TW202334121A - 哌啶基吲哚衍生物、其製備方法及醫藥用途 - Google Patents

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Abstract

作為哌啶基吲哚衍生物的式(I)化合物，其製備方法，包含該化合物的醫藥組成物，以及其用於治療補體激活介導的疾病或病症的藥學用途。

Description

哌啶基吲哚衍生物、其製備方法及醫藥用途
本發明屬於醫藥領域，關於哌啶基吲哚衍生物、其製備方法、包含該化合物的醫藥組成物及其醫藥用途。
補體系統是先天免疫監視的一部分，在消除病原體和組織穩態中發揮關鍵作用。補體級聯可以藉由三種不同的途徑激活，包括經典途徑(CP)、凝集素途徑(LP)和旁路途徑(AP)。CP和LP分別藉由免疫複合物和甘露聚糖結合凝集素或纖維膠凝蛋白(ficolin)與特定微生物糖部分模式的結合在靶表面上啟動。然而，AP不需要特定的啟動。AP級聯由C3的自發水解(tick-over)和隨後的C3b在活化表面上的沉積啟動。三種補體激活途徑集中在兩個主要事件上，即C3裂解和C5裂解。C3轉化酶將C3分裂為C3a和C3b。C3b形成另外的AP C3轉化酶(擴增)以及C5轉化酶。C5轉化酶將C5裂解成C5a和C5b。產生的C5b啟動C5b-9膜攻擊複合物(MAC)與C6-C9的形成，藉由插入膜引起細菌和細胞的裂解。分裂產物C3a和C5a作為過敏毒素發揮作用，藉由白細胞的激活和趨化作用促進促炎反應。C3b還藉由調理素作用促進吞噬作用，在清除細菌和細胞廢物(如免疫複合物和凋亡細胞)中發揮關鍵作用(Front Immunol. 2015Jun 2；6：262.doi：10.3389/fimmu.2015.00262.eCollection 2015.Complement System Part I-Molecular Mechanisms of Activation and Regulation.Nicolas S Merle,Sarah Elizabeth Church,Veronique Fremeaux-Bacchi,Lubka T Roumenina)。AP藉由“tick-over過程”維持基礎補體活性。此外，即使經由其他CP或LP啟動，AP藉由放大環貢獻了超過80%的末端裂解途徑激活(MAC形成)(Harboe,M.,Garred,P.,Karlstr
Figure 111140969-A0202-12-0002-492
m,E.,Lindstad,J.K.,Stahl,G.L.,Mollnes,T.E.,2009.The down-stream effects of mannan-induced lectin complement pathway activation depend quantitatively on alternative pathway amplification.Mol.Immunol.47,373-380.https：//doi.org/10.1016/j.molimm.2009.09.005)。自發激活的C3藉由與因子B(FB)結合形成C3轉化酶。在因子D將FB裂解成Bb後，C3b和Bb生成AP C3轉化酶(C3bBb)。新形成的C3bBb裂解更多的C3以生成更多的AP C3轉化酶，引起補體級聯的放大。由於AP能夠在幾秒鐘內發揮完全的補體活性，如果控制不當，它可以導致正常組織損傷(J Clin Invest.2020 May 1；130(5)：2152-2163.doi：10.1172/JCI136094.Complementopathies and precision medicine.Eleni Gavriilaki,Robert A Brodsky)。失調的補體激活已被證明與各種器官的疾病有關，包括陣發性睡眠性血紅蛋白尿症、年齡相關性黃斑變性、類風濕性關節炎、溶血性尿毒癥綜合症、重症肌無力和C3腎小球腎炎(J Clin Invest.2020 May 1；130(5)：2152-2163.doi：10.1172/JCI136094)。因此，藉由FB抑制來控制AP可能是用於限制補體途徑過度激活的有力策略。
目前，沒有批准用於調節補體途徑的小分子。在以下公開中描述了因子B抑制劑的示例：Advanced Vision Therapies Inc.的專利公開W02008/106644，標題為“Treatment of diseases characterized by inflammation”； Wellstate Immunotherapeutics的專利公開WO2012/151468，標題為“Complement Factor B analogs and their uses”；William Marsh Rice University的專利公開WO2014/035876，標題為“Heat-inactivated Complement Factor B compositions and methods”；Muse.Foundation for Research Development的專利公開US1999/023485，標題為“Blocking factor b to treat complement-mediated immune disease”；和Novartis的專利公開WO2013/192345和US2015/126592，標題為“Complement pathway modulators and uses thereof’。在Novartis的專利公開WO2015/066241、US2016/311779、W02015/009616、US2016/152605、WO2014/143638和US2016/024079中描述了其他因子B抑制劑。因子B抑制劑的另一個示例為IONIS Pharmaceuticals Inc.的專利公開WO2015/038939，標題為“Modulators of Complement Factor B”。涵蓋因子B抑制劑的授權專利的示例包括US 9,452,990、US 9,676,728、US 9,682,968和US 9,475,806。
鑑於有大量由過度活躍的補體途徑引起的疾病，補體疾病患者的許多需求未得到滿足。本發明旨在提供調節因子B並治療與補體途徑失調相關的疾病的化合物。
在一個方面，本發明提供式(I)化合物或其互變異構體或藥學上可接受的鹽，
Figure 111140969-A0202-12-0004-5
其中，
Figure 111140969-A0202-12-0004-6
為飽和環或不飽和環；
A為環烷基、雜環基、芳基或雜芳基；
L為鍵、(CRaRb)p或不存在；
Ra和Rb獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、氰基、羥基、烷基、烷氧基、烷硫基、鹵烷基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；
R1和R2獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、氰基、羥基、烷基、烷氧基、烷硫基、鹵烷基和羥烷基；
R3和R4獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、氰基、羥基、烷基、烷氧基、烷硫基、鹵烷基、鹵烯基、羥烷基、氘代烷氧基、鹵烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、環烷基氧基、雜環基氧基、芳基氧基和雜芳基氧基，視需要地該羥基、烷基、烷氧基、烷硫基、鹵烷基、羥烷基、氘代烷氧基、鹵烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、環烷基氧基、雜環基氧基、芳基氧基和雜芳基氧基被選自氘、鹵素、胺基、氰基、羥基、烷基、烷氧基、烷硫基、鹵烷基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基的一個或多個取代基所取代；
R5獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、氰基、羥基、烷基、烷氧基、烷硫基、鹵烷基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，視需要地該胺基、 烷基、烷氧基、烷硫基、鹵烷基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基被選自氘、鹵素、胺基、氰基、羥基、烷基、烷氧基、烷硫基、鹵烷基和羥烷基的一個或多個取代基所取代；
或者，R5中的兩個與它們連接的C原子一起形成環烷基或雜環基，視需要地該環烷基或雜環基被選自氘、鹵素、胺基、氰基、羥基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基烷氧基、烷氧基烷基、烷硫基、鹵烷基和羥烷基的一個或多個取代基所取代；
R6選自氫、氘、鹵素、胺基、氰基、羥基、烷基、烷氧基、烷硫基、鹵烷基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-(CH2)rOR8、-(CH2)rC(O)R8、-S(O)NH烷基、-SO2烷基、-C(O)NHSO2烷基和-SO2NHC(O)烷基；
或者，R6與
Figure 111140969-A0202-12-0005-7
中的C原子一起形成環烷基或雜環基，視需要地該環烷基或雜環基被選自氘、鹵素、胺基、氰基、羥基、烷基、烷氧基、烷基烷氧基、烷氧基烷基、烷硫基、鹵烷基和羥烷基的一個或多個取代基所取代；
R7選自氫、氘、鹵素、胺基、氰基、羥基、烷基、烷氧基、烷硫基、鹵烷基和羥烷基；
R8選自氫、氘、鹵素、胺基、氰基、羥基、烷基、烷氧基、烷硫基、鹵烷基和羥烷基；
p為1、2或3；
r為0、1、2或3；
t為1、2或3；
m為1、2或3；和
n為0、1、2或3；
條件是如果
R1和R2為氫，R3為環丙基或甲氧基，R4為甲基，L為鍵，R6為-COOH或-COOCH3，R7為氫或三氟甲基，A為苯基，且n為1、2或3，則R5不為氫或
Figure 111140969-A0202-12-0006-8
R1和R2為氫，R4為甲基，L為鍵，R7為氫，A為苯基、吡啶或噻唑基，m為1，且n為2，則R5不為氫、胺基、羥基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、羥甲基、乙氧基、氰甲基和甲基胺基；和，
R1和R2為氫，R4為甲基，L為鍵，R7為氫，A為苯基，m為2或3，且n為2，則R5不為氫或甲基。
在一個實施方案中，A為C6-10芳基或5-10員雜芳基。
在一個較佳的實施方案中，A為苯基、萘基或含有1、2或3個獨立地選自N、O和S的環雜原子的5-8員雜芳基。
在一個較佳的實施方案中，A為苯基、苯并環烷基或含有1、2或3個N雜原子的5-8員雜芳基。
在一個更佳的實施方案中，A為
Figure 111140969-A0202-12-0006-10
、
Figure 111140969-A0202-12-0006-11
、
Figure 111140969-A0202-12-0006-12
、
Figure 111140969-A0202-12-0006-9
在一個較佳的實施方案中，L為鍵、CH2或不存在。
在一個較佳的實施方案中，L為鍵。
在一個較佳的實施方案中，R1和R2獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、氰基、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6鹵烷基和C1-6羥烷基。
在一個更佳的實施方案中，R1和R2為氫。
在一個較佳的實施方案中，R3和R4獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、氰基、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烯基、C1-6羥烷基、氘代C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C3-6環烷基、4-10員雜環基、C6-10芳基、5-10員雜芳基、C3-6環烷基氧基、4-10員雜環基氧基、C6-10芳基氧基和5-10員雜芳基氧基，視需要地該C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6鹵烷基、C1-6羥烷基、氘代C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基被選自氘、鹵素、胺基、氰基、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6鹵烷基、C1-6羥烷基、C3-6環烷基、4-10員雜環基、C6-10芳基和5-10員雜芳基的一個或多個取代基所取代。
在一個更佳的實施方案中，R3和R4獨立地選自C1-3烷基、C1-3烷氧基、氘、鹵素、氘代C1-3烷氧基、C1-3鹵烷氧基、C3-6環烷基和C3-6環烷基氧基，視需要地該C1-3烷基、C1-3烷氧基、氘代C1-3烷氧基、C1-3鹵烷氧基被選自C3-6環烷基、4-6員雜環基、C6-10芳基和5-10員雜芳基的一個或多個取代基所取代。
在一個更佳的實施方案中，R3和R4獨立地選自氘、鹵素、C1-3烷基、C1-3烷氧基、氘代C1-3烷氧基和C1-3鹵烷氧基。
在一個較佳的實施方案中，R6選自氫、氘、鹵素、胺基、氰基、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6鹵烷基、C1-6羥烷基、C3-8環烷基、4-10員雜環基、C5-10芳基、5-10員雜芳基、-(CH2)rC1-6烷氧基、-(CH2)rC(O)OH、-S(O)NHC1-6烷基、-SO2C1-6烷基、-C(O)NHSO2C1-6烷基和-SO2NHC(O)C1-6烷基。
在一個較佳的實施方案中，R6選自氫、氘、鹵素、胺基、氰基、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6鹵烷基、C1-6羥烷基、C3-8環烷基、含有1-3個選自N、O和S的雜原子的5-6員雜環基、C5-10芳基和含有1-3個選自N、O和S的雜原子的5-6員雜芳基、-(CH2)rC1-6烷氧基、-(CH2)rC(O)OH、-S(O)NHC1-6烷基、-SO2C1-6烷基、-C(O)NHSO2C1-6烷基和-SO2NHC(O)C1-6烷基。
在一個更佳的實施方案中，R6為-COOH、含有1-3個選自N、O和S的雜原子的5-6員雜環基或含有1-3個選自N、O和S的雜原子的5-6員雜芳基。
在一個更佳的實施方案中，R6為-F、-OMe、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2F、-CF2H、-CF3、-COOH、-C(O)NHSO2CH3或-S(O)NHCH3。
在一個更佳的實施方案中，R6為-COOH或-S(O)NHCH3。
在一個更佳的實施方案中，R6為-COOH、
Figure 111140969-A0202-12-0008-14
或
Figure 111140969-A0202-12-0008-19
。
在一個更佳的實施方案中，R6為
Figure 111140969-A0202-12-0008-16
或
Figure 111140969-A0202-12-0008-18
。
在一個更佳的實施方案中，R6為-COOH。
在一個較佳的實施方案中，R5獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、氰基、羥基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6鹵烷基、C1-6羥烷基、C3-8環烷基、4-10員雜環基、C5-10芳基和5-10員雜芳基，視需要地該C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6鹵烷基、C1-6羥烷基、C3-8環烷基、4-10員雜環基、C5-10芳基和5-10員雜芳基被選自氘、鹵素、胺基、氰基、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6鹵烷基和C1-6羥烷基的一個或多 個取代基所取代；
或者，R5中的兩個與它們連接的C原子一起形成C3-6環烷基或含有1、2或3個獨立地選自N、O和S的環雜原子的4-6員雜環基，其視需要地被選自氘、鹵素、胺基、氰基、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷硫基、C1-6鹵烷基和C1-6羥烷基的一個或多個取代基所取代。
在一個較佳的實施方案中，R7選自氫、氘、鹵素、胺基、氰基、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6鹵烷基和C1-6羥烷基。
在一個較佳的實施方案中，R7為氫或C1-3烷基。
在一個較佳的實施方案中，R8選自氫、氘、鹵素、胺基、氰基、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6鹵烷基和C1-6羥烷基。
在一個較佳的實施方案中，R5獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、氰基、羥基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3鹵烷基、C1-3羥烷基、C3-6環烷基、含有1、2或3個獨立地選自N、O和S的環雜原子的4-6員雜環基、C5-10芳基和含有1、2或3個獨立地選自N、O和S的環雜原子的5-6員雜芳基，視需要地該C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3鹵烷基、C1-3羥烷基、C3-6環烷基、4-6員雜環基、C5-10芳基和5-6員雜芳基被選自氘、鹵素、胺基、氰基、羥基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3鹵烷基和C1-3羥烷基的一個或多個取代基所取代；
或者，R5中的兩個與它們連接的C原子一起形成C3-6環烷基或含有1、2或3個獨立地選自N、O和S的環雜原子的4-6員雜環基，其視需要地被選自氘、鹵素、胺基、氰基、羥基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷基C1-3烷氧 基、C1-3烷氧基C1-3烷基、C1-3烷硫基、C1-3鹵烷基和C1-3羥烷基的一個或多個取代基所取代。
在一個較佳的實施方案中，式(I)化合物可以為式(II-a)-(II-e)化合物或其互變異構體或藥學上可接受的鹽，
Figure 111140969-A0202-12-0010-22
其中，
Figure 111140969-A0202-12-0010-21
為單鍵或雙鍵；
R5獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、氰基、羥基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3鹵烷基、C1-3羥烷基、C3-6環烷基、含有1、2或3個獨立地選自N、O和S的環雜原子的4-6員雜環基、C5-10芳基和含有1、2或3個獨立地選自N、O和S的環雜原子的5-6員雜芳基，視需要地該C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3鹵烷基、C1-3羥烷基、C3-6環烷基、4-6員雜環基、C5-10芳基和5-6員雜芳基被選自氘、鹵素、胺基、氰基、羥基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、 C1-3鹵烷基和C1-3羥烷基的一個或多個取代基所取代；
B為
Figure 111140969-A0202-12-0011-24
、
Figure 111140969-A0202-12-0011-25
、
Figure 111140969-A0202-12-0011-26
、
Figure 111140969-A0202-12-0011-27
、
Figure 111140969-A0202-12-0011-30
、
Figure 111140969-A0202-12-0011-32
、
Figure 111140969-A0202-12-0011-33
或
Figure 111140969-A0202-12-0011-34
， 視需要地B被選自氘、鹵素、胺基、氰基、羥基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3烷氧基、C1-3烷基C1-3烷氧基、C1-3烷氧基C1-3烷基、C1-3烷硫基、C1-3鹵烷基和C1-3羥烷基的一個或多個取代基所取代；
C為
Figure 111140969-A0202-12-0011-35
、
Figure 111140969-A0202-12-0011-36
、
Figure 111140969-A0202-12-0011-37
、
Figure 111140969-A0202-12-0011-38
、
Figure 111140969-A0202-12-0011-39
、
Figure 111140969-A0202-12-0011-58
、
Figure 111140969-A0202-12-0011-42
、
Figure 111140969-A0202-12-0011-43
、
Figure 111140969-A0202-12-0011-44
或
Figure 111140969-A0202-12-0011-45
，視需要地C被選自氘、鹵素、胺基、氰基、羥基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3烷氧基、C1-3烷基C1-3烷氧基、C1-3烷氧基C1-3烷基、C1-3烷硫基、C1-3鹵烷基和C1-3羥烷基的一個或多個取代基所取代。
在一個較佳的實施方案中，式(II-a)-(II-e)化合物或其互變異構體或藥學上可接受的鹽，
B為
Figure 111140969-A0202-12-0011-46
、
Figure 111140969-A0202-12-0011-47
、
Figure 111140969-A0202-12-0011-49
、
Figure 111140969-A0202-12-0011-50
、
Figure 111140969-A0202-12-0011-54
、
Figure 111140969-A0202-12-0011-55
、
Figure 111140969-A0202-12-0011-56
、
Figure 111140969-A0202-12-0011-57
、
Figure 111140969-A0202-12-0011-52
Figure 111140969-A0202-12-0011-53
，視需要地B被選自氘、鹵素、胺基、氰基、羥基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3烷氧基、C1-3烷基C1-3烷氧基、C1-3烷氧基C1-3烷基、C1-3烷硫基、C1-3鹵烷基和C1-3羥烷基的一個或多個取代基所取代；
C為
Figure 111140969-A0202-12-0012-61
、
Figure 111140969-A0202-12-0012-62
、
Figure 111140969-A0202-12-0012-63
、
Figure 111140969-A0202-12-0012-64
、
Figure 111140969-A0202-12-0012-65
、
Figure 111140969-A0202-12-0012-66
、
Figure 111140969-A0202-12-0012-67
、
Figure 111140969-A0202-12-0012-59
 或
Figure 111140969-A0202-12-0012-70
，視需要地C被選自氘、鹵素、胺基、氰基、羥基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3烷氧基、C1-3烷基C1-3烷氧基、C1-3烷氧基C1-3烷基、C1-3烷硫基、C1-3鹵烷基和C1-3羥烷基的一個或多個取代基所取代。
在一個較佳的實施方案中，C為
Figure 111140969-A0202-12-0012-71
、
Figure 111140969-A0202-12-0012-72
、
Figure 111140969-A0202-12-0012-73
、
Figure 111140969-A0202-12-0012-75
 視需要地C被選自氘、鹵素、胺基、氰基、羥基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3烷氧基、C1-3烷基C1-3烷氧基、C1-3烷氧基C1-3烷基、C1-3烷硫基、C1-3鹵烷基和C1-3羥烷基的一個或多個取代基所取代。
在一個更佳的實施方案中，式(II-a)-(II-e)化合物可以為式(III-a)-(III-e)化合物或其互變異構體或藥學上可接受的鹽，
Figure 111140969-A0202-12-0012-76
Figure 111140969-A0202-12-0013-77
在一個更佳的實施方案中，
Figure 111140969-A0202-12-0013-93
為
Figure 111140969-A0202-12-0013-94
、
Figure 111140969-A0202-12-0013-78
Figure 111140969-A0202-12-0013-79
、
Figure 111140969-A0202-12-0013-81
、
Figure 111140969-A0202-12-0013-82
、
Figure 111140969-A0202-12-0013-83
或
Figure 111140969-A0202-12-0013-86
，視需要地
Figure 111140969-A0202-12-0013-80
被選自氘、鹵素、胺基、氰基、羥基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3烷氧基、C1-3烷基C1-3烷氧基、C1-3烷氧基C1-3烷基、C1-3烷硫基、C1-3鹵烷基和C1-3羥烷基的一個或多個取代基所取代；
Figure 111140969-A0202-12-0013-87
為
Figure 111140969-A0202-12-0013-95
、
Figure 111140969-A0202-12-0013-89
、
Figure 111140969-A0202-12-0013-90
、
Figure 111140969-A0202-12-0013-91
、
Figure 111140969-A0202-12-0013-92
、
Figure 111140969-A0202-12-0014-96
Figure 111140969-A0202-12-0014-97
、
Figure 111140969-A0202-12-0014-98
、
Figure 111140969-A0202-12-0014-99
或
Figure 111140969-A0202-12-0014-100
，視需要地
Figure 111140969-A0202-12-0014-101
被選自氘、鹵素、胺基、氰基、羥基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3烷氧基、C1-3烷基C1-3烷氧基、C1-3烷氧基C1-3烷基、C1-3烷硫基、C1-3鹵烷基和C1-3羥烷基的一個或多個取代基所取代。
在一個更佳的實施方案中，
Figure 111140969-A0202-12-0014-102
為
Figure 111140969-A0202-12-0014-103
、
Figure 111140969-A0202-12-0014-104
、
Figure 111140969-A0202-12-0014-105
Figure 111140969-A0202-12-0014-106
、
Figure 111140969-A0202-12-0014-115
、
Figure 111140969-A0202-12-0014-108
或
Figure 111140969-A0202-12-0014-109
，視需要地
Figure 111140969-A0202-12-0014-110
被選 自氘、鹵素、胺基、氰基、羥基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3烷氧基、C1-3烷基C1-3烷氧基、C1-3烷氧基C1-3烷基、C1-3烷硫基、C1-3鹵烷基和C1-3羥烷基的一個或多個取代基所取代。
在一個更佳的實施方案中，
Figure 111140969-A0202-12-0014-111
為
Figure 111140969-A0202-12-0014-114
或
Figure 111140969-A0202-12-0014-113
；
Figure 111140969-A0202-12-0015-116
為
Figure 111140969-A0202-12-0015-118
、
Figure 111140969-A0202-12-0015-119
、
Figure 111140969-A0202-12-0015-120
或
Figure 111140969-A0202-12-0015-121
，視需要地
Figure 111140969-A0202-12-0015-171
被選自氘、鹵素、胺基、氰基、羥基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3烷氧基、C1-3烷基C1-3烷氧基、C1-3烷氧基C1-3烷基、C1-3烷硫基、C1-3鹵烷基和C1-3羥烷基的一個或多個取代基所取代；
Figure 111140969-A0202-12-0015-125
為
Figure 111140969-A0202-12-0015-124
或
Figure 111140969-A0202-12-0015-123
，視需要地
Figure 111140969-A0202-12-0015-122
被選自氘、鹵素、 胺基、氰基、羥基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3烷氧基、C1-3烷基C1-3烷氧基、C1-3烷氧基C1-3烷基、C1-3烷硫基、C1-3鹵烷基和C1-3羥烷基的一個或多個取代基所取代。
在一個更佳的實施方案中，
Figure 111140969-A0202-12-0015-126
為
Figure 111140969-A0202-12-0015-127
或
Figure 111140969-A0202-12-0015-130
，視需要地
Figure 111140969-A0202-12-0015-129
被選自氘、鹵素、胺基、氰基、羥基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3烷氧基、C1-3烷基C1-3烷氧基、C1-3烷氧基C1-3烷基、C1-3烷硫基、C1-3鹵烷基和C1-3羥烷基的一個或多個取代基所取代；
或者，
Figure 111140969-A0202-12-0015-131
為
Figure 111140969-A0202-12-0015-132
，視需要地
Figure 111140969-A0202-12-0015-133
被選自氘、鹵素、胺基、 氰基、羥基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3烷氧基、C1-3烷基C1-3烷氧基、C1-3烷氧基C1-3烷基、C1-3烷硫基、C1-3鹵烷基和C1-3羥烷基的一個或多個取代基所取代。
在一個更佳的實施方案中，式(I)化合物可以為式(IV)化合物或其互變異構體或藥學上可接受的鹽，
Figure 111140969-A0202-12-0016-134
R9為氫、鹵素、胺基、氰基、羥基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3鹵烷基和C1-3羥烷基，其視需要地被選自鹵素、胺基、羥基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷基胺基、C3-6環烷基和含有1或2個獨立地選自N和O的環雜原子的5-6員雜環基的一個或多個取代基所取代；
或者，R9中的兩個與它們連接的C原子一起形成C3-6環烷基，其視需要地被選自氘、鹵素、胺基、氰基、羥基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3烷基胺基、C1-3烷氧基、C1-3烷基C1-3烷氧基、C1-3烷氧基C1-3烷基、C1-3烷硫基、C1-3鹵烷基和C1-3羥烷基的一個或多個取代基所取代；
n為1或2；
q為1、2或3，和
s為0、1或2。
在一個更佳的實施方案中，
Figure 111140969-A0202-12-0016-172
為
Figure 111140969-A0202-12-0016-136
、
Figure 111140969-A0202-12-0016-137
、
Figure 111140969-A0202-12-0016-138
、
Figure 111140969-A0202-12-0016-139
或
Figure 111140969-A0202-12-0016-142
。
在一個更佳的實施方案中，
A為
Figure 111140969-A0202-12-0017-143
；
或者，R3和R4各自為甲基或甲氧基；
或者，R5為氫、鹵素、氰基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3烷氧基、C1-3鹵烷基、C1-3烷基C1-3烷氧基、C1-3烷氧基C1-3烷基、C3-6環烷基、含有1個或2個獨立地選自N和O的環雜原子的5員雜芳基；
或者，R6為-COOH或-S(O)NHCH3。
在一個更佳的實施方案中，式(I)化合物可以為式(V-a)-(V-c)化合物或其互變異構體或藥學上可接受的鹽，
Figure 111140969-A0202-12-0017-144
Figure 111140969-A0202-12-0017-145
為單鍵或雙鍵；
M為O或CRcRd；
Rc和Rd獨立地選自氫、鹵素和C1-3烷基；
R3和R4獨立地選自C1-3烷基、C1-3烷氧基和C3-6環烷基；
R5為氫、鹵素、C1-3烷基或C1-3鹵烷基；
R6為-COOH、-C(O)NHSO2CH3或-S(O)NHCH3；
R7為氫、C1-3烷基或C1-3羥烷基；
R9為氫、鹵素、C1-3烷基或C1-3鹵烷基；
或者，R9中的兩個與它們連接的C原子一起形成C3-6環烷基；
R10為氫、C1-3烷基或C1-3鹵烷基；
n為1或2；
q為1、2或3；
s為0、1或2；和
t為1或2。
在一個更佳的實施方案中，式(I)化合物可以為式(V-a)-(V-c)化合物或其互變異構體或藥學上可接受的鹽，
Figure 111140969-A0202-12-0018-146
Figure 111140969-A0202-12-0018-147
為單鍵或雙鍵；
M為O或CRcRd；
Rc和Rd獨立地選自氫、鹵素和C1-3烷基；
R3和R4獨立地選自氘、鹵素、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C3-6環烷基、C3-6環烷氧基、氘代C1-3烷氧基、C1-3鹵烷氧基和C3-6環烷基C1-3烷氧基；
R5為氫、鹵素、C1-3烷基或C1-3鹵烷基；
R6為-COOH、-C(O)NHSO2CH3或-S(O)NHCH3；
R7為氫、C1-3烷基或C1-3羥烷基；
R9為氫、鹵素、C1-3烷基或C1-3鹵烷基；
或者，R9中的兩個與它們連接的C原子一起形成C3-6環烷基；
R10為氫、C1-3烷基或C1-3鹵烷基；
n為1或2；
q為1、2或3；
s為0、1或2；和
t為1或2。
在一個更佳的實施方案中，式(I)化合物可以為式(VI)化合物或其互變異構體或藥學上可接受的鹽，
Figure 111140969-A0202-12-0019-148
R3和R4獨立地選自氘、鹵素、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C3-6環烷基、C3-6環烷基氧基、氘代C1-3烷氧基、C1-3鹵烷氧基和C3-6環烷基C1-3烷氧基；
R6為-COOH、-C(O)NHSO2CH3、-S(O)NHCH3、
Figure 111140969-A0202-12-0019-150
或
Figure 111140969-A0202-12-0019-152
；
R7為氫、C1-3烷基或C1-3羥烷基；
R10為氫、C1-3烷基或C1-3鹵烷基；
Rc和Rd各自獨立地選自氫、鹵素、C1-3烷基和C1-3鹵烷基。
在一個較佳的實施方案中，對於式(VI)或其互變異構體或藥學上可接受的鹽，其中，
R3和R4獨立地選自氘、鹵素、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C3-6環烷基、C3-6環烷 基氧基、氘代C1-3烷氧基、C1-3鹵烷氧基和C3-6環烷基C1-3烷氧基；
R6為-COOH、-C(O)NHSO2CH3、-S(O)NHCH3、
Figure 111140969-A0202-12-0020-153
或
Figure 111140969-A0202-12-0020-156
；
R7為氫、C1-3烷基或C1-3羥烷基；
R10為氫、C1-3烷基或C1-3鹵烷基；
Rc和Rd各自為F。
在一個較佳的實施方案中，對於式(VI)，其中，
R3和R4獨立地選自氘、鹵素、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C3-6環烷基、C3-6環烷基氧基、氘代C1-3烷氧基、C1-3鹵烷氧基和C3-6環烷基C1-3烷氧基；
R6為
Figure 111140969-A0202-12-0020-157
或
Figure 111140969-A0202-12-0020-158
；
R7為氫、C1-3烷基或C1-3羥烷基；
R10為氫、C1-3烷基或C1-3鹵烷基；
Rc和Rd各自為F。
在一個較佳的實施方案中，式(VI)化合物可以為式(VI-a)化合物或其互變異構體或藥學上可接受的鹽，
Figure 111140969-A0202-12-0020-159
在一個較佳的實施方案中，對於式(VI-a)，其中，
R3和R4獨立地選自氘、鹵素、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C3-6環烷基；
R6為-COOH、-C(O)NHSO2CH3、-S(O)NHCH3；
R7為氫、C1-3烷基或C1-3羥烷基；
R10為氫、C1-3烷基或C1-3鹵烷基；
Rc和Rd各自獨立地選自氫、鹵素、C1-3烷基和C1-3鹵烷基。
在一個較佳的實施方案中，式(VI-a)化合物可以為式(VI-b)化合物或其互變異構體或藥學上可接受的鹽，
Figure 111140969-A0202-12-0021-160
其中，
R3和R4獨立地選自氘、鹵素、C1-3烷基、C1-3烷氧基、環丙基、環丁基；
R6為-COOH、-C(O)NHSO2CH3、-S(O)NHCH3；
R7為氫、C1-3烷基或C1-3羥烷基；
R10為氫、C1-3烷基或C1-3鹵烷基，其中該鹵烷基含有至少兩個選自F的鹵素原子；
Rc和Rd各自獨立地選自氫、鹵素、C1-3烷基和C1-3鹵烷基。
本發明還提供一種醫藥組成物，其包含治療有效量的任何式(I)-(VI-b)化合物或其互變異構體或藥學上可接受的鹽，以及一種或多種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
在另一個方面，本發明涉及一種調節補體旁路途徑活性的方法，其包括向有需要的受試者施用有效量的任何式(I)-(VI-b)化合物或包含該化合物 的醫藥組成物。
在一個實施方案中，化合物、其互變異構體、順式或反式異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物、或其藥學上可接受的鹽的量為以游離鹼的重量計約0.1-99%、0.2-98.5%、0.3-98%、0.4-97.5%、0.5-97%、0.6-96.5%、0.7-96%、0.8-95.5%、0.9-95%、1-94.5%、1.1-94%、1.2-93.5%、1.3-93%、1.4-92.5%、1.5-92%、1.6-91.5%、1.7-91%、1.8-90.5%、1.9-90%、2-89.5%、2.1-89%、2.2-88.5%、2.3-88%、2.4-87.5%、2.5-87%、2.6-86.5%、2.7-86%、2.8-85.5%、2.9-85%、3-84.5%、3.1-84%、3.2-83.5%、3.3-83%、3.4-82.5%、3.5-82%、3.6-81.5%、3.7-81%、3.8-80.5%、3.9-80%、4-79.5%、4.1-79%、4.2-78.5%、4.3-78%、4.4-77.5%、4.5-77%、4.6-76.5%、4.7-76%、4.8-75.5%、4.9-75%、5-74.5%、5.1-74%、5.2-73.5%、5.3-73%、5.4-72.5%、5.5-72%、5.6-71.5%、5.7-71%、5.8-70.5%、5.9-70%、6-69.5%、6.1-69%、6.2-68.5%、6.3-68%、6.4-67.5%、6.5-67%、6.6-66.5%、6.7-66%、6.8-65.5%、6.9-65%、7-64.5%、7.1-64%、7.2-63.5%、7.3-63%、7.4-62.5%、7.5-62%、7.6-61.5%、7.7-61%、7.8-60.5%、7.9-60%、8-59.5%、8.1-59%、8.2-58.5%、8.3-58%、8.4-57.5%、8.5-57%、8.6-56.5%、8.7-56%、8.8-55.5%、8.9-55%、9-54.5%、9.1-54%、9.2-53.5%、9.3-53%、9.4-52.5%、9.5-52%、9.6-51.5%、9.7-51%、9.8-50.5%、9.9-50%、10-49.5%、10.1-49%、10.2-48.5%、10.3-48%、10.4-47.5%、10.5-47%、10.6-46.5%、10.7-46%、10.8-45.5%、10.9-45%、11-44.5%、11.1-44%、11.2-43.5%、11.3-43%、11.4-42.5%、11.5-42%、11.6-41.5%、11.7-41%、11.8-40.5%、11.9-40%、12-39.5%、12.1-39%、12.2-38.5%、12.3-38%、12.4-37.5%、12.5-37%、12.6-36.5%、12.7-36%、12.8-35.5%、12.9-35%、13-34.5%、13.1-34%、13.2-33.5%、13.3-33%、13.4-32.5%、13.5-32%、13.6-31.5%、13.7-31%、 13.8-30.5%、13.9-30%、14-29.5%、14.1-29%、14.2-28.5%、14.3-28%、14.4-27.5%、14.5-27%、14.6-26.5%、14.7-26%、14.8-25.5%、14.9-25%、15-24.5%、15.1-24%、15.2-23.5%、15.3-23%、15.4-22.5%、15.5-22%、15.6-21.5%、15.7-21%、15.8-20.5%、15.9-20%、16-19.5%、16.1-19%、16.2-18.5%、16.3-18%、16.4-17.5%或16.5-17%。
在一個實施方案中，化合物、其互變異構體、順式或反式異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物、或其藥學上可接受的鹽的量為以游離鹼的重量計約15-30%、15.1-29.9%、15.2-29.8%、15.3-29.7%、15.4-29.6%、15.5-29.5%、15.6-29.4%、15.7-29.3%、15.8-29.2%、15.9-29.1%、16-29%、16.1-28.9%、16.2-28.8%、16.3-28.7%、16.4-28.6%、16.5-28.5%、16.6-28.4%、16.7-28.3%、16.8-28.2%、16.9-28.1%、17-28%、17.1-27.9%、17.2-27.8%、17.3-27.7%、17.4-27.6%、17.5-27.5%、17.6-27.4%、17.7-27.3%、17.8-27.2%、17.9-27.1%、18-27%、18.1-26.9%、18.2-26.8%、18.3-26.7%、18.4-26.6%、18.5-26.5%、18.6-26.4%、18.7-26.3%、18.8-26.2%、18.9-26.1%、19-26%、19.1-25.9%、19.2-25.8%、19.3-25.7%、19.4-25.6%、19.5-25.5%、19.6-25.4%、19.7-25.3%、19.8-25.2%、19.9-25.1%、20-25%、20.1-24.9%、20.2-24.8%、20.3-24.7%、20.4-24.6%、20.5-24.5%、20.6-24.4%、20.7-24.3%、20.8-24.2%、20.9-24.1%、21-24%、21.1-23.9%、21.2-23.8%、21.3-23.7%、21.4-23.6%、21.5-23.5%、21.6-23.4%、21.7-23.3%、21.8-23.2%、21.9-23.1%、22-23%、22.1-22.9%、22.2-22.8%、22.3-22.7%或22.4-22.6%。
在一個實施方案中，化合物、其互變異構體、順式或反式異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物、或其藥學上可接受的鹽的單位劑量為以游離鹼的重量計1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、11mg、12mg、13mg、14mg、15mg、16mg、 17mg、18mg、19mg、20mg、21mg、22mg、23mg、24mg、25mg、26mg、27mg、28mg、29mg、30mg、31mg、32mg、33mg、34mg、35mg、36mg、37mg、38mg、39mg、40mg、41mg、42mg、43mg、44mg、45mg、46mg、47mg、48mg、49mg、50mg、52.5mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、105mg、110mg、120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、200mg、210mg、220mg、230mg、240mg、250mg、260mg、270mg、280mg、290mg、300mg、350mg、400mg、450mg、500mg、550mg、600mg、650mg、700mg、750mg、800mg、850mg、900mg、950mg、1000mg。
在一個實施方案中，化合物、其互變異構體、順式或反式異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物、或其藥學上可接受的鹽可以藉由任何合適的施用途徑施用，例如口服、腸胃外、經頰、舌下、經鼻、直腸、鞘內或經皮施用，醫藥組成物相應地調整。在一個實施方案中，將化合物、其互變異構體、順式或反式異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物、或其藥學上可接受的鹽配製成固體或液體形式，例如片劑、丸劑、粉末劑、錠劑、小袋劑、扁囊劑、酏劑、混懸劑、乳劑、溶液劑、糖漿劑、顆粒劑。
在一些實施方案中，化合物選自以下結構：
Figure 111140969-A0202-12-0024-162
Figure 111140969-A0202-12-0025-161
Figure 111140969-A0202-12-0026-163
Figure 111140969-A0202-12-0027-164
Figure 111140969-A0202-12-0028-165
Figure 111140969-A0202-12-0029-166
Figure 111140969-A0202-12-0030-167
Figure 111140969-A0202-12-0031-168
Figure 111140969-A0202-12-0032-169
Figure 111140969-A0202-12-0033-170
在另一個方面，本發明涉及一種治療受試者中由補體激活介導，特別是由補體旁路途徑激活介導的病症或疾病的方法，其包括向有需要的受試者施用有效量的任何式(I)-(VI-b)化合物或包含該化合物的醫藥組成物。
在一個較佳的實施方案中，該疾病或病症選自年齡相關性黃斑變性、地圖狀萎縮、糖尿病性視網膜病、葡萄膜炎、色素性視網膜炎、黃斑水腫、Behcet葡萄膜炎、多灶性脈絡膜炎、Vogt-Koyangi-Harada綜合症、中間葡萄膜炎、鳥槍彈樣視網膜脈絡膜炎(birdshot retino-chorioditis)、交感性眼炎、雙眼性類天皰瘡、眼部天皰瘡、非動脈性缺血性視神經病變、術後炎症、視網膜靜脈阻塞、神經系統疾病、多發性硬化症、中風、格林巴利綜合症、創傷性腦損傷、 帕金森病、不適當的或不期望的補體激活病症、血液透析併發症、超急性同種異體移植排斥、異種移植排斥、IL-2治療期間白細胞介素2誘導的毒性、炎性疾病、自身免疫性疾病的炎症、克羅恩氏病、成人呼吸窘迫綜合症、心肌炎、缺血後再灌注病症、心肌梗塞、球囊血管成形術、心肺分流術或腎旁路手術中的泵後綜合症、動脈粥樣硬化、血液透析、腎缺血、主動脈重建後腸系膜動脈再灌注、感染性疾病或敗血症、免疫複合物疾病和自身免疫性疾病、類風濕性關節炎、系統性紅斑狼瘡(SLE)、SLE腎炎、增殖性腎炎、肝纖維化、溶血性貧血、重症肌無力、組織再生、神經再生、呼吸困難、咯血、ARDS、哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、肺氣腫、肺栓塞和梗塞、肺炎、纖維化粉塵病、肺纖維化、哮喘、過敏、支氣管狹窄、過敏性肺炎、寄生蟲病、Goodpasture綜合症、肺血管炎、寡免疫性血管炎、免疫複合物相關炎症、抗磷脂綜合症、膜性腎病、陣發性睡眠血紅蛋白尿、IgA腎病、腎小球腎炎和肥胖。
圖1為小鼠中血漿PD抑制的離體評估。
說明書中引用或描述了各種出版物、文章和專利；這些參考文獻中的每一個都藉由引用整體併入本文。已經包括在本說明書中的文件、法案(act)、材料、裝置、文章等的討論是為了提供公開內容的上下文。此類討論並非承認任何或所有這些事項構成與本揭露相關的現有技術的一部分。
下面給出的是本申請中使用的術語的定義。本文未定義的任何術語均採用所屬技術領域具有通常知識者理解該術語的通常含義。
“烷基”是指包含C1-C20直鏈和支鏈基團的飽和脂肪族烴基。較佳地，烷基為具有1至12個，有時較佳1至6個，有時更佳1至4個碳原子的烷基。代表性示例包括但不限於甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、第二丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基、及其支鏈異構體。更佳地，烷基為具有1至6個碳原子的低級烷基。代表性示例包括但不限於甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、第二丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以為被取代的或未被取代的。當被取代時，取代基可以在任何可用的連接點處取代，較佳地取代基為獨立 地選自烷基、鹵素、烷氧基、烯基、炔基、烷硫基、烷胺基、巰基、羥基、硝基、氰基、胺基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環基、環烷基硫基、雜環烷基硫基和側氧基的一個或多個取代基。
“烯基”是指如上定義的具有至少兩個碳原子和至少一個碳-碳雙鍵的烷基，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-、2-或3-丁烯基等，較佳C2-20烯基，更佳C2-12烯基，最佳C2-6烯基。烯基可以為被取代的或未被取代的。當被取代時，取代基較佳為一個或多個，有時較佳為一個至五個，有時更佳為一個至三個基團，該基團獨立地選自烷基、鹵素、烷氧基、烯基、炔基、烷硫基、烷胺基、巰基、羥基、硝基、氰基、胺基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環基、環烷基硫基、雜環烷基硫基和側氧基。
“炔基”是指如上定義的具有至少兩個碳原子和至少一個碳-碳三鍵的烷基，例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-、2-或3-丁炔基等，較佳C2-20炔基，更佳C2-12炔基，最佳C2-6炔基。炔基可以為被取代的或未被取代的。當被取代時，取代基較佳為一個或多個，有時較佳為一個至五個，有時更佳為一個至三個基團，該基團獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷基硫基和雜環烷基硫基。
“亞(伸)烷基”是指飽和的直鏈或支鏈脂肪族烴基，其中具有2個從母體烷烴的相同碳原子或兩個不同碳原子上去除兩個氫原子而衍生的殘基。含有1至20個碳原子的直鏈或支鏈基團較佳具有1至12個碳原子，更佳1至6個碳原子。亞(伸)烷基的非限制性示例包括但不限於亞甲基(-CH2-)、1,1-亞乙基(-CH(CH3)-)、1,2-伸乙基(-CH2CH2-)、1,1-亞丙基(-CH(CH2CH3)-)、1,2- 伸丙基(-CH2CH(CH3)-)、1,3-伸丙基(-CH2CH2CH2-)、1,4-伸丁基(-CH2CH2CH2CH2-)等。亞(伸)烷基可以為被取代的或未被取代的。當被取代時，取代基較佳為一個或多個，有時較佳為一個至五個，有時更佳為一個至三個基團，該基團獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基和雜環烷硫基。
“亞(伸)烯基”是指如上面所定義的具有至少兩個碳原子和至少一個碳-碳雙鍵的亞(伸)烷基，較佳C2-20亞(伸)烯基，更佳C2-12亞(伸)烯基，最佳C2-6亞(伸)烯基。亞(伸)烯基的非限制性示例包括但不限於-CH=CH-、-CH=CHCH2-、-CH=CHCH2CH2-、-CH2CH=CHCH2-等。亞(伸)烯基可以為被取代的或未被取代的。當被取代時，取代基較佳為一個或多個，有時較佳為一個至五個，有時更佳為一個至三個基團，該基團獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷基硫基和雜環烷基硫基。
“伸炔基”是指如上面所定義的具有至少兩個碳原子和至少一個碳-碳三鍵的炔基，較佳C2-20伸炔基，更佳C2-12伸炔基，最佳C2-6伸炔基。伸炔基的非限制性示例包括但不限於-CH≡CH-、-CH≡CHCH2-、-CH≡CHCH2CH2-、-CH2CH≡CHCH2-等。亞炔基可以為被取代的或未被取代的。當被取代時，取代基較佳為一個或多個，有時較佳為一個至五個，有時更佳為一個至三個基團，該基團獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基和雜環烷基硫基。
“環烷基”是指飽和和/或部分不飽和的單環或多環烴基，其具有3至20個碳原子，較佳3至12個碳原子，更佳3至10個碳原子，最較佳3至8個碳原子或3至6個碳原子。單環環烷基的代表性示例包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環己二烯基、環庚基、環庚三烯基、環辛基等。多環環烷基包括具有螺環、稠環或橋環的環烷基。
“螺環烷基”是指5至20員多環基團，環藉由一個共同的碳原子(稱為螺原子)連接，其中一個或多個環可以包含一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳地，螺環烷基為6至14員，更佳為7至10員，最佳為7至8員。根據共同的螺原子數，將螺環烷基分為單螺環烷基、雙螺環烷基或多螺環烷基，較佳單螺環烷基或雙螺環烷基，更佳4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/5員或5員/6員單螺環烷基。螺環烷基的代表性示例包括但不限於以下取代基：
Figure 111140969-A0202-12-0038-173
“稠環烷基”是指5至20員多環烴基，其中系統中的每個環與另一個環共享一對相鄰的碳原子，其中一個或多個環可以包含一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳地，稠環烷基為6至14員，更佳為7至10員，最佳為7至8員。根據環數目，將稠環烷基分為雙環、三環、四環或多環稠環烷基，較佳雙環或三環稠環烷基，更佳5員/5員或5員/6員雙環稠環烷基。稠環烷基的代表性示例包括但不限於以下取代基：
Figure 111140969-A0202-12-0039-174
“橋環烷基”是指5至20員多環烴基，其中系統中每兩個環共享兩個不相連的碳原子。這些環可以具有一個或多個雙鍵，但沒有完全共軛的π電子系統。較佳地，橋環烷基為6至14員，更佳為7至10員，最佳為7至8員。根據環數目，將橋環烷基分為雙環、三環、四環或多環橋環烷基，較佳雙環、三環或四環橋環烷基，更佳雙環或三環橋環烷基。橋環烷基的代表性示例包括但不限於以下取代基：
Figure 111140969-A0202-12-0039-175
環烷基可以與芳基、雜芳基或雜環烷基的環稠合，其中與母體結構鍵合的環為環烷基。代表性示例包括但不限於茚滿基乙酸、四氫萘、苯并環庚基等。環烷基為視需要被取代的或未被取代的。當被取代時，取代基較佳為一個或多個，有時較佳為一個至五個，有時更佳為一個至三個取代基，該取代基獨立地選自烷基、鹵素、烷氧基、烯基、炔基、烷硫基、烷胺基、巰基、羥基、硝基、氰基、胺基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環基、環烷基硫基、雜環烷基硫基和側氧基。代表性示例包括但不限於以下取代基：
Figure 111140969-A0202-12-0040-176
“雜環基”是指3至20員飽和和/或部分不飽和的單環或多環烴基，其具有一個或多個，有時較佳一個至五個，有時更佳一個至三個選自N、O和S(O)m(其中m為0、1或2)的雜原子作為環原子，但環中不包含-O-O-、-O-S-或-S-S-，其餘環原子為C。較佳地，雜環基為具有1至4個雜原子的3至12員雜環基，更佳具有1至3個雜原子的3至10員雜環基，最佳具有1至2個雜原子的5至6員雜環基。單環雜環基的代表性示例包括但不限於吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、高哌嗪基等。多環雜環基包括具有螺環、稠環或橋環的雜環基。
“螺雜環基”是指5至20員多環雜環基，環藉由一個共同的碳原子(稱為螺原子)連接，其中該環具有一個或多個，有時較佳一個至五個，有時更佳一個至三個選自N、O和S(O)m(其中m為0、1或2)的雜原子作為環原子，其餘環原子為C，其中一個或多個環可以包含一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳地，螺雜環基為6至14員，更佳為7至10員，最佳為7至8員。根據共同的螺原子數，將螺雜環基分為單螺雜環基、雙螺雜環基或多螺雜環基，較佳單螺雜環基或雙螺雜環基，更佳4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/5員或5員/6員單螺雜環基。螺雜環基的代表性示例包括但不限於以下取代基：
Figure 111140969-A0202-12-0041-177
“稠雜環基”是指5至20員多環雜環基，其中系統中的每個環與另一個環共享一對相鄰的碳原子，其中一個或多個環可以包含一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統，其中該環具有一個或多個，有時較佳一個至五個，有時更佳一個至三個選自N、O和S(O)p(其中p為0、1或2)的雜原子作為環原子，其餘環原子為C。較佳地，稠雜環基為6至14員，更佳為7至10員，最佳為7至8員。根據環數目，將稠雜環基分為雙環、三環、四環或多環稠雜環基，較佳雙環或三環稠雜環基，更佳5員/5員或5員/6員雙環稠雜環基。稠雜環基的代表性示例包括但不限於以下取代基：
Figure 111140969-A0202-12-0041-178
“橋雜環基”是指5至14員多環雜環烷基，其中系統中每兩個環共享兩個不相連的原子，該環可以具有一個或多個雙鍵，但不具有完全共軛的π電子系統，該環具有一個或多個選自N、O和S(O)m(其中m為0、1或2)的雜原 子作為環原子，其餘環原子為C。較佳地，橋雜環基為6至14員，更佳為7至10員，最佳為7至8員。根據環數目，將橋雜環基分為雙環、三環、四環或多環橋雜環基，較佳雙環、三環或四環橋雜環基，更佳雙環或三環橋雜環基。橋雜環基的代表性示例包括但不限於以下取代基：
Figure 111140969-A0202-12-0042-181
該雜環基的環可以與芳基、雜芳基或環烷基的環稠合，其中與母體結構鍵合的環為雜環基。代表性示例包括但不限於以下取代基：
Figure 111140969-A0202-12-0042-179
和
Figure 111140969-A0202-12-0042-180
等。
雜環基為視需要被取代的或未被取代的。當被取代時，取代基較佳為一個或多個，有時較佳為一個至五個，有時更佳為一個至三個基團，該基團獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷基硫基和雜環烷基硫基。
“芳基”是指6至14員全碳單環或多環稠合環(“稠合”環系統是指系統中的每個環與系統中的另一個環共享一對相鄰的碳原子)基團，並且具有完全共軛的π電子系統。較佳地，芳基為6至10員，例如苯基和萘基，最佳苯基。芳基可以與雜芳基、雜環基或環烷基的環稠合，其中與母體結構鍵合的環為芳基。代表性示例包括但不限於以下取代基：
Figure 111140969-A0202-12-0043-182
芳基可以為被取代的或未被取代的。當被取代時，取代基較佳為一個或多個，有時較佳為一個至五個，有時更佳為一個至三個取代基，該取代基獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷基硫基和雜環烷基硫基。
“雜芳基”是指具有1至4個選自O、S和N的雜原子作為環原子且具有5至14個環原子的芳基系統。較佳地，雜芳基為5至10員，更佳5或6員，例如噻二唑基、吡唑基、噁唑基、噁二唑基、咪唑基、三唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、四唑基、異噁唑基等。雜芳基可以與芳基、雜環基或環烷基的環稠合，其中與母體結構鍵合的環為雜芳基。代表性示例包括但不限於以下取代基：
Figure 111140969-A0202-12-0043-183
雜芳基可以為被取代的或未被取代的。當被取代時，取代基較佳為一個或多個，有時較佳為一個至五個，有時更佳為一個至三個取代基，該取代基獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷胺基、鹵素、巰基、羥基、 硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷基硫基和雜環烷基硫基。
“烷氧基”是指-O-(烷基)和-O-(未取代的環烷基)基團，其中烷基如上面所定義。代表性示例包括但不限於甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、環丙基氧基、環丁基氧基、環戊基氧基、環己基氧基等。烷氧基可以為被取代的或未被取代的。當被取代時，取代基較佳為一個或多個，有時較佳為一個至五個，有時更佳為一個至三個取代基，該取代基獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷基硫基和雜環烷基硫基。
“鹵烷氧基”是指被一個或多個鹵素取代的烷氧基，其中烷氧基如上面所定義。
本發明的氫原子可以被其同位素氘取代。本發明實施例的化合物中的任何氫原子也可以被氘原子取代。
“鍵”是指共價鍵，符號為“─”。
“羥烷基”是指被羥基取代的烷基，其中烷基如上面所定義。
“羥基(hydroxyl)”或“羥基(hydroxy)”是指-OH基團。
“鹵素”或“鹵”是指氟、氯、溴或碘原子。
“胺基”是指-NH2基團。
“氰基”是指-CN基團。
“硝基”是指-NO2基團。
“側氧基”是指=O基團。
“羧基”是指-C(O)OH基團。
“烷氧基羰基”是指-C(O)O(烷基)或-C(O)O(環烷基)基團，其中烷基和環烷基如上面所定義。
當陳述基團或取代基“獨立地選自”(及其變體)選擇列表時，這意味著對任何一個此類基團或取代基的選擇不決定對任何其他一個此類基團或取代基的選擇。作為說明，但不作為限制，術語“A和B獨立地選自a和b”或“A和B各自獨立地選自a和b”意在涵蓋選擇，其中A為a且B為a，A為b且B為b，A為a且B為b，和A為b且B為a。
“視需要的”或“視需要地”是指隨後描述的事件或情況可以但不必須發生，並且該描述包括事件或情況發生或不發生的狀況。例如，“視需要被烷基取代的雜環基”是指烷基可以但不是必須存在，該描述包括雜環基被烷基取代和雜環基未被烷基取代的情況。
“取代的”是指基團中的一個或多個氫獨立地被相應數量的取代基取代。在一些實施方案中，此類氫的數量最多為5個。在其他實施方案中，其為1至3個。不言而喻，取代基僅存在於它們可能的化學位置上。所屬技術領域具有通常知識者藉由實驗或理論無需付出過多的努力就能夠確定取代是否可能。例如，具有游離氫的胺基或羥基與具有不飽和鍵的碳原子(如烯屬)的組合可能是不穩定的。
“醫藥組成物”是指一種或多種本發明所述的化合物或其生理學上/藥學上可接受的鹽或前藥與其他化學組分如生理學上/藥學上可接受的載體和賦形劑的混合物。醫藥組成物的目的在於促進化合物對生物體的施用，有利於活性成分的吸收，從而發揮生物活性。
“藥學上可接受的鹽”是指本發明化合物的鹽，該鹽在哺乳動物中 使用時是安全有效的，並具有相應的生物學活性。
[實施例]
以下實施例用於闡明本發明，但不應認為這些實施例限制本發明的範圍。本發明實施例對實驗方法的具體條件如無特別說明，則一般按照常規條件或原料和產品生產廠家的推薦條件。未標明具體來源的試劑均為市售常規試劑。
藉由核磁共振(NMR)和/或質譜(MS)鑑定每種化合物的結構。NMR化學位移(δ)以10-6(ppm)給出。NMR由Varian Mercury 300MHz Bruker Avance III 400MHz儀器測定。所使用的溶劑為氘代二甲基亞碸(DMSO-d 6 )、氘代氯仿(CDCl3)和氘代甲醇(CD3OD)。
高效液相色譜法(HPLC)在Agilent 1200DAD高壓液相色譜儀(Sunfire C18 150×4.6mm色譜管柱)和Waters 2695-2996高壓液相色譜儀(Gimini C18 150×4.6mm色譜管柱)上測定。液相色譜質譜法(LCMS)在Agilent 1200高壓液相色譜質譜聯用儀(Sunfire C18 4.6*50mm 3.5um色譜管柱)和Agilent 19091S-433 HP-5高壓液相色譜質譜聯用儀(XBridge C18 4.6*50mm 3.5um色譜管柱)上測定。
手性高效液相色譜法(HPLC)在SFC Thar 80 & 150 & 200(Waters)上測定。
ATP酶抑制的平均率和IC50值由Victor Nivo多模式讀板儀(PerkinElmer，美國)測定。
薄層色譜法所使用的薄層矽膠板為煙臺新諾矽膠板。TLC中使用的板的尺寸為0.15至0.2mm，用於產品純化的薄層色譜法中使用的板的尺寸為0.4至0.5mm。
管柱層析色譜法一般使用青島海洋200至300目矽膠作為載體。
本發明已知的原料可以藉由現有技術中常規的合成方法製備，或者可以購買自ABCR GmbH & Co.KG、Acros Organics、Aldrich Chemical Company、Accela ChemBio Inc或Dari chemical Company等。
除非在實施例中另有說明，以下反應均在氬氣氛或氮氣氛下進行。
術語“氬氣氛”或“氮氣氛”是指反應燒瓶配備有具有1L氬氣或氮氣的氣球。
術語“氫氣氛”是指反應燒瓶配備有具有1L氫氣的氣球。
MS為質譜法，其中(+)是指正模式，通常給出M+1(或M+H)吸收，其中M=分子質量。
合成過程
中間體A8的合成：
Figure 111140969-A0202-12-0047-184
步驟1：4-溴-5,7-二甲基-1H-吲哚(A1)的合成
Figure 111140969-A0202-12-0048-185
將1-溴-2,4-二甲基-5-硝基苯(60.0g,0.260mol)的THF(800mL)溶液冷卻至-78℃，滴加乙烯基溴化鎂(880mL，1.0M的THF溶液，0.880mol)。將反應混合物緩慢升溫至-40℃，然後在該溫度攪拌4小時。加入水，將反應混合物升溫至室溫。將水層用乙酸乙酯(3 x 600mL)萃取，將合併的有機層用鹽水(2 x 600mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾，濃縮。將粗產物藉由快速管柱色譜法(SiO2，20：1石油醚/乙酸乙酯)純化，獲得標題化合物4-溴-5,7-二甲基-1H-吲哚(18.0g)，為棕色固體。LCMS(m/z)：[M+H]+ C10H11BrN計算，224/226；實測，224/226。
Figure 111140969-A0202-12-0048-186
步驟2：4-溴-5,7-二甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚(A2)的合成
Figure 111140969-A0202-12-0048-187
將4-溴-5,7-二甲基-1H-吲哚(18.0g,80.0mmol)的DMF(200mL) 溶液冷卻至0℃，分批加入NaH(4.8g,0.12mol,60%)。將混合物升溫至室溫，在該溫度攪拌30分鐘，然後重新冷卻至0℃。分批加入TsCl(22.8g,0.120mol)，然後升溫至室溫，在該溫度攪拌過夜。將反應混合物用水(200mL)淬滅，將水相用乙酸乙酯(3×200mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(200mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。將粗產物藉由快速管柱色譜法(SiO2，30：1石油醚/乙酸乙酯)純化，獲得標題化合物4-溴-5,7-二甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚(12.4g，兩步13%)，為棕色固體。LCMS(m/z)：[M+H]+ C17H17N2OS計算，378/380；實測，378/380。
Figure 111140969-A0202-12-0049-188
步驟3：5,7-二甲基-1-甲苯磺醯基-4-乙烯基-1H-吲哚(A3)的合成
Figure 111140969-A0202-12-0049-190
向4-溴-5,7-二甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚(12.4g,32.8mmol)在二噁烷(120mL)和H2O(30mL)中的溶液中加入乙烯基三氟硼酸鉀(8.8g,66mmol)、Et3N(20.8g,206mmol)和Pd(dppf)Cl2(1.2g,1.6mmol)，將反應混 合物在80℃攪拌過夜。藉由加入H2O(100mL)淬滅反應，用乙酸乙酯(3 x 100mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(300mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。將粗產物藉由快速管柱色譜法(SiO2，20：1石油醚/乙酸乙酯)純化，獲得標題化合物5,7-二甲基-1-甲苯磺醯基-4-乙烯基-1H-吲哚(7.0g,65%)，為無色油狀物。LCMS(m/z)：[M+H]+ C19H20NO2S計算，326；實測，326。
Figure 111140969-A0202-12-0050-191
步驟4：5,7-二甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-甲醛(A4)的合成
Figure 111140969-A0202-12-0050-192
向5,7-二甲基-1-甲苯磺醯基-4-乙烯基-1H-吲哚(7.0g,22mmol)在丙酮(150mL)和H2O(30mL)中的溶液中加入OsO4(173mg,0.680mmol)和NaIO4(23.0g,108mmol)，將反應混合物在室溫攪拌2小時。將混合物濃縮以除去揮發物，將剩餘的水層用CH2Cl2(3 x 60mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(100mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。將粗產物藉由快速管柱色譜法(SiO2，5：1石油醚/乙酸乙酯)純化，獲得5,7-二甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-甲醛(3.8g,54%)，為白色固體。LCMS(m/z)：[M+H]+ C18H18NO3S計算， 328；實測，328。
步驟5：5,7-二甲基-1H-吲哚-4-甲醛(A5)的合成
Figure 111140969-A0202-12-0051-491
向5,7-二甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-甲醛(2.3g,7.0mmol)的THF(25mL)溶液中加入TBAF(10.5mL,10.5mmol,1.0M的THF溶液)，將混合物在65℃攪拌4小時。藉由加入H2O(50mL)淬滅反應，用乙酸乙酯(3 x 50mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(50mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，獲得粗品5,7-二甲基-1H-吲哚-4-甲醛(1.4g)，為棕色油狀物。LCMS(m/z)：[M+H]+ C11H12NO計算，174；實測，174。
Figure 111140969-A0202-12-0051-194
步驟6：4-甲醯基-5,7-二甲基-1H-吲哚-1-羧酸第三丁酯(A6)的合成
Figure 111140969-A0202-12-0051-193
向5,7-二甲基-1H-吲哚-4-甲醛(1.4g,8.1mmol)和DMAP(1.1 g,8.9mmol)的CH2Cl2(15mL)溶液中加入Boc2O(3.8g,12mmol)，將混合物在室溫攪拌16小時。藉由加入H2O(30mL)淬滅反應，用CH2Cl2(3 x 30mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(30mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。將粗產物藉由快速管柱色譜法(SiO2，10：1石油醚/乙酸乙酯)純化，獲得4-甲醯基-5,7-二甲基-1H-吲哚-1-羧酸第三丁酯(1.5g,68%)，為無色油狀物。LCMS(m/z)：[M+H]+ C16H20NO3計算，274；實測274。
Figure 111140969-A0202-12-0052-195
步驟7：4-(羥甲基)-5,7-二甲基-1H-吲哚-1-羧酸第三丁酯(A7)的合成
Figure 111140969-A0202-12-0052-196
在0℃，向4-甲醯基-5,7-二甲基-1H-吲哚-1-羧酸第三丁酯(1.00g,3.66mmol)的MeOH(10mL)溶液中分批加入NaBH4(318mg,8.41mmol)，將混合物在室溫攪拌1小時。將反應用半飽和的KHSO4水溶液淬滅，用水(10mL)稀釋，用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(20mL)洗 滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，獲得粗品[4-(羥甲基)-5,7-二甲基吲哚-1-基]甲酸第三丁酯(950mg)，為黃色油狀物。LCMS(m/z)：[M-OH]+ C16H20NO2計算，258；實測，258。
使用與上述步驟7中描述的類似條件以及合適的起始材料合成以下中間體。
Figure 111140969-A0202-12-0053-198
步驟8：4-(氯甲基)-5,7-二甲基-1H-吲哚-1-羧酸第三丁酯(A8)的合成
Figure 111140969-A0202-12-0053-197
在室溫，在氮氣下，向4-(羥甲基)-5,7-二甲基-1H-吲哚-1-羧酸第三丁酯(950mg,3.45mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液中加入一批(氯亞甲基)二甲基氯化銨(711mg,5.56mmol)，將混合物在該溫度攪拌2小時。將反應混合物冷卻至0℃，然後用5% NaHCO3水溶液淬滅。將混合物用CH2Cl2(3 x 20mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(20mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。獲得粗產物4-(氯甲基)-5,7-二甲基-1H-吲哚-1-羚酸第三丁酯(900mg)，為 黃色油狀物。LCMS(m/z)：[M-Cl]+ C16H20NO2計算，258；實測，258。
使用與上述步驟8中描述的類似條件以及合適的起始材料合成以下中間體。
Figure 111140969-A0202-12-0054-199
4-(1-氯乙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-羧酸第三丁酯(A12)的合成
Figure 111140969-A0202-12-0054-200
步骤1：4-(1-羥乙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-羧酸第三丁酯(A11)的合成
Figure 111140969-A0202-12-0055-202
在0℃，向4-甲醯基-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-羧酸第三丁酯(20g,69.20mmol)的THF(200mL)溶液中加入CH3MgBr(240mL,138.4mmol)。將混合物升溫至室溫，同時攪拌3小時。分離有機層，將水層用CH2Cl2(3 x 100mL)萃取兩次。將合併的有機層經無水Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。將濾液真空濃縮，將殘餘物藉由快速管柱色譜法(3：1石油醚/乙酸乙酯)純化，獲得產物A11(18g,59.02mmol，產率85%)，為白色固體。LCMS(m/z)：[M-Boc-OH]+ C17H24N2O4計算，306；實測，186。
3-氮雜雙環[3.1.0]己烷(B1)的合成
Figure 111140969-A0202-12-0055-201
向50mL圓底燒瓶中加入二乙醇胺(7.92g，75.3mmol)和3-氮雜雙環[3.1.0]己烷鹽酸鹽(3.00g，25.1mmol)。加入小批CaH2，直到不再觀察到氣體逸出。為燒瓶配備攪拌棒和短程蒸餾頭，用25mL圓底燒瓶作為接收器。在減壓下用油浴將混合物加熱至50℃。接收器用乾冰/EtOH浴冷卻。藉由用加熱槍溫和加熱，使汽化的胺轉移到接收器中。獲得標題產物(1.0g，45%)，為無色液體。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 2.87(q,J=11.5Hz,4H),1.44-1.25(m,2H),0.44(dd,J=12.9,7.7Hz,1H),0.11(dd,J=8.7,4.2Hz,1H)。
1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷(B2)的合成
Figure 111140969-A0202-12-0056-203
將1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷鹽酸鹽(5.00g,28.0mmol)加入到NaOH(aq.,1M)溶液中。將混合物用CH2Cl2(4 x 30mL)萃取。將有機層合併，經無水Na2SO4乾燥並真空濃縮，獲得產物(3.30g，83%)，為黃色油狀物。LCMS(m/z)：[M+H]+ C8H16NO計算，142.1；實測，142.1。
使用與上述類似的條件以及合適的起始材料合成以下中間體。
使用與上述類似的條件以及合適的起始材料合成以下中間體。
Figure 111140969-A0202-12-0056-205
(((第三丁基二甲基甲矽烷基)氧基)甲基)吡咯烷(B4)的合成
Figure 111140969-A0202-12-0056-204
將裝有吡咯烷-3-基甲醇(3g，30mmol)和咪唑(6.06g，90mmol)的DCM(20mL)溶液的50mL圓底燒瓶在0℃攪拌20分鐘。然後，滴加TBSCl(6.7g,45mmol)的DCM(10mL)溶液。將所得的溶液在室溫攪拌4小時。將混合物濃縮，將殘餘物用1N NaOH(20mL)稀釋，用乙酸乙酯(40mL×3)萃取。將合併的有機萃取物用水(3×10mL)洗滌並濃縮。將粗產物藉由快速管柱色譜法(二氯甲烷：甲醇=10：1)純化，獲得3-(((第三丁基二甲基甲矽烷基)氧基) 甲基)吡咯烷(3.44g,51%)，為淺黃色液體。LCMS(m/z)：[M+H]+ C11H26NOSi計算，216.1；實測216。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 3.50(ddd,J=16.9,9.9,6.5Hz,2H),3.04-2.87(m,2H),2.83(dt,J=10.9,7.3Hz,1H),2.68(dd,J=11.2,5.7Hz,1H),2.41(br,1H),2.25(dt,J=14.4,7.3Hz,1H),1.91-1.71(m,1H),1.48-1.32(m,1H),0.87(s,9H),0.03(s,6H)。
2-(4-氰基苯基)-4-甲醯基吡咯烷-1-羧酸第三丁酯(B5)的合成
Figure 111140969-A0202-12-0057-207
在N2氣氛下，向2-(4-氰基苯基)-4-(羥甲基)吡咯烷-1-羧酸第三丁酯(120mg,0.4mmol)的無水DCM(5mL)溶液中加入DMP(252mg,0.6mmol)，將反應在室溫攪拌2小時。將混合物濃縮，將粗產物直接藉由矽膠管柱色譜法(0-60%乙酸乙酯的石油醚溶液)純化，獲得2-(4-氰基苯基)-4-甲醯基吡咯烷-1-羧酸第三丁酯(68mg,53%)。LCMS(m/z)：[M-tBu]+ C13H13N2O3計算，245.1；實測245。
2-(4-(甲氧基羰基)苯基)-3-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-3-羧酸第三丁酯(B6)的合成
Figure 111140969-A0202-12-0057-206
在-78℃，向3-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-3-羧酸第三丁酯(200mg，1mmol)和TMEDA(603mg，5.20mmol)的Et2O(5mL)溶液中滴加sec-BuLi 溶液(1.3N己烷溶液，4mL)，滴加速度使得溫度保持低於-78℃。將所得的溶液在-78℃陳化3小時。在快速攪拌下將ZnCl2溶液(2.8mL，2.8mmol，1M的Et2O溶液)滴加到反應中，保持溫度低於-78℃。將所得的輕質混懸液在-78℃陳化30分鐘，然後升溫至20℃。將所得的均一溶液在20℃陳化30分鐘，然後加入4-溴苯甲酸甲酯(428mg,2.00mmol)，然後一次性加入Pd(OAc)2(135mg 0.6mmol)和tBu3P-HBF4(348mg 1.2mmol)。在反應過程中沉澱出的鋅鹽的混合物在20℃的水浴中陳化過夜。將反應混合物用水(5mL)淬滅，濃縮並用乙酸乙酯(3×40mL)萃取。將合併的有機萃取物濃縮，將粗產物藉由矽膠管柱色譜法(20%乙酸乙酯的石油醚溶液)純化，獲得2-(4-(甲氧基羰基)苯基)-3-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-3-羧酸第三丁酯(28mg,8%)。LCMS(m/z)：[M-tBu]+ C15H18NO4計算，276.1；實測276。
(3aR,6aS)-2-苄基-5-(2,2-二氟乙基)八氫吡咯并[3,4-c]吡咯(B7)的合成
Figure 111140969-A0202-12-0058-208
向(3aS,6aR)-2-苄基-八氫吡咯并[3,4-c]吡咯(1g，5mmol)的無水乙腈(40mL)溶液中加入K2CO3(1g,10mmol)和2,2-二氟乙基三氟甲磺酸酯(1.3g,6.0mmol)。將混合物在室溫攪拌4小時。然後，將反應濃縮，將殘餘物溶解在乙酸乙酯(50mL)中，用水(2×20mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，真空濃縮，獲得(3aR,6aS)-2-苄基-5-(2,2-二氟乙基)八氫吡咯并[3,4-c]吡咯(1.62g,93%)，為無色油狀物。LCMS(m/z)：[M+H]+ C15H21F2N2計算，267.2；實測267.2。
(3aR,6aS)-2-(2,2-二氟乙基)-八氫吡咯并[3,4-c]吡咯(B8)的合成
Figure 111140969-A0202-12-0059-209
向(3aR,6aS)-2-苄基-5-(2,2-二氟乙基)-八氫吡咯并[3,4-c]吡咯(1.2g,4.5mmol)的MeOH(50mL)溶液中加入Pd/C(120mg,1.12mmol,10%附著在碳上)。將反應混合物在室溫和H2氣氛下攪拌3小時。過濾固體後，將濾液真空濃縮，獲得(3aR,6aS)-2-(2,2-二氟乙基)-八氫吡咯并[3,4-c]吡咯(660mg,83%)，為黃色油狀物。LCMS(m/z)：[M+H]+ C8H15F2N2計算，177.1；實測177.2。
使用與上述類似的條件以及合適的起始材料合成以下中間體。
Figure 111140969-A0202-12-0059-210
Figure 111140969-A0202-12-0060-211
6-(4-(甲氧基羰基)苯基)-2-側氧-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸苄酯(B14)的合成
Figure 111140969-A0202-12-0060-214
步驟1：2-(4-(甲氧基羰基)苯基)-4-亞甲基哌啶-1-羧酸苄酯(B14-i)的合成
Figure 111140969-A0202-12-0060-212
在-78℃在N2氣氛(氣球)下，向甲基Julia試劑(1.716g,8.16mmol)的THF(50mL)溶液中加入LiHMDS(4.74ml,7.62mol)。將混合物在-78℃攪拌30分鐘，向混合物中滴加(S)-2-(4-(甲氧基羰基)苯基)-4-側氧哌啶- 1-羧酸苄酯(1g,2.72mmol)[藉由市售外消旋物(CAS：2238811-87-3)的手性分離獲得，以2.5mL/min在IG-H管柱(0.46cm I.D.x 15cm L)上的保留時間=4.85分鐘，]的THF(10ml)溶液。將混合物在室溫攪拌16小時。然後，將混合物用水淬滅並減壓濃縮。將殘餘物溶解於乙酸乙酯(30mL)，用鹽水(3×20mL)洗滌，經Na2SO4乾燥並濃縮。將粗產物藉由矽膠快速管柱色譜法(石油醚/乙酸乙酯=16/1)純化，獲得2-(4-(甲氧基羰基)苯基)-4-亞甲基哌啶-1-羧酸苄酯(600mg,60%)，為無色油狀物。LCMS(m/z)：[M+H]+ C22H24NO4計算，366.2；實測366。
使用與上述類似的條件以及合適的起始材料合成以下中間體。
Figure 111140969-A0202-12-0061-215
步驟2：1,1-二氯-6-(4-(甲氧基羰基)苯基)-2-側氧-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸苄酯(B14-ii)的合成
Figure 111140969-A0202-12-0061-216
在室溫，在氮氣氛下，向Cu-Zn(1.08g,16.2mmol)和2-(4-(甲氧基羰基)苯基)-4-亞甲基哌啶-1-羧酸苄酯(300mg,0.81mmol)在Et2O(35mL)中的混懸液中滴加三氯乙醯氯(1.5g,8.1mmol)的Et2O(5mL)溶液。將混合物在40℃攪拌2小時後，在0℃將反應混合物倒入NaHCO3水溶液中並過濾。將濾液用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。將合併的有機萃取物用鹽水(3 x 10mL)洗滌並濃縮，獲得粗品1,1-二氯-6-(4-(甲氧基羰基)苯基)-2-側氧-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸苄酯(400mg)，其為油狀物，不經進一步純化即用於下一步。LCMS(m/z)：[M+H]+ C24H24Cl2NO5計算，476.1；實測，476。
步驟3：6-(4-(甲氧基羰基)苯基)-2-側氧-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸苄酯(B14)的合成
Figure 111140969-A0202-12-0062-217
在室溫，向粗品1,1-二氯-6-(4-(甲氧基羰基)苯基)-2-側氧-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸苄酯(800mg,1.7mmol)的MeOH(24mL)溶液中分批加入NH4Cl(800mg,16.8mmol)和鋅(760mg,12mmol)。將反應混合物在60℃攪拌2小時，然後過濾。將濾液真空濃縮，將所得的殘餘物藉由矽膠快速管柱色譜法(EA/PE=4/1)純化，獲得6-(4-(甲氧基羰基)苯基)-2-側氧-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸苄酯(133mg,2步40%)。LCMS(m/z)：[M+H]+ C24H26NO5計算，408.2；實測408。
使用與上述類似的條件以及合適的起始材料合成以下中間體。
Figure 111140969-A0202-12-0063-219
1-溴-1-氟-5-(4-(甲氧基羰基)苯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-羧酸苄酯(B17)的合成
Figure 111140969-A0202-12-0063-218
將2-(4-(甲氧基羰基)苯基)-4-亞甲基哌啶-1-羧酸苄酯(600mg,1.64mmol)、CBr3F(1.33g,4.92mmol)和NaOH(196mg,4.92mmol)在H2O(3mL)和二氯甲烷(3mL)的混合物中的溶液在室溫攪拌16小時。將混合物用額外的H2O(5mL)稀釋，用乙酸乙酯(3 x 10mL)萃取。將合併的有機萃取物濃縮，將粗殘餘物藉由管柱色譜法(石油醚：乙酸乙酯=3：1)純化，獲得1-溴-1-氟-5-(4-(甲氧基羰基)苯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-羧酸苄酯(545mg,70%)。LCMS(m/z)：[M+H]+ C23H24BrFNO4計算，476.1；實測，476。
4-(2-羥基-7-氮雜螺[3.5]壬-6-基)苯甲酸甲酯(B19)的合成
Figure 111140969-A0202-12-0063-220
步骤1：2-羥基-6-(4-(甲氧基羰基)苯基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸苄酯(B18)的合成
在0℃，向B14(300mg,0.74mmol)的THF(5mL)溶液中加入NaBH4(56mg)。將混合物在室溫攪拌2小時。將反應混合物用冰水(3mL)淬滅，用CH2Cl2(2 x 5mL)萃取兩次，用鹽水(10mL)洗滌。將合併的有機層經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，獲得產物B18(170mg，0.42mmol，產率57%)，為黃色油狀物。LCMS(m/z)：[M+H]+ C24H28NO5計算，410.2；實測，410。
4-(3-氮雜雙環[3.1.0]己-2-基)苯甲酸乙酯(C2)的合成
Figure 111140969-A0202-12-0064-221
步驟1：4-(3-氮雜雙環[3.1.0]己-2-基)苯甲腈(C1)的合成
Figure 111140969-A0202-12-0064-222
在氮氣下，將i-PrMgCl．LiCl(6.9mL,9.0mmol,1.3M己烷溶液)冷卻至0℃，滴加4-溴苯甲腈(2.19g,12.0mmol)的THF(6.9mL)溶液。將所得的溶液在0℃攪拌2小時。
分別地，在氮氣氛下，將3-氮雜雙環[3.1.0]己烷(500mg,6.02mmol)的無水乙醚(12mL)溶液冷卻至-78℃，滴加n-BuLi(2.5mL,6.0mmol,2.4M己烷溶液)。將所得的溶液在該溫度下攪拌10分鐘，然後加入PhCOCF3(1.26g，7.22mmol)的無水乙醚(6mL)溶液。將所得的混合物在-78℃攪拌10分鐘，然後一次性加入先前製備的有機金屬親核試劑(13.8mL，9.02mmol)， 然後立即加入三氟化硼醚合物(1.02g，7.22mmol)。接著，將反應容器從低溫浴中取出，在室溫攪拌2小時。然後，將反應混合物冷卻至0℃，藉由加入甲醇(10mL)淬滅。將混合物用2M氫氧化鈉(50mL)稀釋，用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾並真空濃縮以獲得粗殘餘物。將殘餘物藉由矽膠快速管柱色譜法純化，獲得產物(180mg，9%)，為無色油狀物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 7.62(d,J=8.3Hz,2H),7.46(d,J=8.4Hz,2H),4.25(br s,1H),3.07(dt,J=17.9,7.2Hz,2H),1.62-1.51(m,2H),0.71(td,J=7.9,5.6Hz,1H),0.37(dd,J=8.9,4.2Hz,1H)。
使用與上述步驟1中描述的類似的條件以及合適的起始材料合成以下中間體。
Figure 111140969-A0202-12-0065-223
Figure 111140969-A0202-12-0066-224
Figure 111140969-A0202-12-0067-225
步驟2：4-(3-氮雜雙環[3.1.0]己-2-基)苯甲酸乙酯(C2)的合成
Figure 111140969-A0202-12-0068-226
向4-(3-氮雜雙環[3.1.0]己-2-基)苯甲腈(160mg,0.870mmol)的乙醇(5mL)溶液中加入硫酸(2mL,9M)，將反應混合物加熱至90℃並在該溫度下攪拌48小時。將反應藉由加入飽和碳酸鈉溶液(50mL)淬滅，用CH2Cl2(3 x 30mL)萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾並真空濃縮以獲得粗殘餘物。將殘餘物藉由快速管柱色譜法(SiO2,10：1 CH2Cl2/MeOH)純化，獲得產物(90mg,40%)，為無色油狀物。LCMS(m/z)：[M+H]+ C14H18N2O計算，232.1；實測，232.1。
使用與上述步驟2中描述的類似的條件以及合適的起始材料合成以下中間體。
Figure 111140969-A0202-12-0068-228
Figure 111140969-A0202-12-0069-229
Figure 111140969-A0202-12-0070-230
Figure 111140969-A0202-12-0071-231
4-(2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-7-基)苯甲腈(C38)的合成
Figure 111140969-A0202-12-0072-232
步驟1：7-側氧-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-羧酸第三丁酯(C38-i)的合成
Figure 111140969-A0202-12-0072-233
向NaIO4(2.93g,13.7mmol)的水(75mL)溶液中加入RuCl3．3H2O(715mg,2.74mmol)。向所得的黃色溶液中加入2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-羧酸第三丁酯(3.30g，13.7mmol)的乙酸乙酯(120mL)溶液，將該混合物在室溫攪拌1小時。分離有機層，將水層用乙酸乙酯萃取兩次。將合併的有機層經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由管柱色譜法(乙酸乙酯/石油醚=1/1)純化，獲得7-側氧-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-羧酸第三丁酯(1.0g,29%)，為黃色油狀物。LCMS(m/z)：[M-tBu]+ C9H14NO4計算，200.1；實測，200。
步驟2：(2-(3-(2-(4-氰基苯基)-2-側氧乙基)四氫呋喃-3-基)乙基)胺基甲酸第三丁酯(C38-ii)的合成
Figure 111140969-A0202-12-0073-234
在0℃，向i-PrMgCl．LiCl溶液(19.3mL,25.0mmol,1.3M的THF溶液)中加入4-BrPhCN(5.26g，28.9mmol)的THF(25mL)溶液。然後，將該混合物在0℃攪拌2小時，然後在-78℃小心加入(在15分鐘內)至7-側氧-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-羧酸第三丁酯(983mg,3.85mmol)的THF(15mL)溶液中。將所得的混合物在-78℃攪拌15分鐘，升溫至0℃並攪拌1小時。將反應用冰水(30mL)淬滅，用乙酸乙酯(3 x 50mL)萃取，經Na2SO4乾燥並減壓濃縮。將殘餘物藉由管柱色譜法(EA/PE=1/2)純化，獲得(2-(3-(2-(4-氰基苯基)-2-側氧乙基)四氫呋喃-3-基)乙基)胺基甲酸第三丁酯(255mg,18%)，為黃色油狀物。LCMS(m/z)：[M-Boc]+ C15H19N2O2計算，259.1；實測，259。
步驟3：4-(2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-7-基)苯甲腈(C38)的合成
Figure 111140969-A0202-12-0073-235
向(2-(3-(2-(4-氰基苯基)-2-側氧乙基)四氫呋喃-3-基)乙基)胺基甲酸第三丁酯(100mg,0.28mmol)的DCM(10mL)溶液中加入TFA(50L)。將混合物在室溫攪拌1小時。將混合物在N2下濃縮。將殘餘物溶解在MeOH(10mL)中，在0℃加入NaBH4(106mg，2.8mmol)。將所得的溶液攪拌1小時，用水(10mL)淬滅，用DCM(3 x 15mL)萃取，經Na2SO4乾燥並濃縮，獲得 4-(2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-7-基)苯甲腈(64mg，粗品)，為黃色固體。LCMS(m/z)：[M+H]+ C15H19N2O計算，243.1；實測，243。
(5S)-1,1-二氟-5-(4-(甲氧基羰基)苯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-羧酸苄酯(D2)的合成
Figure 111140969-A0202-12-0074-236
步驟1：(S)-2-(4-(甲氧基羰基)苯基)-4-亞甲基哌啶-1-羧酸苄酯(D1)的合成
Figure 111140969-A0202-12-0074-237
將(S)-2-(4-(甲氧基羰基)苯基)-4-側氧哌啶-1-羧酸苄酯(外消旋體，CAS：2238811-87-3，200mg，0.550mmol，其在手性管柱上分離(以2.5mL/min在IG-H管柱上(0.46cm I.D.x 15cm L)的保留時間=4.855分鐘))、甲基三苯基溴化磷(207mg,0.980mmol)和t-BuOK(122mg,1.10mol)溶解在DMF(10mL)中，在室溫攪拌1小時。將混合物用H2O稀釋並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機相經無水Na2SO4乾燥，過濾並真空濃縮。將所得的殘餘物藉由快速管柱色譜法(SiO2，5：1石油醚/乙酸乙酯)純化，獲得純的期望產物(90mg，45%)，為無色油狀物。LCMS(m/z)：[M+H]+ C22H24NO2計算，366.2；實測，366。
Figure 111140969-A0202-12-0075-240
步驟2：(5S)-1,1-二氟-5-(4-(甲氧基羰基)苯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-羧酸苄酯(D2)的合成
Figure 111140969-A0202-12-0075-239
在微波管中，將(S)-2-(4-(甲氧基羰基)苯基)-4-亞甲基哌啶-1-羧酸苄酯(90mg,0.24mmol)、TMSCF3(140mg,0.980mmol)和NaI(36mg,0.24mol)溶解於THF(2mL)中，在110℃攪拌8小時。將混合物用H2O稀釋並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機相經無水Na2SO4乾燥，過濾並真空濃縮。將所得的殘餘物藉由快速管柱色譜法(SiO2，8：1石油醚/乙酸乙酯)純化，獲得期望產物(80mg，80%)，為黃色油狀物。LCMS(m/z)：[M+H]+ C23H24F2NO4計算，416.2；實測，416。
使用與上述類似的條件以及合適的起始材料合成以下中間體。
Figure 111140969-A0202-12-0075-241
4-(1-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬-6-基)苯甲酸甲酯(D7)的合成
Figure 111140969-A0202-12-0076-242
步驟1：4-(7-((苄氧基)羰基)-1-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬-6-基)苯甲酸(D5)的合成
Figure 111140969-A0202-12-0076-243
將三甲基碘化亞碸(12g,54.5mmol)和t-BuOK(6.1g,54.5mmol)溶解在THF(50mL)中，並將混合物在50℃攪拌1小時。然後，加入2-(4-(甲氧基羰基)苯基)-4-側氧哌啶-1-羧酸苄酯(5g，13.6mmol)並攪拌過夜。將混合物蒸發，獲得粗產物D5(7g)。
步驟2：6-(4-(甲氧基羰基)苯基)-1-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬-7-羧酸苄酯(D6)的合成
Figure 111140969-A0202-12-0076-244
在0℃，將2-(4-(甲氧基羰基)苯基)-4-側氧哌啶-1-羧酸苄酯(7g,18.3mmol)和NaH(3.67g,91.8mmol)溶解在THF(50mL)中，將混合物攪 拌30分鐘。加入碘甲烷(26g，1mol)，將混合物升溫至室溫並在該溫度下攪拌8小時。將混合物用H2O稀釋並用乙酸乙酯(50mL x 3)萃取。將合併的有機相經無水Na2SO4乾燥，過濾並真空蒸發，將所得的殘餘物藉由快速管柱色譜法(矽膠，8：1石油醚/乙酸乙酯)純化，獲得純的D6(2g，兩步產率37%)。
4-((2R,3S)-3-羥基氮雜環丁烷-2-基)苯甲酸甲酯(E2)的合成
Figure 111140969-A0202-12-0077-245
步驟1：(2R,3S)-3-羥基-2-(4-(甲氧基羰基)苯基)氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯(E1)的合成
Figure 111140969-A0202-12-0077-246
向4-溴苯甲酸甲酯(2.16g，10.0mmol)和3-羥基氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯(2.60g，15.0mmol)在DMSO(22mL)和H2O(9.03g,502mmol)中的溶液中加入Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbbpy)PF6(112mg,0.100mmol)、3-乙醯氧基奎寧(1.86g，11.0mmol)、4,7-二甲氧基-1,10-鄰二氮雜菲(24mg，0.10mmol) 和NiBr2．3H2O(27mg,0.10mmol)。將混合物在室溫在34W藍色LED下攪拌16小時，然後用H2O(50mL)稀釋，用乙酸乙酯(3 x 50mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3 x 20mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥並濃縮，獲得粗的期望產物。將粗的殘餘物藉由製備型HPLC(MeCN/H2O+0.1% FA)純化，獲得純的期望化合物(380mg，12%)，為白色固體。LCMS(m/z)：[M+H]+ C16H22N2O5計算，308.1；實測，308。
步驟2：4-(3-羥基氮雜環丁烷-2-基)苯甲酸甲酯(E2)的合成
Figure 111140969-A0202-12-0078-247
在0℃，在氮氣下，向3-羥基-2-(4-(甲氧基羰基)苯基)氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯(300mg,0.240mmol)的CH2Cl2(5mL)溶液中加入TFA(1mL)。將混合物攪拌3小時，然後將混合物用CH2Cl2(20mL)稀釋，用飽和NaHCO3水溶液(10mL)洗滌，然後用鹽水(10mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，真空濃縮獲得粗殘餘物。將粗物質藉由快速管柱色譜法(SiO2，0-10%的CH2Cl2的乙酸乙酯溶液)純化，獲得純的期望化合物(45mg，75%)，為黃色油狀物。LCMS(m/z)：[M+H]+ C11H14NO3計算，208.1；實測，208.0。
使用與上述步驟2中描述的類似的條件以及合適的起始材料合成以下中間體。
Figure 111140969-A0202-12-0079-248
(3aR,6aS)-四氫-1H-螺[環戊并[c]吡咯-5,1’-環丙烷]-2(3H)-羧酸苄酯(E6)的合成
Figure 111140969-A0202-12-0079-249
步驟1：(3aR,6aS)-5-亞甲基六氫環戊并[c]吡咯-2(1H)-羧酸苄酯 (E6-i)的合成
Figure 111140969-A0202-12-0080-251
向(3aR,6aS)-5-亞甲基八氫環戊并[c]吡咯(750mg，6.10mmol)和三乙胺(1.85g，18.3mmol)的DCM(20mL)溶液中加入CbzCl(1.04g,6.10mmol)。將所得的溶液在室溫攪拌3小時。然後，將殘餘物藉由管柱色譜法純化，獲得(3aR,6aS)-5-亞甲基六氫環戊并[c]吡咯-2(1H)-羧酸苄酯(1.3g,95%)，為黃色液體。LCMS(m/z)：[M+H]+ C16H20NO2計算，258.1；實測，258.3。
使用與上述步驟1中描述的類似的條件以及合適的起始材料合成以下中間體。
Figure 111140969-A0202-12-0080-250
(3aR,6aS)-四氫-1H-螺[環戊并[c]吡咯-5,1’-環丙烷]-2(3H)-羧酸苄酯(E6)的合成
Figure 111140969-A0202-12-0081-252
向冷卻至-60℃的二乙基鋅(3.6g,29mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中緩慢加入二碘甲烷(10.2g,58.0mmol)。將所得的溶液在-60℃攪拌1小時，然後加入(3aR,6aS)-5-亞甲基六氫環戊并[c]吡咯-2(1H)-羧酸苄酯(1.3g,5.80mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液。將所得的混合物在室溫攪拌5小時。然後，加入水(50mL)，用乙酸乙酯(3 x 20mL)萃取水溶液。將合併的有機萃取物蒸發，藉由管柱層析法純化，獲得(3aR,6aS)-四氫-1H-螺[環戊并[c]吡咯-5,1’-環丙烷]-2(3H)-羧酸苄酯(1.15g,88%)，為白色固體。LCMS(m/z)：[M+H]+ C17H22NO2計算，272.2；實測，272.1。
5-(二氟甲基)六氫環戊并[c]吡咯-2(1H)-羧酸苄酯(E10)的合成
Figure 111140969-A0202-12-0081-253
步驟1：5-(二氟亞甲基)六氫環戊并[c]吡咯-2(1H)-羧酸第三丁酯(E7)的合成
Figure 111140969-A0202-12-0081-254
將5-側氧六氫環戊并[c]吡咯-2(1H)-羧酸第三丁酯(225mg,1mmol)、2-((二氟甲基)磺醯基)吡啶(193mg,1mmol)、KOtBu(112mg,1mmol)在DMF(5mL)中的混合物在-40℃攪拌2小時。將反應混合物倒入水中，用乙酸乙酯(50mL x 2)萃取殘餘物。將合併的有機層經無水Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由快速色譜法(SiO2，1：9乙酸乙酯/石油醚)純化，獲得純的E7(130mg，產率50%)，為無色油狀物。LCMS(m/z)：[M-55]+ C9H12F2NO2計算，204.1；實測，204.0。
步驟2：5-(二氟甲基)六氫環戊并[c]吡咯-2(1H)-羧酸第三丁酯(E8)的合成
Figure 111140969-A0202-12-0082-255
將E7(259mg，1mmol)和Pd/C(10mg)在乙酸乙酯(5mL)中的混合物在室溫和H2下攪拌2小時。將反應混合物過濾並濃縮，獲得產物E8(288mg，產率95%)，為黃色油狀物。LCMS(m/z)：[M-55]+ C9H14F2NO2計算，206.1；實測，206.0。
5-(二氟甲基)八氫環戊并[c]吡咯-2-氯化銨(E9)的合成
Figure 111140969-A0202-12-0082-256
將E8(261mg,1mmol)在4M HCl的乙酸乙酯(5mL)溶液中的混合物在室溫攪拌1小時。將反應混合物濃縮，獲得產物E9(153mg，產率95%)，為黃色油狀物。LCMS(m/z)：[M+H]+ C8H14F2N計算，162.1；實測， 162.0。
5-(二氟甲基)六氫環戊并[c]吡咯-2(1H)-羧酸苄酯(E10)的合成
Figure 111140969-A0202-12-0083-257
將E9(161mg，1mmol)、CbzCl(170mg，1mmol)和TEA(202mg，2mmol)在CH2Cl2(5mL)中的混合物在0℃在室溫攪拌2小時。將反應混合物倒入水中，用乙酸乙酯(50mL x 2)萃取殘餘物。將合併的有機層經無水Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由快速色譜法(SiO2，1：9乙酸乙酯/石油醚)純化，獲得產物混合物E10(264mg，產率90%)，為無色油狀物。LCMS(m/z)：[M+H]+ C16H20F2NO2計算，296.1；實測，296.0。
將純化的外消旋體E10(26g,88mmol)藉由SFC(儀器：SFC-150(Waters)；管柱：AD-H 4.6 x 100mm,5μm(Daicel)；管柱溫：40℃；流動相：CO2/MeOH(0.2%胺)；流速：4mL/min；背壓：120bar；檢測波長：214nm；週期：4.0min；進樣體積：5l)分離，在1.38分鐘的保留時間獲得E10異構體1(11g，產率42%)，為無色油狀物，在1.68分鐘獲得E10異構體2(8g，產率31%)，為無色油狀物。LCMS(LCMS)(m/z)：[M+H]+ C16H20F2NO2計算，296.1；實測，296.0(E10異構體1)和m/z=296.0(E10異構體2)。
4-(4-(二氟甲基)哌啶-2-基)苯甲酸甲酯(F3)和4-(4-(氟甲基)哌啶-2-基)苯甲酸甲酯(F4)的合成
Figure 111140969-A0202-12-0084-258
步驟1：2-溴-4-(二氟甲基)吡啶(F1)的合成
Figure 111140969-A0202-12-0084-259
在-78℃，向2-溴吡啶-4-甲醛(5.00g,26.9mmol)的CH2Cl2(50mL)溶液中加入DAST(13.0g,80.6mmol)。將反應混合物升溫至室溫並在該溫度下攪拌1小時，然後用飽和NH4Cl水溶液(30mL)淬滅。將混合物用CH2Cl2(3 x 30mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(2 x 30mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，獲得粗的期望產物。將粗產物藉由快速管柱色譜法(SiO2，10：1石油醚/乙酸乙酯)純化，獲得純的期望化合物(3.8g，67%)，為黃色油狀物。LCMS(m/z)：[M+H]+ C6H5BrF2N計算，208.0；實測，208.7。
使用與上述步驟1中描述的類似的條件以及合適的起始材料合成以下中間體。
Figure 111140969-A0202-12-0085-260
Figure 111140969-A0202-12-0086-261
步驟2：4-(4-(二氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酸甲酯(F2)的合成
Figure 111140969-A0202-12-0086-262
向2-溴-4-(二氟甲基)吡啶(3.80g,18.4mmol)和(4-(甲氧基羰基)苯基)硼酸(6.59g,36.7mmol)在二噁烷(40mL)和H2O(10mL)中的溶液中加入Na2CO3(3.88g,36.7mmol)和Pd(PPh3)4(2.11g,1.84mmol)，將所得的混合物在80℃攪拌16小時。將反應混合物冷卻至室溫，用H2O(50mL)稀釋，用CH2Cl2(3 x 50mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(2 x 50mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。將粗產物藉由快速管柱色譜法(SiO2，10：1石油醚/乙酸乙酯)純化，獲得純的期望化合物(3.1g,47%)，為黃色油狀物。LCMS(m/z)：[M+H]+ C14H12F2NO2計算，264.1；實測，264.0。
使用與上述步驟2中描述類似的條件以及合適的起始材料合成以下中間體。
Figure 111140969-A0202-12-0087-264
步驟3：4-(4-(二氟甲基)哌啶-2-基)苯甲酸甲酯(F3)和4-(4-(氟甲基)哌啶-2-基)苯甲酸甲酯(F4)的合成
Figure 111140969-A0202-12-0087-263
向4-(4-(二氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酸甲酯(1.2g,4.6mmol)的MeOH(10mL)溶液中加入HCl/MeOH溶液(0.5mL)，然後加入PtO2(310mg,1.37mmol)。將反應混合物在室溫在氫氣下攪拌4小時。將混懸液過濾並蒸發以獲得粗產物，將其藉由快速管柱色譜法(SiO2，80：1 CH2Cl2/MeOH)純化，獲得純的4-(4-(二氟甲基)哌啶-2-基)苯甲酸甲酯(F3,240mg,20%)，為黃色油狀物，LCMS(m/z)：[M+H]+ C14H18F2NO2計算，270.1；實測，269.9)，和4-(4-(氟甲基)哌啶-2-基)苯甲酸甲酯(F4,30mg,3%)，為黃色油狀物，LCMS(m/z)： [M+H]+ C14H19FNO2計算，252.1；實測，251.9)。
使用與上述類似的條件以及合適的起始材料合成以下中間體。
Figure 111140969-A0202-12-0088-265
2-(二氟甲基)-4-(哌啶-2-基)苯甲酸乙酯(F13)的合成
Figure 111140969-A0202-12-0088-266
向2-(二氟甲基)-4-(吡啶-2-基)苯甲酸乙酯(139mg,0.50mmol)的甲苯(5mL)溶液中加入Ph2NH(338mg,2.00mmol)、Ph2SiH2(460mg,2.50mmol)和TPFPB(51mg,0.10mmol)。將混合物在N2下於110℃攪拌0.5小時。LCMS顯示產物大部分形成，將混合物濃縮。將殘餘物藉由快速管柱色譜法(EA/PE=1/1)純化，獲得2-(二氟甲基)-4-(哌啶-2-基)苯甲酸乙酯(81mg,58%)，為黃色油狀物。LCMS(m/z)：[M+H]+ C15H20F2NO2計算，284.1；實測，284。
使用與上述類似的條件以及合適的起始材料合成以下中間體。
Figure 111140969-A0202-12-0089-269
(S)-2,2-二氟-6-(4-(5-側氧-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-7-氮雜螺[3.5]壬-7-羧酸苄酯(F9’)的合成
Figure 111140969-A0202-12-0089-268
步驟1：(S)-2,2-二氟-6-(4-(肼羰基)苯基)-7-氮雜螺[3.5]壬-7-羧酸苄酯
在室溫，向(S)-2,2-二氟-6-(4-(甲氧基羰基)苯基)-7-氮雜螺[3.5]壬-7-羧酸苄酯F9(240mg,0.559mmol)的MeOH(2mL)溶液中加入NH2NH2．H2O(4mL)，然後將混合物在100℃攪拌1小時。小份試樣的LCMS表明形成了產物。將溶液濃縮以獲得粗產物(260mg)，其不經進一步純化即用於下一步驟。MS：m/z=430(M+1,ESI+)。
步驟2：(S)-2,2-二氟-6-(4-(5-側氧-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-7-氮雜螺[3.5]壬-7-羧酸苄酯
將粗品(S)-2,2-二氟-6-(4-(肼羰基)苯基)-7-氮雜螺[3.5]壬-7-羧酸苄酯(260mg)、三光氣(309mg,1.05mmol)和DIEPA(406mg,3.15mmol)溶解於DCM(10mL)中，在室溫攪拌2小時。將混合物用H2O稀釋，用EA(20 mL x 3)萃取。將合併的有機相用Na2SO4乾燥，過濾並真空蒸發，將殘餘物藉由矽膠純化，獲得(S)-2,2-二氟-6-(4-(5-側氧-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-7-氮雜螺[3.5]壬-7-羧酸苄酯F9’(240mg)。MS：m/z=456(M+1,ESI+)。
4-((7-(4-氰基苯基)-2,2-二氟-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)甲基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-羧酸第三丁酯(化合物41)的合成
Figure 111140969-A0202-12-0090-358
步驟1：2-側氧-8-氮雜螺[4.5]癸-8-羧酸第三丁酯(F17)的合成
將N,4-二甲基-N-亞硝基苯磺醯胺(13g,63mmol)、F16(10g,42mmol)和t-BuOK(7g,126mmol)溶解於10：1 THF/H2O溶液(200mL)中，在室溫攪拌過夜。將混合物用H2O稀釋，用乙酸乙酯(3 x 500ml)萃取。將合併的有機層經Na2SO4乾燥，過濾並真空蒸發，將殘餘物藉由快速管柱色譜法(矽膠)純化，獲得產物(8g，產率74%)。LCMS(m/z)：[M+H]+ C14H24F2NO3計算，254；實測，254。
4-(3-((5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-2-基)苯甲酸(實施例1)的合成
Figure 111140969-A0202-12-0091-359
步驟1：4-((2-(4-(乙氧基羰基)苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基)甲基)-5,7-二甲基-1H-吲哚-1-羧酸第三丁酯(C3)的合成
Figure 111140969-A0202-12-0091-360
向4-(3-氮雜雙環[3.1.0]己-2-基)苯甲酸乙酯(70mg,0.30mmol)的MeCN溶液中加入4-(氯甲基)-5,7-二甲基-1H-吲哚-1-羧酸第三丁酯(93mg,0.33mmol)，然後加入DIPEA(296mg,0.910mmol)。將反應混合物在回流下攪拌16小時。將反應濃縮，藉由快速管柱色譜法(SiO2，10：1乙酸乙酯/石油醚)純化，獲得期望的產物(70mg，42%)，為白色固體。LCMS(m/z)：[M+H]+ C30H37N2O4計算，489.3；實測，489.0。
使用與上述步驟1中描述的類似的條件以及合適的起始材料合成以下中間體。
Figure 111140969-A0202-12-0092-270
Figure 111140969-A0202-12-0093-271
Figure 111140969-A0202-12-0094-272
Figure 111140969-A0202-12-0095-273
Figure 111140969-A0202-12-0096-274
Figure 111140969-A0202-12-0097-275
Figure 111140969-A0202-12-0098-276
Figure 111140969-A0202-12-0099-277
Figure 111140969-A0202-12-0100-278
Figure 111140969-A0202-12-0101-279
步驟2：4-(3-((5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-2-基)苯甲酸(實施例1)的合成
Figure 111140969-A0202-12-0101-362
向4-((2-(4-(乙氧基羰基)苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基)甲基)-5,7-二甲基-1H-吲哚-1-羧酸第三丁酯(70mg,0.14mmol)的MeOH(3mL)溶液中加入NaOH(28mg,0.70mmol)的水(0.3mL)溶液，將混合物在60℃攪拌4小時，然後冷卻至室溫並真空濃縮。加入檸檬酸溶液(1M的H2O溶液)以將pH調節至6.4-6.7，將混合物用CH2Cl2(3 x 20mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(10mL)洗滌，然後真空濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC(管柱：WatersTM XBridge 2.1 x 50mm 3.5μm；流動相A[水(0.05%三氟乙酸v/v)]和B[乙腈(0.05% 三氟乙酸)]；梯度B：10-100%在7分鐘內)純化。
實施例1：獲得4-(3-((5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-2-基)苯甲酸(11.9mg,23%)，為白色固體。LCMS(LCMS)(m/z)：[M+H]+ C23H25N2O2計算，361.2；實測，361.9。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.29(br s,0.8H),8.09(d,J=8.1Hz,2H),7.55(d,J=7.9Hz,2H),7.19(d,J=3.0Hz,1H),6.71(s,1H),6.17(d,J=0.6Hz,1H),4.27(m,1H),4.18(d,J=12.5Hz,1H),3.94(d,J=13.0Hz,1H),3.48(m,1H),3.03(d,J=11.0Hz,1H),2.42(s,3H),2.05(s,3H),1.89(d,J=18.3Hz,2H),1.09(m,2H)。
使用合適的起始材料，使用上述酯水解過程合成以下實施例。
Figure 111140969-A0202-12-0102-280
Figure 111140969-A0202-12-0103-281
Figure 111140969-A0202-12-0104-282
Figure 111140969-A0202-12-0105-283
Figure 111140969-A0202-12-0106-284
Figure 111140969-A0202-12-0107-493
Figure 111140969-A0202-12-0108-494
Figure 111140969-A0202-12-0109-495
Figure 111140969-A0202-12-0110-496
Figure 111140969-A0202-12-0111-497
Figure 111140969-A0202-12-0112-498
Figure 111140969-A0202-12-0113-499
Figure 111140969-A0202-12-0114-500
Figure 111140969-A0202-12-0115-501
Figure 111140969-A0202-12-0116-502
Figure 111140969-A0202-12-0117-503
Figure 111140969-A0202-12-0118-504
Figure 111140969-A0202-12-0119-505
Figure 111140969-A0202-12-0120-506
Figure 111140969-A0202-12-0121-507
Figure 111140969-A0202-12-0122-508
4-(2-((5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基)苯甲酸(實施例11)和4-(2-((5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基)苯甲醯胺(實施例12)的合成
Figure 111140969-A0202-12-0122-509
步驟1：4-((3-(4-氰基苯基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲基)-5,7-二甲基-1H-吲哚-1-羧酸第三丁酯(G2)的合成
Figure 111140969-A0202-12-0123-510
向4-(2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基)苯甲腈(85mg,0.43mmol)的CH3CN(1.50mL)溶液中加入K2CO3(178mg,1.29mmol)，將所得的混合物攪拌10分鐘。加入4-(氯甲基)-5,7-二甲基-1H-吲哚-1-羧酸第三丁酯(152mg,0.51mmol)，將反應混合物加熱至80℃，並在該溫度下保持4小時。將所得的混合物冷卻至室溫，用水(20mL)稀釋，用乙酸乙酯(3 x 20mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(30mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，獲得粗的殘餘物，將該殘餘物藉由快速管柱色譜法(SiO2，10：1石油醚/乙酸乙酯)純化，獲得純的期望化合物(110mg，56%)，為無色膠狀物。LCMS(m/z)：[M+H]+ C29H34N3O2計算，456.2；實測，455.8。
步驟2：4-(2-((5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基)苯甲酸(實施例11)和4-(2-((5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基)苯甲醯胺(實施例12)的合成
Figure 111140969-A0202-12-0123-511
向4-((3-(4-氰基苯基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲基)-5,7-二甲基-1H-吲哚-1-羧酸第三丁酯(50mg,0.11mmol)的水(0.5mL)溶液中加入KOH(123mg,2.19mmol)。將反應混合物加熱至100℃，在該溫度下攪拌36小時。冷卻至室溫後，用檸檬酸(1M)將pH調節至6.4-6.7，用CH2Cl2(3 x 20mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(10mL)洗滌並真空濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC(管柱：WatersTM XBridge 2.1 x 50mm 3.5μm；流動相A[水(0.05%三氟乙酸v/v)]和B[乙腈(0.05%三氟乙酸)]；梯度B：0-60%在7分鐘內)純化。
實施例11：獲得4-(2-((5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基)苯甲酸(5mg)，為白色固體。LCMS(m/z)：[M+H]+ C24H27N2O2計算，375.2；實測，374.9。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.43(br s,1H),7.92(d,J=6.0Hz,2H),7.36(d,J=7.5Hz,2H),7.26(d,J=1.9Hz,1H),6.72(s,1H),6.43(d,J=1.1Hz,1H),4.56(brs,2H),4.08-3.71(m,2H),2.75-2.53(m,2H),2.43(s,3H),2.36-2.33(m,1H),2.20(s,3H),2.00-1.66(m,4H)。
藉由SFC分離實施例11的異構體。在CHIRALPAK OJ-H管柱上純化異構體1和異構體2。流動相A[CO2]和B[乙醇(0.2% NH4OH)]，流速12.5mL/min，管柱溫39℃(35% B的A溶液)。異構體1的保留時間為3.64分鐘。異構體2的保留時間為4.51分鐘。
異構體1：4-(2-((5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基)苯甲酸(14mg)。LCMS(m/z)：[M+H]+ C24H27N2O2計算，375.2；實測，375.2。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 7.77(d,J=7.3Hz,2H),7.22(d,J=8.0Hz,2H),7.12(d,J=2.5Hz,1H),6.59(s,1H),6.32(d,J=1.5Hz,1H),4.37(br s,2H),3.83-3.63(m,2H),2.56-2.37(m,2H),2.30(s,3H),2.10(s,3H),1.87-1.40(m, 5H)。
異構體2：4-(2-((5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基)苯甲酸。LCMS(m/z)：[M+H]+ C24H27N2O2計算，375.2；實測，375.2。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 7.89(d,J=7.2Hz,2H),7.34(d,J=7.1Hz,2H),7.24(d,J=2.7Hz,1H),6.71(s,1H),6.44(d,J=1.8Hz,1H),4.45(br s,2H),3.99-3.71(m,2H),2.68-2.51(m,2H),2.42(s,3H),2.22(s,3H),1.94-1.59(m,5H)。
實施例12：獲得4-(2-((5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基)苯甲醯胺，為白色固體。LCMS(m/z)：[M+H]+ C24H28N3O計算，374.5；實測，373.8。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.41(s,0.47H),7.70(d,J=7.1Hz,2H),7.33(d,J=8.0Hz,2H),7.17(d,J=2.6Hz,1H),6.63(s,1H),6.45(d,J=2.8Hz,1H),4.25(br s,2H),3.75-3.45(m,2H),2.51-2.40(m,2H),2.36(s,3H),2.25(s,3H),2.10-1.98(m,1H),1.86-1.36(m,4H)。
使用合適的起始材料，使用上述酯水解過程合成以下實施例。
Figure 111140969-A0202-12-0125-512
Figure 111140969-A0202-12-0126-513
Figure 111140969-A0202-12-0127-514
Figure 111140969-A0202-12-0128-515
Figure 111140969-A0202-12-0129-516
Figure 111140969-A0202-12-0130-517
Figure 111140969-A0202-12-0131-518
Figure 111140969-A0202-12-0132-519
Figure 111140969-A0202-12-0133-520
Figure 111140969-A0202-12-0134-521
Figure 111140969-A0202-12-0135-522
Figure 111140969-A0202-12-0136-523
4-(2-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)八氫環戊并[c]吡咯-1-基)苯甲酸(實施例13)的合成
Figure 111140969-A0202-12-0136-524
步驟1：4-((1-(4-(乙氧基羰基)苯基)六氫環戊并[c]吡咯-2(1H)-基)甲基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-羧酸第三丁酯(H1)的合成
Figure 111140969-A0202-12-0136-673
向4-(八氫環戊并[c]吡咯-1-基)苯甲酸(154mg,0.590mmol)的 THF(60mL)溶液中加入4-甲醯基-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-羧酸第三丁酯(170mg,0.590mmol)，將混合物在室溫攪拌3小時，然後加入NaBH(OAc)3(382mg,1.80mmol)。將所得的反應混合物在室溫再攪拌16小時。將反應藉由加入NH4Cl水溶液淬滅，用乙酸乙酯(3 x 30ml)萃取。將合併的有機層經無水Na2SO4乾燥並真空濃縮。將粗的殘餘物藉由快速管柱色譜法(SiO2，4：1石油醚/乙酸乙酯)純化，獲得純的期望產物(80mg，25%)，為黃色固體。LCMS(m/z)：[M+H]+ C32H41N2O5計算，533.3；實測，533。
使用與上述步驟1中描述的類似的條件以及合適的起始材料合成以下中間體。
Figure 111140969-A0202-12-0137-526
步驟2：4-(2-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)八氫環戊并[c] 吡咯-1-基)苯甲酸(實施例13)的合成
Figure 111140969-A0202-12-0138-527
向攪拌下的4-((1-(4-(乙氧基羰基)苯基)六氫環戊并[c]吡咯-2(1H)-基)甲基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-羧酸第三丁酯(80mg,0.15mmol)的EtOH(3mL)溶液中加入NaOH(24mg,0.60mmol)的H2O(0.3mL)溶液。將混合物在60℃攪拌16小時，然後冷卻至室溫，真空濃縮，用檸檬酸溶液(1M，水溶液)調節pH(pH~6.4-6.7)。然後將混合物真空濃縮。將粗殘餘物藉由SFC(管柱：Gemini-C18 150 x 21.2mm 5μm；流動相A[H2O(0.1%甲酸)]和B[乙腈(0.1%三氟乙酸)]；梯度B：20-40%在7分鐘內)純化。
實施例13：獲得4-(2-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)八氫環戊并[c]吡咯-1-基)苯甲酸(34mg,65%)，為白色固體。LCMS(m/z)：[M+H]+ C25H29N2O3計算，405.2；實測，405.5。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.11-8.09(d,J=8.0Hz,2H),7.61(d,J=8.0Hz,2H),7.27(d,J=3.2Hz,1H),6.71(s,1H),6.25(d,J=3.2Hz,1H),4.25(m,2H),4.06(br,1H),3.73(m,3H),3.67(m,1H),2.90(m,3H),2.84(s,3H),1.91(m,1H),1.82(m,1H),1.65(m,4H)。
將實施例13的兩個異構體在CHIRALPAK OJ-H 250 x 20mm,5μm管柱上藉由手性SFC分離。流動相A[CO2]和35% B[乙醇(0.2% NH4OH)]，流速12.5mL/min，管柱溫39℃。異構體1的保留時間為3.64分鐘。異構體2的保留時間為4.51分鐘。
異構體1：4-(2-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)八氫環戊并[c]吡咯-1-基)苯甲酸(11mg)。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.10-8.08(d,J=8.0Hz,2H),7.57-7.55(d,J=8.0Hz,2H),7.27(d,J=2.8Hz,1H),6.72(s,1H),6.22-6.21(d,J=2.8Hz,1H),4.23(m,2H),3.99(br,1H),3.74(m,3H),3.64(m,1H),2.87(m,3H),2.48(s,3H),1.92(m,1H),1.82(m,1H),1.66(m,4H)。
異構體2：4-(2-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)八氫環戊并[c]吡咯-1-基)苯甲酸(12mg)。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.10-8.09(d,J=8.0Hz,2H),7.57-7.55(d,J=8.0Hz,2H),7.27(d,J=2.8Hz,1H),6.72(s,1H),6.22-6.21(d,J=2.8Hz,1H),4.22(m,2H),4.02(br,1H),3.74(m,3H),3.64(m,1H),2.87(m,3H),2.48(s,3H),1.91(m,1H),1.81(m,1H),1.66(m,4H)。
使用合適的起始材料，使用上述酯水解過程合成以下實施例。
Figure 111140969-A0202-12-0139-528
Figure 111140969-A0202-12-0140-529
4-(2-((5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-2-氮雜螺[3.5]壬-1-基)苯甲酸(實施例16)的合成
Figure 111140969-A0202-12-0141-530
步驟1：1-(4-溴苯基)-N-(三甲基甲矽烷基)甲亞胺(I1)的合成
Figure 111140969-A0202-12-0141-531
將LiHMDS(1M,89.2mL,89.2mmol)的THF(50mL)溶液冷卻至0℃，加入4-溴苯甲醛(15g，81mmol)的THF(50mL)溶液。將混合物升溫至20℃並在該溫度下攪拌16小時。將所得的溶液真空濃縮，然後加入己烷。過濾所得的固體，濃縮濾液。將該過程重複兩次以獲得淡黃色油狀物(21g)，其不經進一步純化用於下一步驟。
步驟2：3-(4-溴苯基)-2-氮雜螺[3.5]壬-1-酮(I2)的合成
Figure 111140969-A0202-12-0142-533
在N2下，將LDA(46.8mL,2M)的THF(50mL)溶液冷卻至-78℃，加入環己烷羧酸甲酯(13.3g，93.7mmol)的THF(20mL)溶液。將混合物在-78℃連續攪拌40分鐘，然後在20℃攪拌10分鐘。將所得的混合物重新冷卻至-78℃，滴加1-(4-溴苯基)-N-(三甲基甲矽烷基)甲亞胺(6.00g,23.4mmol)的THF(50mL)溶液。將混合物升溫至20℃並在該溫度下攪拌15小時。將反應用NH4Cl水溶液淬滅，用乙酸乙酯(2 x 200mL)萃取。將合併的有機層經無水Na2SO4乾燥，過濾並真空濃縮。將粗的殘餘物藉由快速管柱色譜法(SiO2，4：1石油醚/乙酸乙酯)純化，獲得純的期望產物(3.4g，44%)，為黃色油狀物。LCMS(m/z)：[M+H]+ C14H17BrNO計算，294.0；實測，293.9。
使用與上述步驟2中描述的類似的條件以及合適的起始材料合成以下中間體。
Figure 111140969-A0202-12-0142-532
Figure 111140969-A0202-12-0143-534
步驟3：4-((1-(4-溴苯基)-3-側氧-2-氮雜螺[3.5]壬-2-基)甲基)-5,7-二甲基-1H-吲哚-1-羧酸第三丁酯(I3)的合成
Figure 111140969-A0202-12-0143-535
將3-(4-溴苯基)-2-氮雜螺[3.5]壬-1-酮(300mg,1.02mmol)、4-(氯甲基)-5,7-二甲基-1H-吲哚-1-羧酸第三丁酯(300mg,1.02mmol)和Cs2CO3(997mg,3.06mmol)的MeCN(10mL)溶液加熱至80℃，在該溫度下攪拌2小時。將所得的反應混合物濃縮，將殘餘物藉由快速管柱色譜法(SiO2，20：1石油醚/乙酸乙酯)純化，獲得純的期望產物(320mg，53%)，為白色固體。LCMS(m/z)：[M-Boc]+ C25H27BrN2O計算，450.1：實測，450.7。
使用與上述步驟3中描述的類似的條件以及合適的起始材料合成以下中間體。
Figure 111140969-A0202-12-0144-536
Figure 111140969-A0202-12-0145-537
步驟4：4-((1-(4-溴苯基)-2-氮雜螺[3.5]壬-2-基)甲基)-5,7-二甲基-1H-吲哚-1-羧酸第三丁酯(I4)的合成
Figure 111140969-A0202-12-0145-538
將4-((1-(4-溴苯基)-3-側氧-2-氮雜螺[3.5]壬-2-基)甲基)-5,7-二甲基-1H-吲哚-1-羧酸第三丁酯(220mg,0.400mmol)、苯基矽烷(172mg,1.59mmol)、Dppp(33mg,0.080mmol)和[Rh(COD)2]BF4(16mg,0.040mmol)的THF(1mL)溶液在50℃攪拌3小時。將反應溶液冷卻至20℃，然後加入NH4F水溶液(0.1mL)，將混合物在20℃攪拌20小時。將所得的混合物濃縮，藉由快速管柱色譜法(SiO2，12：1石油醚/乙酸乙酯)純化，獲得純的期望產物(140mg，55%)，為無色油狀物。LCMS(m/z)：[M+H]+ C30H38BrN2O2計算，537.2；實測，537.0。
使用與上述步驟4中描述的類似的條件以及合適的起始材料合成以下中間體。
Figure 111140969-A0202-12-0146-539
步驟5：4-((1-(4-(丁氧基羰基)苯基)-2-氮雜螺[3.5]壬-2-基)甲基)-5,7-二甲基-1H-吲哚-1-羧酸第三丁酯(I5)的合成
Figure 111140969-A0202-12-0147-541
在CO氣氛下，將4-((1-(4-溴苯基)-2-氮雜螺[3.5]壬-2-基)甲基)-5,7-二甲基-1H-吲哚-1-羧酸第三丁酯(140mg,0.260mmol)、Et3N(1.32g,13.0mmol)、dppp(22mg,0.050mmol)和Pd(OAc)2(5.6mg,0.026mmol)的n-BuOH(10mL)溶液在100℃攪拌16小時。將混合物真空濃縮，將殘餘物藉由快速管柱色譜法(SiO2，15：1石油醚/乙酸乙酯)純化，獲得純的期望產物(100mg，68%)，為黃色油狀物。LCMS(m/z)：[M+H]+ C35H47N2O4計算，559.4；實測，558.9。
使用與上述步驟5中描述的類似的條件以及合適的起始材料合成以下中間體。
Figure 111140969-A0202-12-0147-540
Figure 111140969-A0202-12-0148-542
步驟6：4-(2-((5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-2-氮雜螺[3.5]壬-1-基)苯甲酸(實施例16)的合成
Figure 111140969-A0202-12-0148-543
向4-((1-(4-(丁氧基羰基)苯基)-2-氮雜螺[3.5]壬-2-基)甲基)-5,7-二甲基-1H-吲哚-1-羧酸第三丁酯(100mg,0.180mmol)的MeOH(5mL)溶液中 加入NaOH水溶液(3M,2mL)，將混合物加熱至70℃並在該溫度下攪拌6小時，然後冷卻至室溫，真空濃縮。將粗的殘餘物藉由製備型HPLC(管柱：WatersTM XBridge 2.1 x 50mm 3.5μm；流動相A[水(0.05%三氟乙酸v/v)]和B[乙腈(0.05%三氟乙酸)]；梯度B：0-60%在7分鐘內)純化。
實施例16：獲得4-(2-((5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-2-氮雜螺[3.5]壬-1-基)苯甲酸(50mg,69%)，為白色固體。LCMS(m/z)：[M+H]+ C26H31N2O2計算，403.2；實測，403.0。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.40(br s,0.6H),7.95(d,J=8.0Hz,2H),7.37-7.22(m,3H),6.79(s,1H),6.55(d,J=3.0Hz,1H),4.90-4.88(m,1H),4.67-4.47(m,2H),3.85-3.66(m,2H),2.44(s,3H),2.40(s,3H),1.85-1.70(m,2H),1.65-1.54(m,2H),1.54-1.45(m,1H),1.38-1.20(m,3H),1.16-1.04(m,1H),1.02-0.89(m,1H)。
藉由SFC從45mg材料中分離出實施例16的異構體。在CHIRALPAK AD-H管柱上純化異構體1和異構體2。流動相A[CO2]和B[i-PrOH(0.2% NH4OH)]，流速12.5mL/min，管柱溫40.7℃。異構體1的保留時間為4.03分鐘。異構體2的保留時間為6.22分鐘。
異構體1：獲得4-(2-((5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-2-氮雜螺[3.5]壬-1-基)苯甲酸(15mg,37%)。LCMS(m/z)：[M+H]+ C26H31N2O2計算，403.2；實測，403.1。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 7.93(d,J=8.2Hz,2H),7.35-7.23(m,3H),6.78(s,1H),6.54(d,J=3.2Hz,1H),4.73-4.61(s,1H),4.38(s,2H),3.61-3.41(m,2H),2.44(s,3H),2.41(s,3H),1.84-1.74(m,1H),1.73-1.65(m,1H),1.64-1.54(m,2H),1.52-1.44(m,1H),1.32-1.20(m,3H),1.15-1.04(m,1H),0.96-0.88(m,1H)。
異構體2：獲得4-(2-((5,7-二甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-2-氮雜螺[3.5]壬-1-基)苯甲酸(16mg,39%)。LCMS(m/z)：[M+H]+ C26H31N2O2計算，403.2；實測，403.0。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 7.93(d,J=8.0Hz,2H),7.33-7.25(m,3H),6.78(s,1H),6.54(d,J=3.2Hz,1H),4.79-4.65(s,1H),4.42(s,2H),3.65-3.49(m,2H),2.44(s,3H),2.41(s,3H),1.83-1.75(m,1H),1.74-1.66(m,1H),1.64-1.54(m,2H),1.53-1.45(m,1H),1.31-1.18(m,3H),1.15-1.06(m,1H),0.97-0.89(m,1H)。
使用合適的起始材料，使用上述酯水解過程合成以下實施例。
Figure 111140969-A0202-12-0150-544
Figure 111140969-A0202-12-0151-545
Figure 111140969-A0202-12-0152-546
4-(5-(二氟甲基)-2-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)八氫環戊并[c]吡咯-1-基)苯甲酸(實施例39)的合成
Figure 111140969-A0202-12-0153-548
步驟1：5-(二氟甲基)八氫環戊并[c]吡咯(E11)的合成
Figure 111140969-A0202-12-0153-549
在H2下，將E10異構體1(11g,37.3mmol)和Pd/C(1g)在乙酸乙酯(50mL)中的混合物在室溫攪拌2小時。將反應混合物過濾並濃縮，獲得產物E11異構體混合物1(4.5g，產率75%)，為黃色油狀物。LCMS(m/z)：[M+H]+ C8H14F2N計算，162.1；實測，162.1。
使用與上述步驟1中描述的類似的條件以及合適的起始材料合成以下中間體。
Figure 111140969-A0202-12-0153-547
Figure 111140969-A0202-12-0154-550
步驟2：4-(5-(二氟甲基)八氫環戊并[c]吡咯-1-基)苯甲腈(E12)的合成
Figure 111140969-A0202-12-0154-551
在氬氣氛下，向冷卻至0℃的i-PrMgCl．LiCl(8.1mL,10.5mmol,1.3M)的THF溶液中緩慢加入4-溴苯腈(2.54g,14mmol)的THF(10mL)溶液，將所得的溶液在相同溫度下攪拌2小時。
在氬氣氛下，向冷卻至-78℃的E11異構體混合物1(1.12g,7mmol)的無水乙醚(20mL)溶液中緩慢加入n-BuLi(3.36mL,8.4mmol,2.5M)，將所得的溶液在相同溫度下攪拌10分鐘。然後，向其中加入PhCOCF3(1.46g,8.4mmol)的無水乙醚(8mL)溶液。將所得的混合物在-78℃攪拌60分鐘，然後一次性加入先前製備的有機金屬親核試劑，然後立即加入三氟化硼醚合物(0.99ml,7mmol)。隨後，將反應容器從低溫浴中取出，在室溫攪拌2小時。然後，將反應混合物冷卻至0℃，藉由加入甲醇(2mL)淬滅。將反應用2M氫 氧化鈉溶液(50mL)稀釋，用乙酸乙酯(50mL x 3)萃取。用鹽水洗滌合併的有機層。將有機層經無水Na2SO4乾燥。過濾後，將濾液真空濃縮，將殘餘物藉由快速管柱色譜法(矽膠，1-3% MeOH的CH2Cl2溶液)純化，獲得產物E12異構體混合物1(488mg，產率27%)，為無色油狀物。LCMS(m/z)：[M+H]+ C15H17F2N2計算，263.1；實測，263.3。
使用與上述步驟2中描述的類似的條件以及合適的起始材料合成以下中間體。
Figure 111140969-A0202-12-0155-552
步驟3：4-((1-(4-氰基苯基)-5-(二氟甲基)六氫環戊并[c]吡咯-2(1H)-基)甲基)-5-甲氧基-7-甲基1H-吲哚-1-羧酸第三丁酯(E13)的合成
Figure 111140969-A0202-12-0155-553
在0℃，向E12異構體混合物1(430mg,1.64mmol)和4-甲醯基-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-羧酸第三丁酯(570mg,1.97mmol)的THF(10 mL)溶液中加入Ti(EtO)4(748mg,3.28mmol)，然後將混合物在50℃攪拌16小時。在0℃，向反應溶液中加入NaBH3CN(516mg,8.2mmol)。將混合物升至室溫持續16小時。將混合物用10mL H2O淬滅，用EtOAc(50mL x 3)稀釋，用鹽水(10mL)洗滌。將有機層經無水Na2SO4乾燥，過濾，濃縮，藉由快速管柱色譜法(矽膠，4：1石油醚/乙酸乙酯)純化，獲得純的E13異構體混合物1(470mg，產率53%)，為白色固體。LCMS(m/z)：[M+H]+ C31H36F2N3O3計算，536.3；實測，536.2。
使用與上述步驟3中描述的類似的條件以及合適的起始材料合成以下中間體。
Figure 111140969-A0202-12-0156-554
步驟4：4-(5-(二氟甲基)-2-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)八氫環戊并[c]吡咯-1-基)苯甲酸(實施例39)的合成
Figure 111140969-A0202-12-0157-555
向E13(470mg,0.879mmol)的EtOH(4ml)溶液中加入KOH(984mg,17.58mmol)的H2O(0.8ml)溶液。在N2氣氛(使用氣球)下，將混合物在80℃攪拌48小時。用檸檬酸溶液(1mol/L)將反應混合物調節至pH=6.4-6.7，真空濃縮。將殘餘物溶解在MeOH和水中，藉由製備型HPLC(Waters SunFire 10μm C18管柱，100
Figure 111140969-A0202-12-0157-491
,250 x 19mm，溶劑A為水/0.01%三氟乙酸，溶劑B為乙腈，沖提條件為溶劑B在20分鐘內從5%線性梯度增加到100%，流速為30mL/min)純化，獲得產物實施例39的外消旋混合物(370mg，產率93%)，為白色固體。
實施例39：獲得4-(5-(二氟甲基)-2-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)八氫環戊并[c]吡咯-1-基)苯甲酸(370mg，產率93%)，為白色固體。LCMS(m/z)：[M+H]+ C26H29F2N2O3計算，455.2；實測，455.1。
藉由SFC從370mg物質溶解在50mL MeOH中的溶液中分離實施例39的異構體。在OZ 20*250mm,10um(Daicel)上純化異構體1和異構體2。流動相CO2/MeOH[0.2%NH3(7M的MeOH溶液)]=55/45，流速100g/min，背壓100bar，管柱溫35℃，週期4分鐘，進樣體積2mL，檢測波長214nm。異構體1的保留時間為1.69分鐘，異構體2的保留時間為2.8分鐘。
異構體1：4-(5-(二氟甲基)-2-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲 基)八氫環戊并[c]吡咯-1-基)苯甲酸(143.9mg，產率39%)，為白色固體。LCMS(m/z)：[M+H]+ C26H29F2N2O3計算，455.2；實測，455.1。1H NMR(400MHz,MeOD)δ 8.10(d,J=7.9Hz,2H),7.56(d,J=7.8Hz,2H),7.29(d,J=3.0Hz,1H),6.72(s,1H),6.24(d,J=2.9Hz,1H),5.89(td,J=56.8,4.6Hz,1H),4.35(s,1H),4.30(s,2H),3.74(s,3H),3.73-3.62(m,1H),3.26(d,J=10.3Hz,1H),3.00(d,J=37.8Hz,2H),2.63(s,1H),2.48(s,3H),2.22-2.11(m,1H),2.01(d,J=7.6Hz,1H),1.62(dt,J=19.0,12.3Hz,2H)。
異構體2：4-(5-(二氟甲基)-2-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)八氫環戊并[c]吡咯-1-基)苯甲酸(155.7mg，產率42%)，為白色固體。LCMS(m/z)：[M+H]+ C26H29F2N2O3計算，455.2；實測，455.1。1H NMR(400MHz,MeOD)δ 8.39(s,1H),8.12(d,J=7.9Hz,2H),7.59(d,J=7.9Hz,2H),7.30(d,J=2.9Hz,1H),6.72(s,1H),6.26(d,J=2.8Hz,1H),5.90(td,J=56.6,4.5Hz,1H),4.44(d,J=10.4Hz,1H),4.35(q,J=12.7Hz,2H),3.74(s,3H),3.73-3.66(m,1H),3.34(d,J=4.9Hz,1H),3.02(d,J=38.8Hz,2H),2.64(s,1H),2.48(s,3H),2.23-2.11(m,1H),2.01(s,1H),1.64(dt,J=19.3,12.3Hz,2H)。
使用合適的起始材料，使用上述酯水解過程合成以下實施例。
Figure 111140969-A0202-12-0158-556
Figure 111140969-A0202-12-0159-557
Figure 111140969-A0202-12-0160-558
Figure 111140969-A0202-12-0161-559
Figure 111140969-A0202-12-0162-560
化合物43的合成
Figure 111140969-A0202-12-0162-561
步驟1
在-80℃，在N2氣氛(使用氣球)下，向4-溴-3-甲醯基苯甲酸甲酯(10.2g，42.2mmol)的二氯乙烷(153ml，15V)溶液中加入DAST(33.99g,210.9mmol)，然後升溫至室溫持續4小時。將反應混合物用NH4Cl溶液淬 滅，真空濃縮獲得產物43-1，為黃色油狀物(7.70g，產率69%)。LCMS(m/z)：[M+H]+ C9H8BrF2O2計算，265.0；實測，265.0。
步驟2
在室溫，在N2氣氛(使用氣球)下，向43-1(7.70g,29.1mmol)的二噁烷(116mL,15V)溶液中加入B2Pin2(10.3g,40.7mmol)、Pd(dppf)Cl2．CH2Cl2(2.38g,2.91mmol)和KOAc(8.28g,84.4mmol)，然後升溫至90℃持續4小時，然後過濾。將濾液真空濃縮，將殘餘物藉由矽膠快速管柱色譜法(乙酸乙酯：石油醚=10/1)純化，獲得產物43-2，為黃色油狀物(5.10g，產率56%)。LCMS(m/z)：[M+H]+ C15H20BF2O4計算，313.1；實測，313.0。
步驟3
在室溫在手套箱中，向43-2(5.06g,16.2mmol,1.5當量)和4-側氧-3,4-二氫吡啶-1(2H)-羧酸苄酯(2.50g，10.8mmol，1.0當量)的第三戊醇(50mL，20V)溶液中加入純化水(5mL，2V)、Rh(Acac)(C2H4)2(84mg,0.32mmol)和(R,R)-Ph-PBE(164mg,0.324mmol)。將混合物在50℃攪拌12小時，然後過濾。將濾液真空濃縮，將殘餘物藉由矽膠快速管柱色譜法(乙酸乙酯：石油醚=4/1)純化，獲得產物43-3，為黃色油狀物(2.08g，產率46%,100% ee)。LCMS(m/z)：[M+H]+ C22H22F2NO5計算，418.15；實測，418.19。
測試方法：管柱：CHIRALPAK IA 4.6*250mm，5μm
流動相：60%己烷、40% EtOH、0.1%甲磺酸
流速：1.0mL/min
管柱溫：30℃
保留時間=7.9分鐘
使用與上述步驟中描述的類似的條件以及合適的起始材料合成以下中間體。
Figure 111140969-A0202-12-0164-562
Figure 111140969-A0202-12-0165-563
步驟4
在室溫，在N2氣氛(使用氣球)下，向PPh3CH3Br(2.668g,7.47mmol,1.5當量)的甲苯(21.6mL,20V)溶液中加入NaO t Bu(684mg,7.12mmol,1.43當量)。將混合物在室溫攪拌2小時。在室溫，向混合物中加入43-3(2.080g，4.94mmol，1.0當量)的甲苯(10.8mL，10V)溶液，然後攪拌1 小時。將反應混合物用108mL(50V)飽和NH4Cl溶液淬滅，用乙酸乙酯(156mL X 2，75V)萃取，用鹽水(52mL，25V)洗滌，經Na2SO4乾燥，真空濃縮，藉由矽膠快速管柱色譜法(乙酸乙酯：石油醚=1/16至1/8)純化，獲得無色油狀物43-4(1.16g，產率56%)。LCMS(m/z)：[M+H]+ C23H24F2NO4計算，416.2；實測，416.3。
步驟5
在20℃，在氮氣氛下，在30分鐘內，向Cu-Zn(3.5g,3% Cu)和43-4(1.0g,2.4mmol,1.0當量)在二噁烷(70mL,70V)中的混懸液中加入三氯乙醯氯(4.4g,24mmol,10當量)。將混合物加熱至35℃持續3小時。將反應混合物用NH4Cl溶液淬滅。過濾出固體，將濾液用乙酸乙酯(30mL x 3,30V)萃取，用鹽水(40mL,40V)洗滌。將合併的濾液經Na2SO4乾燥，真空濃縮，獲得油狀粗產物43-5(1.17g)，其不經進一步純化用於下一步驟。LCMS(m/z)：[M+H]+ C25H23Cl2F2NO5計算，526.1；實測，526.3。
步驟6
在室溫，向43-5(1.17g，粗品)的MeOH(50mL)溶液中加入NH4Cl(2.6g，48mmol)和鋅(1.6g，24mmol)。將反應混合物在60℃攪拌2小時，然後過濾。將濾液真空濃縮，將殘餘物藉由矽膠快速管柱色譜法(乙酸乙酯：石油醚=4/1)純化，獲得產物43-6，為油狀物(830mg，兩步產率75%)。LCMS(m/z)：[M+H]+ C25H26F2NO5計算，458.2；實測，458.3。
步驟7
在0℃，將43-6(830mg,1.82mmol)溶解於BAST(1.5mL)中。將反應混合物在60℃攪拌12小時。將反應冷卻至室溫，加入15mL乙酸 乙酯。非常小心地將反應混合物倒入冰(10g)中。將殘餘物用乙酸乙酯(30mL X 3)萃取，用鹽水(30mL)洗滌，經Na2SO4乾燥。將濾液真空濃縮，藉由矽膠快速管柱色譜法(乙酸乙酯：石油醚=4/1)純化，獲得產物43-7，為油狀物(569mg，產率65%)。LCMS(m/z)：[M+H]+ C25H26F4NO4計算，480.2；實測，480.1。
步驟8
向43-7(569mg，1.19mmol)的MeOH(17mL)溶液中加入活性炭(569mg)。將反應加熱回流0.5小時。過濾活性炭，向濾液中加入Pd/C(57mg,Pd 10%)。使用H2氣球，將反應混合物在室溫攪拌2小時。去除Pd/C，將濾液減壓濃縮，獲得產物43-8，為油狀物(328mg，產率80%)。LCMS(m/z)：[M+H]+ C17H20F4NO2計算，346.1；實測，346.2。
步驟9
向43-8(330mg,0.95mmol)的DCE(1.5mL)溶液中加入醛(316mg,1.09mmol)和NaBH(OAc)3(632mg,2.98mmol)。將混合物在室溫攪拌15小時。將反應混合物用1.0mL水淬滅，然後蒸發溶劑，濃縮，獲得粗產物。將粗產物藉由矽膠快速管柱色譜法(乙酸乙酯：石油醚=10/1)純化，獲得產物43-9，為白色固體(270mg，產率46%)。LCMS(m/z)：[M+H]+ C33H39F4N2O5計算，619.3；實測，619.2。
步驟10
向43-9(270mg,0.44mmol)的EtOH(8mL)溶液中加入30% KOH溶液(0.8mL)，將混合物在80℃攪拌4小時。將反應混合物調節至pH=6，真空濃縮，獲得120mL溶液。將溶液藉由製備型HPLC純化。將製備溶液濃縮以去除CH3CN，用乙酸乙酯(20mL X 5)萃取，經Na2SO4乾燥，過濾。將濾液 濃縮至乾，為白色固體，獲得實施例43(32mg，產率15%)。LCMS(m/z)：[M+H]+ C27H29F4N2O3計算，505.21；實測，505.29；1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.34(d,J=7.8Hz,1H),8.26(s,1H),7.95(d,J=7.6Hz,1H),7.33(d,J=3.0Hz,1H),7.17(br,1H),7.04(br,1H),6.77(s,1H),6.46(d,J=3.2Hz,1H),4.56(s,1H),4.19(d,J=12.0Hz,1H),4.05-3.87(m,1H),3.79(s,3H),3.50-3.39(m,1H),3.27-3.05(m,1H),2.80-2.55(m,2H),2.52(s,3H),2.42(t,J=12.4Hz,2H),2.25-1.95(m,3H),1.92-1.80(m,1H)。
實施例43-77製備如下：
Figure 111140969-A0202-12-0168-564
Figure 111140969-A0202-12-0169-565
Figure 111140969-A0202-12-0170-566
Figure 111140969-A0202-12-0171-567
Figure 111140969-A0202-12-0172-568
Figure 111140969-A0202-12-0173-569
Figure 111140969-A0202-12-0174-570
Figure 111140969-A0202-12-0175-571
Figure 111140969-A0202-12-0176-572
Figure 111140969-A0202-12-0177-573
Figure 111140969-A0202-12-0178-574
Figure 111140969-A0202-12-0179-575
Figure 111140969-A0202-12-0180-576
生物學測試
生物學實施例1. 藉由TR-FRET進行的因子B結合測定
材料和試劑
1.重組人因子B催化結構域(a.a.470-764，C端組胺酸標記，內部生產)
2. 5X激酶緩衝液A(Thermo Fisher，CAT#PV3189)
3. LANCE Eu-W1024抗-6xHis抗体(PerkinElmer，CAT#AD0401)
4.探針(TRFRET_tool 2，在WO 2015/009616中報導)
(
Figure 111140969-A0202-12-0180-577
)
5. DMSO(Thermo Fisher Scientific)
6.化合物-在DMSO中的10mM儲備液
7. Victor Nivo多模式酶標儀(PerkinElmer)
8. OptiPlate-384，白色不透明384孔微孔板(PerkinElmer，CAT#6007290)
實驗過程
使用時間分辨螢光共振能量轉移(TR-FRET)技術測定每種測試化合物的因子B結合親和力。將10nM重組組胺酸標記因子B催化結構域、不同濃度的抑制劑、4nM LANCE Eu-W1024抗-6xHis抗體和100nM TR-FRET_tool2示蹤劑在1X激酶緩衝液A中孵育1小時。藉由將5μL測試化合物、5μL因子B/抗體混合物和5μL示蹤劑加入到白色不透明384孔測定板中，在15μL的反應體積中進行測量。在具有340nm激發波長和615和665nm檢測波長的讀板器上讀取TR-FRET信號。藉由在不同濃度的化合物測量TR-FRET信號，並在GraphPad Prism中使用具有可變斜率模型的四參數劑量-反應抑制曲線繪製相對螢光發射比(665nm/615nm)與抑制劑濃度的關係圖，以由[化合物]相對於發射比估計IC50，來測定每種化合物的結合親和力。
藉由上述測定法測定本發明化合物對重組因子B催化結構域的結合親和力，IC50值(nM)見下表1。
表1. 本發明化合物對人因子B的IC50值(nM)
Figure 111140969-A0202-12-0182-578
Figure 111140969-A0202-12-0183-579
Figure 111140969-A0202-12-0184-580
生物學實施例2. 藉由表面電漿共振(SPR)測定的因子B抑制劑的目標保留時間
材料和試劑
1.重組人因子B催化結構域(a.a.470-764，C端組胺酸標記，內部生產)
2. PBS-P+緩衝液10X(Cytiva,CAT#28995084)
3. Series S Sensor Chip NTA(Cytiva,CAT#BR100532)
4.胺偶聯試劑盒(Cytiva，CAT#BR100050)
5. DMSO(Millipore Sigma,CAT#34869-1L)
6. Greiner 96孔板，聚丙烯(Sigma-Aldrich，CAT#M7310-100EA)
7.微孔板箔，96孔(Cytiva，CAT#28975816)
8. Biacore 8k(Cytiva)
實驗過程
將Biacore 8k儀器使用1X PBS-P+緩衝液啟動，然後對接Cytiva NTA芯片。使用1X PBS-P+緩衝液[20mM磷酸鹽緩衝液，含2.7mM KCl、137mM NaCl和0.05%(v/v)Tween-20]，將重組人因子B催化結構域固定在NTA芯片上，達到約5000共振單位(RU)的水平。藉由胺偶聯試劑盒，將蛋白質配體進一步交聯到傳感器芯片表面。在室溫進行固定化和結合實驗。
將緩衝液更換為含2%(v/v)DMSO的1X PBS-P+緩衝液後，以30μl/min的流速進行至少30分鐘的預運行，以獲得穩定的表面。藉由0.8-200nM、12.5-400nM、4.1-1,000nM或41-10,000nM(取決於效力)的增加濃度的化合物的六次連續注射的單循環動力學(或八次連續注射的多循環動力學)，測定化合物的動力學常數。以60秒每個濃度的結合時間和300秒的解離時間進行單循環動力學實驗(或對於多循環動力學實驗120秒的解離時間)。使用30μl/min的流速。在注射化合物之前，在相同條件下進行空白運行。
藉由使用雙重參考的方法，使用Biacore Insight Evaluation Software分析SPR傳感圖。將所得的曲線用1：1結合模型擬合。將根據誘導擬合模型結合的化合物用雙態反應模型擬合。將重複的動力學常數(k on、k off、K D)平均化。根據解離常數k off 用公式t1/2-=1n2/k off計算1：1結合模型和雙態反應模型的結合半衰期(t1/2)。目標保留時間(t1/2)和保留時間(1/k off)如下表2所示。
表2. 本發明化合物對人因子B的動力學常數和目標保留時間
Figure 111140969-A0202-12-0186-581
生物學實施例3. 大鼠眼部藥代動力學研究
向三個月大的棕色Norway大鼠藉由口服管飼法以2當量1N HCl+30% PEG300+50%(20% Cremophor EL水溶液)中的混懸液形式施用實施例化合物。在施用後0.25、0.5、1、6和24小時的每個時間點從大鼠採集雙眼的眼部組織和血漿。採集的眼組織為視網膜和後眼杯(RPE/脈絡膜和後鞏膜)。在分析前，將組織用含有10%乙腈的磷酸鹽緩衝鹽水稀釋，勻漿，離心。在每個時間點，藉由HPLC-MS/MS在四個單獨的視網膜、四個單獨的後眼杯和兩個單獨的血漿樣本中測量血漿和眼勻漿上清液中的測試物濃度。在Waters BEH C18 Column(2.1×50mm,1.7μm)管柱(MAC-MOD Analytical,Chadds Ford,PA)上進行色譜分離，使用水和乙腈的梯度沖提方法，該水和乙腈都含有0.025%的甲酸-1mM NH4OAc。 正電噴霧電離中的質譜測量旨在量化API6500三重四極杆質譜儀(Sciex，Framingham，MA)上的作為母離子的[M+H]+質量轉變。使用WinNonlin(Enterprise,version 8.2)使用非房室方法估計相關的藥代動力學參數。
表3大鼠中PK研究的結果(2 mpk PO)
Figure 111140969-A0202-12-0187-582
生物學實施例4. 小鼠AP補體功能活性的體內評估
在研究結束前20小時，藉由口服管飼法向雌性C57BL/6小鼠施用實施例57製劑(20mg/kg，在0.5%(w/v)甲基纖維素、0.5%(v/v)吐溫80中)。為了激活補體途徑，在研究結束前7.5小時腹腔注射來自鼠傷寒沙門氏菌(Salmonella typhimurium)(Sigma)的脂多糖(LPS)(2.5mg/kg)。向對照小鼠腹腔注射生理鹽水溶液，並藉由口服管飼法施用載劑。在研究結束時，從小鼠採集血漿樣本。藉由使用在TBST(TBS/0.05%吐溫20)中稀釋的大鼠抗小鼠C3b/iC3b/C3c單株抗體(株2/11，Hycult biotech，0.1ug/孔)和山羊抗大鼠IgG(全分子)-過氧化物酶(Sigma)用ELISA測量血漿C3裂解產物C3b/iC3b/C3c，來評估AP補體激活。血漿C3b/iC3b/C3c如下表4所示。
表4各處理後的血漿C3b/iC3b/C3c
Figure 111140969-A0202-12-0188-583
生物學實施例5. 血漿PD抑制的離體評估
向雄性Sprague Dawley大鼠(n=3)以2mg/kg口服施用載劑(0.5%(w/v)甲基纖維素，0.5%(v/v)吐溫80)、化合物Iptacopan或實施例化合物製劑(在0.5%(w/v)甲基纖維素、0.5%(v/v)吐溫80中)。在給藥後0.25、0.5、1、2、4、6、8和24小時採集來自大鼠的血清樣品，並儲存在-80℃。在4℃，用3μg/ml來自腸炎沙門氏菌菌株的LPS將96孔微量滴定板(Black Maxisorp，Invitrogen)包被過夜用於旁路補體途徑(AP)ELISA(TLRGRADE，Enzo Life Sciences，在PBS/10mM MgCl2中)。用含有5mM MgCl2和10mM EGTA(阻斷經典和凝集素途徑)的GVB緩衝液(Complement tech)洗滌包被的板。藉由加入等體積的含有10mM MgCl2和20mM EGTA的GVB緩衝液稀釋採集的血清樣品。對於陰性對照，用含有40mM EDTA(阻斷所有補體途徑)的GVB緩衝液稀釋血清。將50%血清樣品的等分試樣(50ul)置於LPS包被的孔中。將反應板在37℃放置20分鐘(大鼠血清)。藉由將板倒置以清空孔，並加入封閉緩衝液(50μL， SuperBlockTM T20(TBS)Blocking Buffer，Thermo #37536)來終止反應。對於檢測大鼠MAC在LPS上的沉積，使用抗大鼠C5b-9新表位檢測mAb 2A1(HM3033-IA，Hycult Biotech，0.1ug/孔)和山羊抗小鼠IgG(Fc特異性)-過氧化物酶(Sigma，#A2554)。使用基線(EDTA處理的血清)和最大信號(來自載劑處理的小鼠的EGTA處理的血清)，來生成每個孔的百分比抑制值。
向大鼠(3隻/組)口服給予化合物Iptacopan或實施例57(2mg/kg)，然後在給藥0.25、0.5、1、2、4、6、8和24小時後評估化合物50%血清中的AP沉積抑制活性。每個數據點代表圖1中大鼠血清中AP活性的平均值。結果顯示，實施例57在大鼠離體PD測定中表現出24小時的持續抑制。
表5. 大鼠在24小時的PD研究結果
Figure 111140969-A0202-12-0189-584
Figure 111140969-A0202-11-0002-4

Claims (29)

  1. 一種式(I)化合物或其互變異構體或藥學上可接受的鹽，
    Figure 111140969-A0202-13-0001-585
    其中，
    A為環烷基、雜環基、芳基或雜芳基；
    L為鍵、(CRaRb)p或不存在；
    Ra和Rb獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、氰基、羥基、烷基、烷氧基、烷硫基、鹵烷基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；
    R1和R2獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、氰基、羥基、烷基、烷氧基、烷硫基、鹵烷基和羥烷基；
    R3和R4獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、氰基、羥基、烷基、烷氧基、烷硫基、鹵烷基、鹵烯基、羥烷基、氘代烷氧基、鹵烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、環烷基氧基、雜環基氧基、芳基氧基和雜芳基氧基，視需要地該羥基、烷基、烷氧基、烷硫基、鹵烷基、羥烷基、氘代烷氧基、鹵烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、環烷基氧基、雜環基氧基、芳基氧基和雜芳基氧基被選自氘、鹵素、胺基、氰基、羥基、烷基、烷氧基、烷硫基、鹵烷基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基的一個或多個取代基所取代；
    R5獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、氰基、羥基、烷基、烯基、炔基、烷氧 基、烷硫基、鹵烷基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，視需要地該胺基、烷基、烷氧基、烷硫基、鹵烷基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基被選自氘、鹵素、胺基、氰基、羥基、烷基、烷氧基、烷硫基、鹵烷基和羥烷基的一個或多個取代基所取代；
    或者，R5中的兩個與它們連接的C原子一起形成環烷基或雜環基，視需要地該環烷基或雜環基被選自氘、鹵素、胺基、氰基、羥基、烷基、烷氧基、烷基烷氧基、烷氧基烷基、烷硫基、鹵烷基和羥烷基的一個或多個取代基所取代；
    R6選自氫、氘、鹵素、胺基、氰基、羥基、烷基、烷氧基、烷硫基、鹵烷基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-(CH2)rOR8、-(CH2)rC(O)R8、-S(O)NH烷基、-SO2烷基、-C(O)NHSO2烷基和-SO2NHC(O)烷基；
    或者，R6與
    Figure 111140969-A0202-13-0002-586
    中的C原子一起形成環烷基或雜環基，視需要地該環烷基或雜環基被選自氘、鹵素、胺基、氰基、羥基、烷基、烷氧基、烷基烷氧基、烷氧基烷基、烷硫基、鹵烷基和羥烷基的一個或多個取代基所取代；
    R7選自氫、氘、鹵素、胺基、氰基、羥基、烷基、烷氧基、烷硫基、鹵烷基和羥烷基；
    R8選自氫、氘、鹵素、胺基、氰基、羥基、烷基、烷氧基、烷硫基、鹵烷基和羥烷基；
    p為1、2或3；
    r為0、1、2或3；
    t為1、2或3；
    m為1、2或3；和
    n為0、1、2或3；
    條件是如果
    R1和R2為氫，R3為環丙基或甲氧基，R4為甲基，L為鍵，R6為-COOH或-COOCH3，R7為氫或三氟甲基，A為苯基，且n為1、2或3，則R5不為氫或
    Figure 111140969-A0202-13-0003-587
    R1和R2為氫，R4為甲基，L為鍵，R7為氫，A為苯基、吡啶或噻唑基，m為1，且n為2，則R5不為氫、胺基、羥基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、羥甲基、乙氧基、氰甲基和甲基胺基；
    R1和R2為氫，R4為甲基，L為鍵，R7為氫，A為苯基，m為2或3，且n為2，則R5不為氫或甲基。
  2. 如請求項1所述的化合物或其互變異構體或藥學上可接受的鹽，其中A為C6-10芳基或5-10員雜芳基。
  3. 如請求項2所述的化合物或其互變異構體或藥學上可接受的鹽，其中A為苯基、苯并環烷基或含有1、2或3個N雜原子的5-8員雜芳基；
    較佳地，A為
    Figure 111140969-A0202-13-0003-592
    、
    Figure 111140969-A0202-13-0003-593
    、
    Figure 111140969-A0202-13-0003-591
    、
    Figure 111140969-A0202-13-0003-590
    、
    Figure 111140969-A0202-13-0003-589
    或
    Figure 111140969-A0202-13-0003-588
    。
  4. 如請求項1所述的化合物或其互變異構體或藥學上可接受的鹽，其中L為鍵、CH2或不存在。
  5. 如請求項1所述的化合物或其互變異構體或藥學上可接受的鹽，其中R1和R2為氫。
  6. 如請求項1所述的化合物或其互變異構體或藥學上可接受的 鹽，其中R3和R4獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、氰基、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烯基、C1-6羥烷基、氘代C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C3-6環烷基、4-10員雜環基、C6-10芳基、5-10員雜芳基、C3-6環烷基氧基、4-10員雜環基氧基、C6-10芳基氧基和5-10員雜芳基氧基，視需要地該C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6鹵烷基、C1-6羥烷基、氘代C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基被選自氘、鹵素、胺基、氰基、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6鹵烷基、C1-6羥烷基、C3-6環烷基、4-10員雜環基、C6-10芳基和5-10員雜芳基的一個或多個取代基所取代；
    較佳地，R3和R4獨立地選自氘、鹵素、C1-3烷基、C1-3烷氧基、氘代C1-3烷氧基、C1-3鹵烷氧基、C3-6環烷基和C3-6環烷基氧基，視需要地該C1-3烷基、C1-3烷氧基、氘代C1-3烷氧基、C1-3鹵烷氧基被選自C3-6環烷基、4-6員雜環基、C6-10芳基和5-10員雜芳基的一個或多個取代基所取代。
  7. 如請求項1所述的化合物或其互變異構體或藥學上可接受的鹽，其中R6選自氫、氘、鹵素、胺基、氰基、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6鹵烷基、C1-6羥烷基、C3-8環烷基、4-10員雜環基、C5-10芳基、5-10員雜芳基、-(CH2)rC1-6烷氧基、-(CH2)rC(O)OH、-S(O)NHC1-6烷基、-SO2C1-6烷基、-C(O)NHSO2C1-6烷基和-SO2NHC(O)C1-6烷基；較佳地，R6為-F、-OMe、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2F、-CF2H、-CF3、-COOH、-C(O)NHSO2CH3、-S(O)NHCH3或含有1-3個選自N、O和S的雜原子的5-6員雜環基或含有1-3個選自N、O和S的雜原子的5-6員雜芳基。
  8. 如請求項1所述的化合物或其互變異構體或藥學上可接受的鹽，其中R5獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、氰基、羥基、C1-6烷基、C2-6烯基、 C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6鹵烷基、C1-6羥烷基、C3-8環烷基、4-10員雜環基、C5-10芳基和5-10員雜芳基，視需要地該C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6鹵烷基、C1-6羥烷基、C3-8環烷基、4-10員雜環基、C5-10芳基和5-10員雜芳基被選自氘、鹵素、胺基、氰基、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6鹵烷基和C1-6羥烷基的一個或多個取代基所取代；
    或者，R5中的兩個與它們連接的C原子一起形成C3-6環烷基或含有1、2或3個選自N、O和S的雜原子的4-6員雜環基，其視需要地被選自氘、鹵素、胺基、氰基、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷硫基、C1-6鹵烷基和C1-6羥烷基的一個或多個取代基所取代。
  9. 如請求項1所述的化合物或其互變異構體或藥學上可接受的鹽，其中R7為氫或C1-3烷基。
  10. 如請求項1至9中任一項所述的化合物或其互變異構體或藥學上可接受的鹽，其中該化合物為式(II-a)-(II-e)：
    Figure 111140969-A0202-13-0005-594
    Figure 111140969-A0202-13-0006-595
    其中，
    Figure 111140969-A0202-13-0006-596
    為單鍵或雙鍵；
    R5獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、氰基、羥基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3鹵烷基、C1-3羥烷基、C3-6環烷基、含有1、2或3個選自N、O和S的雜原子的4-6員雜環基、C5-10芳基和含有1、2或3個選自N、O和S的雜原子的5-6員雜芳基，視需要地該C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3鹵烷基、C1-3羥烷基、C3-6環烷基、4-6員雜環基、C5-10芳基和5-6員雜芳基被選自氘、鹵素、胺基、氰基、羥基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3鹵烷基和C1-3羥烷基的一個或多個取代基所取代；
    Figure 111140969-A0202-13-0006-597
    為
    Figure 111140969-A0202-13-0006-598
    或
    Figure 111140969-A0202-13-0006-599
    ；
    B為
    Figure 111140969-A0202-13-0006-600
    、
    Figure 111140969-A0202-13-0006-601
    、
    Figure 111140969-A0202-13-0006-602
    、
    Figure 111140969-A0202-13-0006-603
    、
    Figure 111140969-A0202-13-0006-604
    、
    Figure 111140969-A0202-13-0006-605
    、
    Figure 111140969-A0202-13-0006-606
    、
    Figure 111140969-A0202-13-0006-607
    、
    Figure 111140969-A0202-13-0006-608
    Figure 111140969-A0202-13-0006-609
    ，其視需要地被選自氘、鹵素、胺基、氰基、羥基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3烷氧基、C1-3烷基C1-3烷氧基、C1-3烷氧基C1-3烷基、C1-3烷硫基、 C1-3鹵烷基和C1-3羥烷基的一個或多個取代基所取代；
    C為
    Figure 111140969-A0202-13-0007-613
    、
    Figure 111140969-A0202-13-0007-614
    、
    Figure 111140969-A0202-13-0007-615
    、
    Figure 111140969-A0202-13-0007-616
    、
    Figure 111140969-A0202-13-0007-617
    、
    Figure 111140969-A0202-13-0007-618
    、
    Figure 111140969-A0202-13-0007-619
    、
    Figure 111140969-A0202-13-0007-611
     或
    Figure 111140969-A0202-13-0007-612
    ，其視需要地被選自氘、鹵素、胺基、氰基、羥基、C1-3烷基、C2-4烯 基、C2-4炔基、C1-3烷氧基、C1-3烷基C1-3烷氧基、C1-3烷氧基C1-3烷基、C1-3烷硫基、C1-3鹵烷基和C1-3羥烷基的一個或多個取代基所取代。
  11. 如請求項10所述的化合物或其互變異構體或藥學上可接受的鹽，其中該化合物為式(III-a)-(III-e)：
    Figure 111140969-A0202-13-0007-610
    其中，
    Figure 111140969-A0202-13-0008-624
    為
    Figure 111140969-A0202-13-0008-620
    、
    Figure 111140969-A0202-13-0008-621
    、
    Figure 111140969-A0202-13-0008-622
    、
    Figure 111140969-A0202-13-0008-637
    、
    Figure 111140969-A0202-13-0008-623
    、
    Figure 111140969-A0202-13-0008-625
    Figure 111140969-A0202-13-0008-626
    、
    Figure 111140969-A0202-13-0008-627
    或
    Figure 111140969-A0202-13-0008-628
    ，其視需要地被選自氘、鹵素、胺基、氰 基、羥基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3烷氧基、C1-3烷基C1-3烷氧基、C1-3烷氧基C1-3烷基、C1-3烷硫基、C1-3鹵烷基和C1-3羥烷基的一個或多個取代基所取代；
    Figure 111140969-A0202-13-0008-631
    為
    Figure 111140969-A0202-13-0008-632
    、
    Figure 111140969-A0202-13-0008-633
    、
    Figure 111140969-A0202-13-0008-634
    、
    Figure 111140969-A0202-13-0008-635
    、
    Figure 111140969-A0202-13-0008-636
    、
    Figure 111140969-A0202-13-0008-629
     或
    Figure 111140969-A0202-13-0008-630
    ，其視需要地被選自氘、鹵素、胺基、氰基、羥基、C1-3烷基、C2- 4烯基、C2-4炔基、C1-3烷氧基、C1-3烷基C1-3烷氧基、C1-3烷氧基C1-3烷基、C1-3烷硫基、C1-3鹵烷基和C1-3羥烷基的一個或多個取代基所取代。
  12. 如請求項11所述的化合物或其互變異構體或藥學上可接受的鹽，其中，
    Figure 111140969-A0202-13-0009-642
    為
    Figure 111140969-A0202-13-0009-638
    、
    Figure 111140969-A0202-13-0009-639
    、
    Figure 111140969-A0202-13-0009-640
    或
    Figure 111140969-A0202-13-0009-674
    ，其視需要 地被選自氘、鹵素、胺基、氰基、羥基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3烷氧基、C1-3烷基C1-3烷氧基、C1-3烷氧基C1-3烷基、C1-3烷硫基、C1-3鹵烷基和C1-3羥烷基的一個或多個取代基所取代；
    Figure 111140969-A0202-13-0009-643
    為
    Figure 111140969-A0202-13-0009-675
    或
    Figure 111140969-A0202-13-0009-645
    ，其視需要地被選自氘、鹵素、胺基、 氰基、羥基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3烷氧基、C1-3烷基C1-3烷氧基、C1-3烷氧基C1-3烷基、C1-3烷硫基、C1-3鹵烷基和C1-3羥烷基的一個或多個取代基所取代。
  13. 如請求項11所述的化合物或其互變異構體或藥學上可接受的鹽，其中，
    A為
    Figure 111140969-A0202-13-0009-646
    ，
    Figure 111140969-A0202-13-0009-647
    為
    Figure 111140969-A0202-13-0009-649
    、
    Figure 111140969-A0202-13-0009-650
    、
    Figure 111140969-A0202-13-0009-651
    、
    Figure 111140969-A0202-13-0009-652
    或
    Figure 111140969-A0202-13-0009-648
    ，其視需要地被選自氘、鹵素、胺基、氰基、羥基、C1-3烷基、C2-4烯 基、C2-4炔基、C1-3烷氧基、C1-3烷基C1-3烷氧基、C1-3烷氧基C1-3烷基、C1-3烷硫基、C1-3鹵烷基和C1-3羥烷基的一個或多個取代基所取代；
    Figure 111140969-A0202-13-0010-654
    為
    Figure 111140969-A0202-13-0010-655
    ，其視需要地被選自氘、鹵素、胺基、氰基、羥基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3烷氧基、C1-3烷基C1-3烷氧基、C1-3烷氧基C1-3烷基、C1-3烷硫基、C1-3鹵烷基和C1-3羥烷基的一個或多個取代基所取代；
    R3和R4各自獨立地選自氘、鹵素、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C3-6環烷基、C3-6環烷基氧基、氘代C1-3烷氧基、C1-3鹵烷氧基和C3-6環烷基C1-3烷氧基；
    R5為氫、鹵素、氰基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3烷氧基、C1-3鹵烷基、C1-3烷基C1-3烷氧基、C1-3烷氧基C1-3烷基、C3-6環烷基、含有1個或2個獨立地選自N和O的環雜原子的5員雜芳基；
    R6為-COOH或-S(O)NHCH3。
  14. 如請求項1至9中任一項所述的化合物或其互變異構體或藥學上可接受的鹽，其中該化合物為式(IV)：
    Figure 111140969-A0202-13-0010-653
    R9為氫、鹵素、胺基、氰基、羥基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3鹵烷基和C1-3羥烷基，其視需要地被選自鹵素、胺基、羥基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷基胺基、C3-6環烷基和含有1或2個獨立地選自N和O的環雜原子的5-6員雜環基的一個或多個取代基所取代；
    或者，R9中的兩個與它們連接的C原子一起形成C3-6環烷基，其視需要地被選自氘、鹵素、胺基、氰基、羥基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3烷基胺基、C1-3烷氧基、C1-3烷基C1-3烷氧基、C1-3烷氧基C1-3烷基、C1-3烷硫基、C1-3鹵烷基和C1-3羥烷基的一個或多個取代基所取代；
    n為1或2；
    q為1、2或3，和
    s為0、1或2。
  15. 如請求項1至9中任一項所述的化合物或其互變異構體或藥學上可接受的鹽，其中該化合物為式(V-a)-(V-c)：
    Figure 111140969-A0202-13-0011-656
    M為O或CRcRd；
    Rc和Rd獨立地選自氫、鹵素和C1-3烷基；
    R3和R4獨立地選自C1-3烷基、C1-3烷氧基和C3-6環烷基；
    R5為氫、鹵素、C1-3烷基或C1-3鹵烷基；
    R6為-COOH、-C(O)NHSO2CH3或-S(O)NHCH3；
    R7為氫、C1-3烷基或C1-3羥烷基；
    R9為氫、鹵素、C1-3烷基或C1-3鹵烷基；
    或者，R9中的兩個與它們連接的C原子一起形成C3-6環烷基；
    R10為氫、C1-3烷基或C1-3鹵烷基；
    n為1或2；
    q為1、2或3；
    s為0、1或2；和
    t為1或2。
  16. 如請求項1至9中任一項所述的化合物或其互變異構體或藥學上可接受的鹽，其中該化合物為式(VI)：
    Figure 111140969-A0202-13-0012-657
    R3和R4獨立地選自氘、鹵素、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C3-6環烷基、C3-6環烷基氧基、氘代C1-3烷氧基、C1-3鹵烷氧基和C3-6環烷基C1-3烷氧基；
    R6為-COOH、-C(O)NHSO2CH3、-S(O)NHCH3、
    Figure 111140969-A0202-13-0012-658
    或
    Figure 111140969-A0202-13-0012-659
    ；
    R7為氫、C1-3烷基或C1-3羥烷基；
    R10為氫、C1-3烷基或C1-3鹵烷基；
    Rc和Rd各自獨立地選自氫、鹵素、C1-3烷基和C1-3鹵烷基。
  17. 如請求項1至9或請求項15至16中任一項所述的化合物或其互變異構體或藥學上可接受的鹽，其中該化合物為式(VI-a)：
    Figure 111140969-A0202-13-0013-660
  18. 如請求項17所述的化合物或其互變異構體或藥學上可接受的鹽，其中，
    R3和R4獨立地選自氘、鹵素、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C3-6環烷基；
    R6為-COOH、-C(O)NHSO2CH3、-S(O)NHCH3；
    R7為氫、C1-3烷基或C1-3羥烷基；
    R10為氫、C1-3烷基或C1-3鹵烷基；
    Rc和Rd各自獨立地選自氫、鹵素、C1-3烷基和C1-3鹵烷基。
  19. 如請求項17所述的化合物或其互變異構體或藥學上可接受的鹽，其中該化合物為式(VI-b)：
    Figure 111140969-A0202-13-0013-661
    R3和R4獨立地選自氘、鹵素、C1-3烷基、C1-3烷氧基、環丙基、環丁基；
    R6為-COOH、-C(O)NHSO2CH3、-S(O)NHCH3；
    R7為氫、C1-3烷基或C1-3羥烷基；
    R10為氫、C1-3烷基或C1-3鹵烷基，其中該鹵烷基含有至少兩個選自F的鹵素原子；
    Rc和Rd各自獨立地選自氫、鹵素、C1-3烷基和C1-3鹵烷基。
  20. 如請求項1所述的化合物或其互變異構體或藥學上可接受的鹽，其中該化合物選自以下結構：
    Figure 111140969-A0202-13-0014-662
    Figure 111140969-A0202-13-0015-663
    Figure 111140969-A0202-13-0016-664
    Figure 111140969-A0202-13-0017-665
    Figure 111140969-A0202-13-0018-666
    Figure 111140969-A0202-13-0019-667
    Figure 111140969-A0202-13-0020-668
    Figure 111140969-A0202-13-0021-669
    Figure 111140969-A0202-13-0022-670
    Figure 111140969-A0202-13-0023-671
  21. 一種醫藥組成物，其包含治療有效量的如請求項1至20中任一項所述的化合物或其互變異構體或藥學上可接受的鹽，以及藥學上可接受的載體或賦形劑。
  22. 如請求項21所述的醫藥組成物，其中化合物、其互變異構體、順式或反式異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物、或其藥學上可接受的鹽的量為以游離鹼的重量計約0.1%~95%；較佳地，以游離鹼的重量計約0.5%~85%；
    更佳地，以游離鹼的重量計約1%~60%；
    更佳地，以游離鹼的重量計約10%~50%；
    更佳地，以游離鹼的重量計約15%~40%；
    更佳地，以游離鹼的重量計約20%~30%；
    更佳地，以游離鹼的重量計約20%~25%。
  23. 如請求項21或22中任一項所述的醫藥組成物，其中該醫藥組成物為片劑、膠囊劑、液體或注射劑的形式。
  24. 如請求項21至23中任一項所述的醫藥組成物，其中該醫藥組成物為速釋劑型或緩釋劑型。
  25. 如請求項21至24中任一項所述的醫藥組成物，其中該醫藥組成物包含至少一種藥學上可接受的賦形劑、載體或選自填充劑、崩解劑、助流劑、潤滑劑和稀釋劑的載劑。
  26. 如請求項21至25中任一項所述的醫藥組成物，其中化合物、其互變異構體、順式或反式異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物、或其藥學上可接受的鹽的單位劑量為以游離鹼的重量計約1-1000mg；
    較佳地，以游離鹼的重量計約1-500mg；
    更佳地，以游離鹼的重量計約3-300mg；
    更佳地，以游離鹼的重量計約5-200mg；
    更佳地，以游離鹼的重量計1mg、2mg、3mg、5mg、10mg、20mg、40mg、50mg、60mg、80mg、100mg、200mg、300mg、400mg或500mg。
  27. 一種用於在受試者中調節補體旁路途徑活性的方法，其中該方法包括向受試者施用治療有效量的如請求項1至20中任一項所述的化合物或其互變異構體或藥學上可接受的鹽或如請求項21至26中任一項所述的醫藥組成物。
  28. 一種用於治療受試者中由補體激活介導，特別是由補體旁路途徑激活介導的病症或疾病的方法，其中該方法包括向受試者施用治療有效量的如請求項1至20中任一項所述的化合物或其互變異構體或藥學上可接受的鹽或如請求項21至26中任一項所述的醫藥組成物。
  29. 如請求項28所述的方法，其中疾病或病症選自年齡相關性黃斑變性、地圖狀萎縮、糖尿病性視網膜病、葡萄膜炎、色素性視網膜炎、黃斑水腫、Behcet葡萄膜炎、多灶性脈絡膜炎、Vogt-Koyangi-Harada綜合症、中間葡萄膜炎、鳥槍彈樣視網膜脈絡膜炎、交感性眼炎、雙眼性類天皰瘡、眼部天皰瘡、非動脈性缺血性視神經病變、術後炎症、視網膜靜脈阻塞、神經系統疾病、多發性硬化症、中風、格林巴利綜合症、創傷性腦損傷、帕金森病、不適當的或不期望的補體激活病症、血液透析併發症、超急性同種異體移植排斥、異種移植排斥、IL-2治療期間白細胞介素2誘導的毒性、炎性疾病、自身免疫性疾病的炎症、克羅恩氏病、成人呼吸窘迫綜合症、心肌炎、缺血後再灌注病症、心肌梗塞、球囊血管成形術、心肺分流術或腎旁路手術中的泵後綜合症、動脈粥樣硬化、血液透析、腎缺血、主動脈重建後腸系膜動脈再灌注、感染性疾病或敗血症、免疫複合物疾病和自身免疫性疾病、類風濕性關節炎、系統性紅斑狼瘡、SLE腎炎、增殖性腎炎、肝纖維化、溶血性貧血、重症肌無力、組織再生、神經再生、呼吸困難、咯血、ARDS、哮喘、慢性阻塞性肺疾病、肺氣腫、肺栓塞和梗塞、肺炎、纖維化粉塵病、肺纖維化、哮喘、過敏、支氣管狹窄、過敏性肺炎、寄生蟲病、Goodpasture綜合症、肺血管炎、寡免疫性血管炎、免疫複合物相關炎症、抗磷脂綜合症、膜性腎病、陣發性睡眠血紅蛋白尿、IgA腎病、腎小球腎炎和肥胖。
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