TW202409096A - 結合ｄｌｌ３和ｃｄ３的異多聚體 - Google Patents

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Abstract

本揭露提供了一種異多聚體，其包含與人δ樣配體3（DLL3）結合的第一異二聚體和與人CD3結合的第二異二聚體，該異多聚體可以與表現DLL3的癌細胞結合。本揭露還提供了治療有需要的受試者的表現DLL3的癌症之方法，該等方法包括向該受試者投與有效量的異多聚體或包含該異多聚體的組成物。

Description

結合DLL3和CD3的異多聚體
本揭露關於與DLL3和CD3結合的多聚體抗原結合蛋白。
小細胞肺癌（SCLC）係一種侵襲性肺癌，預後不良且治療選擇有限，占所有新診斷肺癌的約13%，2021年美國有超過235,000名成年人被診斷為SCLC。數十年來，生存率仍然很低，只有7%的SCLC患者能生存五年，這在很大程度上是由於缺乏新的療法來對抗這種形式的肺癌。大多數患者表現為廣泛期疾病，而約三分之一的患者表現為局限期疾病，定義為腫瘤只存在於胸部的一側，並且其適合單個輻射場（radiation field）。具有淋巴瘤樣特徵的彌散性、轉移性腫瘤係SCLC的標誌。第一個已知的SCLC患者診斷將SCLC描述為淋巴系統疾病，直到1926年它才被確認為是肺癌，這突出了SCLC腫瘤與其他實性瘤相比的獨特性質。
患者通常對目前的護理標準（包括化學療法與胸部放射療法（TRT）的組合）反應良好，但化學抗性疾病總是很快復發，對此目前沒有可用的治療選擇。最近，將抗PD-L1抗體阿特珠單抗（TECENTRIQ®）添加到卡鉑和依托泊苷化學療法中證明了一線環境中的總生存期（OS）有所改善，使得該方案被美國食品和藥物管理局（FDA）批准用於廣泛期SCLC的一線治療。儘管取得了該等治療進展，但復發性難治性（RR）情況的預後非常差，具有快速的疾病進展和少於六個月的短期中位生存期。此外，SCLC患者有高的併發症率，包括高血壓、心臟病、糖尿病和伴腫瘤症候群。該等，再加上典型的高齡SCLC患者，影響了患者忍受嚴酷化學療法方案的能力，進一步限制了治療選擇。
δ樣配體3（DLL3）係一種抑制性Notch配體，在SCLC和其他神經內分泌腫瘤中高表現，但在正常組織中表現極低。在一項研究中，所分析的大約86%的SCLC腫瘤藉由RNA定序（RNA-seq）顯示出DLL3表現的證據（Giffin等人, Clin. Cancer Res.[臨床癌症研究], 27(5):1526-1537 (2021). doi: 10.1158/1078-0432.CCR-20-2845）。相反，只有少數正常細胞類型顯示出表現DLL3（例如神經元、胰島細胞和垂體細胞），並且這樣的表現主要是細胞質的。據最近的研究報導，DLL3也在神經內分泌來源的其他腫瘤類型（包括黑色素瘤、多形性神經膠質母細胞瘤、神經內分泌前列腺癌（NEPC）和大細胞神經內分泌肺腫瘤）中表現（Giffin等人, Clin. Cancer Res.[臨床癌症研究], 27(5):1526-1537 (2021) 和Saunders等人, Sci Transl Med.[科學轉化醫學], 7(302):302ra136. doi: 10.1126/scitranslmed.aac9459 (2015)）。
仍然需要更有效地靶向和治療神經內分泌癌（例如但不限於小細胞肺癌）的組成物和方法。
本揭露提供了異多聚體，其包含與人δ樣配體3（DLL3）結合的第一異二聚體和與人分化簇（CD）3結合的第二異二聚體，其中 (a) 該第一異二聚體包含：含有SEQ ID NO: 54或SEQ ID NO: 58的胺基酸序列的重鏈（HC）；和含有SEQ ID NO: 55或SEQ ID NO: 59的胺基酸序列的輕鏈（LC）；並且 (b) 該第二異二聚體包含：含有SEQ ID NO: 56或SEQ ID NO: 132的胺基酸序列的重鏈；和含有SEQ ID NO: 57的胺基酸序列的輕鏈。
在一些實施方式中，(a) 第一異二聚體包含含有SEQ ID NO: 54的胺基酸序列的重鏈，和含有SEQ ID NO: 55的胺基酸序列的輕鏈；並且 (b) 第二異二聚體包含含有SEQ ID NO: 56的胺基酸序列的重鏈，和含有SEQ ID NO: 57的胺基酸序列的輕鏈。
在一些實施方式中，(a) 第一異二聚體包含含有SEQ ID NO: 54的胺基酸序列的重鏈，和含有SEQ ID NO: 55的胺基酸序列的輕鏈；並且 (b) 第二異二聚體包含含有SEQ ID NO: 132的胺基酸序列的重鏈，和含有SEQ ID NO: 57的胺基酸序列的輕鏈。
在一些實施方式中，(a) 第一異二聚體包含含有SEQ ID NO: 58的胺基酸序列的重鏈，和含有SEQ ID NO: 59的胺基酸序列的輕鏈；並且 (b) 第二異二聚體包含含有SEQ ID NO: 56的胺基酸序列的重鏈，和含有SEQ ID NO: 57的胺基酸序列的輕鏈。
在一些實施方式中，(a) 第一異二聚體包含含有SEQ ID NO: 58的胺基酸序列的重鏈，和含有SEQ ID NO: 59的胺基酸序列的輕鏈；並且 (b) 第二異二聚體包含含有SEQ ID NO: 132的胺基酸序列的重鏈，和含有SEQ ID NO: 57的胺基酸序列的輕鏈。
本揭露還提供了包含前述異多聚體和藥學上可接受的載劑的組成物。在一些實施方式中，組成物包含前述異多聚體，用於在治療表現DLL3的癌症如神經內分泌癌（例如小細胞肺癌（SCLC）、神經內分泌前列腺癌（NEPC）或神經母細胞瘤）的方法中使用。
還提供了包含上述組成物和使用說明書的套組（kit）。
本揭露提供了抑制表現DLL3的癌細胞生長之方法，該方法包括使表現DLL3的癌細胞和表現CD3的T細胞的群體與有效量的前述異多聚體或組成物接觸。
本揭露進一步提供了治療有需要的受試者的表現DLL3的癌症之方法，該方法包括向該受試者投與有效量的前述異多聚體或組成物。
本揭露還提供了編碼前述異多聚體的核酸序列。
還提供了前述異多聚體在製造用於治療表現DLL3的癌症的藥物中之用途。
藉由引用併入以電子方式提交的材料
藉由引用以其全文併入本文的係與本文同時提交且確定為如下的核苷酸/胺基酸序列表：一個名稱為「10092-WO01-SEC.xml」的90.8千位元組XML文件，創建於2023年4月25日。 相關申請的交叉引用
本申請要求於2022年5月5日提交的美國臨時申請案號63/338,751的權益。
本揭露至少部分基於靶向並殺傷表現DLL3的腫瘤細胞（例如SCLC細胞、神經內分泌前列腺癌細胞或其他神經內分泌癌細胞）的多聚體蛋白的開發。多聚體蛋白進一步包含接合並激活T細胞的結合結構域，導致腫瘤特異性細胞毒性。因此，本文所述之多聚體蛋白也可稱為「多鏈T細胞接合劑（mcTCE）」。
在一些實施方式中，本揭露提供了包含與人DLL3結合的第一異二聚體和與人CD3結合的第二異二聚體的異多聚體。例如，第一異二聚體可包含含有SEQ ID NO: 54或SEQ ID NO: 58的胺基酸序列的重鏈（HC）；和含有SEQ ID NO: 55或SEQ ID NO: 59的胺基酸序列的輕鏈（LC）；並且第二異二聚體可包含含有SEQ ID NO: 56或SEQ ID NO: 132的胺基酸序列的重鏈；和含有SEQ ID NO: 57的胺基酸序列的輕鏈。不受理論的限制，預期本文所述之異多聚體表現出有利的製造特性。這樣的有利的特性包括，例如高表現水平、產量和穩定性、以及減少的不希望的錯配物質（mispaired species）。 定義
為了有助於理解本技術，下面定義了幾個術語和短語。另外的定義在整個實施方式中陳述。
如本文所用，「多聚體蛋白」係指含有多於一條單獨的多肽鏈或蛋白質鏈的蛋白質，該等單獨的多肽鏈或蛋白質鏈彼此締合以在體外或體內形成單個蛋白質。多聚體蛋白可包含多於一種的同類型多肽以形成「同多聚體」。替代性地，多聚體蛋白也可由多於一種的具有不同序列的多肽構成，以形成「異多聚體」。因此，「異多聚體」係包含至少第一多肽和第二多肽的分子，其中該第二多肽在胺基酸序列上與該第一多肽相差至少一個胺基酸殘基。異多聚體可包含由第一和第二多肽形成的「異二聚體」或可形成存在多於兩種多肽的更高級的三級結構。
如本文所用，術語「抗原結合蛋白」係指與抗原特異性結合的蛋白質分子。例如，抗原結合蛋白可包含抗體或其抗原結合片段。抗原結合蛋白典型地包含抗體的重鏈可變區（VH）和/或輕鏈可變區（VL），或包含由其衍生的結構域。在一些實施方式中，抗原結合蛋白包含允許免疫特異性靶結合的抗體的最低結構要求。這種最低要求可以藉由例如至少三個輕鏈互補決定區（CDR）（即VL區的CDR1、CDR2和CDR3）和/或三個重鏈CDR（即VH區的CDR1、CDR2和CDR3）、以及理想地全部六個CDR的存在來定義。該等CDR在抗原結合蛋白中的位置（和順序）在技術者的知識範圍內。
如本文所用，術語「抗體」係指對靶抗原具有特異性結合的任何同種型的免疫球蛋白；抗體可為多株或單株抗體、嵌合抗體、人源化抗體、人抗體等。在天然抗體中，重鏈包含可變區VH和三個恒定區CH1、CH2和CH3。VH結構域位於重鏈的胺基末端，CH3結構域位於羧基末端。在天然抗體中，輕鏈包含可變區VL和恒定區CL。輕鏈的可變區位於該輕鏈的胺基末端。在天然抗體中，各輕鏈/重鏈對的可變區典型地形成抗原結合位點。恒定區典型地負責效應子功能。天然抗體係兩條全長重鏈和兩條全長輕鏈的四聚體。
在人抗體中，CH1意指在EU索引或EU編號系統的位置118至215處具有胺基酸序列的區域，該EU索引或EU編號系統基於定序的第一個人IgG1（即「EU抗體」）的序列編號（Edelman等人, Proc Natl Acad Sci USA [美國國家科學院院刊], 63(1): 78-85 (1969)）。稱為「鉸鏈區」的高度柔性胺基酸區在CH1與CH2之間存在。CH2表示在EU索引的位置231至340處具有胺基酸序列的區域，並且CH3表示在EU索引的位置341至446處具有胺基酸序列的區域。
「CL」表示輕鏈的恒定區。在人抗體的κ鏈的情況下，CL表示在EU索引的位置108至214處具有胺基酸序列的區域。在λ鏈中，CL表示在位置108至215處具有胺基酸序列的區域。
在天然抗體中，可變區典型地表現出相同的一般結構，其中相對保守的框架區（FR）由三個高變區（也稱為互補決定區（CDR））連接。來自每對的兩條鏈的CDR典型地藉由框架區比對，這可以使得能夠結合特定表位。從N末端到C末端，輕鏈可變區和重鏈可變區典型地均包含結構域FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3和FR4。重鏈上的CDR稱為H1、H2和H3，而輕鏈上的CDR稱為L1、L2和L3。典型地，CDR3係抗原結合位點內分子多樣性的最大來源。每個結構域的胺基酸的分配典型地根據如下的定義：Kabat等人 (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest[具有免疫學意義的蛋白質序列] (National Institutes of Health [美國國立衛生研究院], 公開案號91-3242, 第1-3卷, 貝塞斯達, 馬里蘭州)；或Chothia, C.,和Lesk, A. M. (1987) J. Mol. Biol.[分子生物學雜誌], 196: 901-917。在一些實施方式中，根據Kabat或Chothia的定義來定義抗原結合蛋白的CDR。在本申請中，除非另有說明，否則術語「CDR」係指來自輕鏈或重鏈的CDR。
抗體可包含本領域已知的任何恒定區。人輕鏈分類為κ和λ輕鏈。重鏈分類為μ、δ、γ、α或ε，並且將抗體的同種型分別定義為IgM、IgD、IgG、IgA和IgE。IgG具有幾個亞類，包括但不限於IgG1、IgG2、IgG3和IgG4。IgM具有亞類，包括但不限於IgM1和IgM2。本揭露的實施方式包括所有這樣的抗體類別或同種型。輕鏈恒定區可為例如κ型或λ型輕鏈恒定區，例如人κ型或λ型輕鏈恒定區。重鏈恒定區可為例如α型、δ型、ε型、γ型或μ型重鏈恒定區，例如人α型、δ型、ε型、γ型或μ型重鏈恒定區。因此，在示例性實施方式中，抗體為同種型IgA、IgD、IgE、IgG或IgM的抗體，包括IgG1、IgG2、IgG3或IgG4中的任一種。
抗體可為單株抗體或多株抗體。如本文所用，術語「單株抗體」係指由針對抗原上的單個表位的B淋巴球的單個殖株產生的抗體。單株抗體典型地使用融合瘤技術產生，如在Kohler and Milstein, Eur. J. Immunol.[歐洲免疫學雜誌], 5: 511-519 (1976) 中首次描述。單株抗體也可使用重組DNA方法產生（參見例如，美國專利4,816,567），從噬菌體展示抗體文庫中分離（參見例如，Clackson等人 Nature [自然], 352 : 624-628 (1991)；和Marks等人, J. Mol. Biol.[分子生物學雜誌], 222: 581-597 (1991)），或由攜帶完全人免疫球蛋白系統的轉基因小鼠產生（參見例如，XENOMOUSE™小鼠、Green等人 (1994) Nature Genetics [自然遺傳學] 7:13-21、US 2003-0070185、WO 96/34096和WO 96/33735）。相反，「多株」抗體係由動物體內不同B細胞譜系分泌的抗體。多株抗體係識別同一抗原上多個表位的免疫球蛋白分子的集合。
術語「嵌合抗體」係指含有來自兩種或更多種不同抗體的結構域的抗體。嵌合抗體可以例如含有來自一個物種的恒定結構域，和來自第二物種的可變結構域，或更通常地，可以含有來自至少兩個物種的胺基酸序列的區段。嵌合抗體還可以含有同一物種內的兩種或更多種不同抗體的結構域。術語「人源化」在關於抗體使用時係指至少具有來自經工程化以具有比原始來源抗體更類似於真實人抗體的結構和免疫學功能的非人來源CDR區的抗體。例如，人源化可涉及將來自非人抗體（如小鼠抗體）的CDR接枝到人抗體中。人源化還可以涉及選擇胺基酸取代以使非人序列更類似於人序列。
抗體可以藉由酶（例如木瓜蛋白酶和胃蛋白酶）切割成片段。木瓜蛋白酶切割抗體以產生兩個Fab片段和單個Fc片段。胃蛋白酶切割抗體以產生F(ab’)2片段和pFc’片段。在示例性方面，本揭露的抗原結合蛋白包含抗原結合抗體片段。如本文所用，術語「抗原結合抗體片段」係指抗體分子中能夠與抗體的抗原結合的部分，也稱為「抗原結合片段」或「抗原結合部分」。在示例性情況下，抗原結合抗體片段係Fab片段或F(ab')2片段。
抗體架構已經被用於產生越來越多的替代形式，其跨越至少約12-150 kDa的分子量範圍，並且具有從單體（n = 1）、至二聚體（n = 2）、至三聚體（n = 3）、至四聚體（n = 4）並且可能更高的化合價（n）範圍；這樣的替代形式在本文中稱為「抗體蛋白產物」。抗體蛋白產物包括基於完整抗體結構的那些和模擬保留完整抗原結合能力的抗體片段的那些，例如scFv、Fab和VHH/VH（以下討論的）。保留其完全抗原結合位點的最小抗原結合抗體片段為Fv片段，其完全由可變（V）區組成。使用可溶的柔性胺基酸肽連接子將V區連接至scFv（單鏈可變片段）片段以穩定分子，或者將恒定（C）結構域添加到V區以產生Fab片段。scFv和Fab片段均可以容易地在宿主細胞、例如原核宿主細胞中產生。其他抗體蛋白產物包括經二硫鍵穩定的scFv（ds-scFv），單鏈Fab（scFab）以及二聚體及多聚體抗體形式，如雙抗體、三抗體和四抗體，或包含由與寡聚結構域連接的scFv組成的不同形式的迷你抗體（miniAb）。肽體（peptibody）或肽-Fc融合物係另一種抗體蛋白產物。肽體的結構由接枝到Fc結構域上的生物活性肽組成。本領域充分描述了肽體（參見例如，Shimamoto等人, mAbs [單株抗體] 4(5): 586-591 (2012)）。
本揭露的抗原結合異多聚體可包含上述抗體蛋白產物中的任一種。在示例性方面，本揭露的抗原結合異多聚體包含以下中的任一種：scFv、Fab VHH/VH、Fv片段、ds-scFv、scFab、二聚體抗體、多聚體抗體（例如雙抗體、三抗體、四抗體）、迷你抗體、駱駝科重鏈抗體的肽體VHH/VH、sdAb、雙抗體、三抗體、四抗體、雙特異性或三特異性抗體、BsIgG、附加IgG、BsAb片段、雙特異性融合蛋白或BsAb軛合物。
在某些方面，本揭露的多聚體抗原結合蛋白可為「雙特異性的」，意思是它們能夠與兩種不同的抗原特異性結合。在另一方面，本揭露的多聚體抗原結合蛋白可為「三特異性的」，意思是它們能夠與三種不同的抗原特異性結合。在另一方面，本揭露的多聚體抗原結合蛋白可為「四特異性的」，意思是它們能夠與四種不同的抗原特異性結合。如本文所用，當抗原結合蛋白在類似結合測定條件下對靶抗原的結合親和力顯著高於其對其他不相關蛋白質的親和力且因此能夠相區分時，該抗原結合蛋白與該抗原「特異性結合」。特異性結合抗原的抗原結合蛋白的平衡解離常數（K D）可以為 ≤ 1 x 10 -6M。在示例性方面，本文提供的抗原結合蛋白的K D係微莫耳、奈米莫耳、皮莫耳或飛莫耳。當K D≤ 3 x 10 -8M時，抗原結合蛋白以「高親和力」特異性結合抗原。在一些實施方式中，本揭露的抗原結合蛋白以 ≤ 100 nm（例如，90 nm、80 nm、70 nm、60 nm、50 nm、40 nm、30 nm、20 nm、10 nm、5 nm或由前述值中的任兩個定義的範圍）的K D與一或多種靶抗原結合。在其他實施方式中，本揭露的抗原結合蛋白以約10 nm-30 nm（例如，約15 nm、20 nm或25 nm）的K D與一或多種靶抗原結合。
可使用多種技術確定親和力，該等技術的一個實例係酶聯免疫吸附測定（ELISA）。在各種實施方式中，藉由表面電漿共振測定（例如，基於BIACORE®的測定）確定親和力。使用此方法，可以測量締合速率常數（k a，以M -1s -1表示）和解離速率常數（k d，以s -1表示）。然後可以由動力學速率常數的比率（k d/k a）計算平衡解離常數（K D，以M表示）。在一些實施方式中，可以藉由動力學方法、例如動力學排除測定（KinExA）（如Rathanaswami等人, Analytical Biochemistry[分析生物化學], 373: 52-60 (2008) 中所描述）確定親和力。使用KinExA測定，可以測量平衡解離常數（K D，以M表示）和締合速率常數（ka，以M -1s -1表示）。解離速率常數（k d，以s -1表示）可以由該等值計算（K Dx k a）。在其他實施方式中，藉由平衡/溶液方法確定親和力。在某些實施方式中，藉由細胞上結合測定使用流式細胞術確定親和力。在本揭露的某些實施方式中，抗原結合蛋白以20 nM（2.0 x 10 -8M）或更低的K D、10 nM（1.0 x 10 -8M）或更低的K D、1 nM（1.0 x 10 -9M）或更低的K D、500 pM（5.0 x 10 -10M）或更低的K D、200 pM（2.0 x 10 -10M）或更低的K D、150 pM（1.50 x 10 -10M）或更低的K D、125 pM（1.25 x 10 -10M）或更低的K D、105 pM（1.05 x 10 -10M）或更低的K D、50 pM（5.0 x 10 -11M）或更低的K D、20 pM（2.0 x 10 -11M）或更低的K D與由哺乳動物細胞（例如，CHO、HEK 293、Jurkat）表現的一或多種靶抗原特異性結合，如藉由動力學排除測定確定的（Rathanaswami等人，同上）。在一些實施方式中，本文所述之多聚體抗原結合蛋白表現出所需特徵，例如，如藉由k d測量的約10 -2、10 -3、10 -4、10 -5、10 -6、10 -7、10 -8、10 -9、10 -10s -1或更低的對一或多種靶抗原的結合親合性（更低的值表示更高的結合親合性）、和/或如藉由K D測量的約10 -9、10 -10、10 -11、10 -12、10 -13、10 -14、10 -15、10 -16M或更低的對一或多種靶抗原的結合親和力（更低的值表示更高的結合親和力）。
在本揭露的某些實施方式中，抗原結合蛋白可為多價的。結合蛋白的化合價表示該結合蛋白內單獨的抗原結合結構域的數量。在一些實施方式中，雙特異性抗原結合蛋白可為多價的。例如，在某些實施方式中，雙特異性抗原結合蛋白可為四價的，其包含四個抗原結合結構域：與第一靶抗原結合的兩個抗原結合結構域和與第二靶抗原結合的兩個抗原結合結構域。四特異性抗原結合蛋白係四價的，並且包含四個抗原結合結構域：一個與第一靶抗原結合的抗原結合結構域、一個與第二靶抗原結合的抗原結合結構域、一個與第三靶抗原結合的抗原結合結構域和一個與第四靶抗原結合的抗原結合結構域。
如本文所用，術語「抗原結合結構域」可與「結合結構域」互換使用，係指抗原結合蛋白的區域，該區域含有與抗原相互作用並賦予抗原結合蛋白對抗原的特異性和親和力的胺基酸殘基。在一些實施方式中，結合結構域可衍生自一或多種靶抗原的天然配體。如本文所用，術語「一或多種靶抗原」係指雙特異性分子的第一靶抗原和/或第二靶抗原，並且還指四特異性分子的第一靶抗原、第二靶抗原、第三靶抗原和/或第四靶抗原。
如本文所用，術語「免疫球蛋白結構域」係指包含與免疫球蛋白的胺基酸序列相似的胺基酸序列並包含大約100個胺基酸殘基（包括至少兩個半胱胺酸殘基）的肽。免疫球蛋白結構域之實例包括免疫球蛋白重鏈的VH、CH1、CH2和CH3，以及免疫球蛋白輕鏈的VL和CL。另外，免疫球蛋白結構域發現於免疫球蛋白以外的蛋白質中。免疫球蛋白以外的蛋白質中的免疫球蛋白結構域之實例包括屬於免疫球蛋白超家族的蛋白質（如主要組織相容性複合體（MHC）、CD1、B7、T細胞受體（TCR）等）中包含的免疫球蛋白結構域。任一免疫球蛋白結構域都可用作本文所述之多聚體蛋白的免疫球蛋白結構域。
與一或多種靶抗原特異性結合的結合結構域可以衍生自a) 該等抗原的已知抗體，或者b) 藉由使用抗原蛋白或其片段的從頭（ de novo）免疫方法、藉由噬菌體展示或其他常規方法獲得的新抗體或抗體片段。衍生出抗原結合蛋白的結合結構域的抗體可為單株抗體、多株抗體、重組抗體、人抗體或人源化抗體。在某些實施方式中，衍生出結合結構域的抗體係單株抗體。在該等和其他實施方式中，抗體係人抗體或人源化抗體，並且可為IgG1型、IgG2型、IgG3型或IgG4型。
如本文所用，術語「穩定性」和「穩定」定義為在一段時間內維持抗原結合多肽或蛋白質的化學或物理完整性和/或生物活性。穩定抗原結合多肽或蛋白質包括防止或延遲抗原結合多肽或蛋白質從其生物和/或治療活性形式降解或退化為非活性形式。不穩定性可能起因於如聚集、變性、片段化或化學修飾（如氧化、交聯、脫醯胺）以及與包含抗原結合多肽或蛋白質的組成物所特有的其他組分反應等事件。
抗原結合蛋白或多肽的穩定性可使用本領域已知的方法來表徵，包括但不限於用免疫測定技術（如ELISA）測量生物活性（如抗原結合活性），或確定抗原結合蛋白或多肽的純度或物理/化學變化的其他技術，如粒徑排阻層析法、毛細管凝膠電泳、圓偏光二色性或質譜法。穩定性係藉由對在初始時間點（如在配製或製備組成物時（即，視情況而定，懸浮液或分散體））經由該等類型的表徵方法獲得的測量值與在稍後時間點（即在給定環境或條件下儲存後）獲得的測量值進行比較來確定的。
如本文所用，術語「CD3受體複合物」係指由四條鏈構成的蛋白質複合物。在哺乳動物中，複合物含有CD3γ（gamma）鏈、CD3δ（delta）鏈和兩條CD3ε（epsilon）鏈。該等鏈與T細胞受體（TCR）和所謂的ζ（zeta）鏈締合以形成T細胞受體CD3複合物，並在T淋巴球中生成激活訊息。CD3γ（gamma）、CD3δ（delta）和CD3ε（epsilon）鏈係含有單個細胞外免疫球蛋白結構域的免疫球蛋白超家族的高度相關的細胞表面蛋白。CD3分子的細胞內尾含有對於TCR的傳訊能力所必需的單個保守模體，稱為基於免疫受體酪胺酸的激活模體或簡稱ITAM。CD3ε分子係一種多肽，該多肽在人中由位於11號染色體上的CD3E基因編碼。CD3ε的最較佳的表位包括在人CD3ε細胞外結構域的胺基酸殘基1-27內。 靶向 DLL3 的藥劑
δ樣配體3（DLL3）係一種非典型Notch配體，主要在胚胎發育過程中（在體節發生過程中起作用）表現。DLL3在正常組織的高基氏體中積累（Geffers等人, J Cell Biol.[細胞生物學雜誌] 178:465-476 (2007)）。藉由分析DLL3在SCLC腫瘤和一大批正常組織中的差異表現，它被鑒定為腫瘤相關抗原以及基於T細胞的療法的靶標（Saunders等人, 同上；Giffin等人, J Thorac Oncol.[胸部腫瘤學雜誌], 13(10): S971 (2018)）。人DLL3蛋白包含幾個細胞外結構域：訊息肽、N-末端、DSL、EGF1、EGF2、EGF3、EGF4、EGF5、EGF6和膜近端結構域。人DLL3的示例性胺基酸序列包括例如，UniProt Q9NYJ7和NCBI參考序列：NP_058637.1。
靶向DLL3的藥劑的一個實例係結合DLL3和CD3的雙特異性T細胞接合抗原結合多肽，如BiTE®分子。BiTE®分子係由兩個柔性連接的結合結構域組成的重組蛋白，每個結構域都衍生自抗體。BiTE®分子的一個結合結構域對腫瘤相關表面抗原（如DLL3）具有特異性；第二結合結構域對CD3（T細胞上的T細胞受體複合物的亞基）具有特異性。藉由其設計，BiTE®分子獨特地適合於將T細胞與靶細胞瞬時連接，並且同時強有力地激活T細胞針對靶細胞的固有細胞溶解潛力。參見例如，WO 99/54440、WO 2005/040220和WO 2008/119567。
AMG 757（塔拉他單抗（tarlatamab））係開發用於治療SCLC的半衰期延長（HLE）的BiTE®分子。AMG 757的活性需要同時結合至靶細胞（DLL3+細胞）和T細胞兩者。AMG 757的藥理作用係藉由特異性重定向先前引發的細胞毒性CD8+或CD4+ T淋巴球以殺傷DLL3+細胞來介導的。AMG 757在1期研究中顯示出對SCLC患者的抗腫瘤活性，並且臨床評估正在進行中（參見例如，ClinicalTrials.gov識別字：NCT03319940和Pax-Ares等人, J Clin Oncol [臨床腫瘤學雜誌], JCO2202823. doi: 10.1200/JCO.22.02823 (2023)）。
在一些實施方式中，本文提供的異多聚體係異二聚體抗體（在本文中可與「異免疫球蛋白」或「異Ig」互換使用），它們係包含兩條不同輕鏈和兩條不同重鏈的抗體。本揭露涵蓋的示例性異多聚體包含與人DLL3結合的第一異二聚體和與人CD3結合的第二異二聚體。在一些實施方式中，第一異二聚體包含含有SEQ ID NO: 54或SEQ ID NO: 58的胺基酸序列的重鏈（HC），和含有SEQ ID NO: 55或SEQ ID NO: 59的胺基酸序列的輕鏈（LC）；並且第二異二聚體包含含有SEQ ID NO: 56或SEQ ID NO: 132的胺基酸序列的重鏈，和含有SEQ ID NO: 57的胺基酸序列的輕鏈。例如，第一異二聚體可包含含有SEQ ID NO: 54的胺基酸序列的重鏈，和含有SEQ ID NO: 55的胺基酸序列的輕鏈。替代性地，第一異二聚體可包含含有SEQ ID NO: 58的胺基酸序列的重鏈，和含有SEQ ID NO: 59的胺基酸序列的輕鏈。在一些實施方式中，例如，第二異二聚體可包含含有SEQ ID NO: 56的胺基酸序列的重鏈，和含有SEQ ID NO: 57的胺基酸序列的輕鏈。在其他實施方式中，例如，第二異二聚體可包含含有SEQ ID NO: 132的胺基酸序列的重鏈，和含有SEQ ID NO: 57的胺基酸序列的輕鏈。在一些實施方式中，第一異二聚體可包含含有SEQ ID NO: 60的胺基酸序列的重鏈。在另外的實施方式中，第二異二聚體可包含含有SEQ ID NO: 133的胺基酸序列的重鏈。
因此，本文提供的示例性異多聚體可包含含有SEQ ID NO: 54的重鏈胺基酸序列和SEQ ID NO: 55的輕鏈胺基酸序列的第一異二聚體；以及含有SEQ ID NO: 56的重鏈胺基酸序列和SEQ ID NO: 57的輕鏈胺基酸序列的第二異二聚體。在其他實施方式中，本文提供的示例性異多聚體可包含含有SEQ ID NO: 54的重鏈胺基酸序列和SEQ ID NO: 55的輕鏈胺基酸序列的第一異二聚體；以及含有SEQ ID NO: 132的重鏈胺基酸序列和SEQ ID NO: 57的輕鏈胺基酸序列的第二異二聚體。在一些實施方式中，本文提供的示例性異多聚體包含含有SEQ ID NO: 58的重鏈胺基酸序列和SEQ ID NO: 59的輕鏈胺基酸序列的第一異二聚體；以及含有SEQ ID NO: 56的重鏈胺基酸序列和SEQ ID NO: 57的輕鏈胺基酸序列的第二異二聚體。在其他實施方式中，本文提供的示例性異多聚體包含含有SEQ ID NO: 58的重鏈胺基酸序列和SEQ ID NO: 59的輕鏈胺基酸序列的第一異二聚體；以及含有SEQ ID NO: 132的重鏈胺基酸序列和SEQ ID NO: 57的輕鏈胺基酸序列的第二異二聚體。
在一些實施方式中，異多聚體與人DLL3蛋白的EGFR5和EGFR6細胞外結構域結合。
在一些實施方式中，所揭露的異多聚體可包含第一異二聚體，該第一異二聚體包含與SEQ ID NO: 54或SEQ ID NO: 58具有至少90%同一性（例如，至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性）的重鏈胺基酸序列，和/或與SEQ ID NO: 55或SEQ ID NO: 59具有至少90%同一性（例如，至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性）的輕鏈胺基酸序列。在其他實施方式中，所揭露的異多聚體可包含第二異二聚體，該第二異二聚體包含與SEQ ID NO: 56或SEQ ID NO: 132具有至少90%同一性（例如，至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性）的重鏈胺基酸序列，和/或與SEQ ID NO: 57具有90%同一性（例如，至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性）的輕鏈胺基酸序列。
核酸或胺基酸序列的「同一性」可藉由將目的核酸或胺基酸序列與參考核酸或胺基酸序列進行比較來確定。同一性百分比係目的序列和參考序列之間相同（即，具有同一性）的核苷酸或胺基酸殘基數除以最長序列的長度（即，目的序列或參考序列的長度，以較長者為準）。用於獲得兩個或更多個序列之間的最佳比對並計算其同一性的多個數學演算法係已知的，並且將該等數學演算法併入多個可用的軟體程式中。這樣的程式之實例包括CLUSTAL Omega、T-Coffee和ALIGN（用於核酸和胺基酸序列的比對）、BLAST程式（例如，BLAST 2.13、BL2SEQ及其後續版本）以及FASTA程式（例如，FASTA3x、FASTM和S SEARCH）（用於序列比對和序列相似性搜索）。序列比對演算法也揭露於例如，Altschul等人, J. Molecular Biol [分子生物學雜誌], 275(3): 403-410 (1990)；Beigert等人, Proc. Natl. Acad. Sci. USA [美國國家科學院院刊], 106(10): 3770-3775 (2009)；Durbin等人, 編輯, Biological Sequence Analysis: Probabilistic Models of Proteins and Nucleic Acids [生物序列分析：蛋白質和核酸的概率模型], Cambridge University Press [劍橋大學出版社], 英國劍橋 (2009)；Soding, Bioinformatics [生物資訊學], 27(7): 951-960 (2005)；Altschul等人, Nucleic Acids Res.[核酸研究], 25(17): 3389-3402 (1997)；和Gusfield, Algorithms on Strings, Trees and Sequences [字串、樹和序列的演算法], Cambridge University Press [劍橋大學出版社], 英國劍橋 (1997) 中。
本文所述之異多聚體可包含任何免疫球蛋白恒定區。如本文所用，術語「恒定區」係指抗體中除可變區外的所有結構域。恒定區不直接參與抗原的結合，但表現出多種效應子功能。如上所述，抗體取決於其重鏈恒定區的胺基酸序列而分為特定同種型（IgA、IgD、IgE、IgG和IgM）和亞型（IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1、IgA2）。輕鏈恒定區可為例如存在於所有五種抗體同種型中的κ型或λ型輕鏈恒定區，例如人κ型或λ型輕鏈恒定區。在一些實施方式中，本文揭露的異多聚體係IgG1或IgG4同種型。
IgG分子的Fc區的天然形成涉及兩條匹配的Fc鏈的組裝，與抗原結合（Fab）臂中的序列無關。如上所討論，雙特異性抗體對兩種或更多種不同的抗原具有靶特異性。這係由於兩個Fab臂具有不同的序列。因此，具有天然Fc區的雙特異性分子傾向於組裝三種主要種類的重鏈分子：與一種抗原結合的單株抗體、與第二抗原結合的單株抗體和與兩種抗原結合的雙特異性抗體。
在一些實施方式中，兩條不同的重鏈用於形成本揭露的第一和第二異二聚體。為了促進輕鏈和重鏈組裝成異二聚體抗體，來自每種抗體的輕鏈和/或重鏈可以經工程化以減少錯配分子的形成。例如，一種促進異二聚體形成而不是同二聚體形成的方法係所謂的「杵-臼（knobs-into-holes）」方法，該方法涉及在接觸介面將突變引入兩條不同抗體重鏈的CH3結構域。確切地說，一條重鏈中的一或多種大體積胺基酸被具有短側鏈的胺基酸（例如，丙胺酸或蘇胺酸）替代以產生「臼（hole）」，而具有大側鏈的一或多種胺基酸（例如，酪胺酸或色胺酸）被引入另一條重鏈以產生「杵（knob）」。當經修飾的重鏈被共表現時，與同二聚體（臼-臼或杵-杵）相比，形成更大百分比的異二聚體（杵-臼）。在以下中詳細描述了「杵-臼」方法：WO 96/027011；Ridgway等人, Protein Eng.[蛋白質工程], 第9卷: 617-621, 1996；和Merchant等人, Nat, Biotechnol.[自然生物技術], 第16卷: 677-681, 1998。
另一種用於促進異二聚體形成而排除同二聚體形成的方法需要利用靜電轉向機制（參見Gunasekaran等人, J. Biol. Chem.[生物化學雜誌], 第285卷: 19637-19646, 2010）。該方法涉及在每條重鏈的CH3結構域中引入或利用帶電荷的殘基，使得兩條不同的重鏈通過引起靜電吸引的相反電荷而結合。相同重鏈的同二聚化係不利的，因為相同重鏈具有相同的電荷並因此會被排斥。藉由在結合介面的正確輕鏈-重鏈對中引入具有相反電荷的殘基，可以使用這種相同的靜電轉向技術來防止輕鏈與非同源重鏈的錯配。用於促進異二聚體和正確的輕鏈/重鏈配對的靜電轉向技術和合適的電荷對突變（CPM）在例如WO 2009/089004、WO 2014/081955和WO 2021/092355中描述。
在本揭露的異多聚體抗原結合蛋白包含來自與第一靶抗原特異性結合的第一抗體的第一輕鏈（LC1）和第一重鏈（HC1）以及來自與靶2特異性結合的第二抗體的第二輕鏈（LC2）和第二重鏈（HC2）的實施方式中，HC1或HC2可包含一或多個胺基酸取代以用帶負電荷的胺基酸替代帶正電荷的胺基酸。例如，在一個實施方式中，HC1的CH3結構域或HC2的CH3結構域包含不同於野生型IgG胺基酸序列的胺基酸序列，使得野生型人IgG胺基酸序列中的一或多種帶正電荷的胺基酸（例如，離胺酸、組胺酸和精胺酸）在CH3結構域的一或多個相應位置處被一或多種帶負電荷的胺基酸（例如，天冬胺酸和麩胺酸）替代。
在示例性實施方式中，本文揭露的第一異二聚體的重鏈恒定區可包含在位置183、392、409和/或439處的胺基酸取代，並且第二異二聚體可包含在位置183、356和/或399處的胺基酸取代，如根據EU索引進行編號。在一些實施方式中，第一異二聚體的重鏈恒定區包含胺基酸取代S183K、K392D、K409D和K439D，並且第二異二聚體的重鏈恒定區包含胺基酸取代S183E、E356K和D399K。在其他實施方式中，第一異二聚體和第二異二聚體的輕鏈恒定區包含在位置176處的胺基酸取代，例如S176K。應當理解，可以對本文所述之異多聚體進行其他胺基酸修飾，以延長半衰期、提高穩定性和/或可開發性。這樣的修飾包括但不限於YTE和/或SEFL2修飾（Dall’Acqua等人, The Journal of Immunology [免疫學雜誌], 169: 5171-5180 (2002)；Jacobsen等人, Journal of Biological Chemistry [生物化學雜誌], 292(3): 1865-1875 (2017)）。如上所討論，本文所述之異多聚體表現出有利的製造特性，包括例如，高表現水平和產量、增加的穩定性、以及減少的不希望的錯配物質。 組成物和套組
本揭露提供了包含本文所述之異多聚體及其載劑（例如，藥學上可接受的載劑）的組成物。該組成物理想地是生理學上可接受的（例如，藥學上可接受的）組成物，其包含載劑、較佳的是生理學上（例如，藥學上）可接受的載劑，和異多聚體。在本揭露的上下文內可以使用任何合適的載劑，並且這樣的載劑係本領域熟知的。載劑的選擇部分地由組成物的特定用途（例如，向人投與）和用於投與該組成物的特定方法來確定。
如本文所用，術語「藥學上可接受的載劑」包括任一標準藥物載劑，如磷酸鹽緩衝鹽水溶液、水、乳劑（如油/水或水/油乳劑）和各種類型的潤濕劑。該術語還涵蓋經美國聯邦政府的管理機構批准或在美國藥典中列出的用於在動物（包括人）中使用的任一藥劑。
組成物可包含任何藥學上可接受的成分，包括例如酸化劑、添加劑、吸附劑、氣溶膠推進劑、空氣置換劑、鹼化劑、抗結塊劑、抗凝血劑、抗微生物防腐劑、抗氧化劑、抗菌劑、鹼、黏合劑、緩衝劑、螯合劑、包衣劑、著色劑、乾燥劑、洗滌劑、稀釋劑、消毒劑、崩散劑、分散劑、溶解增強劑、染料、潤膚劑、乳化劑、乳化穩定劑、填充劑、成膜劑、增味劑、調味劑、流動增強劑、膠凝劑、造粒劑、保濕劑、潤滑劑、黏膜黏合劑、軟膏基質、軟膏、油質媒介物、有機鹼、錠劑基質、顏料、增塑劑、拋光劑、防腐劑、多價螯合劑（sequestering agent）、皮膚滲透劑、增溶劑、溶劑、穩定劑、栓劑基質、界面活性劑（surface active agent，surfactant）、懸浮劑、甜味劑、治療劑、增稠劑、張力劑、毒性劑、黏度增加劑、吸水劑、水混溶性助溶劑、水軟化劑或潤濕劑。參見例如，the Handbook of Pharmaceutical Excipients[藥用賦形劑手冊], 第三版, A. H. Kibbe（Pharmaceutical Press [醫藥出版社], 英國倫敦, 2000）；和 Remington’s Pharmaceutical Sciences[雷明頓藥物科學] 第十六版, E. W. Martin, Mack Publishing Co.[麥克出版公司], 賓夕法尼亞州伊斯頓, (1980)。
在示例性方面，組成物可包含在所採用的劑量和濃度下對接受者無毒的組分。例如，組成物可包含活性劑和一或多種藥學上可接受的鹽；多元醇；界面活性劑；滲透平衡劑；張力劑；抗氧化劑；抗生素；抗黴菌劑；膨脹劑；凍乾保護劑；消泡劑；螯合劑；防腐劑；色料（colorant）；鎮痛劑；或另外的藥劑。在示例性方面，視需要除一或多種賦形劑外，組成物還包含一或多種多元醇和/或一或多種界面活性劑，該一或多種賦形劑包括但不限於藥學上可接受的鹽；滲透平衡劑（張力劑）；抗氧化劑；抗生素；抗黴菌劑；膨脹劑；凍乾保護劑；消泡劑；螯合劑；防腐劑；色料；和鎮痛劑。
在某些實施方式中，組成物可含有用於調節、維持或保持例如組成物的pH、滲量、黏度、澄清度、顏色、等滲性、氣味、無菌度、穩定性、溶解或釋放速率、吸附或滲透的配製材料。在這樣的實施方式中，合適的配製材料包括但不限於胺基酸（如甘胺酸、麩醯胺酸、天冬醯胺、精胺酸或離胺酸）；抗微生物劑；抗氧化劑（如抗壞血酸、亞硫酸鈉或亞硫酸氫鈉）；緩衝液（如硼酸鹽、碳酸氫鹽、Tris-HCl、檸檬酸鹽、磷酸鹽或其他有機酸）；膨脹劑（如甘露糖醇或甘胺酸）；螯合劑（如乙二胺四乙酸（EDTA））；錯合劑（如咖啡因、聚乙烯吡咯啶酮、β-環糊精或羥丙基-β-環糊精）；填充劑；單糖；二糖；和其他碳水化合物（如葡萄糖、甘露糖或糊精）；蛋白質（如血清白蛋白、明膠或免疫球蛋白）；著色劑、調味劑和稀釋劑；乳化劑；親水聚合物（如聚乙烯吡咯啶酮）；低分子量多肽；成鹽抗衡離子（如鈉）；防腐劑（如殺藻銨、苯甲酸、水楊酸、硫柳汞、苯乙醇、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、洛赫西定、山梨酸或過氧化氫）；溶劑（如甘油、丙二醇或聚乙二醇）；糖醇（如甘露糖醇或山梨糖醇）；懸浮劑；界面活性劑或潤濕劑（如普朗尼克類（pluronic）、PEG、脫水山梨糖醇酯、聚山梨醇酯（如聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯80）、曲通（triton）、胺丁三醇、卵磷脂、膽固醇、泰洛沙泊（tyloxapal））；穩定性增強劑；張力增強劑（如鹼金屬鹵化物、較佳的是氯化鈉或氯化鉀，甘露糖醇，山梨糖醇）；遞送媒介物；稀釋劑；賦形劑和/或藥用助劑（參見例如， Remington’s Pharmaceutical Sciences[雷明頓藥物科學] 第十六版, E. W. Martin, Mack Publishing Co.[麥克出版公司], 賓夕法尼亞州伊斯頓, (1980)）。
可以配製組成物以達到生理學上相容的pH。在一些實施方式中，例如，組成物的pH可在約4至約8之間（例如，約4.5、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0、7.5或由前述值中的任兩個定義的範圍）。
在一些實施方式中，基於預期遞送途徑配製組成物。例如，在某些實施方式中，配製藥物組成物以用於腸胃外遞送。腸胃外遞送形式包括靜脈內、動脈內、皮下、鞘內、腹膜內和肌內注射或輸注。在一些實施方式中，配製組成物以用於靜脈內遞送。在這樣的實施方式中，組成物可包括基於脂質的遞送媒介物。在其他實施方式中，配製組成物以用於皮下或透皮遞送。
在一些實施方式中，組成物包含有效量的本文所述之異多聚體，如「治療有效量」。「治療有效量」係足以產生有益或所希望的臨床結果的量。在一些實施方式中，治療有效量係足以殺傷受試者中表現DLL3的腫瘤細胞的量。在其他實施方式中，治療有效量的異多聚體理想地使疾病（例如，癌症）症狀的嚴重程度降低、無疾病症狀期的頻率或持續時間增加、或由於疾病折磨而產生的損害或殘疾得到預防。在一些實施方式中，相對於未經治療的受試者，治療有效量的異多聚體將癌細胞生長或腫瘤生長抑制了至少約20%、至少約40%、至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%或至少約90%。可以在預測在人腫瘤中的功效的動物模型中評估化合物抑制腫瘤生長的能力。
取決於上文提及的因素，典型的劑量範圍可以為從約1 μg至高達約500 mg或更高。例如，每日腸胃外劑量可為約2 mg或更大，如約3 mg至約500 mg、約10 mg至約200 mg或約50 mg至約100 mg。然而，應當理解，低於或高於該等示例性範圍的劑量在本揭露的範圍內。在一些實施方式中，組成物中存在的異多聚體的劑量可為約100 mg或更小（例如，約90 mg、約80 mg、約70 mg、約60 mg、約50 mg、約40 mg、約30 mg、約20 mg、約10 mg或由前述值中的任兩個定義的範圍）。在其他實施方式中，組成物中存在的異多聚體的劑量可為約10 mg或更小（例如，約9 mg、約5 mg、約1 mg、約.5 mg、約100 μg、約1 μg或由前述值中的任兩個定義的範圍）。在一些實施方式中，可以以約3 mg至約100 mg（例如，約3 mg、約5 mg、約10 mg、15 mg、約25 mg、約35 mg、約45 mg、約55 mg、約65 mg、約75 mg、約85 mg、約95 mg或由前述值中的任兩個定義的範圍）的劑量至少每週一次向受試者（例如，人）投與包含異多聚體的組成物或異多聚體本身。例如，可以以至少每兩週一次、至少每三週一次、至少每四週一次等向人投與包含異多聚體的組成物或異多聚體本身。
異多聚體可以以套組（即，預定量的試劑與使用說明書的包裝組合）的形式提供。在示例性方面，套組可包含在容器中的異多聚體或含有該異多聚體的組成物。在示例性方面，異多聚體或含有該異多聚體的組成物以單位劑量提供於套組中。如本文所用，術語「單位劑量」係指分散在合適載劑中的離散量。在示例性方面，單位劑量係足以為受試者提供所希望的效果的量，例如，如上所述之治療有效量。在示例性方面，套組可包含幾個單位劑量，例如，一週或一個月的單位劑量供應，視需要，每個單位劑量單獨包裝或以其他方式與其他單位劑量分開包裝。在一些實施方式中，套組/單位劑量的組分與患者的投與說明書一起包裝。在一些實施方式中，套組包含用於投與至患者的一或多種裝置，例如針和注射器等。在一些方面，異多聚體或含有該異多聚體的組成物以即用形式（例如，注射器、靜脈輸液袋（intravenous bag）等）預包裝。在示例性方面，即用形式係一次性使用的。在示例性方面，套組包含所揭露的異多聚體或含有該異多聚體的組成物的多個一次性使用的即用形式。在一些方面，套組可進一步包含其他治療劑或診斷劑或藥學上可接受的載劑（例如，溶劑、緩衝液、稀釋劑等），包括本文所述的那些中的任一種。 核酸和載體
本揭露還提供了編碼本文所述之異多聚體的一或多個核酸序列。術語「核酸序列」涵蓋DNA或RNA的聚合物，即多核苷酸，其可為單鏈或雙鏈的並且可以含有非天然的或改變的核苷酸。如本文所用，術語「核酸」和「多核苷酸」係指任何長度的核苷酸（核糖核苷酸（RNA）或去氧核糖核苷酸（DNA））的聚合形式。該等術語係指分子的一級結構，並因此包括雙鏈和單鏈DNA，以及雙鏈和單鏈RNA。作為等同物，該等術語包括由核苷酸類似物和經修飾的多核苷酸製成的RNA或DNA的類似物，例如但不限於甲基化的和/或加帽的多核苷酸。核酸典型地經由磷酸鍵連接以形成核酸序列或多核苷酸，儘管許多其他的連接（如硫代磷酸酯、硼烷磷酸酯等）係本領域已知的。
在一些方面，本揭露提供了編碼第一異二聚體的重鏈和輕鏈的一或多個核酸序列。例如，第一核酸序列可編碼第一異二聚體的重鏈，而不同於第一核酸序列的第二核酸序列可編碼第一異二聚體的輕鏈。替代性地，第一異二聚體的重鏈和輕鏈均可由單個核酸序列編碼。類似地，第一核酸序列可編碼第二異二聚體的重鏈，而不同的第二核酸序列可編碼第二異二聚體的輕鏈。替代性地，第二異二聚體的重鏈和輕鏈均可由單個核酸序列編碼。在其他方面，單個核酸序列可編碼第一異二聚體的重鏈和輕鏈以及第二異二聚體的重鏈和輕鏈。編碼與DLL3和人CD3結合的CDR、可變區以及重鏈和輕鏈的示例性核酸序列在下面的序列表15和15A中列出。
本揭露進一步提供了包含編碼異多聚體或其組分（例如第一異二聚體和/或第二異二聚體）的一或多個核酸序列的載體。載體可為例如質體、游離基因體、黏接質體、病毒載體（例如，反轉錄病毒載體或腺病毒載體）或噬菌體。合適的載體和載體製備方法係本領域熟知的（參見例如，Sambrook等人, Molecular Cloning, a Laboratory Manual [分子選殖：實驗手冊], 第3版, Cold Spring Harbor Press [冷泉港出版社], Cold Spring Harbor [冷泉港], 紐約州, (2001)，和Ausubel等人, Current Protocols in Molecular Biology [分子生物學現代方法], Greene Publishing Associates [格林出版公司]和John Wiley & Sons [約翰·威利父子公司], 紐約, 紐約州, (1994)）。
本文所述之異多聚體可以藉由本領域已知的重組DNA方法產生。如本文所用，「重組」意指特定的核酸（DNA或RNA）係選殖、限制性酶切（restriction）、聚合酶鏈反應（PCR）和/或連接步驟的各種組合的產物，產生具有可與天然系統中發現的內源性核酸區分的結構編碼或非編碼序列的構建體。編碼多肽的DNA序列可以由cDNA片段或一系列合成寡核苷酸組裝而成，以提供合成核酸，該合成核酸能夠由包含在細胞或無細胞轉錄和翻譯系統中的重組轉錄單位表現。包含相關序列的基因組DNA也可用於形成重組基因或轉錄單位。非翻譯DNA的序列可存在於開讀框的5’或3’處，其中這樣的序列不干擾編碼區的操縱或表現，並且確實可以藉由各種機制調節所希望的產物的產生。替代性地，編碼未翻譯的RNA（例如，靶向DNA的RNA）的DNA序列也可被認為是重組的。因此，術語「重組」核酸係指一種非天然存在的核酸，例如，通過人為干預將兩個原本分開的（otherwise separated）序列區段人工組合而製成的核酸。這種人工組合通常藉由化學合成手段或藉由人工操縱分離的核酸區段（例如，藉由基因工程技術）來實現。這樣做通常是為了用編碼相同胺基酸、保守胺基酸或非保守胺基酸的密碼子替代另一種密碼子。替代性地，將具有所希望的功能的核酸區段連接在一起以生成所希望的功能組合。這種人工組合通常藉由化學合成手段或藉由人工操縱分離的核酸區段（例如，藉由基因工程技術）來實現。當重組多核苷酸編碼多肽時，所編碼的多肽的序列可為天然存在的（「野生型」）或者可為天然存在的序列的變體（例如，突變體）。因此，術語「重組」多肽不一定係指其序列不是天然存在的多肽。相反，「重組」多肽由重組DNA序列編碼，但多肽的序列可為天然存在的（「野生型」）或非天然存在的（例如，變體、突變體等）。因此，「重組」多肽係人為干預的結果，但可能是天然存在的胺基酸序列。
在一些實施方式中，異多聚體可藉由如下過程產生，在該過程中將包含編碼本文所述之第一異二聚體（其結合DLL3）和/或第二異二聚體（其結合CD3）的一或多個核酸序列的宿主細胞（例如，中國倉鼠卵巢細胞）在允許異多聚體表現的條件下培養，然後從細胞培養物中回收表現的異多聚體。 抑制表現 DLL3 的癌症之方法
本揭露還提供了抑制表現DLL3的癌細胞生長之方法，該方法包括使表現DLL3的癌細胞和表現CD3的T細胞的群體與有效量的如上所述之異多聚體或包含該異多聚體的組成物接觸。在一些實施方式中，可以使表現DLL3的癌細胞和表現CD3的T細胞的群體與上述異多聚體或包含該異多聚體的組成物離體、體內或體外接觸。「離體」係指在自然條件改變最小的生物體外部的人工環境中，在細胞或組織內或者在細胞或組織上進行的方法。相反，術語「體內」係指在處於正常、完整狀態的活生物體內進行的方法，而「體外」方法係使用已從其常規生物學環境中分離出來的生物體組分進行的。
對於本文所述之治療癌細胞的任一方法，癌細胞理想地在細胞表面表現DLL3。在一些方面，DLL3蛋白的細胞表面表現可以藉由免疫組織化學（IHC）或正電子發射斷層掃描（PET）來確定。例如，癌細胞的至少5%（例如，5%、10%或20%）可對DLL3呈陽性，如藉由IHC所確定的。用於確定DLL3蛋白表現的任何合適的IHC測定可以結合本揭露使用。理想地，IHC測定由管理機構（如美國食品和藥物管理局（FDA）或歐洲藥品管理局（EMA））批准。DLL3特異性IHC測定及其組分係本領域已知的，並且可從多種來源商購獲得。例如，可以使用VENTANA® DLL3（SP347）測定（羅氏診斷有限公司（Roche Diagnostics, GmbH），德國曼海姆）檢測癌細胞或腫瘤細胞中的DLL3表現。可用於在IHC測定中檢測DLL3表現的其他抗DLL3抗體包括但不限於，NBP2-24669（羅福斯生物製劑公司（Novus Biological），加利福尼亞州立托頓（Littleton））；PA5-26336（賽默飛世爾科技公司（Thermo Fisher Scientific），麻塞諸塞州沃爾瑟姆市）；和ab229902（艾博抗公司（Abcam），麻塞諸塞州劍橋）。用於確定DLL蛋白表現的示例性PET測定描述於Chou等人, Cancer Res [癌症研究] (2023) 83 (2): 301-315；Sharma等人, Cancer Res.[癌症研究] 2017年7月15日; 77(14): 3931-3941.Doi:10.1158/0008-5472.CAN-17-0299；和Poirier, J.T., Journal of Thoracic Oncology [胸部腫瘤學雜誌] 第15卷 第2S期 (2020) 中。可以使用本領域已知的方法，例如基於流式細胞術的方法、聚合酶鏈反應（PCR）分析、定序分析（例如RNA定序）、電泳分析、限制性片段長度多態性（RFLP）分析、RNA印跡分析、定量PCR、反轉錄酶-PCR分析（RT-PCR）等來確定DLL3 mRNA的表現。
在本文所述方法的示例性方面，異多聚體還與在T細胞表面上表現的人CD3結合。如上所討論，CD3與T細胞受體締合以形成T細胞受體複合物，這導致T淋巴球中激活訊息的生成。在一些實施方式中，第二異二聚體包含重鏈多肽和輕鏈多肽，該重鏈多肽和該輕鏈多肽包含表示為「I2E」或「I2E2」的結合CD3的胺基酸序列，該等多肽的序列在下面的序列表中列出。
可以使任何合適類型的癌細胞與本文所述之異多聚體或組成物接觸。在某些實施方式中，癌症係神經內分泌癌。神經內分泌癌或贅瘤（NEC或NEN）係相對罕見且異質性的腫瘤類型，占所有惡性腫瘤的約2%，在美國的患病率 ＜ 200,000（Oronsky等人, Neoplasia[瘤形成], 19(12): 991-1002 (2017)）。術語「神經內分泌」適用於廣泛分佈的細胞，該等廣泛分佈的細胞具有與神經細胞相似的特性（如存在緻密核心顆粒（DCGs4），該等緻密核心顆粒與存在於五羥色胺能神經元（其儲存單胺）中的DCG相似）和「內分泌」特性（如該等單胺的合成和分泌）。神經內分泌（NE）系統包括內分泌腺，如垂體、副甲狀腺和NE腎上腺，以及嵌入腺體組織（甲狀腺或胰臟）內的內分泌胰島組織和外分泌實質中的分散細胞，如消化道和呼吸道的內分泌細胞，它們屬於所謂的彌漫性內分泌系統。大多數神經內分泌腫瘤發生在肺、闌尾、小腸、直腸和胰臟。神經內分泌癌包括但不限於小細胞肺癌（SCLC）、神經內分泌前列腺癌（NEPC）和神經母細胞瘤。
在一些實施方式中，腫瘤或癌症係肺癌如SCLC或非小細胞肺癌（NSCLC）、神經膠質瘤、神經膠質母細胞瘤、黑色素瘤、前列腺癌如NEPC、神經內分泌胰臟癌、肝母細胞瘤、肺大細胞神經內分泌癌、胰臟神經內分泌癌、膀胱神經內分泌癌、胃神經內分泌癌、腎上腺外分泌腫瘤、Merkel氏細胞癌、神經母細胞瘤、頭頸部類癌或神經內分泌癌、頭頸部副神經節瘤或子宮頸小細胞神經內分泌癌。在一些實施方式中，腫瘤或癌症係神經內分泌前列腺癌。
在示例性方面，癌症係組織學或細胞學證實的SCLC。視需要，SCLC可藉由修訂版實性瘤緩解標準（RECIST）1.1測量，其中可測量的病灶包括 (a) 具有清晰邊界的非結節病灶，其可以在軸向平面的一個維度中準確且連續地測量（最長直徑 ≥ 10 mm，藉由磁共振成像/電腦斷層掃描（MRI/CT）測量，掃描切片厚度 ≤ 5 mm）和/或 (b) 根據MRI/CT具有垂直於長軸（短軸）的最長直徑 ≥ 15 mm的結節病灶，並且/或者排除單純性囊腫、胸膜/心包滲液和腹水。
在癌細胞位於體內的實施方式中，本揭露提供了治療有需要的受試者的表現DLL3的癌症之方法，該方法包括向該受試者投與有效量的本文所述之異多聚體或包含該異多聚體的組成物。本揭露還提供了上述異多聚體在製造用於治療表現DLL3的癌症的藥物中之用途。如上所討論，癌症可為神經內分泌癌，包括但不限於，SCLC、NEPC或神經母細胞瘤。
術語「治療」包括預防性和/或治療性治療。如果在病症的臨床表現之前投與，則認為該治療係預防性的。治療性治療包括例如，改善或降低疾病的嚴重程度，或縮短疾病的長度。此外，術語「治療」以及與之相關的詞語不一定隱含100%或完全治療。更確切些，存在本領域的普通技術者認為具有潛在益處或治療作用的不同程度的治療。在此方面，本揭露的治療癌症之方法可提供任何量或任何水平的治療。此外，由本揭露的方法提供的治療可包括治療所治療癌症的一或多種病狀或症狀或體征。由本揭露的方法提供的治療還可涵蓋減緩癌症的進展。例如，該等方法可藉由增強T細胞活性或針對癌症的免疫響應，減少腫瘤或癌症生長，減少腫瘤細胞轉移，增加腫瘤或癌細胞的細胞死亡等而治療癌症。在示例性方面，該等方法可使癌症發作或復發延遲至少約30天、兩個月、4個月、6個月、1年、2年、4年或更長時間。在示例性方面，治療可涵蓋增加受試者的生存期。在各個方面，由本揭露的方法提供的治療包括根據實性瘤緩解評估標準（RECIST）或其他類似標準的治療性響應。RECIST係由美國國家癌症研究所、加拿大國家癌症研究所臨床試驗組和歐洲癌症研究和治療組織共同建立的一組評估腫瘤和/或癌細胞的進展、穩定或響應的標準。
可以藉由定期評估接受治療的患者來監測治療功效。對於幾天或更長時間的重複投與，取決於病症，可以重複進行治療直至出現所希望的疾病症狀的遏制。然而，其他劑量方案可能是有用的並且在本揭露的範圍內。
如上所討論，可以使用標準投與技術（包括口服、靜脈內、腹膜內、皮下、肺、透皮、皮下、肌內、鼻內、經頰、舌下或栓劑投與）向受試者投與所揭露的異多聚體或包含該異多聚體的組成物。所希望的劑量可以藉由組成物的單次推注投與、組成物的多次推注投與、組成物的連續輸注投與或前述投與方法的任何組合來遞送。
在本文揭露的方法的一些實施方式中，上述異多聚體或組成物可單獨投與（即，作為「單一療法」），或與至少一種另外的治療劑組合投與以在受試者中實現所希望的生物效果。在示例性方面，該至少一種另外的治療劑可為癌症治療。與所揭露的方法組合使用的癌症治療的選擇將取決於多種因素，包括癌症/腫瘤類型、腫瘤或癌症的分期和/或分級、受試者的年齡等。可以採用的合適的癌症治療包括但不限於手術、化學療法、放射療法、靶向療法、免疫療法、激素療法和幹細胞移植。
在一些方面，該至少一種另外的治療劑可為化學治療劑。「化學治療劑」也稱為抗腫瘤劑，包括可用於治療癌症的化合物。化學治療劑可根據其作用機制進行分類，並且在每個類別內可進一步劃分成亞組。化學治療劑的示例性類別包括烷化劑、抗代謝物、拓樸異構酶抑制劑、抗腫瘤抗生素、有絲分裂抑制劑和蛋白激酶抑制劑。烷化劑包括亞組，例如氧雜氮雜磷雜苯（oxazaphosphorine）、氮芥、咪唑并四𠯤、亞硝基脲、烷基磺酸酯、肼和基於鉑的藥劑。基於鉑的藥劑包括順鉑、卡鉑和奧沙利鉑。拓樸異構酶抑制劑包括拓樸異構酶I抑制劑和拓樸異構酶II抑制劑。有絲分裂抑制劑包括長春花生物鹼、紫杉烷和非紫杉烷微管抑制劑。抗腫瘤抗生素包括博萊黴素、放線菌素D（更生黴素）和絲裂黴素。
在某些實施方式中，可用於本文所揭露的方法中的化學治療劑係烷化劑。在示例性實施方式中，烷化劑可為基於鉑的藥劑，如順鉑、卡鉑或奧沙利鉑。在某些實施方式中，烷化劑係蘆比替定（ZEPZELCA™）。在其他實施方式中，化學治療劑可為拓樸異構酶抑制劑，如拓樸異構酶II抑制劑（例如，依托泊苷）。在某些實施方式中，可用於本文所揭露的方法中的化學治療劑包括基於鉑的藥劑（順鉑、卡鉑或奧沙利鉑）、拓樸異構酶II抑制劑（依托泊苷）或基於鉑的藥劑與拓樸異構酶II抑制劑的組合。
在其他方面，至少一種另外的治療可為靶向癌症療法（也稱為「精准腫瘤療法」）。示例性靶向癌症療法包括但不限於蛋白激酶抑制劑（例如，BCR-ABL和c-KIT酪胺酸激酶抑制劑、EGFR酪胺酸激酶抑制劑、ALK酪胺酸激酶抑制劑、V600E突變-BRAF致癌基因抑制劑、MEK抑制劑、布魯頓（Bruton）激酶抑制劑、Janus激酶抑制劑和CDK抑制劑）。
在其他示例性方面，至少一種另外的治療劑可為計畫性細胞死亡1（PD-1）/計畫性細胞死亡配體1（PD-L1）拮抗劑。PD-1（也稱為CD279、SLEB2和hSLE1）係跨膜蛋白，表現於激活的T細胞、自然殺手（NK）細胞、B淋巴球、巨噬細胞、樹突狀細胞（DC）和單核細胞上。值得注意的是，PD-1在腫瘤特異性T細胞上高表現（Han等人, Am J Cancer Res [美國癌症研究雜誌] 10(3): 727-742 (2020)）。PD-1與B7蛋白家族成員：計畫性死亡（PD）配體1（PD-L1；也稱為CD274和B7-H1）和PD配體2（也稱為PD-L2、CD273和B7-DC）結合。PD-L1在T細胞和B細胞、巨噬細胞和樹突狀細胞上組成型表現，而PD-L2表現通常僅限於激活的DC和巨噬細胞（Xing等人, Oncoimmunology [腫瘤免疫學] 7(3): e1356144 (2017) (doi:10.1080/2162402X.2017.1356144)）。PD-1抑制適應性和先天性免疫響應兩者。
PD-1/PD-L1軸與癌症中T細胞免疫響應的遏制有關。已在臨床上在許多實性瘤適應症中驗證了此途徑的拮抗劑。美國食品和藥物管理局（FDA）已經批准拮抗性抗PD-1抗體和抗PD-L1抗體用於治療各種癌症。在一些實施方式中，靶向PD-1的藥劑（例如，PD-1拮抗劑或抑制劑）和/或靶向PD-L1的藥劑（例如，PD-L1拮抗劑或抑制劑）可用於本文揭露的方法中，以治療表現DLL3的癌症。靶向PD-1的示例性藥劑包括但不限於抗PD-1抗體，如納武單抗、派姆單抗和西米普利單抗。靶向PD-L1的示例性藥劑包括但不限於抗PD-L1抗體，如阿特珠單抗、阿維魯單抗和德瓦魯單抗。
在某些實施方式中，抗PD-L1抗體係阿特珠單抗（國際非專利藥名[INN], WHO Drug Information [WHO藥物資訊], 第29卷, 第3期, 2015年, 推薦INN：清單74）。阿特珠單抗係人源化PD-L1阻斷抗體。它係免疫球蛋白G1-κ，抗[智人CD274（計畫性死亡配體1，PDL1，PD-L1，B7同源物1，B7H1）]，人源化單株抗體；γ1重鏈(1-448) [人源化VH（智人IGHV3-23*04 (86.70%) -(IGHD)-IGHJ4*01）[8.8.11] (1-118) -智人IGHG1*03 (CH1 R120＞K (215) (119-216), 鉸鏈(217-231), CH2 N84.4＞A (298) (232-341), CH3 (342-446), CHS (447-448)) (119-448)], (221-214')-二硫化物與κ輕鏈(1'-214') [人源化V-κ（智人IGKV1-5*01 (87.90%)-IGKJ1*01）[6.3.9](1'-107')-智人IGKC*01(108'-214')]；二聚體(227-227”:230-230”)-雙二硫化物。阿特珠單抗可商購獲得，例如，其以TECENTRIQ®上市。
在某些實施方式中，抗PD-L1抗體係阿維魯單抗（國際非專利藥名[INN], WHO Drug Information [WHO藥物資訊], 第30卷, 第1期, 2016年, 推薦INN：清單75）。阿維魯單抗係在CHO細胞中產生的PD-L1阻斷單株抗體。它係免疫球蛋白G1-λ1，抗[智人CD274（計畫性死亡配體1，PDL1，PD-L1，B7同源物1，B7H1）]，智人單株抗體；γ1重鏈(1-450) [智人VH (IGHV3-23*01 (90.80%) -(IGHD)-IGHJ4*01) [8.8.13](1-120)-IGHG1*01, Gm17,1 (CH1 (121-218), 鉸鏈 (219-233), CH2(234-343), CH3 (344-448), CHS (449-450) (121-450)],(223-215')-二硫化物與λ1輕鏈(1'-216')[智人V-λ (IGLV2-14*01 (99.00%) -IGLJ1*01) [9.3.10] (1'-110')-IGLC1*02 (111'-216')]；二聚體(229-229’’:232-232’’)-雙二硫化物。阿維魯單抗可商購獲得，例如，其以BAVENCIO®上市。
在某些實施方式中，抗PD-L1抗體係德瓦魯單抗（國際非專利藥名[INN], WHO Drug Information [WHO藥物資訊], 第29卷, 第3期, 2015年, 推薦INN：清單74）。德瓦魯單抗係在CHO細胞中產生的PD-L1阻斷單株抗體。它係免疫球蛋白G1-κ，抗[智人CD274（計畫性死亡配體1，PDL1，PD-L1，B7同源物1，B7H1）]，智人單株抗體；γ1重鏈(1-451) [智人VH (IGHV3- 7*01 (99.00%)-(IGHD)-IGHJ4*01) [8.8.14] (1-121) - IGHG1*03 (CH1 (122-219), 鉸鏈(220-234), CH2 (235-344) L1.3＞F (238), L1.2＞E (239), P116＞S (335), CH3 (345-449), CHS (450-451)) (122-451)], (224-215’)-二硫化物與κ輕鏈(1’-215’) [智人V-κ (IGKV3-20*01 (96.90%) -IGKJ1*01) [7.3.9] (1’-108’) - IGKC*01 (109’-215’)]；二聚體(230-230’’:233-233’’)-雙二硫化物。德瓦魯單抗可商購獲得，例如，其以IMFINZI®上市。
在本揭露的各個方面，受試者係人。在示例性方面，人受試者患有SCLC，視需要患有組織學或細胞學證實的SCLC。在各個方面，人係患有SCLC的男性或女性且/或大於或等於18歲。在示例性方面，人受試者患有復發性/難治性（RR）SCLC，其視需要在有或無PD-L1抑制劑的至少一種基於鉑的化學療法之後發生進展或復發。在示例性方面，人受試者患有廣泛期SCLC（ES-SCLC），視需要患有組織學或細胞學證實的ES SCLC。在示例性方面，人受試者患有ES-SCLC並且還未接受過針對ES-SCLC的在先全身性治療。在示例性方面，人受試者具有0-1的東部腫瘤協作組（ECOG）體能狀態（Oken等人, Am J Clin Oncol [美國臨床腫瘤學雜誌] 5: 649-655 (1982)）。
以下實例進一步說明了本發明，但當然不應被解釋為以任何方式限制其範圍。 實例1
這一實例描述了本揭露涵蓋的異多聚體的生成。
使用針對不同表位的三個抗DLL3結合結構域和一個高親和力抗CD3結合結構域生成了靶向DLL3的多鏈T細胞接合劑分子（稱為「mcTCE」）。生成了異IgG、AmAb（「美商安進公司（Amgen）單株抗體」）、NmAb（位於1個Fab臂的N-末端的1個scFv）和BmAb（在1個Fab臂和Fc部分之間的1個scFv）形式（參見圖1A-1D），並評估了表現、純化、結合親和力、基於細胞的活性、免疫原性潛力、藥物動力學特徵以及物理和化學穩定性。
特別地，使用經工程化以穩定表現人或石蟹獼猴DLL3的中國倉鼠卵巢（CHO）細胞評估了對DLL3的細胞上結合親和力。將經工程化的CHO細胞與包含兩種不同DLL3黏合劑的DLL3多鏈TCE蛋白（「DLL3_1」或「DLL3_2」）在緩衝液（含1%胎牛血清的磷酸鹽緩衝鹽水）中在4°C下一起孵育4小時。孵育後，將細胞在緩衝液中洗滌，然後藉由與針對蛋白質的可結晶片段（Fc）區的螢光標記抗體一起孵育檢測了結合的DLL3多鏈蛋白。藉由流式細胞術分析了結合的蛋白質，並使用GraphPad Prism由非線性回歸分析計算了EC 50值。結果在表1中示出。 [表1]. DLL3結合親和力
形式 構建體 人 DLL3 EC 50 （ nM ） 石蟹獼猴 DLL3 EC 50 （ nM ）
異IgG DLL3_1異IgG (SEFL2)(YTE) 0.120 +0.050 0.110 +0.030
AmAb DLL3_1 AmAb (YTE) 0.060 +0.013 0.075 +0.016
N1 mAb DLL3_1 N1 mAb (YTE) 0.019 +0.007 0.023 +0.011
N1 mAb DLL3_1 N1 mAb (W139C, A51C)(YTE) 0.013 +0.005 0.016 +0.008
B1 mAb DLL3_1 B1 mAb (YTE) 0.025 +0.011 0.031 +0.014
B1mAb DLL3_1 B1 mAb (W139C, A51C) (YTE) 0.021 +0.007 0.023 +0.008
異IgG DLL3_2異IgG (SEFL2)(YTE) 0.035 +0.015 0.040 +0.016
N1 mAb DLL3_2 N1 mAb (W139C, A51C)(YTE) 0.022 +0.006 0.013 +0.005
B1 mAb DLL3_2 B1 mAb (W139C, A51C)(YTE) 0.021 +0.004 0.019 +0.008
使用表面電漿共振評估了CD3結合親和力。在乙酸鈉緩衝液（pH 4.5）的存在下，將CD3ε融合蛋白（CD3ε（aa 1-27）-雞白蛋白）固定在CM5感測器晶片上。將上述在HBS-EP緩衝液中稀釋的DLL3多鏈TCE蛋白以不同濃度應用，以確定與CD3ε的分子締合速率。然後添加單獨的HBP-EP緩衝液以允許分析分子解離速率。使用BiaEval軟體進行了結合親和力計算，並且結果在表2中示出。 [表2]. CD3結合親和力
形式 構建體 人 CD3 K D （ nM ） 石蟹獼猴 CD3 K D （ nM ）
異IgG DLL3_1異IgG (SEFL2)(YTE) 9.45 +0.04 6.42 +0.04
AmAb DLL3_1 AmAb (YTE) 13.00 +2.97 8.67 +2.02
N1 mAb DLL3_1 N1 mAb (YTE) 18.15 +1.06 12.50 +0.57
N1 mAb DLL3_1 N1 mAb (W139C, A51C)(YTE) 8.00 +0.06 5.17 +0.05
B1 mAb DLL3_1 B1 mAb (YTE) 28.35 +0.07 18.80 +0.00
B1mAb DLL3_1 B1 mAb (W139C, A51C) (YTE) 13.75 +0.35 8.79 +0.11
異IgG DLL3_2異IgG (SEFL2)(YTE) 7.84 +1.39 5.37 +1.03
N1 mAb DLL3_2 N1 mAb (W139C, A51C)(YTE) 8.26 +0.21 5.49 +0.11
B1 mAb DLL3_2 B1 mAb (W139C, A51C)(YTE) 10.50 +0.14 6.64 +0.17
使用T細胞依賴性細胞毒性（TDCC）測定評估了細胞毒性。為此，將未刺激的人周邊血單核細胞（PBMC；CD14-/CD56-）與靶細胞（CHO細胞（未轉染的或穩定表現人DLL3）或小細胞肺癌細胞系SHP-77或NCI-H82）以10 : 1的效應細胞與靶細胞（E : T）的比率共培養，並且與一定濃度範圍的DLL3多鏈TCE蛋白一起孵育48小時。將石蟹獼猴T細胞系LnPx4119與CHO細胞或表現石蟹獼猴DLL3的CHO細胞以10 : 1的比率共培養，並且與一定濃度範圍的DLL3多鏈TCE分子一起孵育48小時。用基於流式細胞術的測定測量了T細胞依賴性細胞毒性，其中靶細胞用DiO標記染料（標記活細胞）預標記，並在孵育48小時後用碘化丙錠（標記死細胞）染色。在GraphPad Prism中藉由非線性回歸分析了數據，並在表3中示出。異IgG形式的DLL3_1和DLL3_2多聚體顯示出良好的細胞效力。 [表3].細胞毒性
形式 構建體 CHO-huDLL3 EC 50 （ pM ） CHO-cyno DLL3 EC 50 （ pM ） SHP-77 EC 50 （ pM ） DMS-79 EC 50 （ pM ）
異IgG DLL3_1異IgG (SEFL2)(YTE) 230 54.6 186 18.0
AmAb DLL3_1 AmAb (YTE) 241 10.5 266 118
N1 mAb DLL3_1 N1 mAb (YTE) 64.0 30.5 ND ND
N1 mAb DLL3_1 N1 mAb (W139C, A51C)(YTE) 80.0 33.8 ND ND
B1 mAb DLL3_1 B1 mAb (YTE) 48.8 4.7 86.5 42.0
B1mAb DLL3_1 B1 mAb (W139C, A51C) (YTE) 198 11.2 202 94.0
異IgG DLL3_2異IgG (SEFL2)(YTE) 100 22.7 12.2 2.8
N1 mAb DLL3_2 N1 mAb (W139C, A51C)(YTE) 221 314 459 71.5
B1 mAb DLL3_2 B1 mAb (W139C, A51C)(YTE) 284 36.7 330 56.7
DLL3_1和DLL3_2異IgG分子還在轉基因小鼠模型中顯示出抗體樣藥物動力學特徵（9.7-15.2天；圖2A-2B和圖3）以及可接受的物理和化學穩定性。為了降低與CD3 CDR中殘基N103處的潛在熱不穩定性相關的風險，測試了含有另一個CD3結合結構域的DLL3_1異IgG和DLL3_2異IgG形式，並且經證明其具有改善的穩定性。 實例2
這一實例描述了本揭露涵蓋的靶向DLL3的異IgG分子的生產力分析。
根據本文所述之方法生成了DLL3特異性異IgG分子。異IgG分子（也表示為「DLL3_2」）含有包含SEQ ID NO: 54的重鏈胺基酸序列和SEQ ID NO: 55的輕鏈胺基酸序列的結合DLL3的異二聚體，以及包含SEQ ID NO: 56的重鏈胺基酸序列和SEQ ID NO: 57的輕鏈胺基酸序列的結合CD3的異二聚體。
簡言之，使用連接至聚碸過濾器（思拓凡公司（Cytiva），美國麻塞諸塞州韋斯特一級魯（Westborough））的交替切向流（ATF）過濾系統（瑞普利金公司（Repligen），美國麻塞諸塞州沃爾瑟姆市）和專有的化學成分確定（chemically defined）培養基，在15天灌注系統中的攪拌罐生物反應器中培養細胞。在第12天，將ATF過濾器從30 kDa截留膜切換為750 kDa膜，這允許產物通過膜，同時細胞仍然保留在生物反應器中。積累的收穫細胞培養液（HCCF）代表在使用750 kDa膜的3天灌注過程中收集的產物（XMF收穫物）。藉由將HCCF滴度（g/L）乘以XMF收穫體積（L）計算了HCCF產物（以g計）。
當量或最終總生物反應器滴度係一個計算值，代表反應器的總生產力，根據反應器體積進行調整。這個數字允許跨項目和規模進行比較。它是藉由將最終反應器產物（灌注後生物反應器中剩餘的產物的克數，並藉由填充細胞體積進行調整）與HCCF產物（以g計）相加並除以反應器體積計算的。該計算出的組合滴度相當於在常規補料分批生物反應器過程中測量的滴度。 滴度測定
為了分析CHO表現的重組異IgG蛋白在條件培養基（如XMF收穫物）中的濃度，使用了親和蛋白A超高效液相層析法（UPLC）。
簡言之，它利用親和層析法，其中蛋白A固定在柱支持物上。在中性pH下，CHO表現的異IgG通過Fc區與蛋白A結合，而宿主細胞蛋白（HCP）、條件培養基組分和緩衝液沒有保留，並在流通中從柱中洗脫出來。捕獲的mAb和CHO表現的FC融合蛋白在酸性pH下洗脫，並藉由280 nm處的UV吸光度進行檢測。使用線性回歸分析從mAb或CHO表現的Fc融合蛋白標準品和相應的峰面積得出校準曲線。 產率計算
藉由將HCCF產物量（以g計）除以組合的總產物（以g計）計算了收穫產率（以%計）或XMF收穫產率。
純化產率係純化工作流程中所有步驟產率的總和。在此，純化產率表示來自蛋白A捕獲、陽離子交換層析法（CEX）、多模組步驟（MMC）、病毒過濾以及最終的超濾/滲濾（UF/DF）濃縮和配製步驟的步驟產率的總和。
總產率係XMF收穫產率和純化產率的組合。它表示最終原料藥（DS）（以g計）與組合的總產物（以g計）的比率。
最終預期生產力（以g DS/L生物反應器體積計）係最終總生物反應器滴度（g/L）與總產率（以%計）的乘積。與AMG 757（塔拉他單抗）相比，DLL3_2單細胞殖株的生產力、滴度和產率在表4中示出。如本文所討論，AMG 757係開發用於治療SCLC的DLL3特異性半衰期延長（HLE）的BiTE®分子。令人驚訝的是，DLL3_2的每L生物反應器體積的原料藥產率（2.7 g/L）係AMG 757的270%。 [表4]
AMG 757 DLL3_2
最終總生物反應器滴度（ g/L ） * 3.1 7.3
收穫產率（ % ） 67.3 62.0
純化產率（ % ） 50.1 60.0
總產率（ % ） ( 收穫 / 純化產率 ) 33.7* 37.0
預期生產力 g DS 每 L 生物反應器（ g DS/L ） 1.0 2.7
* 3步純化
實例3
這一實例描述了本揭露涵蓋的靶向DLL3的異IgG分子的分子表徵。
在下游生產的各個階段對DLL3#2進行了生化、生物物理和生物表徵，以全面了解其結構和功能特性，並能夠評估可能影響結合和效力的屬性（如聚集、高分子量（HMW）物質和電荷變體）。例如，藉由目視檢查評估平臺DLL3#2配製物中存在的可見顆粒；藉由粒徑排阻層析法（SEC）評估高分子量物質；藉由rCE-SDS（還原型毛細管電泳-十二烷基硫酸鈉）評估低分子量物質；藉由CEX-UPLC（陽離子交換超高效液相層析法）評估電荷變體；藉由肽圖評估對DLL3#2的化學修飾；藉由HAIC（高精度液體顆粒計數器）和/或BMI（背景膜成像）評估亞可見顆粒；且藉由SPR（表面電漿共振）確定蛋白質濃度/回收率。還進行了IV相容性測試和攪拌評估。
CEX-UPLC評估顯示，在第二次光應力（P2）後酸性和鹼性峰水平略有增加，並且在40°C下儲存DLL3#2的平臺配製物後酸性和鹼性峰水平增加。在P2後和在40°C下儲存後觀察到HMW增加。在-20°C下儲存後和凍融後，HMW沒有增加。
rCE-SDS分析顯示在40°C下儲存後多肽剪切增加；然而，在40°C下儲存4週後，LMW的變化（＜ 5%）在預定的品質特徵內。
將DLL3_2的擴增池的滴度、HMW物質、LMW物質和電荷變體與其他DLL3特異性異IgG分子（A、B和C）以及代表性的BiTE®-HLE分子進行比較。表5顯示，擴增的DLL3_2池的平均滴度係BiTE®-HLE分子池的2-3倍，並且與BiTE-HLE池相比，單獨的DLL3 TCE異IgG池具有顯著改善的滴度和產品品質。因此，與傳統的BiTE®分子相比，本揭露涵蓋的DLL3特異性異多聚體（包括DLL3_2）具有有利的製造特性。 [表5]
分子描述 滴度（ g/L ） SEC rCE CEX
主峰（ % ） HMW （ % ） LMW （ % ） 鹼性（ % ） 酸性（ % ） 主峰（ % ）
DLL3 TCE 異IgG A 1.6 ± 0.7 60.1 ± 10.4 13.3 ± 3.7 3.1 ± 1.2 13.6 ± 4.7 1 17.6 ± 7.6 2 63.4 ± 4.6 3
B 2.1 ± 0.9 76.5 ± 6.4 7.7 ± 0.9 0.9 ± 0.9 15.7 ± 1.4 4 24.6 ± 20.8 4 59.7 ± 22.3 4
DLL3_2 1.8 ± 0.6 70.2 ± 5.5 10.3 ± 2.5 2.7 ± 1.4 22.2 ± 7.1 5 24.6 ± 14.1 5 53.3 ± 14.0 5
C 1.4 ± 0.6 77.3 ± 5.2 6.7 ± 2.7 1.2 ± 1.4 13.5 ± 14.4 6 26.1 ± 10.8 55.4 ± 7.5
BiTE HLE（池） 最小值/最大值 0.2-0.7 ＞ 70% ＜ 30% 約5% 25%-35% 5%-20% 45%-60%
平均值 0.42 ± 0.13 76.4 ± 7.4 23.1 ± 6.9 5.1 ± 0.8 27.7 ± 4.6 14.6 ± 7.4 51.4 ± 9.4
實例4
這一實例描述了石蟹獼猴中靶向DLL3的異IgG分子的探索性單劑量藥物動力學和局部耐受性研究。
使用三種電化學發光免疫測定用以下對石蟹獼猴血清中的DLL3_2（如上所述）進行定量：1) 生物素化的抗CD3單株抗體（MAb）作為捕獲試劑，釕化的小鼠抗人IgG Fc MAb作為檢測試劑（測定-1），2) 生物素化的人DLL3（R&D系統公司（R＆D Systems），目錄號9749-DL）作為捕獲試劑，釕化的小鼠抗人IgG Fc MAb作為檢測試劑（測定-2），以及3) 生物素化的小鼠抗人IgG Fc Mab作為捕獲試劑，釕化的小鼠抗人IgG Fc MAb作為檢測試劑（測定-3）。使用相應的分析物從標準曲線內插得到分析物血清濃度。在所有形式中，血清測定中的定量下限（LLOQ）為0.61 ng/ml，而血清測定中的定量上限（ULOQ）為10000 ng/mL。
進行了毒代動力學分析，並將用於TK分析的數據從非GLP Watson數據庫提取至PHOENIX ®。使用PHOENIX®  WINNONLIN®（版本6.4）對給藥後0至168小時的個體血清濃度-標稱時間數據進行了非房室分析（NCA）。估計了以下PK參數：C max（血清中的最大濃度）、AUC 0-336（給藥後0至336小時的濃度-時間曲線下面積，藉由線性梯形法估計）。
所有三種測定形式都產生了相似的所投與分子的血清濃度，表明在適當的實驗過程中血清中的分子沒有發生大的剪切。336小時後，觀察到所投與分子的血清濃度迅速下降。血清濃度的這一下降可歸因於可能生成了抗藥物抗體（ADA）。該等ADA可能導致所投與分子的更快清除，或者可能干擾捕獲試劑或檢測試劑，從而抑制所投與分子的檢測。
皮下或靜脈內投與時，DLL3_2表現出良好的血清暴露，如圖4A和4B所示。DLL3_2在石蟹獼猴中的生體可用率[(平均AUC SC/劑量 SC)/(平均AUC IV/劑量 IV)]係93.6%，表明DLL3_2從皮下投與部位良好地釋放到循環中。
本文所引用的所有參考文獻（包括出版物、專利申請和專利）均藉由引用特此併入，引用的程度如同每個參考文獻被個別地並且明確地指示藉由引用併入並且以其全文在本文中闡述。
除非本文另外指示或與上下文明顯矛盾，否則在描述本發明之上下文中（尤其是在所附申請專利範圍的上下文中），術語「一個/種（a和an）」和「該」及「至少一個」以及類似指稱對象的使用應解釋為涵蓋單數和複數兩者。除非本文另外指示或與上下文明顯矛盾，否則術語「至少一個」後跟一或多個項的列表（例如，「A和B中的至少一個」）的使用應解釋為係指從所列項中選擇的一個項（A或B）或所列項中兩個或更多個的任何組合（A和B）。除非另外說明，否則術語「包含」、「具有」、「包括」和「含有」將解釋為開放性術語（即，意指「包括但不限於」）。除非本文另外指示，否則本文有關值的範圍的陳述僅意欲用作個別地提及在該範圍內的每一獨立值的簡寫方法，且每一獨立值係併入說明書中，就如同在本文個別地陳述該值一般。除非本文另外指示或與上下文另外明顯矛盾，否則本文所述之所有方法均可按任何合適的順序進行。關於本文提供的任何和所有實例或示例性語言（例如，「如」）的使用僅旨在更好地描述本發明，而非對本發明範圍施加限制，除非另外要求。本說明書中的語言均不應解釋為指示任何非要求的要素為實踐本發明必不可少的。
本文描述了本發明之較佳的實施方式，包括發明人已知的用於實施本發明的最佳模式。在閱讀以上描述後，那些較佳的實施方式的變化對於本領域中普通技術者係顯而易見的。發明人期望熟練的技術者適當地採用這樣的變化，並且發明人打算以不同於本文具體描述的方式來實踐本發明。因此，本發明包括如適用法律允許的所附申請專利範圍中陳述的主題的所有修改和等同物。此外，除非本文另外指示或與上下文另外明顯矛盾，否則本發明涵蓋上述要素在其所有可能變化中的任何組合。 序列表
表 6. huCD3 CDR 序列
名稱 Seq ID No. CDR1 Seq ID No. CDR2 Seq ID No. CDR3
DLL3_8-A7 KDDD_huCD3_29019_EKK_異IgG(1zSEFL2v503YTE)_HC_E huCD3 HV 7 KYAIN 8 RIRSKYNNYATYYADAVKD 19 AGNFGSSYISYWAY
DLL3_8-A7 KDDD_huCD3_29019_EKK_異IgG(1zSEFL2v503YTE)_LC_K huCD3 LV 10 GSSTGAVTSGNYPN 11 GTKFLAP 12 VLWYSNRWV
huDLL3(40861)_huCD3(29019(VH:G110E_F112I_S114T))_異IgG4PE-FALA-KiH_HC_E huCD3 HV 7 KYAIN 8 RIRSKYNNYATYYADAVKD 9 AENIGTSYISYWAY
huDLL3(40861)_huCD3(29019(VH:G110E_F112I_S114T))_異IgG4PE-FALA-KiH_LC_K huCD3 LV 10 GSSTGAVTSGNYPN 11 GTKFLAP 12 VLWYSNRWV
DLL3_8-A7_KDDD_huCD3_I2E2_29019_EKK_異IgG(1zSEFL2v503YTE)_HC_E huCD3 HV 7 KYAIN 8 RIRSKYNNYATYYADAVKD 9 AENIGTSYISYWAY
DLL3_8-A7_KDDD_huCD3_I2E2_29019_EKK_異IgG(1zSEFL2v503YTE)_LC_K huCD3 LV 10 GSSTGAVTSGNYPN 11 GTKFLAP 12 VLWYSNRWV
DLL3_0-G4_KDDD_huCD3_I2E2_29019_EKK_異IgG(1zSEFL2v503YTE)_HC_E huCD3 HV 7 KYAIN 8 RIRSKYNNYATYYADAVKD 9 AENIGTSYISYWAY
DLL3_0-G4_KDDD_huCD3_I2E2_29019_EKK_異IgG(1zSEFL2v503YTE)_LC_K huCD3 LV 10 GSSTGAVTSGNYPN 11 GTKFLAP 12 VLWYSNRWV
表 6A.huCD3 CDR 序列
Seq ID No. 名稱 序列
7 DLL3_8-A7 KDDD_huCD3_29019_EKK_異IgG(1zSEFL2v503YTE)_HC_E huCD3 HV CDR1 KYAIN
8 DLL3_8-A7 KDDD_huCD3_29019_EKK_異IgG(1zSEFL2v503YTE)_HC_E huCD3 HV CDR2 RIRSKYNNYATYYADAVKD
19 DLL3_8-A7 KDDD_huCD3_29019_EKK_異IgG(1zSEFL2v503YTE)_HC_E huCD3 HV CDR3 AGNFGSSYISYWAY
10 DLL3_8-A7 KDDD_huCD3_29019_EKK_異IgG(1zSEFL2v503YTE)_LC_K huCD3 LV CDR1 GSSTGAVTSGNYPN
11 DLL3_8-A7 KDDD_huCD3_29019_EKK_異IgG(1zSEFL2v503YTE)_LC_K huCD3 LV CDR2 GTKFLAP
12 DLL3_8-A7 KDDD_huCD3_29019_EKK_異IgG(1zSEFL2v503YTE)_LC_K huCD3 LV CDR3 VLWYSNRWV
7 huDLL3(40861)_huCD3(29019(VH:G110E_F112I_S114T))_異IgG4PE-FALA-KiH_HC_E huCD3 HV CDR1 KYAIN
8 huDLL3(40861)_huCD3(29019(VH:G110E_F112I_S114T))_異IgG4PE-FALA-KiH_HC_E huCD3 HV CDR2 RIRSKYNNYATYYADAVKD
9 huDLL3(40861)_huCD3(29019(VH:G110E_F112I_S114T))_異IgG4PE-FALA-KiH_HC_E huCD3 HV CDR3 AENIGTSYISYWAY
10 huDLL3(40861)_huCD3(29019(VH:G110E_F112I_S114T))_異IgG4PE-FALA-KiH_LC_K huCD3 LV CDR1 GSSTGAVTSGNYPN
11 huDLL3(40861)_huCD3(29019(VH:G110E_F112I_S114T))_異IgG4PE-FALA-KiH_LC_K huCD3 LV CDR2 GTKFLAP
12 huDLL3(40861)_huCD3(29019(VH:G110E_F112I_S114T))_異IgG4PE-FALA-KiH_LC_K huCD3 LV CDR3 VLWYSNRWV
7 DLL3_8-A7_KDDD_huCD3_I2E2_29019_EKK_異IgG(1zSEFL2v503YTE)_HC_E huCD3 HV CDR1 KYAIN
8 DLL3_8-A7_KDDD_huCD3_I2E2_29019_EKK_異IgG(1zSEFL2v503YTE)_HC_E huCD3 HV CDR2 RIRSKYNNYATYYADAVKD
9 DLL3_8-A7_KDDD_huCD3_I2E2_29019_EKK_異IgG(1zSEFL2v503YTE)_HC_E huCD3 HV CDR3 AENIGTSYISYWAY
10 DLL3_8-A7_KDDD_huCD3_I2E2_29019_EKK_異IgG(1zSEFL2v503YTE)_LC_K huCD3 LV CDR1 GSSTGAVTSGNYPN
11 DLL3_8-A7_KDDD_huCD3_I2E2_29019_EKK_異IgG(1zSEFL2v503YTE)_LC_K huCD3 LV CDR2 GTKFLAP
12 DLL3_8-A7_KDDD_huCD3_I2E2_29019_EKK_異IgG(1zSEFL2v503YTE)_LC_K huCD3 LV CDR3 VLWYSNRWV
7 DLL3_0-G4_KDDD_huCD3_I2E2_29019_EKK_異IgG(1zSEFL2v503YTE)_HC_E huCD3 HV CDR1 KYAIN
8 DLL3_0-G4_KDDD_huCD3_I2E2_29019_EKK_異IgG(1zSEFL2v503YTE)_HC_E huCD3 HV CDR2 RIRSKYNNYATYYADAVKD
9 DLL3_0-G4_KDDD_huCD3_I2E2_29019_EKK_異IgG(1zSEFL2v503YTE)_HC_E huCD3 HV CDR3 AENIGTSYISYWAY
10 DLL3_0-G4_KDDD_huCD3_I2E2_29019_EKK_異IgG(1zSEFL2v503YTE)_LC_K huCD3 LV CDR1 GSSTGAVTSGNYPN
11 DLL3_0-G4_KDDD_huCD3_I2E2_29019_EKK_異IgG(1zSEFL2v503YTE)_LC_K huCD3 LV CDR2 GTKFLAP
12 DLL3_0-G4_KDDD_huCD3_I2E2_29019_EKK_異IgG(1zSEFL2v503YTE)_LC_K huCD3 LV CDR3 VLWYSNRWV
表 7. huDLL3 CDR 序列
名稱 Seq ID No. CDR1 Seq ID No. CDR2 Seq ID No. CDR3
DLL3_8-A7 KDDD_huCD3_29019_EKK_異IgG(1zSEFL2v503YTE)_HC_K huDLL3 HV 13 SYYWS 14 YVYYSGTTNYNPSLKS 15 IAVTGFYFDY
DLL3_8-A7 KDDD_huCD3_29019_EKK_異IgG(1zSEFL2v503YTE)_LC_E huDLL3 LV 16 RASQRVNNNYLA 17 GASSRAT 18 QQYDRSPLT
huDLL3(40861)_huCD3(29019(VH:G110E_F112I_S114T))_異IgG4PE-FALA-KiH_HC_K huDLL3 HV 1 NYGMH 2 VISHHGSSKYYARSVKG 3 DWWELVFDY
huDLL3(40861)_huCD3(29019(VH:G110E_F112I_S114T))_異IgG4PE-FALA-KiH_LC_E huDLL3 LV 4 KSSQSLLHSDGKTFLY 5 EVSNRFS 6 LQGIHLPFT
DLL3_8-A7_KDDD_huCD3_I2E2_29019_EKK_異IgG(1zSEFL2v503YTE)_HC_K huDLL3 HV 13 SYYWS 14 YVYYSGTTNYNPSLKS 15 IAVTGFYFDY
DLL3_8-A7_KDDD_huCD3_I2E2_29019_EKK_異IgG(1zSEFL2v503YTE)_LC_E huDLL3 LV 16 RASQRVNNNYLA 17 GASSRAT 18 QQYDRSPLT
DLL3_0-G4_KDDD_huCD3_I2E2_29019_EKK_異IgG(1zSEFL2v503YTE)_HC_K huDLL3 HV 1 NYGMH 2 VISHHGSSKYYARSVKG 3 DWWELVFDY
DLL3_0-G4_KDDD_huCD3_I2E2_29019_EKK_異IgG(1zSEFL2v503YTE)_LC_E huDLL3 LV 4 KSSQSLLHSDGKTFLY 5 EVSNRFS 6 LQGIHLPFT
表 7A. huDLL3 CDR 序列
Seq ID No. 名稱 序列
13 DLL3_8-A7 KDDD_huCD3_29019_EKK_異IgG(1zSEFL2v503YTE)_HC_K huDLL3 HV CDR1 SYYWS
14 DLL3_8-A7 KDDD_huCD3_29019_EKK_異IgG(1zSEFL2v503YTE)_HC_K huDLL3 HV CDR2 YVYYSGTTNYNPSLKS
15 DLL3_8-A7 KDDD_huCD3_29019_EKK_異IgG(1zSEFL2v503YTE)_HC_K huDLL3 HV CDR3 IAVTGFYFDY
16 DLL3_8-A7 KDDD_huCD3_29019_EKK_異IgG(1zSEFL2v503YTE)_LC_E huDLL3 LV CDR1 RASQRVNNNYLA
17 DLL3_8-A7 KDDD_huCD3_29019_EKK_異IgG(1zSEFL2v503YTE)_LC_E huDLL3 LV CDR2 GASSRAT
18 DLL3_8-A7 KDDD_huCD3_29019_EKK_異IgG(1zSEFL2v503YTE)_LC_E huDLL3 LV CDR3 QQYDRSPLT
1 huDLL3(40861)_huCD3(29019(VH:G110E_F112I_S114T))_異IgG4PE-FALA-KiH_HC_K huDLL3 HV CDR1 NYGMH
2 huDLL3(40861)_huCD3(29019(VH:G110E_F112I_S114T))_異IgG4PE-FALA-KiH_HC_K huDLL3 HV CDR2 VISHHGSSKYYARSVKG
3 huDLL3(40861)_huCD3(29019(VH:G110E_F112I_S114T))_異IgG4PE-FALA-KiH_HC_K huDLL3 HV CDR3 DWWELVFDY
4 huDLL3(40861)_huCD3(29019(VH:G110E_F112I_S114T))_異IgG4PE-FALA-KiH_LC_E huDLL3 LV CDR1 KSSQSLLHSDGKTFLY
5 huDLL3(40861)_huCD3(29019(VH:G110E_F112I_S114T))_異IgG4PE-FALA-KiH_LC_E huDLL3 LV CDR2 EVSNRFS
6 huDLL3(40861)_huCD3(29019(VH:G110E_F112I_S114T))_異IgG4PE-FALA-KiH_LC_E huDLL3 LV CDR3 LQGIHLPFT
13 DLL3_8-A7_KDDD_huCD3_I2E2_29019_EKK_異IgG(1zSEFL2v503YTE)_HC_K huDLL3 HV CDR1 SYYWS
14 DLL3_8-A7_KDDD_huCD3_I2E2_29019_EKK_異IgG(1zSEFL2v503YTE)_HC_K huDLL3 HV CDR2 YVYYSGTTNYNPSLKS
15 DLL3_8-A7_KDDD_huCD3_I2E2_29019_EKK_異IgG(1zSEFL2v503YTE)_HC_K huDLL3 HV CDR3 IAVTGFYFDY
16 DLL3_8-A7_KDDD_huCD3_I2E2_29019_EKK_異IgG(1zSEFL2v503YTE)_LC_E huDLL3 LV CDR1 RASQRVNNNYLA
17 DLL3_8-A7_KDDD_huCD3_I2E2_29019_EKK_異IgG(1zSEFL2v503YTE)_LC_E huDLL3 LV CDR2 GASSRAT
18 DLL3_8-A7_KDDD_huCD3_I2E2_29019_EKK_異IgG(1zSEFL2v503YTE)_LC_E huDLL3 LV CDR3 QQYDRSPLT
1 DLL3_0-G4_KDDD_huCD3_I2E2_29019_EKK_異IgG(1zSEFL2v503YTE)_HC_K huDLL3 HV CDR1 NYGMH
2 DLL3_0-G4_KDDD_huCD3_I2E2_29019_EKK_異IgG(1zSEFL2v503YTE)_HC_K huDLL3 HV CDR2 VISHHGSSKYYARSVKG
3 DLL3_0-G4_KDDD_huCD3_I2E2_29019_EKK_異IgG(1zSEFL2v503YTE)_HC_K huDLL3 HV CDR3 DWWELVFDY
4 DLL3_0-G4_KDDD_huCD3_I2E2_29019_EKK_異IgG(1zSEFL2v503YTE)_LC_E huDLL3 LV CDR1 KSSQSLLHSDGKTFLY
5 DLL3_0-G4_KDDD_huCD3_I2E2_29019_EKK_異IgG(1zSEFL2v503YTE)_LC_E huDLL3 LV CDR2 EVSNRFS
6 DLL3_0-G4_KDDD_huCD3_I2E2_29019_EKK_異IgG(1zSEFL2v503YTE)_LC_E huDLL3 LV CDR3 LQGIHLPFT
表 8. huCD3 框架序列
名稱 Seq ID No. FR1 Seq ID No. FR2 Seq ID No. FR3 Seq ID No. FR4
DLL3_8-A7 KDDD_huCD3_29019_EKK_異IgG(1zSEFL2v503YTE)_HC_E huCD3 HV 28 EVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFTFN 21 WVRQAPGKGLEWVA 29 RFTISRDDSKNTVYLQMNNLKTEDTAVYYCAR 23 WGQGTLVTVSS
DLL3_8-A7 KDDD_huCD3_29019_EKK_異IgG(1zSEFL2v503YTE)_LC_K huCD3 LV 30 QTVVTQEPSLTVSPGGTVTITC 31 WVQKKPGQAPRGLIG 32 GTPARFSGSLSGGKAALTLSGVQPEDEAEYYC 33 FGSGTKLTVLG
huDLL3(40861)_huCD3(29019(VH:G110E_F112I_S114T))_異IgG4PE-FALA-KiH_HC_E huCD3 HV 28 EVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFTFN 21 WVRQAPGKGLEWVA 29 RFTISRDDSKNTVYLQMNNLKTEDTAVYYCAR 23 WGQGTLVTVSS
huDLL3(40861)_huCD3(29019(VH:G110E_F112I_S114T))_異IgG4PE-FALA-KiH_LC_K huCD3 LV 30 QTVVTQEPSLTVSPGGTVTITC 31 WVQKKPGQAPRGLIG 32 GTPARFSGSLSGGKAALTLSGVQPEDEAEYYC 33 FGSGTKLTVLG
DLL3_8-A7_KDDD_huCD3_I2E2_29019_EKK_異IgG(1zSEFL2v503YTE)_HC_E huCD3 HV 28 EVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFTFN 21 WVRQAPGKGLEWVA 29 RFTISRDDSKNTVYLQMNNLKTEDTAVYYCAR 23 WGQGTLVTVSS
DLL3_8-A7_KDDD_huCD3_I2E2_29019_EKK_異IgG(1zSEFL2v503YTE)_LC_K huCD3 LV 30 QTVVTQEPSLTVSPGGTVTITC 31 WVQKKPGQAPRGLIG 32 GTPARFSGSLSGGKAALTLSGVQPEDEAEYYC 33 FGSGTKLTVLG
DLL3_0-G4_KDDD_huCD3_I2E2_29019_EKK_異IgG(1zSEFL2v503YTE)_HC_E huCD3 HV 28 EVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFTFN 21 WVRQAPGKGLEWVA 29 RFTISRDDSKNTVYLQMNNLKTEDTAVYYCAR 23 WGQGTLVTVSS
DLL3_0-G4_KDDD_huCD3_I2E2_29019_EKK_異IgG(1zSEFL2v503YTE)_LC_K huCD3 LV 30 QTVVTQEPSLTVSPGGTVTITC 31 WVQKKPGQAPRGLIG 32 GTPARFSGSLSGGKAALTLSGVQPEDEAEYYC 33 FGSGTKLTVLG
表 8A. huCD3 框架序列
Seq ID No. 名稱 序列
28 DLL3_8-A7 KDDD_huCD3_29019_EKK_異IgG(1zSEFL2v503YTE)_HC_E huCD3 HV FR1 EVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFTFN
21 DLL3_8-A7 KDDD_huCD3_29019_EKK_異IgG(1zSEFL2v503YTE)_HC_E huCD3 HV FR2 WVRQAPGKGLEWVA
29 DLL3_8-A7 KDDD_huCD3_29019_EKK_異IgG(1zSEFL2v503YTE)_HC_E huCD3 HV FR3 RFTISRDDSKNTVYLQMNNLKTEDTAVYYCAR
23 DLL3_8-A7 KDDD_huCD3_29019_EKK_異IgG(1zSEFL2v503YTE)_HC_E huCD3 HV FR4 WGQGTLVTVSS
30 DLL3_8-A7 KDDD_huCD3_29019_EKK_異IgG(1zSEFL2v503YTE)_LC_K huCD3 LV FR1 QTVVTQEPSLTVSPGGTVTITC
31 DLL3_8-A7 KDDD_huCD3_29019_EKK_異IgG(1zSEFL2v503YTE)_LC_K huCD3 LV FR2 WVQKKPGQAPRGLIG
32 DLL3_8-A7 KDDD_huCD3_29019_EKK_異IgG(1zSEFL2v503YTE)_LC_K huCD3 LV FR3 GTPARFSGSLSGGKAALTLSGVQPEDEAEYYC
33 DLL3_8-A7 KDDD_huCD3_29019_EKK_異IgG(1zSEFL2v503YTE)_LC_K huCD3 LV FR4 FGSGTKLTVLG
28 huDLL3(40861)_huCD3(29019(VH:G110E_F112I_S114T))_異IgG4PE-FALA-KiH_HC_E huCD3 HV FR1 EVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFTFN
21 huDLL3(40861)_huCD3(29019(VH:G110E_F112I_S114T))_異IgG4PE-FALA-KiH_HC_E huCD3 HV FR2 WVRQAPGKGLEWVA
29 huDLL3(40861)_huCD3(29019(VH:G110E_F112I_S114T))_異IgG4PE-FALA-KiH_HC_E huCD3 HV FR3 RFTISRDDSKNTVYLQMNNLKTEDTAVYYCAR
23 huDLL3(40861)_huCD3(29019(VH:G110E_F112I_S114T))_異IgG4PE-FALA-KiH_HC_E huCD3 HV FR4 WGQGTLVTVSS
30 huDLL3(40861)_huCD3(29019(VH:G110E_F112I_S114T))_異IgG4PE-FALA-KiH_LC_K huCD3 LV FR1 QTVVTQEPSLTVSPGGTVTITC
31 huDLL3(40861)_huCD3(29019(VH:G110E_F112I_S114T))_異IgG4PE-FALA-KiH_LC_K huCD3 LV FR2 WVQKKPGQAPRGLIG
32 huDLL3(40861)_huCD3(29019(VH:G110E_F112I_S114T))_異IgG4PE-FALA-KiH_LC_K huCD3 LV FR3 GTPARFSGSLSGGKAALTLSGVQPEDEAEYYC
33 huDLL3(40861)_huCD3(29019(VH:G110E_F112I_S114T))_異IgG4PE-FALA-KiH_LC_K huCD3 LV FR4 FGSGTKLTVLG
28 DLL3_8-A7_KDDD_huCD3_I2E2_29019_EKK_異IgG(1zSEFL2v503YTE)_HC_E huCD3 HV FR1 EVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFTFN
21 DLL3_8-A7_KDDD_huCD3_I2E2_29019_EKK_異IgG(1zSEFL2v503YTE)_HC_E huCD3 HV FR2 WVRQAPGKGLEWVA
29 DLL3_8-A7_KDDD_huCD3_I2E2_29019_EKK_異IgG(1zSEFL2v503YTE)_HC_E huCD3 HV FR3 RFTISRDDSKNTVYLQMNNLKTEDTAVYYCAR
23 DLL3_8-A7_KDDD_huCD3_I2E2_29019_EKK_異IgG(1zSEFL2v503YTE)_HC_E huCD3 HV FR4 WGQGTLVTVSS
30 DLL3_8-A7_KDDD_huCD3_I2E2_29019_EKK_異IgG(1zSEFL2v503YTE)_LC_K huCD3 LV FR1 QTVVTQEPSLTVSPGGTVTITC
31 DLL3_8-A7_KDDD_huCD3_I2E2_29019_EKK_異IgG(1zSEFL2v503YTE)_LC_K huCD3 LV FR2 WVQKKPGQAPRGLIG
32 DLL3_8-A7_KDDD_huCD3_I2E2_29019_EKK_異IgG(1zSEFL2v503YTE)_LC_K huCD3 LV FR3 GTPARFSGSLSGGKAALTLSGVQPEDEAEYYC
33 DLL3_8-A7_KDDD_huCD3_I2E2_29019_EKK_異IgG(1zSEFL2v503YTE)_LC_K huCD3 LV FR4 FGSGTKLTVLG
28 DLL3_0-G4_KDDD_huCD3_I2E2_29019_EKK_異IgG(1zSEFL2v503YTE)_HC_E huCD3 HV FR1 EVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFTFN
21 DLL3_0-G4_KDDD_huCD3_I2E2_29019_EKK_異IgG(1zSEFL2v503YTE)_HC_E huCD3 HV FR2 WVRQAPGKGLEWVA
29 DLL3_0-G4_KDDD_huCD3_I2E2_29019_EKK_異IgG(1zSEFL2v503YTE)_HC_E huCD3 HV FR3 RFTISRDDSKNTVYLQMNNLKTEDTAVYYCAR
23 DLL3_0-G4_KDDD_huCD3_I2E2_29019_EKK_異IgG(1zSEFL2v503YTE)_HC_E huCD3 HV FR4 WGQGTLVTVSS
30 DLL3_0-G4_KDDD_huCD3_I2E2_29019_EKK_異IgG(1zSEFL2v503YTE)_LC_K huCD3 LV FR1 QTVVTQEPSLTVSPGGTVTITC
31 DLL3_0-G4_KDDD_huCD3_I2E2_29019_EKK_異IgG(1zSEFL2v503YTE)_LC_K huCD3 LV FR2 WVQKKPGQAPRGLIG
32 DLL3_0-G4_KDDD_huCD3_I2E2_29019_EKK_異IgG(1zSEFL2v503YTE)_LC_K huCD3 LV FR3 GTPARFSGSLSGGKAALTLSGVQPEDEAEYYC
33 DLL3_0-G4_KDDD_huCD3_I2E2_29019_EKK_異IgG(1zSEFL2v503YTE)_LC_K huCD3 LV FR4 FGSGTKLTVLG
表 9. huDLL3 框架序列
名稱 Seq ID No. FR1 Seq ID No. FR2 Seq ID No. FR3 Seq ID No. FR4
DLL3_8-A7 KDDD_huCD3_29019_EKK_異IgG(1zSEFL2v503YTE)_HC_K huDLL3 HV 34 QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSIS 35 WIRQPPGKGLEWIG 36 RVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCAS 23 WGQGTLVTVSS
DLL3_8-A7 KDDD_huCD3_29019_EKK_異IgG(1zSEFL2v503YTE)_LC_E huDLL3 LV 37 EIVLTQSPGTLSLSPGERVTLSC 38 WYQQRPGQAPRLLIY 39 GIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYC 40 FGGGTKLEIKR
huDLL3(40861)_huCD3(29019(VH:G110E_F112I_S114T))_異IgG4PE-FALA-KiH_HC_K huDLL3 HV 20 QVQLVESGGGAVQPGRSLRLSCAASGFTFS 21 WVRQAPGKGLEWVA 22 RFTISRDNSKNTLYLEMNSLRAEDTAVYYCAR 23 WGQGTLVTVSS
huDLL3(40861)_huCD3(29019(VH:G110E_F112I_S114T))_異IgG4PE-FALA-KiH_LC_E huDLL3 LV 24 DIVMTQTPLSLSVTPGQPASISC 25 WYLQKPGQPPQLLIY 26 GVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYC 27 FGPGTKVEIKR
DLL3_8-A7_KDDD_huCD3_I2E2_29019_EKK_異IgG(1zSEFL2v503YTE)_HC_K huDLL3 HV 34 QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSIS 35 WIRQPPGKGLEWIG 36 RVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCAS 23 WGQGTLVTVSS
DLL3_8-A7_KDDD_huCD3_I2E2_29019_EKK_異IgG(1zSEFL2v503YTE)_LC_E huDLL3 LV 37 EIVLTQSPGTLSLSPGERVTLSC 38 WYQQRPGQAPRLLIY 39 GIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYC 40 FGGGTKLEIKR
DLL3_0-G4_KDDD_huCD3_I2E2_29019_EKK_異IgG(1zSEFL2v503YTE)_HC_K huDLL3 HV 20 QVQLVESGGGAVQPGRSLRLSCAASGFTFS 21 WVRQAPGKGLEWVA 22 RFTISRDNSKNTLYLEMNSLRAEDTAVYYCAR 23 WGQGTLVTVSS
DLL3_0-G4_KDDD_huCD3_I2E2_29019_EKK_異IgG(1zSEFL2v503YTE)_LC_E huDLL3 LV 24 DIVMTQTPLSLSVTPGQPASISC 25 WYLQKPGQPPQLLIY 26 GVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYC 27 FGPGTKVEIKR
表 9A. huDLL3 框架序列
Seq ID No. 名稱 序列
34 DLL3_8-A7 KDDD_huCD3_29019_EKK_異IgG(1zSEFL2v503YTE)_HC_K huDLL3 HV FR1 QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSIS
35 DLL3_8-A7 KDDD_huCD3_29019_EKK_異IgG(1zSEFL2v503YTE)_HC_K huDLL3 HV FR2 WIRQPPGKGLEWIG
36 DLL3_8-A7 KDDD_huCD3_29019_EKK_異IgG(1zSEFL2v503YTE)_HC_K huDLL3 HV FR3 RVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCAS
23 DLL3_8-A7 KDDD_huCD3_29019_EKK_異IgG(1zSEFL2v503YTE)_HC_K huDLL3 HV FR4 WGQGTLVTVSS
37 DLL3_8-A7 KDDD_huCD3_29019_EKK_異IgG(1zSEFL2v503YTE)_LC_E huDLL3 LV FR1 EIVLTQSPGTLSLSPGERVTLSC
38 DLL3_8-A7 KDDD_huCD3_29019_EKK_異IgG(1zSEFL2v503YTE)_LC_E huDLL3 LV FR2 WYQQRPGQAPRLLIY
39 DLL3_8-A7 KDDD_huCD3_29019_EKK_異IgG(1zSEFL2v503YTE)_LC_E huDLL3 LV FR3 GIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYC
40 DLL3_8-A7 KDDD_huCD3_29019_EKK_異IgG(1zSEFL2v503YTE)_LC_E huDLL3 LV FR4 FGGGTKLEIKR
20 huDLL3(40861)_huCD3(29019(VH:G110E_F112I_S114T))_異IgG4PE-FALA-KiH_HC_K huDLL3 HV FR1 QVQLVESGGGAVQPGRSLRLSCAASGFTFS
21 huDLL3(40861)_huCD3(29019(VH:G110E_F112I_S114T))_異IgG4PE-FALA-KiH_HC_K huDLL3 HV FR2 WVRQAPGKGLEWVA
22 huDLL3(40861)_huCD3(29019(VH:G110E_F112I_S114T))_異IgG4PE-FALA-KiH_HC_K huDLL3 HV FR3 RFTISRDNSKNTLYLEMNSLRAEDTAVYYCAR
23 huDLL3(40861)_huCD3(29019(VH:G110E_F112I_S114T))_異IgG4PE-FALA-KiH_HC_K huDLL3 HV FR4 WGQGTLVTVSS
24 huDLL3(40861)_huCD3(29019(VH:G110E_F112I_S114T))_異IgG4PE-FALA-KiH_LC_E huDLL3 LV FR1 DIVMTQTPLSLSVTPGQPASISC
25 huDLL3(40861)_huCD3(29019(VH:G110E_F112I_S114T))_異IgG4PE-FALA-KiH_LC_E huDLL3 LV FR2 WYLQKPGQPPQLLIY
26 huDLL3(40861)_huCD3(29019(VH:G110E_F112I_S114T))_異IgG4PE-FALA-KiH_LC_E huDLL3 LV FR3 GVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYC
27 huDLL3(40861)_huCD3(29019(VH:G110E_F112I_S114T))_異IgG4PE-FALA-KiH_LC_E huDLL3 LV FR4 FGPGTKVEIKR
34 DLL3_8-A7_KDDD_huCD3_I2E2_29019_EKK_異IgG(1zSEFL2v503YTE)_HC_K huDLL3 HV FR1 QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSIS
35 DLL3_8-A7_KDDD_huCD3_I2E2_29019_EKK_異IgG(1zSEFL2v503YTE)_HC_K huDLL3 HV FR2 WIRQPPGKGLEWIG
36 DLL3_8-A7_KDDD_huCD3_I2E2_29019_EKK_異IgG(1zSEFL2v503YTE)_HC_K huDLL3 HV FR3 RVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCAS
23 DLL3_8-A7_KDDD_huCD3_I2E2_29019_EKK_異IgG(1zSEFL2v503YTE)_HC_K huDLL3 HV FR4 WGQGTLVTVSS
37 DLL3_8-A7_KDDD_huCD3_I2E2_29019_EKK_異IgG(1zSEFL2v503YTE)_LC_E huDLL3 LV FR1 EIVLTQSPGTLSLSPGERVTLSC
38 DLL3_8-A7_KDDD_huCD3_I2E2_29019_EKK_異IgG(1zSEFL2v503YTE)_LC_E huDLL3 LV FR2 WYQQRPGQAPRLLIY
39 DLL3_8-A7_KDDD_huCD3_I2E2_29019_EKK_異IgG(1zSEFL2v503YTE)_LC_E huDLL3 LV FR3 GIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYC
40 DLL3_8-A7_KDDD_huCD3_I2E2_29019_EKK_異IgG(1zSEFL2v503YTE)_LC_E huDLL3 LV FR4 FGGGTKLEIKR
20 DLL3_0-G4_KDDD_huCD3_I2E2_29019_EKK_異IgG(1zSEFL2v503YTE)_HC_K huDLL3 HV FR1 QVQLVESGGGAVQPGRSLRLSCAASGFTFS
21 DLL3_0-G4_KDDD_huCD3_I2E2_29019_EKK_異IgG(1zSEFL2v503YTE)_HC_K huDLL3 HV FR2 WVRQAPGKGLEWVA
22 DLL3_0-G4_KDDD_huCD3_I2E2_29019_EKK_異IgG(1zSEFL2v503YTE)_HC_K huDLL3 HV FR3 RFTISRDNSKNTLYLEMNSLRAEDTAVYYCAR
23 DLL3_0-G4_KDDD_huCD3_I2E2_29019_EKK_異IgG(1zSEFL2v503YTE)_HC_K huDLL3 HV FR4 WGQGTLVTVSS
24 DLL3_0-G4_KDDD_huCD3_I2E2_29019_EKK_異IgG(1zSEFL2v503YTE)_LC_E huDLL3 LV FR1 DIVMTQTPLSLSVTPGQPASISC
25 DLL3_0-G4_KDDD_huCD3_I2E2_29019_EKK_異IgG(1zSEFL2v503YTE)_LC_E huDLL3 LV FR2 WYLQKPGQPPQLLIY
26 DLL3_0-G4_KDDD_huCD3_I2E2_29019_EKK_異IgG(1zSEFL2v503YTE)_LC_E huDLL3 LV FR3 GVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYC
27 DLL3_0-G4_KDDD_huCD3_I2E2_29019_EKK_異IgG(1zSEFL2v503YTE)_LC_E huDLL3 LV FR4 FGPGTKVEIKR
表 10.huDLL3 V 區序列
名稱 Seq ID No. HC_K HV Seq ID No. LC_E LV
DLL3_8-A7 KDDD_huCD3_29019_EKK_異IgG(1zSEFL2v503YTE) 45 QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSISSYYWSWIRQPPGKGLEWIGYVYYSGTTNYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCASIAVTGFYFDYWGQGTLVTVSS 46 EIVLTQSPGTLSLSPGERVTLSCRASQRVNNNYLAWYQQRPGQAPRLLIYGASSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYDRSPLTFGGGTKLEIKR
huDLL3(40861)_huCD3(29019(VH:G110E_F112I_S114T))_異IgG4PE-FALA-KiH 41 QVQLVESGGGAVQPGRSLRLSCAASGFTFSNYGMHWVRQAPGKGLEWVAVISHHGSSKYYARSVKGRFTISRDNSKNTLYLEMNSLRAEDTAVYYCARDWWELVFDYWGQGTLVTVSS 42 DIVMTQTPLSLSVTPGQPASISCKSSQSLLHSDGKTFLYWYLQKPGQPPQLLIYEVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCLQGIHLPFTFGPGTKVEIKR
DLL3_8-A7_KDDD_huCD3_I2E2_29019_EKK_異IgG(1zSEFL2v503YTE) 45 QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSISSYYWSWIRQPPGKGLEWIGYVYYSGTTNYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCASIAVTGFYFDYWGQGTLVTVSS 46 EIVLTQSPGTLSLSPGERVTLSCRASQRVNNNYLAWYQQRPGQAPRLLIYGASSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYDRSPLTFGGGTKLEIKR
DLL3_0-G4_KDDD_huCD3_I2E2_29019_EKK_異IgG(1zSEFL2v503YTE) 41 QVQLVESGGGAVQPGRSLRLSCAASGFTFSNYGMHWVRQAPGKGLEWVAVISHHGSSKYYARSVKGRFTISRDNSKNTLYLEMNSLRAEDTAVYYCARDWWELVFDYWGQGTLVTVSS 42 DIVMTQTPLSLSVTPGQPASISCKSSQSLLHSDGKTFLYWYLQKPGQPPQLLIYEVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCLQGIHLPFTFGPGTKVEIKR
表 10A. huDLL3 V 區序列
Seq ID No. 名稱 序列
45 DLL3_8-A7 KDDD_huCD3_29019_EKK_異IgG(1zSEFL2v503YTE) HC_K HV QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSISSYYWSWIRQPPGKGLEWIGYVYYSGTTNYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCASIAVTGFYFDYWGQGTLVTVSS
46 DLL3_8-A7 KDDD_huCD3_29019_EKK_異IgG(1zSEFL2v503YTE) LC_E LV EIVLTQSPGTLSLSPGERVTLSCRASQRVNNNYLAWYQQRPGQAPRLLIYGASSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYDRSPLTFGGGTKLEIKR
41 huDLL3(40861)_huCD3(29019(VH:G110E_F112I_S114T))_異IgG4PE-FALA-KiH HC_K HV QVQLVESGGGAVQPGRSLRLSCAASGFTFSNYGMHWVRQAPGKGLEWVAVISHHGSSKYYARSVKGRFTISRDNSKNTLYLEMNSLRAEDTAVYYCARDWWELVFDYWGQGTLVTVSS
42 huDLL3(40861)_huCD3(29019(VH:G110E_F112I_S114T))_異IgG4PE-FALA-KiH LC_E LV DIVMTQTPLSLSVTPGQPASISCKSSQSLLHSDGKTFLYWYLQKPGQPPQLLIYEVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCLQGIHLPFTFGPGTKVEIKR
45 DLL3_8-A7_KDDD_huCD3_I2E2_29019_EKK_異IgG(1zSEFL2v503YTE) HC_K HV QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSISSYYWSWIRQPPGKGLEWIGYVYYSGTTNYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCASIAVTGFYFDYWGQGTLVTVSS
46 DLL3_8-A7_KDDD_huCD3_I2E2_29019_EKK_異IgG(1zSEFL2v503YTE) LC_E LV EIVLTQSPGTLSLSPGERVTLSCRASQRVNNNYLAWYQQRPGQAPRLLIYGASSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYDRSPLTFGGGTKLEIKR
41 DLL3_0-G4_KDDD_huCD3_I2E2_29019_EKK_異IgG(1zSEFL2v503YTE) HC_K HV QVQLVESGGGAVQPGRSLRLSCAASGFTFSNYGMHWVRQAPGKGLEWVAVISHHGSSKYYARSVKGRFTISRDNSKNTLYLEMNSLRAEDTAVYYCARDWWELVFDYWGQGTLVTVSS
42 DLL3_0-G4_KDDD_huCD3_I2E2_29019_EKK_異IgG(1zSEFL2v503YTE) LC_E LV DIVMTQTPLSLSVTPGQPASISCKSSQSLLHSDGKTFLYWYLQKPGQPPQLLIYEVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCLQGIHLPFTFGPGTKVEIKR
表 11 .huCD3 V 區序列
名稱 Seq ID No. HC_E HV Seq ID No. LC_K LV
DLL3_8-A7 KDDD_huCD3_29019_EKK_異IgG(1zSEFL2v503YTE) 47 EVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFTFNKYAINWVRQAPGKGLEWVARIRSKYNNYATYYADAVKDRFTISRDDSKNTVYLQMNNLKTEDTAVYYCARAGNFGSSYISYWAYWGQGTLVTVSS 44 QTVVTQEPSLTVSPGGTVTITCGSSTGAVTSGNYPNWVQKKPGQAPRGLIGGTKFLAPGTPARFSGSLSGGKAALTLSGVQPEDEAEYYCVLWYSNRWVFGSGTKLTVLG
huDLL3(40861)_huCD3(29019(VH:G110E_F112I_S114T))_異IgG4PE-FALA-KiH 43 EVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFTFNKYAINWVRQAPGKGLEWVARIRSKYNNYATYYADAVKDRFTISRDDSKNTVYLQMNNLKTEDTAVYYCARAENIGTSYISYWAYWGQGTLVTVSS 44 QTVVTQEPSLTVSPGGTVTITCGSSTGAVTSGNYPNWVQKKPGQAPRGLIGGTKFLAPGTPARFSGSLSGGKAALTLSGVQPEDEAEYYCVLWYSNRWVFGSGTKLTVLG
DLL3_8-A7_KDDD_huCD3_I2E2_29019_EKK_異IgG(1zSEFL2v503YTE) 43 EVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFTFNKYAINWVRQAPGKGLEWVARIRSKYNNYATYYADAVKDRFTISRDDSKNTVYLQMNNLKTEDTAVYYCARAENIGTSYISYWAYWGQGTLVTVSS 44 QTVVTQEPSLTVSPGGTVTITCGSSTGAVTSGNYPNWVQKKPGQAPRGLIGGTKFLAPGTPARFSGSLSGGKAALTLSGVQPEDEAEYYCVLWYSNRWVFGSGTKLTVLG
DLL3_0-G4_KDDD_huCD3_I2E2_29019_EKK_異IgG(1zSEFL2v503YTE) 43 EVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFTFNKYAINWVRQAPGKGLEWVARIRSKYNNYATYYADAVKDRFTISRDDSKNTVYLQMNNLKTEDTAVYYCARAENIGTSYISYWAYWGQGTLVTVSS 44 QTVVTQEPSLTVSPGGTVTITCGSSTGAVTSGNYPNWVQKKPGQAPRGLIGGTKFLAPGTPARFSGSLSGGKAALTLSGVQPEDEAEYYCVLWYSNRWVFGSGTKLTVLG
表 11A. huCD3 V 區序列
Seq ID No. 名稱 序列
47 DLL3_8-A7 KDDD_huCD3_29019_EKK_異IgG(1zSEFL2v503YTE) HC_E HV EVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFTFNKYAINWVRQAPGKGLEWVARIRSKYNNYATYYADAVKDRFTISRDDSKNTVYLQMNNLKTEDTAVYYCARAGNFGSSYISYWAYWGQGTLVTVSS
44 DLL3_8-A7 KDDD_huCD3_29019_EKK_異IgG(1zSEFL2v503YTE) LC_K LV QTVVTQEPSLTVSPGGTVTITCGSSTGAVTSGNYPNWVQKKPGQAPRGLIGGTKFLAPGTPARFSGSLSGGKAALTLSGVQPEDEAEYYCVLWYSNRWVFGSGTKLTVLG
43 huDLL3(40861)_huCD3(29019(VH:G110E_F112I_S114T))_異IgG4PE-FALA-KiH HC_E HV EVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFTFNKYAINWVRQAPGKGLEWVARIRSKYNNYATYYADAVKDRFTISRDDSKNTVYLQMNNLKTEDTAVYYCARAENIGTSYISYWAYWGQGTLVTVSS
44 huDLL3(40861)_huCD3(29019(VH:G110E_F112I_S114T))_異IgG4PE-FALA-KiH LC_K LV QTVVTQEPSLTVSPGGTVTITCGSSTGAVTSGNYPNWVQKKPGQAPRGLIGGTKFLAPGTPARFSGSLSGGKAALTLSGVQPEDEAEYYCVLWYSNRWVFGSGTKLTVLG
43 DLL3_8-A7_KDDD_huCD3_I2E2_29019_EKK_異IgG(1zSEFL2v503YTE) HC_E HV EVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFTFNKYAINWVRQAPGKGLEWVARIRSKYNNYATYYADAVKDRFTISRDDSKNTVYLQMNNLKTEDTAVYYCARAENIGTSYISYWAYWGQGTLVTVSS
44 DLL3_8-A7_KDDD_huCD3_I2E2_29019_EKK_異IgG(1zSEFL2v503YTE) LC_K LV QTVVTQEPSLTVSPGGTVTITCGSSTGAVTSGNYPNWVQKKPGQAPRGLIGGTKFLAPGTPARFSGSLSGGKAALTLSGVQPEDEAEYYCVLWYSNRWVFGSGTKLTVLG
43 DLL3_0-G4_KDDD_huCD3_I2E2_29019_EKK_異IgG(1zSEFL2v503YTE) HC_E HV EVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFTFNKYAINWVRQAPGKGLEWVARIRSKYNNYATYYADAVKDRFTISRDDSKNTVYLQMNNLKTEDTAVYYCARAENIGTSYISYWAYWGQGTLVTVSS
44 DLL3_0-G4_KDDD_huCD3_I2E2_29019_EKK_異IgG(1zSEFL2v503YTE) LC_K LV QTVVTQEPSLTVSPGGTVTITCGSSTGAVTSGNYPNWVQKKPGQAPRGLIGGTKFLAPGTPARFSGSLSGGKAALTLSGVQPEDEAEYYCVLWYSNRWVFGSGTKLTVLG
表 12. 恒定區序列
名稱 Seq ID No. LC_E LC Seq ID No. HC_E HC Seq ID No. HC_K HC Seq ID No. LC_K LC
DLL3_8-A7 KDDD_huCD3_29019_EKK_異IgG(1zSEFL2v503YTE) 49 TVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLESTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC 50 ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLESVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLYITREPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPCEEQYGSTYRCVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRKEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLKSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK 48 ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLKSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLYITREPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPCEEQYGSTYRCVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYDTTPPVLDSDGSFFLYSDLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQDSLSLSPGK 51 QPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAAKSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS
huDLL3(40861)_huCD3(29019(VH:G110E_F112I_S114T))_異IgG4PE-FALA-KiH 49 TVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLESTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC 53 ASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLESVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK 52 ASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLKSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK 51 QPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAAKSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS
DLL3_8-A7_KDDD_huCD3_I2E2_29019_EKK_異IgG(1zSEFL2v503YTE) 49 TVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLESTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC 50 ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLESVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLYITREPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPCEEQYGSTYRCVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRKEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLKSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK 48 ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLKSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLYITREPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPCEEQYGSTYRCVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYDTTPPVLDSDGSFFLYSDLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQDSLSLSPGK 51 QPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAAKSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS
DLL3_0-G4_KDDD_huCD3_I2E2_29019_EKK_異IgG(1zSEFL2v503YTE) 49 TVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLESTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC 50 ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLESVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLYITREPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPCEEQYGSTYRCVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRKEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLKSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK 48 ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLKSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLYITREPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPCEEQYGSTYRCVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYDTTPPVLDSDGSFFLYSDLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQDSLSLSPGK 51 QPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAAKSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS
表 12A. 恒定區序列
Seq ID No. 名稱 序列
49 DLL3_8-A7 KDDD_huCD3_29019_EKK_異IgG(1zSEFL2v503YTE) LC_E LC TVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLESTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
50 DLL3_8-A7 KDDD_huCD3_29019_EKK_異IgG(1zSEFL2v503YTE) HC_E HC ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLESVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLYITREPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPCEEQYGSTYRCVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRKEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLKSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
48 DLL3_8-A7 KDDD_huCD3_29019_EKK_異IgG(1zSEFL2v503YTE) HC_K HC ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLKSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLYITREPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPCEEQYGSTYRCVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYDTTPPVLDSDGSFFLYSDLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQDSLSLSPGK
51 DLL3_8-A7 KDDD_huCD3_29019_EKK_異IgG(1zSEFL2v503YTE) LC_K LC QPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAAKSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS
49 huDLL3(40861)_huCD3(29019(VH:G110E_F112I_S114T))_異IgG4PE-FALA-KiH LC_E LC TVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLESTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
53 huDLL3(40861)_huCD3(29019(VH:G110E_F112I_S114T))_異IgG4PE-FALA-KiH HC_E HC ASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLESVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
52 huDLL3(40861)_huCD3(29019(VH:G110E_F112I_S114T))_異IgG4PE-FALA-KiH HC_K HC ASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLKSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
51 huDLL3(40861)_huCD3(29019(VH:G110E_F112I_S114T))_異IgG4PE-FALA-KiH LC_K LC QPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAAKSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS
49 DLL3_8-A7_KDDD_huCD3_I2E2_29019_EKK_異IgG(1zSEFL2v503YTE) LC_E LC TVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLESTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
50 DLL3_8-A7_KDDD_huCD3_I2E2_29019_EKK_異IgG(1zSEFL2v503YTE) HC_E HC ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLESVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLYITREPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPCEEQYGSTYRCVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRKEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLKSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
48 DLL3_8-A7_KDDD_huCD3_I2E2_29019_EKK_異IgG(1zSEFL2v503YTE) HC_K HC ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLKSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLYITREPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPCEEQYGSTYRCVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYDTTPPVLDSDGSFFLYSDLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQDSLSLSPGK
51 DLL3_8-A7_KDDD_huCD3_I2E2_29019_EKK_異IgG(1zSEFL2v503YTE) LC_K LC QPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAAKSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS
49 DLL3_0-G4_KDDD_huCD3_I2E2_29019_EKK_異IgG(1zSEFL2v503YTE) LC_E LC TVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLESTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
50 DLL3_0-G4_KDDD_huCD3_I2E2_29019_EKK_異IgG(1zSEFL2v503YTE) HC_E HC ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLESVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLYITREPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPCEEQYGSTYRCVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRKEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLKSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
48 DLL3_0-G4_KDDD_huCD3_I2E2_29019_EKK_異IgG(1zSEFL2v503YTE) HC_K HC ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLKSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLYITREPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPCEEQYGSTYRCVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYDTTPPVLDSDGSFFLYSDLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQDSLSLSPGK
51 DLL3_0-G4_KDDD_huCD3_I2E2_29019_EKK_異IgG(1zSEFL2v503YTE) LC_K LC QPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAAKSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS
表 13. 全長 - 胺基酸序列
名稱 種系 Seq ID No. HC_E Seq ID No. HC_K Seq ID No. LC_E Seq ID No. LC_K
DLL3_8-A7_KDDD_huCD3_I2E2_29019_EKK_異IgG(1zSEFL2v503YTE) VH4|4-59/D6|6-19|RF2/JH4, VH3|3-73/D2|2-21|RF2/JH4 && VK3|A27/JK4, VL7|7b/JL3b 56 MDMRVPAQLLGLLLLWLRGARCEVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFTFNKYAINWVRQAPGKGLEWVARIRSKYNNYATYYADAVKDRFTISRDDSKNTVYLQMNNLKTEDTAVYYCARAENIGTSYISYWAYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLESVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLYITREPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPCEEQYGSTYRCVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRKEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLKSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK 58 MDMRVPAQLLGLLLLWLRGARCQVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSISSYYWSWIRQPPGKGLEWIGYVYYSGTTNYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCASIAVTGFYFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLKSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLYITREPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPCEEQYGSTYRCVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYDTTPPVLDSDGSFFLYSDLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQDSLSLSPGK 59 MDMRVPAQLLGLLLLWLRGARCEIVLTQSPGTLSLSPGERVTLSCRASQRVNNNYLAWYQQRPGQAPRLLIYGASSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYDRSPLTFGGGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLESTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC 57 MAWALLLLTLLTQGTGSWAQTVVTQEPSLTVSPGGTVTITCGSSTGAVTSGNYPNWVQKKPGQAPRGLIGGTKFLAPGTPARFSGSLSGGKAALTLSGVQPEDEAEYYCVLWYSNRWVFGSGTKLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAAKSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS
huDLL3(40861)_huCD3(29019(VH:G110E_F112I_S114T))_異IgG4PE-FALA-KiH VH3|3-30.3/D1|1-1|RF3/JH4, VH3|3-73/D2|2-21|RF2/JH4 && VK2|A18/JK3, VL7|7b/JL3b 133 MDMRVPAQLLGLLLLWLRGARCEVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFTFNKYAINWVRQAPGKGLEWVARIRSKYNNYATYYADAVKDRFTISRDDSKNTVYLQMNNLKTEDTAVYYCARAENIGTSYISYWAYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLESVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK 60 MDMRVPAQLLGLLLLWLRGARCQVQLVESGGGAVQPGRSLRLSCAASGFTFSNYGMHWVRQAPGKGLEWVAVISHHGSSKYYARSVKGRFTISRDNSKNTLYLEMNSLRAEDTAVYYCARDWWELVFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLKSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK 55 MDMRVPAQLLGLLLLWLRGARCDIVMTQTPLSLSVTPGQPASISCKSSQSLLHSDGKTFLYWYLQKPGQPPQLLIYEVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCLQGIHLPFTFGPGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLESTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC 57 MAWALLLLTLLTQGTGSWAQTVVTQEPSLTVSPGGTVTITCGSSTGAVTSGNYPNWVQKKPGQAPRGLIGGTKFLAPGTPARFSGSLSGGKAALTLSGVQPEDEAEYYCVLWYSNRWVFGSGTKLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAAKSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS
DLL3_0-G4_KDDD_huCD3_I2E2_29019_EKK_異IgG(1zSEFL2v503YTE) VH3|3-30.3/D1|1-1|RF3/JH4, VH3|3-73/D2|2-21|RF2/JH4 && VK2|A18/JK3, VL7|7b/JL3b 56 MDMRVPAQLLGLLLLWLRGARCEVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFTFNKYAINWVRQAPGKGLEWVARIRSKYNNYATYYADAVKDRFTISRDDSKNTVYLQMNNLKTEDTAVYYCARAENIGTSYISYWAYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLESVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLYITREPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPCEEQYGSTYRCVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRKEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLKSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK 54 MDMRVPAQLLGLLLLWLRGARCQVQLVESGGGAVQPGRSLRLSCAASGFTFSNYGMHWVRQAPGKGLEWVAVISHHGSSKYYARSVKGRFTISRDNSKNTLYLEMNSLRAEDTAVYYCARDWWELVFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLKSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLYITREPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPCEEQYGSTYRCVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYDTTPPVLDSDGSFFLYSDLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQDSLSLSPGK 55 MDMRVPAQLLGLLLLWLRGARCDIVMTQTPLSLSVTPGQPASISCKSSQSLLHSDGKTFLYWYLQKPGQPPQLLIYEVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCLQGIHLPFTFGPGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLESTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC 57 MAWALLLLTLLTQGTGSWAQTVVTQEPSLTVSPGGTVTITCGSSTGAVTSGNYPNWVQKKPGQAPRGLIGGTKFLAPGTPARFSGSLSGGKAALTLSGVQPEDEAEYYCVLWYSNRWVFGSGTKLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAAKSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS
DLL3_8-A7 KDDD_huCD3_29019_EKK_異IgG(1zSEFL2v503YTE) VH4|4-59/D6|6-19|RF2/JH4, VH3|3-73/D2|2-21|RF2/JH4 && VK3|A27/JK4, VL7|7b/JL3b 132 MDMRVPAQLLGLLLLWLRGARCEVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFTFNKYAINWVRQAPGKGLEWVARIRSKYNNYATYYADAVKDRFTISRDDSKNTVYLQMNNLKTEDTAVYYCARAGNFGSSYISYWAYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLESVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLYITREPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPCEEQYGSTYRCVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRKEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLKSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK 58 MDMRVPAQLLGLLLLWLRGARCQVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSISSYYWSWIRQPPGKGLEWIGYVYYSGTTNYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCASIAVTGFYFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLKSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLYITREPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPCEEQYGSTYRCVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYDTTPPVLDSDGSFFLYSDLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQDSLSLSPGK 59 MDMRVPAQLLGLLLLWLRGARCEIVLTQSPGTLSLSPGERVTLSCRASQRVNNNYLAWYQQRPGQAPRLLIYGASSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYDRSPLTFGGGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLESTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC 57 MAWALLLLTLLTQGTGSWAQTVVTQEPSLTVSPGGTVTITCGSSTGAVTSGNYPNWVQKKPGQAPRGLIGGTKFLAPGTPARFSGSLSGGKAALTLSGVQPEDEAEYYCVLWYSNRWVFGSGTKLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAAKSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS
表 13A. 全長 - 胺基酸序列
Seq ID No. 名稱 序列
56 DLL3_8-A7_KDDD_huCD3_I2E2_29019_EKK_異IgG(1zSEFL2v503YTE)_HC_E MDMRVPAQLLGLLLLWLRGARCEVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFTFNKYAINWVRQAPGKGLEWVARIRSKYNNYATYYADAVKDRFTISRDDSKNTVYLQMNNLKTEDTAVYYCARAENIGTSYISYWAYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLESVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLYITREPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPCEEQYGSTYRCVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRKEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLKSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
58 DLL3_8-A7_KDDD_huCD3_I2E2_29019_EKK_異IgG(1zSEFL2v503YTE)_HC_K MDMRVPAQLLGLLLLWLRGARCQVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSISSYYWSWIRQPPGKGLEWIGYVYYSGTTNYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCASIAVTGFYFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLKSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLYITREPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPCEEQYGSTYRCVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYDTTPPVLDSDGSFFLYSDLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQDSLSLSPGK
59 DLL3_8-A7_KDDD_huCD3_I2E2_29019_EKK_異IgG(1zSEFL2v503YTE)_LC_E MDMRVPAQLLGLLLLWLRGARCEIVLTQSPGTLSLSPGERVTLSCRASQRVNNNYLAWYQQRPGQAPRLLIYGASSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYDRSPLTFGGGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLESTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
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60 huDLL3(40861)_huCD3(29019(VH:G110E_F112I_S114T))_異IgG4PE-FALA-KiH_HC_K MDMRVPAQLLGLLLLWLRGARCQVQLVESGGGAVQPGRSLRLSCAASGFTFSNYGMHWVRQAPGKGLEWVAVISHHGSSKYYARSVKGRFTISRDNSKNTLYLEMNSLRAEDTAVYYCARDWWELVFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLKSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
55 huDLL3(40861)_huCD3(29019(VH:G110E_F112I_S114T))_異IgG4PE-FALA-KiH_LC_E MDMRVPAQLLGLLLLWLRGARCDIVMTQTPLSLSVTPGQPASISCKSSQSLLHSDGKTFLYWYLQKPGQPPQLLIYEVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCLQGIHLPFTFGPGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLESTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
57 huDLL3(40861)_huCD3(29019(VH:G110E_F112I_S114T))_異IgG4PE-FALA-KiH_LC_K MAWALLLLTLLTQGTGSWAQTVVTQEPSLTVSPGGTVTITCGSSTGAVTSGNYPNWVQKKPGQAPRGLIGGTKFLAPGTPARFSGSLSGGKAALTLSGVQPEDEAEYYCVLWYSNRWVFGSGTKLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAAKSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS
56 DLL3_0-G4_KDDD_huCD3_I2E2_29019_EKK_異IgG(1zSEFL2v503YTE)_HC_E MDMRVPAQLLGLLLLWLRGARCEVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFTFNKYAINWVRQAPGKGLEWVARIRSKYNNYATYYADAVKDRFTISRDDSKNTVYLQMNNLKTEDTAVYYCARAENIGTSYISYWAYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLESVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLYITREPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPCEEQYGSTYRCVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRKEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLKSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
54 DLL3_0-G4_KDDD_huCD3_I2E2_29019_EKK_異IgG(1zSEFL2v503YTE)_HC_K MDMRVPAQLLGLLLLWLRGARCQVQLVESGGGAVQPGRSLRLSCAASGFTFSNYGMHWVRQAPGKGLEWVAVISHHGSSKYYARSVKGRFTISRDNSKNTLYLEMNSLRAEDTAVYYCARDWWELVFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLKSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLYITREPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPCEEQYGSTYRCVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYDTTPPVLDSDGSFFLYSDLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQDSLSLSPGK
55 DLL3_0-G4_KDDD_huCD3_I2E2_29019_EKK_異IgG(1zSEFL2v503YTE)_LC_E MDMRVPAQLLGLLLLWLRGARCDIVMTQTPLSLSVTPGQPASISCKSSQSLLHSDGKTFLYWYLQKPGQPPQLLIYEVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCLQGIHLPFTFGPGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLESTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
57 DLL3_0-G4_KDDD_huCD3_I2E2_29019_EKK_異IgG(1zSEFL2v503YTE)_LC_K MAWALLLLTLLTQGTGSWAQTVVTQEPSLTVSPGGTVTITCGSSTGAVTSGNYPNWVQKKPGQAPRGLIGGTKFLAPGTPARFSGSLSGGKAALTLSGVQPEDEAEYYCVLWYSNRWVFGSGTKLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAAKSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS
132 DLL3_8-A7 KDDD_huCD3_29019_EKK_異IgG(1zSEFL2v503YTE)_HC_E MDMRVPAQLLGLLLLWLRGARCEVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFTFNKYAINWVRQAPGKGLEWVARIRSKYNNYATYYADAVKDRFTISRDDSKNTVYLQMNNLKTEDTAVYYCARAGNFGSSYISYWAYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLESVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLYITREPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPCEEQYGSTYRCVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRKEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLKSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
58 DLL3_8-A7 KDDD_huCD3_29019_EKK_異IgG(1zSEFL2v503YTE)_HC_K MDMRVPAQLLGLLLLWLRGARCQVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSISSYYWSWIRQPPGKGLEWIGYVYYSGTTNYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCASIAVTGFYFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLKSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLYITREPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPCEEQYGSTYRCVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYDTTPPVLDSDGSFFLYSDLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQDSLSLSPGK
59 DLL3_8-A7 KDDD_huCD3_29019_EKK_異IgG(1zSEFL2v503YTE)_LC_E MDMRVPAQLLGLLLLWLRGARCEIVLTQSPGTLSLSPGERVTLSCRASQRVNNNYLAWYQQRPGQAPRLLIYGASSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYDRSPLTFGGGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLESTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
57 DLL3_8-A7 KDDD_huCD3_29019_EKK_異IgG(1zSEFL2v503YTE)_LC_K MAWALLLLTLLTQGTGSWAQTVVTQEPSLTVSPGGTVTITCGSSTGAVTSGNYPNWVQKKPGQAPRGLIGGTKFLAPGTPARFSGSLSGGKAALTLSGVQPEDEAEYYCVLWYSNRWVFGSGTKLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAAKSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS
表 14. 全長 - 核酸序列
名稱 種系 Seq ID No. HC_E Seq ID No. HC_K Seq ID No. LC_E Seq ID No. LC_K
DLL3_8-A7_KDDD_huCD3_I2E2_29019_EKK_異IgG(1zSEFL2v503YTE) VH4|4-59/D6|6-19|RF2/JH4, VH3|3-73/D2|2-21|RF2/JH4 && VK3|A27/JK4, VL7|7b/JL3b 64 ATGGACATGAGGGTGCCCGCTCAGCTCCTGGGGCTCCTGCTGCTGTGGCTGAGAGGTGCGCGCTGTGAAGTGCAGCTGGTTGAATCTGGCGGCGGATTGGTTCAGCCTGGCGGATCTCTGAAGCTGTCTTGTGCCGCCTCTGGCTTCACCTTCAACAAATACGCCATCAACTGGGTCCGACAGGCCCCTGGCAAAGGACTGGAATGGGTCGCCCGGATCAGATCCAAGTACAACAACTACGCTACCTACTACGCCGACGCCGTGAAGGACCGGTTCACCATCTCCAGAGATGACTCCAAGAACACCGTCTACCTGCAGATGAACAACCTGAAAACCGAGGACACCGCCGTGTACTACTGTGCGCGGGCCGAGAACATCGGAACCTCCTACATCTCCTACTGGGCCTACTGGGGCCAGGGCACACTGGTCACAGTTAGTTCAGCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCGAGAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCTACATCACCCGGGAACCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGTGCGAGGAGCAGTACGGCAGCACGTACCGTTGCGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTGTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGAAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGAAGTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTATAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGCAAATAG 66 ATGGACATGAGGGTGCCCGCTCAGCTCCTGGGGCTCCTGCTGCTGTGGCTGAGAGGTGCGCGCTGTCAAGTCCAACTTCAAGAATCAGGCCCCGGGCTTGTCAAACCATCTGAAACGCTTTCACTCACTTGTACGGTCAGTGGTGGGTCCATTTCTTCATATTATTGGAGTTGGATTCGGCAACCACCAGGAAAAGGTTTGGAATGGATTGGTTATGTCTATTATTCTGGCACTACGAATTATAATCCGTCACTTAAATCCCGCGTCACTATTTCCGTCGATACTTCAAAGAATCAATTTAGTCTCAAACTTTCCTCAGTCACGGCTGCTGATACTGCTGTTTATTATTGTGCTAGTATTGCAGTCACTGGGTTTTATTTTGATTATTGGGGACAAGGTACTCTCGTCACAGTCTCTTCTGCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAAGAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCTACATCACCCGGGAACCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGTGCGAGGAGCAGTACGGCAGCACGTACCGTTGCGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTGTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACGACACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTATAGCGACCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGGACAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGCAAATAG 67 ATGGACATGAGGGTGCCCGCTCAGCTCCTGGGGCTCCTGCTGCTGTGGCTGAGAGGTGCGCGCTGTGAAATTGTACTCACGCAATCACCTGGTACGCTTTCACTCTCCCCTGGTGAACGAGTCACTCTTAGTTGTCGGGCTTCACAACGCGTCAATAATAATTATCTTGCTTGGTATCAACAACGACCAGGACAAGCTCCACGCTTGCTCATTTATGGTGCAAGTAGTAGAGCAACTGGAATTCCTGATCGGTTTTCCGGGTCTGGGAGTGGAACTGATTTTACATTGACGATTTCTCGCCTCGAACCAGAAGATTTTGCAGTTTATTATTGTCAACAATATGATAGATCCCCTCTCACTTTTGGCGGTGGAACTAAACTTGAAATCAAACGCACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCGAAAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGTTAG 65 ATGGCCTGGGCTCTGCTGCTCCTCACCCTCCTCACTCAGGGCACAGGGTCCTGGGCCCAAACAGTGGTCACCCAAGAGCCTAGCCTGACCGTTTCTCCTGGCGGCACAGTGACCATCACCTGTGGATCTTCTACCGGCGCTGTGACCTCCGGCAACTACCCTAATTGGGTGCAGAAGAAGCCCGGCCAGGCTCCTAGAGGACTGATCGGAGGCACCAAGTTTCTGGCTCCCGGCACTCCTGCCAGATTCTCTGGATCTCTGTCCGGCGGAAAGGCCGCTCTGACATTGTCTGGTGTCCAGCCTGAGGACGAGGCTGAGTACTATTGCGTGCTGTGGTACTCCAACAGATGGGTGTTCGGCTCCGGCACCAAGCTGACAGTTCTCGGACAGCCCAAGGCTGCACCCTCGGTCACTCTGTTCCCGCCCTCCTCTGAGGAGCTTCAAGCCAACAAGGCCACACTGGTGTGTCTCATCAGTGACTTCTACCCGGGAGCCGTGACAGTGGCCTGGAAGGCAGATAGCAGCCCCGTCAAGGCGGGAGTGGAAACCACCACACCCTCCAAACAAAGCAACAACAAGTACGCGGCCAAGAGCTATCTGAGCCTGACGCCTGAGCAGTGGAAGTCCCACAGAAGCTACAGCTGCCAGGTCACGCATGAAGGGAGCACCGTGGAGAAGACAGTGGCCCCTACAGAATGTTCATAG
huDLL3(40861)_huCD3(29019(VH:G110E_F112I_S114T))_異IgG4PE-FALA-KiH VH3|3-30.3/D1|1-1|RF3/JH4, VH3|3-73/D2|2-21|RF2/JH4 && VK2|A18/JK3, VL7|7b/JL3b 135 ATGGACATGAGGGTGCCCGCTCAGCTCCTGGGGCTCCTGCTGCTGTGGCTGAGAGGTGCGCGCTGTGAAGTGCAGCTGGTTGAATCTGGCGGCGGATTGGTTCAGCCTGGCGGATCTCTGAAGCTGTCTTGTGCCGCCTCTGGCTTCACCTTCAACAAATACGCCATCAACTGGGTCCGACAGGCCCCTGGCAAAGGACTGGAATGGGTCGCCCGGATCAGATCCAAGTACAACAACTACGCTACCTACTACGCCGACGCCGTGAAGGACCGGTTCACCATCTCCAGAGATGACTCCAAGAACACCGTCTACCTGCAGATGAACAACCTGAAAACCGAGGACACCGCCGTGTACTACTGTGCGCGGGCCGAGAACATCGGAACCTCCTACATCTCCTACTGGGCCTACTGGGGCCAGGGCACACTGGTCACAGTTAGTTCAGCCTCCACCAAGGGGCCATCCGTCTTCCCCCTGGCGCCCTGCTCCAGGAGCACCTCCGAGAGCACAGCCGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCGAAAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACGAAGACCTACACCTGCAACGTAGATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGTCCAAATATGGTCCCCCATGCCCACCATGCCCAGCACCTGAGGCCGCCGGGGGACCATCAGTCTTCCTGTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACTCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACGTGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCAGGAAGACCCCGAGGTCCAGTTCAACTGGTACGTGGATGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTTCAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTGTCCAACAAAGGCCTCCCGTCCTCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAGCCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCAGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGAGCTGCGCCGTCAAAGGCTTCTACCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCGTGAGCAGGCTAACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGGAGGGGAATGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACACAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCTGGGCAAATAG 68 ATGGACATGAGGGTGCCCGCTCAGCTCCTGGGGCTCCTGCTGCTGTGGCTGAGAGGTGCGCGCTGTCAAGTTCAACTTGTCGAATCAGGTGGTGGGGCAGTTCAACCAGGGCGCTCATTGCGGTTGTCATGTGCAGCATCAGGTTTTACTTTTAGTAATTATGGGATGCATTGGGTTCGCCAAGCACCTGGAAAAGGCCTCGAATGGGTCGCAGTAATTAGTCATCATGGAAGTTCCAAATATTATGCAAGAAGCGTCAAAGGTCGCTTTACTATTTCACGCGATAATAGTAAGAACACACTGTATCTTGAGATGAATTCACTCAGAGCAGAAGATACTGCTGTCTATTATTGTGCTAGAGATTGGTGGGAACTTGTATTTGATTATTGGGGACAAGGAACGCTCGTCACAGTATCTTCTGCCTCCACCAAGGGGCCATCCGTCTTCCCCCTGGCGCCCTGCTCCAGGAGCACCTCCGAGAGCACAGCCGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAAGAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACGAAGACCTACACCTGCAACGTAGATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGTCCAAATATGGTCCCCCATGCCCACCATGCCCAGCACCTGAGGCCGCCGGGGGACCATCAGTCTTCCTGTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACTCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACGTGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCAGGAAGACCCCGAGGTCCAGTTCAACTGGTACGTGGATGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTTCAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTGTCCAACAAAGGCCTCCCGTCCTCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAGCCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCAGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGTGGTGCCTGGTCAAAGGCTTCTACCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAGGCTAACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGGAGGGGAATGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACACAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCTGGGCAAATAG 63 ATGGACATGAGGGTGCCCGCTCAGCTCCTGGGGCTCCTGCTGCTGTGGCTGAGAGGTGCGCGCTGTGATATTGTTATGACACAAACACCTCTTTCACTTTCTGTAACACCGGGACAACCTGCTTCCATTTCTTGTAAATCCAGTCAAAGTCTCTTGCATAGTGATGGGAAAACGTTTCTCTATTGGTATTTGCAAAAGCCTGGACAACCACCGCAACTTTTGATTTATGAAGTCAGTAATCGCTTTAGTGGAGTTCCAGATCGCTTTTCAGGTTCTGGGTCAGGAACAGATTTTACGCTCAAAATCTCCCGGGTTGAAGCTGAAGATGTTGGGGTCTATTATTGTCTTCAAGGGATTCATCTTCCGTTTACTTTTGGGCCAGGGACTAAAGTCGAAATTAAACGGACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCGAAAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGTTAG 65 ATGGCCTGGGCTCTGCTGCTCCTCACCCTCCTCACTCAGGGCACAGGGTCCTGGGCCCAAACAGTGGTCACCCAAGAGCCTAGCCTGACCGTTTCTCCTGGCGGCACAGTGACCATCACCTGTGGATCTTCTACCGGCGCTGTGACCTCCGGCAACTACCCTAATTGGGTGCAGAAGAAGCCCGGCCAGGCTCCTAGAGGACTGATCGGAGGCACCAAGTTTCTGGCTCCCGGCACTCCTGCCAGATTCTCTGGATCTCTGTCCGGCGGAAAGGCCGCTCTGACATTGTCTGGTGTCCAGCCTGAGGACGAGGCTGAGTACTATTGCGTGCTGTGGTACTCCAACAGATGGGTGTTCGGCTCCGGCACCAAGCTGACAGTTCTCGGACAGCCCAAGGCTGCACCCTCGGTCACTCTGTTCCCGCCCTCCTCTGAGGAGCTTCAAGCCAACAAGGCCACACTGGTGTGTCTCATCAGTGACTTCTACCCGGGAGCCGTGACAGTGGCCTGGAAGGCAGATAGCAGCCCCGTCAAGGCGGGAGTGGAAACCACCACACCCTCCAAACAAAGCAACAACAAGTACGCGGCCAAGAGCTATCTGAGCCTGACGCCTGAGCAGTGGAAGTCCCACAGAAGCTACAGCTGCCAGGTCACGCATGAAGGGAGCACCGTGGAGAAGACAGTGGCCCCTACAGAATGTTCATAG
DLL3_0-G4_KDDD_huCD3_I2E2_29019_EKK_異IgG(1zSEFL2v503YTE) VH3|3-30.3/D1|1-1|RF3/JH4, VH3|3-73/D2|2-21|RF2/JH4 && VK2|A18/JK3, VL7|7b/JL3b 64 ATGGACATGAGGGTGCCCGCTCAGCTCCTGGGGCTCCTGCTGCTGTGGCTGAGAGGTGCGCGCTGTGAAGTGCAGCTGGTTGAATCTGGCGGCGGATTGGTTCAGCCTGGCGGATCTCTGAAGCTGTCTTGTGCCGCCTCTGGCTTCACCTTCAACAAATACGCCATCAACTGGGTCCGACAGGCCCCTGGCAAAGGACTGGAATGGGTCGCCCGGATCAGATCCAAGTACAACAACTACGCTACCTACTACGCCGACGCCGTGAAGGACCGGTTCACCATCTCCAGAGATGACTCCAAGAACACCGTCTACCTGCAGATGAACAACCTGAAAACCGAGGACACCGCCGTGTACTACTGTGCGCGGGCCGAGAACATCGGAACCTCCTACATCTCCTACTGGGCCTACTGGGGCCAGGGCACACTGGTCACAGTTAGTTCAGCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCGAGAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCTACATCACCCGGGAACCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGTGCGAGGAGCAGTACGGCAGCACGTACCGTTGCGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTGTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGAAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGAAGTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTATAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGCAAATAG 62 ATGGACATGAGGGTGCCCGCTCAGCTCCTGGGGCTCCTGCTGCTGTGGCTGAGAGGTGCGCGCTGTCAAGTTCAACTTGTCGAATCAGGTGGTGGGGCAGTTCAACCAGGGCGCTCATTGCGGTTGTCATGTGCAGCATCAGGTTTTACTTTTAGTAATTATGGGATGCATTGGGTTCGCCAAGCACCTGGAAAAGGCCTCGAATGGGTCGCAGTAATTAGTCATCATGGAAGTTCCAAATATTATGCAAGAAGCGTCAAAGGTCGCTTTACTATTTCACGCGATAATAGTAAGAACACACTGTATCTTGAGATGAATTCACTCAGAGCAGAAGATACTGCTGTCTATTATTGTGCTAGAGATTGGTGGGAACTTGTATTTGATTATTGGGGACAAGGAACGCTCGTCACAGTATCTTCTGCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAAGAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCTACATCACCCGGGAACCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGTGCGAGGAGCAGTACGGCAGCACGTACCGTTGCGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTGTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACGACACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTATAGCGACCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGGACAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGCAAATAG 63 ATGGACATGAGGGTGCCCGCTCAGCTCCTGGGGCTCCTGCTGCTGTGGCTGAGAGGTGCGCGCTGTGATATTGTTATGACACAAACACCTCTTTCACTTTCTGTAACACCGGGACAACCTGCTTCCATTTCTTGTAAATCCAGTCAAAGTCTCTTGCATAGTGATGGGAAAACGTTTCTCTATTGGTATTTGCAAAAGCCTGGACAACCACCGCAACTTTTGATTTATGAAGTCAGTAATCGCTTTAGTGGAGTTCCAGATCGCTTTTCAGGTTCTGGGTCAGGAACAGATTTTACGCTCAAAATCTCCCGGGTTGAAGCTGAAGATGTTGGGGTCTATTATTGTCTTCAAGGGATTCATCTTCCGTTTACTTTTGGGCCAGGGACTAAAGTCGAAATTAAACGGACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCGAAAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGTTAG 65 ATGGCCTGGGCTCTGCTGCTCCTCACCCTCCTCACTCAGGGCACAGGGTCCTGGGCCCAAACAGTGGTCACCCAAGAGCCTAGCCTGACCGTTTCTCCTGGCGGCACAGTGACCATCACCTGTGGATCTTCTACCGGCGCTGTGACCTCCGGCAACTACCCTAATTGGGTGCAGAAGAAGCCCGGCCAGGCTCCTAGAGGACTGATCGGAGGCACCAAGTTTCTGGCTCCCGGCACTCCTGCCAGATTCTCTGGATCTCTGTCCGGCGGAAAGGCCGCTCTGACATTGTCTGGTGTCCAGCCTGAGGACGAGGCTGAGTACTATTGCGTGCTGTGGTACTCCAACAGATGGGTGTTCGGCTCCGGCACCAAGCTGACAGTTCTCGGACAGCCCAAGGCTGCACCCTCGGTCACTCTGTTCCCGCCCTCCTCTGAGGAGCTTCAAGCCAACAAGGCCACACTGGTGTGTCTCATCAGTGACTTCTACCCGGGAGCCGTGACAGTGGCCTGGAAGGCAGATAGCAGCCCCGTCAAGGCGGGAGTGGAAACCACCACACCCTCCAAACAAAGCAACAACAAGTACGCGGCCAAGAGCTATCTGAGCCTGACGCCTGAGCAGTGGAAGTCCCACAGAAGCTACAGCTGCCAGGTCACGCATGAAGGGAGCACCGTGGAGAAGACAGTGGCCCCTACAGAATGTTCATAG
DLL3_8-A7 KDDD_huCD3_29019_EKK_異IgG(1zSEFL2v503YTE) VH4|4-59/D6|6-19|RF2/JH4, VH3|3-73/D2|2-21|RF2/JH4 && VK3|A27/JK4, VL7|7b/JL3b 134 ATGGACATGAGGGTGCCCGCTCAGCTCCTGGGGCTCCTGCTGCTGTGGCTGAGAGGTGCGCGCTGTGAAGTGCAGCTGGTTGAATCTGGCGGCGGATTGGTTCAGCCTGGCGGATCTCTGAAGCTGTCTTGTGCCGCCTCTGGCTTCACCTTCAACAAATACGCCATCAACTGGGTCCGACAGGCCCCTGGCAAAGGACTGGAATGGGTCGCCCGGATCAGATCCAAGTACAACAACTACGCTACCTACTACGCCGACGCCGTGAAGGACCGGTTCACCATCTCCAGAGATGACTCCAAGAACACCGTGTACCTGCAGATGAACAACCTCAAGACCGAGGACACCGCCGTGTACTACTGTGCCAGAGCCGGCAACTTCGGCTCCTCCTACATCAGCTACTGGGCCTATTGGGGCCAGGGCACACTGGTCACAGTTAGTTCAGCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCGAGAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCTACATCACCCGGGAACCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGTGCGAGGAGCAGTACGGCAGCACGTACCGTTGCGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTGTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGAAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGAAGTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTATAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGCAAATAG 66 ATGGACATGAGGGTGCCCGCTCAGCTCCTGGGGCTCCTGCTGCTGTGGCTGAGAGGTGCGCGCTGTCAAGTCCAACTTCAAGAATCAGGCCCCGGGCTTGTCAAACCATCTGAAACGCTTTCACTCACTTGTACGGTCAGTGGTGGGTCCATTTCTTCATATTATTGGAGTTGGATTCGGCAACCACCAGGAAAAGGTTTGGAATGGATTGGTTATGTCTATTATTCTGGCACTACGAATTATAATCCGTCACTTAAATCCCGCGTCACTATTTCCGTCGATACTTCAAAGAATCAATTTAGTCTCAAACTTTCCTCAGTCACGGCTGCTGATACTGCTGTTTATTATTGTGCTAGTATTGCAGTCACTGGGTTTTATTTTGATTATTGGGGACAAGGTACTCTCGTCACAGTCTCTTCTGCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAAGAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCTACATCACCCGGGAACCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGTGCGAGGAGCAGTACGGCAGCACGTACCGTTGCGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTGTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACGACACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTATAGCGACCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGGACAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGCAAATAG 67 ATGGACATGAGGGTGCCCGCTCAGCTCCTGGGGCTCCTGCTGCTGTGGCTGAGAGGTGCGCGCTGTGAAATTGTACTCACGCAATCACCTGGTACGCTTTCACTCTCCCCTGGTGAACGAGTCACTCTTAGTTGTCGGGCTTCACAACGCGTCAATAATAATTATCTTGCTTGGTATCAACAACGACCAGGACAAGCTCCACGCTTGCTCATTTATGGTGCAAGTAGTAGAGCAACTGGAATTCCTGATCGGTTTTCCGGGTCTGGGAGTGGAACTGATTTTACATTGACGATTTCTCGCCTCGAACCAGAAGATTTTGCAGTTTATTATTGTCAACAATATGATAGATCCCCTCTCACTTTTGGCGGTGGAACTAAACTTGAAATCAAACGCACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCGAAAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGTTAG 70 ATGGCCTGGGCTCTGCTGCTCCTCACCCTCCTCACTCAGGGCACAGGGTCCTGGGCCCAAACAGTGGTCACCCAAGAGCCTAGCCTGACCGTTTCTCCTGGCGGCACCGTGACCATCACCTGTGGATCTTCTACCGGCGCTGTGACCTCCGGCAACTACCCTAATTGGGTGCAGAAGAAGCCCGGCCAGGCTCCTAGAGGACTGATCGGAGGCACCAAGTTTCTGGCTCCCGGCACTCCTGCCAGATTCTCCGGTTCTCTGTCTGGCGGAAAGGCCGCTCTGACATTGTCTGGCGTGCAGCCTGAGGATGAGGCTGAGTACTATTGCGTGCTGTGGTACTCCAACAGATGGGTGTTCGGCTCCGGCACCAAGCTGACAGTTCTCGGGCAGCCCAAGGCTGCACCCTCGGTCACTCTGTTCCCGCCCTCCTCTGAGGAGCTTCAAGCCAACAAGGCCACACTGGTGTGTCTCATCAGTGACTTCTACCCGGGAGCCGTGACAGTGGCCTGGAAGGCAGATAGCAGCCCCGTCAAGGCGGGAGTGGAAACCACCACACCCTCCAAACAAAGCAACAACAAGTACGCGGCCAAGAGCTATCTGAGCCTGACGCCTGAGCAGTGGAAGTCCCACAGAAGCTACAGCTGCCAGGTCACGCATGAAGGGAGCACCGTGGAGAAGACAGTGGCCCCTACAGAATGTTCATAG
表 14A. 全長 - 核酸序列
Seq ID No. 名稱 序列
64 DLL3_8-A7_KDDD_huCD3_I2E2_29019_EKK_異IgG(1zSEFL2v503YTE)_HC_E ATGGACATGAGGGTGCCCGCTCAGCTCCTGGGGCTCCTGCTGCTGTGGCTGAGAGGTGCGCGCTGTGAAGTGCAGCTGGTTGAATCTGGCGGCGGATTGGTTCAGCCTGGCGGATCTCTGAAGCTGTCTTGTGCCGCCTCTGGCTTCACCTTCAACAAATACGCCATCAACTGGGTCCGACAGGCCCCTGGCAAAGGACTGGAATGGGTCGCCCGGATCAGATCCAAGTACAACAACTACGCTACCTACTACGCCGACGCCGTGAAGGACCGGTTCACCATCTCCAGAGATGACTCCAAGAACACCGTCTACCTGCAGATGAACAACCTGAAAACCGAGGACACCGCCGTGTACTACTGTGCGCGGGCCGAGAACATCGGAACCTCCTACATCTCCTACTGGGCCTACTGGGGCCAGGGCACACTGGTCACAGTTAGTTCAGCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCGAGAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCTACATCACCCGGGAACCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGTGCGAGGAGCAGTACGGCAGCACGTACCGTTGCGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTGTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGAAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGAAGTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTATAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGCAAATAG
66 DLL3_8-A7_KDDD_huCD3_I2E2_29019_EKK_異IgG(1zSEFL2v503YTE)_HC_K ATGGACATGAGGGTGCCCGCTCAGCTCCTGGGGCTCCTGCTGCTGTGGCTGAGAGGTGCGCGCTGTCAAGTCCAACTTCAAGAATCAGGCCCCGGGCTTGTCAAACCATCTGAAACGCTTTCACTCACTTGTACGGTCAGTGGTGGGTCCATTTCTTCATATTATTGGAGTTGGATTCGGCAACCACCAGGAAAAGGTTTGGAATGGATTGGTTATGTCTATTATTCTGGCACTACGAATTATAATCCGTCACTTAAATCCCGCGTCACTATTTCCGTCGATACTTCAAAGAATCAATTTAGTCTCAAACTTTCCTCAGTCACGGCTGCTGATACTGCTGTTTATTATTGTGCTAGTATTGCAGTCACTGGGTTTTATTTTGATTATTGGGGACAAGGTACTCTCGTCACAGTCTCTTCTGCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAAGAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCTACATCACCCGGGAACCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGTGCGAGGAGCAGTACGGCAGCACGTACCGTTGCGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTGTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACGACACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTATAGCGACCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGGACAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGCAAATAG
67 DLL3_8-A7_KDDD_huCD3_I2E2_29019_EKK_異IgG(1zSEFL2v503YTE)_LC_E ATGGACATGAGGGTGCCCGCTCAGCTCCTGGGGCTCCTGCTGCTGTGGCTGAGAGGTGCGCGCTGTGAAATTGTACTCACGCAATCACCTGGTACGCTTTCACTCTCCCCTGGTGAACGAGTCACTCTTAGTTGTCGGGCTTCACAACGCGTCAATAATAATTATCTTGCTTGGTATCAACAACGACCAGGACAAGCTCCACGCTTGCTCATTTATGGTGCAAGTAGTAGAGCAACTGGAATTCCTGATCGGTTTTCCGGGTCTGGGAGTGGAACTGATTTTACATTGACGATTTCTCGCCTCGAACCAGAAGATTTTGCAGTTTATTATTGTCAACAATATGATAGATCCCCTCTCACTTTTGGCGGTGGAACTAAACTTGAAATCAAACGCACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCGAAAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGTTAG
65 DLL3_8-A7_KDDD_huCD3_I2E2_29019_EKK_異IgG(1zSEFL2v503YTE)_LC_K ATGGCCTGGGCTCTGCTGCTCCTCACCCTCCTCACTCAGGGCACAGGGTCCTGGGCCCAAACAGTGGTCACCCAAGAGCCTAGCCTGACCGTTTCTCCTGGCGGCACAGTGACCATCACCTGTGGATCTTCTACCGGCGCTGTGACCTCCGGCAACTACCCTAATTGGGTGCAGAAGAAGCCCGGCCAGGCTCCTAGAGGACTGATCGGAGGCACCAAGTTTCTGGCTCCCGGCACTCCTGCCAGATTCTCTGGATCTCTGTCCGGCGGAAAGGCCGCTCTGACATTGTCTGGTGTCCAGCCTGAGGACGAGGCTGAGTACTATTGCGTGCTGTGGTACTCCAACAGATGGGTGTTCGGCTCCGGCACCAAGCTGACAGTTCTCGGACAGCCCAAGGCTGCACCCTCGGTCACTCTGTTCCCGCCCTCCTCTGAGGAGCTTCAAGCCAACAAGGCCACACTGGTGTGTCTCATCAGTGACTTCTACCCGGGAGCCGTGACAGTGGCCTGGAAGGCAGATAGCAGCCCCGTCAAGGCGGGAGTGGAAACCACCACACCCTCCAAACAAAGCAACAACAAGTACGCGGCCAAGAGCTATCTGAGCCTGACGCCTGAGCAGTGGAAGTCCCACAGAAGCTACAGCTGCCAGGTCACGCATGAAGGGAGCACCGTGGAGAAGACAGTGGCCCCTACAGAATGTTCATAG
135 huDLL3(40861)_huCD3(29019(VH:G110E_F112I_S114T))_異IgG4PE-FALA-KiH_HC_E ATGGACATGAGGGTGCCCGCTCAGCTCCTGGGGCTCCTGCTGCTGTGGCTGAGAGGTGCGCGCTGTGAAGTGCAGCTGGTTGAATCTGGCGGCGGATTGGTTCAGCCTGGCGGATCTCTGAAGCTGTCTTGTGCCGCCTCTGGCTTCACCTTCAACAAATACGCCATCAACTGGGTCCGACAGGCCCCTGGCAAAGGACTGGAATGGGTCGCCCGGATCAGATCCAAGTACAACAACTACGCTACCTACTACGCCGACGCCGTGAAGGACCGGTTCACCATCTCCAGAGATGACTCCAAGAACACCGTCTACCTGCAGATGAACAACCTGAAAACCGAGGACACCGCCGTGTACTACTGTGCGCGGGCCGAGAACATCGGAACCTCCTACATCTCCTACTGGGCCTACTGGGGCCAGGGCACACTGGTCACAGTTAGTTCAGCCTCCACCAAGGGGCCATCCGTCTTCCCCCTGGCGCCCTGCTCCAGGAGCACCTCCGAGAGCACAGCCGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCGAAAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACGAAGACCTACACCTGCAACGTAGATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGTCCAAATATGGTCCCCCATGCCCACCATGCCCAGCACCTGAGGCCGCCGGGGGACCATCAGTCTTCCTGTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACTCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACGTGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCAGGAAGACCCCGAGGTCCAGTTCAACTGGTACGTGGATGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTTCAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTGTCCAACAAAGGCCTCCCGTCCTCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAGCCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCAGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGAGCTGCGCCGTCAAAGGCTTCTACCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCGTGAGCAGGCTAACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGGAGGGGAATGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACACAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCTGGGCAAATAG
68 huDLL3(40861)_huCD3(29019(VH:G110E_F112I_S114T))_異IgG4PE-FALA-KiH_HC_K ATGGACATGAGGGTGCCCGCTCAGCTCCTGGGGCTCCTGCTGCTGTGGCTGAGAGGTGCGCGCTGTCAAGTTCAACTTGTCGAATCAGGTGGTGGGGCAGTTCAACCAGGGCGCTCATTGCGGTTGTCATGTGCAGCATCAGGTTTTACTTTTAGTAATTATGGGATGCATTGGGTTCGCCAAGCACCTGGAAAAGGCCTCGAATGGGTCGCAGTAATTAGTCATCATGGAAGTTCCAAATATTATGCAAGAAGCGTCAAAGGTCGCTTTACTATTTCACGCGATAATAGTAAGAACACACTGTATCTTGAGATGAATTCACTCAGAGCAGAAGATACTGCTGTCTATTATTGTGCTAGAGATTGGTGGGAACTTGTATTTGATTATTGGGGACAAGGAACGCTCGTCACAGTATCTTCTGCCTCCACCAAGGGGCCATCCGTCTTCCCCCTGGCGCCCTGCTCCAGGAGCACCTCCGAGAGCACAGCCGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAAGAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACGAAGACCTACACCTGCAACGTAGATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGTCCAAATATGGTCCCCCATGCCCACCATGCCCAGCACCTGAGGCCGCCGGGGGACCATCAGTCTTCCTGTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACTCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACGTGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCAGGAAGACCCCGAGGTCCAGTTCAACTGGTACGTGGATGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTTCAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTGTCCAACAAAGGCCTCCCGTCCTCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAGCCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCAGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGTGGTGCCTGGTCAAAGGCTTCTACCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAGGCTAACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGGAGGGGAATGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACACAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCTGGGCAAATAG
63 huDLL3(40861)_huCD3(29019(VH:G110E_F112I_S114T))_異IgG4PE-FALA-KiH_LC_E ATGGACATGAGGGTGCCCGCTCAGCTCCTGGGGCTCCTGCTGCTGTGGCTGAGAGGTGCGCGCTGTGATATTGTTATGACACAAACACCTCTTTCACTTTCTGTAACACCGGGACAACCTGCTTCCATTTCTTGTAAATCCAGTCAAAGTCTCTTGCATAGTGATGGGAAAACGTTTCTCTATTGGTATTTGCAAAAGCCTGGACAACCACCGCAACTTTTGATTTATGAAGTCAGTAATCGCTTTAGTGGAGTTCCAGATCGCTTTTCAGGTTCTGGGTCAGGAACAGATTTTACGCTCAAAATCTCCCGGGTTGAAGCTGAAGATGTTGGGGTCTATTATTGTCTTCAAGGGATTCATCTTCCGTTTACTTTTGGGCCAGGGACTAAAGTCGAAATTAAACGGACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCGAAAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGTTAG
65 huDLL3(40861)_huCD3(29019(VH:G110E_F112I_S114T))_異IgG4PE-FALA-KiH_LC_K ATGGCCTGGGCTCTGCTGCTCCTCACCCTCCTCACTCAGGGCACAGGGTCCTGGGCCCAAACAGTGGTCACCCAAGAGCCTAGCCTGACCGTTTCTCCTGGCGGCACAGTGACCATCACCTGTGGATCTTCTACCGGCGCTGTGACCTCCGGCAACTACCCTAATTGGGTGCAGAAGAAGCCCGGCCAGGCTCCTAGAGGACTGATCGGAGGCACCAAGTTTCTGGCTCCCGGCACTCCTGCCAGATTCTCTGGATCTCTGTCCGGCGGAAAGGCCGCTCTGACATTGTCTGGTGTCCAGCCTGAGGACGAGGCTGAGTACTATTGCGTGCTGTGGTACTCCAACAGATGGGTGTTCGGCTCCGGCACCAAGCTGACAGTTCTCGGACAGCCCAAGGCTGCACCCTCGGTCACTCTGTTCCCGCCCTCCTCTGAGGAGCTTCAAGCCAACAAGGCCACACTGGTGTGTCTCATCAGTGACTTCTACCCGGGAGCCGTGACAGTGGCCTGGAAGGCAGATAGCAGCCCCGTCAAGGCGGGAGTGGAAACCACCACACCCTCCAAACAAAGCAACAACAAGTACGCGGCCAAGAGCTATCTGAGCCTGACGCCTGAGCAGTGGAAGTCCCACAGAAGCTACAGCTGCCAGGTCACGCATGAAGGGAGCACCGTGGAGAAGACAGTGGCCCCTACAGAATGTTCATAG
64 DLL3_0-G4_KDDD_huCD3_I2E2_29019_EKK_異IgG(1zSEFL2v503YTE)_HC_E ATGGACATGAGGGTGCCCGCTCAGCTCCTGGGGCTCCTGCTGCTGTGGCTGAGAGGTGCGCGCTGTGAAGTGCAGCTGGTTGAATCTGGCGGCGGATTGGTTCAGCCTGGCGGATCTCTGAAGCTGTCTTGTGCCGCCTCTGGCTTCACCTTCAACAAATACGCCATCAACTGGGTCCGACAGGCCCCTGGCAAAGGACTGGAATGGGTCGCCCGGATCAGATCCAAGTACAACAACTACGCTACCTACTACGCCGACGCCGTGAAGGACCGGTTCACCATCTCCAGAGATGACTCCAAGAACACCGTCTACCTGCAGATGAACAACCTGAAAACCGAGGACACCGCCGTGTACTACTGTGCGCGGGCCGAGAACATCGGAACCTCCTACATCTCCTACTGGGCCTACTGGGGCCAGGGCACACTGGTCACAGTTAGTTCAGCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCGAGAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCTACATCACCCGGGAACCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGTGCGAGGAGCAGTACGGCAGCACGTACCGTTGCGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTGTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGAAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGAAGTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTATAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGCAAATAG
62 DLL3_0-G4_KDDD_huCD3_I2E2_29019_EKK_異IgG(1zSEFL2v503YTE)_HC_K ATGGACATGAGGGTGCCCGCTCAGCTCCTGGGGCTCCTGCTGCTGTGGCTGAGAGGTGCGCGCTGTCAAGTTCAACTTGTCGAATCAGGTGGTGGGGCAGTTCAACCAGGGCGCTCATTGCGGTTGTCATGTGCAGCATCAGGTTTTACTTTTAGTAATTATGGGATGCATTGGGTTCGCCAAGCACCTGGAAAAGGCCTCGAATGGGTCGCAGTAATTAGTCATCATGGAAGTTCCAAATATTATGCAAGAAGCGTCAAAGGTCGCTTTACTATTTCACGCGATAATAGTAAGAACACACTGTATCTTGAGATGAATTCACTCAGAGCAGAAGATACTGCTGTCTATTATTGTGCTAGAGATTGGTGGGAACTTGTATTTGATTATTGGGGACAAGGAACGCTCGTCACAGTATCTTCTGCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAAGAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCTACATCACCCGGGAACCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGTGCGAGGAGCAGTACGGCAGCACGTACCGTTGCGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTGTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACGACACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTATAGCGACCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGGACAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGCAAATAG
63 DLL3_0-G4_KDDD_huCD3_I2E2_29019_EKK_異IgG(1zSEFL2v503YTE)_LC_E ATGGACATGAGGGTGCCCGCTCAGCTCCTGGGGCTCCTGCTGCTGTGGCTGAGAGGTGCGCGCTGTGATATTGTTATGACACAAACACCTCTTTCACTTTCTGTAACACCGGGACAACCTGCTTCCATTTCTTGTAAATCCAGTCAAAGTCTCTTGCATAGTGATGGGAAAACGTTTCTCTATTGGTATTTGCAAAAGCCTGGACAACCACCGCAACTTTTGATTTATGAAGTCAGTAATCGCTTTAGTGGAGTTCCAGATCGCTTTTCAGGTTCTGGGTCAGGAACAGATTTTACGCTCAAAATCTCCCGGGTTGAAGCTGAAGATGTTGGGGTCTATTATTGTCTTCAAGGGATTCATCTTCCGTTTACTTTTGGGCCAGGGACTAAAGTCGAAATTAAACGGACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCGAAAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGTTAG
65 DLL3_0-G4_KDDD_huCD3_I2E2_29019_EKK_異IgG(1zSEFL2v503YTE)_LC_K ATGGCCTGGGCTCTGCTGCTCCTCACCCTCCTCACTCAGGGCACAGGGTCCTGGGCCCAAACAGTGGTCACCCAAGAGCCTAGCCTGACCGTTTCTCCTGGCGGCACAGTGACCATCACCTGTGGATCTTCTACCGGCGCTGTGACCTCCGGCAACTACCCTAATTGGGTGCAGAAGAAGCCCGGCCAGGCTCCTAGAGGACTGATCGGAGGCACCAAGTTTCTGGCTCCCGGCACTCCTGCCAGATTCTCTGGATCTCTGTCCGGCGGAAAGGCCGCTCTGACATTGTCTGGTGTCCAGCCTGAGGACGAGGCTGAGTACTATTGCGTGCTGTGGTACTCCAACAGATGGGTGTTCGGCTCCGGCACCAAGCTGACAGTTCTCGGACAGCCCAAGGCTGCACCCTCGGTCACTCTGTTCCCGCCCTCCTCTGAGGAGCTTCAAGCCAACAAGGCCACACTGGTGTGTCTCATCAGTGACTTCTACCCGGGAGCCGTGACAGTGGCCTGGAAGGCAGATAGCAGCCCCGTCAAGGCGGGAGTGGAAACCACCACACCCTCCAAACAAAGCAACAACAAGTACGCGGCCAAGAGCTATCTGAGCCTGACGCCTGAGCAGTGGAAGTCCCACAGAAGCTACAGCTGCCAGGTCACGCATGAAGGGAGCACCGTGGAGAAGACAGTGGCCCCTACAGAATGTTCATAG
134 DLL3_8-A7 KDDD_huCD3_29019_EKK_異IgG(1zSEFL2v503YTE)_HC_E ATGGACATGAGGGTGCCCGCTCAGCTCCTGGGGCTCCTGCTGCTGTGGCTGAGAGGTGCGCGCTGTGAAGTGCAGCTGGTTGAATCTGGCGGCGGATTGGTTCAGCCTGGCGGATCTCTGAAGCTGTCTTGTGCCGCCTCTGGCTTCACCTTCAACAAATACGCCATCAACTGGGTCCGACAGGCCCCTGGCAAAGGACTGGAATGGGTCGCCCGGATCAGATCCAAGTACAACAACTACGCTACCTACTACGCCGACGCCGTGAAGGACCGGTTCACCATCTCCAGAGATGACTCCAAGAACACCGTGTACCTGCAGATGAACAACCTCAAGACCGAGGACACCGCCGTGTACTACTGTGCCAGAGCCGGCAACTTCGGCTCCTCCTACATCAGCTACTGGGCCTATTGGGGCCAGGGCACACTGGTCACAGTTAGTTCAGCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCGAGAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCTACATCACCCGGGAACCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGTGCGAGGAGCAGTACGGCAGCACGTACCGTTGCGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTGTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGAAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGAAGTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTATAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGCAAATAG
66 DLL3_8-A7 KDDD_huCD3_29019_EKK_異IgG(1zSEFL2v503YTE)_HC_K ATGGACATGAGGGTGCCCGCTCAGCTCCTGGGGCTCCTGCTGCTGTGGCTGAGAGGTGCGCGCTGTCAAGTCCAACTTCAAGAATCAGGCCCCGGGCTTGTCAAACCATCTGAAACGCTTTCACTCACTTGTACGGTCAGTGGTGGGTCCATTTCTTCATATTATTGGAGTTGGATTCGGCAACCACCAGGAAAAGGTTTGGAATGGATTGGTTATGTCTATTATTCTGGCACTACGAATTATAATCCGTCACTTAAATCCCGCGTCACTATTTCCGTCGATACTTCAAAGAATCAATTTAGTCTCAAACTTTCCTCAGTCACGGCTGCTGATACTGCTGTTTATTATTGTGCTAGTATTGCAGTCACTGGGTTTTATTTTGATTATTGGGGACAAGGTACTCTCGTCACAGTCTCTTCTGCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAAGAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCTACATCACCCGGGAACCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGTGCGAGGAGCAGTACGGCAGCACGTACCGTTGCGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTGTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACGACACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTATAGCGACCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGGACAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGCAAATAG
67 DLL3_8-A7 KDDD_huCD3_29019_EKK_異IgG(1zSEFL2v503YTE)_LC_E ATGGACATGAGGGTGCCCGCTCAGCTCCTGGGGCTCCTGCTGCTGTGGCTGAGAGGTGCGCGCTGTGAAATTGTACTCACGCAATCACCTGGTACGCTTTCACTCTCCCCTGGTGAACGAGTCACTCTTAGTTGTCGGGCTTCACAACGCGTCAATAATAATTATCTTGCTTGGTATCAACAACGACCAGGACAAGCTCCACGCTTGCTCATTTATGGTGCAAGTAGTAGAGCAACTGGAATTCCTGATCGGTTTTCCGGGTCTGGGAGTGGAACTGATTTTACATTGACGATTTCTCGCCTCGAACCAGAAGATTTTGCAGTTTATTATTGTCAACAATATGATAGATCCCCTCTCACTTTTGGCGGTGGAACTAAACTTGAAATCAAACGCACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCGAAAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGTTAG
70 DLL3_8-A7 KDDD_huCD3_29019_EKK_異IgG(1zSEFL2v503YTE)_LC_K ATGGCCTGGGCTCTGCTGCTCCTCACCCTCCTCACTCAGGGCACAGGGTCCTGGGCCCAAACAGTGGTCACCCAAGAGCCTAGCCTGACCGTTTCTCCTGGCGGCACCGTGACCATCACCTGTGGATCTTCTACCGGCGCTGTGACCTCCGGCAACTACCCTAATTGGGTGCAGAAGAAGCCCGGCCAGGCTCCTAGAGGACTGATCGGAGGCACCAAGTTTCTGGCTCCCGGCACTCCTGCCAGATTCTCCGGTTCTCTGTCTGGCGGAAAGGCCGCTCTGACATTGTCTGGCGTGCAGCCTGAGGATGAGGCTGAGTACTATTGCGTGCTGTGGTACTCCAACAGATGGGTGTTCGGCTCCGGCACCAAGCTGACAGTTCTCGGGCAGCCCAAGGCTGCACCCTCGGTCACTCTGTTCCCGCCCTCCTCTGAGGAGCTTCAAGCCAACAAGGCCACACTGGTGTGTCTCATCAGTGACTTCTACCCGGGAGCCGTGACAGTGGCCTGGAAGGCAGATAGCAGCCCCGTCAAGGCGGGAGTGGAAACCACCACACCCTCCAAACAAAGCAACAACAAGTACGCGGCCAAGAGCTATCTGAGCCTGACGCCTGAGCAGTGGAAGTCCCACAGAAGCTACAGCTGCCAGGTCACGCATGAAGGGAGCACCGTGGAGAAGACAGTGGCCCCTACAGAATGTTCATAG
無
[圖1A-1D]係以下形式的結合DLL3的異多聚體之示意圖：B1mAb（2+1）（圖1A）、AmAb（1+1）（圖1B）、N1mAb（2+1）（圖1C）、和異IgG（1+1）（圖1D）。
[圖2A和2B]係顯示不同形式的結合DLL3的異多聚體（「DLL3_2」）的藥物動力學（PK）之圖。在以1 mg/kg靜脈內（IV）投與後（圖2A；帶正方形的虛線：B1 mAb；帶圓圈的虛線：N1 mAb；帶星形的虛線：het IgG），以及在以1 mg/kg皮下（SC）投與後（圖2B；帶星形的虛線：het IgG；帶菱形的虛線：B1 mAb；帶三角形的實線：N1 mAb），異IgG形式（「het IgG」）在FcRn轉基因小鼠中顯示出mAb樣PK特徵。
[圖3]係顯示FcRn轉基因小鼠中不同形式的結合DLL3的異多聚體（「DLL3_1」）的藥物動力學（PK）之圖（帶圓圈的實線：AmAb；帶菱形的實線：B1 mAb；帶菱形的虛線：N1 mAb；帶正方形的實線：N1 mAb；帶十字形的虛線：het IgG；帶星形的虛線：B1 mAb）。在靜脈內（IV）投與後，異IgG形式（「het IgG」）在FcRn轉基因小鼠中表現出更有利的PK特徵。
[圖4A和圖4B]係顯示使用如實例4中所述之三種不同測定法皮下（圖4A）或靜脈內（圖4B）投與結合DLL3的異IgG分子DLL3_2後雌性石蟹獼猴的平均血清濃度之圖。
無
TW202409096A_112116842_SEQL.xml

Claims (39)

  1. 一種異多聚體，其包含與人δ樣配體3（DLL3）結合的第一異二聚體和與人分化簇（CD）3（CD3）結合的第二異二聚體，其中： (a) 該第一異二聚體包含：含有SEQ ID NO: 54或SEQ ID NO: 58的胺基酸序列的重鏈（HC）；和含有SEQ ID NO: 55或SEQ ID NO: 59的胺基酸序列的輕鏈（LC）；並且 (b) 該第二異二聚體包含：含有SEQ ID NO: 56或SEQ ID NO: 132的胺基酸序列的重鏈；和含有SEQ ID NO: 57的胺基酸序列的輕鏈。
  2. 如請求項1之異多聚體，其中該第一異二聚體包含含有SEQ ID NO: 54的胺基酸序列的重鏈，和含有SEQ ID NO: 55的胺基酸序列的輕鏈。
  3. 如請求項1之異多聚體，其中該第一異二聚體包含含有SEQ ID NO: 58的胺基酸序列的重鏈，和含有SEQ ID NO: 59的胺基酸序列的輕鏈。
  4. 如請求項1至3中任一項之異多聚體，其中該第二異二聚體包含含有SEQ ID NO: 56的胺基酸序列的重鏈，和含有SEQ ID NO: 57的胺基酸序列的輕鏈。
  5. 如請求項1至3中任一項之異多聚體，其中該第二異二聚體包含含有SEQ ID NO: 132的胺基酸序列的重鏈，和含有SEQ ID NO: 57的胺基酸序列的輕鏈。
  6. 如請求項1至5中任一項之異多聚體，其中： (a) 該第一異二聚體包含含有SEQ ID NO: 54的胺基酸序列的重鏈，和含有SEQ ID NO: 55的胺基酸序列的輕鏈；並且 (b) 該第二異二聚體包含含有SEQ ID NO: 56的胺基酸序列的重鏈，和含有SEQ ID NO: 57的胺基酸序列的輕鏈。
  7. 如請求項1至5中任一項之異多聚體，其中： (a) 該第一異二聚體包含含有SEQ ID NO: 54的胺基酸序列的重鏈，和含有SEQ ID NO: 55的胺基酸序列的輕鏈；並且 (b) 該第二異二聚體包含含有SEQ ID NO: 132的胺基酸序列的重鏈，和含有SEQ ID NO: 57的胺基酸序列的輕鏈。
  8. 如請求項1至5中任一項之異多聚體，其中： (a) 該第一異二聚體包含含有SEQ ID NO: 58的胺基酸序列的重鏈，和含有SEQ ID NO: 59的胺基酸序列的輕鏈；並且 (b) 該第二異二聚體包含含有SEQ ID NO: 56的胺基酸序列的重鏈，和含有SEQ ID NO: 57的胺基酸序列的輕鏈。
  9. 如請求項1至5中任一項之異多聚體，其中： (a) 該第一異二聚體包含含有SEQ ID NO: 58的胺基酸序列的重鏈，和含有SEQ ID NO: 59的胺基酸序列的輕鏈；並且 (b) 該第二異二聚體包含含有SEQ ID NO: 132的胺基酸序列的重鏈，和含有SEQ ID NO: 57的胺基酸序列的輕鏈。
  10. 如請求項1至9中任一項之異多聚體，其中該第一異二聚體與靶細胞表面上表現的人DLL3結合。
  11. 如請求項10之異多聚體，其中該靶細胞係癌細胞。
  12. 如請求項11之異多聚體，其中該癌細胞係神經內分泌癌細胞。
  13. 如請求項12之異多聚體，其中該神經內分泌癌係小細胞肺癌（SCLC）或神經內分泌前列腺癌（NEPC）。
  14. 如請求項1至13中任一項之異多聚體，其中該第二異二聚體與T細胞表面上表現的人CD3結合。
  15. 一種組成物，其包含如請求項1至14中任一項之異多聚體和藥學上可接受的載劑。
  16. 一種組成物，其包含如請求項1至14中任一項之異多聚體，用於在治療表現DLL3的癌症之方法中使用。
  17. 如請求項16之組成物，其中該表現DLL3的癌症係神經內分泌癌。
  18. 如請求項17之組成物，其中該神經內分泌癌係小細胞肺癌（SCLC）、神經內分泌前列腺癌（NEPC）或神經母細胞瘤。
  19. 一種套組，其包含如請求項15至18中任一項之組成物和使用說明書。
  20. 一種抑制表現DLL3的癌細胞生長之方法，該方法包括使表現DLL3的癌細胞和表現CD3的T細胞的群體與有效量的如請求項1至14中任一項之異多聚體或如請求項15之組成物接觸。
  21. 如請求項20之方法，其中該表現DLL3的癌細胞和表現CD3的T細胞的群體在體外。
  22. 如請求項20之方法，其中該表現DLL3的癌細胞和表現CD3的T細胞的群體在體內。
  23. 一種治療有需要的受試者的表現DLL3的癌症之方法，該方法包括向該受試者投與有效量的如請求項1至14中任一項之異多聚體或如請求項15之組成物。
  24. 如請求項20至23中任一項之方法，其中該癌症係神經內分泌癌。
  25. 如請求項24之方法，其中該神經內分泌癌係小細胞肺癌（SCLC）或神經內分泌前列腺癌（NEPC）。
  26. 如請求項23至25中任一項之方法，其中經靜脈內、肌內或皮下向該受試者投與該異多聚體或組成物。
  27. 如請求項23至26中任一項之方法，該方法進一步包括向該受試者投與至少一種另外的治療劑。
  28. 如請求項27之方法，其中該另外的治療劑包含一或多種化學治療劑或計畫性細胞死亡1（PD-1）/計畫性細胞死亡配體1（PD-L1）拮抗劑。
  29. 如請求項28之方法，其中該PD-1/PD-L1拮抗劑係抗PD-1抗體或抗PD-L1抗體。
  30. 如請求項29之方法，其中該抗PD-1抗體包含納武單抗（nivolumab）、派姆單抗（pembrolizumab）或西米普利單抗（cemiplimab）。
  31. 如請求項29之方法，其中該抗PD-L1抗體包含阿特珠單抗（atezolizumab）、阿維魯單抗（avelumab）或德瓦魯單抗（durvalumab）。
  32. 如請求項28之方法，其中該一或多種化學治療劑包含烷化劑、基於鉑的化學治療劑、依托泊苷（etoposide）或其任何組合。
  33. 如請求項32之方法，其中該烷化劑係蘆比替定（lurbinectedin）。
  34. 如請求項32之方法，其中該基於鉑的化學治療劑係卡鉑或順鉑。
  35. 如請求項23至34中任一項之方法，其中該受試者係人。
  36. 一種核酸序列，其編碼如請求項1至14中任一項之異多聚體。
  37. 一種如請求項1至14中任一項之異多聚體在製造用於治療表現DLL3的癌症的藥物中之用途。
  38. 如請求項37之用途，其中該癌症係神經內分泌癌。
  39. 如請求項38之用途，其中該神經內分泌癌係小細胞肺癌（SCLC）細胞癌症、神經內分泌前列腺癌（NEPC）或神經母細胞瘤。
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