TW202337895A - 使用ｆｃｒｎ拮抗劑治療肌炎之方法 - Google Patents
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Abstract
本文提供使用有效量之人類新生兒Fc受體(FcRn)拮抗劑治療肌炎的方法。本文亦提供用於治療肌炎及用於製造供治療肌炎用之藥物的FcRn拮抗劑。
Description
本發明係關於治療肌炎之方法，包括但不限於免疫介導之壞死性肌病(IMNM)、皮肌炎(DM)、多發性肌炎(PM)及抗合成酶症候群(ASyS)。該等方法涉及使用人類新生兒Fc受體(FcRn)之拮抗劑，其在某些實施例中係依加替莫德(efgartigimod)。
據估計，有超過2.5%的人群受自體抗體驅動之自體免疫疾病影響，在該等自體免疫疾病中，自體反應性抗體具有直接致病性。特發性發炎性肌病(IIM)係一組異質性疾病，包括具有不同病理之亞型，主要針對肌肉及/或皮膚及其他器官。在許多亞群中，肌炎特異性自體抗體具有潛在作用，其中大多數為疾病發病機制中之免疫球蛋白G(IgG)。
許多IIM患者具有持續性肌肉功能損傷，導致日常生活活動困難及健康相關的生活品質低下。IIM之典型治療為高劑量糖皮質激素與免疫抑制藥物結合。皮質類固醇之長期有害影響已得到充分證實，包括骨質疏鬆症、白內障及體重增加。基於IMNM及PM之隨機分組對照試驗結果，美國食品藥物管理局(FDA)或歐洲監管機構沒有批准療法。僅1種獲得許可的治療(10%靜脈內免疫球蛋白[IVIg])可用於患有DM之成人，基於隨機分組對照臨床試驗之結果獲得批准。
因此，此項技術中需要改良的IIM治療選擇，允許逐漸減少或消
除皮質類固醇治療。
已研究新生兒Fc受體(FcRn)之治療性拮抗作用作為治療IgG介導之自體免疫疾病，諸如全身型重症肌無力(gMG)、免疫性血小板減少症(ITP)及天疱瘡(尋常性天疱瘡(PV)及落葉型天疱瘡(PF))之策略，FcRn係參與免疫球蛋白G(IgG)之再循環且因此引起較長IgG半衰期的I類主要組織相容複合體樣分子。FcRn拮抗作用之顯著臨床功效看來與早期自循環移除致病性IgG自體抗體直接相關。
鑒於其降低IgG水準之能力，FcRn拮抗劑可為IIM患者提供更安全、更有效的治療選擇。
本發明表明，FcRn拮抗劑對治療肌炎非常有效。因此，本發明大體上關於用FcRn拮抗劑治療肌炎之方法。
在一態樣中，本文提供一種治療有需要之個體之肌炎的方法，該方法包含向該個體投予有效量之人類新生兒Fc受體(FcRn)拮抗劑。
在一些實施例中，FcRn拮抗劑包含兩個、三個或四個FcRn結合區。
在一些實施例中，FcRn拮抗劑包含或由變異Fc區或其FcRn結合片段組成。在一些實施例中，與相應的野生型Fc區相比，變異Fc區或其FcRn結合片段在pH 5.5下以更高的親和力結合於FcRn。在一些實施例中，與相應的野生型Fc區相比，變異Fc區或其FcRn結合片段在pH 6.0下以更高的親和力結合於FcRn。在一些實施例中，與相應的野生型Fc區相比，變異Fc區或其FcRn結合片段在pH 7.4下以更高的親和力結合於FcRn。
在一些實施例中，變異Fc區包含或由形成同二聚體或異二聚體之兩個Fc域組成。在一些實施例中，變異Fc區包含或由形成同二聚體或異二聚
體之第一Fc域及第二Fc域組成。
在一些實施例中，FcRn拮抗劑包含Fc區，其包含分別位於EU位置252、254、256、433、434及436之胺基酸Y、T、E、K、F及Y。在一些實施例中，第一Fc域及/或第二Fc域包含分別位於EU位置252、254、256、433及434之胺基酸Y、T、E、K及F。在一些實施例中，第一Fc域及/或第二Fc域包含分別位於EU位置252、254、256、433、434及436之胺基酸Y、T、E、K、F及Y。
在一些實施例中，Fc域中之至少一者之胺基酸序列係選自由以下組成之群：SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：2及SEQ ID NO：3。在一些實施例中，兩個Fc域之胺基酸序列獨立地選自由以下組成之群：SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：2及SEQ ID NO：3。
在一些實施例中，第一Fc域及/或第二Fc域包含獨立地選自由以下組成之群的胺基酸序列：SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：2及SEQ ID NO：3。在一些實施例中，第一Fc域及第二Fc域包含獨立地選自由以下組成之群的胺基酸序列：SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：2及SEQ ID NO：3。在一些實施例中，FcRn拮抗劑係依加替莫德。
在一些實施例中，FcRn拮抗劑係抗FcRn抗體。在一些實施例中，抗FcRn抗體係選自由以下組成之群：洛利昔珠單抗(rozanolixizumab)、尼卡利單抗(nipocalimab)、奧諾利單抗(orilanolimab)及巴托利單抗(batoclimab)。
在一些實施例中，FcRn拮抗劑以約20mg至約20,000mg之固定劑量或以約0.2mg/kg至約200mg/kg之劑量向個體投予。在一些實施例中，FcRn以約200mg至約20,000mg之固定劑量或以約2mg/kg至約200mg/kg之劑量向個體投予。
在一些實施例中，FcRn拮抗劑以20mg至20,000mg之固定劑
量或以0.2mg/kg至200mg/kg之劑量向個體投予。在一些實施例中，FcRn以200mg至20,000mg之固定劑量或以2mg/kg至200mg/kg之劑量向個體投予。
在一些實施例中，FcRn拮抗劑係皮下投予，每週一次、每兩週一次、每三週一次、每四週一次、每月一次或每六週一次。在一些實施例中，FcRn拮抗劑以約20mg至約20,000mg之固定劑量皮下投予，每週一次、每兩週一次、每三週一次、每四週一次、每月一次或每六週一次。在一些實施例中，FcRn拮抗劑以約200mg至約20,000mg之固定劑量皮下投予，每週一次、每兩週一次、每三週一次、每四週一次、每月一次或每六週一次。在一些實施例中，FcRn拮抗劑以約1000mg或約2000mg之固定劑量皮下投予，每週一次、每兩週一次、每三週一次、每四週一次、每月一次或每六週一次。在一些實施例中，FcRn拮抗劑首先以約1000mg之固定劑量在同一天皮下投予兩次。
在一些實施例中，FcRn拮抗劑以20mg至20,000mg之固定劑量皮下投予，每週一次、每兩週一次、每三週一次、每四週一次、每月一次或每六週一次。在一些實施例中，FcRn拮抗劑以200mg至20,000mg之固定劑量皮下投予，每週一次、每兩週一次、每三週一次、每四週一次、每月一次或每六週一次。在一些實施例中，FcRn拮抗劑以750mg至3000mg之固定劑量皮下投予，每週一次或每兩週一次。在一些實施例中，FcRn拮抗劑以1000mg或2000mg之固定劑量皮下投予，每週一次、每兩週一次、每三週一次、每四週一次、每月一次或每六週一次。在一些實施例中，FcRn拮抗劑首先以1000mg之固定劑量在同一天皮下投予兩次。
在一些實施例中，FcRn拮抗劑係依加替莫德，且依加替莫德以約800至約1200mg之固定劑量皮下投予，每週一次。在一些實施例中，FcRn拮抗劑係依加替莫德，且依加替莫德以800至1200mg之固定劑量皮下投予，每週一次。在一些實施例中，依加替莫德以約1000mg之固定劑量皮下投予，每週
一次。在一些實施例中，依加替莫德以1000mg之固定劑量皮下投予，每週一次。
在一些實施例中，FcRn拮抗劑與玻尿酸酶共調配且皮下投予。在一些實施例中，玻尿酸酶係重組人類玻尿酸酶PH20(rHuPH20)。在一些實施例中，rHuPH20以約11,000U投予，每週一次。
在一些實施例中，FcRn拮抗劑係靜脈內投予，每週一次或每兩週一次。在一些實施例中，FcRn拮抗劑以約0.2mg/kg至約200mg/kg之劑量靜脈內投予，每週一次或每兩週一次。在一些實施例中，FcRn拮抗劑以約2mg/kg至約200mg/kg之劑量靜脈內投予，每週一次或每兩週一次。在一些實施例中，FcRn拮抗劑以約3mg/kg至約60mg/kg之劑量靜脈內投予，每週一次或每兩週一次。在一些實施例中，FcRn拮抗劑以約10mg/kg之劑量靜脈內投予，每週一次或每兩週一次。在一些實施例中，FcRn拮抗劑以約25mg/kg之劑量靜脈內投予，每週一次或每兩週一次。
在一些實施例中，FcRn拮抗劑以0.2mg/kg至200mg/kg之劑量靜脈內投予，每週一次或每兩週一次。在一些實施例中，FcRn拮抗劑以2mg/kg至200mg/kg之劑量靜脈內投予，每週一次或每兩週一次。在一些實施例中，FcRn拮抗劑以3mg/kg至60mg/kg之劑量靜脈內投予，每週一次或每兩週一次。在一些實施例中，FcRn拮抗劑以10mg/kg至30mg/kg之劑量靜脈內投予，每週一次或每兩週一次。在一些實施例中，FcRn拮抗劑以10mg/kg之劑量靜脈內投予，每週一次或每兩週一次。在一些實施例中，FcRn拮抗劑以25mg/kg之劑量靜脈內投予，每週一次或每兩週一次。
在一些實施例中，FcRn拮抗劑投予52週或更短時間。在一些實施例中，FcRn拮抗劑投予24週或更短時間。
在一些實施例中，FcRn拮抗劑投予至少24週。在一些實施例中，
FcRn拮抗劑投予至少52週。
在一些實施例中，該方法進一步包含向個體投予一定劑量之皮質類固醇。
在一些實施例中，皮質類固醇之劑量在用FcRn拮抗劑治療16週後減少。在一些實施例中，皮質類固醇之劑量在用FcRn拮抗劑治療24週後減少。
在一些實施例中，皮質類固醇係普賴松。在一些實施例中，若在減少普賴松之劑量之前，每天向個體投予超過5mg之普賴松之劑量，則在用FcRn拮抗劑治療16週後減少普賴松之劑量。在一些實施例中，在用FcRn拮抗劑治療16週後，普賴松之日劑量減少2.5mg且減少的劑量維持四週。在一些實施例中，在用FcRn拮抗劑治療16週後，普賴松之日劑量每四週減少2.5mg，持續一或多個四週時段。在一些實施例中，普賴松以每天不超過20mg投予。
在一些實施例中，若在減少普賴松之劑量之前，每天向個體投予超過7.5mg之普賴松之劑量，則在用FcRn拮抗劑治療24週後減少普賴松之劑量。在一些實施例中，在用FcRn拮抗劑治療24週後，普賴松之日劑量減少2.5mg且減少的劑量維持四週。在一些實施例中，在用FcRn拮抗劑治療24週後，普賴松之日劑量每四週減少2.5mg，持續一或多個四週時段。
在一些實施例中，肌炎係選自由以下組成之群：免疫介導之壞死性肌病(IMNM)、皮肌炎(DM)、幼年型皮肌炎(JDM)、多發性肌炎(PM)及抗合成酶症候群(ASyS)。
在一些實施例中，個體經診斷患有特發性發炎性肌病(IIM)。在一些實施例中，IIM係選自由以下組成之群：IMNM、DM、JDM、PM及ASyS。
在一些實施例中，肌炎係IMNM。
在一些實施例中，個體具有抗信號識別粒子(SRP)自體抗體。在
一些實施例中，個體在投予抗FcRn拮抗劑後顯示血清抗SRP自體抗體水準之降低。在一些實施例中，投予抗FcRn拮抗劑後血清抗SRP自體抗體水準之降低為投予抗FcRn拮抗劑前個體血清抗SRP自體抗體水準之至少10%、至少25%、至少50%、至少75%、至少80%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%。在一些實施例中，在投予FcRn拮抗劑後，個體之血清中無法偵測到抗SRP自體抗體。
在一些實施例中，個體具有抗3-羥基-3-甲基戊二醯輔酶A還原酶(HMGCR)自體抗體。在一些實施例中，個體在投予抗FcRn拮抗劑後顯示血清抗HMGCR自體抗體水準之降低。在一些實施例中，投予抗FcRn拮抗劑後血清抗HMGCR自體抗體水準之降低為投予抗FcRn拮抗劑前個體血清抗SRP自體抗體水準之至少10%、至少25%、至少50%、至少75%、至少80%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%。在一些實施例中，在投予FcRn拮抗劑後，個體之血清中無法偵測到抗HMGCR自體抗體。
在一些實施例中，肌炎係DM或JDM。在一些實施例中，個體患有活動性DM皮疹。在一些實施例中，活動性DM皮疹係選自由戈特隆丘疹(Gottron's papules)、戈特隆徵(Gottron's signs)及天芥菜皮疹(heliotrope rash)組成之群。
在一些實施例中，肌炎係PM或ASyS。在一些實施例中，個體具有可偵測血清水準的肌炎相關抗體(MAA)或肌炎特異性抗體(MSA)。在一些實施例中，MSA係抗胺基醯基-tRNA合成酶抗體。在一些實施例中，抗胺基醯基-tRNA合成酶抗體係選自由以下組成之群：抗Jo-1、抗PL-7、抗PL-12、抗EJ及抗OJ抗體。在一些實施例中，MSA係選自由以下組成之群：抗SRP、抗HMGCR、抗Mi-2、抗TIF1、抗SAE、抗NXP及抗MDA5抗體。在一些實施例中，MAA係選自由以下組成之群：抗PM/Scl 75、抗Ku、抗snRNP、抗Ro52(SSA)、抗
Ro/60(SSA)及抗La(SSB)抗體。在一些實施例中，投予抗FcRn拮抗劑後MAA或MSA血清水準之降低係投予抗FcRn拮抗劑前個體MAA或MSA血清水準之至少10%、至少25%、至少50%、至少75%、至少80%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%。在一些實施例中，在投予FcRn拮抗劑後，MAA或MSA之血清水準係無法偵測的。
在一些實施例中，個體顯示至少20分的TIS改善。在一些實施例中，個體在12週或更短時間內顯示至少最小的TIS改善。在一些實施例中，個體在6週或更短時間內顯示至少20分的TIS改善。
在一些實施例中，個體顯示至少40分的TIS改善。
在一些實施例中，個體顯示至少60分的TIS改善。
在一些實施例中，個體顯示至少20%的MMT8評分改善。在一些實施例中，個體顯示至少30%的MMT8評分改善。
在一些實施例中，個體顯示患者對疾病活動度的整體評定(PGA)降低至少20%。在一些實施例中，個體顯示PGA降低至少30%。
在一些實施例中，該方法進一步包含量測個體之至少一種肌肉相關酶，其中個體之至少一種肌肉相關酶的減少指示疾病改善。在一些實施例中，至少一種肌肉相關酶係選自由以下組成之群：肌酸激酶、丙胺酸胺基轉移酶、天冬胺酸胺基轉移酶、乳酸去氫酶及醛縮酶。在一些實施例中，至少一種肌肉相關酶係肌酸激酶。
在一態樣中，亦提供一種用於治療肌炎之FcRn拮抗劑，其中治療係根據本文所述之方法中之任一者進行。
在一態樣中，亦提供一種用於製造供治療肌炎用之藥物的FcRn拮抗劑，其中治療係根據本文所述之方法中之任一者進行。
在一態樣中，本文提供一種用於在用第一FcRn拮抗劑治療後監
測個體之肌炎治療功效的方法，該方法包含：a)活體外量測自該個體採集之血液樣本中肌炎相關抗體(MAA)或肌炎特異性抗體(MSA)的血清水準；及b)將該MAA或MSA的血清水準與該個體之肌炎相關的參考值進行比較，其中若該樣本中該MAA或MSA的血清水準大於或等於該參考值，則該治療無效，且其中若該MAA或MSA的血清水準小於該參考值，則該治療有效。
在一態樣中，本文提供一種治療已接受第一FcRn拮抗劑且正在接受皮質類固醇給藥方案之個體之肌炎的方法，該方法包含：a)向該個體投予有效量之第二FcRn拮抗劑；b)活體外量測自該個體採集之血液樣本中MAA或MSA的血清水準；及c)將該MAA或MSA的血清水準與該個體之肌炎相關的參考值進行比較，其中若該樣本中該MAA或MSA的血清水準大於或等於該參考值，則維持該皮質類固醇給藥方案，或其中若該MAA或MSA的血清水準小於該參考值，則逐漸減少該皮質類固醇給藥方案。
在一態樣中，本文提供一種用於治療個體之肌炎的方法，其包含：(a)向該個體投予一或多次初始劑量之有效量之第一FcRn拮抗劑，(b)若在步驟(a)後該個體之MAA或MSA的血清水準大於或等於與該個體之肌炎相關的參考值，則向該個體投予一或多次其他劑量之有效量之第二FcRn拮抗劑，或若在步驟(a)後該個體之MAA或MSA的血清水準小於與該個體之活動性疾病相關的參考值，則中止用第一FcRn拮抗劑之治療。
在一態樣中，本文提供一種用於治療個體之肌炎的方法，該方法包含：向該個體投予有效量之第二FcRn拮抗劑，其中該個體之肌炎在使用第一FcRn拮抗劑之先前療法後已復發，且其中該個體之MAA或MSA的血清水準大於或等於與該個體之肌炎相關的參考值。
在一態樣中，本文提供一種用於確定先前已使用第一FcRn拮抗劑治療肌炎之個體是否需要用第二FcRn拮抗劑進一步治療的方法，該方法包
含：a)活體外量測自該個體採集之血液樣本中MAA或MSA的血清水準；及b)將該MAA或MSA的血清水準與該個體之肌炎相關的參考值進行比較，其中若該樣本中該MAA或MSA的血清水準大於或等於該參考值，則該個體需要用該第二FcRn拮抗劑進一步治療。
在一些實施例中，個體先前以約200mg至約20,000mg之固定劑量或以約2mg/kg至約200mg/kg之劑量用第一FcRn拮抗劑治療。在一些實施例中，個體先前以200mg至20,000mg之固定劑量或以2mg/kg至200mg/kg之劑量用第一FcRn拮抗劑治療。
在一些實施例中，個體先前用皮下投予的約750mg至約3000mg劑量之第一FcRn拮抗劑治療。
在一些實施例中，個體先前用皮下投予的750mg至3000mg劑量之第一FcRn拮抗劑治療。
在一些實施例中，個體先前用靜脈內投予的約3mg/kg至約60mg/kg劑量之第一FcRn拮抗劑治療。
在一些實施例中，個體先前用靜脈內投予的3mg/kg至60mg/kg劑量之第一FcRn拮抗劑治療。
在一些實施例中，個體先前用靜脈內投予的約10mg/kg至約30mg/kg劑量之第一FcRn拮抗劑治療。
在一些實施例中，個體先前用靜脈內投予的10mg/kg至30mg/kg劑量之第一FcRn拮抗劑治療。
在一些實施例中，第二FcRn拮抗劑之有效量係比先前用第一FcRn拮抗劑治療更高的劑量。
在一些實施例中，第二FcRn拮抗劑之有效量係比先前用第一FcRn拮抗劑治療更低的劑量。
在一些實施例中，有效量之第二FcRn拮抗劑以約200mg至約20,000mg之固定劑量或以約2mg/kg至約200mg/kg之劑量投予。在一些實施例中，有效量之第二FcRn拮抗劑以200mg至20,000mg之固定劑量或以2mg/kg至200mg/kg之劑量投予。
在一些實施例中，有效量之第二FcRn拮抗劑以約750mg至約3000mg之固定劑量皮下投予，每週一次、每兩週一次、每三週一次、每四週一次或每六週一次。
在一些實施例中，有效量之第二FcRn拮抗劑以750mg至3000mg之固定劑量皮下投予，每週一次、每兩週一次、每三週一次、每四週一次或每六週一次。
在一些實施例中，有效量之第二FcRn拮抗劑以約1000mg或約2000mg之固定劑量皮下投予，每週一次、每兩週一次、每三週一次、每四週一次或每六週一次。
在一些實施例中，有效量之第二FcRn拮抗劑以1000mg或2000mg之固定劑量皮下投予，每週一次、每兩週一次、每三週一次、每四週一次或每六週一次。
在一些實施例中，第一FcRn拮抗劑及第二FcRn拮抗劑各自係相同的FcRn拮抗劑。在一些實施例中，FcRn拮抗劑包含或由變異Fc區或其FcRn結合片段組成。在一些實施例中，與相應的野生型Fc區相比，變異Fc區或其FcRn結合片段在pH 5.5下以更高的親和力結合於FcRn。在一些實施例中，與相應的野生型Fc區相比，變異Fc區或其FcRn結合片段在pH 6.0及/或pH 7.4下以更高的親和力結合於FcRn。在一些實施例中，變異Fc區包含或由形成同二聚體或異二聚體之兩個Fc域組成。在一些實施例中，FcRn拮抗劑係Fc區，其包含分別位於EU位置252、254、256、433、434及436之胺基酸Y、T、E、K、
F及Y。在一些實施例中，FcRn拮抗劑係依加替莫德。
在一些實施例中，第一FcRn拮抗劑及第二FcRn拮抗劑各自係不同的FcRn拮抗劑。在一些實施例中，第一FcRn拮抗劑或第二FcRn拮抗劑包含或由變異Fc區或其FcRn結合片段組成。在一些實施例中，與相應的野生型Fc區相比，變異Fc區或其FcRn結合片段在pH 5.5下以更高的親和力結合於FcRn。在一些實施例中，與相應的野生型Fc區相比，變異Fc區或其FcRn結合片段在pH 6.0及/或pH 7.4下以更高的親和力結合於FcRn。在一些實施例中，變異Fc區包含或由形成同二聚體或異二聚體之兩個Fc域組成。在一些實施例中，第一FcRn拮抗劑或第二FcRn拮抗劑係Fc區，其包含分別位於EU位置252、254、256、433、434及436之胺基酸Y、T、E、K、F及Y。在一些實施例中，第一FcRn拮抗劑或第二FcRn拮抗劑係依加替莫德。
在一些實施例中，Fc域中之至少一者之胺基酸序列係選自由以下組成之群：SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：2及SEQ ID NO：3。在一些實施例中，兩個Fc域之胺基酸序列獨立地選自由以下組成之群：SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：2及SEQ ID NO：3。
在一些實施例中，第一FcRn拮抗劑係抗FcRn抗體且第二FcRn拮抗劑係依加替莫德。
在一些實施例中，第一FcRn拮抗劑係抗FcRn抗體且第二FcRn拮抗劑包含SEQ ID NO：1、2或3之胺基酸序列。
在一些實施例中，抗FcRn抗體係洛利昔珠單抗、尼卡利單抗、奧諾利單抗或巴托利單抗。
在一些實施例中，患者先前未用依加替莫德治療。
在一些實施例中，個體在用第一FcRn拮抗劑治療後具有肌炎之一或多個身體症狀。
在一些實施例中，個體具有與肌炎復發相關之MAA或MSA的血清水準。在一些實施例中，MSA係選自由以下組成之群：抗SRP、抗HMGCR、抗Mi-2、抗TIF1、抗SAE、抗NXP、抗MDA5、抗Jo-1、抗PL-7、抗PL-12、抗EJ及抗OJ。在一些實施例中，MAA係選自由以下組成之群：抗PM/Scl 75、抗Ku、抗snRNP、抗Ro52(SSA)、抗Ro/60(SSA)及抗La(SSB)。
在一些實施例中，肌炎係選自由以下組成之群：IMNM、DM、JDM、PM及ASyS。
圖1係免疫介導之壞死性肌病(IMNM)小鼠模型中之預防性依加替莫德治療方案的示意圖。各組n=8隻補體C5缺陷型C57BL/10 Snj C5def(C5-/-)小鼠每日接受腹膜內注射IgG耗盡的人類血清作為人類補體來源。為了防止針對人類蛋白質的異種免疫，C5-/-小鼠用單次注射環磷醯胺預處理(第-1天)。藉由注射自抗HMGCR自體Ab+ IMNM患者或作為對照之健康供體純化的2mg IgG來誘導疾病(第0天及第4天)。C5-/-小鼠以預防性設定藉由皮下注射20mg/kg依加替莫德(第-1天、第2天、第4天及第6天)來處理。
圖2係一組顯示人類IgG及抗HMGCR效價之圖。在接受對照IgG或者具有或不具有依加替莫德之抗HMGCR+ IgG之C57BL/10 Snj C5def(C5-/-)小鼠的血清中，藉由ELISA來測定人類IgG效價(左圖)且藉由ALBIA來測定抗HMGCR+自體抗體(aAb)效價(右圖)。分別藉由ELISA及ALBIA監測小鼠血清中總IgG或抗HMGCR IgG aAb的水準。資料以平均值±SD表示；藉由Mann-Whitney雙尾檢驗，***p<0.005。實驗一式三份地進行(實驗1-3)。
圖3係一組顯示C57BL/10 Snj C5def(C5-/-)小鼠在注射對照IgG或者具有或不具有依加替莫德之抗HMGCR+ IgG後的握力(左圖)及肌肉強度(右圖)的圖。肌肉強度係藉由量測坐骨神經電刺激(麻醉動物)時之腓腸肌強度來評定。
資料以平均值±SD表示；藉由Mann-Whitney雙尾檢驗，*p<0.05，**p<0.01。實驗一式三份地進行(實驗1-3)。
圖4A係一組四張影像，顯示小鼠肌肉組織中人類IgG(用抗人類IgG)的染色程度。左上：陰性對照(未用人類IgG處理之小鼠)；右上：用來自健康供體之總IgG處理之小鼠；左下：用來自抗HMGCR自體抗體呈陽性之IMNM患者的總IgG處理之小鼠；右下：用依加替莫德加上來自抗HMGCR自體抗體呈陽性之IMNM患者的總IgG處理之小鼠。圖4B係一組四張影像，顯示小鼠肌肉組織中細胞核(用DAPI)及人類IgG(用抗人類IgG)的染色程度。左上：陰性對照(未用人類IgG處理之小鼠)；右上：用來自健康供體之總IgG處理之小鼠；左下：用來自抗HMGCR自體抗體呈陽性之IMNM患者的總IgG處理之小鼠；右下：用依加替莫德加上來自抗HMGCR自體抗體呈陽性之IMNM患者的總IgG處理之小鼠。
圖5A係一組三張影像，顯示小鼠肌肉組織冷凍切片之蘇木精及伊紅(H&E)染色，顯示壞死的肌纖維。左：用來自健康供體之總IgG(對照IgG)處理之小鼠；中：用來自抗HMGCR自體抗體呈陽性之IMNM患者的總IgG(抗HMGCR+ IgG)處理之小鼠；右：用依加替莫德加上來自抗HMGCR自體抗體呈陽性之IMNM患者的總IgG處理之小鼠。三角形表示壞死細胞。圖5B係顯示C57BL/10 Snj C5def(C5-/-)小鼠在注射對照IgG或者具有或不具有依加替莫德之抗HMGCR+ IgG後的壞死肌纖維的定量圖。資料以平均值±SD表示；藉由Mann-Whitney雙尾檢驗，*p<0.05，**p<0.01。圖5C係顯示C57BL/10 Snj C5def(C5-/-)小鼠在注射對照IgG或者具有或不具有依加替莫德之抗HMGCR+ IgG後的再生肌纖維的定量圖。資料以平均值±SD表示；藉由Mann-Whitney雙尾檢驗，*p<0.05，**p<0.01。
圖6A-6B係免疫介導之壞死性肌病(IMNM)小鼠模型中之依加替
莫德治療性治療方案的多組示意圖。各組n=8隻Rag2缺陷型(Rag2-/-)C57/BL6小鼠每日接受腹膜內注射IgG耗盡的人類血清作為人類補體來源。使用Rag2-/-小鼠之基本原理係防止針對人類蛋白質的異種免疫。藉由注射自抗HMGCR自體Ab+ IMNM患者或作為對照之健康供體純化的2mg IgG來誘導疾病(第0天、第4天±第8天、第12天、第16天)。在藉由抗HMGCR自體Ab+ IgG注射誘導疾病後，Rag2-/-小鼠以治癒性設定(第8天、第11天、第15天)進行處理。
圖7係顯示IMNM小鼠模型中之人類IgG效價回應於用依加替莫德之治療性治療而降低的圖。藉由ELISA監測小鼠血清中總IgG的水準。資料以平均值±SD表示；藉由Mann-Whitney雙尾檢驗，**p<0.01，***p<0.005。
圖8係顯示IMNM小鼠模型中之抗HMGCR效價回應於用依加替莫德之治療性治療而降低的圖。藉由ALBIA監測小鼠血清中抗HMGCR IgG aAb的水準。資料以平均值±SD表示；藉由Mann-Whitney雙尾檢驗，**p<0.01，***p<0.005。
圖9係顯示IMNM小鼠模型之握力回應於用依加替莫德之治療性治療而恢復的圖。資料以平均值±SD表示；藉由Mann-Whitney雙尾檢驗，*p<0.05，**p<0.01。
圖10係顯示IMNM小鼠模型之肌肉強度回應於用依加替莫德之治療性治療而恢復的圖。資料以平均值±SD表示；藉由Mann-Whitney雙尾檢驗，*p<0.05。肌肉強度係藉由量測坐骨神經電刺激(麻醉動物)時之腓腸肌強度來評定。
圖11A係一組四張影像，顯示回應於用依加替莫德之治療性治療的小鼠肌肉組織中人類IgG(用抗人類IgG)的染色程度。左上：陰性對照(未用人類IgG處理之小鼠)；右上：用來自健康供體之總IgG處理之小鼠；左下：用來自抗HMGCR自體抗體呈陽性之IMNM患者的總IgG處理之小鼠；右下：用
依加替莫德加上來自抗HMGCR自體抗體呈陽性之IMNM患者的總IgG處理之小鼠。圖11B係一組四張影像，顯示回應於用依加替莫德之治療性治療的小鼠肌肉組織中細胞核(用DAPI)及人類IgG(用抗人類IgG)的染色程度。左上：陰性對照(未用人類IgG處理之小鼠)；右上：用來自健康供體之總IgG處理之小鼠；左下：用來自抗HMGCR自體抗體呈陽性之IMNM患者的總IgG處理之小鼠；右下：用依加替莫德加上來自抗HMGCR自體抗體呈陽性之IMNM患者的總IgG處理之小鼠。
圖12係一組三張影像，顯示回應於用依加替莫德之治療性治療的小鼠肌肉組織冷凍切片之蘇木精及伊紅(H&E)染色，顯示壞死及再生的肌纖維。左：用來自健康供體之總IgG(對照IgG)處理之小鼠；中：用來自抗HMGCR自體抗體呈陽性之IMNM患者的總IgG(抗HMGCR+ IgG)處理之小鼠；右：用依加替莫德加上來自抗HMGCR自體抗體呈陽性之IMNM患者的總IgG處理之小鼠。三角形表示壞死細胞；星形表示再生細胞。
圖13顯示Rag2缺陷型(Rag2-/-)C57/BL6小鼠在注射對照IgG或者具有或不具有依加替莫德之抗HMGCR+ IgG後的壞死肌纖維的定量圖。在第18天進行肌肉生檢。資料以平均值±SD表示；藉由Mann-Whitney雙尾檢驗，*p<0.05，**p<0.01。
圖14係顯示Rag2缺陷型(Rag2-/-)C57/BL6小鼠在注射對照IgG或者具有或不具有依加替莫德之抗HMGCR+ IgG後的再生肌纖維的定量圖。在第18天進行肌肉生檢。資料以平均值±SD表示；藉由Mann-Whitney雙尾檢驗，*p<0.05，**p<0.01。
本發明提供經工程改造之FcRn拮抗劑及其用於治療肌炎之方法，包括免疫介導之壞死性肌病(IMNM)、皮肌炎(DM)、多發性肌炎(PM)及抗合
成酶症候群(ASyS)。有利地，本文所揭示之方法允許快速治療疾病，以及有可能在實現臨床緩解後逐漸減少且甚至中止皮質類固醇。本發明表明，FcRn拮抗劑對治療肌炎非常有效。在免疫介導之壞死性肌病(IMNM)(一種特發性發炎性肌病)的動物模型中，用FcRn拮抗劑治療在九天內顯著減少肌炎特異性自體抗體且改善肌肉強度。
定義
如本文所使用，術語「FcRn」係指新生兒Fc受體。示例性FcRn分子包含由如RefSeq NM 004107所示之FCGRT基因編碼的人類FcRn。相應蛋白質之胺基酸序列示於RefSeq NP_004098中。
如本文所使用，術語「FcRn拮抗劑」係指特異性結合至FcRn且抑制免疫球蛋白與FcRn(例如人類FcRn)之結合的任何藥劑。在一個實施例中，FcRn拮抗劑係經由Fc區特異性結合至FcRn且抑制免疫球蛋白與FcRn之結合的Fc區(例如本文所揭示之變異Fc區)。在一個實施例中，FcRn拮抗劑並非全長IgG抗體。在一個實施例中，FcRn拮抗劑包括結合目標抗原之抗原結合位點及變異Fc區。在一個實施例中，FcRn拮抗劑係包括Fc區或由Fc區組成且缺乏抗原結合位點之Fc片段。在一個實施例中，術語「FcRn拮抗劑」係指這樣一種抗體或其抗原結合片段，其經由其抗原結合域或經由其Fc區特異性結合至FcRn且抑制免疫球蛋白(例如IgG自體抗體)之Fc區與FcRn之結合。
如本文所使用，術語「抗體(antibody)」及「抗體(antibodies)」包括全長抗體、全長抗體之抗原結合片段以及包含抗體CDR、VH區或VL區之分子。抗體之實例包括單株抗體、重組產生的抗體、單特異性抗體、多特異性抗體(包括雙特異性抗體)、人類抗體、人類化抗體、嵌合抗體、免疫球蛋白、合成抗體、包含兩個重鏈及兩個輕鏈分子之四聚體抗體、抗體輕鏈單體、抗體重鏈單體、抗體輕鏈二聚體、抗體重鏈二聚體、抗體輕鏈-抗體重鏈對、胞內抗體、異結合
抗體、抗體藥物結合物、單域抗體(sdAb)、單價抗體、單鏈抗體或單鏈Fv(scFv)、駱駝抗體、親和抗體分子、人類化抗體、VHH片段、Fab片段、F(ab')2片段、二硫鍵鍵聯的Fv(sdFv)、抗個體遺傳型(抗Id)抗體(包括例如抗抗Id抗體)及上述任一者之抗原結合片段。抗體可為任何類型(例如IgG、IgE、IgM、IgD、IgA或IgY)、任何類別(例如IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1或IgA2)或任何子類(例如IgG2a或IgG2b)之免疫球蛋白分子。
如本文所使用，術語「Fc域」係指包含抗體之CH2及CH3域之單一免疫球蛋白重鏈的部分。在一些實施例中，Fc域包含鉸鏈區(例如上、中及/或下鉸鏈區)之至少一部分、CH2域及CH3域。在一些實施例中，Fc域不包括鉸鏈區，
如本文所使用，術語「鉸鏈區」係指重鏈分子中將CH1域與CH2域接合之部分。此鉸鏈區包含大約25個胺基酸殘基且為可撓性的，因此允許兩個N端抗原結合區獨立地移動。鉸鏈區可細分為三個不同的域：上、中及下鉸鏈域。本發明之FcRn拮抗劑可包括鉸鏈區之全部或任何部分。在一些實施例中，鉸鏈區來自IgG1抗體。在一些實施例中，鉸鏈區包含EPKSCDKTHTCPPCP(SEQ ID NO：12)之胺基酸序列。
如本文所使用，術語「Fc區」係指免疫球蛋白中由其兩條重鏈之Fc域形成的部分。Fc區可為野生型Fc區(天然Fc區)或變異Fc區。天然Fc區係同二聚體。Fc區可衍生自任何天然免疫球蛋白。在一些實施例中，由IgA、IgD、IgE或IgG重鏈恆定區形成。在一些實施例中，Fc區由IgG重鏈恆定區形成。在一些實施例中，IgG重鏈係IgG1、IgG2、IgG3或IgG4重鏈恆定區。在一些實施例中，Fc區由IgG1重鏈恆定區形成。在一些實施例中，IgG1重鏈恆定區包含G1m1(a)、G1m2(x)、G1m3(f)或G1m17(z)異型。參見例如Jefferis及Lefranc(2009)mAbs 1(4)：332-338及de Taeye等人(2020)Front Immunol.11：740，其以全文引用
之方式併入本文中。
如本文所使用，術語「變異Fc區」係指相對於天然Fc區具有一或多個改變的Fc區。改變可包括胺基酸取代、添加及/或缺失、額外部分之鍵聯及/或天然聚糖之改變。該術語包含組成Fc域各自不同的異二聚體Fc區。該術語亦包含組成Fc域藉由連接子部分連接在一起的單鏈Fc區。
如本文所使用，術語「FcRn結合片段」係指足以賦予FcRn結合的Fc區之一部分。
如本文所使用，術語「EU位置」係指Edelman,GM et al.,Proc.Natl.Acad.USA,63,78-85(1969)及Rabat等人，「Sequences of Proteins of Immunological Interest」,U.S.Dept.Health and Human Services，第5版，1991中所描述的Fc區在EU編號慣例中之胺基酸位置。
如本文所使用，術語「基線」係指在第一次投予(例如靜脈內或皮下投予)治療劑(例如FcRn拮抗劑)之前，患者體內，例如患者的血液或尿液中的量測值(例如B細胞之頻率、IgG水準)。
如本文所使用，術語「自體抗體介導之疾病」係指潛在病理學至少部分係由致病性IgG自體抗體引起之任何疾病或病症。
如本文所使用，術語「治療(treat)」「治療(treating)」及「治療(treatment)」係指本文所描述的治療性或預防性措施。「治療」方法採用向患有疾病或病症或易患此類疾病或病症之個體投予抗體以便預防、治癒、延遲疾病或病症或復發性疾病或病症、減輕其嚴重程度或改善其一或多種症狀，或以便使個體之生存期延長超出在無此類治療存在下預期之生存期。
如本文所使用，術語「有效量」在向個體投予療法之上下文中係指實現所需預防或治療效果的療法之量。
如本文所使用，術語「劑量」或「給藥」係指在單次投予中向個
體投予之藥劑的量。
如本文所使用，術語「固定劑量」或「均一劑量」均係指不基於個體之特徵(例如體重，例如在設定範圍內；性別；年齡，例如在設定範圍內；等)而改變的劑量。
如本文所用，術語「普賴松等效劑量」意謂普賴松之劑量或除普賴松以外之全身性皮質類固醇的等效劑量。全身性皮質類固醇為眾所周知的且包括各種效力及配方之化合物。此等一般調配為注射劑或丸劑。市售全身性皮質類固醇之實例包括但不限於倍他米松、皮質酮、地塞米松、氫皮質酮、甲基普賴蘇穠、普賴松、普賴蘇穠及曲安西龍。
如本文所使用，術語「緩解」係指無自體抗體介導之疾病的新穎標誌物且該疾病之基線標誌物完全消退或癒合的患者。
如本文所使用，術語「復發」或「突發」係指患有自體抗體介導之疾病的患者在自體抗體介導之疾病的緩解期之後具有該自體抗體介導之疾病的身體症狀出現及/或標誌物增加。
如本文所使用，術語「個體」或「患者」或「參與者」包括任何人類或非人類動物。在一個實施例中，個體或患者或參與者係人類或非人類哺乳動物。在一個實施例中，個體或患者或參與者係人類。
如本文所使用，當提及可量測值，諸如劑量時，術語「約」或「大約」包含給定值或範圍之±20%、±15%、±10%、±5%、±1%或±0.1%之變化，以適合於執行本文所揭示之方法。
肌炎
肌炎係骨骼肌之一組發炎性病症，亦稱為特發性發炎性肌病(IIM)。此組異質性疾病包括許多具有不同病理之亞型。有證據表明，一些IIM亞型，特別是免疫介導之壞死性肌病(IMNM)、皮肌炎(DM)及某些多發性肌炎(PM)
亞型諸如抗合成酶症候群(ASyS)，可能由IgG自體抗體(包括肌炎特異性抗體[MSA]及肌炎相關抗體[MAA])驅動。
慢性IIM之一般症狀包括緩慢但漸進性肌無力。炎症損害肌纖維，導致無力，且可能影響穿過肌肉之動脈及血管。其他症狀包括行走或站立後疲勞，頻繁發作的絆倒或跌倒，以及吞嚥困難或呼吸困難。一些個體可能會有肌肉疼痛或肌肉觸痛。
免疫介導之壞死性肌病(IMNM)代表一組罕見的且相對較新認識的獨特的發炎性肌病。IMNM可發生在任何年齡，但通常影響成人。症狀與多發性肌炎及皮肌炎相似，上半身及下半身均很虛弱，自矮椅起身、爬樓梯或提舉物體很困難。然而，此等症狀之發作可能更加嚴重及突然，經數天或數週之時段達到高峰。其他症狀包括疲勞、體重減輕及肌肉疼痛。IMNM之特徵在於肌酸激酶水準高，骨骼肌纖維壞死伴有C5b-9膜攻擊複合物(MAC)沈積。大多數IMNM患者具有針對信號識別粒子(SRP)或羥基-3-甲基戊二醯-CoaA還原酶(HMGCR)之自體抗體(aAb)。除了作為生物標誌物之作用外，觀察到的aAb效價與疾病嚴重程度之間的關係表明，此等aAb可能是致病性的，且因此是IMNM病理生理學之核心參與者。
多發性肌炎(PM)影響骨骼肌且很少見於兒童。一般而言，發作出現在30歲與60歲之間。人與人之間的症狀都大不相同，此可能使其難以診斷。未經治療的漸進性肌無力可能導致吞嚥困難、說話困難、自坐姿起身困難、爬樓梯困難、提舉物體困難或伸手過頭困難。一些患有多發性肌炎之人亦可能出現關節炎、呼吸短促、心律失常(心律不齊)或充血性心臟衰竭(當心臟不再能夠泵出足夠的富氧血液時)。抗合成酶症候群(ASyS)係一種多發性肌炎亞型，與抗tRNA合成酶自體抗體(諸如抗Jo-1、抗PL-7、抗PL-12、抗EJ及抗OJ)及一或多種雷諾現象(Raynaud's phenomenon)、關節炎、間質性肺病、不可歸因於其他原因之發
熱或肌炎之證據相關。
皮肌炎(DM)之特徵在於先於或伴隨漸進性肌無力之皮疹。皮疹呈斑塊狀且特徵性地發生在眼瞼及用於伸展或伸直關節(諸如指關節、肘部、膝關節及腳趾)之肌肉上。皮疹亦可能發生在面部、頸部、肩部、上胸腔、背部及其他部位，且可能伴有受影響區域的腫脹。皮疹之一種形式稱為「天芥菜」(一種紫色)或淡紫色，但亦可為紅色。其可能會出現在眼睛周圍並伴有腫脹，但亦會出現在上胸部或背部，即所謂的「披肩」(頸部周圍)或乳房上方的「V形徵」，且亦可能出現在面部、上臂、大腿或手。皮疹之另一種形式稱為戈特隆徵，其為在任何指關節(掌指關節或指間關節)上突然冒出的紅色或紫色的、有時為鱗片狀的輕微隆起的丘疹。皮疹有時發生時沒有明顯的肌肉受累，且往往在陽光照射下變得更加明顯。
患有皮肌炎之成人可能會經歷體重減輕或低燒，肺部發炎，且對光敏感。與多發性肌炎不同，成人皮肌炎可能伴隨乳房、肺、女性生殖器或腸道的腫瘤。患有皮肌炎之兒童及成人可能在皮膚下或肌肉中出現鈣沈積(鈣質沉著症)。指關節上可能出現隆起的微紅色腫塊(戈特隆丘疹)。鈣質沉著症最常發生在疾病發作後一至三年，但亦可能在多年後發生。
抗TIF1抗體(人類轉錄中間因子)係在患有幼年型皮肌炎之兒童中發現的最常見的自體抗體。其亦在患有皮肌炎之成人中發現，且高水準之抗體與成人中癌症相關DM之風險增加相關。DM之其他特異性自體抗體包括抗NXP(核基質蛋白)抗體、抗SAE(抗小泛素樣調節劑活化酶異二聚體)抗體及抗IFN誘導之黑色素瘤分化相關蛋白5(MDA5)。
在多發性肌炎及皮肌炎之一些病例中，遠端肌肉可能隨著疾病進展而受到影響。多發性肌炎及皮肌炎可能與膠原血管疾病或自體免疫疾病諸如狼瘡相關。多發性肌炎亦可能與感染性病症相關，諸如導致AIDS之HIV。
抗PM/Scl與肺部問題以及多發性肌炎及硬皮病之重疊相關。抗Ro/SSA抗體(諸如抗Ro52(SSA)及抗Ro60(SSA))係肌炎中最普遍的MAA，經常與抗ARS抗體或其他MAA(諸如抗Ku、抗snRNP及抗La(SSB))一起出現。
許多IIM患者具有持續性肌肉功能損傷，導致日常生活活動困難及健康相關的生活品質低下。IIM之典型治療為高劑量糖皮質激素與免疫抑制藥物結合。皮質類固醇之長期有害影響已得到充分證實，包括骨質疏鬆症、白內障及體重增加。基於IMNM及PM之隨機分組對照試驗結果，美國食品藥物管理局(FDA)或歐洲監管機構沒有批准療法。僅一種獲得許可的治療(10%靜脈內免疫球蛋白[IVIg])可用於患有DM之成人，基於隨機分組對照臨床試驗之結果獲得批准。
美國風濕病學會[ACR]及歐洲抗風濕病聯盟[EULAR]認可總改善評分(TIS)以監測IIM症狀。此評分係疾病活動度之6組核心量測(CSM)改善的加權總和：醫師對疾病活動度的整體評定(MDGA)、患者對疾病活動度的整體評定(PGA)、徒手肌肉測試8(MMT8)、健康評定問卷失能指數(HAQ-DI)、肌肉酶及肌肉外疾病活動度(藉由肌炎疾病活動度評定工具[MDAAT]評定)。
TIS包含由患者及醫師評分之CSM，考慮肌肉表現及肌肉外疾病活動度以及身體功能。其亦包括客觀的疾病活動度參數，亦即肌肉酶之活性。國際肌炎評定及臨床研究小組(IMACS)推薦將最小TIS作為IIM治療研究之主要指標。該準則可用作使用TIS之連續結果量測或用作改善之分類結果(最小、中度或重大改善)。IMACS認為在臨床研究中區分治療組之最小TIS的閾值具有臨床意義。迄今為止，多項針對IIM患者之3期研究已使用TIS作為主要指標(NCT02728752、NCT03981744、NCT04044690及NCT04999020)。
將具有不同權重之各個量測中相對於基線的絕對變化百分比組合以獲得0至100量表的TIS。分數愈高表示改善愈大。改善係由TIS之以下增
加來定義：最小改善-至少20分；中度改善-至少40分；重大改善-至少60分。
MDGA
MDGA係衡量醫師對參與者總體疾病活動度之整體評估的工具，總體疾病活動度定義為由IIM導致的潛在可逆的病理或生理現象。醫師使用10-cm VAS在MDGA上對疾病活動度進行評級。總體疾病活動度係藉由在10-cm VAS上自線的左端(無疾病活動度證據)、線的中點(中度疾病活動度)及線的右端(極其活躍或嚴重的疾病活動度)繪製垂直標記來評級。
PGA
PGA係使用10-cm VAS衡量患者在評定時對其總體疾病活動度之整體評估的工具。患者藉由在10-cm VAS上自線的左端(無疾病活動度證據)至線的右端(極度活躍或嚴重的疾病活動度)繪製垂直標記來對其總體疾病活動度進行評級。
MMT8
MMT8係醫師對一組雙側(近端肌肉[三角肌、二頭肌、臀大肌、臀中肌、股四頭肌]及遠端肌肉[腕伸肌及踝背屈肌]，可能評分0至140)及軸向(頸屈肌，可能評分0至10)測試之8塊指定肌肉的肌肉強度評定。
HAQ-DI
HAQ-DI評定身體功能且由IMACS推薦為報告肌炎疾病活動度之治療研究中的CSM。患者在過去一週內評定他們在8個類別中之常用能力：穿衣及梳洗、起身、行走、伸手、進食、衛生、抓握及活動。各類別具有2至3個問題，由參與者使用自0(沒有任何困難)至3(無法做)之4分量表進行評分。
評分可基於患者對有關他們需要輔助器具或他人幫助之單獨問題的回答進行調整。問卷中可包括VAS。受訪者被要求自0(無疼痛)至100(嚴重疼痛)標出他們在過去一週內因疾病而遭受的疼痛程度。
肌肉酶
肌肉相關酶包括肌酸激酶(CK)、丙胺酸胺基轉移酶(ALT)、天冬胺酸胺基轉移酶(AST)、乳酸去氫酶(LDH)及醛縮酶。此等酶係使用經驗證之方法在患者血液樣本中量測。此等酶中之至少一者的盛行率降低表明肌炎之改善。
MDAAT
MDAAT係一種組合工具，包括MYOACT，其為根據血管炎活動指數修改而來的醫師對各種器官系統疾病活動度之一系列評定，及MITAX，其根據不列顛群島狼瘡評定小組評定狼瘡疾病活動度之方法修改而來。在MDAAT評定之MYOACT組成部分中，肌肉外整體評估係TIS之CSM且係醫師用來總體評估所有肌肉外器官系統之疾病活動度的工具。此評定特別排除肌肉疾病活動度。醫師使用10-cm VAS對參與者在過去4週內由活動性IIM疾病引起的所有肌肉外系統的總體疾病活動度進行評級。MDAAT之MITAX組成部分藉由使用5分量表評定過去4週內由活動性疾病引起的26個臨床特徵來評定各種器官系統之疾病活動度：0=過去4週不存在；1=改善；2=相同；3=惡化；4=新增。
CDASI
CDASI係用於評定DM患者之疾病的皮膚特異性結果量度。15個不同解剖部位之疾病使用3個活動量度(紅斑、鱗屑、糜爛/潰瘍)及2個損傷量度(皮膚異色、鈣質沉著)來評級。15個解剖部位之3個活動量度可合計為90分；手上之戈特隆丘疹、甲周及禿髮可合計為10分。15個解剖部位之2個損傷量度可合計為30分，戈特隆手有2個附加分。CDASI亦評定戈特隆丘疹、甲周變化
及禿髮之存在及嚴重程度。所得活動評分及損傷評分分別在0至100及0至32範圍內。評分愈高表明疾病嚴重程度愈高。
FcRn拮抗劑
可用於本文所提供之方法及用途的FcRn拮抗劑包括結合且抑制FcRn之任何分子，包括但不限於任何抗FcRn抗體、任何抗FcRn結合區、或任何Fc域或Fc區。
在一些實施例中，本文所揭示之FcRn拮抗劑包含兩個、三個或四個FcRn結合區，諸如Fc區。
任何Fc區皆可改變以產生用於本文所揭示之方法中的變異Fc區。一般而言，Fc區或其FcRn結合片段係來自人類免疫球蛋白。然而，應理解，Fc區可來源於任何其他哺乳動物物種之免疫球蛋白，包括例如駱駝物種、嚙齒動物(例如小鼠、大鼠、兔、豚鼠)或非人類靈長類動物(例如猩猩、獼猴)物種。另外，Fc區或其部分可來源於任何免疫球蛋白類別，包括IgM、IgG、IgD、IgA及IgE，以及任何免疫球蛋白同型，包括IgG1、IgG2、IgG3及IgG4。在一個實施例中，Fc區係IgG Fc區(例如人類IgG區)。在一個實施例中，Fc區係IgG1 Fc區(例如人類IgG1區)。在一個實施例中，Fc區係包括若干不同Fc區之部分的嵌合Fc區。嵌合Fc區之適合實例闡述於US 2011/0243966A1中，其以全文引用的方式併入本文中。可獲得呈公開可獲得寄存物形式的多種Fc區基因序列(例如人類恆定區基因序列)。
Fc區可進一步截短或經內部缺失以產生最小FcRn其結合片段。Fc區片段結合至FcRn之能力可使用任何此項技術中公認之結合分析，例如ELISA確定。
為增強本文所揭示之FcRn拮抗劑之可製造性，較佳地，組成Fc區不包括任何非二硫鍵鍵結之半胱胺酸殘基。因此，在一個實施例中，Fc區不
包括游離半胱胺酸殘基。
本文所揭示之方法中可使用相對於天然(亦即野生型)Fc區以增加的親和力及減小的pH依賴性特異性結合於FcRn的任何Fc變異體或其FcRn結合片段。在一個實施例中，變異Fc區包括賦予所希望之特徵的胺基酸改變、取代、插入及/或缺失。在一個實施例中，FcRn拮抗劑包含或由變異Fc區或其FcRn結合片段組成，與相應的野生型Fc區相比，該變異Fc區或其FcRn結合片段在pH 5.5下以更高的親和力結合於FcRn。在一個實施例中，FcRn拮抗劑包含或由變異Fc區或其FcRn結合片段組成，與相應的野生型Fc區相比，該變異Fc區或其FcRn結合片段在pH 6.0及/或pH 7.4下以更高的親和力結合於FcRn。在一些實施例中，FcRn拮抗劑包含變異Fc區或其FcRn結合片段，其在酸性及中性pH下以更高的親和力結合於FcRn。
在一些實施例中，變異Fc區衍生自任何天然免疫球蛋白之Fc區。在一些實施例中，天然免疫球蛋白係人類免疫球蛋白。在一些實施例中，免疫球蛋白係IgA、IgD、IgE或IgG。在一些實施例中，免疫球蛋白係IgG。在一些實施例中，免疫球蛋白係人類IgA、人類IgD、人類IgE或人類IgG。在一些實施例中，免疫球蛋白係人類IgG。在一些實施例中，IgG係IgG1、IgG2、IgG3或IgG4。在一些實施例中，人類IgG係人類IgG1、人類IgG2、人類IgG3或人類IgG4。在一些實施例中，變異Fc區與人類IgG1 Fc區不同。在一些實施例中，人類IgG1 Fc區包含G1m1(a)、G1m2(x)、G1m3(f)或G1m17(z)異型。
在一個實施例中，該變異Fc區或其FcRn結合片段由兩個Fc域組成。在一個實施例中，FcRn拮抗劑係在EU位置252、254、256、433、434及436處分別包括胺基酸Y、T、E、K、F及Y之Fc區。
在一個實施例中，變異Fc區包含或由形成同二聚體或異二聚體之第一Fc域及第二Fc域組成。在一個實施例中，第一Fc域及/或第二Fc域包
含分別位於EU位置252、254、256、433及434之胺基酸Y、T、E、K及F。在一個實施例中，第一Fc域及/或第二Fc域包含分別位於EU位置252、254、256、433、434及436之胺基酸Y、T、E、K、F及Y。
在一個實施例中，第一Fc域及/或第二Fc域包含獨立地選自由以下組成之群的胺基酸序列：SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：2及SEQ ID NO：3。在一個實施例中，第一Fc域及第二Fc域包含獨立地選自由以下組成之群的胺基酸序列：SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：2及SEQ ID NO：3。
在一個實施例中，變異Fc區之Fc域的胺基酸序列包含SEQ ID NO：1之胺基酸序列。在一個實施例中，變異Fc區之Fc域的胺基酸序列由SEQ ID NO：1之胺基酸序列組成。在一個實施例中，變異Fc區之Fc域的胺基酸序列包含SEQ ID NO：2之胺基酸序列。在一個實施例中，變異Fc區之Fc域的胺基酸序列由SEQ ID NO：2之胺基酸序列組成。在一個實施例中，變異Fc區之Fc域的胺基酸序列包含SEQ ID NO：3之胺基酸序列。在一個實施例中，變異Fc區之Fc域的胺基酸序列由SEQ ID NO：3之胺基酸序列組成。
在一個實施例中，FcRn拮抗劑由變異Fc區組成，其中該變異Fc區包含兩個Fc域，其中各Fc域之胺基酸序列獨立地選自SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：2或SEQ ID NO：3。
在某些實施例中，變異Fc區係異二聚體，其中組成性Fc域彼此不同。產生Fc異二聚體之方法係此項技術中已知的(參見例如US 8,216,805，其以全文引用之方式併入本文中)。在一個實施例中，FcRn拮抗劑由變異Fc區組成，其中該變異Fc區由形成異二聚體之兩個Fc域組成，其中各Fc域之胺基酸序列獨立地選自SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：2或SEQ ID NO：3。在一個實施例中，FcRn拮抗劑包含或由變異Fc區組成，其中該變異Fc區包含或由形成異二聚體之兩個Fc域組成，其中第一Fc域之胺基酸序列包含或由SEQ ID NO：1之
胺基酸序列組成，且第二Fc域之胺基酸序列包含或由SEQ ID NO：2或SEQ ID NO：3之胺基酸序列組成。在一個實施例中，FcRn拮抗劑包含或由變異Fc區組成，其中該變異Fc區包含或由形成異二聚體之兩個Fc域組成，其中第一Fc域之胺基酸序列包含或由SEQ ID NO：2之胺基酸序列組成，且第二Fc域之胺基酸序列包含或由SEQ ID NO：1或SEQ ID NO：3之胺基酸序列組成。在一個實施例中，FcRn拮抗劑包含或由變異Fc區組成，其中該變異Fc區包含或由形成異二聚體之兩個Fc域組成，其中第一Fc域之胺基酸序列包含或由SEQ ID NO：3之胺基酸序列組成，且第二Fc域之胺基酸序列包含或由SEQ ID NO：1或SEQ ID NO：2之胺基酸序列組成。
在一個實施例中，FcRn拮抗劑包含或由變異Fc區組成，其中該變異Fc區包含或由形成同二聚體之兩個Fc域組成，其中各Fc域之胺基酸序列包含或由SEQ ID NO：1之胺基酸序列組成。
在一個實施例中，FcRn拮抗劑包含或由變異Fc區組成，其中該變異Fc區包含或由形成同二聚體之兩個Fc域組成，其中各Fc域之胺基酸序列包含或由SEQ ID NO：2之胺基酸序列組成。
在一個實施例中，FcRn拮抗劑包含或由變異Fc區組成，其中該變異Fc區包含或由形成同二聚體之兩個Fc域組成，其中各Fc域之胺基酸序列包含或由SEQ ID NO：3之胺基酸序列組成。
在一個實施例中，FcRn拮抗劑係依加替莫德(CAS登記號1821402-21-4)。如本文所使用之術語「依加替莫德」可與「依加替莫德-α」互換。在一些實施例中，依加替莫德係依加替莫德-α fcab。
在一個實施例中，抗FcRn抗體係洛利昔珠單抗(UCB7665)、尼卡利單抗(M281)、奧諾利單抗(ALXN1830/SYNT001)或巴托利單抗(IMVT-1401/RVT1401/HBM9161)。
在一個實施例中，特異性結合至FcRn且抑制免疫球蛋白之Fc區與FcRn之結合的抗體係尼卡利單抗，又稱為M281。尼卡利單抗係全長「Fc無效(Fc dead)」之IgG1單株抗體。尼卡利單抗在針對重症肌無力(MG)、溫抗體型自體免疫溶血性貧血(WAIHA)以及胎兒及新生兒溶血性疾病(HDFN)之治療的2期臨床試驗中以靜脈內輸注方式投予。尼卡利單抗包含下表2中所列之輕鏈(SEQ ID NO：4)及重鏈(SEQ ID NO：5)序列：
在一個實施例中，特異性結合至FcRn且抑制免疫球蛋白之Fc區與FcRn之結合的抗體係洛利昔珠單抗，又稱為UCB 7665。洛利昔珠單抗係全長人類化IgG4單株抗體。洛利昔珠單抗在正在進行的針對MG、免疫性血小板減少症(FTP)及慢性發炎去髓鞘型多發性神經病變(CIDP)之臨床試驗中以皮下輸注方式投予。洛利昔珠單抗包括下表3中所示之輕鏈(SEQ ID NO：6)及重鏈(SEQ ID NO：7)序列：
在一個實施例中，特異性結合至FcRn且抑制免疫球蛋白之Fc區與FcRn之結合的抗體係奧諾利單抗，又稱為SYNT001。奧諾利單抗係另一全長人類化IgG4單株抗體。奧諾利單抗在針對WAIHA治療之2期臨床試驗中以靜脈內輸注方式投予。奧諾利單抗包括下表4中所示的輕鏈(SEQ ID NO：8)及重鏈(SEQ ID NO：9)序列：
在一個實施例中，特異性結合至FcRn且抑制免疫球蛋白之Fc區與FcRn之結合的抗體係巴托利單抗，又稱為IMVT1401/RVT1401/HBM9161。巴托利單抗係全長「Fc無效」之IgG1單株抗體。巴托利單抗在正在進行的針對MG及格雷夫氏眼病之治療的2期臨床試驗中以皮下注射方式投予。巴托利單抗包括下表5中所示之輕鏈(SEQ ID NO：10)及重鏈(SEQ ID NO：11)序列：
醫藥組成物
在一態樣中，本發明提供包含FcRn拮抗劑之醫藥組成物，用於
治療肌炎之方法中。在某些實施例中，此等組成物包含或由變異Fc區或其FcRn結合片段組成，該變異Fc區或其FcRn結合片段相對於天然Fc區以增加的親和力及減少的pH依賴性特異性結合於FcRn，特別是人類FcRn。在其他實施例中，FcRn拮抗劑組合物係一種抗體或其抗原結合片段，其經由其抗原結合域與FcRn特異性結合且抑制免疫球蛋白之Fc區與FcRn的結合。一般而言，此等FcRn拮抗劑活體內抑制含有Fc之藥劑(例如抗體及免疫黏附素)與FcRn之結合，其導致含有Fc之藥劑的降解速率增加且伴隨此等藥劑之血清水準降低。
在一個實施例中，FcRn拮抗劑係依加替莫德。依加替莫德(ARGX-113)係一種經修飾之人類免疫球蛋白(Ig)γ(IgG)1衍生之Fc，其係以奈莫耳親和力與人類FcRn結合之za異型。依加替莫德涵蓋IgG1 Fc區(涵蓋SEQ ID NO：2之殘基)且已使用ABDEGTM技術進行工程改造，以增加其在生理及酸性pH下對FcRn之親和力。VaccaroC等人，Nat Biotechnol.2005；23(10)：1283。亦參見美國專利第10,316,073號，其內容以全文引用之方式併入本文中。依加替莫德在酸性及生理pH下對FcRn之親和力增加導致FcRn介導之IgG再循環阻斷。
依加替莫德之分子量為約54kDa，約為全長IgG之分子量(MW約150kDa)的三分之一。因此，10mg依加替莫德為約185nmol，使得10mg依加替莫德/kg體重之劑量相當於約185nmol依加替莫德/kg體重，而25mg依加替莫德/kg體重之劑量相當於約462.5nmol依加替莫德/kg體重。相比之下，10mg全長IgG抗體/kg體重之劑量相當於約67nmol/kg體重。此外，1000mg固定劑量之依加替莫德相當於約18500nmol依加替莫德之固定劑量，而2000mg固定劑量之依加替莫德相當於約37,000nmol依加替莫德之固定劑量。
由於在酸性及中性pH下對FcRn之親和力增加，依加替莫德阻斷FcRn/IgG複合物之形成，導致內源性IgG之降解，包括引起IgG介導之自體
免疫疾病的自體抗體。依加替莫德對FcRn之此阻斷導致自體抗體水準快速且深刻的降低，此係治療自體免疫適應症之治療策略的基礎，其中IgG自體抗體預計在疾病病理學中具有核心作用，例如諸如肌炎之病況。
依加替莫德正在開發用於靜脈內(IV)及皮下(SC)投予途徑。對於SC投予，在某些實施例中，依加替莫德可單獨投予。或者，對於SC投予，在某些實施例中，依加替莫德可與玻尿酸酶共調配投予，例如，特別是rHuPH20。共調配之材料將允許SC給藥的體積更大。
rHuPH20係Halozyme之商業產品HYLENEX®重組劑(玻尿酸酶人類注射劑)，簡稱HYLENEX®之活性成分，該產品於2005年12月經FDA批准在美國上市使用。HYLENEX®係一種組織滲透性調節劑，在SC流體投予中指示為佐劑以實現水化，增加其他注射藥物之分散及吸收，以及在SC泌尿系放射攝影術中用於改善不透射線劑之再吸收。
rHuPH20係一種重組酶人類玻尿酸酶，由經基因工程改造之含有編碼人類玻尿酸酶可溶性片段(後頭蛋白20[PH20])之去氧核糖核酸質體的中國倉鼠卵巢(CHO)細胞產生。
HZ202 rHuPH20 DS目前在HYLENEX®及其他與rHuPH20 DS共調配之生物藥品中註冊。因此，在某些實施例中，HZ202 rHuPH20 DS用於依加替莫德/rHuPH20共調配產品以用於SC投予(亦即依加替莫德PH20 SC)。
由於擔心與體積過大相關的注射疼痛，SC注射體積通常限制在2.5mL。已證明，rHuPH20為與快速SC注射相關之體積限制提供了解決方案。rHuPH20局部且暫時作用以解聚玻尿酸，其係一種在皮膚皮下層發現的凝膠狀物質。此導致對流體流動之阻力降低，且可能增加注射藥物及流體之分散及吸收，允許在有限的腫脹或疼痛的情況下注射更大的體積。已證明，rHuPH20在SC投予時允許快速吸收相對較大的體積(10mL)。ShpilbergO等人，Br J Cancer.
2013；109(6)：1556-1561。當使用2000U/mL之rHuPH20 SC投予10mL IgG溶液時，觀察到非常小的注射部位腫脹，而當不使用rHuPH20注射10mL IgG溶液時，觀察到大的注射部位腫脹。Shpilberg O等人，Br J Cancer.2013；109(6)：1556-1561。
rHuPH20係暫時作用的且不被全身吸收。已證明其不會發揮長期局部效應。rHuPH20在皮膚中之半衰期不到30分鐘。由於玻尿酸之快速自然周轉，皮下組織中之玻尿酸水準在24至48小時內恢復正常。
rHuPH20在美國及歐洲經批准與其他活性成分(RITUXAN HYCELA®/MABTHERA® SC[利妥昔單抗]用於非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)及慢性淋巴細胞性白血病(CLL)以及HERCEPTIN HYLECTATM/HERCEPTIN® SC[曲妥珠單抗])共調配用於SC投予，酶濃度為2000U/mL且可注射體積在5至13.4mL範圍內。
在一些實施例中，醫藥調配物包含約20mg至約20,000mg之量的FcRn拮抗劑。在一些實施例中，醫藥調配物包含約200mg至約20,000mg之量的FcRn拮抗劑。在一些實施例中，醫藥調配物包含約300mg至約6000mg之量的FcRn拮抗劑。在一些實施例中，醫藥調配物包含約750mg至約3000mg之量的FcRn拮抗劑。在一些實施例中，醫藥調配物包含約1000mg至約2500mg之量的FcRn拮抗劑。在一些實施例中，醫藥調配物包含約1000mg至約2000mg之量的FcRn拮抗劑。
在一些實施例中，醫藥調配物包含20mg至20,000mg之量的FcRn拮抗劑。在一些實施例中，醫藥調配物包含200mg至20,000mg之量的FcRn拮抗劑。在一些實施例中，醫藥調配物包含300mg至6000mg之量的FcRn拮抗劑。在一些實施例中，醫藥調配物包含750mg至3000mg之量的FcRn拮抗劑。在一些實施例中，醫藥調配物包含1000mg至2500mg之量的FcRn拮抗
劑。在一些實施例中，醫藥調配物包含1000mg至2000mg之量的FcRn拮抗劑。
在一些實施例中，醫藥調配物包含約1000mg或約2000mg FcRn拮抗劑。在一些實施例中，醫藥調配物包含1000mg或2000mg FcRn拮抗劑。在一些實施例中，FcRn拮抗劑係依加替莫德。
在一些實施例中，醫藥調配物包含約800mg至約1200mg之量的依加替莫德。在一些實施例中，醫藥調配物包含約1000mg依加替莫德。在一些實施例中，醫藥調配物包含1000mg依加替莫德。
在一些實施例中，醫藥調配物包含約10mg/mL至約200mg/mL依加替莫德。在一些實施例中，醫藥調配物包含10mg/mL至200mg/mL依加替莫德。
在一些實施例中，醫藥調配物包含約20mg/mL依加替莫德。在一些實施例中，醫藥調配物包含20mg/mL依加替莫德。
在一些實施例中，醫藥調配物包含約180mg/ml依加替莫德。在一些實施例中，醫藥調配物包含180mg/ml依加替莫德。
在一些實施例中，醫藥調配物進一步包含玻尿酸酶。在一些實施例中，玻尿酸酶係重組人類玻尿酸酶PH20(rHuPH20)。
玻尿酸酶可以任何適合之量存在於醫藥調配物中。在一個實施例中，玻尿酸酶之量係約1000U/ml至約3000U/ml。在一個實施例中，玻尿酸酶之量係約1000U/mL、約1500U/mL、約2000U/mL、約2500U/mL或約3000U/mL。在一個實施例中，玻尿酸酶之量係2000U/mL。
在一些實施例中，rHuPH20以約11,000U之量存在於醫藥調配物中。在一些實施例中，rHuPH20以11,000U之量存在於醫藥調配物中。
在以上實施例中之任一者中，醫藥調配物可為單位劑型。
在一個實施例中，單位劑型包含呈用於溶出之乾燥調配物形式，諸如凍乾粉末、冷凍乾燥粉末或無水濃縮物形式的FcRn拮抗劑。在一個實施例中，乾燥調配物係包含在氣密密封式容器，諸如小瓶、安瓿或藥囊中。
在一個實施例中，單位劑型包含呈液體調配物形式，例如呈注射或輸注溶液形式的FcRn拮抗劑。在一個實施例中，液體調配物係包含在氣密密封式容器，諸如小瓶、藥囊、預填充注射器、預填充自動注射器或用於可重複使用注射器或施用器之藥筒中。
在一個實施例中，每個小瓶之單位劑量可含有0.5ml、1ml、2ml、3ml、4ml、5ml、6ml、7ml、8ml、9ml、10ml、15ml或20ml的在約500mg至約2500mg或約1000mg至約2000mg範圍內的FcRn拮抗劑。在一個實施例中，此等製劑可藉由將無菌稀釋劑添加至各小瓶中而調至所希望的濃度。
本文所揭示之調配物包括可用於製造醫藥組成物(例如適於投予個體或患者之組成物)的散裝藥物組成物，該等醫藥組成物可用於製備單位劑型。在一個實施例中，本發明之組成物係醫藥組成物。此類組成物包含預防或治療有效量的一或多種預防劑或治療劑(例如本發明之FcRn拮抗劑或其他預防劑或治療劑)及醫藥學上可接受之載劑。在一個實施例中，該等醫藥組成物係調配成適於經皮下投予個體。
方法
在一態樣中，提供使用FcRn拮抗劑治療肌炎之方法。在某些實施例中，肌炎係以下中之一或多者：免疫介導之壞死性肌病(IMNM)、皮肌炎(DM)、幼年型皮肌炎(JDM)、多發性肌炎(PM)及抗合成酶症候群(ASyS)。在某些實施例中，肌炎係IMNM。在某些實施例中，FcRn拮抗劑係依加替莫德。本文所揭示之方法的一個重要目標及特徵係在肌炎治療中減少或甚至消除潛在毒性藥劑諸如皮質類固醇(例如普賴松)之使用。本文所揭示之方法的另一個重要目標
及特徵係疾病控制的快速起效。本文所揭示之方法的又一個重要目標及特徵係在最小的治療上實現持久的完全緩解，較佳不使用潛在的毒性藥劑，諸如皮質類固醇(例如普賴松)。使用FcRn拮抗劑對肌炎的有效治療可包括由以下組成之群的要素中之至少一者：肌肉強度改善、肌肉強度穩定、QoL(生活品質)改善、肺功能改善、肺功能穩定、FcRn拮抗劑之安全性及/或耐受性、類固醇減量作用及疼痛改善。
在某些實施例中，肌炎可為表徵為重度或非重度，由醫師對疾病活動度之整體評估(MDGA)所分類。在某些實施例中，肌炎可表徵為重度肌炎(例如MDGA評分
5)。在其他實施例中，肌炎可表徵為非重度肌炎(例如MDGA評分<5)。
在一些實施例中，肌炎可由MMT8評分<142/150來表徵。在一些實施例中，肌炎可由以下中之一或多者來表徵：MDGA評分
2，PGA評分
2，肌肉外整體評分
2，HAQ-DI評分
0.25及肌肉酶(諸如CK、醛縮酶、乳酸去氫酶(LDH)、AST或ALT)
1.5倍正常值上限。
在一些實施例中，肌炎係IMNM且可表徵為抗信號識別粒子(SRP)陽性、抗3-羥基-3-甲基戊二醯輔酶A還原酶(HMGCR)陽性、或抗SRP陽性及抗HMGCR陽性。
在一些實施例中，肌炎係PM(包括ASyS)且可為表徵為至少一種抗胺基醯基-tRNA合成酶(諸如抗Jo-1、抗PL-7、抗PL-12、抗EJ及/或抗OJ抗體)陽性。
在一些實施例中，肌炎係DM或JDM且可以活動性DM皮疹(諸如戈特隆丘疹、戈特隆徵及天芥菜皮疹)為特徵。
在一些實施例中，FcRn拮抗劑以約20mg至約20,000mg之固定劑量投予。在一些實施例中，FcRn拮抗劑以約200mg至約20,000mg之固定
劑量投予。在一些實施例中，FcRn拮抗劑以約300mg至約6000mg之固定劑量投予。在一些實施例中，FcRn拮抗劑以約750mg至約3000mg之固定劑量投予。在一些實施例中，FcRn拮抗劑以約1000mg至約2500mg之固定劑量投予。在一些實施例中，FcRn拮抗劑以約1000mg至約2000mg之固定劑量投予。在一些實施例中，FcRn拮抗劑係依加替莫德。
在一些實施例中，FcRn拮抗劑以20mg至20,000mg之固定劑量投予。在一些實施例中，FcRn拮抗劑以200mg至20,000mg之固定劑量投予。在一些實施例中，FcRn拮抗劑以300mg至6000mg之固定劑量投予。在一些實施例中，FcRn拮抗劑以750mg至3000mg之固定劑量投予。在一些實施例中，FcRn拮抗劑以1000mg至2500mg之固定劑量投予。在一些實施例中，FcRn拮抗劑以1000mg至2000mg之固定劑量投予。在一些實施例中，FcRn拮抗劑係依加替莫德。
在一些實施例中，FcRn拮抗劑以約20mg、約50mg、約100mg、約200mg、約250mg、約300mg、約500mg、約750mg、約1000mg、約1500mg、約2000mg、約2500mg、約3000mg、約4000mg、約5000mg、約6000mg、約7000mg、約8000mg、約9000mg、約10,000mg、約11,000mg、約12,000mg、約13,000mg、約14,000mg、約15,000mg、約16,000mg、約17,000mg、約18,000mg、約19,000mg或約20,000mg之固定劑量投予。在一些實施例中，FcRn拮抗劑係依加替莫德。
在一些實施例中，FcRn拮抗劑以20mg、50mg、100mg、200mg、250mg、300mg、500mg、750mg、1000mg、1500mg、2000mg、2500mg、3000mg、4000mg、5000mg、6000mg、7000mg、8000mg、9000mg、10,000mg、11,000mg、12,000mg、13,000mg、14,000mg、15,000mg、16,000mg、17,000mg、18,000mg、19,000mg或20,000mg之固定劑量投予。在一些實施例中，
FcRn拮抗劑係依加替莫德。
在一些實施例中，FcRn拮抗劑以約0.2mg/kg至約200mg/kg之劑量投予。在一些實施例中，FcRn拮抗劑以約2mg/kg至約200mg/kg之劑量投予。在一些實施例中，FcRn拮抗劑以約2mg/kg至約120mg/kg之劑量投予。在一些實施例中，FcRn拮抗劑以約3mg/kg至約60mg/kg之劑量投予。在一些實施例中，FcRn拮抗劑以約10mg/kg至約25mg/kg之劑量投予。在一些實施例中，FcRn拮抗劑係依加替莫德。
在一些實施例中，FcRn拮抗劑以0.2mg/kg至200mg/kg之劑量投予。在一些實施例中，FcRn拮抗劑以約2mg/kg至約200mg/kg之劑量投予。在一些實施例中，FcRn拮抗劑以2mg/kg至120mg/kg之劑量投予。在一些實施例中，FcRn拮抗劑以3mg/kg至60mg/kg之劑量投予。在一些實施例中，FcRn拮抗劑以10mg/kg至25mg/kg之劑量投予。在一些實施例中，FcRn拮抗劑係依加替莫德。
在一些實施例中，FcRn拮抗劑以約0.2mg/kg、約0.5mg/kg、約1mg/kg、約2mg/kg、約3mg/kg、約4mg/kg、約5mg/kg、約6mg/kg、約7mg/kg、約8mg/kg、約9mg/kg、約10mg/kg、約12.5mg/kg、約15mg/kg、約17.5mg/kg、約20mg/kg、約25mg/kg、約30mg/kg、約35mg/kg、約40mg/kg、約45mg/kg、約50mg/kg、約55mg/kg、約60mg/kg、約65mg/kg、約70mg/kg、約75mg/kg、約80mg/kg、約85mg/kg、約90mg/kg、約95mg/kg、約100mg/kg、約110mg/kg、約120mg/kg、約130mg/kg、約140mg/kg、約150mg/kg、約160mg/kg、約170mg/kg、約180mg/kg、約190mg/kg或約200mg/kg之劑量投予。在一些實施例中，FcRn拮抗劑係依加替莫德。
在一些實施例中，FcRn拮抗劑以0.2mg/kg、0.5mg/kg、1mg/kg、2mg/kg、3mg/kg、4mg/kg、5mg/kg、6mg/kg、7mg/kg、8mg/kg、9mg/kg、
10mg/kg、12.5mg/kg、15mg/kg、17.5mg/kg、20mg/kg、25mg/kg、30mg/kg、35mg/kg、40mg/kg、45mg/kg、50mg/kg、55mg/kg、60mg/kg、65mg/kg、70mg/kg、75mg/kg、80mg/kg、85mg/kg、90mg/kg、95mg/kg、100mg/kg、110mg/kg、120mg/kg、130mg/kg、140mg/kg、150mg/kg、160mg/kg、170mg/kg、180mg/kg、190mg/kg或200mg/kg之劑量投予。在一些實施例中，FcRn拮抗劑係依加替莫德。
在一些實施例中，FcRn拮抗劑係靜脈內投予。在一些實施例中，FcRn拮抗劑係靜脈內投予，每週一次、每兩週一次、每三週一次、每四週一次、每月一次或每六週一次。在一些實施例中，FcRn拮抗劑係依加替莫德。
在一些實施例中，FcRn拮抗劑以約0.2mg/kg至約200mg/kg之劑量靜脈內投予，每週一次或每兩週一次。在一些實施例中，FcRn拮抗劑以約2mg/kg至約200mg/kg之劑量靜脈內投予，每週一次或每兩週一次。在一些實施例中，FcRn拮抗劑以約2mg/kg至約120mg/kg之劑量靜脈內投予，每週一次或每兩週一次。在一些實施例中，FcRn拮抗劑以約3mg/kg至約60mg/kg之劑量靜脈內投予，每週一次或每兩週一次。在一些實施例中，FcRn拮抗劑以約10mg/kg至約25mg/kg之劑量靜脈內投予，每週一次或每兩週一次。在一些實施例中，FcRn拮抗劑係依加替莫德。
在一些實施例中，FcRn拮抗劑以約0.2mg/kg、約0.5mg/kg、約1mg/kg、約2mg/kg、約3mg/kg、約4mg/kg、約5mg/kg、約6mg/kg、約7mg/kg、約8mg/kg、約9mg/kg、約10mg/kg、約12.5mg/kg、約15mg/kg、約17.5mg/kg、約20mg/kg、約25mg/kg、約30mg/kg、約35mg/kg、約40mg/kg、約45mg/kg、約50mg/kg、約55mg/kg、約60mg/kg、約65mg/kg、約70mg/kg、約75mg/kg、約80mg/kg、約85mg/kg、約90mg/kg、約95mg/kg、約100mg/kg、約110mg/kg、約120mg/kg、約130mg/kg、約140mg/kg、約150mg/kg、約160
mg/kg、約170mg/kg、約180mg/kg、約190mg/kg或約200mg/kg之劑量靜脈內投予，每週一次或每兩週一次。在一些實施例中，FcRn拮抗劑係依加替莫德。
在一些實施例中，FcRn拮抗劑以0.2mg/kg、0.5mg/kg、1mg/kg、2mg/kg、3mg/kg、4mg/kg、5mg/kg、6mg/kg、7mg/kg、8mg/kg、9mg/kg、10mg/kg、12.5mg/kg、15mg/kg、17.5mg/kg、20mg/kg、25mg/kg、30mg/kg、35mg/kg、40mg/kg、45mg/kg、50mg/kg、55mg/kg、60mg/kg、65mg/kg、70mg/kg、75mg/kg、80mg/kg、85mg/kg、90mg/kg、95mg/kg、100mg/kg、110mg/kg、120mg/kg、130mg/kg、140mg/kg、150mg/kg、160mg/kg、170mg/kg、180mg/kg、190mg/kg或200mg/kg之劑量靜脈內投予，每週一次或每兩週一次。在一些實施例中，FcRn拮抗劑係依加替莫德。
在一些實施例中，FcRn拮抗劑以約10mg/kg至約30mg/kg之劑量靜脈內投予，每週一次或每兩週一次。在一些實施例中，FcRn拮抗劑以約10mg/kg至約25mg/kg之劑量靜脈內投予，每週一次或每兩週一次。在一些實施例中，FcRn拮抗劑以約10mg/kg之劑量靜脈內投予，每週一次或每兩週一次。在一些實施例中，FcRn拮抗劑以約15mg/kg之劑量靜脈內投予，每週一次或每兩週一次。在一些實施例中，FcRn拮抗劑以約20mg/kg之劑量靜脈內投予，每週一次或每兩週一次。在一些實施例中，FcRn拮抗劑以約25mg/kg之劑量靜脈內投予，每週一次或每兩週一次。在一些實施例中，FcRn拮抗劑以約30mg/kg之劑量靜脈內投予，每週一次或每兩週一次。在一些實施例中，FcRn拮抗劑以10mg/kg至30mg/kg之劑量靜脈內投予，每週一次或每兩週一次。在一些實施例中，FcRn拮抗劑以10mg/kg至25mg/kg之劑量靜脈內投予，每週一次或每兩週一次。在一些實施例中，FcRn拮抗劑以10mg/kg之劑量靜脈內投予，每週一次或每兩週一次。在一些實施例中，FcRn拮抗劑以15mg/kg之劑量靜脈內投予，每週一次或每兩週一次。在一些實施例中，FcRn拮抗劑以20mg/kg之劑量靜脈
內投予，每週一次或每兩週一次。在一些實施例中，FcRn拮抗劑以25mg/kg之劑量靜脈內投予，每週一次或每兩週一次。在一些實施例中，FcRn拮抗劑以30mg/kg之劑量靜脈內投予，每週一次或每兩週一次。在一些實施例中，FcRn拮抗劑係依加替莫德。
在一些實施例中，FcRn拮抗劑係皮下投予。在一些實施例中，FcRn拮抗劑係皮下投予，每週一次、每兩週一次、每三週一次、每四週一次、每月一次或每六週一次。在一些實施例中，FcRn拮抗劑係依加替莫德。
在一些實施例中，FcRn拮抗劑以約20mg至約20,000mg之固定劑量皮下投予。在一些實施例中，FcRn拮抗劑以約100mg至約10,000mg之固定劑量皮下投予，每週一次、每兩週一次、每三週一次、每四週一次、每月一次或每六週一次。在一些實施例中，FcRn拮抗劑以750mg至3000mg之固定劑量皮下投予，每週一次、每兩週一次、每三週一次、每四週一次、每月一次或每六週一次。在一些實施例中，FcRn拮抗劑以1000mg至2000mg之固定劑量皮下投予，每週一次、每兩週一次、每三週一次、每四週一次、每月一次或每六週一次。在一些實施例中，FcRn拮抗劑係依加替莫德。
在一些實施例中，FcRn拮抗劑以約20mg、約50mg、約100mg、約250mg、約500mg、約750mg、約1000mg、約1500mg、約2000mg、約3000mg、約4000mg、約5000mg、約6000mg、約7000mg、約8000mg、約9000mg、約10,000mg、約11,000mg、約12,000mg、約13,000mg、約14,000mg、約15,000mg、約16,000mg、約17,000mg、約18,000mg、約19,000mg或約20,000mg之固定劑量皮下投予，每週一次、每兩週一次、每三週一次、每四週一次、每月一次或每六週一次。在一些實施例中，FcRn拮抗劑係依加替莫德。
在一些實施例中，FcRn拮抗劑以20mg、50mg、100mg、250mg、500mg、750mg、1000mg、1500mg、2000mg、3000mg、4000mg、5000
mg、6000mg、7000mg、8000mg、9000mg、10,000mg、11,000mg、12,000mg、13,000mg、14,000mg、15,000mg、16,000mg、17,000mg、18,000mg、19,000mg或20,000mg之固定劑量皮下投予，每週一次、每兩週一次、每三週一次、每四週一次、每月一次或每六週一次。在一些實施例中，FcRn拮抗劑以1000mg或2000mg之固定劑量皮下投予，每週一次、每兩週一次、每三週一次、每四週一次、每月一次或每六週一次。在一些實施例中，FcRn拮抗劑係依加替莫德。
在一些實施例中，FcRn拮抗劑以約750mg至約3000mg之固定劑量皮下投予，每週一次或每兩週一次。在一些實施例中，FcRn拮抗劑以約1000mg至約2000mg之固定劑量皮下投予，每週一次或每兩週一次。在一些實施例中，FcRn拮抗劑以約1000mg或約2000mg之固定劑量皮下投予，每週一次或每兩週一次。在一些實施例中，FcRn拮抗劑係依加替莫德。
在一些實施例中，FcRn拮抗劑以750mg至3000mg之固定劑量皮下投予，每週一次或每兩週一次。在一些實施例中，FcRn拮抗劑以1000mg至2000mg之固定劑量皮下投予，每週一次或每兩週一次。在一些實施例中，FcRn拮抗劑以1000mg或2000mg之固定劑量皮下投予，每週一次或每兩週一次。在一些實施例中，FcRn拮抗劑係依加替莫德。
在一些實施例中，FcRn拮抗劑首先以約1000mg之固定劑量在同一天皮下投予兩次。在一些實施例中，FcRn拮抗劑首先以1000mg之固定劑量在同一天皮下投予兩次。在一些實施例中，FcRn拮抗劑係依加替莫德。
在一些實施例中，FcRn拮抗劑以約750mg至約1750mg之固定劑量皮下投予，每週一次。在一些實施例中，FcRn拮抗劑以約800mg至約1200mg之固定劑量皮下投予，每週一次。在一些實施例中，FcRn拮抗劑以約750mg之固定劑量皮下投予，每週一次。在一些實施例中，FcRn拮抗劑以約800mg之固定劑量皮下投予，每週一次。在一些實施例中，FcRn拮抗劑以約1000mg之
固定劑量皮下投予，每週一次。在一些實施例中，FcRn拮抗劑以約1200mg之固定劑量皮下投予，每週一次。在一些實施例中，FcRn拮抗劑以約1250mg之固定劑量皮下投予，每週一次。在一些實施例中，FcRn拮抗劑以約1500mg之固定劑量皮下投予，每週一次。在一些實施例中，FcRn拮抗劑以約1750mg之固定劑量皮下投予，每週一次。在一些實施例中，FcRn拮抗劑係依加替莫德。
在一些實施例中，FcRn拮抗劑以750mg至1750mg之固定劑量皮下投予，每週一次。在一些實施例中，FcRn拮抗劑以800mg至1200mg之固定劑量皮下投予，每週一次。在一些實施例中，FcRn拮抗劑以750mg之固定劑量皮下投予，每週一次。在一些實施例中，FcRn拮抗劑以800mg之固定劑量皮下投予，每週一次。在一些實施例中，FcRn拮抗劑以1000mg之固定劑量皮下投予，每週一次。在一些實施例中，FcRn拮抗劑以1200mg之固定劑量皮下投予，每週一次。在一些實施例中，FcRn拮抗劑以1250mg之固定劑量皮下投予，每週一次。在一些實施例中，FcRn拮抗劑以1500mg之固定劑量皮下投予，每週一次。在一些實施例中，FcRn拮抗劑以1750mg之固定劑量皮下投予，每週一次。在一些實施例中，FcRn拮抗劑係依加替莫德。
在一些實施例中，FcRn拮抗劑以約10mg/kg至約25mg/kg之劑量皮下投予，每週一次。在一些實施例中，FcRn拮抗劑以約10mg/kg之劑量皮下投予，每週一次。在一些實施例中，FcRn拮抗劑以約15mg/kg之劑量皮下投予，每週一次。在一些實施例中，FcRn拮抗劑以約20mg/kg之劑量皮下投予，每週一次。在一些實施例中，FcRn拮抗劑以約25mg/kg之劑量皮下投予，每週一次。在一些實施例中，FcRn拮抗劑係依加替莫德。
在一些實施例中，FcRn拮抗劑以10mg/kg至25mg/kg之劑量皮下投予，每週一次。在一些實施例中，FcRn拮抗劑以10mg/kg之劑量皮下投予，每週一次。在一些實施例中，FcRn拮抗劑以15mg/kg之劑量皮下投予，每週一
次。在一些實施例中，FcRn拮抗劑以20mg/kg之劑量皮下投予，每週一次。在一些實施例中，FcRn拮抗劑以25mg/kg之劑量皮下投予，每週一次。在一些實施例中，FcRn拮抗劑係依加替莫德。
在一些實施例中，FcRn拮抗劑首先靜脈內投予且隨後皮下投予。在一些實施例中，FcRn拮抗劑以100mg至10,000mg之固定劑量首先靜脈內投予且隨後皮下投予，每週一次、每兩週一次、每三週一次、每四週一次、每月一次或每六週一次。在一些實施例中，FcRn拮抗劑以1000mg或2000mg之固定劑量首先靜脈內投予且隨後皮下投予，每週一次、每兩週一次、每三週一次、每四週一次、每月一次或每六週一次。在一些實施例中，FcRn拮抗劑係依加替莫德。
在一些實施例中，一或多次劑量之FcRn拮抗劑係靜脈內投予且後續劑量之FcRn拮抗劑係皮下投予。在一些實施例中，一或多次劑量之FcRn拮抗劑係靜脈內投予且後續劑量之FcRn拮抗劑係皮下投予，固定劑量為100mg至10,000mg，每週一次、每兩週一次、每三週一次、每四週一次、每月一次或每六週一次。在一些實施例中，一或多次劑量之FcRn拮抗劑係靜脈內投予且後續劑量之FcRn拮抗劑係皮下投予，固定劑量為1000mg或2000mg，每週一次、每兩週一次、每三週一次、每四週一次、每月一次或每六週一次。在一些實施例中，FcRn拮抗劑係依加替莫德。
在一些實施例中，FcRn拮抗劑投予6、12、24、39或52週或更短時間。在一些實施例中，FcRn拮抗劑投予24週或更短時間。在一些實施例中，FcRn拮抗劑投予52週或更短時間。在一些實施例中，FcRn拮抗劑投予至少6、12、24、39或52週。在一些實施例中，FcRn拮抗劑投予至少24週。在一些實施例中，FcRn拮抗劑投予至少52週。
在一些實施例中，FcRn拮抗劑係洛利昔珠單抗。在一些實施例
中，洛利昔珠單抗係皮下或靜脈內投予。在一些實施例中，洛利昔珠單抗以約0.2mg/kg至約200mg/kg之劑量或以約20mg至約20,000mg之固定劑量投予，每週一次、每兩週一次、每三週一次、每四週一次、每月一次或每六週一次。
在一些實施例中，洛利昔珠單抗以約1mg/kg、約2mg/kg、約3mg/kg、約4mg/kg、約5mg/kg、約6mg/kg、約7mg/kg、約8mg/kg、約9mg/kg、約10mg/kg、約11mg/kg、約12mg/kg、約12.5mg/kg、約13mg/kg、約14mg/kg、約15mg/kg、約16mg/kg、約17mg/kg、約18mg/kg、約19mg/kg、約20mg/kg、約21mg/kg、約22mg/kg、約23mg/kg、約24mg/kg、約25mg/kg、約26mg/kg、約27mg/kg、約28mg/kg、約29mg/kg、約30mg/kg、約31mg/kg、約32mg/kg、約33mg/kg、約34mg/kg、約35mg/kg、約36mg/kg、約37mg/kg、約38mg/kg、約39mg/kg、約40mg/kg、約41mg/kg、約42mg/kg、約43mg/kg、約44mg/kg、約45mg/kg、約46mg/kg、約47mg/kg、約48mg/kg、約49mg/kg、約50mg/kg、約51mg/kg、約52mg/kg、約53mg/kg、約54mg/kg、約55mg/kg、約56mg/kg、約57mg/kg、約58mg/kg、約59mg/kg、約60mg/kg、約61mg/kg、約62mg/kg、約63mg/kg、約64mg/kg、約65mg/kg、約66mg/kg、約67mg/kg、約68mg/kg、約69mg/kg、約70mg/kg、約71mg/kg、約72mg/kg、約73mg/kg、約74mg/kg、約75mg/kg、約76mg/kg、約77mg/kg、約78mg/kg、約79mg/kg、約80mg/kg、約81mg/kg、約82mg/kg、約83mg/kg、約84mg/kg、約85mg/kg、約86mg/kg、約87mg/kg、約88mg/kg、約89mg/kg、約90mg/kg、約91mg/kg、約92mg/kg、約93mg/kg、約94mg/kg、約95mg/kg、約96mg/kg、約97mg/kg、約98mg/kg、約99mg/kg或約100mg/kg之劑量每週投予一次。
在一些實施例中，洛利昔珠單抗以約1mg/kg、約2mg/kg、約3mg/kg、約4mg/kg、約5mg/kg、約6mg/kg、約7mg/kg、約8mg/kg、約9mg/kg、約10mg/kg、約11mg/kg、約12mg/kg、約12.5mg/kg、約13mg/kg、約14
mg/kg、約15mg/kg、約16mg/kg、約17mg/kg、約18mg/kg、約19mg/kg、約20mg/kg、約21mg/kg、約22mg/kg、約23mg/kg、約24mg/kg、約25mg/kg、約26mg/kg、約27mg/kg、約28mg/kg、約29mg/kg、約30mg/kg、約31mg/kg、約32mg/kg、約33mg/kg、約34mg/kg、約35mg/kg、約36mg/kg、約37mg/kg、約38mg/kg、約39mg/kg、約40mg/kg、約41mg/kg、約42mg/kg、約43mg/kg、約44mg/kg、約45mg/kg、約46mg/kg、約47mg/kg、約48mg/kg、約49mg/kg、約50mg/kg、約51mg/kg、約52mg/kg、約53mg/kg、約54mg/kg、約55mg/kg、約56mg/kg、約57mg/kg、約58mg/kg、約59mg/kg、約60mg/kg、約61mg/kg、約62mg/kg、約63mg/kg、約64mg/kg、約65mg/kg、約66mg/kg、約67mg/kg、約68mg/kg、約69mg/kg、約70mg/kg、約71mg/kg、約72mg/kg、約73mg/kg、約74mg/kg、約75mg/kg、約76mg/kg、約77mg/kg、約78mg/kg、約79mg/kg、約80mg/kg、約81mg/kg、約82mg/kg、約83mg/kg、約84mg/kg、約85mg/kg、約86mg/kg、約87mg/kg、約88mg/kg、約89mg/kg、約90mg/kg、約91mg/kg、約92mg/kg、約93mg/kg、約94mg/kg、約95mg/kg、約96mg/kg、約97mg/kg、約98mg/kg、約99mg/kg或約100mg/kg之劑量每兩週投予一次。
在一些實施例中，洛利昔珠單抗以約1mg/kg、約2mg/kg、約3mg/kg、約4mg/kg、約5mg/kg、約6mg/kg、約7mg/kg、約8mg/kg、約9mg/kg、約10mg/kg、約11mg/kg、約12mg/kg、約12.5mg/kg、約13mg/kg、約14mg/kg、約15mg/kg、約16mg/kg、約17mg/kg、約18mg/kg、約19mg/kg、約20mg/kg、約21mg/kg、約22mg/kg、約23mg/kg、約24mg/kg、約25mg/kg、約26mg/kg、約27mg/kg、約28mg/kg、約29mg/kg、約30mg/kg、約31mg/kg、約32mg/kg、約33mg/kg、約34mg/kg、約35mg/kg、約36mg/kg、約37mg/kg、約38mg/kg、約39mg/kg、約40mg/kg、約41mg/kg、約42mg/kg、約43mg/kg、約44mg/kg、約45mg/kg、約46mg/kg、約47mg/kg、約48mg/kg、約49mg/kg、
約50mg/kg、約51mg/kg、約52mg/kg、約53mg/kg、約54mg/kg、約55mg/kg、約56mg/kg、約57mg/kg、約58mg/kg、約59mg/kg、約60mg/kg、約61mg/kg、約62mg/kg、約63mg/kg、約64mg/kg、約65mg/kg、約66mg/kg、約67mg/kg、約68mg/kg、約69mg/kg、約70mg/kg、約71mg/kg、約72mg/kg、約73mg/kg、約74mg/kg、約75mg/kg、約76mg/kg、約77mg/kg、約78mg/kg、約79mg/kg、約80mg/kg、約81mg/kg、約82mg/kg、約83mg/kg、約84mg/kg、約85mg/kg、約86mg/kg、約87mg/kg、約88mg/kg、約89mg/kg、約90mg/kg、約91mg/kg、約92mg/kg、約93mg/kg、約94mg/kg、約95mg/kg、約96mg/kg、約97mg/kg、約98mg/kg、約99mg/kg或約100mg/kg之劑量每三週投予一次。
在一些實施例中，洛利昔珠單抗以約1mg/kg、約2mg/kg、約3mg/kg、約4mg/kg、約5mg/kg、約6mg/kg、約7mg/kg、約8mg/kg、約9mg/kg、約10mg/kg、約11mg/kg、約12mg/kg、約12.5mg/kg、約13mg/kg、約14mg/kg、約15mg/kg、約16mg/kg、約17mg/kg、約18mg/kg、約19mg/kg、約20mg/kg、約21mg/kg、約22mg/kg、約23mg/kg、約24mg/kg、約25mg/kg、約26mg/kg、約27mg/kg、約28mg/kg、約29mg/kg、約30mg/kg、約31mg/kg、約32mg/kg、約33mg/kg、約34mg/kg、約35mg/kg、約36mg/kg、約37mg/kg、約38mg/kg、約39mg/kg、約40mg/kg、約41mg/kg、約42mg/kg、約43mg/kg、約44mg/kg、約45mg/kg、約46mg/kg、約47mg/kg、約48mg/kg、約49mg/kg、約50mg/kg、約51mg/kg、約52mg/kg、約53mg/kg、約54mg/kg、約55mg/kg、約56mg/kg、約57mg/kg、約58mg/kg、約59mg/kg、約60mg/kg、約61mg/kg、約62mg/kg、約63mg/kg、約64mg/kg、約65mg/kg、約66mg/kg、約67mg/kg、約68mg/kg、約69mg/kg、約70mg/kg、約71mg/kg、約72mg/kg、約73mg/kg、約74mg/kg、約75mg/kg、約76mg/kg、約77mg/kg、約78mg/kg、約79mg/kg、約80mg/kg、約81mg/kg、約82mg/kg、約83mg/kg、約84mg/kg、約85mg/kg、
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在一些實施例中，洛利昔珠單抗以約1mg/kg、約2mg/kg、約3mg/kg、約4mg/kg、約5mg/kg、約6mg/kg、約7mg/kg、約8mg/kg、約9mg/kg、約10mg/kg、約11mg/kg、約12mg/kg、約12.5mg/kg、約13mg/kg、約14mg/kg、約15mg/kg、約16mg/kg、約17mg/kg、約18mg/kg、約19mg/kg、約20mg/kg、約21mg/kg、約22mg/kg、約23mg/kg、約24mg/kg、約25mg/kg、約26mg/kg、約27mg/kg、約28mg/kg、約29mg/kg、約30mg/kg、約31mg/kg、約32mg/kg、約33mg/kg、約34mg/kg、約35mg/kg、約36mg/kg、約37mg/kg、約38mg/kg、約39mg/kg、約40mg/kg、約41mg/kg、約42mg/kg、約43mg/kg、約44mg/kg、約45mg/kg、約46mg/kg、約47mg/kg、約48mg/kg、約49mg/kg、約50mg/kg、約51mg/kg、約52mg/kg、約53mg/kg、約54mg/kg、約55mg/kg、約56mg/kg、約57mg/kg、約58mg/kg、約59mg/kg、約60mg/kg、約61mg/kg、約62mg/kg、約63mg/kg、約64mg/kg、約65mg/kg、約66mg/kg、約67mg/kg、約68mg/kg、約69mg/kg、約70mg/kg、約71mg/kg、約72mg/kg、約73mg/kg、約74mg/kg、約75mg/kg、約76mg/kg、約77mg/kg、約78mg/kg、約79mg/kg、約80mg/kg、約81mg/kg、約82mg/kg、約83mg/kg、約84mg/kg、約85mg/kg、約86mg/kg、約87mg/kg、約88mg/kg、約89mg/kg、約90mg/kg、約91mg/kg、約92mg/kg、約93mg/kg、約94mg/kg、約95mg/kg、約96mg/kg、約97mg/kg、約98mg/kg、約99mg/kg或約100mg/kg之劑量每月投予一次。
在一些實施例中，FcRn拮抗劑係尼卡利單抗。在一些實施例中，尼卡利單抗係皮下或靜脈內投予。在一些實施例中，尼卡利單抗以約0.2mg/kg至約200mg/kg之劑量或以約20mg至約20,000mg之固定劑量投予，每週一
次、每兩週一次、每三週一次、每四週一次、每月一次或每六週一次。
在一些實施例中，尼卡利單抗以約1mg/kg、約2mg/kg、約3mg/kg、約4mg/kg、約5mg/kg、約6mg/kg、約7mg/kg、約8mg/kg、約9mg/kg、約10mg/kg、約11mg/kg、約12mg/kg、約12.5mg/kg、約13mg/kg、約14mg/kg、約15mg/kg、約16mg/kg、約17mg/kg、約18mg/kg、約19mg/kg、約20mg/kg、約21mg/kg、約22mg/kg、約23mg/kg、約24mg/kg、約25mg/kg、約26mg/kg、約27mg/kg、約28mg/kg、約29mg/kg、約30mg/kg、約31mg/kg、約32mg/kg、約33mg/kg、約34mg/kg、約35mg/kg、約36mg/kg、約37mg/kg、約38mg/kg、約39mg/kg、約40mg/kg、約41mg/kg、約42mg/kg、約43mg/kg、約44mg/kg、約45mg/kg、約46mg/kg、約47mg/kg、約48mg/kg、約49mg/kg、約50mg/kg、約51mg/kg、約52mg/kg、約53mg/kg、約54mg/kg、約55mg/kg、約56mg/kg、約57mg/kg、約58mg/kg、約59mg/kg、約60mg/kg、約61mg/kg、約62mg/kg、約63mg/kg、約64mg/kg、約65mg/kg、約66mg/kg、約67mg/kg、約68mg/kg、約69mg/kg、約70mg/kg、約71mg/kg、約72mg/kg、約73mg/kg、約74mg/kg、約75mg/kg、約76mg/kg、約77mg/kg、約78mg/kg、約79mg/kg、約80mg/kg、約81mg/kg、約82mg/kg、約83mg/kg、約84mg/kg、約85mg/kg、約86mg/kg、約87mg/kg、約88mg/kg、約89mg/kg、約90mg/kg、約91mg/kg、約92mg/kg、約93mg/kg、約94mg/kg、約95mg/kg、約96mg/kg、約97mg/kg、約98mg/kg、約99mg/kg或約100mg/kg之劑量每週投予一次。
在一些實施例中，尼卡利單抗以約1mg/kg、約2mg/kg、約3mg/kg、約4mg/kg、約5mg/kg、約6mg/kg、約7mg/kg、約8mg/kg、約9mg/kg、約10mg/kg、約11mg/kg、約12mg/kg、約12.5mg/kg、約13mg/kg、約14mg/kg、約15mg/kg、約16mg/kg、約17mg/kg、約18mg/kg、約19mg/kg、約20mg/kg、約21mg/kg、約22mg/kg、約23mg/kg、約24mg/kg、約25mg/kg、
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在一些實施例中，尼卡利單抗以約1mg/kg、約2mg/kg、約3mg/kg、約4mg/kg、約5mg/kg、約6mg/kg、約7mg/kg、約8mg/kg、約9mg/kg、約10mg/kg、約11mg/kg、約12mg/kg、約12.5mg/kg、約13mg/kg、約14mg/kg、約15mg/kg、約16mg/kg、約17mg/kg、約18mg/kg、約19mg/kg、約20mg/kg、約21mg/kg、約22mg/kg、約23mg/kg、約24mg/kg、約25mg/kg、約26mg/kg、約27mg/kg、約28mg/kg、約29mg/kg、約30mg/kg、約31mg/kg、約32mg/kg、約33mg/kg、約34mg/kg、約35mg/kg、約36mg/kg、約37mg/kg、約38mg/kg、約39mg/kg、約40mg/kg、約41mg/kg、約42mg/kg、約43mg/kg、約44mg/kg、約45mg/kg、約46mg/kg、約47mg/kg、約48mg/kg、約49mg/kg、約50mg/kg、約51mg/kg、約52mg/kg、約53mg/kg、約54mg/kg、約55mg/kg、約56mg/kg、約57mg/kg、約58mg/kg、約59mg/kg、約60mg/kg、約61mg/kg、
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在一些實施例中，尼卡利單抗以約1mg/kg、約2mg/kg、約3mg/kg、約4mg/kg、約5mg/kg、約6mg/kg、約7mg/kg、約8mg/kg、約9mg/kg、約10mg/kg、約11mg/kg、約12mg/kg、約12.5mg/kg、約13mg/kg、約14mg/kg、約15mg/kg、約16mg/kg、約17mg/kg、約18mg/kg、約19mg/kg、約20mg/kg、約21mg/kg、約22mg/kg、約23mg/kg、約24mg/kg、約25mg/kg、約26mg/kg、約27mg/kg、約28mg/kg、約29mg/kg、約30mg/kg、約31mg/kg、約32mg/kg、約33mg/kg、約34mg/kg、約35mg/kg、約36mg/kg、約37mg/kg、約38mg/kg、約39mg/kg、約40mg/kg、約41mg/kg、約42mg/kg、約43mg/kg、約44mg/kg、約45mg/kg、約46mg/kg、約47mg/kg、約48mg/kg、約49mg/kg、約50mg/kg、約51mg/kg、約52mg/kg、約53mg/kg、約54mg/kg、約55mg/kg、約56mg/kg、約57mg/kg、約58mg/kg、約59mg/kg、約60mg/kg、約61mg/kg、約62mg/kg、約63mg/kg、約64mg/kg、約65mg/kg、約66mg/kg、約67mg/kg、約68mg/kg、約69mg/kg、約70mg/kg、約71mg/kg、約72mg/kg、約73mg/kg、約74mg/kg、約75mg/kg、約76mg/kg、約77mg/kg、約78mg/kg、約79mg/kg、約80mg/kg、約81mg/kg、約82mg/kg、約83mg/kg、約84mg/kg、約85mg/kg、約86mg/kg、約87mg/kg、約88mg/kg、約89mg/kg、約90mg/kg、約91mg/kg、約92mg/kg、約93mg/kg、約94mg/kg、約95mg/kg、約96mg/kg、約97mg/kg、
約98mg/kg、約99mg/kg或約100mg/kg之劑量每四週投予一次。
在一些實施例中，尼卡利單抗以約1mg/kg、約2mg/kg、約3mg/kg、約4mg/kg、約5mg/kg、約6mg/kg、約7mg/kg、約8mg/kg、約9mg/kg、約10mg/kg、約11mg/kg、約12mg/kg、約12.5mg/kg、約13mg/kg、約14mg/kg、約15mg/kg、約16mg/kg、約17mg/kg、約18mg/kg、約19mg/kg、約20mg/kg、約21mg/kg、約22mg/kg、約23mg/kg、約24mg/kg、約25mg/kg、約26mg/kg、約27mg/kg、約28mg/kg、約29mg/kg、約30mg/kg、約31mg/kg、約32mg/kg、約33mg/kg、約34mg/kg、約35mg/kg、約36mg/kg、約37mg/kg、約38mg/kg、約39mg/kg、約40mg/kg、約41mg/kg、約42mg/kg、約43mg/kg、約44mg/kg、約45mg/kg、約46mg/kg、約47mg/kg、約48mg/kg、約49mg/kg、約50mg/kg、約51mg/kg、約52mg/kg、約53mg/kg、約54mg/kg、約55mg/kg、約56mg/kg、約57mg/kg、約58mg/kg、約59mg/kg、約60mg/kg、約61mg/kg、約62mg/kg、約63mg/kg、約64mg/kg、約65mg/kg、約66mg/kg、約67mg/kg、約68mg/kg、約69mg/kg、約70mg/kg、約71mg/kg、約72mg/kg、約73mg/kg、約74mg/kg、約75mg/kg、約76mg/kg、約77mg/kg、約78mg/kg、約79mg/kg、約80mg/kg、約81mg/kg、約82mg/kg、約83mg/kg、約84mg/kg、約85mg/kg、約86mg/kg、約87mg/kg、約88mg/kg、約89mg/kg、約90mg/kg、約91mg/kg、約92mg/kg、約93mg/kg、約94mg/kg、約95mg/kg、約96mg/kg、約97mg/kg、約98mg/kg、約99mg/kg或約100mg/kg之劑量每月投予一次。
在一些實施例中，FcRn拮抗劑係奧諾利單抗。在一些實施例中，奧諾利單抗係皮下或靜脈內投予。在一些實施例中，奧諾利單抗以約0.2mg/kg至約200mg/kg之劑量或以約20mg至約20,000mg之固定劑量投予，每週一次、每兩週一次、每三週一次、每四週一次、每月一次或每六週一次。
在一些實施例中，奧諾利單抗以約1mg/kg、約2mg/kg、約3
mg/kg、約4mg/kg、約5mg/kg、約6mg/kg、約7mg/kg、約8mg/kg、約9mg/kg、約10mg/kg、約11mg/kg、約12mg/kg、約12.5mg/kg、約13mg/kg、約14mg/kg、約15mg/kg、約16mg/kg、約17mg/kg、約18mg/kg、約19mg/kg、約20mg/kg、約21mg/kg、約22mg/kg、約23mg/kg、約24mg/kg、約25mg/kg、約26mg/kg、約27mg/kg、約28mg/kg、約29mg/kg、約30mg/kg、約31mg/kg、約32mg/kg、約33mg/kg、約34mg/kg、約35mg/kg、約36mg/kg、約37mg/kg、約38mg/kg、約39mg/kg、約40mg/kg、約41mg/kg、約42mg/kg、約43mg/kg、約44mg/kg、約45mg/kg、約46mg/kg、約47mg/kg、約48mg/kg、約49mg/kg、約50mg/kg、約51mg/kg、約52mg/kg、約53mg/kg、約54mg/kg、約55mg/kg、約56mg/kg、約57mg/kg、約58mg/kg、約59mg/kg、約60mg/kg、約61mg/kg、約62mg/kg、約63mg/kg、約64mg/kg、約65mg/kg、約66mg/kg、約67mg/kg、約68mg/kg、約69mg/kg、約70mg/kg、約71mg/kg、約72mg/kg、約73mg/kg、約74mg/kg、約75mg/kg、約76mg/kg、約77mg/kg、約78mg/kg、約79mg/kg、約80mg/kg、約81mg/kg、約82mg/kg、約83mg/kg、約84mg/kg、約85mg/kg、約86mg/kg、約87mg/kg、約88mg/kg、約89mg/kg、約90mg/kg、約91mg/kg、約92mg/kg、約93mg/kg、約94mg/kg、約95mg/kg、約96mg/kg、約97mg/kg、約98mg/kg、約99mg/kg或約100mg/kg之劑量每週投予一次。
在一些實施例中，奧諾利單抗以約1mg/kg、約2mg/kg、約3mg/kg、約4mg/kg、約5mg/kg、約6mg/kg、約7mg/kg、約8mg/kg、約9mg/kg、約10mg/kg、約11mg/kg、約12mg/kg、約12.5mg/kg、約13mg/kg、約14mg/kg、約15mg/kg、約16mg/kg、約17mg/kg、約18mg/kg、約19mg/kg、約20mg/kg、約21mg/kg、約22mg/kg、約23mg/kg、約24mg/kg、約25mg/kg、約26mg/kg、約27mg/kg、約28mg/kg、約29mg/kg、約30mg/kg、約31mg/kg、約32mg/kg、約33mg/kg、約34mg/kg、約35mg/kg、約36mg/kg、約37mg/kg、
約38mg/kg、約39mg/kg、約40mg/kg、約41mg/kg、約42mg/kg、約43mg/kg、約44mg/kg、約45mg/kg、約46mg/kg、約47mg/kg、約48mg/kg、約49mg/kg、約50mg/kg、約51mg/kg、約52mg/kg、約53mg/kg、約54mg/kg、約55mg/kg、約56mg/kg、約57mg/kg、約58mg/kg、約59mg/kg、約60mg/kg、約61mg/kg、約62mg/kg、約63mg/kg、約64mg/kg、約65mg/kg、約66mg/kg、約67mg/kg、約68mg/kg、約69mg/kg、約70mg/kg、約71mg/kg、約72mg/kg、約73mg/kg、約74mg/kg、約75mg/kg、約76mg/kg、約77mg/kg、約78mg/kg、約79mg/kg、約80mg/kg、約81mg/kg、約82mg/kg、約83mg/kg、約84mg/kg、約85mg/kg、約86mg/kg、約87mg/kg、約88mg/kg、約89mg/kg、約90mg/kg、約91mg/kg、約92mg/kg、約93mg/kg、約94mg/kg、約95mg/kg、約96mg/kg、約97mg/kg、約98mg/kg、約99mg/kg或約100mg/kg之劑量每兩週投予一次。
在一些實施例中，奧諾利單抗以約1mg/kg、約2mg/kg、約3mg/kg、約4mg/kg、約5mg/kg、約6mg/kg、約7mg/kg、約8mg/kg、約9mg/kg、約10mg/kg、約11mg/kg、約12mg/kg、約12.5mg/kg、約13mg/kg、約14mg/kg、約15mg/kg、約16mg/kg、約17mg/kg、約18mg/kg、約19mg/kg、約20mg/kg、約21mg/kg、約22mg/kg、約23mg/kg、約24mg/kg、約25mg/kg、約26mg/kg、約27mg/kg、約28mg/kg、約29mg/kg、約30mg/kg、約31mg/kg、約32mg/kg、約33mg/kg、約34mg/kg、約35mg/kg、約36mg/kg、約37mg/kg、約38mg/kg、約39mg/kg、約40mg/kg、約41mg/kg、約42mg/kg、約43mg/kg、約44mg/kg、約45mg/kg、約46mg/kg、約47mg/kg、約48mg/kg、約49mg/kg、約50mg/kg、約51mg/kg、約52mg/kg、約53mg/kg、約54mg/kg、約55mg/kg、約56mg/kg、約57mg/kg、約58mg/kg、約59mg/kg、約60mg/kg、約61mg/kg、約62mg/kg、約63mg/kg、約64mg/kg、約65mg/kg、約66mg/kg、約67mg/kg、約68mg/kg、約69mg/kg、約70mg/kg、約71mg/kg、約72mg/kg、約73mg/kg、
約74mg/kg、約75mg/kg、約76mg/kg、約77mg/kg、約78mg/kg、約79mg/kg、約80mg/kg、約81mg/kg、約82mg/kg、約83mg/kg、約84mg/kg、約85mg/kg、約86mg/kg、約87mg/kg、約88mg/kg、約89mg/kg、約90mg/kg、約91mg/kg、約92mg/kg、約93mg/kg、約94mg/kg、約95mg/kg、約96mg/kg、約97mg/kg、約98mg/kg、約99mg/kg或約100mg/kg之劑量每三週投予一次。
在一些實施例中，奧諾利單抗以約1mg/kg、約2mg/kg、約3mg/kg、約4mg/kg、約5mg/kg、約6mg/kg、約7mg/kg、約8mg/kg、約9mg/kg、約10mg/kg、約11mg/kg、約12mg/kg、約12.5mg/kg、約13mg/kg、約14mg/kg、約15mg/kg、約16mg/kg、約17mg/kg、約18mg/kg、約19mg/kg、約20mg/kg、約21mg/kg、約22mg/kg、約23mg/kg、約24mg/kg、約25mg/kg、約26mg/kg、約27mg/kg、約28mg/kg、約29mg/kg、約30mg/kg、約31mg/kg、約32mg/kg、約33mg/kg、約34mg/kg、約35mg/kg、約36mg/kg、約37mg/kg、約38mg/kg、約39mg/kg、約40mg/kg、約41mg/kg、約42mg/kg、約43mg/kg、約44mg/kg、約45mg/kg、約46mg/kg、約47mg/kg、約48mg/kg、約49mg/kg、約50mg/kg、約51mg/kg、約52mg/kg、約53mg/kg、約54mg/kg、約55mg/kg、約56mg/kg、約57mg/kg、約58mg/kg、約59mg/kg、約60mg/kg、約61mg/kg、約62mg/kg、約63mg/kg、約64mg/kg、約65mg/kg、約66mg/kg、約67mg/kg、約68mg/kg、約69mg/kg、約70mg/kg、約71mg/kg、約72mg/kg、約73mg/kg、約74mg/kg、約75mg/kg、約76mg/kg、約77mg/kg、約78mg/kg、約79mg/kg、約80mg/kg、約81mg/kg、約82mg/kg、約83mg/kg、約84mg/kg、約85mg/kg、約86mg/kg、約87mg/kg、約88mg/kg、約89mg/kg、約90mg/kg、約91mg/kg、約92mg/kg、約93mg/kg、約94mg/kg、約95mg/kg、約96mg/kg、約97mg/kg、約98mg/kg、約99mg/kg或約100mg/kg之劑量每四週投予一次。
在一些實施例中，奧諾利單抗以約1mg/kg、約2mg/kg、約3
mg/kg、約4mg/kg、約5mg/kg、約6mg/kg、約7mg/kg、約8mg/kg、約9mg/kg、約10mg/kg、約11mg/kg、約12mg/kg、約12.5mg/kg、約13mg/kg、約14mg/kg、約15mg/kg、約16mg/kg、約17mg/kg、約18mg/kg、約19mg/kg、約20mg/kg、約21mg/kg、約22mg/kg、約23mg/kg、約24mg/kg、約25mg/kg、約26mg/kg、約27mg/kg、約28mg/kg、約29mg/kg、約30mg/kg、約31mg/kg、約32mg/kg、約33mg/kg、約34mg/kg、約35mg/kg、約36mg/kg、約37mg/kg、約38mg/kg、約39mg/kg、約40mg/kg、約41mg/kg、約42mg/kg、約43mg/kg、約44mg/kg、約45mg/kg、約46mg/kg、約47mg/kg、約48mg/kg、約49mg/kg、約50mg/kg、約51mg/kg、約52mg/kg、約53mg/kg、約54mg/kg、約55mg/kg、約56mg/kg、約57mg/kg、約58mg/kg、約59mg/kg、約60mg/kg、約61mg/kg、約62mg/kg、約63mg/kg、約64mg/kg、約65mg/kg、約66mg/kg、約67mg/kg、約68mg/kg、約69mg/kg、約70mg/kg、約71mg/kg、約72mg/kg、約73mg/kg、約74mg/kg、約75mg/kg、約76mg/kg、約77mg/kg、約78mg/kg、約79mg/kg、約80mg/kg、約81mg/kg、約82mg/kg、約83mg/kg、約84mg/kg、約85mg/kg、約86mg/kg、約87mg/kg、約88mg/kg、約89mg/kg、約90mg/kg、約91mg/kg、約92mg/kg、約93mg/kg、約94mg/kg、約95mg/kg、約96mg/kg、約97mg/kg、約98mg/kg、約99mg/kg或約100mg/kg之劑量每月投予一次。
在一些實施例中，奧諾利單抗以約30mg/kg之劑量靜脈內投予，每週一次，持續三週，且隨後以10mg/kg之劑量每隔一週靜脈內投予
在一些實施例中，FcRn拮抗劑係巴托利單抗。在一些實施例中，巴托利單抗係皮下或靜脈內投予。在一些實施例中，巴托利單抗以約0.2mg/kg至約200mg/kg之劑量或以約20mg至約20,000mg之固定劑量投予，每週一次、每兩週一次、每三週一次、每四週一次、每月一次或每六週一次。
在一些實施例中，巴托利單抗以約1mg/kg、約2mg/kg、約3
mg/kg、約4mg/kg、約5mg/kg、約6mg/kg、約7mg/kg、約8mg/kg、約9mg/kg、約10mg/kg、約11mg/kg、約12mg/kg、約12.5mg/kg、約13mg/kg、約14mg/kg、約15mg/kg、約16mg/kg、約17mg/kg、約18mg/kg、約19mg/kg、約20mg/kg、約21mg/kg、約22mg/kg、約23mg/kg、約24mg/kg、約25mg/kg、約26mg/kg、約27mg/kg、約28mg/kg、約29mg/kg、約30mg/kg、約31mg/kg、約32mg/kg、約33mg/kg、約34mg/kg、約35mg/kg、約36mg/kg、約37mg/kg、約38mg/kg、約39mg/kg、約40mg/kg、約41mg/kg、約42mg/kg、約43mg/kg、約44mg/kg、約45mg/kg、約46mg/kg、約47mg/kg、約48mg/kg、約49mg/kg、約50mg/kg、約51mg/kg、約52mg/kg、約53mg/kg、約54mg/kg、約55mg/kg、約56mg/kg、約57mg/kg、約58mg/kg、約59mg/kg、約60mg/kg、約61mg/kg、約62mg/kg、約63mg/kg、約64mg/kg、約65mg/kg、約66mg/kg、約67mg/kg、約68mg/kg、約69mg/kg、約70mg/kg、約71mg/kg、約72mg/kg、約73mg/kg、約74mg/kg、約75mg/kg、約76mg/kg、約77mg/kg、約78mg/kg、約79mg/kg、約80mg/kg、約81mg/kg、約82mg/kg、約83mg/kg、約84mg/kg、約85mg/kg、約86mg/kg、約87mg/kg、約88mg/kg、約89mg/kg、約90mg/kg、約91mg/kg、約92mg/kg、約93mg/kg、約94mg/kg、約95mg/kg、約96mg/kg、約97mg/kg、約98mg/kg、約99mg/kg或約100mg/kg之劑量每週投予一次。
在一些實施例中，巴托利單抗以約1mg/kg、約2mg/kg、約3mg/kg、約4mg/kg、約5mg/kg、約6mg/kg、約7mg/kg、約8mg/kg、約9mg/kg、約10mg/kg、約11mg/kg、約12mg/kg、約12.5mg/kg、約13mg/kg、約14mg/kg、約15mg/kg、約16mg/kg、約17mg/kg、約18mg/kg、約19mg/kg、約20mg/kg、約21mg/kg、約22mg/kg、約23mg/kg、約24mg/kg、約25mg/kg、約26mg/kg、約27mg/kg、約28mg/kg、約29mg/kg、約30mg/kg、約31mg/kg、約32mg/kg、約33mg/kg、約34mg/kg、約35mg/kg、約36mg/kg、約37mg/kg、
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在一些實施例中，巴托利單抗以約1mg/kg、約2mg/kg、約3mg/kg、約4mg/kg、約5mg/kg、約6mg/kg、約7mg/kg、約8mg/kg、約9mg/kg、約10mg/kg、約11mg/kg、約12mg/kg、約12.5mg/kg、約13mg/kg、約14mg/kg、約15mg/kg、約16mg/kg、約17mg/kg、約18mg/kg、約19mg/kg、約20mg/kg、約21mg/kg、約22mg/kg、約23mg/kg、約24mg/kg、約25mg/kg、約26mg/kg、約27mg/kg、約28mg/kg、約29mg/kg、約30mg/kg、約31mg/kg、約32mg/kg、約33mg/kg、約34mg/kg、約35mg/kg、約36mg/kg、約37mg/kg、約38mg/kg、約39mg/kg、約40mg/kg、約41mg/kg、約42mg/kg、約43mg/kg、約44mg/kg、約45mg/kg、約46mg/kg、約47mg/kg、約48mg/kg、約49mg/kg、約50mg/kg、約51mg/kg、約52mg/kg、約53mg/kg、約54mg/kg、約55mg/kg、約56mg/kg、約57mg/kg、約58mg/kg、約59mg/kg、約60mg/kg、約61mg/kg、約62mg/kg、約63mg/kg、約64mg/kg、約65mg/kg、約66mg/kg、約67mg/kg、約68mg/kg、約69mg/kg、約70mg/kg、約71mg/kg、約72mg/kg、約73mg/kg、
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在一些實施例中，巴托利單抗以約1mg/kg、約2mg/kg、約3mg/kg、約4mg/kg、約5mg/kg、約6mg/kg、約7mg/kg、約8mg/kg、約9mg/kg、約10mg/kg、約11mg/kg、約12mg/kg、約12.5mg/kg、約13mg/kg、約14mg/kg、約15mg/kg、約16mg/kg、約17mg/kg、約18mg/kg、約19mg/kg、約20mg/kg、約21mg/kg、約22mg/kg、約23mg/kg、約24mg/kg、約25mg/kg、約26mg/kg、約27mg/kg、約28mg/kg、約29mg/kg、約30mg/kg、約31mg/kg、約32mg/kg、約33mg/kg、約34mg/kg、約35mg/kg、約36mg/kg、約37mg/kg、約38mg/kg、約39mg/kg、約40mg/kg、約41mg/kg、約42mg/kg、約43mg/kg、約44mg/kg、約45mg/kg、約46mg/kg、約47mg/kg、約48mg/kg、約49mg/kg、約50mg/kg、約51mg/kg、約52mg/kg、約53mg/kg、約54mg/kg、約55mg/kg、約56mg/kg、約57mg/kg、約58mg/kg、約59mg/kg、約60mg/kg、約61mg/kg、約62mg/kg、約63mg/kg、約64mg/kg、約65mg/kg、約66mg/kg、約67mg/kg、約68mg/kg、約69mg/kg、約70mg/kg、約71mg/kg、約72mg/kg、約73mg/kg、約74mg/kg、約75mg/kg、約76mg/kg、約77mg/kg、約78mg/kg、約79mg/kg、約80mg/kg、約81mg/kg、約82mg/kg、約83mg/kg、約84mg/kg、約85mg/kg、約86mg/kg、約87mg/kg、約88mg/kg、約89mg/kg、約90mg/kg、約91mg/kg、約92mg/kg、約93mg/kg、約94mg/kg、約95mg/kg、約96mg/kg、約97mg/kg、約98mg/kg、約99mg/kg或約100mg/kg之劑量每四週投予一次。
在一些實施例中，巴托利單抗以約1mg/kg、約2mg/kg、約3
mg/kg、約4mg/kg、約5mg/kg、約6mg/kg、約7mg/kg、約8mg/kg、約9mg/kg、約10mg/kg、約11mg/kg、約12mg/kg、約12.5mg/kg、約13mg/kg、約14mg/kg、約15mg/kg、約16mg/kg、約17mg/kg、約18mg/kg、約19mg/kg、約20mg/kg、約21mg/kg、約22mg/kg、約23mg/kg、約24mg/kg、約25mg/kg、約26mg/kg、約27mg/kg、約28mg/kg、約29mg/kg、約30mg/kg、約31mg/kg、約32mg/kg、約33mg/kg、約34mg/kg、約35mg/kg、約36mg/kg、約37mg/kg、約38mg/kg、約39mg/kg、約40mg/kg、約41mg/kg、約42mg/kg、約43mg/kg、約44mg/kg、約45mg/kg、約46mg/kg、約47mg/kg、約48mg/kg、約49mg/kg、約50mg/kg、約51mg/kg、約52mg/kg、約53mg/kg、約54mg/kg、約55mg/kg、約56mg/kg、約57mg/kg、約58mg/kg、約59mg/kg、約60mg/kg、約61mg/kg、約62mg/kg、約63mg/kg、約64mg/kg、約65mg/kg、約66mg/kg、約67mg/kg、約68mg/kg、約69mg/kg、約70mg/kg、約71mg/kg、約72mg/kg、約73mg/kg、約74mg/kg、約75mg/kg、約76mg/kg、約77mg/kg、約78mg/kg、約79mg/kg、約80mg/kg、約81mg/kg、約82mg/kg、約83mg/kg、約84mg/kg、約85mg/kg、約86mg/kg、約87mg/kg、約88mg/kg、約89mg/kg、約90mg/kg、約91mg/kg、約92mg/kg、約93mg/kg、約94mg/kg、約95mg/kg、約96mg/kg、約97mg/kg、約98mg/kg、約99mg/kg或約100mg/kg之劑量每月投予一次。
在一個實施例中，個體先前用皮質類固醇及/或免疫抑制劑及/或抗瘧疾劑治療。在一個實施例中，個體先前用普賴松治療。在一個實施例中，皮質類固醇係口服皮質類固醇。口服皮質類固醇之實例包括但不限於倍他米松、皮質酮、地塞米松、氫皮質酮、甲基普賴蘇穠、普賴松、普賴蘇穠及曲安西龍。在一個實施例中，免疫抑制劑係選自甲胺喋呤、硫唑嘌呤、黴酚酸嗎啉乙酯、黴酚酸、他克莫司、環孢素、來氟米特或咪唑立賓。在一個實施例中，抗瘧疾劑係選自羥氯喹、奎納克林或氯喹。
在一個實施例中，個體先前用劑量為5毫克/天至20毫克/天之普賴松治療。在一個實施例中，個體先前用劑量為7.5毫克/天至15毫克/天之普賴松治療。在一個實施例中，個體先前用劑量為8毫克/天至15毫克/天之普賴松治療。在一個實施例中，個體先前用劑量為10毫克/天至15毫克/天之普賴松治療。
在一個實施例中，該方法進一步包含向個體投予有效量之皮質類固醇及/或免疫抑制劑及/或抗瘧疾劑。在一個實施例中，皮質類固醇係口服皮質類固醇。口服皮質類固醇之實例包括但不限於倍他米松、皮質酮、地塞米松、氫皮質酮、甲基普賴蘇穠、普賴松、普賴蘇穠及曲安西龍。在一個實施例中，免疫抑制劑係選自甲胺喋呤、硫唑嘌呤、黴酚酸嗎啉乙酯、黴酚酸、他克莫司、環孢素、來氟米特或咪唑立賓。在一個實施例中，抗瘧疾劑係選自羥氯喹、奎納克林或氯喹。
在一個實施例中，有效量之皮質類固醇以2.5毫克/天至20毫克/天之劑量投予。在一個實施例中，有效量之皮質類固醇以5毫克/天至20毫克/天之劑量投予。在一個實施例中，有效量之皮質類固醇以7.5毫克/天至20毫克/天之劑量投予。在一個實施例中，有效量之皮質類固醇以8毫克/天至15毫克/天之劑量投予。在一個實施例中，有效量之皮質類固醇以10毫克/天至15毫克/天之劑量投予。在一個實施例中，有效量之皮質類固醇以約20毫克/天之劑量投予。在一個實施例中，有效量之皮質類固醇以約10毫克/天之劑量投予。在一個實施例中，有效量之皮質類固醇以約7.5毫克/天之劑量投予。在一個實施例中，有效量之皮質類固醇以約5毫克/天之劑量投予。在一個實施例中，有效量之皮質類固醇以約2.5毫克/天之劑量投予。在一個實施例中，有效量之皮質類固醇以每天約5mg/kg之劑量投予。在一個實施例中，有效量之皮質類固醇以每天約3mg/kg之劑量投予。在一個實施例中，有效量之皮質類固醇以每天約2mg/kg之
劑量投予。在一個實施例中，有效量之皮質類固醇以每天約1mg/kg之劑量投予。在一個實施例中，有效量之皮質類固醇以每天約0.5mg/kg之劑量投予。在一個實施例中，有效量之皮質類固醇以每天約0.4mg/kg之劑量投予。在一個實施例中，有效量之皮質類固醇以每天約0.3mg/kg之劑量投予。在一個實施例中，有效量之皮質類固醇以每天約0.25mg/kg之劑量投予。在一個實施例中，有效量之皮質類固醇以每天約0.2mg/kg之劑量投予。在一個實施例中，有效量之皮質類固醇以每天約0.1mg/kg之劑量投予。
在一個實施例中，在用FcRn拮抗劑治療後，個體之皮質類固醇給藥方案逐漸減少。在一個實施例中，逐漸減少皮質類固醇方案係減少皮質類固醇之劑量或減小其給藥頻率。在一個實施例中，在用FcRn拮抗劑治療16週後，皮質類固醇之劑量減少。在一個實施例中，在用FcRn拮抗劑治療24週後，皮質類固醇之劑量減少。在一個實施例中，若在減少皮質類固醇之劑量之前，每天向個體投予超過5mg之皮質類固醇之劑量，則在用FcRn拮抗劑治療16週後減少皮質類固醇之劑量。在一個實施例中，若在減少皮質類固醇之劑量之前，每天向個體投予超過5mg之皮質類固醇之劑量，則在用FcRn拮抗劑治療24週後減少皮質類固醇之劑量。在一個實施例中，若在減少皮質類固醇之劑量之前，每天向個體投予超過7.5mg之皮質類固醇之劑量，則在用FcRn拮抗劑治療16週後減少皮質類固醇之劑量。在一個實施例中，若在減少皮質類固醇之劑量之前，每天向個體投予超過7.5mg之皮質類固醇之劑量，則在用FcRn拮抗劑治療24週後減少皮質類固醇之劑量。在一些實施例中，在用FcRn拮抗劑治療16週後，普賴松之劑量減少2.5毫克/天(或等效OCS)。在一些實施例中，在用FcRn拮抗劑治療24週後，普賴松之劑量減少2.5毫克/天(或等效OCS)。在一些實施例中，在進一步減少劑量之前，普賴松(或等效OCS)之各日劑量維持至少兩週。在一些實施例中，在進一步減少劑量之前，普賴松(或等效OCS)之各日劑量維持至少三
週。在一些實施例中，在進一步減少劑量之前，普賴松(或等效OCS)之各日劑量維持至少四週。在一些實施例中，在進一步減少劑量之前，普賴松(或等效OCS)之各日劑量維持四週。
在一個實施例中，第一個皮質類固醇遞減劑量可小於2.5mg的劑量減少。在一個實施例中，對於18至20mg之基線劑量，第一次減少的劑量為17.5mg。在一個實施例中，對於16至17.5mg之基線劑量，第一次減少的劑量為15mg。在一個實施例中，對於13至15mg之基線劑量，第一次減少的劑量為12.5mg。在一個實施例中，對於11至12.5mg之基線劑量，第一次減少的劑量為10mg。在一些實施例中，對於8至9mg之基線劑量，第一次減少的劑量為7.5mg。在一個實施例中，對於6至7mg之基線劑量，第一次減少的劑量為5mg。在一些實施例中，在進一步減少劑量之前，皮質類固醇之劑量維持四週。在一些實施例中，皮質類固醇之劑量維持四週且隨後減少2.5mg。在一些實施例中，各皮質類固醇遞減劑量維持四週且隨後進一步減少2.5mg。在一些實施例中，各皮質類固醇遞減劑量維持四週且隨後進一步減少2.5mg，直至皮質類固醇之劑量
5mg普賴松/天或等效劑量。在一些實施例中，各皮質類固醇遞減劑量維持四週且隨後進一步減少2.5mg，直至皮質類固醇之劑量為零(亦即中止皮質類固醇療法)。
在一些實施例中，皮質類固醇以
20mg普賴松/天或等效劑量投予。在一些實施例中，皮質類固醇劑量係
7.5mg普賴松/天或等效劑量。在一些實施例中，皮質類固醇劑量係
5mg普賴松/天或等效劑量。
在一些實施例中，FcRn拮抗劑在誘導期及維持期投予。在某些實施例中，在誘導期期間，FcRn拮抗劑每週一次或更頻繁地投予，例如每週兩次或每隔一天一次。在某些實施例中，在誘導期期間，FcRn拮抗劑以低於每週一次之頻率投予，例如每隔一週一次。在某些實施例中，(i)在誘導期期間，FcRn
拮抗劑與皮質類固醇及/或免疫抑制劑及/或抗瘧疾劑同時投予，每週一次；及(ii)在維持期期間，FcRn拮抗劑劑量減少及/或FcRn拮抗劑給藥間隔延長，例如延長至每兩週一次，有或沒有同時使用的皮質類固醇及/或免疫抑制劑及/或抗瘧疾劑。在一些實施例中，在維持期期間，皮質類固醇劑量減少及/或皮質類固醇給藥間隔延長。在一些實施例中，(i)在誘導期期間，FcRn拮抗劑以1000mg之劑量每週投予一次；及(ii)在維持期期間，FcRn拮抗劑以1000mg之劑量每兩週投予一次。
在一個實施例中，個體具有與肌炎相關之致病性IgG自體抗體(例如肌炎相關抗體(MAA)或肌炎特異性抗體(MSA))的血清水準。在一個實施例中，致病性IgG自體抗體係抗HMGCR抗體、抗SRP抗體或抗胺基醯基-tRNA合成酶抗體。在一個實施例中，致病性IgG自體抗體之水準係藉由ELISA或可定址雷射珠粒免疫分析(ALBIA)量測。在一個實施例中，將致病性IgG自體抗體之血清水準與該個體之基線水準相比較。
在一個實施例中，肌炎係免疫介導之壞死性肌病(IMNM)、皮肌炎(DM)、幼年型皮肌炎(JDM)、多發性肌炎(PM)或抗合成酶症候群(ASyS)。在一些實施例中，肌炎係IMNM。
在一些實施例中，肌炎治療之特徵在於自體抗體的減少。在一些實施例中，自體抗體係抗SRP自體抗體。在一些實施例中，在投予本文所述之治療中之一或多者後，抗SRP自體抗體之盛行率降低至少10%、至少25%、至少50%、至少75%、至少80%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%。在一些實施例中，在投予本文所述之治療中之一或多者後，在個體體內偵測不到抗SRP自體抗體。在一些實施例中，治療係投予有效量之FcRn拮抗劑。在一些實施例中，治療係投予有效量之依加替莫德。在一些實施例中，肌炎係IMNM。
在一些實施例中，自體抗體係抗HMGCR自體抗體。在一些實施例中，在投予本文所述之治療中之一或多者後，抗HMGCR自體抗體之盛行率降低至少10%、至少25%、至少50%、至少75%、至少80%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%。在一些實施例中，在投予本文所述之治療中之一或多者後，在個體體內偵測不到抗HMGCR自體抗體。在一些實施例中，治療係投予有效量之FcRn拮抗劑。在一些實施例中，治療係投予有效量之依加替莫德。在一些實施例中，肌炎係IMNM。
在一些實施例中，肌炎治療之特徵在於總改善評分(TIS)。在一些實施例中，在投予本文所述之治療中之一或多者後，TIS為至少5、至少10、至少15、至少20、至少25、至少30、至少35、至少40、至少45、至少50、至少55、至少60、至少65或至少70分。在一些實施例中，在投予本文所述之治療中之一或多者後，在
24週、
12週或
6週內觀察到最小臨床改善(TIS
20)。在一些實施例中，治療係投予有效量之FcRn拮抗劑。在一些實施例中，治療係投予有效量之依加替莫德。
在一些實施例中，肌炎治療之特徵在於肌肉強度改善。在一些實施例中，肌肉強度改善係藉由MMT8來量測。在一些實施例中，在投予本文所述之治療中之一或多者後，MMT8評分增加至少5%、至少10%、至少15%、至少20%、至少25%、至少30%、至少35%、至少40%、至少45%或至少50%。在一些實施例中，治療係投予有效量之FcRn拮抗劑。在一些實施例中，治療係投予有效量之依加替莫德。
在一些實施例中，肌炎治療之特徵在於患者對疾病活動度的整體評定(PGA)的降低。在一些實施例中，在投予本文所述之治療中之一或多者後，PGA降低至少5%、至少10%、至少15%、至少20%、至少25%、至少30%、至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少55%或至少60%。在一些實
施例中，治療係投予有效量之FcRn拮抗劑。在一些實施例中，治療係投予有效量之依加替莫德。
在一些實施例中，肌炎治療之特徵在於醫師對疾病活動度的整體評定(MDGA)的降低。在一些實施例中，在投予本文所述之治療中之一或多者後，MDGA降低至少5%、至少10%、至少15%、至少20%、至少25%、至少30%、至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少55%或至少60%。在一些實施例中，治療係投予有效量之FcRn拮抗劑。在一些實施例中，治療係投予有效量之依加替莫德。
在一些實施例中，肌炎治療之特徵在於疾病活動度之肌肉外整體評估的改善。在一些實施例中，在投予本文所述之治療中之一或多者後，疾病活動度之肌肉外整體評估改善至少5%、至少10%、至少15%、至少20%、至少25%、至少30%、至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少55%或至少60%。在一些實施例中，治療係投予有效量之FcRn拮抗劑。在一些實施例中，治療係投予有效量之依加替莫德。
在一些實施例中，肌炎治療之特徵在於個體報告之疼痛及/或疲勞的改善。在一些實施例中，個體之疼痛及/或疲勞的改善係由個體報告之數值評分(NRS)來確定。在一些實施例中，在投予本文所述之治療中之一或多者後，疼痛及/或疲勞改善至少5%、至少10%、至少15%、至少20%、至少25%、至少30%、至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少55%或至少60%。在一些實施例中，治療係投予有效量之FcRn拮抗劑。在一些實施例中，治療係投予有效量之依加替莫德。
在一些實施例中，肌炎治療之特徵在於身體功能的改善。在一些實施例中，身體功能的改善係由HAQ-DI來確定。在一些實施例中，在投予本文所述之治療中之一或多者後，身體功能改善至少5%、至少10%、至少15%、至
少20%、至少25%、至少30%、至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少55%或至少60%。在一些實施例中，治療係投予有效量之FcRn拮抗劑。在一些實施例中，治療係投予有效量之依加替莫德。
在一些實施例中，肌炎治療之特徵在於肌肉壞死的減少。在一些實施例中，在投予本文所述之治療中之一或多者後，肌肉壞死減少至少5%、至少10%、至少15%、至少20%、至少25%、至少30%、至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少55%或至少60%。在一些實施例中，治療係投予有效量之FcRn拮抗劑。在一些實施例中，治療係投予有效量之依加替莫德。
在一些實施例中，肌炎治療之特徵在於肌纖維的再生。在一些實施例中，肌纖維的再生係藉由中心成核纖維的存在來確定，其中中心成核纖維的增加指示肌纖維的再生。在一些實施例中，在投予本文所述之治療中之一或多者後，再生的肌肉纖維增加至少5%、至少10%、至少15%、至少20%、至少25%、至少30%、至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少55%或至少60%。在一些實施例中，治療係投予有效量之FcRn拮抗劑。在一些實施例中，治療係投予有效量之依加替莫德。
在一些實施例中，肌炎，特別是皮肌炎(DM)治療之特徵在於CDASI的降低。在一些實施例中，在投予本文所述之治療中之一或多者後，CDASI降低至少5%、至少10%、至少15%、至少20%、至少25%、至少30%、至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少55%或至少60%。在一些實施例中，治療係投予有效量之FcRn拮抗劑。在一些實施例中，治療係投予有效量之依加替莫德。
在一態樣中，本文提供一種用於在用FcRn拮抗劑治療後監測個體之肌炎治療的方法，該方法包含：a)量測自該個體採集之血液樣本中的肌肉酶、自體抗體或兩者；及b)將肌肉酶值、自體抗體值或兩者與該個體之自體抗體介
導之疾病相關的參考值進行比較，其中若該樣本中之肌肉酶、自體抗體或兩者低於或等於該參考值，則該個體之自體抗體介導之疾病得到緩解。
在一態樣中，本文提供一種用於在用第一FcRn拮抗劑治療後監測個體之肌炎治療功效的方法，該方法包含：a)活體外量測自該個體採集之血液樣本中肌炎相關抗體(MAA)或肌炎特異性抗體(MSA)的血清水準；及b)將該MAA或MSA的血清水準與該個體之肌炎相關的參考值進行比較，其中若該樣本中該MAA或MSA的血清水準大於或等於該參考值，則該治療無效，且其中若該樣本中該MAA或MSA的血清水準小於該參考值，則該治療有效。
在一態樣中，本文提供一種治療已接受第一FcRn拮抗劑且正在接受皮質類固醇給藥方案之個體之肌炎的方法，該方法包含：a)向該個體投予有效量之第二FcRn拮抗劑；b)活體外量測自該個體採集之血液樣本中MAA或MSA的血清水準；及c)將該MAA或MSA的血清水準與該個體之肌炎相關的參考值進行比較，其中若該樣本中該MAA或MSA的血清水準大於或等於該參考值，則維持該皮質類固醇給藥方案，或其中若該MAA或MSA的血清水準小於該參考值，則逐漸減少皮質類固醇給藥方案。
在一態樣中，本文提供一種第二FcRn拮抗劑，用於治療已接受第一FcRn拮抗劑且正在接受皮質類固醇給藥方案之個體之肌炎的方法，其中：a)向該個體投予有效量之該第二FcRn拮抗劑；b)活體外量測自該個體採集之血液樣本中MAA或MSA的血清水準；及c)將該MAA或MSA的血清水準與該個體之肌炎相關的參考值進行比較，其中若該樣本中該MAA或MSA的血清水準大於或等於該參考值，則維持該皮質類固醇給藥方案，且其中若該MAA或MSA的血清水準小於該參考值，則逐漸減少皮質類固醇給藥方案。
在一些實施例中，皮質類固醇給藥方案逐漸減少至較低劑量或較低給藥頻率。在一個實施例中，該方法進一步包含若該樣本中該MAA或MSA
的血清水準大於或等於該參考值，則向該個體投予有效量之第二FcRn拮抗劑。在一個實施例中，該方法進一步包含若該樣本中該MAA或MSA的血清水準大於或等於該參考值，則向該個體投予有效量之第二FcRn拮抗劑。
在一態樣中，本文提供一種用於治療個體之肌炎的方法，其包含：(a)向該個體投予一或多次初始劑量之有效量之第一FcRn拮抗劑，(b)若在步驟(a)後該個體之MAA或MSA的血清水準大於或等於與該個體之肌炎相關的參考值，則向該個體投予一或多次其他劑量之有效量之第二FcRn拮抗劑，或若在步驟(a)後該個體之MAA或MSA的血清水準小於與該個體之活動性疾病相關的參考值，則中止用第一FcRn拮抗劑之治療。
在一態樣中，本文提供一種用於治療個體之肌炎之方法中的FcRn拮抗劑，其中(a)向該個體投予一或多次初始劑量之有效量之第一FcRn拮抗劑，及(b)若在步驟(a)後該個體之MAA或MSA的血清水準大於或等於與該個體之肌炎相關的參考值，則向該個體投予一或多次其他劑量之有效量之第二FcRn拮抗劑，或若在步驟(a)後該個體之MAA或MSA的血清水準小於與該個體之肌炎相關的參考值，則中止使用第一FcRn拮抗劑。
在一個實施例中，第一FcRn拮抗劑之有效量係靜脈內投予的約10mg/kg至約30mg/kg之劑量。
在一個實施例中，第一FcRn拮抗劑之有效量係皮下投予的約750mg至約3000mg之劑量。
在一態樣中，本文提供一種用於確定先前已使用第一FcRn拮抗劑治療肌炎之個體是否需要用第二FcRn拮抗劑進一步治療的方法，該方法包含：a)活體外量測自該個體採集之血液樣本中MAA或MSA的血清水準；及b)將該MAA或MSA的血清水準與該個體之肌炎相關的參考值進行比較，其中若該樣本中該MAA或MSA的血清水準大於或等於該參考值，則該個體需要用該
第二FcRn拮抗劑進一步治療。
在一態樣中，本文提供一種用於治療個體之肌炎的方法，其包含：向該個體投予有效量之第二FcRn拮抗劑，其中該個體之肌炎在使用第一FcRn拮抗劑之先前療法後已復發，且其中該個體之MAA或MSA的血清水準大於或等於與該個體之肌炎相關的參考值。
在一態樣中，本文提供一種用於治療個體之肌炎之方法中的第二FcRn拮抗劑，其中該個體之肌炎在使用第一FcRn拮抗劑之先前療法後已復發，且其中該個體之MAA或MSA的血清水準大於或等於與該個體之肌炎相關的參考值。
在一態樣中，本文提供一種用於治療個體之肌炎的方法，其包含向該個體投予有效量之第二FcRn拮抗劑，其中該個體之肌炎在使用第一FcRn拮抗劑之先前療法後已復發，且其中FcRn拮抗劑之有效量係基於自該個體採集之血液樣本中MAA或MSA的血清水準來確定。
在一態樣中，本文提供一種用於治療個體之肌炎之方法中的第二FcRn拮抗劑，其中該個體之肌炎在使用第一FcRn拮抗劑之先前療法後已復發，該方法包含向該個體投予有效量之第二FcRn拮抗劑，其中該有效量係基於自該個體採集之血液樣本中MAA或MSA的血清水準來確定。
在一態樣中，本文提供一種用於在用第一FcRn拮抗劑治療後監測個體之治療功效的方法，其中該個體患有肌炎，該方法包含：a)活體外量測自該個體採集之血液樣本中MAA或MSA的血清水準；及b)將該MAA或MSA的血清水準與該個體之肌炎相關的參考值進行比較，其中若該樣本中該MAA或MSA的血清水準大於或等於該參考值，則該治療無效，或其中若該MAA或MSA的血清水準小於該參考值，則該治療有效。
在一態樣中，本文提供一種用於在用第一FcRn拮抗劑治療後監
測個體之肌炎緩解的方法，該方法包含：a)活體外量測自該個體採集之血液樣本中MAA或MSA的血清水準；及b)將該MAA或MSA的血清水準與該個體之肌炎相關的參考值進行比較，其中若該樣本中該MAA或MSA的血清水準低於或等於該參考值，則該個體之肌炎得到緩解。
MAA及MSA通常不存在於健康個體(亦即未罹患肌炎或其他自體抗體介導之疾病的個體)的血清中。因此，在一個實施例中，參考值係不可偵測的MAA或MSA的血清水準。
在一些實施例中，參考值係在接受任何肌炎治療前在個體體內所量測之MAA或MSA的最大血清水準的約10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%、20%、21%、22%、23%、24%、25%、26%、27%、28%、29%、30%、31%、32%、33%、34%、35%、36%、37%、38%、39%、40%、41%、42%、43%、44%、45%、46%、47%、48%、49%、50%、51%、52%、53%、54%、55%、56%、57%、58%、59%、60%、61%、62%、63%、64%、65%、66%、67%、68%、69%、70%、71%、72%、73%、74%、75%、76%、77%、78%、79%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%或90%。在一個實施例中，參考值大於在接受任何肌炎治療前在個體體內所量測之MAA或MSA的最大血清水準的約60%。
在一些實施例中，參考值係在接受任何肌炎治療前在個體體內所量測之MAA或MSA的最大血清水準的10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%、20%、21%、22%、23%、24%、25%、26%、27%、28%、29%、30%、31%、32%、33%、34%、35%、36%、37%、38%、39%、40%、41%、42%、43%、44%、45%、46%、47%、48%、49%、50%、51%、52%、53%、54%、55%、56%、57%、58%、59%、60%、61%、62%、63%、64%、65%、66%、67%、68%、69%、70%、71%、72%、73%、74%、75%、76%、77%、78%、79%、80%、
81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%或90%。在一個實施例中，參考值大於在接受任何肌炎治療前在個體體內所量測之MAA或MSA的最大血清水準的60%。
在一些實施例中，參考值係在接受任何肌炎治療前在個體體內所量測之MAA或MSA的平均血清水準的約10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%、20%、21%、22%、23%、24%、25%、26%、27%、28%、29%、30%、31%、32%、33%、34%、35%、36%、37%、38%、39%、40%、41%、42%、43%、44%、45%、46%、47%、48%、49%、50%、51%、52%、53%、54%、55%、56%、57%、58%、59%、60%、61%、62%、63%、64%、65%、66%、67%、68%、69%、70%、71%、72%、73%、74%、75%、76%、77%、78%、79%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%或90%。在一個實施例中，參考值大於在接受任何肌炎治療前在個體體內所量測之MAA或MSA的平均血清水準的約60%。
在一些實施例中，參考值係在接受任何肌炎治療前在個體體內所量測之MAA或MSA的平均血清水準的10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%、20%、21%、22%、23%、24%、25%、26%、27%、28%、29%、30%、31%、32%、33%、34%、35%、36%、37%、38%、39%、40%、41%、42%、43%、44%、45%、46%、47%、48%、49%、50%、51%、52%、53%、54%、55%、56%、57%、58%、59%、60%、61%、62%、63%、64%、65%、66%、67%、68%、69%、70%、71%、72%、73%、74%、75%、76%、77%、78%、79%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%或90%。在一個實施例中，參考值大於在接受任何肌炎治療前在個體體內所量測之MAA或MSA的平均血清水準的60%。
在一個實施例中，參考值比在用第一FcRn拮抗劑治療肌炎後在
個體體內所量測之MAA或MSA的最低血清含量高約10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%、20%、21%、22%、23%、24%、25%、26%、27%、28%、29%、30%、31%、32%、33%、34%、35%、36%、37%、38%、39%、40%、41%、42%、43%、44%、45%、46%、47%、48%、49%、50%、51%、52%、53%、54%、55%、56%、57%、58%、59%、60%、61%、62%、63%、64%、65%、66%、67%、68%、69%、70%、71%、72%、73%、74%、75%、76%、77%、78%、79%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%或90%。
在一個實施例中，參考值比在用第一FcRn拮抗劑治療肌炎後在個體體內所量測之MAA或MSA的最低血清含量高10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%、20%、21%、22%、23%、24%、25%、26%、27%、28%、29%、30%、31%、32%、33%、34%、35%、36%、37%、38%、39%、40%、41%、42%、43%、44%、45%、46%、47%、48%、49%、50%、51%、52%、53%、54%、55%、56%、57%、58%、59%、60%、61%、62%、63%、64%、65%、66%、67%、68%、69%、70%、71%、72%、73%、74%、75%、76%、77%、78%、79%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%或90%。
在一個實施例中，參考值係在用第一FcRn拮抗劑治療肌炎後在個體體內所量測之MAA或MSA的最低血清含量的約2倍、2.1倍、2.2倍、2.3倍、2.4倍、2.5倍、2.6倍、2.7倍、2.8倍、2.9倍、3倍、3.1倍、3.2倍、3.3倍、3.4倍、3.5倍、3.6倍、3.7倍、3.8倍、3.9倍、4倍、4.1倍、4.2倍、4.3倍、4.4倍、4.5倍、4.6倍、4.7倍、4.8倍、4.9倍、5倍、5.1倍、5.2倍、5.3倍、5.4倍、5.5倍、5.6倍、5.7倍、5.8倍、5.9倍、6倍、6.1倍、6.2倍、6.3倍、6.4倍、6.5倍、6.6倍、6.7倍、6.8倍或6.9倍。
在一個實施例中，參考值係在用第一FcRn拮抗劑治療肌炎後在個體體內所量測之MAA或MSA的最低血清含量的2倍、2.1倍、2.2倍、2.3倍、
2.4倍、2.5倍、2.6倍、2.7倍、2.8倍、2.9倍、3倍、3.1倍、3.2倍、3.3倍、3.4倍、3.5倍、3.6倍、3.7倍、3.8倍、3.9倍、4倍、4.1倍、4.2倍、4.3倍、4.4倍、4.5倍、4.6倍、4.7倍、4.8倍、4.9倍、5倍、5.1倍、5.2倍、5.3倍、5.4倍、5.5倍、5.6倍、5.7倍、5.8倍、5.9倍、6倍、6.1倍、6.2倍、6.3倍、6.4倍、6.5倍、6.6倍、6.7倍、6.8倍或6.9倍。
在一個實施例中，個體先前用靜脈內投予的約10mg/kg至約30mg/kg劑量之第一FcRn拮抗劑治療。在一個實施例中，個體先前用靜脈內投予的約10mg/kg劑量之第一FcRn拮抗劑治療。在一個實施例中，個體先前用靜脈內投予的約15mg/kg劑量之第一FcRn拮抗劑治療。在一個實施例中，個體先前用靜脈內投予的約20mg/kg劑量之第一FcRn拮抗劑治療。在一個實施例中，個體先前用靜脈內投予的約25mg/kg劑量之第一FcRn拮抗劑治療。在一個實施例中，個體先前用靜脈內投予的約30mg/kg劑量之第一FcRn拮抗劑治療。
在一個實施例中，個體先前用每週一次靜脈內投予的約10mg/kg至約30mg/kg劑量之第一FcRn拮抗劑治療。在一個實施例中，個體先前用每週一次靜脈內投予的約10mg/kg劑量之第一FcRn拮抗劑治療。在一個實施例中，個體先前用每週一次靜脈內投予的約15mg/kg劑量之第一FcRn拮抗劑治療。在一個實施例中，個體先前用每週一次靜脈內投予的約20mg/kg劑量之第一FcRn拮抗劑治療。在一個實施例中，個體先前用每週一次靜脈內投予的約25mg/kg劑量之第一FcRn拮抗劑治療。在一個實施例中，個體先前用每週一次靜脈內投予的約30mg/kg劑量之第一FcRn拮抗劑治療。
在一個實施例中，個體先前用每兩週一次靜脈內投予的約10mg/kg至約30mg/kg劑量之第一FcRn拮抗劑治療。在一個實施例中，個體先前用每兩週一次靜脈內投予的約10mg/kg劑量之第一FcRn拮抗劑治療。在一個實施例中，個體先前用每兩週一次靜脈內投予的約15mg/kg劑量之第一FcRn拮
抗劑治療。在一個實施例中，個體先前用每兩週一次靜脈內投予的約20mg/kg劑量之第一FcRn拮抗劑治療。在一個實施例中，個體先前用每兩週一次靜脈內投予的約25mg/kg劑量之第一FcRn拮抗劑治療。在一個實施例中，個體先前用每兩週一次靜脈內投予的約30mg/kg劑量之第一FcRn拮抗劑治療。
在一個實施例中，個體先前用皮下投予的約750mg至約3000mg劑量之第一FcRn拮抗劑治療。在一個實施例中，個體先前用皮下投予的約750mg劑量之第一FcRn拮抗劑治療。在一個實施例中，個體先前用皮下投予的約1000mg劑量之第一FcRn拮抗劑治療。在一個實施例中，個體先前用皮下投予的約1250mg劑量之第一FcRn拮抗劑治療。在一個實施例中，個體先前用皮下投予的約1500mg劑量之第一FcRn拮抗劑治療。在一個實施例中，個體先前用皮下投予的約1750mg劑量之第一FcRn拮抗劑治療。
在一個實施例中，個體先前用每週一次皮下投予的約750mg至約3000mg劑量之第一FcRn拮抗劑治療。在一個實施例中，個體先前用每週一次皮下投予的約750mg劑量之第一FcRn拮抗劑治療。在一個實施例中，個體先前用每週一次皮下投予的約1000mg劑量之第一FcRn拮抗劑治療。在一個實施例中，個體先前用每週一次皮下投予的約1250mg劑量之第一FcRn拮抗劑治療。在一個實施例中，個體先前用每週一次皮下投予的約1500mg劑量之第一FcRn拮抗劑治療。在一個實施例中，個體先前用每週一次皮下投予的約1750mg劑量之第一FcRn拮抗劑治療。
在一個實施例中，個體先前用每兩週一次皮下投予的約750mg至約3000mg劑量之第一FcRn拮抗劑治療。在一個實施例中，個體先前用每兩週一次皮下投予的約750mg劑量之第一FcRn拮抗劑治療。在一個實施例中，個體先前用每兩週一次皮下投予的約1000mg劑量之第一FcRn拮抗劑治療。在一個實施例中，個體先前用每兩週一次皮下投予的約1250mg劑量之第一FcRn
拮抗劑治療。在一個實施例中，個體先前用每兩週一次皮下投予的約1500mg劑量之第一FcRn拮抗劑治療。在一個實施例中，個體先前用每兩週一次皮下投予的約1750mg劑量之第一FcRn拮抗劑治療。
在一個實施例中，個體先前亦用皮質類固醇或免疫抑制劑治療。在一個實施例中，個體先前用普賴松治療。
在一個實施例中，個體先前用劑量為5毫克/天至20毫克/天之普賴松治療。在一個實施例中，個體先前用劑量為7.5毫克/天至15毫克/天之普賴松治療。在一個實施例中，個體先前用劑量為8毫克/天至15毫克/天之普賴松治療。在一個實施例中，個體先前用劑量為10毫克/天至15毫克/天之普賴松治療。
在一個實施例中，個體先前用每天<5mg/kg劑量之普賴松治療。在一個實施例中，個體先前用每天<3mg/kg劑量之普賴松治療。在一個實施例中，個體先前用每天<2mg/kg劑量之普賴松治療。在一個實施例中，個體先前用每天<1mg/kg劑量之普賴松治療。在一個實施例中，個體先前用每天<0.5mg/kg劑量之普賴松治療。在一個實施例中，個體先前用每天<0.4mg/kg劑量之普賴松治療。在一個實施例中，個體先前用每天<0.3mg/kg劑量之普賴松治療。在一個實施例中，個體先前用每天<0.2mg/kg劑量之普賴松治療。在一個實施例中，個體先前用每天<0.1mg/kg劑量之普賴松治療。
在一個實施例中，第二FcRn拮抗劑之有效量係比利用第一FcRn拮抗劑之先前治療要高的劑量。在一個實施例中，第二FcRn拮抗劑之有效量係比利用第一FcRn拮抗劑之先前治療要低的劑量。
在一個實施例中，相較於利用第一FcRn拮抗劑之先前治療，第二FcRn拮抗劑之有效量係以較高頻率投予。在一個實施例中，相較於利用第一FcRn拮抗劑之先前治療，第二FcRn拮抗劑之有效量係以較低頻率投予。
在一個實施例中，該第二FcRn拮抗劑之有效量係每週一次、每兩週一次、每三週一次、每四週一次或每六週一次以約10mg/kg至約30mg/kg之劑量靜脈內投予。在一個實施例中，該第二FcRn拮抗劑之有效量係每週一次、每兩週一次、每三週一次、每四週一次或每六週一次以10mg/kg之劑量靜脈內投予。在一個實施例中，該第二FcRn拮抗劑之有效量係每週一次、每兩週一次、每三週一次、每四週一次或每六週一次以15mg/kg之劑量靜脈內投予。在一個實施例中，該第二FcRn拮抗劑之有效量係每週一次、每兩週一次、每三週一次、每四週一次或每六週一次以20mg/kg之劑量靜脈內投予。在一個實施例中，該第二FcRn拮抗劑之有效量係每週一次、每兩週一次、每三週一次、每四週一次或每六週一次以25mg/kg之劑量靜脈內投予。在一個實施例中，該第二FcRn拮抗劑之有效量係每週一次、每兩週一次、每三週一次、每四週一次或每六週一次以30mg/kg之劑量靜脈內投予。
在一個實施例中，該第二FcRn拮抗劑之有效量係每週一次、每兩週一次、每三週一次、每四週一次或每六週一次以約10mg/kg之劑量靜脈內投予。在一個實施例中，該第二FcRn拮抗劑之有效量係每週一次、每兩週一次、每三週一次、每四週一次或每六週一次以約15mg/kg之劑量靜脈內投予。在一個實施例中，該第二FcRn拮抗劑之有效量係每週一次、每兩週一次、每三週一次、每四週一次或每六週一次以約20mg/kg之劑量靜脈內投予。在一個實施例中，該第二FcRn拮抗劑之有效量係每週一次、每兩週一次、每三週一次、每四週一次或每六週一次以約25mg/kg之劑量靜脈內投予。在一個實施例中，該第二FcRn拮抗劑之有效量係每週一次、每兩週一次、每三週一次、每四週一次或每六週一次以約30mg/kg之劑量靜脈內投予。
在一個實施例中，該第二FcRn拮抗劑之有效量係每週一次、每兩週一次、每三週一次、每四週一次或每六週一次以約750mg至約3000mg之
固定劑量皮下投予。在一個實施例中，該第二FcRn拮抗劑之有效量係每週一次、每兩週一次、每三週一次、每四週一次或每六週一次以1000mg或2000mg之固定劑量皮下投予。在一個實施例中，該第二FcRn拮抗劑之有效量係每週一次、每兩週一次、每三週一次、每四週一次或每六週一次以約750mg之固定劑量皮下投予。在一個實施例中，該第二FcRn拮抗劑之有效量係每週一次、每兩週一次、每三週一次、每四週一次或每六週一次以約1000mg之固定劑量皮下投予。在一個實施例中，該第二FcRn拮抗劑之有效量係每週一次、每兩週一次、每三週一次、每四週一次或每六週一次以約1250mg之固定劑量皮下投予。在一個實施例中，該第二FcRn拮抗劑之有效量係每週一次、每兩週一次、每三週一次、每四週一次或每六週一次以約1500mg之固定劑量皮下投予。在一個實施例中，該第二FcRn拮抗劑之有效量係每週一次、每兩週一次、每三週一次、每四週一次或每六週一次以約1750mg之固定劑量皮下投予。
在一個實施例中，該第二FcRn拮抗劑之有效量係每週一次、每兩週一次、每三週一次、每四週一次或每六週一次以750mg之固定劑量皮下投予。在一個實施例中，該第二FcRn拮抗劑之有效量係每週一次、每兩週一次、每三週一次、每四週一次或每六週一次以1000mg之固定劑量皮下投予。在一個實施例中，該第二FcRn拮抗劑之有效量係每週一次、每兩週一次、每三週一次、每四週一次或每六週一次以1250mg之固定劑量皮下投予。在一個實施例中，該第二FcRn拮抗劑之有效量係每週一次、每兩週一次、每三週一次、每四週一次或每六週一次以1500mg之固定劑量皮下投予。在一個實施例中，該第二FcRn拮抗劑之有效量係每週一次、每兩週一次、每三週一次、每四週一次或每六週一次以1750mg之固定劑量皮下投予。
在一個實施例中，該方法進一步包括向該個體投予有效量之皮質類固醇或免疫抑制劑。在一個實施例中，有效量之皮質類固醇以約20毫克/天之
劑量投予。在一個實施例中，有效量之皮質類固醇以約15毫克/天之劑量投予。在一個實施例中，有效量之皮質類固醇以約10毫克/天之劑量投予。在一個實施例中，有效量之皮質類固醇以約7.5毫克/天之劑量投予。在一個實施例中，有效量之皮質類固醇以約5毫克/天之劑量投予。在一個實施例中，有效量之皮質類固醇以約4毫克/天之劑量投予。在一個實施例中，有效量之皮質類固醇以約3毫克/天之劑量投予。在一個實施例中，有效量之皮質類固醇以約2毫克/天之劑量投予。在一個實施例中，有效量之皮質類固醇以約1毫克/天之劑量投予。在一個實施例中，有效量之皮質類固醇以約0.5毫克/天之劑量投予。
在一個實施例中，有效量之皮質類固醇以每天約5mg/kg之劑量投予。在一個實施例中，有效量之皮質類固醇以每天約3mg/kg之劑量投予。在一個實施例中，有效量之皮質類固醇以每天約2mg/kg之劑量投予。在一個實施例中，有效量之皮質類固醇以每天約1mg/kg之劑量投予。在一個實施例中，有效量之皮質類固醇以每天約0.75mg/kg之劑量投予。在一個實施例中，有效量之皮質類固醇以每天約0.5mg/kg之劑量投予。在一個實施例中，有效量之皮質類固醇以每天約0.4mg/kg之劑量投予。在一個實施例中，有效量之皮質類固醇以每天約0.3mg/kg之劑量投予。在一個實施例中，有效量之皮質類固醇以每天約0.25mg/kg之劑量投予。在一個實施例中，有效量之皮質類固醇以每天約0.2mg/kg之劑量投予。在一個實施例中，有效量之皮質類固醇以每天約0.1mg/kg之劑量投予。在一個實施例中，有效量之皮質類固醇以每天約0.05mg/kg之劑量投予。
在一個實施例中，個體之皮質類固醇給藥方案係基於患有肌炎之個體之MAA或MSA的血清水準而逐漸減少。在一個實施例中，逐漸減少皮質類固醇方案係減少皮質類固醇之劑量或減小其給藥頻率。在一個實施例中，逐漸減少之皮質類固醇劑量係
每天5mg普賴松/kg或等效量。在一個實施例中，逐
漸減少之皮質類固醇劑量係<每天2mg普賴松/kg或等效量。在一個實施例中，逐漸減少之皮質類固醇劑量小於或等於每天約1.5mg普賴松/kg、1.0mg普賴松/kg、0.75mg普賴松/kg、0.5mg普賴松/kg或0.2mg普賴松/kg或等效量。在一個實施例中，逐漸減少之皮質類固醇劑量係<每天0.5mg普賴松/kg或等效量。在一個實施例中，逐漸減少之皮質類固醇劑量係
每天0.1mg普賴松/kg或等效量。
在一個實施例中，MAA或MSA的血清水準係藉由ELISA或可定址雷射珠粒免疫分析(ALBIA)來量測。
在一個實施例中，MSA係選自由以下組成之群：抗SRP、抗HMGCR、抗Mi-2、抗TIF1、抗SAE、抗NXP、抗MDA5、抗Jo-1、抗PL-7、抗PL-12、抗EJ及抗OJ。
在一個實施例中，MAA係選自由以下組成之群：抗PM/Scl 75、抗Ku、抗snRNP、抗Ro52(SSA)、抗Ro/60(SSA)及抗La(SSB)。
在一個實施例中，第一FcRn拮抗劑及第二FcRn拮抗劑各自為相同的FcRn拮抗劑。在一個實施例中，第一FcRn拮抗劑及第二FcRn拮抗劑各自為不同的FcRn拮抗劑。
在一個實施例中，FcRn拮抗劑係在EU位置252、254、256、433、434及436處分別包括胺基酸Y、T、E、K、F及Y之Fc區。在一個實施例中，第一FcRn拮抗劑或第二FcRn拮抗劑係在EU位置252、254、256、433、434及436處分別包括胺基酸Y、T、E、K、F及Y之Fc區。
在一個實施例中，FcRn拮抗劑係依加替莫德。在一個實施例中，第一FcRn拮抗劑或第二FcRn拮抗劑係依加替莫德。
在一個實施例中，FcRn拮抗劑包括SEQ ID NO：1、2或3之胺基酸序列。在一個實施例中，第一FcRn拮抗劑或第二FcRn拮抗劑包括SEQ ID
NO：1、2或3之胺基酸序列。
在一個實施例中，FcRn拮抗劑係抗FcRn抗體。在一個實施例中，第一FcRn拮抗劑係抗FcRn抗體。在一個實施例中，第二FcRn拮抗劑係抗FcRn抗體。
在一個實施例中，該抗FcRn抗體係洛利昔珠單抗(UCB7665)、尼卡利單抗(M281)、奧諾利單抗(ALXN1830/SYNT001)或巴托利單抗(IMVT-1401/RVT1401/HBM9161)。
在一個實施例中，第一FcRn拮抗劑係抗FcRn抗體且第二FcRn拮抗劑係依加替莫德。在一個實施例中，第一FcRn拮抗劑係抗FcRn抗體且第二FcRn拮抗劑包括SEQ ID NO：1、2或3之胺基酸序列。在一個實施例中，該抗FcRn抗體係洛利昔珠單抗(UCB7665)、尼卡利單抗(M281)、奧諾利單抗(ALXN1830/SYNT001)或巴托利單抗(IMVT-1401/RVT1401/HBM9161)。在一個實施例中，患者未預先用依加替莫德治療。
在一個實施例中，第一FcRn拮抗劑係選自由以下組成之群：洛利昔珠單抗(UCB7665)、尼卡利單抗(M281)、奧諾利單抗(ALXN1830/SYNT001)或巴托利單抗(IMVT-1401/RVT1401/HBM9161)且第二FcRn拮抗劑係在EU位置252、254、256、433、434及436處分別包括胺基酸Y、T、E、K、F及Y之Fc區。在一個實施例中，第一FcRn拮抗劑係選自由以下組成之群：洛利昔珠單抗(UCB7665)、尼卡利單抗(M281)、奧諾利單抗(ALXN1830/SYNT001)或巴托利單抗(IMVT-1401/RVT1401/HBM9161)且第二FcRn拮抗劑係依加替莫德。
實例
以下實例係以說明而非限制之方式提供。
實例1：免疫介導之壞死性肌病(IMNM)之人類化小鼠模型的開發
免疫介導之壞死性肌病(IMNM)代表一組獨特的發炎性肌病。IMNM之特徵在於肌酸激酶水準高，骨骼肌纖維壞死伴有C5b-9膜攻擊複合物(MAC)沈積。大多數IMNM患者具有針對信號識別粒子(SRP)或羥基-3-甲基戊二醯-CoaA還原酶(HMGCR)之自體抗體(aAb)。除了作為生物標誌物之作用外，觀察到的aAb效價與疾病嚴重程度之間的關係已提前表明，此等aAb可能是致病性的，且因此是IMNM病理生理學之核心參與者。
活體外實驗顯示，抗SRP及抗HMGCR aAb引起肌肉纖維萎縮且損害成肌細胞之融合，因此限制其再生能力。儘管其通常為細胞內蛋白，但在暴露於經純化之患者來源之aAb的肌管表面可發現SRP及HMGCR蛋白。將來自抗SRP+或抗HMGCR+IMNM患者之IgG被動轉移至小鼠誘導肌肉缺陷，伴有IgG及補體沈積在肌纖維上以及一定程度的肌肉壞死。疾病在補體缺陷型小鼠中不太明顯，而在補充有人類補體之小鼠中增強。總之，此等結果確立aAb在IMNM中的致病作用。
將來自抗SRP+或抗HMGCR+IMNM患者之IgG加上人類補體被動轉移至補體C5缺陷型小鼠現代表有用的IMNM人類化模型，用於在臨床前評估候選療法之功效。
實例2：預防性依加替莫德治療在免疫介導之壞死性肌病(IMNM)之人類化小鼠模型中的功效測試
免疫介導之壞死性肌病(IMNM)係一種嚴重的肌炎形式，其特徵在於肌無力及血清中肌酸激酶水準升高。在生檢時，骨骼肌纖維之壞死/再生及C5b-9攻膜複合物(MAC)之沈積與不同程度的免疫細胞浸潤相關。在IMNM患者中最常見的自體抗體(aAb)係針對羥甲基戊二醯-輔酶A還原酶(HMGCR)。抗HMGCR aAb具有致病性，且在授受性轉移至小鼠後藉由部分涉及補體之機制誘導疾病。
依加替莫德係一種靶向新生兒Fc受體(FcRn)之IgG1 Fc片段。評估了依加替莫德在實例1中所述之IMNM之人類化鼠類模型中預防肌無力及握力喪失的能力。
C57BL/10 Snj C5def(C5-/-)小鼠用來自抗HMGCR陽性IMNM患者或健康供體之總IgG處理，如圖1中之方案所示。小鼠(n=8)在首次注射來自抗HMGCR陽性IMNM患者之2mg經純化之總IgG前一天，藉由皮下注射(SC)給予20mg/kg依加替莫德。所有小鼠每日給予100μL人類IgG耗盡之補體，因為此增強人類IMNM自體抗體抗HMGCR及抗SRP對疾病之誘導(Bergua等人.Ann Rheum Dis,2019,78(1)：第131-139頁)。為了防止針對人類蛋白質的異種免疫，C5-/-小鼠用單次注射環磷醯胺預處理(第-1天)。為了證明握力及肌肉強度因抗HMGCR而降低，給對照組小鼠注射來自健康供體之2mg經純化之總IgG，其對握力及肌肉強度應該沒有影響。肌肉強度係藉由量測坐骨神經電刺激(麻醉動物)時之腓腸肌強度來評定。實驗一式三份地進行。
根據製造商的方案，使用AssayMaxTM人類IgG ELISA套組(Assaypro LLC)在第0天、第2天及第7天量測總人類IgG。
在第0天、第3天及第7天使用可定址雷射珠粒免疫分析(ALBIA)量測抗HMGCR自體抗體(aAb)效價，該可定址雷射珠粒免疫分析用於偵測及定量抗HMGCR自體抗體(aAb)(ALBIA-HMCGR)(Drouot等人，Arthritis Res Ther,2014,16(1)：p.R39)，類似於Benveniste等人描述之用於抗SRP抗體之ALBIA(ALBIA-SRP)(Arthritis Rheum,2011,63(7)：p.1961-71)。簡言之，根據製造商的方案，用Bio-PlexTM胺耦合套組(Bio-Rad)將10μg重組HMGCR C域與1.25×106個螢光Bio-PlexTM COOH-微球體(Bio-Rad,Hercules,CA,USA)耦合。耦合之後，經包覆之珠粒直接使用或在-20℃下於暗處儲存。當指示時，使用人類重組SRP或內在因子蛋白(Diarect AG,Freiburg,Germany)代替HMGCR作為陰性對照。在
即將使用之前，將HMGCR包覆之珠粒劇烈攪拌30秒。隨後，在Multiscreen 96孔盤(Millipore,Bedford,MA,USA)中，將含有1,250個珠粒之10μl體積添加至來自患者或對照之100μl血清(稀釋於杜爾貝科氏磷酸鹽緩衝鹽水(DPBS)加上1%胎牛血清中)。將盤在室溫下於暗處在盤震盪器上以650rpm培育2小時。每個分析中均包括空白(無血清，僅二級抗體)、陰性對照(抗HMGCR陰性血清)及陽性對照(高陽性人類抗HMGCR Ab血清或兔抗HMGCR Ab與適當二級抗體)。藉由真空過濾收集珠粒且用150μl含有0.1% Tween-20之DPBS洗滌兩次。以1/2,000的稀釋度添加生物素化的小鼠抗人類IgG或同型(IgG1、IgG2、IgG3或IgG4)特異性二級Ab(Southern Biotech,Birmingham,AL,USA)，且在室溫下在振盪下培育1小時。洗滌後，將珠粒與50μl卵白素-R-藻紅素(Qiagen,Venlo,The Netherlands)以1/1,000的稀釋度培育15分鐘。最後，將珠粒再懸浮於100μl DPBS中，且在Bio-PlexTM設備上使用Bio-PlexTM Manager軟體4.0(Bio-Rad)測定平均螢光強度(MFI)。ALBIA-HMGCR偵測之分析靈敏度係藉由一式三份的兔抗HMGCR抗體之連續稀釋劑量來確定。對於各孔，在減去陰性對照MFI值後，計算平均MFI及標準差(SD)。ALBIA-HMGCR偵測之分析特異性係藉由使用高水準人類抗HMGCR、抗SRP或抗內在因子陽性血清以1/1,000的稀釋度來確定。將血清與經純化之HMGCR、SRP或內在因子珠粒在室溫下培育1小時，且如上文所述測定MFI。使用增加濃度之重組HMGCR蛋白進行ALBIA-HMGCR之特異性抑制，使用1/2,000稀釋的抗HMGCR血清作為100%參考。抑制百分比計算為(1-(MFI預吸附血清/MFI血清))×100。ALBIA-HMGCR之同源及異源抑制係藉由用100μg/ml重組HMGCR、SRP或內在因子蛋白預吸附三個抗HMGCR、三個抗SRP或三個抗內在因子陽性血清來進一步進行。所有患者之血清最初均以1/500的稀釋度進行分析。抗HMGCR Ab水準係在1/D稀釋度下使用下式確定：(MFI血清/MFI校準品)×(校準品水準)×D/500。校準品係人類高
陽性抗HMGCR血清(在整個研究期間相同)，其水準任意設定為100任意單位(AU)/mL)。當在1/500稀釋度下之樣本MFI高於校準品MFI之80%時，進行進一步稀釋且保留產生MFI低於校準品MFI之80%的第一稀釋度以用於計算水準。
用20mg/kg依加替莫德SC之預防性治療顯著降低受體小鼠之人類IgG及抗HMGCR的水準(圖2)。在3個實驗中之2個中，此降低在人類IgG注射後的第2天已經相當顯著。在所有3個實驗中，人類IgG及抗HMGCR之降低在第7天顯著降低。
在3個重複實驗中之2個中，與注射來自健康供體之總IgG的小鼠相比，注射來自抗HMGCR陽性患者之總IgG導致握力顯著喪失(圖3)。在所有3個實驗中，注射來自抗HMGCR陽性患者之總IgG導致肌肉強度顯著喪失。用20mg/kg依加替莫德SC之預防性治療防止抗HMGCR誘導之握力喪失及肌肉強度喪失。
在預防性實驗之生命期結束時，犧牲小鼠且用DAPI(細胞核)及抗人類IgG對肌肉組織進行染色，以使與肌肉組織結合的人類IgG染色。用來自健康供體之總IgG或來自抗HMGCR陽性IMNM患者之總IgG處理的小鼠對與肌肉組織結合之人類IgG染色呈陽性，而用依加替莫德及來自抗HMGCR陽性IMNM患者之總IgG處理的小鼠對人類IgG染色基本上呈陰性(圖4A-4B)。自用來自健康個體之總IgG處理之小鼠分離的腓腸肌冷凍切片的蘇木精及伊紅(H&E)染色顯示無壞死細胞(圖5A-5B)。然而，用來自抗HMGCR陽性IMNM患者之總IgG處理之小鼠的肌肉組織確實顯示壞死細胞(三角形)。壞死性肌纖維定義為蒼白及/或透明變性肌肉纖維，合併有肌纖維膜完整性喪失/粗糙外觀。用依加替莫德對給予抗HMGCR之小鼠進行預防性治療可減少肌肉細胞壞死。在用依加替莫德進行預防性治療之小鼠中沒有偵測到再生肌纖維，此可能歸因於研
究時間點(第7天)太早而無法發生再生。
此等實驗證明，注射患者來源之抗HMGCR會導致受體小鼠之握力及肌肉強度喪失。肌無力係IMNM患者所遭受的主要症狀。用依加替莫德進行預防性治療顯著降低抗HMGCR水準，從而防止抗HMGCR誘導之握力及肌肉強度喪失。此外，用依加替莫德進行預防性治療減少或防止肌纖維壞死。
實例3：治療性依加替莫德治療在免疫介導之壞死性肌病(IMNM)之人類化小鼠模型中的功效測試
為了研究依加替莫德是否可恢復抗HMGCR誘導之肌無力及握力喪失，用來自抗HMGCR陽性IMNM患者或健康供體之總IgG處理C57BL6 Rag2-/小鼠，如圖6A-6B中之方案所示。A組(8隻小鼠)腹膜內(i.p.)給予2mg來源於健康人類供體之對照IgG。B組(8隻小鼠)腹膜內給予2mg來自抗HMGCR陽性IMNM患者之經純化之總IgG。C組腹膜內給予2mg來自抗HMGCR陽性IMNM患者之經純化之總IgG。截至第8天，在疾病發作後，用依加替莫德20mg/kg SC處理C組小鼠。對照組D及E給予2mg來自健康供體(D組)或抗HMGCR陽性IMNM患者(E組)之總IgG。所有小鼠每日給予100μL人類IgG耗盡之補體。使用Rag2-/-小鼠之基本原理係防止針對人類蛋白質的異種免疫。
肌肉強度係在第7天(對照組D及E)及第18天(組A、B及C)藉由電刺激開放的坐骨神經來量測，如實例2中所述。如實例2中所述，在第7天、第14天及第18天量測握力。在第0天、第7天、第11天、第15天及第18天，使用AssayMaxTM人類IgG ELISA套組根據製造商的方案量測總人類IgG，如實例2中所述。在第0天、第7天、第11天、第15天及第18天，使用實例2中所述之可定址雷射珠粒免疫分析(ALBIA)(ALBIA-HMCGR)量測抗HMGCR效價。
圖7顯示，注射2mg總人類IgG在受體小鼠中產生明顯可量測
的效價。在第8天用依加替莫德進行第一次處理後，人類IgG水準在第11天顯著降低，且在第15天及第18天、在第12天及第16天新注射總人類IgG後以及在第11天及第15天用依加替莫德處理後仍然降低。同樣，截至第8天用依加替莫德處理顯著降低抗HMGCR自體抗體之效價(圖8)。
被動轉移來自抗HMGCR陽性患者之經純化之總IgG截至第7天顯著降低受體小鼠之握力，而接受來自健康供體之總IgG的小鼠保留全部握力(圖9)。在疾病發作後第8天，用依加替莫德處理小鼠，在第14天及第18天量測之握力完全恢復。同樣，被動轉移來自抗HMGCR陽性患者之經純化之總IgG導致第7天所量測之肌肉強度顯著喪失。截至第8天用依加替莫德處理使得肌肉強度在第18天完全恢復(圖10)。
在治療性實驗之生命期結束時，犧牲小鼠且用DAPI(細胞核)及抗人類IgG對肌肉組織進行染色，以使與肌肉組織結合的人類IgG染色。用來自健康供體之總IgG或來自抗HMGCR陽性IMNM患者之總IgG處理的小鼠對與肌肉組織結合之人類IgG染色呈陽性，而用依加替莫德及來自抗HMGCR陽性IMNM患者之總IgG處理的小鼠對人類IgG染色基本上較少呈陰性(圖11A-11B)。自用來自健康個體之總IgG處理之小鼠分離的腓腸肌組織冷凍切片的H&E染色顯示無壞死細胞(圖12)。然而，用來自抗HMGCR陽性IMNM患者之總IgG處理之小鼠的肌肉組織確實顯示壞死細胞(三角形)及再生肌纖維(星形)。再生肌纖維呈現為在細胞中間有一或多個細胞核的細胞。截至第8天用依加替莫德處理之自抗HMGCR給藥之小鼠分離的肌肉組織顯示較少壞死細胞，表明用依加替莫德處理防止抗HMGCR處理之小鼠的肌肉組織進一步壞死。壞死細胞之定量顯示，與給予來自抗HMGCR陽性IMNM患者之總IgG且未用依加替莫德處理之小鼠相比，用依加替莫德處理使得壞死細胞顯著減少(圖13)。與未用依加替莫德處理之抗HMGCR給藥小鼠的組織相比，自截至第8天用依加替莫
德處理之抗HMGCR給藥小鼠分離的肌肉組織顯示實質上更多的再生肌纖維(星形)。再生肌纖維之定量顯示，與給予來自抗HMGCR陽性IMNM患者之總IgG且未用依加替莫德處理之小鼠相比，用依加替莫德處理產生顯著更多的再生肌纖維(圖14)。
總之，對因注射抗HMGCR而導致握力及肌肉強度降低的小鼠進行的治療性處理使得握力及肌肉強度完全恢復。依加替莫德在此IMNM模型中之功效得到致病性抗HMGCR水準降低、防止肌纖維進一步壞死及肌纖維再生的支持。
實例4：依加替莫德對活動性特發性發炎性肌病(IIM)患者之功效及安全性的研究
特發性發炎性肌病(IIM)係一組異質性疾病，包括具有不同病理之亞型，主要針對肌肉及/或皮膚及其他器官。在許多亞群中，肌炎特異性自體抗體具有潛在作用，其中大多數為疾病發病機制中之免疫球蛋白G(IgG)。許多IIM患者具有持續性肌肉功能損傷，導致日常生活活動困難及健康相關的生活品質低下。IIM之典型治療為高劑量糖皮質激素與免疫抑制藥物結合。皮質類固醇之長期有害影響已得到充分證實，包括骨質疏鬆症、白內障及體重增加。基於IMNM及PM之隨機分組對照試驗結果，美國食品藥物管理局(FDA)或歐洲監管機構沒有批准療法。僅1種獲得許可的治療(10%靜脈內免疫球蛋白[IVIg])可用於患有DM之成人，基於隨機分組對照臨床試驗之結果獲得批准。
新生兒Fc受體(FcRn)藉由在吸收至細胞中後拯救IgG抗體免於溶酶體降解而維持血清中IgG的恆定水準。依加替莫德係一種經工程改造之Fc片段，其藉由在競爭內源性IgG結合中勝出來抑制FcRn功能，導致IgG循環減少及IgG降解增加。鑒於依加替莫德降低IgG水準之作用機制，依加替莫德PH20SC可使患有此等特定IIM亞型之患者受益。
ALKIVIA係在活動性IIM患者中進行的一項全球2/3期隨機、雙盲、安慰劑對照試驗。本研究之目的係研究與重組人類玻尿酸酶PH20(rHuPH20)共調配之依加替莫德皮下投予(SC：通篇稱為「依加替莫德PH20 SC」)在患有免疫介導之壞死性肌病(IMNM)、皮肌炎(DM)或多發性肌炎(PM；包括PM伴抗合成酶症候群[ASyS])同時進行特發性發炎性肌病(IIM)之背景治療的參與者中的功效、安全性、耐受性、藥力學(PD)、藥物動力學(PK)及免疫原性。
為了方便研究用藥品(IMP)之SC注射，將向參與者投予依加替莫德PH20 SC，一種與rHuPH20共調配之依加替莫德的溶液，或具有相同濃度之rHuPH20的匹配安慰劑。rHuPH20目前用於與經批准之治療性抗體共調配，以促進SC注射體積>2mL。依加替莫德，作為IV調配物(依加替莫德IV)及依加替莫德PH20 SC，已在非臨床研究、健康志願者之臨床研究及IgG驅動之自體免疫疾病(全身性重症肌無力[gMG]、原發性免疫性血小板減少症[ITP]、慢性發炎性脫髓鞘多發性神經病變及天疱瘡)患者之臨床研究中加以研究。
在包括PD評定之臨床研究中，依加替莫德IV及依加替莫德PH20 SC已有效地減少IgG抗體。可用的臨床資料支持依加替莫德之臨床效益。在一項對患有gMG之參與者進行的關鍵3期研究(ARGX-113-1704)中證實功效，且在對患有原發性ITP(ARGX-113-1603)或天疱瘡(ARGX-113-1701)之參與者進行的2期研究中證明明顯的功效跡象。
ALKIVIA之主要目標係評估依加替莫德PH20皮下(SC)治療相較於安慰劑以及標準照護免疫調節療法用於治療IIM的功效及安全性。
A.研究設計
整體設計
此為一項隨機、雙盲、安慰劑對照、平行組、多中心、操作無縫的2/3期研究，以評估依加替莫德PH20 SC在患有活動性IIM之成年參與者中
的功效、安全性、耐受性、PK、PD及免疫原性。此研究由2個不同的階段(2期階段及3期階段)與分開的參與者群組組成。
患有IMNM、DM及PM之IIM亞型的參與者將納入本研究中。PM亞型包括根據Connors準則診斷的ASyS患者(亦即抗tRNA合成酶抗體血清學測試陽性加上1或多個以下臨床特徵：雷諾現象、關節炎、間質性肺病、不可歸因於其他原因之發熱或肌炎之證據)。參與者將被分類為IIM亞型且符合規定的疾病活動度參數。
在篩選時，參與者必須正在接受口服皮質類固醇(OCS)、1種抗瘧疾劑或1種方案規定的免疫抑制劑的背景IIM治療。參與者可接受OCS及1種抗瘧疾劑或OCS及1種免疫抑制劑之組合。IIM之背景治療有穩定劑量的治療持續時間要求。篩選期至多為4週，但在某些情形下可允許臨時延長。
必須完成所有篩選評估進行審查，以確認潛在參與者符合所有資格準則。在評定完成後，報告實驗室結果，且若適用，裁定資格，隨後可對參與者進行隨機分組。在研究者決定對參與者進行隨機分組之前，某些指定篩選評定將提交給醫療監督員(MM)審查。主辦者亦將審查一部分參與者的指定篩選評定。
本研究任命了一個獨立資料監測委員會(IDMC)。此外，任命包含具有IIM專業知識的成員的獨立委員會來審查歷史生檢資料，且裁定診斷為PM或IMNM且MSA測試結果(中央實驗室)為陰性或PM-Sjögren症候群重疊(無論MSA結果如何)之參與者的資格。
在篩選後，接下來是24週(2期階段)或52週(3期階段)的治療期，在此期間，參與者除了其對IIM之背景治療外，將被隨機分組以接受依加替莫德PH20 SC 1000mg或匹配安慰劑(具有相同濃度之rHuPH20)，每週一次。在治療期間，背景治療必須遵循方案指南。
在兩個階段中，在治療期間，參與者將每週接受SC固定劑量之IMP(依加替莫德PH20 SC或匹配安慰劑)，除了最後一週(第24週[2期階段]或第52週[3期階段])，其中參與者將參加最後的治療期訪問。在治療期結束時(亦即第24週[第7次訪問，2期階段]或第52週[第14次訪問，3期階段])，符合條件的參與者可參加開放標籤延伸(OLE)研究ARGX-113-2011，其中所有參與者將用依加替莫德PH20 SC治療。否則，參與者將繼續56天的安全性隨訪期。
在治療期間，IMP將在研究地點的預定訪問中投予，且可在研究地點或參與者的家中由家庭護士或經充分培訓的參與者/照護者進行。
2期階段
在本研究之2期階段入選大約90名成年參與者且隨機分組，按(1)臨床IIM亞型(IMNM、DM或PM)及(2)MDGA(重度[MDGA
5]或非重度[MDGA<5])分層。參與者將在各層內以1：1之比率隨機分組以接受依加替莫德PH20 SC或匹配安慰劑，同時接受其針對IIM之背景治療。各IIM亞型之大約30名參與者的隨機分組是有針對性的。MSA血清陰性參與者之數目將限制在所有參與者之30%。
將分析2期階段之最終資料，以評定各疾病亞型之概念驗證，且支持預測性富集的決定，若在所有疾病亞型中缺乏功效，則以無效為由停止研究，且確認3期階段之設計。非盲2期階段資料將被分析且用於建議調整3期階段之設計。僅2期階段資料將為非盲的；主辦者及所有臨床工作人員將對所有3期階段資料不知情，直至研究完成。
3期階段
本研究3期階段的招募將在2期階段之90名參與者已隨機分組後開始。本研究之兩個階段將在3期階段開始招募與2期階段最後一次參與者訪問之間的時間內平行進行。
3期階段之設計及樣本大小將在分析2期階段資料後確認。計劃在3期階段入選大約150名成年參與者且隨機分組，按(1)臨床IIM亞型(IMNM、DM或PM)及(2)MDGA(重度[MDGA
5]或非重度[MDGA<5])分層。參與者將在各層內以1：1之比率隨機分組以接受依加替莫德PH20 SC或安慰劑，同時接受其針對IIM之背景治療。MSA血清陰性參與者之數目將限制在所有參與者之30%。
對於在本研究之3期階段中患有基於2期階段之資料取消選擇之IIM亞型的任何參與者，研究者及參與者將被告知。參與者將永久中止研究且完成EDV及安全性隨訪。然而，若參與者受益於IMP且研究者確定繼續用IMP治療符合參與者的最佳利益，則他們將可選擇中止本研究，完成EDV，且參與ARGX-113-2011。
主要指標之基本原理
本研究之主要指標係安慰劑組及依加替莫德組之TIS(根據2016年美國風濕病學會[ACR]/歐洲抗風濕病聯盟[EULAR]準則評定)。此評分係疾病活動度之6組核心量測(CSM)改善的加權總和：MDGA、PGA、MMT8、HAQ-DI、肌肉酶及肌肉外疾病活動度。
此量測組合經設計以允許證明在DM及PM(其中IMNM為子集)中之功效。為了促進聯合臨床研究，肌炎專家對成人DM/PM使用共同的反應準則，承認ACR/EULAR反應準則係使用基於Bohan及Peter分類準則之PM診斷制定的侷限性，其中PM可包括不同症候群，諸如IMNM。鑒於本文所用之資料驅動及共識驅動之過程包括彼等症候群，此等反應準則仍將適用於此等較新的實體。
反應準則已被ACR及EULAR認可。TIS包含由患者及醫師評分之CSM，考慮肌肉表現及肌肉外疾病活動度以及身體功能。其亦包括客觀的疾
病活動度參數，亦即肌肉酶之活性。國際肌炎評定及臨床研究小組(IMACS)推薦將最小TIS作為IIM治療研究之主要指標。該準則可用作使用TIS之連續結果量測或用作改善之分類結果(最小、中度或重大改善)。IMACS認為在臨床研究中區分治療組之最小TIS的閾值具有臨床意義。IMACS之前已制定且部分驗證關於成人及青少年肌炎改善初步定義之國際共識，其結合疾病活動度之CSM且定義各CSM中具有臨床意義之最小程度的變化。此等準則已發表且以前用作肌炎治療研究之指標。隨著TIS的發展，不再推薦使用此等改善之準則/定義。迄今為止，多項針對IIM患者之3期研究已使用TIS作為主要指標(NCT02728752、NCT03981744、NCT04044690及NCT04999020)。
治療期結束時之反應率、反應時間及TIS中之反應持續時間(次要指標)將為主要指標提供支持證據。
納入準則截止值之基本原理
MDGA、PGA、MMT8及CDASI之納入閾值截止值係基於先前的臨床試驗及關鍵意見領袖在過去10至15年的輸入。
對於MDGA及PGA，2/10或以上的最低閾值係基於「肌炎中之利妥昔單抗」研究，其為由美國國家衛生研究院(NIH)資助的最大的肌炎臨床研究。此等閾值係基於關鍵意見領袖之間的討論，且經歷NIH撥款的同行評審過程。更重要的是，此等閾值已藉由多項針對IIM參與者之2期及3期臨床研究驗證，包括ProDERM研究、Acthar研究、肌炎中之利妥昔單抗研究及托珠單抗臨床研究(NCT02043548)。
MMT8閾值為142/150係基於ProDERM研究及關鍵意見領袖討論。MMT8<142/150被確定為明顯虛弱，導致日常生活活動困難且影響生活品質。此外，142之閾值給出近似平均MMT8為125，此在IIM患者中屬於嚴重虛弱。
對於患有DM之參與者的資格，2期階段之CDASI閾值已設定為
7，此被確定為輕度皮膚病活動的平均值。3期階段之CDASI閾值已設定為>14，此為輕度至中度皮膚病活動的截止值。
MSA血清陰性參與者之30%上限係基於對現實世界資料之審查，且對應於DM或PM患者中MSA盛行率之估計。
治療期之基本原理
在2期階段期間選擇的24週治療期遵循國際協調委員會(ICH)關於意欲用於非危及生命性疾病長期治療(長期或反覆間歇使用超過6個月)之藥物安全性評估的E1指南。該指南指出，在意欲用於臨床使用之劑量水準下治療6個月的患者數目應足以表徵不良藥物作用隨時間變化的模式。
在3期階段期間選擇的52週治療期考慮到不同的IIM亞型，該等亞型係緩慢進展的慢性病，病程有起有伏。在確認所選疾病亞型的治療效果後，此較長治療期將更徹底地評定治療效果的持久性，且允許對主要及關鍵次要指標進行全面評定。
劑量之調整
主辦者已選擇1000mg依加替莫德與rHuPH20之劑量，在整個研究期間每週SC注射投予，作為進一步臨床開發的適當給藥方案。
最初，依加替莫德之臨床開發係基於IV給藥。健康個體之1期研究、gMG患者之2期及3期研究、原發性ITP患者之2期研究、天疱瘡患者之2期研究及PK/PD模型化分析的結果顯示，依加替莫德IV 10mg/kg每週投予一次實現血清IgG水準之幾乎最大降低。在對gMG或ITP患者之干預性研究中，此劑量方案產生臨床功效結果及降低致病性自體抗體水準，同時亦維持有利的安全性及耐受性概況。
SC投予途徑為IIM患者、其照護者及醫療保健提供者提供便利，
因為SC注射比IV注射更容易投予。此外，依加替莫德與rHuPH20之共調配物允許SC給藥比典型SC注射更高的體積，因為rHuPH20減少液體流動的阻力且增加注射藥物及流體之分散及吸收，此允許注射更大的體積而皮膚腫脹或疼痛有限。
在此2/3期研究中，參與者將以均一劑量(而非基於體重變化之調整劑量)來投予依加替莫德PH20 SC，因為此對研究參與者及現場工作人員更方便且可降低劑量錯誤的風險。PK/PD模型化分析之結果表明，每週一次的依加替莫德PH20 SC 1000mg將使得血清IgG水準等效於每週一次的依加替莫德IV 10mg/kg劑量。一項比較健康個體IV及SC投予依加替莫德之PK及PD特性的1期研究(ARGX-113-1907)的結果證實，4次每週注射一次依加替莫德PH20 SC 1000mg在降低血清IgG水準方面不遜於4次每週輸注一次依加替莫德IV 10mg/kg。因此，主辦者選擇每週一次的依加替莫德PH20 SC 1000mg作為本研究之給藥方案。
在整個研究期間，選擇週劑量投予之給藥方案以實現及維持最大PD作用：IgG之穩態減少，包括致病性自體抗體。預計此給藥方案最大限度地提高誘導快速臨床改善的機會，且在24週研究期間維持此改善。基於非臨床研究之長期劑量資料以及已完成及正在進行的依加替莫德PH20 SC臨床研究，預計此長期給藥方案在IIM中將具有良好耐受性。
B.研究群體
不允許前瞻性地批准對招募及入選準則的協議偏差，亦稱為協議免除或豁免。
在研究者決定對參與者進行隨機分組之前，某些指定的篩選評定將提交給主辦者審查。
此外，彼等臨床診斷為PM或IMNM且MSA測試結果(中央實
驗室)為陰性或PM Sjögren重疊(無論其MSA測試結果如何)之參與者的資格將由因其在IIM方面的專業知識而被選定的獨立委員會裁定。
納入準則
參與者僅在符合以下所有準則時才有資格被納入研究：- 在簽署知情同意書時，年齡至少為18歲(或研究所在司法管轄區的法定同意年齡)；- 根據2017年EULAR/ACR分類準則，明確或可能的臨床診斷為IIM；- 下列病史之一：診斷為DM或幼年型DM(JDM)，符合2017年EULAR/ACR的DM或JDM準則(疾病發作年齡<18歲)。JDM之診斷日期距篩選日期不應>5年；診斷為PM(包括ASyS)，具有以下任一情況：1)先前肌肉生檢診斷為IIM；2)在中央實驗室對至少1種抗胺基醯基-tRNA合成酶MSA(-Jo-1、-PL-7、-PL-12、-EJ、-OJ)測試呈陽性；診斷為IMNM，符合2017年歐洲神經肌肉中心分類準則，且具有以下任何一項：1)抗信號識別粒子(SRP)陽性(在中央實驗室)肌病；2)抗3-羥基-3-甲基戊二醯輔酶A還原酶(HMGCR)陽性(在中央實驗室)肌病；3)先前肌肉生檢具有IMNM之病理特徵。
PM與Sjögren症候群重疊的參與者必須符合ACR/EULAR 2016年Sjögren症候群的分類準則，且僅當肌肉生檢未顯示以下任何情況時才會被納入：P62(+)包涵體、邊緣液泡或與患者年齡相當的鋸齒狀紅色纖維及細胞色素氧化酶纖維數量增加。
注意：臨床診斷為PM且MSA結果為陰性的參與者及臨床診斷為PM Sjögren重疊的參與者(無論其MSA結果如何)均在由因其在IIM方面的專業知識而被選定的獨立委員會裁定後被納入。
注意：臨床診斷為IMNM且抗SRP及抗HMGCR結果為陰性的參與者將在由因其在IIM方面的專業知識而被選定的獨立委員會裁定後被納入。
- 活動性疾病定義為存在至少1項以下準則：
以下至少一種酶的水準異常：基於中央實驗室結果，CK(
4×正常值上限[ULN])、醛縮酶(
4×ULN)、乳酸去氫酶(LDH)(
4×ULN)、AST(
4×ULN)或ALT(
4×ULN)；肌電圖顯示過去3個月內有活動性疾病；活動性DM皮疹(戈特隆丘疹、戈特隆徵及天芥菜皮疹)或在篩選及基線時CDASI
7(2期階段)或
14(3期階段)；肌肉生檢指示過去3個月內有活動性IIM；過去3個月內的磁共振成像指示有活動性炎症。
- 肌無力，藉由MMT8評分<142/150及其他5項CSM中之任何2項異常來評定：1)MDGA
2；2)PGA
2；3)肌肉外整體
2；4)HAQ-DI
0.25；5)肌肉酶
1.5×ULN。
- 正在接受針對IIM的允許的背景治療。允許的背景治療包括：OCS；1種抗瘧疾劑(羥氯喹、奎納克林或氯喹)；或1種以下免疫抑制劑：甲胺喋呤、硫唑嘌呤、黴酚酸嗎啉乙酯、黴酚酸、他克莫司、環孢素、來氟米特或咪唑立賓。參與者可接受OCS及至多1種抗瘧疾劑或OCS及至多1種免疫抑制劑之組合。
允許的背景治療必須符合以下劑量持續時間：
1)免疫抑制劑或抗瘧疾劑在篩選前至少12週投予，且在篩選前至少8週以穩定劑量投予且隨後直至基線。停止用免疫抑制劑或抗瘧疾劑治療的參與者，若其最後一次劑量在篩選前>8週(來氟米特除外)，則符合條件。停止用來氟米特治療的參與者，若其最後一次劑量在篩選前>12週，則符合條件，除非使用來氟米特清洗治療，在此情況下，若清洗治療在篩選前>4週完成，則參與者符合條件。
注意：若參與者正在接受中藥，則應聯繫MM以討論其任何可能的免疫抑制特性。
2)OCS(
20mg普賴松或等效劑量)在篩選前>8週開始，且在篩選前
4週保持穩定劑量直至基線。在入選前停止用OCS治療的參與者，若類固醇之最後一次劑量在篩選前>4週，則符合條件。若用於非IIM相關病況，則允許同時穩定(在篩選前>2週)使用局部皮質類固醇(或其他免疫調節劑)療法。
注意：若參與者同時接受OCS及額外藥劑，則必須滿足(1)及(2)所述的劑量持續時間。
- 未絕育的男性參與者及有生育能力的女性(WOCBP)的避孕措施使用將符合當地對參與臨床研究的個人的規定(若有)。WOCBP必須在篩選期間血清妊娠測試呈陰性及在基線時尿液妊娠測試呈陰性，以確定接受IMP前的非妊娠狀態。
- 能夠簽署知情同意書，包括遵守知情同意書(ICF)及本協議中列出的要求及限制。
排除準則
若以下準則適用，則參與者排除在研究之外：
- 在篩選時具有臨床意義的不受控制的活動性或慢性細菌、病毒或真菌感染。
- 入選前<72小時的COVID-19聚合酶鏈反應(PCR)測試呈陽性。僅當參與者有症狀或適用法律要求時才會進行COVID-19測試。在此等情況下，需要在入選前72小時內取得陰性PCR測試(中央或地方實驗室)，且無論參與者之疫苗接種狀態如何均應進行。
- 研究者認為會干擾對IIM臨床症狀之準確評定或使患者處於過度風險中的任何其他已知自體免疫疾病。
- 有惡性腫瘤病史，除非被認為藉由充分治療已治癒且在第一次投予IMP前
3年無復發跡象。患有以下癌症且經充分治療之參與者可在任何時候納入：1)基底細胞或鱗狀細胞皮膚癌；2)子宮頸原位癌；3)乳房原位癌；4)前列腺癌的偶然組織學發現(TNM分期T1a或T1b)。注意：由於IIM患者罹患相關惡性腫瘤的風險增加，因此建議研究參與者遵守且接受當地關於癌症篩查程序的建議(基於其年齡、性別及自體抗體)。
- 重度肌肉損傷，定義為肌炎損傷指數(MDI)之10-cm視覺類比量表(VAS)的整體肌肉損傷評分>5。
- 糖皮質激素誘導之肌病，研究者認為是肌無力的主要原因，或與非IIM病因相關的永久性無力。
- 距篩選診斷>5年的JDM或具有廣泛鈣質沉著(定義為涉及軀幹或2個肢體之鈣質沉著)或重度鈣質沉著(由與重度功能喪失相關之鈣質沉著指示)的JDM。
- 不受控制的間質性肺病或任何其他不受控制的IIM表現，研究者認為在研究期間可能需要用禁用藥物(例如環磷醯胺)治療。
- 其他發炎性及非發炎性肌病：包涵體肌炎(基於生檢或當無力影響到手指及/或腕屈肌與肩外展肌不成比例時)、重疊肌炎(結締組織疾病相關肌炎，與Sjögren症候群重疊除外，只要生檢不顯示納入準則3b中所列的任何特徵即可)、代謝性肌病、肌肉營養不良或肌肉營養不良家族病史、藥物誘導或內分泌誘導之肌炎(他汀誘導之IMNM除外)及幼年型肌炎(JDM除外)。
- 具有臨床意義的疾病，近期做過大手術(在篩選3個月內)或意欲在研究期間做手術，或有研究者認為可能混淆研究結果或使患者處於過度風險中的任何其他病況。
- 已知對IMP或其中1種賦形劑有過敏反應。
- 在篩選前不到4週接受活疫苗或減毒活疫苗。在篩選前任何時候接受其他類型的疫苗不被視為排除條件。建議參與者在第一劑IMP前及時接種疫苗。
- 對血漿清除術/血漿置換(PLEX)缺乏臨床反應。
- 在篩選時針對以下任何病況之活動性病毒感染的血清測試呈陽性：1)指示急性或慢性感染之B型肝炎病毒(HBV)，除非與HBV DNA測試陰性相關；2)基於HCV抗體分析法之C型肝炎病毒(HCV)，除非與HCV RNA測試陰性相關；3)基於與以下任一者相關之測試結果的HIV：AIDS定義病況或CD4計數
200個細胞/mm3或未用抗反轉錄病毒療法充分治療。
- 有任何下列先前療法或程序：1)篩選前2週內的治療：局部皮質類固醇或局部免疫調節劑(例如他克莫司)用於IIM相關皮疹；2)篩選前4週內的治療：局部皮質類固醇注射(關節內、滑囊內及腱鞘內注射)、阿那白滯素、依那西普、Janus激酶(JAK)抑制劑、肌肉內或IV皮質類固醇、PLEX、免疫吸附；3)篩選前8週內的治療：SC或肌肉內皮質類固醇前驅體；4)篩選前12週內的治療：IVIg、SCIg、托珠單抗、阿巴西普、英利昔單抗、阿達木單抗、戈利木單抗、賽妥珠單抗、優特克單抗；5)篩選前24週內的治療：利妥昔單抗或其他抗CD20抗體、環磷醯胺；6)篩查前12週或5個半衰期(以較長者為準)內使用非生物研究性產品，除非方案中規定藥物清洗；7)篩選前24週或5個半衰期(以較長者為準)內使用生物療法及/或單株抗體(包括生物研究性產品)，除非方案中規定藥物清洗；8)用OCS劑量>20mg普賴松或等效劑量治療；9)用>1種免疫抑制劑、>1種抗瘧疾劑或免疫抑制劑及抗瘧疾劑之組合治療。
- 參與者先前曾參與依加替莫德臨床研究且接受至少1劑IMP。
- 參與者同時參與任何其他臨床研究，包括非干預性研究。
- 參與者在篩選時IgG<4g/L。
- 參與者目前或有酗酒、吸毒或濫用藥物的歷史(亦即在篩選12個月內)。
- 參與者已懷孕或正在哺乳，或計劃在研究期間懷孕。
- 參與者在篩選時有重度腎功能損傷(估計腎小球濾過率<30mL/min/1.73m2)。
- 參與者被法院或其他政府命令送入機構，或與主辦者或研究者有從屬關係。
C.IMP及伴隨療法
研究性藥品(IMP)定義為任何研究性干預、上市產品、安慰劑或醫療器材，旨在根據研究方案向研究參與者投予。
投予的IMP
AxMP=輔助藥品；rHuPH20=重組人類玻尿酸酶PH20；SC=皮下
必須記錄參與者在篩選時接受的或在研究期間接受的任何藥物或疫苗(包括非處方藥或處方藥、娛樂性藥物、維生素及/或草藥補充劑[包括中藥])或所關注的其他特定類別，且包括以下資訊：1)使用原因；2)投予日期，包括開始及結束日期；3)劑量資訊，包括劑量及頻率。
參與者必須正在接受針對IIM之背景治療且遵循所述要求。針對IIM之允許的背景治療包括以下中之任一者：1)口服皮質類固醇(OCS)；2)1種抗瘧疾劑(羥氯喹、奎納克林或氯喹)；3)1種以下免疫抑制劑-甲胺喋呤、硫唑嘌呤、黴酚酸嗎啉乙酯、黴酚酸、他克莫司、環孢素、來氟米特或咪唑立賓(僅日本)。
參與者必須採用此等指定背景治療中之至少1者，且可接受OCS及至多1種抗瘧疾劑或OCS及至多1種免疫抑制劑之組合。不允許抗瘧疾劑及免疫抑制劑之組合。禁止投予>1種具有免疫抑制特性之藥物，包括中藥。若參與者正在接受中藥，則論述任何可能的免疫抑制特性。
正在進行的物理治療或鍛煉計劃應遵循所述指南。
不允許同時使用局部皮質類固醇療法治療IIM相關皮疹。允許自篩選起2週內及在整個研究期間以穩定劑量對參與者病史中之非IIM病況進行局部治療。局部治療亦允許用於治療非IIM相關之TEAE。
若符合皮質類固醇之要求，則允許使用肌肉內或IV皮質類固醇來治療非IIM相關之TEAE。然而，在篩選期間需要肌肉內或IV皮質類固醇之參與者將被視為篩選失敗。
允許局部皮質類固醇注射以治療非IIM相關之TEAE(例如局部肌腱、關節、滑囊炎症)。然而，在篩選期間需要局部皮質類固醇注射之參與者將被視為篩選失敗。
允許使用他汀。建議自篩選至治療期結束保持他汀的類型及劑量一致。然而，基於研究者的判斷，允許改變劑量。
基於研究者的判斷，允許視需要使用鎮痛劑及非類固醇消炎藥。
在研究期間允許使用疫苗，活疫苗或減毒活疫苗除外。疫苗必須記錄為伴隨藥物。其他類型的疫苗在研究期間允許由研究者酌情決定。
皮質類固醇救援定義為OCS劑量增加高於參與者的基線劑量(例如類固醇爆發)。救援治療之指導提供如下。
背景IIM治療
免疫抑制劑或抗瘧疾劑可在篩選前最少12週投予，且在篩選前最少8週以穩定劑量投予，且隨後直至基線。
停止用免疫抑制劑(來氟米特除外)或抗瘧疾劑治療的參與者，若其最後一次劑量在篩選前>8週，則符合條件。
停止用來氟米特治療的參與者，若其最後一次劑量在篩選前>12週，則符合條件，除非使用來氟米特清洗治療，在此情況下，若清洗治療在篩選前>4週完成，則參與者符合條件。
劑量方案自基線至治療期結束必須保持穩定，但可能會因毒性或使AE諸如感染之管理最佳化而減少。毒性/事件必須確認為有記錄的AE。若毒性/事件解決且若有臨床指徵，則劑量可恢復至基線水準。
OCS(
20mg普賴松或等效劑量)可在篩選前>8週開始，且在篩選前最少4週保持穩定劑量直至基線。在入選前停止用OCS治療的參與者，若最後一次劑量在篩選前>4週，則符合條件。
所有皮質類固醇劑量均以等效普賴松劑量表示。
將劑量增加至超過基線劑量定義為類固醇爆發。增加的劑量不得超過參與者基線劑量的20mg。以下部分描述允許類固醇爆發的條件。
若因為IIM疾病惡化而進行類固醇爆發，則建議以下時程：最大劑量(比基線劑量多
20mg)持續3天，隨後每2至3天減少至多5mg的劑量。
疾病惡化準則：疾病惡化定義為當出現以下任何一種情況時(與基線相比)：VAS上MDGA惡化
2cm且MMT8惡化
20%；10-cm MDAAT VAS上之整體肌肉外活動惡化
2cm；6個IMACS CSM中之任何3個惡化
30%。
IIM惡化必須記錄在惡化報告中。非IIM相關之TEAE必須記錄為AE。
2期階段：
至第12週：若可能，必須基於參與者的病況保持劑量穩定。若參與者符合上述IIM疾病惡化治療(亦即救援治療)或若需要治療非IIM相關之TEAE，則允許類固醇爆發。劑量必須在增加的14天內或不遲於第4次訪問(以較早者為準)減少至參與者的基線劑量。在第4次訪問前不到14天開始的類固醇爆發不得超過第4次訪問。僅當研究者確定對參與者的安全有直接風險時才允許一次類固醇爆發。
第12週後至第24週：劑量必須自第4次訪問至第7次訪問保持穩定。僅當研究者確定對參與者的安全有直接風險時才允許增加劑量。
3期階段：
至第40週：IIM惡化(參見上文)及非IIM相關之TEAE允許類固醇爆發。至第11次訪問最多允許2次類固醇爆發，但僅1次可能是因為IIM惡化。劑量必須在增加的14天內或不遲於第11次訪問(以較早者為準)減少至參與者的基線劑量。在第11次訪問前不到14天開始的類固醇爆發不得超過第11次訪問。
第40週後至第52週：參與者的劑量自第11次訪問至第14次訪問必須保持穩定。僅當研究者確定對參與者的安全有直接風險時才允許增加劑
量。
OCS逐漸減量：
2期階段：
除非需要降低毒性或使AE之管理最佳化，否則不允許逐漸減少參與者的OCS劑量。類固醇毒性或AE必須記錄為AE。若毒性或AE得到解決且若有臨床指徵，則劑量可恢復至基線水準。
3期階段：
至第16週：除非需要降低毒性或使AE之管理最佳化，否則不允許逐漸減少參與者的OCS劑量。類固醇毒性或AE必須記錄為AE。若毒性或AE得到解決且若有臨床指徵，則劑量可恢復至基線水準。
第16週後至第40週：除非符合任何疾病惡化準則，否則接受>5mg皮質類固醇之參與者的OCS逐漸減量必須在第5次訪視開始且持續至第14次訪問。在此情況下，可延遲逐漸減量，直至參與者不再符合此等準則。逐漸減量將基於參與者的基線劑量，且若參與者正在接受其他OCS，則基於普賴松的等效劑量。在第一次減少後，參與者將每4週減少其OCS 2.5mg。第一次OCS逐漸減量的劑量可能少於2.5mg的劑量減少。對於18至20mg之基線劑量，第一次減少的劑量將為17.5mg。對於16至17.5mg之基線劑量，第一次減少的劑量將為15mg。對於13至15mg之基線劑量，則第一次減少的劑量將為12.5mg。對於11至12.5mg之基線劑量，第一次減少的劑量將為10mg。對於8至9mg之基線劑量，第一次減少的劑量將為7.5mg。對於6至7mg之起始劑量，第一次減少的劑量將為5mg。接受
5mg OCS之參與者不需要逐漸減量。為減少安全或耐受性問題或若在臨床上另外指示減少，可繼續逐漸減量。
在嘗試逐漸減量時IIM疾病活動度增加的參與者可基於研究者的判斷逆轉逐漸減量
1步。建議逆轉逐漸減量>1步，以減少IIM疾病活動度所
需的最小步數逆轉逐漸減量。逆轉逐漸減量至參與者的基線OCS劑量不被視為救援治療。
第40週後至第52週：參與者的OCS劑量自第11次訪問至第14次訪問必須保持穩定。僅允許在第11次訪問後減少OCS劑量以降低毒性或使AE管理最佳化。類固醇毒性或AE必須記錄為AE。若毒性或AE解決且若有臨床指徵，則劑量可恢復至第40週的劑量。
禁用藥物
自入選前各自的清洗期至2期階段的第7次訪問、3期階段的第14次訪問或永久中止IMP之參與者的IMP中止訪問，不允許使用環磷醯胺、任何免疫調節生物製劑、JAK抑制劑、免疫球蛋白療法、PLEX、任何其他實驗性/研究性IMP、或活疫苗或減毒活疫苗。使用任何此等禁用療法的參與者將被永久中止IMP。此等限制不適用於不具有免疫調節作用的生物製劑(例如胰島素)。若基於研究者的判斷，參與者的病況授權用任何禁用藥物治療，則必須在投予禁用藥物之前永久中止IMP。
D.研究評定及程序
AE=不良事件；BL=基線訪問；CDASI=皮膚皮肌炎疾病面積及嚴重程度指數；CGI-C=臨床變化整體印象；CGI-S=臨床嚴重程度整體印象；CSM=核心組量測；d/c=中止；DM=皮肌炎；ECG=心電圖；FI-3=功能指數-3；HAQ-DI=健康評定問卷失能指數；HBV=B型肝炎病毒；HCV=C型肝炎病毒；ICF=知情同意書；IFN=干擾素；IgG=免疫球蛋白G；IIM=特發性發炎性肌病；IMP=研究性藥品；m30 STS=改良的30秒坐立測試；MDAAT=肌炎疾病活動度評定工具；MDGA=醫師對疾病活動度的整體評定；MDI=肌炎損傷指數；MMT8=手動肌肉測試-8；MSA=肌炎特異性抗體；NA=不適用；NRS=數字評級量表；OLE=開放標籤擴展；PBMC=周邊血液單核細胞；PCR=聚合酶鏈反應；PD=藥力學；PGA=患者對疾病活動度的整體評定；PGI-C=患者對變化的整體印象；PGI-S=患者對嚴重程度的整體印象；PK=藥物動力學；ROMIS=患者報告的結果量測資訊系統；SCR=篩選；SF-36v2=36項短表調查第2版；TEAE=治療突發不良事件；TIS=總改善評分；UNS=計劃外訪問
注意：治療期在第7次訪問時結束。在此次訪問中，參與者將不接受IMP，但若其符合條件，則可入選OLE研究ARGX-113-2011。若參與者未入選OLE研究，則其將完成安全性隨訪。
注意：(X)=訪問活動是可選的或僅在特定情況下需要。更多細節請參考相關腳註。
a 對於轉入ARGX-113-2011的參與者，此次訪問將是本研究的最後一次訪問。
b 建議在改變參與者的皮質類固醇劑量以治療疾病惡化之前，在計劃外訪問中評定TIS之6個CSM。研究者可決定在各計劃外訪問中進行其餘的哪項評定。
c 永久中止IMP之參與者將參加IMP中止訪問，且隨後參加定期訪問的其他每一訪問，不接受IMP。IMP中止訪問將在IMP永久中止後的下一次預定訪問中進行。若參與者在預定的訪問中中止，則該訪問將成為IMP中止訪問。
d 當參與者中止研究時，進行EDV訪問。
e 安全性隨訪適用於所有參試者，除非參試者已暫時中斷IMP且自其最後一劑已過去>56天或加入ARGX-113-2011。若IMP自第24週起永久中止>56天且參與者同意繼續進行現場預定的訪問(參考腳註k)，則安全性隨訪評定將在其最後一劑後最接近56天的預定訪問中進行。
f 在某些情況下可能會允許臨時延長篩選期(例如，當篩選實驗室結果未決時或若參與者無法到現場進行預定的基線[第0週]訪問)。篩選期的延長僅在主辦者的批准下逐例進行。
g 實驗室資格準則將在篩選時進行審查。此等在基線收集的資料將不會用於確定資格。
h 人口統計特徵包含年齡、出生年份、性別、種族及民族(根據當地法規)。僅在當地法律允許時才會對種族及民族資料進行來源驗證。
i 此等活動將僅在特定的資格準則適用時才會進行。
j 對於永久中止IMP的參與者，12導程ECG、尿液妊娠測試、尿液分析、MSA/MAA效價、PD、免疫原性及PK評定僅需要在IMP中止訪問及最後一劑後最接近56天(±3天)的預定訪問中進行。
k 永久中止IMP的參與者參加其預定的現場訪問時，每隔一次訪問將進行以下評定：簡略的身體檢查、生命徵象、MMT8、HAQ-DI、MDGA、PGA、MDAAT的肌肉外整體評定、肌肉酶、CGI-S、PGI-S、疼痛NRS、疲勞NRS、臨床實驗室測試、伴隨療法監測及AE監測。進行電話訪問的參與者將僅進行伴隨藥物及AE的監測。所有永久中止IMP且留在研究中的參與者將在第24週進行現場訪問。
l 參與者的疾病活動度評定必須在整個研究期間由同一個人進行，除非這樣做不可行。除m30 STS及FI-3外，所有疾病活動度評定必須由醫師進行；m30 STS及FI3必須由受過訓練的評級者進行。
m 在篩選時，應評定以下肌肉的無力情況(除了MMT8中測試的彼等肌肉之外)：腕屈肌、指屈肌(指深屈肌、拇長屈肌)及指伸肌。所有15個MMT8肌肉群均必須在篩選時進行評定以確定資格。若MMT8肌肉群中之任一者無法評定，則參與者將不被視為符合條件。
n 在IMP中止後，僅需要進行MDAAT之肌肉外整體評定。
o 血液樣本必須在給藥日的給藥前採集，較佳在投予IMP前2小時內。建議在進行MMT8及其他肌肉評定前採集血液樣本。
p 評定將僅對患有DM之參與者進行。將計算CDASI活動評分及損傷評分。然而，根據納入準則4，參與者的資格僅考慮活動評分。
q 體動記錄儀量測包括步數、節奏、向量幅度及在不同級別的日常活動(輕度至中度至劇烈活動及久坐活動)中花費的時間。
r 若參與者有症狀或適用的法律要求進行測試，則將對其進行SARS-CoV-2測試；若適用，需要在入選前72小時內的PCR測試(中央或地方實驗室)呈陰性，且無論參與者的疫苗接種狀態如何，均應進行測試。第24週(V7)COVID-19測試僅適用於將加入ARGX-113-2011的參與者，且僅在參與者有症狀或適用法律要求測試時才進行。
s 血清及尿液妊娠測試僅適用於有生育能力的女性。
t 血液樣本亦可用於交叉驗證IIM矩陣(血清及血漿)中之PK、PD及免疫原性分析。
u 參考本文所述之遺傳學評定。
v 此可選的PK血液採樣較佳應在現場進行，但若需要，樣本可由合格的人員在參與者家中採集。
w 對參與者或其照護者的訓練課程可在研究期間的任何時間進行。
x IMP將每週投予一次。在預定的訪問中，投予將在所有訪問活動完成後由現場工作人員進行。雙盲治療期的最後一次投予是在第23週(研究日162±2天)。
y 參與者加入ARGX-113-2011時正在進行的任何AE將在OLE研究內進行跟蹤。
AE=不良事件；C-GTI=綜合糖皮質激素毒性指數；CDASI=皮膚皮肌炎疾病面積及嚴重程度指數；CGI-C=臨床變化整體印象；CGI-S=臨床嚴重程度整體印象；CSM=核心組量測；d/c=中止；DM=皮肌炎；ECG=心電圖；FI-3=功能指數-3；HAQ-DI=健康評定問卷失能指數；HBV=B型肝炎病毒；HCV=C型肝炎病毒；IFN=干擾素；IgG=免疫球蛋白G；IIM=特發性發炎性肌病；IMP=研究性藥品；m30 STS=改良的30秒坐立測試；MDAAT=肌炎疾病活動度評定工具；MDGA=醫師對疾病活動度的整體評定；MDI=肌炎損傷指數；MMT8=手動肌肉測試-8；MSA=肌炎特異性抗體；NA=不適用；NRS=數字評級量表；OLE=開放標籤擴展；PD=藥力學；PGA=患者對疾病活動度的整體評定；PGI-C=患者對變化的整體印象；PGI=S=患者對嚴重程度的整體印象；PK=藥物動力學；ROMIS=患者報告的結果量測資訊系統；SCR=篩選；SF-36v2=36項短表調查第2版；TEAE=治療突發不良事件；TIS=總改善評分；UNS=計劃外訪問
注意：治療期在第14次訪問時結束。在此次訪問中，參與者將不接受IMP，但若其符合條件，則可入選OLE研究ARGX-113-2011。若參與者未入選OLE研究，則其將完成安全性隨訪。
注意：(X)=訪問活動是可選的或僅在特定情況下需要。更多細節請參考相關腳註。
a 對於轉入ARGX-113-2011的參與者，此次訪問將是本研究的最後一次訪問。
b 建議在改變參與者的皮質類固醇劑量以治療疾病惡化之前，在計劃外訪問中評定TIS之6個CSM。研究者可決定在各計劃外訪問中進行其餘的哪項評定。
c 永久中止IMP之參與者將參加IMP中止訪問，且隨後參加定期訪問的其他每一訪問，不接受IMP。IMP中止訪問將在IMP永久中止後的下一次預定訪問中進行。若參與者在預定的訪問中中止，則該訪問將成為IMP中止訪問。
d 當參與者中止研究時，進行EDV訪問。
e 安全性隨訪適用於所有參試者，除非參試者已暫時中斷IMP且自其最後一劑已過去>56天或加入ARGX-113-2011。若IMP自第52週起永久中止>56天且參與者同意繼續進行現場預定的訪問(參考腳註k)，則安全性隨訪評定將在其最後一劑後最接近56天的預定訪問中進行。
f 在某些情況下可能會允許臨時延長篩選期(例如，當篩選實驗室結果未決時或若參與者無法到現場進行預定的基線[第0週]訪問)。篩選期的延長僅在主辦者的批准下逐例進行。
g 實驗室資格準則將在篩選時進行審查。此等在基線收集的資料將不會用於確定資格。
h 人口統計特徵包含年齡、出生年份、性別、種族及民族(根據當地法規)。僅在當地法律允許時才會對種族及民族資料進行來源驗證。
i 此等活動將僅在特定的資格準則適用時才會進行。
j 對於永久中止IMP的參與者，12導程ECG、尿液妊娠測試、尿液分析、MSA/MAA效價、PD、免疫原性及PK評定僅需要在IMP中止訪問及最後一劑後最接近56天(±3天)的預定訪問中進行。
k 永久中止IMP的參與者參加其預定的現場訪問時，每隔一次訪問將進行以下評定：簡略的身體檢查、生命徵象、MMT8、HAQ-DI、MDGA、PGA、MDAAT的肌肉外整體評定、肌肉酶、CGI-S、PGI-S、疼痛NRS、疲勞NRS、臨床實驗室測試、伴隨療法監測及AE監測。進行電話訪問的參與者將僅進行伴隨藥物及AE的監測。所有永久中止IMP且留在研究中的參與者將在第52週進行現場訪問。
l 參與者的疾病活動度評定必須在整個研究期間由同一個人進行，除非這樣做不可行。除m30 STS及FI-3外，所有疾病活動度評定必須由醫師進行；m30 STS及FI3必須由受過訓練的評級者進行。
m 在篩選時，應評定以下肌肉的無力情況(除了MMT8中測試的彼等肌肉之外)：腕屈肌、指屈肌(指深屈肌、拇長屈肌)及指伸肌。所有15個MMT8肌肉群均必須在篩選時進行評定以確定資格。若MMT8肌肉群中之任一者無法評定，則參與者將不被視為符合條件。
n 在IMP中止後，僅需要進行MDAAT之肌肉外整體評定。
o 血液樣本必須在給藥日的給藥前採集，較佳在投予IMP前2小時內。建議在進行MMT8及其他肌肉評定前採集血液樣本。
p 評定將僅對患有DM之參與者進行。將計算CDASI活動評分及損傷評分。然而，根據納入準則4，參與者的資格僅考慮活動評分。
q 體動記錄儀量測包括步數、節奏、向量幅度及在不同級別的日常活動(輕度至中度至劇烈活動及久坐活動)中花費的時間。
r 若參與者有症狀或適用的法律要求進行測試，則將對其進行SARS-CoV-2測試；若適用，需要在入選前72小時內的PCR測試(中央或地方實驗室)呈陰性，且無論參與者的疫苗接種狀態如何，均應進行測試。第52週(V14)COVID-19測試僅適用於將加入ARGX-113-2011的參與者，且僅在參與者有症狀或適用法律要求測試時才進行。
s 血清及尿液妊娠測試僅適用於有生育能力的女性。
t 血液樣本亦可用於交叉驗證IIM矩陣(血清及血漿)中之PK、PD及免疫原性分析。
u 參考本文所述之遺傳學評定。
v 對參與者或其照護者的訓練課程可在研究期間的任何時間進行。
w IMP將每週投予一次。在預定的研究現場訪問中，投予將在所有訪問活動完成後由現場工作人員進行。雙盲治療期的最後一次投予是在第51週(研究日358±2天)。
x 參與者加入ARGX-113-2011時正在進行的任何AE將在OLE研究內進行跟蹤。
TIS與CSM
TIS評定最小、中度及重大臨床反應，且使用ACR/EULAR準則進行評定。
ACR/EULAR準則使用6個CSM來計算TIS：MDGA、PGA、MMT8、HAQ-DI、肌肉酶及肌肉外整體評估(藉由肌炎疾病活動度評定工具[MDAAT]評定)。
將具有不同權重之各個量測中相對於基線的絕對變化百分比組合以獲得0至100量表的TIS。分數愈高表示改善愈大。改善係由TIS之以下增加來定義：最小改善-至少20分；中度改善-至少40分；重大改善-至少60分。
MDGA
MDGA係衡量醫師對參與者總體疾病活動度之整體評估的工具，總體疾病活動度定義為由IIM導致的潛在可逆的病理或生理現象。醫師使用10-cm VAS在MDGA上對疾病活動度進行評級。
總體疾病活動度係藉由在10-cm VAS上自線的左端(無疾病活動度證據)、線的中點(中度疾病活動度)及線的右端(極其活躍或嚴重的疾病活動度)繪製垂直標記來評級。
本研究將不收集MDGA Likert量表的資料。
PGA
PGA係使用10-cm VAS衡量患者在評定時對其總體疾病活動度之整體評估的工具。
參與者藉由在10-cm VAS上自線的左端(無疾病活動度證據)至線的右端(極度活躍或嚴重的疾病活動度)繪製垂直標記來對其總體疾病活動度進
行評級。
MMT8
MMT8係醫師對一組雙側(近端肌肉[三角肌、二頭肌、臀大肌、臀中肌及股四頭肌]及遠端肌肉[腕伸肌及踝背屈肌]，可能評分0至140)及軸向(頸屈肌，可能評分0至10)測試之8塊指定肌肉的肌肉強度評定。MMT8係根據Kendall量表評分。最高可能的總MMT8評分為150。所有15個MMT8肌肉群均必須在篩選時進行評定以確定資格。若MMT8肌肉群中之任一者在篩選時無法評定，則參與者將不被視為符合條件。在篩選時，應評定以下肌肉的無力情況(除了MMT8中測試的彼等肌肉之外)：腕屈肌、指屈肌(指深屈肌、拇長屈肌)及指伸肌。
HAQ-DI
HAQ-DI評定身體功能且由IMACS推薦為報告肌炎疾病活動度之治療研究中的CSM。
參與者在過去一週內評定他們在8個類別中之常用能力：穿衣及梳洗、起身、行走、伸手、進食、衛生、抓握及活動。各類別具有2至3個問題，由參與者使用自0(沒有任何困難)至3(無法做)之4分量表進行評分。評分可基於參與者對有關他們需要輔助器具或他人幫助之單獨問題的回答進行調整。
肌肉酶
肌肉相關酶包括CK、轉胺酶(ALT、AST)、LDH及醛縮酶。此等酶將使用經驗證之方法自如表2及表3所指示採樣的血液中進行量測。血液樣本採集的實際日期及時間將被收集，且包括在中央實驗室的資料傳送中。
MDAAT
MDAAT係一種組合工具，包括MYOACT，其為根據血管炎活動指數修改而來的醫師對各種器官系統疾病活動度之一系列評定，及MITAX，
其根據不列顛群島狼瘡評定小組評定狼瘡疾病活動度之方法修改而來。
在MDAAT評定之MYOACT組成部分中，肌肉外整體評估係TIS之CSM且係醫師用來總體評估所有肌肉外器官系統之疾病活動度的工具。此評定特別排除肌肉疾病活動度。醫師使用10-cm VAS對參與者在過去4週內由活動性IIM疾病引起的所有肌肉外系統的總體疾病活動度進行評級。
MDAAT之MITAX組成部分藉由使用5分量表評定過去4週內由活動性疾病引起的26個臨床特徵來評定各種器官系統之疾病活動度：0=過去4週不存在；1=改善；2=相同；3=惡化；4=新增。
PGI-S及PGI-C
PGI-S及PGI-C係簡單、有效、參與者評級的對其病況之單項全局量測。
PGI-S要求參與者在4分Likert量表上對其過去7天疾病症狀的嚴重程度進行評級，其中評分範圍為「無症狀」至「嚴重」。
PGI-C要求參與者在7分Likert量表上對其總體狀態自研究開始以來改變多少進行評級，其中評分範圍為「好得多」至「差得多」。
CGI-S及CGI-C
CGI-S及CGI-C係簡單、有效、醫師評級的對參與者疾病之單項全局量測。
CGI-S要求醫師在4分Likert量表上對參與者的疾病嚴重程度進行評級，其中評分範圍為「無活動」至「嚴重」。
CGI-C要求醫師在7分Likert量表上對參與者總體疾病自研究開始以來改變多少進行評級，其中評分範圍為「好得多」至「差得多」。
FI-3
FI-3係一種經驗證之方法，用於評定DM或PM患者之功能障礙
(亦即肌肉持久力及耐力)。參與者將嘗試執行3個不同的肌肉群任務：抬頭(頸部屈曲)、肩部屈曲及髖部屈曲。
各項任務之運動步調將使用節拍器(40次/分鐘)進行標準化。參與者將試圖在3分鐘內重複進行至多60次髖部及肩部屈曲及在1.5分鐘內重複進行至多30次頭部屈曲。執行各項任務後，參與者將在Borg CR-10量表上對其感知的肌肉用力進行評級，自0(無用力)至10(最大用力)。
PROMIS評定
PROMIS係一種公開可用的系統，對患者報告的身體、精神及社會福祉進行高度可靠、精確的量測。PROMIS工具量測的概念包括疼痛、疲勞及身體功能。
PROMIS疲勞(短表7a)工具評定過去7天疲勞的影響及體驗。此經驗證之7個問題的量表有5個反應選項，評分範圍為1至5。評分轉化為T評分，且評分愈高表示疲勞的程度愈高。評分減少(相對於基線的負變化)表示疲勞的改善。
PROMIS疼痛干擾(短表6a)工具量測自我報告的疼痛在生活各方面的後果，包括過去7天的社會、認知、情緒、身體及娛樂活動。此經驗證之6個問題的量表有5個反應選項，評分範圍為1至5。評分轉化為T評分，且評分愈高表示疼痛干擾愈大。評分減少(相對於基線的負變化)表示疼痛干擾的改善。
PROMIS身體功能(短表8b)工具量測自我報告的能力，而非身體活動的實際表現。單一身體功能能力評分係自短表獲得。此經驗證之8個問題的量表有5個反應選項，評分範圍為1至5。評分轉化為T評分，且評分愈高表示自我報告的身體功能能力愈好。評分增加(相對於基線的正變化)表示自我報告的身體功能的改善。
疼痛NRS
參與者將記錄過去7天經歷的最嚴重疼痛的評分(0至10)。
疲勞NRS
參與者將記錄過去7天經歷的最嚴重身體疲勞的評分(0至10)。
SF-36v2
SF-36v2係一個36項量表，用於調查8個領域的健康相關生活品質：1)由健康問題引起的身體活動的限制；2)由身體或情緒問題引起的社會活動的限制；3)由身體健康問題引起的日常角色活動的限制；4)身體疼痛；5)一般心理健康(心理痛苦及幸福感)；6)由情緒問題引起的日常角色活動的限制；7)活力(能量及疲勞)；8)一般健康觀念。
EQ-5D-5L
EQ-5D-5L問卷係許多衛生當局認可的標準化測試，作為用於臨床及經濟評估之健康狀況的通用量度。
該描述性系統包含5個維度：1)移動性；2)自理；3)日常活動；4)疼痛/不適；5)焦慮/抑鬱。
各維度有5個級別：1)無問題；2)輕微問題；3)中度問題；4)嚴重問題；5)極端問題。
將要求參與者藉由在5個維度中之各維度的最適合陳述的方框內打勾(或打叉)來表明他/她的健康狀態。此決定會產生一個1位數的數字，表示該維度選擇的級別。5個維度的數字組合成一個5位數，描述受訪者的健康狀態。獨特的健康狀態係藉由組合5個維度中之各維度的1個級別來定義。以此方式可定義總共3125種可能的健康狀態。各狀態根據5位數代碼來指代。舉例而言，狀態11111表示5個維度中之任一者中均無問題，而狀態12345表示移動無問題，洗漱或穿衣有輕微問題，進行日常活動有中度問題，嚴重疼痛或不適，以及極度焦慮或抑鬱。
EQ-5D-5L中包括VAS。參與者將在進行訪談的當天自0(你能想像到的最糟健康狀況)至100(你能想像到的最佳健康狀況)標記他們的健康狀況。
m30 STS測試
m30 STS測試量測近端肌無力。參與者將坐在有扶手的標準椅子上，且被指示站起來，然後再坐下，持續30秒。若需要，參與者可使用他們的手及手臂幫助站立。將記錄自坐至站的重複次數。
監測體動記錄儀
將指示參與者在SoA中指定的時間佩戴體動記錄儀(一種身體活動監測器)。體動記錄儀將記錄步數、節奏、向量幅度及在不同級別的日常活動(輕度、中度至劇烈活動及久坐活動)中花費的時間。
簡略的手持式測力計
手持式測力計量測肌肉群產生的峰值等長力，且用於量化IIM患者的肌肉強度。將使用提供的測力計且根據研究手冊中指定的方法，藉由手持式測力法評定雙側三角肌及髂腰肌的肌肉強度。
CDASI(僅患有DM之參與者)
CDASI係用於評定DM患者之疾病的皮膚特異性結果量度。15個不同解剖部位之疾病使用3個活動量度(紅斑、鱗屑、糜爛/潰瘍)及2個損傷量度(皮膚異色、鈣質沉著)來評級。15個解剖部位之3個活動量度可合計為90分；手上之戈特隆丘疹、甲周及禿髮可合計為10分。15個解剖部位之2個損傷量度可合計為30分，戈特隆手有2個附加分。CDASI亦評定戈特隆丘疹、甲周變化及禿髮之存在及嚴重程度。所得活動評分及損傷評分分別在0至100及0至32範圍內。評分愈高表明疾病嚴重程度愈高。
搔癢NRS(僅患有DM之參與者)
DM之搔癢症狀將由參與者在瘙癢NRS上指出，記錄過去24小
時內經歷的搔癢的平均分及最差分(0至10)。
Skindex-16(僅患有DM之參與者)
Skindex-16係一項單頁調查，評定DM之皮膚症狀的症狀、情緒及功能如何影響參與者的生活品質。使用0(從不)至6(總是)的Likert量表，參與者對前一週各皮膚疾病影響的頻率進行評級。Skindex-16為各領域(症狀、情緒及功能)提供單一評分及平均評分。
MDI
MDI係一種用於醫師評定11個器官系統之疾病損傷範圍及嚴重程度的工具。本研究將僅使用肌肉損傷VAS，其中損傷之嚴重程度係藉由醫師使用10-cm VAS對肌肉系統疾病損傷的總體評級來衡量。
損傷定義為解剖學、生理學、病理學或功能的持續性/永久性變化，被認為是在肌炎診斷後發生的且已存在至少6個月。損害可能是先前活動性疾病(造成瘢痕、纖維化及萎縮)、治療併發症、共病況或其他事件的結果。疾病損傷之一部分係疾病慢性化。損傷的特徵藉由臨床評定確定且必須存在至少6個月(或導致該特徵的病理必須已存在至少6個月)，儘管先前有免疫抑制或其他療法，包括鍛煉及康復。肌肉損傷之實例包括但不限於肌肉萎縮(藉由臨床檢查時肌肉質量下降及/或藉由放射照相方法評定)、不可歸因於活動性肌肉疾病的肌無力及肌肉功能障礙(例如不可歸因於其他因素的有氧運動耐力下降)。
肌肉生檢
需要肌肉生檢診斷以納入研究的參與者將提交其歷史肌肉生檢切片供生檢裁定委員會審查。此過程的全部細節描述於生檢裁定章程中。
若需要肌肉生檢診斷的參與者沒有可用的歷史生檢資料，則該參與者將不被視為有資格入選。若在篩選失敗後，在參與者的常規醫療護理過程中進行生檢，則若參與者被重新篩選，則可使用該生檢。
C-GTI(僅3期階段)
C-GTI作為一種主要工具，用於捕獲可能由糖皮質激素暴露引起的毒性，且能夠監測長期使用期間糖皮質激素的長期耐受性。C-GTI具有9個功能領域：身體質量指數、血糖對照、BP、脂質代謝、骨礦物質密度、肌肉強度、皮膚毒性、神經精神影響及感染。各領域包括數個加權項目，對應於不同程度的糖皮質激素毒性。本研究不會評估骨礦物質密度領域。
由加權C-GTI項目產生兩個分析評分：CWS及AIS。CWS旨在評定累積的糖皮質激素毒性，而AIS可用於評定新療法是否有效降低糖皮質激素隨時間推移的毒性。CWS及AIS共同提供關於研究性藥劑降低總體糖皮質激素毒性之能力的補充資訊。
E.藥物動力學
將收集用於PK分析之血液樣本，用於量測依加替莫德之血清濃度，如表S2及S3所述。採樣必須在給藥前進行，較佳在投予IMP前2小時內。在計劃外訪問期間，僅在投予IMP時才會採集用於PK之血液樣本。
血清依加替莫德濃度將使用經驗證之分析法測定。
僅在研究的2期階段，將在第3天(±1天；選擇加入訪問)在選定的研究地點採集可選的額外PK樣本，直至自至少32名參與者獲得此等額外PK樣本。此血液採樣應較佳在現場進行，但若需要，可由合格人員在參與者的家中採集樣本。
可能解除研究盲法的干預濃度資訊將不會報告給研究地點或盲法人員。
F.藥力學
將收集血液樣本用於測定總IgG血清水準，如表S2及S3中所述。總IgG將使用經驗證之分析法測定。
在篩選時，將量測總IgG血清水準以評定資格。
對於基線及所有基線後PD評定時間點，將在給藥前進行樣本採集。
總IgG濃度將在中央實驗室進行量化，且結果將不會報告給研究地點或其他研究人員以維持研究盲態。
在篩選訪問中採集的PD血液樣本可用於方法驗證及/或未來研究目的。僅在獲得參與者的同意後，才允許如此使用此等樣本。
G.遺傳學
評定將包括量測IFN特徵，其為自一組由IFN全身誘導之轉錄本計算出的標準化評分(IFN評分)。此評定係強制性的，除非當地法規將其歸類為基因測試。在該情況下，此評定是可選的，且僅在參與者同意的情況下才會進行評定。
H.生物標誌物
根據表S2及S3，將採集血液樣本且將血清等分以用於量測生物標誌物。量測及方法的全部細節描述於單獨提供給站點的實驗室手冊中。
MSA及MAA
將採集血液樣本且將血清等分以用於量測MSA及MAA。將根據表S2及S3中描述的時程採集樣本。對於MSA及MAA，將如下採集單獨的樣本：
篩選樣本，以確定是否存在指定的MSA，且對參與者的IIM亞型進行分類。
量測MSA/MAA效價。MSA/MAA小組可包括但不限於以下：MSA：抗SRP、抗HMGCR、抗Mi-2、抗TIF1、抗SAE、抗NXP、抗MDA5、抗Jo-1、抗PL-7、抗PL-12、抗EJ、抗OJ、抗PM/Scl-75及抗Ku；MAA：抗
snRNP、抗Ro52(SSA)、抗Ro/60(SSA)、抗La(SSB)。
用於MSA分析測試及方法研究的可選基線樣本。此等樣本可用於僅IIM群體之進一步MSA分析測試及研究。因此，在當地法規及IRB/IEC允許的情況下，可採集血液樣本用於未來探索性研究。
其他探索性生物標誌物
將採集樣本用於以下量測，如表S2及S3中所指定：
PBMC之免疫表型分型，包括但不限於評定CD45+群體中CD19+ B細胞的比例，且可能包括評定肌炎-抗原特異性。
IFN濃度評定，包括但不限於IFN-α及IFN-β蛋白水準。
藉由Nanostring技術評定IFN基因表現評分(IFN調節基因表現的調節)，包括但不限於以下6個干擾素刺激基因(ISG)之mRNA定量：干擾素α誘導蛋白27(IFI27)、干擾素誘導蛋白44(IFI44L)、具有三角形四肽重複之干擾素誘導蛋白1(IFIT1)、ISG15泛素樣修飾因子(ISG15)、含自由基S-腺苷甲硫胺酸域2(RSAD2)及唾液酸結合Ig樣凝集素1(SIGLEC1)。此外，將評定3個管家基因：肌動蛋白β(ACTB)、次黃嘌呤磷酸核糖轉移酶(HPRT1)及RNA聚合酶II次單元A(POLR2A)。對此樣本之測試係強制性的，除非當地法規將其歸類為基因測試。若被視為基因測試，則此評定是可選的。
補體活化之血清學標誌物，包括但不限於C3、C4及/或其分裂產物(C3b/c及C4b/c)。
I.免疫原性評定
將採集血液樣本，以評定表S2及S3中所述之所有參與者的針對依加替莫德之ADA的血清水準及針對rHuPH20之抗體的血漿水準。量測及方法的全部細節描述於單獨提供給站點的實驗室手冊中。篩選時採集的免疫原性樣本將僅用於驗證目的。
所有樣本將使用經驗證之免疫原性方法以3層方法進行分析。首先，所有樣本將在篩選分析(第1層)中進行評估，且評分為陽性或陰性。其次，篩選出的陽性樣本將在確認性分析(第2層)中進行評估，以評定免疫原性反應之特異性。樣本將被評分為確認陽性或確認陰性。在第2層中確認為陽性的樣本將在滴定分析中進一步分析，以表徵抗體反應的大小，且在中和抗體分析中評定抗體的中和活性(第3層)。
J.目標及指標
本發明之範圍不受本文所描述之特定實施例限制。實際上，根據前述描述及圖式，除所描述之修改之外，本發明之各種修改對熟習此項技術者而言將會變得顯而易見。此類修改亦意欲在所附申請專利範圍之範圍內。
Claims (102)
- 一種治療有需要之個體之肌炎的方法，該方法包含向該個體投予有效量之人類新生兒Fc受體(FcRn)拮抗劑。
- 如請求項1之方法，其中該FcRn拮抗劑包含兩個、三個或四個FcRn結合區。
- 如請求項1或2之方法，其中該FcRn拮抗劑包含或由變異Fc區或其FcRn結合片段組成。
- 如請求項3之方法，其中與相應的野生型Fc區相比，該變異Fc區或其FcRn結合片段在pH 6.0下以更高的親和力結合於FcRn。
- 如請求項3或4之方法，其中與相應的野生型Fc區相比，該變異Fc區或其FcRn結合片段在pH 7.4下以更高的親和力結合於FcRn。
- 如請求項3至5中任一項之方法，其中該變異Fc區包含或由形成同二聚體或異二聚體之第一Fc域及第二Fc域組成。
- 如請求項6之方法，其中該第一Fc域及/或該第二Fc域包含分別位於EU位置252、254、256、433及434之胺基酸Y、T、E、K及F。
- 如請求項6或7之方法，其中該第一Fc域及/或該第二Fc域包含分別位於EU位置252、254、256、433、434及436之胺基酸Y、T、E、K、F及Y。
- 如請求項6至8中任一項之方法，其中該第一Fc域及/或該第二Fc域包含獨立地選自由以下組成之群的胺基酸序列：SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：2及SEQ ID NO：3。
- 如請求項6至9中任一項之方法，其中該第一Fc域及該第二Fc域包含獨立地選自由以下組成之群的胺基酸序列：SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：2及SEQ ID NO：3。
- 如請求項1至10中任一項之方法，其中該FcRn拮抗劑係依加替莫德(efgartigimod)。
- 如請求項1之方法，其中該FcRn拮抗劑係抗FcRn抗體。
- 如請求項1至12中任一項之方法，其中該FcRn拮抗劑以20mg至20,000mg之固定劑量或以0.2mg/kg至200mg/kg之劑量向該個體投予。
- 如請求項1至13中任一項之方法，其中該FcRn拮抗劑係皮下投予，每週一次、每兩週一次、每三週一次、每四週一次、每月一次或每六週一次。
- 如請求項14之方法，其中該FcRn拮抗劑以200mg至20,000mg之固定劑量皮下投予，每週一次、每兩週一次、每三週一次、每四週一次、每月一次或每六週一次。
- 如請求項14或15之方法，其中該FcRn拮抗劑以1000mg或2000mg之固定劑量皮下投予，每週一次、每兩週一次、每三週一次、每四週一次、每月一次或每六週一次。
- 如請求項16之方法，其中該FcRn拮抗劑首先以約1000mg之固定劑量在同一天皮下投予兩次。
- 如請求項11之方法，其中該依加替莫德以800至1200mg之固定劑量皮下投予，每週一次。
- 如請求項11之方法，其中該依加替莫德以約1000mg之固定劑量皮下投予，每週一次。
- 如請求項11之方法，其中該依加替莫德以1000mg之固定劑量皮下投予，每週一次。
- 如請求項14至20中任一項之方法，其中該FcRn拮抗劑與玻尿酸酶共調配且皮下投予。
- 如請求項21之方法，其中該玻尿酸酶係重組人類玻尿酸酶PH20(rHuPH20)。
- 如請求項22之方法，其中該rHuPH20以約11,000U投予，每週一次。
- 如請求項1至13中任一項之方法，其中該FcRn拮抗劑係靜脈內投予，每週一次或每兩週一次。
- 如請求項24之方法，其中該FcRn拮抗劑以2mg/kg至200mg/kg之劑量靜脈內投予，每週一次或每兩週一次。
- 如請求項24或25之方法，其中該FcRn拮抗劑以3mg/kg至60mg/kg之劑量靜脈內投予，每週一次或每兩週一次。
- 如請求項24至26中任一項之方法，其中該FcRn拮抗劑以10mg/kg之劑量靜脈內投予，每週一次或每兩週一次。
- 如請求項24至26中任一項之方法，其中該FcRn拮抗劑以25mg/kg之劑量靜脈內投予，每週一次或每兩週一次。
- 如請求項1至28中任一項之方法，其中該FcRn拮抗劑投予52週或更短時間。
- 如請求項1至29中任一項之方法，其中該FcRn拮抗劑投予24週或更短時間。
- 如請求項1至29中任一項之方法，其中該FcRn拮抗劑投予至少24週。
- 如請求項1至28中任一項之方法，其中該FcRn拮抗劑投予至少52週。
- 如請求項1至32中任一項之方法，其進一步包含向該個體投予一定劑量之皮質類固醇。
- 如請求項33之方法，其中該皮質類固醇之劑量在用該FcRn拮抗劑治療16週後減少。
- 如請求項33或34之方法，其中該皮質類固醇係普賴松。
- 如請求項35之方法，其中若在減少普賴松之劑量之前，每天向該個體投予大於5mg之普賴松之劑量，則在用該FcRn拮抗劑治療16週後減少普賴松之劑量。
- 如請求項36之方法，其中在用該FcRn拮抗劑治療16週後，普賴松之日劑量減少2.5mg且減少的劑量維持四週。
- 如請求項36之方法，其中在用該FcRn拮抗劑治療16週後，普賴松之日劑量每四週減少2.5mg，持續一或多個四週時段。
- 如請求項35至38中任一項之方法，其中該普賴松以每天不超過20mg投予。
- 如請求項1至39中任一項之方法，其中該肌炎係選自由以下組成之群：免疫介導之壞死性肌病(IMNM)、皮肌炎(DM)、幼年型皮肌炎(JDM)、多發性肌炎(PM)及抗合成酶症候群(ASyS)。
- 如請求項1至40中任一項之方法，其中該個體經診斷患有特發性發炎性肌病(IIM)。
- 如請求項41之方法，其中該IIM係選自由以下組成之群：IMNM、DM、JDM、PM及ASyS。
- 如請求項1至42中任一項之方法，其中該肌炎係IMNM。
- 如請求項1至42中任一項之方法，其中該肌炎係DM或JDM。
- 如請求項1至44中任一項之方法，其中該個體患有活動性DM皮疹。
- 如請求項45之方法，其中該活動性DM皮疹係選自由戈特隆 丘疹(Gottron's papules)、戈特隆徵(Gottron's signs)及天芥菜皮疹(heliotrope rash)組成之群。
- 如請求項1至42中任一項之方法，其中該肌炎係PM或ASyS。
- 如請求項1至47中任一項之方法，其中該個體具有可偵測血清水準的肌炎相關抗體(MAA)或肌炎特異性抗體(MSA)。
- 如請求項48之方法，其中該MSA係抗胺基醯基-tRNA合成酶抗體。
- 如請求項49之方法，其中該抗胺基醯基-tRNA合成酶抗體係選自由以下組成之群：抗Jo-1、抗PL-7、抗PL-12、抗EJ及抗OJ抗體。
- 如請求項48之方法，其中該MSA係選自由以下組成之群：抗SRP、抗HMGCR、抗Mi-2、抗TIF1、抗SAE、抗NXP及抗MDA5抗體。
- 如請求項48之方法，其中該MAA係選自由以下組成之群：抗PM/Scl 75、抗Ku、抗snRNP、抗Ro52(SSA)、抗Ro/60(SSA)及抗La(SSB)抗體。
- 如請求項48至52中任一項之方法，其中在投予抗FcRn拮抗劑後，該個體顯示該MAA或MSA之血清水準降低。
- 如請求項53之方法，其中投予該抗FcRn拮抗劑後該MAA或MSA血清水準之降低係投予該抗FcRn拮抗劑前該個體之MAA或MSA血清水準之至少10%、至少25%、至少50%、至少75%、至少80%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%。
- 如請求項53或54之方法，其中在投予該FcRn拮抗劑後，該MAA或MSA之血清水準係無法偵測的。
- 如請求項1至55中任一項之方法，其中該個體顯示至少20分的TIS。
- 如請求項56之方法，其中該個體在12週或更短時間內顯示至少20分的TIS。
- 如請求項56或57之方法，其中該個體在6週或更短時間內顯示至少20分的TIS。
- 如請求項1至55中任一項之方法，其中該個體顯示至少40分的TIS。
- 如請求項1至55中任一項之方法，其中該個體顯示至少60分的TIS。
- 如請求項1至60中任一項之方法，其中該個體顯示至少20%的MMT8評分改善。
- 如請求項1至61中任一項之方法，其中該個體顯示至少30%的MMT8評分改善。
- 如請求項1至62中任一項之方法，其中該個體顯示患者對疾病活動度的整體評定(PGA)降低至少20%。
- 如請求項1至63中任一項之方法，其中該個體顯示PGA降低至少30%。
- 如請求項1至64中任一項之方法，其進一步包含量測該個體之至少一種肌肉相關酶，其中該個體之至少一種肌肉相關酶的減少指示疾病改善。
- 如請求項65之方法，其中該至少一種肌肉相關酶係選自由以下組成之群：肌酸激酶、丙胺酸胺基轉移酶、天冬胺酸胺基轉移酶、乳酸去氫酶及醛縮酶。
- 如請求項66之方法，其中該至少一種肌肉相關酶係肌酸激酶。
- 一種用於治療肌炎之FcRn拮抗劑，其中該治療係根據前述請求項中任一項之方法進行。
- 一種用於製造供治療肌炎用之藥物的FcRn拮抗劑，其中該治療係根據前述請求項中任一項之方法進行。
- 一種用於在用第一FcRn拮抗劑治療後監測個體之肌炎治療功效的方法，該方法包含：a)活體外量測自該個體採集之血液樣本中MAA或MSA的血清水準；及b)將該MAA或MSA的血清水準與該個體之肌炎相關的參考值進行比較，其中若該樣本中該MAA或MSA的血清水準大於或等於該參考值，則該治療無效，且其中若該MAA或MSA的血清水準小於該參考值，則該治療有效。
- 一種治療已接受第一FcRn拮抗劑且正在接受皮質類固醇給藥方案之個體之肌炎的方法，該方法包含：a)向該個體投予有效量之第二FcRn拮抗劑；b)活體外量測自該個體採集之血液樣本中MAA或MSA的血清水準；及c)將該MAA或MSA的血清水準與該個體之肌炎相關的參考值進行比較，其中若該樣本中該MAA或MSA的血清水準大於或等於該參考值，則維持該皮質類固醇給藥方案，或其中若該MAA或MSA的血清水準小於該參考值，則逐漸減少該皮質類固醇給藥方案。
- 一種用於治療個體之肌炎的方法，其包含：(a)向該個體投予一或多次初始劑量之有效量之第一FcRn拮抗劑，(b)若在步驟(a)後該個體之MAA或MSA的血清水準大於或等於與該個體之肌炎相關的參考值，則向該個體投予一或多次其他劑量之有效量之第二FcRn拮抗劑，或若在步驟(a)後該個體之MAA或MSA的血清水準小於與該個體之活動性疾病相關的參考值，則中止用該第一FcRn拮抗劑之治療。
- 一種用於治療個體之肌炎的方法，該方法包含：向該個體投予有效量之第二FcRn拮抗劑，其中該個體之肌炎在使用第一FcRn拮抗劑之先前療法後已復發，且其中該個體之MAA或MSA的血清水準大於或等於與該個體之肌炎相關的參考值。
- 一種用於確定先前已使用第一FcRn拮抗劑治療肌炎之個體是否需要用第二FcRn拮抗劑進一步治療的方法，該方法包含：a)活體外量測自該個體採集之血液樣本中MAA或MSA的血清水準；及b)將該MAA或MSA的血清水準與該個體之肌炎相關的參考值進行比較，其中若該樣本中該MAA或MSA的血清水準大於或等於該參考值，則該個體需要用該第二FcRn拮抗劑進一步治療。
- 如請求項70至74中任一項之方法，其中該個體先前以約200mg至約20,000mg之固定劑量或以2mg/kg至200mg/kg之劑量用該第一FcRn拮抗劑治療。
- 如請求項75之方法，其中該個體先前用皮下投予的約750mg至約3000mg劑量之該第一FcRn拮抗劑治療。
- 如請求項75之方法，其中該個體先前用靜脈內投予的約3mg/kg至約60mg/kg劑量之該第一FcRn拮抗劑治療。
- 如請求項71至77之方法，其中該第二FcRn拮抗劑之有效量係比先前用該第一FcRn拮抗劑治療更高的劑量。
- 如請求項71至77中任一項之方法，其中該第二FcRn拮抗劑之有效量係比先前用該第一FcRn拮抗劑治療更低的劑量。
- 如請求項71至79中任一項之方法，其中該有效量之該第二FcRn拮抗劑以約200mg至約20,000mg之固定劑量或以約2mg/kg至約200mg/kg之劑量投予。
- 如請求項80之方法，其中該有效量之該第二FcRn拮抗劑以約750mg至約3000mg之固定劑量皮下投予，每週一次、每兩週一次、每三週一次、每四週一次或每六週一次。
- 如請求項80之方法，其中該有效量之該第二FcRn拮抗劑以約1000mg或約2000mg之固定劑量皮下投予，每週一次、每兩週一次、每三週一次、每四週一次或每六週一次。
- 如請求項71至82中任一項之方法，其中該第一FcRn拮抗劑及該第二FcRn拮抗劑各自係相同的FcRn拮抗劑。
- 如請求項71至82中任一項之方法，其中該第一FcRn拮抗劑及該第二FcRn拮抗劑各自係不同的FcRn拮抗劑。
- 如請求項84之方法，其中該FcRn拮抗劑包含或由變異Fc區或其FcRn結合片段組成。
- 如請求項84之方法，其中該第一FcRn拮抗劑或該第二FcRn拮抗劑包含或由變異Fc區或其FcRn結合片段組成。
- 如請求項85或86之方法，其中與相應的野生型Fc區相比，該變異Fc區或其FcRn結合片段在pH 6.0及/或pH 7.4下以更高的親和力結合於FcRn。
- 如請求項85或86之方法，其中該變異Fc區包含或由形成同二聚體或異二聚體之兩個Fc域組成。
- 如請求項83、85、87或88中任一項之方法，其中該FcRn拮抗劑係Fc區，其包含分別位於EU位置252、254、256、433、434及436之胺基酸Y、T、E、K、F及Y。
- 如請求項84、86、87或88中任一項之方法，其中該第一FcRn拮抗劑或該第二FcRn拮抗劑係Fc區，其包含分別位於EU位置252、254、256、 433、434及436之胺基酸Y、T、E、K、F及Y。
- 如請求項89之方法，其中該FcRn拮抗劑係依加替莫德。
- 如請求項90之方法，其中該第一FcRn拮抗劑或該第二FcRn拮抗劑係依加替莫德。
- 如請求項83、85、87或88中任一項之方法，其中該等Fc域中之至少一者之胺基酸序列係選自由以下組成之群：SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：2及SEQ ID NO：3。
- 如請求項84、86、87或88中任一項之方法，其中該等Fc域兩者之胺基酸序列獨立地選自由以下組成之群：SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：2及SEQ ID NO：3。
- 如請求項93之方法，其中該第一FcRn拮抗劑係抗FcRn抗體且該第二FcRn拮抗劑係依加替莫德。
- 如請求項93之方法，其中該第一FcRn拮抗劑係抗FcRn抗體且該第二FcRn拮抗劑包含SEQ ID NO：1、2或3之胺基酸序列。
- 如請求項95或96之方法，其中該患者先前未用依加替莫德治療。
- 如請求項71至97中任一項之方法，其中該個體在用該第一FcRn拮抗劑治療後具有肌炎之一或多個身體症狀。
- 如請求項71至98中任一項之方法，其中該個體具有與肌炎復發相關之MAA或MSA的血清水準。
- 如請求項71至99中任一項之方法，其中該MSA係選自由以下組成之群：抗SRP、抗HMGCR、抗Mi-2、抗TIF1、抗SAE、抗NXP、抗MDA5、抗Jo-1、抗PL-7、抗PL-12、抗EJ及抗OJ。
- 如請求項71至100中任一項之方法，其中該MAA係選自 由以下組成之群：抗PM/Scl 75、抗Ku、抗snRNP、抗Ro52(SSA)、抗Ro/60(SSA)及抗La(SSB)。
- 如請求項71至101中任一項之方法，其中該肌炎係選自由以下組成之群：IMNM、DM、JDM、PM及ASyS。
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