TW202339792A - 同時以鼻黏膜與鼻咽作為標的部位的經鼻疫苗噴霧用製劑 - Google Patents

同時以鼻黏膜與鼻咽作為標的部位的經鼻疫苗噴霧用製劑 Download PDF

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Abstract

本發明係關於一種經鼻疫苗噴霧用製劑，係同時以鼻黏膜及鼻咽作為標的部位之噴霧形狀經最佳化者，其中包含於交聯型聚丙烯酸中添加有聚乙二醇之基劑、及抗原。

Description

同時以鼻黏膜與鼻咽作為標的部位的經鼻疫苗噴霧用製劑
本發明係關於一種經鼻疫苗噴霧用製劑，係同時以鼻黏膜及鼻咽作為標的部位的噴霧形狀(spray pattern)經最佳化者，其中包含基劑、及抗原。
目前所實際應用之疫苗，係藉由皮下/肌肉注射而接種。又，就用於促進對為全身及防禦屏障的最前線之鼻腔內黏膜的免疫反應之誘發、避免投予時之繁瑣操作和疼痛之非侵入性投予而言，為經鼻投予的疫苗接種正受到注目，而進行多方的研究、開發，且一部分的活毒疫苗(live vaccine)亦已被投入實際應用。
在以疫苗接種為目的之經鼻投予方面，通常被用作點鼻藥的噴霧係在被噴霧之製劑的展佈性/滯留性方面存在問題，就改善此等問題之製劑用基劑而言，在專利文獻1中，係製成含有經施予從外部賦予剪力的處理後之羧乙烯聚合物的噴霧投予凝膠基劑，藉此改善展佈性/滯留性，而得到液滴減輕、於鼻黏膜適當保留抗原、提升使用感等效果。再者，在專利文獻2中，係將該噴霧投 予凝膠基劑使用於流感病毒失活全粒子，藉此可在不使用佐劑下成功地得到就點鼻投予而言不易得到之有效的免疫反應。
然而，在上述之改善的噴霧技術中，雖然微細之噴霧密度均勻，且可廣泛均勻地到達鼻腔之前半部分的鼻黏膜，但直接地到達鼻腔更深部(亦即咸認在疫苗之免疫反應中為重要的鼻咽)之製劑量並不多。但是，雖然能夠期待即使藉由直接噴霧無法到達鼻咽，被鼻黏膜捕捉到的製劑亦可經由黏液纖毛清除功能(mucosial clearance)或單純的液體流淌而流向下鼻道、甚至移往鼻咽，但疫苗製劑仍無法充分地到達形成魏氏環(Waldeyer’s ring)之鼻咽的咽扁桃體(adenoid)、耳咽管扁桃體、腭扁桃體(palatine tonsil)、咽後壁淋巴濾泡，就得到更高度免疫反應而言，此點仍有問題。
此外，也針對噴霧至鼻腔內深部之鼻咽的噴霧器進行檢討，在專利文獻3中，係考慮使用附有鼻托(noserest)之噴嘴的點鼻用噴霧/噴射裝置，但由於以此裝置之噴霧係集中於鼻咽之深部，而幾乎沒有對前半部分之鼻黏膜的噴霧，故就使藥劑同時直接地到達鼻黏膜及鼻咽以提高效果之點而言，仍有問題存在。
[先前技術文獻]
[專利文獻]
[專利文獻1]WO 2007/123193
[專利文獻2]WO 2014/103488
[專利文獻3]WO 2021/066195
從鼻孔至鼻咽為止，係直線性地以極狹窄之下鼻道上部的空間區域相通。因此，為了以來自由鼻孔插入之噴霧用噴嘴的噴霧使多量之製劑到達作為標的部位之鼻咽(上咽頭)，必須使噴霧角度極端狹窄，而幾乎呈直線地噴射。然而，由於該噴霧之噴霧角度狹窄，即使其方向僅稍微地偏向鼻中隔側或鼻甲骨側、或偏向上下，到達標的部位之量就會極度地減少。又，從有效的免疫反應之觀點來看，對鼻咽之噴霧係為有效，另一方面，對鼻腔之前半部位的鼻黏膜之噴霧亦為必須，但由於係以狹窄的噴霧角度進行噴霧，而導致噴霧幾乎不會附著於中途的鼻黏膜。
因此，需以可將製劑同時噴霧至鼻黏膜及鼻咽之方式，使所噴霧出之製劑霧體的中心部分到達鼻咽，且外周部分能夠被附近的鼻黏膜捕捉，而非將角度極度狹窄化，且在噴霧形狀(spray pattern)方面具有將噴霧形狀最佳化成中心部分之密度濃的噴霧形狀之性能的製劑。
本發明人等有鑒於上述問題而精心檢討，結果發現：為了使噴霧形狀最佳化之目的而在交聯型聚丙烯酸中添加聚乙二醇，藉此，噴霧形狀變成充圓錐形(full cone)且呈山形分布，而確認得到能同時以鼻黏膜及鼻咽作為標的部位之經鼻疫苗用基劑。藉此，能將該基劑與抗原混合均勻化以得到經鼻疫苗噴霧劑，而可期待將與免疫誘導密切相關之鼻咽到達量予以提高。亦即，本發明係如下列所示。
(第1項)
一種經鼻疫苗噴霧用製劑，其係包含於交聯型聚丙烯酸中添加有聚乙二醇的基劑、及抗原。
(第2項)
如第1項記載之經鼻疫苗噴霧用製劑，其中，聚乙二醇為Macrogol 400及/或Macrogol 4000，其調配量相對於基劑為0.1至10.0質量%。
(第3項)
如第1或2項記載之經鼻疫苗噴霧用製劑，其中，對於交聯型聚丙烯酸以使羧基含量成為60.0至62.0質量%之方式調整交聯之位置及密度，而成為不產生拉絲性之程度的高交聯密度的羧乙烯聚合物。
(第4項)
如第1至3項中任一項記載之經鼻疫苗噴霧用製劑，其中，所含之基劑為同時以鼻黏膜及鼻咽作為標的部位的基劑，該基劑係藉由無機鹼及/或鹼性胺基酸使交聯型聚丙烯酸增黏，並將所得到之製劑的黏度藉由黏度調節劑及/或從外部施加機械性剪力而調整，然後藉由添加聚乙二醇使噴霧形狀最佳化者。
(第5項)
如第4項記載之經鼻疫苗噴霧用製劑，其中，
無機鹼為氫氧化鈉、氫氧化鉀、無機弱酸之鈉鹽及/或無機弱酸之鉀鹽；
鹼性胺基酸為離胺酸、精胺酸及/或鳥胺酸，
黏度調節劑為氯化鈉、氯化鉀及/或氯化鈣。
(第6項)
如第1至5項中任一項記載之經鼻疫苗噴霧用製劑，其中，抗原為活性或失活的細菌、病毒及/或黴漿菌。
(第7項)
如第6項記載之經鼻疫苗噴霧用製劑，其中，病毒為新型冠狀病毒、嚴重急性呼吸道症候群(SARS)、A型/B型流感等流感病毒、B型肝炎病毒、C型肝炎病毒、人類免疫缺乏病毒(HIV)、水痘病毒、麻疹病毒(measles virus)、腮腺炎病毒、小兒麻痺病毒、輪狀病毒、腺病毒、皰疹病毒、人乳突病毒、或德國麻疹病毒(rubella virus)，
細菌為肺炎球菌、結核菌、百日咳菌、腦膜炎菌、b型流感菌、霍亂菌、或白喉菌。
(第8項)
如第1至5項中任一項記載之經鼻疫苗噴霧用製劑，其中，抗原為流感病毒之全粒子、裂解抗原(split antigen)、或次單位抗原(subunit antigen)。
(第9項)
如第1至5項中任一項記載之經鼻疫苗噴霧用製劑，其中，抗原為新型冠狀病毒之失活全粒子、重組蛋白質抗原或組入有編碼抗原蛋白質之基因的各種病毒載體。
(第10項)
如第1至5項中任一項記載之經鼻疫苗噴霧用製劑，其中，抗原為B型肝炎表面抗原(HBs抗原)及/或B型肝炎核鞘抗原(HBc抗原)。
(第11項)
一種基劑，其為用於經鼻疫苗噴霧用製劑的基劑，係在交聯型聚丙烯酸添加有聚乙二醇者。
(第12項)
一種疫苗經鼻投予系統，其係在噴霧用裝置中填充有第1至10項中任一項所記載之經鼻疫苗噴霧用製劑，其中，該噴霧用裝置係噴嘴抵接於外鼻孔之周邊部位而噴霧方向固定者。
(第13項)
如第1至5項中任一項記載之經鼻疫苗噴霧用製劑，其係同時以鼻黏膜及鼻咽作為標的部位，而將經鼻疫苗噴霧用製劑以單鼻之每1次噴霧量為250至750μL之體積投予至鼻腔內而使用。
本發明之經鼻疫苗噴霧製劑，係以使噴霧形狀最佳化為目的，而在交聯型聚丙烯酸中添加聚乙二醇，藉此製成同時以鼻黏膜及鼻咽作為標的部位之經鼻疫苗噴霧用製劑。
再者，為了將噴霧性能最佳化，藉由在經從外部施加機械性剪力而處理後的交聯型聚丙烯酸中添加聚乙二醇，能夠確實地使藥劑同時到達作為標的部位之鼻黏膜及鼻咽，並藉由長時間展佈/滯留於鼻腔黏膜及鼻咽，而能夠以較少的抗原量誘導有效的免疫反應。
若依照本發明，係能夠以抗原作為有效成分，而以較少抗原量誘導有效之免疫反應，並且藉由同時以鼻黏膜及鼻咽作為標的部位，而提供副作用少的經鼻疫苗噴霧製劑。
10:點鼻用噴霧/噴射噴嘴
11a:前端部
12a:噴嘴噴出孔
13a:鼻托
14a:噴嘴本體部
11:輔助噴嘴
11A:前端部
12:噴出孔
13:開口端
13’:注射器接合用突出部
14:邊界
15:連接部
16:輔助噴嘴之軸
a:胯部
100:注射器型噴霧/噴射裝置
110:螺紋固定具
120:注射器筒身
130:注射器本體
140:柱塞桿
150:連接器
160:活塞
170:指托
180:柱塞
圖1表示點鼻用噴霧/噴射噴嘴，其係具有形成有噴嘴噴出孔之前端部，及能夠抵接於外鼻孔之周邊部之鼻托而成者；其中，(A)部分為斜視圖、(B)部分為側面圖、(C)部分為俯視圖。
圖2表示在圖1所示之點鼻用噴霧/噴射噴嘴上裝設有注射器的噴霧用裝置；其中，(A)部分為斜視圖、(B)部分為側面圖、(C)部分為俯視圖。
圖3表示具有成對之輔助噴嘴的點鼻用噴霧/噴射噴嘴，該點鼻用噴霧/噴射噴嘴係在前述輔助噴嘴之各個前端設置噴出孔，且前述輔助噴嘴彼此經由連接部而互相連接，從前述連接部朝向前述前端的方向，一前述輔助噴嘴的軸與另一前述輔助噴嘴的軸之間隔距離逐漸擴大者；其中，(A)部分為斜視圖、(B)部分為側面圖、(C)部分為俯視圖。
圖4表示在如圖3所示之在點鼻用噴霧/噴射噴嘴上裝設注射器的噴霧用裝置，其中，(A)部分為斜視圖、(B)部分為側面圖、(C)部分為俯視圖。
圖5表示鼻腔結構。
圖6為用於往標的區域之到達試驗的鼻腔模型，表示從該模型的正面、側面、後面拍攝之照片。
圖7表示於圖6所示之鼻腔模型中的鼻前庭、鼻黏膜(前)、鼻黏膜(後)、鼻咽之位置。
圖8表示在往標的區域之到達試驗中，裝設有捕捉用試驗紙之狀態的照片。
表示噴霧形狀(spray pattern)試驗之形狀的類型。
圖10表示噴霧試驗1所用之試驗檢體之噴霧形狀的實際資料。
圖11表示噴霧試驗2所用之試驗檢體之噴霧形狀的實際資料。
圖12表示噴霧試驗3所用之試驗檢體之噴霧形狀的實際資料。
圖13表示噴霧試驗4所用之試驗檢體之噴霧形狀的實際資料。
圖14表示噴霧試驗5所用之試驗檢體之噴霧形狀的實際資料。
圖15表示噴霧試驗6所用之試驗檢體之噴霧形狀的實際資料。
圖16表示噴霧試驗7所用之試驗檢體之噴霧形狀的實際資料。
圖17表示在(3)噴霧煙流(spray plume)形狀及液滴徑分布之測定中，所拍攝到之形狀及液滴徑分布的結果。
圖18表示(5)於小鼠誘導產生抗體之能力的試驗(2)中之血清HI抗體效價的結果。在圖表之橫軸中，對於4種投予體積係各以基劑A至H之順序排列表示(經添加現有佐劑Poly I：C及ODN2006的基劑，係為求方便而以G及H表示)。
圖19係表示(5)使用於小鼠誘導產生抗體之能力的試驗(2)中之鼻腔洗淨液IgA抗體效價的結果。其中，橫軸的說明係與圖18相同。
本發明為了使藥劑同時到達作為標的部位之鼻黏膜及鼻咽，而以將噴霧形狀最佳化為目的，提供在交聯型聚丙烯酸中添加有聚乙二醇之鼻黏膜噴霧投予凝膠基劑。
本發明中所使用之「交聯型聚丙烯酸」為將丙烯酸作為主成分並進行聚合而得到的親水性聚合物，就用於作為交聯型聚合物之交聯劑而言，可例示：烯丙基新戊四醇、烯丙基蔗糖、烯丙基丙烯等聚烯基醚、二乙烯基二醇之二乙烯基化合物等，然而並不以此為限。使用交聯密度高至不顯示拉絲性之程度的交聯型聚丙烯酸(羧乙烯聚合物)。
其中，「交聯密度」意指在具有交聯結構之高分子中，相對於整體結構單元的交聯點(產生交聯之結構單元)之數目的比例，聚合物會因為交聯密度而在流動特性、相對黏度、相對離子耐性等特性上產生差異。交聯型聚丙烯酸係意指調整該聚合物中所含之交聯的位置及密度，而經附加其特性的聚丙烯酸。若交聯密度變高，則交聯型聚合物中之羧基含量降低。所謂「以羧基含量之範圍成為60.0至62.0質量%之方式來調整交聯之位置及密度，而成為不產生拉絲性之程度的高交聯密度的羧乙烯聚合物」，係意指羧基含量於60.0%至62.0%之範圍，特佳為於60.0%至61.0%之範圍，具體而言，可列舉：Carbopol 940NF、Carbopol 941NF、Carbopol 934NF、Carbopol 980NF、Carbopol 981NF、PW-120、Junlon PW-121、Junlon PW-312S、Aqupec HV-805EG、Aqupec HV-801EG等製品。
本發明中所使用之「聚乙二醇」為「Macrogol」，以被區分使用於醫藥品/醫藥品添加劑用的「Macrogol」為較佳。聚乙二醇為高分子化合物而具有廣泛之分子量分布，而其種類通常係依據數量平均分子量來規定。一般而言，係使用數量平均分子量約200至約20000之聚乙二醇。其性狀係因分子量而呈現液狀、糊狀、固體狀，而在本發明中，由於噴霧形狀會隨著調配量之增加、分子量之增加而更往中心部分集中，故係配合目標來調控調配量、分子量而使用。
本發明中，較佳之「聚乙二醇」為Macrogol 400及/或Macrogol 4000，其調配量係於0.1至10.0質量%之範圍使用，特佳係將Macrogol 4000以0.1至2.0質量%之範圍使用。
本發明中可含有之「抗原」，係意指能夠對於人類或人類以外之動物，例如家禽(例如，雞、鴨等)、家畜(例如，牛、豬等)、寵物(例如，狗、貓)等作為疫苗產生作用的各種抗原。具體而言，係包含：感染病原體(例如，病毒 或病原菌等)或由該病原體精製成的天然產物、或藉由基因重組等手法而人為製作出的蛋白質、醣蛋白質、肽、多醣類、脂多醣類、多核苷酸、或編碼抗原之DNA等。又，就抗原之形態而言，可列舉為完整的病毒粒子之病毒體(virion)、不完整的病毒粒子、病毒體構成粒子、病毒非結構蛋白質、源自病原菌之蛋白質或醣蛋白質、防禦抗原、中和反應之抗原決定位(epitope)等，而包含具有感染能力者及喪失感染能力(失活抗原)者。就構成方面而言，除了傳統型之活疫苗或失活之疫苗以外，亦包含成分(component)疫苗、次單位疫苗、載體疫苗、基因疫苗。
就作為病毒載體而使用於經鼻疫苗者而言，可例示鼻黏膜親和性高之仙台病毒載體、人類副流感2型病毒載體等。
就抗原為病毒之具體例而言，可列舉：新型冠狀病毒、嚴重急性呼吸道症候群(SARS)、A型/B型流感等流感病毒、B型肝炎病毒、C型肝炎病毒、人類免疫缺乏病毒(HIV)、水痘病毒、麻疹病毒、腮腺炎病毒、小兒麻痺病毒、輪狀病毒、腺病毒、皰疹病毒、人乳突病毒、德國麻疹病毒等，就病原菌而言，可列舉：肺炎球菌、結核菌、百日咳菌、腦膜炎菌、b型流感菌、霍亂菌、白喉菌等。
本發明中所使用之「活」的細菌、病毒及/或黴漿菌，意指使為病原體之細菌、病毒及/或黴漿菌之毒性弱化而失去了病原性者；「失活」的細菌、病毒及/或黴漿菌，意指為病原體之細菌、病毒及/或黴漿菌失去感染能力者。
本發明之疫苗製劑所含的抗原之量，係因為對象疾病、投予對象等而異，但只要為足以產生抗原特異性抗體(IgA、IgG等)的量即無特別限定。
為了使交聯型聚丙烯酸增黏而使用的「無機鹼」，係可列舉：氫氧化鈉、氫氧化鉀、無機弱酸之鈉鹽、無機弱酸之鉀鹽等。其中，「無機弱酸之鈉鹽」可列舉磷酸氫二鈉水合物，「無機弱酸之鉀鹽」可列舉磷酸氫二鉀。
「鹼性胺基酸」可列舉離胺酸、精胺酸、鳥胺酸等。
本發明中規定之「黏度」，係例如可藉由日本藥典一般試驗法之黏度測定法所列舉的毛細管黏度計法、旋轉黏度計法等來測定。
「黏度調節劑」意指添加來調節基劑之黏度所使用的成分，例如理想為選自氯化鈉、氯化鉀及氯化鈣所組成之群組。
就調節黏度而將噴霧性能最佳化之目的而言，作為「從外部施加機械性剪力」的裝置，係可考慮超音波式、高速旋轉式、膠體研磨式等攪拌裝置，尤其以藉由均質混合型、梳齒型及產生間歇噴流型的高速旋轉式攪拌裝置為較佳，但並不以此等為限。
「將噴霧形狀最佳化」意指可同時將製劑噴霧至鼻黏膜及鼻咽，被噴霧之製劑霧體的中心部係到達鼻咽，外周部分則被附近的鼻黏膜捕捉，而在角度未極度狹窄化之方式，來將噴霧形狀調控成充圓錐形及山形分布。例如，圖9所示的充圓錐形/山形分布。
「標的部位」係意指(1)以從外鼻孔經過鼻閥(nasal valve)至下鼻甲骨前端為止之鼻前庭為中心的部分、(2)從下鼻甲骨前端至上鼻甲骨前端為止之鼻黏膜的前半部分、(3)從上鼻甲骨前端至後鼻孔為止之鼻黏膜的後半部分、(4)包含耳咽管扁桃體、咽扁桃體之鼻咽(上咽頭)部分(參照圖7)。
本發明之經鼻疫苗噴霧製劑，除了包含交聯型聚丙烯酸、聚乙二醇及抗原之外，可進一步包含醫藥品所能容許的載劑。就前述載劑而言，可使用在疫苗及鼻腔內投予型製劑之製造中通常所用的載劑，具體而言，可適宜調配如葡萄糖、甘油等之等張化劑、保存劑(例如柳硫汞(thimerosal))、界面活性劑、安定劑(例如乙二胺四乙酸鈉水合物)及失活劑(例如福馬林)等。本發明之經鼻疫苗 噴霧劑除了使用載劑以外，例如亦可使用適當之酸性物質(磷酸、檸檬酸、鹽酸等)、鹼性物質(氫氧化鈉、氫氧化鉀、離胺酸、精胺酸等鹼性胺基酸等)及調至酸性的各種緩衝液、調至鹼性的各種緩衝液等，配合抗原而調至最合適的pH。
本發明之疫苗為從鼻孔噴霧至鼻腔內而投予者。就疫苗之投予方法而言，可使用多劑型(multi-dose)噴霧點鼻容器或對兩鼻孔的不具有泵浦功能之可噴霧裝置，一般使用不具有泵浦功能、可噴霧之拋棄式裝置。
就將本發明之經鼻疫苗噴霧用製劑對鼻腔內投予的容量而言，以對單鼻之每1次噴霧量係250至750μL為較佳，更佳為300至500μL。關於噴霧量，在本發明之經鼻疫苗噴霧用製劑中，即使在投予相同量之抗原的情況下，若使製劑投予體積增加一定量，則有使抗體之產生增強的傾向，考量在驗證相同效果的後述實施例中使用小鼠之結果、和小鼠與人類的鼻腔內表面積之差，而顯示上述之較佳噴霧量。
具體而言，就用於將本發明之「經鼻疫苗噴霧用製劑」進行噴霧的裝置而言，可列舉如專利文獻1所揭示的「可任意地設定噴霧容器之投予方向而對處置之患部噴霧的凝膠製劑用噴霧容器(上方排壓無氣式噴霧容器)」、如WO 2015/199130所揭示的「在收容製劑之注射器筒身具有連通液體之前端開口部的醫療用注射器」等，而較佳為使用如噴霧用裝置之插入鼻的噴嘴部分抵接於外鼻孔之周邊部而噴嘴之方向性為固定的噴霧用裝置，亦即，「噴嘴抵接於外鼻孔之周邊部而噴霧方向固定的噴霧用裝置」。再者，專利文獻1及WO 2015/199130所揭示之內容係以原樣納入作為本說明書的揭示內容。
就「噴嘴抵接於外鼻孔之周邊部而噴霧方向固定的噴霧用裝置」之具體例而言，可列舉如專利文獻3所揭示的具有帶鼻托之噴霧/噴射噴嘴的噴 霧用裝置(亦即，「具備點鼻用噴霧/噴射噴嘴之噴霧用裝置，該噴霧/噴射噴嘴係具有形成有噴嘴噴出孔之前端部與能夠抵接於外鼻孔之周邊部之鼻托而成者」)。具體而言，係在噴嘴部分具備如圖1所示之鼻托，且被裝設於如圖2所示之注射器而使用的噴霧用裝置，其係被設計成該鼻托抵接於外鼻孔之入口，以固定噴霧用裝置整體，且使噴霧之際的噴霧方向成為一定的裝置。再者，專利文獻3所揭示之內容係以原樣納入作為本說明書的揭示內容。
又，就「噴嘴抵接於外鼻孔之周邊部而噴霧方向固定的噴霧用裝置」之其他態樣而言，可列舉具備如圖3所示之兩鼻孔用的噴嘴，且裝設於如圖4所示之注射器而使用的噴霧用裝置。具體而言，其為「具備點鼻用噴霧/噴射噴嘴的噴霧用裝置，其係具有成對的輔助噴嘴所形成之點鼻用噴霧/噴射噴嘴，在前述輔助噴嘴之各個前端設置噴出孔，前述輔助噴嘴彼此係經由連接部而互相連接，一前述輔助噴嘴之軸與另一前述輔助噴嘴之軸的間隔距離係從前述連接部朝向前述前端的方向逐漸擴大」。
[實施例]
為了進一步詳細地說明本發明，係表示實施例及製劑之評估試驗，然而本發明並不被此等所限制。再者，研判在本發明製劑中，調配抗原並未特別對噴霧形狀等造成影響，因此在針對噴霧特性之詳細檢討中，只以未含抗原的基劑來進行。
實施例1
將交聯型聚丙烯酸(0.55g)投入精製水(74.45g)中，攪拌至成為均質後，藉由產生間歇噴流型高速攪拌裝置來賦予機械性剪切，調節黏度。在精製水(25.55g)中溶解氫氧化鈉(0.275g)、氯化鈉(0.45g)及Macrogol 4000(1.0g)，並加入先前之 包含交聯型聚丙烯酸的基劑中，攪拌至成為均質，得到為無色透明之黏稠液體的試驗檢體用基劑。
實施例2至8
依照與實施例1相同之方法，依表1所示之處方製成實施例2至8的基劑。再者，未施加機械性剪切之實施例2，係不進行實施例1中之施加機械性剪切的步驟而製造出。
Figure 111146206-A0202-12-0014-1
實施例9
依照以下之方法，來製造在包含交聯型聚丙烯酸及聚乙二醇之基劑中包含為抗原之流感病毒裂解抗原的製劑。
將交聯型聚丙烯酸(1.1g)及濃縮甘油(2.0g)投入精製水(71.9g)，攪拌至成為均質後，藉由產生間歇噴流型高速攪拌裝置來賦予機械性剪切並調節黏度。將L-精胺酸(2.4g)及Macrogol 400(2.0g)溶解在精製水(20.6g)中，並將其加入至先前 之包含交聯型聚丙烯酸的基劑中，攪拌至成為均質。然後，以適當條件進行高壓蒸氣滅菌，作為基劑。
在流感病毒裂解抗原(60μgHA)、磷酸氫鈉水合物(2.5mg)、磷酸二氫鉀(0.4mg)及氯化鈉(8.1mg)中添加精製水，成為1.0mL，均勻地混合，以作為抗原原液。
將所得到之基劑與抗原原液以體積比1：1混合，得到流感病毒裂解抗原製劑。
實施例10至13
依照與實施例9相同之方法，依表2所示之處方製成包含各種抗原的實施例10至13之抗原製劑。
Figure 111146206-A0202-12-0015-2
實施例製劑之評估試驗
(1)朝向標的區域之到達試驗
(i)原理及試驗方法
鼻腔內具有如圖5所示之結構，其標的區域之到達，係使用能真實地重現出實際的人類鼻腔內之複雜立體結構的鼻腔模型，實施噴霧試驗(變更噴霧用製劑而於噴霧試驗1至7實施)。其中之鼻腔模型具有如圖6所示之用聚矽氧作成的鼻腔模型裝置，能夠良好地重現人類之鼻腔內部結構，而且能夠如圖7及圖8所示般地將各部分分解。其中，從鼻腔入口噴霧出的製劑到達至鼻腔內之4個區域[鼻前庭、鼻黏膜(前)、鼻黏膜(後)、鼻咽]的量係藉由到達該區域之質量來求出，並計算其到達率。
具體而言，關於「鼻前庭」，係在對鼻腔模型噴霧後，取出鼻前庭部分，基於其質量之增加量求出到達率；關於最深處之「鼻咽」，係在鼻咽部分設置試驗紙，對鼻腔模型進行噴霧，並基於試驗紙之質量增加量求出到達率(參照圖8之第3張照片)。關於鼻腔中央部之「鼻黏膜」，係將到達「鼻前庭」及「鼻咽」之量減去而求得，並進一步在「鼻黏膜」之中央部設置試驗紙(參照圖8之第2張照片)來進行追加試驗，藉此從該試驗紙所捕捉到的量來求取試驗紙之前後的到達量，以求得「鼻黏膜(前)」及「鼻黏膜(後)」之到達率。再者，本評估在噴霧試驗2至7中，只測定朝向「鼻咽」之到達率。
(ii)提供噴霧試驗之噴霧裝置
本噴霧試驗中，係以驗證來自裝置的影響之目的，而分別適宜使用表3所示的3種噴霧裝置來實施。
Figure 111146206-A0202-12-0017-3
(iii)噴霧角度之影響
從鼻腔入口進行噴霧時，為了確認是否為「即使在噴霧角度略有不同地進行噴霧之情況下，也不對往標的區域之到達率造成影響」，相對於通常插入鼻之角度，係將縱向的使用角度[α]向上挪移約10°來進行噴霧的試驗，以及將橫向的使用角度[β]向鼻甲骨側挪移約10°來進行噴霧，以確認對標的區域之分布所造成的影響。本試驗只在噴霧試驗1實施。
(2)噴霧形狀試驗
當驗證各試驗製劑(實施例及比較例)之噴霧形狀時，係將各試驗製劑填充於裝置B，而在將250mg之製劑量從裝置向上垂直地噴霧至距離噴霧孔30mm之噴霧形狀試驗紙(將濾紙浸入溴酚藍(bromophenol blue)，染色後乾燥而成者)時觀察附著處之變色(黃色→青色)部分的形狀。依據噴霧圖之形狀分類的類型係如圖9所示。本試驗係以噴霧試驗1至7之全部試驗所用的製劑來實施。
以下，係改變試驗製劑及噴霧裝置，來實施噴霧試驗1至7，並確認對標的區域之到達率及噴霧形狀。
噴霧試驗1
關於為本發明之必須成分的「交聯型聚丙烯酸」及「聚乙二醇」，為了評估其效果，係相對於實施例1而依據實施例1之方法製作除去了各項成分之表4的 比較例，並使用裝置B分別對鼻腔模型裝置噴霧，進行(1)對標的區域之到達試驗。一併進行(2)噴霧形狀試驗的測定。
Figure 111146206-A0202-12-0018-4
(結果)
將對標的區域之到達試驗及噴霧形狀試驗的結果示於下表。又，將噴霧形狀之實際資料示於圖10。
在包含交聯型聚丙烯酸及Macrogol之實施例1中，係對各標的區域無偏斜地進行噴霧，即使進一步挪移噴霧角度，其分布仍為安定。比較例1及比較例2則無論噴霧角度為何，到達鼻咽之量皆極少。在比較例3至5中，到達鼻咽之量雖多，然而只要噴霧角度稍有偏離，其到達量就大幅減少。
Figure 111146206-A0202-12-0019-5
噴霧試驗2
為了比較聚乙二醇(Macrogol)與其他醇化合物作為添加劑之效果，係相對於實施例2而依據實施例1之方法製作包含如表6所示之各種醇化合物的比較例，並使用裝置A而分別對鼻腔模型裝置噴霧，以進行(1)對標的區域的到達試驗。一併進行(2)噴霧形狀試驗之測定。
Figure 111146206-A0202-12-0020-6
(結果)
將對標的區域之到達試驗及噴霧形狀試驗的結果示於表7。又，將噴霧形狀之實際資料示於圖11。
在包含Macrogol之實施例2中，係顯示出對鼻咽之高到達率及呈充圓錐形/山形分布的良好噴霧形狀。在比較例中係顯示對鼻咽之到達率低，而在比較例9雖顯示在比較例中有較高的到達率，然而若考量到異丙醇之刺激性/安全性，則可推想係不適合藉由點鼻方式投予至黏膜者。
Figure 111146206-A0202-12-0020-7
噴霧試驗3
關於聚乙二醇(Macrogol)之分子量的差異對於效果所造成的影響，係依據實施例1之方法製作不含聚乙二醇之對應於表8的比較例，並使用裝置A分別對鼻腔模型裝置噴霧，進行(1)往標的區域的到達試驗。一併進行(2)噴霧形狀試驗之測定。
Figure 111146206-A0202-12-0021-8
(結果)
將對標的區域之到達試驗及噴霧形狀試驗的結果示於表9。又，將噴霧形狀之實際資料示於圖12。
在包含分子量相異之Macrogol的實施例3至5中，相較於不含Macrogol之比較例，係顯示較高的鼻咽到達率及呈充圓錐形/山形分布的良好噴霧形狀。
Figure 111146206-A0202-12-0021-9
噴霧試驗4
關於聚乙二醇(Macrogol)之濃度相異對效果造成的影響，係依據實施例1之方法來製作不含聚乙二醇之對應於表10的比較例，並使用裝置A而分別對鼻腔模型裝置噴霧，進行(1)往標的區域的到達試驗。一併進行(2)噴霧形狀試驗之測定。
Figure 111146206-A0202-12-0022-10
(結果)
將對標的區域之到達試驗及噴霧形狀試驗的結果示於表11。又，將噴霧形狀之實際資料示於圖13。
在包含濃度相異之Macrogol的實施例6至8中，相較於不含Macrogol之比較例，係顯示較高的鼻咽到達率及呈充圓錐形/山形分布的良好噴霧形狀。
Figure 111146206-A0202-12-0022-11
噴霧試驗5
為了確認實際包含抗原之製劑是否可以得到與噴霧試驗1至4相同的效果，相對於使用流感病毒裂解抗原作為抗原的實施例9及實施例10，係依據實施例9之方法製作不含聚乙二醇(Macrogol)之對應於表12的比較例，並使用裝置B而分別對鼻腔模型裝置噴霧，進行(1)往標的區域的到達試驗。一併進行(2)噴霧形狀試驗之測定。
Figure 111146206-A0202-12-0023-12
(結果)
將往標的區域之到達試驗及噴霧形狀試驗的結果示於表13。又，將噴霧形狀之實際資料示於圖14。
在包含抗原(流感病毒裂解抗原)之實施例中，相較於不含Macrogol之比較例，亦顯示較高的咽到達率及呈充圓錐形/山形分布的良好噴霧形狀。
Figure 111146206-A0202-12-0024-13
噴霧試驗6
為了確認實際上不含抗原之製劑是否得到與噴霧試驗1至4相同的效果，相對於使用B型肝炎病毒表面抗原及B型肝炎病毒核鞘抗原作為抗原的實施例11及實施例12，係依據實施例9之方法製作不含聚乙二醇(Macrogol)之對應於表14的比較例，並使用裝置C分別對鼻腔模型裝置噴霧，進行(1)往標的區域的到達試驗。一併進行(2)噴霧形狀試驗之測定。
Figure 111146206-A0202-12-0024-14
(結果)
將對標的區域之到達試驗及噴霧形狀試驗的結果示於表15。又，將噴霧形狀之實際資料示於圖15。
在包含抗原(B型肝炎病毒表面抗原及B型肝炎病毒核鞘抗原)之實施例中，相較於不含Macrogol之比較例，亦顯示較高的鼻咽到達率及呈充圓錐形/山形分布的良好噴霧形狀。
Figure 111146206-A0202-12-0025-15
噴霧試驗7
為了確認實際包含抗原之製劑是否亦得到與噴霧試驗1至4相同的效果，相對於使用SARS-CoV-2 S1蛋白抗原作為抗原之實施例13，依據實施例9之方法製作不含聚乙二醇(Macrogol)之對應於表16的比較例，並使用裝置B分別對鼻腔模型裝置噴霧，進行(1)往標的區域的到達試驗。一併進行(2)噴霧形狀試驗之測定。
Figure 111146206-A0202-12-0025-16
(結果)
將往標的區域之到達試驗及噴霧形狀試驗的結果示於表17。又，將噴霧形狀之實際資料示於圖16。
在包含抗原(SARS-CoV-2 S1蛋白抗原)之實施例中，相較於不含Macrogol之比較例，亦顯示較高的鼻咽到達率及呈充圓錐形/山形分布的良好噴霧形狀。
Figure 111146206-A0202-12-0026-17
(3)噴霧煙流(plume)形狀及液滴徑分布之測定
為了確認本發明製劑的噴霧所致之噴霧煙流及液滴徑的分布，係與比較例之製劑一起將製劑於空中噴霧而進行確定。
(方法)
將試驗製劑填充於裝置B中，藉由高速相機(High Speed Microscope VW-9000)從側面拍攝將250mg之製劑量向上垂直地噴霧時的形狀，觀察得到最大的噴霧煙流時之噴霧煙流形狀，並測定噴霧角度等。又，使用雷射繞射式粒度分布測定裝置(Malvern SPRAYTEC)來測定經噴霧時於30.0mm之距離的液滴徑分布。再者，本評估係在實施例1及比較例1至4中實施。
將結果示於圖17。
在包含交聯型聚丙烯酸及Macrogol之實施例1中，可觀察到噴霧煙流形狀相較於比較例，係中心部之密度較高。又，在液滴徑分布方面，亦可確認到平均粒徑為61.5μm、在10至100μm之範圍占83.7%的充分且微細之噴霧。
(4)於小鼠誘導產生抗體之能力的試驗(1)
使用上述噴霧試驗7所使用的包含抗原之製劑，對小鼠進行經鼻投予，將其抗體產生能力與比較例進行對比而進行評估。
(方法)
使用上述噴霧試驗7所用的實施例13及比較例17及18之製劑，對BALB/C小鼠(雌性、6週大)，於兩鼻孔進行單次經鼻接種(SARS-CoV-2 S1蛋白抗原為3μg)，於接種3週後，回收血清、鼻腔洗淨液、肺胞洗淨液，並藉由測定鼻腔洗淨液SARS-CoV-2 S1蛋白特異性IgA、肺胞洗淨液SARS-CoV-2 S1蛋白特異性IgA、血中SARS-CoV-2 S1蛋白特異性IgG，來解析抗體產生誘導能力。再者，投予用裝置係使用在前端裝設有聚丙烯製管體的微注射器。
(結果)
將結果示於下表。
在實施例中，相較於比較例，在各部位係顯示較高的抗體產生。
Figure 111146206-A0202-12-0027-18
(5)在小鼠中之抗體產生誘導能力的試驗(2)
1.疫苗製劑之調製
(1)抗原原液之調製
將流感裂解抗原[H1N1]混入生理食鹽水中至成為均質，調製下表之4種濃度的抗原原液。
Figure 111146206-A0202-12-0028-19
(2)基劑之調製
將下表之各成分混合於精製水中，以氫氧化鈉中和至pH 7附近，並混合至成為均質為止，得到基劑的組成物。關於「附加機械性剪切」之組成物，係將所得到之組成物，使用產生間歇噴流型高速攪拌裝置來賦予機械性剪力而調製(基劑A至C相當於本發明實施例。基劑D至E相當於比較例)。再者，基劑F係以原樣使用生理食鹽水而調製。
Figure 111146206-A0202-12-0028-20
(3)試驗檢體之調製
將濃度相異之4種抗原原液與組成相異之6種基劑A至F以等量混合，調製成試驗檢體No.01至No.24；再者，為了與經添加現有之佐劑之情況的效果比較，係對於為生理食鹽水的基劑F之檢體進一步添加每投予至單鼻之製劑之 體積為10μg的佐劑，而調製試驗檢體No.25至No.32，，共調製出下表所列之32種試驗檢體。
Figure 111146206-A0202-12-0029-21
(4)試驗方法
使用上表之32種試驗檢體，對BALB/C小鼠(雌性、8週大)之兩鼻孔，於特別考量到因基劑而具有黏性者之情況下，依照上表之每單鼻的製劑投予體積來進行2.5μL、5.0μL、7.5μL、15.0μL之投予，(就流感裂解抗原而言，係在全 部試驗檢體中以每兩鼻孔投予1μg)。再者，為了避免因投予疫苗製劑造成窒息，係在單鼻投予後經過2分鐘以上之後，再對相對側之鼻進行投予。再者，投予用裝置係使用於前端裝設有聚丙烯製管體的微注射器。再者，投予用裝置係使用於前端裝設有聚丙烯製管體的微注射器。
在初次投予的3週後，以相同之方法進行追加經鼻接種，並在第2次接種的3週後回收血清、鼻腔洗淨液，測定血清中HI抗體效價及鼻腔洗淨液中抗原特異性IgA，解析抗體產生誘導能力。
(5)試驗結果
將結果示於下表及圖18及圖19。
Figure 111146206-A0202-12-0031-22
(6)考察
在本試驗中，雖然將抗原調整至相同量(每兩鼻孔為1μgHA)而進行，但因為使製劑投予體積增大為2.5μL×2、5.0μL×2、7.5μL×2，血清中HI抗體及鼻 腔洗淨液中之IgA抗體的產生均有增強的傾向。尤其，若從5.0μL×2變更為7.5μL×2，則其抗體產生之增強率變大。但是，即使從7.5μL×2變更為15.0μL×2，抗體產生量也幾乎沒有變化。咸認此係由於製劑之到達部位會因為投予體積而有所差異，亦即：
5μL/個體(2.5μL/單鼻)：研判侷限於鼻腔，
10μL/個體(5.0μL/單鼻)：研判到達鼻腔及部分的上咽頭，
15μL/個體(7.5μL/單鼻)：研判到達鼻腔及上咽頭(鼻咽)與部分的中咽頭，
30μL/個體(15.0μL/單鼻)：研判通過鼻腔、咽頭而移動至食道、消化道。
相較於使用基劑E之試驗檢體，使用基劑A至D的試驗檢體係抗體產生之增強效果更大。咸認此係由交聯型聚丙烯酸之效果所致。
相較於使用基劑D之試驗檢體，使用含有Macrogol之基劑A至C的試驗檢體係抗體產生之增強效果有變大的傾向，尤其，使製劑投予量增大時之變化有更大的傾向。又，Macrogol之分子量越高，則抗體產生之增強效果越有變大的傾向。尤其，若調配Macrogol類之調配物，則在從5.0μL×2變更為7.5μL×2的情況，其抗體產生之增強率會變大。
添加有泛用之2種佐劑的試驗檢體No.25至No.32，相較於未添加佐劑之基劑F的試驗檢體比較係可確認到明確之抗體產生增強效果，惟在變更製劑投予體積之情況下的增強效果之差異上，係相較於調配Macrogol類之基劑A至C的試驗檢體有減少的傾向。

Claims (13)

  1. 一種經鼻疫苗噴霧用製劑，其係包含於交聯型聚丙烯酸中添加有聚乙二醇的基劑、及抗原。
  2. 如請求項1所述之經鼻疫苗噴霧用製劑，其中，聚乙二醇為Macrogol 400及/或Macrogol 4000，其調配量相對於基劑為0.1至10.0質量%。
  3. 如請求項1或2所述之經鼻疫苗噴霧用製劑，其中，對於交聯型聚丙烯酸係以使羧基含量成為60.0至62.0質量%之方式調整交聯之位置及密度，而成為不產生拉絲性之程度的高交聯密度的羧乙烯聚合物。
  4. 如請求項1至3中任一項所述之經鼻疫苗噴霧用製劑，其中，所含之基劑為同時以鼻黏膜及鼻咽作為標的部位的基劑，該基劑係藉由無機鹼及/或鹼性胺基酸使交聯型聚丙烯酸增黏，並將所得到之製劑的黏度藉由黏度調節劑及/或從外部施加機械性剪力而調整，然後藉由添加聚乙二醇使噴霧形狀最佳化者。
  5. 如請求項4所述之經鼻疫苗噴霧用製劑，其中，
    無機鹼為氫氧化鈉、氫氧化鉀、無機弱酸之鈉鹽及/或無機弱酸之鉀鹽，
    鹼性胺基酸為離胺酸、精胺酸及/或鳥胺酸，
    黏度調節劑為氯化鈉、氯化鉀及/或氯化鈣。
  6. 如請求項1至5中任一項所述之經鼻疫苗噴霧用製劑，其中，抗原為活性或失活的細菌、病毒及/或黴漿菌。
  7. 如請求項6所述之經鼻疫苗噴霧用製劑，其中，
    病毒為新型冠狀病毒、嚴重急性呼吸道症候群(SARS)、A型/B型流感等流感病毒、B型肝炎病毒、C型肝炎病毒、人類免疫缺乏病毒(HIV)、水痘病毒、麻 疹病毒、腮腺炎病毒、小兒麻痺病毒、輪狀病毒、腺病毒、皰疹病毒、人乳突病毒、或德國麻疹病毒，
    細菌為肺炎球菌、結核菌、百日咳菌、腦膜炎菌、b型流感菌、霍亂菌、或白喉菌。
  8. 如請求項1至5中任一項所述之經鼻疫苗噴霧用製劑，其中，抗原為流感病毒之全粒子、裂解抗原、或次單位抗原。
  9. 如請求項1至5中任一項所述之經鼻疫苗噴霧用製劑，其中，抗原為新型冠狀病毒之失活全粒子、重組蛋白質抗原或組入有編碼抗原蛋白質之基因的各種病毒載體。
  10. 如請求項1至5中任一項所述之經鼻疫苗噴霧用製劑，其中，抗原為B型肝炎表面抗原(HBs抗原)及/或B型肝炎核鞘抗原(HBc抗原)。
  11. 一種基劑，其為用於經鼻疫苗噴霧用製劑的基劑，係在交聯型聚丙烯酸添加有聚乙二醇者。
  12. 一種疫苗經鼻投予系統，其係在噴霧用裝置中填充有第1至10項中任一項記載之經鼻疫苗噴霧用製劑，其中，該噴霧用裝置係噴嘴抵接於外鼻孔之周邊部位而噴霧方向固定者。
  13. 如請求項1至5中任一項所述之經鼻疫苗噴霧用製劑，其係同時以鼻黏膜及鼻咽作為標的部位，將經鼻疫苗噴霧用製劑以單鼻之每1次噴霧量為250至750μL之體積投予至鼻腔內而使用。
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