TW202334209A - 成骨不全症之治療 - Google Patents

成骨不全症之治療 Download PDF

Info

Publication number
TW202334209A
TW202334209A TW111141433A TW111141433A TW202334209A TW 202334209 A TW202334209 A TW 202334209A TW 111141433 A TW111141433 A TW 111141433A TW 111141433 A TW111141433 A TW 111141433A TW 202334209 A TW202334209 A TW 202334209A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
bone
antibody
tgf
model
optionally
Prior art date
Application number
TW111141433A
Other languages
English (en)
Inventor
潘蒂雷蒙 馬維羅迪斯
尼基爾 皮萊
青萍 汪
Original Assignee
美商健臻公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 美商健臻公司 filed Critical 美商健臻公司
Publication of TW202334209A publication Critical patent/TW202334209A/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/22—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against growth factors ; against growth regulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/662—Phosphorus acids or esters thereof having P—C bonds, e.g. foscarnet, trichlorfon
    • A61K31/663—Compounds having two or more phosphorus acid groups or esters thereof, e.g. clodronic acid, pamidronic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/23—Calcitonins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/29—Parathyroid hormone (parathormone); Parathyroid hormone-related peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
    • A61K47/64—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent
    • A61K47/645—Polycationic or polyanionic oligopeptides, polypeptides or polyamino acids, e.g. polylysine, polyarginine, polyglutamic acid or peptide TAT
    • A61K47/6455—Polycationic oligopeptides, polypeptides or polyamino acids, e.g. for complexing nucleic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/54—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the route of administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/545—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the dose, timing or administration schedule
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/21—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin from primates, e.g. man
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
    • C07K2317/33—Crossreactivity, e.g. for species or epitope, or lack of said crossreactivity
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/52—Constant or Fc region; Isotype
    • C07K2317/53—Hinge
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin

Abstract

本揭示文本提供用於藉由向個體投予治療有效量的結合並中和轉化生長因子β（TGF-β）的藥劑來治療和改善所述個體的成骨不全症（OI）的方法。

Description

成骨不全症之治療
本揭示文本提供用於藉由向個體投予治療有效量的結合並中和轉化生長因子β（TGF-β）的藥劑來治療和改善所述個體的成骨不全症（OI）的方法。
成骨不全症（OI）是一種遺傳和表型異質性孟德爾結締組織障礙，其估計患病率為出生人口的1/10,000-1/20,000。OI的骨骼表現包括骨量低、骨脆弱、復發性骨折、脊柱側凸和骨畸形。骨骼外表現包括肌肉質量下降、肌無力、牙質生成不全、聽力喪失和肺部疾病（Marini, Nat Rev Dis Primers(2017)3:17052；Marom等人, Am J Med Genet C Semin Med Genet.(2016) 172(4):367-83；Patel等人, Clin Gen.(2015) 87(2):133-40；Rossi等人, Curr Opin Pediatr.(2019) 31(6):708-15；Tam等人, Clin Gen.(2018) 94(6):502-11；DiMeglio等人, J Bone Miner Res.(2006) 21:132-40；Gatti等人, J Bone Miner Res.(2005) 20(5):758-63；Gatti等人, Calcified Tissue Int.(2013) 93(5):448-52）。對患有OI的個體的管理通常涉及多學科方法。用於OI骨脆弱的主要療法涉及重新利用用於治療骨質疏鬆症的藥物（Adami等人, J Bone Miner Res.(2003)18(1):126-30；Bishop等人, Ear Hum Dev.(2010) 86(11):743-6；Chevrel等人, J Bone Miner Res.(2006) 21(2):300-6；Glorieux等人, NEJM(1998) 339(14):947-52；Rauch等人, J Bone Miner Res.(2009) 24(7):1282-9；Rauch等人, J Bone Miner Res.(2003) 18(4):610-4；Orwoll等人, J Clin Invest(2014) 124(2):491-8；Hoyer-Kuhn等人, J Musculoskelet Neuronal Interact.(2016) 16(1):24-32；Anissipour等人, J Bone Joint Surg Am.(2014) 96(3):237-43）。
儘管取得了顯著的進展，但對OI的大多數藥物干預並沒有提供在其他骨疾病（如骨質疏鬆症）中觀察到的疾病改善作用，並且在某些類型的OI中不太有效。由於OI和骨重建中所涉及的潛在生物化學過程的複雜性，在臨床中轉換藥代動力學/藥效動力學（PK/PD）關係具有挑戰性。二膦酸鹽（BPN）（一類減少骨吸收的抗吸收藥物）是目前的護理標準，尤其是在兒科OI中。在兒童中，BPN已被證明對面積和體積骨密度（aBMD和vBMD）、脊柱側凸進展、生活品質以及在一些研究中對骨折發生率具有有益效果（Bishop等人, Lancet(2013) 382(9902):1424-32；Rauch等人, 2003, 同前；Bains等人, JBMR Plus(2019) 3(5):e10118；Rauch等人, Bone(2007) 40(2):274-80）。然而，考慮到OI的異質性和臨床研究設計的可變性，BPN的效果並不一致。在成人中，不太確定用二膦酸鹽長期治療的益處和後果（Adami等人, 同上；Shi等人, Am J Ther.(2016) 23(3):e894-904）。另外，在一項涉及患有OI的成人的隨機試驗中，用合成代謝劑特立帕肽治療使得患有輕度形式（I型OI）的患者的aBMD和vBMD增加，但患有中度至重度形式的障礙（III型和IV型OI）的患者的aBMD和vBMD沒有增加。此外，這些重新設計的療法都沒有解決OI的特定發病機制，因此它們對骨骼外的表現沒有效果。
因此，對靶向各種形式的OI的有效療法仍然存在顯著未滿足的需求。
本揭示文本提供了一種用於治療有需要的人類個體的成骨不全症（OI）的方法，所述方法包括向所述個體投予治療有效量的抗TGF-β抗體，其中所述抗體包含分別含有SEQ ID NO:4-6的重鏈互補決定區（CDR）1-3、分別含有SEQ ID NO:7-9的輕鏈CDR1-3，其中所述抗體包含在位置228（Eu編號）處具有脯胺酸的人IgG 4恒定區，並且其中所述治療有效量為每半年（例如，每六個月或Q6M）投予的1至8 mg/kg，任選地2、2.5或5 mg/kg，或者每3個月（Q3M）投予的0.1至1 mg/kg，任選地0.35、0.4或0.5 mg/kg。
在一些實施例中，本文的抗體包含含有SEQ ID NO:10的重鏈可變結構域和含有SEQ ID NO:11的輕鏈可變結構域。在另外的實施例中，所述抗體包含人IgG 4恒定區和/或人κ輕鏈恒定區。在某些實施例中，所述抗體包含含有SEQ ID NO:3的重鏈和含有SEQ ID NO:2的輕鏈或者由所述重鏈和所述輕鏈組成。
在一些實施例中，所述抗體包含骨靶向部分，任選地其中所述骨靶向部分是聚精胺酸肽（例如，SEQ ID NO:14）。在另外的實施例中，所述抗體包含一個或多個聚精胺酸肽。在某些實施例中，所述抗體在所述抗體的重鏈的N末端或C末端或兩個末端處和/或在輕鏈的C-末端處與聚精胺酸肽融合。
在一些實施例中，本文待治療的OI是中度至重度OI或IV型OI。在一些實施例中，所述OI是I型、II型或III型。
在一些實施例中，所述人類個體是成年患者（≥ 18歲）或兒科患者（＜ 18歲）。在一些實施例中，所述人類個體在 COL1A1或 COL1A2基因中具有突變，任選地其中所述突變是 COL1A1或 COL1A2基因中的甘胺酸取代突變或者 COL1A2基因中的纈胺酸缺失。
在一些實施例中，本文的治療改善了選自以下的骨參數：骨礦物質密度（BMD）、骨體積密度（BV/TV）、總骨表面（BS）、骨表面密度（BS/BV）、小梁數量（Tb.N）、小梁厚度（Tb.Th）、小梁間距（Tb.Sp）和總體積（Dens TV）。
在一些實施例中，本文的治療降低了骨轉換和/或骨細胞密度，任選地其中降低的骨轉換由血清CTX的降低或血清骨鈣素（OCN）的升高來指示。
在一些實施例中，將所述抗體以2 mg/kg每半年或以0.4 mg/kg Q3M投予，任選地其中所述投予使得所述個體的BMD增加約5%。在一些實施例中，將所述抗體以5 mg/kg每半年或以0.5 mg/kg Q3M投予，任選地其中所述投予使得所述個體的BV增加約5%。在一些實施例中，將所述抗體以2.5 mg/kg每半年或以0.35 mg/kg Q3M投予，任選地其中所述投予使得所述個體的TGF-β水平降低至穩態值。
在一些實施例中，將所述抗體藉由靜脈內輸注投予。在一些實施例中，本文的治療包括另一種治療劑，如二膦酸鹽、副甲狀腺激素、降鈣素、特立帕肽(teriparatide)或抗硬骨素劑。在另外的實施例中，所述二膦酸鹽選自阿侖膦酸鹽(alendronate)、帕米膦酸鹽(pamidronate)、唑來膦酸鹽(zoledronate)和利塞膦酸鹽(risedronate)。
本文還提供了一種用於在本發明治療方法中治療成骨不全症的抗TGF-β抗體；抗TGF-β抗體在製造用於在所述方法中治療成骨不全症的藥物中的用途；以及包含用於在所述方法中治療成骨不全症的抗TGF-β抗體的製品或套組。
本文還提供了一種用於在本文的治療方法中治療成骨不全症的抗TGF-β抗體或其抗原結合片段，以及抗TGF-β抗體或其抗原結合片段在製造用於在本文的治療方法中治療成骨不全症的藥物中的用途。
還提供了一種用於在本文的治療方法中治療成骨不全症的包含抗TGF-β抗體或其抗原結合片段的製品（例如，套組）。
本發明的其他特徵、目的和優勢在以下的具體實施方式中是清楚的。然而，應當理解，儘管指示了本發明的實施例和方面，但具體實施方式是藉由僅說明而非限制的方式給出的。根據具體實施方式，在本發明範圍內的各種變化和修改對於本領域技術人員而言應變得清楚。
相關申請的交叉引用
本申請案係請求2021年11月1日提交的美國臨時申請案號63/274,503和2022年10月13日提交的歐洲申請案號22315238.2的優先權。將這兩項優先權申請案的揭示內容藉由引用以其整體併入本文。 序列表
本申請含有已經以ASCII格式電子提交並藉由引用以其整體特此併入的序列表。在2022年10月26日創建的所述ASCII拷貝命名為022548WO028.XML並且大小為20,163位元組。 發明詳細說明
本揭示文本提供了一種藉由投予結合並中和人TGF-β的所有同種型的單株抗體來治療人患者的OI的方法。所述方法是基於一種基於多模型的方法開發的，所述基於多模型的方法依賴於臨床前和臨床PK和PD資料來獲得抗TGF-β抗體Ab1的濃度反應關係及其對OI患者的骨礦物質密度（BMD）、骨強度和TGF-β表現水平的影響的資訊。 I. 成骨不全症
OI包括一組以缺乏參與骨基質沈積或內穩態的一種或多種蛋白質為特徵的先天性骨障礙。有超過19種類型的OI，這些類型按照它們特定的基因突變、導致的蛋白質缺乏和受影響個體的表型來定義。所述分類包括X射線和其他成像檢測的結果。主要的OI類型如下（來自約翰·霍普斯金大學（The John Hopkins University）網站的資訊）。
I型是最輕且最常見的類型。所有受影響兒童中約50%具有這種類型。很少有骨折和畸形。
II型是最嚴重的類型。嬰兒的手臂和腿很短，胸部很小，並且顱骨柔軟。他或她可能出生時骨斷裂，也可能出生時體重不足並且肺部發育不良。患有II型OI的嬰兒通常在出生後幾週內死亡。
III型是出生時未死亡的嬰兒中最嚴重的類型。出生時，嬰兒的手臂和腿可能比正常人略短，並且手臂、腿和肋骨骨折。嬰兒的頭也可能比正常人大，臉呈三角形，胸部和脊柱畸形，並且具有呼吸和吞咽問題。
IV型是症狀介於輕度與重度之間的OI型。患有IV型的嬰兒可能在出生時就被診斷出來。他或她可能直到爬行或走路前沒有任何骨折。手臂和腿的骨頭可能不直。他或她可能無法正常成長。
V型與IV型相似。症狀可能是中度至重度。在大骨斷裂的區域通常具有擴大的增厚區域（肥厚性老繭）。
VI型非常罕見。症狀是中度並且與IV型相似。
VII型可能類似IV型或II型。身高通常比正常人矮。上臂和大腿骨通常也比正常人短。
VIII型與II型和III型相似。患者的骨頭非常柔軟並且具有嚴重的生長問題。
儘管OI類型的表型不同，但共同的症狀包括骨骼和牙齒骨化不完全、骨量減少、脆骨症和病理性骨折。具體症狀包括容易骨折、骨畸形（如腿彎）、眼白（鞏膜）變色、桶狀胸部、脊柱彎曲、三角形臉、關節鬆弛、肌無力、皮膚容易擦傷、成年早期聽力喪失和/或牙齒變軟、變色。OI的併發症包括呼吸道感染（例如，肺炎）、心臟問題（例如，心臟瓣膜功能差）、腎結石、關節問題、聽力喪失和異常眼部病症（包括視力喪失）。OI可藉由X射線、實驗室檢測（例如，血液檢測和基因檢測）、雙能X射線吸收測定法掃描（DXA或DEXA掃描）和骨活檢來診斷或監測。
雖然多種致病性基因突變可能導致各種亞型的OI，但超過90%是由 COL1A1基因（編碼I型膠原α1鏈）或 COL2A1基因（編碼II型膠原α1鏈）或編碼轉譯後修飾I型膠原的蛋白質的基因（CRTAP、PPIB和LEPRE1）中的致病性變異體引起的（Patel等人, 同上；Lim等人, Bone(2017)102:40-49）。
在一些實施例中，患者的OI是由 COL1A1或 COL1A2中的突變（例如，甘胺酸取代）或者由 CRTAP、 PPIB或 LEPRE1中的雙等位基因致病性變異體引起的。 II. 抗 TGF-β 抗體
TGF-β是參與細胞增殖和分化、胚胎發育、細胞外基質形成、骨發育、傷口癒合、造血以及免疫和炎症反應的多功能細胞因子。分泌型TGF-β蛋白被切割成潛伏相關肽（LAP）和成熟TGF-β肽，並且以潛伏和活性形式存在。成熟TGF-β肽與其他TGF-β家族成員形成同二聚體和異二聚體兩種。
有三個人（h）TGF-β同種型：TGF-β 1、TGF-β 2和TGF-β 3（UniProt登記號分別為P01137、P08112和P10600）。TGF-β 1與TGF-β 2有27個胺基酸不同，並且與TGF-β 3有22個胺基酸不同，主要是保守胺基酸。人TGF-β與小鼠TGF-β非常相似：人TGF-β 1與小鼠TGF-β 1只有一個胺基酸不同；人TGF-β 2與小鼠TGF-β 2只有三個胺基酸不同；並且人TGF-β 3與小鼠TGF-β 3相同。
TGF-β蛋白與同二聚體或異二聚體TGF-β跨膜受體複合物的結合啟動細胞內SMAD蛋白介導的經典TGF-β信號傳導途徑。TGF-β的失調會導致在人體中與許多疾病（如出生缺陷、癌症、慢性炎症、自身免疫性疾病和纖維化疾病）有關的病理過程（參見例如Border等人, Curr Opin Nephrol Hypertens.(1994) 3(4):446-52；Border等人, Kidney Int Suppl.(1995) 49:S59-61）。
對於本OI治療方法，所述抗TGF-β抗體可以是泛特異性抗體，即以高親和力結合並中和TGF-β的所有三個同種型的抗體。在一些實施例中，所述抗體是非蘇木單抗。非蘇木單抗是一種重組人抗體。它的重鏈如下所示： 在上面的序列中，位置1-120是重鏈可變結構域（V H），並且重鏈CDR（“HCDR”；根據Kabat定義）是加框的。該重鏈包含人IgG 4恒定區。
非蘇木單抗的輕鏈如下所示： 在上面的序列中，位置1-108是輕鏈可變結構域（V L），並且輕鏈CDR（“LCDR”；根據Kabat定義）是加底線的。該輕鏈包含人Cκ恒定區。
在一些實施例中，本文的抗TGF-β抗體是Ab1（非蘇木單抗的一種變異體）。Ab1的重鏈與非蘇木單抗的重鏈僅IgG 4鉸鏈區的殘基不同。所述殘基是S228（Eu編號），其中Ab1在該位置處具有脯胺酸，即相對于非蘇木單抗具有S228P取代。Ab1和非蘇木單抗具有相同的輕鏈。Ab1的重鏈如下所示： 在上面的序列中，HCDR是加框的，並且S228P取代是加框且黑體加粗的。
在一些實施例中，所述抗TGF-β抗體包含非蘇木單抗的HCDR1-3和LCDR1-3中的一個或多個（例如，全部六個）。換句話說，所述抗體包含以下HCDR和LCDR中的一個或多個（例如，全部六個）：
在一些實施例中，所述抗TGF-β抗體包含非蘇木單抗或Ab1的V H和/或V L。換句話說，所述抗體包含以下序列中的一個或兩個：
在一些實施例中，所述抗TGF-β抗體是人IgG同種型，如人IgG 4同種型。在某些實施例中，所述人IgG 4恒定區包含以下胺基酸序列： 在另外的實施例中，所述人IgG 4恒定區在位置228（Eu編號）處具有突變。在一些實施例（例如，Ab1）中，所述突變是絲胺酸到脯胺酸突變（S228P）。在上面的序列中，所述S228絲胺酸是加框的。
在一些實施例中，所述抗TGF-β抗體（例如，Ab1和非蘇木單抗）包含人κ輕鏈恒定區（Cκ）。在某些實施例中，所述人Cκ包含以下胺基酸序列：
在一些實施例中，也可使用完全抗TGF-β抗體的抗原結合片段。術語“抗原結合片段”或類似術語是指抗體中包含與抗原相互作用並且為結合劑賦予對抗原的特異性和親和力的胺基酸殘基的部分。抗原結合片段的非限制性例子包括：Fab片段、F(ab’) 2片段、Fd片段、Fv片段、單鏈Fv（scFv）、dAb片段以及由類比抗體的高變結構域的胺基酸殘基組成的最小識別單位。
在一些實施例中，本文的抗體或抗原結合片段與骨靶向部分連接。在另外的實施例中，所述骨靶向部分是聚精胺酸（聚D）肽。如本文所用，術語“聚D肽”是指具有多個天門冬胺酸或天門冬胺酸鹽或“D”胺基酸（如約2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30個或更多個天門冬胺酸胺基酸（殘基））的肽序列。例如，聚D肽可以包括約2至約30、或約3至約15、或約4至約12、或約5至約10、或約6至約8、或約7至約9、或約8至約10、或約9至約11、或約12至約14個天門冬胺酸殘基。聚D肽可僅包括天門冬胺酸鹽殘基，或可包括一種或多種其他胺基酸或類似化合物。如本文所用，術語“D10”是指十個天門冬胺酸胺基酸的連續序列，如SEQ ID NO:14中可見。在一些實施例中，本發明的抗體或抗體片段可包括1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12個或多於12個聚D肽。
聚D肽可以經由重組技術藉由融合與抗TGF-β抗體或抗原結合片段連接，使得聚D藉由肽鍵與抗體或片段連接（即，抗體或片段是融合蛋白）。例如，聚D肽可以與重鏈的N或C末端或兩個末端和/或輕鏈的N或C末端或兩個末端融合。聚D肽也可以藉由化學接合例如，在有或沒有連接子部分（例如，馬來醯亞胺官能團和聚乙二醇（PEG））的情況下藉由與抗體或抗原結合片段上的半胱胺酸或離胺酸殘基的化學反應與抗TGF-β抗體或抗原結合片段連接。參見例如WO 2018/136698。
在某些實施例中，所述抗體是在重鏈的N末端、C末端或兩個末端處與D10肽融合的非蘇木單抗。在一些實施例中，所述抗體是在輕鏈的C末端處與D10肽融合的非蘇木單抗。在特定實施例中，所述抗體是在重鏈的兩個末端處和輕鏈的C末端處與D10肽融合的非蘇木單抗。
在某些實施例中，所述抗體是在重鏈的N末端、C末端或兩個末端處與D10肽融合的Ab1。在一些實施例中，所述抗體是在輕鏈的C末端處與D10肽融合的Ab1。在特定實施例中，所述抗體是在重鏈的兩個末端處和輕鏈的C末端處與D10肽融合的Ab1。
本揭示文本的抗TGF-β抗體或其抗原結合片段可以藉由本領域中已確立的方法製備。可以將編碼抗體的重鏈和輕鏈的DNA序列插入表現載體中，使得基因與必需的表現控制序列（如轉錄和轉譯控制序列）可操作地連接。表現載體包括質體、反轉錄病毒、腺病毒、腺相關病毒（AAV）、植物病毒（如花椰菜花葉病毒、煙草花葉病毒）、黏粒、YAC、EBV衍生的附加體等。可以將抗體輕鏈編碼序列和抗體重鏈編碼序列插入單獨的載體中，並且可將它們與相同或不同的表現控制序列（例如，啟動子）可操作地連接。將編碼本揭示文本的抗體的表現載體引入宿主細胞以進行表現。將宿主細胞在適用於抗體表現的條件下培養，然後收穫並分離所述抗體。宿主細胞包括哺乳動物、植物、細菌或酵母宿主細胞。可獲得作為用於表現的宿主的哺乳動物細胞系是本領域熟知的，並且包括許多可從美國菌種保藏中心（ATCC）獲得的永生化細胞系。這些尤其包括中國倉鼠卵巢（CHO）細胞、NS0細胞、SP2細胞、HEK-293T細胞、293 Freestyle細胞（Invitrogen）、NIH-3T3細胞、HeLa細胞、幼小倉鼠腎（BHK）細胞、非洲綠猴腎細胞（COS）、人肝細胞癌細胞（例如，Hep G2）、A549細胞和多種其他細胞系。可以基於表現水平選擇細胞系。可以使用的其他細胞系是昆蟲細胞系，如Sf9或Sf21細胞。用於宿主細胞的組織培養基可以包含或不含動物來源的組分（ADC），如牛血清白蛋白。在一些實施例中，不含ADC的培養基對於人安全性是優選的。組織培養可以使用分批補料法、連續灌注法或適合宿主細胞和期望產量的任何其他方法進行。 III. 醫藥組合物和用途
本文所述的方法包括向OI患者投予治療有效量的抗TGF-β抗體或其抗原結合片段。如本文所用，短語“治療有效量”意指與TGF-β結合的抗體的如下劑量，所述劑量產生與OI（例如，I型、II型、III型或IV型OI；或者輕度、中度、中度至重度或重度型OI）相關的一種或多種症狀的可檢測改善或者引起與引發OI的一種或多種病症或症狀的一種或多種潛在病理機制相關的生物效應（例如，特定生物標記物水平的降低）。
OI的改善可以表現為骨轉換減少、骨重建速率降低和/或骨細胞密度降低。在一些實施例中，OI的改善由選自以下的骨參數的改善來指示：骨礦物質密度（BMD）、骨體積密度（BV/TV）、總骨表面（BS）、骨表面密度（BS/BV）、小梁數量（Tb.N）、小梁厚度（Tb.Th）、小梁間距（Tb.Sp）和總體積（Dens TV）。
在某些實施例中，改善的骨參數是腰椎面積BMD（LS aBMD），如藉由雙能X射線吸收測定法確定的。與治療前的基線水平相比，LS aBMD值可增加至少1%，例如增加至少1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、15%、20%或更多百分比。
在一些實施例中，在用治療有效量的抗TGF-β抗體或片段治療後，BMD、骨量和/或骨強度增加約5%至約200%。在某些實施例中，在治療後，BMD、骨量和/或骨強度增加約2%、約2.1%、約2.2%、約2.3%、約2.4%、約2.5%、約2.6%、約2.7%、約2.8%、約2.9%、約3%、約4%、約5%至約10%、10%至約15%、15%至約20%、20%至約25%、25%至約30%、30%至約35%、35%至約40%、40%至約45%、45%至約50%、50%至約55%、55%至約60%、60%至約65%、65%至約70%、70%至約75%、75%至約80%、80%至約85%、85%至約90%、90%至約95%、95%至約100%、100%至約105%、105%至約110%、110%至約115%、115%至約120%、120%至約125%、125%至約130%、130%至約135%、135%至約140%、140%至約145%、145%至約150%、150%至約155%、155%至約160%、160%至約165%、165%至約170%、170%至約175%、175%至約180%、180%至約185%、185%至約190%、190%至約195%或195%至約200%。
在一些實施例中，所述治療有效量可使得骨轉換減少，例如，如由血清或尿生物標記物（如尿羥脯胺酸、尿總吡啶諾林（PYD）、尿游離去氧吡啶諾林（DPD）、尿I型膠原交聯N-端肽（NTX）、尿或血清I型膠原交聯C-端肽（CTX）、骨唾液蛋白（BSP）、骨橋蛋白（OPN）和抗酒石酸酸性磷酸酶5b（TRAP））的減少所指示的。在某些實施例中，在用與TGF-β結合的抗體治療後，與基線水平（例如，治療前）相比，所述降低為約5%至約200%。例如，在治療後，所述降低可為約5%至約10%、10%至約15%、15%至約20%、20%至約25%、25%至約30%、30%至約35%、35%至約40%、40%至約45%、45%至約50%、50%至約55%、55%至約60%、60%至約65%、65%至約70%、70%至約75%、75%至約80%、80%至約85%、85%至約90%、90%至約95%、95%至約100%、100%至約105%、105%至約110%、110%至約115%、115%至約120%、120%至約125%、125%至約130%、130%至約135%、135%至約140%、140%至約145%、145%至約150%、150%至約155%、155%至約160%、160%至約165%、165%至約170%、170%至約175%、175%至約180%、180%至約185%、185%至約190%、190%至約195%或195%至約200%。
在一些實施例中，所述治療有效量可使得骨沈積的血清或尿液生物標記物（如總鹼性磷酸酶、骨特異性鹼性磷酸酶、骨鈣素（OCN）和I型前膠原（C末端/N末端））的水平增加。在某些實施例中，在治療後，與基線水平（例如，治療前）相比，所述增加為約5%至約200%。例如，在治療後，所述增加可為約5%至約10%、10%至約15%、15%至約20%、20%至約25%、25%至約30%、30%至約35%、35%至約40%、40%至約45%、45%至約50%、50%至約55%、55%至約60%、60%至約65%、65%至約70%、70%至約75%、75%至約80%、80%至約85%、85%至約90%、90%至約95%、95%至約100%、100%至約105%、105%至約110%、110%至約115%、115%至約120%、120%至約125%、125%至約130%、130%至約135%、135%至約140%、140%至約145%、145%至約150%、150%至約155%、155%至約160%、160%至約165%、165%至約170%、170%至約175%、175%至約180%、180%至約185%、185%至約190%、190%至約195%或195%至約200%。
在一些實施例中，所述治療有效量促進骨沈積。在一些實施例中，所述治療有效量改善了受OI影響的非骨骼器官的功能，如聽覺、視覺、肺功能和腎功能。
在一些實施例中，可每月、每兩個月、每三個月、每四個月、每五個月、每六個月、每九個月、每12個月或每18個月重複用抗TGF-β抗體進行治療。在一些實施例中，Ab1的治療有效量可為1-10 mg/kg，例如1、2、2.5、3、4、5、6、7、8、9或10 mg/kg，任選地一年投予兩次（每半年，任選地每六個月或Q6M）。在其他實施例中，Ab1的治療有效量可為0.1-1 mg/kg，例如0.35、0.4或0.5 mg/kg，任選Q3M投予。在一些實施例中，OI患者藉由靜脈內注射用該量的Ab1進行治療。所述治療可以以醫生認為對患者合適的時間間隔重複。
所述患者可以是成人（例如，18歲或以上的患者）。所述患者可以是兒科患者（小於18歲的患者，例如新生兒至6歲、6至12歲或12至18歲的患者）。 IV. 組合療法
在一些實施例中，本抗TGF-β抗體療法可與其他OI治療組合。另外的治療劑的例子包括但不限於二膦酸鹽、降鈣素、特立帕肽和已知用於治療、預防或改善OI的任何其他化合物。所述一種或多種另外的治療劑可以和與TGF-β結合的抗體同時或依序投予。二膦酸鹽的例子是依替膦酸鹽(etidronate)、氯膦酸鹽(clodronate)、替魯膦酸鹽(tiludronate)、帕米膦酸鹽、奈立膦酸鹽(neridronate)、奧帕膦酸鹽(olpadronate)、阿侖膦酸鹽、伊班膦酸鹽(ibandronate)、唑來膦酸鹽和利塞膦酸鹽。在一些實施例中，所述另外的治療劑是刺激骨形成的藥物，如副甲狀腺激素類似物和降鈣素。
除非在本文中另外定義，否則結合本揭示文本使用的科學和技術術語應具有由本領域普通技術人員通常所理解的含義。下文描述了示例性方法和材料，但在本揭示文本的實踐或測試中也可以使用與本文所述的那些方法和材料類似或等效的方法和材料。在發生衝突的情況下，應以包括定義在內的本說明書為准。通常，與本文所述的細胞和組織培養、分子生物學、免疫學以及蛋白質和核酸化學和雜交結合使用的命名法及其技術是本領域熟知並且常用的命名法和技術。酶促反應和純化技術根據製造商的說明書進行，如本領域通常完成的或如本文所述的。進一步地，除非上下文另有要求，否則單數術語應當包括複數，並且複數術語應當包括單數。在整個本說明書和實施例中，詞語“具有（have）”和“包含（comprise）”或變型如“具有（has）”、“具有（having）”、“包含（comprises）”或“包含（comprising）”應被理解為暗示包括所陳述的整數或整數組，但是不排除任何其他整數或整數組。將本文提及的所有出版物和其他參考文獻均藉由引用以其整體併入。儘管本文引用了許多文件，但此引用並不意味著承認這些文件中的任一個構成本領域公知常識的一部分。
為了可以更好地理解本發明，闡述了以下實例。這些實例僅用於說明目的，並不被解釋為以任何方式限制本發明的範圍。 實例 實例 1 ：用於評估治療成骨不全症的抗 TGF-β 抗體的多模型方法
本實例描述了一項表徵抗TGF-β抗體Ab1的濃度反應關係及其對OI患者的骨礦物質密度（BMD）和骨強度的影響的研究。所述研究利用從臨床前和臨床藥代動力學（PK）和藥效動力學（PD）資料中獲得資訊的基於模型的方法。具體地，使用1D11進行非臨床PK/PD建模，並且使用從在人體首次研究期間用非蘇木單抗（GC1008）或Ab1治療的癌症和OI患者獲得的資料進行臨床PK/PD建模。1D11被用作齧齒動物替代物，並且是一種泛中和性TGF-β鼠單株抗體，其以高親和力結合並中和TGF-β的所有三個同種型的生物活性。非蘇木單抗（GC1008）是一種人抗TGF-β單株抗體，其中和TGF-β的所有同種型。Ab1（GC2008）是第二代人抗TGF-β抗體，其與非蘇木單抗（GC1008）具有高度序列相似性，僅在重鏈中有一個胺基酸不同（S228P；Eu編號）。1D11、非蘇木單抗（GC1008）和Ab1代表作用模式相同、僅在它們的PK特性上有所不同的分子。 方法
為了理解劑量反應關係，開發了三種建模方法：1) 基於來自OI患者的PK和BMD臨床資料的PK/PD方法（ 圖 1A）；2) 基於OI小鼠藥理學研究的PK/PD方法（ 圖 1B）；3) 基於生理學的藥代動力學（PBPK）模型方法，用以預測將骨中的OI TGF-β水平降低至穩態水平的劑量（ 圖 1C）。
在第一種建模方法中，根據GC1008建立PK/PD（BMD）關係；接下來，使用來自Ab1（GC2008）的PK資料連同GC1008 PD相關參數一起來提供劑量預測。在第二種建模方法中，根據小鼠的1D11資料建立PK/PD（BV/TV，maxF）關係。在對PK進行縮放後，基於人骨轉換速率獲得PD參數的資訊，並且使用所述模型來提供劑量預測。在第三種建模方法中，基於藥物的物理化學（PC）特性和人生理學獲得PBPK模型的資訊。在藉由與Ab1 PK資料進行比較來驗證PBPK模型的預測的有效性之後，使用PBPK模型來評估骨PK和相關標靶（TGF-β）特徵。所述多模型方法將在下面進一步詳細解釋。 非蘇木單抗（ GC1008 ）在人體中的暴露和 PK 評估
在患有活組織檢查確認的難治性原發性局灶節段性腎小球硬化症（FSGS）的患者中進行的一項開放標籤、劑量範圍人體首次研究中評估單劑量輸注非蘇木單抗的PK。十六名患者接受四種單劑量水平的非蘇木單抗（0.3、1、2、4 mg/kg）中的一種，並且接受112天的隨訪，具有豐富的採樣PK。患者的平均年齡為37 ± 12歲，平均FSGS持續時間為3.0 ± 2.1年，一半為男性，13名為白人，並且3名為黑人（Trachtman等人, Kidney Intern.(2011) 79(11):1236-43）。非蘇木單抗的血清PK藉由具有線性清除率的二室模型來最佳地描述（Trachtman等人, 同上）。患者體重是唯一被確定為可預測藥代動力學可變性的重要協變數。估計半衰期為14天，並且平均劑量歸一化Cmax和暴露（AUC）不隨劑量變化。PK模型參數示於表1中。 表 1. 非蘇木單抗（ GC1008 ） PK/PD 模型的輸入參數
參數 [ 單位 ] 值 來源
PK 相關
V [L] 3.28 根據PK估計
kel [1/h] 0.0039 根據PK估計
k12[1/h] 0.0059 根據PK估計
k21[1/h] 0.0064 根據PK估計
骨礦物質密度 -PD 相關
骨轉換[h] 1080 Indian J Endocrinol Metab. (2016) 20(6):846-52
骨礦物質密度[g/cm 2] 0.75 PD數據
k in,1[1/h] 4.8135*10 -4 基線=k in/k out
k out,1[1/h] 6.418*10 -4 ln(2)/骨轉換/2
E max,1 0.9 根據PD估計
EC 50,1[ng/ml] 20000 根據PD估計
OI 患者中的非蘇木單抗 1 期研究
在8名患有OI的成人中進行單次投予非蘇木單抗的1期研究。所述研究涉及單次輸注非蘇木單抗（GC1008）（1 mg/kg體重和4 mg/kg體重；每個劑量群組中n=4）。研究的主要結局是非蘇木單抗（GC1008）單次投予的安全性，而在六個月的時間範圍內分析非蘇木單抗對骨重建生物標記物和腰椎面積骨礦物質密度（LS aBMD）的影響作為次要結局（Song等人, J Clin Invest. 2022年2月3日:e152571. doi: 10.1172/JCI152571）。 Ab1 和 PK 評估的 I 期研究
在一項開放標籤、劑量遞增和擴展人體首次研究（NCT03192345）中，在單獨用Ab1治療（部分A）或Ab1與西米普利單抗（cemiplimab）的組合治療（部分B）的癌症患者中對Ab1的PK進行評估。總共52名患者以每2週（Q2W）0.05至15 mg/kg或每3週（Q3W）22.5 mg/kg接受Ab1 30分鐘靜脈內輸注。在藥物輸注開始和結束時、第1天的2.5、4.5、8.5小時、第1週期的第2天、第3天、第4天、第5天、第8天、第15天（對於Q2W）或第22天（Q3W）（即，一個週期 = 一次投予）、第2週期的第1天和第8天以及後續週期的第1天，在所有接受治療的患者中採集血液樣品以用於測量血清中的Ab1（Williamson等人, Developmental Therapeutics—Immunotherapy(2021) 39(15_增刊):2510）。Ab1的PK與非蘇木單抗相似，並且藉由具有線性清除率的二室模型來描述（ 圖 6）。PK模型參數示於表2中。 表 2.  GC2008 PK/PD 模型的輸入參數
參數 [ 單位 ] 值 來源
PK 相關
V [L] 3.49 根據PK估計
kel [1/hr] 0.0017 根據PK估計
k12[1/hr] 0.0074 根據PK估計
k21[1/hr] 0.0112 根據PK估計
PD 相關
骨轉換[h] 1080 Jilka, R.L. J Gerontol A Biol Sci Med Sci.(2013) 68(10): 第1209-17頁。
骨礦物質密度 -PD 相關
骨礦物質密度[g/cm 2] 0.75 PD數據
k in,1[1/h] 4.8135*10 -4 基線=k in/k out
k out,1[1/h] 6.418*10 -4 ln(2)/骨轉換/2
E max,1 0.9 根據PD估計
EC 50,1[ng/ml] 20000 根據PD估計
骨體積分數 -PD 相關
骨體積基線[%] 8.8 OI患者
k in,1[%/h] 0.0056 基線=k in/k out
k out,1[1/h] 0.000641 ln(2)/骨轉換/2
E max,1 2.2 根據PD估計
EC 50,1[ug/ml] 76.4 根據PD估計
OI 小鼠模型中的 1D11 PK 研究
在G610C OI小鼠（雌性6隻和雄性6隻，八週齡）中腹膜內投予單劑量5 mg/kg 1D11，並且在用劑後4、48、168、360、528和1032小時採集血液。對所有樣品進行處理以獲得血清，將其置於乾冰上，並且在分析前轉移至≤ -60ºC。
使用基於酶聯免疫吸附測定（ELISA）的生物分析方法來測定血清中的循環藥物水平。簡而言之，對於所有樣品，將含有1D11的G610C小鼠血清樣品在緩衝液（PBS、0.05% Tween-20、0.05% Triton X-100、0.01% BSA）中稀釋10,000倍，但將最後一個時間點（1032小時）的樣品稀釋1,000倍。將96孔板用TGF-β 2包被，在與小鼠血清樣品培育之後，使用山羊抗小鼠辣根過氧化物酶（HRP）接合物的檢測抗體（Sigma，A0168/095M4759V）捕獲1D11，隨後在Spectramax® plus（Molecular Devices）中讀取450 nm和570 nm處的光密度。從450 nm處測得的吸光度中減去570 nm處測得的吸光度（背景）。生成標準曲線並獲得血清1D11濃度。所述測定的檢測下限為1.0 µg/ml。1D11的PK反應示於 圖 7中。PK參數示於表3中。 表 3. 臨床前小鼠 OI PK/PD 模型的輸入參數
參數 [ 單位 ] 值 來源
PK 相關
ka [1/h] 0.42 根據PK估計
V/F [ml/kg] 124.06 根據PK估計
CL/F [ml/kg*h] 0.29 根據PK估計
PD 相關
骨轉換[h] 336 Jilka等人, 同上
骨體積分數 - PD
骨體積基線[%] 10.42 PD數據（13C4-OI）
k in,1[%/h] 0.0028*10.42 基線=k in/k out
k out,1[1/h] 0.0028 ln(2)/骨轉換/2
E max,1 2.2 根據PD估計
EC 50,1[ug/ml] 76.4 根據PD估計
1D11 在 OI 小鼠中的體內藥理學研究
為動物隨意提供食物（Auto KF 5 K 52；Lab Diet）和水，在無病原體、氣候控制的設施中以12小時的光照/黑暗週期進行隔離和分組飼養。G610C OI小鼠（寄存號007248；Jackson Labs，下文稱為OI小鼠）在Col1a2基因中攜帶突變（Col1a2tm1.1Mcbr），所述突變導致骨量低和脆骨症表型，因此代表良好的常染色體顯性OI臨床前模型。如下進行劑量依賴性研究：在8週的時間段內以TIW的用劑頻率向雄性和雌性G610C OI小鼠腹膜內投予0.3、1或5 mg/kg的1D11（每組n=4-8隻雄性和5-8隻雌性）。評估1D11在不同劑量下的藥效動力學效果。評估劑量為每週三次、每週一次、每2週一次或每4週一次腹膜內投予5 mg/kg 1D11（共12週）的劑量-頻率研究（對於uCT和生物力學兩者，n=5-8）（Greene, B.等人, JBMR Plus, (2021) 5(9):e10530）。 非蘇木單抗和 1D11 的 PK/PD 模型的開發
在這項工作中遵循的分層方法示於 圖 1A- 圖 1C中。最初，使用在早期研究中進行的非蘇木單抗的群體PK模型開發PK/PD模型，以評估非蘇木單抗（GC1008）的PK/BMD關係（Trachtman等人,同上）（ 圖 1A）。BMD動力學藉由III型間接反應模型來描述，所述模型藉由誘導效應室的輸入速率來類比PK相關的BMD增加（Dayneka等人, J Pharmacokinet Biopharm. (1993) 21(4):457-78）。在利用現有資料（Song等人, 同上）獲得PD相關參數的資訊之後，用GC2008的2室PK模型（Williamson等人, 同上）代替非蘇木單抗PK，並且基於由非蘇木單抗獲得的PK/PD關係的資訊，使用所述模型來提供對Ab1劑量/反應（BMD）關係的預測。分別使用NONMEM和Monolix進行非蘇木單抗和Ab1的群體PK分析（Bauer等人, CPT: Pharmacometrics& Systems Pharmacology(2019) 8(8):525-537）。在Matlab R2019a中使用用於常微分方程的ode45解算器進行PK/PD建模。
在第二種建模方法中，建立1D11在小鼠中的PK/PD關係（ 圖 1B）。所測量的PD終點是骨體積分數（骨體積/總體積 - BV/TV）和最大失效力（maxF），兩者都代表骨生理學的改善。1D11 PK藉由1室模型來描述（（ 圖 7），表3），並且BV/TV和maxF的動力學藉由III型間接反應模型來描述。為了將PK/PD關係轉化為人，使用Ab1 pop-PK模型，並且用人骨轉換速率（約3個月）代替小鼠骨轉換速率（約3週），同時PD相關參數保持不變。然後使用所述模型來預測Ab1劑量/反應（BV/TV）關係。在Matlab R2019a中使用用於常微分方程的ode45解算器進行1D11的PK/PD建模及其向人的正向轉化。 Ab1 的 PBPK 模型
最後，使用PBPK建模方法來評估骨中的Ab1 PK，以及人體中相應的TGF-β反應。基於Ab1的物理化學特性、血漿和骨中的TGF-β水平以及人體生理學，使用PK-Sim®軟體平臺開發PBPK模型（Willmann等人, BIOSILICO(2003) 1(4):121-1240）。為了驗證PBPK預測，將Ab1臨床PK資料與相應場景的PBPK模擬進行比較。驗證後，使用PBPK模型來評估人血漿和骨組織中的PBPK/TGF-β反應。PK參數示於表4中。 表 4.  Ab1 的 PBPK 模型輸入參數
參數 [ 單位 ] 值 [ 單位 ] 來源
血漿中TGF-β 1的基線[pg/ml] 230[pmol/L]=5750[pg/ml] （Mancini等人, Transl Res.(2018) 192:15-29；Grainger等人, Nat Med.(1995) 1(1):74-9）
骨中TGF-β的基線（健康和OI） TGF-β 1：0.23 – 0.87[ng/mg] TGF-β 2：0.00929 – 0.01448[ng/mg] 在疾病（系統和骨）/MR模型中多3倍  Pfeilschifter等人, J Bone Miner Res.(1998) 13(4):716-30）
血漿中TGF-β的半衰期[min] 1 （Wakefield等人, J Clin Invest.(1990) 86(6): 1976-84）。
kon/koff至TGF-β 1 [1/M*s]/[1/s] 3.17E+05 / 4.31E-04 （Greco等人, Oncoimmunology(2020) 9(1):1811605）。
kon/koff至TGF-β 2 [1/M*s]/[1/s] 2.51E+05 / 7.93E-04 （Greco等人, 同上）
kon/koff至TGF-β 3 [1/M*s]/[1/s] 2.04E+05 / 2.64E-04 （Greco等人, 同上）
pH 6.0下的Kd [nM] 1400 未公佈資料
MW [kDa] 25 https://www.uniprot.org/uniprot/A0A024R0P8
結果 第一種建模方法
在以前的研究中評估了非蘇木單抗在局灶節段性腎小球硬化症（FSGS）的血清中的PK（Trachtman等人, 同上）。藉由使用BMD的III型間接反應模型探究非蘇木單抗在OI患者中的PK/BMD反應（ 圖 2）。在第一種建模方法中，最初由非蘇木單抗（GC1008）PK/BMD資料獲得PK/PD模型的資訊。 圖 2顯示了單劑量1和4 mg/kg非蘇木單抗（GC1008）在OI患者中的PK/BMD動態，以及相應的BMD資料（Song等人, 同上）。在投予1 mg/kg（ 圖 2 ，圖表 A）和4 mg/kg（ 圖 2 ，圖表 B）非蘇木單抗（GC1008）後，將PD模型的參數擬合到BMD資料。對於BMD，投予1 mg/kg對動力學的影響極小，如 圖 2 的圖表 A所示。這些模擬表明在4 mg/kg IV劑量後的初始時間段中有更明顯的增加。在兩個劑量組中，患者數量較少，並且他們的BMD值保持顯著的可變性。所述模型能夠成功地解釋現有資料。
在該初始建模方法的第二步中，進一步從Ab1 PK資料獲得PK/PD模型的PK部分的資訊，而PD參數保持不變。基於之前的pop-PK分析，將Ab1的PK進一步納入所述模型。BMD相關參數與非蘇木單抗的參數保持一致。 圖 3顯示了每六個月以2 mg/kg靜脈內投予（ 圖 3 ，圖表 A）和每三個月以0.4 mg/kg靜脈內投予（ 圖 3 ，圖表 B）時Ab1的PK/BMD模擬反應。 圖 3所示的劑量是使得BMD增加5%的劑量。因此，Ab1的PK/BMD模型預測每半年投予2 mg/kg（ 圖 3， 圖表 A）或每3個月投予0.4 mg/kg（ 圖 3， 圖表 B）使BMD增加5%。
FSGS中的非蘇木單抗PK行為在兩種其他疾病群體即特發性肺纖維化和晚期惡性腫瘤中相似（Morris等人, PLoS One(2014) 9(3):e90353）。這項工作的基本假設是預計非蘇木單抗在OI患者中具有相似的藥代動力學特徵，因此，從非蘇木單抗在癌症患者中的pop-PK分析獲得的PK參數可以用於描述非蘇木單抗（GC1008）在OI患者中的PK。如本文的實例所示，為了對投予非蘇木單抗（GC1008）後的PD動力學進行建模，使用III型PD模型。該模型代表由刺激控制反應變數（在這種情況下為BMD）產生的因素而產生的藥物反應（Dayneka等人, 同上）。儘管也可以使用代表由抑制反應消散而產生的藥物反應的II型模型來對BMD資料進行建模，但是在一些實施例中，基於其中抗TGF-β治療最終會阻斷誘導BMD的機制的基本生理學，III型模型是優選的（Bonewald等人, Clin Orthop Relat Res. (1990) (250):261-76）。由於BMD資料的數量少（4名個體）、其稀疏性和其高度可變性（ 圖 2 ，圖表 A 和圖表 B），根據每個時間點的平均BMD值優化PD模型的E max/EC 50參數，而基於骨轉換和人的BMD基線設置kin/kout。所述模型預測單劑量1 mg/kg非蘇木單抗（GC1008）後對BMD的影響極小，而投予4 mg/kg誘導更強的作用，並且在第一百天BMD增加更明顯。如本文的實例所示，假定Ab1投予後的BMD反應遵循與從擬合非蘇木單抗的PK/BMD獲得資訊的動力學相同的動力學（相同的PD模型和相關參數）。因此，在一些實施例中，使用Ab1的群體-PK衍生參數，以及在該建模方法的第一步中鑒定的BMD相關參數，我們的模型提供了對Ab1的PK/PD反應的預測（ 圖 3 ，圖表 A 和圖表 B）。
迄今為止，有幾項研究調查了各種治療對OI患者的BMD的影響。在一項涉及二十三名患有OI的男性和二十三名患有OI的絕經前婦女的臨床研究中，Adami等人測試了當每三個月投予時奈立膦酸鹽（一種胺基二膦酸鹽）的效果（Adami等人, 同上）。在治療的前十二個月內，脊柱和髖部骨礦物質密度分別上升3%和4.3%，並且在隨訪的第二年，觀察到另外3.91%和1.49%的增加。基於BMD變化與骨折風險降低之間的關係，這些變化的幅度被認為是臨床相關的（Hochberg等人, J Clin Endocrinol Metab.(2002) 87(4):1586-92）。在Orwoll等人的臨床試驗中，將七十九名患有OI的成人以1:1的比例隨機分組以接受皮下注射20 μg/天的特立帕肽或安慰劑。與安慰劑組相比，治療組顯示出腰椎（LS）面積BMD（aBMD）增加6.1%相比於2.8%，並且全髖aBMD增加2.6%相比於-2.4%。此外，治療組的脊椎BMD（vBMD）和強度有所改善，但安慰劑組有所下降。總的來說，結果表明患有OI的成人表現出髖部和脊柱aBMD、vBMD和估計強度增加。在回顧性分析（Kuhn等人, J Musculoskelet Neuronal Interact. (2014) 14(4):445-53）中，在53名患有OI的兒童中分析了包括側面交替全身振動在內的新理療方法對運動功能的影響。12個月後，兒童顯示出運動功能和行走距離顯著增加，伴隨aBMD從0.4357增加到0.48（約10%），並且除頭部外的全身BMD從0.5382增加到0.5529（約3%）。最後，在後來的研究中，Kuhn等人表明地舒單抗（denosumab）（一種抑制破骨細胞成熟的RANK配體抗體）使得十名患有OI的兒童的腰椎aBMD增加19%（Kuhn等人, 同上）。總之，目前的資料表明預計臨床結局的顯著改善是BMD增加5%。根據基於模型的對Ab1 PK/PD的預測，當每三個月投予一次0.4 mg/kg Ab1（ 圖 3 ，圖表 A）或每六個月投予2 mg/kg（ 圖 3 ，圖表 B）時，實現BMD增加5%。 第二種建模方法
在第二種建模方法中，在小鼠中評估1D11的PK（ 圖 7）。使用1CM對小鼠1D11 PK進行建模。基於骨體積的變化，進一步開發PK/PD模型。藉由III型IDR模型進一步評估骨體積分數變化（Benjamin等人, JMBR Plus 5.9(2021):e10530）。為了使用臨床前模型進行人預測，利用人值調節骨轉換速率和骨體積分數基線（ 圖 4）。將PD參數擬合到小鼠PD中。 圖 4示出了在各種方案後靜脈內投予5 mg/kg 1D11後的PK/PD反應。將模擬值（實線）與實驗觀測值（符號）進行比較，所述模型能夠令人滿意地描述觀察到的資料。所述模型進一步預測，更頻繁地投予相同劑量使得更快時間達到PD反應的穩態。為了預測人的PD反應，使用Ab1的PK，並且改變PD模型的基線連同轉換速率參數以相應地代表人的骨體積分數和骨轉換值。 圖 4 的圖表 E和 圖表 F分別描繪了在人體中每3個月靜脈內投予一次0.5 mg/kg和每6個月靜脈內投予2.5 mg/kg的基於模型的PK/PD預測。這些劑量使得骨體積分數增加5%。Ab1的PK/BV模型預測每半年投予2.5 mg/kg（ 圖 4 ，圖表 F）或每3個月投予0.5 mg/kg（ 圖 4 ，圖表 E）使BV增加5%。
在第二種建模方法（ 圖 1B）中，考慮了1D11的現有臨床前資料。使用具有線性清除率的一室模型來描述1D11的PK。儘管二室模型同樣很好地解釋了PK資料，但第二室的參數的置信區間較低，因此選擇1室模型。根據之前描述的第一種建模方法，使用III型間接反應模型來描述小鼠的骨體積分數變化（ 圖 4 ，圖表 A- 圖表 D）。根據小鼠的骨轉換和骨體積分數設置k in/k out，並且基於現有骨體積分數資料優化E max/EC 50。如 圖 4中可見，1D11小鼠PK/PD模型能夠令人滿意地描述現有資料。值得注意的是，骨體積分數測量結果可用於一個時間點，從而限制了模型的預測能力，尤其是對於中間時間點。為了將小鼠1D11 PK/PD模型轉化為人的GC2008 PK/PD，採取了三個步驟。最初，用之前評估的GC2008 PK模型代替1D11 PK模型。此外，用OI患者的基於文獻的骨體積分數值代替小鼠骨體積分數基線（Glorieux等人, J Bone Miner Res.(2000) 15(9):1650-8；以及Glorieux等人, J Bone Miner Res. (2002) 17(1):30-8），並且用幾乎三個月的人骨轉換值代替幾乎三週的小鼠骨轉換（Jilka, 同上）。基於這些變化，使用所述模型來評估GC2008的PK/PD反應，如 圖 4 的圖表 E和 圖表 F所示。為了實現骨體積分數增加5%，PK/PD模型預測每三個月投予0.5 mg/kg或每半年投予2.5 mg/kg。 第三種（最後一種）建模方法
在最後一種建模方法中，針對Ab1開發PBPK模型，並且使用所述模型來預測將骨中的TGF-β降低至其生理水平所需的劑量。開發的PBPK模型併入了Ab1的物理化學特性以及關於健康和OI患者的血漿和骨中TGF-β表現的資訊。基於PBPK模型對多劑量的Ab1 PK的預測與現有資料非常一致。 圖 5顯示了PBPK模型及其正向預測的驗證。 圖 5 的圖表 A說明了PBPK模型對不同劑量Ab1的反應。實線描繪了基於模型的預測，並且空心圓描繪了不同劑量的個體臨床PK資料。類比與PK資料之間的比較表明，對於未用於訓練所述模型的場景，PBPK模型很好地預測了人體中的藥物暴露。 圖 5 的圖表 B描繪了對於靜脈內投予0.05 mg/kg的Ab1，Ab1在血漿（實線）和骨（虛線）中的分佈。PBPK模型預測骨中的濃度接近血漿中的濃度的5%。為了模擬OI場景，增加TGF-β表現以代表OI患者中三倍高的TGF-β濃度。 圖 5 的圖表 C進一步描繪了基於PBPK模型的對OI患者的PK預測，其中分別每三個月和六個月靜脈內投予0.35 mg/kg和2.5 mg/kg的Ab1。對於相應的用劑方案，發現這些劑量可將TGF-β水平降低至其生理值。 圖 5 的圖表 D進一步描繪了每三個月和六個月靜脈內投予0.35 mg/kg和2.5mg/kg的Ab1後相應的TGF-β標靶水平。PBPK模型預測劑量為每3個月0.35 mg/kg和每6個月2.5 mg/kg，以便將TGF-β水平降低至其穩態值（ 圖 5）。
在最後的建模工作中，實施PBPK方法來預測Ab1對骨中TGF-β的水平的影響。眾所周知，PBPK模型具有最佳的數學框架，基於所述框架，可根據基於生理學的質量平衡和運輸現象來預測藥物在不同組織中的分佈（Jones和Rowland-Yeo., CPT Pharmacometrics Syst Pharmacol. (2013) 2:e63）。PBPK的輸入通常可以分為藥物特異性參數和生物體特異性參數。藥物特異性參數與化合物的物理化學特性（如分子量、對FcRn的親和力、對目的標靶的親和力等）相關。生物體特異性參數與身體的生理特徵（如組織體積和組織血流量，這些參數大多基於文獻，並且通常併入所使用的模型平臺中）相關。鑒於它們在基於模型的藥物開發中的重要性，有幾個商業平臺整合了基於生理學的方法，如Simcyp（certara網站）、GastroPlus（simulations-plus網站）、SimBiology（mathworks網站）和PK-Sim（open-systems-pharmacology網站）。使用PK-Sim平臺是因為它相對容易地併入在目的組織中結合的標靶。用於描述Ab1的動力學的分佈模型基於雙孔形式體系並且之前進行了描述（Niederalt等人, J Pharmacokinet Pharmacodyn.(2018) 45(2):235-57）。所需的輸入參數是血漿和骨中TGF-β的基線濃度、與TGF-β和FcRn的結合親和力以及Ab1的分子量。為了評估模型的預測能力，將模擬與Ab1的可用PK資料進行比較（ 圖 5 ，圖表 A）。基於模型的預測能夠很好地描述現有資料，並且增加了模型預測的置信度，特別是因為模型之前沒有對Ab1 PK資料進行過訓練。儘管沒有可用的骨Ab1 PK來比較預測的分佈，但我們的PBPK預測與文獻非常一致，表明大分子平均有7%分佈到骨中（ 圖 5 ，圖表 B）（Shah和Betts, MAbs.(2013) 5(2):297-305）。為PBPK模型預測建立置信度後，實施了TGF-β濃度增加的場景。基於現有的文獻證據，OI患者顯示出血漿和骨中TGF-β的濃度是健康個體的近3倍（Grafe等人, Nat Med.(2014) 20(6):670-5；Gebken等人, Pathobiology(2000) 68(3):106-12；以及Pfeilschifter等人, 同上）。基於這一證據，為了模擬OI場景，增加了血漿和骨中TGF-β的表現。因此，我們試圖評估將OI相關的游離TGF-β水平降低回到其健康值的Ab1劑量。潛在假設是OI相關的身體生理學變化（即骨體積減少）不會影響Ab1 PK並且可以保持不變。基於PBPK分析，每3個月投予0.35 mg/kg或每6個月投予2.5 mg/kg（ 圖 5 ，圖表 C）將使得骨中的游離TGF-β水平回到其生理值（ 圖 5 ，圖表 D）。有趣的是，PBPK分析表明，每半年投予2.5 mg/kg在Ab1濃度達到其峰值時幾乎消除了骨中游離TGF-β的總量。這進一步揭示了可能的用劑設計的限制，其中應優化投予以解決這種影響。
總之，實施了一種多模型方法來評估抗TGF-β抗體與OI患者的骨中的BMD和骨強度以及TGF-β動力學的濃度反應關係。這三種建模方法為臨床相關的PD效應提供了相似的劑量預測。在這項工作中實施的三種建模方法為臨床相關的PD效應提供了相似的劑量估計。特別地，在使用非蘇木單抗的第一種方法中，Ab1臨床PK/PD資料預測每3個月投予0.4 mg/kg或每半年投予2 mg/kg使BMD增加5%。進一步使用1D11的臨床前資料的第二種方法預測每3個月投予0.5 mg/kg和每半年投予2.5 mg/kg使骨體積分數增加5%。最後，PBPK模型預測每3個月投予0.35 mg/kg或每半年投予2.5 mg/kg使OI相關的TGF-β水平降低回到其生理值。這三種方法的一致性增加了轉化Ab1的PK/PD關係的置信度，並且為預測臨床療效提供了可靠的基於模型的評估。
提供上述非限制性實例僅僅是出於說明目的，以便於更完整地理解所揭示的主題。這些實例不應被解釋為限制本說明書中所述的任何實施例，包括那些與所述抗體、醫藥組合物或用於治療癌症、神經退行性疾病或傳染病的方法和用途有關的實施例。 序列
下表示出了本揭示文本中提及的胺基酸序列。
SEQ ID NO 描述
1 非蘇木單抗重鏈
2 非蘇木單抗或Ab1輕鏈
3 Ab1重鏈
4 非蘇木單抗或Ab1 HCDR1
5 非蘇木單抗或Ab1 HCDR2
6 非蘇木單抗或Ab1 HCDR3
7 非蘇木單抗或Ab1 LCDR1
8 非蘇木單抗或Ab1 LCDR2
9 非蘇木單抗或Ab1 LCDR3
10 非蘇木單抗或Ab1 V H
11 非蘇木單抗或Ab1 V L
12 人IgG 4恒定區
13 人κ輕鏈恒定區
14 D10胺基酸序列
無
圖 1A- 圖 1C是示出用於評估Ab1（GC2008）對OI患者的骨中的骨量密度（BMD）、骨強度和TGF-β動力學的濃度反應關係的多模型方法的圖表。 圖 1A示出了基於使用非蘇木單抗（fresolimumab）（GC1008）（一種全人抗TGF-β抗體）的臨床資料的PK/PD建模。 圖 1B示出了基於使用1D11（一種小鼠抗TGF-β抗體）（美國專利5,571,714；ATCC寄存號HB9849；可從例如Thermo Fisher獲得，目錄號MA5-23795）的臨床前資料的PK/PD建模。 圖 1C示出了基於Ab1（另一種完全人抗TGF-β抗體）的生理化學（PC）特性的基於生理學的藥代動力學建模（PBPK）。
圖 2是顯示使用非蘇木單抗（1 mg/kg或4 mg/kg靜脈內（“IV”）投予）在局灶節段性腎小球硬化症（FSGS）患者的血清中的PK資料來獲得非蘇木單抗在OI患者中的PK/BMD反應的資訊的一對圖表。
圖 3是顯示使用Ab1 PK資料來預測Ab1在OI患者中的PK/BMD反應的一對圖表。
圖 4是顯示使用小鼠1D11 PK資料來預測Ab1在OI患者中的PK/BV反應的一組圖表。 圖表 A顯示了在小鼠中每週3次投予5 mg/kg的濃度與時間（左軸）和骨體積分數（右軸）的關係。 圖表 B顯示了在小鼠中每週投予5 mg/kg的濃度與時間（左軸）和骨體積分數（右軸）的關係。 圖表 C顯示了在小鼠中每兩週投予5 mg/kg的濃度與時間（左軸）和骨體積分數（右軸）的關係。 圖表 D顯示了在小鼠中每四週投予5 mg/kg的濃度與時間（左軸）和骨體積分數（右軸）的關係。 圖表 E顯示了在人中每三個月投予0.5 mg/kg的濃度與時間（左軸）和骨體積分數（右軸）的關係。 圖表 F顯示了在人中每六個月投予5 mg/kg的濃度與時間（左軸）和骨體積分數（右軸）的關係。符號是平均骨體積分數資料，並且誤差條描繪了它們的標準差。
圖 5是顯示使用Ab1的生理化學特性來對Ab1在OI患者中的基於生理學的PK（PBPK）反應進行建模的一組圖表。 圖表 A顯示了0.05、0.25、1和3 mg/kg單次靜脈內投予的Ab1的濃度。符號是個別個體資料，並且線條描繪了PBPK模型的預測。 圖表 B顯示了單次靜脈內投予0.05 mg/kg Ab1的血漿（實線）和骨（虛線）PK的比較。 圖表 C顯示了每3個月投予0.35 mg/kg和每六個月投予2.5 mg/kg的血漿PK預測。 圖表 D顯示了在每3個月投予0.35 mg/kg或每6個月投予2.5 mg/kg Ab1後在骨中的TGFβ標靶動力學。
圖 6是顯示Ab1群體PK評估圖的一組圖表。 圖表 A顯示了觀察到的Ab1濃度與單個預測的關係。 圖表 B顯示了觀察到的Ab1濃度與群體預測的關係。 圖表 C顯示了歸一化預測分佈誤差與Ab1群體預測的關係。 圖表 D顯示了歸一化預測分佈誤差與時間的關係。直線表示恒等（y=x）線，並且曲線是樣條插值。
圖 7是顯示在OI小鼠中腹膜內投予5 mg/kg後的1D11 PK反應的圖表。圓圈代表OI小鼠資料，並且實線代表一室模型類比。
無。
TW202334209A_111141433_SEQL.xml

Claims (23)

  1. 一種用於治療有需要的人類個體的成骨不全症（OI）的方法，所述方法包括向所述個體投予治療有效量的抗TGF-β抗體， 其中所述抗體包含分別含有SEQ ID NO:4-6的重鏈互補決定區（CDR）1-3、分別含有SEQ ID NO:7-9的輕鏈CDR1-3，其中所述抗體包含在位置228（Eu編號）處具有脯胺酸的人IgG 4恒定區，並且 其中所述治療有效量為 每半年投予的1至8 mg/kg，任選地2、2.5或5 mg/kg，或者 每3個月（Q3M）投予的0.1至1 mg/kg，任選地0.35、0.4或0.5 mg/kg。
  2. 如請求項1所述的方法，其中所述抗體包含含有SEQ ID NO:10的重鏈可變結構域和含有SEQ ID NO:11的輕鏈可變結構域。
  3. 如請求項1或2所述的方法，其中所述抗體包含人IgG 4恒定區和/或人κ輕鏈恒定區。
  4. 如請求項3所述的方法，其中所述抗體包含含有SEQ ID NO: 3的重鏈和含有SEQ ID NO: 2的輕鏈。
  5. 如請求項1-4中任一項所述的方法，其中所述抗體包含骨靶向部分，任選地其中所述骨靶向部分是聚精胺酸肽。
  6. 如請求項5所述的方法，其中所述抗體包含一個或多個聚精胺酸肽。
  7. 如請求項6所述的方法，其中所述抗體在所述抗體的所述重鏈的N末端或C末端或兩個末端處和/或在所述輕鏈的C末端處與聚精胺酸肽融合。
  8. 如請求項5-7中任一項所述的方法，其中所述聚精胺酸肽是D10（SEQ ID NO:14）。
  9. 如請求項1-8中任一項所述的方法，其中所述OI是中度至重度OI或IV型OI。
  10. 如請求項1-8中任一項所述的方法，其中所述OI是I型、II型或III型OI。
  11. 如前述請求項中任一項所述的方法，其中所述人類個體是成年患者（≥ 18歲）或兒科患者（＜ 18歲）。
  12. 如前述請求項中任一項所述的方法，其中所述人類個體在 COL1A1或 COL1A2基因中具有突變，任選地其中所述突變是所述 COL1A1或 COL1A2基因中的甘胺酸取代突變或者所述 COL1A2基因中的纈胺酸缺失。
  13. 如前述請求項中任一項所述的方法，其中所述投予改善選自以下的骨參數：骨礦物質密度（BMD）、骨體積密度（BV/TV）、總骨表面（BS）、骨表面密度（BS/BV）、小梁數量（Tb.N）、小梁厚度（Tb.Th）、小梁間距（Tb.Sp）和總體積（Dens TV）。
  14. 如前述請求項中任一項所述的方法，其中所述投予降低了骨轉換和/或骨細胞密度，任選地其中所述降低的骨轉換由血清CTX的降低或血清骨鈣素（OCN）的升高來指示。
  15. 如請求項1-14中任一項所述的方法，其中將所述抗體以2 mg/kg每半年或以0.4 mg/kg Q3M投予，任選地其中所述投予使得所述個體的BMD增加約5%。
  16. 如請求項1-14中任一項所述的方法，其中將所述抗體以5 mg/kg每半年或以0.5 mg/kg Q3M投予，任選地其中所述投予使得所述個體的BV增加約5%。
  17. 如請求項1-14中任一項所述的方法，其中將所述抗體以2.5 mg/kg每半年或以0.35 mg/kg Q3M投予，任選地其中所述投予使得所述個體的TGF-β水平降低至穩態值。
  18. 如前述請求項中任一項所述的方法，其中將所述抗體藉由靜脈內輸注投予。
  19. 如前述請求項中任一項所述的方法，所述方法進一步包括向所述個體投予二膦酸鹽、副甲狀腺激素、降鈣素、特立帕肽(teriparatide)或抗硬骨素劑。
  20. 如請求項19所述的方法，其中所述二膦酸鹽選自阿侖膦酸鹽(alendronate)、帕米膦酸鹽(pamidronate)、唑來膦酸鹽(zoledronate)和利塞膦酸鹽(risedronate)。
  21. 一種用於在如請求項1-20中任一項所述的方法中治療成骨不全症的抗TGF-β抗體。
  22. 一種抗TGF-β抗體在製造用於在如請求項1-20中任一項所述的方法中治療成骨不全症的藥物之用途。
  23. 一種製品或套組，其包含用於在如請求項1-20中任一項所述的方法中治療成骨不全症的抗TGF-β抗體。
TW111141433A 2021-11-01 2022-10-31 成骨不全症之治療 TW202334209A (zh)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US202163274503P 2021-11-01 2021-11-01
US63/274,503 2021-11-01
EP22315238.0 2022-10-13
EP22315238 2022-10-13

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW202334209A true TW202334209A (zh) 2023-09-01

Family

ID=84364092

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW111141433A TW202334209A (zh) 2021-11-01 2022-10-31 成骨不全症之治療

Country Status (3)

Country Link
US (1) US20230144192A1 (zh)
TW (1) TW202334209A (zh)
WO (1) WO2023077131A1 (zh)

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5571714A (en) 1988-12-22 1996-11-05 Celtrix Pharmaceuticals, Inc. Monoclonal antibodies which bind both transforming growth factors β1 and β2 and methods of use
EP2976359B2 (en) * 2013-03-20 2022-03-23 Genzyme Corporation Methods for treating osteogenesis imperfecta
AR110755A1 (es) 2017-01-20 2019-05-02 Genzyme Corp Anticuerpos dirigidos a hueso
TW202313678A (zh) * 2017-01-20 2023-04-01 法商賽諾菲公司 抗TGF-β抗體及其用途
PL3677278T3 (pl) * 2018-07-11 2022-02-28 Scholar Rock, Inc. Selektywne względem izoformy inhibitory tgfbeta1 i ich zastosowanie

Also Published As

Publication number Publication date
US20230144192A1 (en) 2023-05-11
WO2023077131A1 (en) 2023-05-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6353500B2 (ja) Ｄｋｋ１抗体およびその使用方法
JP7164502B2 (ja) 遺伝性血管浮腫の治療における血漿カリクレイン結合タンパク質およびその使用
JP6433889B2 (ja) Ｇｄｆ−８に対する改善された拮抗抗体およびその使用
EP2681242B1 (en) Sclerostin and dkk-1 bispecific binding agents
JP2019089826A (ja) 骨形成不全症の処置方法
WO2013147212A1 (ja) 新規抗Ｓｉｇｌｅｃ－１５抗体
JP7003354B2 (ja) 遺伝性血管性浮腫の発作を治療するための血漿カリクレイン阻害薬およびその用途
RU2716101C2 (ru) Антитело к склеростину, его антигенсвязывающий фрагмент и медицинское применение
US20230144192A1 (en) Treatment of osteogenesis imperfecta
JP2020514295A (ja) ミオスタチン活性化の阻害により代謝疾患を処置するための方法
JP7246306B2 (ja) 抗ｒａｎｋｌ抗体およびその使用
KR20240018471A (ko) 중등증 내지 중증 불완전 골형성증의 치료
US20200115446A1 (en) Pediatric osteoporosis drug that does not cause growth disorder
TW202228768A (zh) 用於治療疼痛之化合物及方法
KR20240035835A (ko) 항-angptl3 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 약학적 조성물 및 이의 응용