TW202409001A - 包含ｗｒｎ解旋酶抑制劑之醫藥組成物 - Google Patents

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Abstract

本發明揭露式 (I) 化合物： ， 或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中 R 1、R 3、X、Y、Z 及 W 係如本文中所定義。該等化合物為例如 WRN 解旋酶之抑制劑且用於治療增生性疾病，諸如癌症。

Description

包含　WRN　解旋酶抑制劑之醫藥組成物
本發明涉及作為維爾納氏症候群解旋酶 (WRN 解旋酶) 的抑制劑的化合物、包含該等抑制劑的醫藥組成物及使用該等抑制劑的治療方法。
RECQ 解旋酶為 3' 至 5' DNA 解旋 DNA 依賴性 ATP 酶。三種 RECQ 解旋酶 (BLM、Werner (WRN) 及 RECQL4) 當其表現改變或丟失時導致重疊但症狀亦不同的人類症候群 (de Renty C, Ellis N A. Aging Res Rev 2017; 33:36-51)。2019 年，由多個團體獨立地將 WRN 鑑別為針對表現高水平微衛星不穩定性的癌症 (MSI-H 癌症) 的潛在合成致死靶點 (Chan, E.M. 等人，Nature 2019, 568, 551-556；Behan, F.M.等人，Nature 2019, 568, 511–516；Lieb 等人，eLife 2019, 8, e43333)。存在一些報告，描述了以未知機制抑制 WRN 解旋酶活性的小分子之鑑別 (Aggarwal 等人，Cancer Res. 2013, 73, 5497；Aggarwal 等人，PNAS 2011, 108, 4, 1525-1530；Sommers 等人，PLoS ONE 2019, 14(1), e0210525)。
因此，存在提供新的 WRN 解旋酶抑制劑來治療 MSI-H 癌症的需求。
本文描述的一些實施例涉及一種式 (I) 化合物： (I)， 或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中： X 為 CR 2或 N； Y 為 CR 4或 N； Z 為 CR 5或 N； 或者 Y 及 Z 一起形成視情況經取代之五員至六員雜芳基、或視情況經取代之五員至六員雜環基； 條件是 X、Y 及 Z 不同時為 N； R 1為 H、-O-(視情況經取代之 C 3-C 8環烷基)、-O-(視情況經取代之 C 1-C 6烷基)、-O-(視情況經取代之 C 6-C 10芳基)、-O-(視情況經取代之五員至六員雜芳基)、-O-(視情況經取代之五員至六員雜環基)、或視情況經取代之 C 3-C 8環烷基； 或者 R 1與其所示接附的碳原子一起及 X 形成視情況經取代之五員至六員雜環基； R 2為 H、視情況經取代之 C 1-C 6烷基、或鹵基； R 3為視情況經取代之 C 3-C 8環烷基、視情況經取代之 C 3-C 8環烯基、視情況經取代之 C 6-C 10芳基、視情況經取代之 C 1-C 6烷基、視情況經取代之 C 1-C 6烯基、-NR 2、-N(R)(視情況經取代之 C 3-C 8環烷基)、-S-(視情況經取代之 C 1-C 6烷基)、-O-(視情況經取代之 C 1-C 6烷基)、-O-(視情況經取代之 C 3-C 8環烷基)、視情況經取代之四員至六員雜環基或雜環烯基、視情況經取代之五員至六員雜芳基、或 -O-(視情況經取代之 C 3-C 8環烷基)； 或者 R 3與其所示接附的碳原子一起及 Y 形成視情況經取代之 C 6-C 10芳基、視情況經取代之 C 3-C 8環烷基或環烯基、或視情況經取代之五員至六員雜環基或雜環烯基； R 4為 H、C 1-C 6烷基、氰基、或鹵基， 或者 R 4與其所示接附的碳原子一起及 Z 形成視情況經取代之五員至六員雜芳基； 或者 R 3及 R 4與其所示接附的碳原子一起形成視情況經取代之 C 6-C 10芳基、視情況經取代之 C 4-C 8環烷基或環烯基、或視情況經取代之五員至六員雜環基或雜環烯基； R 5為 H、C 1-C 6烷基、-NR 2、或 -N(R)-C(=O)-(C 1-C 6烷基)； 各 R 獨立地為 H、或視情況經取代之 C 1-C 6烷基； W 為 W 1、W 2、W 3、W 4或 W 5； W 1為： ； 其中： 由 代表的鍵表示 可以作為 (Z)- 或 (E)- 幾何異構物存在，其中 表示接附點； R 6為 H； R 7為 H、視情況經取代之 C 1-C 6烷基、視情況經取代之 C 3-C 8環烷基、或視情況經取代之五員至六員雜環基； R 7a為 H 或氘； R 8為 H； R 9為 H；且 R 10為視情況經取代之 C 1-C 6烷基、視情況經取代之 C 3-C 8環烷基、或視情況經取代之五員至六員雜環基； 或者 R 6與其所示接附的氮原子一起和 R 7及 R 7a與其所示接附的碳原子形成四氫吖唉基環； 或者 R 6與其所示接附的氮原子一起和 R 7、R 7a及 R 8與其所示接附的碳原子一起形成四氫吖唉基或吡咯啶基環； 或者 R 6與其所示接附的氮原子一起和 R 7、R 7a、R 8及 R 9與其所示接附的碳原子一起形成二氫吡咯基環； 或者 R 7、R 7a、R 8、R 9及 R 10與其所示接附的碳原子一起形成 2,3-二氫噻吩 1,1-二氧化物環；或者 R 8、R 9及 R 10與其所示接附的碳原子一起形成 1,1-二氧代 (dioxido)-2H-硫唉基 (thietyl) 環； W 2為： ； 其中： 由 代表的鍵表示 可以作為 (Z)- 或 (E)- 幾何異構物存在，其中 表示接附點； R 11為 H； R 12為 H 或視情況經取代之 C 1-C 6烷基； R 12a為 H；且 R 13及 R 14各自為 H； 或者 R 11與其所示接附的氮原子一起和 R 12、R 12a及 R 13與其所示接附的碳原子一起形成視情況經取代之四氫吖唉基環； W 3為： ； 其中： 表示接附點； R 15為 H； R 16為 H 或視情況經取代之 C 1-C 6烷基、或視情況經取代之 C 3-C 8環烷基； W 4為： ； 其中： 表示接附點； R 17為 H； R 18為 H 或視情況經取代之 C 1-C 6烷基；且 各 R a獨立地為視情況經取代之 C 1-C 6烷基； W 5為： ； 其中： 由 代表的鍵表示 可以作為 (Z)- 或 (E)- 幾何異構物存在，且其中 表示接附點； m 為 1、2 或 3；且 R 19係選自由以下所組成之群組：C 1-C 6烷基及 -O-(C 1-C 6烷基)。
本文描述的一些實施例涉及一種式 (II) 化合物： (II)， 或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中： X 為 CR 2或 N； Y 為 CR 4或 N； Z 為 CR 5或 N； 或者 Y 及 Z 一起形成視情況經取代之五員至六員雜芳基、或視情況經取代之五員至六員雜環基； 條件是 X、Y 及 Z 不同時為 N； R 1為 H、-O-(視情況經取代之 C 3-C 8環烷基)、-O-(視情況經取代之 C 1-C 6烷基)、-O-(視情況經取代之 C 6-C 10芳基)、-O-(視情況經取代之五員至六員雜芳基)、-O-(視情況經取代之五員至六員雜環基)、或視情況經取代之 C 3-C 8環烷基； 或者 R 1與其所示接附的碳原子一起及 X 形成視情況經取代之五員至六員雜環基； R 2為 H、視情況經取代之 C 1-C 6烷基、或鹵基； R 3為視情況經取代之 C 3-C 8環烷基、視情況經取代之 C 3-C 8環烯基、視情況經取代之 C 6-C 10芳基、視情況經取代之 C 1-C 6烷基、視情況經取代之 C 1-C 6烯基、-NR 2、-N(R)(視情況經取代之 C 3-C 8環烷基)、-S-(視情況經取代之 C 1-C 6烷基)、-O-(視情況經取代之 C 1-C 6烷基)、-O-(視情況經取代之 C 3-C 8環烷基)、視情況經取代之四員至六員雜環基或雜環烯基、視情況經取代之五員至六員雜芳基、或 -O-(視情況經取代之 C 3-C 8環烷基)； 或者 R 3與其所示接附的碳原子一起及 Y 形成視情況經取代之 C 6-C 10芳基、視情況經取代之 C 3-C 8環烷基或環烯基、或視情況經取代之五員至六員雜環基或雜環烯基； R 4為 H、C 1-C 6烷基、氰基、或鹵基； 或者 R 4與其所示接附的碳原子一起及 Z 形成視情況經取代之五員至六員雜芳基； 或者 R 3及 R 4與其所示接附的碳原子一起及 R 3形成視情況經取代之 C 6-C 10芳基、視情況經取代之 C 4-C 8環烷基或環烯基、或視情況經取代之五員至六員雜環基或雜環烯基； R 5為 H、C 1-C 6烷基、-NR 2、或 -N(R)-C(=O)-(C 1-C 6烷基)； 各 R 獨立地為 H、或視情況經取代之 C 1-C 6烷基；且 V 包含與在如 SEQ ID NO: 1 或其變異體中所示的半胱胺酸 727 處的硫原子反應且形成共價鍵的親電子劑。
本文描述的一些實施例亦提供了一種醫藥組成物，其包含式 (I) 或式 (II) 化合物 (或本文描述的其任何實施例) 、或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物；以及醫藥上可接受之賦形劑。
本文描述的一些實施例亦提供了一種治療患者中的疾病 (諸如增生性疾病，例如，癌症) 之方法，該方法包含向有此需要之患者投予治療有效量之式 (I) 或式 (II) 化合物 (或本文描述的其任何實施例)、及/或其醫藥上可接受之鹽。
本文所述的一些實施例亦提供了一種抑制有此抑制需要之個體中的 WRN 解旋酶 (維爾納氏症候群 ATP 依賴性解旋酶) 之方法，該方法包含向個體投予治療有效量之至少一種式 (I) 或式 (II) 化合物 (或本文描述的其任何實施例)，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
本文描述的一些實施例亦提供了一種抑制 WRN 解旋酶 (維爾納氏症候群 ATP 依賴性解旋酶) 之方法，該方法包含在如 SEQ ID NO: 1 或其變異體中所示的半胱胺酸 727 處實現非自然存在的共價修飾，該修飾由在親電子劑與如 SEQ ID NO: 1 或其變異體中所示的半胱胺酸 727 之間的鍵形成反應產生，其中在半胱胺酸殘基處的硫原子經歷與親電子劑的反應。
本文描述的一些實施例亦提供了一種經修飾的 WRN 解旋酶蛋白質，其包含具有與 WRN 解旋酶蛋白質之半胱胺酸 727 的共價鍵的非自然存在的小分子片段，其中改良 WRN 解旋酶蛋白質包含如本文所述的 SEQ ID NO: 1 或其變異體且具有式 (III) 之結構： (III)， 其中： S 為 SEQ ID NO: 1 或其變異體中的半胱胺酸 727 之硫原子； 及 分別代表 SEQ ID NO: 1 或其變異體之位置 1 至 726 及 7288 至 1432 的胺基酸；且 Q 為 Q 1、Q 2、Q 3、Q 4或 Q 5；其中： Q 1為： ； 其中： 表示接附點； R 6為 H； R 7為 H、視情況經取代之 C 1-C 6烷基、視情況經取代之 C 3-C 8環烷基、或視情況經取代之五員至六員雜環基； R 7a為 H 或氘； R 8為 H； R 9為 H；且 R 10為視情況經取代之 C 1-C 6烷基、視情況經取代之 C 3-C 8環烷基、或視情況經取代之五員至六員雜環基； 或者 R 6與其所示接附的氮原子一起和 R 7及 R 7a與其所示接附的碳原子形成四氫吖唉基環； 或者 R 6與其所示接附的氮原子一起和 R 7、R 7a及 R 8與其所示接附的碳原子一起形成四氫吖唉基或吡咯啶基環； 或者 R 6與其所示接附的氮原子一起和 R 7、R 7a、R 8及 R 9與其所示接附的碳原子一起形成二氫吡咯基環； 或者 R 7、R 7a、R 8、R 9及 R 10與其所示接附的碳原子一起形成 2,3-二氫噻吩 1,1-二氧化物 (2,3-dihydrothiophene 1,1-dioxide)； 或者 R 8、R 9及 R 10與其所示接附的碳原子一起形成 1,1-二氧代-2H-硫唉基環； Q 2為： ； 其中： 表示接附點； R 11為 H； R 12為 H 或視情況經取代之 C 1-C 6烷基； R 12a為 H；且 R 13及 R 14各自為 H； 或者 R 11與其所示接附的氮原子一起和 R 12、R 12a及 R 13與其所示接附的碳原子一起形成視情況經取代之四氫吖唉基環； Q 3為： ； 其中： 表示接附點； R 15為 H；且 R 16為 H 或視情況經取代之 C 1-C 6烷基、或視情況經取代之 C 3-C 8環烷基； Q 4為： ； 其中： 表示接附點； R 17為 H； R 18為 H 或視情況經取代之 C 1-C 6烷基；且 各 R a獨立地為視情況經取代之 C 1-C 6烷基； Q 5為： ； 其中： 表示接附點； m 為 1、2 或 3；且 R 19係選自由以下所組成之群組：C 1-C 6烷基及 -O-(C 1-C 6烷基)；且 U 為： ； 其中： 表示接附點； X 為 CR 2或 N； Y 為 CR 4或 N； Z 為 CR 5或 N； 或者 Y 及 Z 一起形成視情況經取代之五員至六員雜芳基、或視情況經取代之五員至六員雜環基； 條件是 X、Y 及 Z 不同時為 N； R 1為 H、-O-(視情況經取代之 C 3-C 8環烷基)、-O-(視情況經取代之 C 1-C 6烷基)、-O-(視情況經取代之 C 6-C 10芳基)、-O-(視情況經取代之五員至六員雜芳基)、-O-(視情況經取代之五員至六員雜環基)、或視情況經取代之 C 3-C 8環烷基； 或者 R 1與其所示接附的碳原子一起及 X 形成視情況經取代之五員至六員雜環基； R 2為 H、視情況經取代之 C 1-C 6烷基、或鹵基； R 3為視情況經取代之 C 3-C 8環烷基、視情況經取代之 C 3-C 8環烯基、視情況經取代之 C 6-C 10芳基、視情況經取代之 C 1-C 6烷基、視情況經取代之 C 1-C 6烯基、-NR 2、-N(R)(視情況經取代之 C 3-C 8環烷基)、-S-(視情況經取代之 C 1-C 6烷基)、-O-(視情況經取代之 C 1-C 6烷基)、-O-(視情況經取代之 C 3-C 8環烷基)、視情況經取代之四員至六員雜環基或雜環烯基、視情況經取代之五員至六員雜芳基、或 -O-(視情況經取代之 C 3-C 8環烷基)； 或者 R 3與其所示接附的碳原子一起及 Y 形成視情況經取代之 C 6-C 10芳基、視情況經取代之 C 3-C 8環烷基或環烯基、或視情況經取代之五員至六員雜環基或雜環烯基； R 4為 H、C 1-C 6烷基、氰基、或鹵基， 或者 R 4與其所示接附的碳原子一起及 Z 形成視情況經取代之五員至六員雜芳基； 或者 R 3及 R 4與其所示接附的碳原子一起形成視情況經取代之 C 6-C 10芳基、視情況經取代之 C 4-C 8環烷基或環烯基、或視情況經取代之五員至六員雜環基或雜環烯基； R 5為 H、C 1-C 6烷基、-NR 2或 -N(R)-C(=O)-(C 1-C 6烷基)；且 各 R 獨立地為 H、或視情況經取代之 C 1-C 6烷基。
根據以下詳細描述，本揭露之附加態樣及優點對於熟悉此項技術者而言將變得顯而易見，其中僅示出及描述了本揭露之說明性實施例。如將認識到的，本揭露支援其他及不同的實施例，且其若干細節支援在各個明顯態樣之修改，所有此等均不背離本揭露。因此，圖示及描述應被視為在本質上係說明性者而非限制性者。
藉由引用方式併入
本說明書中提及的所有出版物、專利及專利申請案均藉由引用方式併入本文，其程度就如同每個單獨的出版物、專利或專利申請案被具體地和單獨地指示為藉由引用方式併入一樣。若藉由引用方式併入的出版物及專利或專利申請案與說明書中含有的揭示內容相矛盾，則說明書旨在取代及/或優先於任何此等矛盾材料。 定義
除非另有說明，否則說明書及請求項中使用的以下術語係為了本申請案的目的而定義，且具有以下含義。本申請案中所使用之所有技術及科學術語具有與一般熟習本揭示內容所屬技術者通常所理解的含義。
如本文所用，「一個」或「一種」實體係指該實體中之一者或多者；例如，除非另有說明，否則化合物係指一種或多種化合物或至少一種化合物。因此，術語「一個」(或「一種」)、「一種或多種」及「至少一種」可以在本文中可互換使用。
「患者」包括人類及動物兩者。「患者」與「個體」在本文中可互換使用。
當列出值之範圍時，旨在涵蓋該範圍內的各值及子範圍。例如，「C 1–6烷基」 (或「C 1-C 6烷基」) 旨在涵蓋：C 1、C 2、C 3、C 4、C 5、C 6、C 1–6、C 1–5、C 1–4、C 1–3、C 1–2、C 2–6、C 2–5、C 2–4、C 2–3、C 3–6、C 3–5、C 3–4、C 4–6、C 4–5及 C 5–6烷基。
「烷基」係指具有 1 至 20 個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基之基團 (「C 1-20烷基」)。在一些實施例中，烷基基團具有 1 至 15 個碳原子 (「C 1-15烷基」)。在一些實施例中，烷基基團具有 1 至 14 個碳原子 (「C 1-14烷基」)。在一些實施例中，烷基基團具有 1 至 13 個碳原子 (「C 1-13烷基」)。在一些實施例中，烷基基團具有 1 至 12 個碳原子 (「C 1-12烷基」)。在一些實施例中，烷基基團具有 1 至 11 個碳原子 (「C 1-11烷基」)。在一些實施例中，烷基基團具有 1 至 10 個碳原子 (「C 1-10烷基」)。在一些實施例中，烷基基團具有 1 至 9 個碳原子 (「C 1-9烷基」)。在一些實施例中，烷基基團具有 1 至 8 個碳原子 (「C 1-8烷基」)。在一些實施例中，烷基基團具有 1 至 7 個碳原子 (「C 1-7烷基」)。在一些實施例中，烷基基團具有 1 至 6 個碳原子 (「C 1-6烷基」)。在一些實施例中，烷基基團具有 1 至 5 個碳原子 (「C 1-5烷基」)。在一些實施例中，烷基基團具有 1 至 4 個碳原子 (「C 1-4烷基」)。在一些實施例中，烷基基團具有 1 至 3 個碳原子 (「C 1-3烷基」)。在一些實施例中，烷基基團具有 1 至 2 個碳原子 (「C 1-2烷基」)。在一些實施例中，烷基基團具有 1 個碳原子 (「C 1烷基」)。在一些實施例中，烷基基團具有 2 至 6 個碳原子 (「C 2-6烷基」)。C 1-6烷基基團之實例包括甲基 (C 1)、乙基 (C 2)、正丙基 (C 3)、異丙基 (C 3)、正丁基 (C 4)、三級丁基 (C 4)、二級丁基 (C 4)、異丁基 (C 4)、正戊基 (C 5)、3-戊基 (C 5)、戊烷基 (C 5)、新戊基 (C 5)、3-甲基-2-丁烷基 (C 5)、三級戊烷基 (C 5) 及正己基 (C 6)。烷基基團之另外實例包括正庚基 (C 7)、正辛基 (C 8) 等。
「烯基」係指具有 2 至 10 個碳原子及 1、2、3 或 4 個碳-碳雙鍵的直鏈或支鏈烴基之基團 (「C 2-10烯基」)。在一些實施例中，烯基基團具有 2 至 9 個碳原子 (「C 2-9烯基」)。在一些實施例中，烯基基團具有 2 至 8 個碳原子 (「C 2-8烯基」)。在一些實施例中，烯基基團具有 2 至 7 個碳原子 (「C 2-7烯基」)。在一些實施例中，烯基基團具有 2 至 6 個碳原子 (「C 2-6烯基」)。在一些實施例中，烯基基團具有 2 至 5 個碳原子 (「C 2-5烯基」)。在一些實施例中，烯基基團具有 2 至 4 個碳原子 (「C 2-4烯基」)。在一些實施例中，烯基基團具有 2 至 3 個碳原子 (「C 2-3烯基」)。在一些實施例中，烯基基團具有 2 個碳原子 (「C 2烯基」)。一個或多個碳-碳雙鍵可以處於內部 (諸如在 2-丁烯基中) 或末端 (諸如在 1-丁烯基中)。C 2-4烯基基團之實例包括乙烯基 (C 2)、1-丙烯基 (C 3)、2-丙烯基 (C 3)、1-丁烯基 (C 4)、2-丁烯基 (C 4)、丁二烯基 (C 4) 等。C 2-6烯基基團之實例包括前述 C 2-4烯基基團以及戊烯基 (C 5)、戊二烯基 (C 5)、己烯基 (C 6) 等。烯基之另外實例包括庚烯基 (C 7)、辛烯基 (C 8)、辛三烯基 (C 8) 等。
「炔基」係指具有 2 至 10 個碳原子及一個或多個碳-碳三鍵 ( 例如，1、2、3 或 4 個三鍵) 的直鏈或支鏈烴基之基團 (「C 2-10炔基」)。在一些實施例中，炔基基團具有 2 至 9 個碳原子 (「C 2-9炔基」)。在一些實施例中，炔基基團具有 2 至 8 個碳原子 (「C 2-8炔基」)。在一些實施例中，炔基基團具有 2 至 7 個碳原子 (「C 2-7炔基」)。在一些實施例中，炔基基團具有 2 至 6 個碳原子 (「C 2-6炔基」)。在一些實施例中，炔基基團具有 2 至 5 個碳原子 (「C 2-5炔基」)。在一些實施例中，炔基基團具有 2 至 4 個碳原子 (「C 2-4炔基」)。在一些實施例中，炔基基團具有 2 至 3 個碳原子 (「C 2-3炔基」)。在一些實施例中，炔基基團具有 2 個碳原子 (「C 2炔基」)。一個或多個碳-碳三鍵可以處於內部 (諸如在 2-丁炔基中) 或末端 (諸如在 1-丁炔基中)。C 2-4炔基基團之實例包括但不限於乙炔基 (C 2)、1-丙炔基 (C 3)、2-丙炔基 (C 3)、1-丁炔基 (C 4)、2-丁炔基 (C 4) 等。C 2-6烯基基團之實例包括前述 C 2-4炔基基團以及戊炔基 (C 5)、己炔基 (C 6) 等。炔基之另外實例包括庚炔基 (C 7)、辛炔基 (C 8) 等。
「碳環基」、「環烷基」或「碳環狀」係指於非芳族環系中具有 3 至 14 個環碳原子 (「C 3-14碳環基」) 及零個雜原子的非芳族環狀烴基之基團。在一些實施例中，碳環基基團具有 3 至 10 個環碳原子 (「C 3-10碳環基」)。在一些實施例中，碳環基基團具有 3 至 8 個環碳原子 (「C 3-8碳環基」)。在一些實施例中，碳環基基團具有 3 至 7 個環碳原子 (「C 3-7碳環基」)。在一些實施例中，碳環基基團具有 3 至 6 個環碳原子 (「C 3-6碳環基」)。在一些實施例中，碳環基基團具有 4 至 6 個環碳原子 (「C 4-6碳環基」)。在一些實施例中，碳環基基團具有 5 至 6 個環碳原子 (「C 5-6碳環基」)。在一些實施例中，碳環基基團具有 5 至 10 個環碳原子 (「C 5-10碳環基」)。例示性 C 3-6碳環基基團包括但不限於環丙基 (C 3)、環丙烯基 (C 3)、環丁基 (C 4)、環丁烯基 (C 4)、環戊基 (C 5)、環戊烯基 (C 5)、環己基 (C 6)、環己烯基 (C 6) 、環己二烯基 (C 6) 等。例示性 C 3-8碳環基基團包括但不限於前述 C 3-6碳環基基團以及環庚基 (C 7)、環庚烯基 (C 7)、環庚二烯基 (C 7)、環庚三烯基 (C 7)、環辛基 (C 8)、環辛烯基 (C 8)、雙環[2.2.1]庚烷基 (C 7)、雙環[2.2.2]辛烷基 (C 8) 等。例示性 C 3-10碳環基基團包括但不限於上述 C 3-8碳環基基團以及環壬基 (C 9)、環壬烯基 (C 9)、環癸基 (C 10)、環癸烯基 (C 10)、八氫-1 H-茚基 (C 9)、十氫萘基 (C 10)、螺[4.5]癸烷基 (C 10) 等。如前述實例所示，在某些實施例中，碳環基基團為單環狀 (「單環碳環基」) 抑或多環狀 ( 例如，含有稠合、橋連或螺環系，諸如雙環系統 (「雙環碳環基」) 或三環系統 (「三環碳環基」))，且可以是飽和的或可以含有一個或多個碳-碳雙鍵或三鍵。「碳環基」亦包括環系，其中如上文所定義的碳環基環與一個或多個芳基或雜芳基基團稠合，其中接附點位於碳環基環上，且在此等情況下，碳數繼續表示碳環狀環系中的碳數。
在一些實施例中，「碳環基」為具有 3 至 14 個環碳原子的單環飽和碳環基基團 (「C 3-14環烷基」)。在一些實施例中，「碳環基」為具有 3 至 10 個環碳原子的單環飽和碳環基基團 (「C 3-10環烷基」)。在一些實施例中，環烷基基團具有 3 至 8 個環碳原子 (「C 3-8環烷基」)。在一些實施例中，環烷基基團具有 3 至 6 個環碳原子 (「C 3-6環烷基」)。在一些實施例中，環烷基基團具有 4 至 6 個環碳原子 (「C 4-6環烷基」)。在一些實施例中，環烷基基團具有 5 至 6 個環碳原子 (「C 5-6環烷基」)。在一些實施例中，環烷基基團具有 5 至 10 個環碳原子 (「C 5-10環烷基」)。C 5-6環烷基基團之實例包括環戊基 (C 5) 及環己基 (C 5)。C 3-6環烷基基團之實例包括上述 C 5-6環烷基基團以及環丙基 (C 3) 及環丁基 (C 4)。C 3-8環烷基基團之實例包括上述 C 3-6環烷基基團以及環庚基 (C 7) 及環辛基 (C 8)。
「環烯基」係指於非芳族環系中具有 3 至 14 個環碳原子 (「C 3-14環烷基」) 及零個雜原子的非芳族環狀烴基之基團，其中至少 2 個碳原子具有碳-碳雙鍵。在一些實施例中，環烯基基團具有 3 至 14 個環碳原子及至少一個雙鍵。在一些實施例中，環烯基基團具有 3 至 10 個環原子及至少一個雙鍵。在一些實施例中，環烯基基團具有 3 至 6 個環原子及至少一個雙鍵。在一些實施例中，環烯基具有兩種雙化合物。
「雜環基」或「雜環狀」係指具有環碳原子及 1 至 4 個環雜原子的 3 員至 14 員非芳族環系的基或基團，其中各雜原子係獨立地選自氮、氧及硫 (「3 員至 14 員雜環基」)。在含有一個或多個氮原子的雜環基基團中，若化合價容許，則接附點可以為碳或氮原子。雜環基基團可以為單環狀 (「單環雜環基」) 抑或多環狀 ( 例如，稠合、橋連或螺環系，諸如雙環系統 (「雙環雜環基」) 或三環系統 (「三環雜環基」))，且可以是飽和的或可以含有一個或多個碳-碳雙鍵或三鍵。雜環基多環狀環系可以於一個或兩個環中包括一個或多個雜原子。「雜環基」亦包括：環系，其中如上文所定義的雜環基環與一個或多個碳環基基團稠合，其中接附點位於碳環基抑或雜環基環上；或環系，其中如上文所定義的雜環基環與一個或多個芳基或雜芳基基團稠合，其中接附點位於雜環基環上，且在此等情況下，環成員數繼續表示雜環基環系中的環成員數。
在一些實施例中，雜環基基團為具有環碳原子及 1 至 4 個環雜原子的 5 員至 10 員非芳族環系，其中各雜原子係獨立地選自氮、氧及硫 (「5 員至 10 員雜環基」)。在一些實施例中，雜環基基團為具有環碳原子及 1 至 4 個環雜原子的 5 員至 8 員非芳族環系，其中各雜原子係獨立地選自氮、氧及硫 (「5 員至 8 員雜環基」)。在一些實施例中，雜環基基團為具有環碳原子及 1 至 4 個環雜原子的 5 員至 6 員非芳族環系，其中各雜原子係獨立地選自氮、氧及硫 (「5 員至 6 員雜環基」)。在一些實施例中，5 員至 6 員雜環基具有選自氮、氧及硫的 1 至 3 個環雜原子。在一些實施例中，5 員至 6 員雜環基具有選自氮、氧及硫的 1 至 2 個環雜原子。在一些實施例中，5 員至 6 員雜環基具有選自氮、氧及硫的 1 個環雜原子。
含有 1 個雜原子的例示性 3 員雜環基基團包括但不限於氮丙啶基 (aziridinyl)、氧環丙烷基 (oxiranyl) 及硫環丙烷基 (thiiranyl)。含有 1 個雜原子的例示性 4 員雜環基基團包括但不限於四氫吖唉基、氧環丁烷基 (oxetanyl) 及硫環丁烷基 (thietanyl)。含有 1 個雜原子的例示性 5 員雜環基基團包括但不限於四氫呋喃基、二氫呋喃基、四氫噻吩基、二氫噻吩基、吡咯啶基、二氫吡咯基及吡咯基-2,5-二酮。含有 2 個雜原子的例示性 5 員雜環基基團包括但不限於二㗁𠷬基 (dioxolanyl)、氧噻𠷬基 (oxathiolanyl) 及二噻𠷬基 (dithiolanyl)。含有 3 個雜原子的例示性 5 員雜環基基團包括但不限於三唑啉基、㗁二唑啉基 (oxadiazolinyl) 及噻二唑啉基 (thiadiazolinyl)。含有 1 個雜原子的例示性 6 員雜環基基團包括但不限於哌啶基、四氫吡喃基、二氫吡啶基及硫環己烷基 (thianyl)。含有 2 個雜原子的例示性 6 員雜環基包括但不限於哌𠯤基、𠰌啉基、二硫環己烷基 (dithianyl) 及二㗁烷基。含有 3 個雜原子的例示性 6 員雜環基基團包括但不限於三𠯤烷基。含有 1 個雜原子的例示性 7 員雜環基基團包括但不限於氮𠰢基、氧𠰢基及硫𠰢基。含有 1 個雜原子的例示性 8 員雜環基基團包括但不限於氮雜環辛烷基 (azocanyl)、氧雜環辛烷基 (oxecanyl) 及硫雜環辛烷基 (thiocanyl)。例示性雙環雜環基基團包括但不限於二氫吲哚基、異二氫吲哚基、二氫苯并呋喃基、二氫苯并噻吩基、四氫苯并噻吩基、四氫苯并呋喃基、四氫吲哚基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、十氫喹啉基、十氫異喹啉基、八氫𠳭烯基、八氫異𠳭烯基、十氫萘啶基、十氫-1,8-萘啶基、八氫吡咯并[3,2–b]吡咯、二氫吲哚基、鄰苯二甲醯亞胺基、萘二甲醯亞胺基、𠳭基、𠳭烯基、1H-苯并[e][1,4]二氮呯基、1,4,5,7-四氫吡喃并[3,4-b]吡咯基、5,6-二氫–4H–呋喃并[3,2–b]吡咯基、6,7–二氫–5H–呋喃并[3,2–b]吡喃基、5,7–二氫–4H–噻吩并[2,3–c]吡喃基、2,3–二氫–1H–吡咯并[2,3–b]吡啶基、2,3–二氫呋喃并[2,3–b]吡啶基、4,5,6,7–四氫–1H–吡咯并[2,3–b]吡啶基、4,5,6,7-四氫呋喃并[3,2-c]吡啶基、4,5,6,7-四氫噻吩并[3,2-b]吡啶基、1,2,3,4-四氫-1,6-萘啶基等。
「芳基」係指具有於芳族環系中提供的 6 至 14 個環碳原子及零個雜原子的單環或多環 ( 例如，雙環或三環) 4n+2 芳族環系 ( 例如，於環狀陣列中共享 6、10 或 14 個 π 電子) 之基團 (「C 6-14芳基」)。在一些實施例中，芳基基團具有 6 個環碳原子 (「C 6芳基」； 例如，苯基)。在一些實施例中，芳基基團具有 10 個環碳原子 (「C 10芳基」； 例如，萘基，諸如 1-萘基 (α-萘基) 及 2-萘基 (β-萘基))。在一些實施例中，芳基基團具有 14 個環碳原子 (「C 14芳基」； 例如，蒽基)。「芳基」亦包括環系，其中如上所定義的芳基環與一個或多個碳環基或雜環基基團稠合，其中基團或接附點位於芳基環上，且在此等情況下，碳原子數繼續表示芳基環系中的碳原子數。
「雜芳基」係指具有於芳族環系中提供的環碳原子及 1 至 4 個環雜原子的 5 員至 14 員單環或多環 ( 例如，雙環、三環) 4n+2 芳族環系 ( 例如，具有於環狀陣列中共享的 6、10 或 14 個 π 電子) 之基團，其中各雜原子係獨立地選自氮、氧及硫 (「5 員至 14 員雜芳基」)。在含有一個或多個氮原子的雜芳基基團中，若化合價容許，則接附點可以為碳或氮原子。雜芳基多環狀環系可以於一個或兩個環中包括一個或多個雜原子。「雜芳基」亦包括環系，其中如上所定義的雜芳基環與一個或多個碳環基或雜環基基團稠合，其中接附點位於雜芳基環上，且在此等情況下，環成員數繼續表示雜芳基環系中的環成員數。術語「雜芳基」亦包括環系，其中如上文所定義的雜芳基環與一個或多個芳基基團稠合，其中接附點位於芳基抑或雜芳基環上，且在此等情況下，環成員數表示稠合多環 (芳基/雜芳基) 環系中的環成員數。多環雜芳基基團，其中一個環不含有雜原子 ( 例如，吲哚基、喹啉基、咔唑基等)，接附點可以位於任一環 ( 即，帶有雜原子的環 ( 例如，2-吲哚基) 或不含雜原子的環 ( 例如，5-吲哚基)) 上。
在一些實施例中，雜芳基基團為具有於芳族環系中提供的環碳原子及 1 至 4 個環雜原子的 5 員至 10 員芳族環系，其中各雜原子係獨立地選自氮、氧及硫 (「5 員至 10 員雜芳基」)。在一些實施例中，雜芳基基團為具有於芳族環系中提供的環碳原子及 1 至 4 個環雜原子的 5 員至 8 員芳族環系，其中各雜原子係獨立地選自氮、氧及硫 (「5 員至 8 員雜芳基」)。在一些實施例中，雜芳基基團為具有於芳族環系中提供的環碳原子及 1 至 4 個環雜原子的 5 員至 6 員芳族環系，其中各雜原子係獨立地選自氮、氧及硫 (「5 員至 6 員雜芳基」)。在一些實施例中，5 員至 6 員雜芳基具有選自氮、氧及硫的 1 至 3 個環雜原子。在一些實施例中，5 員至 6 員雜芳基具有選自氮、氧及硫的 1 至 2 個環雜原子。在一些實施例中，5 員至 6 員雜芳基具有選自氮、氧及硫的 1 個環雜原子。
含有 1 個雜原子的例示性 5 員雜芳基基團包括但不限於吡咯基、呋喃基及噻吩基。含有 2 個雜原子的例示性 5 員雜芳基基團包括但不限於咪唑基、吡唑基、㗁唑基、異㗁唑基、噻唑基及異噻唑基。含有 3 個雜原子的例示性 5 員雜芳基基團包括但不限於三唑基、㗁二唑基及噻二唑基。含有 4 個雜原子的例示性 5 員雜芳基基團包括但不限於四唑基。含有 1 個雜原子的例示性 6 員雜芳基基團包括但不限於吡啶基。含有 2 個雜原子的例示性 6 員雜芳基基團包括但不限於嗒𠯤基、嘧啶基及吡𠯤基。含有 3 或 4 個雜原子的例示性 6 員雜芳基基團分別包括但不限於三𠯤基及四𠯤基。含有 1 個雜原子的例示性 7 員雜芳基基團包括但不限於氮呯基 (azepinyl)、氧呯基 (oxepinyl) 及噻呯基 (thiepinyl)。例示性 5,6-雙環雜芳基基團包括但不限於吲哚基、異吲哚基、吲唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、異苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并異呋喃基、苯并咪唑基、苯并㗁唑基、苯并異㗁唑基、苯并㗁二唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并噻二唑基、吲嗪基及嘌呤基。例示性 6,6-雙環雜芳基基團包括但不限於萘啶基、蝶啶基、喹啉基、異喹啉基、㖕啉基、喹㗁啉基、呔𠯤基及喹唑啉基。例示性三環雜芳基基團包括但不限於啡啶基、二苯并呋喃基、咔唑基、吖啶基、啡噻𠯤基、啡㗁𠯤基及啡𠯤基。
「飽和」係指環部分不含雙鍵或三鍵， 即，環含有全部單鍵。
烷基、烯基、環烯基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基基團可以視情況經取代。「視情況經取代」係指基團可以經取代或未經取代。一般而言，術語「經取代」係指基團上存在的至少一個氫被非氫取代基代替，且其在取代後產生穩定化合物， 例如，不會自發地經歷轉化 (諸如藉由重排、環化、消除或其他反應) 的化合物。雜原子諸如氮、氧及硫可以具有氫取代基及/或非氫取代基，其滿足雜原子之化合價且導致穩定化合物之形成。
例示性非氫取代基可以選自由以下所組成之群組：鹵基、–CN、–NO 2、–N 3、–SO 2H、–SO 3H、–OH、–OR aa、–N(R bb) 2、–N(OR cc)R bb、–SH、–SR aa、–C(=O)R aa、–CO 2H、–CHO、–CO 2R aa、–OC(=O)R aa、–OCO 2R aa、–C(=O)N(R bb) 2、–OC(=O)N(R bb) 2、–NR bbC(=O)R aa、–NR bbCO 2R aa、–NR bbC(=O)N(R bb) 2、–C(=NR bb)R aa、–C(=NR bb)OR aa、–OC(=NR bb)R aa、–OC(=NR bb)OR aa、–C(=NR bb)N(R bb) 2、–OC(=NR bb)N(R bb) 2、–NR bbC(=NR bb)N(R bb) 2、–C(=O)NR bbSO 2R aa、–NR bbSO 2R aa、–SO 2N(R bb) 2、–SO 2R aa、–S(=O)R aa、–OS(=O)R aa、-B(OR cc) 2、C 1–10烷基、C 2–10烯基、C 2–10炔基、C 3–14環烷基、3 員至 14 員雜環基、C 6–14芳基、及 5 員至 14 員雜芳基，其中各烷基、烯基、炔基、碳環基、雜環基、芳基、及雜芳基係獨立地經 0、1、2、3、4、或 5 個 R dd基團取代，或者碳原子上的兩個偕氫經基團 =O 取代；
R aa之各例子係獨立地選自由 C 1-10烷基、C 1-10全鹵代烷基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-14碳環基、3 員至 14 員雜環基、C 6-14芳基、及 5 員至 14 員雜芳基組成之群組，或者兩個 R aa基團連接形成 3 員至 14 員雜環基或 5 員至 14 員雜芳基環，其中各烷基、烯基、炔基、碳環基、雜環基、芳基、及雜芳基係獨立地經 0、1、2、3、4 或 5 個 R dd基團取代；
R bb之各例子係獨立地選自由以下所組成之群組：氫、-OH、-OR aa、-N(R cc) 2、-CN、-C(=O)R aa、-C(=O)N(R cc) 2、–CO 2R aa、–SO 2R aa、–SO 2N(R cc) 2、–SOR aa、C 1–10烷基、C 1–10全鹵代烷基、C 2–10烯基、C 2–10炔基、C 3–14碳環基、3 員至 14 員雜環基、C 6-14芳基、及 5 員至 14 員雜芳基，或者兩個 R bb基團連接形成 3 員至 14 員雜環基或 5 員至 14 員雜芳基環，其中各烷基、烯基、炔基、碳環基、雜環基、芳基及雜芳基係獨立地經 0、1、2、3、4 或 5 個 R dd基團取代；
R cc之各例子係獨立地選自由氫、C 1-10烷基、C 1-10全鹵代烷基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-14碳環基、3 員至 14 員雜環基、C 6-14芳基、及 5 員至 14 員雜芳基組成之群組，或者兩個 R cc基團連接形成 3 員至 14 員雜環基或 5 員至 14 員雜芳基環，其中各烷基、烯基、炔基、碳環基、雜環基、芳基、及雜芳基係獨立地經 0、1、2、3、4 或 5 個 R dd基團取代；且
R dd之各例子系獨立地選自由以下所組成之群組：鹵基、–CN、–NO 2、–N 3、–SO 2H、–SO 3H、 –OH、–OC 1–6烷基、–ON(C 1–6烷基) 2、–N(C 1–6烷基) 2、–N(OC 1–6烷基)(C 1–6烷基)、–N(OH)(C 1–6烷基)、–NH(OH)、–SH、–SC 1–6烷基、–C(=O)(C 1–6烷基)、–CO 2H、–CO 2(C 1–6烷基)、–OC(=O)(C 1–6烷基)、–OCO 2(C 1–6烷基)、–C(=O)NH 2、–C(=O)N(C 1–6烷基) 2、–OC(=O)NH(C 1–6烷基)、–NHC(=O)(C 1–6烷基)、–N(C 1–6alkyl)C(=O)( C 1–6烷基)、–NHCO 2(C 1–6烷基)、–NHC(=O)N(C 1–6烷基) 2、–NHC(=O)NH(C 1–6烷基)、=–NHC(=O)NH 2、–C(=NH)O(C 1–6烷基)、–OC(=NH)(C 1–6烷基)、–OC(=NH)OC 1–6烷基、–C(=NH)N(C 1–6烷基) 2、–C(=NH)NH(C 1–6烷基)、–C(=NH)NH 2、–OC(=NH)N(C 1–6烷基) 2、–OC(NH)NH(C 1–6烷基)、–OC(NH)NH 2、–NHC(NH)N(C 1–6烷基) 2、–NHC(=NH)NH 2、–NHSO 2(C 1–6烷基)、–SO 2N(C 1–6烷基) 2、–SO 2NH(C 1–6烷基)、–SO 2NH 2,–SO 2C 1–6烷基、-B(OH) 2、-B(OC 1–6烷基) 2、C 1–6烷基、C 1–6全鹵代烷基、C 2–6烯基、C 2–6炔基、C 3–10碳環基、C 6–10芳基、3 員至 10 員雜環基、及 5 員至 10 員雜芳基；或者碳原子上的兩個偕 R dd取代基可以連接形成 =O。
在較佳的實施例中，視情況的取代基係選自由以下所組成之群組：鹵基、氰基、羥基、胺基、氘基、-OC 1-6烷基、芳基、側氧基、-SC 1-6烷基、-N(C 1-6烷基) 2、-O(芳基)、C 1-6烷基、-OC 1-6環烷基、鹵基取代的 -OC 1-6烷基及 C 1-6環烷基。在更佳的實施例中，視情況的取代基係選自由以下所組成之群組：氟基、氯基、三氟甲基、氰基、羥基、胺基、氘基、甲氧基、甲基、乙基、苯基、側氧基、甲基氫硫基、二甲基胺基、苯氧基、三級丁氧基、環丙氧基、二氟甲氧基、環丙基及環己基。在較佳的實施例中，視情況的取代基係選自由以下所組成之群組：氟基、三氟甲基、羥基、氘基、甲基、苯基及環丙基。
「鹵代」或「鹵基」係指氟 (氟，-F)、氯 (氯基，-Cl)、溴 (溴基，-Br) 或碘 (碘基，-I)。
應當注意，在本文描述的含雜原子的環系中，在與 N、O 或 S 相鄰的碳原子上不存在羥基基團，且在與另一雜原子相鄰的碳上不存在 N 或 S 基團。因此，例如，在環中： 沒有 -OH 直接接附至標記為 2 及 5 的碳。
還應當注意，互變異構形式，諸如例如以下部分： 及 認為係等效的，除非另有說明。
如本文所用，術語「組成物」旨在涵蓋包含指定量之指定成分之產物，以及直接或間接由指定量之指定成分組合產生之任何產物。
「親電子劑」為藉由接受電子對與親核劑形成鍵的化學物種。此等親電子劑通常涉及於麥可加成反應中，該等麥可加成反應涉及親核劑與含有吸電子基團的α，β-不飽和羰基化合物的親核加成。它屬於較大類別之結合加成，且廣泛用於 C-C 鍵之緩和形成。術語「麥可受體部分」係指能夠參與麥可反應的官能基，其中在麥可受體部分之一部分與供體部分之間形成新的共價鍵。麥可受體部分為親電子劑，且「供體部分」為親核劑。
「有效量」或「治療有效量」意在描述有效抑制上述酶、疾病或病症並因此產生期望治療、改善、抑制及/或預防作用的本文所描述的化合物或組成物之量。
「鹽」包括任何及所有鹽。「醫藥上可接受之鹽」是指在合理的醫學判斷範圍內，適用於與人類及低等動物組織接觸而無過度毒性、刺激性、過敏反應等並與合理的收益/風險比相稱的鹽類。醫藥上可接受之鹽為本領域中所熟知。例如，Berge 等人在以下文獻中詳細描述了醫藥上可接受之鹽： J. Pharmaceutical Sciences(1977) 66: 1–19。醫藥上可接受之鹽包括衍生自無機及有機酸及鹼的那些。醫藥上可接受之無毒酸加成鹽之實例為胺基與無機酸（例如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸及高氯酸）或與有機酸（例如乙酸、草酸、馬來酸、酒石酸、檸檬酸、琥珀酸或丙二酸）或藉由使用本領域中所使用之其他方法（例如離子交換）所形成之鹽類。其他醫藥上可接受之鹽包括己二酸鹽、海藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天門冬胺酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡萄糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、延胡索酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸酯、葡萄糖酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙烷磺酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酯酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對甲苯磺酸鹽、十一烷酸鹽、戊酸鹽等。衍生自適當的鹼的醫藥上可接受之鹽包括鹼金屬鹽、鹼土金屬鹽、銨鹽及 N +(C 1-4烷基) 4鹽。代表性鹼金屬鹽或鹼土金屬鹽包括鈉、鋰、鉀、鈣、鎂等。其他醫藥上可接受之鹽包括 (在適當的情況下) 使用抗衡離子 (例如鹵離子、氫氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低級烷基磺酸根及芳基磺酸根) 所形成之無毒的銨、季銨及胺陽離子。
「溶劑合物」包括任何及所有溶劑合物。如本文所用，術語「醫藥上可接受之溶劑合物」為由一種或多種溶劑分子與本文所揭示之化合物的一種或多種分子之締合形成的溶劑合物。術語溶劑合物包括水合物 (其中溶劑分子為水) (例如，半水合物、一水合物、二水合物、三水合物、四水合物等)。
如本文所用，「微衛星不穩定性」或「MSI」定義為與來自同一個體的正常/生殖系列 DNA 相比，由於重複單元之刪除或插入而在腫瘤 DNA 中產生新長度等位基因而導致的微衛星之長度的改變。具有「高 MSI」(MSI-H) 表型的腫瘤為在經評估之單核苷酸或二核苷酸微衛星基因座 (例如，BAT25、BAT26、D2S123、D5S346、及 D175250) 中之至少兩者中具有 DNA 序列長度的改變之腫瘤。鑑別 MSI-H 腫瘤狀態之方法係此項技術中眾所周知的且包括例如針對 MSI 狀態的聚合酶鏈鎖反應 (PCR) 測試。用於 MSI 狀態之表征的單核苷酸或二核苷酸標記物包括但不限於 BAT25、BAT26、D2S123、D5S346 及 D17S250；亦稱為貝什斯達組。
本文描述的化合物可以包含一個或多個不對稱中心，且因此可以以各種立體異構形式， 例如鏡像異構物及/或非鏡像異構物存在。例如，本文描述的化合物可以呈單獨的鏡像異構物、非鏡像異構物或幾何異構物的形式，或者可以呈立體異構物之混合物 (包括外消旋混合物及富含一種或多種立體異構物的混合物) 的形式。依據 Cahn-Ingold-Prelog 序列法則，非對稱碳原子 (手性碳原子) 可以為「R」或「S」組態。可以藉由熟悉此項技術者已知的方法，包括手性高效液相層析 (HPLC)，從混合物分離異構物。本文描述的化合物可以呈基本上不含其他異構物的單獨異構物之形式，且替代性地作為各種異構物之混合物。
除非另外指出，否則本文描繪之結構亦旨在包括區別僅在於存在一或多個同位素濃化原子之化合物。例如，具有本發明結構的化合物 (除了氫由氘或氚替代、 19F 以 18F 替代、碳由 13C 或 14C 富集之碳替代、及/或氧原子以 18O 替代之外) 均在本揭露之範圍內。同位素之其他實例包括 15N、 18O、 17O、 31P、 32P、 35S、 18F、 36Cl 及 123I。具有此等經同位素富集之原子的化合物可用作例如生物檢定中的分析工具或探針。
某些經同位素標記之式 (I) 化合物 (例如，以 3H 及 14C 標記的那些) 可用於化合物及/或受質組織分佈檢定中。氚同位素 (亦即， 3H) 及碳 14 同位素 (亦即， 14C) 因其易於製備及可偵測性而特別較佳。某些經同位素標記之式 (I) 化合物可以用於醫學成像目的，例如，以正子發射同位素如 11C 或 18F 標記的那些可以用於正子發射斷層掃描 (PET) 中的應用，且以伽馬射線發射同位素如 123I 標記的那些可以用於單光子發射電腦斷層掃描 (SPECT) 中的應用。進一步地，用諸如氘（亦即 2H）之較重同位素取代可得到某些由更大代謝穩定性產生之治療優勢（例如延長之活體內半衰期或降低之劑量需求），因此在某些情況下可能是較佳的。另外地，在發生差向異構化的位點處的同位素取代可以減慢或減少差向異構化過程，從而保留化合物之更有活性或更有效的形式達較長時間段。經同位素標記之式 (I) 化合物，特別是含有具有較長半衰期 (t 1/2＞1 天) 的同位素的那些，且通常可以藉由類似於本文下面的方案及/或實例中公開的那些，藉由將適當的經同位素標記之試劑代替非經同位素標記之試劑來製備。
本發明提供了一系列有效且選擇性的 WRN 抑制劑，其經由親電子基團之不可逆共價結合來接合 WRN 之半胱胺酸 727 (C727)。在一個實施例中，這些抑制劑表現出有效的解旋酶抑制、僅 MSI 細胞系而非 MSS 細胞系的活力之降低以及對 MSI 細胞系異種移植小鼠模型的完全腫瘤生長抑制。在一個實施例中，這些抑制劑之 ATP 協同性 (在 ATP 或 ADP 存在下效力提高：亦即，補充有 ATP 的細胞檢定或裂解物)，這是這些化合物之令人驚奇且意想不到的特徵。
本文描述之化合物亦可以與一種或多種另外的治療劑及/或預防劑組合使用 (參見下文「組合療法」)。
在其他實施例中，本文揭示了抑制 WRN 解旋酶之方法。在一些實施例中，該方法包括投予本文揭示之化合物。在一些實施例中，該方法包括投予 ATP。在一些實施例中，該方法包括投予本文揭示之化合物及 ATP。在一些實施例中，該方法包括投予 ADP。在一些實施例中，該方法包括投予本文揭示之化合物及 ADP。投予可以經 活體內。例如，WRN 解旋酶可以在 活體內經抑制。投予可以針對個體。投予可以針對細胞。投予可以經 活體外。例如，WRN 解旋酶可以在 活體外經抑制。
在一些實施例中，本文揭示了進行 WRN 解旋酶活性檢定之方法。一些實施例包括測量 WRN 解旋酶活性之方法。該方法可以包括使 WRN 解旋酶與 WRN 解旋酶受質接觸。該方法可以包括投予 WRN 解旋酶受質。該方法可以包括使 WRN 解旋酶與 ATP 接觸。該方法可以包括投予 ATP。該方法可以包括投予 WRN 解旋酶受質及 ATP。該方法可以包括使 WRN 解旋酶與 ADP 接觸。該方法可以包括投予 ADP。該方法可以包括投予 WRN 解旋酶受質及 ADP。投予可以經 活體內。例如，WRN 解旋酶活性檢定可以在經培養之細胞中進行。投予可以針對細胞。投予可以經 活體外。例如，WRN 解旋酶活性檢定可以 在活體外進行。在一些實施例中，量測在 ADP 之投予之後進行。在一些實施例中，量測在 ATP 之投予之後進行。 實施例
本申請實施例之實例包括以下：
實施例 1
一種式 (I) 化合物： (I)， 或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中： X 為 CR 2或 N； Y 為 CR 4或 N； Z 為 CR 5或 N； 或者 Y 及 Z 一起形成視情況經取代之五員至六員雜芳基、或視情況經取代之五員至六員雜環基； 條件是 X、Y 及 Z 不同時為 N； R 1為 H、-O-(視情況經取代之 C 3-C 8環烷基)、-O-(視情況經取代之 C 1-C 6烷基)、-O-(視情況經取代之 C 6-C 10芳基)、-O-(視情況經取代之五員至六員雜芳基)、-O-(視情況經取代之五員至六員雜環基)、或視情況經取代之 C 3-C 8環烷基； 或者 R 1與其所示接附的碳原子一起及 X 形成視情況經取代之五員至六員雜環基； R 2為 H、視情況經取代之 C 1-C 6烷基、或鹵基； R 3為視情況經取代之 C 3-C 8環烷基、視情況經取代之 C 3-C 8環烯基、視情況經取代之 C 6-C 10芳基、視情況經取代之 C 1-C 6烷基、視情況經取代之 C 1-C 6烯基、-NR 2、-N(R)(視情況經取代之 C 3-C 8環烷基)、-S-(視情況經取代之 C 1-C 6烷基)、-O-(視情況經取代之 C 1-C 6烷基)、-O-(視情況經取代之 C 3-C 8環烷基)、視情況經取代之四員至六員雜環基或雜環烯基、視情況經取代之五員至六員雜芳基、或 -O-(視情況經取代之 C 3-C 8環烷基)； 或者 R 3與其所示接附的碳原子一起及 Y 形成視情況經取代之 C 6-C 10芳基、視情況經取代之 C 3-C 8環烷基或環烯基、或視情況經取代之五員至六員雜環基或雜環烯基； R 4為 H、C 1-C 6烷基、氰基、或鹵基； 或者 R 4與其所示接附的碳原子一起及 Z 形成視情況經取代之五員至六員雜芳基； 或者 R 3及 R 4與其所示接附的碳原子一起形成視情況經取代之 C 6-C 10芳基、視情況經取代之 C 4-C 8環烷基或環烯基、或視情況經取代之五員至六員雜環基或雜環烯基； R 5為 H、C 1-C 6烷基、-NR 2、或 -N(R)-C(=O)-(C 1-C 6烷基)； 各 R 獨立地為 H、或視情況經取代之 C 1-C 6烷基； W 為 W 1、W 2、W 3、W 4或 W 5； W 1為： ； 其中： 由 代表的鍵表示 可以作為 (Z)- 或 (E)- 幾何異構物存在，其中 表示接附點； R 6為 H； R 7為 H、視情況經取代之 C 1-C 6烷基、視情況經取代之 C 3-C 8環烷基、或視情況經取代之五員至六員雜環基； R 7a為 H 或氘； R 8為 H； R 9為 H；且 R 10為視情況經取代之 C 1-C 6烷基、視情況經取代之 C 3-C 8環烷基、或視情況經取代之五員至六員雜環基；或者 R 6與其所示接附的氮原子一起和 R 7及 R 7a與其所示接附的碳原子一起形成四氫吖唉基環； 或者 R 6與其所示接附的氮原子一起和 R 7、R 7a及 R 8與其所示接附的碳原子一起形成四氫吖唉基或吡咯啶基環； 或者 R 6與其所示接附的氮原子一起和 R 7、R 7a、R 8及 R 9與其所示接附的碳原子一起形成二氫吡咯基環；或者 R 7、R 7a、R 8、R 9及 R 10與其所示接附的碳原子一起形成 2,3-二氫噻吩 1,1-二氧化物； 或者 R 8、R 9及 R 10與其所示接附的碳原子一起形成 1,1-二氧代-2H-硫唉基環； W 2為： ； 其中： 由 代表的鍵表示 可以作為 (Z)- 或 (E)- 幾何異構物存在，其中 表示接附點； R 11為 H； R 12為 H 或視情況經取代之 C 1-C 6烷基； R 12a為 H；且 R 13及 R 14各自為 H； 或者 R 11與其所示接附的氮原子一起和 R 12、R 12a及 R 13與其所示接附的碳原子一起形成視情況經取代之四氫吖唉基環； W 3為： ； 其中： 表示接附點； R 15為 H； R 16為 H 或視情況經取代之 C 1-C 6烷基、或視情況經取代之 C 3-C 8環烷基； W 4為： ； 其中： 表示接附點； R 17為 H； R 18為 H 或視情況經取代之 C 1-C 6烷基；且 各 R a獨立地為視情況經取代之 C 1-C 6烷基；且 W 5為： ； 其中： 由 代表的鍵表示 可以作為 (Z)- 或 (E)- 幾何異構物存在，且其中 表示接附點； m 為 1、2 或 3；且 R 19係選自由以下所組成之群組：C 1-C 6烷基及 -O-(C 1-C 6烷基)。
實施例 1A
一種式 (I) 化合物： (I)， 或其醫藥上可接受之鹽，其中： X 為 CR 2或 N； Y 為 CR 4或 N； Z 為 CR 5或 N； 或者 Y 及 Z 一起形成視情況經取代之五員至六員雜芳基、或視情況經取代之五員至六員雜環基； 條件是 X、Y 及 Z 不同時為 N； R 1為 H、-O-(視情況經取代之 C 3-C 8環烷基)、-O-(視情況經取代之 C 1-C 6烷基)、-O-(視情況經取代之 C 6-C 10芳基)、-O-(視情況經取代之五員至六員雜芳基)、-O-(視情況經取代之五員至六員雜環基)、或視情況經取代之 C 3-C 8環烷基； 或者 R 1與其所示接附的碳原子一起及 X 形成視情況經取代之五員至六員雜環基； R 2為 H、視情況經取代之 C 1-C 6烷基、或鹵基； R 3為視情況經取代之 C 3-C 8環烷基、視情況經取代之 C 3-C 8環烯基、視情況經取代之 C 6-C 10芳基、視情況經取代之 C 1-C 6烷基、視情況經取代之 C 1-C 6烯基、-NR 2、-N(R)(視情況經取代之 C 3-C 8環烷基)、-S-(視情況經取代之 C 1-C 6烷基)、-O-(視情況經取代之 C 1-C 6烷基)、-O-(視情況經取代之 C 3-C 8環烷基)、視情況經取代之四員至六員雜環基或雜環烯基、視情況經取代之五員至六員雜芳基、或 -O-(視情況經取代之 C 3-C 8環烷基)； 或者 R 3與其所示接附的碳原子一起及 Y 形成視情況經取代之 C 6-C 10芳基、視情況經取代之 C 3-C 8環烷基或環烯基、或視情況經取代之五員至六員雜環基或雜環烯基； R 4為 H、C 1-C 6烷基、氰基、或鹵基； 或者 R 4與其所示接附的碳原子一起及 Z 形成視情況經取代之五員至六員雜芳基； 或者 R 3及 R 4與其所示接附的碳原子一起形成視情況經取代之 C 6-C 10芳基、視情況經取代之 C 4-C 8環烷基或環烯基、或視情況經取代之五員至六員雜環基或雜環烯基； R 5為 H、C 1-C 6烷基、-NR 2、或 -N(R)-C(=O)-(C 1-C 6烷基)； 各 R 獨立地為 H、或視情況經取代之 C 1-C 6烷基； W 為 W 1、W 2、W 3、W 4或 W 5； W 1為： ； 其中： 由 代表的鍵表示 可以作為 (Z)- 或 (E)- 幾何異構物存在，其中 表示接附點； R 6為 H； R 7為 H、視情況經取代之 C 1-C 6烷基、視情況經取代之 C 3-C 8環烷基、或視情況經取代之五員至六員雜環基； R 7a為 H 或氘； R 8為 H； R 9為 H；且 R 10為視情況經取代之 C 1-C 6烷基、視情況經取代之 C 3-C 8環烷基、或視情況經取代之五員至六員雜環基；或者 R 6與其所示接附的氮原子一起和 R 7及 R 7a與其所示接附的碳原子一起形成四氫吖唉基環； 或者 R 6與其所示接附的氮原子一起和 R 7、R 7a及 R 8與其所示接附的碳原子一起形成四氫吖唉基或吡咯啶基環； 或者 R 6與其所示接附的氮原子一起和 R 7、R 7a、R 8及 R 9與其所示接附的碳原子一起形成二氫吡咯基環；或者 R 7、R 7a、R 8、R 9及 R 10與其所示接附的碳原子一起形成 2,3-二氫噻吩 1,1-二氧化物； 或者 R 8、R 9及 R 10與其所示接附的碳原子一起形成 1,1-二氧代-2H-硫唉基環； W 2為： ； 其中： 由 代表的鍵表示 可以作為 (Z)- 或 (E)- 幾何異構物存在，其中 表示接附點； R 11為 H； R 12為 H 或視情況經取代之 C 1-C 6烷基； R 12a為 H；且 R 13及 R 14各自為 H； 或者 R 11與其所示接附的氮原子一起和 R 12、R 12a及 R 13與其所示接附的碳原子一起形成視情況經取代之四氫吖唉基環； W 3為： ； 其中： 表示接附點； R 15為 H； R 16為 H 或視情況經取代之 C 1-C 6烷基、或視情況經取代之 C 3-C 8環烷基； W 4為： ； 其中： 表示接附點； R 17為 H； R 18為 H 或視情況經取代之 C 1-C 6烷基；且 各 R a獨立地為視情況經取代之 C 1-C 6烷基；且 W 5為： ； 其中： 由 代表的鍵表示 可以作為 (Z)- 或 (E)- 幾何異構物存在，且其中 表示接附點； m 為 1、2 或 3；且
R 19係選自由以下所組成之群組：C 1-C 6烷基及 -O-(C 1-C 6烷基)。
實施例 1B
一種式 (I) 化合物： (I)， 其中： X 為 CR 2或 N； Y 為 CR 4或 N； Z 為 CR 5或 N； 或者 Y 及 Z 一起形成視情況經取代之五員至六員雜芳基、或視情況經取代之五員至六員雜環基； 條件是 X、Y 及 Z 不同時為 N； R 1為 H、-O-(視情況經取代之 C 3-C 8環烷基)、-O-(視情況經取代之 C 1-C 6烷基)、-O-(視情況經取代之 C 6-C 10芳基)、-O-(視情況經取代之五員至六員雜芳基)、-O-(視情況經取代之五員至六員雜環基)、或視情況經取代之 C 3-C 8環烷基； 或者 R 1與其所示接附的碳原子一起及 X 形成視情況經取代之五員至六員雜環基； R 2為 H、視情況經取代之 C 1-C 6烷基、或鹵基； R 3為視情況經取代之 C 3-C 8環烷基、視情況經取代之 C 3-C 8環烯基、視情況經取代之 C 6-C 10芳基、視情況經取代之 C 1-C 6烷基、視情況經取代之 C 1-C 6烯基、-NR 2、-N(R)(視情況經取代之 C 3-C 8環烷基)、-S-(視情況經取代之 C 1-C 6烷基)、-O-(視情況經取代之 C 1-C 6烷基)、-O-(視情況經取代之 C 3-C 8環烷基)、視情況經取代之四員至六員雜環基或雜環烯基、視情況經取代之五員至六員雜芳基、或 -O-(視情況經取代之 C 3-C 8環烷基)； 或者 R 3與其所示接附的碳原子一起及 Y 形成視情況經取代之 C 6-C 10芳基、視情況經取代之 C 3-C 8環烷基或環烯基、或視情況經取代之五員至六員雜環基或雜環烯基； R 4為 H、C 1-C 6烷基、氰基、或鹵基； 或者 R 4與其所示接附的碳原子一起及 Z 形成視情況經取代之五員至六員雜芳基； 或者 R 3及 R 4與其所示接附的碳原子一起形成視情況經取代之 C 6-C 10芳基、視情況經取代之 C 4-C 8環烷基或環烯基、或視情況經取代之五員至六員雜環基或雜環烯基； R 5為 H、C 1-C 6烷基、-NR 2、或 -N(R)-C(=O)-(C 1-C 6烷基)； 各 R 獨立地為 H、或視情況經取代之 C 1-C 6烷基； W 為 W 1、W 2、W 3、W 4或 W 5； W 1為： ； 其中： 由 代表的鍵表示 可以作為 (Z)- 或 (E)- 幾何異構物存在，其中 表示接附點； R 6為 H； R 7為 H、視情況經取代之 C 1-C 6烷基、視情況經取代之 C 3-C 8環烷基、或視情況經取代之五員至六員雜環基； R 7a為 H 或氘； R 8為 H； R 9為 H；且 R 10為視情況經取代之 C 1-C 6烷基、視情況經取代之 C 3-C 8環烷基、或視情況經取代之五員至六員雜環基；或者 R 6與其所示接附的氮原子一起和 R 7及 R 7a與其所示接附的碳原子一起形成四氫吖唉基環； 或者 R 6與其所示接附的氮原子一起和 R 7、R 7a及 R 8與其所示接附的碳原子一起形成四氫吖唉基或吡咯啶基環； 或者 R 6與其所示接附的氮原子一起和 R 7、R 7a、R 8及 R 9與其所示接附的碳原子一起形成二氫吡咯基環；或者 R 7、R 7a、R 8、R 9及 R 10與其所示接附的碳原子一起形成 2,3-二氫噻吩 1,1-二氧化物； 或者 R 8、R 9及 R 10與其所示接附的碳原子一起形成 1,1-二氧代-2H-硫唉基環； W 2為： ； 其中： 由 代表的鍵表示 可以作為 (Z)- 或 (E)- 幾何異構物存在，其中 表示接附點； R 11為 H； R 12為 H 或視情況經取代之 C 1-C 6烷基； R 12a為 H；且 R 13及 R 14各自為 H； 或者 R 11與其所示接附的氮原子一起和 R 12、R 12a及 R 13與其所示接附的碳原子一起形成視情況經取代之四氫吖唉基環； W 3為： ； 其中： 表示接附點； R 15為 H； R 16為 H 或視情況經取代之 C 1-C 6烷基、或視情況經取代之 C 3-C 8環烷基； W 4為： ； 其中： 表示接附點； R 17為 H； R 18為 H 或視情況經取代之 C 1-C 6烷基；且 各 R a獨立地為視情況經取代之 C 1-C 6烷基；且 W 5為： ； 其中： 由 代表的鍵表示 可以作為 (Z)- 或 (E)- 幾何異構物存在，且其中 表示接附點； m 為 1、2 或 3；且 R 19係選自由以下所組成之群組：C 1-C 6烷基及 -O-(C 1-C 6烷基)。
實施例 2
如實施例 1 之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中： X 為 N； Y 為 N；且 Z 為 CR 5； 或者 Y 及 Z 一起形成視情況經取代之五員至六員雜芳基、或視情況經取代之五員至六員雜環基。
換言之，當 X 為 N，Y 為 N 且 Z 為 CR 5時，式 (I) 由式 (IA) 表示： (I-A)， 其中 R 1、R 3、R 5及 W 係如針對式 (I) 所定義。
實施例 2.1
如實施例 1 之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中： X 為 N； Y 為 N； Z 為 CR 5； R 1為 H、-O-(視情況經取代之 C 3-C 8環烷基)、-O-(視情況經取代之 C 1-C 6烷基)、-O-(視情況經取代之 C 6-C 10芳基)、-O-(視情況經取代之五員至六員雜芳基)、-O-(視情況經取代之五員至六員雜環基)、或視情況經取代之 C 3-C 8環烷基； R 3為視情況經取代之 C 3-C 8環烷基、視情況經取代之 C 3-C 8環烯基、視情況經取代之 C 6-C 10芳基、視情況經取代之 C 1-C 6烷基、視情況經取代之 C 1-C 6烯基、-NR 2、-N(R)(視情況經取代之 C 3-C 8環烷基)、-S-(視情況經取代之 C 1-C 6烷基)、-O-(視情況經取代之 C 1-C 6烷基)、-O-(視情況經取代之 C 3-C 8環烷基)、視情況經取代之四員至六員雜環基或雜環烯基、視情況經取代之五員至六員雜芳基、或 -O-(視情況經取代之 C 3-C 8環烷基)；R 5為 H、C 1-C 6烷基、-NR 2、或 -N(R)-C(=O)-(C 1-C 6烷基)； 各 R 獨立地為 H、或視情況經取代之 C 1-C 6烷基； W 為 W 1； W 1為： ； 其中： 由 代表的鍵表示 可以作為 (Z)- 或 (E)- 幾何異構物存在，其中 表示接附點； R 6為 H； R 7為 H、視情況經取代之 C 1-C 6烷基、視情況經取代之 C 3-C 8環烷基、或視情況經取代之五員至六員雜環基； R 7a為 H 或氘； R 8為 H； R 9為 H；且 R 10為視情況經取代之 C 1-C 6烷基、視情況經取代之 C 3-C 8環烷基、或視情況經取代之五員至六員雜環基。
實施例 2.1A
如實施例 1 之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中： X 為 N； Y 為 N； Z 為 CR 5； R 1為 H、-O-(視情況經取代之 C 3-C 8環烷基)、-O-(視情況經取代之 C 1-C 6烷基)、-O-(視情況經取代之 C 6-C 10芳基)、-O-(視情況經取代之五員至六員雜芳基)、-O-(視情況經取代之五員至六員雜環基)、或視情況經取代之 C 3-C 8環烷基； R 3為視情況經取代之 C 3-C 8環烷基、視情況經取代之 C 3-C 8環烯基、視情況經取代之 C 6-C 10芳基、視情況經取代之 C 1-C 6烷基、視情況經取代之 C 1-C 6烯基、-NR 2、-N(R)(視情況經取代之 C 3-C 8環烷基)、-S-(視情況經取代之 C 1-C 6烷基)、-O-(視情況經取代之 C 1-C 6烷基)、-O-(視情況經取代之 C 3-C 8環烷基)、視情況經取代之四員至六員雜環基或雜環烯基、視情況經取代之五員至六員雜芳基、或 -O-(視情況經取代之 C 3-C 8環烷基)；R 5為 H、C 1-C 6烷基、-NR 2、或 -N(R)-C(=O)-(C 1-C 6烷基)； 各 R 獨立地為 H、或視情況經取代之 C 1-C 6烷基； W 為 W 1； W 1為： ； 其中： 由 代表的鍵表示 可以作為 (Z)- 或 (E)- 幾何異構物存在，其中 表示接附點； R 6為 H； R 7為 H、視情況經取代之 C 1-C 6烷基、視情況經取代之 C 3-C 8環烷基、或視情況經取代之五員至六員雜環基； R 7a為 H 或氘； R 8為 H； R 9為 H；且 R 10為視情況經取代之 C 1-C 6烷基、視情況經取代之 C 3-C 8環烷基、或視情況經取代之五員至六員雜環基。
實施例 2.1B
如實施例 1 之化合物，其中： X 為 N； Y 為 N； Z 為 CR 5； R 1為 H、-O-(視情況經取代之 C 3-C 8環烷基)、-O-(視情況經取代之 C 1-C 6烷基)、-O-(視情況經取代之 C 6-C 10芳基)、-O-(視情況經取代之五員至六員雜芳基)、-O-(視情況經取代之五員至六員雜環基)、或視情況經取代之 C 3-C 8環烷基； R 3為視情況經取代之 C 3-C 8環烷基、視情況經取代之 C 3-C 8環烯基、視情況經取代之 C 6-C 10芳基、視情況經取代之 C 1-C 6烷基、視情況經取代之 C 1-C 6烯基、-NR 2、-N(R)(視情況經取代之 C 3-C 8環烷基)、-S-(視情況經取代之 C 1-C 6烷基)、-O-(視情況經取代之 C 1-C 6烷基)、-O-(視情況經取代之 C 3-C 8環烷基)、視情況經取代之四員至六員雜環基或雜環烯基、視情況經取代之五員至六員雜芳基、或 -O-(視情況經取代之 C 3-C 8環烷基)；R 5為 H、C 1-C 6烷基、-NR 2、或 -N(R)-C(=O)-(C 1-C 6烷基)； 各 R 獨立地為 H、或視情況經取代之 C 1-C 6烷基； W 為 W 1； W 1為： ； 其中： 由 代表的鍵表示 可以作為 (Z)- 或 (E)- 幾何異構物存在，其中 表示接附點； R 6為 H； R 7為 H、視情況經取代之 C 1-C 6烷基、視情況經取代之 C 3-C 8環烷基、或視情況經取代之五員至六員雜環基； R 7a為 H 或氘； R 8為 H； R 9為 H；且 R 10為視情況經取代之 C 1-C 6烷基、視情況經取代之 C 3-C 8環烷基、或視情況經取代之五員至六員雜環基。
實施例 2.2
如實施例 2.1 之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中： R 1為 -O-(C 6-C 10芳基)； R 3為經氟取代之 C 1-C 6烷基； R 5為 H； R 6為 H； R 7為 C 3-C 8環烷基； R 7a為 H 或氘； R 8為 H； R 9為 H；且 R 10為 C 1-C 6烷基。
實施例 2.2A
如實施例 2.1 之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中： R 1為 -O-(C 6-C 10芳基)； R 3為經氟取代之 C 1-C 6烷基； R 5為 H； R 6為 H； R 7為 C 3-C 8環烷基； R 7a為 H 或氘； R 8為 H； R 9為 H；且 R 10為 C 1-C 6烷基。
實施例 2.2B
如實施例 2.1 之化合物，其中： R 1為 -O-(C 6-C 10芳基)； R 3為經氟取代之 C 1-C 6烷基； R 5為 H； R 6為 H； R 7為 C 3-C 8環烷基； R 7a為 H 或氘； R 8為 H； R 9為 H；且 R 10為 C 1-C 6烷基。
實施例 3
如實施例 1 之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中： X 為 CR 2； Y 為 CR 4；且 Z 為 CR 5； 或者 Y 及 Z 一起形成視情況經取代之五員至六員雜芳基、或視情況經取代之五員至六員雜芳基； 或者 R 3與其所示接附的碳原子一起及 Y 形成視情況經取代之 C 3-C 8環烷基或環烯基。
換言之，當 X 為 CR 2，Y 為 CR 4且 Z 為 CR 5時，式 (I) 由式 (IB) 表示： (I-B)， 其中 R 1、R 2、R 3、R 4、R 5及 W 係如針對式 (I) 所定義。
實施例 4
如實施例 1 之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中： X 為 CR 2； Y 為 N；且 Z 為 CR 5； 或者 R 1與其所示接附的碳原子一起及 X 形成視情況經取代之五員至六員雜環基。
換言之，當 X 為 CR 2，Y 為 N 且 Z 為 CR 5時，式 (I) 由式 (I-C) 表示： (I-C)， 其中 R 1、R 2、R 3、R 5及 W 係如針對式 (I) 所定義。
實施例 5
如實施例 1 之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中： X 為 N； Y 為 CR 4；且 Z 為 CR 5； 或者 R 3與其所示接附的碳原子一起及 Y 形成視情況經取代之 C 6-C 10芳基、視情況經取代之 C 3-C 8環烷基或環烯基、或視情況經取代之五員至六員雜環基或雜環烯基。
換言之，當 X 為 N，Y 為 CR 4且 Z 為 CR 5時，式 (I) 由式 (I-D) 表示： (I-D)， 其中 R 1、R 3、R 4、R 5及 W 係如針對式 (I) 所定義。
實施例 6
如實施例 1 之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中： X 為 N； Y 為 CR 4；且 Z 為 N。
換言之，當 X 為 N，Y 為 CR 4且 Z 為 N 時，式 (I) 由式 (I-E) 表示： (I-E)， 其中 R 1、R 3、R 4及 W 係如針對式 (I) 所定義。
實施例 7
如實施例 1 之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中： X 為 CR 2； Y 為 CR 4；且 Z 為 N。
換言之，當 X 為 CR 2，Y 為 CR 4且 Z 為 N 時，式 (I) 由式 (I-F) 表示： (I-F)， 其中 R 1、R 2、R 3、R 4及 W 係如針對式 (I) 所定義。
實施例 8
如實施例 1 至 7 中任一者之化合物、或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中：
在 R 1中：
-O- (視情況經取代之 C 3-C 8環烷基) 之視情況的取代基為 1 至 3 個選自由以下所組成之群組的取代基：鹵基、氰基及羥基；或者當 C 3-C 8環烷基之同一環碳原子上有兩個取代基時，取代基與其所接附的環碳原子一起形成 C 3-C 6環烷基；或者當 C 3-C 8環烷基之相鄰環碳原子上有兩個取代基時，取代基與其所接附的環碳原子一起形成 C 3-C 6環烷基；
該 -O-(視情況經取代之 C 6-C 10芳基) 之視情況的取代基為 1 至 3 個選自由以下所組成之群組的取代基：鹵基、C 1-C 6烷基、氰基、羥基及 -NH 2，或 1 至 5 個氘原子；
或者當 R 1與其所示接附的碳原子一起及 X 形成視情況經取代之五員至六員雜環基時，該五員至六員雜環基之同一環碳原子上的兩個取代基與其所接附的環碳原子一起形成五員至六員環烷基；
在 R 3中：
該視情況經取代之 C 3-C 8環烷基之視情況的取代基為 1 至 3 個選自以下之取代基：羥基、鹵基、C 1-C 6烷基、及 C 6-C 10芳基；或者當該 C 3-C 8環烷基之同一碳原子上有兩個取代基時，該等取代基與其所接附的環碳原子一起形成 C 3-C 6環烷基；或者當該 C 3-C 8環烷基之相鄰環碳原子上有兩個取代基時，該等取代基與其所接附的環碳原子一起形成 C 6-C 10芳基；
或者當 R 3與其所示接附的碳原子一起及 Y 形成視情況經取代之 C 3-C 8環烷基或環烯基時，視情況的取代基為 1 至 3 個選自由以下所組成之群組的取代基：鹵基及 C 1-C 6烷基；或者該 C 3-C 8環烷基或環烯基之環碳原子上的兩個偕氫 (geminal hydrogen) 可以以基團 =O 代替；
或者當 R 3與其所示接附的碳原子一起及 Y 形成視情況經取代之五員至六員雜環基或雜環烯基時，視情況的取代基為 1 至 3 個選自由以下所組成之群組的取代基：鹵基及 C 1-C 6烷基；
該視情況經取代之 C 6-C 10芳基之視情況的取代基為 1 至 3 個選自由以下所組成之群組的取代基：鹵基；
該視情況經取代之 C 1-C 6烷基或 C 6烯基之視情況的取代基為 1 至 5 個選自由以下所組成之群組的取代基：鹵基、羥基、-O-(C 1-C 6烷基)、及視情況經取代之 C 3-C 6環烷基、其中該 C 3-C 6環烷基之視情況的取代基為 1 至 3 個選自由以下所組成之群組的取代基：C 1-C 6烷基；
-NR 2之 R 之該 C 1-C 6烷基之視情況的取代基為 1 至 3 個選自由以下所組成之群組的取代基：鹵基；且
該視情況經取代之四員至六員雜環基之視情況的取代基為 1 至 3 個選自由以下所組成之群組的取代基：-O-(C 1-C 6烷基)、C 1-C 6烷基、鹵基；或者當該視情況經取代之四員至六員雜環基之同一碳原子上有兩個取代基時，該等取代基與其所接附的環碳原子一起形成 C 3-C 6環烷基。
實施例 9
如實施例 1 至 8 中任一者之化合物、或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中：
由 R 1與其所示接附的碳原子一起形成的該視情況經取代之五員至六員雜環基為 ，其中所示的雙鍵係在帶有該 R 1基團的碳與 X 之間；
由 R 3與其所示接附的碳原子一起及 Y 形成的該視情況經取代之 C 6-C 10芳基為 ；
由 R 3與其所示接附的碳原子一起及 Y 形成的該視情況經取代之五員至六員雜環烯基為 或 ，其中在帶有 基團的兩個碳之間所示的碳-碳雙鍵係在帶有該 R 3基團的碳與 Y 之間；
當 R 3與其所示接附的碳原子一起及 Y 形成視情況經取代之 C 3-C 8環烷基或環烯基時，該視情況經取代之 C 3-C 8環烷基或環烯基為 、 、 或 ，其中所示的碳-碳雙鍵係在帶有該 R 3基團的碳與 Y 之間；且
其中由 R 4與其所示接附的碳原子一起及 Z 形成的該視情況經取代之五員至六員雜芳基為 ；其中在各結構中 表示接附點。
實施例 10
如實施例 1 至 9 中任一者之化合物、或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中：
在 R 1中：
該 -O-(視情況經取代之 C 3-C 8環烷基)為 -O-環丁基、-O-環丙基、-O-環己基、-O-環戊基、-O-(4,4-二氟環己基)、-O-(螺[2.3]己-5-基)、-O-(螺[3.3]庚-2-基)、-O-(3-氯環丁基)、-O-(雙環[3.1.0]己-3-基)、-O-(雙環[2.2.1]庚-1-基)、-O-(1-氰基環戊基)、-O-(3,3-二氟環丁基)、-O-(2-羥基環己基)、-O-環庚基、-O-(2-氟環己基)、-O-(3,3-二氟環戊基)、-O-(2-氟環己基)或 -O-(2,2-二氟環戊基)，
該 -O-(視情況經取代之 C 1-C 6烷基)為乙氧基、異丙氧基或環丙基甲基氧基；
該 -O-(視情況經取代之 C 6-C 10芳基)為苯氧基、4-氯苯氧基、3-氟苯氧基、2-氯苯氧基、3-氯苯氧基、2-氟苯氧基、對甲苯基氧基、3,5-二氟苯氧基、4-氟-3-甲基苯氧基、3,5-二氯苯氧基、4-氰基苯氧基、3,4-二甲基苯氧基、間甲苯基氧基、4-乙基苯氧基、3-乙基苯氧基、鄰甲苯基氧基、2-羥基苯氧基、3-羥基苯氧基、4-羥基苯氧基、3-氯-5-氟苯氧基、3-胺基苯氧基、萘-1-氧基或苯氧基-d5；
該 -O-(視情況經取代之五員至六員雜芳基)為吡啶-2-基氧基、或吡啶-3-基氧基；
該 -O-(視情況經取代之五員至六員雜環基)為四氫-2H-哌喃-4-基、或四氫-2H-哌喃-3-基；且
該視情況經取代之 C 3-C 8環烷基為環己基；
在 R 2中：
該視情況經取代之 C 1-C 6烷基為甲基；且
在 R 3中：
該視情況經取代之 C 3-C 8環烷基為環戊基、環丁基、環己基、環丙基、羥基環戊基、氟環戊基、甲基環丁基、甲基環丙基、苯基環丙基、甲基環戊基、二氟環丁基、氟環戊基、雙環[4.2.0]八-1,3,5-三烯-7-基、或(三氟甲基)環丙基、或螺[2.3]己-5-基；
該視情況經取代之 C 3-C 8環烯基為環戊烯基；
該視情況經取代之 C 6-C 10芳基為苯基；
該視情況經取代之 C 1-C 6烷基為甲基、乙基、異丙基、三級丁基、環丙基甲基、環丁基甲基、環戊基甲基、環己基甲基、三氟甲基、三氟乙基、羥基丙基、氟丙基、甲氧基丙基、二氟乙基、二氟丙基、(甲基環丙基)甲基、全氟乙基、或環丙基二氟甲基；
該視情況經取代之 C 1-C 6烯基為 2-甲基丙-1-烯-1-基；
NR 2為 -N(H)(環戊基)、-N(H)(甲基)、-N(甲基)(乙基)、-N(甲基)(異丙基)、-N(乙基) 2或 -N(甲基)(三氟乙基)；
該 -N(R)(視情況經取代之 C 3-C 8環烷基)為 N(甲基)(環丙基)；
該 -S-(視情況經取代之 C 1-C 6烷基)為甲基硫醇；
該 -O-(視情況經取代之 C 1-C 6烷基)為三氟乙氧基或甲氧基；
該 -O-(視情況經取代之 C 3-C 8環烷基)為環戊基氧基或環丙基氧基；且
該視情況經取代之四員至六員雜環基或雜環烯基為四氫呋喃基、7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基、雙環[1.1.1]戊-1-基、甲氧基四氫吖唉-1-基、2-氮雜螺[3.3]庚-2-基、四氫哌喃基、四氫-2H-哌喃-3-基、四氫-2H-哌喃-4-基、二氫哌喃基、5,6-二氫-2H-哌喃-3-基、二甲基吡咯啶基、2,2-二甲基吡咯啶-1-基、二氟吡咯啶基、甲基環丁基、吡咯啶基、吡咯啶-1-基、甲基吡咯啶基、2-甲基吡咯啶-1-基、四氫吖唉基、四氫吖唉-1-基、氟四氫吖唉基、3-氟四氫吖唉-1-基、二氟四氫吖唉基、或 3,3-二氟-四氫吖唉-1-基；
在 R 5中：
該 C 1-C 6烷基為甲基；
該 -NR 2為 -NH 2；且
該 -N(R)-C(=O)-(C 1-C 6烷基)為 -N(H)-C(=O)-CH 3。
實施例 11
如實施例 1 至 10 中任一者之化合物、或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中 W 為 W 1，亦即，W 為 ； 其中 R 6、R 7、R 7a、R 8、R 9及 R 10係如實施例 1 中所定義；由 表示的鍵表示 可以作為 (Z)- 或者 (E)- 幾何異構物存在，其中 表示接附點。
實施例 12
如實施例 11 之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中：
R 7之該視情況經取代之 C 1-C 6烷基為甲基、乙基、異丙基、甲氧基甲基、環丙基甲基、環丙基氧基甲基、甲苯基、-CH(CH 3)-OCH 3、二氟乙基、苯氧基甲基、-CH 2-C(=O)-N(CH 3) 2、或三級丁氧基甲基、二氟甲氧基甲基；
R 7之該視情況經取代之 C 3-C 8環烷基為環丙基、環丁基、二氟環丁基、-CH 2-S-CH 3、二氟環己基；
R 7之視情況經取代之五員至六員雜環基為四氫哌喃基、或四氫-2H-哌喃-4-基；
R 10之該視情況經取代之 C 1-C 6烷基為甲基；
R 10之該視情況經取代之 C 3-C 8環烷基為環丙基；
R 10之視情況五員至六員雜環基為四氫哌喃基、或四氫-2H-哌喃-4-基；
或者其中 W 1為： 、 、 、 、 或 ；其中在上述各結構中， 表示接附點。
實施例 13
如實施例 1 至 10 中任一者之化合物、或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中 W 為 W 2，亦即，W 為 ； 其中： 由 代表的鍵表示 可以作為 (Z)- 或者 (E)- 幾何異構物存在，其中 表示接附點；且 R 11、R 12、R 12a、R 13及 R 14係如實施例 1 中所定義。
實施例 14
如實施例 13 之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中 W 2為： ； 其中： R 21為 H 或 C 1-C 6烷基； 由 代表的鍵表示 可以作為 (Z)- 或 (E)- 幾何異構物存在，且其中 表示接附點。
實施例 15
如實施例 1 至 10 中任一者之化合物、或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中 W 為 W 3，亦即，W 為 ； 其中： 表示接附點；且 R 15及 R 16係如實施例 1 中所定義。
實施例 16
如實施例 15 之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中：
R 16之該視情況經取代之 C 1-C 6烷基為甲基；且
R 16之該視情況經取代之 C 3-C 8環烷基為環丙基。
實施例 17
如實施例 1 至 10 中任一者之化合物、或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中 W 為 W 4，亦即，W 為 ； 其中： 表示接附點；且 R 17、R 18及 R a係如實施例 1 中所定義。
實施例 18
如實施例 17 之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中：
R 18之該視情況經取代之 C 1-C 6烷基為甲基；且
該視情況經取代之 C 1-C 6烷基為甲基。
實施例 19
如實施例 1 至 10 中任一者之化合物、或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中 W 為 W 5，亦即，W 為 ； 其中： 由 代表的鍵表示 可以作為 (Z)- 或 (E)- 幾何異構物存在，且其中 表示接附點；且 m 及 R 19係如實施例 1 中所定義。
實施例 20
如實施例 19 之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中：
R 19之該 C 1-C 6烷基為甲基；且
R 19之該 -O-(C 1-C 6烷基)為甲氧基。
實施例 21
如實施例 2 及 8 至 12 中任一者之化合物、或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中該化合物係選自由以下所組成之群組： (E)-N-(3-(甲基磺醯基)烯丙基)-4-苯氧基-2-(吡咯啶-1-基)嘧啶-5-甲醯胺； (S,E)-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-4-苯氧基-2-苯基嘧啶-5-甲醯胺； (S,E)-2-甲基-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺； (R,E)-2-環戊基-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺； (S,E)-2-環戊基-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺； (S,E)-2-乙基-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺； (E)-2-環戊基-N-(3-(甲基磺醯基)烯丙基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺； (E)-2-異丙基-N-(3-(甲基磺醯基)烯丙基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺； (R,E)-2-環丁基-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺； (S,E)-2-環丁基-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺； (S,E)-2-環己基-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺； (E)-2-乙基-N-(3-(甲基磺醯基)烯丙基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺； (S,E)-2-異丙基-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺； (S,E)-2-(環戊基胺基)-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺； (E)-2-環丙基-N-(3-(甲基磺醯基)烯丙基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺； (S,E)-2-環丙基-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺； (E)-2-(三級丁基)-N-(3-(甲基磺醯基)烯丙基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺； (R,Z)-2-環戊基-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺； (S,Z)-2-環戊基-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺； (E)-2-環丁基-N-(3-(甲基磺醯基)烯丙基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺； (E)-4-(4-氯苯氧基)-2-環戊基-N-(3-(甲基磺醯基)烯丙基)嘧啶-5-甲醯胺； (S,E)-4-(4-氯苯氧基)-2-環戊基-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)嘧啶-5-甲醯胺； (E)-2-環戊基-4-(3-氟苯氧基)-N-(3-(甲基磺醯基)烯丙基)嘧啶-5-甲醯胺； (E)-2-環己基-N-(3-(甲基磺醯基)烯丙基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺； (E)-N-(3-(甲基磺醯基)烯丙基)-2-(甲硫基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺； 2-環丙基-N-((1,1-二氧代-2H-硫唉-3-基)甲基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺； 2-環丙基-N-(1,1-二氧代-2,3-二氫噻吩 (dihydrothiophen)-3-基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺； (E)-2-環戊基-4-(4-氟苯氧基)-N-(3-(甲基磺醯基)烯丙基)嘧啶-5-甲醯胺； (S,E)-2-環戊基-4-(4-氟苯氧基)-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)嘧啶-5-甲醯胺； (S,E)-4-(2-氯苯氧基)-2-環戊基-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)嘧啶-5-甲醯胺； (S,E)-4-(3-氯苯氧基)-2-環戊基-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)嘧啶-5-甲醯胺； (S,E)-2-環戊基-4-(3-氟苯氧基)-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)嘧啶-5-甲醯胺； (S,E)-2-環戊基-4-(2-氟苯氧基)-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)嘧啶-5-甲醯胺； (S,E)-4-(環己基氧基)-2-環戊基-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)嘧啶-5-甲醯胺； (E)-2-環戊基-N-甲基-N-(3-(甲基磺醯基)烯丙基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺； (E)-2-環戊基-N-(3-(甲基磺醯基)烯丙基)-4-(對甲苯基氧基)嘧啶-5-甲醯胺； (E)-N-(3-(甲基磺醯基)烯丙基)-4-苯氧基-2-(1H-吡唑-5-基)嘧啶-5-甲醯胺； (E)-4-(3-氯苯氧基)-2-環戊基-N-(3-(甲基磺醯基)烯丙基)嘧啶-5-甲醯胺； (S,E)-2-環戊基-4-(3,5-二氟苯氧基)-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)嘧啶-5-甲醯胺； (S,E)-2-環戊基-4-(4-氟-3-甲基苯氧基)-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)嘧啶-5-甲醯胺； (S,E)-2-環戊基-4-(3,5-二氯苯氧基)-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)嘧啶-5-甲醯胺； (S,E)-2-(環戊基氧基)-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺； (2-環丙基-4-苯氧基嘧啶-5-基)(3-((甲基磺醯基)亞甲基)四氫吖唉-1-基)甲酮； (S,E)-2-環戊基-4-(環戊基氧基)-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)嘧啶-5-甲醯胺； (S,E)-4-(4-氰基苯氧基)-2-環戊基-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)嘧啶-5-甲醯胺； (S,E)-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-4-苯氧基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)嘧啶-5-甲醯胺； (S,E)-2-環戊基-4-(3,4-二甲基苯氧基)-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)嘧啶-5-甲醯胺； (S,E)-2-環戊基-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-4-(間甲苯基氧基)嘧啶-5-甲醯胺； (S,E)-2-(三級丁基)-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺； (S,E)-2-環戊基-4-(4-乙基苯氧基)-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)嘧啶-5-甲醯胺； (S,E)-2-環戊基-4-(3-乙基苯氧基)-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)嘧啶-5-甲醯胺； (S,E)-2-環戊基-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-4-(鄰甲苯基氧基)嘧啶-5-甲醯胺； (S,E)-2-環戊基-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-4-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧)嘧啶-5-甲醯胺； (S,E)-2-(環丙基甲基)-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺； (S,E)-4-環丁氧基-2-環戊基-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)嘧啶-5-甲醯胺； (S,E)-2-(1-羥基環戊基)-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺； (S,E)-2-環戊基-N-(1-(甲基磺醯基)戊-1-烯-3-基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺； N-((S,E)-4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-4-苯氧基-2-(四氫呋喃-2-基)嘧啶-5-甲醯胺； (S,E)-2-環戊基-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-4-(吡啶-2-基氧基)嘧啶-5-甲醯胺； (S,E)-2-環戊基-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-4-(吡啶-3-基氧基)嘧啶-5-甲醯胺； (S,E)-2-環丙基-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-4-(螺[3.3]庚-2-基氧基)嘧啶-5-甲醯胺； (S,E)-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-4-苯氧基-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲醯胺； (S,E)-2-(三級丁基)-4-(環己基氧基)-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)嘧啶-5-甲醯胺； (S,E)-2-(三級丁基)-4-((4,4-二氟環己基)氧)-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)嘧啶-5-甲醯胺； 2-環戊基-N-((S,E)-4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-4-(((S)-四氫-2H-哌喃-3-基)氧)嘧啶-5-甲醯胺； (S,E)-2-環丙基-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-4-(螺[2.3]己-5-基氧基)嘧啶-5-甲醯胺； (S,E)-2-環丙基-4-(環丙基甲氧基)-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)嘧啶-5-甲醯胺； 4-((1R,3S)-3-氯環丁氧基)-2-環丙基-N-((S,E)-4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)嘧啶-5-甲醯胺； (S,E)-4-環己基-2-環戊基-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)嘧啶-5-甲醯胺； 4-[[(1S,5R)-3-雙環[3.1.0]己基]氧]-2-三級丁基-N-[(E,1S)-1-甲基-3-甲基磺醯基-烯丙基]嘧啶-5-甲醯胺； (S,E)-2-(三級丁基)-4-((1-氰基環戊基)氧)-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)嘧啶-5-甲醯胺； (S,E)-2-(三級丁基)-4-(3,3-二氟環丁氧基)-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)嘧啶-5-甲醯胺； (S,E)-2-環戊基-4-甲基-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-6-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺； (S,E)-2-(1-氟環戊基)-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺； (S,E)-2-環戊基-4-(3-羥基苯氧基)-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)嘧啶-5-甲醯胺； (S,E)-2-環戊基-4-(4-羥基苯氧基)-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)嘧啶-5-甲醯胺； (2-(三級丁基)-4-苯氧基嘧啶-5-基)(3-((甲基磺醯基)亞甲基)四氫吖唉-1-基)甲酮； (S,E)-2-(三級丁基)-4-(環戊基氧基)-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)嘧啶-5-甲醯胺； (S,E)-2-(環戊基甲基)-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺； (S,E)-2-(7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺； N-((S,E)-4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-4-苯氧基-2-(四氫呋喃-3-基)嘧啶-5-甲醯胺； (S,E)-4-(3-氯-5-氟苯氧基)-2-環戊基-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)嘧啶-5-甲醯胺； (S,E)-2-(環己基甲基)-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺； (S,E)-4-(3-胺基苯氧基)-2-環戊基-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)嘧啶-5-甲醯胺； (S,E)-2-(環丁基甲基)-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺； (S,E)-2-環丙基-N-(4-(環丙基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺； (Z)-(2-環丙基-4-苯氧基嘧啶-5-基)(3-(2-(甲基磺醯基)乙烯基)四氫吖唉-1-基)甲酮； (E)-(2-環丙基-4-苯氧基嘧啶-5-基)(3-(2-(甲基磺醯基)乙烯基)四氫吖唉-1-基)甲酮； (S,E)-4-(環戊基氧基)-2-環丙基-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)嘧啶-5-甲醯胺； 2-環戊基-4-(((1R,2R)-2-羥基環己基)氧)-N-((S,E)-4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)嘧啶-5-甲醯胺； (S,E)-4-胺基-2-環戊基-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-6-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺； (S,E)-2-環戊基-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-4-(萘-1-基氧基)嘧啶-5-甲醯胺； (R,E)-2-(2-氟苯基)-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺；(S,E)-2-環戊基-4-(2-羥基苯氧基)-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)嘧啶-5-甲醯胺； (S,E)-4-(環庚基氧基)-2-環戊基-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)嘧啶-5-甲醯胺； 2-環戊基-4-(((1S,2R)-2-羥基環己基)氧)-N-((S,E)-4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)嘧啶-5-甲醯胺； 2-環戊基-4-(((1R,2S)-2-羥基環己基)氧)-N-((S,E)-4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)嘧啶-5-甲醯胺； (S,E)-2-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺； 2-((1S,3R)-3-甲基環丁基)-N-((S,E)-4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺； 2-((1R,3S)-3-甲基環丁基)-N-((S,E)-4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺； (S,E)-2-(3-甲氧基四氫吖唉-1-基)-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺； 2-環丙基-4-((3,3-二氟環戊基)氧)-N-((S,E)-4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)嘧啶-5-甲醯胺； 2-環丙基-4-(((S)-2,2-二氟環戊基)氧)-N-((S,E)-4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)嘧啶-5-甲醯胺； 2-環丙基-4-(((R)-2,2-二氟環戊基)氧)-N-((S,E)-4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)嘧啶-5-甲醯胺； (S,E)-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-4-苯氧基-2-(2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)嘧啶-5-甲醯胺； 2-(雙環[4.2.0]八-1,3,5-三烯-7-基)-N-((S,E)-4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺； N-((S,E)-4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-4-苯氧基-2-(四氫-2H-哌喃-3-基)嘧啶-5-甲醯胺； (S,E)-2-(5,6-二氫-2H-哌喃-3-基)-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺； (S,E)-2-環戊基-N-(4-甲基-1-(甲基磺醯基)戊-1-烯-3-基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺； (S,E)-2-(2-羥基丙-2-基)-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺； (S,E)-2-異丁基-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺； (S,E)-2-(2-甲基丙-1-烯-1-基)-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺； 2-((2R,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)-N-((S,E)-4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺； 2-((2R,5R)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)-N-((S,E)-4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺； (S,E)-4-(雙環[2.2.1]庚-1-基氧基)-2-環丙基-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)嘧啶-5-甲醯胺； (S,E)-2-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺； (S,E)-2-(2-甲氧基丙-2-基)-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺； (S,E)-2-(1,1-二氟乙基)-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺； (S,E)-2-環戊基-N-(1-環丙基-3-(甲基磺醯基)烯丙基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺； (S,E)-2-(1-甲基環丙基)-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺； (2-(1-甲基環丙基)-4-苯氧基嘧啶-5-基)(3-((甲基磺醯基)亞甲基)四氫吖唉-1-基)甲酮； (2-(三級丁基)-4-苯氧基嘧啶-5-基)(3-(((四氫-2H-哌喃-4-基)磺醯基)亞甲基)四氫吖唉-1-基)甲酮； (2-((1S,3S)-3-甲基環丁基)-4-苯氧基嘧啶-5-基)(3-((甲基磺醯基)亞甲基)四氫吖唉-1-基)甲酮； (2-((1R,3R)-3-甲基環丁基)-4-苯氧基嘧啶-5-基)(3-((甲基磺醯基)亞甲基)四氫吖唉-1-基)甲酮； (S,E)-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-4-苯氧基-2-(吡咯啶-1-基)嘧啶-5-甲醯胺； (S,E)-2-(2,2-二甲基吡咯啶-1-基)-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺； 2-((S)-2-甲基吡咯啶-1-基)-N-((S,E)-4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺； 2-((R)-2-甲基吡咯啶-1-基)-N-((S,E)-4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺； 1-(1-(2-(三級丁基)-4-苯氧基嘧啶-5-羰基)亞四氫吖唉-3-基)丙-2-酮； (S,E)-2-((1-甲基環丙基)甲基)-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺； (2-((1-甲基環丙基)甲基)-4-苯氧基嘧啶-5-基)(3-((甲基磺醯基)亞甲基)四氫吖唉-1-基)甲酮； (E)-(2-環丙基-4-苯氧基嘧啶-5-基)(3-((甲基磺醯基)亞甲基)吡咯啶-1-基)甲酮； (S,E)-2-(三級丁基)-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-4-(苯氧基-d5)嘧啶-5-甲醯胺； (S,E)-2-環丙基-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-4-(苯氧基-d5)嘧啶-5-甲醯胺； (R,E)-2-(三級丁基)-N-(1-甲氧基-4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺； (S,E)-2-(三級丁基)-N-(1-甲氧基-4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺； (S,E)-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-4-苯氧基-2-(1-苯基環丙基)嘧啶-5-甲醯胺； 2-((1R,3S)-3-甲基環戊基)-N-((S,E)-4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺； (S,E)-2-(三級丁基)-N-(1-環丙基-4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺； (S,E)-2-環丙基-N-(1-環丙基-4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺； (S,E)-2-(3,3-二氟環丁基)-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺； (R,E)-2-(1,1-二氟乙基)-N-(1-甲氧基-4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺； (S,E)-2-(三級丁基)-N-(1-環丙基-3-(甲基磺醯基)烯丙基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺； (S,E)-2-(三級丁基)-N-(1-環丁基-3-(甲基磺醯基)烯丙基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺； (S,E)-N-(1-環丁基-3-(甲基磺醯基)烯丙基)-2-環丙基-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺； (S,E)-2-(三級丁基)-N-(1-(3,3-二氟環丁基)-3-(甲基磺醯基)烯丙基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺； (S,E)-2-環丙基-N-(1-(3,3-二氟環丁基)-3-(甲基磺醯基)烯丙基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺； (S,E)-2-(1-氟環丙基)-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺； (S,E)-N-(1-環丙基-3-(甲基磺醯基)烯丙基)-2-(1,1-二氟乙基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺； (E)-2-(三級丁基)-N-(1-(2-(甲基磺醯基)乙烯基)環丙基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺； (S,E)-4-乙醯胺基-2-環戊基-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-6-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺； (R,E)-2-(三級丁基)-N-(4-(甲基磺醯基)-1-(甲硫基)丁-3-烯-2-基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺； (R,E)-2-環丙基-N-(4-(甲基磺醯基)-1-(甲硫基)丁-3-烯-2-基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺； (S,E)-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-2-(全氟乙基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺； (S,E)-N-(1-環丙基-3-(甲基磺醯基)烯丙基)-2-異丙基-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺； (S,E)-2-環丙基-N-(1-環丙基-3-(甲基磺醯基)烯丙基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺； (S,E)-N-(1-環丙基-3-(甲基磺醯基)烯丙基)-2-(2-氟丙-2-基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺； N-((S,E)-1-環丙基-3-(甲基磺醯基)烯丙基)-2-((1S,3S)-3-甲基環丁基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺； N-((S,E)-1-環丙基-3-(甲基磺醯基)烯丙基)-2-((1R,3R)-3-甲基環丁基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺； (2-環丙基-4-苯氧基嘧啶-5-基)(3-(甲基磺醯基)-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)甲酮； (S,E)-2-環丙基-N-(4-(甲基磺醯基)-1-苯基丁-3-烯-2-基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺； (S,Z)-2-環丙基-N-(4-(甲基磺醯基)-1-苯基丁-3-烯-2-基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺； 2-(三級丁基)-N-((3R,4R,E)-4-甲氧基-1-(甲基磺醯基)戊-1-烯-3-基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺； (S,E)-2-(三級丁基)-N-(3-(甲基磺醯基)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)烯丙基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺； 2-環丙基-N-((3R,4R,E)-4-甲氧基-1-(甲基磺醯基)戊-1-烯-3-基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺； (S,E)-2-環丙基-N-(3-(甲基磺醯基)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)烯丙基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺； (S,E)-N-(1-環丙基-3-(甲基磺醯基)烯丙基)-2-(環丙基甲基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺； (S,E)-2-(三級丁基)-N-(4-(甲基磺醯基)-1-苯基丁-3-烯-2-基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺； (S,Z)-2-(三級丁基)-N-(4-(甲基磺醯基)-1-苯基丁-3-烯-2-基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺； (R,E)-2-環戊基-N-(1-甲氧基-4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺； (S,E)-2-環丁基-N-(1-環丙基-3-(甲基磺醯基)烯丙基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺； (S,E)-N-(1-環丙基-3-(甲基磺醯基)烯丙基)-2-(環丙基二氟甲基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺； (S,E)-2-(環丙基二氟甲基)-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺； (R,E)-2-(環丙基二氟甲基)-N-(1-甲氧基-4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺； (S,E)-2-(1,1-二氟乙基)-4-苯氧基-N-(5,5,5-三氟-1-(甲基磺醯基)戊-1-烯-3-基)嘧啶-5-甲醯胺； (S,E)-N-(1-環丁基-3-(甲基磺醯基)烯丙基)-2-環戊基-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺； (E)-2-(三級丁基)-N-(4-(甲基磺醯基)-1-苯氧基丁-3-烯-2-基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺； (S,E)-N-(1-環丁基-3-(甲基磺醯基)烯丙基)-2-(環丙基二氟甲基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺； (S,E)-N-(1-環丁基-3-(甲基磺醯基)烯丙基)-2-(1,1-二氟乙基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺； (S,E)-2-(三級丁基)-N-(5-(二甲基胺基)-1-(甲基磺醯基)-5-側氧戊-1-烯-3-基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺； (R,E)-2-(1,1-二氟乙基)-4-苯氧基-N-(5,5,5-三氟-1-(甲基磺醯基)戊-1-烯-3-基)嘧啶-5-甲醯胺； (S,E)-N-(1-環丙基-3-(甲基磺醯基)烯丙基)-2-(全氟乙基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺； (R,E)-N-(1-甲氧基-4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-2-(全氟乙基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺； (S,E)-N-(1-環丙基-3-(甲基磺醯基)烯丙基)-4-苯氧基-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲醯胺； (S,E)-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-4-苯氧基-2-(1-(三氟甲基)環丙基)嘧啶-5-甲醯胺； (S,E)-N-(1-環丙基-3-(甲基磺醯基)烯丙基)-4-苯氧基-2-(1-(三氟甲基)環丙基)嘧啶-5-甲醯胺； (S,E)-N-(1-環丙基-3-(甲基磺醯基)烯丙基)-4-苯氧基-2-(2,2,2-三氟乙基)嘧啶-5-甲醯胺； (S,E)-N-(1-環丙基-3-(甲基磺醯基)烯丙基)-2-(1-氟環丙基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺； (S,E)-2-(三級丁基)-N-(1-(4,4-二氟環己基)-3-(甲基磺醯基)烯丙基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺； (S,E)-2-(三級丁基)-N-(5,5-二氟-1-(甲基磺醯基)戊-1-烯-3-基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺； (S,E)-N-(5,5-二氟-1-(甲基磺醯基)戊-1-烯-3-基)-2-(1,1-二氟乙基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺； (S,E)-N-(1-(4,4-二氟環己基)-3-(甲基磺醯基)烯丙基)-2-(1,1-二氟乙基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺； (R,E)-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-4-苯氧基-2-(2,2,2-三氟乙基)嘧啶-5-甲醯胺； 4-(((1R,3S,5S)-雙環[3.1.0]己-3-基)氧)-2-(三級丁基)-N-((E)-3-(甲基磺醯基)烯丙基)嘧啶-5-甲醯胺； 4-(((1R,3S,5S)-雙環[3.1.0]己-3-基)氧)-2-環丙基-N-((E)-3-(甲基磺醯基)烯丙基)嘧啶-5-甲醯胺； (R,E)-N-(1-(三級丁氧基)-4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-2-(1,1-二氟乙基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺； (R,E)-2-(三級丁基)-N-(4-(甲基磺醯基)-1-苯氧基丁-3-烯-2-基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺； (S,E)-2-(三級丁基)-N-(4-(甲基磺醯基)-1-苯氧基丁-3-烯-2-基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺； (S,E)-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-4-苯氧基-2-(螺[2.3]己-5-基)嘧啶-5-甲醯胺； (R,E)-2-(1,1-二氟乙基)-N-(1-(二氟甲氧基)-4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺； (S,E)-2-(1,1-二氟乙基)-N-(5-(二甲基胺基)-1-(甲基磺醯基)-5-側氧戊-1-烯-3-基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺； N-((S,E)-1-環丙基-3-(甲基磺醯基)烯丙基)-2-(環丙基氟甲基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺； 4-(((1R,3S,5S)-雙環[3.1.0]己-3-基)氧)-2-(三級丁基)-N-((S,E)-1-環丙基-3-(甲基磺醯基)烯丙基)嘧啶-5-甲醯胺； (S,E)-N-(1-(3,3-二氟環丁基)-3-(甲基磺醯基)烯丙基)-2-(1,1-二氟乙基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺； (R,E)-N-(1-(3,3-二氟環丁基)-3-(甲基磺醯基)烯丙基)-2-(1,1-二氟乙基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺； (S,E)-2-(環丙基二氟甲基)-N-(1-(3,3-二氟環丁基)-3-(甲基磺醯基)烯丙基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺； (R,E)-2-(環丙基二氟甲基)-N-(1-(3,3-二氟環丁基)-3-(甲基磺醯基)烯丙基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺； 2-(1,1-二氟乙基)-N-((3R,4S,E)-4-甲氧基-1-(甲基磺醯基)戊-1-烯-3-基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺； 4-(((1R,3R,5S)-雙環[3.1.0]己-3-基)氧)-N-((S,E)-1-環丙基-3-(甲基磺醯基)烯丙基)-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-5-甲醯胺； (R,E)-N-(1-環丙氧基-4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-2-(1,1-二氟乙基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺； (S,E)-N-(1-環丙基-3-(甲基磺醯基)烯丙基)-2-(二甲基胺基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺； (S,E)-N-(1-環丙基-3-(甲基磺醯基)烯丙基)-2-(甲基胺基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺； (S,E)-2-環丙氧基-N-(1-環丙基-3-(甲基磺醯基)烯丙基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺； (S,E)-N-(1-環丙基-3-(甲基磺醯基)烯丙基)-4-苯氧基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-5-甲醯胺； (S,E)-N-(1-環丙基-3-(甲基磺醯基)烯丙基)-2-(二乙基胺基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺； (S,E)-2-(環丙基(甲基)胺基)-N-(1-環丙基-3-(甲基磺醯基)烯丙基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺； (S,E)-N-(1-環丙基-3-(甲基磺醯基)烯丙基)-2-甲氧基-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺； (S,E)-2-(四氫吖唉-1-基)-N-(1-環丙基-3-(甲基磺醯基)烯丙基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺； (S,E)-N-(1-環丙基-3-(甲基磺醯基)烯丙基)-2-(甲基(2,2,2-三氟乙基)胺基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺； (S,E)-N-(1-環丙基-3-(甲基磺醯基)烯丙基)-2-(3-氟四氫吖唉-1-基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺； (S,E)-N-(1-環丙基-3-(甲基磺醯基)烯丙基)-2-(乙基(甲基)胺基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺； (S,E)-N-(1-環丙基-3-(甲基磺醯基)烯丙基)-1-甲基-6-苯氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲醯胺； (S,E)-N-(1-環丙基-3-(甲基磺醯基)烯丙基)-2-(3,3-二氟四氫吖唉-1-基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺； (S,E)-N-(1-環丙基-3-(甲基磺醯基)烯丙基)-2-(1,1-二氟丙基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺； (S,E)-N-(1-環丙基-3-(甲基磺醯基)烯丙基-1-d)-2-(1,1-二氟乙基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺； (S)-N-(3-氰基丁-3-烯-2-基)-2-(環丙基二氟甲基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺； (S,E)-N-(1-環丙基-3-(甲基磺醯基)烯丙基)-2-(環丙基二氟甲基)-4-(苯氧基-d5)嘧啶-5-甲醯胺； (S,E)-N-(1-環丙基-3-(甲基磺醯基)烯丙基-1-d)-2-(1,1-二氟乙基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺；及 (S,E)-N-(1-環丙基-3-(甲基磺醯基)烯丙基)-2-(環丙基二氟甲基)-4-(苯氧基-d5)嘧啶-5-甲醯胺。
實施例 21A
如實施例 21 之化合物、或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中當在一個或多個手性碳處的 R 或 S 立體化學組態經指定時，該化合物包括在碳處的 R 或 S 組態之混合物； 或上述化合物之 (E) 或 (Z) 幾何異構物之混合物。
實施例 21.1
如實施例 2 及 8 至 12 中任一者之化合物、或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中該化合物為： (S,E)-N-(1-環丙基-3-(甲基磺醯基)烯丙基)-2-(1,1-二氟乙基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺。
實施例 21.1A
如實施例 21.1 之化合物、或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中當在一個或多個手性碳處的 R 或 S 立體化學組態經指定時，該化合物包括在碳處的 R 或 S 組態之混合物； 或上述化合物之 (E) 或 (Z) 幾何異構物之混合物。
實施例 21.2
如實施例 2 及 8 至 12 中任一者之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物為： (S,E)-N-(1-環丙基-3-(甲基磺醯基)烯丙基)-2-(1,1-二氟乙基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺。
實施例 21.2A
如實施例 21.2 之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中當在一個或多個手性碳處的 R 或 S 立體化學組態經指定時，該化合物包括在碳處的 R 或 S 組態之混合物； 或上述化合物之 (E) 或 (Z) 幾何異構物之混合物。
實施例 21.3
如實施例 2 至 8 或 12 中任一者之化合物，其中該化合物為： (S,E)-N-(1-環丙基-3-(甲基磺醯基)烯丙基)-2-(1,1-二氟乙基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺。
實施例 21.3A
如實施例 21.3 之化合物，其中當在一個或多個手性碳處的 R 或 S 立體化學組態經指定時，該化合物包括在碳處的 R 或 S 組態之混合物； 或上述化合物之 (E) 或 (Z) 幾何異構物之混合物。
實施例 22
如實施例 3 及 8 至 12 中任一者之化合物、或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中該化合物係選自由以下所組成之群組： (E)-2-環丁氧基-4-環戊基-N-(3-(甲基磺醯基)烯丙基)苯甲醯胺； (E)-4-環戊基-2-乙氧基-N-(3-(甲基磺醯基)烯丙基)苯甲醯胺； (E)-4-環戊基-2-異丙氧基-N-(3-(甲基磺醯基)烯丙基)苯甲醯胺； (E)-4-環戊基-N-(3-(甲基磺醯基)烯丙基)-2-苯氧基苯甲醯胺； (E)-4-環戊基-2-環丙氧基-N-(3-(甲基磺醯基)烯丙基)苯甲醯胺； 4-環戊基-2-環丙氧基-N-((1,1-二氧代-2H-硫唉-3-基)甲基)苯甲醯胺； (E)-2-環丁氧基-4-環戊基-N-(3-(甲基磺醯基)烯丙基)苯甲醯胺； (E)-4-環戊基-2-乙氧基-N-(3-(甲基磺醯基)烯丙基)苯甲醯胺； (E)-4-環戊基-2-異丙氧基-N-(3-(甲基磺醯基)烯丙基)苯甲醯胺； (E)-4-環戊基-N-(3-(甲基磺醯基)烯丙基)-2-苯氧基苯甲醯胺； (E)-4-環戊基-2-環丙氧基-N-(3-(甲基磺醯基)烯丙基)苯甲醯胺； 4-環戊基-2-環丙氧基-N-((1,1-二氧代-2H-硫唉-3-基)甲基)苯甲醯胺； (S,E)-5-環戊基-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)喹啉-8-甲醯胺； (S,E)-6-(環戊-1-烯-1-基)-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-4-苯氧基菸鹼醯胺； (E)-4-環戊基-2-(環戊基氧基)-N-(3-(甲基磺醯基)烯丙基)苯甲醯胺； 外消旋-(R,E)-4-環戊基-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-2-苯氧基苯甲醯胺； (S,E)-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-3-側氧-6-苯氧基-2,3-二氫-1H-茚-5-甲醯胺； (S,E)-2,2-二甲基-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-3-側氧-6-苯氧基-2,3-二氫-1H-茚-5-甲醯胺；及 2,2-二甲基-6-(3-((甲基磺醯基)亞甲基)四氫吖唉-1-羰基)-5-苯氧基-2,3-二氫-1H-茚-1-酮。
實施例 22A
如實施例 22 之化合物、或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中當在一個或多個手性碳原子處的 R 或 S 立體化學組態經指定時，該化合物包括在該些碳原子處的 R 或 S 組態之混合物； 或上述化合物之 (E) 或 (Z) 幾何異構物之混合物。
實施例 23
如實施例 4 及 8 至 12 中任一者之化合物，其中該化合物係選自由以下所組成之群組： (S,E)-6-環戊基-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-4-苯氧基菸鹼醯胺； (S,E)-6-環戊基-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-2-苯氧基菸鹼醯胺； (S,E)-6-(環戊-1-烯-1-基)-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-4-苯氧基菸鹼醯胺； (S,E)-6-(環戊-1-烯-1-基)-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-2-苯氧基菸鹼醯胺； (S,E)-6-環丙基-5-甲基-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-4-苯氧基菸鹼醯胺； (S,E)-6-(三級丁基)-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-4-苯氧基菸鹼醯胺；及 (S,E)-N-(1-環丙基-3-(甲基磺醯基)烯丙基)-6-(1,1-二氟乙基)-4-苯氧基菸鹼醯胺。
實施例 23A
如實施例 23 之化合物、或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中當在一個或多個手性碳原子處的 (R) 或 (S) 立體化學組態經指定時，該化合物包括在該些碳原子處的 (R) 或 (S) 組態之混合物； 或上述化合物之 (E) 及 (Z) 幾何異構物之混合物。
實施例 24
如實施例 5 及 8 至 12 中任一者之化合物、或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中該化合物係選自由以下所組成之群組： (S,E)-6-環戊基-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-2-苯氧基菸鹼醯胺； (S,E)-6-(環戊-1-烯-1-基)-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-2-苯氧基菸鹼醯胺； (S,E)-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-2-苯氧基喹啉-3-甲醯胺； (S,E)-5-氰基-6-環戊基-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-2-苯氧基菸鹼醯胺； (S,E)-6-(環戊-1-烯-1-基)-5-氟-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-2-苯氧基菸鹼醯胺； (S,E)-6-環丙基-5-氟-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-4-苯氧基菸鹼醯胺； (S,E)-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-2-苯氧基-6,7-二氫-5H-環戊[b]吡啶-3-甲醯胺； (S,E)-6-環戊基-5-甲基-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-2-苯氧基菸鹼醯胺； (S,E)-N-(1-環丙基-3-(甲基磺醯基)烯丙基)-6-(1,1-二氟乙基)-2-苯氧基菸鹼醯胺； S,E)-6-(1,1-二氟乙基)-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-2-苯氧基菸鹼醯胺； (S,E)-N-(1-環丙基-3-(甲基磺醯基)烯丙基)-1-甲基-6-苯氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲醯胺； (S,E)-N-(1-環丙基-3-(甲基磺醯基)烯丙基)-1-甲基-6-苯氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲醯胺； (S,E)-N-(1-環丙基-3-(甲基磺醯基)烯丙基)-6-(1,1-二氟乙基)-5-氟-2-苯氧基菸鹼醯胺； (S,E)-N-(1-環丙基-3-(甲基磺醯基)烯丙基)-7,7-二氟-2-苯氧基-6,7-二氫-5H-環戊[b]吡啶-3-甲醯胺； (S,E)-N-(1-環丙基-3-(甲基磺醯基)烯丙基)-3-甲基-5-苯氧基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲醯胺；及 (S,E)-N-(1-環丙基-3-(甲基磺醯基)烯丙基)-6-(環丙基二氟甲基)-5-氟-2-苯氧基菸鹼醯胺。
實施例 24A
如實施例 24 之化合物、或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中當在一個或多個手性碳原子處的 (R) 或 (S) 立體化學組態經指定時，該化合物包括在該碳處的 R 或 S 組態之混合物； 或上述化合物之 (E) 或 (Z) 幾何異構物之混合物。
實施例 25
如實施例 6 及 8 至 12 中任一者之化合物、或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中該化合物為： (S,E)-5-(環戊-1-烯-1-基)-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-3-苯氧基吡𠯤-2-甲醯胺。
實施例 25A
如實施例 25 之化合物、或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中當在一個或多個手性碳原子處的 (R) 或 (S) 立體化學組態經指定時，該化合物包括在該些碳原子處的 (R) 或 (S) 組態之混合物； 或上述化合物之 E 或 Z 幾何異構物之混合物。
實施例 26
如實施例 7 及 8 至 12 中任一者之化合物、或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中該化合物為： (S,E)-5-環戊基-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-3-苯氧基吡啶醯胺 (phenoxypicolinamide)。
實施例 26A
如實施例 26 之化合物、或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中當在一個或多個手性碳原子處的 (R) 或 (S) 立體化學組態經指定時，該化合物包括在該些碳原子處的 (R) 或 (S) 組態之混合物； 或上述化合物之 E 或 Z 幾何異構物之混合物。
實施例 27
如實施例 2、8 至 10 及 13 至 14 中任一者之化合物、或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中該化合物係選自由以下所組成之群組： 2-(1-(2-環丙基-4-苯氧基嘧啶-5-羰基)亞四氫吖唉-3-基)乙腈； 2-(1-(2-環丙基-4-苯氧基嘧啶-5-羰基)-2-甲基亞四氫吖唉-3-基)乙腈； (E)-N-(3-氰基烯丙基)-2-環丙基-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺；及 (Z)-N-(3-氰基烯丙基)-2-環丙基-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺。
實施例 27A如實施例 27 之化合物、或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中化合物之 (E) 或 (Z) 幾何異構物已經指定，該等化合物之 (E) 或 (Z) 幾何異構物之混合物。
實施例 28
如實施例 2、8 至 10 及 15 至 16 中任一者之化合物、或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中該化合物係選自由以下所組成之群組： N-(2-氰基烯丙基)-2-環丙基-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺； 2-(三級丁基)-N-(2-氰基烯丙基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺； N-(2-氰基烯丙基)-2-(1,1-二氟乙基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺； N-(2-氰基烯丙基)-2-環戊基-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺； N-(2-氰基烯丙基)-2-(環丙基二氟甲基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺； (R)-N-(3-氰基丁-3-烯-2-基)-2-(1,1-二氟乙基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺； (S)-N-(3-氰基丁-3-烯-2-基)-2-(1,1-二氟乙基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺； (S)-N-(3-氰基丁-3-烯-2-基)-2-(環丙基二氟甲基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺；及 (S)-N-(2-氰基-1-環丙基烯丙基)-2-(1,1-二氟乙基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺。
實施例 28A如實施例 28 之化合物、或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中當在一個或多個手性碳原子處的 (R) 或 (S) 立體化學組態經指定時，該化合物包括在該些碳原子處的 (R) 或 (S) 組態之混合物。
實施例 29
如實施例 2、8 至 10 及 17 至 18 中任一者之化合物、或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中該化合物為： (S)-2-(1,1-二氟乙基)-N-(5-(二甲基胺基)-5-側氧戊-3-炔-2-基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺。
實施例 29A如實施例 29 之化合物、或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中當在一個或多個手性碳原子處的 (R) 或 (S) 立體化學組態經指定時，該化合物包括在該些碳處的 (R) 或 (S) 組態之混合物。
實施例 30
如實施例 2、8 至 10 及 19 至 20 中任一者之化合物、或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中該化合物係選自由以下所組成之群組： 1-(1-(2-(三級丁基)-4-苯氧基嘧啶-5-羰基)亞四氫吖唉-3-基)丙-2-酮；及 2-(1-(2-(三級丁基)-4-苯氧基嘧啶-5-羰基)亞四氫吖唉-3-基 (azetidin-3-ylidene))乙酸甲酯。
實施例 31
如實施例 1 至 30、2.1、2.2、21.1、21.1A 及 21A 至 29A 中任一者之化合物、或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，以及醫藥上可接受之載劑或賦形劑。
實施例 31A
如實施例 1 至 30、2.1、2.2、21.1、21.1A 及 21A 至 29A 中任一者之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，以及醫藥上可接受之載劑或賦形劑。
實施例 31B
如實施例 1 至 30、2.1、2.2、21.1、21.1A 及 21A 至 29A 中任一者之化合物，以及醫藥上可接受之載劑或賦形劑。
實施例 31.1
如實施例 1 至 30 及 21A 至 29A 中任一者之化合物或其醫藥上可接受之鹽。
實施例 31.1A
如實施例 1 至 30 及 21A 至 29A 中任一者之化合物。
實施例 32
一種治療有需要之患者的增生性疾病之方法，該方法包含向患者投予治療有效量之如實施例 1 至 30、2.1、2.2、21.1、21.1A 及 21A 至 29A 中任一者之化合物、或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
實施例 32A
如實施例 32 之方法，該方法包含向患者投予治療有效量之如實施例 1 至 30、2.1、2.2、21.1、21.1A 及 21A 至 29A 中任一者之化合物、或其醫藥上可接受之鹽。
實施例 32B
如實施例 32 之方法，該方法包含向患者投予治療有效量之如實施例 1 至 30、2.1、2.2、21.1、21.1A 及 21A 至 29A 中任一者之化合物。
實施例 33
如實施例 32 之方法，其中該增生性疾病為癌症。
實施例 34
如實施例 33 之方法，其中該癌症係選自由以下所組成之群組：大腸癌、大腸直腸癌、胃癌、子宮內膜癌、卵巢癌、肝膽道癌、泌尿道癌、腦癌、皮膚癌及 MSI-H 癌症。
實施例 35
一種抑制有此類抑制需要之個體的 WRN 解旋酶 (維爾納氏症候群 ATP 依賴性解旋酶) 之方法，該方法包含向個體投予治療有效量之至少一種如實施例 1 至 30、2.1、2.2、21.1、21.1A 及 21A 至 29A 中任一者之化合物、或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
實施例 35A
一種抑制有此類抑制需要之個體的 WRN 解旋酶 (維爾納氏症候群 ATP 依賴性解旋酶) 之方法，該方法包含向個體投予治療有效量之至少一種如實施例 1 至 30、2.1、2.2、21.1、21.1A 及 21A 至 29A 中任一者之化合物、或其醫藥上可接受之鹽。
實施例 35B
一種抑制有此類抑制需要之個體的 WRN 解旋酶 (維爾納氏症候群 ATP 依賴性解旋酶) 之方法，該方法包含向個體投予治療有效量之至少一種如實施例 1 至 30、2.1、2.2、21.1、21.1A 及 21A 至 29A 中任一者之化合物。
實施例 36
一種抑制 WRN 解旋酶 (維爾納氏症候群 ATP 依賴性解旋酶) 之方法，其包含在如 SEQ ID NO: 1 或其變異體中所示的半胱胺酸 727 處實現 (effect) 非自然存在的共價修飾，該修飾由在親電子劑與如 SEQ ID NO: 1 或其變異體中所示的半胱胺酸 727 之間的鍵形成反應 (bond forming reaction) 產生，其中在半胱胺酸殘基處的硫原子經歷與該親電子劑反應。
實施例 37
如實施例 36 之方法，其中該親電子劑包含至少一個選自由以下所組成之群組的化學部分：乙烯基碸、炔基碸、乙烯基磺醯胺、乙烯基亞碸、炔基亞碸、乙烯基磺醯亞胺、炔基磺醯亞胺、丙烯醯胺、丙烯腈、炔腈、烯酮、炔酮、烯酸酯 及炔酸酯。
實施例 38
如實施例 37 之方法，其中： 該乙烯基碸係由以下結構代表 ； 該炔基碸係由以下結構代表 ； 該乙烯基磺醯胺係由以下結構代表 ； 該乙烯基亞碸係由以下結構代表 ； 該炔基亞碸係由以下結構代表 ； 該乙烯基磺醯亞胺係由以下結構代表 ； 該炔基磺醯亞胺係由以下結構代表 ； 該丙烯醯胺係由下式代表 ； 該丙烯腈係由以下結構代表 ； 該烯酮係由以下結構代表 ； 該炔酮係由以下結構代表 ； 該烯酸酯係由以下結構代表 ；且 該炔酸酯係由以下結構代表 ； 其中： 代表該化學部分與該親電子劑之其餘部分的可能接附點。
實施例 39
一種式 (II) 化合物： (II)， 或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中： X 為 CR 2或 N； Y 為 CR 4或 N； Z 為 CR 5或 N； 或者 Y 及 Z 一起形成視情況經取代之五員至六員雜芳基、或視情況經取代之五員至六員雜環基； 條件是 X、Y 及 Z 不同時為 N； R 1為 H、-O-(視情況經取代之 C 3-C 8環烷基)、-O-(視情況經取代之 C 1-C 6烷基)、-O-(視情況經取代之 C 6-C 10芳基)、-O-(視情況經取代之五員至六員雜芳基)、-O-(視情況經取代之五員至六員雜環基)、或視情況經取代之 C 3-C 8環烷基； 或者 R 1與其所示接附的碳原子一起及 X 形成視情況經取代之五員至六員雜環基； R 2為 H、視情況經取代之 C 1-C 6烷基、或鹵基； R 3為視情況經取代之 C 3-C 8環烷基、視情況經取代之 C 3-C 8環烯基、視情況經取代之 C 6-C 10芳基、視情況經取代之 C 1-C 6烷基、視情況經取代之 C 1-C 6烯基、-NR 2、-N(R)(視情況經取代之 C 3-C 8環烷基)、-S-(視情況經取代之 C 1-C 6烷基)、-O-(視情況經取代之 C 1-C 6烷基)、-O-(視情況經取代之 C 3-C 8環烷基)、視情況經取代之四員至六員雜環基或雜環烯基、視情況經取代之五員至六員雜芳基、或 -O-(視情況經取代之 C 3-C 8環烷基)； 或者 R 3與其所示接附的碳原子一起及 Y 形成視情況經取代之 C 6-C 10芳基、視情況經取代之 C 3-C 8環烷基或環烯基、或視情況經取代之五員至六員雜環基或雜環烯基； R 4為 H、C 1-C 6烷基、氰基、或鹵基； 或者 R 4與其所示接附的碳原子一起及 Z 形成視情況經取代之五員至六員雜芳基； 或者 R 3及 R 4與其所示接附的碳原子一起和 R 3取自視情況經取代之 C 6-C 10芳基、視情況經取代之 C 4-C 8環烷基或環烯基、或視情況經取代之五員至六員雜環基或雜環烯基； R 5為 H、C 1-C 6烷基、-NR 2、或 -N(R)-C(=O)-(C 1-C 6烷基)； 各 R 獨立地為 H、或視情況經取代之 C 1-C 6烷基；且 V 包含與在如 SEQ ID NO: 1 或其變異體中所示的半胱胺酸 727 處的硫原子反應且形成共價鍵的親電子劑。
實施例 40
如實施例 39 之化合物、或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中該親電子劑包含至少一個選自由以下所組成之群組的化學部分：乙烯基碸、炔基碸、乙烯基磺醯胺、乙烯基亞碸、炔基亞碸、乙烯基磺醯亞胺、炔基磺醯亞胺、丙烯醯胺、丙烯腈、炔腈、烯酮、炔酮、烯酸酯及炔酸酯。
實施例 41
如實施例 40 之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中： 該乙烯基碸係由以下結構代表 ； 該炔基碸係由以下結構代表 ； 該乙烯基磺醯胺係由以下結構代表 ； 該乙烯基亞碸係由以下結構代表 ； 該炔基亞碸係由以下結構代表 ； 該乙烯基磺醯亞胺係由以下結構代表 ； 該炔基磺醯亞胺係由以下結構代表 ； 該丙烯醯胺係由下式代表 ； 該丙烯腈係由以下結構代表 ； 該烯酮係由以下結構代表 ； 該炔酮係由以下結構代表 ； 該烯酸酯係由以下結構代表 ；且 該炔酸酯係由以下結構代表 ； 其中： 代表該化學部分與該親電子劑之其餘部分的可能接附點。
實施例 42
如實施例 39 至 41 中任一者之化合物、或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，以及醫藥上可接受之載劑或賦形劑。
實施例 42A
如實施例 39 至 41 中任一者之化合物、或醫藥上可接受之鹽，以及醫藥上可接受之載劑或賦形劑。
實施例 42B
如實施例 39 至 41 中任一者之化合物，以及醫藥上可接受之載劑或賦形劑。
實施例 42.1
如實施例 39 至 41 中任一者之化合物、或醫藥上可接受之鹽。
實施例 42.1A
如實施例 39 至 41 中任一者之化合物。
實施例 43
一種治療有需要之患者的增生性疾病之方法，該方法包含向患者投予治療有效量之如實施例 39 至 41 中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
實施例 43A
如實施例 43 之方法，該方法包含向患者投予治療有效量之如實施例 39 至 41 中任一者之化合物、或其醫藥上可接受之鹽。
實施例 43B
如實施例 43 之方法，該方法包含向患者投予治療有效量之如實施例 39 至 41 中任一者之化合物。
實施例 44
如實施例 43 之方法，其中該增生性疾病為癌症。
實施例 45
如實施例 44 之方法，其中該癌症係選自由以下所組成之群組：大腸癌、大腸直腸癌、胃癌、子宮內膜癌、卵巢癌、肝膽道癌、泌尿道癌、腦癌、皮膚癌及 MSI-H 癌症。
實施例 46
一種經修飾的 WRN 解旋酶蛋白質，其包含具有與 WRN 解旋酶蛋白質之半胱胺酸 727 的共價鍵的非自然存在的小分子片段，其中該經修飾的 WRN 解旋酶蛋白質包含 SEQ ID NO: 1 或其變異體；且具有式 (III) 之結構： (III)， 其中： S 為 SEQ ID NO: 1 或其變異體中的半胱胺酸 727 之硫原子； 及 分別代表 SEQ ID NO: 1 或其變異體之位置 1 至 726 及 728 至 1432 的胺基酸；且 Q 為 Q 1、Q 2、Q 3、Q 4或 Q 5；其中： Q 1為： ； 其中： 表示接附點； R 6為 H； R 7為 H、視情況經取代之 C 1-C 6烷基、視情況經取代之 C 3-C 8環烷基、或視情況經取代之五員至六員雜環基； R 7a為 H 或氘； R 8為 H； R 9為 H；且 R 10為視情況經取代之 C 1-C 6烷基、視情況經取代之 C 3-C 8環烷基、或視情況經取代之五員至六員雜環基； 或者 R 6與其所示接附的氮原子一起和 R 7及 R 7a與其所示接附的碳原子一起形成四氫吖唉基環； 或者 R 6與其所示接附的氮原子一起和 R 7、R 7a及 R 8與其所示接附的碳原子一起形成四氫吖唉基或吡咯啶基環； 或者 R 6與其所示接附的氮原子一起和 R 7、R 7a、R 8及 R 9與其所示接附的碳原子一起形成二氫吡咯基環； 或者 R 7、R 7a、R 8、R 9及 R 10與其所示接附的碳原子一起形成 2,3-二氫噻吩 1,1-二氧化物； 或者 R 8、R 9及 R 10與其所示接附的碳原子一起形成 2,3-二氫噻吩 1,1-二氧化物； Q 2為： ； 其中： 表示接附點； R 11為 H； R 12為 H 或視情況經取代之 C 1-C 6烷基； R 12a為 H；且 R 13及 R 14各自為 H； 或者 R 11與其所示接附的氮原子一起和 R 12、R 12a及 R 13與其所示接附的碳原子一起形成視情況經取代之四氫吖唉基環； Q 3為： ； 其中： 表示接附點； R 15為 H；且 R 16為 H 或視情況經取代之 C 1-C 6烷基、或視情況經取代之 C 3-C 8環烷基； Q 4為： ； 其中： 表示接附點； R 17為 H； R 18為 H 或視情況經取代之 C 1-C 6烷基；且 各 R a獨立地為視情況經取代之 C 1-C 6烷基； Q 5為： ； 其中： 表示接附點； m 為 1、2 或 3；且 R 19係選自由以下所組成之群組：C 1-C 6烷基及 -O-(C 1-C 6烷基)；且 U 為： ； 其中： 表示接附點； X 為 CR 2或 N； Y 為 CR 4或 N； Z 為 CR 5或 N； 或者 Y 及 Z 一起形成視情況經取代之五員至六員雜芳基、或視情況經取代之五員至六員雜環基； 條件是 X、Y 及 Z 不同時為 N； R 1為 H、-O-(視情況經取代之 C 3-C 8環烷基)、-O-(視情況經取代之 C 1-C 6烷基)、-O-(視情況經取代之 C 6-C 10芳基)、-O-(視情況經取代之五員至六員雜芳基)、-O-(視情況經取代之五員至六員雜環基)、或視情況經取代之 C 3-C 8環烷基； 或者 R 1與其所示接附的碳原子一起及 X 形成視情況經取代之五員至六員雜環基； R 2為 H、視情況經取代之 C 1-C 6烷基、或鹵基； R 3為視情況經取代之 C 3-C 8環烷基、視情況經取代之 C 3-C 8環烯基、視情況經取代之 C 6-C 10芳基、視情況經取代之 C 1-C 6烷基、視情況經取代之 C 1-C 6烯基、-NR 2、-N(R)(視情況經取代之 C 3-C 8環烷基)、-S-(視情況經取代之 C 1-C 6烷基)、-O-(視情況經取代之 C 1-C 6烷基)、-O-(視情況經取代之 C 3-C 8環烷基)、視情況經取代之四員至六員雜環基或雜環烯基、視情況經取代之五員至六員雜芳基、或 -O-(視情況經取代之 C 3-C 8環烷基)； 或者 R 3與其所示接附的碳原子一起及 Y 形成視情況經取代之 C 6-C 10芳基、視情況經取代之 C 3-C 8環烷基或環烯基、或視情況經取代之五員至六員雜環基或雜環烯基； R 4為 H、C 1-C 6烷基、氰基、鹵基； 或者 R 4與其所示接附的碳原子一起及 Z 形成視情況經取代之五員至六員雜芳基； 或者 R 3及 R 4與其所示接附的碳原子一起形成視情況經取代之 C 6-C 10芳基、視情況經取代之 C 4-C 8環烷基或環烯基、或視情況經取代之五員至六員雜環基或雜環烯基； R 5為 H、C 1-C 6烷基、-NR 2或 -N(R)-C(=O)-(C 1-C 6烷基)；且 各 R 獨立地為 H、或視情況經取代之 C 1-C 6烷基。
實施例 47
如實施例 46 之經修飾的 WRN 解旋酶蛋白質，其中： X 為 N； Y 為 N；且 Z 為 CR 5；或 Y 及 Z 一起形成視情況經取代之五員至六員雜芳基、或視情況經取代之五員至六員雜環基。
換言之，當 X 為 N，Y 為 N 且 Z 為 CR 5時，U 為 ； 其中 R 1、R 3及 R 5係如實施例 46 中所定義。
實施例 48
如實施例 46 之經修飾的 WRN 解旋酶蛋白質，其中： X 為 CR 2； Y 為 CR 4；且 Z 為 CR 5； 或者 Y 及 Z 一起形成視情況經取代之五員至六員雜芳基、或視情況經取代之五員至六員雜芳基； 或者 R 3與其所示接附的碳原子一起及 Y 形成視情況經取代之 C 3-C 8環烷基或環烯基。
換言之，當 X 為 CR 2，Y 為 CR 4且 Z 為 CR 5時，U 為 ； 其中 R 1、R 2、R 3、R 4及 R 5係如實施例 46 中所定義。
實施例 49
如實施例 46 之經修飾的 WRN 解旋酶蛋白質，其中： X 為 CR 2； Y 為 N；且 Z 為 CR 5； 或者 R 1與其所示接附的碳原子一起及 X 形成視情況經取代之五員至六員雜環基。
換言之，當 X 為 CR 2，Y 為 N 且 Z 為 CR 5時，U 為 ； 其中 R 1、R 2、R 3及 R 5係如實施例 46 中所定義。
實施例 50
如實施例 46 之經修飾的 WRN 解旋酶蛋白質，其中： X 為 N； Y 為 CR 4；且 Z 為 CR 5； 或者 R 3與其所示接附的碳原子一起及 Y 形成視情況經取代之 C 6-C 10芳基、視情況經取代之 C 3-C 8環烷基或環烯基、或視情況經取代之五員至六員雜環基或雜環烯基。
換言之，當 X 為 N，Y 為 CR 4且 Z 為 CR 5時，U 為 ； 其中 R 1、R 3、R 4及 R 5係如實施例 46 中所定義。
實施例 51
如實施例 46 之經修飾的 WRN 解旋酶蛋白質，其中： X 為 N； Y 為 CR 4；且 Z 為 N。
換言之，當 X 為 N，Y 為 CR 4且 Z 為 N 時，U 為 ； 其中 R 1、R 3及 R 4係如實施例 46 中所定義。
實施例 52
如實施例 46 之經修飾的 WRN 解旋酶蛋白質，其中： X 為 CR 2； Y 為 CR 4；且 Z 為 N。
換言之，當 X 為 CR 2，Y 為 CR 4且 Z 為 N 時，U 為 ； 其中 R 1、R 2、R 3及 R 4係如實施例 46 中所定義。
實施例 53
如實施例 46 至 52 中任一項之經修飾的 WRN 解旋酶蛋白質，其中：
在 R 1中：
-O- (視情況經取代之 C 3-C 8環烷基) 之視情況的取代基為 1 至 3 個選自由以下所組成之群組的取代基：鹵基、氰基及羥基；或者當 C 3-C 8環烷基之同一環碳原子上有兩個取代基時，取代基與其所接附的環碳原子一起形成 C 3-C 6環烷基；或者當 C 3-C 8環烷基之相鄰環碳原子上有兩個取代基時，取代基與其所接附的環碳原子一起形成 C 3-C 6環烷基；
該 -O-(視情況經取代之 C 6-C 10芳基)之視情況的取代基為 1 至 3 個選自由以下所組成之群組的取代基：鹵基、C 1-C 6烷基、氰基、羥基及 -NH 2，或 1 至 5 個氘原子；
或者當 R 1與其所示接附的碳原子一起及 X 形成視情況經取代之五員至六員雜環基時，該五員至六員雜環基之同一環碳原子上的兩個取代基與其所接附的環碳原子一起形成五員至六員環烷基；
在 R 3中：
該視情況經取代之 C 3-C 8環烷基之視情況的取代基為 1 至 3 個選自以下之取代基：羥基、鹵基、C 1-C 6烷基、及 C 6-C 10芳基；或者當該 C 3-C 8環烷基之同一碳原子上有兩個取代基時，該等取代基與其所接附的環碳原子一起形成 C 3-C 6環烷基；或者當該 C 3-C 8環烷基之相鄰環碳原子上有兩個取代基時，該等取代基與其所接附的環碳原子一起形成 C 6-C 10芳基；
或者當 R 3與其所示接附的碳原子一起及 Y 形成視情況經取代之 C 3-C 8環烷基或環烯基時，視情況的取代基為 1 至 3 個選自由以下所組成之群組的取代基：鹵基及 C 1-C 6烷基；或者該 C 3-C 8環烷基或環烯基之環碳原子上的兩個偕氫 (geminal hydrogen) 可以以基團 =O 代替；
或者當 R 3與其所示接附的碳原子一起及 Y 形成視情況經取代之五員至六員雜環基或雜環烯基時，視情況的取代基為 1 至 3 個選自由以下所組成之群組的取代基：鹵基及 C 1-C 6烷基；
該視情況經取代之 C 6-C 10芳基之視情況的取代基為 1 至 3 個選自由以下所組成之群組的取代基：鹵基；
視情況經取代之 C 1-C 6烷基或 C 6烯基之視情況的取代基為 1 至 5 個選自由以下所組成之群組的取代基：鹵基、羥基、-O-(C 1-C 6烷基)、及視情況經取代之 C 3-C 6環烷基、其中該 C 3-C 6環烷基之視情況的取代基為 1 至 3 個選自由以下所組成之群組的取代基：C 1-C 6烷基；
-NR 2之 R 之該 C 1-C 6烷基之視情況的取代基為 1 至 3 個選自由以下所組成之群組的取代基：鹵基；且
該視情況經取代之四員至六員雜環基之視情況的取代基為 1 至 3 個選自由以下所組成之群組的取代基：-O-(C 1-C 6烷基)、C 1-C 6烷基、鹵基；或者當該視情況經取代之四員至六員雜環基之同一碳原子上有兩個取代基時，該等取代基與其所接附的環碳原子一起形成 C 3-C 6環烷基。
實施例 54
如實施例 46 至 53 中任一項之經修飾的 WRN 解旋酶蛋白質，其中：
由 R 1與其所示接附的碳原子一起形成的該視情況經取代之五員至六員雜環基為 ，其中所示的雙鍵係在帶有該 R 1基團的碳與 X 之間；
由 R 3與其所示接附的碳原子一起及 Y 形成的該視情況經取代之 C 6-C 10芳基為 ；
由 R 3與其所示接附的碳原子一起及 Y 形成的該視情況經取代之五員至六員雜環烯基為 或 ，其中在帶有 基團的兩個碳之間所示的碳-碳雙鍵係在帶有 R 3基團的碳與 Y 之間；
當 R 3與其所示接附的碳原子一起及 Y 形成視情況經取代之 C 3-C 8環烷基或環烯基時，該視情況經取代之 C 3-C 8環烷基或環烯基為 、 、 或 ，其中所示的碳-碳雙鍵係在帶有該 R 3基團的碳與 Y 之間；且
其中由 R 4與其所示接附的碳原子一起及 Z 形成的該視情況經取代之五員至六員雜芳基為 ；其中在各結構中 表示接附點。
實施例 55
如實施例 46 至 54 中任一項之經修飾的 WRN 解旋酶蛋白質，其中： 在 R 1中： 該 -O-(視情況經取代之 C 3-C 8環烷基)為 -O-環丁基、-O-環丙基、-O-環己基、-O-環戊基、-O-(4,4-二氟環己基)、-O-(螺[2.3]己-5-基)、-O-(螺[3.3]庚-2-基)、-O-(3-氯環丁基)、-O-(雙環[3.1.0]己-3-基)、-O-(雙環[2.2.1]庚-1-基)、-O-(1-氰基環戊基)、-O-(3,3-二氟環丁基)、-O-(2-羥基環己基)、-O-環庚基、-O-(2-氟環己基)、-O-(3,3-二氟環戊基)、-O-(2-氟環己基)或 -O-(2,2-二氟環戊基)，
該 -O-(視情況經取代之 C 1-C 6烷基)為乙氧基、異丙氧基或環丙基甲基氧基；
該 -O-(視情況經取代之 C 6-C 10芳基)為苯氧基、4-氯苯氧基、3-氟苯氧基、2-氯苯氧基、3-氯苯氧基、2-氟苯氧基、對甲苯基氧基、3,5-二氟苯氧基、4-氟-3-甲基苯氧基、3,5-二氯苯氧基、4-氰基苯氧基、3,4-二甲基苯氧基、間甲苯基氧基、4-乙基苯氧基、3-乙基苯氧基、鄰甲苯基氧基、2-羥基苯氧基、3-羥基苯氧基、4-羥基苯氧基、3-氯-5-氟苯氧基、3-胺基苯氧基、萘-1-氧基或苯氧基-d5；
該 -O-(視情況經取代之五員至六員雜芳基)為吡啶-2-基氧基、或吡啶-3-基氧基；
該 -O-(視情況經取代之五員至六員雜環基)為 -O-四氫-2H-哌喃-4-基或 -O-四氫-2H-哌喃-3-基；且
該視情況經取代之 C 3-C 8環烷基為環己基；
在 R 2中：
該視情況經取代之 C 1-C 6烷基為甲基；且
在 R 3中：
該視情況經取代之 C 3-C 8環烷基為環戊基、環丁基、環己基、環丙基、羥基環戊基、氟環戊基、甲基環丁基、甲基環丙基、苯基環丙基、甲基環戊基、二氟環丁基、氟環戊基、雙環[4.2.0]八-1,3,5-三烯-7-基、或(三氟甲基)環丙基、或螺[2.3]己-5-基；
該視情況經取代之 C 3-C 8環烯基為環戊烯基；
該視情況經取代之 C 6-C 10芳基為苯基；
該視情況經取代之 C 1-C 6烷基為甲基、乙基、異丙基、三級丁基、環丙基甲基、環丁基甲基、環戊基甲基、環己基甲基、三氟甲基、三氟乙基、羥基丙基、氟丙基、甲氧基丙基、二氟乙基、二氟丙基、(甲基環丙基)甲基、全氟乙基、或環丙基二氟甲基；
該視情況經取代之 C 1-C 6烯基為 2-甲基丙-1-烯-1-基；
NR 2為 -N(H)(環戊基)、-N(H)(甲基)、-N(甲基)(乙基)、-N(甲基)(異丙基)、-N(乙基) 2或 -N(甲基)(三氟乙基)；
該 -N(R)(視情況經取代之 C 3-C 8環烷基)為 N(甲基)(環丙基)；
該 -S-(視情況經取代之 C 1-C 6烷基)為甲基硫醇；
該 -O-(視情況經取代之 C 1-C 6烷基)為三氟乙氧基或甲氧基；
該 -O-(視情況經取代之 C 3-C 8環烷基)為環戊基氧基或環丙基氧基；且
該視情況經取代之四員至六員雜環基或雜環烯基為四氫呋喃基、7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基、雙環[1.1.1]戊-1-基、甲氧基四氫吖唉-1-基、2-氮雜螺[3.3]庚-2-基、四氫哌喃基、四氫-2H-哌喃-3-基、四氫-2H-哌喃-4-基、二氫哌喃基、5,6-二氫-2H-哌喃-3-基、二甲基吡咯啶基、2,2-二甲基吡咯啶-1-基、二氟吡咯啶基、甲基環丁基、吡咯啶基、吡咯啶-1-基、甲基吡咯啶基、2-甲基吡咯啶-1-基、四氫吖唉基、四氫吖唉-1-基、氟四氫吖唉基、3-氟四氫吖唉-1-基、二氟四氫吖唉基、或 3,3-二氟-四氫吖唉-1-基；
在 R 5中：
該 C 1-C 6烷基為甲基；
該 -NR 2為 -NH 2；且
該 -N(R)-C(=O)-(C 1-C 6烷基)為 -N(H)-C(=O)-CH 3。
實施例 56 ；
如實施例 46 至 55 中任一者之經修飾的 WRN 解旋酶蛋白質，其中 Q 為 Q 1，亦即，Q 為： 其中 表示接附點且 U、R 6、R 7、R 7a、R 8、R 9及 R 10係如實施例 46 中所定義。
實施例 57
如實施例 56 之經修飾的 WRN 解旋酶蛋白質，其中：
R 7之該視情況經取代之 C 1-C 6烷基為甲基、乙基、異丙基、甲氧基甲基、環丙基甲基、環丙基氧基甲基、甲苯基、-CH(CH 3)-OCH 3、二氟乙基、苯氧基甲基、-CH 2-C(=O)-N(CH 3) 2、或三級丁氧基甲基、二氟甲氧基甲基；
R 7之該視情況經取代之 C 3-C 8環烷基為環丙基、環丁基、二氟環丁基、-CH 2-S-CH 3、二氟環己基；
R 7之視情況經取代之五員至六員雜環基為四氫哌喃基、或四氫-2H-哌喃-4-基；
R 10之該視情況經取代之 C 1-C 6烷基為甲基；
R 10之視情況經取代之 C 3-C 8環烷基為環丙基；且
R 10之視情況五員至六員雜環基為四氫哌喃基、或四氫-2H-哌喃-4-基；
或者其中 Q 1為： 、 、 、 、 或 ；其中在各結構中 表示接附點。
實施例 58
如實施例 46 至 55 中任一者之經修飾的 WRN 解旋酶蛋白質，其中 Q 為 Q 2，亦即，Q 為： ； 其中 表示接附點且 U、R 11、R 12、R 12a、R 13、及 R 14係如實施例 46 中所定義。
實施例 59
如實施例 58 之經修飾的 WRN 解旋酶蛋白質，其中 Q 2為 ； 其中 R 21為 H 或 C 1-C 6烷基；其中 表示接附點。
實施例 60
如實施例 46 至 55 中任一者之經修飾的 WRN 解旋酶蛋白質，其中 Q 為 Q 3，亦即，Q 為： ； 其中 表示接附點且 U、R 15及 R 16係如實施例 46 中所定義。
實施例 61
如實施例 60 之經修飾的 WRN 解旋酶蛋白質，其中：
R 16之該視情況經取代之 C 1-C 6烷基為甲基；且
R 16之該視情況經取代之 C 3-C 8環烷基為環丙基。
實施例 62
如實施例 46 至 55 中任一者之經修飾的 WRN 解旋酶蛋白質，其中 Q 為 Q 4，亦即，Q 為： ； 其中 表示接附點且 U、R 17、R 18及 R a係如實施例 46 中所定義。
實施例 63
如實施例 62 之經修飾的 WRN 解旋酶蛋白質，其中：
R 18之該視情況經取代之 C 1-C 6烷基為甲基；且
該視情況經取代之 C 1-C 6烷基為甲基。
實施例 64
如實施例 46 至 55 中任一者之經修飾的 WRN 解旋酶蛋白質，其中 Q 為 Q 5，亦即，Q 為： ； 其中 表示接附點，且 U、m 及 R 19係如實施例 46 中所定義。
實施例 65
如實施例 64 之經修飾的 WRN 解旋酶蛋白質，其中：
R 19之該 C 1-C 6烷基為甲基；且
R 19之該 -O-(C 1-C 6烷基)為甲氧基。
實施例 66
如實施例 1 至 30、2.1、2.2、21.1、21.1A、21A 至 29A 及 39 至 41 中任一者之化合物、或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其用於治療增生性疾病。
實施例 66A
如實施例 1 至 30、2.1、2.2、21.1、21.1A、21A 至 29A 及 39 至 41 中任一者之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療增生性疾病。
實施例 66B
如實施例 1 至 30、2.1、2.2、21.1、21.1A、21A 至 29A 及 39 至 41 中任一者之化合物，其用於治療增生性疾病。
實施例 67
如實施例 66 之化合物、或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中該增生性疾病為癌症。
實施例 67A
如實施例 66 之化合物、或醫藥上可接受之鹽，其中該增生性疾病為癌症。
實施例 67B
如實施例 66 之化合物，其中該增生性疾病為癌症。
實施例 68
如實施例 67 之化合物、或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中該癌症係選自由以下所組成之群組：大腸癌、大腸直腸癌、胃癌、子宮內膜癌、卵巢癌、肝膽道癌、泌尿道癌、腦癌、皮膚癌及 MSI-H 癌症。
實施例 68A
如實施例 67 之化合物、或醫藥上可接受之鹽，其中該癌症係選自由以下所組成之群組：大腸癌、大腸直腸癌、胃癌、子宮內膜癌、卵巢癌、肝膽道癌、泌尿道癌、腦癌、皮膚癌及 MSI-H 癌症。
實施例 68B
如實施例 67 之化合物，其中該癌症係選自由以下所組成之群組：大腸癌、大腸直腸癌、胃癌、子宮內膜癌、卵巢癌、肝膽道癌、泌尿道癌、腦癌、皮膚癌及 MSI-H 癌症。
實施例 69
一種在檢定中量測 WRN 解旋酶活性之方法，該方法包含 ATP 及如實施例 1 至 30、2.1、2.2、21.1、21.1A、21A 至 29A 及 39 至 41 中任一者之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中，該檢定為 活體外檢定。在一些實施例中，該檢定為 WRN 解旋酶活性檢定。
實施例 69A
一種在檢定中量測 WRN 解旋酶活性之方法，該方法包含 ATP 及如實施例 1 至 30、2.1、2.2、21.1、21.1A、21A 至 29A 及 39 至 41 中任一者之化合物或其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，該檢定為 活體外檢定。在一些實施例中，該檢定為 WRN 解旋酶活性檢定。
實施例 69B
一種在檢定中量測 WRN 解旋酶活性之方法，該方法包含 ATP 及如實施例 1 至 30、2.1、2.2、21.1、21.1A、21A 至 29A 及 39 至 41 中任一者之化合物。在一些實施例中，該檢定為 活體外檢定。在一些實施例中，該檢定為 WRN 解旋酶活性檢定。 給藥及醫藥組成物
一般而言，本文描述之化合物將以治療有效量藉由具有相似效用的藥劑的任何可接受給藥方式投予。本文描述之化合物之治療有效量的範圍可以為每天每 kg 患者體重約 0.01 至約 500 mg，其可以單劑量或多劑量投予。合適的劑量位準可以為每天約 0.1 至約 250 mg/kg、每天約 0.05 至約 100 mg/kg、或每天約 0.1 至約 50 mg/kg。在此範圍內，劑量可以為每天約 0.05 至約 0.5、約 0.5 至約 5 或約 5 至約 50 mg/kg。對於口服給藥，組成物可以按錠劑形式提供，含有約 1.0 至約 1000 毫克之活性成分，特定而言約 1、5、10、15、20、25、50、75、100、150、200、 250、300、400、500、600、750、800、900 及 1000 毫克之活性成分。化合物 (亦即，活性成分) 之實際量將取決於許多因素，諸如待治療疾病之嚴重程度、患者之年齡及相對健康狀態、所使用之化合物之效力、給藥之途徑及形式以及其他因素。
一般而言，本文描述之化合物將作為醫藥組成物藉由以下途徑中之任一種投予：口服、全身 (例如，透皮、鼻內或藉由栓劑)、腸胃外 (例如，肌內、靜脈內、胸骨內或皮下)、局部 (例如，施用至皮膚) 給藥，或者透過植入物。較佳的給藥方式為口服，使用方便的每日劑量方案，該方案可根據病痛程度進行調節。組成物可以採取錠劑、丸劑、膠囊劑、半固體、粉末、緩釋調配物、溶液、懸液劑、酏劑、氣霧劑或任何其他合適的組成物之形式。
調配物之選擇取決於多種因素，諸如藥物給藥方式 (例如，對於口服給藥，較佳的係呈錠劑、丸劑或膠囊劑之形式的調配物，包括腸溶衣或遲釋錠劑、丸劑或膠囊劑) 及藥物物質之生物利用度。最近，基於可以藉由增加表面積 (亦即減小粒徑) 來增加生物利用度的原理，特別針對表現出差的生物利用度的藥物開發了醫藥調配物。例如，美國專利第 US 4,107,288 號描述了一種具有大小範圍為 10 至 1,000 nm 的顆粒之醫藥調配物，其中活性材料負載在經交聯的大分子基質上。美國專利第 US 5,145,684 號描述了醫藥調配物之生產，其中在表面改質劑之存在下將藥物物質粉碎成納米顆粒 (平均粒徑為 400 nm)，且隨後將其分散在液體介質中以得到表現出非常高的生物利用度的醫藥調配物。
該組成物通常由本文所述之化合物與至少一種醫藥上可接受之載體/賦形劑組合而組成。可接受賦形劑係無毒的，有助於給藥，且不會對化合物之治療效果產生不利影響。此種賦形劑可以為任何固體、液體、半固體、或在氣霧劑組成物的情況下熟悉此項技術者通常可獲得的氣態賦形劑。
固體醫藥賦形劑包括澱粉、纖維素、滑石粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明膠、麥芽、米、麵粉、白堊、矽膠、硬脂酸鎂、硬脂酸鈉、單硬脂酸甘油酯、氯化鈉、脫脂奶粉等。液體及半固體賦形劑可以選自甘油、丙二醇、水、乙醇及各種油 (包括石油、動物、植物或合成來源的那些，例如花生油、大豆油、礦物油、芝麻油等)。較佳的液體載劑 (特定而言針對可注射溶液) 包括水、生理鹽水、葡萄糖水溶液及乙二醇。
壓縮氣體可以用於以氣霧劑形式分散本文描述之化合物。適用於此目的之惰性氣體為氮氣、二氧化碳等。
其他合適的醫藥賦形劑及其調配物描述於 E.W.Martin 編輯的 Remington’s Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company，第 20 版，2000)。
調配物中化合物之位準可以在熟悉此項技術者採用的全部範圍內變化。通常，以重量百分比 (wt.%) 計，調配物將含有約 0.01-99.99 wt% 之基於全部調配物所描述之化合物，其中餘量為一種或多種合適的醫藥賦形劑。較佳的是，該化合物以約 1-80 wt.%的位準存在。
本文描述之化合物可以與一種或多種其他藥物組合用於治療本文描述之化合物或其他藥物可以具有效用的疾病或病症之治療，其中藥物組合在一起比單獨的任一藥物更安全或更有效。此等一種或多種其他藥物可以藉由常用的途徑及常用的量與本文描述之化合物同時或順序地投予。當本文描述之化合物與一種或多種其他藥物同時使用時，較佳的是含有此等其他藥物及本文描述之化合物的呈單位劑型的醫藥組成物。然而，組合療法亦可以包括其中按不同的重疊時間表投予本文描述之化合物及一種或多種其他藥物的療法。亦設想到，當與一種或多種其他活性成分組合使用時，本文描述之化合物及其他活性成分可以按比各自單獨使用時更低之劑量來使用。
因此，本文描述之醫藥組成物亦可以包括除了本文描述之化合物之外還含有一種或多種其他活性成分的醫藥組成物。可以使用本文描述之方法來治療的個體為患有以 MSI-H 表型為特徵的癌症的個體。在一些實施例中，MSI-H 表型之特徵在於選自由 BAT25、BAT26、D25123、D55346 及 D175250 組成之群組的單核苷酸或二核苷酸標記物中之至少兩者的 DNA 序列長度變化之存在。在一些實施例中，MSI-H 表型之特徵在於至少兩個單核苷酸標記物的 DNA 序列長度變化之存在，該等單核苷酸標記物選自由 Promega 公司 (美國威斯康辛州麥迪生) 所銷售的 MSI 分析系統中的 NR-21、NR-24、BAT-25、BAT-26 及 NR-27/Mono-27 所組成的群組。在一些實施例中，癌症具有錯配修復缺陷 (MMRd)。在一些實施例中，MMRd 由 MLH1、MLH3、MSH2、MSH3、MSH6、PMS1、PMS2 及/或 EPCAM 基因的突變引起。在一些實施例中，MMRd 由 MLH1、MSH2、MSH6、PMS2 及/或 EPCAM 基因的突變引起。在一些實施例中，MMRd 由 MLH1 基因中的突變引起。在一些實施例中，癌症另外具有導致 ARIDlA 功能之損失的突變。在一些實施例中，MMRd 係由 MMR 基因啟動子的突變或表觀遺傳沉默引起。
癌症之類型可以包括，例如，MSI-H 癌症、腎上腺皮質癌、膀胱癌、乳腺癌、宮頸鱗狀細胞癌、宮頸內腺癌、膽管癌、慢性淋巴細胞白血病、大腸直腸癌、大腸腺癌、卵巢癌、皮膚 T 細胞淋巴瘤、淋巴贅瘤、瀰漫性大 B 細胞淋巴瘤、食道癌、多形性膠質母細胞瘤、頭及頸鱗狀細胞癌、腎難染細胞、腎乳頭狀細胞癌、急性髓系白血病、低級別神經膠瘤、肝細胞性肝癌、肺腺癌、肺鱗狀細胞癌、間皮瘤、鼻咽癌、卵巢漿液性囊腺癌、胰腺腺癌、嗜鉻細胞瘤、副神經節瘤、攝護腺腺癌、直腸腺癌、肉瘤、皮膚黑色瘤、胃腺癌、睾丸生殖細胞腫瘤、甲狀腺癌、胸腺瘤、子宮體內膜癌、子宮癌肉瘤、葡萄膜黑色瘤、小兒急性髓系白血病、小兒神經母細胞瘤、小兒高危威爾姆斯瘤或本文描述之任何其他類型之癌症。癌症可以為早期或晚期 (例如，復發性或轉移性癌症)。在一些實施例中，個體已接受先前抗癌療法。在一些實施例中，個體先前未接受抗癌療法治療。在一些實施例中，癌症對免疫療法 (例如，如本文描述之檢查點抑制劑) 具有抗性。在一些實施例中，癌症對靶向療法具有抗性。在一些實施例中，治療抗性係由 MMR 的缺乏驅動，諸如對乳腺癌中的內分泌治療的抗性及對膠質母細胞瘤中的靶向療法 (例如，替莫唑胺) 的抗性。
MSI-H 可見於許多類型之癌症中，包括但不限於大腸直腸癌、子宮內膜癌、膽道癌、膀胱癌、乳腺癌、食道癌、胃或胃食道連接部癌、胰臟癌、攝護腺癌、腎細胞癌、腹膜後腺癌、肉瘤、小細胞肺癌、小腸癌及甲狀腺癌。
組合療法：如本文所描述的降低個體的細胞中 WRN 位準及/或活性之藥劑可以單獨投予或與另外的抗癌療法組合投予。抗癌療法可以為另外的治療劑 (例如，治療癌症或與其相關的症狀的其他藥劑) 或與治療癌症的其他類型之療法 (例如，放射療法或外科手術) 組合。在一些實施例中，基於腫瘤類型、腫瘤起源組織、腫瘤期或突變狀態來選擇第二治療劑。在組合治療中，治療劑中之一種或多種之劑量可以從單獨投予時的標準劑量減少。例如，劑量可以根據藥物組合及排列憑經驗確定，或者可以藉由等輻射分析 (例如，Black 等人，Neurology 65: S3-S6 (2005)) 推斷。在此情況下，組合時的藥劑或化合物的之劑量應當提供治療效果。
在一些實施例中，抗癌療法為查核點抑制劑。在一些實施例中，檢查點抑制劑為抑制性抗體 (例如，單特異性抗體，諸如單株抗體)。抗體可以為人源化的或完全人的。在一些實施例中，檢查點抑制劑為融合蛋白，例如，Fc 受體融合蛋白。在一些實施例中，檢查點抑制劑為與檢查點蛋白相互作用的藥劑，諸如抗體。在一些實施例中，檢查點抑制劑為與檢查點蛋白之配體相互作用的藥劑，諸如抗體。在一些實施例中，檢查點抑制劑為 CTLA-4 之抑制劑 (例如，抑制性抗體或小分子抑制劑) (例如，抗 CTLA4 抗體或融合蛋白，諸如伊匹單抗 (ipilimumab)/YERVOY® 或曲美木單抗 (tremelimumab))。在一些實施例中，檢查點抑制劑為 PD-1 之抑制劑 (例如，抑制性抗體或小分子抑制劑) (例如，納武利尤單抗 (nivolumab)/OPDIVO®；帕博利珠單抗 (pembrolizumab)/KEYTRUDA®；或匹定利珠單抗 (pidilizumab)/CT-011)。在一些實施例中，檢查點抑制劑為 PDL1 之抑制劑 (例如，抑制性抗體或小分子抑制劑) (例如，MPDL3280A1RG7446/阿替利珠單抗 (atezolizumab)；MED14736/度伐利尤單抗 (durvalumab)；MSB0010718C/阿維魯單抗 (avelumab)；BMS 936559/西米普利單抗 (cemiplimab))。在一些實施例中，檢查點抑制劑為 PDL2 (例如，PDL2/Ig 融合蛋白，諸如 AMP 224) 之抑制劑 (例如，抑制性抗體或 Fc 融合或小分子抑制劑)。在一些實施例中，檢查點抑制劑為 B7-H3 (例如，MGA271)、B7-H4、BTLA、HVEM、TIM3、GAL9、LAGS、VISTA、KIR、2B4、CDi60、CGEN-15049、CHK1、CHK2、A2aR、B-7 家族配體或其組合之抑制劑 (例如，抑制性抗體或小分子抑制劑)。
在一些實施例中，抗癌療法為生物劑，諸如用於癌症治療中的細胞激素 (例如，干擾素或白細胞介素 (例如，IL-2))。在一些實施例中，生物劑為抗血管新生劑，諸如抗 VEGF 劑，例如，貝伐單抗 (bevacizumab) (AVASTIN®)。在一些實施例中，生物劑為基於免疫球蛋白的生物劑，例如，單株抗體 (例如，人源化抗體、完全人抗體、Fc 融合蛋白或其功能片段)，該單株抗體激動靶標以刺激抗癌回應，或拮抗對癌症重要的抗原。此等藥劑包括：RITUXAN® (利妥昔單抗 (rituximab))；ZENAPAX® (達克珠單抗 (daclizumab))；SIMIJLECT® (巴厘昔單抗 (basiliximab))；SYNAGIS® (帕利珠單抗 (palivizumab))；REMICADE® (英夫利昔單抗 (infliximab))；HERCEPTIN® (曲妥珠單抗 (trastuzumab))；MYLOTARGTM (吉妥單抗 (gemtuzumab ozogamicin))；CAMPATH® (阿崙單抗 (alemtuzumab))；ZEVALIN® (替伊莫單抗 (ibritumomab Tiuxetan))；HUMIRA® (阿達木單抗 (adalimumab))；XOLAIR® (奧馬佐單抗 (omalizumab))；BEXXAR® (托西莫單抗 (tositumomab-I-131))；RAPTIVA® (依法珠單抗 (efalizumab))；ERBITUX® (西妥昔單抗 (cetuximab))；AVASTIN® (貝伐單抗)；TYSABRI® (那他珠單抗 (natalizumab))；ACTEMRA® (托珠單抗 (tocilizumab))；VECTIBIX® (帕尼單抗 (panitumumab))；LUCENTIS® (雷珠單抗 (ranibizumab))；SOLIRIS® (依庫珠單抗 (eculizumab))；CIMZIA® (賽妥珠單抗 (certolizumab pegol))；SIMPONI® (戈利木單抗 (golimumab))；ILARIS® (卡那單抗 (canakinumab))；STELARA® (優特克單抗 (ustekinumab))；ARZERRA® (奧法木單抗 (ofatumumab))；PROLIA® (地諾單抗 (denosumab))；Numax (莫維珠單抗 (motavizumab))；ABThrax (雷昔庫單抗 (raxibacumab))；BENLYSTA® (貝立單抗 (belimumab))；YERVOY® (伊匹單抗)；ADCETRTS® (本妥昔單抗 (brentuximab vedotin))；PERJETA® (帕妥珠單抗 (pertuzumab))；KADCYLA® (阿多-曲妥珠單抗恩他新 (ado-trastuzumab emtansine))；及 GAZYVA® (奧比妥珠單抗 (obinutuzumab))。亦包括抗體-藥物結合物。
在一些實施例中，抗癌療法為化學治療劑 (例如，可用於癌症之治療的細胞毒性劑或其他化學化合物)。這些包括烷基化劑、抗代謝物、葉酸類似物、嘧啶類似物、嘌呤類似物及相關抑制劑、ymca 生物鹼、表鬼臼毒素、抗生素、L-天冬酰胺酶、拓撲異構酶抑制劑、干擾素、鉑配位複合物、經蒽二酮取代之尿素、甲基肼衍生物、腎上腺皮質抑制劑、腎上腺皮質類固醇、黃體脂酮、雌激素、抗雌激素、雄激素、抗雄激素及性腺激素釋放激素類似物。亦包括 5-氟尿嘧啶 (5-FU)、亞葉酸、伊立替康 (irinotecan)、奧沙利鉑 (oxaliplatin)、卡培他濱 (capecitabine)、紫杉醇 (paclitaxel) 及多西他賽 (doxetaxel)。化學治療劑之非限制性實例包括：烷基化劑，諸如噻替派 (thiotepa) 及環磷醯胺；磺酸烷基酯，諸如白消安 (busulfan)、英丙舒凡 (improsulfan) 及哌泊舒凡 (piposulfan)；氮丙啶，諸如苯佐替派 (Benzodopa)、卡波醌 (carboquone)、美妥替派 (meturedopa) 及烏瑞替派 (uredopa)；乙撐亞胺及甲基蜜胺，包括六甲蜜胺、三乙撐蜜胺、三乙撐磷醯胺、三乙撐硫代磷醯胺及三羥甲蜜胺；乙醯精寧 (acetogenin) (尤其是布拉他辛 (bullatacin) 及布拉他辛酮)；喜樹鹼 (包括合成類似物拓撲替康 (topotecan))；草苔蟲素；Callystatin；CC-1065 (包括其阿多來新 (adozelesin)、卡折來新 (carzelesin) 及比折來新 (Bizelesin) 合成類似物)；念珠藻素 (特定而言念珠藻素 1 及念珠藻素 8)；多拉司他汀 (Dolastatin)；倍癌黴素 (包括合成類似物 KW-2189 及 CB1-TM1)；五加素 (eleutherobin)；水鬼蕉鹼；匍枝珊瑚醇 (sarcodictyin)；海綿抑素；氮芥子氣，諸如瘤可寧 (chlorambucil)、萘氮芥、膽磷醯胺、雌莫司汀 (estramustine)、依弗醯胺 (ifosfamide)、甲基二(氯乙基)胺、甲基二(氯乙基)胺氧化鹽酸、黴法蘭、新氮芥 (novembichin)、苯芥膽甾醇 (phenesterine)、潑尼莫司汀 (prednimustine)、曲磷胺 (trofosfamide)、尿嘧啶氮芥 (uracil mustard)；亞硝脲，諸如卡莫斯汀 (carmustine)、氯脲黴素 (chlorozotocin)、福莫司汀 (fotemustine)、洛莫司汀 (lomustine)、尼莫司汀 (nimustine) 及雷莫司汀 (ranimnustine)；抗生素，諸如烯二炔抗生素 (例如，加利車黴素，尤其是加利車黴素 γ1I 及 加利車黴素 ω1I (見，例如，Angew Chem. Intl. Ed. Engl. 33 183: 186-1994)；達內黴素 (dynemicin)，包括達內黴素 A；雙膦酸鹽，諸如氯膦酸鹽；埃斯培拉黴素 (esperamicin)；以及新製癌菌素發色團及相關的色蛋白烯二炔抗生素發色團)、阿克拉黴素 (aclacinomysin)、放線菌素 (actinomycin)、胺茴黴素 (authramycin)、氮絲胺酸 (azaserine)、博來黴素 (bleomycin)、放線菌素 (cactinomycin)、卡拉比星 (carabicin)、洋紅黴素 (caminomycin)、嗜癌黴素 (carzinophilin)、色黴素 (chromomycinis)、放線菌素 D (dactinomycin)、道諾黴素 (daunorubicin)、地托比星 (detorubicin)、6-重氮-5-側氧-L-正白胺酸、ADRIAMYCIN® (多柔比星，包括𠰌啉代多柔比星 (morpholino-doxorubicin)、氰基𠰌啉代多柔比星 (cyanomorpholino-doxorubicin)、2-吡咯并多柔比星 (2-pyrrolino-doxorubicin) 及脫氧多柔比星 (deoxydoxorubicin))、表柔比星 (epirubicin)、依索比星 (esorubicin)、伊達比星 (idarubicin)、麻西羅黴素 (marcellomycin)、絲裂黴素 (諸如絲裂黴素 C)、霉酚酸、諾拉黴素 (nogalamycin)、橄欖黴素、培洛黴素 (peplomycin)、波弗黴素 (potfiromycin)、嘌呤黴素、三鐵多柔比星 (quelamycin)、羅多比星 (rodorubicin)、鏈黴黑素、鏈佐星 (streptozocin)、殺結核菌素 (tubercidin)、烏苯美司 (ubenimex)、淨司他丁 (zinostatin)、佐柔比星 (zorubicin)；抗代謝物，諸如甲胺蝶呤及 5-氟尿嘧啶；葉酸類似物，諸如二甲葉酸、甲胺蝶呤、三甲曲沙 (trimetrexate)；嘌呤類似物，諸如氟達濱 (fludarabine)、6-巰基嘌呤、硫脒嘌呤、硫鳥嘌呤；嘧啶類似物，諸如安西他濱 (ancitabine)、阿扎胞苷 (azacitidine)、6-氮雜尿嘧啶、卡莫氟 (carmofur)、阿糖胞苷 (cytarabine)、雙脫氧尿苷、去氧氟尿苷、依諾他濱 (enocitabine)、氟尿嘧啶；雄激素，諸如卡魯睪酮、丙酸屈他雄酮、環硫雄醇、美雄烷、睾內酯；抗腎上腺素，諸如胺魯米特 (aminoglutethimide)、米托坦 (mitotane)、曲洛司坦 (trilostane)；葉酸補充劑，諸如活性葉酸；醋葡醛內酯；醛磷醯胺糖苷 (aldophosphamide glycoside)；胺基乙醯丙酸；恩尿嘧啶；安吖啶 (amsacrine)；阿莫司汀 (bestrabucil)；比生群 (bisantrene)；依達曲沙 (edatraxate)；地磷醯胺 (defofamine)；秋水仙胺；地美可辛 (demecolcine)；地吖醌 (diaziquone)；依洛美丁 (elfomithine)；依利醋銨 (elliptinium acetate)；埃博黴素 (epothilone)；依托格魯 (etoglucid)；硝酸鎵；羥基脲；蘑菇多糖；洛尼達明 (lonidainine)；美登木素生物鹼 (maytansinoid)，諸如美登素 (maytansine) 及安絲菌素 (ansamitocin)；米托胍腙 (mitoguazone)；米托蒽醌 (mitoxantrone)；莫哌達醇 (mopidamnol)；二胺硝吖啶 (nitraerine)；噴司他丁 (pentostatin)；蛋胺氮芥 (phenamet)；吡柔比星 (pirarubicin)；洛索蒽醌 (losoxantrone)；鬼臼酸；2-乙醯肼；丙卡巴肼；PSK® 多醣複合物 (JHS Natural Products，Eugene，Oreg.)；雷佐生 (razoxane)；根黴素 (rhizoxin)；西索菲蘭 (sizofuran)；螺旋鍺 (spirogermanium)；細交鏈孢菌酮酸；三亞胺醌 (triaziquone)；2,2',2''-三氯三乙胺；新月毒素 (尤其是 T-2 毒素、疣孢菌素 A (verracurin A)、桿孢菌素 A (roridin A) 及蛇行菌素 (anguidine))；烏拉坦 (urethan)；長春地辛 (vindesine)；達卡巴𠯤(dacarbazine)；甘露醇氮芥 (mannomustine)；二溴甘露醇；二溴衛矛醇；哌泊溴烷 (pipobroman)；噶薩托辛 (gacytosine)；阿拉伯糖苷；環磷醯胺；噻替哌；紫杉烷，例如，TAXOL® (紫杉醇；Bristol-Myers Squibb Oncology，Princeton，N.J.)、ABRAXANE® 無克列莫佛的紫杉醇之白蛋白工程化奈米顆粒調配物 (American Pharmaceutical Partners, Schaumberg, Ill.) 及 TAXOTERE® (多烯紫杉醇，Rhone-Poulenc Rorer, Antony, France)；氯芥苯丁酸；GEMZAR® 吉西他濱 (gemcitabine)；6-硫鳥嘌呤；巰基嘌呤；胺甲蝶呤；鉑配位複合物，諸如順鉑、奧利沙鉑及卡鉑；長春鹼；鉑；依托泊苷 (etoposide) (VP-16)；異環磷醯胺；米托蒽醌；長春新鹼；NAVELBINE® 長春瑞濱 (vinorelbine)；諾安托 (novantrone)；替尼泊苷 (teniposide)；依達曲沙 (edatrexate)；道諾黴素 (daunomycin)；胺基蝶呤；XELODA®；伊班膦酸鹽；伊立替康 (例如，CPT-11)；拓撲異構酶抑制劑 RFS 2000；二氟甲基鳥胺酸 (DMFO)；類視黃醇，諸如視黃酸；卡培他濱；以及上述任何一者的醫藥上可接受之鹽、酸及衍生物。兩種或更多種化學治療劑可以與本文描述之第一治療劑組合以混合物形式投予。組合化學療法之合適給藥方案係此項技術中所習知，且描述於例如以下文獻中：Saltz 等人，Proc. Am. Soc. Clin. Oncol.18: 233a (1999)；以及 Douillard 等人，Lancet 355(9209): 1041-1047 (2000)。
在一些實施例中，抗癌療法為 T 細胞過繼轉移療法。在一些實施例中，T 細胞為經激活之 T 細胞。T 細胞可以經修飾以表現嵌合抗原受體 (CAR)。經 CAR 修飾之 T (CAR-T) 細胞可以藉由此項技術中習知之任何方法產生。例如，可以藉由將編碼 CAR 的合適表現載體引入到 T 細胞來產生 CAR-T 細胞。在 T 細胞之擴增及基因修飾之前，從個體獲得 T 細胞之來源。T 細胞可以從多種來源獲得，包括周邊血液單核細胞、骨髓、淋巴結組織、臍帶血、胸腺組織、來自感染部位的組織、腹水、胸腔積液、脾組織及腫瘤。在本發明之某些實施例中，可以使用此項技術中可用的任何數量之 T 細胞系。在一些實施例中，T 細胞為自體細胞。無論是對 T 細胞之基因修飾以表現期望蛋白質 (例如，CAR) 之前還是之後，通常可以使用例如如以下文獻中描述之方法來激活及擴增 T 細胞：美國專利號 6,352,694；6,534,055；6,905,680；6,692,964；5,858,358；6,887,466；6,905,681；7,144,575；7,067,318；7,172,869；7,232,566；7,175,843；5,883,223；6,905,874；6,797,514；6,867,041；以及美國專利申請公開號 20060121005。
額外的抗癌療法可以為非藥物治療。例如，額外的治療劑為放射療法、冷凍療法、熱療及/或腫瘤組織之手術切除。
在本文描述之任何組合實施例中，降低個體的細胞中 WRN 位準及/或活性的藥劑及額外治療劑以任一次序同時或相繼投予。在額外治療劑 (例如，抗癌療法) 之前或之後最多 1 小時、最多 2 小時、最多 3 小時、最多 4 小時、最多 5 小時、最多 6 小時、最多 7 小時、最多 8 小時、最多 9 小時、最多 10 小時、最多 11 小時、最多 12 小時、最多 13 小時、14 小時、最多 16 小時、最多 17 小時、最多 18 小時、最多 19 小時、最多 20 小時、最多 21 小時、最多 22 小時、最多 23 小時至 24 小時或最多 1-7、1-14、1-21 或 1-30 天，降低個體的細胞中 WRN 位準及/或活性的藥劑可以立即投予。 實例 縮寫
% 百分比
℃ 攝氏度
AcOH 乙酸
AcONa 乙酸鈉
aq. 水性
Boc 三級丁氧基羰基
BuLi 丁基鋰
CDI 1,1'-羰基二咪唑
cm 厘米
CO 一氧化碳
CO 2 二氧化碳
Cs 2CO 3 碳酸銫
D 2O 氧化氘，重水
DAST 二乙胺基三氟化硫
DBU 1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯
DCE 二氯乙烷
DCM 二氯甲烷
DIAD 偶氮二甲酸二異丙酯
DIBAL-H 二異丁基氫化鋁
DIPEA N, N-二異丙基乙胺
DMF 二甲基甲醯胺
DMP Dess-Martin 氧化劑
DMSO 二甲亞碸
dtbbpy 4,4'-二三級-丁-2,2'-二吡啶基
EA 乙酸乙酯
Et 2O 乙醚
EtOAc 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
FA 甲酸
g 克
h 小時
H 2 氫氣
H 2O 水
HATU 六氟磷酸氮雜苯并三唑四甲基脲
HBr 氫溴酸
HCl 鹽酸
HPLC 高效液相層析法
IBX 2-碘氧苯甲酸
IPA 異丙醇
K 2CO 3 碳酸鉀
L 公升
LAH 氫化鋁鋰
LC-MS 液相層析-質譜
LED 發光二極體
LiHMDS 雙(三甲基矽基)醯胺鋰
M 莫耳
m/z 質荷比
MeCN 乙腈
MeOH 甲醇
mg 毫克
MgSO 4 硫酸鎂 (無水)
min 分鐘
mL 毫升
mm 毫米
mmol 毫莫耳
MTBE 甲基三級丁基醚
N 正常
N 2 氮氣
Na 2S 2O 3 硫代硫酸鈉
Na 2SO 4 硫酸鈉 (無水)
NaClO 2 亞氯酸鈉
NaH 氫化鈉
NaHCO 3 碳酸氫鈉
NaHMDS 雙(三甲基矽基)醯胺鈉
NaOEt 乙氧鈉
NaOH 氫氧化鈉
NaOMe 甲氧鈉
NH 4Cl 氯化銨
NH 4HCO 3 碳酸氫銨
O 2 氧氣
Pd(OH) 2 氫氧化鈀
Pd/C 鈀碳
PE 石油醚
pH 氫指數
POCl 3 氯化磷醯
PPh 3 三苯基膦
psi 磅每平方英寸
PTSA 對甲苯磺酸
rac 外消旋
Rf 阻滯因數
rt 室溫
sat. 飽和
SFC 超臨界流體層析法
SiO 2 二氧化矽，矽膠
SO 2Cl 2 氯化硫醯
tBuOK 三級丁氧鉀
TEA 三乙胺
TFA 三氟乙酸
THF 四氫呋喃
TLC 薄層層析法
µm 微米
W 瓦特
ZnCl 2 氯化鋅
實例 1
(E)-2-環戊基-N-(3-(甲基磺醯基)烯丙基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺；
程序 A
步驟 1
將 ((甲基磺醯基)甲基)膦酸二乙酯 (6 g，26.06 mmol)、N-Boc-2-胺基乙醛 (4.56 g，28.67 mmol) 及碳酸鉀 (9.00 g，65.16 mmol) 於 THF (50 mL，0.521 M) 中之混合物於 60℃ 攪拌 3 小時。將反應混合物倒入冰水 (100 mL) 中，並用 EtOAc (3 × 100 mL) 萃取。合併之有機層用鹽水 (2 x 50 mL) 洗滌，經 Na 2SO 4乾燥，過濾，並於減壓下濃縮，以得到殘餘物。殘餘物藉由急速矽膠層析 (ISCO®；120 g SepaFlash® Silica Flash Column，100 mL/min下沖提液之 20% 至 25% 乙酸乙酯/石油醚梯度) 純化，以得到呈白色固體狀之 N-[(E)-3-甲基磺醯基烯丙基]胺甲酸三級丁酯 (5 g，產率 82%)。
步驟 2
向 N-[(E)-3-甲基磺醯基烯丙基]胺甲酸三級丁酯 (3 g，12.75 mmol) 於 MeCN (40 mL，0.319 M) 中之溶液添加對甲苯磺酸一水合物 (2.91 g，15.3 mmol)。將混合物在 50 ℃ 攪拌 12 小時。將混合物冷卻至室溫並於減壓下濃縮，以得到呈白色固體狀之粗製 [(E)-3-甲基磺醯基烯丙基]胺 4-甲基苯磺酸 (2.50 g，產率 64%)。
步驟 3
於 0℃，向環戊烷甲脒 (1.0 g，8.92 mmol) 於乙醇 (15 mL，0.594 M) 中之溶液添加 NaOEt (1.82 g，26.75 mmol)。將乙氧亞甲基丙二酸二乙酯 (1.9 g，8.92 mmol) 於乙醇 (5 mL) 中之溶液歷經 5 分鐘滴加至上述混合物。混合物於 90 ℃ 加熱 2 小時。將反應混合物用水 (20 mL) 稀釋，並用 DCM (2 × 20 mL) 萃取。合併之有機層用鹽水 (20 mL) 洗滌，經 Na 2SO 4乾燥，過濾並於減壓下濃縮，以得到呈黃色固體狀之 2-環戊基-4-羥基-嘧啶-5-甲酸乙酯 (1.3 g，62%)。
步驟 4
向 2-環戊基-4-羥基-嘧啶-5-甲酸乙酯 (500 mg，2.12 mmol) 於三氯氧化磷 (5 mL，53.64 mmol，1.645 g/ml) 中之溶液。混合物於 80 °C 加熱 2 小時。將混合物於減壓下濃縮至乾燥，以得到呈棕色油狀之粗製 4-氯-2-環戊基-嘧啶-5-甲酸乙酯 (0.5 g)。
步驟 5
向 4-氯-2-環戊基-嘧啶-5-甲酸乙酯 (200 mg，0.79 mmol) 及苯酚 (88.7 mg，0.94 mmol) 於 MeCN (3 mL，0.262 M) 中之溶液添加 K 2CO 3(326 mg，2.36 mmol)。將混合物在 80 ℃ 攪拌 12 小時。將反應混合物用 EtOAc (2 × 10 mL) 及鹽水 (10 mL) 萃取，經 Na 2SO 4乾燥，過濾並於減壓下濃縮，以得到呈白色固體狀之粗製 2-環戊基-4-苯氧基-嘧啶-5-甲酸乙酯 (240 mg)。
步驟 6
向 2-環戊基-4-苯氧基-嘧啶-5-甲酸乙酯 (240 mg，0.77 mmol) 於 THF (3 mL，0.128 M) 中之溶液添加氫氧化鋰一水合物 (96.9 mg，2.31 mmol)。將混合物在 25 ℃ 攪拌 3 小時。藉由逐漸地添加 2M HCl 將水相調節至 pH = 5-6 左右。藉由過濾收集沉澱物，用水洗滌並於減壓下乾燥，以得到呈白色固體狀之粗製 2-環戊基-4-苯氧基-嘧啶-5-甲酸 (200 mg)。
步驟 7
於 25℃，向 2-環戊基-4-苯氧基-嘧啶-5-甲酸 (100 mg，0.35 mmol) 於 DMF (2 mL，0.176 M) 中之溶液添加 [(E)-3-甲基磺醯基烯丙基]胺 4-甲基苯磺酸 (113.5 mg，0.37 mmol)、HATU (200.6 mg，0.53 mmol) 及 DIPEA (0.2 mL，1.06 mmol)。將混合物在 N 2下於 25℃ 攪拌 2 小時。將反應混合物用水 (5 mL) 稀釋，並用 EtOAc (3 × 10 mL) 萃取。合併之有機層用鹽水 (8 mL) 洗滌，經 Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以得到殘餘物。將殘餘物溶解於 DMF (2 mL) 中，並藉由製備型 HPLC [管柱：Welch Xtimate C18 100*25 mm*3 um，沖提液：水 (0.04% HCl)/MeCN = 25% 至 65%，流速：25 ml/min] 純化，以得到呈白色固體狀之標題化合物 (34.3 mg，產率 24%)。LC-MS m/z: 402.1 [M+1]。 實例 2
(S,E)-2-環戊基-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺
步驟 1
於 25℃ 向 Boc-L-丙胺醇 (10 g，57.07 mmol) 於 MeCN (1 L，0.0571 M) 中之溶液添加 1-羥基-1-側氧-1λ5,2-苯并碘雜氧雜環戊-3-酮 (40.0 g，142.67 mmol)。將反應於 65℃ 攪拌 6 小時。將反應混合物過濾並於減壓下濃縮，以得到呈黃色油狀之粗製 N-[(1S)-1-甲基-2-側氧-乙基]胺甲酸三級丁酯 (10 g)。
於程序 A 中的步驟 1 使用 N-[(1S)-1-甲基-2-側氧-乙基]胺甲酸三級丁酯/NaH，獲得標題化合物。LC-MS m/z: 416.1 [M+1]。 實例 3
(S,Z)-2-環戊基-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺
將步驟 1 獲得的低級烯烴異構物 N-[(Z,1S)-1-甲基-3-甲基磺醯基-烯丙基]胺甲酸三級丁酯用於實例 2 之化合物，獲得標題化合物。LC-MS m/z: 416.2 [M+1]。 實例 4
(R,E)-2-環戊基-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺
於程序 A 中的步驟 1 使用 N-[(1R)-1-甲基-2-側氧-乙基]胺甲酸三級丁酯/NaH，獲得標題化合物。LC-MS m/z: 416.1 [M+1]。 實例 5
(R,Z)-2-環戊基-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺
將步驟 1 獲得的低級烯烴異構物 N-[(Z,1R)-1-甲基-3-甲基磺醯基-烯丙基]胺甲酸三級丁酯用於實例 4 之化合物，獲得標題化合物。LC-MS m/z: 416.2 [M+1]。 實例 6
(S,E)-2-環戊基-N-(1-(甲基磺醯基)戊-1-烯-3-基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺
於程序 A 中 使用 N-[(1S)-1-(羥甲基)丙基]胺甲酸三級丁酯/IBX/MeCN 來製備用於步驟 1 的 1-羥基-1-側氧-1λ5,2-苯并碘雜氧雜環戊-3-酮以及 NaH 作為鹼用於步驟 1，獲得標題化合物。LC-MS m/z: 430.2 [M+1]。 實例 7
(S,E)-2-環戊基-N-(4-甲基-1-(甲基磺醯基)戊-1-烯-3-基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺
於程序 A 中使用 Boc-D-纈氨醇/IBX 來製備用於步驟 1 的 N-[(1S)-1-甲醯基-2-甲基-丙基]胺甲酸三級丁酯以及 NaH 於步驟 1 作為鹼，獲得標題化合物。LC-MS m/z: 444.2 [M+1]。 實例 8
(S,E)-2-環戊基-N-(1-環丙基-3-(甲基磺醯基)烯丙基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺
步驟 1
向 N-[(1S)-1-環丙基-2-羥基-乙基]胺甲酸三級丁酯 (500 mg，2.48 mmol) 於 DCM (8 mL，0.311 M) 中之溶液添加戴斯-馬丁過碘烷 (2.1 g，4.97 mmol)。將反應混合物在 N 2下於 25℃ 攪拌 1 小時。過濾混合物，並將濾餅用 DCM (3 × 15 mL) 漂洗。隨後，於減壓下濃縮合併之濾液以得到殘餘物。殘餘物藉由急速管柱層析 (Biotage，使用 12 g Agela 急速矽膠管柱，用 0% 至 8% 石油醚中之乙酸乙酯沖提) 純化，以得到呈無色油狀之 N-[(1S)-1-環丙基-2-側氧-乙基]胺甲酸三級丁酯 (300 mg，產率 61%)。
於程序 A 中的步驟 1 使用 N-[(1S)-1-環丙基-2-側氧-乙基]胺甲酸酯/NaH，獲得標題化合物。LC-MS m/z: 442.1 [M+1]。 實例 9
(S,E)-N-(1-環丁基-3-(甲基磺醯基)烯丙基)-2-環戊基-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺
於程序 A 中使用 N-[(1S)-1-環丁基-2-羥基-乙基]胺甲酸三級丁酯/戴斯-馬丁過碘烷/DCM 來製備用於步驟 1 的 N-[(1S)-1-環丁基-2-側氧-乙基]胺甲酸三級丁酯以及 NaH 作為鹼用於步驟 1，獲得標題化合物。LC-MS m/z: 456.1 [M+1]。 實例 10
(R,E)-2-環戊基-N-(1-甲氧基-4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺
步驟 1
向 (2S)-2-{[(三級丁氧基)羰基]胺基}-3-甲氧基丙酸 (5 g，22.81 mmol) 於 THF (100 mL，0.228 M) 中之溶液添加 1,1'-羰基-二咪唑 (4.07 g，25.09 mmol)。將混合物於 20℃ 攪拌 30 分鐘，然後於 -70℃ 向混合物滴加 DIBAL-H (47.9 mL，47.90 mmol，1.23 g/ml)。藉由添加飽和賽格尼特鹽 (100 mL) 將混合物淬滅，並攪拌 30 分鐘，然後用 DCM (3 × 50 mL) 萃取。將合併之有機層經 Na 2SO 4乾燥，過濾並於減壓下濃縮，以得到呈黃色油狀之粗製 N-[(1S)-1-甲醯基-2-甲氧基-乙基]胺甲酸三級丁酯 (3.20 g)。
於程序 A 中的步驟 1 使用 N-[(1S)-1-甲醯基-2-甲氧基-乙基]胺甲酸三級丁酯/NaH，獲得標題化合物。LC-MS m/z: 446.1 [M+1]。 實例 11
(S,E)-2-甲基-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺
於程序 A 中的步驟 1 使用 N-[(1S)-1-甲基-2-側氧-乙基]胺甲酸三級丁酯/NaH，並於步驟 4 使用 4-羥基-2-甲基-嘧啶-5-甲酸乙酯，獲得標題化合物。LC-MS m/z: 362.1 [M+1]。 實例 12
(E)-2-乙基-N-(3-(甲基磺醯基)烯丙基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺
於程序 A 中的步驟 3 使用丙脒鹽酸鹽，獲得標題化合物。LC-MS m/z: 362.2 [M+1]。 實例 13
(S,E)-2-乙基-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺
於程序 A 中的步驟 1 使用 N-[(1S)-1-甲基-2-側氧-乙基]胺甲酸三級丁酯/NaH，並於步驟 3 使用丙脒鹽酸鹽，獲得標題化合物。LC-MS m/z: 376.2 [M+1]。 實例 14
(E)-2-異丙基-N-(3-(甲基磺醯基)烯丙基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺
於程序 A 中的步驟 3 使用 2-甲基丙脒鹽酸鹽，獲得標題化合物。LC-MS m/z: 376.1 [M+1]。 實例 15
(S,E)-2-異丙基-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺
於程序 A 中的步驟 1 使用 N-[(1S)-1-甲基-2-側氧-乙基]胺甲酸三級丁酯/NaH，並於步驟 3 使用 2-甲基丙脒鹽酸鹽，獲得標題化合物。LC-MS m/z: 390.1 [M+1]。 實例 16
(S,E)-N-(1-環丙基-3-(甲基磺醯基)烯丙基)-2-異丙基-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺
於程序 A 中針對步驟 1 使用 N-[(1S)-1-環丙基-2-側氧-乙基]胺甲酸三級丁酯/NaH，並於步驟 3 使用 2-甲基丙脒鹽酸鹽，獲得標題化合物。LC-MS m/z: 416.1 [M+1]。 實例 17
(E)-2-環丙基-N-(3-(甲基磺醯基)烯丙基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺
於程序 A 中的步驟 3 使用環丙烷甲脒，獲得標題化合物。LC-MS m/z: 374.0 [M+1]。 實例 18
(S,E)-2-環丙基-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺
於程序 A 中的步驟 1 使用 N-[(1S)-1-甲基-2-側氧-乙基]胺甲酸三級丁酯/NaH，並於步驟 3 使用環丙烷甲脒，獲得標題化合物。LC-MS m/z: 388.0 [M+1]。 實例 19
(S,E)-N-(1-環丙基-3-(甲基磺醯基)烯丙基)-2-(2-氟丙-2-基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺
於程序 A 中針對步驟 1 使用 N-[(1S)-1-環丙基-2-側氧-乙基]胺甲酸三級丁酯/NaH，並在步驟 3 使用環丙烷甲脒，獲得標題化合物。LC-MS m/z: 414.1 [M+1]。 實例 20 及 21
(S,E)-2-環丙基-N-(4-(甲基磺醯基)-1-苯基丁-3-烯-2-基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺 (實例 20)
(S,Z)-2-環丙基-N-(4-(甲基磺醯基)-1-苯基丁-3-烯-2-基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺 (實例 21)
於程序 A 中針對步驟 1 使用 N-[(1S)-1-芐基-2-側氧-乙基]胺甲酸三級丁酯/NaH，並在步驟 3 使用環丙烷甲脒，獲得標題化合物之混合物。藉由製備型 HPLC (反相，MeCN/H 2O (0.1%FA) = 5%-95%) 分離混合物，以得到峰 1 (E 異構物，LC-MS m/z：464.2 [M+1]) 及峰 2 (Z 異構物，LC-MS m/z：464.2 [M+1])。 實例 22
(2-環丙基-4-苯氧基嘧啶-5-基)(3-(2-(甲基磺醯基)乙烯基)四氫吖唉-1-基)甲酮
於程序 A 中針對步驟 1 使用 3-甲醯基四氫吖唉-1-甲酸三級丁酯/ nBuLi，並於步驟 3 使用環丙烷甲脒，獲得標題化合物，為烯烴異構物之混合物 (E:Z = 1.6:1)。LC-MS m/z: 400.2 [M+1]。 實例 23 及 24
(Z)-(2-環丙基-4-苯氧基嘧啶-5-基)(3-(2-(甲基磺醯基)乙烯基)四氫吖唉-1-基)甲酮 (實例 23)
(E)-(2-環丙基-4-苯氧基嘧啶-5-基)(3-(2-(甲基磺醯基)乙烯基)四氫吖唉-1-基)甲酮 (實例 24)
藉由以下來分離實例 22 之化合物：手性 SFC (管柱：Chiralpak AS-3)，以得到峰 1 (Z 異構物，LC-MS m/z：400.2 [M+1]) 及峰 2 (E 異構物，LC-MS m/z：400.2 [M+1])。 實例 25
(S,E)-2-環丙基-N-(4-(環丙基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺
步驟 1
將環丙烷亞磺酸鈉 (922 mg，7.19 mmol) 於 DMSO (6 mL，0.600 M) 中之溶液於室溫攪拌 1 小時以完全溶解鹽。然後添加碘甲基膦酸二乙酯 (0.60 mL，3.60 mmol) 且將混合物於 80℃ 加熱過夜。添加額外的環丙烷亞磺酸鈉 (922 mg，7.19 mmol) 且將混合物於 100℃ 加熱 1 小時。將混合物用 EtOAc 稀釋，用 1M HCl 及鹽水洗滌，經 Na 2SO 4乾燥，並於減壓下濃縮，以得到殘餘物。使用 Biotage Isolera (0%-10% MeOH/DCM) 經由正相管柱層析純化殘餘物，以得到呈黃色油狀之二乙氧基磷醯基甲基磺醯基環丙烷 (432 mg，產率 47%)。
於程序 A 中的步驟 1 使用二乙氧基磷醯基甲基磺醯基環丙烷/N-[(1S)-1-甲基-2-側氧-乙基]胺甲酸三級丁酯/NaH，並於步驟 3 使用環丙烷甲脒，獲得標題化合物。LC-MS m/z: 414.0 [M+1]。 實例 26
(2-環丙基-4-苯氧基-嘧啶-5-基)-[(3Z)-3-(甲基磺醯亞甲基)吡咯啶-1-基]甲酮
於程序 A 中針對步驟 1 使用 N-Boc-3-吡咯烷酮/NaH，並於步驟 3 使用環丙烷甲脒，獲得標題化合物。LC-MS m/z: 400.0 [M+1]。 實例 27
2-環丙基-N-(1,1-二氧代-2,3-二氫噻吩-3-基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺
遵循程序 A 中的步驟 7，用 2-環丙基-4-苯氧基-嘧啶-5-甲酸及 3-胺基-2,3-二氫噻吩 1,1-二氧化物，獲得標題化合物。LC-MS m/z: 372.0 [M+1]。 實例 28
(S,E)-2-環丙基-N-(1-環丙基-4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺
步驟 1
將 CDI (592 mg，3.65 mmol) 緩慢添加至 (2S)-2-(三級丁氧基羰基胺基)-3-環丙基-丙酸之溶液、N-環己基環己胺 (1.0 g，2.44 mmol) 於 DCM 中之溶液，並於室溫攪拌 30 分鐘直至 CO 2釋放停止。將 DIPEA (0.64 mL，3.65 mmol) 滴加至反應混合物，接著添加固體 N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽 (356 mg，3.65 mmol)。添加後完成之後，將所得混合物於室溫攪拌 16 小時。然後藉由添加水猝滅反應，並用 DCM (3 × 20 mL) 萃取所得溶液。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水 Na 2SO 4乾燥並過濾。濃縮濾液，以得到粗製 N-[(1S)-1-(環丙基甲基)-2-[甲氧基(甲基)胺基]-2-側氧-乙基]胺甲酸三級丁酯 (356 mg)。
步驟 2
於 -78℃ 將 DIBAL-H (0.86 mL，4.8 mmol) 滴加至 N-[(1S)-1-(環丙基甲基)-2-[甲氧基(甲基)胺基]-2-側氧-乙基]胺甲酸三級丁酯 (356 mg，1.31 mmol) 於 Et 2O 中之溶液。1 小時之後，藉由添加 EtOAc 猝滅過量 DIBAL-H，並將混合物於 -78℃ 再攪拌 15 分鐘。將反應混合物倒入檸檬酸與 Et 2O (15 mL) 之混合物中，輕輕搖動各層，然後進行分離。隨後用 Et 2O (3 × 20 mL) 萃取水性層。將合併的有機層經 Na 2SO 4乾燥，並在減壓下濃縮。殘餘物藉由正相層析 (SiO 2，EtOAc/庚烷 ＝ 0%-100%) 純化，以得到 N-[(1S)-1-(環丙基甲基)-2-側氧-乙基]胺甲酸三級丁酯 (209.8 mg，產率 74%)。
於程序 A 中的步驟 1 使用 N-[(1S)-1-(環丙基甲基)-2-側氧-乙基]胺甲酸三級丁酯/Cs2CO3，並於步驟 3 使用環丙烷甲脒，獲得標題化合物。LC-MS m/z: 428.0 [M+1]。 實例 29
(S,E)-N-(1-環丁基-3-(甲基磺醯基)烯丙基)-2-環丙基-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺
於步驟 1 使用 (2S)-2-(三級丁氧基羰基胺基)-2-環丁基-乙酸並遵循針對實例 28 之化合物的程序，獲得標題化合物。LC-MS m/z: 428.0 [M+1]。 實例 30
(S,E)-2-環丙基-N-(1-(3,3-二氟環丁基)-3-(甲基磺醯基)烯丙基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺
於步驟 1 使用 (2S)-2-(三級丁氧基羰基胺基)-2-(3,3-二氟環丁基)乙酸並遵循針對實例 28 之化合物的程序，獲得標題化合物。LC-MS m/z: 464.0 [M+1]。 實例 31
(R,E)-2-環丙基-N-(4-(甲基磺醯基)-1-(甲硫基)丁-3-烯-2-基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺
於步驟 1 使用 (2R)-2-(三級丁氧基羰基胺基)-3-甲基氫硫基-丙酸並遵循針對實例 28 之化合物的程序，獲得標題化合物。LC-MS m/z: 434.0 [M+1]。 實例 32
2-環丙基-N-((3R,4R,E)-4-甲氧基-1-(甲基磺醯基)戊-1-烯-3-基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺
於步驟 1 使用 (2S,3R)-2-(三級丁氧基羰基胺基)-3-甲氧基-丁酸以遵循針對實例 28 之化合物的程序，獲得標題化合物。LC-MS m/z: 432.0 [M+1]。 實例 33
(S,E)-2-環丙基-N-(3-(甲基磺醯基)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)烯丙基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺
於步驟 1 使用 (2S)-2-(三級丁氧基羰基胺基)-2-四氫吡喃-4-基-乙酸以遵循針對實例 28 之化合物的程序，獲得標題化合物。LC-MS m/z: 458.0 [M+1]。 實例 34
(2-環丙基-4-苯氧基嘧啶-5-基)(3-(甲基磺醯基)-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)甲酮
步驟 1
將 2,5-二氫-1h-吡咯-1-甲酸三級丁酯 (1 g，5.91 mmol)、甲亞磺酸鈉 (1.2 g，11.82 mmol)、碘 (1.65 g，6.50 mmol) 及乙酸鈉 (727 mg，8.86 mmol) 於乙酸乙酯 (15 mL，0.236 M) 及水 (10 mL，0.236 M) 中之混合物於 70℃ (用 1000W 燈具照明) 攪拌 1 小時。將反應混合物倒入飽和水性 Na 2S 2O 3(15 mL) 中並用 EtOAc (3 × 15 mL) 萃取。合併之有機層用鹽水 (2 x 10 mL) 洗滌，經 Na 2SO 4乾燥，過濾，並於減壓下濃縮，以得到殘餘物。殘餘物藉由急速矽膠層析 (ISCO®；12 g SepaFlash®Silica Flash Column，100 mL/min 下沖提液之 30%-60% 乙酸乙酯/石油醚梯度) 純化，以得到呈黃色油狀之 3-碘-4-甲基磺醯基-吡咯啶-1-甲酸三級丁酯 (600 mg，產率 27%)。
步驟 2
於 20℃ 向 3-碘-4-甲基磺醯基-吡咯啶-1-甲酸三級丁酯 (600 mg，1.60 mmol 於甲苯 (3 mL，0.533 M) 中之混合物添加 1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯 (292.1 mg，1.92 mmol) 並將混合物於 20℃ 攪拌 0.5 小時。將混合物用水性 HCl (1 N，3 mL)、飽和 NaHCO 3(3 mL) 及鹽水 (3 mL) 洗滌，經 Na 2SO 4乾燥，過濾並於減壓下濃縮。殘餘物藉由製備型 TLC (SiO 2，PE:EtOAc ＝ 1:1) 純化，以得到呈白色固體狀之 3-甲基磺醯基-2,5-二氫吡咯-1-甲酸三級丁酯 (400 mg)。
於程序 A 中的步驟 2 使用 3-甲基磺醯基-2,5-二氫吡咯-1-甲酸三級丁酯，並於步驟 3 使用環丙烷甲脒，獲得標題化合物。LC-MS m/z: 386.0 [M+1]。 實例 35
(S,E)-2-(環丙基甲基)-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺
於程序 A 中的步驟 1 使用 N-[(1S)-1-甲基-2-側氧-乙基]胺甲酸三級丁酯/NaH，並於步驟 3 使用 2-環丙基乙脒，獲得標題化合物。LC-MS m/z: 402.1 [M+1]。 實例 36
(S,E)-N-(1-環丙基-3-(甲基磺醯基)烯丙基)-2-(環丙基甲基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺
於程序 A 中針對步驟 1 使用 N-[(1S)-1-環丙基-2-側氧-乙基]胺甲酸三級丁酯/NaH，並在步驟 3 使用 2-環丙基乙脒，獲得標題化合物。LC-MS m/z: 428.1 [M+1]。 實例 37
N-((S,E)-1-環丙基-3-(甲基磺醯基)烯丙基)-2-(環丙基氟甲基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺
步驟 1
向 2-(環丙基甲基)-4-苯氧基-嘧啶-5-甲酸乙酯 (100.3 mg，0.34 mmol) 於 MeCN (10 mL，0.034 M) 中之溶液添加碳酸鋰 (127.6 mg，1.68 mmol) 及 N-氟苯磺醯亞胺 (530.3 mg，1.68 mmol)。將混合物於 75 ℃ 在 N 2下攪拌 12 小時。冷卻至室溫之後，於減壓下濃縮反應混合物以得到殘餘物。將殘餘物用 H 2O (8 mL) 稀釋並用 EtOAc (3 × 10 mL) 萃取水相。將合併之有機層經無水 Na 2SO 4乾燥，過濾，並於減壓下濃縮，以得到殘餘物。將殘餘物溶解於 DMF (1 mL) 中，並藉由製備型 HPLC (Waters Xbridge BEH C18 100*30mm*10um，梯度為水 (NH 4HCO 3)-MeCN：30%-50%B，25 mL/min) 純化所得溶液，以得到呈黃色固體狀之 2-[環丙基(氟)甲基]-4-苯氧基-嘧啶-5-甲酸乙酯 (10 mg，產率 9.4%)。
於程序 A 中，遵循步驟 6，用 2-[環丙基(氟)甲基]-4-苯氧基-嘧啶-5-甲酸乙酯，並遵循步驟 7，用 [(E,1S)-1-環丙基-3-甲基磺醯基-烯丙基]胺 4-甲基苯磺酸，獲得標題化合物。LC-MS m/z: 446.1 [M+1]。 實例 38
(S,E)-2-(1-甲基環丙基)-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺
於程序 A 中的步驟 1 使用 N-[(1S)-1-甲基-2-側氧-乙基]胺甲酸三級丁酯/NaH，並於步驟 3 使用 1-甲基環丙烷甲脒鹽酸鹽，獲得標題化合物。LC-MS m/z: 402.0 [M+1]。 實例 39
(2-(1-甲基環丙基)-4-苯氧基嘧啶-5-基)(3-((甲基磺醯基)亞甲基)四氫吖唉-1-基)甲酮
於程序 A 中步驟 1 使用 3-側氧四氫吖唉-1-甲酸三級丁酯/NaH，並於步驟 3 使用 1-甲基環丙烷甲脒鹽酸鹽，獲得標題化合物。LC-MS m/z: 400.0 [M+1]。 實例 40
(S,E)-2-((1-甲基環丙基)甲基)-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺
於程序 A 中的步驟 1 使用 N-[(1S)-1-甲基-2-側氧-乙基]胺甲酸三級丁酯/NaH，並於步驟 3 使用 2-(1-甲基環丙基)乙脒，獲得標題化合物。LC-MS m/z: 416.0 [M+1]。 實例 41
(2-((1-甲基環丙基)甲基)-4-苯氧基嘧啶-5-基)(3-((甲基磺醯基)亞甲基)四氫吖唉-1-基)甲酮
於程序 A 中步驟 1 使用 3-側氧四氫吖唉-1-甲酸三級丁酯/NaH，並於步驟 3 使用 2-(1-甲基環丙基)乙脒，獲得標題化合物。LC-MS m/z: 414.0 [M+1]。 實例 42
(S,E)-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-4-苯氧基-2-(1-苯基環丙基)嘧啶-5-甲醯胺
於程序 A 中的步驟 1 使用 N-[(1S)-1-甲基-2-側氧-乙基]胺甲酸三級丁酯/NaH，並於步驟 3 使用 1-苯基環丙烷甲脒，獲得標題化合物。LC-MS m/z: 464.0 [M+1]。 實例 43
(E)-2-環丁基-N-(3-(甲基磺醯基)烯丙基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺
於程序 A 中的步驟 3 使用環丁烷甲脒，獲得標題化合物。LC-MS m/z: 388.1 [M+1]。 實例 44
(S,E)-2-環丁基-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺
於程序 A 中的步驟 1 使用 N-[(1S)-1-甲基-2-側氧-乙基]胺甲酸三級丁酯/NaH，並於步驟 3 使用環丁烷甲脒鹽酸鹽，獲得標題化合物。LC-MS m/z: 402.1 [M+1]。 實例 45
(S,E)-2-環丁基-N-(1-環丙基-3-(甲基磺醯基)烯丙基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺
於程序 A 中針對步驟 1 使用 N-[(1S)-1-環丙基-2-側氧-乙基]胺甲酸三級丁酯/NaH，並於步驟 3 使用環丁烷甲脒鹽酸鹽，獲得標題化合物。LC-MS m/z: 428.1 [M+1]。 實例 46 及 47
2-((1s,3R)-3-甲基環丁基)-N-((S,E)-4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺 (實例 46)
2-((1r,3S)-3-甲基環丁基)-N-((S,E)-4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺 (實例 47)
於程序 A 中針對步驟 1 使用 N-[(1S)-1-甲基-2-側氧-乙基]胺甲酸三級丁酯/NaH，並在步驟 3 使用 3-甲基環丁烷甲脒，獲得標題化合物之混合物。藉由手性 HPLC (管柱：Chiralpak AD-3) 分離混合物，以得到峰 1 (實例 46 之化合物) (LC-MS m/z：416.2[M+1]) 及峰 2 (實例 47 之化合物) (LC-MS m/z：416.2 [M+1])。 實例 48 及 49
N-((S,E)-1-環丙基-3-(甲基磺醯基)烯丙基)-2-((1s,3R)-3-甲基環丁基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺 (實例 48)
N-((S,E)-1-環丙基-3-(甲基磺醯基)烯丙基)-2-((1r,3S)-3-甲基環丁基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺 (實例 49)
於程序 A 中針對步驟 1 使用 N-[(1S)-1-環丙基-2-側氧-乙基]胺甲酸三級丁酯/NaH，並在步驟 3 使用 3-甲基環丁烷甲脒，獲得標題化合物之混合物。藉由手性 HPLC (管柱：Waters Xbridge BEH C18 (100*30mm*10um)，移動相為水 (NH 4HCO 3)-MeCN，梯度為 30%-65%B，流速：60 mL/min) 分離混合物，以得到峰 1 (實例 48 之化合物) (LC-MS m/z：442.2 [M+1]) 及峰 2 (實例 49 之化合物)
( (LC-MS m/z：442.2 [M+1])。 實例 50 及 51
(2-((1s,3s)-3-甲基環丁基)-4-苯氧基嘧啶-5-基)(3-((甲基磺醯基)亞甲基)四氫吖唉-1-基)甲酮 (實例 50)
(2-((1R,3R)-3-甲基環丁基)-4-苯氧基嘧啶-5-基)(3-((甲基磺醯基)亞甲基)四氫吖唉-1-基)甲酮 (實例 51)
於程序 A 中針對步驟 1 使用 3-側氧四氫吖唉-1-甲酸三級丁酯/NaH，並在步驟 3 使用 3-甲基環丁烷甲脒，獲得標題化合物之混合物。藉由手性 SFC (管柱：Daicel ChiralPak IC (250mm*30mm*10um)，移動相為中性 MeOH) 分離混合物，以得到峰 1 (LC-MS m/z：414.1 [M+1]) 及峰 2 (LC-MS m/z：414.2 [M+1])。 實例 52
2-(雙環[4.2.0]八-1,3,5-三烯-7-基)-N-((S,E)-4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺
於程序 A 中的步驟 1 使用 N-[(1S)-1-甲基-2-側氧-乙基]胺甲酸三級丁酯/NaH，並於步驟 3 使用雙環[4.2.0]八-1,3,5-三烯-7-甲脒，獲得標題化合物。LC-MS m/z: 450.0 [M+1]。 實例 53
(S,E)-2-(環丁基甲基)-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺
於程序 A 中的步驟 1 使用 N-[(1S)-1-甲基-2-側氧-乙基]胺甲酸三級丁酯/NaH，並於步驟 3 使用 2-環丁基乙脒，獲得標題化合物。LC-MS m/z: 416.2 [M+1]。 實例 54
(S,E)-2-(環戊基甲基)-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺
於程序 A 中的步驟 1 使用 N-[(1S)-1-甲基-2-側氧-乙基]胺甲酸三級丁酯/NaH，並於步驟 3 使用 2-環戊基乙脒，獲得標題化合物。LC-MS m/z: 430.2 [M+1]。 實例 55
(S,E)-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-4-苯氧基-2-(螺[2.3]己-5-基)嘧啶-5-甲醯胺
步驟 1
於 0℃ 向氯化銨 (1.90 g, 35.43 mmol) 於甲苯 (50 mL，0.644 M) 中之溶液添加三甲基鋁 (16.1 mL，32.21 mmol，2 M)。將反應於 25℃ 攪拌 2 小時。然後於混合物中滴加 3-亞甲基環丁烷甲腈 (3 g，32.21 mmol)。將混合物於 80 ℃ 在 N 2下攪拌 16 小時。將反應混合物冷卻至溫度，並緩慢倒入矽膠於 DCM (15 mL) 中之漿液中並攪拌 10 分鐘。將矽過濾並用 MeOH (3 x 20 mL) 洗滌。將濾液及洗滌液合併，並於減壓下濃縮，以得到呈白色固體狀之粗製 3-亞甲基環丁烷甲脒 (2.35 g，產率 66%)。
步驟 2
於 0℃，向 3-亞甲基環丁烷甲脒 (4.3 g，39.03 mmol) 於乙醇 (40 mL，0.781 M) 中之溶液添加甲醇鈉 (23.4 mL，117.1 mmol，5 M)。將乙氧基亞甲基丙二酸二乙酯 (8.44 g，39.03 mmol) 於乙醇 (10 mL，0.781 M) 中之溶液歷經 5 分鐘滴加至混合物。將混合物於 90 ℃ 在 N 2下攪拌 2 小時。在減壓下濃縮反應混合物以得到殘餘物。將殘餘物用 H 2O (5 mL) 稀釋並用飽和檸檬酸水溶液調節 pH 至約 6 並用 DCM (3 × 50 mL) 萃取。將合併之有機層經 Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，得到殘餘物。將殘餘物用 MTBE (15 mL) 研磨。藉由過濾收集所得固體，用 MTBE (20 mL) 洗滌並乾燥，以得到呈淺黃色固體狀之 4-羥基-2-(3-亞甲基環丁基)嘧啶-5-甲酸乙酯 (3.6 g，產率 39%)。
步驟 3
於 0℃ 將二碘甲烷 (1.7 mL，21.35 mmol) 添加至二乙基鋅 (21.4 mL，21.35 mmol，1 M)。將混合物於 0℃ 攪拌 0.5 小時。然後於 0℃ 將 DCM (1 mL，2.135 M) 中之 4-羥基-2-(3-亞甲基環丁基)嘧啶-5-甲酸乙酯 (500 mg，2.13 mmol) 緩慢添加至混合物。在該溫度下攪拌 2 小時之後，使混合物溫熱至室溫並於 25℃ 攪拌 12 小時。然後過濾混合物，並將濾餅用 EtOAc (3 × 5 mL) 漂洗。將合併之濾液於減壓下濃縮，以得到粗製 4-羥基-2-螺[2.3]己-5-基-嘧啶-5-甲酸乙酯 (160 mg)。
於程序 A 中使用 4-羥基-2-螺[2.3]己-5-基-嘧啶-5-甲酸乙酯以遵循步驟 4、5、6 及 7 (使用 [(E,1S)-1-甲基-3-甲基磺醯基-烯丙基]胺 4-甲基苯磺酸)，獲得標題化合物。LC-MS m/z: 428.2 [M+1]。 實例 56
(E)-2-(三級丁基)-N-(3-(甲基磺醯基)烯丙基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺
於程序 A 中的步驟 3 使用 2,2-二甲基丙脒鹽酸鹽，獲得標題化合物。LC-MS m/z: 390.1 [M+1]。 實例 57
(S,E)-2-(三級丁基)-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺
於程序 A 中的步驟 1 使用 N-[(1S)-1-甲基-2-側氧-乙基]胺甲酸三級丁酯/NaH，並於步驟 3 使用 2,2-二甲基丙脒鹽酸鹽，獲得標題化合物。LC-MS m/z: 404.2 [M+1]。 實例 58
(S,E)-2-(三級丁基)-N-(1-環丙基-3-(甲基磺醯基)烯丙基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺
於程序 A 中針對步驟 1 使用 N-[(1S)-1-環丙基-2-側氧-乙基]胺甲酸三級丁酯/NaH，並於步驟 3 使用 2,2-二甲基丙脒鹽酸鹽，獲得標題化合物。LC-MS m/z: 430.2 [M+1]。 實例 59
2-(三級丁基)-N-(1-(2-(甲基磺醯基)乙烯基)環丙基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺
於程序 A 中針對步驟 1 使用 N-[1-(羥基甲基)環丙基]胺甲酸三級丁酯/戴斯-馬丁過碘烷/DCM 來製備 (1-甲醯基-環丙基)-胺甲酸三級丁酯，並於步驟 1 使用 NaH 作為鹼，並於步驟3 使用 2,2-二甲基丙脒鹽酸鹽，獲得標題化合物，作為烯烴異構物之混合物 (E：Z = 3.7：1)。LC-MS m/z: 416.2 [M+1]。 實例 60 及 61
(S,E)-2-(三級丁基)-N-(4-(甲基磺醯基)-1-苯基丁-3-烯-2-基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺 (實例 60)
(S,Z)-2-(三級丁基)-N-(4-(甲基磺醯基)-1-苯基丁-3-烯-2-基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺(實例 61)
於程序 A 中針對步驟 1 使用 N-[(1S)-1-芐基-2-側氧-乙基]胺甲酸三級丁酯/NaH，並在步驟 3 使用 2,2-二甲基丙脒鹽酸鹽，獲得標題化合物之混合物。藉由製備型 HPLC (反相，MeCN/H 2O (0.1%FA) = 5%-95%) 分離混合物，以得到峰 1 (E 異構物，LC-MS m/z：480.2 [M+1]) 及峰 2 (Z 異構物，LC-MS m/z：480.0 [M+1])。 實例 62
(2-(三級丁基)-4-苯氧基嘧啶-5-基)(3-(((四氫-2H-哌喃-4-基)磺醯基)亞甲基)四氫吖唉-1-基)甲酮
步驟 1
於 0℃ 向 4-甲基磺醯基四氫吡喃 (580 mg，3.53 mmol) 於 THF (5 mL，0.122 M) 中之溶液添加正丁基鋰溶液 (3.1 mL，7.77 mmol，2.5 M)。將混合物於 0℃ 攪拌 0.5 小時，然後添加氯磷酸二苯基酯 (948.8 mg，3.53 mmol)。將混合物於 0 ℃ 攪拌 1 小時。將反應混合物倒入飽和水性 NH 4Cl (30 mL) 中並用 EtOAc (3 × 30 mL) 萃取。合併之有機層用鹽水 (3 x 30 mL) 洗滌，經 Na 2SO 4乾燥，過濾，並於減壓下濃縮，以得到殘餘物。殘餘物藉由急速矽膠層析 (ISCO®；12 g SepaFlash® Silica Flash Column，100 mL/min 下沖提液之 0%-40% 乙酸乙酯/石油醚梯度) 純化，以得到呈黃色固體狀之 4-(二苯氧基磷醯基甲基磺醯基)四氫吡喃 (1.0 g，產率 72%)。
於程序 A 中的步驟 1 使用 4-(二苯氧基磷醯基甲基磺醯基)四氫吡喃/3-側氧四氫吖唉-1-甲酸三級丁酯/NaH，並於步驟 3 使用 2,2-二甲基丙脒鹽酸鹽，獲得標題化合物。LC-MS m/z: 472.1 [M+1]。 實例 63
(R,E)-2-(三級丁基)-N-(1-甲氧基-4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺
於程序 A 中的步驟 1 使用 N-[(1S)-1-甲醯基-2-甲氧基-乙基]胺甲酸三級丁酯/NaH，並於步驟 3 使用 2,2-二甲基丙脒鹽酸鹽，獲得標題化合物。LC-MS m/z: 434.2 [M+1]。 實例 64
(S,E)-2-(三級丁基)-N-(1-甲氧基-4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺
於第一步驟使用 (2R)-2-{[(三級丁氧基)羰基]胺基}-3-甲氧基丙酸以遵循針對實例 63 之化合物的程序，獲得標題化合物。LC-MS m/z: 434.2 [M+1]。 實例 65
(S,E)-2-(三級丁基)-N-(1-環丙基-4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺
於程序 A 中的步驟 1 使用 N-[(1S)-1-(環丙基甲基)-2-側氧-乙基]胺甲酸三級丁酯/Cs 2CO 3，並於步驟 3 使用 2,2-二甲基丙脒鹽酸鹽，獲得標題化合物。LC-MS m/z: 444.2 [M+1]。 實例 66
(S,E)-2-(三級丁基)-N-(1-環丁基-3-(甲基磺醯基)烯丙基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺
於程序 A 中的步驟 1 使用 N-[(1S)-1-環丁基-2-側氧-乙基]胺甲酸三級丁酯/Cs 2CO 3，並於步驟 3 使用 2,2-二甲基丙脒鹽酸鹽，獲得標題化合物。LC-MS m/z: 444.2 [M+1]。 實例 67
(S,E)-2-(三級丁基)-N-(1-(3,3-二氟環丁基)-3-(甲基磺醯基)烯丙基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺
於程序 A 中的步驟 1 使用 N-[(1S)-1-(3,3-二氟環丁基)-2-側氧-乙基]胺甲酸三級丁酯/Cs 2CO 3，並於步驟 3 使用 2,2-二甲基丙脒鹽酸鹽，獲得標題化合物。LC-MS m/z: 480.2 [M+1]。 實例 68
(R,E)-2-(三級丁基)-N-(4-(甲基磺醯基)-1-(甲硫基)丁-3-烯-2-基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺
於程序 A 中的步驟 1 使用 N-[(1R)-1-甲醯基-2-甲基氫硫基-乙基]胺甲酸三級丁酯/Cs 2CO 3，並於步驟 3 使用 2,2-二甲基丙脒鹽酸鹽，獲得標題化合物。LC-MS m/z: 450.0 [M+1]。 實例 69
2-(三級丁基)-N-((3R,4R,E)-4-甲氧基-1-(甲基磺醯基)戊-1-烯-3-基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺
於程序 A 中的步驟 1 使用 N-[(1S,2R)-1-甲醯基-2-甲氧基-丙基]胺甲酸三級丁酯/Cs 2CO 3，並於步驟 3 使用 2,2-二甲基丙脒鹽酸鹽，獲得標題化合物。LC-MS m/z: 448.2 [M+1]。 實例 70
(S,E)-2-(三級丁基)-N-(3-(甲基磺醯基)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)烯丙基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺
於程序 A 中的步驟 1 使用 N-[(1S)-2-側氧-1-四氫吡喃-4-基-乙基]胺甲酸三級丁酯/Cs 2CO 3，並於步驟 3 使用 2,2-二甲基丙脒鹽酸鹽，獲得標題化合物。LC-MS m/z: 474.2 [M+1]。 實例 71
(S,E)-2-(三級丁基)-N-(5-(二甲基胺基)-1-(甲基磺醯基)-5-側氧戊-1-烯-3-基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺
於步驟 1 使用 (2S)-2-(三級丁氧基羰基胺基)-4-(二甲基胺基)-4-側氧-丁酸並遵循針對實例 28 之化合物的程序之步驟 2，獲得 N-[(1S)-3-(二甲基胺基)-1-甲醯基-3-側氧-丙基]胺甲酸三級丁酯。於程序 A 中的步驟 1 使用 N-[(1S)-3-(二甲基胺基)-1-甲醯基-3-側氧-丙基]胺甲酸三級丁酯/Cs 2CO 3，並於步驟 3 使用 2,2-二甲基丙脒鹽酸鹽，獲得標題化合物。LC-MS m/z: 475.2 [M+1]。 實例 72
(S,E)-2-(三級丁基)-N-(1-(4,4-二氟環己基)-3-(甲基磺醯基)烯丙基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺
於步驟 1 使用 (2S)-2-(三級丁氧基羰基胺基)-2-(4,4-二氟環己基)乙酸並遵循針對實例 28 之化合物的程序之步驟 2，獲得 N-[(1S)-1-(4,4-二氟環己基)-2-側氧-乙基]胺甲酸三級丁酯。於程序 A 中的步驟 1 使用 N-[(1S)-1-(4,4-二氟環己基)-2-側氧-乙基]胺甲酸三級丁酯/Cs 2CO 3，並於步驟 3 使用 2,2-二甲基丙脒鹽酸鹽，獲得標題化合物。LC-MS m/z: 508.2 [M+1]。 實例 73
(S,E)-2-(三級丁基)-N-(5,5-二氟-1-(甲基磺醯基)戊-1-烯-3-基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺
於步驟 1 使用 (2S)-2-(三級丁氧基羰基胺基)-4,4-二氟-丁酸並尊徐針對實例 28 之化合物的程序之步驟 2，獲得 N-[(1S)-3,3-二氟-1-甲醯基-丙基]胺甲酸三級丁酯。於程序 A 中的步驟 1 使用 N-[(1S)-3,3-二氟-1-甲醯基-丙基]胺甲酸三級丁酯/Cs 2CO 3，並於步驟 3 使用 2,2-二甲基丙脒鹽酸鹽，獲得標題化合物。LC-MS m/z: 454.0 [M+1]。 實例 74 及 75
(R,E)-2-(三級丁基)-N-(4-(甲基磺醯基)-1-苯氧基丁-3-烯-2-基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺/(S,E)-2-(三級丁基)-N-(4-(甲基磺醯基)-1-苯氧基丁-3-烯-2-基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺 及
經由 LiBH4 還原接著 DMP 氧化，將 2-(三級丁氧基羰基胺基)-3-苯氧基-丙酸轉化為 N-(1-甲醯基-2-苯氧基-乙基)胺甲酸三級丁酯。於程序 A 中針對步驟 1 使用 N-(1-甲醯基-2-苯氧基-乙基)胺甲酸三級丁酯/NaH，並在步驟 3 使用 2,2-二甲基丙脒鹽酸鹽，獲得標題化合物之混合物。藉由手性 SFC (管柱：Chiralpak IG-3) 分離混合物，以得到峰 1 (LC-MS m/z：496.3 [M+1]) 及峰 2 (LC-MS m/z：496.3 [M+1])。標題化合物之絕對立體化學尚未確定。 實例 76
(E)-2-環己基-N-(3-(甲基磺醯基)烯丙基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺
於程序 A 中的步驟 3 使用環己烷甲脒鹽酸鹽，獲得標題化合物。LC-MS m/z: 416.1 [M+1]。 實例 77
(S,E)-2-環己基-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺
於程序 A 中的步驟 1 使用 N-[(1S)-1-甲基-2-側氧-乙基]胺甲酸三級丁酯/NaH，並於步驟 3 使用環己烷甲脒鹽酸鹽，獲得標題化合物。LC-MS m/z: 430.2 [M+1]。 實例 78
N-((S,E)-4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-4-苯氧基-2-(四氫呋喃-2-基)嘧啶-5-甲醯胺
於程序 A 中的步驟 1 使用 N-[(1S)-1-甲基-2-側氧-乙基]胺甲酸三級丁酯/NaH，並於步驟 3 使用四氫呋喃-2-甲脒，獲得標題化合物。LC-MS m/z: 418.1 [M+1]。 實例 79
N-((S,E)-4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-4-苯氧基-2-(四氫呋喃-3-基)嘧啶-5-甲醯胺
於程序 A 中的步驟 1 使用 N-[(1S)-1-甲基-2-側氧-乙基]胺甲酸三級丁酯/NaH，並於步驟 3 使用四氫呋喃-3-甲脒，獲得標題化合物。LC-MS m/z: 418.1 [M+1]。 實例 80
(S,E)-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-4-苯氧基-2-苯基嘧啶-5-甲醯胺
於程序 A 中的步驟 1 使用 N-[(1S)-1-甲基-2-側氧-乙基]胺甲酸三級丁酯/NaH，並於步驟 3 使用苯甲脒鹽酸鹽，獲得標題化合物。LC-MS m/z: 424.1 [M+1]。 實例 81
(S,E)-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-4-苯氧基-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲醯胺
於程序 A 中，開始進行步驟 5，並於步驟 5 使用 4-氯-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酸乙酯並於步驟 7 使用 [(E,1S)-1-甲基-3-甲基磺醯基-烯丙基]胺 4-甲基苯磺酸，獲得標題化合物。LC-MS m/z: 416.0 [M+1]。 實例 82
(S,E)-N-(1-環丙基-3-(甲基磺醯基)烯丙基)-4-苯氧基-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲醯胺
於程序 A 中，開始進行步驟 5，並於步驟 5 使用4-氯-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酸乙酯，並於步驟 7 使用 [(E,1S)-1-環丙基-3-甲基磺醯基-烯丙基]胺 4-甲基苯磺酸，獲得標題化合物。LC-MS m/z: 442.1 [M+1]。 實例 83
(S,E)-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-2-(全氟乙基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺
於程序 A 中的步驟 1 使用 N-[(1S)-1-甲基-2-側氧-乙基]胺甲酸三級丁酯/NaH，於步驟 3 使用 2,2,3,3,3-五氟丙脒，獲得標題化合物。LC-MS m/z: 466.1 [M+1]。 實例 84
(S,E)-N-(1-環丙基-3-(甲基磺醯基)烯丙基)-2-(全氟乙基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺
於程序 A 中的步驟 1 使用 N-[(1S)-1-環丙基-2-側氧-乙基]胺甲酸三級丁酯/NaH，於步驟 3 使用 2,2,3,3,3-五氟丙脒，獲得標題化合物。LC-MS m/z: 492.1 [M+1]。 實例 85
(R,E)-N-(1-甲氧基-4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-2-(全氟乙基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺
於程序 A 中的步驟 1 使用 N-[(1S)-1-甲醯基-2-甲氧基-乙基]胺甲酸三級丁酯/NaH，於步驟 3 使用 2,2,3,3,3-五氟丙脒，獲得標題化合物。LC-MS m/z: 496.1 [M+1]。 實例 86
(S,E)-2-(1,1-二氟乙基)-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺
步驟 1
於氬氣氛將氯化銨 (3.87 g，72.41 mmol) 懸浮於甲苯 (40 mL，0.362 M) 中，並將混合物冷卻至 0℃。滴加己烷 (41 mL，2 M) 中之三乙基鋁，並將反應混合物於 25℃ 攪拌直至不再觀察到氣體之釋放。添加 2,2-二氟丙酸乙酯 (2 g，14.48 mmol) 之後，將混合物於 80℃ 攪拌 12 小時。然後將其冷卻至 0℃，添加甲醇 (80 mL)，隨後於 25℃ 攪拌 1 小時。過濾之後，將固體用甲醇洗滌數次，並將溶液於減壓下濃縮，以得到呈白色固體狀之粗製 2,2-二氟丙脒 (1.40 g，產率 89%)。
於程序 A 中的步驟 1 使用 N-[(1S)-1-甲基-2-側氧-乙基]胺甲酸三級丁酯/NaH，並於步驟 3 使用 2,2-二氟丙脒，獲得標題化合物。LC-MS m/z: 412.1 [M+1]。 實例 87
(S,E)-N-(1-環丙基-3-(甲基磺醯基)烯丙基)-2-(1,1-二氟乙基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺
於程序 A 中針對步驟 1 使用 N-[(1S)-1-環丙基-2-側氧-乙基]胺甲酸三級丁酯/NaH，並在步驟 3 使用 2,2-二氟丙脒，獲得標題化合物。LC-MS m/z: 438.1 [M+1]。 實例 88
(S,E)-N-(1-環丁基-3-(甲基磺醯基)烯丙基)-2-(1,1-二氟乙基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺
於程序 A 中針對步驟 1 使用 N-[(1S)-1-環丁基-2-側氧-乙基]胺甲酸三級丁酯/NaH，並於步驟 3 使用 2,2-二氟丙脒，獲得標題化合物。LC-MS m/z: 452.1 [M+1]。 實例 89
(R,E)-2-(1,1-二氟乙基)-N-(1-甲氧基-4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺
於程序 A 中的步驟 1 使用 N-[(1S)-1-甲醯基-2-甲氧基-乙基]胺甲酸三級丁酯/NaH，並於步驟 3 使用 2,2-二氟丙脒，獲得標題化合物。LC-MS m/z: 442.1 [M+1]。 實例 90
(S,E)-N-(5,5-二氟-1-(甲基磺醯基)戊-1-烯-3-基)-2-(1,1-二氟乙基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺
於程序 A 中的步驟 1 使用 N-[(1S)-3,3-二氟-1-甲醯基-丙基]胺甲酸三級丁酯/NaH，並於步驟 3 使用 2,2-二氟丙脒，獲得標題化合物。LC-MS m/z: 462.0 [M+1]。 實例 91
(S,E)-N-(1-(4,4-二氟環己基)-3-(甲基磺醯基)烯丙基)-2-(1,1-二氟乙基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺
於程序 A 中的步驟 1 使用 N-[(1S)-1-(4,4-二氟環己基)-2-側氧-乙基]胺甲酸三級丁酯/NaH，並於步驟 3 使用 2,2-二氟丙脒，獲得標題化合物。LC-MS m/z: 516.0 [M+1]。 實例 92
(S,E)-2-(1,1-二氟乙基)-N-(5-(二甲基胺基)-1-(甲基磺醯基)-5-側氧戊-1-烯-3-基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺
於程序 A 中的步驟 1 使用 N-[(1S)-3-(二甲基胺基)-1-甲醯基-3-側氧-丙基]胺甲酸三級丁酯/Cs 2CO 3，並於步驟 3 使用 2,2-二氟丙脒，獲得標題化合物。LC-MS m/z: 483.0 [M+1]。 實例 93
2-(1,1-二氟乙基)-N-((3R,4S,E)-4-甲氧基-1-(甲基磺醯基)戊-1-烯-3-基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺
於步驟 1 使用 (2S,3S)-2-(三級丁氧基羰基胺基)-3-甲氧基-丁酸以遵循針對實例 28 之化合物的程序，獲得標題化合物。LC-MS m/z: 456.0 [M+1]。 實例 94 及 95
(S,E)-2-(1,1-二氟乙基)-4-苯氧基-N-(5,5,5-三氟-1-(甲基磺醯基)戊-1-烯-3-基)嘧啶-5-甲醯胺/(R,E)-2-(1,1-二氟乙基)-4-苯氧基-N-(5,5,5-三氟-1-(甲基磺醯基)戊-1-烯-3-基)嘧啶-5-甲醯胺 及
步驟 1
於 0℃，將三級丁氧鉀 (25.8 g，23.02 mmol) 滴加至 2-乙醯胺基丙二酸二乙酯 (5.0 g，23.02 mmol) 於 THF (50 mL，0.460 M) 中之混合物。添加三氟甲磺酸 2,2,2-三氟乙酯 (10.7 g，46.04 mmol)。所得混合物於 75℃ 攪拌 48 小時。將混合物倒入飽和水性 NH 4Cl (80 mL) 中並用 EtOAc (2 × 100 mL) 萃取。將合併之有機層用鹽水 (100 mL) 洗滌，過濾，於減壓下濃縮並藉由急速矽膠層析 (ISCO®；20 g SepaFlash®Silica Flash Column，60 mL/min 下沖提液之 0%-70% 乙酸乙酯/石油醚梯度) 純化，以得到呈黃色油狀之 2-乙醯胺基-2-(2,2,2-三氟乙基)丙二酸二乙酯 (2.0 g，產率 29%)。
步驟 2
將 2-乙醯胺基-2-(2,2,2-三氟乙基)丙二酸二乙酯 (2.0 g，6.68 mmol) 於 6N HCl (10 mL) 中之混合物於 100℃ 攪拌 15 小時。將混合物用 NaOH (水性, 6 M) 調節至 pH = 10。向混合物添加 THF (20 mL)，接著添加脫碳酸二三級丁基 (1.33 g，6.11 mmol)。將混合物於室溫攪拌 16 小時。將渾濁反應混合物用 1.0 M HCl (pH = 4-5) 中和，並用 EtOAc (2 × 50 mL) 萃取。將合併之有機層經 Na 2SO 4乾燥並濃縮，以得到呈黃色油狀之粗製 2-(三級丁氧基羰基胺基)-4,4,4-三氟-丁酸 (400 mg)。
步驟 3
於 0℃ 向 2-(三級丁氧基羰基胺基)-4,4,4-三氟-丁酸 (100 mg，0.39 mmol) 於 DCM (2 mL，0.389 M) 中之溶液添加 CDI (69 mg，0.43 mmol)。於 0℃ 攪拌 1 小時之後，於 -70℃ 添加 DIBAl-H (0.82 mL，0.82 mmol，1 M)。將反應於 -70℃ 攪拌 0.5 小時。於 -70℃ 將賽格尼特鹽 (0.8 mL，飽和) 及 EtOAc (0.8 mL) 滴加至反應。用 EtOAc (3 × 10 mL) 萃取混合物。將合併之有機層用鹽水 (10 mL) 洗滌，經 Na 2SO 4乾燥，過濾並於減壓下濃縮，以得到呈黃色油狀之粗製 N-(3,3,3-三氟-1-甲醯基-丙基)胺甲酸三級丁酯 (50 mg)。
於程序 A 中的步驟 1 使用 N-(3,3,3-三氟-1-甲醯基-丙基)胺甲酸三級丁酯，接著進行手性 HPLC 分離 (管柱：Phenomenex-Cellulose-2(250mm*30mm*5um)) 並分別遵循後續步驟，同時於步驟 3 使用2,2-二氟丙脒，分別獲得標題化合物。兩者均顯示 LC-MS m/z：480.1 [M+1]。標題化合物之絕對立體化學尚未確定。 實例 96
(R,E)-N-(1-(三級丁氧基)-4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-2-(1,1-二氟乙基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺
步驟 1
於 0℃，在 N 2下向 N-(三級丁氧基羰基)-O-(三級丁基)-L-絲氨酸 (1 g，3.83 mmol) 於 DCM (10 mL，0.348 M) 及甲醇 (1 mL，0.348 M) 中之溶液添加 (三甲基甲矽烷基)重氮甲烷 (3.83 mL，7.65 mmol，2 M)。將反應混合物於 25℃ 攪拌 2 小時。藉由添加飽和 AcOH 水溶液 (1 mL) 淬滅反應混合物並於減壓下濃縮，以得到呈黃色油狀之粗製 (2S)-3-三級丁氧基-2-(三級丁氧基羰基胺基)丙酸甲酯 (1.0 g)。
步驟 2
於 0℃ 向 (2S)-3-三級丁氧基-2-(三級丁氧基羰基胺基)丙酸甲酯 (1 g，3.63 mmol) 於 THF (10 mL，0.363 M) 中之溶液添加氫化鋁鋰溶液 (0.35 g，9.08 mmol)。將混合物於 25℃ 攪拌 8 小時。將反應混合物藉由 Na 2SO 4.10H 2O 淬滅，過濾並於減壓下濃縮，以得到殘餘物。殘餘物藉由管柱層析 (SiO 2，石油醚/乙酸乙酯＝1:0 至 3:1) 純化，以得到呈無色油狀之 N-[(1R)-1-(三級丁氧基甲基)-2-羥基-乙基]胺甲酸三級丁酯 (900 mg，產率 95%)。
於程序 A 中針對步驟 1 使用 N-[(1R)-1-(三級丁氧基甲基)-2-羥基-乙基]胺甲酸三級丁酯/戴斯-馬丁過碘烷/DCM 來製備 N-[(1S)-1-(三級丁氧基甲基)-2-側氧-乙基]胺甲酸三級丁酯，且用 NaH 作為鹼用於步驟 1，並於步驟 3 使用 2,2-二氟丙脒，獲得標題化合物。LC-MS m/z: 484.1 [M+1]。 實例 97
(R,E)-N-(1-環丙氧基-4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-2-(1,1-二氟乙基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺
步驟 1
於 0℃，向 (S)-氮丙啶-1,2-二甲酸 1-(三級丁基) 2-甲酯 (800 mg，3.98 mmol) 之溶液添加乙醚合三氟化硼 (84.6 mg，0.60 mmol)，及 DCM (15 mL，0.265 M) 中之環丙醇 (461.8 mg，7.95 mmol)。將混合物於 0 ℃ 在 N 2下攪拌 2 小時。將反應混合物用 NaHCO 3(50 mL) 稀釋，並用 DCM (3 × 50 mL) 萃取。將獲得的有機層經 Na 2SO 4乾燥，過濾，並於減壓下濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由急速矽膠層析 (PE/EA=0/1 至 5/1) 純化，以得到呈無色油狀之 (2R)-2-(三級丁氧基羰基胺基)-3-(環丙氧基)丙酸甲酯 (530 mg，產率 51%)。
將 (2R)-2-(三級丁氧基羰基胺基)-3-(環丙氧基)丙酸甲酯經由 LAH 還原及 DMP 氧化轉化為 N-[(1S)-1-(環丙氧基甲基)-2-側氧-乙基]胺甲酸三級丁酯，如先前所描述。於程序 A 中的步驟 1 使用 N-[(1S)-1-(環丙氧基甲基)-2-側氧-乙基]胺甲酸三級丁酯/NaH，並於步驟 3 使用 2,2-二氟丙脒，獲得標題化合物。LC-MS m/z: 468.1 [M+1]。 實例 98
(R,E)-2-(1,1-二氟乙基)-N-(1-(二氟甲氧基)-4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺
步驟 1
於 0℃ 將[溴(二氟)甲基]三甲基矽烷 (4.5 g，22.01 mmol) 添加至 (S)-4-(羥甲基)-2,2-二甲基㗁唑啶-3-甲酸 3-三級丁酯 (2 g，8.65 mmol) 及氟化氫鉀 (3.51 g，44.97 mmol) 於 DCM (10 mL，0.432 M) 及水 (10 mL，0.432 M) 之混合物中。將混合物於 50℃ 加熱 16 小時。將反應混合物倒入水 (30 mL) 中，並用 DCM (3 × 30 mL) 萃取。合併之有機層用鹽水 (2 x 20 mL) 洗滌，經 Na 2SO 4乾燥，過濾，並於減壓下濃縮，以得到殘餘物。殘餘物藉由急速矽膠層析 (ISCO®；20 g SepaFlash®Silica Flash Column，100 mL/min 下沖提液之 0%-5% 乙酸乙酯/石油醚梯度) 純化，以得到呈黃色油狀之 (4R)-4-(二氟甲氧基甲基)-2,2-二甲基-㗁唑啶-3-甲酸三級丁酯 (1.20 g，產率 49%)。
步驟 2
將對甲苯磺酸一水合物 (162.29 mg，0.85 mmol) 添加至甲醇 (20 mL，0.213 M) 中之 (4R)-4-(二氟甲氧基甲基)-2,2-二甲基-㗁唑啶-3-甲酸三級丁酯 (1.2 g，4.27 mmol)。將混合物在 25 ℃ 攪拌 16 小時。將反應混合物倒入水 (30 mL) 中，並用 DCM (3 × 30 mL) 萃取。合併之有機層用鹽水 (2 x 10 mL) 洗滌，經 Na 2SO 4乾燥，過濾，並於減壓下濃縮，以得到殘餘物。殘餘物藉由急速矽膠層析 (ISCO®；12 g SepaFlash®Silica Flash Column，100 mL/min 下沖提液之 0%-20% 乙酸乙酯/石油醚梯度) 純化，以得到呈無色油狀之 N-[(1R) -1-(二氟甲氧基甲基)-2-羥基-乙基]胺甲酸三級丁酯 (800 mg，產率 78%)。
於程序 A 中針對步驟 1 使用 N-[(1R)-1-(二氟甲氧基甲基)-2-羥基-乙基]胺甲酸酯/戴斯-馬丁過碘烷/THF 來製備 N-[(1S)-1-(二氟甲氧基甲基)-2-側氧-乙基]胺甲酸三級丁酯，且用 NaH 作為鹼用於步驟 1，並於步驟 3 使用 2,2-二氟丙脒，獲得標題化合物。LC-MS m/z: 478.1 [M+1]。 實例 99
(S,E)-2-(1-氟環丙基)-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺
於程序 A 中，按照針對實例 86 之化合物的程序使用 1-氟環丙烷甲酸甲酯來製備 1-氟環丙烷甲脒，並於步驟 1 使用 N-[(1S)-1-甲基-2-側氧-乙基]胺甲酸三級丁酯/NaH，並於步驟 3 使用 1-氟環丙烷甲脒，獲得標題化合物。LC-MS m/z: 406.1 [M+1]。 實例 100
(S,E)-N-(1-環丙基-3-(甲基磺醯基)烯丙基)-2-(1-氟環丙基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺
於程序 A 中的步驟 1 使用 N-[(1S)-1-環丙基-2-側氧-乙基]胺甲酸三級丁酯/NaH，並於步驟 3 使用 1-氟環丙烷甲脒，獲得標題化合物。LC-MS m/z: 432.1 [M+1]。 實例 101
(S,E)-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-4-苯氧基-2-(1-(三氟甲基)環丙基)嘧啶-5-甲醯胺
於程序 A 中，按照針對實例 86 之化合物的程序使用 1-(三氟甲基)環丙烷甲酸乙酯來製備 1-(三氟甲基)環丙烷甲脒，並於步驟 1 使用N-[(1S)-1-甲基-2-側氧-乙基]胺甲酸三級丁酯/NaH，並於步驟 3 使用 1-(三氟甲基)環丙烷甲脒，獲得標題化合物。LC-MS m/z: 456.1 [M+1]。 實例 102
(S,E)-N-(1-環丙基-3-(甲基磺醯基)烯丙基)-4-苯氧基-2-(1-(三氟甲基)環丙基)嘧啶-5-甲醯胺
於程序 A 中的步驟 1 使用 N-[(1S)-1-環丙基-2-側氧-乙基]胺甲酸三級丁酯/NaH，並於步驟 3 使用 1-(三氟甲基)環丙烷甲脒，獲得標題化合物。LC-MS m/z: 482.2 [M+1]。 實例 103
(S,E)-2-(3,3-二氟環丁基)-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺
步驟 1
於 0℃，歷經 0.5 小時向 3-側氧-環丁烷甲腈 (2.5 g，26.29 mmol) 於 DCM (100 mL，0.263 M) 中之溶液添加二乙基胺基三氟化硫 (8.5 g，52.58 mmol)。將混合物於 25 ℃ 在 N 2下攪拌 12 小時。在減壓下濃縮反應混合物以得到殘餘物。將殘餘物用水 (20 mL) 稀釋並用 DCM (3 × 30 mL) 萃取水相。將合併之有機層經 Na 2SO 4乾燥，過濾並將濾液於減壓下濃縮，以得到呈棕色油狀之粗製 3,3-二氟環丁烷甲腈 (3.0 g)。
步驟 2
於 0℃ 向氯化銨 (685 mg, 12.81 mmol) 於甲苯 (15 mL，0.854 M) 中之溶液添加三乙基鋁 (923 mg，12.81 mmol)。將反應於 25℃ 攪拌 2 小時。將 3,3-二氟環丁烷甲腈 (1.5 g，12.81 mmol) 滴加至混合物。將混合物在 80 ℃ 攪拌 16 小時。將反應混合物冷卻至溫度並緩慢倒入矽膠於 DCM (10 mL) 中之漿液中並攪拌 10 分鐘。過濾二氧化矽並用 MeOH (3 × 15 mL) 洗滌。將濾液於減壓下濃縮，以得到呈淺棕色固體狀之粗製 3,3-二氟環丁烷甲脒 (1.0 g)。
於程序 A 中的步驟 1 使用 N-[(1S)-1-甲基-2-側氧-乙基]胺甲酸三級丁酯/NaH，並於步驟 3 使用 3,3-二氟環丁烷甲脒，獲得標題化合物。LC-MS m/z: 438.1 [M+1]。 實例 104
(E)-2-環戊基-N-(3-(甲基磺醯基)烯丙基)-4-(對甲苯基氧基)嘧啶-5-甲醯胺
於程序 A 中的步驟 5 使用對甲酚，獲得標題化合物。LC-MS m/z: 416.1 [M+1]。 實例 105
(S,E)-2-環戊基-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-4-(間甲苯基氧基)嘧啶-5-甲醯胺
於程序 A 中的步驟 1 使用 N-[(1S)-1-甲基-2-側氧-乙基]胺甲酸三級丁酯/NaH，並於步驟 5 使用間甲酚，獲得標題化合物。LC-MS m/z: 430.1 [M+1]。 實例 106
(S,E)-2-環戊基-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-4-(鄰甲苯基氧基)嘧啶-5-甲醯胺
於程序 A 中的步驟 1 使用 N-[(1S)-1-甲基-2-側氧-乙基]胺甲酸三級丁酯/NaH，並於步驟 5 使用鄰甲酚，獲得標題化合物。LC-MS m/z: 430.2 [M+1]。 實例 107
(S,E)-2-環戊基-4-(4-乙基苯氧基)-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)嘧啶-5-甲醯胺
於程序 A 中的步驟 1 使用 N-[(1S)-1-甲基-2-側氧-乙基]胺甲酸三級丁酯/NaH，並於步驟 5 使用 4-乙基苯酚，獲得標題化合物。LC-MS m/z: 444.2 [M+1]。 實例 108
(S,E)-2-環戊基-4-(3-乙基苯氧基)-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)嘧啶-5-甲醯胺
於程序 A 中的步驟 1 使用 N-[(1S)-1-甲基-2-側氧-乙基]胺甲酸三級丁酯/NaH，並於步驟 5 使用 3-乙基苯酚，獲得標題化合物。LC-MS m/z: 444.2 [M+1]。 實例 109
(S,E)-2-環戊基-4-(3,4-二甲基苯氧基)-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)嘧啶-5-甲醯胺
於程序 A 中的步驟 1 使用 N-[(1S)-1-甲基-2-側氧-乙基]胺甲酸三級丁酯/NaH，並於步驟 5 使用 3,4-二甲基苯酚，獲得標題化合物。LC-MS m/z: 444.2 [M+1]。 實例 110
(S,E)-2-環戊基-4-(4-氟-3-甲基苯氧基)-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)嘧啶-5-甲醯胺
於程序 A 中的步驟 1 使用 N-[(1S)-1-甲基-2-側氧-乙基]胺甲酸三級丁酯/NaH，並於步驟 5 使用 3-氟-4-甲基苯酚，獲得標題化合物。LC-MS m/z: 448.2 [M+1]。 實例 111
(E)-2-環戊基-4-(3-氟苯氧基)-N-(3-(甲基磺醯基)烯丙基)嘧啶-5-甲醯胺
於程序 A 中的步驟 5 使用 3-氟苯酚，獲得標題化合物。LC-MS m/z: 420.1 [M+1]。 實例 112
(E)-2-環戊基-4-(4-氟苯氧基)-N-(3-(甲基磺醯基)烯丙基)嘧啶-5-甲醯胺
於程序 A 中的步驟 5 使用 4-氟苯酚，獲得標題化合物。LC-MS m/z: 420.1 [M+1]。 實例 113
(S,E)-2-環戊基-4-(4-氟苯氧基)-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)嘧啶-5-甲醯胺
於程序 A 中的步驟 1 使用 N-[(1S)-1-甲基-2-側氧-乙基]胺甲酸三級丁酯/NaH，並於步驟 5 使用 4-氟苯酚，獲得標題化合物。LC-MS m/z: 434.1 [M+1]。 實例 114
(S,E)-2-環戊基-4-(3-氟苯氧基)-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)嘧啶-5-甲醯胺
於程序 A 中的步驟 1 使用 N-[(1S)-1-甲基-2-側氧-乙基]胺甲酸三級丁酯/NaH，並於步驟 5 使用 3-氟苯酚，獲得標題化合物。LC-MS m/z: 434.1 [M+1]。 實例 115
(S,E)-2-環戊基-4-(2-氟苯氧基)-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)嘧啶-5-甲醯胺
於程序 A 中的步驟 1 使用 N-[(1S)-1-甲基-2-側氧-乙基]胺甲酸三級丁酯/NaH，並於步驟 5 使用 2-氟苯酚，獲得標題化合物。LC-MS m/z: 434.1 [M+1]。 實例 116
(S,E)-2-環戊基-4-(3,5-二氟苯氧基)-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)嘧啶-5-甲醯胺
於程序 A 中的步驟 1 使用 N-[(1S)-1-甲基-2-側氧-乙基]胺甲酸三級丁酯/NaH，並於步驟 5 使用 3,5-二氟苯酚，獲得標題化合物。LC-MS m/z: 452.1 [M+1]。 實例 117
(E)-4-(3-氯苯氧基)-2-環戊基-N-(3-(甲基磺醯基)烯丙基)嘧啶-5-甲醯胺
於程序 A 中的步驟 5 使用 3-氯苯酚，獲得標題化合物。LC-MS m/z: 436.1 [M+1]。 實例 118
(S,E)-4-(3-氯苯氧基)-2-環戊基-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)嘧啶-5-甲醯胺
於程序 A 中的步驟 1 使用 N-[(1S)-1-甲基-2-側氧-乙基]胺甲酸三級丁酯/NaH，並於步驟 5 使用 3-氯苯酚，獲得標題化合物。LC-MS m/z: 450.1 [M+1]。 實例 119
(S,E)-4-(2-氯苯氧基)-2-環戊基-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)嘧啶-5-甲醯胺
於程序 A 中的步驟 1 使用 N-[(1S)-1-甲基-2-側氧-乙基]胺甲酸三級丁酯/NaH，並於步驟 5 使用 2-氯苯酚，獲得標題化合物。LC-MS m/z: 450.1 [M+1]。 實例 120
(E)-4-(4-氯苯氧基)-2-環戊基-N-(3-(甲基磺醯基)烯丙基)嘧啶-5-甲醯胺
於程序 A 中的步驟 5 使用 4-氯苯酚，獲得標題化合物。LC-MS m/z: 436.1 [M+1]。 實例 121
(S,E)-4-(4-氯苯氧基)-2-環戊基-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)嘧啶-5-甲醯胺
於程序 A 中的步驟 1 使用 N-[(1S)-1-甲基-2-側氧-乙基]胺甲酸三級丁酯/NaH，並於步驟 5 使用 4-氯苯酚，獲得標題化合物。LC-MS m/z: 450.1 [M+1]。 實例 122
(S,E)-4-(3-氯-5-氟苯氧基)-2-環戊基-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)嘧啶-5-甲醯胺
於程序 A 中的步驟 1 使用 N-[(1S)-1-甲基-2-側氧-乙基]胺甲酸三級丁酯/NaH，並於步驟 5 使用 3-氯-5-氟苯酚，獲得標題化合物。LC-MS m/z: 468.1 [M+1]。 實例 123
(S,E)-2-環戊基-4-(3,5-二氯苯氧基)-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)嘧啶-5-甲醯胺
於程序 A 中的步驟 1 使用 N-[(1S)-1-甲基-2-側氧-乙基]胺甲酸三級丁酯/NaH，並於步驟 5 使用 3,5-二氯苯酚，獲得標題化合物。LC-MS m/z: 484.1 [M+1]。 實例 124
(S,E)-4-(4-氰基苯氧基)-2-環戊基-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)嘧啶-5-甲醯胺
於程序 A 中的步驟 1 使用 N-[(1S)-1-甲基-2-側氧-乙基]胺甲酸三級丁酯/NaH，並於步驟 5 使用 4-羥基苯甲腈，獲得標題化合物。LC-MS m/z: 441.2 [M+1]。 實例 125
(S,E)-2-環戊基-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-4-(吡啶-3-基氧基)嘧啶-5-甲醯胺
於程序 A 中的步驟 1 使用 N-[(1S)-1-甲基-2-側氧-乙基]胺甲酸三級丁酯/NaH，並於步驟 5 使用 3-羥基吡啶，獲得標題化合物。LC-MS m/z: 417.1 [M+1]。 實例 126
(S,E)-2-環戊基-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-4-(吡啶-2-基氧基)嘧啶-5-甲醯胺
於程序 A 中的步驟 1 使用 N-[(1S)-1-甲基-2-側氧-乙基]胺甲酸三級丁酯/NaH，並於步驟 5 使用吡啶-2-醇，獲得標題化合物。LC-MS m/z: 417.2 [M+1]。 實例 127
(S,E)-4-環丁氧基-2-環戊基-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)嘧啶-5-甲醯胺
於程序 A 中的步驟 1 使用 N-[(1S)-1-甲基-2-側氧-乙基]胺甲酸三級丁酯/NaH，並於步驟 5 使用環丁醇/三級丁氧鉀/THF，獲得標題化合物。LC-MS m/z: 394.2 [M+1]。 實例 128
(S,E)-4-(環庚基氧基)-2-環戊基-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)嘧啶-5-甲醯胺
於程序 A 中的步驟 1 使用 N-[(1S)-1-甲基-2-側氧-乙基]胺甲酸三級丁酯/NaH，並於步驟 5 使用環庚醇/tBuOK/THF，獲得標題化合物。LC-MS m/z: 436.2 [M+1]。 實例 129 及 130
2-環戊基-4-[(1S,2R)-2-羥基環己氧基]-N-[(E,1S)-1-甲基-3-甲基磺醯基-烯丙基]嘧啶-5-甲醯胺 (實例 129)
2-環戊基-4-[(1R,2S)-2-羥基環己氧基]-N-[(E,1S)-1-甲基-3-甲基磺醯基-烯丙基]嘧啶-5-甲醯胺 (實例 130)
於程序 A 中於步驟 1 使用 N-[(1S)-1-甲基-2-側氧-乙基]胺甲酸三級丁酯/NaH，並在步驟 5 使用外消旋-(1R,2S)-環己烷-1,2-二醇/NaH/THF，獲得標題化合物之混合物。藉由製備型 HPLC (中性條件) 分離混合物，以得到峰 1 (實例 129 之化合物) (LC-MS m/z：438.2[M+1]) 及峰 2 (實例 130 之化合物) LC-MS m/z：438.2 [M+1])。 實例 131 及 132
2-環戊基-4-[(1S,2S)-2-羥基環己氧基]-N-[(E,1S)-1-甲基-3-甲基磺醯基-烯丙基]嘧啶-5-甲醯胺 (實例 131)
2-環戊基-4-[(1R,2R)-2-羥基環己氧基]-N-[(E,1S)-1-甲基-3-甲基磺醯基-烯丙基]嘧啶-5-甲醯胺 (實例 132)
於程序 A 中於步驟 1 使用 N-[(1S)-1-甲基-2-側氧-乙基]胺甲酸三級丁酯/NaH，並在步驟 5 使用外消旋-(1S,2S)-環己烷-1,2-二醇/NaH/THF，獲得標題化合物之混合物。藉由製備型 HPLC (中性條件) 分離混合物，以得到峰 1 (LC-MS m/z：438.2 [M+1]) 及峰 2 (LC-MS m/z：438.2 [M+1])。 實例 133
(S,E)-2-環戊基-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-4-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧)嘧啶-5-甲醯胺
於程序 A 中的步驟 1 使用 N-[(1S)-1-甲基-2-側氧-乙基]胺甲酸三級丁酯/NaH，並於步驟 5 使用四氫-2H-哌喃-4-醇/NaH/DMF，獲得標題化合物。LC-MS m/z: 424.2 [M+1]。 實例 134
2-環戊基-N-((S,E)-4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-4-(((S)-四氫-2H-哌喃-3-基)氧)嘧啶-5-甲醯胺
於程序 A 中的步驟 1 使用 N-[(1S)-1-甲基-2-側氧-乙基]胺甲酸三級丁酯/NaH，並於步驟 5 使用 (3S)-四氫吡喃-3-醇/LiHMDS/THF，獲得標題化合物。LC-MS m/z: 424.2 [M+1]。 實例 135
(S,E)-2-環戊基-4-(4-羥基苯氧基)-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)嘧啶-5-甲醯胺
於程序 A 中的步驟 1 使用 N-[(1S)-1-甲基-2-側氧-乙基]胺甲酸三級丁酯/NaH，並於步驟 5 使用氫醌，獲得標題化合物。LC-MS m/z: 432.2 [M+1]。 實例 136
(S,E)-2-環戊基-4-(3-羥基苯氧基)-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)嘧啶-5-甲醯胺
於程序 A 中的步驟 1 使用 N-[(1S)-1-甲基-2-側氧-乙基]胺甲酸三級丁酯/NaH，並於步驟 5 使用間苯二酚，獲得標題化合物。LC-MS m/z: 432.2 [M+1]。 實例 137
(S,E)-2-環戊基-4-(2-羥基苯氧基)-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)嘧啶-5-甲醯胺
於程序 A 中的步驟 1 使用 N-[(1S)-1-甲基-2-側氧-乙基]胺甲酸三級丁酯/NaH，並於步驟 5 使用兒茶酚，獲得標題化合物。LC-MS m/z: 432.2 [M+1]。 實例 138
(S,E)-4-(3-胺基苯氧基)-2-環戊基-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)嘧啶-5-甲醯胺
於程序 A 中的步驟 1 使用 N-[(1S)-1-甲基-2-側氧-乙基]胺甲酸三級丁酯/NaH，並於步驟 5 使用 3-羥基苯基胺甲酸三級丁酯，獲得呈黃色固體狀之 N-[3-[2-環戊基-5-[[(E,1S)-1-甲基-3-甲基磺醯基-烯丙基]氨基甲醯基]嘧啶-4-基]氧基苯基]胺甲酸三級丁酯。
於 0℃ 向 N-[3-[2-環戊基-5-[[(E,1S)-1-甲基-3-甲基磺醯基-烯丙基]氨基甲醯基]嘧啶-4-基]氧基苯基]胺甲酸三級丁酯 (50 mg，0.094 mmol) 於 DCM (2 mL) 中之溶液添加 TFA (0.4 mL)。將混合物於 25℃ 攪拌 2 小時。在減壓下濃縮反應混合物以得到殘餘物。將殘餘物溶解於 MeCN (1 mL) 中，並藉由製備型 HPLC 純化所得溶液，以得到呈黃色固體狀之標題化合物 (17.8 mg)。LC-MS m/z: 431.2 [M+1]。 實例 139
(S,E)-2-環戊基-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-4-(萘-1-基氧基)嘧啶-5-甲醯胺
於程序 A 中的步驟 1 使用 N-[(1S)-1-甲基-2-側氧-乙基]胺甲酸三級丁酯/NaH，並於步驟 3 使用萘-1-醇，獲得標題化合物。LC-MS m/z: 466.2 [M+1]。 實例 140
於程序 A 中的步驟 1 使用 N-[(1S)-1-甲基-2-側氧-乙基]胺甲酸三級丁酯/NaH，於步驟 3 使用環丙烷甲脒並於步驟 5 使用 1,2,3,4,5-五氘-6-氘氧基-苯，獲得標題化合物。LC-MS m/z: 393.2 [M+1]。 實例 141
(S,E)-2-環丙基-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-4-(螺[3.3]庚-2-基氧基)嘧啶-5-甲醯胺
於程序 A 中的步驟 1 使用 N-[(1S)-1-甲基-2-側氧-乙基]胺甲酸三級丁酯/NaH，於步驟 3 使用環丙烷甲脒，並於步驟 5 使用螺[3.3]庚-2-醇/LiHMDS/THF，獲得標題化合物。LC-MS m/z: 406.2 [M+1]。 實例 142
(S,E)-2-環丙基-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-4-(螺[2.3]己-5-基氧基)嘧啶-5-甲醯胺
於程序 A 中的步驟 1 使用 N-[(1S)-1-甲基-2-側氧-乙基]胺甲酸三級丁酯/NaH，於步驟 3 使用環丙烷甲脒，並於步驟 5 使用螺[2.3]己-5-醇/LiHMDS/THF，獲得標題化合物。LC-MS m/z: 392.0 [M+1]。 實例 143
(S,E)-4-(雙環[2.2.1]庚-1-基氧基)-2-環丙基-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)嘧啶-5-甲醯胺
於程序 A 中的步驟 1 使用 N-[(1S)-1-甲基-2-側氧-乙基]胺甲酸三級丁酯/NaH，於步驟 3 使用環丙烷甲脒，並於步驟 5 使用降莰烷-1-醇/LiHMDS/THF，獲得標題化合物。LC-MS m/z: 406.2 [M+1]。 實例 144
(S,E)-4-(環戊基氧基)-2-環丙基-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)嘧啶-5-甲醯胺
於程序 A 中的步驟 1 使用 N-[(1S)-1-甲基-2-側氧-乙基]胺甲酸三級丁酯/NaH，於步驟 3 使用環丙烷甲脒，並於步驟 5 使用環戊醇/LiHMDS/THF，獲得標題化合物。LC-MS m/z: 380.2 [M+1]。 實例 145
4-(((1R,3s,5S)-雙環[3.1.0]己-3-基)氧)-2-(三級丁基)-N-((E)-3-(甲基磺醯基)烯丙基)嘧啶-5-甲醯胺
於程序 A 中的步驟 1 使用 N-[(1S)-1-甲基-2-側氧-乙基]胺甲酸三級丁酯/NaH，於步驟 3 使用環丙烷甲脒，並於步驟 5 使用 (1S,5R)-雙環[3.1.0]己-3-醇/LiHMDS/THF，獲得標題化合物。LC-MS m/z: 378.0 [M+1]。 實例 146
2-環丙基-4-((3,3-二氟環戊基)氧)-N-((S,E)-4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)嘧啶-5-甲醯胺
於程序 A 中的步驟 1 使用 N-[(1S)-1-甲基-2-側氧-乙基]胺甲酸三級丁酯/NaH，於步驟 3 使用環丙烷甲脒，並於步驟 5 使用 3,3-二氟環戊醇/LiHMDS/THF，獲得標題化合物。LC-MS m/z: 416.0 [M+1]。 實例 147 及 148
2-環丙基-4-(((S)-2,2-二氟環戊基)氧)-N-((S,E)-4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)嘧啶-5-甲醯胺/2-環丙基-4-(((R)-2,2-二氟環戊基)氧)-N-((S,E)-4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)嘧啶-5-甲醯胺 及
於程序 A 中的步驟 1 使用 N-[(1S)-1-甲基-2-側氧-乙基]胺甲酸三級丁酯/NaH，於步驟 3 使用環丙烷甲脒，並於步驟 5 使用 2,2-二氟環戊醇/LiHMDS/THF，獲得標題化合物之混合物。藉由製備型 HPLC (反相，H 2O/MeCN = 5%-95%) 分離混合物，以得到峰 1 (LC-MS m/z：416.0 [M+1]) 及峰 2 (LC-MS m/z：416.0 [M+1])。這些化合物之絕對立體化學尚未確定。 實例 149
2-環丙基-4-(((1R,2R)-2-氟環己基)氧)-N-((S,E)-4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)嘧啶-5-甲醯胺；或 2-環丙基-4-(((1S,2S)-2-氟環己基)氧)-N-((S,E)-4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)嘧啶-5-甲醯胺 或 。
於程序 A 中的步驟 1 使用 N-[(1S)-1-甲基-2-側氧-乙基]胺甲酸三級丁酯/NaH，於步驟 3 使用環丙烷甲脒，並於步驟 5 使用外消旋-(1R,2R)-2-氟環己醇/LiHMDS/THF，獲得標題化合物。LC-MS m/z:  412.0 [M+1]。這些化合物之絕對立體化學尚未確定。 實例 150
(S,E)-2-環丙基-4-(環丙基甲氧基)-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)嘧啶-5-甲醯胺
於程序 A 中的步驟 1 使用 N-[(1S)-1-甲基-2-側氧-乙基]胺甲酸三級丁酯/NaH，於步驟 3 使用環丙烷甲脒，並於步驟 5 使用環丙烷甲醇/LiHMDS/THF，獲得標題化合物。LC-MS m/z:  366.0 [M+1]。 實例 151
4-((1r,3S)-3-氯環丁氧基)-2-環丙基-N-((S,E)-4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)嘧啶-5-甲醯胺
於程序 A 中的步驟 1 使用 N-[(1S)-1-甲基-2-側氧-乙基]胺甲酸三級丁酯/NaH，於步驟 3 使用環丙烷甲脒，並於步驟 5 使用 3-氯環丁醇/LiHMDS/THF，獲得標題化合物。LC-MS m/z:  400.2 [M+1]。 實例 152
(S,E)-2-(三級丁基)-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-4-(苯氧基-d5)嘧啶-5-甲醯胺
於程序 A 中的步驟 1 使用 N-[(1S)-1-甲基-2-側氧-乙基]胺甲酸三級丁酯/NaH，於步驟 3 使用2,2-二甲基丙脒鹽酸鹽，並於步驟 5 使用 1,2,3,4,5-五氘-6-氘氧基-苯，獲得標題化合物。LC-MS m/z: 409.2 [M+1]。 實例 153
(S,E)-2-(三級丁基)-4-(環戊基氧基)-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)嘧啶-5-甲醯胺
於程序 A 中的步驟 1 使用 N-[(1S)-1-甲基-2-側氧-乙基]胺甲酸三級丁酯/NaH，於步驟 3 使用 2,2-二甲基丙脒鹽酸鹽，並於步驟 5 使用環戊醇/LiHMDS/THF，獲得標題化合物。LC-MS m/z: 396.0 [M+1]。 實例 154
(S,E)-2-(三級丁基)-4-(環己基氧基)-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)嘧啶-5-甲醯胺
於程序 A 中的步驟 1 使用 N-[(1S)-1-甲基-2-側氧-乙基]胺甲酸三級丁酯/NaH，於步驟 3 使用 2,2-二甲基丙脒鹽酸鹽，並於步驟 5 使用環己醇/LiHMDS/THF，獲得標題化合物。LC-MS m/z: 410.2 [M+1]。 實例 155
(S,E)-2-(三級丁基)-4-((4,4-二氟環己基)氧)-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)嘧啶-5-甲醯胺
於程序 A 中的步驟 1 使用 N-[(1S)-1-甲基-2-側氧-乙基]胺甲酸三級丁酯/NaH，於步驟 3 使用 2,2-二甲基丙脒鹽酸鹽，並於步驟 5 使用 4,4-二氟環己醇/LiHMDS/THF，獲得標題化合物。LC-MS m/z: 446.2 [M+1]。 實例 156
(S,E)-2-(三級丁基)-4-(3,3-二氟環丁氧基)-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)嘧啶-5-甲醯胺
於程序 A 中的步驟 1 使用 N-[(1S)-1-甲基-2-側氧-乙基]胺甲酸三級丁酯/NaH，於步驟 3 使用 2,2-二甲基丙脒鹽酸鹽，並於步驟 5 使用 3,3-二氟環丁-1-醇/LiHMDS/THF，獲得標題化合物。LC-MS m/z: 418.2 [M+1]。 實例 157
4-[[(1S,5R)-3-雙環[3.1.0]己基]氧]-2-三級丁基-N-[(E,1S)-1-甲基-3-甲基磺醯基-烯丙基]嘧啶-5-甲醯胺
於程序 A 中的步驟 1 使用 N-[(1S)-1-甲基-2-側氧-乙基]胺甲酸三級丁酯/NaH，於步驟 3 使用 2,2-二甲基丙脒鹽酸鹽，並於步驟 5 使用 (1S,5R)-雙環[3.1.0]己-3-醇/LiHMDS/THF，獲得標題化合物。LC-MS m/z: 408.2 [M+1]。 實例 158
4-(((1R,3r,5S)-雙環[3.1.0]己-3-基)氧)-N-((S,E)-1-環丙基-3-(甲基磺醯基)烯丙基)-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-5-甲醯胺
於程序 A 中的步驟 1 使用 N-[(1S)-1-環丙基-2-側氧-乙基]胺甲酸三級丁酯/NaH，於步驟 3 使用2,2-二氟丙脒，並於步驟 5 使用 (1R,3r,5S)-雙環[3.1.0]己-3-醇/NaH/DMF，獲得標題化合物。LC-MS m/z: 442.2 [M+1]。 實例 159
4-(((1R,3s,5S)-雙環[3.1.0]己-3-基)氧)-2-(三級丁基)-N-((E)-3-(甲基磺醯基)烯丙基)嘧啶-5-甲醯胺
於程序 A 中的步驟 1 使用 N-[(1S)-1-甲基-2-側氧-乙基]胺甲酸三級丁酯/NaH，於步驟 3 使用 2,2-二甲基丙脒鹽酸鹽，並於步驟 5 使用 (1R,3s,5S)-雙環[3.1.0]己-3-醇/LiHMDS/THF，獲得標題化合物。LC-MS m/z：394.2 [M+1]。 實例 160
4-(((1R,3s,5S)-雙環[3.1.0]己-3-基)氧)-2-(三級丁基)-N-((S,E)-1-環丙基-3-(甲基磺醯基)烯丙基)嘧啶-5-甲醯胺
於程序 A 中的步驟 1 使用 N-[(1S)-1-環丙基-2-側氧-乙基]胺甲酸三級丁酯/NaH，於步驟 3 使用 2,2-二甲基丙脒鹽酸鹽，並於步驟 5 使用 (1R,3s,5S)-雙環[3.1.0]己-3-醇/LiHMDS/THF，獲得標題化合物。LC-MS m/z: 434.2 [M+1]。 實例 161
(S,E)-2-(三級丁基)-4-((1-氰基環戊基)氧)-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)嘧啶-5-甲醯胺
於程序 A 中的步驟 1 使用 N-[(1S)-1-甲基-2-側氧-乙基]胺甲酸三級丁酯/NaH，於步驟 3 使用 2,2-二甲基丙脒鹽酸鹽，並於步驟 5 使用 1-羥基環戊烷-1-甲腈/LiHMDS/THF，獲得標題化合物。LC-MS m/z: 421.0 [M+1]。 實例 162
(S,E)-2-環戊基-4-甲基-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-6-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺
於程序 A 中的步驟 1 使用 N-[(1S)-1-甲基-2-側氧-乙基]胺甲酸三級丁酯/NaH，並於步驟 3 使用 (2Z)-2-(乙氧基亞甲基)-3-側氧-丁酸乙酯，獲得標題化合物。LC-MS m/z: 430.2 [M+1]。 實例 163
(S,E)-5-氰基-6-環戊基-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-2-苯氧基菸鹼醯胺
於程序 A 中的步驟 1 使用 N-[(1S)-1-甲基-2-側氧-乙基]胺甲酸三級丁酯/NaH，並於步驟 3 使用 (E)-3-胺基-3-環戊基-丙-2-烯腈，獲得標題化合物。LC-MS m/z: 440.2 [M+1]。 實例 164
(S,E)-2-(環戊基胺基)-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺
程序 B
步驟 1
向 4-氯-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酸乙酯 (1 g，4.32 mmol) 及苯酚 (0.50 g，5.31 mmol) 於 DMF (10 mL，0.432 M) 中之溶液添加 K 2CO 3(900 mg)，然後於 25℃ 攪拌 12 小時。冷卻至室溫之後，於減壓下濃縮反應混合物以得到殘餘物。殘餘物藉由製備型 TLC (SiO 2，石油醚/乙酸乙酯 ＝ 2/1) 純化，以得到呈棕色油狀之 2-甲基氫硫基-4-苯氧基-嘧啶-5-甲酸乙酯 (800 mg，產率 64%)。
步驟 2
向 2-甲基氫硫基-4-苯氧基-嘧啶-5-甲酸乙酯 (300 mg，1.03 mmol) 於氯仿 (5 mL，0.207 M) 中之溶液添加一份 3-氯過氧苯甲酸 (250 mg，1.23 mmol)，並於 0℃ 攪拌 2 小時。混合物用 DCM (15 mL) 稀釋並用 NaHCO 3(3 × 10 mL) 萃取。合併之有機層用鹽水 (20 mL) 洗滌，經 Na 2SO 4乾燥，過濾並於減壓下濃縮，以得到呈白色固體狀之粗製 2-甲基磺醯基-4-苯氧基-嘧啶-5-甲酸乙酯 (300 mg)。
步驟 3
向 2-甲基磺醯基-4-苯氧基-嘧啶-5-甲酸乙酯 (300 mg，0.9307 mmol) 及環戊胺 (150 mg，1.76 mmol) 於 THF (5 mL，0.186 M) 中之溶液添加 DIPEA (400 mg) ，然後於 25℃ 攪拌 2 小時。在減壓下濃縮反應混合物以得到殘餘物。殘餘物藉由製備型 TLC (SiO 2，石油醚/乙酸乙酯 ＝ 2/1) 純化，以得到呈無色油狀之 2-(環戊基胺基)-4-苯氧基-嘧啶-5-甲酸乙酯 (100 mg，產率 33%)。
遵循程序 A 中的步驟 6 及 7，並使用 [(E,1S)-1-甲基-3-甲基磺醯基-烯丙基]胺 4-甲基苯磺酸，獲得標題化合物。LC-MS m/z: 431.1 [M+1]。 實例 165
(S,E)-2-(環戊基氧基)-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺
於程序 B 中的步驟 3 使用環戊醇/LiHMDS，獲得標題化合物。LC-MS m/z: 432.2 [M+1]。 實例 166
(S,E)-2-(7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺
於程序 B 中的步驟 3 使用 7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷鹽酸鹽，獲得標題化合物。LC-MS m/z: 443.2 [M+1]。 實例 167
(E)-N-(3-(甲基磺醯基)烯丙基)-4-苯氧基-2-(吡咯啶-1-基)嘧啶-5-甲醯胺
程序 C
步驟 1
於 0℃ 向 2-甲基氫硫基-4-苯氧基-嘧啶-5-甲酸乙酯 (30 g，103.33 mmol) 於 MeCN (200 mL，0.517 M) 中之混合物中添加 DCM (200 mL) 及 SO 2Cl 2(125 mL)。使所得混合物溫熱至室溫並攪拌 12 小時。將反應混合物傾倒至冰飽和 NaHCO 3溶液 (100 mL) 中。水相用 EtOAc (3 x 150 mL) 萃取。將合併之有機層經無水 Na 2SO 4乾燥，過濾，並於減壓下濃縮，以得到殘餘物。殘餘物藉由急速管柱 (石油醚:乙酸乙酯 = 1:0 至 5:1) 純化，以得到呈白色固體狀之 2-氯-4-苯氧基-嘧啶-5-甲酸乙酯 (13.0 g，產率 45%)。
步驟 2
向 2-氯-4-苯氧基-嘧啶-5-甲酸乙酯 (400 mg，1.44 mmol) 及吡咯啶 (112 mg，1.59 mmol) 於 MeCN (7 mL，0.205 M) 中之溶液添加 DIPEA (694 mg，5.37 mmol)。將混合物在 25 ℃ 攪拌 3 小時。將反應混合物於 EtOAc (10 mL) 與鹽水 (10 mL) 之間分配。將有機層經 Na 2SO 4乾燥，過濾，並於減壓下濃縮，以得到殘餘物。殘餘物藉由製備型 HPLC 純化，以得到呈白色固體狀之 4-苯氧基-2-吡咯啶-1-基-嘧啶-5-甲酸乙酯 (130 mg，產率 29%)。
遵循程序 A 中的步驟 6 及 7，獲得標題化合物。LC-MS m/z: 403.1 [M+1]。 實例 168
(S,E)-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-4-苯氧基-2-(吡咯啶-1-基)嘧啶-5-甲醯胺
於程序 C 中的最後一個步驟使用 [(E,1S)-1-甲基-3-甲基磺醯基-烯丙基]胺 4-甲基苯磺酸，獲得標題化合物。LC-MS m/z: 417.2 [M+1]。 實例 169
(S,E)-2-(3-甲氧基四氫吖唉-1-基)-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺
於程序 C 中的步驟 2 使用 3-甲氧基四氫吖唉，並於最後一個步驟使用 [(E,1S)-1-甲基-3-甲基磺醯基-烯丙基]胺 4-甲基苯磺酸，獲得標題化合物。LC-MS m/z: 433.2 [M+1]。 實例 170
(S,E)-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-4-苯氧基-2-(2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)嘧啶-5-甲醯胺
於程序 C 中的步驟 2 使用 2-氮雜螺[3.3]庚烷，並於最後一個步驟使用 [(E,1S)-1-甲基-3-甲基磺醯基-烯丙基]胺 4-甲基苯磺酸，獲得標題化合物。LC-MS m/z: 443.2 [M+1]。 實例 171
2-((2R,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)-N-((S,E)-4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺
於程序 C 中的步驟 2 使用 (2R,5S)-2,5-二甲基吡咯啶鹽酸鹽，並於最後一個步驟使用 [(E,1S)-1-甲基-3-甲基磺醯基-烯丙基]胺 4-甲基苯磺酸，獲得標題化合物。LC-MS m/z: 445.0 [M+1]。 實例 172
2-((2R,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)-N-((S,E)-4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺
於程序 C 中的步驟 2 使用 (2R,5R)-2,5-二甲基吡咯啶鹽酸鹽，並於最後一個步驟使用 [(E,1S)-1-甲基-3-甲基磺醯基-烯丙基]胺 4-甲基苯磺酸，獲得標題化合物。LC-MS m/z: 445.2 [M+1]。 實例 173
(S,E)-2-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺
於程序 C 中的步驟 2 使用 3,3-二氟吡咯啶鹽酸鹽/LiHMDS，並於最後一個步驟使用 [(E,1S)-1-甲基-3-甲基磺醯基-烯丙基]胺 4-甲基苯磺酸，獲得標題化合物。LC-MS m/z: 453.0 [M+1]。 實例 174
(S,E)-2-(2,2-二甲基吡咯啶-1-基)-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺
於程序 C 中的步驟 2 使用 2,2-二甲基吡咯啶，並於最後一個步驟使用 [(E,1S)-1-甲基-3-甲基磺醯基-烯丙基]胺 4-甲基苯磺酸，獲得標題化合物。LC-MS m/z: 445.2 [M+1]。 實例 175
2-((S)-2-甲基吡咯啶-1-基)-N-((S,E)-4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺
於程序 C 中的步驟 2 使用 (S)-2-甲基吡咯啶，並於最後一個步驟使用 [(E,1S)-1-甲基-3-甲基磺醯基-烯丙基]胺 4-甲基苯磺酸，獲得標題化合物。LC-MS m/z: 431.2 [M+1]。 實例 176
2-((R)-2-甲基吡咯啶-1-基)-N-((S,E)-4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺
於程序 C 中的步驟 2 使用 (R)-2-甲基吡咯啶，並於最後一個步驟使用 [(E,1S)-1-甲基-3-甲基磺醯基-烯丙基]胺 4-甲基苯磺酸，獲得標題化合物。LC-MS m/z: 431.2 [M+1]。 實例 177
(S,E)-N-(1-環丙基-3-(甲基磺醯基)烯丙基)-2-(二甲基胺基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺
於程序 C 中的步驟 2 使用二甲胺鹽酸鹽，並於最後一個步驟使用 [(E,1S)-1-環丙基-3-甲基磺醯基-烯丙基]胺 4-甲基苯磺酸，獲得標題化合物。LC-MS m/z: 417.1 [M+1]。 實例 178
(S,E)-N-(1-環丙基-3-(甲基磺醯基)烯丙基)-2-(甲基胺基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺
於程序 C 中的步驟 2 使用甲胺鹽酸鹽，並於最後一個步驟使用 [(E,1S)-1-環丙基-3-甲基磺醯基-烯丙基]胺 4-甲基苯磺酸，獲得標題化合物。LC-MS m/z: 403.1 [M+1]。 實例 179
(S,E)-N-(1-環丙基-3-(甲基磺醯基)烯丙基)-2-(二乙基胺基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺
於程序 C 中的步驟 2 使用二乙胺，並於最後一個步驟使用 [(E,1S)-1-環丙基-3-甲基磺醯基-烯丙基]胺 4-甲基苯磺酸，獲得標題化合物。LC-MS m/z: 445.2 [M+1]。 實例 180
(S,E)-2-(環丙基(甲基)胺基)-N-(1-環丙基-3-(甲基磺醯基)烯丙基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺
於程序 C 中的步驟 2 使用 N-甲基環丙胺鹽酸鹽，並於最後一個步驟使用 [(E,1S)-1-環丙基-3-甲基磺醯基-烯丙基]胺 4-甲基苯磺酸，獲得標題化合物。LC-MS m/z: 443.3 [M+1]。 實例 181
(S,E)-2-(四氫吖唉-1-基)-N-(1-環丙基-3-(甲基磺醯基)烯丙基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺
於程序 C 中的步驟 2 使用四氫吖唉鹽酸鹽，並於最後一個步驟使用 [(E,1S)-1-環丙基-3-甲基磺醯基-烯丙基]胺 4-甲基苯磺酸，獲得標題化合物。LC-MS m/z: 429.3 [M+1]。 實例 182
(S,E)-N-(1-環丙基-3-(甲基磺醯基)烯丙基)-2-(3-氟四氫吖唉-1-基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺
於程序 C 中的步驟 2 使用 3-氟四氫吖唉鹽酸鹽，並於最後一個步驟使用 [(E,1S)-1-環丙基-3-甲基磺醯基-烯丙基]胺 4-甲基苯磺酸，獲得標題化合物。LC-MS m/z: 447.2 [M+1]。 實例 183
(S,E)-N-(1-環丙基-3-(甲基磺醯基)烯丙基)-2-(3,3-二氟四氫吖唉-1-基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺
於程序 C 中的步驟 2 使用 3,3-二氟四氫吖唉鹽酸鹽，並於最後一個步驟使用 [(E,1S)-1-環丙基-3-甲基磺醯基-烯丙基]胺 4-甲基苯磺酸，獲得標題化合物。LC-MS m/z: 465.2 [M+1]。 實例 184
(S,E)-N-(1-環丙基-3-(甲基磺醯基)烯丙基)-2-(甲基(2,2,2-三氟乙基)胺基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺
於程序 C 中的步驟 2 使用 2,2,2-三氟-N-甲基-乙烷胺鹽酸鹽，並於最後一個步驟使用 [(E,1S)-1-環丙基-3-甲基磺醯基-烯丙基]胺 4-甲基苯磺酸，獲得標題化合物。LC-MS m/z: 485.2 [M+1]。 實例 185
(S,E)-N-(1-環丙基-3-(甲基磺醯基)烯丙基)-2-(乙基(甲基)胺基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺
於程序 C 中的步驟 2 使用 N-乙基甲胺，並於最後一個步驟使用 [(E,1S)-1-環丙基-3-甲基磺醯基-烯丙基]胺 4-甲基苯磺酸，獲得標題化合物。LC-MS m/z: 431.2 [M+1]。 實例 186
(S,E)-N-(1-環丙基-3-(甲基磺醯基)烯丙基)-2-(異丙基(甲基)胺基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺
於程序 C 中的步驟 2 使用 N-甲基異丙胺，並於最後一個步驟使用 [(E,1S)-1-環丙基-3-甲基磺醯基-烯丙基]胺 4-甲基苯磺酸，獲得標題化合物。LC-MS m/z: 445.1 [M+1]。 實例 187
(E)-2-環戊基-N-甲基-N-(3-(甲基磺醯基)烯丙基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺
步驟 1
向 2-環戊基-4-苯氧基-嘧啶-5-甲酸 (500 mg，1.76 mmol) 於 DMF (2 mL，0.879 M) 中之溶液添加甲基胺基乙醛二甲基縮醛 (220 mg，1.85 mmol)、HATU (1.0 g) 及 DIPEA (0.91 mL)。將混合物於 25 ℃ 在 N 2下攪拌 12 小時。將反應混合物用水 (5 mL) 稀釋，並用 EtOAc (3 × 10 mL) 萃取。合併之有機層用鹽水 (8 mL) 洗滌，經 Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以得到殘餘物。殘餘物藉由急速管柱層析 (Biotage，使用 12 g Agela 急速矽膠管柱，用 0% 至 15% 石油醚中之乙酸乙酯沖提) 純化，以得到呈白色固體狀之 2-環戊基-N-(2,2-二甲氧基乙基)-N-甲基-4-苯氧基-嘧啶-5-甲醯胺 (600 mg，產率 89%)。
步驟 2
添加 TFA (25 mL) 中之 2-環戊基-N-(2,2-二甲氧基乙基)-N-甲基-4-苯氧基-嘧啶-5-甲醯胺 (210 mg，0.55 mmol)。將混合物於 0 ℃ 在 N 2下攪拌 3 小時。在減壓下濃縮反應混合物以得到殘餘物。將殘餘物用水 (20 mL) 稀釋並用 EtOAc (3 × 30 mL) 萃取水相。將合併之有機層經無水 Na 2SO 4乾燥，過濾並將濾液於減壓下濃縮，以得到粗製 2-環戊基-N-甲基-N-(2-側氧乙基)-4-苯氧基-嘧啶-5-甲醯胺 (210 mg)。
遵循程序 A 中的步驟 1，使用 2-環戊基-N-甲基-N-(2-側氧乙基)-4-苯氧基-嘧啶-5-甲醯胺，獲得標題化合物。LC-MS m/z: 416.1 [M+1]。 實例 188
(2-環丙基-4-苯氧基嘧啶-5-基)(3-((甲基磺醯基)亞甲基)四氫吖唉-1-基)甲酮
於針對實例 187 之化合物的程序之步驟 1 使用 2-環丙基-4-苯氧基-嘧啶-5-甲酸/3-四氫吖唉酮，獲得 1-(2-環丙基-4-苯氧基-嘧啶-5-羰基)四氫吖唉-3-酮。遵循程序 A 之步驟 1，使用 nBuLi 作為鹼，獲得標題化合物。LC-MS m/z: 386.0 [M+1]。 實例 189
(2-(三級丁基)-4-苯氧基嘧啶-5-基)(3-((甲基磺醯基)亞甲基)四氫吖唉-1-基)甲酮
使用 2-三級丁基-4-苯氧基-嘧啶-5-甲酸並遵循針對實例 188 之化合物的程序，獲得標題化合物。LC-MS m/z: 402.0 [M+1]。 實例 190
1-(1-(2-(三級丁基)-4-苯氧基嘧啶-5-羰基)亞四氫吖唉-3-基)丙-2-酮
將 1-(2-三級丁基-4-苯氧基-嘧啶-5-羰基)四氫吖唉-3-酮 (63 mg，0.19 mmol) 及 1-(三苯基-λ5-亞膦烷基)丙-2-酮 (108 mg，0.34 mmol) 於甲苯 (3 mL，0.065 M) 中之混合物於 70℃ 加熱 1.5 小時。將混合物濃縮並直接藉由製備型 HPLC (反相，MeCN/H 2O(0.1%FA)：5%-95%) 純化，以得到呈白色固體狀之標題化合物 (2.8 mg，4%)。LC-MS m/z: 366.2 [M+1]。 實例 191
2-(1-(2-(三級丁基)-4-苯氧基嘧啶-5-羰基)亞四氫吖唉-3-基)乙酸甲酯
使用(三苯基亞膦烷基)乙酸甲酯作為起始材料，以遵循針對實例 190 之化合物的程序，獲得標題化合物。LC-MS m/z: 382.2 [M+1]。 實例 192 及 193
(S,E)-N-(1-(3,3-二氟環丁基)-3-(甲基磺醯基)烯丙基)-2-(1,1-二氟乙基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺/(R,E)-N-(1-(3,3-二氟環丁基)-3-(甲基磺醯基)烯丙基)-2-(1,1-二氟乙基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺 及
步驟 1
於 25℃ 向 (3,3-二氟環丁基)甲醇 (1 g，8.19 mmol) 於 DCM (30 mL，0.273 M) 中之溶液添加戴斯-馬丁過碘烷 (4.86 g，11.47 mmol)，並將混合物攪拌 14 小時。過濾混合物，並將濾餅用 DCM (3 × 5 mL) 漂洗。然後將合併之濾液用飽和 Na 2S 2O 3溶液 (3 × 30 mL)、飽和 NaHCO 3溶液 (3 × 30 mL) 及鹽水 (20 mL) 洗滌。將合併之有機相經無水 Na 2SO 4乾燥，過濾，以得到粗製 3,3-二氟環丁烷甲醛 (983 mg)。
步驟 2
向 3,3-二氟環丁烷甲醛 (713 mg，5.94 mmol) 及 2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺 (600 mg，4.95 mmol) 於 DCM (10 mL，0.495 M) 中之混合物添加硫酸銅 (1.98 g，12.38 mmol)。將混合物於 25℃ 攪拌 72 小時。將反應混合物透過矽藻土墊過濾，並將濾餅用 EtOAc (2 × 10 mL) 洗滌。濃縮经合併之濾液至乾燥，以得到殘餘物。殘餘物藉由急速層析 (Biotage，使用 20 g Agela 急速矽膠管柱，用 10% 至 15% 石油醚中之乙酸乙酯沖提) 純化，以得到呈淺黃色油狀之 (Z)-N-((3,3-二氟環丁基)亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺 (770 mg，產率 70%)。
步驟 3
於 -50℃ 向 (Z)-N-((3,3-二氟環丁基)亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺 (1 g，4.48 mmol) 於 DCM (20 mL，0.224 M) 中之溶液添加乙烯基溴化鎂 (13.4 mL，13.44 mmol，於 THF 中 1 M)。使溶液歷經 16 小時溫熱至 25℃。將混合物用 DCM (30 mL) 稀釋並用水 (10 mL) 緩慢淬滅。然後連續用飽和 NaHCO 3(2 × 10 mL) 及鹽水 (2 × 10 mL) 洗滌混合物。有機相經 Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮，以得到作為異構物之 1:1 混合物之粗製 N-(1-(3,3-二氟環丁基)烯丙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺 (800 mg)。
步驟 4
將於 HCl/MeOH (10 mL) 中之 N-(1-(3,3-二氟環丁基)烯丙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺 (300 mg，1.19 mmol) 於 25℃，於 N 2下攪拌 1 小時。將反應混合物於減壓下濃縮，以得到呈淺黃色油狀之粗製 1-(3,3-二氟環丁基)丙-2-烯-1-胺 HCl 鹽 (180 mg)。
步驟 5
向 1-(3,3-二氟環丁基)丙-2-烯-1-胺 HCl 鹽 (50 mg，0.34 mmol) 於 DMF (2 mL，0.170 M) 中之溶液添加 2-(1,1-二氟乙基)-4-苯氧基-嘧啶-5-甲酸 (95.2 mg，0.34 mmol)、HATU (194 mg，0.51 mmol) 及 N,N-二異丙基乙胺 (0.15 mL，0.85 mmol)。將混合物於 25 ℃ 在 N 2下攪拌 2 小時。將反應混合物用水 (30 mL) 稀釋，並用 EtOAc (3 × 10 mL) 萃取。合併之有機層用鹽水 (5 mL) 洗滌，經 Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以得到殘餘物。殘餘物藉由急速管柱層析 (Biotage，使用 12 g Agela 急速矽膠管柱，用 15% 至 17% 石油醚中之乙酸乙酯沖提) 純化，以得到呈白色固體狀之 N-[1-(3,3-二氟環丁基)烯丙基]-2-(1,1-二氟乙基)-4-苯氧基-嘧啶-5-甲醯胺 (100 mg，產率 72%)。
步驟 6
向 N-[1-(3,3-二氟環丁基)烯丙基]-2-(1,1-二氟乙基)-4-苯氧基-嘧啶-5-甲醯胺 (90 mg，0.22 mmol) 於 1-丙醇 (2 mL，0.055 M) 及水 (2 mL，0.055 M) 中之溶液添加二水合鋨酸鉀(VI) (6.8 mg，0.022 mmol) 及過碘酸鈉 (94.9 mg，0.44 mmol)。將混合物於 25℃ 在 N 2下攪拌 1 小時。將反應混合物於減壓下濃縮以除去溶劑，以得到呈黃色固體狀之粗製 N-[1-(3,3-二氟環丁基)-2-側氧-乙基]-2-(1,1-二氟乙基)-4-苯氧基-嘧啶-5-甲醯胺 (90 mg)。
步驟 7
於 0℃ 向 ((甲基磺醯基)甲基)膦酸二乙酯 (92.3 mg，0.40 mmol) 於 THF (5 mL，0.052 M) 中之溶液添加氫化鈉 (11.7 mg，0.29 mmol)。將混合物於 0℃ 攪拌 1 小時。然後於 0℃ 滴加 N-[1-(3,3-二氟環丁基)-2-側氧-乙基]-2-(1,1-二氟乙基)-4-苯氧基-嘧啶-5-甲醯胺 (150 mg，0.36 mmol) 於 THF (2 mL，0.052 M) 中之溶液。在該溫度下攪拌 2.5 小時之後，將反應混合物傾倒至冰飽和 NH 4Cl 溶液 (15 mL) 中。水相用 EtOAc (3 x 20 mL) 萃取。將合併之有機相經無水 Na 2SO 4乾燥，過濾，並於減壓下濃縮，以得到殘餘物。殘餘物藉由製備型 HPLC (Waters Xbridge BEH C18 100*30mm*10uM，水 (NH 4HCO 3)/MeCN = 35%-55%B，流速 = 25mL/min) 純化，以得到標題化合物之混合物 (50 mg，產率 28%)。藉由手性 SFC (管柱：Daicel ChiralPak AD (250mm*30mm*10um)，中性甲醇) 以得到峰 1 (LC-MS m/z：488.1 [M+1]) 及峰 2 (LC-MS m/z：488.1 [M+1])。標題化合物之絕對立體化學尚未確定。 實例 194 及 195
(S,E)-N-(1-環丙基-3-(甲基磺醯基)烯丙基-1-d)-2-(1,1-二氟乙基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺/(R,E)-N-(1-環丙基-3-(甲基磺醯基)烯丙基-1-d)-2-(1,1-二氟乙基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺 及
步驟 1
在 N 2下於 25℃ 向 (S)-2-胺基-2-環丙基乙酸甲酯 (0.8 g，6.19 mmol) 於 DCE (20 mL，0.310 M) 中之溶液添加 二(苯基甲胺) (1.12 g，6.19 mmol)。將反應混合物於 95℃ 攪拌 12 小時。將混合物於減壓下濃縮，並將殘餘物藉由急速管柱層析 (PE:EA=2:1，Rf=0.8，UV=254 nm) 純化，以得到呈黃色油狀之 (2S)-2-(二苯亞甲基胺基)-2-環丙基-乙酸甲酯 (0.82 g，產率 45%)。
步驟 2
於 0℃ 向 (2S)-2-(二苯亞甲基胺基)-2-環丙基-乙酸甲酯 (300 mg，1.02 mmol) 於 THF (10 mL，0.102 M) 中之溶液添加二異丙基醯胺鋰溶液 (1.02 mL，2.05 mmol，2 M) 持續 2 小時。將 D 2O (20 mL) 添加至混合物，並在 N 2下使其溫熱至 25℃。將反應混合物於 25 °C 攪拌 1 小時。將反應混合物倒入水 (5 mL) 中，並用 EtOAc (3 × 10 mL) 萃取。將合併之有機層用鹽水 (2 x 10 mL) 洗滌，經 Na 2SO 4乾燥，過濾並於減壓下濃縮，以得到呈黃色油狀之粗製 2-(二苯亞甲基胺基)-2-環丙基-2-氘-乙酸甲酯 (100 mg)。
步驟 3
在 N 2下於 0℃ 向 2-(二苯亞甲基胺基)-2-環丙基-2-氘-乙酸甲酯 (100 mg，0.34 mmol) 於 THF (5 mL，0.068 M) 中之溶液添加 2N HCl (2 mL)。將反應混合物於 25 °C 攪拌 1 小時。將反應混合物於減壓下濃縮並倒入 H 2O (5 mL) 中並用 EtOAc (3 × 10 mL) 萃取。然後過濾水溶液並於減壓下濃縮，以得到呈無色油狀之粗製 2-胺基-2-環丙基-2-氘-乙酸甲酯鹽酸鹽 (25 mg)。
步驟 4
於 20℃ 向 2-胺基-2-環丙基-2-氘-乙酸甲酯鹽酸鹽 (300 mg，1.80 mmol) 於 DCM (10 mL，0.180 M) 中之混合物添加二碳酸二三級丁酯 (0.47 g，2.161 mmol) 及三乙胺 (1.82 g，18.01 mmol)。將混合物於 20℃ 攪拌 12 小時。混合物用水 (5 mL) 稀釋並用 DCM (3 × 10 mL) 萃取。合併之有機層用鹽水 (10 mL) 洗滌，經 Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以得到殘餘物。殘餘物藉由製備型 TLC (PE: EtOAc = 1:1) 純化，以得到呈無色油狀之 2-(三級丁氧基羰基胺基)-2-環丙基-2-氘-乙酸甲酯 (0.35 g，產率 84%)。
將 2-(三級丁氧基羰基胺基)-2-環丙基-2-氘-乙酸甲酯經由 LAH 還原及 DMP 氧化轉化為 N-(1-環丙基-1-氘-2-側氧-乙基)胺甲酸三級丁酯，如先前所描述。於程序 A 中的步驟 1 使用 N-(1-環丙基-1-氘-2-側氧-乙基)胺甲酸三級丁酯，並於步驟 3 使用 2,2-二氟丙脒，獲得標題化合物之混合物。藉由手性 SFC 分離混合物，以得到峰 1 (LC-MS m/z：439.2 [M+1]) 及峰 2 (LC-MS m/z：439.2 [M+1])。標題化合物之絕對立體化學尚未確定。 實例 196
(S,E)-4-(環己基氧基)-2-環戊基-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)嘧啶-5-甲醯胺
步驟 1
於 0℃ 向 2-環戊基-4-羥基-嘧啶-5-甲酸乙酯 (0.300 g，1.27 mmol) 於 THF (6 mL，0.212 M) 中之溶液添加 PPh 3(0.4 g) 及環己醇 (0.127 g，1.27 mmol)。然後滴加 DIAD (0.308 g)。將混合物在 40 ℃ 攪拌 2 小時。以水 (5 mL) 稀釋反應，並以 EtOAc (3 x 5 mL) 萃取。將合併之有機層經無水 Na 2SO 4乾燥，過濾，並於減壓下濃縮濾液，以得到殘餘物。殘餘物藉由製備型 TLC (石油醚/乙酸乙酯 ＝ 10/1，Rf (產物) = 0.5) 純化，以得到呈黃色油狀之 4-(環己氧基)-2-環戊基-嘧啶-5-甲酸乙酯 (0.1 g，產率 25%)。
於程序 A 中，遵循步驟 6，用 4-(環己氧基)-2-環戊基-嘧啶-5-甲酸乙酯，並遵循步驟 7，用 [(E,1S)-1-甲基-3-甲基磺醯基-烯丙基]胺 4-甲基苯磺酸，獲得標題化合物。LC-MS m/z: 422.1 [M+1]。 實例 197
(S,E)-2-環戊基-4-(環戊基氧基)-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)嘧啶-5-甲醯胺
於針對實例 196 之化合物的程序中的步驟 1 使用環戊醇，獲得標題化合物。LC-MS m/z: 408.2 [M+1]。 實例 198
(E)-4-環戊基-2-(環戊基氧基)-N-(3-(甲基磺醯基)烯丙基)苯甲醯胺
於針對實例 196 之化合物的程序中，於步驟 1 使用環戊醇及 4-環戊基-2-羥基-苯甲酸甲酯，並於最後一個步驟使用 [(E,1S)-1-甲基-3-甲基磺醯基-烯丙基]胺 4-甲基苯磺酸，獲得標題化合物。LC-MS m/z: 392.2 [M+1]。 實例 199
(S,E)-6-環戊基-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-4-苯氧基菸鹼醯胺
程序 D
步驟 1
將 Pd(dppf)Cl 2(702 mg，0.97 mmol) 添加至 4,6-二氯菸酸甲酯 (2 g，9.71 mmol)、環戊烯-1-基硼酸 (978 mg，8.74 mmol) 及 K 2CO 3(2.68 g，19.42 mmol) 於 1,4-二㗁烷 (25 mL，0.324 M) 及 水 (5 mL，0.324 M) 中之混合物。將所得混合物於 80℃ 在 N 2下攪拌 16 小時。將反應混合物倒入水 (50 mL) 中，並用 EtOAc (3 × 50 mL) 萃取。合併之有機層用鹽水 (2 x 40 mL) 洗滌，經 Na 2SO 4乾燥，過濾，並於減壓下濃縮，以得到殘餘物。殘餘物藉由急速矽膠層析 (ISCO®；40 g SepaFlash®Silica Flash Column，100 mL/min 下沖提液之 0%-4% 乙酸乙酯/石油醚梯度) 純化，以得到呈黃色油狀之 4-氯-6-(環戊烯-1-基)吡啶-3-甲酸甲酯 (1.5 g，產率 65%)。
使用 4-氯-6-(環戊烯-1-基)吡啶-3-甲酸甲酯以遵循程序 A 中的步驟 5，獲得 6-(環戊烯-1-基)-4-苯氧基-吡啶-3-甲酸甲酯。
步驟 2
將 Pd/C (200 mg) 添加至 THF (7 mL，0.150 M) 中之 6-(環戊烯-1-基)-4-苯氧基-吡啶-3-甲酸甲酯 (310 mg，1.05 mmol)。在 H 2(15 psi) 25 ℃ 攪拌所產生之混合物 16 小時。過濾反應混合物並濃縮濾液，以得到呈黃色油狀之粗製 6-環戊基-4-苯氧基-吡啶-3-甲酸甲酯 (310 mg)。
於程序 A 中，遵循步驟 6，用 6-環戊基-4-苯氧基-吡啶-3-甲酸甲酯，並遵循步驟 7，用 [(E,1S)-1-環丙基-3-甲基磺醯基-烯丙基]胺 4-甲基苯磺酸，獲得標題化合物。LC-MS m/z: 415.0 [M+1]。 實例 200
(S,E)-6-(環戊-1-烯-1-基)-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-4-苯氧基菸鹼醯胺
於程序 A 中，遵循步驟 6，用 6-(環戊烯-1-基)-4-苯氧基-吡啶-3-甲酸甲酯，並遵循步驟 7，用 [(E,1S)-1-環丙基-3-甲基磺醯基-烯丙基]胺 4-甲基苯磺酸，獲得標題化合物。LC-MS m/z: 413.1 [M+1]。 實例 201
(S,E)-6-環戊基-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-2-苯氧基菸鹼醯胺
於程序 D 的步驟 1 使用 2,6-二氯吡啶-3-甲酸乙酯，獲得標題化合物。LC-MS m/z: 415.2 [M+1]。 實例 202
(S,E)-6-(環戊-1-烯-1-基)-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-2-苯氧基菸鹼醯胺
於程序 A 中，遵循步驟 6，用 6-環戊基-2-苯氧基-吡啶-3-甲酸乙酯，並遵循步驟 7，用 [(E,1S)-1-環丙基-3-甲基磺醯基-烯丙基]胺 4-甲基苯磺酸，獲得標題化合物。LC-MS m/z: 413.2 [M+1]。 實例 203
(S,E)-5-環戊基-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)喹啉-8-甲醯胺
使用 5-溴喹啉-8-甲酸乙酯作為起始材料，並遵循程序 D 之步驟 1 及步驟 2，獲得 5-環戊基-1,2,3,4-四氫喹啉-8-甲酸甲酯。
於室溫向 5-環戊基-1,2,3,4-四氫喹啉-8-甲酸甲酯 (149 mg，0.575 mmol) 於甲苯 (6 mL，0.096 M) 中之溶液添加 2,3-二氯-5,6-二氰基-對苯醌 (313 mg，1.38 mmol)。將反應於此溫度攪拌 1 小時。將反應混合物於減壓下濃縮並經由正相管柱層析使用 Biotage Isolera (0%-10% MeOH/DCM) 純化，以得到呈深色固體狀之 5-環戊基喹啉-8-甲酸甲酯 (140 mg，產率 95%)。
遵循程序 A 中的步驟 6 及 7，並使用 [(E,1S)-1-甲基-3-甲基磺醯基-烯丙基]胺 4-甲基苯磺酸，獲得標題化合物。LC-MS m/z: 373.2 [M+1]。 實例 204
(S,E)-6-環丙基-5-甲基-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-4-苯氧基菸鹼醯胺
於程序 D 中的步驟 1 使用 4,6-二氯-5-甲基菸酸乙酯/環丙基硼酸/磷酸鉀 (三鹼式)，跳過步驟 2 並遵循後續步驟，獲得標題化合物。LC-MS m/z: 401.2 [M+1]。 實例 205
(S,E)-6-環丙基-5-氟-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-4-苯氧基菸鹼醯胺
於程序 D 中的步驟 1 使用 4,6-二氯-5-氟菸酸乙酯/環丙基硼酸/磷酸鉀 (三鹼式)，跳過步驟 2 並遵循後續步驟，獲得標題化合物。LC-MS m/z: 405.0 [M+1]。 實例 206
(S,E)-6-(環戊-1-烯-1-基)-5-氟-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-2-苯氧基菸鹼醯胺
於程序 D 中的步驟 1 使用 2,6-二氯-5-氟-吡啶-3-甲酸甲酯，跳過步驟 2 並遵循後續步驟，獲得標題化合物。LC-MS m/z: 401.2 [M+1]。 實例 207
(S,E)-5-(環戊-1-烯-1-基)-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-3-苯氧基吡𠯤-2-甲醯胺
於程序 D 中的步驟 1 使用 3,5-二氯吡𠯤-2-甲酸甲酯，跳過步驟 2 並遵循後續步驟，獲得標題化合物。LC-MS m/z: 414.2 [M+1]。 實例 208
(S,E)-5-環戊基-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-3-苯氧基吡𠯤-2-甲醯胺
於步驟 1 使用 3,5-二氯吡𠯤-2-甲酸甲酯以遵循程序 D，獲得標題化合物。LC-MS m/z: 416.2 [M+1]。 實例 209
(E)-N-(3-(甲基磺醯基)烯丙基)-4-苯氧基-2-(1H-吡唑-5-基)嘧啶-5-甲醯胺
步驟 1
在 N 2下向 2-氯-4-苯氧基-嘧啶-5-甲酸甲酯 (100 mg，0.38 mmol)、1H-吡唑-5-基硼酸 (50.7 mg，0.45 mmol)、碳酸鉀 (78.33 mg，0.57 mmol) 於 1,4-二㗁烷 (3 mL，0.105 M) 及水 (0.600 mL，0.105 M) 中之溶液添加 Pd(dppf)Cl 2(15 mg)。將混合物在 80 ℃ 攪拌 16 小時。向混合物添加 EtOAc (5 ml) 及水 (5 ml)。將水相用 EtOAc (2 x 5 ml) 萃取。將有機相用鹽水 (2 x 5 ml) 洗滌，並以無水 Na 2SO 4乾燥。濃縮混合物。殘餘物藉由製備型 HPLC (TFA) 純化，以得到呈黃色固體狀之 4-苯氧基-2-(1H-吡唑-5-基)嘧啶-5-甲酸甲酯 (26 mg，產率 23%)。
遵循程序 A 中的步驟 6 及 7，獲得標題化合物。LC-MS m/z: 400.1 [M+1]。 實例 210
(R,E)-2-(2-氟苯基)-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺
於針對實例 209 之化合物的程序的步驟 1 使用 2-氟苯基硼酸並於最後一個步驟使用 [(E,1R)-1-甲基-3-甲基磺醯基-烯丙基]胺 4-甲基苯磺酸，獲得標題化合物。LC-MS m/z: 442.0 [M+1]。 實例 211
(S,E)-2-(5,6-二氫-2H-哌喃-3-基)-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺
於針對實例 209 之化合物的程序的步驟 1 使用 2-(5,6-二氫-2h-哌喃-3-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷並於最後一個步驟使用 [(E,1S)-1-甲基-3-甲基磺醯基-烯丙基]胺 4-甲基苯磺酸，獲得標題化合物。LC-MS m/z: 430.2 [M+1]。 實例 212
N-((S,E)-4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-4-苯氧基-2-(四氫-2H-哌喃-3-基)嘧啶-5-甲醯胺
於針對實例 209 之化合物的程序的步驟 1 使用 2-(5,6-二氫-2h-哌喃-3-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷，遵循程序 D 中的步驟 2 (氫化) 並於最後一個步驟使用 [(E,1S)-1-甲基-3-甲基磺醯基-烯丙基]胺 4-甲基苯磺酸，獲得標題化合物。LC-MS m/z: 432.0 [M+1]。 實例 213
(S,E)-2-(2-甲基丙-1-烯-1-基)-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺
於針對實例 209 之化合物的程序的步驟 1 使用 4,4,5,5-四甲基-2-(2-甲基丙-1-烯基)-1,3,2-二氧雜環戊硼烷並於最後一個步驟使用 [(E,1S)-1-甲基-3-甲基磺醯基-烯丙基]胺 4-甲基苯磺酸，獲得標題化合物。LC-MS m/z: 402.1 [M+1]。 實例 214
(S,E)-2-異丁基-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺
於針對實例 209 之化合物的程序的步驟 1 使用 4,4,5,5-四甲基-2-(2-甲基丙-1-烯基)-1,3,2-二氧雜環戊硼烷，遵循程序 D 中的步驟 2 (氫化) 並於最後一個步驟使用 [(E,1S)-1-甲基-3-甲基磺醯基-烯丙基]胺 4-甲基苯磺酸，獲得標題化合物。LC-MS m/z: 404.2 [M+1]。 實例 215
外消旋-2-((1R,3S)-3-甲基環戊基)-N-((S,E)-4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺
步驟 1
向 3-甲基環戊酮 (500 mg，5.10 mmol) 於乙醇 (10 mL，0.51 M) 中之溶液添加對甲苯磺醯肼 (948.8 mg，5.10 mmol)，然後將混合物於 110℃ 攪拌 2 小時。在減壓下濃縮反應混合物以得到殘餘物。將殘餘物與 MTBE 及 DCM 一起研磨，以得到呈白色固體狀之 4-甲基-N-[(Z)-(3-甲基亞環戊基)胺基]苯磺醯胺 (900 mg，產率 66%)。
步驟 2
向 4-甲基-N-[(Z)-(3-甲基亞環戊基)胺基]苯磺醯胺 (5.0 g，18.77 mmol) 於 THF (60 mL，0.313 M) 中之溶液添加 N,N,N',N' -四甲基乙二胺 (60 mL，389.85 mmol，0.7550 g/ml) 並將混合物冷卻至 -78℃，然後於 -78℃ 滴加正丁基鋰溶液 (34.54 mL，86.35 mmol，2.5 M)。將混合物於 -78℃ 攪拌1小時，然後使其溫熱至 25℃。攪拌 1.5 小時之後，將混合物冷卻至 -78℃，並於 -78℃ 向其滴加 2-異丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷 (15.4 g，82.60 mmol)。將混合物於 -78℃ 攪拌 1 小時，然後於 25℃ 攪拌 2 小時。將反應混合物藉由飽和水性 NH 4Cl (200 mL) 淬滅，並用 EtOAc (4 × 50 mL) 萃取。合併之有機層用鹽水 (200 mL) 洗滌，經 Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以得到殘餘物。殘餘物藉由管柱層析 (SiO 2，石油醚/乙酸乙酯 ＝ 1:0 至 1:1) 純化，以得到呈黃色油狀之 4,4,5,5-四甲基-2-(3-甲基環戊烯-1-基)-1,3,2-二氧雜環戊硼烷​(1.0 g，產率 26%)。
於針對實例 209 之化合物的程序的步驟 1 使用 4,4,5,5-四甲基-2-(3-甲基環戊烯-1-基)-1,3,2-二氧雜環戊硼烷，遵循程序 D 中的步驟 2 (氫化) 並於最後一個步驟使用 [(E,1S)-1-甲基-3-甲基磺醯基-烯丙基]胺 4-甲基苯磺酸，獲得標題化合物。LC-MS m/z: 430.2 [M+1]。 實例 216
(S,E)-2-(1-羥基環戊基)-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺
於針對實例 209 之化合物的程序的步驟 1 使用環戊烯-1-基硼酸，獲得呈白色固體狀之 2-(環戊烯-1-基)-4-苯氧基-嘧啶-5-甲酸乙酯。
於 0℃ 向 2-(環戊烯-1-基)-4-苯氧基-嘧啶-5-甲酸乙酯 (600 mg，1.93 mmol) 於 DCM (6 mL，0.242 M) 及 IPA (2 mL，0.242 M) 中之溶液添加苯基矽烷 (209.2 mg，1.93 mmol) 及 Mn(dpm) 3(84 mg)。從燒瓶除去空氣。將反應混合物在氧氣氛下攪拌 12 小時。將反應混合物透過矽藻土墊過濾，並於減壓下濃縮，以得到殘餘物。殘餘物藉由管柱層析 (SiO 2，石油醚/乙酸乙酯 = 1/0 至 10/1) 純化，以得到呈白色固體狀之 2-(1-羥基環戊基)-4-苯氧基-嘧啶-5-甲酸乙酯 (300 mg，產率 47%)。
於程序 A 中，遵循步驟 6，用 2-(1-羥基環戊基)-4-苯氧基-嘧啶-5-甲酸乙酯，並遵循步驟 7，用 [(E,1S)-1-甲基-3-甲基磺醯基-烯丙基]胺 4-甲基苯磺酸，獲得標題化合物。LC-MS m/z: 432.1 [M+1]。 實例 217
(S,E)-2-(1-氟環戊基)-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺
步驟 1
於 0℃ 向 2-(1-羥基環戊基)-4-苯氧基-嘧啶-5-甲酸乙酯 (200 mg，0.61 mmol) 於 DCM (5 mL，0.122 M) 中之溶液添加二乙胺基三氟化硫 (147.3 mg，0.91 mmol)。將混合物於 0℃ 攪拌 0.5 小時。將反應混合物用水 (5 mL) 稀釋，並用 DCM (3 × 5 mL) 萃取。將合併之有機層經無水 Na 2SO 4乾燥，過濾，並於減壓下濃縮濾液，以得到殘餘物。殘餘物藉由製備型 TLC (石油醚/乙酸乙酯 ＝ 10/1，Rf (產物) = 0.4) 純化，以得到呈白色個體狀之 2-(1-氟環戊基)-4-苯氧基-嘧啶-5-甲酸乙酯 (80 mg，產率 40%)。
於程序 A 中，遵循步驟 6，用 2-(1-氟環戊基)-4-苯氧基-嘧啶-5-甲酸乙酯，並遵循步驟 7，用 [(E,1S)-1-甲基-3-甲基磺醯基-烯丙基]胺 4-甲基苯磺酸，獲得標題化合物。LC-MS m/z: 434.2 [M+1]。 實例 218
(S,E)-2-(2-羥基丙-2-基)-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺
使用 2-異丙烯基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷作為起始材料以遵循針對實例 216 之化合物的程序，獲得標題化合物。LC-MS m/z: 406.2 [M+1]。 實例 219
(S,E)-2-(2-氟丙-2-基)-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺
使用 2-(1-羥基-1-甲基-乙基)-4-苯氧基-嘧啶-5-甲酸乙酯作為起始材料以遵循針對實例 217 之化合物的程序，獲得標題化合物。LC-MS m/z: 408.1 [M+1]。 實例 220
(S,E)-N-(1-環丙基-3-(甲基磺醯基)烯丙基)-2-(2-氟丙-2-基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺
於程序 A 中，遵循步驟 7，用 2-(2-氟丙-2-基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲酸/[(E,1S)-1-環丙基-3-甲基磺醯基-烯丙基]胺 4-甲基苯磺酸，獲得標題化合物。LC-MS m/z: 434.1 [M+1]。 實例 221
(S,E)-2-(2-甲氧基丙-2-基)-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺
步驟 1
於 -78℃ 向 2-(1-羥基-1-甲基-乙基)-4-苯氧基-嘧啶-5-甲酸乙酯 (50 mg，0.17 mmol) 於 THF (3 mL，0.028 M) 中之混合物添加 NaHMDS (0.2 mL，1 M) 及六甲基磷醯胺 (59.3 mg，0.33 mmol) 於 THF (3 mL，0.028 M) 中之溶液。將混合物於 -78℃ 攪拌 5 分鐘。然後於 -78℃ 向混合物添加三氟甲磺酸甲酯 (54.3 mg，0.33 mmol) 並將所得混合物於 25℃ 攪拌 10 分鐘。將反應混合物藉由 NH 4Cl (5 mL) 淬滅並用 EtOAc (3 × 10 mL) 萃取水相。將合併之有機層經無水 Na 2SO 4乾燥，過濾，並於減壓下濃縮濾液，以得到殘餘物。殘餘物藉由製備型 TLC (SiO 2，石油醚/乙酸乙酯 = 3/1) 純化，以得到呈白色固體狀之 2-(1-甲氧基-1-甲基-乙基)-4-苯氧基-嘧啶-5-甲酸乙酯 (40 mg，產率 76%)。
於程序 A 中，遵循步驟 6，用 2-(1-甲氧基-1-甲基-乙基)-4-苯氧基-嘧啶-5-甲酸乙酯，並遵循步驟 7，用 [(E,1S)-1-甲基-3-甲基磺醯基-烯丙基]胺 4-甲基苯磺酸，獲得標題化合物。LC-MS m/z: 420.1 [M+1]。 實例 222
(S,E)-2-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺
步驟 1
向 2-氯-4-苯氧基-嘧啶-5-甲酸乙酯 (300 mg，1.08 mmol)、雙環[1.1.1]戊烷-1-甲酸 (120.7 mg，1.08 mmol) 於 DMF (2 mL，0.179 M) 中之混合物添加 Ir[dF(CF 3)ppy] 2(dtbbpy)PF 6(I)(10 mg，10.0 μmol)、NiCl 2·甘醇二甲醚 (36 mg)、dtbbpy (60 mg)、Cs 2CO 3(1.15 g)。藉由於 0℃ 鼓泡氮氣流 15 分鐘將反應混合物脫氣。然後攪拌反應混合物並用兩個 34 W 藍色 LED (距離光源約 6 cm 之小瓶) 照射，上方放置風扇進行冷卻。將反應於 25 °C 攪拌 12 小時。向反應混合物添加水 (5 mL) 並用 EtOAc (3 × 10 mL) 萃取水相。將合併之有機層經無水 Na 2SO 4乾燥，過濾，並於減壓下濃縮，以得到殘餘物。殘餘物藉由製備型 TLC (SiO 2，石油醚/乙酸乙酯 ＝ 3/1) 純化，以得到呈紅色油狀之 2-(1-雙環[1.1.1]戊基)-4-苯氧基-嘧啶-5-甲酸乙酯 (20 mg，產率 6.0%)。
於程序 A 中，遵循步驟 6，用 2-(1-雙環[1.1.1]戊基)-4-苯氧基-嘧啶-5-甲酸乙酯，並遵循步驟 7，用 [(E,1S)-1-甲基-3-甲基磺醯基-烯丙基]胺 4-甲基苯磺酸，獲得標題化合物。LC-MS m/z: 414.1 [M+1]。 實例 223
(S,E)-2-(環丙基二氟甲基)-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺
步驟 1
向 2-氯-4-苯氧基-嘧啶-5-甲酸乙酯 (150 mg，0.54 mmol) 於 DMF (2 mL，0.179 M) 中之混合物添加 2-環丙基-2-側氧-乙酸 (122.8 mg，1.08 mmol)、Ir[dF(CH 3)ppy] 2(dtbbpy)PF 6(I) (3.5 mg，10.0 μmol)、NiCl 2·甘醇二甲醚 (12 mg)、dtbbpy (14 mg)、Li 2CO 3(230 mg)。藉由於 0℃ 鼓泡氮氣流 15 分鐘將反應混合物脫氣。然後攪拌反應混合物並用兩個 34 W 藍色 LED (距離光源約 6 cm 之小瓶) 照射，上方放置風扇進行冷卻。將混合物於 25℃ 攪拌 12 小時。向混合物添加 H 2O (5 mL)，並用 EtOAc (3 × 10 mL) 萃取水相。將合併之有機層經無水 Na 2SO 4乾燥，過濾，並於減壓下濃縮，以得到殘餘物。殘餘物藉由製備型 TLC (SiO 2，石油醚/乙酸乙酯 = 5/1，Rf = 0.35) 純化，以得到呈黃色油狀之 2-[環丙基(羥基)甲基]-4-苯氧基-嘧啶-5-甲酸乙酯 (30 mg，產率 18%)。
步驟 2
向 2-[環丙基(羥基)甲基]-4-苯氧基-嘧啶-5-甲酸乙酯 (20 mg，0.064 mmol) 於 DCM (3 mL，0.0212 M) 中之混合物添加戴斯-馬丁過碘烷 (17.5 mg)。將混合物在 25 ℃ 攪拌 12 小時。向反應混合物添加水性 Na 2S 2O 3(2 mL) 並用 EtOAc (3 × 10 mL) 萃取水相。將合併之有機層經無水 Na 2SO 4乾燥，過濾並於減壓下濃縮，以得到呈黃色油狀之粗製 2-(環丙烷羰基)-4-苯氧基-嘧啶-5-甲酸乙酯 (10 mg)。
步驟 3
將 2-(環丙烷羰基)-4-苯氧基-嘧啶-5-甲酸乙酯 (140 mg，0.45 mmol) 於 DAST (2 mL) 中之混合物於 25℃ 攪拌 18 小時。反應混合物藉由於 25℃ 添加水性 Na 2S 2O 3(2 mL) 淬滅，然後用 H 2O (2 mL) 稀釋並用 EtOAc (3 × 3 mL) 萃取。合併之有機層用鹽水 (3 mL) 洗滌，經無水 Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮，以得到殘餘物。殘餘物藉由製備型 TLC (SiO 2，石油醚/乙酸乙酯 = 3/1) 純化，以得到呈黃色油狀之 2-[環丙基(二氟)甲基]-4-苯氧基-嘧啶-5-甲酸乙酯 (130 mg，產率 87%)。
於程序 A 中，遵循步驟 6，用 2-[環丙基(二氟)甲基]-4-苯氧基-嘧啶-5-甲酸乙酯，並遵循步驟 7，用 [(E,1S)-1-甲基-3-甲基磺醯基-烯丙基]胺 4-甲基苯磺酸，獲得標題化合物。LC-MS m/z: 438.1 [M+1]。 實例 224
(S,E)-N-(1-環丙基-3-(甲基磺醯基)烯丙基)-2-(環丙基二氟甲基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺
於程序 A 中，遵循步驟 6，用 2-[環丙基(二氟)甲基]-4-苯氧基-嘧啶-5-甲酸乙酯，並遵循步驟 7，用 [(E,1S)-1-環丙基-3-甲基磺醯基-烯丙基]胺 4-甲基苯磺酸，獲得標題化合物。LC-MS m/z: 464.1 [M+1]。 實例 225
(S,E)-N-(1-環丁基-3-(甲基磺醯基)烯丙基)-2-(環丙基二氟甲基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺
於程序 A 中，遵循步驟 6，用 2-[環丙基(二氟)甲基]-4-苯氧基-嘧啶-5-甲酸乙酯，並遵循步驟 7，用 [(E,1S)-1-環丁基-3-甲基磺醯基-烯丙基]胺 4-甲基苯磺酸，獲得標題化合物。LC-MS m/z: 478.1 [M+1]。 實例 226
(S,E)-2-(環丙基二氟甲基)-N-(1-甲氧基-4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺
於程序 A 中，遵循步驟 6，用 2-[環丙基(二氟)甲基]-4-苯氧基-嘧啶-5-甲酸乙酯，並遵循步驟 7，用 (E,2R)-1-甲氧基-4-甲基磺醯基-丁-3-烯-2-胺 4-甲基苯磺酸，獲得標題化合物。LC-MS m/z: 468.1 [M+1]。 實例 227 及 228
(S,E)-2-(環丙基二氟甲基)-N-(1-(3,3-二氟環丁基)-3-(甲基磺醯基)烯丙基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺/(R,E)-2-(環丙基二氟甲基)-N-(1-(3,3-二氟環丁基)-3-(甲基磺醯基)烯丙基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺 及
於步驟 5 使用 2-[環丙基(二氟)甲基]-4-苯氧基-嘧啶-5-甲酸以遵循針對實例 192/193 之化合物的程序，獲得標題化合物之混合物。藉由手性 SFC (管柱：Daicel ChiralPak AD (250mm*30mm, 10um)) 以得到峰 1 (LC-MS m/z：514.2 [M+1]) 及峰 2 (LC-MS m/z：514.1 [M+1])。標題化合物之絕對立體化學尚未確定。 實例 229
(S,E)-N-(1-環丙基-3-(甲基磺醯基)烯丙基)-2-(環丙基二氟甲基)-4-(苯氧基-d5)嘧啶-5-甲醯胺
步驟 1
將 2-[環丙基(二氟)甲基]-4-苯氧基-嘧啶-5-甲酸乙酯 (500 mg，1.50 mmol) 於 THF (5 mL，0.299 M) 及 HCl (6 N，5 mL) 中之溶液於 20°C 攪拌 5 小時。將反應混合物倒入水 (30 mL) 中，並用 DCM:異丙醇 = 3:1 (3 × 30 mL) 萃取。合併之有機層用鹽水 (3 x 30 mL) 洗滌，經 Na 2SO 4乾燥，過濾，並於減壓下濃縮，以得到殘餘物。藉由製備型 HPLC (管柱：Phenomenex Luna 80*30mm*3um；流動相：水(TFA)-MeCN；B%：10%-45%，8 分鐘) 純化，以得到呈白色固體狀之 2-[環丙基(二氟)甲基]-4-羥基-嘧啶-5-甲酸乙酯 (210 mg，產率 54%)。
遵循程序 A 中的步驟 4，用 2-[環丙基(二氟)甲基]-4-羥基-嘧啶-5-甲酸乙酯，步驟 5 用酚-d5-醇，並遵循後續步驟，同時於最後一個步驟使用 [(E,1S)-1-環丙基-3-甲基磺醯基-烯丙基]胺 4-甲基苯磺酸，獲得標題化合物。LC-MS m/z: 469.3 [M+1]。 實例 230
(S,E)-N-(1-環丙基-3-(甲基磺醯基)烯丙基)-2-(1,1-二氟丙基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺
於針對實例 223 之化合物的程序之步驟 1 使用 2-側氧丁酸並遵循後續步驟，同時於最後一個步驟使用 [(E,1S)-1-環丙基-3-甲基磺醯基-烯丙基]胺 4-甲基苯磺酸，獲得標題化合物。LC-MS m/z: 452.2 [M+1]。 實例 231
(S,E)-N-(1-環丙基-3-(甲基磺醯基)烯丙基)-6-(1,1-二氟乙基)-4-苯氧基菸鹼醯胺
步驟 1
向 6-溴-4-氯-吡啶-3-甲酸甲酯 (90 mg，0.36 mmol) 於 MeCN (2 mL，0.095 M) 中之溶液添加苯酚 (27 mg，0.29 mmol) 及碳酸鉀 (149 mg，1.08 mmol)。將混合物於 80 °C 在 N 2下攪拌 1 小時。在減壓下濃縮反應混合物以得到殘餘物。將殘餘物用鹽水 (10 mL) 稀釋並用 EtOAc (5 × 5 mL) 萃取水相。將合併之有機層經無水 Na 2SO 4乾燥，過濾，並於減壓下濃縮濾液，以得到殘餘物。殘餘物藉由製備型 TLC (SiO 2，石油醚/乙酸乙酯 ＝ 3/1) 純化，以得到呈白色固體狀之 6-溴-4-苯氧基-吡啶-3-甲酸甲酯 (80 mg，產率 72%)。
步驟 2
向 6-溴-4-苯氧基-吡啶-3-甲酸甲酯 (610 mg，1.98 mmol) 於 1,4-二㗁烷 (40 mL，0.048 M) 及水 (1 mL，0.048 M) 中之溶液添加三氟(丙-1-烯-2-基)-　λ4-硼烷鉀鹽 (293 mg，1.98 mmol)、碳酸鈉 (629.48 mg，5.9391 mmol) 及 Pd(dppf)Cl 2(143 mg，0.20 mmol)。將混合物於 90 ℃ 在 N 2下加熱 12 小時。冷卻至室溫之後，於減壓下濃縮反應混合物以得到殘餘物。將殘餘物用鹽水 (20 mL) 稀釋並用 EtOAc (3 × 30 mL) 萃取水相。將合併之有機層經無水 Na 2SO 4乾燥，過濾，並於減壓下濃縮，以得到殘餘物。殘餘物藉由急速管柱層析 (Biotage，使用 40 g Agela 急速矽膠管柱，用 0% 至 17% 石油醚中之乙酸乙酯沖提) 純化，以得到呈淺黃色固體狀之 6-異丙烯基-4-苯氧基-吡啶-3-甲酸甲酯 (320 mg，產率 60%)。
步驟 3
向 6-異丙烯基-4-苯氧基-吡啶-3-甲酸甲酯 (26 mg，0.097 mmol) 於 THF (2 mL，0.032 M) 及水 (1 mL，0.032 M) 中之溶液添加鋨酸鉀(VI)二水合物 (3.0 mg，0.0097 mmol) 及過碘酸鈉 (104 mg，0.48 mmol)。將混合物於 25 ℃ 在 N 2下攪拌 12 小時。將反應混合物於減壓下濃縮，以得到呈黃色油狀之粗製 6-乙醯基-4-苯氧基-吡啶-3-甲酸甲酯 (0.30 g)。
使用 6-乙醯基-4-苯氧基-吡啶-3-甲酸甲酯以遵循針對實例 223 之化合物的程序之步驟 3 及後續步驟，同時於最好一個步驟使用 [(E,1S)-1-環丙基-3-甲基磺醯基-烯丙基]胺 4-甲基苯磺酸，獲得標題化合物。LC-MS m/z: 437.1 [M+1]。 實例 232
(S,E)-6-(1,1-二氟乙基)-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-2-苯氧基菸鹼醯胺
步驟 1
向 6-溴-2-氯-吡啶-3-甲酸乙酯 (900 mg，3.40 mmol) 於 1,4-二㗁烷 (10 mL，0.28 M) 及水 (2 mL，0.28 M) 中之溶液添加三氟(丙-1-烯-2-基)-λ4-硼烷鉀鹽 (503.5 mg，3.40 mmol)、Na 2CO 3(1.08 g) 及 Pd(dppf)Cl 2(210 mg)。將混合物於 90 ℃ 在 N 2下攪拌 2 小時。將反應混合物藉由於 20℃ 添加水 (20 mL) 來淬滅，並用 EtOAc (3 x 15 mL) 萃取。合併之有機層用鹽水 (30 mL) 洗滌，經 Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以得到殘餘物。殘餘物藉由管柱層析 (矽膠，用石油醚/乙酸乙酯 = 100:1 至 10: 1 沖提) 純化，以得到呈無色油狀之 2-氯-6-異丙烯基-吡啶-3-甲酸乙酯 (690 mg，產率 90%)。
步驟 2
向苯酚 (316.5 mg，3.36 mmol) 於 DMF (10 mL，0.306 M) 中之溶液添加 Cs 2CO 3(1.2 g) 及 2-氯-6-異丙烯基-吡啶-3-甲酸乙酯 (690 mg，3.06 mmol)。將混合物於 80 °C 在 N 2下加熱 12 小時。將反應混合物藉由於 20℃ 添加水 (30 mL) 來淬滅，並用 EtOAc (3 x 10 mL) 萃取。合併之有機層用鹽水 (20 mL) 洗滌，經 Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以得到殘餘物。殘餘物藉由管柱層析 (矽膠，用石油醚/乙酸乙酯 = 100:1 至 10:1 沖提)，以得到呈無色油狀之 6-異丙烯基-2-苯氧基-吡啶-3-甲酸乙酯 (670 mg，產率 77%)。
使用 6-異丙烯基-2-苯氧基-吡啶-3-甲酸乙酯以遵循針對來自步驟 3 的實例 231 之化合物的程序並於最後一個步驟使用 [(E,1S)-1-甲基-3-甲基磺醯基-烯丙基]胺 4-甲苯磺酸，獲得標題化合物。LC-MS m/z: 411.1 [M+1]。 實例 233
(S,E)-N-(1-環丙基-3-(甲基磺醯基)烯丙基)-6-(1,1-二氟乙基)-2-苯氧基菸鹼醯胺
遵循針對實例 232 之化合物的程序並於最後一個步驟使用 [(E,1S)-1-環丙基-3-甲基磺醯基-烯丙基]胺 4-甲基苯磺酸，獲得標題化合物。LC-MS m/z: 437.1 [M+1]。 實例 234
(S,E)-N-(1-環丙基-3-(甲基磺醯基)烯丙基)-6-(環丙基二氟甲基)-2-苯氧基菸鹼醯胺
步驟 1
於 0℃ 將溴(環丙基)鎂 (20.0 mL，19.98 mmol，1 M) 添加至 THF (50 mL，0.363 M) 中之 6-甲醯基吡啶-3-甲酸甲酯 (3 g，18.17 mmol)。將所得混合物於 25℃ 攪拌 16 小時。將反應混合物倒入飽和水性 NH 4Cl (100 mL) 中並用 EtOAc (3 × 100 mL) 萃取。合併之有機層用鹽水 (2 x 100 mL) 洗滌，經 Na 2SO 4乾燥，過濾，並於減壓下濃縮，以得到殘餘物。殘餘物藉由急速矽膠層析 (ISCO®；40 g SepaFlash®Silica Flash Column，100 mL/min 下沖提液之 0%-15% 乙酸乙酯/石油醚梯度) 純化，以得到呈黃色油狀之 6-[環丙基(羥基)甲基]吡啶-3-甲酸甲酯 (1.5 g，產率 40%)。
步驟 2
於 0℃ 將 DMP (300 mg) 添加至 DCM (30 mL，0.225 M) 中之 6-[環丙基(羥基)甲基]吡啶-3-甲酸甲酯 (1.4 g，6.76 mmol)。將混合物於 20℃ 攪拌 16 小時。藉由添加飽和水性 Na 2S 2O 3(40 mL) 來猝滅反應，並用 DCM (3 × 40 mL) 萃取溶液。將合併之有機層用鹽水 (40 mL) 及水性 NaHCO 3(20 mL) 洗滌，經 Na 2SO 4乾燥，過濾，並於減壓下濃縮，以得到殘餘物。殘餘物藉由急速矽膠層析 (ISCO®；12 g SepaFlash®Silica Flash Column，100 mL/min 下沖提液之 0%-5% 乙酸乙酯/石油醚梯度) 純化，以得到呈白色固體狀之 6-(環丙烷羰基)吡啶-3-甲酸甲酯 (1.35 g，產率 97%)。
步驟 3
向 6-(環丙烷羰基)吡啶-3-甲酸甲酯 (650 mg，3.17 mmol) 於 DCM (25 mL，0.127 M) 中之混合物添加過過氧化氫脲 (1.04 g，11.09 mmol)。將混合物冷卻至 0℃，然後滴加三氟乙酸酐 (1.66 g，7.92 mmol)。所得混合物於 20 °C 下攪拌 16 小時。將反應混合物倒入飽和水性 NaHCO 3(50 mL) 中並用 DCM (3 × 50 mL) 萃取。將合併之有機層用鹽水 (2 x 50 mL) 洗滌，經 Na 2SO 4乾燥，過濾並於減壓下濃縮，以得到呈黃色油狀之粗製 6-(環丙烷羰基)-1-氧負離子基-吡啶-1-鎓-3-甲酸甲酯 (700 mg)。
步驟 4
將 POCl 3(5 mL) 中之 6-(環丙烷羰基)-1-氧負離子基-吡啶-1-鎓-3-甲酸甲酯 (700 mg，3.16 mmol) 於 95°C 加熱 3 小時。將反應混合物倒入水 (30 mL) 中，並用 DCM (3 × 30 mL) 萃取。合併之有機層用鹽水 (2 x 30 mL) 洗滌，經 Na 2SO 4乾燥，過濾，並於減壓下濃縮，以得到殘餘物。殘餘物藉由急速矽膠層析 (ISCO®；SepaFlash®Silica Flash Column，沖提液之 0%-100% 乙酸乙酯/石油醚梯度) 純化，以得到呈黃色油狀之 2-氯-6-(環丙烷羰基)吡啶-3-甲酸甲酯 (270 mg，產率 36%)。
步驟 5
2-氯-6-(環丙烷羰基)吡啶-3-甲酸甲酯 (270 mg，1.13 mmol)、苯酚 (127 mg，1.35 mmol) 及 K 2CO 3(389 mg，2.82 mmol) 於 MeCN (5 mL，0.225 M) 中之混合物。將混合物在 80 ℃ 攪拌 16 小時。將混合物過濾，並將濾液於減壓下濃縮以得到殘餘物。殘餘物藉由製備型 TLC (SiO 2，PE:EtOAc ＝ 5:1) 純化，以得到呈黃色油狀之 6-(環丙烷羰基)-2-苯氧基-吡啶-3-甲酸甲酯 (270 mg，產率 81%)。
使用 6-(環丙烷羰基)-2-苯氧基-吡啶-3-甲酸甲酯以遵循針對實例 223 之化合物的程序之步驟 3 及後續步驟，同時於最好一個步驟使用 [(E,1S)-1-環丙基-3-甲基磺醯基-烯丙基]胺 4-甲基苯磺酸，獲得標題化合物。LC-MS m/z: 463.1 [M+1]。 實例 235
(S,E)-N-(1-環丙基-3-(甲基磺醯基)烯丙基)-6-(1,1-二氟乙基)-5-氟-2-苯氧基菸鹼醯胺
步驟 1
於 -78℃ 向 2,5-二溴-3-氟-吡啶 (1 g，3.92 mmol) 於甲苯 (10 mL，0.392 M) 中之混合物添加 n-BuLi (2.5 M，1.73 mL)，然後攪拌 10 分鐘。向混合物添加 N,N-二甲基乙醯胺 (0.34 g，3.92 mmol) 並將所得混合物於 25℃ 攪拌 0.5 小時。向反應混合物添加水 (5 mL) 並用 EtOAc (3 × 10 mL) 萃取水相。將合併之有機層經無水 Na 2SO 4乾燥，過濾，並於減壓下濃縮，以得到殘餘物。殘餘物藉由急速管柱 (石油醚:乙酸乙酯 = 1:0 至 10:1) 純化，以得到呈白色固體狀之 1-(5-溴-3-氟-2-吡啶基)乙烯酮 (520 mg，產率 61%)。
步驟 2
於 20°C 向三乙胺 (92.8 mg，0.92 mmol) 及 1-(5-溴-3-氟-2-吡啶基)乙酮 (100 mg，0.46 mmol) 於甲醇 (2 mL，0.229 M) 中之混合物添加 Pd(dppf)Cl 2(45 mg)。將混合物用 CO 吹掃並在 CO (50 psi)下於 80°C 攪拌 15 小時。過濾混合物，並在減壓下濃縮濾液。殘餘物藉由製備型 TLC (PE:EtOAc=3:1，Rf = 0.3) 純化，以得到呈白色固體狀之 6-乙醯基-5-氟-吡啶-3-甲酸甲酯 (90 mg，產率 100%)。
步驟 3
向 6-乙醯基-5-氟-吡啶-3-甲酸甲酯 (800 mg，4.058 mmol) 於 DCM (10 mL，0.406 M) 中之混合物添加過過氧化氫脲 (1.34 g，14.20 mmol)。將混合物冷卻至 0℃，然後將三氟乙酸酐 (2.13 g，10.14 mmol) 滴加至混合物中。所得混合物於 20 °C 下攪拌 16 小時。將反應混合物倒入飽和水性 NaHCO 3(5 mL) 中並用 DCM (3 × 5 mL) 萃取。將合併之有機層用鹽水 (2 x 5 mL) 洗滌，經 Na 2SO 4乾燥，過濾並於減壓下濃縮，以得到呈黃色油狀之粗製 6-乙醯基-5-氟-1-氧負離子基-吡啶-1-鎓-3-甲酸甲酯 (470 mg)。
步驟 4
將 POCl 3(5 mL) 中之 6-乙醯基-5-氟-1-氧負離子基-吡啶-1-鎓-3-甲酸甲酯 (400 mg，1.88 mmol) 於 80°C 加熱 12 小時。在減壓下濃縮反應混合物以得到殘餘物。殘餘物藉由急速管柱層析 (石油醚:乙酸乙酯 = 1:0 至 3:1) 純化，以得到呈黃色油狀之 6-乙醯基-2-氯-5-氟-吡啶-3-甲酸甲酯 (210 mg，產率 48%)。
步驟 5
將 DAST (2 mL) 中之 6-乙醯基-2-氯-5-氟-吡啶-3-甲酸甲酯 (200 mg，0.864 mmol) 於 25℃ 攪拌 12 小時。反應混合物藉由於 25℃ 添加水性 Na 2S 2O 3(2 mL) 淬滅，並用水 (2 mL) 稀釋並用 EtOAc (3 × 3 mL) 萃取。合併之有機層用鹽水 (3 mL) 洗滌，經乾燥，過濾，並於減壓下濃縮，以得到殘餘物。殘餘物藉由製備型 TLC (SiO 2，石油醚/乙酸乙酯 = 3/1) 純化，以得到呈黃色油状之 2-氯-6-(1,1-二氟乙基)-5-氟-吡啶-3-甲酸甲酯 (140 mg，產率 64%)。
從步驟 5 遵循程序 A，並於步驟 5 使用 2-氯-6-(1,1-二氟乙基)-5-氟-吡啶-3-甲酸甲酯並於步驟 7 使用 [(E,1S)-1-環丙基-3-甲基磺醯基-烯丙基]胺 4-甲基苯磺酸，獲得標題化合物。LC-MS m/z: 455.2 [M+1]。 實例 236
(S,E)-N-(1-環丙基-3-(甲基磺醯基)烯丙基)-6-(環丙基二氟甲基)-5-氟-2-苯氧基菸鹼醯胺
藉由以下製備 2-氯-6-[環丙基(二氟)甲基]-5-氟-吡啶-3-甲酸甲酯：遵循從針對實例 235 之化合物的步驟 1 至步驟 5 的程序，並於步驟 1 使用 N-甲氧基-N-甲基環丙烷甲醯胺代替 DMA。
步驟 1
向 2-氯-6-[環丙基(二氟)甲基]-5-氟-吡啶-3-甲酸甲酯 (100 mg，0.358 mmol) 及苯酚 (33.7 mg，0.358 mmol) 於 1,4-二㗁烷中之混合物 (2 mL，0.179 M) 添加雙[(1Z)-2-甲基-1-(2-側氧亞環己基)丙氧基]銅 (14.23 mg，0.0358 mmol) 及碳酸銫 (233 mg，0.715 mmol)。將混合物在 120 ℃ 攪拌 8 小時。向反應混合物添加水 (5 mL) 並用 DCM (3 × 3 mL) 萃取。將合併之有機層經無水 Na 2SO 4乾燥，過濾，並於減壓下濃縮，以得到殘餘物。殘餘物藉由製備型 TLC (SiO 2，石油醚/乙酸乙酯 = 3/1) 純化，以得到呈黃色油狀之 6-[環丙基(二氟)甲基]-5-氟-2-苯氧基-吡啶-3-甲酸甲酯 (80 mg，產率 66%)。
從步驟 6 遵循程序 A 並於步驟 7 使用 [(E,1S)-1-環丙基-3-甲基磺醯基-烯丙基]胺 4-甲基苯磺酸，獲得標題化合物。LC-MS m/z: 481.2 [M+1]。 實例 237
(S,E)-N-(1-環丙基-3-(甲基磺醯基)烯丙基)-7,7-二氟-2-苯氧基-6,7-二氫-5H-環戊[b]吡啶-3-甲醯胺
步驟 1
將 3-溴-5,6-二氫環戊[b]吡啶-7-酮 (900 mg, 4.24 mmol) 於 DAST (6 mL) 及 DCM (3 mL) 中之混合物於 25 ℃ 攪拌 12 小時。反應混合物藉由於 0℃ 滴加水 (3 mL) 來猝滅，然後用水 (5 mL) 稀釋並用 DCM (4 × 10 mL) 萃取。合併之有機層用鹽水 (10 mL) 洗滌，經無水 Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮，以得到殘餘物。殘餘物藉由急速管柱 (SiO 2，石油醚:乙酸乙酯 = 1:0 至 3:1) 純化，以得到呈棕色固體狀之 3-溴-5,6-二氫環戊[b]吡啶-7-酮 (900 mg，產率 61%)。
步驟 2
於 20°C 向 3-溴-7,7-二氟-5,6-二氫環戊[b]吡啶 (600 mg，2.56 mmol) 於甲醇 (15 mL，0.171 M) 中之混合物添加 Pd(dppf)Cl 2(186 mg，0.26 mmol) 及 TEA (778 mg)。將混合物用 CO 吹掃並在 CO (50 psi) 下於 80°C 攪拌 12 小時。過濾混合物，並在減壓下濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱 (PE:EtOAc=3:1，Rf = 0.3) 純化，以得到呈灰色固體狀之 7,7-二氟-5,6-二氫環戊[b]吡啶-3-甲酸甲酯 (460 mg，產率 84%)。
步驟 3
向 7,7-二氟-5,6-二氫環戊[b]吡啶-3-甲酸甲酯 (300 mg，1.41 mmol) 於 DCE (6 mL，0.235 M) 中之溶液添加 3-氯過苯甲酸 (1.2 g，7.04 mmol)。將混合物在 25 ℃ 攪拌 16 小時。向反應混合物添加水性 Na 2S 2O 3(5 mL) 並用 EtOAc (3 × 10 mL) 萃取水相。將合併之有機層經無水 Na 2SO 4乾燥，過濾，並於減壓下濃縮，以得到殘餘物。殘餘物藉由急速管柱 (石油醚:乙酸乙酯 = 1:0 至 3:1，Rf = 0.3) 純化，以得到呈無色油狀之 7,7-二氟-1-氧負離子基-5,6-二氫環戊[b]吡啶-1-鎓-3-甲酸甲酯 (130 mg，產率 40%)。
使用 7,7-二氟-1-氧負離子基-5,6-二氫環戊[b]吡啶-1-鎓-3-甲酸甲酯以遵循程序 A 中的步驟 4，並遵循後續步驟，同時於最後一個步驟使用 [(E,1S)-1-甲基-3-甲基磺醯基-烯丙基]胺 4-甲基苯磺酸，獲得標題化合物。LC-MS m/z: 449.2 [M+1]。 實例 238
(S,E)-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-4-苯氧基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)嘧啶-5-甲醯胺
步驟 1
向 2-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷 (362 mg, 1.72 mmol)、2-甲基氫硫基-4-苯氧基-嘧啶-5-甲酸乙酯 (500 mg，1.72 mmol) 及 2-羥基-3-甲基-苯甲酸亞銅 (555 mg，2.58 mmol) 於 THF (4 mL，0.431 M) 中之溶液添加 Pd(PPh 3) 4(199 mg)。在減壓下濃縮反應混合物以得到殘餘物。殘餘物藉由急速管柱層析 (Biotage，使用 4 g Agela 急速矽膠管柱，用 0% 至 15% 石油醚中之乙酸乙酯沖提) 純化，以得到呈黃色油狀之 2-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-4-苯氧基-嘧啶-5-甲酸乙酯 (130 mg，產率 23%)。
遵循針對實例 199 之化合物的程序之步驟 2 (氫化)，然後遵循程序 A 中的步驟 6 及 7，使用 [(E,1S)-1-甲基-3-甲基磺醯基-烯丙基]胺 4-甲基苯磺酸，獲得標題化合物。LC-MS m/z: 432.2 [M+1]。 實例 239
(S,E)-4-環己基-2-環戊基-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)嘧啶-5-甲醯胺
步驟 1
向 4-氯-2-環戊基-嘧啶-5-甲酸乙酯 (50 mg, 0.196 mmol) 於 THF (2 mL，0.098 M) 中之溶液添加肆(三苯基膦) (11 mg) 及環己基溴化鋅 (0.47 mL, 0.236 mmol)。將反應於 75 ℃ 隔夜攪拌。反應混合物透過矽藻土墊過濾，以 EtOAc 洗滌並於減壓下濃縮。使用 Biotage Isolera (0%-100% EtOAc/己烷) 經由正相管柱層析純化殘餘物，以得到呈無色油狀之 4-環己基-2-環戊基-嘧啶-5-甲酸乙酯 (56 mg，產率 94%)。
於程序 A 中，遵循步驟 6，用 4-環己基-2-環戊基-嘧啶-5-甲酸乙酯，並遵循步驟 7，用 [(E,1S)-1-甲基-3-甲基磺醯基-烯丙基]胺 4-甲基苯磺酸，獲得標題化合物。LC-MS m/z: 406.2 [M+1]。 實例 240
(S,E)-2-(環己基甲基)-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺
步驟 1
在 N 2下向 2-甲基氫硫基-4-苯氧基-嘧啶-5-甲酸乙酯 (300 mg，1.03 mmol) 於 THF (10 mL，0.103 M) 中之溶液添加 Pd(PPh 3) 4(240 mg) 及環己基甲基溴化鋅 (2.26 g，9.30 mmol) (2.5 M，13.4 mL)。將混合物在 90 ℃ 攪拌 12 小時。向反應混合物添加水 (10 mL) 並用 EtOAc (3 × 20 mL) 萃取水相。將合併之有機層經無水 Na 2SO 4乾燥，過濾，並於減壓下濃縮濾液，以得到殘餘物。殘餘物藉由急速管柱 (石油醚:乙酸乙酯 = 1:0 至 5:1) 純化，以得到呈黃色油狀之 2-(環己基甲基)-4-苯氧基-嘧啶-5-甲酸乙酯 (210 mg，產率 60%)。
於程序 A 中，遵循步驟 6，用 2-(環己基甲基)-4-苯氧基-嘧啶-5-甲酸乙酯，並遵循步驟 7，用 [(E,1S)-1-甲基-3-甲基磺醯基-烯丙基]胺 4-甲基苯磺酸，獲得標題化合物。LC-MS m/z: 444.2 [M+1]。 實例 241
(E)-N-(3-(甲基磺醯基)烯丙基)-2-(甲基硫基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺
遵循程序 A 中的步驟 6 及 7 並使用 2-甲基氫硫基-4-苯氧基-嘧啶-5-甲酸乙酯，獲得標題化合物。LC-MS m/z: 380.1 [M+1]。 實例 242
(S,E)-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-2-苯氧基喹啉-3-甲醯胺
遵循程序 A 中的步驟 5，用 2-氯喹啉-3-甲酸甲酯，並遵循步驟 6 及步驟 7，用 [(E,1S)-1-甲基-3-甲基磺醯基-烯丙基]胺 4-甲基苯磺酸，獲得標題化合物。LC-MS m/z: 397.0 [M+1]。 實例 243
(S,E)-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-2-苯氧基-6,7-二氫-5H-環戊[b]吡啶-3-甲醯胺
遵循程序 A 中的步驟 5，用 2-氯-6,7-二氫-5H-環戊[b]吡啶-3-甲酸甲酯，遵循步驟 6 及步驟 7，用 [(E,1S)-1-甲基-3-甲基磺醯基-烯丙基]胺 4-甲基苯磺酸，獲得標題化合物。LC-MS m/z: 387.0 [M+1]。 實例 244
(S,E)-N-(1-環丙基-3-(甲基磺醯基)烯丙基)-2-甲氧基-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺
遵循程序 A 中的步驟 5，用 4-氯-2-甲氧基-嘧啶-5-甲酸乙酯，遵循步驟 6 及步驟 7，用 [(E,1S)-1-環丙基-3-甲基磺醯基-烯丙基]胺 4-甲基苯磺酸，獲得標題化合物。LC-MS m/z: 404.1 [M+1]。 實例 245
(S,E)-2-環丙氧基-N-(1-環丙基-3-(甲基磺醯基)烯丙基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺
步驟 1
於 0℃ 向環丙醇 (109.7 mg，1.89 mmol) 於 THF (18 mL，0.073 M) 中之溶液添加氫化鈉 (75.6 mg，1.89 mmol，60%)。將混合物於 25℃ 攪拌 30 分鐘。然後將 THF (8 mL，0.073 M) 中之 4-氯-2-甲基磺醯基-嘧啶-5-甲酸乙酯 (500 mg，1.89 mmol) 添加至混合物中。將混合物於 25 ℃ 在 N 2下攪拌 2 小時。在減壓下濃縮反應混合物以得到殘餘物。將殘餘物用 H 2O (20 mL) 稀釋並用 EtOAc (3 × 15 mL) 萃取水相。將合併之有機層經 Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由急速管柱層析 (Biotage，使用 40 g Agela 急速矽膠管柱，用 0% 至 7% 石油醚中之乙酸乙酯沖提) 純化，以得到呈白色固體狀之 4-氯-2-(環丙氧基)嘧啶-5-甲酸乙酯 (80 mg，產率 17%)。
遵循程序 A 中的步驟 5，用 4-氯-2-(環丙氧基)嘧啶-5-甲酸乙酯，遵循步驟 6 及步驟 7，用 [(E,1S)-1-環丙基-3-甲基磺醯基-烯丙基]胺 4-甲基苯磺酸，獲得標題化合物。LC-MS m/z: 430.1 [M+1]。 實例 246
(S,E)-N-(1-環丙基-3-(甲基磺醯基)烯丙基)-4-苯氧基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-5-甲醯胺
於步驟 1 使用 2,2,2-三氟乙醇以遵循針對實例 245 之化合物的程序，獲得標題化合物。LC-MS m/z: 472.1 [M+1]。 實例 247
(S,E)-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-3-側氧-6-苯氧基-2,3-二氫-1H-茚-5-甲醯胺
遵循程序 A 中的步驟 5，用 6-氟-3-側氧-茚烷-5-甲酸甲酯，遵循步驟 6 及步驟 7，用 [(E,1S)-1-甲基-3-甲基磺醯基-烯丙基]胺 4-甲基苯磺酸，獲得標題化合物。LC-MS m/z: 400.0 [M+1]。 實例 248
(S,E)-2,2-二甲基-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-3-側氧-6-苯氧基-2,3-二氫-1H-茚-5-甲醯胺
步驟 1
將碘甲烷 (1.1 g，7.86 mmol)、3-側氧-6-苯氧基-茚烷-5-甲酸甲酯 (222 mg，0.79 mmol) 及碳酸銫 (1.2 g，3.53 mmol) 於 THF (3 mL) 中之混合物配製為在密封小瓶中於 100°C 加熱 60 小時。將混合物用飽和水性 NH 4Cl 稀釋並用 DCM 萃取。將合併之有機層經無水 Na 2SO 4乾燥，並於減壓下濃縮，以得到殘餘物。殘餘物藉由急速層析 (Biotage，SiO 2，EtOAc/庚烷 ＝ 0%-100%) 純化，以得到 2,2-二甲基-3-側氧-6-苯氧基-茚烷-5-甲酸甲酯 (72 mg，收率 30%)。
遵循程序 A 中的步驟 6，用 2,2-二甲基-3-側氧-6-苯氧基-茚烷-5-甲酸甲酯，並遵循步驟 7，用 [(E,1S)-1-甲基-3-甲基磺醯基-烯丙基]胺 4-甲基苯磺酸，獲得標題化合物。LC-MS m/z: 428.0 [M+1]。 實例 249
2,2-二甲基-6-(3-((甲基磺醯基)亞甲基)四氫吖唉-1-羰基)-5-苯氧基-2,3-二氫-1H-茚-1-酮
於程序 A 中，遵循步驟 6，用 2,2-二甲基-3-側氧-6-苯氧基-茚烷-5-甲酸甲酯，並遵循步驟 7，用 3-(甲基磺醯亞甲基)四氫吖唉 4-甲基苯磺酸，獲得標題化合物。LC-MS m/z: 426.0 [M+1]。 實例 250
(S,E)-N-(1-環丙基-3-(甲基磺醯基)烯丙基)-1-甲基-6-苯氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲醯胺
步驟 1
在 N 2下向 5-溴-6-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (500 mg，2.33 mmol) 於 DMF (3 mL，0.775 M) 中之溶液添加氫化鈉 (112 mg，2.79 mmol，60%)。將混合物冷卻至 0℃ 並添加碘甲烷 (363 mg，2.56 mmol) 並將混合物於 0℃ 攪拌 1 小時。將反應用冰冷水 (100 mL) 猝滅並用乙酸乙酯 (3 × 100 mL) 萃取。合併之有機層經 Na 2SO 4乾燥，並於減壓下濃縮，以得到粗製 5-溴-6-氟-1-甲基-吡咯并[2,3-b]吡啶 (400 mg)。
步驟 2
向 5-溴-6-氟-1-甲基-吡咯并[2,3-b]吡啶 (200 mg，0.87 mmol) 於甲醇 (7.5 mL，0.116 M) 中之溶液添加 Pd(dppf)Cl 2(63 mg，0.087 mmol) 及三乙胺 (0.37 mL，2.62 mmol)。將混合物在 CO (15 psi) 下於 80℃ 攪拌 12 小時。將混合物於減壓下濃縮並藉由矽膠管柱 (100-200 網孔，PE/EA = 10/1) 純化，以得到呈白色固體狀之 6-氟-1-甲基-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲酸甲酯 (90 mg)。
於程序 A 的步驟 5 使用 6-氟-1-甲基-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲酸甲酯，並遵循步驟 6 及 7，用 [(E,1S)-1-環丙基-3-甲基磺醯基-烯丙基]胺 4-甲基苯磺酸，獲得標題化合物。LC-MS m/z: 426.1 [M+1]。 實例 251
(S,E)-N-(1-環丙基-3-(甲基磺醯基)烯丙基)-3-甲基-5-苯氧基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲醯胺
使用 6-溴-5-氯-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶以遵循針對來自步驟 2 的實例 250 之化合物的程序，獲得標題化合物。LC-MS m/z: 401.2 [M+1]。 實例 252
(S,E)-N-(1-環丙基-3-(甲基磺醯基)烯丙基)-1-甲基-6-苯氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲醯胺
步驟 1
向 5-胺基-1-甲基-吡唑-4-甲醛 (5 g，39.96 mmol) 於乙醇 (50 mL，0.799 M) 中之溶液添加丙二酸二乙酯 (12.8 g，79.92 mmol) 及哌啶 (6.8 g，79.92 mmol)。將混合物於 90 ℃ 在 N 2下攪拌 12 小時。在減壓下濃縮反應混合物以得到殘餘物。殘餘物藉由急速管柱層析 (Biotage，使用 40 g Agela 急速矽膠管柱，用 0% 至 35% 石油醚中之乙酸乙酯沖提) 純化，以得到呈白色固體狀之 1-甲基-6-側氧-7H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲酸乙酯 (1.0 g，產率 11%)。
於程序 A 的步驟 4 使用 1-甲基-6-側氧-7H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲酸乙酯，並遵循步驟 5、6 及 7，同時使用 [(E,1S)-1-環丙基-3-甲基磺醯基-烯丙基]胺 4-甲基苯磺酸，獲得標題化合物。LC-MS m/z: 427.2 [M+1]。 實例 253
(S,E)-6-(三級丁基)-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-4-苯氧基菸鹼醯胺
遵循程序 A 中的步驟 5，用 6-三級丁基-4-氯-吡啶-3-甲酸乙酯，並遵循步驟 6 然後為步驟 7，用 [(E,1S)-1-甲基-3-甲基磺醯基-烯丙基]胺 4-甲基苯磺酸，獲得標題化合物。LC-MS m/z: 403.2 [M+1]。 實例 255
(S,E)-4-胺基-2-環戊基-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-6-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺
步驟 1
於 0℃ 向環戊烷甲脒 (5 g，44.58 mmol) 於甲醇 (60 mL，0.743 M) 中之混合物添加 NaOMe (5 M，26.67 mL) 於 MeOH (20 mL) 中之溶液。將所得混合物於 0℃ 攪拌 15 分鐘，然後將 MeOH (10 mL) 中之丙二酸二甲酯 (5.9 g，44.58 mmol) 添加至混合物中。將混合物溫熱至室溫並攪拌 12 小時。於減壓下濃縮反應混合物以得到殘餘物。向殘餘物添加水 (15 mL)，並用 2N HCl 調節至 pH 3-4。藉由過濾收集固體，用水 (3 x 5 mL) 沖洗並於減壓下乾燥，以得到呈白色固體狀之 2-環戊基嘧啶-4,6-二醇 (4.10 g，產率 51%)。
步驟 2
在冰冷卻下，將 DMF (3 mL) 滴加至 POCl 3(25 mL)，並將混合物於 0℃ 攪拌 1 小時。將 2-環戊基嘧啶-4,6-二醇 (3.0 g，16.65 mmol) 添加至反應混合物，並將混合物於室溫攪拌 1 小時並於 80℃ 加熱 16 小時。將反應混合物在減壓下濃縮。添加水 (20 mL)，並將水相用 EtOAc (3 × 30 mL) 萃取。將合併之有機層經無水 Na 2SO 4乾燥，過濾，並於減壓下濃縮濾液，以得到殘餘物。殘餘物藉由製備型 TLC (SiO2，石油醚/乙酸乙酯 ＝ 10/1) 純化，以得到呈白色固體狀之 4,6-二氯-2-環戊基-嘧啶-5-甲醛 (280 mg，產率 6.9%)。
步驟 3
於 0℃ 向 4,6-二氯-2-環戊基-嘧啶-5-甲醛 (150 mg，0.61 mmol) 於 THF (2 mL，0.306 M) 中之混合物添加氫氧化銨 (172 mg，4.90 mmol)。將混合物於 25℃ 攪拌 1 小時。向反應混合物添加水 (5 mL) 並用 EtOAc (3 × 10 mL) 萃取水相。將合併之有機層經無水 Na 2SO 4乾燥，過濾，並於減壓下濃縮濾液，以得到殘餘物。殘餘物藉由急速管柱 (石油醚:乙酸乙酯 = 1:0 至 5:1) 純化，以得到呈白色固體狀之 4-胺基-6-氯-2-環戊基-嘧啶-5-甲醛 (150 mg)。
步驟 4
向 4-胺基-6-氯-2-環戊基-嘧啶-5-甲醛 (100 mg，0.44 mmol) 於 DMF (2 mL，0.223 M) 中之混合物添加苯酚 (125 mg，1.33 mmol) 及 K 2CO 3(122 mg)。將混合物在 80 ℃ 攪拌 12 小時。向反應混合物添加水 (5 mL) 並用 EtOAc (3 × 10 mL) 萃取水相。將合併之有機層經無水 Na 2SO 4乾燥，過濾，並於減壓下濃縮濾液，以得到殘餘物。殘餘物藉由製備型 TLC (SiO2，石油醚/乙酸乙酯 ＝ 5/1，Rf = 0.4) 純化，以得到呈白色固體狀之 4-胺基-2-環戊基-6-苯氧基-嘧啶-5-甲醛 (30 mg，產率 24%)。
步驟 5
向 4-胺基-2-環戊基-6-苯氧基-嘧啶-5-甲醛 (60 mg，0.21 mmol) 於水 (1 mL，0.071 M) 及三級丁醇 (2 mL，0.071 M) 中之混合物添加胺磺酸 (21.6 mg，0.22 mmol)。於 0 ℃ 將 NaCl 2O (24 mg) 於水 (0.2 mL) 中之溶液添加至混合物。然後將混合物於 20℃ 攪拌 3 小時。向反應混合物添加水 (5 mL) 並用 EtOAc (3 × 10 mL) 萃取水相。將合併之有機層經無水 Na 2SO 4乾燥，過濾並將濾液於減壓下濃縮，以得到呈白色固體狀之粗產物 4-胺基-2-環戊基-6-苯氧基-嘧啶-5-甲酸 (30 mg)。
遵循程序 A 中的步驟 7，獲得標題化合物。LC-MS m/z: 431.2 [M+1]。 實例 256
(S,E)-4-乙醯胺基-2-環戊基-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-6-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺
於 60℃ 將 4-胺基-2-環戊基-N-[(E,1S)-1-甲基-3-甲基磺醯基-烯丙基]-6-苯氧基-嘧啶-5-甲醯胺 (5.5 mg，0.0128 mmol)、吡啶 (1.5 mg，0.0192 mmol) 及 4-(二甲基胺基)吡啶 (0.16 mg，0.001 mmol) 於乙酸酐 (1 mL) 及 DCM (1 mL) 中之混合物加熱 8 小時。將混合物藉由製備型 HPLC 直接純化，以得到標題化合物 (4 mg)。LC-MS m/z: 473.2 [M+1]。 實例 259
(S,E)-4’-環丙基-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-3’H-螺[環戊烷-1,2’-呋喃并[3,2-c]吡啶]-7’-甲醯胺
步驟 1
將 4-芐氧基-6-氯-吡啶-3-甲酸甲酯 (850 mg，3.06 mmol)、環丙基三氟硼酸鉀 (544 mg，3.67 mmol)、雙(1-金剛烷基)-丁基-膦烷 (220 mg，0.61 mmol)、碳酸銫 (3.0 g，9.18 mmol) 及乙酸鈀(II) (69.3 mg，0.31 mmol) 於甲苯 (36 mL，0.077 M) 及水 (4 mL，0.077 M) 中之混合物用 N 2吹掃 3 次，然後將反應混合物在 N 2下於 100℃ 攪拌 12 小時。冷卻至室溫之後，於減壓下濃縮反應混合物以得到殘餘物。將殘餘物用水 (30 mL) 稀釋並用 EtOAc (3 × 30 mL) 萃取水相。將合併之有機層經無水 Na 2SO 4乾燥，過濾，並於減壓下濃縮，以得到殘餘物。殘餘物藉由急速管柱層析 (Biotage，使用 20 g Agela 急速矽膠管柱，用 20% 至 25% 石油醚中之乙酸乙酯沖提) 純化，以得到呈淺黃色固體狀之 4-芐氧基-6-環丙基-吡啶-3-甲酸甲酯 (700 mg，產率 81%)。
步驟 2
在 N 2下，向 4-芐氧基-6-環丙基-吡啶-3-甲酸甲酯 (500 mg，1.76 mmol) 於甲醇 (10 mL，0.177 M) 中之溶液添加 Pd/C (10%，100 mg)。將懸浮液用 H 2吹掃 3 次。將混合物於 25 ℃ 在 H 2(15 Psi) 下攪拌 4 小時。將反應混合物透過矽藻土墊過濾，用 MeOH (2 × 6 mL) 洗滌，並將濾液濃縮，以得到呈淡黃色固體狀之粗製 6-環丙基-4-羥基-吡啶-3-甲酸甲酯 (300 mg)。
步驟 3
向 6-環丙基-4-羥基-吡啶-3-甲酸甲酯 (1.8 g，9.31 mmol) 於 MeCN (60 mL，0.155 M) 中之溶液添加 N-溴琥珀醯亞胺 (2.3 g，13.04 mmol)。將混合物於 25 ℃ 在 N 2下攪拌 12 小時。殘餘物藉由急速管柱層析 (Biotage，使用 40 g Agela 急速矽膠管柱，用 15% 至 20% 石油醚中之乙酸乙酯沖提) 純化，以得到呈白色固體狀之 5-溴-6-環丙基-4-羥基-吡啶-3-甲酸甲酯 (2.0 g，產率 79%)。
步驟 4
將 5-溴-6-環丙基-4-羥基-吡啶-3-甲酸甲酯 (1 g，3.68 mmol)、2-(亞環戊基甲基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷 (2.3 g，11.03 mmol)、雙(1-金剛烷基)-丁基-膦烷 (264 mg，0.74 mmol)、碳酸銫 (3.6 g，11.03 mmol) 及乙酸鈀(II) (83.3 mg，0.37 mmol) 於甲苯 (27 mL，0.123 M) 及 水 (3 mL，0.123 M) 中之混合物脫氣並用 N 2吹掃 3 次，然後將反應混合物在 N 2氣氛下於 100℃ 攪拌 12 小時。冷卻至室溫之後，於減壓下濃縮反應混合物以得到殘餘物。將殘餘物用 H 2O (20 mL) 稀釋並用 EtOAc (3 × 40 mL) 萃取水相。將合併之有機層經無水 Na 2SO 4乾燥，過濾，並於減壓下濃縮，以得到殘餘物。殘餘物藉由快速管柱層析純化，以得到呈淺黃色油狀之 5-(亞環戊基甲基)-6-環丙基-4-羥基-吡啶-3-甲酸甲酯 (250 mg，產率 25%)。
步驟 5
向 5-(亞環戊基甲基)-6-環丙基-4-羥基-吡啶-3-甲酸甲酯 (150 mg，0.55 mmol) 於氯仿 (5 mL，0.110 M) 中之溶液添加三氟甲磺酸 (0.70 mL，0.55 mmol)。將混合物於 25 ℃ 在 N 2下攪拌 12 小時。向反應混合物添加飽和水性 NaHCO 3，以調節 pH 至約 7，然後用水 (4 mL) 稀釋並用 DCM (3 × 10 mL) 萃取。合併之有機層用鹽水 (10 mL) 洗滌，經 Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以得到殘餘物。殘餘物藉由製備型 HPLC (HCl) 純化，以得到呈黃色固體狀之 4-環丙基螺[3H-呋喃并[3,2-c]吡啶-2,1'-環戊烷]-7-甲酸甲酯 (80 mg，產率 53%)。
於程序 A 中，遵循步驟 6，用 4-環丙基螺[3H-呋喃并[3,2-c]吡啶-2,1'-環戊烷]-7-甲酸甲酯，並遵循步驟 7，用 [(E,1S)-1-甲基-3-甲基磺醯基-烯丙基]胺 4-甲基苯磺酸，獲得標題化合物。LC-MS m/z: 391.1 [M+1]。 實例 260
(S,E)-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-4-苯氧基-2-(2,2,2-三氟乙基)嘧啶-5-甲醯胺
步驟 1
於 0℃ 向氯化銨 (4.7 g，87.98 mmol) 於甲苯 (50 mL，0.352 M) 中之溶液添加三甲基鋁 (44 mL，87.98 mmol，0.8100 g/ml)。將反應於 25℃ 下攪拌直至不再觀察到氣體之釋放。然後將 3,3,3 -三氟丙酸甲酯 (2.5 g，17.60 mmol) 滴加至混合物中。將混合物於 80 ℃ 在 N 2下攪拌 16 小時。將混合物冷卻至 0℃ 之後，添加甲醇 (30 mL)，隨後於 25℃ 攪拌 1 小時。過濾之後，將固體用甲醇洗滌幾次，並將溶液於減壓下蒸發至乾燥，以得到呈黃色油狀之粗製 3,3,3-三氟丙脒 (1.0 g)。
步驟 2
將丙二酸二芐酯 (25 g，87.93 mmol)、原甲酸三甲酯 (10.3 g，96.73 mmol)、乙酸酐 (18.0 g，175.86 mmol) 及 ZnCl 2(4.40 mL，8.79 mmol，2 M) 之混合物於 100℃ 加熱 16 小時。將反應混合物於減壓下濃縮並藉由急速矽膠層析 (ISCO®；220 g SepaFlash®Silica Flash Column，120 mL/min 下沖提液之 0%-30% 乙酸乙酯/石油醚梯度) 直接純化，以得到呈黃色油狀之 2-(甲氧基亞甲基)丙二酸二苄酯 (13.0 g，產率 45%)。
使用 3,3,3-三氟丙脒及 2-(甲氧基亞甲基)丙二酸二芐酯作為起始材料，遵循程序 A 中的步驟 3、4 及 5，獲得 4-苯氧基-2-(2,2,2-三氟乙基)嘧啶-5-甲酸苄酯。
步驟 3
將 4-苯氧基-2-(2,2,2-三氟乙基)嘧啶-5-甲酸芐酯 (100 mg，0.26 mmol) 添加至乾燥 Pd(OH) 2(20 mg) 於 THF (4 mL，0.0644 M) 中之混合物。在 H 2(15 psi) 下於 25℃ 攪拌混合物 2 小時。將混合物過濾，於減壓下濃縮，並藉由製備型 TLC (SiO 2，EtOAc) 純化，以得到呈黃色油狀之 4-苯氧基-2-(2,2,2-三氟乙基)嘧啶-5-甲酸 (70 mg，產率 91%)。
遵循程序 A 中的步驟 7，用 4-苯氧基-2-(2,2,2-三氟乙基)嘧啶-5-甲酸及 [(E,1S)-1-甲基-3-甲基磺醯基-烯丙基]胺 4-甲基苯磺酸，獲得標題化合物。LC-MS m/z: 430.1 [M+1]。 實例 261
(S,E)-N-(1-環丙基-3-(甲基磺醯基)烯丙基)-4-苯氧基-2-(2,2,2-三氟乙基)嘧啶-5-甲醯胺
遵循程序 A 中的步驟 7，用 4-苯氧基-2-(2,2,2-三氟乙基)嘧啶-5-甲酸及 [(E,1S)-1-環丙基-3-甲基磺醯基-烯丙基]胺 4-甲基苯磺酸，獲得標題化合物。LC-MS m/z: 456.1 [M+1]。 實例 262
(S,E)-6-環戊基-5-甲基-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-2-苯氧基菸鹼醯胺
步驟 1
將 Pd(dppf)Cl 2(3.29 g，4.54 mmol) 添加至 2,6-二氯吡啶-3-甲酸乙酯 (10 g，45.44 mmol)、環戊烯-1-基硼酸 (4.069 g，36.36 mmol) 及 K 2CO 3(12.543 g，90.89 mmol) 於 1,4-二㗁烷 (100 mL，0.379 M) 及 水 (20 mL，0.379 M) 中之混合物。將混合物於 80 ℃ 在 N 2下攪拌 16 小時。將反應混合物倒入水 (100 mL) 中，並用 EtOAc (3 × 100 mL) 萃取。合併之有機層用鹽水 (2 x 80 mL) 洗滌，經 Na 2SO 4乾燥，過濾，並於減壓下濃縮，以得到殘餘物。殘餘物藉由急速矽膠層析 (ISCO®；12 g SepaFlash®Silica Flash Column，100 mL/min 下沖提液之 0%-3% 乙酸乙酯/石油醚梯度) 純化，以得到呈黃色油狀之 2-氯-6-(環戊烯-1-基)吡啶-3-甲酸乙酯 (7.7 g，產率 67%)。
步驟 2
將 AcONa (3.0 g，36.71 mmol) 添加至乙酸 (18 mL，1.700 M) 中之 2-氯-6-(環戊烯-1-基)吡啶-3-甲酸乙酯 (7.7 g，30.59 mmol)。將混合物在 120 ℃ 攪拌 16 小時。於減壓下濃縮混合物以得到殘餘物。殘餘物藉由急速矽膠層析 (ISCO®；80 g SepaFlash®Silica Flash Column，100 mL/min 下沖提液之 0%-35% 乙酸乙酯/石油醚梯度) 純化，以得到呈黃色油狀之 6-(環戊烯-1-基)-2-羥基-吡啶-3-甲酸乙酯 (5.0 g，產率 70%)。
步驟 3
將 6-(環戊烯-1-基)-2-羥基-吡啶-3-甲酸乙酯 (5 g，21.44 mmol) 添加至甲醇 (100 mL，0.214 M) 中之 Pd/C (2.5 g)。在 H 2(15 psi) 下於 25℃ 攪拌混合物 16 小時。將混合物過濾並於減壓下濃縮，以得到呈黃色固體狀之粗製 6-環戊基-2-羥基-吡啶-3-甲酸乙酯 (5.0 g)。
步驟 4
將 N-溴琥珀酰亞胺 (1.9 g，10.63 mmol) 添加至 DMF (50 mL，0.213 M) 中之 6-環戊基-2-羥基-吡啶-3-甲酸乙酯 (2.5 g，10.63 mmol)。將混合物在 25 ℃ 攪拌 16 小時。將反應混合物倒入水 (80 mL) 中，並用 EtOAc (3 × 80 mL) 萃取。合併之有機層用鹽水 (2 x 70 mL) 洗滌，經 Na 2SO 4乾燥，過濾，並於減壓下濃縮，以得到殘餘物。殘餘物藉由急速矽膠層析 (ISCO®；40 g SepaFlash®Silica Flash Column，100 mL/min 下沖提液之 0%-30% 乙酸乙酯/石油醚梯度) 純化，以得到呈黃色固體狀之 5-溴-6-環戊基-2-羥基-吡啶-3-甲酸乙酯 (1.8 g，產率 54%)。
步驟 5
將 CataCXium® A Pd G2 (128 mg，0.19 mmol) 添加至 5-溴-6-環戊基-2-羥基-吡啶-3-甲酸乙酯 (600 mg，1.91 mmol)、三甲基硼氧烴三聚物 (623 mg，2.48 mmol) 及 Cs 2CO 3(1.25 g，3.82 mmol) 於三級戊醇 (12 mL) 及水 (3 mL，0.637 M) 中之混合物。將混合物於 80 ℃ 在 N 2下攪拌 16 小時。將反應混合物倒入水 (30 mL) 中，並用 EtOAc (3 × 30 mL) 萃取。合併之有機層用鹽水 (2 x 20 mL) 洗滌，經 Na 2SO 4乾燥，過濾，並於減壓下濃縮，以得到殘餘物。殘餘物藉由急速矽膠層析 (ISCO®；12 g SepaFlash®Silica Flash Column，100 mL/min 下沖提液之 0%-25% 乙酸乙酯/石油醚梯度) 純化，以得到呈黃色油狀之 6-環戊基-2-羥基-5-甲基-吡啶-3-甲酸乙酯 (80 mg，產率 17%)。
步驟 6
將雙[(1Z)-2-甲基-1-(2-側氧亞環己基)丙氧基]銅 (22.4 mg，0.056 mmol) 添加至 6-環戊基-2-羥基-5-甲基-吡啶-3-甲酸乙酯 (140 mg，0.56 mmol)、碘苯 (137 mg，0.67 mmol) 及 Cs 2CO 3(366 mg，1.12 mmol) 於 1,4-二㗁烷 (1 mL，0.562 M) 中之混合物。混合物於 120 °C 加熱 16 小時。將反應混合物倒入水 (15 mL) 中，並用 EtOAc (3 × 15 mL) 萃取。合併之有機層用鹽水 (2 x 10 mL) 洗滌，經 Na 2SO 4乾燥，過濾，並於減壓下濃縮，以得到殘餘物。殘餘物藉由急速矽膠層析 (ISCO®；4 g SepaFlash® Silica Flash Column，100 mL/min 下衝提液之 0%-5% 乙酸乙酯/石油醚梯度) 接著藉由製備型 HPLC (管柱：Waters Xbridge Prep OBD C18 150*40mm*10um；移動相：水 (NH 4HCO 3)-MeCN；B%：60%-90%，8 min) 純化，以得到呈黃色油狀之 6-環戊基-5-甲基-2-苯氧基-吡啶-3-甲酸乙酯 (20 mg，產率 11%)。
遵循步驟 6，用 6-環戊基-5-甲基-2-苯氧基-吡啶-3-甲酸乙酯，並遵循步驟 7，用 [(E,1S)-1-甲基-3-甲基磺醯基-烯丙基]胺 4-甲基苯磺酸，獲得標題化合物。LC-MS m/z: 429.2 [M+1]。 實例 263
(S)-2-(1,1-二氟乙基)-N-(5-(二甲基胺基)-5-側氧戊-3-炔-2-基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺
步驟 1
於 25℃ 向 Boc-L-丙胺酸醛 (2.3 g，13.23 mmol) 於甲醇 (25 mL，0.531 M) 中之溶液添加碳酸鉀 (5.5 g，39.836 mmol) 及 (1-重氮-2-側氧丙基)膦酸二甲酯 (2.8 g，14.61 mmol)。將混合物於 25℃ 攪拌 12 小時。將反應混合物過濾並於減壓下濃縮，以得到殘餘物。殘餘物藉由急速矽膠層析 (ISCO®；12 g SepaFlash®Silica Flash Column，40 mL/min 下沖提液之 0%-5% 乙酸乙酯/石油醚梯度) 純化，以得到呈白色固體狀之 N-[(1S)-1-甲基丙-2-炔基]胺甲酸三級丁酯 (1.0 g，產率 45%)。
步驟 2
於 –70°C 向 N-[(1S)-1-甲基丙-2-炔基]胺甲酸三級丁酯 (0.5 g，2.95 mmol) 於 THF (10 mL，0.296 M) 中之混合物滴加正丁基鋰溶液 (1.54 mL，3.84 mmol，2.5 M)。將所得混合物於 -70℃ 攪拌 1 小時，然後於 -70℃ 添加二甲基胺甲醯氯 (0.35 mL，3.84 mmol，1.168 g/ml)。將混合物在 N 2下於 -78℃ 攪拌 1 小時。然後將混合物在 N 2下於 25℃ 攪拌 2 小時。將反應混合物傾倒至冰飽和 NH 4Cl 溶液 (10 mL) 中。水相用二氯甲烷 (3 x 20 mL) 萃取。將合併之有機相經無水 Na 2SO 4乾燥，過濾，並於減壓下濃縮，以得到殘餘物。殘餘物藉由急速管柱層析 (SiO 2，PE:EA=20:1) 純化，以得到呈黃色油狀之 N-[(1S)-4-(二甲基胺基)-1-甲基-4-側氧-丁-2-炔基]胺甲酸三級丁酯 (0.35 g，產率 30%)。
使用 PTSA/N-[(1S)-4-(二甲基胺基)-1-甲基-4-側氧-丁-2-炔基]胺甲酸三級丁酯來獲得 (4S)-4-胺基-N,N-二甲基-戊-2-炔醯胺 4-甲基苯磺酸。遵循程序 A 中的步驟 7，用 2-(1,1-二氟乙基)-4-苯氧基-嘧啶-5-甲酸及 (4S)-4-胺基-N,N-二甲基-戊-2-炔醯胺 4-甲基苯磺酸，獲得標題化合物。LC-MS m/z: 403.2 [M+1]。 實例 264
2-(1-(2-環丙基-4-苯氧基嘧啶-5-羰基)亞四氫吖唉-3-基)乙腈
步驟 1
於 0℃ 將三級丁氧鉀 (5.14 mL，5.14 mmol) 添加至氰基甲基膦酸二乙酯 (911 mg，5.14 mmol) 於 THF (20 mL，0.234 M) 中之混合物。將混合物溫熱至室溫並冷卻回 0℃。向混合物滴加 THF (2 ml) 中之 3-側氧四氫吖唉-1-甲酸三級丁酯 (800 mg，4.67 mmol)。將所得混合物於 25 ℃ 攪拌過夜。混合物用水 (20 ml) 稀釋並用 EtOAc (3 × 15 mL) 萃取。合併之有機層用鹽水 (2 x 10 mL) 洗滌，經 Na 2SO 4乾燥，過濾，並於減壓下濃縮，以得到殘餘物。殘餘物藉由急速矽膠層析 (ISCO®；12 g SepaFlash®Silica Flash Column，45 mL/min 下沖提液之 0%-5% 乙酸乙酯/石油醚梯度) 純化，以得到呈白色固體狀之 3-(氰基亞甲基)四氫吖唉-1-甲酸三級丁酯 (350 mg，產率 39%)。
步驟 2
向 3-(氰基亞甲基)四氫吖唉-1-甲酸三級丁酯 (100 mg，0.515 mmol) 於 DCM (1 mL，0.412 M) 中之溶液添加三氟乙酸 (0.25 mL，0.412 M)。將反應於室溫下攪拌 2 小時。將混合物於減壓下濃縮至乾燥，以得到粗製 2-(亞四氫吖唉-3-基)乙腈 TFA 鹽 (48 mg)。
遵循程序 A 中的步驟 7，並使用 2-環丙基-4-苯氧基-嘧啶-5-甲酸及 2-(亞四氫吖唉-3-基)乙腈 TFA 鹽，獲得標題化合物。LC-MS m/z: 333.0 [M+1]。 實例 265
2-(1-(2-環丙基-4-苯氧基嘧啶-5-羰基)-2-甲基亞四氫吖唉-3-基)乙腈
於步驟 1 使用 2-甲基-3-側氧-四氫吖唉-1-甲酸三級丁酯並遵循針對實例 264 之化合物的程序，獲得作為外消旋烯烴異構物之混合物的標題化合物 (E/Z = 未確定)。LC-MS m/z: 347.2 [M+1]。 實例 266
(E)-N-(3-氰基烯丙基)-2-環丙基-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺
於步驟 1 使用 N-Boc-2-胺基乙醛/K 2CO 3並遵循針對實例 264 之化合物的程序，獲得標題化合物。LC-MS m/z: 321.0 [M+1]。 實例 267
(Z)-N-(3-氰基烯丙基)-2-環丙基-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺
遵循針對實例 266 之化合物的程序並於第一步驟使用低級烯烴異構物 (3.5:1) N-[(Z)-3-氰基烯丙基]胺甲酸三級丁酯，獲得標題化合物。LC-MS m/z: 321.0 [M+1]。 實例 268
N-(2-氰基烯丙基)-2-環戊基-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺
步驟 1
於 70℃ 向雙頸燒瓶中的六亞甲基四胺 (21 g，180.12 mmol) 於氯仿 (210 mL，0.858 M) 中之溶液滴加 2,3-二溴丙烯 (36 g，180.12 mmol)。添加完成之後，將反應混合物於 70℃ 攪拌 3 小時並於 25℃ 將其靜置過夜。然後，將混合物在冰浴中冷卻並藉由過濾收集鹽，以得到粗製固體 (約 50 g)。將固體溶解於由水 (60 mL)、乙醇 (300 mL) 及經濃縮 HCl (72 mL) 製備之溫熱溶液中。將反應混合物於 25℃ 靜置過夜並藉由過濾除去白色固體。當反應混合物濃縮至 30 mL 時，再次藉由過濾除去固體，然後將母液濃縮並乾燥，以得到呈白色固體狀之粗製 2-溴丙-2-烯-1-胺鹽酸鹽 (30 g)。
步驟 2
向 2-溴丙-2-烯-1-胺鹽酸鹽 (30 g，173.96 mmol) 於 DCM (300 mL，0.580 M) 中之溶液添加二碳酸二三級丁酯 (45.6 g，208.76 mmol) 及三乙胺 (35.2 g，347.93 mmol)。將混合物在 25 ℃ 攪拌 10 小時。將混合物用 H 2O (100 mL) 稀釋並用 DCM (100 mL) 萃取。將萃取物用鹽水 (50 mL) 洗滌，經 Na 2SO 4乾燥，並過濾。將濾液於減壓下濃縮並藉由急速管柱層析 (PE:EtOAc = 5:1) 純化，以得到呈白色固體狀之 N-(2-溴烯丙基)胺甲酸三級丁酯 (33 g，產率 80%)。
步驟 3
在 N 2下向 N-(2-溴烯丙基)胺甲酸三級丁酯 (33 g，139.77 mmol) 於 DMF (350 mL，0.399 M) 中之溶液添加氰化鋅 (24.6 g，209.65 mmol) 及四(三苯基膦) (8.08 g，6.99 mmol)。將混合物在 110 ℃ 攪拌 12 小時。將反應混合物用水 (1 L) 淬滅並用 EtOAc (2 × 200 mL) 萃取。合併之有機層用鹽水 (1 L) 洗滌，並經 Na 2SO 4乾燥，過濾，並於減壓下濃縮，以得到殘餘物。殘餘物藉由急速管柱層析 (SiO 2，石油醚/乙酸乙酯 = 10/1 至 5/1) 純化，以得到呈白色固體狀之 N-(2-氰基烯丙基)胺甲酸三級丁酯 (29 g)。
步驟 4
向 N-(2-氰基烯丙基)胺甲酸三級丁酯 (2.0 g，10.98 mmol) 之溶液添加 DCM (21 mL，0.523 M) 中之 TFA (7 ml)。將混合物在 25 ℃ 攪拌 2 小時。將反應混合物於減壓下濃縮，以得到呈黃色油狀之粗製 2-(胺基甲基)丙-2-烯腈;2,2,2-三氟乙酸 (2.5 g)。
遵循程序 A 中的步驟 7，用 2-環戊基-4-苯氧基-嘧啶-5-甲酸及 2-(胺基甲基)丙-2-烯腈;2,2,2-三氟乙酸，獲得標題化合物。LC-MS m/z: 349.2 [M+1]。 實例 269
N-(2-氰基烯丙基)-2-環丙基-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺
遵循程序 A 中的步驟 7，用 2-環丙基-4-苯氧基-嘧啶-5-甲酸及 2-(胺基甲基)丙-2-烯腈;2,2,2-三氟乙酸，獲得標題化合物。LC-MS m/z: 321.0 [M+1]。 實例 270
2-(三級丁基)-N-(2-氰基烯丙基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺
遵循程序 A 中的步驟 7，用 2-三級丁基-4-苯氧基-嘧啶-5-甲酸及 2-(胺基甲基)丙-2-烯腈;2,2,2-三氟乙酸，獲得標題化合物。LC-MS m/z: 337.2 [M+1]。 實例 271
N-(2-氰基烯丙基)-2-(1,1-二氟乙基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺
遵循程序 A 中的步驟 7，用 2-(1,1-二氟乙基)-4-苯氧基-嘧啶-5-甲酸及 2-(胺基甲基)丙-2-烯腈;2,2,2-三氟乙酸，獲得標題化合物。LC-MS m/z: 345.0 [M+1]。 實例 272
N-(2-氰基烯丙基)-2-(環丙基二氟甲基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺
遵循程序 A 中的步驟 7，用 2-[環丙基(二氟)甲基]-4-苯氧基-嘧啶-5-甲酸及 2-(胺基甲基)丙-2-烯腈 2,2,2-三氟乙酸，獲得標題化合物。LC-MS m/z: 371.0 [M+1]。 實例 273 及 274
(S)-N-(3-氰基丁-3-烯-2-基)-2-(1,1-二氟乙基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺/(R)-N-(3-氰基丁-3-烯-2-基)-2-(1,1-二氟乙基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺 及
步驟 1
於 25℃ 將丁-3-炔-2-基胺甲酸三級丁酯 (500 mg，2.95 mmol) 添加至 HBr/AcOH (5 mL，1 M)。將混合物溫熱至 60℃ 並在 N 2下攪拌 12 小時。將混合物於減壓下濃縮，以得到呈棕色油狀之粗製 3-溴丁-3-烯-2-胺 HBr 鹽 (440 mg)。
於針對實例 268 之化合物的程序之步驟 2 使用 3-溴丁-3-烯-2-胺 HBr 鹽並遵循後續步驟，同時於最後一個步驟使用 2-(1,1-二氟乙基)-4-苯氧基-嘧啶-5-甲酸，獲得標題化合物之混合物。藉由手性 SFC (管柱：(S,S)-WHELK-O1) 以得到峰 1 (LC-MS m/z：359.2 [M+1]) 及峰 2 (LC-MS m/z：359.2 [M+1])。標題化合物之絕對立體化學尚未確定。 實例 275 及 276
(S)-N-(3-氰基丁-3-烯-2-基)-2-(環丙基二氟甲基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺/(R)-N-(3-氰基丁-3-烯-2-基)-2-(環丙基二氟甲基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺 及
遵循針對實例 273/274 之化合物的程序，同時於最後一個步驟使用 2-[環丙基(二氟)甲基]-4-苯氧基-嘧啶-5-甲酸，獲得標題化合物之混合物。藉由手性 SFC (管柱：(S,S)-WHELK-O1) 以得到峰 1 (LC-MS m/z：385.2 [M+1]) 及峰 2 (LC-MS m/z：385.2 [M+1])。標題化合物之絕對立體化學尚未確定。 實例 278 及 279
(S)-N-(2-氰基-1-環丙基烯丙基)-2-(1,1-二氟乙基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺/(R)-N-(2-氰基-1-環丙基烯丙基)-2-(1,1-二氟乙基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺 及
步驟 1
向環丙烷甲醛 (9.3 g，132 mmol) 及 1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷 (7.4 g，66 mmol) 及 2,6-二三級丁基-4-甲基-苯酚 (72.7 mg，0.33 mmol) 於水 (1.45 mL，89.98 M) 中之溶液添加丙烯腈 (8.4 g，158 mmol)。將混合物於 50 ℃ 在 N 2下攪拌 12 小時。用 EtOAc (50 mL) 稀釋反應混合物。將有機相用水性 HCl (5%，200 mL) 洗滌三次，用水 (50 mL) 洗滌一次，用水性 NaHCO 3(10%，2 x 50 mL) 洗滌一次。將合併之有機層經 Na 2SO 4乾燥，過濾並於減壓下濃縮，以得到呈淺黃色油狀之粗製 2-[環丙基(羥基)甲基]丙-2-烯腈 (16 g)。
步驟 2
於 0℃ 將 1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯 (3.89 mL，25.99 mmol) 添加至 2-[環丙基(羥基)甲基]丙-2-烯腈 (16 g，130 mmol) 及三氯乙腈 (93.8 g，650 mmol) 之混合物。將混合物溫熱至室溫並在 N 2下於 25℃ 攪拌 2 小時。將反應混合物於減壓下濃縮，以得到呈黃色油狀之粗製 (2-氰基-1-環丙基-烯丙基) 2,2,2-三氯乙亞胺酸酯 (15 g)。
步驟 3
向 (2-氰基-1-環丙基-烯丙基) 2,2,2-三氯乙亞胺酸酯 (12 g，44.85 mmol) 於 1,4-二㗁烷 (100 mL，0.449 M) 中之溶液添加 1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷 (503 mg，4.49 mmol)。將混合物於 25℃ 在 N2 下攪拌 16 小時。在減壓下濃縮反應混合物以得到殘餘物。將殘餘物用 HCl (50 mL，1 M) 稀釋並用 EtOAc (3 × 300 mL) 萃取水相。將合併之有機層經無水 Na 2SO 4乾燥，過濾，並於減壓下濃縮，以得到殘餘物。殘餘物藉由製備型 TLC (SiO 2，石油醚/乙酸乙酯 ＝ 3/1) 純化，以得到呈白色固體狀之 2,2,2-三氯-N-(2-氰基-1-環丙基-烯丙基)乙醯胺 (8.0 g，產率 67%)。
步驟 4
向 2,2,2-三氯-N-(2-氰基-1-環丙基-烯丙基)乙醯胺 (500 mg，1.87 mmol) 於 THF (5 mL，0.187 M) 及水 (5 mL，0.187 M) 中之溶液添加氫化鋰水合物 (157 mg，3.74 mmol)。將混合物於 25 ℃ 在 N 2下攪拌 12 小時。在減壓下濃縮反應混合物以得到殘餘物。殘餘物藉由急速管柱層析 (Biotage，使用 40 g Agela 急速矽膠管柱，用 0% 至 10% DCM (10% TEA) 中之甲醇沖提) 直接純化，以得到呈黃色油狀之 2-[胺基(環丙基)甲基]丙-2-烯腈 (77 mg，產率 34%)。
使用 2-[胺基(環丙基)甲基]丙-2-烯腈及 2-(1,1-二氟乙基)-4-苯氧基-嘧啶-5-甲酸以遵循程序 A 中的步驟 7，獲得標題化合物之混合物。藉由手性 SFC (管柱：(S,S)-WHELK-O1 (250mm*30mm*5um)，移動相 CO 2/EtOH，梯度 23%B，流速：70 mL/min) 以得到峰 1 (LC-MS m/z：385.2 [M+1]) 及峰 2 (LC-MS m/z：385.3 [M+1])。標題化合物之絕對立體化學尚未確定。 實例 280
(E)-4-環戊基-2-乙氧基-N-(3-(甲基磺醯基)烯丙基)苯甲醯胺
步驟 1
向 4-溴-2-羥基-苯甲酸甲酯 (3 g，12.99 mmol) 及環戊烯-1-基硼酸 (1.7 g，15.58 mmol) 於水 (3 mL，0.394 M) 及 1,4-二㗁烷 (30 mL，0.394 M) 中之溶液添加碳酸鉀 (5.4 g，38.95 mmol) 及 Pd(dppf)Cl 2.DCM (1.05 g，1.30 mmol)。將混合物於 100 ℃ 在 N 2下攪拌 12 小時。藉由逐漸地添加 2 M HCl 將水相調節至 pH = 5-6 左右。將反應混合物倒入水 (40 mL) 中，並用 EtOAc (3 × 50 mL) 萃取。合併之有機層用鹽水 (2 x 60 mL) 洗滌，經 Na 2SO 4乾燥，過濾，並於減壓下濃縮，以得到殘餘物。殘餘物藉由急速矽膠層析 (ISCO®；40 g SepaFlash®Silica Flash Column，80 mL/min 下沖提液之 0%-6% 乙酸乙酯/石油醚梯度) 純化，以得到呈黃色固體狀之 4-(環戊烯-1-基)-2-羥基-苯甲酸甲酯 (1.7 g，產率 60%)。
步驟 2
向 4-(環戊烯-1-基)-2-羥基-苯甲酸甲酯 (1.7 g，7.79 mmol) 於乙酸乙酯 (30 mL，0.2596 M) 中之溶液添加 Pd/C (0.8 g，純度 5%)。在 H 2(50 psi) 下於 30 °C 攪拌混合物 2 小時。將混合物透過矽藻土墊過濾並於減壓下濃縮，以得到呈黃色油狀之 4-環戊基-2-羥基-苯甲酸甲酯 (1.6 g，產率 93%)。
步驟 3
向 4-環戊基-2-羥基-苯甲酸甲酯 (150 mg，0.68 mmol) 於 DMF (2 mL，0.341 M) 中之溶液添加碘乙烷 (637 mg，4.09 mmol) 及 Cs 2CO 3(444 mg，1.36 mmol)。將混合物在 25 ℃ 攪拌 12 小時。將反應混合物倒入水 (15 mL) 中，並用 EtOAc (3 × 15 mL) 萃取。合併之有機層用鹽水 (10 mL) 洗滌，經 Na 2SO 4乾燥，過濾並於減壓下濃縮，以得到呈白色固體狀之粗製 4-環戊基-2-乙氧基-苯甲酸甲酯 (150 mg)。
遵循程序 A 中的步驟 6，用 4-環戊基-2-乙氧基-苯甲酸甲酯並遵循步驟 7，用 [(E)-3-甲基磺醯基烯丙基]胺 4-甲基苯磺酸，獲得標題化合物。LC-MS m/z: 352.2 [M+1]。 實例 281
(E)-4-環戊基-2-異丙氧基-N-(3-(甲基磺醯基)烯丙基)苯甲醯胺
於針對實例 280 之化合物的程序之步驟 3 使用 2-碘丙烷，獲得標題化合物。LC-MS m/z: 366.2 [M+1]。 實例 282
(E)-2-環丁氧基-4-環戊基-N-(3-(甲基磺醯基)烯丙基)苯甲醯胺
步驟 1
向 4-溴-2-羥基-苯甲酸甲酯 (200 mg，0.87 mmol) 於 DMF (4 mL，0.22 M) 中之溶液添加溴環丁烷 (140 mg，1.04 mmol)、碘化鈉 (13.0 mg，0.087 mmol)。將混合物於 80 ℃ 在 N 2下攪拌 8 小時。將混合物用 EtOAc (3 × 25 mL) 萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經 Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，從而產生殘餘物。殘餘物藉由急速矽膠層析 (ISCO®；0.5 g SepaFlash®Silica Flash Column，45 mL/min 下沖提液之 0%-50% 乙酸乙酯/石油醚梯度) 純化，以得到呈黃色油狀之 4-溴-2-(環丁氧基)苯甲酸甲酯 (280 mg)。
步驟 2
向碳酸鈉 (96.6 mg，0.91 mmol)、環戊烯-1-基硼酸 (76.5 mg，0.68 mmol)、4-溴-2-(環丁氧基)苯甲酸甲酯 (130 mg，0.46 mmol) 於 1,4-二㗁烷 (2.6 mL，0.16 M) 及水 (0.26 mL，0.16 M) 中之溶液添加 Pd(pddf)Cl 2(33.4 mg，0.0456 mmol)。將混合物在 100 ℃ 攪拌 8 小時。將混合物用 EtOAC (3 × 30 mL) 及水 (30 mL) 萃取。於減壓下濃縮有機層。殘餘物藉由製備型 TLC (SiO2，PE:EtOAc ＝ 1:1) 純化，以得到呈白色固體狀之 2-(環丁氧基)-4-(環戊烯-1-基)苯甲酸甲酯 (45 mg，產率 36%)。
步驟 3
向 2-(環丁氧基)-4-(環戊烯-1-基)苯甲酸甲酯 (45 mg，0.165 mmol) 於甲醇 (5 mL，0.033 M) 中之溶液添加 10% Pd/C (5 mg)。在 H 2(15 psi) 下於 20 °C 攪拌混合物 2 小時。將混合物過濾並於減壓下濃縮，以得到呈黃色固體狀之粗製 2-(環丁氧基)-4-環戊基-苯甲酸甲酯 (70 mg)。
遵循程序 A 中的步驟 6，用 2-(環丁氧基)-4-環戊基-苯甲酸甲酯，並遵循步驟 7，用 [(E)-3-甲基磺醯基烯丙基]胺 4-甲基苯磺酸，獲得標題化合物。LC-MS m/z: 378.1 [M+1]。 實例 283
(E)-4-環戊基-2-環丙氧基-N-(3-(甲基磺醯基)烯丙基)苯甲醯胺
步驟 1
於 25℃ 向 4-溴-2-氟苯甲酸甲酯 (1.0 g，4.29 mmol) 於 DMF (10 mL，0.429 M) 中之溶液添加環丙醇 (498 mg，8.58 mmol) 及三級丁氧鈉 (619 mg，6.44 mmol)。將混合物在 N 2下於 100℃ 攪拌 6 小時。將反應混合物倒入水 (50 mL) 中，並用 EtOAc (3 × 50 mL) 萃取。合併之有機層用鹽水 (2 x 300 mL) 洗滌，經 Na 2SO 4乾燥，過濾，並於減壓下濃縮，以得到殘餘物。殘餘物藉由急速矽膠層析 (Silica Flash Column 12 g，40 mL/min 下沖提液之 0%-15% 乙酸乙酯/石油醚梯度) 純化，以得到成黃色油狀之 4-溴-2-(環丙氧基)苯甲酸甲酯 (320 mg，產率 28%)。
從針對實例 282 之化合物的程序之步驟 2 開始，使用 4-溴-2-(環丙氧基)苯甲酸甲酯，獲得標題化合物。LC-MS m/z: 364.1 [M+1]。 實例 284
(S,E)-5-環戊基-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-3-苯氧基吡啶醯胺
步驟 1
將 5-溴-3-氯-吡啶-2-甲酸甲酯 (5 g，19.96 mmol)、碳酸鉀 (4.1 g，29.94 mmol) 及苯酚 (1.97 g，20.96 mmol) 於 THF (50 mL，0.399 M) 中之混合物於 80℃ 加熱 12 小時。將反應混合物用水 (30 mL) 稀釋，並用 EtOAc (2 × 30 mL) 萃取。將有機層經 MgSO 4乾燥，過濾，並於減壓下濃縮，以得到殘餘物。殘餘物藉由急速矽膠管柱 (PE:EA = 100%-90%) 純化，以得到 5-溴-3-苯氧基-吡啶-2-甲酸甲酯 (2.0 g，產率 33%)。
遵循針對來自步驟 2 的實例 282 之化合物的程序並於步驟 2 使用 4-溴-2-(環丙氧基)苯甲酸甲酯並於最後一個步驟使用 [(E,1S)-1-甲基-3-甲基磺醯基-烯丙基]胺 4-甲基苯磺酸，獲得標題化合物。LC-MS m/z: 415.1 [M+1]。 實例 285
(E)-4-環戊基-N-(3-(甲基磺醯基)烯丙基)-2-苯氧基苯甲醯胺
步驟 1
於 25℃ 向二乙酸銅 (82.5 mg，0.45 mmol) 及 4-環戊基-2-羥基-苯甲酸甲酯 (100 mg，0.45 mmol) 於 DCM (3 mL，0.151 M) 中之溶液添加 4Å 分子篩 (100 mg) 持續 5 分鐘，然後在 O 2下於 25℃ 向混合物添加苯基硼酸 (111 mg，0.91 mmol)、三乙胺 (0.16 mL，1.14 mmol) 及吡啶 (89.8 mg，1.14 mmol)。然後將混合物於 25°C 下攪拌 12 小時。將反應混合物倒入水 (10 mL) 中，並用 DCM (3 × 10 mL) 萃取。合併之有機層用鹽水 (10 mL) 洗滌，經 Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以得到殘餘物。殘餘物藉由製備型 TLC (SiO 2，石油醚: 乙酸乙酯 = 10:1) 純化，以得到呈無色固體狀之 4-環戊基-2-苯氧基-苯甲酸甲酯 (20 mg，產率 15%)。
遵循程序 A 中的步驟 6，用 4-環戊基-2-苯氧基-苯甲酸甲酯並遵循步驟 7，用 [(E)-3-甲基磺醯基烯丙基]胺 4-甲基苯磺酸，獲得標題化合物。LC-MS m/z: 400.1 [M+1]。 實例 286
(S,E)-4-環戊基-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-2-苯氧基苯甲醯胺
於針對實例 284 之化合物的程序之最後一個步驟使用 [(E,1S)-1-甲基-3-甲基磺醯基-烯丙基]胺 4-甲基苯磺酸，獲得標題化合物。LC-MS m/z: 414.2 [M+1]。 實例 287
2-環丙基-N-(2-(甲基磺醯基)烯丙基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺
步驟 1
於 -5℃ 歷經 25 分鐘，向烯丙基(甲基)硫烷 (6.7 ml，61.0 mmol) 於 DCM (120 ml) 中之溶液滴加溴於 DCM (3.15 ml，61.0 mmol 之溴於 25 mL 之 DCM 中) 中之溶液。使反應混合物歷經 45 分鐘緩慢溫熱至室溫並攪拌 0.5 小時。將反應混合物用 DCM (160 ml) 稀釋並冷卻回 -5℃。非常緩慢地分批添加 3-氯過氧苯甲酸 (35.1 g，153 mmol) (控制放熱)。添加完成之後，將反應混合物於室溫攪拌 1 小時。透過矽藻土墊過濾反應混合物。將濾液用飽和水性 NaHCO 3(3 × 100 mL) 洗滌，並將合併之有機相經 Na 2SO 4乾燥，過濾並於減壓下濃縮，以得到粗製 1,3-二溴-2-(甲基磺醯基)丙烷 (20.1 g)。
步驟 2
於室溫向 1,3-二溴-2-(甲基磺醯基)丙烷 (20 g，71.4 mmol) 於 THF (120 ml) 中之溶液添加乙酸鈉 (7.62 g，93 mmol)。將混合物攪拌 1 小時。將混合物用 EtOAc (250 mL) 稀釋，並透過矽藻土墊過濾。將濾液用飽和水性 NaHCO 3(2 × 100 mL) 洗滌，並將合併之有機相經 Na 2SO 4乾燥，過濾並於減壓下濃縮，以得到殘餘物。殘餘物藉由急速管柱層析 (SiO 2，EtOAc/己烷 = 0%-100%) 純化，以得到 3-溴-2-甲基磺醯基-丙-1-烯 (8.0 g，產率 56%)。
步驟 3
於 0°C 向 3-溴-2-甲基磺醯基-丙-1-烯 (3.1 g，15.57 mmol) 於 DMF (30 mL，0.519 M) 中之溶液添加亞胺基二甲酸二三級丁酯 (5.0 g，23.23 mmol) 及碳酸鉀 (5.4 g，38.80 mmol)。將混合物溫熱至室溫並攪拌過夜。將混合物用 EtOAc (150 mL) 稀釋，用水 (3 x 25 mL) 及鹽水 (25 mL) 洗滌，經 Na 2SO 4乾燥，過濾並於減壓下濃縮，以得到殘餘物。殘餘物藉由急速管柱層析 (SiO 2，EtOAc/己烷 = 0%-20%) 純化，以得到呈白色固體狀之 (三級丁氧基羰基)(2-(甲基磺醯基)烯丙基)胺甲酸三級丁酯 (4.8 g，產率 92%)。
步驟 4
於室溫向 (三級丁氧基羰基)(2-(甲基磺醯基)烯丙基)胺甲酸三級丁酯 (1.0 g，2.98 mmol) 於 DCM (5 mL，0.596 M) 中之溶液添加三氟乙酸 (3.4 g，29.8 mmol) 。過夜之後，將混合物於減壓下濃縮至乾燥，以得到呈粘性不透明半固體狀之粗製 2-(甲基磺醯基)丙-2-烯-1-胺三氟乙酸 (0.90 g)。
遵循程序 A 中的步驟 7，用 2-(甲基磺醯基)丙-2-烯-1-胺三氟乙酸，獲得標題化合物。LC-MS m/z: 374.0 [M+1]。 生物實例 實例 B-1
細胞生長檢定方案
使用 CellTiter-Glo® 2.0 發光細胞活力檢定 (Promega, Madison, WI) 來測定化合物對細胞活力之影響。CellTiter-Glo® 2.0 發光細胞活力檢定為一種基於對存在的 ATP 的定量 (代謝活性細胞之指標) 來測定培養物中活細胞之數量的同質方法。檢定系統在細胞裂解緩衝液中含有專有的熱穩定螢光素酶及甲蟲螢光素受質，該細胞裂解緩衝液亦含有細胞裂解期間釋放的內源酶 (例如，ATP 酶) 之抑制劑。細胞裂解後，螢光素受質在 Mg 2+、ATP 及分子氧存在下由螢光素酶單氧化，產生穩定的與存在的 ATP 之量成比例的「輝光型」發光訊號。
細胞系 HCT 116 (從男性大腸直腸癌患者之大腸分離的微衛星高度不穩定 (MSI-H) 細胞系) 及 SW480 細胞系 (從男性 Dukes C 大腸直腸癌患者之大腸分離的微衛星穩定 (MSS) 細胞系) 用於測定用測試化合物治療之後的細胞活力。
將 HCT 116 細胞以每孔 500 個細胞接種至 384 孔透明底經 TC 處理之檢定盤中，並置於含有 10% 胎牛血清 (FBS) 的 McCoy’s 5A 培養基中。將 SW480 細胞以每孔 1,000 個細胞接種至含 10% FBS 的 Eagle 最低必需培養基 (EMEM) 中。兩種細胞系均以每孔 50 µL 體積之培養基接種。在 5% CO 2下於 37℃ 24 小時之後，藉由以下來量測基線細胞活力：向 6 個測試孔添加 35 µL 之 CellTiter-Glo® 2.0 試劑，於室溫孵育 10 分鐘，然後在處於發光模式的 Clariostar 讀板儀 (BMG Labtech, Cary, NC) 上讀取該盤。然後使用 HP D300e 數位分配器 (Hewlett Packard, Palo Alto, CA) 將化合物稀釋液添加至剩餘細胞，起始濃度為 100 µM，其中另外 9 個點進行 3 倍稀釋。最終 DMSO 濃度為 1%。根據不同效力之化合物的需要調節濃度範圍。將用化合物處理的細胞在 5% CO 2下於 37℃ 孵育 5 天。5 天孵育期結束時，向各孔添加 35 µL 之 CellTiter-Glo® 2.0 試劑，並於室溫孵育 10 分鐘。然後在處於發光模式的 Clariostar 讀板儀 (BMG Labtech, Cary, NC) 上讀取該盤。從各孔之發光值減去先前量測之基線細胞活力，並將細胞活力 (DMSO之 %) 繪製為化合物濃度對數之函數。然後使用 Dotmatics 軟體 (San Diego, CA) 來計算各種化合物的 EC 50。最後，計算 MSS 細胞系 EC 50與 MSI-H 細胞系 EC 50的比率。 實例 B-2
針對 WRN 抑制的解旋酶檢定
用針對 WRN 抑制的解旋酶檢定來評定化合物對 WRN 解旋酶活性的影響。此為一種基於 ATP 依賴性 (ATP 之包括很重要且係該檢定所必需) 螢光的檢定，其使用重組 WRN 及螢光 DNA 受質。 表 1.
試劑 試劑工作方案 原液濃度 最終濃度
檢定緩衝劑 (AB) - TRIS pH 7.5 (Life Technologies：Tris-HCL pH 7.5 #15567-027) - MgCL2 (SIGMA；M1028-100ml) - NaCL (Invitrogen；AM9760G) - Tween-20 (SIGMA-ALDRICH；P 9416-100ml) - PolyIC (脫氧肌苷-脫氧胞苷) 酸鈉鹽 (SIGMA；P4929) - BSA (SIGMA, A9576) - DTT 1M 1M 5M H 2O 中 10% 2.5 單位/ml H 2O 中 30% 1M 50 mM 2 mM 100 mM 0.01 % 0.0025 U/ml 0.003% 1 mM
蛋白質 hWRN(519-1227)_C-H3CV-GFP-10His 批依賴性 20 nM
受質 ATP (SIGMA；A7699) H 2O 中 500 mM 2 mM
 DNA 雙股體 TAMRA OLIGOA-BHQ2： TTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTCGTACCCGATGTGTTCGTTC/BHQ2 OLIGOB-TAMRA： TAMRA/GAACGAACACATCGGGTACGTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTT    H 2O 中 100 µM    0.1 µM
捕捉股 GAACGAACACATCGGGTACG  H 2O 中 500 µM 1 µM
試劑    盤品牌及類型 目錄編號
檢定盤    Corning 384 經 NBS 處理，黑色，黑底 LV 生產商：Corning #3820
將 WRN 蛋白 (hWRN(519-1227)_C-H3CV-GFP-10His) 在含有 0.2 mM ATP (ATP之包括很重要且係本檢定中所必需) 的檢定緩衝液中稀釋，並以 10 µl/孔接種於檢定盤中。WRN 以測試化合物之連續稀釋處理，於室溫預溫育 30 分鐘，最終 DMSO 濃度為 0.5%。將混合物短暫離心 (1000 rpm，持續 30 秒)。預溫育之後，藉由添加 10 µl/孔的含有 ATP、捕捉股及經 TAMRA 標記 DNA 雙股體 DNA 的混合物來啟動反應。將混合物短暫離心 (1000 rpm，持續 30 秒)。使反應於室溫持續 30 分鐘，接著在Clariostar 讀盤儀 (BMG Labtech, Cary, NC) 上進行螢光終點量測 (激發 535 nm，發射 585 nm)。將 WRN 活性歸一化為來自不含 WRN 蛋白的孔 (基底，活性 0%) 及蛋白僅用 DMSO 處理的孔 (陽性對照，活性 100%) 的訊號。對於各種化合物，使用 Graphpad Prism 來測定抑制之效力 (IC50)。 實例 B-3
靶標參與方案：
用化合物之劑量回應處理細胞或細胞分解物，接著進行探針處理，其對曝露於溶劑的半胱氨酸進行標記。用胰蛋白酶來酶解蛋白質，並用卵白素來富集經探針標記之肽。然後使用反相液相層析在 C18 管柱 (Dionex Ultimated 3000 nano-LC，Thermo) 上分開經分離之肽。藉由平行反應監測質譜 (Exploris 120，Thermo) 對肽進行分析。WRN_C727 峰面積經量化並歸一化為來自見於所有樣品中的高豐度蛋白質的一組對照肽。
靶標參與度 (%) 係相對於經 DMSO 處理之對照樣品來計算。 表 2. 生物學資料
實例 # 之化合物 細胞生長抑制 GI 50[µM] WRN 解旋酶 IC 50[µM] OCI-AML2 WRN C727 TE 50[µM]
HCT-116 SW480 原位(細胞) 活體外(分解物)
1 2.1 ＞10 4.1 1.84 4.99
2 0.2171 ＞11.59 0.7281 0.531 3.356
3 5.9 ＞10 18.43
4 30 10.77 75
5 32
6 0.2142 11.81 0.4395 0.2 5
7 1.159 ＞19.49 2.7 14.05
8 0.04402 6.716 0.07576 0.195
9 0.043 15 0.16 0.31
10 0.07244 27.39 0.13 0.24
11 87.05 50 ＞100
12 8.9 ＞10 14 50 ＞100
13 2.1 ＞10 5.9 0.68 9.72
14 5.4 ＞10 10 2.09 20
15 0.36 ＞10 0.94 0.76 4.53
16 0.08495 24.27 0.18 0.65
17 6.3 ＞10 7.621 5.99 80
18 0.38 ＞10 1.098 1.53 6.84
19 0.13 21.79 0.3647 0.74
20 0.745 15.43 1.7 9.36
21 3.1 14 6.1 ＞100
22 2.5 6.1 3.5
23 1.1 2.8 3.4 8.83
24 7.7 ＞10 20 ＞100
25 5 ＞10 12 ＞100
26 18 54 103 ＞100
27 34
28 0.6055 37.15 1.5 6.74
29 0.1649 37.42 0.645 1.68
30 0.12 16 0.45 1.43
31 0.63 28 0.88 3.24
32 35 ＞100
33 1.3 ＞100 2.5 4.64
34 26 ＞100
35 0.1711 18.08 1.009 0.29 5
36 0.05902 17.66 0.1849 0.45
37 0.03594 28.57 0.24 0.45
38 0.1566 11.67 0.4337 0.8
39 0.11 14 0.24 0.64
40 1.2 49 2.7 3.48
41 0.72 33 1.4 2.06
42 0.355 5.196 1.7 4.44
43 0.67 7.8 1.5 18.72
44 0.27 ＞10 0.91 0.26 1.18
45 0.03674 12.96 0.086 0.11
46 0.1243 ＞11.89 0.287 0.99
47 0.2915 ＞12.65 0.77 0.99
48 0.0365 5.97 0.062 0.035
49 0.06016 5.194 0.092 0.22
50 0.09471 7.505 0.22 0.28
51 0.1838 8.521 0.45 3.3
52 66 ＞100
53 0.97 ＞10 3.6 14.51
54 0.77 ＞10 2.6 50
55 0.15 6.2 0.91 8.68
56 0.3776 10.55 0.8425 0.43 4.9
57 0.07178 ＞11.82 0.2369 0.0927 0.56
58 0.02347 8.728 0.05769 0.016 0.448
59 54 ＞100
60 0.2 13 0.41 2.87
61 1.3 7.5 3.5 ＞100
62 0.265 13.15 0.65 4.09
63 0.0306 31.01 0.08793 0.5
64 2.3 36 8.6 ＞100
65 0.08695 25.42 0.3 1.17
66 0.03022 21.82 0.1129 0.38
67 0.0439 9.783 0.14 0.5
68 0.2296 31.43 0.18 1
69 1.215 51.57 3.388 10.97
70 0.1298 ＞58.68 0.24 0.79
71 0.11 41.35 0.27
72 0.04672 45.18 0.16 0.6
73 0.3 16 0.15 0.47
74/75 84 ＞100
74/75 0.72 12 1.2 50
76 3.4 ＞10 4.9 50
77 0.43 ＞5 1.5 1.14 25.995
78 2.6 ＞10 9.327 50
79 18 ＞100
80 148.4 20.39 ＞100
81 0.54 ＞10 0.87 0.27 2.51
82 0.28 20 0.55 0.7
83 0.2015 19.05 0.2383 0.38
84 0.05109 8.775 0.08 0.016 0.2
85 0.04844 11.53 0.12 0.22
86 0.2236 41.67 0.4546 1.91
87 0.04322 23.45 0.1316 0.065 0.575
88 0.08295 32.45 0.22
89 0.0575 37.5 0.2167 0.28
90 0.3265 19.18 0.69
91 0.2515 26.12 0.6
92 0.2449 42.99 1.1 10
93 0.1284 87.47 0.46 4.19
94/95 0.21 16 0.4583 2
94/95 2.1 12 4.3 30
96 0.03692 27.5 0.2 0.4
97 0.07 40 0.22
98 0.0547 4.696 0.14 1
99 0.74 40 2 10
100 0.06599 24.38 0.1738 0.15 0.8533
101 0.3742 7.859 1.1 6.03
102 0.08177 4.142 0.13 0.16 0.53
103 0.3587 20.35 1.5 3.43
104 19 21.78
105 6 ＞10 8.6 6.2 ＞100
106 24 ＞100
107 82 ＞100
108 87 50 ＞100
109 182.7 ＞100
110 6.6 ＞10 6.2 22.43
111 4.2 ＞10 3.8
112 4.8 ＞10 4.6 7.43
113 1.1 6.2 1.8 2.33
114 0.56 ＞10 1.1 4.68
115 2.1 ＞10 2.9 30.15
116 2.5 ＞10 2.2 1.5 22.338
117 6 7.4 6.7 ＞100
118 3.2 ＞10 3.2 3.47 15.64
119 24 ＞100
120 4.3 4.8 4.9
121 5 5.5 5.2 2.56
122 22 8.07 ＞100
123 29 20 ＞100
124 ＞10 ＞10 14 6.92
125 3.1 ＞10 12.49 52.19
126 44.43 ＞100
127 1.3 5.3 4.271 7.28
128 2.5 4.2 5.9 25.11
129 85 ＞100
130 50 ＞100
131 24 ＞100
132 30 ＞100
133 31
134 53 ＞100
135 70 75
136 5.1 ＞10 11 18.53
137 0.98 ＞10 3.4 10
138 19 ＞100
139 191.6 ＞100 ＞100
140 0.33 32 1.9
141 118.3 ＞100
142 20 50
143 3.4 13 14
144 0.6929 ＞15.98 1.889 0.8 20
145 59 ＞100
146 53
147/148 56
147/148 3.5 ＞10 10
149 2.5 ＞10 7.8
150 43 ＞100
151 59 ＞100
152 0.08062 14.42 0.33
153 0.1649 ＞10 0.5 0.16 1.88
154 0.222 8.967 0.33 0.14 1.33
155 15 20
156 15 40
157 1.1 ＞10 4 15
158 0.36 40 1.5
159 2.5 12 6.9
160 0.15 3.4 0.9 6
161 153.9 ＞100
162 128 ＞100
163 0.4 3.9 0.74 0.56 1.76
164 7.1 ＞10 12 21.43 ＞100
165 2.7 ＞10 4.1 22.61
166 0.69 ＞10 3.6 8.93
167 15.56 7.08 ＞100
168 1.6 17 4.4 9.23
169 110.4
170 136.6 ＞100
171 0.4338 8.097 1.187 4.45
172 13 31.16
173 48 ＞100
174 2.2 11 6.8 11.22
175 2.2 12 6.8 20
176 0.44 13 1.6 1.66
177 0.086 12 0.37
178 3.2 45 15
179 0.1976 7 1.039
180 0.05822 3.4 0.4395
181 0.08836 17 0.8699 27.23
182 0.108 19 1.1 4.86
183 2.9 64.43
184 0.1907 3.1 2.4 1.3
185 0.02736 5.4 0.2392 1.72
186 0.01953 3.3 0.2 0.42
187 52 ＞100
188 0.3912 ＞15.17 1.1 0.49
189 0.1021 ＞13.82 0.2415 0.1 0.64
190 0.53 5.4 0.31 0.69
191 0.26 7.4 0.91 2.19
192/193 54 ＞100
192/193 0.023 24 0.1844 0.655
194/195 0.073 41 0.34
194/195 29
196 0.27 4.3 0.46 0.18 3.84
197 0.7094 6.187 1.688 6.24
198 27
199 0.57 ＞10 1.5 1.7 8.36
200 3.6 ＞10 4.5 21.74
201 0.26 9 0.7 0.16 4.04
202 7.2 ＞10 8.6 75
203 77
204 96
205 20 ＞100
206 5.7 8.6 11 20
207 52 ＞100
208 1.2 19 5.5 13.04
209 18 ＞100
210
211 51 ＞100
212 31 ＞100
213 2.156 12.65 11 ＞100
214 2.474 ＞19.49 10 ＞100
215 1.4 8.2 2.2 9.62
216 2.2 ＞10 7.736 13.75
217 0.5586 ＞10 0.96 0.44 1.65
218 1.378 ＞29.33 4.3 17.06
219 0.3225 ＞24.49 1.2 2.78
220 0.0827 36.06 0.14 0.1 0.38
221 2 52 8.3 20
222 0.1334 ＞15.04 0.4437 1.3
223 0.05389 19 0.18 0.23
224 0.01699 13.64 0.04833 0.00875 0.09323
225 0.017 17.97 0.05444 0.016 0.119
226 0.02298 27.87 0.09295 0.016 0.116
227/228 2.337 13.42 14 ＞100
227/228 0.007386 13 0.044 0.42
229 0.013 13 0.058
230 0.01664 14 0.11 0.81
231 0.038 61 0.21 0.42
232 0.06991 28.14 0.3 2.36
233 0.01989 16.97 0.072 0.48
234 0.011 6.1 0.056
235 0.03944 8.3 0.08926 70
236 0.012 4.5 0.042
237 17 0.5
238 53 ＞100
239 148.2 ＞100
240 67 ＞100
241 8.4 ＞10 12
242 2.8 ＞10 9.8
243 43 ＞100
244 20 0.49
245 0.1396 36 1.1
246 0.64 16 8
247 6.5 ＞10 8.5 30
248 63
249 39
250 1.14 44.9 4.5 0.62
251 103.2
252 2.1 ＞30 12 0.35
253 0.24 ＞10 0.94 0.2
255 0.3286 ＞12.65 1.141 3.77
256 42 ＞100
259 7 0.12
260 1.8 41 8.2 ＞100
261 0.35 37.95 0.88 1.79
262 1.7 3 6.5
263 1.4 2.3 5.5
264 3.8 8.1 2.3 6.65 16.32
265 8.5 ＞10 7.2
266 115.8
267 29
268 2.1 14 1.7 23.27
269 3.298 17.89 6.1 25
270 0.51 11 0.91 8.53
271 0.3974 12 0.9859 17.35
272 0.21 7.8 0.38 3.96 8.28
273/274 70 4.07
273/274 0.1221 16 0.7697 ＞100
275/276 5.2 10 14
275/276 0.08585 9.4 0.23
278/279 65
278/279 0.35 11 1.2
280 62 21.34 8.49
281 51 41.83
282 12 10 11 8.91 24.84
283 64
284 15 ＞100
285 6.1 ＞10 3.3 4.47 14.165
286 0.6 ＞10 1.4 3.58
287 3.5 3.9 8
一些態樣涉及維爾納氏症候群解旋酶 (WRN 解旋酶)。WRN 解旋酶可以包括胺基酸序列。下表 3 包括 WRN 解旋酶胺基酸序列之實例。 表 3.
SEQ ID NO: 蛋白質 蛋白質胺基酸序列
1 WRN_人類 (參考：UniProt KB – Q14191)       MSEKKLETTAQQRKCPEWMNVQNKRCAVEERKACVRKSVFEDDLPFLEFTGSIVYSYDAS DCSFLSEDISMSLSDGDVVGFDMEWPPLYNRGKLGKVALIQLCVSESKCYLFHVSSMSVF PQGLKMLLENKAVKKAGVGIEGDQWKLLRDFDIKLKNFVELTDVANKKLKCTETWSLNSL VKHLLGKQLLKDKSIRCSNWSKFPLTEDQKLYAATDAYAGFIIYRNLEILDDTVQRFAIN KEEEILLSDMNKQLTSISEEVMDLAKHLPHAFSKLENPRRVSILLKDISENLYSLRRMII GSTNIETELRPSNNLNLLSFEDSTTGGVQQKQIREHEVLIHVEDETWDPTLDHLAKHDGE DVLGNKVERKEDGFEDGVEDNKLKENMERACLMSLDITEHELQILEQQSQEEYLSDIAYK STEHLSPNDNENDTSYVIESDEDLEMEMLKHLSPNDNENDTSYVIESDEDLEMEMLKSLE NLNSGTVEPTHSKCLKMERNLGLPTKEEEEDDENEANEGEEDDDKDFLWPAPNEEQVTCL KMYFGHSSFKPVQWKVIHSVLEERRDNVAVMATGYGKSLCFQYPPVYVGKIGLVISPLIS LMEDQVLQLKMSNIPACFLGSAQSENVLTDIKLGKYRIVYVTPEYCSGNMGLLQQLEADI GITLIAVDEAHCISEWGHDFRDSFRKLGSLKTALPMVPIVALTATASSSIREDIVRCLNL RNPQITCTGFDRPNLYLEVRRKTGNILQDLQPFLVKTSSHWEFEGPTIIYCPSRKMTQQV TGELRKLNLSCGTYHAGMSFSTRKDIHHRFVRDEIQCVIATIAFGMGINKADIRQVIHYG APKDMESYYQEIGRAGRDGLQSSCHVLWAPADINLNRHLLTEIRNEKFRLYKLKMMAKME KYLHSSRCRRQIILSHFEDKQVQKASLGIMGTEKCCDNCRSRLDHCYSMDDSEDTSWDFG PQAFKLLSAVDILGEKFGIGLPILFLRGSNSQRLADQYRRHSLFGTGKDQTESWWKAFSR QLITEGFLVEVSRYNKFMKICALTKKGRNWLHKANTESQSLILQANEELCPKKLLLPSSK TVSSGTKEHCYNQVPVELSTEKKSNLEKLYSYKPCDKISSGSNISKKSIMVQSPEKAYSS SQPVISAQEQETQIVLYGKLVEARQKHANKMDVPPAILATNKILVDMAKMRPTTVENVKR IDGVSEGKAAMLAPLLEVIKHFCQTNSVQTDLFSSTKPQEEQKTSLVAKNKICTLSQSMA ITYSLFQEKKMPLKSIAESRILPLMTIGMHLSQAVKAGCPLDLERAGLTPEVQKIIADVI RNPPVNSDMSKISLIRMLVPENIDTYLIHMAIEILKHGPDSGLQPSCDVNKRRCFPGSEE ICSSSKRSKEEVGINTETSSAERKRRLPVWFAKGSDTSKKLMDKTKRGGLFS   
一些態樣涉及 WRN 解旋酶或其變異體。一些態樣包括 WRN 解旋酶變異體。自然 WRN 解旋酶變異體之一些實例如下表 4 所示，且亦在 UniProt 資料庫 (www.uniprot.org/uniprot/Q14191，上次修改時間為 2022 年 5 月 25 日) 中進行進一步描述。表 4 中的實例包括在相對於 SEQ ID NO: 1 的給定位置處的取代差異。 表 4.WRN 之自然變異體
特徵鍵 位置 說明
自然變異體 VAR_017453 32 K → R
自然變異體 VAR_036318 92 G → V
自然變異體 VAR_017454 114 V → I
自然變異體 VAR_026588 125 K → N
自然變異體 VAR_026589 135 K → E
自然變異體 VAR_017455 172 T → P
自然變異體 VAR_017456 240 N → K
自然變異體 VAR_006904 324 T → A
自然變異體 VAR_020450 329 Q → R
自然變異體 VAR_018941 343 E → K
自然變異體 VAR_020451 383 L → F
自然變異體 VAR_017457 383 L → W
自然變異體 VAR_006905 387 M → I
自然變異體 VAR_018942 533 N → S
自然變異體 VAR_018943 612 S → C
自然變異體 iVAR_018944 708 S → F
自然變異體 VAR_057124 711 R → W
自然變異體 VAR_017458 724 Q → L
自然變異體 VAR_014913 834 R → C
自然變異體 VAR_018945 912 I → S
自然變異體 VAR_007903 1074 L → F
自然變異體 VAR_014914 1079 S → L
自然變異體 VAR_018946 1133 S → A
自然變異體 VAR_054162 1141 S → L
自然變異體 VAR_017459 1269 K → E
自然變異體 VAR_018947 1339 V → I
自然變異體 VAR_006906 1367 C → R
在一些實施例中，WRN 解旋酶或其變異體包含 SEQ ID NO: 1 之胺基酸序列。例如，WRN 解旋酶可以包括 (或由其組成) SEQ ID NO: 1 之胺基酸序列。
在一些實施例中，WRN 解旋酶或其變異體包含與 SEQ ID NO: 1 不同的胺基酸序列。在一些實施例中，WRN 解旋酶或其變異體包含與 SEQ ID NO: 1 約 70%、約 75%、約 80%、約 85%、約 90%、約 91%、約 92%、約 93%、約94%、約 95%、約 96%、約 97%、約 98%、約 99% 或約 100% 相同的胺基酸序列。在一些實施例中，WRN 解旋酶或其變異體包含與 SEQ ID NO: 1 70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同的胺基酸序列。在一些實施例中，WRN 解旋酶或其變異體包含與 SEQ ID NO: 1 約 99.0%、約 99.1%、約 99.2%、約 99.3%、約99.4%、約 99.5%、約 99.6%、約 99.7%、約 99.8%、約 99.9% 或約 100% 相同的胺基酸序列。在一些實施例中，WRN 解旋酶或其變異體包含與 SEQ ID NO: 1 99.0%、99.1%、99.2%、99.3%、99.4%、99.5%、99.6%、99.7%、99.8%、99.9% 或 100% 相同的胺基酸序列。在一些實施例中，WRN 解旋酶或其變異體可以包含具有在任何前述百分比之範圍內的序列同一性的胺基酸序列。在一些實施例中，WRN 解旋酶或其變異體包含與 SEQ ID NO: 1 之胺基酸序列至少 70% 相同、至少 75% 相同、至少 80% 相同、至少 85% 相同、至少 90% 相同、至少 91% 相同、至少 92% 相同、至少 93% 相同、至少 94% 相同、至少 95% 相同、至少 96% 相同、至少 97% 相同、至少 98% 相同、或至少 99% 相同的胺基酸序列。在一些實施例中，WRN 解旋酶或其變異體包含與 SEQ ID NO: 1 之胺基酸序列至少 90.0% 相同、至少 90.1% 相同、至少 90.2% 相同、至少 90.3% 相同、至少 90.4% 相同、至少 90.5% 相同、至少 90.6 % 相同、至少 90.7% 相同、至少 90.8% 相同、或至少 90.9% 相同的胺基酸序列。在一些實施例中，WRN 解旋酶或其變異體包含與 SEQ ID NO: 1 之胺基酸序列不超過 75% 相同、不超過 80% 相同、不超過 85% 相同、不超過 90% 相同、不超過 91% 相同、不超過 92% 相同、不超過 93% 相同、不超過 94% 相同、不超過 95% 相同、不超過 96% 相同、不超過 97% 相同、不超過 98% 相同、或不超過 99% 相同的胺基酸序列。在一些實施例中，WRN 解旋酶或其變異體包含與 SEQ ID NO:1 之胺基酸序列不超過 90.0% 相同、不超過 90.1% 相同、不超過 90.2% 相同、不超過 90.3% 相同、不超過 90.4% 相同、不超過 90.5% 相同、不超過 90.6% 相同、不超過 90.7% 相同、不超過 90.8% 相同、或不超過 90.9% 相同的胺基酸序列。
在一些實施例中，WRN 解旋酶變異體包括 WRN 解旋酶片段。在一些實施例中，WRN 解旋酶變異體包括任一前述序列之片段。在一些實施例中，WRN 解旋酶片段包括至少 500 個、至少 600 個、至少 700 個、至少 800 個、至少 900 個、至少 1000 個、至少 1100 個、至少 1200 個、至少 1300 個或至少 1400 個本文描述之 WRN 解旋酶或其變異體之胺基酸。在一些實施例中，WRN 解旋酶片段包不超過 500 個、不超過 600 個、不超過 700 個、不超過 800 個、不超過 900 個、不超過 1000 個、不超過 1100 個、不超過 1200 個、不超過 1300 個或不超過 1400 個本文描述之 WRN 解旋酶或其變異體之胺基酸。
在一些實施例中，在描述某個位置處的胺基酸 (例如 WRN 解旋酶之胺基酸位置 1 至 726、727 或 728 至 1432) 時，等效位置可以包括在變異體或片段中，即使確切胺基酸編號不同。
為了清楚及理解之目的，已經藉由說明及實例的方式對前述揭示內容進行了相當詳細之描述。對於熟悉此項技術者來說顯而易見的是，可以在所附請求項之範圍內進行改變及修改。因此，應當理解，以上描述旨在係說明性者而非限制性者。因此，本揭露之範圍不應參照以上説明來確定，而應參照以下所附申請專利範圍以及此類申請專利範圍所賦予之等效內容的全部範圍來確定。本申請係指多種授權專利、公開的專利申請案、期刊文章及其他出版物，其中的每一個都藉由引用方式以其整體併入本文。

Claims (80)

  1. 一種式 (I) 化合物： (I)， 或其醫藥上可接受之鹽，其中： X 為 CR 2或 N； Y 為 CR 4或 N； Z 為 CR 5或 N； 或者 Y 及 Z 一起形成視情況經取代之五員至六員雜芳基、或視情況經取代之五員至六員雜環基； 條件是 X、Y 及 Z 不同時為 N； R 1為 H、-O-(視情況經取代之 C 3-C 8環烷基)、-O-(視情況經取代之 C 1-C 6烷基)、-O-(視情況經取代之 C 6-C 10芳基)、-O-(視情況經取代之五員至六員雜芳基)、-O-(視情況經取代之五員至六員雜環基)、或視情況經取代之 C 3-C 8環烷基； 或者 R 1與其所示接附的碳原子一起及 X 形成視情況經取代之五員至六員雜環基； R 2為 H、視情況經取代之 C 1-C 6烷基、或鹵基； R 3為視情況經取代之 C 3-C 8環烷基、視情況經取代之 C 3-C 8環烯基 (cycloalkenyl)、視情況經取代之 C 6-C 10芳基、視情況經取代之 C 1-C 6烷基、視情況經取代之 C 1-C 6烯基、-NR 2、-N(R)(視情況經取代之 C 3-C 8環烷基)、-S-(視情況經取代之 C 1-C 6烷基)、-O-(視情況經取代之 C 1-C 6烷基)、-O-(視情況經取代之 C 3-C 8環烷基)、視情況經取代之四員至六員雜環基或雜環烯基 (heterocyclenyl)、視情況經取代之五員至六員雜芳基、或 -O-(視情況經取代之 C 3-C 8環烷基)； 或者 R 3與其所示接附的碳原子一起及 Y 形成視情況經取代之 C 6-C 10芳基、視情況經取代之 C 3-C 8環烷基或環烯基、或視情況經取代之五員至六員雜環基或雜環烯基； R 4為 H、C 1-C 6烷基、氰基、或鹵基； 或者 R 4與其所示接附的碳原子一起及 Z 形成視情況經取代之五員至六員雜芳基； 或者 R 3及 R 4與其所示接附的碳原子一起形成視情況經取代之 C 6-C 10芳基、視情況經取代之 C 4-C 8環烷基或環烯基、或視情況經取代之五員至六員雜環基或雜環烯基； R 5為 H、C 1-C 6烷基、-NR 2、或 -N(R)-C(=O)-(C 1-C 6烷基)； 各 R 獨立地為 H、或視情況經取代之 C 1-C 6烷基； W 為 W 1、W 2、W 3、W 4或 W 5； W 1為： ； 其中： 由 代表的鍵表示 可以作為 (Z)- 或 (E)- 幾何異構物存在，其中 表示接附點； R 6為 H； R 7為 H、視情況經取代之 C 1-C 6烷基、視情況經取代之 C 3-C 8環烷基、或視情況經取代之五員至六員雜環基； R 7a為 H 或氘； R 8為 H； R 9為 H；且 R 10為視情況經取代之 C 1-C 6烷基、視情況經取代之 C 3-C 8環烷基、或視情況經取代之五員至六員雜環基； 或者 R 6與其所示接附的氮原子一起和 R 7及 R 7a與其所示接附的碳原子一起形成四氫吖唉基 (azetidinyl) 環； 或者 R 6與其所示接附的氮原子一起和 R 7、R 7a及 R 8與其所示接附的碳原子一起形成四氫吖唉基或吡咯啶基 (pyrrolodinyl) 環； 或者 R 6與其所示接附的氮原子一起和 R 7、R 7a、R 8及 R 9與其所示接附的碳原子一起形成二氫吡咯基環；或者 或者 R 7、R 7a、R 8、R 9及 R 10與其所示接附的碳原子一起形成 2,3-二氫噻吩 (dihydrothiophene) 1,1-二氧化物 (dioxide)； 或者 R 8、R 9及 R 10與其所示接附的碳原子一起形成 1,1-二氧代 (dioxido)-2H-硫唉基 (thietyl) 環； W 2為： ； 其中： 由 代表的鍵表示 可以作為 (Z)- 或 (E)- 幾何異構物存在，其中 表示接附點； R 11為 H； R 12為 H 或視情況經取代之 C 1-C 6烷基； R 12a為 H；且 R 13及 R 14各自為 H； 或者 R 11與其所示接附的氮原子一起和 R 12、R 12a及 R 13與其所示接附的碳原子一起形成視情況經取代之四氫吖唉基環； W 3為： 其中： 表示接附點； R 15為 H； R 16為 H 或視情況經取代之 C 1-C 6烷基、或視情況經取代之 C 3-C 8環烷基； W 4為： ； 其中： 表示接附點； R 17為 H； R 18為 H 或視情況經取代之 C 1-C 6烷基；且 各 R a獨立地為視情況經取代之 C 1-C 6烷基；且 W 5為： ； 其中： 由 代表的鍵表示 可以作為 (Z)- 或 (E)- 幾何異構物存在，且其中 表示接附點； m 為 1、2 或 3；且 R 19係選自由以下所組成之群組：C 1-C 6烷基及 -O-(C 1-C 6烷基)。
  2. 如請求項 1 之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中： X 為 N； Y 為 N；且 Z 為 CR 5； 或者 Y 及 Z 一起形成視情況經取代之五員至六員雜芳基、或視情況經取代之五員至六員雜環基。
  3. 如請求項 1 之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中： X 為 CR 2； Y 為 CR 4；且 Z 為 CR 5； 或者 Y 及 Z 一起形成視情況經取代之五員至六員雜芳基、或視情況經取代之五員至六員雜芳基； 或者 R 3與其所示接附的碳原子一起及 Y 形成視情況經取代之 C 3-C 8環烷基或環烯基。
  4. 如請求項 1 之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中： X 為 CR 2； Y 為 N；且 Z 為 CR 5； 或者 R 1與其所示接附的碳原子一起及 X 形成視情況經取代之五員至六員雜環基。
  5. 如請求項 1 之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中： X 為 N； Y 為 CR 4；且 Z 為 CR 5； 或者 R 3與其所示接附的碳原子一起及 Y 形成視情況經取代之 C 6-C 10芳基、視情況經取代之 C 3-C 8環烷基或環烯基、或視情況經取代之五員至六員雜環基或雜環烯基。
  6. 如請求項 1 之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中： X 為 N； Y 為 CR 4；且 Z 為 N。
  7. 如請求項 1 之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中： X 為 CR 2； Y 為 CR 4；且 Z 為 N。
  8. 如請求項 1 之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中： X 為 N； Y 為 N； Z 為 CR 5； R 1為 H、-O-(視情況經取代之 C 3-C 8環烷基)、-O-(視情況經取代之 C 1-C 6烷基)、-O-(視情況經取代之 C 6-C 10芳基)、-O-(視情況經取代之五員至六員雜芳基)、-O-(視情況經取代之五員至六員雜環基)、或視情況經取代之 C 3-C 8環烷基； R 3為視情況經取代之 C 3-C 8環烷基、視情況經取代之 C 3-C 8環烯基、視情況經取代之 C 6-C 10芳基、視情況經取代之 C 1-C 6烷基、視情況經取代之 C 1-C 6烯基、-NR 2、-N(R)(視情況經取代之 C 3-C 8環烷基)、-S-(視情況經取代之 C 1-C 6烷基)、-O-(視情況經取代之 C 1-C 6烷基)、-O-(視情況經取代之 C 3-C 8環烷基)、視情況經取代之四員至六員雜環基或雜環烯基、視情況經取代之五員至六員雜芳基、或 -O-(視情況經取代之 C 3-C 8環烷基)；R 5為 H、C 1-C 6烷基、-NR 2、或 -N(R)-C(=O)-(C 1-C 6烷基)； 各 R 獨立地為 H、或視情況經取代之 C 1-C 6烷基； W 為 W 1； R 6為 H； R 7為 H、視情況經取代之 C 1-C 6烷基、視情況經取代之 C 3-C 8環烷基、或視情況經取代之五員至六員雜環基； R 7a為 H 或氘； R 8為 H； R 9為 H；且 R 10為視情況經取代之 C 1-C 6烷基、視情況經取代之 C 3-C 8環烷基、或視情況經取代之五員至六員雜環基。
  9. 如請求項 8 之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中： R 1為 -O-(C 6-C 10芳基)； R 3為經氟取代之 C 1-C 6烷基； R 5為 H； R 6為 H； R 7為 C 3-C 8環烷基； R 7a為 H 或氘； R 8為 H； R 9為 H；且 R 10為 C 1-C 6烷基。
  10. 如請求項 1 至 9 中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中： 在 R 1中： 該 -O-(視情況經取代之 C 3-C 8環烷基)之視情況的取代基為 1 至 3 個選自由以下所組成之群組的取代基：鹵基、氰基及羥基；或者當該 C 3-C 8環烷基之同一環碳原子上有兩個取代基時，該等取代基與其所接附的環碳原子一起形成 C 3-C 6環烷基；或者當該 C 3-C 8環烷基之相鄰環碳原子上有兩個取代基時，該等取代基與其所接附的環碳原子一起形成 C 3-C 6環烷基； 該 -O-(視情況經取代之 C 6-C 10芳基)之視情況的取代基為 1 至 3 個選自由以下所組成之群組的取代基：鹵基、C 1-C 6烷基、氰基、羥基及 -NH 2，或 1 至 5 個氘原子； 或者當 R 1與其所示接附的碳原子一起及 X 形成視情況經取代之五員至六員雜環基時，該五員至六員雜環基之同一環碳原子上的兩個取代基與其所接附的環碳原子一起形成五員至六員環烷基； 在 R 3中： 該視情況經取代之 C 3-C 8環烷基之視情況的取代基為 1 至 3 個選自以下之取代基：羥基、鹵基、C 1-C 6烷基、及 C 6-C 10芳基；或者當該 C 3-C 8環烷基之同一碳原子上有兩個取代基時，該等取代基與其所接附的環碳原子一起形成 C 3-C 6環烷基；或者當該 C 3-C 8環烷基之相鄰環碳原子上有兩個取代基時，該等取代基與其所接附的環碳原子一起形成 C 6-C 10芳基； 或者當 R 3與其所示接附的碳原子一起及 Y 形成視情況經取代之 C 3-C 8環烷基或環烯基時，視情況的取代基為 1 至 3 個選自由以下所組成之群組的取代基：鹵基及 C 1-C 6烷基；或者 C 3-C 8環烷基或環烯基之環碳原子上的兩個偕氫 (geminal hydrogen) 可以以基團 =O 代替； 或者當 R 3與其所示接附的碳原子一起及 Y 形成視情況經取代之五員至六員雜環基或雜環烯基時，視情況的取代基為 1 至 3 個選自由以下所組成之群組的取代基：鹵基及 C 1-C 6烷基； 該視情況經取代之 C 6-C 10芳基之視情況的取代基為 1 至 3 個選自由以下所組成之群組的取代基：鹵基； 該視情況經取代之 C 1-C 6烷基或 C 6烯基之視情況的取代基為 1 至 5 個選自由以下所組成之群組的取代基：鹵基、羥基、-O-(C 1-C 6烷基)、及視情況經取代之 C 3-C 6環烷基、其中該 C 3-C 6環烷基之視情況的取代基為 1 至 3 個選自由以下所組成之群組的取代基：C 1-C 6烷基； -NR 2之 R 之該 C 1-C 6烷基之視情況的取代基為 1 至 3 個選自由以下所組成之群組的取代基：鹵基；且 該視情況經取代之四員至六員雜環基之視情況的取代基為 1 至 3 個選自由以下所組成之群組的取代基：-O-(C 1-C 6烷基)、C 1-C 6烷基、鹵基；或者當該視情況經取代之四員至六員雜環基之同一碳原子上有兩個取代基時，該等取代基與其所接附的環碳原子一起形成 C 3-C 6環烷基。
  11. 如請求項 1 至 10 中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中： 由 R 1與其所示接附的碳原子一起形成的該視情況經取代之五員至六員雜環基為 ，其中所示的雙鍵係在帶有 R 1基團的碳與 X 之間； 由 R 3與其所示接附的碳原子一起及 Y 形成的該視情況經取代之 C 6-C 10芳基為 ； 由 R 3與其所示接附的碳原子一起及 Y 形成的該視情況經取代之五員至六員雜環烯基為 或 ，其中在帶有 基團的兩個碳之間所示的碳-碳雙鍵係在帶有 R 3基團的碳與 Y 之間； 當 R 3與其所示接附的碳原子一起及 Y 形成視情況經取代之 C 3-C 8環烷基或環烯基時，該視情況經取代之 C 3-C 8環烷基或環烯基為 、 、 或 ，其中所示的碳-碳雙鍵係在帶有 R 3基團的碳與 Y 之間；且 其中由 R 4與其所示接附的碳原子一起及 Z 形成的該視情況經取代之五員至六員雜芳基為 ；其中在各結構中 表示接附點。
  12. 如請求項 1 至 11 中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中： 在 R 1中： 該 -O-(視情況經取代之 C 3-C 8環烷基)為 -O-環丁基、-O-環丙基、-O-環己基、-O-環戊基、-O-(4,4-二氟環己基)、-O-(螺[2.3]己-5-基)、-O-(螺[3.3]庚-2-基)、-O-(3-氯環丁基)、-O-(雙環[3.1.0]己-3-基)、-O-(雙環[2.2.1]庚-1-基)、-O-(1-氰基環戊基)、-O-(3,3-二氟環丁基)、-O-(2-羥基環己基)、-O-環庚基、-O-(2-氟環己基)、-O-(3,3-二氟環戊基)、-O-(2-氟環己基)或 -O-(2,2-二氟環戊基)， 該 -O-(視情況經取代之 C 1-C 6烷基)為乙氧基、異丙氧基或環丙基甲基氧基； 該 -O-(視情況經取代之 C 6-C 10芳基)為苯氧基、4-氯苯氧基、3-氟苯氧基、2-氯苯氧基、3-氯苯氧基、2-氟苯氧基、對甲苯基氧基、3,5-二氟苯氧基、4-氟-3-甲基苯氧基、3,5-二氯苯氧基、4-氰基苯氧基、3,4-二甲基苯氧基、間甲苯基氧基、4-乙基苯氧基、3-乙基苯氧基、鄰甲苯基氧基、2-羥基苯氧基、3-羥基苯氧基、4-羥基苯氧基、3-氯-5-氟苯氧基、3-胺基苯氧基、萘-1-氧基或苯氧基-d5； 該 -O-(視情況經取代之五員至六員雜芳基)為吡啶-2-基氧基、或吡啶-3-基氧基； 該 -O-(視情況經取代之五員至六員雜環基)為四氫-2H-哌喃-4-基、或四氫-2H-哌喃-3-基；且 該視情況經取代之 C 3-C 8環烷基為環己基； 在 R 2中： 該視情況經取代之 C 1-C 6烷基為甲基；且 在 R 3中： 該視情況經取代之 C 3-C 8環烷基為環戊基、環丁基、環己基、環丙基、羥基環戊基、氟環戊基、甲基環丁基、甲基環丙基、苯基環丙基、甲基環戊基、二氟環丁基、氟環戊基、雙環[4.2.0]八-1,3,5-三烯-7-基、或(三氟甲基)環丙基、或螺[2.3]己-5-基； 該視情況經取代之 C 3-C 8環烯基為環戊烯基； 該視情況經取代之 C 6-C 10芳基為苯基； 該視情況經取代之 C 1-C 6烷基為甲基、乙基、異丙基、三級丁基、環丙基甲基、環丁基甲基、環戊基甲基、環己基甲基、三氟甲基、三氟乙基、羥基丙基 (hydroxypropanyl)、氟丙基 (fluropropanyl)、甲氧基丙基 (methoxypropanyl)、二氟乙基、二氟丙基 (difluoropropyl)、(甲基環丙基)甲基、全氟乙基、或環丙基二氟甲基； 該視情況經取代之 C 1-C 6烯基為 2-甲基丙-1-烯-1-基； NR 2為 -N(H)(環戊基)、-N(H)(甲基)、-N(甲基)(乙基)、-N(甲基)(異丙基)、-N(乙基) 2或 -N(甲基)(三氟乙基)； 該 -N(R)(視情況經取代之 C 3-C 8環烷基)為 N(甲基)(環丙基)； 該 -S-(視情況經取代之 C 1-C 6烷基)為甲基硫醇； 該 -O-(視情況經取代之 C 1-C 6烷基)為三氟乙氧基或甲氧基； 該 -O-(視情況經取代之 C 3-C 8環烷基)為環戊基氧基或環丙基氧基；且 該視情況經取代之四員至六員雜環基或雜環烯基為四氫呋喃基、7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基、雙環[1.1.1]戊-1-基、甲氧基四氫吖唉-1-基、2-氮雜螺[3.3]庚-2-基、四氫哌喃基、四氫-2H-哌喃-3-基、四氫-2H-哌喃-4-基、二氫哌喃基、5,6-二氫-2H-哌喃-3-基、二甲基吡咯啶基、2,2-二甲基吡咯啶-1-基、二氟吡咯啶基、甲基環丁基、吡咯啶基、吡咯啶-1-基、甲基吡咯啶基、2-甲基吡咯啶-1-基、四氫吖唉基、四氫吖唉-1-基、氟四氫吖唉基、3-氟四氫吖唉-1-基、二氟四氫吖唉基、或 3,3-二氟-四氫吖唉-1-基； 在 R 5中： 該 C 1-C 6烷基為甲基； 該 -NR 2為 -NH 2；且 該 -N(R)-C(=O)-(C 1-C 6烷基)為 -N(H)-C(=O)-CH 3。
  13. 如請求項 1 至 7 及 10 至 12 中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中 W 為 W 1。
  14. 如請求項 13 之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中： R 7之該視情況經取代之 C 1-C 6烷基為甲基、乙基、異丙基、甲氧基甲基、環丙基甲基、環丙基氧基甲基、甲苯基、-CH(CH 3)-OCH 3、二氟乙基、苯氧基甲基、-CH 2-C(=O)-N(CH 3) 2、或三級丁氧基甲基、二氟甲氧基甲基； R 7之該視情況經取代之 C 3-C 8環烷基為環丙基、環丁基、二氟環丁基、-CH 2-S-CH 3、二氟環己基； R 7之該視情況經取代之五員至六員雜環基為四氫哌喃基、或四氫-2H-哌喃-4-基； R 10之該視情況經取代之 C 1-C 6烷基為甲基； R 10之該視情況經取代之 C 3-C 8環烷基為環丙基； R 10之該視情況五員至六員雜環基為四氫哌喃基、或四氫-2H-哌喃-4-基； 或者其中 W 1為： 、 、 、 、 或 ；其中在上述各結構中， 表示接附點。
  15. 如請求項 1 至 7 及 10 至 12 中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中 W 為 W 2。
  16. 如請求項 15 之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中 W 2為： ； 其中： R 21為 H 或 C 1-C 6烷基； 由 代表的鍵表示 可以作為 (Z)- 或 (E)- 幾何異構物存在，且其中 表示接附點。
  17. 如請求項 1 至 8 及 10 至 12 中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中 W 為 W 3。
  18. 如請求項 17 之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中： R 16之該視情況經取代之 C 1-C 6烷基為甲基；且 R 16之該視情況經取代之 C 3-C 8環烷基為環丙基。
  19. 如請求項 1 至 8 及 10 至 12 中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中 W 為 W 4。
  20. 如請求項 19 之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中： R 18之該視情況經取代之 C 1-C 6烷基為甲基；且 該視情況經取代之 C 1-C 6烷基為甲基。
  21. 如請求項 1 至 8 及 10 至 12 中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中 W 為 W 5。
  22. 如請求項 21 之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中： R 19之該 C 1-C 6烷基為甲基；且 R 19之該 -O-(C 1-C 6烷基)為甲氧基。
  23. 如請求項 2 及 8 至 14 中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物係選自由以下所組成之群組： (E)-N-(3-(甲基磺醯基)烯丙基)-4-苯氧基-2-(吡咯啶-1-基)嘧啶-5-甲醯胺； (S,E)-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-4-苯氧基-2-苯基嘧啶-5-甲醯胺； (S,E)-2-甲基-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺； (R,E)-2-環戊基-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺； (S,E)-2-環戊基-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺； (S,E)-2-乙基-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺； (E)-2-環戊基-N-(3-(甲基磺醯基)烯丙基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺； (E)-2-異丙基-N-(3-(甲基磺醯基)烯丙基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺； (R,E)-2-環丁基-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺； (S,E)-2-環丁基-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺； (S,E)-2-環己基-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺； (E)-2-乙基-N-(3-(甲基磺醯基)烯丙基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺； (S,E)-2-異丙基-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺； (S,E)-2-(環戊基胺基)-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺； (E)-2-環丙基-N-(3-(甲基磺醯基)烯丙基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺； (S,E)-2-環丙基-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺； (E)-2-(三級丁基)-N-(3-(甲基磺醯基)烯丙基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺； (R,Z)-2-環戊基-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺； (S,Z)-2-環戊基-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺； (E)-2-環丁基-N-(3-(甲基磺醯基)烯丙基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺； (E)-4-(4-氯苯氧基)-2-環戊基-N-(3-(甲基磺醯基)烯丙基)嘧啶-5-甲醯胺； (S,E)-4-(4-氯苯氧基)-2-環戊基-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)嘧啶-5-甲醯胺； (E)-2-環戊基-4-(3-氟苯氧基)-N-(3-(甲基磺醯基)烯丙基)嘧啶-5-甲醯胺； (E)-2-環己基-N-(3-(甲基磺醯基)烯丙基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺； (E)-N-(3-(甲基磺醯基)烯丙基)-2-(甲硫基 (methylthio))-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺； 2-環丙基-N-((1,1-二氧代-2H-硫唉 (thiet)-3-基)甲基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺； 2-環丙基-N-(1,1-二氧代-2,3-二氫噻吩-3-基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺； (E)-2-環戊基-4-(4-氟苯氧基)-N-(3-(甲基磺醯基)烯丙基)嘧啶-5-甲醯胺； (S,E)-2-環戊基-4-(4-氟苯氧基)-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)嘧啶-5-甲醯胺； (S,E)-4-(2-氯苯氧基)-2-環戊基-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)嘧啶-5-甲醯胺； (S,E)-4-(3-氯苯氧基)-2-環戊基-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)嘧啶-5-甲醯胺； (S,E)-2-環戊基-4-(3-氟苯氧基)-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)嘧啶-5-甲醯胺； (S,E)-2-環戊基-4-(2-氟苯氧基)-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)嘧啶-5-甲醯胺； (S,E)-4-(環己基氧基)-2-環戊基-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)嘧啶-5-甲醯胺； (E)-2-環戊基-N-甲基-N-(3-(甲基磺醯基)烯丙基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺； (E)-2-環戊基-N-(3-(甲基磺醯基)烯丙基)-4-(對甲苯基氧基)嘧啶-5-甲醯胺； (E)-N-(3-(甲基磺醯基)烯丙基)-4-苯氧基-2-(1H-吡唑-5-基)嘧啶-5-甲醯胺； (E)-4-(3-氯苯氧基)-2-環戊基-N-(3-(甲基磺醯基)烯丙基)嘧啶-5-甲醯胺； (S,E)-2-環戊基-4-(3,5-二氟苯氧基)-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)嘧啶-5-甲醯胺； (S,E)-2-環戊基-4-(4-氟-3-甲基苯氧基)-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)嘧啶-5-甲醯胺； (S,E)-2-環戊基-4-(3,5-二氯苯氧基)-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)嘧啶-5-甲醯胺； (S,E)-2-(環戊基氧基)-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺； (2-環丙基-4-苯氧基嘧啶-5-基)(3-((甲基磺醯基)亞甲基)四氫吖唉-1-基)甲酮； (S,E)-2-環戊基-4-(環戊基氧基)-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)嘧啶-5-甲醯胺； (S,E)-4-(4-氰基苯氧基)-2-環戊基-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)嘧啶-5-甲醯胺； (S,E)-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-4-苯氧基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)嘧啶-5-甲醯胺； (S,E)-2-環戊基-4-(3,4-二甲基苯氧基)-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)嘧啶-5-甲醯胺； (S,E)-2-環戊基-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-4-(間甲苯基氧基)嘧啶-5-甲醯胺； (S,E)-2-(三級丁基)-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺； (S,E)-2-環戊基-4-(4-乙基苯氧基)-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)嘧啶-5-甲醯胺； (S,E)-2-環戊基-4-(3-乙基苯氧基)-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)嘧啶-5-甲醯胺； (S,E)-2-環戊基-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-4-(鄰甲苯基氧基)嘧啶-5-甲醯胺； (S,E)-2-環戊基-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-4-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧)嘧啶-5-甲醯胺； (S,E)-2-(環丙基甲基)-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺； (S,E)-4-環丁氧基-2-環戊基-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)嘧啶-5-甲醯胺； (S,E)-2-(1-羥基環戊基)-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺； (S,E)-2-環戊基-N-(1-(甲基磺醯基)戊-1-烯-3-基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺； N-((S,E)-4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-4-苯氧基-2-(四氫呋喃-2-基)嘧啶-5-甲醯胺； (S,E)-2-環戊基-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-4-(吡啶-2-基氧基)嘧啶-5-甲醯胺； (S,E)-2-環戊基-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-4-(吡啶-3-基氧基)嘧啶-5-甲醯胺； (S,E)-2-環丙基-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-4-(螺[3.3]庚-2-基氧基)嘧啶-5-甲醯胺； (S,E)-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-4-苯氧基-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲醯胺； (S,E)-2-(三級丁基)-4-(環己基氧基)-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)嘧啶-5-甲醯胺； (S,E)-2-(三級丁基)-4-((4,4-二氟環己基)氧)-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)嘧啶-5-甲醯胺； 2-環戊基-N-((S,E)-4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-4-(((S)-四氫-2H-哌喃-3-基)氧)嘧啶-5-甲醯胺； (S,E)-2-環丙基-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-4-(螺[2.3]己-5-基氧基)嘧啶-5-甲醯胺； (S,E)-2-環丙基-4-(環丙基甲氧基)-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)嘧啶-5-甲醯胺； 4-((1R,3S)-3-氯環丁氧基)-2-環丙基-N-((S,E)-4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)嘧啶-5-甲醯胺； (S,E)-4-環己基-2-環戊基-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)嘧啶-5-甲醯胺； 4-[[(1S,5R)-3-雙環[3.1.0]己基 (hexanyl)]氧]-2-三級丁基-N-[(E,1S)-1-甲基-3-甲基磺醯基-烯丙基]嘧啶-5-甲醯胺； (S,E)-2-(三級丁基)-4-((1-氰基環戊基)氧)-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)嘧啶-5-甲醯胺； (S,E)-2-(三級丁基)-4-(3,3-二氟環丁氧基)-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)嘧啶-5-甲醯胺； (S,E)-2-環戊基-4-甲基-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-6-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺； (S,E)-2-(1-氟環戊基)-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺； (S,E)-2-環戊基-4-(3-羥基苯氧基)-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)嘧啶-5-甲醯胺； (S,E)-2-環戊基-4-(4-羥基苯氧基)-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)嘧啶-5-甲醯胺； (2-(三級丁基)-4-苯氧基嘧啶-5-基)(3-((甲基磺醯基)亞甲基)四氫吖唉-1-基)甲酮； (S,E)-2-(三級丁基)-4-(環戊基氧基)-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)嘧啶-5-甲醯胺； (S,E)-2-(環戊基甲基)-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺； (S,E)-2-(7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺； N-((S,E)-4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-4-苯氧基-2-(四氫呋喃-3-基)嘧啶-5-甲醯胺； (S,E)-4-(3-氯-5-氟苯氧基)-2-環戊基-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)嘧啶-5-甲醯胺； (S,E)-2-(環己基甲基)-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺； (S,E)-4-(3-胺基苯氧基)-2-環戊基-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)嘧啶-5-甲醯胺； (S,E)-2-(環丁基甲基)-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺； (S,E)-2-環丙基-N-(4-(環丙基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺； (Z)-(2-環丙基-4-苯氧基嘧啶-5-基)(3-(2-(甲基磺醯基)乙烯基)四氫吖唉-1-基)甲酮； (E)-(2-環丙基-4-苯氧基嘧啶-5-基)(3-(2-(甲基磺醯基)乙烯基)四氫吖唉-1-基)甲酮； (S,E)-4-(環戊基氧基)-2-環丙基-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)嘧啶-5-甲醯胺； 2-環戊基-4-(((1R,2R)-2-羥基環己基)氧)-N-((S,E)-4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)嘧啶-5-甲醯胺； (S,E)-4-胺基-2-環戊基-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-6-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺； (S,E)-2-環戊基-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-4-(萘-1-基氧基)嘧啶-5-甲醯胺； (R,E)-2-(2-氟苯基)-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺； (S,E)-2-環戊基-4-(2-羥基苯氧基)-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)嘧啶-5-甲醯胺； (S,E)-4-(環庚基氧基)-2-環戊基-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)嘧啶-5-甲醯胺； 2-環戊基-4-(((1S,2R)-2-羥基環己基)氧)-N-((S,E)-4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)嘧啶-5-甲醯胺； 2-環戊基-4-(((1R,2S)-2-羥基環己基)氧)-N-((S,E)-4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)嘧啶-5-甲醯胺； (S,E)-2-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺； 2-((1S,3R)-3-甲基環丁基)-N-((S,E)-4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺； 2-((1R,3S)-3-甲基環丁基)-N-((S,E)-4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺； (S,E)-2-(3-甲氧基四氫吖唉-1-基)-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺； 2-環丙基-4-((3,3-二氟環戊基)氧)-N-((S,E)-4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)嘧啶-5-甲醯胺； 2-環丙基-4-(((S)-2,2-二氟環戊基)氧)-N-((S,E)-4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)嘧啶-5-甲醯胺； 2-環丙基-4-(((R)-2,2-二氟環戊基)氧)-N-((S,E)-4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)嘧啶-5-甲醯胺； (S,E)-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-4-苯氧基-2-(2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)嘧啶-5-甲醯胺； 2-(雙環[4.2.0]八-1,3,5-三烯-7-基)-N-((S,E)-4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺； N-((S,E)-4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-4-苯氧基-2-(四氫-2H-哌喃-3-基)嘧啶-5-甲醯胺； (S,E)-2-(5,6-二氫-2H-哌喃-3-基)-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺； (S,E)-2-環戊基-N-(4-甲基-1-(甲基磺醯基)戊-1-烯-3-基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺； (S,E)-2-(2-羥基丙 (hydroxypropan)-2-基)-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺； (S,E)-2-異丁基-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺； (S,E)-2-(2-甲基丙-1-烯-1-基)-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺； 2-((2R,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)-N-((S,E)-4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺； 2-((2R,5R)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)-N-((S,E)-4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺； (S,E)-4-(雙環[2.2.1]庚-1-基氧基)-2-環丙基-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)嘧啶-5-甲醯胺； (S,E)-2-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺； (S,E)-2-(2-甲氧基丙 (methoxypropan)-2-基)-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺； (S,E)-2-(1,1-二氟乙基)-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺； (S,E)-2-環戊基-N-(1-環丙基-3-(甲基磺醯基)烯丙基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺； (S,E)-2-(1-甲基環丙基)-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺； (2-(1-甲基環丙基)-4-苯氧基嘧啶-5-基)(3-((甲基磺醯基)亞甲基)四氫吖唉-1-基)甲酮； (2-(三級丁基)-4-苯氧基嘧啶-5-基)(3-(((四氫-2H-哌喃-4-基)磺醯基)亞甲基)四氫吖唉-1-基)甲酮； (2-((1S,3S)-3-甲基環丁基)-4-苯氧基嘧啶-5-基)(3-((甲基磺醯基)亞甲基)四氫吖唉-1-基)甲酮； (2-((1R,3R)-3-甲基環丁基)-4-苯氧基嘧啶-5-基)(3-((甲基磺醯基)亞甲基)四氫吖唉-1-基)甲酮； (S,E)-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-4-苯氧基-2-(吡咯啶-1-基)嘧啶-5-甲醯胺； (S,E)-2-(2,2-二甲基吡咯啶-1-基)-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺； 2-((S)-2-甲基吡咯啶-1-基)-N-((S,E)-4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺； 2-((R)-2-甲基吡咯啶-1-基)-N-((S,E)-4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺； 1-(1-(2-(三級丁基)-4-苯氧基嘧啶-5-羰基)亞四氫吖唉-3-基 (azetidin-3-ylidene))丙 (propan)-2-酮； (S,E)-2-((1-甲基環丙基)甲基)-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺； (2-((1-甲基環丙基)甲基)-4-苯氧基嘧啶-5-基)(3-((甲基磺醯基)亞甲基)四氫吖唉-1-基)甲酮； (E)-(2-環丙基-4-苯氧基嘧啶-5-基)(3-((甲基磺醯基)亞甲基)吡咯啶-1-基)甲酮； (S,E)-2-(三級丁基)-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-4-(苯氧基-d5)嘧啶-5-甲醯胺； (S,E)-2-環丙基-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-4-(苯氧基-d5)嘧啶-5-甲醯胺； (R,E)-2-(三級丁基)-N-(1-甲氧基-4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺； (S,E)-2-(三級丁基)-N-(1-甲氧基-4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺； (S,E)-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-4-苯氧基-2-(1-苯基環丙基)嘧啶-5-甲醯胺； 2-((1R,3S)-3-甲基環戊基)-N-((S,E)-4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺； (S,E)-2-(三級丁基)-N-(1-環丙基-4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺； (S,E)-2-環丙基-N-(1-環丙基-4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺； (S,E)-2-(3,3-二氟環丁基)-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺； (R,E)-2-(1,1-二氟乙基)-N-(1-甲氧基-4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺； (S,E)-2-(三級丁基)-N-(1-環丙基-3-(甲基磺醯基)烯丙基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺； (S,E)-2-(三級丁基)-N-(1-環丁基-3-(甲基磺醯基)烯丙基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺； (S,E)-N-(1-環丁基-3-(甲基磺醯基)烯丙基)-2-環丙基-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺； (S,E)-2-(三級丁基)-N-(1-(3,3-二氟環丁基)-3-(甲基磺醯基)烯丙基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺； (S,E)-2-環丙基-N-(1-(3,3-二氟環丁基)-3-(甲基磺醯基)烯丙基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺； (S,E)-2-(1-氟環丙基)-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺； (S,E)-N-(1-環丙基-3-(甲基磺醯基)烯丙基)-2-(1,1-二氟乙基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺； (E)-2-(三級丁基)-N-(1-(2-(甲基磺醯基)乙烯基)環丙基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺； (S,E)-4-乙醯胺基-2-環戊基-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-6-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺； (R,E)-2-(三級丁基)-N-(4-(甲基磺醯基)-1-(甲硫基)丁-3-烯-2-基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺； (R,E)-2-環丙基-N-(4-(甲基磺醯基)-1-(甲硫基)丁-3-烯-2-基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺； (S,E)-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-2-(全氟乙基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺； (S,E)-N-(1-環丙基-3-(甲基磺醯基)烯丙基)-2-異丙基-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺； (S,E)-2-環丙基-N-(1-環丙基-3-(甲基磺醯基)烯丙基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺； (S,E)-N-(1-環丙基-3-(甲基磺醯基)烯丙基)-2-(2-氟丙 (fluoropropan)-2-基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺； N-((S,E)-1-環丙基-3-(甲基磺醯基)烯丙基)-2-((1S,3S)-3-甲基環丁基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺； N-((S,E)-1-環丙基-3-(甲基磺醯基)烯丙基)-2-((1R,3R)-3-甲基環丁基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺； (2-環丙基-4-苯氧基嘧啶-5-基)(3-(甲基磺醯基)-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)甲酮； (S,E)-2-環丙基-N-(4-(甲基磺醯基)-1-苯基丁-3-烯-2-基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺； (S,Z)-2-環丙基-N-(4-(甲基磺醯基)-1-苯基丁-3-烯-2-基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺； 2-(三級丁基)-N-((3R,4R,E)-4-甲氧基-1-(甲基磺醯基)戊-1-烯-3-基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺； (S,E)-2-(三級丁基)-N-(3-(甲基磺醯基)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)烯丙基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺； 2-環丙基-N-((3R,4R,E)-4-甲氧基-1-(甲基磺醯基)戊-1-烯-3-基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺； (S,E)-2-環丙基-N-(3-(甲基磺醯基)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)烯丙基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺； (S,E)-N-(1-環丙基-3-(甲基磺醯基)烯丙基)-2-(環丙基甲基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺； (S,E)-2-(三級丁基)-N-(4-(甲基磺醯基)-1-苯基丁-3-烯-2-基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺； (S,Z)-2-(三級丁基)-N-(4-(甲基磺醯基)-1-苯基丁-3-烯-2-基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺； (R,E)-2-環戊基-N-(1-甲氧基-4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺； (S,E)-2-環丁基-N-(1-環丙基-3-(甲基磺醯基)烯丙基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺； (S,E)-N-(1-環丙基-3-(甲基磺醯基)烯丙基)-2-(環丙基二氟甲基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺； (S,E)-2-(環丙基二氟甲基)-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺； (R,E)-2-(環丙基二氟甲基)-N-(1-甲氧基-4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺； (S,E)-2-(1,1-二氟乙基)-4-苯氧基-N-(5,5,5-三氟-1-(甲基磺醯基)戊-1-烯-3-基)嘧啶-5-甲醯胺； (S,E)-N-(1-環丁基-3-(甲基磺醯基)烯丙基)-2-環戊基-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺； (E)-2-(三級丁基)-N-(4-(甲基磺醯基)-1-苯氧基丁-3-烯-2-基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺； (S,E)-N-(1-環丁基-3-(甲基磺醯基)烯丙基)-2-(環丙基二氟甲基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺； (S,E)-N-(1-環丁基-3-(甲基磺醯基)烯丙基)-2-(1,1-二氟乙基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺； (S,E)-2-(三級丁基)-N-(5-(二甲基胺基)-1-(甲基磺醯基)-5-側氧戊-1-烯-3-基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺； (R,E)-2-(1,1-二氟乙基)-4-苯氧基-N-(5,5,5-三氟-1-(甲基磺醯基)戊-1-烯-3-基)嘧啶-5-甲醯胺； (S,E)-N-(1-環丙基-3-(甲基磺醯基)烯丙基)-2-(全氟乙基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺； (R,E)-N-(1-甲氧基-4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-2-(全氟乙基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺； (S,E)-N-(1-環丙基-3-(甲基磺醯基)烯丙基)-4-苯氧基-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲醯胺； (S,E)-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-4-苯氧基-2-(1-(三氟甲基)環丙基)嘧啶-5-甲醯胺； (S,E)-N-(1-環丙基-3-(甲基磺醯基)烯丙基)-4-苯氧基-2-(1-(三氟甲基)環丙基)嘧啶-5-甲醯胺； (S,E)-N-(1-環丙基-3-(甲基磺醯基)烯丙基)-4-苯氧基-2-(2,2,2-三氟乙基)嘧啶-5-甲醯胺； (S,E)-N-(1-環丙基-3-(甲基磺醯基)烯丙基)-2-(1-氟環丙基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺； (S,E)-2-(三級丁基)-N-(1-(4,4-二氟環己基)-3-(甲基磺醯基)烯丙基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺； (S,E)-2-(三級丁基)-N-(5,5-二氟-1-(甲基磺醯基)戊-1-烯-3-基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺； (S,E)-N-(5,5-二氟-1-(甲基磺醯基)戊-1-烯-3-基)-2-(1,1-二氟乙基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺； (S,E)-N-(1-(4,4-二氟環己基)-3-(甲基磺醯基)烯丙基)-2-(1,1-二氟乙基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺； (R,E)-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-4-苯氧基-2-(2,2,2-三氟乙基)嘧啶-5-甲醯胺； 4-(((1R,3S,5S)-雙環[3.1.0]己-3-基)氧)-2-(三級丁基)-N-((E)-3-(甲基磺醯基)烯丙基)嘧啶-5-甲醯胺； 4-(((1R,3S,5S)-雙環[3.1.0]己-3-基)氧)-2-環丙基-N-((E)-3-(甲基磺醯基)烯丙基)嘧啶-5-甲醯胺； (R,E)-N-(1-(三級丁氧基)-4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-2-(1,1-二氟乙基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺； (R,E)-2-(三級丁基)-N-(4-(甲基磺醯基)-1-苯氧基丁-3-烯-2-基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺； (S,E)-2-(三級丁基)-N-(4-(甲基磺醯基)-1-苯氧基丁-3-烯-2-基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺； (S,E)-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-4-苯氧基-2-(螺[2.3]己-5-基)嘧啶-5-甲醯胺； (R,E)-2-(1,1-二氟乙基)-N-(1-(二氟甲氧基)-4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺； (S,E)-2-(1,1-二氟乙基)-N-(5-(二甲基胺基)-1-(甲基磺醯基)-5-側氧戊-1-烯-3-基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺； N-((S,E)-1-環丙基-3-(甲基磺醯基)烯丙基)-2-(環丙基氟甲基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺； 4-(((1R,3S,5S)-雙環[3.1.0]己-3-基)氧)-2-(三級丁基)-N-((S,E)-1-環丙基-3-(甲基磺醯基)烯丙基)嘧啶-5-甲醯胺； (S,E)-N-(1-(3,3-二氟環丁基)-3-(甲基磺醯基)烯丙基)-2-(1,1-二氟乙基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺； (R,E)-N-(1-(3,3-二氟環丁基)-3-(甲基磺醯基)烯丙基)-2-(1,1-二氟乙基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺； (S,E)-2-(環丙基二氟甲基)-N-(1-(3,3-二氟環丁基)-3-(甲基磺醯基)烯丙基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺； (R,E)-2-(環丙基二氟甲基)-N-(1-(3,3-二氟環丁基)-3-(甲基磺醯基)烯丙基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺； 2-(1,1-二氟乙基)-N-((3R,4S,E)-4-甲氧基-1-(甲基磺醯基)戊-1-烯-3-基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺； 4-(((1R,3R,5S)-雙環[3.1.0]己-3-基)氧)-N-((S,E)-1-環丙基-3-(甲基磺醯基)烯丙基)-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-5-甲醯胺； (R,E)-N-(1-環丙氧基-4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-2-(1,1-二氟乙基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺； (S,E)-N-(1-環丙基-3-(甲基磺醯基)烯丙基)-2-(二甲基胺基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺； (S,E)-N-(1-環丙基-3-(甲基磺醯基)烯丙基)-2-(甲基胺基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺； (S,E)-2-環丙氧基-N-(1-環丙基-3-(甲基磺醯基)烯丙基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺； (S,E)-N-(1-環丙基-3-(甲基磺醯基)烯丙基)-4-苯氧基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-5-甲醯胺； (S,E)-N-(1-環丙基-3-(甲基磺醯基)烯丙基)-2-(二乙基胺基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺； (S,E)-2-(環丙基(甲基)胺基)-N-(1-環丙基-3-(甲基磺醯基)烯丙基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺； (S,E)-N-(1-環丙基-3-(甲基磺醯基)烯丙基)-2-甲氧基-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺； (S,E)-2-(四氫吖唉-1-基)-N-(1-環丙基-3-(甲基磺醯基)烯丙基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺； (S,E)-N-(1-環丙基-3-(甲基磺醯基)烯丙基)-2-(甲基(2,2,2-三氟乙基)胺基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺； (S,E)-N-(1-環丙基-3-(甲基磺醯基)烯丙基)-2-(3-氟四氫吖唉-1-基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺； (S,E)-N-(1-環丙基-3-(甲基磺醯基)烯丙基)-2-(乙基(甲基)胺基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺； (S,E)-N-(1-環丙基-3-(甲基磺醯基)烯丙基)-1-甲基-6-苯氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲醯胺； (S,E)-N-(1-環丙基-3-(甲基磺醯基)烯丙基)-2-(3,3-二氟四氫吖唉-1-基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺； (S,E)-N-(1-環丙基-3-(甲基磺醯基)烯丙基)-2-(1,1-二氟丙基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺； (S,E)-N-(1-環丙基-3-(甲基磺醯基)烯丙基-1-d)-2-(1,1-二氟乙基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺； (S)-N-(3-氰基丁-3-烯-2-基)-2-(環丙基二氟甲基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺； (S,E)-N-(1-環丙基-3-(甲基磺醯基)烯丙基)-2-(環丙基二氟甲基)-4-(苯氧基-d5)嘧啶-5-甲醯胺； (S,E)-N-(1-環丙基-3-(甲基磺醯基)烯丙基-1-d)-2-(1,1-二氟乙基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺；及 (S,E)-N-(1-環丙基-3-(甲基磺醯基)烯丙基)-2-(環丙基二氟甲基)-4-(苯氧基-d5)嘧啶-5-甲醯胺。
  24. 如請求項 23 之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中當在一個或多個手性碳處的 R 或 S 立體化學組態經指定時，該化合物包括在該碳處的 R 或 S 組態之混合物； 或上述化合物之 E 或 Z 幾何異構物之混合物。
  25. 如請求項 2 及 8 至 14 中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物為： (S,E)-N-(1-環丙基-3-(甲基磺醯基)烯丙基)-2-(1,1-二氟乙基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺。
  26. 如請求項 3 及 10 至 14 中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物係選自由以下所組成之群組： (E)-2-環丁氧基-4-環戊基-N-(3-(甲基磺醯基)烯丙基)苯甲醯胺； (E)-4-環戊基-2-乙氧基-N-(3-(甲基磺醯基)烯丙基)苯甲醯胺； (E)-4-環戊基-2-異丙氧基-N-(3-(甲基磺醯基)烯丙基)苯甲醯胺； (E)-4-環戊基-N-(3-(甲基磺醯基)烯丙基)-2-苯氧基苯甲醯胺； (E)-4-環戊基-2-環丙氧基-N-(3-(甲基磺醯基)烯丙基)苯甲醯胺； 4-環戊基-2-環丙氧基-N-((1,1-二氧代-2H-硫唉-3-基)甲基)苯甲醯胺； (E)-2-環丁氧基-4-環戊基-N-(3-(甲基磺醯基)烯丙基)苯甲醯胺； (E)-4-環戊基-2-乙氧基-N-(3-(甲基磺醯基)烯丙基)苯甲醯胺； (E)-4-環戊基-2-異丙氧基-N-(3-(甲基磺醯基)烯丙基)苯甲醯胺； (E)-4-環戊基-N-(3-(甲基磺醯基)烯丙基)-2-苯氧基苯甲醯胺； (E)-4-環戊基-2-環丙氧基-N-(3-(甲基磺醯基)烯丙基)苯甲醯胺； 4-環戊基-2-環丙氧基-N-((1,1-二氧代-2H-硫唉-3-基)甲基)苯甲醯胺； (S,E)-5-環戊基-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)喹啉-8-甲醯胺； (S,E)-6-(環戊-1-烯-1-基)-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-4-苯氧基菸鹼醯胺； (E)-4-環戊基-2-(環戊基氧基)-N-(3-(甲基磺醯基)烯丙基)苯甲醯胺； 外消旋-(R,E)-4-環戊基-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-2-苯氧基苯甲醯胺； (S,E)-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-3-側氧-6-苯氧基-2,3-二氫-1H-茚-5-甲醯胺； (S,E)-2,2-二甲基-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-3-側氧-6-苯氧基-2,3-二氫-1H-茚-5-甲醯胺；及 2,2-二甲基-6-(3-((甲基磺醯基)亞甲基)四氫吖唉-1-羰基)-5-苯氧基-2,3-二氫-1H-茚-1-酮。
  27. 如請求項 26 之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中當在一個或多個手性碳原子處的 (R) 或 (S) 立體化學組態經指定時，該化合物包括在該些碳原子處的 (R) 或 (S) 組態之混合物；  或上述化合物之 (E) 或 (Z) 幾何異構物之混合物。
  28. 如請求項 4 及 10 至 14 中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物係選自由以下所組成之群組：  (S,E)-6-環戊基-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-4-苯氧基菸鹼醯胺； (S,E)-6-環戊基-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-2-苯氧基菸鹼醯胺； (S,E)-6-(環戊-1-烯-1-基)-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-4-苯氧基菸鹼醯胺； (S,E)-6-(環戊-1-烯-1-基)-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-2-苯氧基菸鹼醯胺； (S,E)-6-環丙基-5-甲基-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-4-苯氧基菸鹼醯胺； (S,E)-6-(三級丁基)-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-4-苯氧基菸鹼醯胺；及 (S,E)-N-(1-環丙基-3-(甲基磺醯基)烯丙基)-6-(1,1-二氟乙基)-4-苯氧基菸鹼醯胺。
  29. 如請求項 28 之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中當在一個或多個手性碳原子處的 (R) 或 (S) 立體化學組態經指定時，該化合物包括在該些碳原子處的 (R) 或 (S) 組態之混合物；  或上述化合物之 (E) 及 (Z) 幾何異構物之混合物。
  30. 如請求項 5 及 10 至 14 中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物係選自由以下所組成之群組：  (S,E)-6-環戊基-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-2-苯氧基菸鹼醯胺； (S,E)-6-(環戊-1-烯-1-基)-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-2-苯氧基菸鹼醯胺； (S,E)-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-2-苯氧基喹啉-3-甲醯胺； (S,E)-5-氰基-6-環戊基-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-2-苯氧基菸鹼醯胺； (S,E)-6-(環戊-1-烯-1-基)-5-氟-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-2-苯氧基菸鹼醯胺； (S,E)-6-環丙基-5-氟-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-4-苯氧基菸鹼醯胺； (S,E)-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-2-苯氧基-6,7-二氫-5H-環戊 (cyclopenta)[b]吡啶-3-甲醯胺； (S,E)-6-環戊基-5-甲基-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-2-苯氧基菸鹼醯胺； (S,E)-N-(1-環丙基-3-(甲基磺醯基)烯丙基)-6-(1,1-二氟乙基)-2-苯氧基菸鹼醯胺； S,E)-6-(1,1-二氟乙基)-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-2-苯氧基菸鹼醯胺； (S,E)-N-(1-環丙基-3-(甲基磺醯基)烯丙基)-1-甲基-6-苯氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲醯胺； (S,E)-N-(1-環丙基-3-(甲基磺醯基)烯丙基)-1-甲基-6-苯氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲醯胺； (S,E)-N-(1-環丙基-3-(甲基磺醯基)烯丙基)-6-(1,1-二氟乙基)-5-氟-2-苯氧基菸鹼醯胺； (S,E)-N-(1-環丙基-3-(甲基磺醯基)烯丙基)-7,7-二氟-2-苯氧基-6,7-二氫-5H-環戊[b]吡啶-3-甲醯胺； (S,E)-N-(1-環丙基-3-(甲基磺醯基)烯丙基)-3-甲基-5-苯氧基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲醯胺；及 (S,E)-N-(1-環丙基-3-(甲基磺醯基)烯丙基)-6-(環丙基二氟甲基)-5-氟-2-苯氧基菸鹼醯胺。
  31. 如請求項 30 之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中當在一個或多個手性碳原子處的 (R) 或 (S) 立體化學組態經指定時，該化合物包括在該碳處的 R 或 S 組態之混合物；  或上述化合物之 (E) 或 (Z) 幾何異構物之混合物。
  32. 如請求項 6 及 10 至 14 中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物為：  (S,E)-5-(環戊-1-烯-1-基)-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-3-苯氧基吡𠯤-2-甲醯胺。
  33. 如請求項 32 之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中當在一個或多個手性碳原子處的 (R) 或 (S) 立體化學組態經指定時，該化合物包括在該些碳原子處的 (R) 或 (S) 組態之混合物；  或上述化合物之 E 或 Z 幾何異構物之混合物。
  34. 如請求項 7 及 10 至 14 中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物為： (S,E)-5-環戊基-N-(4-(甲基磺醯基)丁-3-烯-2-基)-3-苯氧基吡啶醯胺 (phenoxypicolinamide)。
  35. 如請求項 34 之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中當在一個或多個手性碳原子處的 (R) 或 (S) 立體化學組態經指定時，該化合物包括在該些碳原子處的 (R) 或 (S) 組態之混合物；  或上述化合物之 E 或 Z 幾何異構物之混合物。
  36. 如請求項 2、10 至 12 及 15 至 17 中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物係選自由以下所組成之群組： 2-(1-(2-環丙基-4-苯氧基嘧啶-5-羰基)亞四氫吖唉-3-基)乙腈； 2-(1-(2-環丙基-4-苯氧基嘧啶-5-羰基)-2-甲基亞四氫吖唉-3-基)乙腈； (E)-N-(3-氰基烯丙基)-2-環丙基-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺；及 (Z)-N-(3-氰基烯丙基)-2-環丙基-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺。
  37. 如請求項 36 之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中化合物之 (E) 或 (Z) 幾何異構物已經指定，該等化合物之 (E) 或 (Z) 幾何異構物之混合物。
  38. 如請求項 2、10 至 12 及 17 至 18 中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物係選自由以下所組成之群組： N-(2-氰基烯丙基)-2-環丙基-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺； 2-(三級丁基)-N-(2-氰基烯丙基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺； N-(2-氰基烯丙基)-2-(1,1-二氟乙基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺； N-(2-氰基烯丙基)-2-環戊基-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺； N-(2-氰基烯丙基)-2-(環丙基二氟甲基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺； (R)-N-(3-氰基丁-3-烯-2-基)-2-(1,1-二氟乙基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺； (S)-N-(3-氰基丁-3-烯-2-基)-2-(1,1-二氟乙基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺； (S)-N-(3-氰基丁-3-烯-2-基)-2-(環丙基二氟甲基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺；及 (S)-N-(2-氰基-1-環丙基烯丙基)-2-(1,1-二氟乙基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺。
  39. 如請求項 38 之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中當在一個或多個手性碳原子處的 (R) 或 (S) 立體化學組態經指定時，該化合物包括在該些碳原子處的 (R) 或 (S) 組態之混合物。
  40. 如請求項 2、10 至 12 及 19 至 20 中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物為： (S)-2-(1,1-二氟乙基)-N-(5-(二甲基胺基)-5-側氧戊-3-炔-2-基)-4-苯氧基嘧啶-5-甲醯胺。
  41. 如請求項 40 之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中當在一個或多個手性碳原子處的 (R) 或 (S) 立體化學組態經指定時，該化合物包括在該些碳處的 (R) 或 (S) 組態之混合物。
  42. 如請求項 2、10 至 12 及 21 至 22 中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物係選自由以下所組成之群組： 1-(1-(2-(三級丁基)-4-苯氧基嘧啶-5-羰基)亞四氫吖唉-3-基)丙-2-酮；及 2-(1-(2-(三級丁基)-4-苯氧基嘧啶-5-羰基)亞四氫吖唉-3-基)乙酸甲酯。
  43. 如請求項 1 至 42 中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，以及醫藥上可接受之載劑或賦形劑。
  44. 一種治療有需要之患者的增生性疾病之方法，該方法包含向該患者投予治療有效量之如請求項 1 至 42 中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽。
  45. 如請求項 44 之方法，其中該增生性疾病為癌症。
  46. 如請求項 45 之方法，其中該癌症係選自由以下所組成之群組：大腸癌、大腸直腸癌、胃癌、子宮內膜癌、卵巢癌、肝膽道癌、泌尿道癌、腦癌、皮膚癌及 MSI-H 癌症。
  47. 一種抑制有此類抑制需要之個體的 WRN 解旋酶 (維爾納氏症候群 ATP 依賴性解旋酶) 之方法，該方法包含向該個體投予治療有效量之至少一種如請求項 1 至 42 中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽。
  48. 一種抑制 WRN 解旋酶 (維爾納氏症候群 ATP 依賴性解旋酶) 之方法，其包含在如 SEQ ID NO: 1 或其變異體中所示的半胱胺酸 727 處實現 (effect) 非自然存在的共價修飾，該修飾由在親電子劑與如 SEQ ID NO: 1 或其變異體中所示的半胱胺酸 727 之間的鍵形成反應 (bond forming reaction) 產生，其中在半胱胺酸殘基處的硫原子經歷與該親電子劑反應。
  49. 如請求項 48 之方法，其中該親電子劑包含至少一個選自由以下所組成之群組的化學部分：乙烯基碸、炔基碸、乙烯基磺醯胺、乙烯基亞碸、炔基亞碸、乙烯基磺醯亞胺 (vinyl sulfoximine)、炔基磺醯亞胺、丙烯醯胺、丙烯腈、炔腈 (alkynenitrile)、烯酮 (enone)、炔酮 (ynone)、烯酸酯 (enoate) 及炔酸酯 (ynoate)。
  50. 如請求項 49 之方法，其中： 該乙烯基碸係由以下結構代表 ； 該炔基碸係由以下結構代表 ； 該乙烯基磺醯胺係由以下結構代表 ； 該乙烯基亞碸係由以下結構代表 ； 該炔基亞碸係由以下結構代表 ； 該乙烯基磺醯亞胺係由以下結構代表 ； 該炔基磺醯亞胺係由以下結構代表 ； 該丙烯醯胺係由下式代表 ； 該丙烯腈係由以下結構代表 ； 該烯酮係由以下結構代表 ； 該炔酮係由以下結構代表 ； 該烯酸酯係由以下結構代表 ；且 該炔酸酯係由以下結構代表 ； 其中： 代表該化學部分與該親電子劑之其餘部分的可能接附點。
  51. 一種式 (II) 化合物： (II)， 或其醫藥上可接受之鹽，其中： X 為 CR 2或 N； Y 為 CR 4或 N； Z 為 CR 5或 N； 或者 Y 及 Z 一起形成視情況經取代之五員至六員雜芳基、或視情況經取代之五員至六員雜環基； 條件是 X、Y 及 Z 不同時為 N； R 1為 H、-O-(視情況經取代之 C 3-C 8環烷基)、-O-(視情況經取代之 C 1-C 6烷基)、-O-(視情況經取代之 C 6-C 10芳基)、-O-(視情況經取代之五員至六員雜芳基)、-O-(視情況經取代之五員至六員雜環基)、或視情況經取代之 C 3-C 8環烷基； 或者 R 1與其所示接附的碳原子一起及 X 形成視情況經取代之五員至六員雜環基； R 2為 H、視情況經取代之 C 1-C 6烷基、或鹵基； R 3為視情況經取代之 C 3-C 8環烷基、視情況經取代之 C 3-C 8環烯基、視情況經取代之 C 6-C 10芳基、視情況經取代之 C 1-C 6烷基、視情況經取代之 C 1-C 6烯基、-NR 2、-N(R)(視情況經取代之 C 3-C 8環烷基)、-S-(視情況經取代之 C 1-C 6烷基)、-O-(視情況經取代之 C 1-C 6烷基)、-O-(視情況經取代之 C 3-C 8環烷基)、視情況經取代之四員至六員雜環基或雜環烯基、視情況經取代之五員至六員雜芳基、或 -O-(視情況經取代之 C 3-C 8環烷基)； 或者 R 3與其所示接附的碳原子一起及 Y 形成視情況經取代之 C 6-C 10芳基、視情況經取代之 C 3-C 8環烷基或環烯基、或視情況經取代之五員至六員雜環基或雜環烯基； R 4為 H、C 1-C 6烷基、氰基、或鹵基； 或者 R 4與其所示接附的碳原子一起及 Z 形成視情況經取代之五員至六員雜芳基； 或者 R 3及 R 4與其所示接附的碳原子一起和 R 3取自視情況經取代之 C 6-C 10芳基、視情況經取代之 C 4-C 8環烷基或環烯基、或視情況經取代之五員至六員雜環基或雜環烯基； R 5為 H、C 1-C 6烷基、-NR 2、或 -N(R)-C(=O)-(C 1-C 6烷基)； 各 R 獨立地為 H、或視情況經取代之 C 1-C 6烷基；且 V 包含與在如 SEQ ID NO: 1 或其變異體中所示的半胱胺酸 727 處的硫原子反應且形成共價鍵的親電子劑。
  52. 如請求項 51 之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中該親電子劑包含至少一個選自由以下所組成之群組的化學部分：乙烯基碸、炔基碸、乙烯基磺醯胺、乙烯基亞碸、炔基亞碸、乙烯基磺醯亞胺、炔基磺醯亞胺、丙烯醯胺、丙烯腈、炔腈、烯酮、炔酮、烯酸酯及炔酸酯。
  53. 如請求項 52 之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中： 該乙烯基碸係由以下結構代表 ； 該炔基碸係由以下結構代表 ； 該乙烯基磺醯胺係由以下結構代表 ； 該乙烯基亞碸係由以下結構代表 ； 該炔基亞碸係由以下結構代表 ； 該乙烯基磺醯亞胺係由以下結構代表 ； 該炔基磺醯亞胺係由以下結構代表 ； 該丙烯醯胺係由下式代表 ； 該丙烯腈係由以下結構代表 ； 該烯酮係由以下結構代表 ； 該炔酮係由以下結構代表 ； 該烯酸酯係由以下結構代表 ；且 該炔酸酯係由以下結構代表 ； 其中： 代表該化學部分與該親電子劑之其餘部分的可能接附點。
  54. 如請求項 51 至 53 中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，以及醫藥上可接受之載劑或賦形劑。
  55. 一種治療有需要之患者的增生性疾病之方法，該方法包含向該患者投予治療有效量之如請求項 51 至 53 中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽。
  56. 如請求項 55 之方法，其中該增生性疾病為癌症。
  57. 如請求項 56 之方法，其中該癌症係選自由以下所組成之群組：大腸癌、大腸直腸癌、胃癌、子宮內膜癌、卵巢癌、肝膽道癌、泌尿道癌、腦癌、皮膚癌及 MSI-H 癌症。
  58. 一種經修飾的 WRN 解旋酶蛋白質，其包含具有與 WRN 解旋酶蛋白質之半胱胺酸 727 的共價鍵的非自然存在的小分子片段，其中該經修飾的 WRN 解旋酶蛋白質包含 SEQ ID NO: 1 或其變異體；且具有式 (III) 之結構： ， 式 (III) 其中： S 為 SEQ ID NO: 1 或其變異體中的半胱胺酸 727 之硫原子； 及 分別代表在 SEQ ID NO: 1 或其變異體之位置 1 至 726 及 728 至 1432 處的胺基酸；且 Q 為 Q 1、Q 2、Q 3、Q 4或 Q 5； 其中： Q 1為： ； 其中： 表示接附點； R 6為 H； R 7為 H、視情況經取代之 C 1-C 6烷基、視情況經取代之 C 3-C 8環烷基、或視情況經取代之五員至六員雜環基； R 7a為 H 或氘； R 8為 H； R 9為 H；且 R 10為視情況經取代之 C 1-C 6烷基、視情況經取代之 C 3-C 8環烷基、或視情況經取代之五員至六員雜環基； 或者 R 6與其所示接附的氮原子一起和 R 7及 R 7a與其所示接附的碳原子形成四氫吖唉基環； 或者 R 6與其所示接附的氮原子一起和 R 7、R 7a及 R 8與其所示接附的碳原子一起形成四氫吖唉基或吡咯啶基環； 或者 R 6與其所示接附的氮原子一起和 R 7、R 7a、R 8及 R 9與其所示接附的碳原子一起形成二氫吡咯基環； 或者 R 7、R 7a、R 8、R 9及 R 10與其所示接附的碳原子一起形成 1,1-二氧代-2,3-二氫噻吩基環； 或者 R 8、R 9及 R 10與其所示接附的碳原子一起形成 1,1-二氧代-2H-硫唉基環； Q 2為： ； 其中： 表示接附點； R 11為 H； R 12為 H 或視情況經取代之 C 1-C 6烷基； R 12a為 H；且 R 13及 R 14各自為 H； 或者 R 11與其所示接附的氮原子一起和 R 12、R 12a及 R 13與其所示接附的碳原子一起形成視情況經取代之四氫吖唉基環； Q 3為： ； 其中： 表示接附點； R 15為 H；且 R 16為 H 或視情況經取代之 C 1-C 6烷基、或視情況經取代之 C 3-C 8環烷基； Q 4為： ； 其中： 表示接附點； R 17為 H； R 18為 H 或視情況經取代之 C 1-C 6烷基；且 各 R a獨立地為視情況經取代之 C 1-C 6烷基； Q 5為： 其中： 表示接附點； m 為 1、2 或 3；且 R 19係選自由以下所組成之群組：C 1-C 6烷基及 -O-(C 1-C 6烷基)；且 U 為： ； 其中： 表示接附點； X 為 CR 2或 N； Y 為 CR 4或 N； Z 為 CR 5或 N； 或者 Y 及 Z 一起形成視情況經取代之五員至六員雜芳基、或視情況經取代之五員至六員雜環基； 條件是 X、Y 及 Z 不同時為 N； R 1為 H、-O-(視情況經取代之 C 3-C 8環烷基)、-O-(視情況經取代之 C 1-C 6烷基)、-O-(視情況經取代之 C 6-C 10芳基)、-O-(視情況經取代之五員至六員雜芳基)、-O-(視情況經取代之五員至六員雜環基)、或視情況經取代之 C 3-C 8環烷基； 或者 R 1與其所示接附的碳原子一起及 X 形成視情況經取代之五員至六員雜環基； R 2為 H、視情況經取代之 C 1-C 6烷基、或鹵基； R 3為視情況經取代之 C 3-C 8環烷基、視情況經取代之 C 3-C 8環烯基、視情況經取代之 C 6-C 10芳基、視情況經取代之 C 1-C 6烷基、視情況經取代之 C 1-C 6烯基、-NR 2、-N(R)(視情況經取代之 C 3-C 8環烷基)、-S-(視情況經取代之 C 1-C 6烷基)、-O-(視情況經取代之 C 1-C 6烷基)、-O-(視情況經取代之 C 3-C 8環烷基)、視情況經取代之四員至六員雜環基或雜環烯基、視情況經取代之五員至六員雜芳基、或 -O-(視情況經取代之 C 3-C 8環烷基)； 或者 R 3與其所示接附的碳原子一起及 Y 形成視情況經取代之 C 6-C 10芳基、視情況經取代之 C 3-C 8環烷基或環烯基、或視情況經取代之五員至六員雜環基或雜環烯基； R 4為 H、C 1-C 6烷基、氰基、鹵基， 或者 R 4與其所示接附的碳原子一起及 Z 形成視情況經取代之五員至六員雜芳基； 或者 R 3及 R 4與其所示接附的碳原子一起形成視情況經取代之 C 6-C 10芳基、視情況經取代之 C 4-C 8環烷基或環烯基、或視情況經取代之五員至六員雜環基或雜環烯基； R 5為 H、C 1-C 6烷基、-NR 2或 -N(R)-C(=O)-(C 1-C 6烷基)；且 各 R 獨立地為 H、或視情況經取代之 C 1-C 6烷基。
  59. 如請求項 58 之經修飾的 WRN 解旋酶蛋白質，其中： X 為 N； Y 為 N；且 Z 為 CR 5； 或者 Y 及 Z 一起形成視情況經取代之五員至六員雜芳基、或視情況經取代之五員至六員雜環基。
  60. 如請求項 58 之經修飾的 WRN 解旋酶蛋白質，其中： X 為 CR 2； Y 為 CR 4；且 Z 為 CR 5； 或者 Y 及 Z 一起形成視情況經取代之五員至六員雜芳基、或視情況經取代之五員至六員雜芳基； 或者 R 3與其所示接附的碳原子一起及 Y 形成視情況經取代之 C 3-C 8環烷基或環烯基。
  61. 如請求項 58 之經修飾的 WRN 解旋酶蛋白質，其中： X 為 CR 2； Y 為 N；且 Z 為 CR 5； 或者 R 1與其所示接附的碳原子一起及 X 形成視情況經取代之五員至六員雜環基。
  62. 如請求項 58 之經修飾的 WRN 解旋酶蛋白質，其中： X 為 N； Y 為 CR 4；且 Z 為 CR 5； 或者 R 3與其所示接附的碳原子一起及 Y 形成視情況經取代之 C 6-C 10芳基、視情況經取代之 C 3-C 8環烷基或環烯基、或視情況經取代之五員至六員雜環基或雜環烯基。
  63. 如請求項 58 之經修飾的 WRN 解旋酶蛋白質，其中： X 為 N； Y 為 CR 4；且 Z 為 N。
  64. 如請求項 58 之經修飾的 WRN 解旋酶蛋白質，其中： X 為 CR 2； Y 為 CR 4；且 Z 為 N。
  65. 如請求項 58 至 64 中任一項之經修飾的 WRN 解旋酶蛋白質，其中： 在 R 1中： 該 -O-(視情況經取代之 C 3-C 8環烷基)之視情況的取代基為 1 至 3 個選自由以下所組成之群組的取代基：鹵基、氰基及羥基；或者當該 C 3-C 8環烷基之同一環碳原子上有兩個取代基時，該等取代基與其所接附的環碳原子一起形成 C 3-C 6環烷基；或者當該 C 3-C 8環烷基之相鄰環碳原子上有兩個取代基時，該等取代基與其所接附的環碳原子一起形成 C 3-C 6環烷基； 該 -O-(視情況經取代之 C 6-C 10芳基)之視情況的取代基為 1 至 3 個選自由以下所組成之群組的取代基：鹵基、C 1-C 6烷基、氰基、羥基及 -NH 2，或 1 至 5 個氘原子； 或者當 R 1與其所示接附的碳原子一起及 X 形成視情況經取代之五員至六員雜環基時，該五員至六員雜環基之同一環碳原子上的兩個取代基與其所接附的環碳原子一起形成五員至六員環烷基； 在 R 3中： 該視情況經取代之 C 3-C 8環烷基之視情況的取代基為 1 至 3 個選自以下之取代基：羥基、鹵基、C 1-C 6烷基、及 C 6-C 10芳基；或者當該 C 3-C 8環烷基之同一碳原子上有兩個取代基時，該等取代基與其所接附的環碳原子一起形成 C 3-C 6環烷基；或者當該 C 3-C 8環烷基之相鄰環碳原子上有兩個取代基時，該等取代基與其所接附的環碳原子一起形成 C 6-C 10芳基； 或者當 R 3與其所示接附的碳原子一起及 Y 形成視情況經取代之 C 3-C 8環烷基或環烯基時，視情況的取代基為 1 至 3 個選自由以下所組成之群組的取代基：鹵基及 C 1-C 6烷基；或者 C 3-C 8環烷基或環烯基之環碳原子上的兩個偕氫可以以基團 =O 代替； 或者當 R 3與其所示接附的碳原子一起及 Y 形成視情況經取代之五員至六員雜環基或雜環烯基時，視情況的取代基為 1 至 3 個選自由以下所組成之群組的取代基：鹵基及 C 1-C 6烷基； 該視情況經取代之 C 6-C 10芳基之視情況的取代基為 1 至 3 個選自由以下所組成之群組的取代基：鹵基； 該視情況經取代之 C 1-C 6烷基或 C 6烯基之視情況的取代基為 1 至 5 個選自由以下所組成之群組的取代基：鹵基、羥基、-O-(C 1-C 6烷基)、及視情況經取代之 C 3-C 6環烷基、其中該 C 3-C 6環烷基之視情況的取代基為 1 至 3 個選自由以下所組成之群組的取代基：C 1-C 6烷基； -NR 2之 R 之該 C 1-C 6烷基之視情況的取代基為 1 至 3 個選自由以下所組成之群組的取代基：鹵基；且 該視情況經取代之四員至六員雜環基之視情況的取代基為 1 至 3 個選自由以下所組成之群組的取代基：-O-(C 1-C 6烷基)、C 1-C 6烷基、鹵基；或者當該視情況經取代之四員至六員雜環基之同一碳原子上有兩個取代基時，該等取代基與其所接附的環碳原子一起形成 C 3-C 6環烷基。
  66. 如請求項 58 至 65 中任一項之經修飾的 WRN 解旋酶蛋白質，其中： 由 R 1與其所示接附的碳原子一起形成的該視情況經取代之五員至六員雜環基為 ，其中所示的雙鍵係在帶有 R 1基團的碳與 X 之間； 由 R 3與其所示接附的碳原子一起及 Y 形成的該視情況經取代之 C 6-C 10芳基為 ； 由 R 3與其所示接附的碳原子一起及 Y 形成的該視情況經取代之五員至六員雜環烯基為 或 ，其中在帶有 基團的兩個碳之間所示的碳-碳雙鍵係在帶有 R 3基團的碳與 Y 之間； 當 R 3與其所示接附的碳原子一起及 Y 形成視情況經取代之 C 3-C 8環烷基或環烯基時，該視情況經取代之 C 3-C 8環烷基或環烯基為 、 、 或 ，其中所示的碳-碳雙鍵係在帶有 R 3基團的碳與 Y 之間；且 其中由 R 4與其所示接附的碳原子一起及 Z 形成的該視情況經取代之五員至六員雜芳基為 ；其中在各結構中 表示接附點。
  67. 如請求項 58 至 66 中任一項之經修飾的 WRN 解旋酶蛋白質，其中： 在 R 1中： 該 -O-(視情況經取代之 C 3-C 8環烷基)為 -O-環丁基、-O-環丙基、-O-環己基、-O-環戊基、-O-(4,4-二氟環己基)、-O-(螺[2.3]己-5-基)、-O-(螺[3.3]庚-2-基)、-O-(3-氯環丁基)、-O-(雙環[3.1.0]己-3-基)、-O-(雙環[2.2.1]庚-1-基)、-O-(1-氰基環戊基)、-O-(3,3-二氟環丁基)、-O-(2-羥基環己基)、-O-環庚基、-O-(2-氟環己基)、-O-(3,3-二氟環戊基)、-O-(2-氟環己基)或 -O-(2,2-二氟環戊基)， 該 -O-(視情況經取代之 C 1-C 6烷基)為乙氧基、異丙氧基或環丙基甲基氧基； 該 -O-(視情況經取代之 C 6-C 10芳基)為苯氧基、4-氯苯氧基、3-氟苯氧基、2-氯苯氧基、3-氯苯氧基、2-氟苯氧基、對甲苯基氧基、3,5-二氟苯氧基、4-氟-3-甲基苯氧基、3,5-二氯苯氧基、4-氰基苯氧基、3,4-二甲基苯氧基、間甲苯基氧基、4-乙基苯氧基、3-乙基苯氧基、鄰甲苯基氧基、2-羥基苯氧基、3-羥基苯氧基、4-羥基苯氧基、3-氯-5-氟苯氧基、3-胺基苯氧基、萘-1-氧基或苯氧基-d5； 該 -O-(視情況經取代之五員至六員雜芳基)為吡啶-2-基氧基、或吡啶-3-基氧基； 該 -O-(視情況經取代之五員至六員雜環基)為 -O-四氫-2H-哌喃-4-基或 -O-四氫-2H-哌喃-3-基；且 該視情況經取代之 C 3-C 8環烷基為環己基； 在 R 2中： 該視情況經取代之 C 1-C 6烷基為甲基；且 在 R 3中： 該視情況經取代之 C 3-C 8環烷基為環戊基、環丁基、環己基、環丙基、羥基環戊基、氟環戊基、甲基環丁基、甲基環丙基、苯基環丙基、甲基環戊基、二氟環丁基、氟環戊基、雙環[4.2.0]八-1,3,5-三烯-7-基、或(三氟甲基)環丙基、或螺[2.3]己-5-基； 該視情況經取代之 C 3-C 8環烯基為環戊烯基； 該視情況經取代之 C 6-C 10芳基為苯基； 該視情況經取代之 C 1-C 6烷基為甲基、乙基、異丙基、三級丁基、環丙基甲基、環丁基甲基、環戊基甲基、環己基甲基、三氟甲基、三氟乙基、羥基丙基、氟丙基、甲氧基丙基、二氟乙基、二氟丙基、(甲基環丙基)甲基、全氟乙基、或環丙基二氟甲基； 該視情況經取代之 C 1-C 6烯基為 2-甲基丙-1-烯-1-基； NR 2為 -N(H)(環戊基)、-N(H)(甲基)、-N(甲基)(乙基)、-N(甲基)(異丙基)、-N(乙基) 2或 -N(甲基)(三氟乙基)； 該 -N(R)(視情況經取代之 C 3-C 8環烷基)為 N(甲基)(環丙基)； 該 -S-(視情況經取代之 C 1-C 6烷基)為甲基硫醇； 該 -O-(視情況經取代之 C 1-C 6烷基)為三氟乙氧基或甲氧基； 該 -O-(視情況經取代之 C 3-C 8環烷基)為環戊基氧基或環丙基氧基；且 該視情況經取代之四員至六員雜環基或雜環烯基為四氫呋喃基、7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基、雙環[1.1.1]戊-1-基、甲氧基四氫吖唉-1-基、2-氮雜螺[3.3]庚-2-基、四氫哌喃基、四氫-2H-哌喃-3-基、四氫-2H-哌喃-4-基、二氫哌喃基、5,6-二氫-2H-哌喃-3-基、二甲基吡咯啶基、2,2-二甲基吡咯啶-1-基、二氟吡咯啶基、甲基環丁基、吡咯啶基、吡咯啶-1-基、甲基吡咯啶基、2-甲基吡咯啶-1-基、四氫吖唉基、四氫吖唉-1-基、氟四氫吖唉基、3-氟四氫吖唉-1-基、二氟四氫吖唉基、或 3,3-二氟-四氫吖唉-1-基； 在 R 5中： 該 C 1-C 6烷基為甲基； 該 -NR 2為 -NH 2；且 該 -N(R)-C(=O)-(C 1-C 6烷基)為 -N(H)-C(=O)-CH 3。
  68. 如請求項 58 至 67 中任一項之經修飾的 WRN 解旋酶蛋白質，其中 Q 為 Q 1。
  69. 如請求項 58 之經修飾的 WRN 解旋酶蛋白質，其中： R 7之該視情況經取代之 C 1-C 6烷基為甲基、乙基、異丙基、甲氧基甲基、環丙基甲基、環丙基氧基甲基、甲苯基、-CH(CH 3)-OCH 3、二氟乙基、苯氧基甲基、-CH 2-C(=O)-N(CH 3) 2、或三級丁氧基甲基、二氟甲氧基甲基； R 7之該視情況經取代之 C 3-C 8環烷基為環丙基、環丁基、二氟環丁基、-CH 2-S-CH 3、二氟環己基； R 7之該視情況經取代之五員至六員雜環基為四氫哌喃基、或四氫-2H-哌喃-4-基； R 10之該視情況經取代之 C 1-C 6烷基為甲基； R 10之該視情況經取代之 C 3-C 8環烷基為環丙基； R 10之該視情況五員至六員雜環基為四氫哌喃基、或四氫-2H-哌喃-4-基； 或者其中 Q 1為: 、 、 、 、 或 ；其中在各結構中， 表示接附點。
  70. 如請求項 58 至 67 中任一項之經修飾的 WRN 解旋酶蛋白質，其中 Q 為 Q 2。
  71. 如請求項 70 之經修飾的 WRN 解旋酶蛋白質，其中 Q 2為 ； 其中 R 21為 H 或 C 1-C 6烷基；其中 表示接附點。
  72. 如請求項 58 至 67 中任一項之經修飾的 WRN 解旋酶蛋白質，其中 Q 為 Q 3。
  73. 如請求項 72 之經修飾的 WRN 解旋酶蛋白質，其中： R 16之該視情況經取代之 C 1-C 6烷基為甲基；且 R 16之該視情況經取代之 C 3-C 8環烷基為環丙基。
  74. 如請求項 58 至 67 中任一項之經修飾的 WRN 解旋酶蛋白質，其中 Q 為 Q 4。
  75. 如請求項 74 之經修飾的 WRN 解旋酶蛋白質，其中： R 18之該視情況經取代之 C 1-C 6烷基為甲基；且 該視情況經取代之 C 1-C 6烷基為甲基。
  76. 如請求項 58 至 67 中任一項之經修飾的 WRN 解旋酶蛋白質，其中 Q 為 Q 5。
  77. 如請求項 76 之經修飾的 WRN 解旋酶蛋白質，其中： R 19之該 C 1-C 6烷基為甲基；且 R 19之該 -O-(C 1-C 6烷基)為甲氧基。
  78. 如請求項 1 至 42 及 51 至 53 中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療增生性疾病。
  79. 如請求項 78 之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中該增生性疾病為癌症。
  80. 如請求項 79 之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中該癌症係選自由以下所組成之群組：大腸癌、大腸直腸癌、胃癌、子宮內膜癌、卵巢癌、肝膽道癌、泌尿道癌、腦癌、皮膚癌及 MSI-H 癌症。
TW112125019A 2022-07-06 2023-07-05 包含ｗｒｎ解旋酶抑制劑之醫藥組成物 TW202409001A (zh)

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4107288A (en) 1974-09-18 1978-08-15 Pharmaceutical Society Of Victoria Injectable compositions, nanoparticles useful therein, and process of manufacturing same
US5858358A (en) 1992-04-07 1999-01-12 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy Methods for selectively stimulating proliferation of T cells
US6534055B1 (en) 1988-11-23 2003-03-18 Genetics Institute, Inc. Methods for selectively stimulating proliferation of T cells
US6905680B2 (en) 1988-11-23 2005-06-14 Genetics Institute, Inc. Methods of treating HIV infected subjects
US6352694B1 (en) 1994-06-03 2002-03-05 Genetics Institute, Inc. Methods for inducing a population of T cells to proliferate using agents which recognize TCR/CD3 and ligands which stimulate an accessory molecule on the surface of the T cells
US5145684A (en) 1991-01-25 1992-09-08 Sterling Drug Inc. Surface modified drug nanoparticles
US7175843B2 (en) 1994-06-03 2007-02-13 Genetics Institute, Llc Methods for selectively stimulating proliferation of T cells
US6692964B1 (en) 1995-05-04 2004-02-17 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy Methods for transfecting T cells
US7067318B2 (en) 1995-06-07 2006-06-27 The Regents Of The University Of Michigan Methods for transfecting T cells
IL151287A0 (en) 2000-02-24 2003-04-10 Xcyte Therapies Inc A method for stimulation and concentrating cells
US7572631B2 (en) 2000-02-24 2009-08-11 Invitrogen Corporation Activation and expansion of T cells
US6867041B2 (en) 2000-02-24 2005-03-15 Xcyte Therapies, Inc. Simultaneous stimulation and concentration of cells
US6797514B2 (en) 2000-02-24 2004-09-28 Xcyte Therapies, Inc. Simultaneous stimulation and concentration of cells
US20210371855A1 (en) * 2018-06-15 2021-12-02 Ideaya Biosciences, Inc. Methods of inhibiting proliferative cells
CN113302175A (zh) * 2018-11-09 2021-08-24 维瓦斯治疗公司 双环化合物
WO2022006534A1 (en) * 2020-07-02 2022-01-06 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Targeting serpin b9 in cancer
WO2023062575A1 (en) * 2021-10-14 2023-04-20 Ideaya Biosciences, Inc. Cyclic vinyl sulfone compounds as wrn inhibitors

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