗劑阿達木單抗(adalimumab)。然而，阿達木單抗係唯一核准用於HS之治療，而其他TNF拮抗劑（諸如依那西普(etanercept)）在24週治療期內未能顯示改善HS (Adams et al
.,
Arch Dermatol.146(5): 501-504, 2010)。有鑑於HS治療成功之可能性有限以及此疾病使人衰弱之性質，因此迫切需要有效的治療方法。
本揭露提供用於使用選擇性JAK1抑制劑烏帕替尼治療化膿性汗腺炎(HS)之方法。
在一個態樣中，提供一種用於治療患有中度至重度化膿性汗腺炎(HS)之人類患者之方法，該方法包含每日一次向該患者口服投予30 mg烏帕替尼。
在一些實施例中，該患者係成人。
在一些實施例中，該方法包含每日向該患者口服投予烏帕替尼長達12週。在一些實施例中，該方法包含每日向該患者口服投予烏帕替尼至少12週。在一些實施例中，該方法包含每日向該患者口服投予烏帕替尼至少16週。在一些實施例中，該方法包含每日向該患者口服投予烏帕替尼長達16週、長達20週、長達24週、長達28週、長達36週、長達44週、長達52週、長達64週、長達76週、長達88週、長達100週、或長達104週。
在一些實施例中，在首次每日投予之後12週時，相對於開始治療前之AN計數，發炎病灶之數目（AN計數）減少至少50%。
在一些實施例中，在首次每日投予之後12週時達到疼痛數字評定量表30 (Pain Numeric Rating Scale 30, PNRS30)之降低。
在一些實施例中，在首次每日投予之後12週時，患者達到化膿性汗腺炎臨床反應50 (Hidradenitis Suppurativa Clinical Response 50, HiSCR50)。
在一些實施例中，該患者對口服抗生素反應不足或不耐受。
在一些實施例中，該患者對抗TNF療法反應不足或不耐受。
在一些實施例中，在開始治療前，該患者在至少兩個不同解剖區域中具有HS病灶。
在一些實施例中，在開始該治療前，該患者具有等於或大於5之總AN計數。
在一些實施例中，在開始該治療前，該患者具有小於或等於20之引流瘻管(draining fistula)計數。
在一些實施例中，該患者到第12週經歷發作(flare)之減少，該發作係定義為AN計數相對於基線至少增加25%，且最少增加2。
在一些實施例中，該患者在首次每日投予之後12週時，相對於未接受該治療之患者，達到皮膚病生活品質指數(Dermatology Life Quality Index, DLQI)自基線之改善。
在一些實施例中，該患者達到在首次每日投予之後12週時，相對於未接受該治療之患者，達到化膿性汗腺炎症狀評估(Hidradenitis Suppurativa Symptom Assessment, HSSA)自基線之改善，其係相對於未接受該治療之患者。
在一些實施例中，該患者達到在首次每日投予之後12週時，相對於未接受該治療之患者，達到基於HSSA所評估之HS相關之腫脹自基線之改善，其係相對於未接受該治療之患者。
在一些實施例中，該患者達到在首次每日投予之後12週時，相對於未接受該治療之患者，達到基於HSSA所評估之HS相關之氣味自基線之改善，其係相對於未接受該治療之患者。
在一些實施例中，該患者達到在首次每日投予之後12週時，相對於未接受該治療之患者，達到基於HSSA所評估之HS相關之最嚴重引流(worst drainage)自基線之改善，其係相對於未接受該治療之患者。
在另一態樣中，提供一種用於治療患有中度至重度化膿性汗腺炎(HS)之人類患者之方法，其中該患者對抗TNF療法沒有反應或不耐受，該方法包含每日一次向該患者口服投予30 mg烏帕替尼。
在一些實施例中，該患者係至少12歲。在一些實施例中，該患者係成人。
在一些實施例中，該方法包含每日向該患者口服投予烏帕替尼至少16週。
在一些實施例中，在第16週時達到化膿性汗腺炎臨床反應50 (HiSCR 50)。在一些實施例中，在第16週時達到化膿性汗腺炎臨床反應75 (HiSCR 75)。在一些實施例中，在第16週時達到化膿性汗腺炎臨床反應90 (HiSCR 90)。
在一些實施例中，相對於開始治療前之AN計數，患者之發炎病灶之數目（AN計數）減少。
在一些實施例中，相對於開始治療前之引流瘻管計數，該患者之引流瘻管計數減少。
在一些實施例中，在第2週時在HS相關之皮膚疼痛之患者整體評估中達到數字評定量表30 (NRS30)，且其中該患者在開始該治療前具有NRS ≥ 3。
在一些實施例中，相對於未接受該治療之患者，達到發作經歷之減少。
在一些實施例中，該患者在首次每日投予之後16週時，相對於未接受該治療之患者，達到皮膚病生活品質指數(DLQI)自基線之改善自基線之改善。
在一些實施例中，該患者在首次每日投予之後16週時，相對於未接受該治療之患者，達到化膿性汗腺炎症狀評估(HSSA)自基線之改善自基線之改善。
在一些實施例中，該患者在首次每日投予之後16週時，相對於未接受該治療之患者，達到國際化膿性汗腺炎嚴重程度評分系統的分數自基線之改善自基線之改善。
在一些實施例中，該患者在首次每日投予之後16週時，相對於未接受該治療之患者，達到基於HSSA所評估之HS相關之氣味自基線之改善自基線之改善。
在一些實施例中，該患者在首次每日投予之後16週時，相對於未接受該治療之患者，達到化膿性汗腺炎影響評估(Hidradenitis Suppurativa Impact Assessment, HSIA)自基線之改善自基線之改善。
在一些實施例中，該患者在首次每日投予之後16週時，在總患者整體變化印象(Total Patient Global Impression of Change, PGIC-Total)上達到「很大改善(much improved)」或「極大改善(very much improved)」。
在一些實施例中，該患者在首次每日投予之後16週時，相對於基線，在總患者整體嚴重程度印象(Total Patient Global Impression of Severity)中達到≥ 1級的改善。
在一些實施例中，該患者在首次每日投予之後16週時，達到歐洲生活品質5構面5層級健康狀態(Euro-QoL 5 Dimensions 5 Levels Health State, EQ-5D-5L)自基線之改善。
在一些實施例中，該患者在首次每日投予之後16週時，達到工作生產力及損害(work productivity and impairment, WPAI)自基線之改善。
在一些實施例中，該治療提供在16週之治療內的疾病進展發生率之降低。
在一些實施例中，在16週、28週、36週、52週、及104週中之一或多者時，相對於未接受該治療之患者，該治療提供用於HS相關之皮膚疼痛的累積止痛劑使用之減少。
在一些實施例中，該方法包含每日一次向該患者口服投予30 mg烏帕替尼之誘導劑量持續16週，接著每日一次向該患者口服投予15 mg烏帕替尼之維持劑量。
此書面說明使用實例來揭示本發明，且亦使所屬技術領域中具有通常知識者能夠實踐本發明，包括製造及使用所揭示之組成物中之任一者，以及執行所揭示之方法或程序中之任一者。本發明之可專利範圍由申請專利範圍定義，且可包括所屬技術領域中具有通常知識者想到的其他實例。若此類其他實例與申請專利範圍之字面用語沒有不同的要件，或若其等包括等效要件，則此類其他實例意欲落入申請專利範圍之範疇內。
I. 定義
本章節及整個揭露內容中所使用之章節標題不意欲為限制性的。
在闡述數值範圍之情況下，明確考慮了該範圍內之每個中間數字具有相同的精確度。例如，對於範圍6至9，考慮了除了6及9之外之數字7及8，且對於範圍6.0至7.0，明確考慮了數字6.0、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9及7.0。以相同方式，所有闡述之比率亦包括落入更寬比率內之所有子比率。
除非上下文另外清楚地指出，否則單數形式「一個/種（a/an）」及「該（the）」包括複數指示物。
用語「約(about)」通常係指所屬技術領域中具有通常知識者認為等同於所闡述值（即，具有相同的功能或結果）之數字範圍。在許多情況下，用語「約」可包括捨入至最接近的有效數字之數字。
除非上下文另有要求，否則用語「包含（comprise、comprises、及comprising）」係以如下之基礎及明確理解來使用：該等用語應被解讀為包含性地而非排他性地，且申請人意欲在解釋此專利時對該等詞之各者如此解讀，包括以下申請專利範圍。
「醫藥上可接受之鹽(pharmaceutically acceptable salt)」係指保留游離鹼之生物有效性及特性且藉由與無機酸或有機酸反應來獲得之彼等鹽，無機酸例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、及磷酸，有機酸諸如磺酸、羧酸、有機磷酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、檸檬酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、琥珀酸、苯甲酸、水楊酸、乳酸、單蘋果酸、單草酸、酒石酸（諸如單酒石酸（例如(+)或(-)酒石酸或其混合物））、胺基酸（例如(+)或(-)胺基酸或其混合物）、及類似者。此等鹽可藉由所屬技術領域中具有通常知識者已知之方法來製備。
在一些實施例中，中度至重度HS在本文中係定義為≥ 5之總AN計數、在至少2個不同解剖區域中存在HS病灶、及≤ 20之引流瘻管計數。
如本文中所使用之用語「化膿性汗腺炎臨床反應90 (hidradenitis auppurativa clinical response 90)或「HiSCR 90」係定義為發炎病灶（膿瘍及結節）之相對於基線的總計數（AN計數）減少至少90%，其中相對於基線，膿瘍計數沒有增加且引流瘻管計數沒有增加。
如本文中所使用之用語「化膿性汗腺炎臨床反應75 (hidradenitis auppurativa clinical response 75)或「HiSCR 75」係定義為發炎病灶（膿瘍及結節）之相對於基線的總計數（AN計數）減少至少75%，其中相對於基線，膿瘍計數沒有增加且引流瘻管計數沒有增加。
如本文中所使用之用語「化膿性汗腺炎臨床反應50 (hidradenitis auppurativa clinical response 50)或「HiSCR 50」係定義為發炎病灶（膿瘍及結節）之相對於基線的總計數（AN計數）減少至少50%，其中相對於基線，膿瘍計數沒有增加且引流瘻管計數沒有增加。
用語「數字評定量表30 (numeric rating scale 30, NRS30)」係定義為在HS相關之皮膚疼痛之患者整體評估之數字評定量表(numeric rating scale, NRS)中降低至少約30%且基線降低至少1個單位。數字評定量表30係基於在24小時回想期中最嚴重的皮膚疼痛（最大每日疼痛）。NRS係視覺類比量表之分段數字版本，其中回答者選擇最能反映他/她疼痛強度的整數（0至10），且10為最高。
「需要治療(in need of treatment)」者包括已患有化膿性汗腺炎之哺乳動物（諸如人類），包括待預防疾病或病症者。
如本揭露之上下文內所使用，用語「治療(treatment)」意欲包括用於治療化膿性汗腺炎之治療性治療以及疾病預防性或抑制性措施。舉例而言，用語治療可包括在化膿性汗腺炎發作前或後投予烏帕替尼，從而防止或消除疾病或病症之徵象。作為另一實例，在化膿性汗腺炎之臨床表現之後投予烏帕替尼以對抗與化膿性汗腺炎相關聯之症狀及/或併發症及病症包含對該疾病之「治療」。此外，在發病之後及/或在臨床症狀及/或併發症已發展之後投予該藥劑（其中投予影響該疾病或病症之臨床參數，且可能改善該疾病）包含對化膿性汗腺炎之「治療」。
如本文中所使用，用語「對象(subject)」及「患者(patient)」可互換使用。在一個實施例中，對象係指可用烏帕替尼治療性地治療的個體。
II. JAK1 抑制
烏帕替尼（ABT-494；3S,4R)-3-乙基-4-(3H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[2,3-e]吡
-8-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-羧醯胺；C17H19F3N6O）、或其醫藥上可接受之鹽或固態形式係口服詹納斯激酶(JAK)抑制劑，其對JAK1受體顯示出獨特的選擇性。具體而言，烏帕替尼在對JAK2及JAK3抑制作用最小之情況下抑制JAK1，其可潛在地最小化一些所報告之關於非選擇性JAK抑制之安全性疑慮，其被認為係藉由抑制JAK2及JAK3傳訊路徑所介導。烏帕替尼具有下文所示之結構：
本申請案中所闡述之烏帕替尼之劑量強度係基於遞送至患者之活性成分中存在之無水游離鹼烏帕替尼的重量。舉例而言，「15 mg烏帕替尼」或「UPA 15 MG」之劑量係指活性成分中存在之中性烏帕替尼游離鹼的量為15 mg，不包括亦可存在於活性成分中之任何共形成物（例如，溶劑合物或水合物（包括半水合物）之溶劑或（多個）水分子，或醫藥上可接受之鹽的抗衡離子）因此，舉例而言，投予「15 mg烏帕替尼」包括投予15.4 mg的結晶烏帕替尼游離鹼半水合物（每個烏帕替尼游離鹼分子包括1/2的水構形異構物分子），此向患者遞送15 mg無水游離鹼烏帕替尼。
本申請案中所闡述之烏帕替尼之劑量強度係基於遞送至患者之活性成分中存在之無水游離鹼烏帕替尼的重量。舉例而言，「30 mg烏帕替尼」或「UPA 30 MG」之劑量係指活性成分中存在之中性烏帕替尼游離鹼的量為30 mg，不包括亦可存在於活性成分中之任何共形成物（例如，溶劑合物或水合物（包括半水合物）之溶劑或（多個）水分子，或醫藥上可接受之鹽的抗衡離子）。因此，舉例而言，投予「30 mg烏帕替尼」包括投予30.7 mg的結晶烏帕替尼游離鹼半水合物（每個烏帕替尼游離鹼分子包括1/2的水構形異構物分子），此向患者遞送30 mg無水游離鹼烏帕替尼。
本申請案中所闡述之烏帕替尼之劑量強度係基於遞送至患者之活性成分中存在之無水游離鹼烏帕替尼的重量。舉例而言，「45 mg烏帕替尼」或「UPA 45 MG」之劑量係指活性成分中存在之中性烏帕替尼游離鹼的量為45 mg，不包括亦可存在於活性成分中之任何共形成物（例如，溶劑合物或水合物（包括半水合物）之溶劑或水分子，或醫藥上可接受之鹽的抗衡離子）。因此，舉例而言，投予「45 mg烏帕替尼」包括投予46.1 mg的結晶烏帕替尼游離鹼半水合物（每個烏帕替尼游離鹼分子包括1/2的水構形異構物分子），此向患者遞送45 mg無水游離鹼烏帕替尼。
烏帕替尼係以商品名稱Rinvoq®核准用於治療患有類風濕性關節炎、乾癬性關節炎、異位性皮膚炎、僵直性脊椎炎、及潰瘍性結腸炎之患者。
III. 用烏帕替尼治療化膿性汗腺炎 (HS)
本揭露大致上提供用於治療患有化膿性汗腺炎(HS)之人類患者之方法，該方法包含向患者投予選擇性JAK1抑制劑烏帕替尼。所揭示之方法大致上包含向患者口服投予烏帕替尼。烏帕替尼係以治療有效量投予。所揭示之方法大致上包含每日向患者口服投予烏帕替尼一段時期。
因此，在一個態樣中，提供一種用於治療患有中度至重度化膿性汗腺炎(HS)之人類患者之方法，該方法包含每日一次向患者口服投予30 mg烏帕替尼。
患者之年齡可有所變化。在一些實施例中，患者係成人患者（例如至少18歲）。在一些實施例中，患者係青少年患者（例如約12至約18歲）。在一些實施例中，患者係至少12歲。
該方法包含每日向患者口服投予烏帕替尼一段時期。時期可有所變化。在一些實施例中，時期係至少12週。在一些實施例中，時期係長達12週。在一些實施例中，時期係至少16週，諸如16週、20週、24週、28週、36週、44週、52週、64週、76週、88週、100週、或104週。
在一些實施例中，方法包含每日向患者口服投予烏帕替尼長達16週。在一些實施例中，方法包含每日向患者口服投予烏帕替尼長達20週。在一些實施例中，方法包含每日向患者口服投予烏帕替尼長達24週。在一些實施例中，方法包含每日向患者口服投予烏帕替尼長達28週。在一些實施例中，方法包含每日向患者口服投予烏帕替尼長達36週。在一些實施例中，方法包含每日向患者口服投予烏帕替尼長達44週。在一些實施例中，方法包含每日向患者口服投予烏帕替尼長達52週。在一些實施例中，方法包含每日向患者口服投予烏帕替尼長達64週。在一些實施例中，方法包含每日向患者口服投予烏帕替尼長達76週。在一些實施例中，方法包含每日向患者口服投予烏帕替尼長達88週。在一些實施例中，方法包含每日向患者口服投予烏帕替尼長達100週。在一些實施例中，方法包含每日向患者口服投予烏帕替尼長達104週。
在一些實施例中，方法包含每日一次向患者口服投予30 mg烏帕替尼之誘導劑量持續16週，接著每日一次向患者口服投予15 mg烏帕替尼之維持劑量。
在一些實施例中，患者患有中度HS。在一些實施例中，患者患有重度HS。在一些實施例中，在開始治療前HS之嚴重程度係根據Hurley分期系統(Hurley staging system)判定。Hurley分期係基於將患有HS之對象指派取決於疾病程度的三個不同「階段」中之一者。更具體而言，第I期係指單一或多個膿瘍形成，無竇道(sinus tract)及結疤(cicatrisation)；第II期係指復發性膿瘍，伴隨管道形成及結疤，以及單一或多個廣泛分佈之病灶；及第III期，其係指瀰漫性或近瀰漫性侵犯、或橫跨整個區域之多個交互連結的管道及膿瘍。Hurley第III期係最嚴重的形式，其反映受影響區域之瀰漫性或近瀰漫性侵犯。參見例如，（Poli et al., Clinical Presentation.
In: Hidradenitis Suppurativa, Jemec et al., editors, Springer, New York, 2006, pp 11-24，以引用方式併入本文中）。
在一些實施例中，在治療前，患者在至少兩個不同解剖區域中具有HS病灶。在一個實施例中，患有HS之對象具有存在於至少兩個不同解剖區域（例如左右腋窩；或左腋窩及左腹股溝-股褶皺）中的HS病灶，其之一者至少為Hurley第II期。在另一實施例中，治療之對象具有至少一個至少為Hurley第II期的病灶。在一些實施例中，在開始治療前，患者具有等於或大於5之總AN計數。在一些實施例中，在開始治療前，患者具有小於或等於20之引流瘻管計數。
在一些實施例中，患者對抗TNF療法反應不足或不耐受。在一些實施例中，患者對用於治療其化膿性汗腺炎之口服抗生素不反應或不耐受。在一個實施例中，此類患者在基線前已經診斷為中度至重度化膿性汗腺炎至少1個月（諸如至少6個月），且該HS侵犯至少兩個不同解剖區域（例如左及右腋窩；或左腋窩及左腹股溝-股褶皺）。
本文中所揭示之方法大致上基於用於測量疾病狀態之指數提供HS之一或多個態樣之改善。使用烏帕替尼之對HS的治療功效可使用所屬技術領域中已知之措施判定，包括本文中所述之該等措施。在一些實施例中，在接受治療一段時期之後，患者達到臨床反應。如本文中所使用之用語「臨床反應(clinical response)」係指烏帕替尼之治療有效性之指標（諸如特別是HiSCR）、或一或多種症狀評估之改善。
在一些實施例中，在首次每日投予之後12週時，患者達到化膿性汗腺炎臨床反應50 (HiSCR50)。在一些實施例中，在第16週時達到化膿性汗腺炎臨床反應50 (HiSCR 50)。在一些實施例中，在第16週時達到化膿性汗腺炎臨床反應75 (HiSCR 75)。在一些實施例中，在第16週時達到化膿性汗腺炎臨床反應90 (HiSCR 90)。
在一些實施例中，在第2週時在HS相關之皮膚疼痛之患者整體評估中達到數字評定量表30 (NRS30)，其中該患者在開始該治療前具有NRS ≥ 3。
在一些實施例中，相對於開始治療前之AN計數，患者之發炎病灶之數目（AN計數）減少。在一些實施例中，在首次每日投予之後12週時，相對於開始治療前之AN計數，AN計數減少至少50%。
在一些實施例中，本文中所揭示之方法導致相對於未接受治療之患者的發作經歷之減少，其中發作係定義為AN計數相對於基線至少增加25%，且最少增加2。
在一些實施例中，本文所揭示之方法導致HS進展發生率之降低，其中HS進展係定義為以下中之至少1者：病灶擴散、疤痕擴散、及在任何解剖區域處之Hurley階段之進展。
在一些實施例中，在首次每日投予之後12週時，相對於未接受治療之患者，患者達到皮膚病生活品質指數(DLQI)自基線之改善。在一些實施例中，患者在首次每日投予之後16週時，相對於未接受治療之患者，達到DLQI自基線之改善自基線之改善。DLQI由10個問題所組成，該等問題係關於患者在上週期間皮膚疾病對其健康相關之生活品質之不同方面之影響的感受。
在一些實施例中，患者達到在首次每日投予之後12週時，相對於未接受治療之患者，達到化膿性汗腺炎症狀評估(HSSA)自基線之改善，其係相對於未接受治療之患者。在一些實施例中，患者在首次每日投予之後16週時，相對於未接受治療之患者，達到HSSA自基線之改善自基線之改善。HSSA係患者報告結果(patient-reported outcome, PRO)問卷，其經開發用以測量在治療功效研究中的HS之徵象、症狀、及影響。
在一些實施例中，患者達到在首次每日投予之後12週時，相對於未接受治療之患者，達到基於HSSA所評估之HS相關之腫脹自基線之改善，其係相對於未接受治療之患者。在一些實施例中，患者達到在首次每日投予之後12週時，相對於未接受治療之患者，達到基於HSSA所評估之HS相關之氣味自基線之改善，其係相對於未接受治療之患者。
在一些實施例中，患者達到在首次每日投予之後12週時，相對於未接受治療之患者，達到基於HSSA所評估之HS相關之最嚴重引流自基線之改善，其係相對於未接受治療之患者。
在一些實施例中，相對於開始治療前之引流瘻管計數，患者之引流瘻管計數減少。
在一些實施例中，患者在首次每日投予之後16週時，相對於未接受治療之患者，達到國際化膿性汗腺炎嚴重程度評分系統的分數自基線之改善自基線之改善。
在一些實施例中，患者在首次每日投予之後16週時，相對於未接受治療之患者，達到基於HSSA所評估之HS相關之氣味自基線之改善自基線之改善。
在一些實施例中，患者在首次每日投予之後16週時，相對於未接受治療之患者，達到化膿性汗腺炎影響評估(Hidradenitis Suppurativa Impact Assessment, HSIA)自基線之改善自基線之改善。
在一些實施例中，患者在首次每日投予之後16週時，在總患者整體變化印象(PGIC-Total)上達到「很大改善」或「極大改善」。
在一些實施例中，患者在首次每日投予之後16週時，相對於基線，在總患者整體嚴重程度印象中達到≥ 1級的改善。
在一些實施例中，患者在首次每日投予之後16週時，達到歐洲生活品質5構面5層級健康狀態(EQ-5D-5L)自基線之改善。
在一些實施例中，患者在首次每日投予之後16週時，達到工作生產力及損害(WPAI)自基線之改善。
在一些實施例中，治療提供在16週之治療內的疾病進展發生率之降低。
在一些實施例中，在16週、28週、36週、52週、及104週中之一或多者時，相對於未接受治療之患者，治療提供用於HS相關之皮膚疼痛的累積止痛劑使用之減少。
IV. 醫藥組成物及投予途徑
烏帕替尼可單獨或以醫藥組成物之形式投予至人類患者，其中，其與生物學上合適之載劑或賦形劑以治療或改善本文所述之疾病或病況的劑量混合。此等化合物之混合物亦可作為簡單混合物或適合配製之醫藥組成物向患者投予。
本揭露之醫藥組成物可以本身已知之方式製造，例如藉助於習知混合、溶解、製粒、製糖衣、研磨、乳化、囊封、包封或凍乾程序。
因此，根據本揭露使用之醫藥組成物可使用一或多種生理上可接受之載劑以習知方式配製，該載劑包含賦形劑及助劑，有助於將活性化合物加工成醫藥上可用之製劑。適當的配方取決於所選之投予途徑。
例證
實例1及2證實JAK1抑制劑烏帕替尼對治療人類患者之化膿性汗腺炎(HS)，尤其是患有中度至重度慢性HS之人類患者，係有效且安全的。
實例 1. 烏帕替尼在患有中度至重度慢性化膿性汗腺炎 (HS) 之對象中之安全性及功效
此研究為第2期、多中心、隨機化、雙盲、平行分組、安慰劑對照研究，以評估烏帕替尼在患有中度至重度化膿性汗腺炎(HS)之成年人類對象中之功效及安全性。
圖 1顯示此臨床試驗之研究設計。
研究設計
研究之持續時間係57週，其包括大約35天的篩選期，接續為48週雙盲治療期、及在最後一劑的研究藥物之後的30天追蹤訪視。對象係以2:1比率隨機化分入2個組中之1者中，如下所示：
每日一次(QD)烏帕替尼30 mg (N = 40)：自基線訪視起至第1時期及第2時期每日口服烏帕替尼30 mg之劑量。
安慰劑(N = 20)：自基線訪視起直至第12週訪視（第1時期）接受烏帕替尼之安慰劑。在第12週時，將對象轉至盲法(blinded)烏帕替尼15 mg QD持續至第2時期。
目標及功效終點
此研究之主要目標係評估烏帕替尼30 mg QD在患有中度至重度HS之成年對象中之功效及安全性。主要功效目標係基於在12週治療之後達成的HiSCR來評估。
主要終點(
Primary Endpoint)
主要終點係在第12週時的化膿性汗腺炎臨床反應(HiSCR)，其中HiSCR係定義為膿瘍及發炎性結節(AN)之相對於基線的總計數減少至少50%，其中膿瘍計數沒有增加且引流瘻管計數沒有增加。
次要終點(
Secondary Endpoint)
次要終點係在第12週時的疼痛數字評定量表(NRS30)：在患有基線NRS ≥ 3之對象中，在第12週時在皮膚疼痛之患者整體評估（PGA皮膚疼痛）中達到NRS30自基線至少降低30%及至少降低1個單位。
額外終點
(Additional Endpoint)
評估以下額外功效終點：
1. 發作經歷，其係定義為AN計數相對於基線至少增加25%，且最少增加2
2. 皮膚病生活品質指數(DLQI)自基線之變化
3. 化膿性汗腺炎症狀評估(HSSA)自基線之變化
4. HS相關之腫脹自基線之變化，其係基於HSSA所評估
5. HS相關之氣味自基線之變化，其係基於HSSA所評估
6. HS相關之最嚴重引流自基線之變化，其係基於HSSA所評估。
對於主要及次要終點，以3種不同分析策略進行烏帕替尼與安慰劑之比較，如概述於下
表 1中：
［表 1. ］終點分析策略
aHiSCR (25%)及NRS30 (22.5%)之歷史安慰劑率：從滿足與先前阿達木單抗HS研究（前導研究I及前導研究II）相同之資格標準的安慰劑對象假設得出。
| 主要終點：在第 12 週時之 HiSCR | ||||
| 分析 | 比較劑 | 所使用之歷史數據 | 分析方法 | 顯著性標準 |
| 主要 | 歷史安慰劑率(25%) | 安慰劑對象來自復邁(Humira)研究a (N=259) | 單樣本卡方檢定(Chi-square test) | 單側p值≤ 0.05 |
| 敏感性1 | 合成PBO加試驗中PBO | 對象層級數據來自使用傾向評分匹配(propensity score matching)之復邁及利山奇珠單抗(risankizumab)研究(N=68) | CMH檢定 | 單側p值≤ 0.05 |
| 敏感性2 | 試驗中PBO | 無 | CMH檢定 | 單側p值≤ 0.05 |
| 次要終點：具有基線 NRS ≥ 3 之對象在第 12 週時之疼痛 NRS30 | ||||
| 分析 | 比較劑 | 所使用之歷史數據 | 分析方法 | 顯著性標準 |
| 主要 | 歷史安慰劑率(22.5%) | 安慰劑對象來自復邁研究 a(N=259) | 單樣本卡方檢定 | 單側p值≤ 0.05 |
| 敏感性1 | 合成PBO加試驗中PBO | 對象層級數據來自使用傾向評分匹配之復邁及利山奇珠單抗研究(N=68) | CMH檢定 | 單側p值≤ 0.05 |
| 敏感性2 | 試驗中PBO | 無 | CMH檢定 | 單側p值≤ 0.05 |
對於額外終點，將烏帕替尼與安慰劑之歷史參考值、及烏帕替尼與試驗中安慰劑對象進行比較。
處理缺失數據之主要方法
對於分類變數，處理缺失數據之主要方法係結合多重插補(multiple imputation) [MI]之無反應者插補(non-responder imputation) [NRI]。對於連續變數，藉由混合效應模型重複測量(Mixed-effect Model Repeat Measurement, MMRM)來處理缺失數據。第2階段中之長期功效之缺失數據係基於觀察案例(observed case, OC)來處理。
研究群體及招募之對象數目
總共68名對象被隨機化分組（21名在PBO中，及47名在UPA 30 mg中）。在第1時期中總共有60名(88.2%)對象完成研究藥物（
表 2）。人口統計及基線特徵在治療組之間大致上達到平衡（
表 3）。
表 4中呈現正在進行的第2時期中之對象處置。
［表 2. ］第1時期中之對象處置
［表 3.］關鍵人口統計及疾病特徵
［表 4.］第2時期中之對象處置
注意：此概述排除在第1時期中被隨機化分入安慰劑組但未繼續進入到第2時期中之對象。
功效主要及次要終點
| 對象處置 | PBO (N = 21) n (%) | UPA 30 MG (N = 47) n (%) | 總計 (N=68) n (%) |
| 隨機化 | 21 (100) | 47 (100) | 68 (100) |
| 隨機化但未治療 | 0 | 0 | 0 |
| 治療 | 21 (100) | 47 (100) | 68 (100) |
| 完成研究藥物 | 19 (90.5) | 41 (87.2) | 60 (88.2) |
| 在第1時期期間中止研究藥物（所有原因） | 2 (9.5) | 6 (12.8) | 8 (11.8) |
| 不良事件 | 1 (4.8) | 1 (2.1) | 2 (2.9) |
| 撤回同意 | 1 (4.8) | 2 (4.3) | 3 (4.4) |
| 缺乏功效 | 0 | 1 (2.1) | 1 (1.5) |
| 失去追蹤 | 0 | 2 (4.3) | 2 (2.9) |
| COVID-19感染或相關物流限制 | 0 | 0 | 0 |
| 其他 | 1 (4.8) | 1 (2.1) | 2 (2.9) |
| PBO (N = 21) | UPA 30 MG (N = 47) | |
| 年齡（歲數），平均值(SD) | 36.6 (12.5) | 36.7 (11.7) |
| 女性，n (%) | 16 (76.2) | 37 (78.7) |
| 種族（白人），n (%) | 11 (52.4) | 30 (63.8) |
| 身體質量指數(kg/M 2)，平均值(SD) | 34.2 (6.5) | 35.8 (9.4) |
| 疾病持續時間（年數），平均值(SD) | 9.8 (5.0) | 11.5 (9.4) |
| 對於抗TNF生物製劑之先前暴露，n(%) | 6 (28.6) | 12 (25.5) |
| Hurley階段，n (%) | ||
| I | 1 (4.8) | 0 |
| II | 11 (52.4) | 24 (51.1) |
| III | 9 (42.9) | 23 (48.9) |
| 膿瘍及發炎性結節總計數（AN計數），平均值(SD) | 19.8 (12.9) | 23.2 (24.6) |
| -膿瘍計數，平均值(SD) | 4.0 (3.3) | 4.8 (6.4) |
| -發炎性結節計數，平均值(SD) | 15.7 (12.8) | 18.4 (21.0) |
| 引流瘻管，平均值(SD) | 4.3 (6.17) | 3.4 (4.74) |
| PGA皮膚疼痛（以NRS計），平均值(SD) | 4.9 (3.3) | 5.0 (2.7) |
| hs-CRP (mg/L)，中位數（範圍） | 5.3 (0.2-117) | 7.2 (0.5-108.7) |
| DLQI總分，平均值(SD) | 5.000 (8.6987) | 13.311 (7.5553) |
| HSSA總分，平均值(SD) | 4.455 (2.9278) | 4.493 (2.4502 |
| HSSA腫脹分數，平均值(SD) | 5.097 (3.2656) | 4.819 (2.7208) |
| HSSA氣味分數，平均值(SD) | 3.573 (3.1562) | 3.907 (3.2520) |
| HSSA最嚴重引流分數，平均值(SD) | 4.025 (3.1971) | 4.055 (2.8944) |
| 對象處置 | 安慰劑 /UPA 15 mg (N=19) n (%) | UPA 30 mg (N=47) n (%) | 整體 (N=66) n (%) |
| 進入第2時期，並接受研究藥物 | 19(100) | 41(87.2) | 60(90.9) |
| 在第2時期完成研究藥物 | 0 | 0 | 0 |
| 在第2時期期間中止研究藥物（主要原因） | 1 (5.3) | 2 (4.3) | 3(4.5) |
| 不良事件 | 0 | 0 | 0 |
| 撤回同意 | 0 | 2 (4.3) | 2 (3.0) |
| 失去追蹤 | 0 | 0 | 0 |
| 缺乏功效 | 0 | 1 (2.1) | 1 (1.5) |
| COVID-19感染 | 0 | 0 | 0 |
| COVID-19物流限制 | 0 | 0 | 0 |
| 其他 | 1 (5.3) | 1 (1.5) |
該研究達成主要終點，且證實UPA 30 mg對比歷史安慰劑率之優越性（單側p值≤ 0.018）。
表 5中概述來自主要及次要終點之結果。
表 6中提供來自所選之額外終點之結果。
在第 12 週時之 HiSCR (NRI-C) ： 與25%之歷史安慰劑率相比，用UPA 30 mg治療證實有統計上顯著地更高之百分比的對象在第12週時達到HiSCR反應(38.3%)。
烏帕替尼與合成安慰劑連同試驗中安慰劑對象之敏感性分析顯示有利於UPA 30 mg（38.3%對比安慰劑之29.2%，單側p值= 0.142）之類似結果。
烏帕替尼與試驗中安慰劑對象之敏感性分析僅顯示有利於UPA 30 mg（38.3%對比安慰劑之23.8%，單側p值=0.087）之類似結果。
［表 5.］主要及次要終點(NRI-C)
*單側p值≤ 0.05。
［表 6.］所選之額外終點
*p值≤ 0.05。
隨時間推移之功效
| 終點 | 主要分析： UPA 對比歷史 PBO 率 | 敏感性分析 1 ： UPA 對比合成 PBO 加試驗中 PBO | 敏感性分析 2 ： UPA 對比試驗中 PBO | |||
| 歷史 PBO 率 | UPA 30 mg (N=47) | PBO （合成加試驗中） (N=89) | UPA 30 mg (N=47) | PBO （試驗中） (N=21) | UPA 30 mg (N=47) | |
| 主要終點：在第 12 週時之 HiSCR | ||||||
| n (%) UPA - PBO單側p值 | 25% | 18 (38.3%) Diff=13.3% p=0.018* | 26 (29.2%) | 18 (38.3%) Diff=9.2% p=0.142 | 5 (23.8%) | 18 (38.3%) Diff=14.7% p=0.087 |
| 次要終點：具有基線 NRS ≥ 3 之對象在第 12 週時之疼痛 NRS30 | ||||||
| N n (%) UPA - PBO單側p值 | 22.5% | N=33 12 (36.4%) Diff=13.9% p=0.028* | N=80 25 (31.3%) | N=33 12 (36.4%) Diff=4.5% p=0.323 | N=12 4 (33.3%) | N=33 12 (36.4%) Diff=2.2% p=0.421 |
| 終點 | UPA 對比歷史 PBO 率 /PBO 之歷史參考值 | UPA 對比試驗中 PBO | ||
| 歷史 PBO 率 /PBO 之歷史參考值 | UPA 30 mg (N=47) | PBO （試驗中） (N=21) | UPA 30 mg (N=47) | |
| 在第1時期期間發作 n (%) UPA - PBO 單側p值 | 34% | 6 (12.8%) Diff=-21.2 p=0.001* | 4 (19%) | 6 (12.8%) Diff=-6.5 p=0.231 |
| 在第12週時DLQI之變化 LS平均值(SE) UPA - PBO 單側p值 | -2.5 | -2.4 (1.05) Diff=0.1 p=0.548 | -1.0 (1.63) | 2.4 (1.03) Diff=-1.4 p=0.222 |
| 在第12週時HSSA總症狀之變化 LS平均值(SE) UPA - PBO 單側p值 | -0.72 | 0.969 (0.28) Diff=-0.249 p =0.188 | -0.272 (0.37) | -1.034 (0.27) Diff=-0.762 p=0.046* |
| 在第12週時HSSA腫脹之變化 LS平均值(SE) UPA - PBO 單側p值 | -0.8 | 0.931 (0.37) Diff=-0.131 p=0.364 | -0.127 (0.48) | -0.922 (0.34) Diff=-0.795 p=0.086 |
| 在第12週時HSSA氣味之變化 LS平均值(SE) UPA - PBO 單側p值 | -0.72 | 1.199 (0.32) Diff=-0.479 p=0.072 | 0.075 (0.51) | -1.171 (0.36) Diff=-1.246 p=0.024* |
| 在第12週時HSSA最嚴重引流之變化 LS平均值(SE) UPA - PBO 單側p值 | -0.89 | -1.131 (0.31) Diff=-0.241 p=0.219 | 0.564 (0.42) | -1.259 (0.30) Diff=-0.695 p=0.086 |
圖 2及
圖 3中呈現以下3組使用NRI-C在第1時期中之每次訪視時的HiSCR及疼痛NRS30之反應率及95%信賴區間(CI)：UPA 30 mg；合成安慰劑連同試驗中安慰劑對象；僅試驗中安慰劑對象。具體而言，
圖 2顯示在第1時期(NRI-C)中根據訪視的HiSCR之反應率及95% CI，而
圖 3顯示在第1時期(NRI-C)中根據訪視的疼痛NRS30之反應率及95% CI。
圖 4中呈現接受UPA 30 mg在每次訪視直至基於OC之截止日期及在第1時期中接受試驗中安慰劑接著在第2時期中接受UPA 15 mg直至截止日期的HiSCR之反應率及95% CI。
表 7係在第12週時整體及分層的HiSCR之概述。
［表 7.］在第12週時整體及分層的HiSCR之概述
安全性
| 在第 12 週時之 HiSCR ， % (N) | UPA 對比合成 PBO + 試驗中 PBO | UPA 對比試驗中 PBO | ||
| PBO （合成 + 試驗中） | UPA 30 mg | PBO （試驗中） | UPA 30 mg | |
| NRI-C | ||||
| 整體 分層 TNF-IR 未接受過TNF (TNF-Naïve) Hurley階段(＜III) Hurley階段(III) | 29.2% (N=89) 25% (N=12) 29.9% (N=77) 27.1% (N=48) 31.7% (N=41) | 38.3% (N=47) 41.7% (N=12) 37.1% (N=35) 37.5% (N=24) 39.1% (N=23) | 23.8% (N=21) 16.7% (N=6) 26.7% (N=15) 8.3% (N=12) 44.4% (N=9) | 38.3% (N=47) 41.7% (N=12) 37.1% (N=35) 37.5% (N=24) 39.1% (N=23) |
| MI | ||||
| 整體 分層 TNF-IR 未接受過TNF Hurley階段(＜III) Hurley階段(III) | 30% (N=89) 25% (N=12) 30.7% (N=77) 28.5% (N=48) 31.7% (N=41) | 39.6% (N=47) 41.7% (N=12) 39.0% (N=35) 39.0% (N=24) 40.3% (N=23) | 23.8% (N=21) 16.7% (N=6) 26.7% (N=15) 8.3% (N=12) 44.4% (N=9) | 38.9% (N=47) 41.7% (N=12) 37.9% (N=35) 38.1% (N=24) 39.7% (N=23) |
在第1時期中監測治療引發不良事件(treatment-emergent adverse events, TEAE)、關注之不良事件(adverse events of interest, AESI)、及潛在臨床重要(potentially clinically important, PCI)的實驗室變化。最常報告之TEAE (≥ 5%)包括在UPA 30 mg QD組中之頭痛、暈眩、及尿道感染、以及在安慰劑組中之肌肉痛、蜂窩組織炎、及皮膚炎。
所屬技術領域中具有通常知識者將認可或僅使用例行實驗即可確定本文所述之本發明的特定實施例的許多等效物。此類等效物意欲由以下申請專利範圍涵蓋。本申請案通篇引用之所有參考文獻、專利、及公開專利申請案之內容均以引用之方式併入本文中。
實例 2. 烏帕替尼在患有中度至重度慢性化膿性汗腺炎 (HS) 之對象中之安全性及功效 - 事後分析
在實例1之研究中進行到第40週之事後功效評估。該分析包括AN計數自基線之降低達到≥75%及≥90%且膿瘍及引流瘻管計數沒有增加（分別為HiSCR 75及HiSCR 75 90）之患者之比例，及在國際HS嚴重程度評分系統終點(International HS Severity Score System endpoint, IHS4-55)中達到≥55%之降低的患者之比例，該系統動態評估發炎性結節、膿瘍、及引流通道。
如上述，第2期研究達成主要終點，此顯示與由主要分析所預先指定之歷史安慰劑率相比，有統計上顯著地更高之比例的用烏帕替尼30 mg治療之患有中度至重度HS之患者在第12週時達到HiSCR。具體而言，與預先指定之單一歷史安慰劑率相比，有統計上顯著地更高之比例的接受烏帕替尼30 mg之患者在第12週時達到HiSCR（主要終點）（烏帕替尼30 mg，38.3%；歷史安慰劑，25.0%；差值= 13.3% [95% CI，−0.6至27.2]；單側
P= 0.018）（
圖 5A）。在第12週時，對比安慰劑，有較高之比例的UPA 30-mg患者達到HiSCR 75（21.3%，標稱
P＜.001）及HiSCR 90（8.5%，標稱
P= .015）；且在安慰劑組中沒有患者達到HiSCR 75或HiSCR 90。
當將烏帕替尼對HiSCR之效應與試驗中安慰劑相比時，觀察到類似的趨勢，其中有在數字上更高之比例的接受烏帕替尼30 mg之患者達到HiSCR（調整之差值=14.7%；標稱
P=0.087）。當將烏帕替尼之效應與組合之合成加試驗中安慰劑之效應相比時，在補充分析中亦觀察到類似的結果（
表 8）。
就NRS30而言，與預先指定之歷史安慰劑率相比，有較高之比例的接受烏帕替尼30 mg之患者達到此終點。具體而言，在具有基線NRS≥3之患者中，與預先指定之單一歷史安慰劑率相比，有在數字上更高之比例的接受烏帕替尼30 mg之患者在第12週時達到NRS30（次要終點；烏帕替尼30 mg，36.4%對比歷史安慰劑，22.5%；差值= 13.9%；標稱P = 0.028）（
圖 5B）。與接受試驗中安慰劑之患者相比或與接受組合之合成加試驗中安慰劑相比，有在數字上更高之比例的接受烏帕替尼30 mg之患者在第12週時達到NRS30（烏帕替尼30 mg 36.4%對比試驗中安慰劑，33.3%；調整之差值= 2.2%，標稱P = 0.421）（
表 8）。
［表 8. ］與合成加試驗中安慰劑相比，用烏帕替尼在第12週時達到HiSCR及NRS 30之患者之比例
| 終點 | 烏帕替尼 30 mg | 合成加試驗中安慰劑 |
| 主要：在第12週時之HiSCR， n | 47 | 89 |
| 患者， n(%) | 18 (38.3) | 26 (29.2) |
| 烏帕替尼對比合成加試驗中安慰劑 調整之差值(95% CI) P值* | 9.2% (−7.6, 25.9) 0.142 | |
| 次要：在第12週時之NRS30，† n | 33 | 80 |
| 患者， n(%) | 12 (36.4) | 25 (31.3) |
| 烏帕替尼對比合成加試驗中安慰劑 調整之差值(95% CI) 標稱 P值* | 4.5% (−14.6, 23.5) 0.323 | |
| *單側 P≤ 0.05，其使用Cochran-Mantel-Haenszel檢定對分層（基線Hurley階段[＜III，III]）及對先前腫瘤壞死因子抑制劑使用（是或否）進行調整。 †具有基線NRS≥3之患者。 |
用烏帕替尼30 mg在第12週時達到的HiSCR持續改善或維持到第40週（
圖 6A及
圖 6B及
表 9）。在隨機化分入安慰劑之21名患者中，有19名(90.5%)轉至接受烏帕替尼15 mg；此等患者在盲法延長期(blinded extension period)之前4週內達到HiSCR之比例增加，且患者之此比例維持到第40週，證實自基線改善之趨勢類似於在接受烏帕替尼30 mg之患者中所觀察到的趨勢。用烏帕替尼30 mg到第12週達到HiSCR係與基線Hurley階段或先前TNF-α抑制劑暴露無關，且維持到第40週。在第40週時(OC)，接受UPA 30 mg之患者(n = 29)分別有75.9%、及31.0%達到HiSCR、HiSCR75、及HiSCR90，而轉至UPA 15 mg之患者(n = 14)則分別有71.4%、50.0%、及28.6%（
表 9）。有鑑於藉由安慰劑治療之患者未達到，此等較高HiSCR功效水平可更清楚地區別反應者。對烏帕替尼之反應係持久的，且達到HiSCR 75及HiSCR 90之患者之比例直到第40週均有所增加。
使用IHS4-55之分析與針對HiSCR所報告之分析一致。具體而言，在第40週時，有72.4%之接受UPA 30 m之患者達到IHS4-55（其加權了引流通道），而轉至UPA 15 mg之患者則有85.7%（
表 9）。在第12週時，有40.4%之在UPA 30-mg組之患者達到IHS4-55，相較於19.0%之安慰劑組之患者（標稱
P= .020對比安慰劑）。對於OC分析，有略微較高之比例的接受UPA 30 mg之患者在第12週時達到此等指標（
表 9）。
［表 9.］在具有中度至重度化膿性汗腺炎之患者中用烏帕替尼達到較高的臨床功效
子群分析
| 參數 | 患者， n (%) | |||||||
| NRI-C a | 觀察案例 (Observed Case) | |||||||
| 第 12 週 | 第 40 週 | 第 12 週 | 第 40 週 | |||||
| UPA 30 mg (n = 47) | PBO (n = 21) | UPA 30 mg/ UPA 30 mg (n = 47) | PBO/ UPA 15 mg (n = 19) | UPA 30 mg (n = 39) | PBO (n = 18) | UPA 30 mg/ UPA 30 mg (n = 29) | PBO/ UPA 15 mg (n = 14) | |
| HiSCR | 18 (38.3) * | 5 (23.8) | 22 (46.8) | 10 (52.6) | 18 (46.2) | 5 (27.8) | 22 (75.9) | 10 (71.4) |
| HiSCR 75 | 10 (21.3) † | 0 | 18 (38.3) | 7 (36.8) | 10 (25.6) | 0 | 18 (62.1) | 7 (50.0) |
| HiSCR 90 | 4 (8.5) ‡ | 0 | 9 (19.1) | 4 (21.1) | 4 (10.3) | 0 | 9 (31.0) | 4 (28.6) |
| IHS4-55 | 19 (40.4) § | 4 (19.0) | 21 (44.7) | 12 (63.2) | 19 (48.7) | 4 (22.2) | 21 (72.4) | 12 (85.7) |
| HiSCR（化膿性汗腺炎臨床反應），定義為膿瘍及發炎性結節(AN)計數自基線減少≥50%，其中膿瘍或引流瘻管計數沒有增加；HiSCR 75，HiSCR自基線減少≥75%；HiSCR 90，HiSCR自基線減少≥90%；IHS4-55，國際化膿性汗腺炎評分系統降低≥55%；NRI，無反應者插補；PBO，安慰劑；UPA，烏帕替尼。 a結合多重插補之無反應者插補，其用以處理由於COVID所致之缺失數據(NRI-C)。 *標稱 P= .087對比試驗中安慰劑。 †標稱 P＜ .001對比試驗中安慰劑。 ‡標稱 P= .015對比試驗中安慰劑。 §標稱 P= .020對比試驗中安慰劑。 |
在子組分析中，與接受試驗中安慰劑之患者相比，有較高比例之接受烏帕替尼30 mg之患者達到HiSCR，在先前對TNF-α抑制劑療法反應不足之患者（烏帕替尼，41.7%；安慰劑，16.7%；標稱
P= 0.115）及在未接受過TNF-α抑制劑療法之患者（烏帕替尼，37.1%；安慰劑，26.7%；標稱
P= 0.228）中皆如此（
圖 7A）。用烏帕替尼30 mg之HiSCR反應率在橫跨Hurley階段子群中係類似的，且類似於整體群體中觀察到之反應率（
圖 7B）。
結論
整體而言，此研究達成主要終點，此顯示與由主要分析所預先指定之歷史安慰劑率相比，有統計上顯著地更高之比例的用烏帕替尼30 mg治療之患有中度至重度HS之患者在第12週時達到HiSCR。用烏帕替尼30 mg治療之患者達到HiSCR之比例到第40週有進一步改善或維持，證實對於烏帕替尼反應之持久性。對於在第12週時自安慰劑轉成烏帕替尼15 mg之患者，與自基線起接受烏帕替尼30 mg者相比，在第40週時，有類似之比例的烏帕替尼15 mg組中之患者達到HiSCR，儘管研究不是設計成比較烏帕替尼15 mg對比烏帕替尼30 mg之功效。來自此第2期研究之發現證實，在患有中度至重度HS之成人中，用烏帕替尼治療改善持久的病灶及疼痛控制。總之，烏帕替尼在橫跨不同HS病灶類型（包括引流通道）中可提供更高的臨床功效水平，以解決患有中度至重度HS之患者未達成之需求。
無
［
圖 1］係根據本揭露之實施例的臨床研究的示意圖。
［
圖 2］係用安慰劑及烏帕替尼30 mg QD治療之對象隨時間變化對於主要終點(HiSCR)之反應率的圖形描繪。
［
圖 3］係用安慰劑及烏帕替尼30 mg QD治療之對象隨時間變化對於次要終點（疼痛NRS30）之反應率的圖形描繪。
［
圖 4］係用安慰劑及烏帕替尼30 mg QD治療之對象隨時間變化對於次要終點(NRI-C)之反應率的圖形描繪。
［
圖 5A］係患者在第12週(NRI-C)時達到主要終點(HiSCR)之比例的圖形描繪。
［
圖 5B］係患者在第12週(NRI-C)時達到次要終點（疼痛NRS30）之比例的圖形描繪。
［
圖 6A］係患者基於無反應者插補到第40週時達到主要終點(HiSCR)之比例的圖形描繪。
［
圖 6B］係患者基於觀察案例到第40週時達到主要終點(HiSCR)之比例的圖形描繪。
［
圖 7A］係根據TNF-α抑制劑暴露狀態之患者在第12週時達到主要終點(HiSCR)之比例的圖形描繪。
［
圖 7B］係根據Hurley階段(NRI-C)之患者在第12週時達到主要終點(HiSCR)之比例的圖形描繪。
Claims (32)
- 一種用於治療患有中度至重度化膿性汗腺炎(HS)之人類患者之方法，該方法包含每日一次向該患者口服投予30 mg烏帕替尼(upadacitinib)。
- 如請求項1之方法，其中該患者係成人。
- 如請求項1或2之方法，其中向該患者投予該烏帕替尼至少12週。
- 如請求項1至3中任一項之方法，其中在首次每日投予之後12週時，發炎病灶之數目（AN計數）相對於開始治療前之AN計數減少至少50%。
- 如請求項1至4中任一項之方法，其中在首次每日投予之後12週時達到疼痛數字評定量表30 (Pain Numeric Rating Scale 30, PNRS30)之降低。
- 如請求項1至5中任一項之方法，其中在首次每日投予之後12週時，該患者達到化膿性汗腺炎臨床反應50 (HiSCR50)。
- 如請求項1至6中任一項之方法，其中在開始治療前，該患者在至少兩個不同解剖區域中具有HS病灶。
- 如請求項1至7中任一項之方法，其中該患者對口服抗生素反應不足或不耐受。
- 如請求項1至8中任一項之方法，其中該患者對抗TNF療法沒有反應或不耐受。
- 如請求項1至9中任一項之方法，其中在開始該治療前，該患者具有等於或大於5之總AN計數。
- 如請求項1至10中任一項之方法，其中在開始該治療前，該患者具有小於或等於20之引流瘻管計數。
- 如請求項1至11中任一項之方法，其中該患者到第12週經歷發作(flare)之減少，該發作係定義為AN計數相對於基線至少增加25%，且最少增加2。
- 如請求項1至12中任一項之方法，其中相對於未接受該治療之患者，在首次每日投予之後12週時達到以下之一或多者： 皮膚病生活品質指數(Dermatology Life Quality Index, DLQI)自基線之改善； 化膿性汗腺炎症狀評估(Hidradenitis Suppurativa Symptom Assessment, HSSA)自基線之改善； HS相關之腫脹自基線之改善，其係基於該HSSA所評估； HS相關之氣味自基線之改善，其係基於該HSSA所評估； HS相關之最嚴重引流自基線之改善，其係基於該HSSA所評估。
- 一種用於治療患有中度至重度化膿性汗腺炎(HS)之人類患者之方法，其中該患者對抗TNF療法沒有反應或不耐受，該方法包含每日一次向該患者口服投予30 mg烏帕替尼。
- 如請求項14之方法，其中該患者係至少12歲。
- 如請求項14之方法，其中該患者係成人。
- 如請求項1至2或14至16中任一項之方法，其中該方法包含向該患者每天口服投予烏帕替尼至少16週。
- 如請求項1至2或14至17中任一項之方法，其中在第16週時達到化膿性汗腺炎臨床反應50 (HiSCR 50)。
- 如請求項1至2或14至18中任一項之方法，其中在第16週時達到化膿性汗腺炎臨床反應75 (HiSCR 75)。
- 如請求項1至2或14至19中任一項之方法，其中在第16週時達到化膿性汗腺炎臨床反應90 (HiSCR 90)。
- 如請求項1至2或14至20中任一項之方法，其中相對於開始治療前之AN計數，該患者之發炎病灶之該數目（AN計數）減少。
- 如請求項1至2或14至21中任一項之方法，其中相對於開始治療前之引流瘻管計數，該患者之引流瘻管計數減少。
- 如請求項1至2或14至22中任一項之方法，其中在第2週時在HS相關之皮膚疼痛之患者整體評估中達到數字評定量表30 (NRS30)，且其中該患者在開始該治療前具有NRS ≥ 3。
- 如請求項1至2或14至23中任一項之方法，其中相對於未接受該治療之患者，達到發作經歷之減少。
- 如請求項1至2或14至24中任一項之方法，其中在第16週時，相對於未接受該治療之患者，達到以下之一或多者： 皮膚病生活品質指數(DLQI)自基線之改善； 化膿性汗腺炎症狀評估(HSSA)自基線之改善； 國際化膿性汗腺炎嚴重程度評分系統的分數自基線之改善； HS相關之氣味自基線之改善，其係基於該HSSA所評估； 化膿性汗腺炎影響評估(Hidradenitis Suppurativa Impact Assessment, HSIA)自基線之改善。
- 如請求項1至2或14至25中任一項之方法，其中該患者在總患者整體變化印象(Total Patient Global Impression of Change, PGIC-Total)上達到「很大改善(much improved)」或「極大改善(very much improved)」。
- 如請求項1至2或14至26中任一項之方法，其中相對於基線，該患者在總患者整體嚴重程度印象(Total Patient Global Impression of Severity)中達到≥ 1級的改善。
- 如請求項1至2或14至27中任一項之方法，其中該患者達到歐洲生活品質5構面5層級健康狀態(Euro-QoL 5 Dimensions 5 Levels Health State, EQ-5D-5L)自基線之改善。
- 如請求項1至2或14至28中任一項之方法，其中該患者達到工作生產力及損害(Work Productivity and Impairment, WPAI)自基線之改善。
- 如請求項1至2或14至29中任一項之方法，其中該治療提供疾病進展發生率之降低。
- 如請求項1至2或14至30中任一項之方法，其中在16週、28週、36週、52週、及104週之一或多者時，相對於未接受該治療之患者，該治療提供用於HS相關之皮膚疼痛的累積止痛劑使用之減少。
- 如請求項1至2或14至31中任一項之方法，其包含每日一次向該患者口服投予30 mg烏帕替尼之誘導劑量持續16週，接著每日一次向該患者口服投予15 mg烏帕替尼之維持劑量。
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US63/411,954 | 2022-09-30 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| TW202415377A true TW202415377A (zh) | 2024-04-16 |
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