TW202412833A - 用於預防及治療腦炎症的方法 - Google Patents
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Abstract
本發明係關於蛋白質及多肽之用於預防及/或治療腦炎症及與腦炎症相關疾病或病況的用途,以及用於預防及/或治療腦炎症及與腦炎症相關疾病或病況的方法。
Description
本發明係關於蛋白質及多肽,其包含蓖麻豆蝨(Ixodes ricinus)唾腺多肽,以及其用於預防和/或治療腦炎症的用途。
神經炎症被定義為大腦(亦即,腦炎症)或脊髓內的炎症反應。這種炎症係由細胞激素(cytokines)、趨化激素(chemokines)、活性含氧物(reactive oxygen species)和第二傳訊者(secondary messengers)的產生而介導。這些介質由駐留膠質細胞(小膠質細胞和星狀膠質細胞)、內皮細胞和周邊來源的免疫細胞產生。
神經炎症或腦炎症可能在大腦傷害後出現,例如,在出血性中風的情況下。出血性中風係由於血管破裂導致出血進入大腦。出血性中風可進一步細分為腦內出血(intracerebral hemorrhage,ICH)和蜘蛛膜下出血(subarachnoid hemorrhage,SAH)。ICH係指出血進入腦實質,以及SAH係指出血進入蜘蛛膜下腔。雖然在中風情況中佔少數(10至15%),ICH及SAH患者常受到嚴重受損,且這些疾病造成的發病率和死亡率負擔與缺血
性中風相當。這種病況的臨床結果很差:只有20%的患者在ICH後6個月達到功能獨立。ICH最常見的原因為慢性高血壓,然而大腦類澱粉血管病變(cerebral amyloid angiopathy)、抗凝血藥物(anticoagulant medication)和潛在的血管異常佔病例的顯著比例。
ICH不只藉由出血的直接機械效應造成原發性腦損傷,而且導致繼發性腦損傷(secondary brain injury,SBI),其係ICH後之不良結果的主要原因。SBI包括血腦屏障(blood-brain-barrier,BBB)的破壞,導致血腫周圍的水腫(perihematomal edema,PHE)及腦實質細胞死亡。除此之外,SBI涉及神經炎症。
與ICH相關的神經炎症涉及駐留小膠質細胞的早期活化、促發炎介質的釋放及全身炎症細胞的浸潤。
在ICH及其他急性腦傷害後,首先活化的先天免疫細胞係小膠質細胞(亦即,中樞神經系統的駐留巨噬細胞)。該小膠質細胞持續掃描胞外腦環境,且可在組織受傷後數分鐘內活化。活化的小膠質細胞/巨噬細胞之數量在72小時達到最高峰,且在ICH後3至4週回到正常量級。在小膠質細胞活化後,單核球衍生的巨噬細胞浸潤進到血腫周圍和血腫區域。在各種刺激下,小膠質細胞及腦巨噬細胞產生促炎性細胞激素,包括TNF-α和IL-1β、趨化激素以及活性含氧物。除神經毒性細胞激素外,趨化激素如小膠質細胞產生的CXCL2,其對嗜中性球具有趨化活性,因此加劇炎症反應。如此一來,小膠質細胞也藉由招募及活化血源性白血球增強早期神經炎症,該現象可能加重ICH誘導的神經元損傷。
嗜中性球是最早浸潤血腫部位的白血球亞型,在動物模型中在4至5小時內發生浸潤,並在3天達到峰值。在人類中,在ICH後的最初幾天(72小時),嗜中性球浸潤血腫和周邊腦組織。嗜中性球及嗜中性球胞外誘捕網(neutrophil extracellular traps,NETs)(由核DNA/組蛋白和嗜中性球釋放的顆粒內容物組成的胞外網狀結構),可能藉由,例如,產生活性含氧物、釋放促發炎蛋白酶及加重神經元死亡來損害大腦。NETs亦已被報導促進,例如,SAH後的神經炎症和神經元損傷,而NETs的藥理學抑制則減少了小鼠的炎症損傷。
骨髓過氧化酶(Myeloperoxidase,MPO)係骨髓系統中重要的炎症因子。在嗜中性球和其他骨髓細胞(如Ly-6Chigh單核球、巨噬細胞和小膠質細胞)中,MPO大量表達。骨髓過氧化酶及其活性產物參與腦內出血的發生及發展,包含血腦屏障及大腦的損傷。骨髓過氧化酶作為特異性炎症指標,其可用於評價血管疾病的發生及發展,且實驗數據已經顯示骨髓過氧化酶的抑制或缺少對預後具有正面影響。
在過去的數十年中,ICH誘發的致死率情況改善有限,大多數倖存者留下了嚴重的身體障礙。對於ICH的治療選擇非常受限,除了支持性照護外,目前還沒有決定性的治療方法。因此,對於允許預防或安全且快速治療腦炎症的藥劑存在未滿足的醫療需求。
本案發明人先前已經證明蓖麻豆蝨(Ixodes ricinus)唾腺多肽對於嗜中性球的作用,作為血栓治療的一部分(WO 2019/149906)。在此,本案發明人出人意料地證明此多肽在腦內出血模型中對大腦具有抗炎症作用,並且沒有任何血栓。具有優點地,大腦中的這些抗炎症作用不伴隨出
血或水腫體積的增加。因此,此多肽能夠促使腦炎症的預防或早期治療,而不增加加重出血的風險,其對於改善患者的臨床結果係有用的。
因此,本發明係關於蛋白質或多肽,其包含與胺基酸序列SEQ ID NO:1具有至少75%序列同一性的多肽,其在有其需要的受試者中用於預防和/或治療腦炎症。
在一些實施態樣中,該蛋白質或多肽包含具有胺基酸序列SEQ ID NO:1或SEQ ID NO:2的多肽。
在一些實施態樣中,該腦炎症係由後天性腦炎症或自發性腦炎症。在一些實施態樣中,該腦炎症係誘發的腦炎症。在一些實施態樣中,該腦炎症係發生或易發生在腦出血後。在一些實施態樣中,該腦炎症係發生在腦出血後。
在一些實施態樣中,該腦炎症係由後天性腦損傷誘發。在一些實施態樣中,該腦炎症係由創傷性腦損傷誘發。在一些實施態樣中,該腦炎症係由非創傷性腦損傷誘發。
在一些實施態樣中,該腦炎症係由腦出血、缺血性中風、癲癇、感染、腦腫瘤、缺氧性(hypoxic)/無氧性(anoxic)腦損傷、自身免疫性疾病、中毒或腦積水誘發。
在一些實施態樣中,該腦炎症係後天性腦炎症。在一些實施態樣中,該後天性腦炎症係由創傷性腦損傷或感染誘發。在一些實施態樣中,該後天性腦炎症係由創傷性腦損傷誘發。
在一些實施態樣中,該腦炎症是自發性腦炎症。在一些實施態樣中,該自發性腦炎症係由非創傷性腦損傷或自體免疫性疾病誘發。
在一些實施態樣中,該蛋白質或多肽以每位成人每天約200mg至約20,000mg的劑量施用。
在一些實施態樣中,該蛋白質或多肽在腦出血和/或腦損傷發生後,約120小時內、較佳在96小時內、更佳在72小時內施用。在一些實施態樣中,該蛋白質或多肽在腦出血和/或腦損傷發生後,在48小時內、在24小時內、在12小時內、在10小時內、在8小時內或在6小時內施用。在一些實施態樣中,該蛋白質或多肽在腦出血和/或腦損傷發生後,在約6小時至約8小時內施用。
本發明也關於蛋白質或多肽,其包含與胺基酸序列SEQ ID NO:1具有至少75%序列同一性的多肽,其在有其需要的受試者中用於預防和/或治療腦炎症,其中,該蛋白質或多肽在腦出血炎症發生後,在約120小時內、較佳在96小時內、更佳在72小時內施用。在一些實施態樣中,該蛋白質或多肽在腦炎症發生後,在約48小時內、在約24小時內、在約12小時內、在約10小時內,在約8小時內或在約6小時內施用。在一些實施態樣中,該蛋白質或多肽在腦炎症發生後,在約6小時至約8小時內施用。
在一些實施態樣中,該蛋白質或多肽係連續施用,較佳係藉由灌注施用。在一些實施態樣中,在暴露於發展腦炎症的風險後,該蛋白質或多肽快速施用於受試者。在一些實施態樣中,該蛋白質或多肽在約48小時至約72小時中連續施用。
本發明也關於醫藥組成物,其包含如本文所述的蛋白質或多肽,以及至少一種藥學上可接受的賦形劑。在一些實施態樣中,該醫藥組成物更包含另一種治療劑。
本發明更關於套組,其包含如本文所述的蛋白質或多肽或醫藥組成物。
本發明另一目標係在需要其的受試者中預防及/或治療腦炎症的方法,其包含向該受試者施用治療有效量的蛋白質或多肽,包含與胺基酸序列SEQ ID NO:1或SEQ ID NO:2具有至少75%序列同一性的多肽、或包含該蛋白質或多肽的醫藥組成物。在一些實施態樣中,該腦炎症發生或易發生在腦出血後。在一些實施態樣中,該治療有效量係每位成人每天約200mg至約20,000mg的劑量。在一些實施態樣中,該蛋白質或多肽在腦炎症和/或腦出血發生後約120小時內、較佳96小時內、更佳72小時內,施用於該受試者。在一些實施態樣中,該蛋白質或多肽在腦炎症和/或腦出血發生後24小時內、較佳15小時內、更佳12小時內,施用於該受試者。
本發明另一目標係在需要其的受試者中用於預防、減少、降低和/或抑制神經元死亡的方法,其包含向該受試者施用治療有效量的蛋白質或多肽,包含與胺基酸序列SEQ ID NO:1或SEQ ID NO:2具有至少75%序列同一性的多肽、或包含該蛋白質或多肽的醫藥組成物。在一些實施態樣中,該神經元死亡發生在腦出血後。在一些實施態樣中,該蛋白質或多肽在神經元死亡和/或腦出血發生後120小時內、較佳72小時內、更佳24小時內、又更佳12小時內,施用至該受試者。
圖1A至1D係一組盒鬚圖,其呈現藉由在小鼠右側紋狀體中注射膠原蛋白酶誘導腦內出血後第1天和第3天測量的病灶體積和出血體積。以Ir-CPI(注射+灌注)、依諾肝素(enoxaparin)(注射依諾肝素+以NaCl灌注)或單獨PBS(注射+灌注)處理小鼠。圖1A及1B個別顯示在第1天和第3天的病灶體積。圖1C及1D個別顯示第1天和第3天的出血體積。盒子顯示中位數及4分位數。鬚顯示最小值及最大值。繪製各數值。粗線表示平均值。在第1天,每組N=8隻小鼠。第3天,PBS組n=7隻小鼠,Ir-CPI和依諾肝素組n=6隻小鼠。*p<0.05(Kruskal-Wallis檢定與Dunn’s多重比較檢定)。
圖2A至2C係一組盒鬚圖,其呈現在腦內出血誘導後第3天出血區(前位置/注射位點/後位置)中的平均標記細胞的定量。以Ir-CPI(注射+灌注)、依諾肝素(注射依諾肝素+以NaCl灌注)或單獨PBS(注射+灌注)處理小鼠。圖2A顯示對於MPO免疫染色呈陽性的細胞數。圖2B顯示對於Ly6G免疫染色呈陽性的細胞數(嗜中性球)。圖2C顯示對於Ly6G、H3Cit及MPO共同免疫染色呈陽性的細胞數(釋放NETs的嗜中性球)。盒子顯示中位數及4分位數。鬚顯示最小值及最大值。繪製各數值。粗線表示平均值。每組N=5隻小鼠。*p<0.05(非成對T檢定)。
圖3係盒鬚圖,其呈現腦內出血誘導後第3天在膠原蛋白酶注射位點對釋放NETs之嗜中性球的定量(對Ly6G、H3Cit和MPO共同免疫染色呈陽性的細胞數)。以Ir-CPI(注射+灌注)、依諾肝素(注射依諾肝素
+以NaCl灌注)或單獨PBS(注射+灌注)處理小鼠。盒子顯示中位數及4分位數。鬚顯示最小值及最大值。繪製各數值。粗線表示平均值。每組N=5隻小鼠。*p<0.05(非成對T檢定)。
圖4A至4B係一組盒鬚圖,其呈現腦內出血小鼠的大腦內,在出血區(前區、注射位點及後區的平均,圖4A)及注射位點(圖4B),Ir-CPI降低神經元死亡。盒子顯示中位數及4分位數。粗線表示平均值。鬚顯示最小數值及最大數值。顯示各數值[在第3天,n=7隻小鼠(PBS/PBS),n=6隻小鼠(Ir-CPI/Ir-CPI或依諾肝素/NaCl)]。使用Kruskal-Wallis檢定與Dunn’s多重比較檢定計算p值。*p<0.05。
在本發明中,下列術語具有如下含義:
位於值前面的「約」表示該值的正負10%。
「同一性」意指核苷酸序列或胺基酸序列的同一性的量度。一般而言,序列被比對以獲得最高順序的匹配。「同一性」本身具有本領域公認的含義,並且可以使用公開的技術來計算。雖然存在多種測量兩個核酸或多肽序列之間同一性的方法,但術語「同一性」是本發明所屬技術領域中具通常知識者所周知的。確定同一性和相似性的方法被編碼在電腦程序中。確定兩個序列之間的同一性和相似性的優選電腦程序方法包括但不限於GCG程序包。
作為說明,具有與參考核苷酸序列具有至少例如95%「同一性」的核苷酸序列的核酸意指該核酸的核苷酸序列與參考序列相同,除了
核酸序列在參考核苷酸序列的每100個核苷酸可以包括平均最多5個點突變。換言之,為了獲得具有與參考核苷酸序列至少95%同一性的核苷酸序列的核酸,可刪除參考序列中最多5%的核苷酸或用另一種核苷酸取代,或者將最多5%的參考序列的總核苷酸的核苷酸數量插入至參考序列中。參考序列的此等突變可發生在參考核苷酸序列的5'或3'末端位置處或此等末端位置之間的任何位置處,單獨散佈在參考序列中的核苷酸之間或在參考序列內的一個或多個連續組中。
「藥學上可接受的賦形劑」意指當施用於動物、較佳為人時不產生不良、過敏或其他不良反應的賦形劑。其包括任何和所有溶劑、分散介質、塗料、抗菌劑和抗真菌劑、等滲劑和吸收延遲劑等。藥學上可接受的載體或賦形劑意指任何類型的無毒固體、半固體或液體填充劑、稀釋劑、包封材料或製劑助劑。對於人體施用,製劑應符合FDA或EMA生物製劑標準要求的無菌、熱原性、一般安全性和純度標準。
「多肽」意指包含兩個或更多個藉由肽鍵或經修飾的肽鍵(即肽等排體(peptide isosteres))彼此連接的胺基酸的任何肽或蛋白質。「多肽」意指短鏈(通常稱為肽、寡肽或寡聚物)和較長鏈(通常稱為蛋白質)二者。多肽可含有除20種基因編碼胺基酸之外的胺基酸。
「蛋白質」意指超過100個胺基酸的序列和/或多聚體實體。本發明的蛋白質不限於產品的特定長度。術語「多肽」或「蛋白質」不指或排除蛋白質的表達後修飾,例如糖基化、乙醯化、磷酸化等,以及本領域已知的其他修飾,天然存在和非天然存在者。此等修飾已詳細地描述於基礎文本和更詳細的專著,以及大量研究文獻中。修飾可發生在多肽或蛋
白質的任何地方,包括肽主鏈、胺基酸側鏈和胺基或羧基末端。應當理解,相同類型的修飾可以相同或不同程度存在於給定多肽或蛋白質的幾個位點處。而且,給定的多肽或蛋白質可含有多種類型的修飾。多肽或蛋白質可由於泛素化而分支,並可為環狀、有或無分支。環狀、支鏈和支鏈環狀多肽或蛋白質可由轉錄後天然過程產生,或者可藉由合成方法製備。修飾包括乙醯化、醯化、ADP-核糖基化、醯胺化、黃素的共價連接、血紅素部分的共價連接、核苷酸或核苷酸衍生物的共價連接、脂質或脂質衍生物的共價連接、磷脂醯肌醇(phosphotidylinositol)的共價連接、交聯、環化、二硫鍵形成、去甲基化、共價交聯形成、胱胺酸形成、焦谷胺酸形成、甲醯化、γ-羧化、糖基化、GPI錨形成、羥基化、碘化、甲基化、肉荳蔻醯化、氧化、蛋白水解加工、磷酸化、異戊二烯化、外消旋化、硒醯化、硫酸化、轉移RNA介導的胺基酸向蛋白質的添加,例如精胺酸化和泛素化。蛋白質可為整個蛋白質或其子序列。
「受試者」意指哺乳動物,較佳為人。在一實施態樣中,受試者係男性。在另一實施態樣中,受試者係女性。在一實施態樣中,受試者可係「患者」,即溫血動物,較佳為人類,其正在等待接受或正在接受醫療護理或者曾經/正在/將是治療程序的對象,或正在監測疾病或病症的發展,較佳為腦炎症或與腦炎症相關或由腦炎症誘發的疾病。在一實施態樣中,受試者係成年人(例如18歲以上的受試者)。在另一實施態樣中,受試者係兒童(例如18歲以下的受試者)。
「治療有效量」意指在不對目標造成顯著的負面或不利副作用的情況下,藥劑的水平或量旨在(1)延遲或預防疾病或病症,較佳為腦炎
症或與腦炎症相關或由腦炎症誘發的疾病;(2)減緩或停止疾病或病症的一種或多種症狀的進展、加重或惡化,較佳為腦炎症或與腦炎症相關或由腦炎症誘發的疾病;(3)改善腦炎症的症狀或與腦炎症相關的疾病或病症;(4)降低與腦炎症相關的疾病或病症或者與腦炎症相關或由腦炎症誘發的疾病或病症的嚴重程度或發生率;或(5)預防與腦炎症相關的疾病或病症或者與腦炎症相關或由腦炎症誘發的疾病。在一實施態樣中,在腦炎症或與腦炎症相關或由腦炎症誘發的疾病發作之前施用治療有效量,以用於防止或預防作用。
術語「治療(treating或treatment)」或「減輕(alleviation)」意指治療性處理和防止性或預防性措施;其中目的係預防或減緩(減輕)腦炎症或與腦炎症相關或由腦炎症誘發的疾病。需要治療者包括已經患有腦炎症或與腦炎症相關或由腦炎症誘發的疾病者,以及那些易於患有腦炎症或與腦炎症相關或由腦炎症誘發的疾病者,或者需要預防腦炎症或與腦炎症相關或由腦炎症誘發的疾病者。受試者或哺乳動物的腦炎症或與腦炎症相關或由腦炎症誘發的疾病被成功「治療」,如果:根據本發明的方法接受治療量的蛋白質或多肽後,患者表現出以下一種或多種的可觀察到和/或可測量的減少或消失:致病細胞數量減少;總細胞中致病的百分比減少;和/或在一定程度上緩解與腦炎症相關的一種或多種症狀或與腦炎症相關或由腦炎症誘發的疾病相關的一種或多種症狀;降低發病率和死亡率,改善生活質量問題。用於評估腦炎症或與腦炎症相關或由腦炎症誘發的疾病的成功治療和改善的上述參數可藉由醫生所熟悉的常規程序容易地測量。
本發明係關於蛋白質或多肽,其包含與胺基酸序列SEQ ID NO:1具有至少75%序列同一性的多肽,在有其需要的受試者中用於預防和/或治療腦炎症。在特定實施態樣中,本發明的蛋白質或多肽係在有其需要的受試者中用於預防腦炎症。
在一些實施態樣中,根據本發明而使用的蛋白質或多肽,其包含或由以下組成:蓖麻豆蝨(Ixodes ricinus)唾腺多肽或其片段或變體,在此稱為Ir-CPI。
在一些實施態樣中,根據本發明使用的蛋白質或多肽,其與胺基酸序列SEQ ID NO:1或SEQ ID NO:2具有至少75%序列同一性。
在一些實施態樣中,根據本發明使用的蛋白質或多肽,其與胺基酸序列SEQ ID NO:1具有至少75%序列同一性。在一些實施態樣中,根據本發明使用的蛋白質或多肽,其與胺基酸序列SEQ ID NO:2具有至少75%序列同一性。
如本文所用,「至少75%序列同一性」意指至少75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、99.5%、99.9%及100%一致。
在一些實施態樣中,根據本發明使用的蛋白質或多肽,其包含具有胺基酸序列SEQ ID NO:1或SEQ ID NO:2的多肽。
在一些實施態樣中,根據本發明使用的蛋白質或多肽,其包含具有胺基酸序列SEQ ID NO:1的多肽。在一些實施態樣中,根據本發明使用的蛋白質或多肽,其包含具有胺基酸序列SEQ ID NO:2的多肽。
在一些實施態樣中,根據本發明使用的蛋白質或多肽,其具有胺基酸序列SEQ ID NO:1或SEQ ID NO:2。
在一些實施態樣中,根據本發明使用的蛋白質或多肽,其具有胺基酸序列SEQ ID NO:1。在一些實施態樣中,根據本發明使用的蛋白質或多肽,其具有胺基酸序列SEQ ID NO:2。
在一實施態樣中,本發明也包含根據本發明使用的蛋白質或多肽的片段。如本文所用,術語「片段」係指多肽,其所具有的胺基酸序列與胺基酸序列SEQ ID NO:1或SEQ ID NO:2的部分相同,而非全部相同。片段可以為「獨立的(free-standing)」或包含在更大的多肽中,其形成更大的多肽的一部分或區域,最佳作為單個連續區域。本發明多肽片段的代表性實施例包括,例如,從大約胺基酸編號1至20、21至40、41至60、61至80、81至100和101到多肽末端的片段。該位置編號對應於SEQ ID NO:1或SEQ ID NO:2的胺基酸編號。在本文中,「約」包括較特別列舉的範圍在任一極端或兩個極端大或小幾個、5、4、3、2或1個胺基酸。
較佳的片段包括,但不限於,具有SEQ ID NO:1或SEQ ID NO:2的胺基酸序列的截短多肽,除了包括胺基末端之殘基的連續系列、或包括羧基末端和/或跨膜區之殘基的連續系列的刪除;或兩個殘基的連續系列的刪除,一者包括胺基末端及一者包括羧基末端。還較佳的係以結構或功能屬性為特徵的片段,例如包含以下的片段:α-螺旋和α-螺旋形成區、β-折疊和β-折疊形成區、轉角和轉角形成區、線圈和線圈形成區、親水區、疏水區、α兩親區、β兩親區、柔性區、表面形成區、受質結合區和高抗原指數區。其他較佳的片端係具有生物活性的片段。生物活性的片段係該等媒介蛋白質或多肽活性的的片段,包括該等具有以下的片段:具有類似活性或改進活性者、或具有降低的非所欲活性者。
在一實施態樣中,該所有這些蛋白質或多肽的片段都保留了本發明蛋白質或多肽的部分生物活性。
在一實施態樣中,根據本發明使用的蛋白質或多肽的變體也包括在本發明中。較佳的變體係該等藉由保守胺基酸取代的不同於本發明的蛋白質或多肽的變體,亦即,以另一具類似特徵者取代殘基的變體。此類典型的取代係在Ala、Val、Leu和Ile之間;在Ser和Thr之間;在酸性殘基Asp和Glu之間;在Asn和Gln之間;在鹼性殘基Lys和Arg中;或芳香殘基Phe和Tyr之間。特別較佳的變體係其中數個、5至10個、1至5個或1至2個胺基酸以任意組合被取代、刪除或添加。
在一實施態樣中,根據本發明使用的蛋白質或多肽,其具有包含導致在對應於SEQ ID NO:1的胺基酸序列中位置54的天門冬醯胺酸被麩醯胺酸取代的突變的胺基酸序列,以防止N-糖基化(N-glycosylation)。在一實施態樣中,本發明的蛋白質或多肽具有包含或由序列SEQ ID NO:2組成的胺基酸序列。
在一實施態樣中,根據本發明使用的蛋白質或多肽可以任何合適的方式製備。根據合適的方式製備的肽的實例包含,不限於,分離的天然存在的多肽、重組產生的多肽、合成產生的多肽或藉由合併這些方法生產的多肽。製備此類多肽的方法係發明所屬技術領域中熟知的。
在一些實施態樣中,根據本發明使用的蛋白質或多肽係包含以下的融合蛋白:(i)與胺基酸序列SEQ ID NO:1或SEQ ID NO:2具有至少75%序列同一性的多肽和(ii)至少一種不同的蛋白質或多肽。
在一實施態樣中,根據本發明使用的蛋白質或多肽係以此方式與至少一其他蛋白質或多肽連結,以產生單一蛋白質,其保留根據本發明使用的蛋白質或多肽的生物活性。
在一實施態樣中,該融合蛋白的多肽或蛋白質可以任何順序融合。在一實施態樣中,多肽或蛋白質排列在一條單獨的連續多肽鏈中。
在一實施態樣中,本發明的融合蛋白更包含至少一肽連接子。在一實施態樣中,本發明的融合蛋白的多肽或蛋白質經由一個或多個肽連接子彼此連接。
在一實施態樣中,該肽連接子在兩個部分體之間提供更大的物理分離,因此其最大化根據本發明使用的蛋白質或多肽的可用性。該肽連接子可由胺基酸組成,因此其具有可撓性或更剛性。
在一實施態樣中,該肽連接子包含5至50個胺基酸、10至50個胺基酸、15至50個胺基酸或20至50個胺基酸。在另一實施態樣中,該肽連接子包含6、7、8、9或10至20個胺基酸。在另一實施態樣中,該肽連接子包含2至10個胺基酸、5至20個胺基酸、10至30個胺基酸或15至40個胺基酸。
該肽連接子可為體內可切割的連接子或不可切割的連接子。
本發明的融合蛋白可藉由,例如,固態肽合成(例如,梅里菲爾德(Merrifield)固相合成)或重組生產獲得。對於重組生產,一種或多種編碼該融合蛋白(片段)的核酸,例如,如上文所述,其係被分離及插入一種或多種載體中,用於在宿主細胞中進一步複製和/或表現。此種核酸可容易地使用傳統程序分離和定序。
如本文所述般製備的融合蛋白可藉由發明所屬技術領域中已知的工藝純化,例如高效液相層析法、離子交換層析法、凝膠電泳、親和層析法、體積排阻層析法等。用於純化特定蛋白質的實際條件將部分取決於各種因子,如淨電荷、疏水性、親水性等,並且對於發明所屬技術領域中具有通常知識者係顯而易見。對於親和層析法純化,抗體、配體、受體或抗原可用於與融合蛋白結合。該融合蛋白的純度可以藉由多種眾所周知的分析方法中的任何一種來確定,包括凝膠電泳、高壓液相色層析法等。
本發明係關於如上文所述的融合蛋白,用於預防和/或治療腦炎症。
在一實施態樣中,該編碼本發明融合蛋白的核酸可表現為編碼整個融合蛋白的單一核酸或共表現(co-expressed)的多個(例如,兩個或更多個)核酸。由共表現的核酸編碼的多肽可藉由,例如,二硫鍵或其他方式連結,以形成功能性融合蛋白。
在一些實施態樣中,根據本發明所用的蛋白質或多肽預防和/或治療腦炎症。在一些實施態樣中,根據本發明所用的蛋白質或多肽預防腦炎症。在一些實施態樣中,根據本發明所用的蛋白質或多肽治療腦炎症。
如本文所用,術語「腦炎症」與術語「神經炎症」可互換使用,係指於中樞神經系統中炎症的發作,並且尤其可能涉及神經膠質細胞的活化和促發炎細胞激素的分泌。神經炎症過程影響神經元、小膠質細胞和大膠質細胞。
在一些實施態樣中,該腦炎症包含或由腦中促炎介質的釋放組成。促發炎細胞激素的非限制實例包含介白素(IL),如IL-1、IL-2、IL-12、IL-17及IL-18;IFN-γ;及TNF-α。
在一些實施態樣中,該腦炎症包含或由駐留小膠質細胞的早期活化組成。如本文所用,「小膠質細胞」係指中樞神經系統的駐留巨噬細胞。
在一些實施態樣中,該腦炎症包含或由活性氧物質(ROS)的形成組成。ROS的非限制性實例包含超氧化物、羥基自由基、單線態氧、一氧化二氮和過氧化物(例如,過氧化氫)。在一些實施態樣中,該ROS的形成誘導氧化壓力。
在一些實施態樣中,該腦炎症包含或由腦中全身性炎症細胞浸潤組成。在一些實施態樣中,該全身性炎症細胞選自包含或由以下組成的群組:嗜中性球、嗜酸性球、淋巴細胞、漿細胞和組織細胞。在一些實施態樣中,該全身性炎症細胞係嗜中性球。
在一些實施態樣中,該腦炎症相關於或由興奮性毒性誘發。如本文所用,術語「興奮性毒性」係指神經元中神經傳遞物質受體的異常刺激狀態,尤其導致鈣和能量恆定狀態改變以及細胞凋亡。
在一實施態樣中,該腦炎症相關於或由神經元細胞死亡誘發。
在一實施態樣中,該腦炎症位於腦中特定區域或範圍。一般而言,該腦炎症位於腦損傷的位點和/或周邊,該腦損傷係例如,腦出血。
在一些實施態樣中,該腦炎症不位於腦中特定區域或範圍。在一些實施態樣中,該腦炎症影響整個腦部。
在一些實施態樣中,該腦炎症與血栓的存在或形成無關。在一些實施態樣中,該腦炎症不是由血栓的存在或形成而誘發。在一些實施態樣中,該腦炎症不會導致血栓的存在或形成。在一些實施態樣中,本文所述的蛋白質或多肽不用於預防和/或治療血栓相關或血栓誘發的疾病。
在一些實施態樣中,該腦炎症係誘發的腦炎症。在一些實施態樣中,該誘發的腦炎症係由於腦損傷。在一些實施態樣中,該誘發的腦炎症係由於創傷性腦損傷。在一些實施態樣中,該腦炎症係由腦出血誘發。
在一些實施態樣中,該腦炎症係由於腦損傷。在一些實施態樣中,該腦損傷係創傷性腦損傷。在部分其他實施態樣中,該腦損傷係非創傷性腦損傷。
在一些實施態樣中,該腦炎症係由於後天性腦損傷。在一些實施態樣中,該後天性腦損傷係創傷性腦損傷。在部分其他實施態樣中,該後天性腦損傷係非創傷性腦損傷。
在一些實施態樣中,該創傷性腦損傷選自包含或由以下組成的群組:出血、挫傷、腦震盪和穿透性腦損傷。在一些實施態樣中,該創傷性腦損傷係出血。
在一些實施態樣中,該非創傷性腦損傷選自包含或由以下組成的群組:腦出血、缺血性中風、癲癇、感染、腦瘤、缺氧性/無氧性腦損傷、自體免疫疾病、毒性和腦積水。在一些實施態樣中,該非創傷性腦損傷選自包含或由以下組成的群組:腦出血、癲癇、感染、腦瘤、缺氧性/無氧性腦損傷、自體免疫疾病、毒性和腦積水。在一些實施態樣中,該非創傷性腦損傷選自包含或由以下組成的群組:腦出血、癲癇、感染、缺氧性/
無氧性腦損傷、自體免疫疾病、毒性和腦積水。在一些實施態樣中,該非創傷性腦損傷選自包含或由以下組成的群組:腦出血、感染、腦瘤、缺氧性/無氧性腦損傷、自體免疫疾病毒性和腦積水。在一些實施態樣中,該非創傷性腦損傷選自包含或由以下組成的群組:腦出血、感染、缺氧性/無氧性腦損傷、自體免疫疾病、毒性和腦積水。在一些實施態樣中,該非創傷性腦損傷係腦出血。在一些實施態樣中,該非創傷性腦損傷係自體免疫疾病。
在一些實施態樣中,該感染選自包含或由以下組成的群組:病毒感染、細菌感染、真菌感染、寄生蟲感染及其組合。在一些實施態樣中,該感染係由敗血症和/或敗血病(septicemia and/or sepsis)引起。在一些實施態樣中,該感染係病毒感染。在一些實施態樣中,該感染係細菌感染。在一些實施態樣中,該感染係真菌感染。在一些實施態樣中,該感染係寄生蟲感染。
在一些實施態樣中,該腦損傷選自包含或由以下組成的群組:腦出血、挫傷、腦震盪、穿透性腦損傷、缺血性中風、癲癇、感染、腦瘤、缺氧性/無氧性腦損傷、自體免疫疾病、毒性和腦積水。在一些實施態樣中,該腦損傷選自包含或由以下組成的群組:腦出血、挫傷、腦震盪、穿透性腦損傷、癲癇、感染、腦瘤、缺氧性/無氧性腦損傷、自體免疫疾病、毒性和腦積水。在一些實施態樣中,該腦損傷選自包含或由以下組成的群組:腦出血、挫傷、腦震盪、穿透性腦損傷、感染、腦瘤、缺氧性/無氧性腦損傷、自體免疫疾病、毒性和腦積水。在一些實施態樣中,該腦損傷選自包
含或由以下組成的群組:腦出血、挫傷、腦震盪、穿透性腦損傷、癲癇、感染、缺氧性/無氧性腦損傷、自體免疫疾病、毒性和腦積水。
在一些實施態樣中,該腦炎症發生或易發生在創傷性腦損傷後。在一些實施態樣中,該腦炎症發生或易發生在腦出血後。在一些實施態樣中,根據本發明的蛋白質或多肽在有其需要的受試者中用於預防和/或治療腦出血後的腦炎症。
在具體實施態樣中,本發明的蛋白質或多肽在有其需要的受試者中用於預防在腦損傷後易發生的腦炎症。在具體實施態樣中,本發明的蛋白質或多肽在有其需要的受試者中用於預防在腦出血後易發生的腦炎症。
在一些實施態樣中,該腦炎症係後天性腦炎症或自發性腦炎症。
在一些實施態樣中,該腦炎症係後天性腦炎症。
如本文所用,術語「後天性腦炎症」係指如本文上述的腦炎症,其中引發炎症的原因是有機體外部的,例如對頭部的機械性衝擊、穿透頭骨的物體或感染。
在一些實施態樣中,該後天性腦炎症由創傷性腦損傷或感染誘發。
在一些實施態樣中,該後天性腦炎症由創傷性腦損傷誘發。
在一些實施態樣中,該創傷性腦損傷選自包含或由以下組成的群組:出血、挫傷、腦震盪、穿透性腦損傷和無氧性腦損傷。在一些實
施態樣中,該創傷性腦損傷選自包含或由以下組成的群組:出血、挫傷、腦震盪和穿透性腦損傷。
在一些實施態樣中,該創傷性腦損傷係出血,其選自包含或由以下組成的群組:腦內出血、蜘蛛膜下出血、硬膜下出血和硬膜外出血。在一些實施態樣中,該原發性腦損傷係腦內出血。在一些實施態樣中,該原發性腦損傷係蜘蛛膜下出血。在一些實施態樣中,該原發性腦損傷係硬膜下出血。在一些實施態樣中,該腦損傷係硬膜外出血。
在一些實施態樣中,該創傷性腦損傷係挫傷。在一些實施態樣中,該創傷性腦損傷係腦震盪。在一些實施態樣中,該創傷性腦損傷係穿透性腦損傷。在一些實施態樣中,該創傷性腦損傷係無氧性腦損傷。
在一些實施態樣中,該後天性腦炎症係由感染誘發。在一些實施態樣中,該後天性腦炎症係由感染誘發,該感染選自包含或由以下組成的群組:病毒感染、細菌感染、真菌感染、寄生蟲感染及其組合。
在一些實施態樣中,該後天性腦炎症係由敗血症和/或敗血病誘發。
在一些實施態樣中,該後天性腦炎症係由病毒感染誘發。導致腦炎症之病毒感染的非限制性實例包括單純皰疹病毒、愛潑斯坦-巴爾病毒(Epstein-Barr virus)、細胞巨大病毒(cytomegalovirus)、水痘病毒(varicella virus)、脊髓灰質炎病毒(poliovirus)、流感病毒(influenza virus)、SARS-CoV-2、西尼羅病毒(West Nile virus)、腸道病毒(enterovirus)、屈公病毒(Chikungunya virus)和登革熱病毒(Dengue virus)的感染。
在一些實施態樣中,該後天性腦炎症係由細菌感染誘發。導致腦炎症的細菌感染的非限制性實例包括密螺旋體屬(genus Treponema)、支原體屬(genus Mycoplasma)、奈瑟菌屬(genus Neisseria)、鏈球菌屬(genus Streptococcus)和李斯特菌屬(genus Listeria)的細菌感染。
在一些實施態樣中,該後天性腦炎症係由真菌感染誘發。導致腦炎病的真菌感染的非限制性實例包括念珠菌屬(genus Candida)、枝孢菌屬(genus Cladosporium)、隱球菌屬(genus Cryptococcus)、組織胞漿菌屬(genus Histoplasma)和曲霉屬(genus Aspergillus)的真菌感染。
在一些實施態樣中,該後天性腦炎症係由寄生蟲感染誘發。導致腦炎病的寄生蟲感染的非限制性實例包括瘧原蟲屬(genus Plasmodium)和弓形蟲屬(genus Toxoplasma)的寄生蟲感染。
在一些實施態樣中,該腦炎症係自發性腦炎症。
如本文所用,術語「自發性腦炎症」係指如本文上述的腦炎症,其中引發炎症的原因是有機體內部的,並導致,例如,自體免疫疾病或病況。
在一些實施態樣中,該自發性腦炎症係由非創傷性腦損傷或自體免疫疾病誘發。
在一些實施態樣中,該自發性腦炎症係由非創傷性腦損傷誘發。在一些實施態樣中,該非創傷性腦損傷係選自包含或由以下組成的群組:自發性出血、腦癌和中風。
在一些實施態樣中,該非創傷性腦損傷係非創傷性自發性出血。在一些實施態樣中,該非創傷性自發性出血係非創傷性自發性腦內出
血或自發性蜘蛛膜下出血。在一些實施態樣中,該非創傷性自發性出血係非創傷性自發性腦內出血。在一些實施態樣中,該非創傷性自發性出血係自發性蜘蛛膜下出血。
在一些實施態樣中,該非創傷性腦損傷係腦瘤,例如,膠質母細胞瘤(glioblastoma)、寡樹突細胞瘤(oligodendroglioma)和腦膜瘤(meningioma)。
在一些實施態樣中,該非創傷性腦損傷係中風。在一些實施態樣中,該非創傷性腦損傷係缺血性中風。
在一些實施態樣中,該自發性腦炎症係由自體免疫疾病誘發。在一些實施態樣中,該自體免疫疾病係自體免疫性腦炎。在一些實施態樣中,該非創傷性腦損傷係由自體免疫疾病誘發。在一些實施態樣中,該自體免疫疾病係自體免疫性腦炎。
腦炎症可能與其他病況或症狀相關或由其所引發,例如,神經元細胞死亡、興奮性毒性、小膠質細胞活化、氧化壓力和全身性炎症細胞如嗜中性球對大腦的浸潤。
在一些實施態樣中,使用根據本發明的蛋白質或多肽預防和/或治療腦炎症進一步治療和/或減輕另一疾病、病況或症狀。在一些實施態樣中,該疾病、病況或症狀與腦炎症相關。在一些實施態樣中,該疾病、病況或症狀是由腦炎症誘發。
在一些實施態樣中,該蛋白質或多肽進一步預防及/或治療與腦炎症相關的疾病、病況或症狀。在一些實施態樣中,該蛋白質或多肽進一步預防及/或治療腦炎症誘發的疾病、病況或症狀。
在一些實施態樣中,使用根據本發明的蛋白質或多肽預防及/或治療腦炎症對選自包含或由以下組成的群組的其他疾病、病況或症狀具有正面功效:神經細胞死亡、興奮性毒性、小膠質細胞活化、氧化壓力和全身性炎症細胞對大腦的浸潤。在部分實施態樣中,該疾病、病況或症狀選自包含或由以下組成的群組:神經細胞死亡、興奮性毒性、小膠質細胞活化及氧化壓力。如本文所用,該表述「正面功效」意指根據本發明的蛋白質或多肽減輕、降低或抑制症狀,或部分或完全地治療疾病或病症的一部分。
在一些實施態樣中,使用根據本發明的蛋白質或多肽預防及/或治療腦炎症對神經細胞死亡有正面功效。在一些實施態樣中,使用根據本發明的蛋白質或多肽預防及/或治療腦炎症對興奮性毒性有正面功效。
在一些實施態樣中,使用根據本發明的蛋白質或多肽預防及/或治療腦炎症對小膠質細胞活化有正面功效。
在一些實施態樣中,使用根據本發明的蛋白質或多肽預防及/或治療腦炎症對氧化壓力有正面功效。在一些實施態樣中,使用根據本發明的蛋白質或多肽預防及/或治療腦炎症抑制活性氧物質的形成。
在一些實施態樣中,使用根據本發明的蛋白質或多肽預防及/或治療腦炎症對全身性炎症細胞對大腦的浸潤有正面功效。在一些實施態樣中,該全身性炎症細胞選自包含或由以下組成的群組:嗜中性球、嗜酸性球、淋巴細胞、漿細胞和組織細胞。在一些實施態樣中,該全身性炎症細胞係嗜中性球。在一些實施態樣中,使用根據本發明的蛋白質或多肽預
防及/或治療腦炎症抑制嗜中性球向大腦的募集和/或在大腦中嗜中性細胞胞外誘捕網形成。
在一些實施態樣中,根據本發明使用的蛋白質或多肽係用於預防及/或治療腦損傷的長期效應。如本文所用,表述「腦損傷的長期效應」係指腦損傷的病理生理後果,亦即,影響大腦中的至少一種細胞類型的損害,較佳係神經元,持續很長一段時間,通常係一週、一個月、一年或更長時間。在一些實施態樣中,根據本發明使用的蛋白質或多肽係用於預防及/或治療非創傷性腦損傷的長期效應。在一些實施態樣中,根據本發明使用的蛋白質或多肽係用於預防及/或治療創傷性腦損傷的長期效應。在一些實施態樣中,根據本發明使用的蛋白質或多肽係用於預防及/或治療與出血相關的創傷性腦損傷的長期效應。在一些實施態樣中,根據本發明使用的蛋白質或多肽係用於預防及/或治療與出血相關的腦損傷的長期效應。在一些實施態樣中,根據本發明使用的蛋白質或多肽係用於預防及/或治療腦出血的長期效應。
發明人已經證明施用本發明的蛋白質或多肽不會增加出血體積或病灶(水腫)體積。當人們知道此種蛋白質的抗血栓作用時,這種特性是有利的,同時也是令人驚訝的。
在某些實施態樣中,本發明的蛋白質或多肽係用於預防及/或治療腦炎症,而不增加出血及/或病灶(水腫)體積。在一些實施態樣中,該腦炎症係由於腦出血或由腦出血誘發。在一實施態樣中,本發明的蛋白質或多肽係用於預防及/或治療腦出血後的腦損傷。在一實施態樣中,腦損傷
發生在出血性中風後。在一實施態樣中,本發明的蛋白質或多肽係用於預防及/或治療腦出血後的腦損傷的長期效應。
本發明進一步關於編碼根據本發明使用的蛋白質或多肽的核酸分子。
在一些實施態樣中,該核酸係用於預防及/或治療腦炎症或與腦炎症相關的疾病。在一些實施態樣中,該核酸係用於預防及/或治療腦炎症。
在一些實施態樣中,該核酸分子係DNA分子或RNA分子。
在一些實施態樣中,該核酸分子係DNA分子。在一些實施態樣中,該核酸分子係選自包含或由以下組成的群組:質體、裸露DNA、黏接質體(cosmid)、F型黏接質體(fosmid)、原核染色體(例如,細菌人工染色體)、真核染色體(例如,酵母人工染色體或人類人工染色體)或其組合。
在一些實施態樣中,該核酸分子係RNA分子。在一些實施態樣中,該核酸分子係傳訊RNA(mRNA)。
在一些實施態樣中,該核酸分子包含或由以下組成:天然核苷酸、非天然核苷酸或其組合。在一些實施態樣中,該核酸分子包含或由天然核苷酸組成。在一些實施態樣中,該天然核苷酸係選自包含或由以下組成的群組:腺嘌呤、鳥嘌呤、胞嘧啶、胸腺嘧啶和尿嘧啶。在一些實施態樣中,該天然核苷酸係選自包含或由以下組成的群組:腺嘌呤、鳥嘌呤、胞嘧啶和胸腺嘧啶。在一些實施態樣中,該天然核苷酸係選自包含或由以下組成的群組:腺嘌呤、鳥嘌呤、胞嘧啶和尿嘧啶。在一些實施態樣中,該核酸分子包含或由非天然核苷酸組成(例如,經化學修飾)。
在一些實施態樣中,該核酸分子係單股、雙股或其組合。在一些實施態樣中,該核酸分子係單股。在一些實施態樣中,該核酸分子係雙股。
在一些實施態樣中,本發明的核酸具有包含或由序列SEQ ID NO:3組成的核苷酸序列或與SEQ ID NO:3具有至少70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%同一性的序列。在一實施態樣中,該編碼根據本發明使用的蛋白質或多肽的核酸具有如SEQ ID NO:3所示的核苷酸序列。
在一實施態樣中,該編碼本發明融合蛋白的核酸可表現單一核酸,其編碼整個融合蛋白或作為共表現的多重(例如,一個或更多個)核酸。由共表現的核酸編碼的多肽可以藉由,例如,二硫鍵或其他方式結合,以形成功能性融合蛋白。
本發明的另一目的係包含一種或多種編碼本發明蛋白質或多肽的核酸的載體,及其用於預防及/或治療腦炎症、及/或與腦炎症相關的疾病的用途。在一較佳的實施態樣中,本發明的載體係表現載體。
本發明進一步相關於包含蛋白質或多肽的組成物、核酸或如本文以上所述的核酸或載體。
本發明進一步關於包含根據本發明使用的蛋白質或多肽的醫藥組成物、根據本發明使用的核酸、根據本發明使用的載體或根據本發明使用的組成物、及至少一藥學上可接受的賦形劑。在一實施態樣中,根據本發明的醫藥組成物係用於預防及/或治療在有其需要的受試者中的腦炎症,如本文以上所述。
在一些實施態樣中,該醫藥組成物包含根據本發明使用的蛋白質或多肽及至少一藥學上可接受的賦形劑。
在一些實施態樣中,該醫藥組成物含有包含與胺基酸序列SEQ ID NO:1具有至少75%序列同一性的多肽的蛋白質或多肽、及至少一藥學上可接受的賦形劑,其用於預防及/或治療腦炎症的用途。在一些實施態樣中,該醫藥組成物包含具有如SEQ ID NO:1所示的胺基酸序列的蛋白質或多肽、及至少一藥學上可接受的賦形劑,其用於預防及/或治療腦炎症的用途。
可用於這些組成物的藥學上可接受的賦形劑包含,但不限於,離子交換劑、氧化鋁、硬脂酸鋁、卵磷脂、血清蛋白,例如人血清白蛋白、緩衝物質諸如磷酸鹽、甘胺酸、山梨酸、山梨酸鉀、飽和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、鹽或電解質,例如硫酸魚精蛋白、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉、鋅鹽、膠體二氧化矽、三矽酸鎂、聚乙烯吡咯烷酮、纖維素基物質(例如羧甲基纖維素鈉)、聚乙二醇、聚丙烯酸酯、蠟、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物、聚乙二醇和羊毛脂。
在一些實施態樣中,該醫藥組成物更包含其他治療劑。
在一些實施態樣中,該進一步治療劑對於包含或選自由以下組成之群組的疾病、病況或症狀具有正面功效:腦炎症、神經細胞死亡、興奮性毒性、小膠質細胞活化和氧化壓力。在一些實施態樣中,該進一步治療劑對腦炎症有正面功效。
在一些實施態樣中,該進一步治療劑係藥物。在一些實施態樣中,該進一步治療劑係抗炎症藥物,如米諾環素或斯他汀類藥物。
在一些實施態樣中,該進一步治療劑包含或由細胞治療組成,如幹細胞治療。
本發明進一步關於蛋白質、多肽、核酸或如本文上述的核酸、載體、組成物或醫藥組成物於製備用於預防及/或治療腦炎症的藥物的用途。
本發明的另一標的係包含如本文上述的蛋白質或多肽、核酸或核酸、載體、組成物或醫藥組成物的藥物,其用於預防及/或治療腦炎症。
在一實施態樣中,本發明的醫藥組成物或藥物包含治療有效量的如本文上述的蛋白質或多肽、核酸或核酸或載體。
應當理解,根據本發明的蛋白質或多肽、核酸、載體、組成物、醫藥組成物或藥物的每日使用量將由主治醫師在合理的醫學判斷範圍內決定。對於任何特定患者的具體治療有效劑量水平將取決於多種因素,包括將治療的疾病和腦炎症的嚴重程度;所使用的特定劑的活性;所使用的特定組成物、患者的年齡、體重、一般健康狀況、性別和飲食;所使用的特定劑的施用時間、施用途徑和排泄速率;治療的週期;與所使用的特定劑聯合或同時使用的藥物;以及醫學技術領域眾所周知的類似因素。例如,由低於實現所欲治療效應所需的水平開始劑之劑量,並逐漸增加劑量直至實現所欲效應係在發明所屬技術領域內。然而,該產物的日劑量可以在每個成人每天約10至約10000mg的大範圍內變化,較佳每個成人每天約100至約5000mg,更佳每個成人每天約200至約2000mg。較佳地,該含有10、50、100、250、500、1000和2,000mg活性成分的組成物,其用於根據待治療患者的症狀調整劑量。藥物通常含有約10至約10000mg活
性成分,較佳5至約5000mg,更佳約10至約2000mg活性成分。藥物的有效量通常以每天0.01mg/每公斤體重至約100mg/每公斤體重,較佳每天約0.05mg/每公斤體重至40mg/每公斤體重的劑量水平提供,更佳每天約0.1mg/每公斤體重至20mg/每公斤體重,更佳每天約0.2mg/每公斤體重至1mg/每公斤體重。
在一些實施態樣中,根據本發明的蛋白質或多肽、組成物或醫藥組成物以約2.5mg/kg/天至約250mg/kg/天、較佳約2.5mg/kg/天至約100mg/kg/天,更佳約2.5mg/kg/天至約50mg/kg/天,更佳約2.5mg/kg/天至約25mg/kg/天的劑量施用。在一些實施態樣中,根據本發明的蛋白質或多肽、組成物或醫藥組成物以約5mg/kg/天至約50mg/kg/天的劑量施用。在一些實施態樣中,根據本發明的蛋白質或多肽、組成物或醫藥組成物以約10mg/kg/天至約50mg/kg/天的劑量施用。在一些實施態樣中,根據本發明的蛋白質或多肽、組成物或醫藥組成物以約25mg/kg/天的劑量施用。
在一些實施態樣中,根據本發明的蛋白質或多肽、組成物或醫藥組成物以每個成人每天約20mg至約200,000mg、較佳每個成人每天約20mg至約20,000mg、更佳每個成人每天約20mg至約10,000mg的劑量施用。在一些實施態樣中,根據本發明的蛋白質或多肽、組成物或醫藥組成物以每個成人每天約200mg至約200,000mg、較佳每個成人每天約200mg至約20,000mg、更佳每個成人每天約200mg至約10,000mg的劑量施用。在一些實施態樣中,根據本發明的蛋白質或多肽、組成物或醫藥組成物以每個成人每天約2000mg的劑量施用。
本案發明人已經展示在腦炎症、腦損傷或腦出血出現後快速施用本發明蛋白質的可能性和安全性。其對於患有腦炎症、腦損傷或腦出血但易發生血栓事件的患者特別有益,例如臥床不起的患者。事實上,在出血發生後的前72小時內,不能給予抗凝劑(如依諾肝素),因為會增加出血的風險。本案發明人已經證明,與依諾肝素不同,在出血發生後3天內,使用本發明蛋白質不會增加出血的風險(參見實施例1)。因此可以在關鍵的時間範圍內以本發明蛋白質治療腦炎症和/或腦損傷以避免不可逆的效應。為了獲得最佳結果,必須在出血發生後炎症反應開始前提供腦炎症的治療解決方案。目前的解決方案無法盡快施用,因為其增加了出血風險。相反地,本發明蛋白質或多肽不具有該缺點,並且因此可以快速施用以在炎症反應導致太有害和/或永久性效應前減少炎症反應。
而且,嗜中性球浸潤的高峰、以及水腫的快速生長階段(如果有的話)發生在這72小時範圍內。水腫的尺寸越早減少,患者的治療結果就越好。
因此,在一些實施態樣中,根據本發明的蛋白質或多肽、核酸、載體、組成物、醫藥組成物或藥物係盡快在腦炎症發生及/或腦損傷後施用。在一些實施態樣中,根據本發明的蛋白質或多肽、核酸、載體、組成物、醫藥組成物或藥物在暴露於產生腦炎症的風險後,迅速施用於受試者。在一些實施態樣中,根據本發明的蛋白質或多肽、核酸、載體、組成物、醫藥組成物或藥物係自腦炎症發生及/或腦損傷後120小時內施用,較佳在96小時內、更佳在72小時內。在一些實施態樣中,根據本發明的蛋白質或多肽、核酸、載體、組成物、醫藥組成物或藥物係自腦炎症發生及/
或腦損傷後48小時內,較佳在24小時內、更佳在12小時內施用。在一些實施態樣中,根據本發明的蛋白質或多肽、核酸、載體、組成物、醫藥組成物或藥物係自腦炎症發生及/或腦損傷後10小時內,較佳在最初9小時內、更佳在最初8小時內、又更佳在最初7小時內、又更佳在最初6小時內施用。換言之,在一實施態樣中,根據本發明的蛋白質或多肽、核酸、載體、組成物、醫藥組成物或藥物係自腦炎症發生及/或腦損傷後約0至120小時,較佳在96小時內、更佳在72小時內、更佳在48小時內、更佳在24小時內、更佳在12小時內、更佳在10小時內、更佳在9小時內、更佳在8小時內、更佳在7小時內、更佳在6小時內施用。
因此,在一些實施態樣中,根據本發明的蛋白質或多肽、核酸、載體、組成物、醫藥組成物或藥物係盡快在腦出血發生後施用。在一些實施態樣中,根據本發明的蛋白質或多肽、核酸、載體、組成物、醫藥組成物或藥物係盡快在腦出血發生後施用於受試者。在一些實施態樣中,根據本發明的蛋白質或多肽、核酸、載體、組成物、醫藥組成物或藥物係在腦出血發生後120小時內、較佳96小時內、更佳72小時內施用。在一些實施態樣中,根據本發明的蛋白質或多肽、核酸、載體、組成物、醫藥組成物或藥物係在腦出血發生後48小時內、較佳24小時內、更佳12小時內施用。在一些實施態樣中,根據本發明的蛋白質或多肽、核酸、載體、組成物、醫藥組成物或藥物係在腦出血發生後10小時內、較佳最初9小時內、更佳最初8小時內、又更佳最初7小時內、又更佳最初6小時內施用。換言之,在一實施態樣中,根據本發明的蛋白質或多肽、核酸、載體、組成物、醫藥組成物或藥物係在腦出血發生後約0至約120小時內、較佳96
小時內、更佳72小時內、更佳48小時內、更佳24小時內、更佳12小時內、又更佳10小時內、更佳9小時內、更佳8小時內、更佳7小時內、更佳6小時內施用。
應當理解,越早施用根據本發明的蛋白質或多肽、核酸、載體、組成物、醫藥組成物或藥物,臨床結果就越好。
因此,在一些實施態樣中,根據本發明的蛋白質或多肽、核酸、載體、組成物、醫藥組成物或藥物係在腦炎症發生後及/或腦損傷後約0小時、1小時、2小時、3小時、4小時、5小時、6小時、7小時、8小時、9小時、10小時、12小時、24小時、或48小時至約120小時、96小時或72小時內施用。
因此,在一些實施態樣中,根據本發明的蛋白質或多肽、核酸、載體、組成物、醫藥組成物或藥物係在腦出血發生後約0小時、1小時、2小時、3小時、4小時、5小時、6小時、7小時、8小時、9小時、10小時、12小時、24小時、或48小時至約120、96小時或72小時內施用。
在一實施態樣中,根據本發明的蛋白質或多肽、核酸、載體、組成物、醫藥組成物或藥物係在腦炎症發生後及/或腦損傷後約24小時至約120小時、較佳約24小時至約96小時內、更佳約24小時至約72小時內施用。在一實施態樣中,根據本發明的蛋白質或多肽、核酸、載體、組成物、醫藥組成物或藥物係在腦炎症發生後及/或腦損傷後約48小時至約120小時、較佳約48小時至約96小時內、更佳約48小時至約72小時內施用。
在一實施態樣中,根據本發明的蛋白質或多肽、核酸、載體、組成物、醫藥組成物或藥物係在腦出血發生後約24小時至120小時內、較佳約24小時至約96小時內、更佳約24小時至約72小時內施用。在一實施態樣中,根據本發明的蛋白質或多肽、核酸、載體、組成物、醫藥組成物或藥物係在腦出血發生後約48小時至120小時內、較佳約48小時至約96小時內、更佳約48小時至約72小時內施用。
在一些實施態樣中,根據本發明的蛋白質或多肽、核酸、載體、組成物、醫藥組成物或藥物係在腦炎症發生後及/或腦損傷後約0小時至72小時內、較佳約2小時至約48小時內、較佳約4小時至約36小時內、更佳約6小時至約12小時內施用。在一些實施態樣中,根據本發明的蛋白質或多肽、核酸、載體、組成物、醫藥組成物或藥物係在腦炎症發生後及/或腦損傷後約4小時至48小時內、較佳約4小時至約36小時內、更佳約4小時至約12小時內施用、又更佳約4小時至約8小時內施用。在一些實施態樣中,根據本發明的蛋白質或多肽、核酸、載體、組成物、醫藥組成物或藥物係腦炎症發生後及/或腦損傷後約6小時至約48小時內、較佳約6小時至約36小時內、更佳約6小時至約12小時內、又更佳約6小時至約8小時內施用。
在一些實施態樣中,根據本發明的蛋白質或多肽、核酸、載體、組成物、醫藥組成物或藥物係在腦出血發生後約0小時至約72小時內、較佳約2小時至約48小時內、較佳約4小時至約36小時內、更佳約6小時至約12小時內施用。在一些實施態樣中,根據本發明的蛋白質或多肽、核酸、載體、組成物、醫藥組成物或藥物係在腦出血發生後約4小時
至48小時內、較佳約4小時至約36小時內、更佳約4小時至約12小時內、又更佳約4小時至約8小時內施用。在一些實施態樣中,根據本發明的蛋白質或多肽、核酸、載體、組成物、醫藥組成物或藥物係在腦出血發生後約6小時至48小時內、較佳約6小時至約36小時內、更佳約6小時至約12小時內、又更佳約6小時至約8小時內施用。
在一些實施態樣中,根據本發明的蛋白質或多肽、核酸、載體、組成物、醫藥組成物或藥物係在腦炎症發生後及/或腦損傷後約0小時至12小時內、較佳約0小時至約10小時內、更佳約0小時至約8小時內、又更佳約0小時至約7小時、又更佳約0小時至約6小時內施用。
在一些實施態樣中,根據本發明的蛋白質或多肽、核酸、載體、組成物、醫藥組成物或藥物係在腦出血發生後約0小時至約12小時內、較佳約0小時至約10小時內、更佳約0小時至約8小時內、又更佳約0小時至約7小時內、又更佳約0小時至約6小時內施用。
在一些實施態樣中,根據本發明的蛋白質或多肽、核酸、載體、組成物、醫藥組成物或藥物係在腦炎症發生後及/或腦損傷後最多120小時、較佳最多96小時、更佳最多72小時施用。在一些實施態樣中,根據本發明的蛋白質或多肽、核酸、載體、組成物、醫藥組成物或藥物在腦炎症發生後及/或腦損傷後最多48小時、較佳最多24小時、更佳最多12小時、又更佳最多8小時、又更佳最多7小時、又更佳最多6小時或更少的時間施用。
在一些實施態樣中,根據本發明的蛋白質或多肽、核酸、載體、組成物、醫藥組成物或藥物係在腦出血發生後最多120小時、較佳最
多96小時、更佳最多72小時施用。在一些實施態樣中,根據本發明的蛋白質或多肽、核酸、載體、組成物、醫藥組成物或藥物係在腦出血發生後最多48小時、較佳最多24小時、更佳最多12小時、又更佳最多8小時、又更佳最多7小時、又更佳最多6或更少時間施用。。
為了用於向受試者施用,將配製根據本發明的蛋白質或多肽、核酸、載體、組成物、醫藥組成物或藥物以用於向受試者施用。根據本發明的蛋白質或多肽、核酸、載體、組成物、醫藥組成物或藥物可以口服、腸胃外、局部、藉由吸入噴霧、直腸、鼻、頰、陰道或藉由植入的儲藏器施用。本文使用的術語施用包括皮下、靜脈內、肌內、眼內、關節內、滑膜內、胸骨內、鞘內、肝內、病灶內和顱內注射或輸注技術。
在一實施態樣中,根據本發明的蛋白質或多肽、核酸、載體、組成物、醫藥組成物或藥物係呈適合於局部施用的形式。
適合於局部施用的形式的實例包括,但不限於,液體、糊劑或固體組成物,並且更具體地為水溶液、滴劑、眼藥水、滴眼液、分散體、噴霧劑、微膠囊、微顆粒或奈米顆粒、聚合物貼劑或控釋貼劑的形式。
在一實施態樣中,根據本發明的蛋白質或多肽、核酸、載體、組成物、醫藥組成物或藥物包含經調整用於局部施用的製劑的一個或多個藥學上可接受的載劑。
在一實施態樣中,根據本發明的蛋白質或多肽、核酸、載體、組成物、醫藥組成物或藥物係呈經調整用於注射的形式,例如,用於眼內、肌內、皮下、皮內、透皮或靜脈注射或輸注。
適合注射之形式的實例包括,但不限於,溶液,例如,無菌水溶液、分散液、乳液、懸浮液、適合用於在使用前添加液體來製備溶液或懸浮液的固體形式,例如,粉末、脂質體形式等。
根據本發明的蛋白質或多肽、核酸、載體、組成物、醫藥組成物或藥物的無菌可注射形式可以是水性或油質懸浮液。這些懸浮液可以根據發明所屬技術領域中已知的技術,使用合適的分散劑或潤濕劑和懸浮劑來配製。無菌注射製劑還可以是在無毒的腸胃外可接受的稀釋劑或溶劑中的無菌注射溶液或懸浮液。在可接受的載體和溶劑中可能使用的係水、林格氏溶液和等滲氯化鈉溶液。此外,無菌的不揮發油通常用作溶劑或懸浮介質。為此目的,可以使用任何溫和的不揮發油,包括合成的甘油單酯或甘油二酯。脂肪酸,例如,油酸及其甘油酯衍生物可用於注射劑製備,天然藥學上可接受的油,例如橄欖油或蓖麻油,尤其是它們的聚氧乙烯化形式也是如此。這些油溶液或懸浮液還可含有長鏈醇稀釋劑或分散劑,例如羧甲基纖維素或通常用於配製藥學上可接受的劑型(包括乳液和懸浮液)的類似分散劑。其他常用的表面活性劑,例如Tweens、Spans和其他乳化劑或生物利用度增強劑,其通常用於製造藥學上可接受的固體、液體或其他劑型,也可以用於製劑的目的。
在一實施態樣中,根據本發明的蛋白質或多肽、核酸、載體、組成物、醫藥組成物或藥物至少一天一次施用於有其需要的受試者。例如,本發明的組成物、醫藥組成物或藥物可以每天施用一次、每天施用兩次或每天施用三次。在一較佳的實施態樣中,本發明的組成物、醫藥組成物或藥物每天一次施用於有其需要的受試者。
在其他實施態樣中,根據本發明的蛋白質或多肽、核酸、載體、組成物、醫藥組成物或藥物每週一次施用於有其需要的受試者。例如,根據本發明的組成物、醫藥組成物或藥物可每週一次、每週兩次、每週三次、每週四次或至多每週七次施用於有其需要的受試者。
在其他實施態樣中,根據本發明的蛋白質或多肽、核酸、載體、組成物、醫藥組成物或藥物每月一次、每月兩次、每兩個月一次、每二至三個月一次、每年兩次或每年一次施用於有其需要的受試者。
在一實施態樣中,根據本發明的蛋白質或多肽、核酸、載體、組成物、醫藥組成物或藥物,在面臨發生腦炎症的風險前,施用於有其需要的受試者。在一實施態樣中,術語「前」係指至少在暴露的一週前。在另一實施態樣中,術語「前」係指在暴露的五天、四天、三天、兩天或一天前。在其他實施態樣中,術語「前」係指暴露的24小時、18小時、15小時、12小時、6小時、4小時、2小時或1小時前。在其他實施態樣中,術語「前」係指暴露的少於1小時前,諸如暴露的45分鐘、30分鐘、15分鐘、10分鐘、5分鐘前或在暴露的當下。
在其他實施態樣中,根據本發明的蛋白質或多肽、核酸、載體、組成物、醫藥組成物或藥物,在暴露於發生腦炎症的風險後,施用於有其需要的受試者。在一實施態樣中,術語「後」係指暴露的5分鐘、10分鐘、15分鐘、30分鐘或45分鐘後。在其他實施態樣中,術語「後」係指暴露的1、2、4、6、12、15、18或14小時後。在其他實施態樣中,術語「後」係指暴露的1、2、3、4、或5天後。在其他實施態樣中,術語「後」係指暴露的1週或更多時間後。
在一實施態樣中,連續施用根據本發明的蛋白質或多肽、核酸、載體、組成物、醫藥組成物或藥物,通常其藉由灌注施用。
在一實施態樣中,根據本發明的蛋白質或多肽、核酸、載體、組成物、醫藥組成物或藥物連續施用,較佳為藉由灌注,持續約12小時至約96小時,較佳為約18小時至約84小時,更佳為約12小時至約72小時。在一實施態樣中,根據本發明的蛋白質或多肽、核酸、載體、組成物、醫藥組成物或藥物連續施用,較佳為藉由灌注,持續約24小時至約96小時,較佳為約48小時至約96小時。在一些實施態樣中,根據本發明的蛋白質或多肽、核酸、載體、組成物、醫藥組成物或藥物連續施用,較佳為藉由灌注,持續約24小時至約72小時,較佳為約48小時至約72小時。
在一些實施態樣中,根據本發明的蛋白質或多肽、核酸、載體、組成物、醫藥組成物或藥物連續施用,較佳為藉由灌注,持續至少約12小時、24小時、36小時、48小時、72小時或96小時。在一具體實施態樣中,根據本發明的蛋白質或多肽、核酸、載體、組成物、醫藥組成物或藥物連續施用,較佳為藉由灌注,持續至少48小時。
在一些實施態樣中,向受試者施用第一劑量之根據本發明的蛋白質或多肽、核酸、載體、組成物、醫藥組成物或藥物,然後用灌注以將其連續施用。在本發明的範圍內,第一劑量在此被稱為初始劑量。在一些實施態樣中,初始劑量中根據本發明的蛋白質或多肽、核酸、載體、組成物、醫藥組成物或藥物的劑量高於或等於、較佳為高於灌注中的劑量。
本發明還涉及用於預防和/或治療腦炎症的套組,其包含根據本發明的蛋白質或多肽、核酸、載體、組成物、醫藥組成物或藥物。
在一實施態樣中,本發明之套組更包含將根據本發明的蛋白質或多肽、核酸、載體、組成物、醫藥組成物或藥物給予有需要的受試者的手段。
在一實施態樣中,本發明的套組還包含用於向所述受試者施用根據本發明的蛋白質或多肽、核酸、載體、組成物、醫藥組成物或藥物的說明書。
本發明還涉及用於在有需要的受試者中預防和/或治療腦炎症的方法,包括向受試者施用治療有效量的與胺基序列SEQ ID NO:1或SEQ ID NO:2具有至少75%序列同一性的蛋白質或多肽、編碼此類蛋白質或多肽的核酸、包含此類核酸的載體、包含此類蛋白質或多肽、核酸或載體的醫藥組成物、或根據本發明的藥物。
在一些實施態樣中,該方法包括向受試者施用治療有效量的根據本發明的蛋白質或多肽、或醫藥組成物。在一實施態樣中,治療有效劑量由約2.5mg/kg/天至約250mg/kg/天的劑量組成。在一實施態樣中,治療有效劑量由約2.5mg/kg/天至約100mg/kg/天的劑量組成。在一實施態樣中,治療有效劑量由約2.5mg/kg/天至約50mg/kg/天的劑量組成。在一實施態樣中,治療有效劑量由約2.5mg/kg/天至約25mg/kg/天的劑量組成。在一實施態樣中,治療有效劑量由約5mg/kg/天至約50mg/kg/天的劑量組成。
在一些實施態樣中,該方法包括在腦炎症發生後和/或腦損傷後120小時內向受試者施用治療有效量的根據本發明的蛋白質或多肽或醫藥組成物,較佳為在96小時內,更佳為在72小時內。換言之,在一實施
態樣中,該方法包括在腦炎症發生和/或腦損傷後,約0小時至約120小時內向受試者施用治療有效量的根據本發明的蛋白質或多肽或醫藥組成物,較佳為96小時內,更佳為72小時內。
在一些實施態樣中,該方法包括在腦炎症發生後和/或腦損傷後48小時內向受試者施用治療有效量的根據本發明的蛋白質或多肽或醫藥組成物,較佳為在24小時內,更佳為在15小時內,又更佳為在12小時內。在一些實施態樣中,該方法包括在腦炎症發生和/或腦損傷後,10小時內、8小時內或6小時內向受試者施用治療有效量的根據本發明的蛋白質或多肽或醫藥組成物。在一些實施態樣中,在腦炎症發生後和/或腦損傷後約6小時至約8小時內施用蛋白質或多肽。
在一些實施態樣中,該方法包括在腦出血發生後120小時內、較佳為96小時內、更佳為72小時內向受試者施用治療有效量的根據本發明的蛋白質或多肽或醫藥組成物。換言之,在一實施態樣中,該方法包括在腦出血發生後約0小時至約120小時內向受試者施用治療有效量的根據本發明的蛋白質或多肽或醫藥組成物,較佳為96小時內,更佳為72小時內。
在一些實施態樣中,該方法包括在腦出血發生後48小時內、較佳為24小時內、更佳為15小時內、又更佳為12小時內向受試者施用治療有效量的根據本發明的蛋白質或多肽或醫藥組成物。在一些實施態樣中,該方法包括在腦出血發生後10小時內、8小時內或6小時內向受試者施用治療有效量的根據本發明的蛋白質或多肽或醫藥組成物。在一些實施態樣中,蛋白質或多肽在腦出血發生後約6小時至約8小時內施用。
在一實施態樣中,該方法包括在腦炎症發生後和/或腦損傷後約0小時至約120小時內、較佳為約0小時至約96小時內、更佳為約0小時至約72小時內向受試者施用治療有效量的根據本發明的蛋白質或多肽或醫藥組成物。在一實施態樣中,該方法包括在腦炎症發生後和/或腦損傷後約1小時至約120小時內、較佳為約1小時至約96小時內、更佳為約1小時至約72小時內向受試者施用治療有效量的根據本發明的蛋白質或多肽或醫藥組成物。醫藥組成物醫藥組成物在一實施態樣中,該方法包括在腦炎症發生後和/或腦損傷後約2小時至約120小時內、較佳為約2小時至約96小時內、更佳為約2小時至約72小時內向受試者施用治療有效量的根據本發明的蛋白質或多肽或醫藥組成物。在一實施態樣中,該方法包括在腦炎症發生後和/或腦損傷後約3小時至約120小時內、較佳為約3小時至約96小時內、更佳為約3小時至約72小時內向受試者施用治療有效量的根據本發明的蛋白質或多肽或醫藥組成物。在一實施態樣中,該方法包括在腦炎症發生後和/或腦損傷後約4小時至約120小時內、較佳為約4小時至約96小時內、更佳為約4小時至約72小時內向受試者施用治療有效量的根據本發明的蛋白質或多肽或醫藥組成物。在一實施態樣中,該方法包括在腦炎症發生後和/或腦損傷後約5小時至約120小時內、較佳為約5小時至約96小時內、更佳為約5小時至約72小時內向受試者施用治療有效量的根據本發明的蛋白質或多肽或醫藥組成物。在一實施態樣中,該方法包括在腦炎症發生後和/或腦損傷後約6小時至約120小時內、較佳為約6小時至約96小時內、更佳為約6小時至約72小時內向受試者施用治療有效量的根據本發明的蛋白質或多肽或醫藥組成物。在一實施態樣中,該
方法包括在腦炎症發生後和/或腦損傷後約7小時至約120小時內、較佳為約7小時至約96小時內、更佳為約7小時至約72小時內向受試者施用治療有效量的根據本發明的蛋白質或多肽或醫藥組成物。在一實施態樣中,該方法包括在腦炎症發生後和/或腦損傷後約8小時至約120小時內、較佳為約8小時至約96小時內、更佳為約8小時至約72小時內向受試者施用治療有效量的根據本發明的蛋白質或多肽或醫藥組成物。在一實施態樣中,該方法包括在腦炎症發生後和/或腦損傷後約9小時至約120小時內、較佳為約9小時至約96小時內、更佳為約9小時至約72小時內向受試者施用治療有效量的根據本發明的蛋白質或多肽或醫藥組成物。在一實施態樣中,該方法包括在腦炎症發生後和/或腦損傷後約10小時至約120小時內、較佳為約10小時至約96小時內、更佳為約10小時至約72小時內向受試者施用治療有效量的根據本發明的蛋白質或多肽或醫藥組成物。在一實施態樣中,該方法包括在腦炎症發生後和/或腦損傷後約12小時至約120小時內、較佳為約12小時至約96小時內、更佳為約12小時至約72小時內向受試者施用治療有效量的根據本發明的蛋白質或多肽或醫藥組成物。在一實施態樣中,該方法包括在腦炎症發生後和/或腦損傷後約24小時至約120小時內、較佳為約24小時至約96小時內、更佳為約24小時至約72小時內向受試者施用治療有效量的根據本發明的蛋白質或多肽或醫藥組成物。在一實施態樣中,該方法包括在腦炎症發生後和/或腦損傷後約48小時至約120小時內、較佳為約48小時至約96小時內、更佳為約48小時至約72小時內向受試者施用治療有效量的根據本發明的蛋白質或多肽或醫藥組成物。
在一實施態樣中,該方法包括在腦炎症發生後和/或腦損傷後約0小時至120小時內、較佳為約0小時至36內、更佳為約0小時至約12小時內向受試者施用治療有效量的根據本發明的蛋白質或多肽或醫藥組成物。在一實施態樣中,該方法包括在腦炎症發生後和/或腦損傷後約0小時至約36小時內、較佳為約0小時至約24小時內、更佳為約0小時至約12小時內向受試者施用治療有效量的根據本發明的蛋白質或多肽或醫藥組成物。
在一實施態樣中,該方法包括在腦炎症發生後和/或腦損傷後約0小時至約24小時內、較佳為約0小時至約20小時內、更佳為約0小時至約16小時內向受試者施用治療有效量的根據本發明的蛋白質或多肽或醫藥組成物。在一實施態樣中,該方法包括在腦炎症發生後和/或腦損傷後約0小時至約15小時內、較佳為約0小時至約14小時內、更佳為約0小時至約13小時內向受試者施用治療有效量的根據本發明的蛋白質或多肽或醫藥組成物。
在一些實施態樣中,該方法包括在腦炎症發生後和/或腦損傷後約0小時至約12小時內向受試者施用治療有效量的根據本發明的蛋白質或多肽或醫藥組成物。
在一實施態樣中,該方法包括在腦炎症發生後和/或腦損傷後約0小時至約24小時內、較佳為約4小時至約20小時內、更佳為約8小時至約16小時內向受試者施用治療有效量的根據本發明的蛋白質或多肽或醫藥組成物。在一實施態樣中,該方法包括在腦炎症發生後和/或腦損傷後約10小時至約14小時內、較佳為約10小時至約13小時內、更佳為約
11小時至約13小時內向受試者施用治療有效量的根據本發明的蛋白質或多肽或醫藥組成物。在一些實施態樣中,該方法包括在腦炎症發生後和/或腦損傷後約11小時至約12小時內向受試者施用治療有效量的根據本發明的蛋白質或多肽或醫藥組成物。
在一實施態樣中,該方法包括在腦炎症發生後和/或腦損傷後約2小時至約24小時內、較佳為約4小時至約24小時內、更佳為約8小時至約24小時內向受試者施用治療有效量的根據本發明的蛋白質或多肽或醫藥組成物。在一些實施態樣中,該方法包括在腦炎症發生後和/或腦損傷後約10小時至約24小時內向受試者施用治療有效量的根據本發明的蛋白質或多肽或醫藥組成物。
在一實施態樣中,該方法包括在腦炎症發生後和/或腦損傷後約10至約16小時內、較佳為約11小時至約14小時內、更佳為約11小時至約13小時內向受試者施用治療有效量的根據本發明的蛋白質或多肽或醫藥組成物。
在一實施態樣中,該方法包括在腦炎症發生後和/或腦損傷後約12小時內向受試者施用治療有效量的根據本發明的蛋白質或多肽或醫藥組成物。
在一些實施態樣中,該方法包括在腦炎症發生後和/或腦損傷後至多24小時內、較佳為至多15小時內,更佳為至多12小時內向受試者施用治療有效量的根據本發明的蛋白質或多肽或醫藥組成物。
在一實施態樣中,該方法包括在腦出血發生後約0小時至約120小時內、較佳為約0小時至約96小時內、更佳為約0小時至約72小
時內向受試者施用治療有效量的根據本發明的蛋白質或多肽或醫藥組成物。在一實施態樣中,該方法包括在腦出血發生後約1小時至約120小時內、較佳為約1小時至約96小時內、更佳為約1小時至約72小時內向受試者施用治療有效量的根據本發明的蛋白質或多肽或醫藥組成物。在一實施態樣中,該方法包括在腦出血發生後約2小時至約120小時內、較佳為約2小時至約96小時內、更佳為約2小時至約72小時內向受試者施用治療有效量的根據本發明的蛋白質或多肽或醫藥組成物。在一實施態樣中,該方法包括在腦出血發生後約3小時至約120小時內、較佳為約3小時至約96小時內、更佳為約3小時至約72小時內向受試者施用治療有效量的根據本發明的蛋白質或多肽或醫藥組成物。在一實施態樣中,該方法包括在腦出血發生後約4小時至約120小時內、較佳為約4小時至約96小時內、更佳為約4小時至約72小時內向受試者施用治療有效量的根據本發明的蛋白質或多肽或醫藥組成物。在一實施態樣中,該方法包括在腦出血發生後約5小時至約120小時內、較佳為約5小時至約96小時內、更佳為約5小時至約72小時內向受試者施用治療有效量的根據本發明的蛋白質或多肽或醫藥組成物。在一實施態樣中,該方法包括在腦出血發生後約6小時至約120小時內、較佳為約6小時至約96小時內、更佳為約6小時至約72小時內向受試者施用治療有效量的根據本發明的蛋白質或多肽或醫藥組成物。在一實施態樣中,該方法包括在腦出血發生後約7小時至約120小時內、較佳為約7小時至約96小時內、更佳為約7小時至約72小時內向受試者施用治療有效量的根據本發明的蛋白質或多肽或醫藥組成物。在一實施態樣中,該方法包括在腦出血發生後約8小時至約120小時內、較
佳為約8小時至約96小時內、更佳為約8小時至約72小時內向受試者施用治療有效量的根據本發明的蛋白質或多肽或醫藥組成物。在一實施態樣中,該方法包括在腦出血發生後約9小時至約120小時內、較佳為約9小時至約96小時內、更佳為約9小時至約72小時內向受試者施用治療有效量的根據本發明的蛋白質或多肽或醫藥組成物。在一實施態樣中,該方法包括在腦出血發生後約10小時至約120小時內、較佳為約10小時至約96小時內、更佳為約10小時至約72小時內向受試者施用治療有效量的根據本發明的蛋白質或多肽或醫藥組成物。在一實施態樣中,該方法包括在腦出血發生後約12小時至約120小時內、較佳為約12小時至約96小時內、更佳為約12小時至約72小時內向受試者施用治療有效量的根據本發明的蛋白質或多肽或醫藥組成物。在一實施態樣中,該方法包括在腦出血發生後約24小時至約120小時內、較佳為約24小時至約96小時內、更佳為約24小時至約72小時內向受試者施用治療有效量的根據本發明的蛋白質或多肽或醫藥組成物。在一實施態樣中,該方法包括在腦出血發生後約48小時至約120小時內、較佳為約48小時至約96小時內、更佳為約48小時至約72小時內向受試者施用治療有效量的根據本發明的蛋白質或多肽或醫藥組成物。
在一實施態樣中,該方法包括在腦出血發生後,約0小時至120小時內、較佳為約0小時至36內、更佳為約0小時至約12小時內向受試者施用治療有效量的根據本發明的蛋白質或多肽或醫藥組成物。在一實施態樣中,該方法包括在腦出血發生後,約0小時至約36小時內、較佳
為約0小時至約24小時內、更佳為約0小時至約12小時內向受試者施用治療有效量的根據本發明的蛋白質或多肽或醫藥組成物。
在一實施態樣中,該方法包括在腦出血發生後,約0小時至約24小時內、較佳為約0小時至約20小時內、更佳為約0小時至約16小時內向受試者施用治療有效量的根據本發明的蛋白質或多肽或醫藥組成物。在一實施態樣中,該方法包括在腦出血發生後,約0小時至約15小時內、較佳為約0小時至約14小時內、更佳為約0小時至約13小時內向受試者施用治療有效量的根據本發明的蛋白質或多肽或醫藥組成物。
在一些實施態樣中,該方法包括在腦出血發生後約0小時至約12小時內向受試者施用治療有效量的根據本發明的蛋白質或多肽或醫藥組成物。
在一實施態樣中,該方法包括在腦出血發生後約0小時至約24小時內、較佳為約4小時至約20小時內、更佳為約8小時至約16小時內向受試者施用治療有效量的根據本發明的蛋白質或多肽或醫藥組成物。在一實施態樣中,該方法包括在腦出血發生後約10小時至約14小時內、較佳為約10小時至約13小時內、更佳為約11小時至約13小時內向受試者施用治療有效量的根據本發明的蛋白質或多肽或醫藥組成物。在一些實施態樣中,該方法包括在腦出血發生後約11小時至約12小時內向受試者施用治療有效量的根據本發明的蛋白質或多肽或醫藥組成物。
在一實施態樣中,該方法包括在腦出血發生後約2小時至約24小時內、較佳為約4小時至約24小時內、更佳為約8小時至約24小時內向受試者施用治療有效量的根據本發明的蛋白質或多肽或醫藥組成物。
在一些實施態樣中,該方法包括在腦出血發生後約10小時至約24小時內向受試者施用治療有效量的根據本發明的蛋白質或多肽或醫藥組成物。
在一實施態樣中,該方法包括在腦出血發生後約10至約16小時內、較佳為約11小時至約14小時內、更佳為約11小時至約13小時內向受試者施用治療有效量的根據本發明的蛋白質或多肽或醫藥組成物。
在一實施態樣中,該方法包括在腦出血發生後約12小時內向受試者施用治療有效量的根據本發明的蛋白質或多肽或醫藥組成物。
在一些實施態樣中,該方法包括腦出血發生後,在較佳為12小時後、更佳為至多15小時、又更佳為至多12小時向受試者施用治療有效量的根據本發明的蛋白質或多肽或醫藥組成物。
在一些實施態樣中,該方法不用於預防和/或治療血栓。在一些實施態樣中,腦炎症與血栓的存在或形成無關。
在一些實施態樣中,該方法包括以下步驟:
- 向受試者施用包含治療有效量的根據本發明的蛋白質或多肽、核酸、載體、組成物、醫藥組成物或藥物的初始劑量,以及,
- 向受試者施用包含治療有效量的根據本發明的蛋白質或多肽、核酸、載體、組成物、醫藥組成物或藥物的灌注液,
其中初始劑量高於或等於灌注劑量。
本發明更關於用於預防和/或治療腦炎症而不增加出血和/或病灶(水腫)體積的方法。本發明還關於預防和/或治療腦出血後、較佳為出血性中風後的腦損傷的方法。
本發明還關於預防和/或治療與腦炎症相關的疾病、病症或症狀的方法,包括向受試者施用治療有效量的根據本發明的蛋白質或多肽、核酸、載體、組成物、醫藥組成物或藥物。在一些實施態樣中,該方法用於預防和/或治療由腦炎症誘發的疾病、病症或症狀,包括向受試者施用治療有效量的根據本發明的蛋白質或多肽、核酸、載體、組成物、醫藥組成物或藥物。在一些實施態樣中,疾病、病症或症狀選自包含或由神經元細胞死亡、興奮性毒性、小膠質細胞活化和氧化應激組成的群組。
在一些實施態樣中,本發明的方法用於減輕患有創傷性或非創傷性腦損傷的受試者的症狀。
本發明還關於用於減輕受試者體內炎症的方法,包括向受試者施用治療有效量的根據本發明的蛋白質或多肽、核酸、載體、組成物、醫藥組成物或藥物。
本發明的另一個目的是用於在有需要的受試者中預防、減輕、減少和/或抑制神經元死亡的方法,包括向受試者施用治療有效量的根據本發明的蛋白質或多肽、核酸、載體、組成物、醫藥組成物或藥物。
在一實施態樣中,有需要的受試者是患有或易患有腦炎症的受試者。在一實施態樣中,該方法用於預防、減輕、減少和/或抑制有需要的受試者中在腦炎症之後發生或易於發生的神經元死亡。
在一實施態樣中,有需要的受試者是患有或易患有腦出血的受試者。在一實施態樣中,該方法用於預防、減輕、減少和/或抑制有需要的受試者中腦出血後發生或易於發生的神經元死亡。
在一些實施態樣中,該方法包括在神經元死亡和/或腦出血發生後120小時內、較佳為96小時內、更佳為72小時內向受試者施用治療有效量的根據本發明的蛋白質或多肽、或醫藥組成物。在一些實施態樣中,該方法包括在神經元死亡和/或腦出血發生後48小時內、較佳為24小時內、更佳為15小時內、又更佳為12小時內向受試者施用治療有效量的根據本發明的蛋白質或多肽、或醫藥組成物。在一些實施態樣中,該方法包括在神經元死亡和/或腦出血發生後10小時內、8小時內、或6小時內向受試者施用治療有效量的根據本發明的蛋白質或多肽、或醫藥組成物。在一些實施態樣中,在神經元死亡和/或腦出血發生後約6小時至約8小時內施用蛋白質或多肽。
在一實施態樣中,該方法包括在神經元死亡和/或腦出血發生後約0小時至約120小時內、較佳為約0小時至約96小時內、更佳為約0小時至約72小時內向受試者施用治療有效量的根據本發明的蛋白質或多肽或醫藥組成物。在一實施態樣中,該方法包括在神經元死亡和/或腦出血發生後約1小時至約120小時內、較佳為約1小時至約96小時內、更佳為約1小時至約72小時內向受試者施用治療有效量的根據本發明的蛋白質或多肽或醫藥組成物。在一實施態樣中,該方法包括在神經元死亡和/或腦出血發生後約2小時至約120小時內、較佳為約2小時至約96小時內、更佳為約2小時至約72小時內向受試者施用治療有效量的根據本發明的蛋白質或多肽或醫藥組成物。在一實施態樣中,該方法包括在神經元死亡和/或腦出血發生後約3小時至約120小時內、較佳為約3小時至約96小時內、更佳為約3小時至約72小時內向受試者施用治療有效量的根據本發明
的蛋白質或多肽或醫藥組成物。在一實施態樣中,該方法包括在神經元死亡和/或腦出血發生後約4小時至約120小時內、較佳為約4小時至約96小時內、更佳為約4小時至約72小時內向受試者施用治療有效量的根據本發明的蛋白質或多肽或醫藥組成物。在一實施態樣中,該方法包括在神經元死亡和/或腦出血發生後約5小時至約120小時內、較佳為約5小時至約96小時內、更佳為約5小時至約72小時內向受試者施用治療有效量的根據本發明的蛋白質或多肽或醫藥組成物。在一實施態樣中,該方法包括在神經元死亡和/或腦出血發生後約6小時至約120小時內、較佳為約6小時至約96小時內、更佳為約6小時至約72小時內向受試者施用治療有效量的根據本發明的蛋白質或多肽或醫藥組成物。在一實施態樣中,該方法包括在神經元死亡和/或腦出血發生後約7小時至約120小時內、較佳為約7小時至約96小時內、更佳為約7小時至約72小時內向受試者施用治療有效量的根據本發明的蛋白質或多肽或醫藥組成物。在一實施態樣中,該方法包括在神經元死亡和/或腦出血發生後約8小時至約120小時內、較佳為約8小時至約96小時內、更佳為約8小時至約72小時內向受試者施用治療有效量的根據本發明的蛋白質或多肽或醫藥組成物。在一實施態樣中,該方法包括在神經元死亡和/或腦出血發生後約9小時至約120小時內、較佳為約9小時至約96小時內、更佳為約9小時至約72小時內向受試者施用治療有效量的根據本發明的蛋白質或多肽或醫藥組成物。在一實施態樣中,該方法包括在神經元死亡和/或腦出血發生後約10小時至約120小時內、較佳為約10小時至約96小時內、更佳為約10小時至約72小時內向受試者施用治療有效量的根據本發明的蛋白質或多肽或醫藥組成物。在一
實施態樣中,該方法包括在神經元死亡和/或腦出血發生後約12小時至約120小時內、較佳為約12小時至約96小時內、更佳為約12小時至約72小時內向受試者施用治療有效量的根據本發明的蛋白質或多肽或醫藥組成物。
在一些實施態樣中,該方法包括在神經元死亡和/或腦出血發生後約0小時至約12小時內向受試者施用治療有效量的根據本發明的蛋白質或多肽或醫藥組成物。
在一實施態樣中,該方法包括在神經元死亡和/或腦出血發生後約0小時至約24小時內、較佳為約4小時至約20小時內、更佳為約8小時至約16小時內向受試者施用治療有效量的根據本發明的蛋白質或多肽或醫藥組成物。在一實施態樣中,該方法包括在神經元死亡和/或腦出血發生後約10小時至約14小時內、較佳為約10小時至約13小時內、更佳為約11小時至約13小時內向受試者施用治療有效量的根據本發明的蛋白質或多肽或醫藥組成物。在一些實施態樣中,該方法包括在神經元死亡和/或腦出血發生後約11小時至約12小時內向受試者施用治療有效量的根據本發明的蛋白質或多肽或醫藥組成物。
在一實施態樣中,該方法包括在神經元死亡和/或腦出血發生後約2小時至約24小時內、較佳為約4小時至約24小時內、更佳為約8小時至約24小時內向受試者施用治療有效量的根據本發明的蛋白質或多肽或醫藥組成物。在一些實施態樣中,該方法包括在神經元死亡和/或腦出血發生後約10小時至約24小時內向受試者施用治療有效量的根據本發明的蛋白質或多肽或醫藥組成物。
在一實施態樣中,該方法包括在神經元死亡和/或腦出血發生後約10至約16小時內、較佳為約11小時至約14小時內、更佳為約11小時至約13小時內向受試者施用治療有效量的根據本發明的蛋白質或多肽或醫藥組成物。
在一實施態樣中,該方法包括在神經元死亡和/或腦出血發生後約15小時內、較佳為12小時內向受試者施用治療有效量的根據本發明的蛋白質或多肽或醫藥組成物。
本發明的又一個目的係在有需要的受試者中預防和/或治療與神經元死亡相關、與神經元死亡有關聯或歸因於神經元死亡的疾病的方法,包括向受試者施用治療有效量的根據本發明的蛋白質或多肽、核酸、載體、組成物、醫藥組成物或藥物。
本發明更關於根據本發明的蛋白質或多肽、核酸、載體、組成物、醫藥組成物或藥物,其用於在有需要的受試者中預防和/或治療與神經元死亡相關、與神經元死亡有關聯或歸因於神經元死亡的疾病。
在一實施態樣中,與神經元死亡相關、與神經元死亡有關聯或歸因於神經元死亡的疾病選自包含或由以下組成的群組:阿茲海默病、帕金森氏病、亨廷頓病、缺血性中風、出血性中風、朊病毒病(克雅氏病)、肌萎縮側索硬化症、運動神經元病、脊髓性肌萎縮症、脊髓小腦性共濟失調、創傷性腦損傷、多發性硬化症、額顳葉失智症、癲癇、腦腫瘤、隱源性中風、腦幹中風、短暫性腦缺血發作、巴頓病、弗里德賴希共濟失調、亞歷山大病、慢性創傷性腦病變、小腦中風、急性肝性腦病變、急性一氧化碳中毒、腦炎、腦膜炎、急性壞死性腦病變和急性播散性腦脊髓炎。
在一實施態樣中,與神經元死亡相關、與神經元死亡有關聯或歸因於神經元死亡的疾病選自包含或由以下組成的群組:缺血性中風、出血性中風、朊病毒病(克雅氏病)、肌萎縮側索硬化症、運動神經元病、脊髓性肌萎縮症、脊髓小腦性共濟失調、創傷性腦損傷、多發性硬化症、額顳葉失智症、隱源性中風、腦幹中風、短暫性腦缺血發作、巴頓病、弗里德賴希共濟失調、亞歷山大病、慢性創傷性腦病變、小腦中風、急性肝性腦病變、急性一氧化碳中毒、腦炎、腦膜炎、急性壞死性腦病變和急性播散性腦脊髓炎。
在一實施態樣中,與神經元死亡相關、與神經元死亡有關聯或歸因於神經元死亡的疾病選自包含或由以下組成的群組:朊病毒病(克雅氏病)、肌萎縮側索硬化症、運動神經元病、脊髓性肌萎縮症、脊髓小腦病共濟失調、創傷性腦損傷、多發性硬化症、額顳葉失智症、巴頓病、弗里德賴希共濟失調、亞歷山大病、慢性創傷性腦病變、小腦中風、急性肝性腦病變、急性一氧化碳中毒、腦炎、腦膜炎、急性壞死性腦病變和急性播散性腦脊髓炎。
在一實施態樣中,與神經元死亡相關、與神經元死亡有關聯或歸因於神經元死亡的疾病選自包含或由以下組成的群組:朊病毒病(克雅氏病)、肌萎縮性側索硬化症、運動神經元病、脊髓性肌萎縮症、脊髓小腦共濟失調、創傷性腦損傷、多發性硬化症、額顳葉失智症、巴頓病、弗里德賴希共濟失調、亞歷山大病、慢性創傷性腦病變、急性肝性腦病變、急性一氧化碳中毒、腦炎、腦膜炎、急性壞死性腦病變和急性播散性腦脊髓炎。
[實施例]
藉由以下實施例進一步說明本發明。
實施例1:Ir-CPI在鼠類腦內出血模式中的出血風險評估
材料與方法
鼠類腦內出血模式
藉由將標準化量的細菌膠原酶注射到右側紋狀體中,在成年瑞士雄性小鼠中誘導腦內出血(ICH)。注射膠原酶將破壞基底層的細胞外基質。
麻醉和頸靜脈導管定位後,將小鼠定位在立體定位框架中的人面獅身像位置(sphinx position)。在無菌條件下,在頭骨頂部切開約一厘米長的皮膚。顱骨被清理以定位前囟。然後根據大腦圖譜從前囟計算注射坐標(右側紋狀體:前囟+0.5mm;內側-2.5mm;背腹側-3mm)。對顱骨進行鑽孔,並用顯微操作器將玻璃針尖插入右側紋狀體。緩慢注射標準化量(0.04IU,溶於0.5μL 0.9%無菌NaCl)細菌膠原酶(來自溶組織芽孢梭菌的膠原酶,ref.C2399,Sigma-Aldrich®)。然後慢慢拔出針,並縫合顱骨皮膚。
治療施用
在中風誘導後立即施用治療(PBS、Ir-CPI或依諾肝素)推注(bolus)。然後,使用ALZET®滲透泵進行連續灌注(PBS或Ir-CPI)72小時,確保藥物的血漿濃度恆定。ICH誘導後接受依諾肝素推注(Lovenox®;Sanofi Aventis)(20mg/kg)的動物接受連續灌注鹽水溶液(NaCl 0.9%)72小時。Ir-CPI(批次DP B3012503)以30.7mg/kg的靜脈推注方式注射,然後
以8.3mg/kg/h的劑量連續靜脈灌注72小時。注射媒介物的小鼠接受靜脈推注PBS,然後在72小時內連續灌注PBS。
核磁共振成像
中風發生後24小時和3天(D3)使用核磁共振成像(MRI)評估腦內出血和病灶體積。MRI設備是7T-Pharmascan MRI系統(Bruker BioSpin MRI GmbH,Ettlinger,Germany),其配備體積發射(volume transmit)和表面接收線圈,並由Paravision© V6控制。
使用ImageJ v1.52(NIH,Bethesda,美國)分析圖像。負責圖像分析的研究助理對小組分配一無所知。分析T2*圖像以測量腦出血。對於每一段時間中的每隻小鼠,在切片上測量出血區域(在圖像上顯示為低信號區域)。對於每隻動物,出血體積計算如下:測量面積之和x切片厚度。出血體積以mm3表示。
分析T2W圖像以確定病灶體積。對於每一段時間中的每隻小鼠,在切片上測量病灶區域(在圖像上顯示為高信號區域)。對於每隻動物,出血體積估計如下:測量面積之和x切片厚度。出血體積以mm3表示。
結果
與對照組(PBS)相比,與依諾肝素(低分子量肝素,LMWH)治療相反,Ir-CPI治療在第1天和第3天沒有增加紋狀體中的病灶(水腫)或出血體積(圖1A至1D)。因此,與依諾肝素相反,Ir-CPI灌注72小時是安全的。
實施例2:Ir-CPI在鼠類腦內出血模式中的抗炎症作用
材料與方法
免疫染色
對腦切片進行免疫染色以評估嗜中性球浸潤及其NET的表達。從先前用於測量治療對病灶和出血體積的效果的小鼠獲得腦切片(參見實施例1)。MPO是由活化的嗜中性球、NET、小膠質細胞和單核細胞/巨噬細胞表達的標記物。Ly6G是嗜中性球的特異性標記物。對Ly6G(抗-小鼠Ly-6G抗體,殖株1A8,大鼠單株IgG2a-Cat.#60031 STEMCELLTM)、H3Cit(抗-組織蛋白H3(瓜胺酸R2+R8+R17)抗體-Cat.#ab5103 ABCAM)、MPO(抗-骨髓過氧化酶抗體-Cat.#AF3667 BIO-TECHNE®)及DNA(DAPI)進行同時染色,以評估和鑑定嗜中性球釋放細胞外陷阱(NET)。負責分析的研究助理對小組分配一無所知。
結果
在整個出血區(前區-注射部位-後區的平均值),與施用PBS的小鼠相反,在Ir-CPI治療的小鼠中觀察到表達MPO(活化的嗜中性球、NET、小膠質細胞、單核細胞/巨噬細胞的標記物)的細胞顯著減少(圖2A)。此外,與施用PBS的小鼠相比,Ir-CPI顯著減少了嗜中性球浸潤(Ly6G+細胞)(圖2B)。儘管如此,在評估整個出血區時,在Ir-CPI和依諾肝素組中觀察到釋放NET(Ly6G+ H3Cit+ MPO+細胞)的嗜中性球的數量減少的趨勢(圖2C)。
此外,當僅評估注射部位時,與施用PBS的小鼠相比,在Ir-CPI治療的小鼠中觀察到釋放NET(Ly6G+H3Cit+MPO+細胞)的嗜中性球顯著減少(圖3)。依諾肝素對這些細胞沒有統計學上的顯著影響。
實施例3:Ir-CPI對神經元死亡的影響
材料與方法
對腦切片進行Fluoro-Jade®C染色(TR-100-FJ,Tebu-Bio)以評估和定位退化神經元。用冷凍切片機將大腦切成冠狀切片(10μm切片)。每隻動物使用三(3)片切片進行染色,這3片切片對應於膠原酶注射部位,位於注射部位前600μm和後600μm。
首先將具有冷凍組織切片的載玻片浸入1%氫氧化鈉在80%乙醇中的鹼性酒精溶液中5分鐘。然後在70%乙醇中漂洗2分鐘,在蒸餾水中漂洗2分鐘,然後在0.06%過錳酸鉀溶液中孵育10分鐘。用水漂洗2分鐘後,將載玻片在黑暗中轉移至Fluoro-Jade® C(TR-100-FJ,Tebu-Bio)溶液中10分鐘。藉由在蒸餾水中製備0.01%的染料儲備溶液來進行適當的稀釋。工作溶液在4至8℃下保存至多4小時。
為了標記核DNA,將4',6-二甲脒基-2-苯基吲哚(DAPI;0.01%的染色溶液D)添加到Fluoro-Jade®染色溶液C中。然後用蒸餾水漂洗載玻片3次,每次1分鐘。將多餘的水吸乾到紙巾上,然後將載玻片在50℃葉片加熱器上在黑暗中風乾至少5分鐘。然後將風乾的載玻片用二甲苯漂白至少1分鐘,然後塗上非螢光封固劑Fluoromount-GTM(00-4958-02;InvitrogenTM)。
使用表層螢光顯微鏡(Leica DM6 B),使用藍光或488nm雷射(激發峰:495nm;發射峰:521nm)使Fluoro-Jade®C可視化,並且由DAPI賦予的藍色核標記係藉由紫外光激發而可視化(發射峰:340nm;激發峰:488nm)。探集圖像並使用Image J軟體(版本1.52a)分析每片的4
個區域,以定性評估神經元死亡。這些分析是由研究助理在對小組分配一無所知下進行。
結果
使用Fluoro-Jade®C染色評估用PBS、Ir-CPI或依諾肝素治療的小鼠腦中的神經元退化。
在出血區域(前部、注射部位和後部區域的平均),與PBS處理的小鼠相比,Ir-CPI減少了退化神經元的平均數量(圖4A)。在注射部位(圖4B),與接受PBS的對照小鼠相比,Ir-CPI顯著減少了退化神經元的數量(p<0.05)。
相反,依諾肝素治療對神經元死亡沒有顯著影響(p>0.05)(圖4A和4B)。
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Claims (21)
- 一種蛋白質或多肽,其包含與胺基酸序列SEQ ID NQ:1具有至少75%序列同一性的多肽,用於預防和/或治療有其需要的受試者的腦出血後發生或易發生的腦炎症。
- 如請求項1所述之蛋白質或多肽,其中,該蛋白質或多肽包含具有胺基酸序列SEQ ID NO:1或SEQ ID NO:2的多肽。
- 如請求項1或2所述之蛋白質或多肽,其中,該腦炎症係由後天性腦損傷誘發。
- 如請求項1至3中任一項所述之蛋白質或多肽,其中,該腦炎症係由創傷性腦損傷誘發。
- 如請求項1至3中任一項所述之蛋白質或多肽,其中,該腦炎症係由非創傷性腦損傷誘發。
- 如請求項1至5中任一項所述之蛋白質或多肽,其中,該腦炎症係由腦出血、缺血性中風、癲癇、感染、腦瘤、缺氧性/無氧性腦損傷、自身免疫性疾病、中毒或腦積水誘發。
- 如請求項1至6中任一項所述之蛋白質或多肽,其中,該蛋白質或多肽以每位成人每天約200mg至約20,000mg的劑量施用。
- 一種蛋白質或多肽,其包含與胺基酸序列SEQ ID NO:1具有至少75%序列同一性的多肽,其用於預防和/或治療腦炎症,其中,該蛋白質或多肽在腦炎症發生後約120小時內、較佳在96小時內、更佳在72小時內施用。
- 如請求項8所述之蛋白質或多肽,其中,該腦炎症發生或易發生在腦損傷後,並且該蛋白質或多肽在腦損傷發生後約120小時內,較佳在96小時內、更佳在72小時內施用。
- 如請求項8或9所述之蛋白質或多肽,其中,該腦炎症發生或易發生在腦出血後,並且該蛋白質或多肽在腦出血發生後約120小時內、較佳在96小時內、更佳在72小時內施用。
- 如請求項8至10中任一項所述之蛋白質或多肽,其中,該蛋白質或多肽在腦炎症、損傷或出血發生後約15小時內,較佳在12小時內施用。
- 如請求項8至11中任一項所述之蛋白質或多肽,其中,該蛋白質或多肽係連續施用,較佳藉由灌注。
- 一種醫藥組成物,其包含如請求項1至12中任一項所述之蛋白質或多肽,以及至少一種藥學上可接受的賦形劑。
- 如請求項13所述之醫藥組成物,其更包含另一種治療劑。
- 一種套組,其包含如請求項1至12中任一項所述之蛋白質或多肽或如請求項13或14所述之醫藥組成物。
- 一種用於預防和/或治療有其需要的受試者的腦炎症的方法,其包含向該受試者施用治療有效量的蛋白質或多肽,該蛋白質或多肽包含與胺基酸序列SEQ ID NO:1或SEQ ID NO:2具有至少75%序列同一性的多肽、或包含該蛋白質或多肽的醫藥組成物。
- 如請求項16所述之方法,其中,該治療有效量係每位成人每天約200mg至約20,000mg的劑量。
- 如請求項16或17所述之方法,其中,該蛋白質或多肽在腦炎症和/或腦損傷發生後約120小時內,較佳72小時內、更佳24小時內,又更佳12小時內施用於該受試者。
- 一種用於預防、減輕、減少和/或抑制有其需要的受試者的神經元死亡的方法,其包含向該受試者施用治療有效量的蛋白質或多肽,該蛋白質或多肽包含與胺基酸序列SEQ ID NO:1或SEQ ID NO:2具有至少75%序列同一性的多肽、或包含該蛋白質或多肽的醫藥組成物。
- 如請求項19所述之方法,其中,該神經元死亡發生在腦出血後。
- 如請求項19或20所述之方法,其中,該蛋白質或多肽在神經元死亡和/或腦出血發生後120小時內、較佳72小時內、更佳24小時內、又更佳12小時內施用。
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