TW202333695A - 含氮雜芳環化合物及其組合物和藥學上的應用 - Google Patents

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Abstract

本發明涉及一種通式(I)所述的化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，及其中間體，以及在BRD9相關疾病如癌症中的用途。 B-L-K (I)

Description

含氮雜芳環化合物及其組合物和藥學上的應用
本發明涉及一種通式(I)的化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，及其中間體和製備方法，以及在BRD9相關疾病如癌症疾病中的用途。
橫紋肌肉瘤是起源於橫紋肌胞或向橫紋肌細胞分化的間葉細胞的一種惡性腫瘤，是兒童軟組織肉瘤中最常見的一種。橫紋肌肉瘤發病率次於惡性纖維組織細胞瘤和脂肪肉瘤，居軟組織肉瘤的第三位員。滑膜肉瘤(Synovial sarcoma，SS)是一種高度惡性的軟組織肉瘤，約占軟組織肉瘤的7-10%。滑膜肉瘤是源於關節、滑膜及腱鞘滑膜的軟組織的惡性腫瘤。以四肢的大關節為好發部位，也可發生於前臂、大腿、腰背部的肌膜和筋膜上。主要臨床症狀為局部腫脹、腫塊、疼痛，活動受限為主。以手術治療為主。
SWI/SNF複合物是一類多亞基複合物，可以利用ATP水解的能量進行染色質重塑。它們通過改變核小體的結構，在DNA的複製、轉錄、修復、重組等過程中發揮重要調控作用。SWI/SNF複合物主要分為3類：BAF(canonical BRGI/BRM associated factor)、 PBAF(polybromo-associated BAF)和nc-BAF(non-canonical BAF)。BRD9蛋白主要存在於ncBAF中。所有的複合物均包含ATP酶亞結構。
SMARCB1屬於SWI/SNF家族，是一個抑癌蛋白。SMARCB1失活的腫瘤惡性程度較高。在橫紋肌樣腫瘤中，＞95%的病人存在SMARCB1蛋白失活。SMARCB1胚胎敲除小鼠表現出胚胎致死(E3.3-5.5天)，體細胞純合敲除小鼠表現出快速、100%的腫瘤發生，腫瘤類型主要為淋巴瘤和肉瘤；體細胞雜合缺失小鼠表現出10-30%的腫瘤發生，腫瘤類型主要為神經系統腫瘤和軟組織肉瘤。
SMARCB1突變細胞，對含有BRD9的ncBAF複合物依賴性增加。通過抑制或降解BRD9蛋白，能夠去除BRD9的活性和骨架功能，對SMARCB1突變細胞表現出明顯作用。
目前，針對抑制或降解BRD9蛋白的研究仍處於早期階段，因此有必要開發一種能夠抑制或降解BRD9蛋白的化合物，用於治療因SMARCB1突變引起的相關疾病。
本發明的目的在於提供一種結構新穎的、藥效好、生物利用度高、更安全、能抑制並降解BRD9的化合物，用於治療與BRD9相關疾病如癌症。
本發明化合物其具有良好的藥代性能和生物利用度、具有口服性能和良好的安全性。
本發明提供一種化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，其中，化合物選自通式(I)所示的化合物， B-L-K (I)；
在某些實施方案中，L選自鍵或-C 1-50烴基-，所述烴基中有0至20個亞甲基單員任選進一步被-Ak-、-Cy-替換；
在某些實施方案中，L選自鍵或-C 1-30烴基-，所述烴基中有0至10個亞甲基單員任選進一步被-Ak-、-Cy-替換；
在某些實施方案中，L選自鍵或-C 1-10烴基-，所述烴基中有0至10個亞甲基單員任選進一步被-Ak-、-Cy-替換；
在某些實施方案中，L選自鍵或-C 1-5烴基-，所述烴基中有0至5個亞甲基單員任選進一步被-Ak-、-Cy-替換；
在某些實施方案中，L選自-Cy1-、-Cy1-Ak1-、-Cy1-Ak1-Ak2-、-Cy1-Ak1-Ak2-Ak3-、-Cy1-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-、-Cy1-Cy2-、-Cy1-Ak1-Cy2-、-Cy1-Cy2-Ak2-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Ak3-、-Ak1-Cy2-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Ak3-Ak4-、-Cy1-Cy2-Ak2-Ak3-、-Cy1-Cy2-Ak2-Ak3-Ak4-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Ak3-Ak4-、-Cy1-Ak1-Ak2-Cy3-、-Cy1-Ak1-Ak2-Cy3-Ak3-、-Cy1-Cy2-Cy3-、-Cy1-Ak1-Cy2-Cy3-、-Cy1-Cy2-Ak2-Cy3-、-Cy1-Cy2-Cy3-Ak3-、-Cy1-Ak1-Cy2-Cy3-Ak3-、-Cy1-Cy2-Ak2-Cy3-Ak3-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Cy3-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Cy3-Ak3-、-Cy1-Cy2-Cy3-Ak3-Ak4-、-Cy1-Cy2-Cy3-Ak3-Cy4-、-Cy1-Cy2-Cy3-Cy4-、-Cy1-Ak1-Cy2-Cy3-Cy4-、-Cy1-Cy2-Ak2-Cy3-Cy4-、-Cy1-Cy2-Cy3-Ak3-Cy4-、-Cy1-Cy2-Cy3-Cy4-Ak4-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Cy3-Ak3-Cy4-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Cy3-Ak3-Cy4-Ak4-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Cy3-Cy4-、-Ak1-Ak2-Cy3-Cy4-、-Ak1-Cy2-Ak2-Cy3-、-Ak1-Cy2-Cy3-Ak3-Cy4-、-Ak1-Cy2-Cy3-Cy4-Ak4-Cy5-、-Ak1-Cy2-Ak2-、-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-、-Ak1-Ak2-Ak3-、-Ak1-Ak2-、-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Cy2-Cy3-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Cy2-Ak2-Cy3-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Cy2-Cy3-Cy4-Ak4-Ak5-、-Cy1-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-、-Ak1-Cy2-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-、-Ak1-Cy2-Ak2-Ak3-Ak4-、-Ak1-Cy2-Ak2-Ak3-；
在某些實施方案中，L選自-Ak1-Ak2-Cy3-、-Ak1-Ak2-Cy3-Ak3-、-Ak1-Ak2-Cy3-Ak3-Ak4-、-Ak1-Ak2-Cy3-Cy4-、-Ak1-Cy2-、-Ak1-Cy2-Cy3-、-Ak1-Cy2-Ak2-Cy3-、-Ak1-Cy2-Cy3-Ak3-Cy4-、-Ak1-Cy2-Cy3-Cy4-Ak4-、-Ak1-Cy2-Ak2-、-Ak1-Cy2-Cy3-Ak3-、-Ak1-Cy2-Ak2-Ak3-；
在某些實施方案中，每個-Ak-各自獨立地選自-(CH 2) q-、-(CH 2) q-O-、-O-(CH 2) q-、-(CH 2) q-NR L-、-NR L-(CH 2) q-、-(CH 2) q-NR LC(=O)-、-NR L(CH 2) qC(=O)-、-(CH 2) q-C(=O)NR L-、-C(=O)-(CH 2) q-、-C(=O)-(CH 2) q-NR L-、-(C≡C) q-、-CH=CH-、-Si(R L) 2-、-Si(OH)(R L)-、-Si(OH) 2-、-P(=O)(OR L)-、-P(=O)(R L)-、-S-、-S(=O)-、-S(=O) 2-或者鍵，所述的-CH 2-任選進一步被0至2個選自H、鹵素、OH、CN、NH 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、鹵素取代的C 1-6烷基、羥基取代的C 1-6烷基、氰基取代的C 1-6烷基的取代基所取代；
在某些實施方案中，Ak1、Ak2、Ak3、Ak4、Ak5各自獨立的選自-(CH 2) q-、-(CH 2) q-O-、-O-(CH 2) q-、-(CH 2) q-NR L-、-NR L-(CH 2) q-、-(CH 2) q-NR LC(=O)-、-(CH 2) q-C(=O)NR L-、-C(=O)-(CH 2) q-、-C(=O)-(CH 2) q-NR L-、-(C≡C) q-或者鍵，所述的-CH 2-任選進一步被0至2個(例如0、1、2個)選自H、鹵素、OH、CN、NH 2、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、鹵素取代的C 1-4烷基、羥基取代的C 1-4烷基、氰基取代的C 1-4烷基的取代基所取代；
在某些實施方案中，Ak1、Ak2、Ak3、Ak4、Ak5各自獨立的選自-O-、-OCH 2-、-CH 2O-、-OCH 2CH 2-、-CH 2CH 2O-、-C≡C-、-C(CH 3) 2-、-CH 2-、-CH 2CH 2-、-CH 2CH 2CH 2-、-N(CH 3)-、-NH-、-CH 2N(CH 3)-、-CH 2NH-、-NHCH 2-、-CH 2CH 2N(CH 3)-、-CH 2CH 2NH-、-NHCH 2CH 2-、-C(=O)-、-C(=O)CH 2NH-、-CH 2C(=O)NH-、-C(=O)NH-或-NHC(=O)-；
在某些實施方案中，Ak1、Ak2、Ak3、Ak4各自獨立地選自-CH 2-、-CH 2CH 2-、-O-、-NH-、-N(CH 3) -、-NHC=O-、-C=ONH-；
在某些實施方案中，R L各自獨立的選自H、C 1-6烷基、3-7員雜環基、3-7員環烷基、苯基或5-6員雜芳基；
在某些實施方案中，R L各自獨立的選自H或C 1-6烷基；
在某些實施方案中，R L各自獨立的選自H或C 1-4烷基；
在某些實施方案中，R L各自獨立的選自H或甲基；
在某些實施方案中，R L選自H；
在某些實施方案中，每個-Cy-各自獨立地選自鍵、4-8員雜單環、4-10員雜並環、5-12員雜螺環、7-10員雜橋環、3-7員單環烷基、4-10員並環烷基、5-12員螺環烷基、7-10員橋環烷基、5-10員雜芳基或6-10員芳基，所述芳基、雜芳基、環烷基、雜單環、雜並環、雜螺環或雜橋環任選進一步被0至4個(例如0、1、2、3或4個)選自H、F、Cl、Br、I、OH、COOH、CN、NH 2、=O、C 1-4烷基、鹵素取代的C 1-4烷基、羥基取代的C 1-4烷基或C 1-4烷氧基的取代基所取代，所述的雜芳基、雜單環、雜並環、雜螺環或雜橋環含有1至4個選自O、S、N的雜原子，當雜原子選自S時，任選進一步被0、1或2個=O取代；
在某些實施方案中，Cy1、Cy2、Cy3、Cy4各自獨立地選自鍵、4-7員含氮雜單環、4-10員含氮雜並環、5-12員含氮雜螺環、7-10員含氮雜橋環、3-7員單環烷基、4-10員並環烷基、5-12員螺環烷基、7-10員橋環烷基、5-10員雜芳基或6-10員芳基，所述雜單環、雜並環、雜橋環、雜螺環、環烷基、芳基或雜芳基任選進一步被0至4個(例如0、1、2、3或4個)選自H、F、Cl、Br、I、OH、COOH、CN、NH 2、=O、C 1-4烷基、鹵素取代的C 1-4烷基、羥基取代的C 1-4烷基或C 1-4烷氧基的取代基所取代，所述的雜單環、雜並環、雜橋環、雜螺環或雜芳基含有1至4個選自O、S、N的雜原子，當雜原子選自S時，任選進一步被0、1或2個=O取代；
在某些實施方案中，Cy1、Cy2、Cy3、Cy4各自獨立的選自取代的或者未取代的如下基團之一：環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氮雜環丁基、氮雜環戊基、氮雜環己烯基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、苯基、環丙基並環丙基、環丙基並環丁基、環丙基並環戊基、環丙基並環己基、環丁基並環丁基、環丁基並環戊基、環丁基並環己基、環戊基並環戊基、環戊基並環己基、環己基並環己基、環丙基螺環丙基、環丙基螺環丁基、環丙基螺環戊基、環丙基螺環己基、環丁基螺環丁基、環丁基螺環戊基、環丁基螺環己基、環戊基螺環戊基、環戊基螺環己基、環己基螺環己基、環丙基並氮雜環丁基、環丙基並氮雜環戊基、環丙基並氮雜環己基、環丙基並哌啶基、環丁基並氮雜環丁基、環丁基並氮雜環戊基、環丁基並氮雜環己基、環丁基並哌啶基、環戊基並氮雜環丁基、環戊基並氮雜環戊基、環戊基並氮雜環己基、環戊基並哌啶基、環己基並氮雜環丁基、環己基並氮雜環戊基、環己基並氮雜環己基、環己基並哌啶基、氮雜環丁基並氮雜環丁基、氮雜環丁基並氮雜環戊基、氮雜環丁基並氮雜環己基、氮雜環丁基並哌啶基、氮雜環戊基並氮雜環丁基、氮雜環戊基並氮雜環戊基、氮雜環戊基並氮雜環己基、氮雜環戊基並哌啶基、氮雜環己基並氮雜環丁基、氮雜環己基並氮雜環戊基、氮雜環己基並氮雜環己基、氮雜環己基並哌啶基、環丁基螺氮雜環丁基、環丁基螺氮雜環戊基、環丁基螺氮雜環己基、環戊基螺氮雜環丁基、環戊基螺氮雜環戊基、環戊基螺氮雜環己基、環己基螺氮雜環丁基、環己基螺氮雜環戊基、環己基螺氮雜環己基、氮雜環丁基螺氮雜環丁基、氮雜環丁基螺氮雜環戊基、氮雜環丁基螺氮雜環己基、氮雜環戊基螺氮雜環丁基、氮雜環戊基螺氮雜環戊基、氮雜環戊基螺氮雜環己基、氮雜環己基螺氮雜環丁基、氮雜環己基螺氮雜環戊基、氮雜環己基螺氮雜環己基、環丁基螺哌啶基、環戊基螺哌啶基、環己基螺哌啶基、氮雜環丁基螺哌啶基、氮雜環戊基螺哌啶基、氮雜環己基螺哌啶基、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ，當被取代時，任選進一步被0至4個(例如0、1、2、3或4個)選自H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2、COOH、CN、=O、C 1-4烷基、鹵素取代的C 1-4烷基、羥基取代的C 1-4烷基或C 1-4烷氧基的取代基所取代；
在某些實施方案中，Cy1、Cy2、Cy3、Cy4各自獨立的選自取代的或者未取代的如下基團之一： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ，當被取代時，任選進一步被0至4個(例如0、1、2、3或4個)選自H、F、CF 3、甲基、=O、羥甲基、COOH、CN或NH 2的取代基所取代；
在某些實施方案中，Cy1、Cy2、Cy3、Cy4各自獨立的選自取代的或者未取代的如下基團之一： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ，當被取代時，任選進一步被0至4個(例如0、1、2、3或4個)選自H、F、CF 3、甲基、=O、羥甲基、COOH、CN或NH 2的取代基所取代；
在某些實施方案中，Cy1、Cy2、Cy3、Cy4各自獨立的選自取代的或者未取代的如下基團之一： 、 、 、 ，當被取代時，任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2、COOH、CN、=O、C 1-4烷基、鹵素取代的C 1-4烷基、羥基取代的C 1-4烷基或C 1-4烷氧基的取代基所取代；
在某些實施方案中，Cy1、Cy2、Cy3、Cy4各自獨立的選自取代的或者未取代的如下基團之一： 、 、 、 、 ，當被取代時，任選進一步被0至4個選自H、F、OH、CF 3、甲基、=O、羥甲基、COOH、CN或NH 2的取代基所取代；
在某些實施方案中，L選自如下表A結構片段之一：
表A  L結構片段表
  
     
  
  
  
；
在某些實施方案中，B選自 或 ；
在某些實施方案中，B選自 、 、 或 ，b1選自0、1、2、3或4；
在某些實施方案中，B選自 、 、 、 、 、 ；
在某些實施方案中，B選自 、 、 、 、 、 、 、 ；
在某些實施方案中，b1、b2選自0、1、2、3或4；
在某些實施方案中，B選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ；
在某些實施方案中，B選自 、 、 、 、 、 、 、 、 ；
在某些實施方案中，B選自表B結構片段之一：
表B   B結構片段表
；
在某些實施方案中，T 1選自N或CR b4，T 2選自N或CR b2，T 3選自N或CR b3；
在某些實施方案中，T 1選自CR b4，T 2選自CR b2，T 3選自CR b3；
在某些實施方案中，R b1選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6雜烷基、C 3-10碳環、C 6-10芳環、5至10員雜芳環或R 1，所述的烷基、烯基、炔基、雜烷基、碳環、雜環、芳環或雜芳環任選進一步被0至4個(例如0、1、2、3或4個)選自H、F、Cl、Br、I、OH、=O、NH 2、CN、COOH、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、鹵素取代的C 1-4烷基、氰基取代的C 1-4烷基、C 3-6環烷基或3至7員雜環的取代基所取代，所述雜烷基、雜環或雜芳環含有1至3個選自O、S、N的雜原子；
在某些實施方案中，R 1各自獨立地選自4至10員雜環、-(CH 2) 1-4-R 1a，所述的雜環或CH 2任選進一步被0至4個(例如0、1、2、3或4個)選自H、F、Cl、Br、I、OH、=O、NH 2、CN、COOH、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、鹵素取代的C 1-6烷基、氰基取代的C 1-6烷基、C 3-6環烷基或3至7員雜環的取代基所取代，所述雜環含有1至3個選自O、S、N的雜原子；
在某些實施方案中，R 1各自獨立地選自4至10員雜環、-(CH 2) 1-2-R 1a，所述的雜環或CH 2任選進一步被0至4個(例如0、1、2、3或4個)選自H、F、Cl、Br、I、OH、=O、NH 2、CN、COOH、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、鹵素取代的C 1-4烷基、氰基取代的C 1-4烷基、C 3-6環烷基或3至7員雜環的取代基所取代，所述雜環含有1至3個選自O、S、N的雜原子；
在某些實施方案中，R 1各自獨立的選自氮雜環丁基、氮雜環戊基、氮雜環己基、氧雜環丁基、氧雜環戊基、氧雜環己基、嗎啉基、-(CH 2) 1-2-R 1a，所述的氮雜環丁基、氮雜環戊基、氮雜環己基、氧雜環丁基、氧雜環戊基、氧雜環己基或嗎啉基任選進一步被0至4個(例如0、1、2、3或4個)選自H、F、Cl、Br、I、OH、=O、NH 2、CN、COOH、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、鹵素取代的C 1-4烷基、氰基取代的C 1-4烷基、C 3-6環烷基或3至7員雜環的取代基所取代，所述雜環含有1至3個選自O、S、N的雜原子；
在某些實施方案中，R 1各自獨立的選自氮雜環丁基、氮雜環戊基、氮雜環己基、氧雜環丁基、氧雜環戊基、氧雜環己基、嗎啉基、-CH 2-環丙基、-CH 2-環丁基、-CH 2-氮雜環丁基、-CH 2-氧雜環丁基、-CH 2-氮雜環戊基、-CH 2-氧雜環戊基，所述的氮雜環丁基、氮雜環戊基、氮雜環己基、氧雜環丁基、氧雜環戊基、氧雜環己基或嗎啉基任選進一步被0至4個(例如0、1、2、3或4個)選自H、F、Cl、Br、I、OH、=O、NH 2、CN、COOH、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、鹵素取代的C 1-4烷基、氰基取代的C 1-4烷基、C 3-6環烷基或3至7員雜環的取代基所取代；
在某些實施方案中，R 1a選自C 1-6烷氧基、C 3-10碳環、4至10員雜環，所述的烷氧基、碳環、雜環任選進一步被0至4個(例如0、1、2、3或4個)選自H、F、Cl、Br、I、OH、=O、NH 2、CN、COOH、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、鹵素取代的C 1-4烷基、氰基取代的C 1-4烷基、C 3-6環烷基或3至7員雜環的取代基所取代，所述雜環含有1至3個選自O、S、N的雜原子；
在某些實施方案中，R 1a選自C 1-4烷氧基、C 3-10碳環、4至10員雜環，所述的烷氧基、碳環、雜環任選進一步被0至4個(例如0、1、2、3或4個)選自H、F、Cl、Br、I、OH、=O、NH 2、CN、COOH、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、鹵素取代的C 1-4烷基、氰基取代的C 1-4烷基、C 3-6環烷基或3至7員雜環的取代基所取代，所述雜環含有1至3個選自O、S、N的雜原子；
在某些實施方案中，R 1a選自甲氧基、乙氧基、異丙氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氮雜環丁基、氮雜環戊基、氮雜環己基、氧雜環丁基、氧雜環戊基、氧雜環己基或嗎啉基，所述的甲氧基、乙氧基、異丙氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氮雜環丁基、氮雜環戊基、氮雜環己基、氧雜環丁基、氧雜環戊基、氧雜環己基或嗎啉基任選進一步被0至4個(例如0、1、2、3或4個)選自H、F、Cl、Br、I、OH、=O、NH 2、CN、COOH、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、CH 2F、CF 3的取代基所取代；
在某些實施方案中，R b2、R b3、R b4各自獨立的選自H、鹵素、CN、OH、NH 2、SH、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6雜烷基、C 3-10碳環、4至10員雜環、C 6-10芳環、5至10員雜芳環，所述的烷基、烯基、炔基、雜烷基、碳環、雜環、芳環或雜芳環任選進一步被0至4個(例如0、1、2、3或4個)選自H、F、Cl、Br、I、OH、=O、NH 2、CN、COOH、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、鹵素取代的C 1-4烷基、氰基取代的C 1-4烷基、C 3-6環烷基或3至7員雜環的取代基所取代，所述雜烷基、雜環或雜芳環含有1至3個選自O、S、N的雜原子，當雜原子選自S時，任選進一步被0、1或2個=O取代；
在某些實施方案中，R b2、R b3、R b4各自獨立的選自H、鹵素、CN、OH、NH 2、SH、C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 1-4雜烷基、C 3-6碳環、4至6員雜環、苯環、5至6員雜芳環，所述的烷基、烯基、炔基、碳環、雜環、苯環或雜芳環任選進一步被0至4個(例如0、1、2、3或4個)選自H、F、Cl、Br、I、OH、=O、NH 2、CN、COOH、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、鹵素取代的C 1-4烷基、氰基取代的C 1-4烷基、C 3-6環烷基或3至7員雜環的取代基所取代，所述雜烷基、雜環或雜芳環含有1至3個選自O、S、N的雜原子；
在某些實施方案中，R b2、R b3、R b4各自獨立的選自H、F、Cl、Br、I、CN、OH、NH 2、SH、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、環丙基，所述的甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、環丙基任選進一步被0至4個(例如0、1、2、3或4個)選自H、F、Cl、Br、I、OH、=O、NH 2、CN、COOH、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、鹵素取代的C 1-4烷基、氰基取代的C 1-4烷基、C 3-6環烷基或3至7員雜環的取代基所取代；
在某些實施方案中，R b2選自R 2；
在某些實施方案中，R b3選自R 3；
在某些實施方案中，R 2、R 3各自獨立的選自鹵素、CN、OH、鹵素取代的C 1-4烷基、C 3-6環烷基；
在某些實施方案中，R 2、R 3各自獨立的選自F、CF 3、-CHF 2、-CH 2F、CN、OH、環丙基；
在某些實施方案中，R b2選自H、F、CN、OH、甲基、乙基；
在某些實施方案中，R b3選自H、F、CN、OH、甲基、乙基；
在某些實施方案中，R b4選自H、F、CN、OH、甲基、乙基；
在某些實施方案中，R b2、R b3直接連接，形成環B 1；
在某些實施方案中，環B 1選自C 5-6碳環、苯環、5-6員雜環、5-6員雜芳環，B 2選自C 3-10碳環、4至10員雜環、C 6-10芳環、5至10員雜芳環，所述環B 1任選進一步被0至4個(例如0、1、2、3或4個)R b6取代，所述B 2任選進一步被0至4個(例如0、1、2、3或4個)R b5取代，所述雜環或雜芳環含有1至3個選自O、S、N的雜原子；
在某些實施方案中，環B 1選自C 5-6碳環、苯環、5-6員雜環、5-6員雜芳環，B 2選自苯環或者5至6員雜芳環，所述環B 1任選進一步被0至4個(例如0、1、2、3或4個)R b6取代，所述B 2任選進一步被0至4個(例如0、1、2、3或4個)R b5取代，所述雜環或雜芳環含有1至3個選自O、S、N的雜原子；
在某些實施方案中，環B 1選自環戊烯、環己烯、環己二烯、苯環、吡啶、嘧啶、噠嗪、吡嗪、三嗪、吡咯、吡唑、咪唑、三唑、噁唑、呋喃、噻吩、噻唑、氮雜環戊烯、氧雜環戊烯、氮雜環己烯、氮雜環己二烯、氧雜環己烯、氧雜環己二烯、 、 ；
在某些實施方案中，R b5、R b6各自獨立的選自H、鹵素、OH、=O、NH 2、CN、COOH、NHC 1-6烷基、N(C 1-6烷基) 2、-NHC(=O)-C 1-6烷基、-NHC(=O)-C 3-6碳環、-NHC(=O)-3至7員雜環、-C(=O)NH-C 3-6碳環、-C(=O)NH-3至7員雜環、-C(=NH)NH-C 3-6碳環、-C(=NH)NH-3至7員雜環、-SO 2NH 2、-SO 2NHC 1-6烷基、-SO 2N(C 1-6烷基) 2、C 1-6烷基、C 1-6雜烷基、C 1-6烷氧基、-O-C 3-6環烷基、-O-3至7員雜環、C 3-6環烷基或3至7員雜環，所述的烷基、烷氧基、環烷基、雜環任選進一步被0至4個(例如0、1、2、3或4個)選自H、F、Cl、Br、I、OH、=O、NH 2、CN、COOH、NHC 1-4烷基、N(C 1-4烷基) 2、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、鹵素取代的C 1-4烷基、C 1-4烷氧基取代的C 1-4烷基、C 3-6環烷基或3至7員雜環的取代基所取代，所述雜烷基、雜環或雜芳環含有1至3個選自O、S、N的雜原子，當雜原子選自S時，任選進一步被0、1或2個=O取代；
在某些實施方案中，R b5、R b6各自獨立的選自H、鹵素、OH、=O、NH 2、CN、COOH、NHC 1-4烷基、N(C 1-4烷基) 2、-NHC(=O)-C 1-4烷基、-NHC(=O)-C 3-6碳環、-NHC(=O)-3至7員雜環、-C(=O)NH-C 3-6碳環、-C(=O)NH-3至7員雜環、-C(=NH)NH-C 3-6碳環、-C(=NH)NH-3至7員雜環、-SO 2NH 2、-SO 2NHC 1-4烷基、-SO 2N(C 1-4烷基) 2、C 1-4烷基、C 1-4雜烷基、C 1-4烷氧基、-O-C 3-6環烷基、-O-3至7員雜環、C 3-6環烷基或3至7員雜環，所述的烷基、烷氧基、環烷基、雜環任選進一步被0至4個(例如0、1、2、3或4個)選自H、F、Cl、Br、I、OH、=O、NH 2、CN、COOH、NHC 1-4烷基、N(C 1-4烷基) 2、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、鹵素取代的C 1-4烷基、C 1-4烷氧基取代的C 1-4烷基、C 3-6環烷基或3至7員雜環的取代基所取代，所述雜烷基、雜環或雜芳環含有1至3個選自O、S、N的雜原子；
在某些實施方案中，R b5、R b6各自獨立的選自H、F、Cl、I、OH、=O、NH 2、CN、NHCH 3、N(CH 3) 2、NHCH 2CH 3、N(CH 2CH 3) 2、-NHC(=O)CH 3、-NHC(=O)CH 2CH 3、-NHC(=O)-哌啶基、 、-C(=O)NH-哌啶基、 、-C(=NH)NH-哌啶基、 、-SO 2NH 2、甲基、乙基、丙基、丁基、異丙基、甲氧基、乙氧基、-O-環丙基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氮雜環丁基、氮雜環戊基、氮雜環己基、氧雜環丁基、氧雜環戊基、氧雜環己基、嗎啉基、吡咯基、吡唑基、嘧啶基、三唑基，所述的哌啶基、 、甲基、乙基、丙基、丁基、異丙基、甲氧基、乙氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氮雜環丁基、氮雜環戊基、氮雜環己基、氧雜環丁基、氧雜環戊基、氧雜環己基、嗎啉基、吡咯基、吡唑基、嘧啶基、三唑基任選進一步被0至4個(例如0、1、2、3或4個)選自H、F、Cl、Br、I、OH、=O、NH 2、CN、NHC 1-4烷基、N(C 1-4烷基) 2、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、鹵素取代的C 1-4烷基、C 1-4烷氧基取代的C 1-4烷基的取代基所取代；
在某些實施方案中，R b5選自H、F、CN、OH、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、環丙基氧基、CF 3、-OCHF 2、-OCH 2F、-OCF 3、-CH 2-氮雜環丁烷基、-CH 2NHCH 3、-CH 2N(CH 3) 2；
在某些實施方案中，R b6選自H、F、NH 2、CN、NHCH 3、N(CH 3) 2、NHCH 2CH 3、N(CH 2CH 3) 2、-NHC(=O)CH 3、-NHC(=O)CH 2CH 3、-NHC(=O)-哌啶基、 、 、-C(=O)NH-哌啶基、 、 、-C(=NH)NH-哌啶基、 、 、-SO 2NH 2、CF 3、-OCHF 2、-OCH 2F、-OCF 3、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、羥甲基、環丙基、氮雜環丁基、氮雜環戊基、氮雜環己基、嗎啉基、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ；
在某些實施方案中，K選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ；
表示環選自芳香環或非芳香環；
在某些實施方案中，K選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ；
在某些實施方案中，K選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ；
在某些實施方案中，K選自如下結構片段之一： ；
在某些實施方案中，K選自K1；
在某些實施方案中，K1選自 、 ；
在某些實施方案中，K1選自 、 、 、 ；在某些實施方案中，K1選自 ；
在某些實施方案中，K1選自 、 、 、 、 ；
在某些實施方案中，K1選自 ；
在某些實施方案中，K1選自如下結構片段之一：
；
在某些實施方案中，K1選自 、 、 ；
在某些實施方案中，R k選自F、Cl、Br、I、OH、NH 2、CN、COOH、C(=O)NH 2、C 1-6烷基或C 1-6烷氧基，所述的烷基或烷氧基任選進一步被0至4個(例如0、1、2、3或4個)選自H、F、Cl、Br、I、OH、=O、NH 2、CN、COOH、C(=O)NH 2、C 1-4烷基或C 1-4烷氧基的取代基所取代；
在某些實施方案中，R k選自F、Cl、OH、NH 2、CN、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基；
在某些實施方案中，E、F、G各自獨立地選自C 3-8碳環、苯環、4-7員雜環或5-6員雜芳環，所述雜環或雜芳環含有1至4個選自O、S、N的雜原子；
在某些實施方案中，E、G各自獨立地選自苯環或吡啶環；
在某些實施方案中，F各自獨立地選自苯基、吡啶酮基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、三嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噁唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基；
在某些實施方案中，Q各自獨立地選自鍵、-O-、-S-、-CH 2-、-NR q-；
在某些實施方案中，Q各自獨立地選自鍵、-O-、-CH 2-、-NH-、-NHCH 3-；
在某些實施方案中，R q選自H或C 1-4烷基；
在某些實施方案中，R q選自H、甲基或乙基；
在某些實施方案中，R k1各自獨立地選自H、F、Cl、Br、I、OH、=O、NH 2、CN、COOH、C(=O)NH 2、C 1-6烷基或C 1-6烷氧基，所述的烷基或烷氧基任選進一步被0至4個(例如0、1、2、3或4個)選自H、F、Cl、Br、I、OH、=O、NH 2、CN、COOH、C(=O)NH 2、C 1-4烷基或C 1-4烷氧基的取代基所取代；
在某些實施方案中，R k1各自獨立地選自H、F、Cl、Br、I、OH、=O、NH 2、CN、COOH、C(=O)NH 2、C 1-4烷基或C 1-4烷氧基，所述的烷基或烷氧基任選進一步被0至4個(例如0、1、2、3或4個)選自H、F、Cl、Br、I、OH、=O、NH 2、CN、COOH、C(=O)NH 2、C 1-4烷基或C 1-4烷氧基的取代基所取代；
在某些實施方案中，R k1各自獨立地選自H、F、Cl、OH、NH 2、CN、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基；
在某些實施方案中，R k3各自獨立地選自H、F、Cl、Br、I、OH、=O、NH 2、CN、COOH、C(=O)NH 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-8環烷基或3-8員雜環基，所述的烷基、烷氧基、環烷基或雜環基任選進一步被0至4個(例如0、1、2、3或4個)選自H、F、Cl、Br、I、OH、=O、NH 2、CN、COOH、C(=O)NH 2、C 1-4烷基或C 1-4烷氧基的取代基所取代，所述雜環基含有1至4個選自O、S、N的雜原子；
或者兩個R k3和與二者直接相連的碳原子或環骨架共同形成3-8員碳環或3-8員雜環，所述碳環或雜環任選進一步被0至4個(例如0、1、2、3或4個)選自H、F、Cl、Br、I、OH、=O、NH 2、CN、COOH、C(=O)NH 2、C 1-4烷基或C 1-4烷氧基的取代基所取代，所述雜環含有1至4個選自O、S、N的雜原子；
在某些實施方案中，R k3各自獨立地選自H、F、Cl、Br、I、OH、=O、NH 2、CN、COOH、C(=O)NH 2、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-6環烷基或3-6員雜環基，所述的烷基、烷氧基、環烷基或雜環基任選進一步被0至4個(例如0、1、2、3或4個)選自H、F、Cl、Br、I、OH、=O、NH 2、CN、COOH、C(=O)NH 2、C 1-4烷基或C 1-4烷氧基的取代基所取代，所述雜環基含有1至4個選自O、S、N的雜原子；
在某些實施方案中，R k3各自獨立地選自H、F、OH、甲基；
在某些實施方案中，R k4各自獨立地選自H、OH、NH 2、CN、C(=O)NH 2、C 1-6烷基、C 3-8環烷基或3-8員雜環基，所述的烷基、環烷基或雜環基任選進一步被0至4個(例如0、1、2、3或4個)選自H、F、Cl、Br、I、OH、=O、NH 2、CN、COOH、C(=O)NH 2、C 1-4烷基或C 1-4烷氧基的取代基所取代，所述雜環基含有1至4個選自O、S、N的雜原子；
在某些實施方案中，R k4各自獨立地選自H、OH、NH 2、CN、C(=O)NH 2、C 1-4烷基、C 3-6環烷基或3-6員雜環基，所述的烷基、環烷基或雜環基任選進一步被0至4個(例如0、1、2、3或4個)選自H、F、Cl、Br、I、OH、=O、NH 2、CN、COOH、C(=O)NH 2、C 1-4烷基或C 1-4烷氧基的取代基所取代，所述雜環基含有1至4個選自O、S、N的雜原子；
在某些實施方案中，R k4各自獨立地選自H或甲基；
在某些實施方案中，R k5各自獨立地選自C(=O)、CH 2或 ；
在某些實施方案中，q各自獨立的選自0、1、2、3、4、5或6；
在某些實施方案中，q各自獨立的選自0、1、2、3或4；
在某些實施方案中，p1或p2各自獨立的選自0、1、2、3、4或5；
在某些實施方案中，p1或p2各自獨立的選自0、1或2；
在某些實施方案中，p3選自1、2、3或4；
在某些實施方案中，p3選自1或2；
在某些實施方案中，通式(I)所示化合物選自(II)、(III)或(IV)所示的結構之一： B X1-L-K1 (II) B x2-L-K2 (III) (IV)
各個基團的定義與上述實施方案相同；
條件是，當B選自 時，R b6不為H、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、鹵素取代的C 1-6烷基，且K選自K1；
條件是，當B選自 時，K選自 或 ；
條件是，當B選自 、 、 、 、 時，K選自 或 ；
條件是，當B選自 時，K選自 或 ，且R b2和R b3至少有一個選自鹵素、CN、OH、取代的C 1-6烷基、C 3-10碳環或4至10員雜環。
作為本發明的第一種實施方案，前述通式(I)所示的化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，
L選自鍵或-C 1-50烴基-，所述烴基中有0至20個亞甲基單員任選進一步被-Ak-、-Cy-替換；
每個-Ak-各自獨立地選自-(CH 2) q-、-(CH 2) q-O-、-O-(CH 2) q-、-(CH 2) q-NR L-、-NR L-(CH 2) q-、 -(CH 2) q-NR LC(=O)-、-NR L(CH 2) qC(=O)-、-(CH 2) q-C(=O)NR L-、-C(=O)-(CH 2) q-、-C(=O)-(CH 2) q-NR L-、-(C≡C) q-、-CH=CH-、-Si(R L) 2-、-Si(OH)(R L)-、-Si(OH) 2-、-P(=O)(OR L)-、-P(=O)(R L)-、-S-、-S(=O)-、-S(=O) 2-或者鍵，所述的-CH 2-任選進一步被0至2個(例如0、1、2個)選自H、鹵素、OH、CN、NH 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、鹵素取代的C 1-6烷基、羥基取代的C 1-6烷基、氰基取代的C 1-6烷基的取代基所取代；
q各自獨立的選自0、1、2、3、4、5或6；
R L各自獨立的選自H、C 1-6烷基、3-7員雜環基、3-7員環烷基、苯基或5-6員雜芳基；
每個-Cy-各自獨立地選自鍵、4-8員雜單環、4-10員雜並環、5-12員雜螺環、7-10員雜橋環、3-7員單環烷基、4-10員並環烷基、5-12員螺環烷基、7-10員橋環烷基、5-10員雜芳基或6-10員芳基，所述芳基、雜芳基、環烷基、雜單環、雜並環、雜螺環或雜橋環任選進一步被0至4個(例如0、1、2、3或4個)選自H、F、Cl、Br、I、OH、COOH、CN、NH 2、=O、C 1-4烷基、鹵素取代的C 1-4烷基、羥基取代的C 1-4烷基或C 1-4烷氧基的取代基所取代，所述的雜芳基、雜單環、雜並環、雜螺環或雜橋環含有1至4個選自O、S、N的雜原子，當雜原子選自S時，任選進一步被0、1或2個=O取代；
B選自 或 ；
或者B選自 、 、 或 ；
T 1選自N或CR b4，T 2選自N或CR b2，T 3選自N或CR b3；
R b1選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6雜烷基、C 3-10碳環、C 6-10芳環、5至10員雜芳環或R 1，所述的烷基、烯基、炔基、雜烷基、碳環、雜環、芳環或雜芳環任選進一步被0至4個(例如0、1、2、3或4個)選自H、F、Cl、Br、I、OH、=O、NH 2、CN、COOH、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、鹵素取代的C 1-4烷基、氰基取代的C 1-4烷基、C 3-6環烷基或3至7員雜環的取代基所取代，所述雜烷基、雜環或雜芳環含有1至3個選自O、S、N的雜原子；
R 1各自獨立地選自4至10員雜環、-(CH 2) 1-4-R 1a，所述的雜環或CH 2任選進一步被0至4個(例如0、1、2、3或4個)選自H、F、Cl、Br、I、OH、=O、NH 2、CN、COOH、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、鹵素取代的C 1-6烷基、氰基取代的C 1-6烷基、C 3-6環烷基或3至7員雜環的取代基所取代，所述雜環含有1至3個選自O、S、N的雜原子；
R 1a選自C 1-6烷氧基、C 3-10碳環、4至10員雜環，所述的烷氧基、碳環、雜環任選進一步被0至4個(例如0、1、2、3或4個)選自H、F、Cl、Br、I、OH、=O、NH 2、CN、COOH、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、鹵素取代的C 1-4烷基、氰基取代的C 1-4烷基、C 3-6環烷基或3至7員雜環的取代基所取代，所述雜環含有1至3個選自O、S、N的雜原子；
R b2、R b3、R b4各自獨立的選自H、鹵素、CN、OH、NH 2、SH、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6雜烷基、C 3-10碳環、4至10員雜環、C 6-10芳環、5至10員雜芳環，所述的烷基、烯基、炔基、雜烷基、碳環、雜環、芳環或雜芳環任選進一步被0至4個(例如0、1、2、3或4個)選自H、F、Cl、Br、I、OH、=O、NH 2、CN、COOH、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、鹵素取代的C 1-4烷基、氰基取代的C 1-4烷基、C 3-6環烷基或3至7員雜環的取代基所取代，所述雜烷基、雜環或雜芳環含有1至3個選自O、S、N的雜原子，當雜原子選自S時，任選進一步被0、1或2個=O取代；
作為選擇，R b2、R b3直接連接，形成環B 1；
環B 1選自C 5-6碳環、苯環、5-6員雜環、5-6員雜芳環，B 2選自C 3-10碳環、4至10員雜環、C 6-10芳環、5至10員雜芳環，所述環B 1任選進一步被0至4個(例如0、1、2、3或4個)R b6取代，所述B 2任選進一步被0至4個(例如0、1、2、3或4個)R b5取代，所述雜環或雜芳環含有1至3個選自O、S、N的雜原子；
R b5、R b6各自獨立的選自H、鹵素、OH、=O、NH 2、CN、COOH、NHC 1-6烷基、N(C 1-6烷基) 2、-NHC(=O)-C 1-6烷基、-NHC(=O)-C 3-6碳環、-NHC(=O)-3至7員雜環、-C(=O)NH-C 3-6碳環、-C(=O)NH-3至7員雜環、-C(=NH)NH-C 3-6碳環、-C(=NH)NH-3至7員雜環、-SO 2NH 2、-SO 2NHC 1-6烷基、-SO 2N(C 1-6烷基) 2、C 1-6烷基、C 1-6雜烷基、C 1-6烷氧基、-O-C 3-6環烷基、-O-3至7員雜環、C 3-6環烷基或3至7員雜環，所述的烷基、烷氧基、環烷基、雜環任選進一步被0至4個(例如0、1、2、3或4個)選自H、F、Cl、Br、I、OH、=O、NH 2、CN、COOH、NHC 1-4烷基、N(C 1-4烷基) 2、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、鹵素取代的C 1-4烷基、C 1-4烷氧基取代的C 1-4烷基、C 3-6環烷基或3至7員雜環的取代基所取代，所述雜烷基、雜環或雜芳環含有1至3個選自O、S、N的雜原子，當雜原子選自S時，任選進一步被0、1或2個=O取代；
K選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ；
表示環選自芳香環或非芳香環；
E、F、G各自獨立地選自C 3-8碳環、苯環、4-7員雜環或5-6員雜芳環，所述雜環或雜芳環含有1至4個選自O、S、N的雜原子；
Q各自獨立地選自鍵、-O-、-S-、-CH 2-、-NR q-；
R q選自H或C 1-4烷基；
R k1各自獨立地選自H、F、Cl、Br、I、OH、=O、NH 2、CN、COOH、C(=O)NH 2、C 1-6烷基或C 1-6烷氧基，所述的烷基或烷氧基任選進一步被0至4個(例如0、1、2、3或4個)選自H、F、Cl、Br、I、OH、=O、NH 2、CN、COOH、C(=O)NH 2、C 1-4烷基或C 1-4烷氧基的取代基所取代；
R k3各自獨立地選自H、F、Cl、Br、I、OH、=O、NH 2、CN、COOH、C(=O)NH 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-8環烷基或3-8員雜環基，所述的烷基、烷氧基、環烷基或雜環基任選進一步被0至4個(例如0、1、2、3或4個)選自H、F、Cl、Br、I、OH、=O、NH 2、CN、COOH、C(=O)NH 2、C 1-4烷基或C 1-4烷氧基的取代基所取代，所述雜環基含有1至4個選自O、S、N的雜原子；
或者兩個R k3和與二者直接相連的碳原子或環骨架共同形成3-8員碳環或3-8員雜環，所述碳環或雜環任選進一步被0至4個(例如0、1、2、3或4個)選自H、F、Cl、Br、I、OH、=O、NH 2、CN、COOH、C(=O)NH 2、C 1-4烷基或C 1-4烷氧基的取代基所取代，所述雜環含有1至4個選自O、S、N的雜原子；
R k4各自獨立地選自H、OH、NH 2、CN、C(=O)NH 2、C 1-6烷基、C 3-8環烷基或3-8員雜環基，所述的烷基、環烷基或雜環基任選進一步被0至4個(例如0、1、2、3或4個)選自H、F、Cl、Br、I、OH、=O、NH 2、CN、COOH、C(=O)NH 2、C 1-4烷基或C 1-4烷氧基的取代基所取代，所述雜環基含有1至4個選自O、S、N的雜原子；
R k5各自獨立地選自C(=O)、CH 2或 ；
p1或p2各自獨立的選自0、1、2、3、4或5；
b1選自0、1、2、3或4。
作為本發明的第二種實施方案，前述通式(I)所示的化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，
B選自 、 、 、 、 、 ；
或者B選自 、 、 、 、 、 、 、 ；
R 1各自獨立地選自4至10員雜環、-(CH 2) 1-2-R 1a，所述的雜環或CH 2任選進一步被0至4個(例如0、1、2、3或4個)選自H、F、Cl、Br、I、OH、=O、NH 2、CN、COOH、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、鹵素取代的C 1-4烷基、氰基取代的C 1-4烷基、C 3-6環烷基或3至7員雜環的取代基所取代，所述雜環含有1至3個選自O、S、N的雜原子；
R 1a選自C 1-4烷氧基、C 3-10碳環、4至10員雜環，所述的烷氧基、碳環、雜環任選進一步被0至4個(例如0、1、2、3或4個)選自H、F、Cl、Br、I、OH、=O、NH 2、CN、COOH、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、鹵素取代的C 1-4烷基、氰基取代的C 1-4烷基、C 3-6環烷基或3至7員雜環的取代基所取代，所述雜環含有1至3個選自O、S、N的雜原子；
R b2、R b3、R b4各自獨立的選自H、鹵素、CN、OH、NH 2、SH、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6雜烷基、C 3-10碳環、4至10員雜環、C 6-10芳環、5至10員雜芳環，所述的烷基、烯基、炔基、雜烷基、碳環、雜環、芳環或雜芳環任選進一步被0至4個(例如0、1、2、3或4個)選自H、F、Cl、Br、I、OH、=O、NH 2、CN、COOH、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、鹵素取代的C 1-4烷基、氰基取代的C 1-4烷基、C 3-6環烷基或3至7員雜環的取代基所取代，所述雜烷基、雜環或雜芳環含有1至3個選自O、S、N的雜原子，當雜原子選自S時，任選進一步被0、1或2個=O取代；
b1、b2選自0、1、2、3或4；
條件是，當B選自 時，R b6不為H、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、鹵素取代的C 1-6烷基，且K選自K1；
K1選自 、 ；
p3選自1、2、3或4；
R k選自F、Cl、Br、I、OH、NH 2、CN、COOH、C(=O)NH 2、C 1-6烷基或C 1-6烷氧基，所述的烷基或烷氧基任選進一步被0至4個(例如0、1、2、3或4個)選自H、F、Cl、Br、I、OH、=O、NH 2、CN、COOH、C(=O)NH 2、C 1-4烷基或C 1-4烷氧基的取代基所取代；
條件是，當B選自 時，K選自 或 ；
條件是，當B選自 、 、 、 、 時，K選自 或 ；
條件是，當B選自 時，K選自 或 ，且R b2和R b3至少有一個選自鹵素、CN、OH、取代的C 1-6烷基、C 3-10碳環或4至10員雜環；
其餘基團定義與本發明第一種實施方案相同。
作為本發明的第三種實施方案，前述通式(I)所示的化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，
L選自-Cy1-、-Cy1-Ak1-、-Cy1-Ak1-Ak2-、-Cy1-Ak1-Ak2-Ak3-、-Cy1-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-、-Cy1-Cy2-、-Cy1-Ak1-Cy2-、-Cy1-Cy2-Ak2-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Ak3-、-Ak1-Cy2-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Ak3-Ak4-、-Cy1-Cy2-Ak2-Ak3-、-Cy1-Cy2-Ak2-Ak3-Ak4-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Ak3-Ak4-、-Cy1-Ak1-Ak2-Cy3-、-Cy1-Ak1-Ak2-Cy3-Ak3-、-Cy1-Cy2-Cy3-、-Cy1-Ak1-Cy2-Cy3-、-Cy1-Cy2-Ak2-Cy3-、-Cy1-Cy2-Cy3-Ak3-、-Cy1-Ak1-Cy2-Cy3-Ak3-、-Cy1-Cy2-Ak2-Cy3-Ak3-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Cy3-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Cy3-Ak3-、-Cy1-Cy2-Cy3-Ak3-Ak4-、-Cy1-Cy2-Cy3-Ak3-Cy4-、-Cy1-Cy2-Cy3-Cy4-、-Cy1-Ak1-Cy2-Cy3-Cy4-、-Cy1-Cy2-Ak2-Cy3-Cy4-、-Cy1-Cy2-Cy3-Ak3-Cy4-、-Cy1-Cy2-Cy3-Cy4-Ak4-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Cy3-Ak3-Cy4-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Cy3-Cy4-、-Ak1-Ak2-Cy3-Cy4-、-Ak1-Cy2-Ak2-Cy3-、-Ak1-Cy2-Cy3-Ak3-Cy4-、-Ak1-Cy2-Cy3-Cy4-Ak4-Cy5-、-Ak1-Cy2-Ak2-、-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-、-Ak1-Ak2-Ak3-、-Ak1-Ak2-、-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Cy2-Cy3-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Cy2-Ak2-Cy3-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Cy2-Cy3-Cy4-Ak4-Ak5-、-Cy1-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-、-Ak1-Cy2-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-、-Ak1-Cy2-Ak2-Ak3-Ak4-、-Ak1-Cy2-Ak2-Ak3-；
Ak1、Ak2、Ak3、Ak4、Ak5各自獨立的選自-(CH 2) q-、-(CH 2) q-O-、-O-(CH 2) q-、-(CH 2) q-NR L-、-NR L-(CH 2) q-、-(CH 2) q-NR LC(=O)-、-(CH 2) q-C(=O)NR L-、-C(=O)-(CH 2) q-、-C(=O)-(CH 2) q-NR L-、-(C≡C) q-或者鍵，所述的-CH 2-任選進一步被0至2個(例如0、1、2個)選自H、鹵素、OH、CN、NH 2、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、鹵素取代的C 1-4烷基、羥基取代的C 1-4烷基、氰基取代的C 1-4烷基的取代基所取代；
Cy1、Cy2、Cy3、Cy4各自獨立地選自鍵、4-7員含氮雜單環、4-10員含氮雜並環、5-12員含氮雜螺環、7-10員含氮雜橋環、3-7員單環烷基、4-10員並環烷基、5-12員螺環烷基、7-10員橋環烷基、5-10員雜芳基或6-10員芳基，所述雜單環、雜並環、雜橋環、雜螺環、環烷基、芳基或雜芳基任選進一步被0至4個(例如0、1、2、3或4個)選自H、F、Cl、Br、I、OH、COOH、CN、NH 2、=O、C 1-4烷基、鹵素取代的C 1-4烷基、羥基取代的C 1-4烷基或C 1-4烷氧基的取代基所取代，所述的雜單環、雜並環、雜橋環、雜螺環或雜芳基含有1至4個選自O、S、N的雜原子，當雜原子選自S時，任選進一步被0、1或2個=O取代；
q各自獨立的選自0、1、2、3或4；
R L各自獨立的選自H或C 1-6烷基；
R b2、R b3、R b4各自獨立的選自H、鹵素、CN、OH、NH 2、SH、C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-6炔基、C 1-4雜烷基、C 3-8碳環、4至10員雜環、C 6-10芳環、5至10員雜芳環，所述的烷基、烯基、炔基、雜烷基、碳環、雜環、芳環或雜芳環任選進一步被0至4個(例如0、1、2、3或4個)選自H、F、Cl、Br、I、OH、=O、NH 2、CN、COOH、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、鹵素取代的C 1-4烷基、氰基取代的C 1-4烷基、C 3-6環烷基或3至7員雜環的取代基所取代，所述雜烷基、雜環或雜芳環含有1至3個選自O、S、N的雜原子，當雜原子選自S時，任選進一步被0、1或2個=O取代；
R b5、R b6各自獨立的選自H、鹵素、OH、=O、NH 2、CN、COOH、NHC 1-4烷基、N(C 1-4烷基) 2、-NHC(=O)-C 1-4烷基、-NHC(=O)-C 3-6碳環、-NHC(=O)-3至7員雜環、-C(=O)NH-C 3-6碳環、-C(=O)NH-3至7員雜環、-C(=NH)NH-C 3-6碳環、-C(=NH)NH-3至7員雜環、-SO 2NH 2、-SO 2NHC 1-4烷基、-SO 2N(C 1-4烷基) 2、C 1-4烷基、C 1-4雜烷基、C 1-4烷氧基、-O-C 3-6環烷基、-O-3至7員雜環、C 3-6環烷基或3至7員雜環，所述的烷基、烷氧基、環烷基、雜環任選進一步被0至4個(例如0、1、2、3或4個)選自H、F、Cl、Br、I、OH、=O、NH 2、CN、COOH、NHC 1-4烷基、N(C 1-4烷基) 2、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、鹵素取代的C 1-4烷基、C 1-4烷氧基取代的C 1-4烷基、C 3-6環烷基或3至7員雜環的取代基所取代，所述雜烷基、雜環或雜芳環含有1至3個選自O、S、N的雜原子；
其餘基團定義與本發明第一種或第二種實施方案相同。
作為本發明的第四種實施方案，前述通式(I)所示的化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，
Cy1、Cy2、Cy3、Cy4各自獨立的選自取代的或者未取代的如下基團之一：環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氮雜環丁基、氮雜環戊基、氮雜環己烯基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、苯基、環丙基並環丙基、環丙基並環丁基、環丙基並環戊基、環丙基並環己基、環丁基並環丁基、環丁基並環戊基、環丁基並環己基、環戊基並環戊基、環戊基並環己基、環己基並環己基、環丙基螺環丙基、環丙基螺環丁基、環丙基螺環戊基、環丙基螺環己基、環丁基螺環丁基、環丁基螺環戊基、環丁基螺環己基、環戊基螺環戊基、環戊基螺環己基、環己基螺環己基、環丙基並氮雜環丁基、環丙基並氮雜環戊基、環丙基並氮雜環己基、環丙基並哌啶基、環丁基並氮雜環丁基、環丁基並氮雜環戊基、環丁基並氮雜環己基、環丁基並哌啶基、環戊基並氮雜環丁基、環戊基並氮雜環戊基、環戊基並氮雜環己基、環戊基並哌啶基、環己基並氮雜環丁基、環己基並氮雜環戊基、環己基並氮雜環己基、環己基並哌啶基、氮雜環丁基並氮雜環丁基、氮雜環丁基並氮雜環戊基、氮雜環丁基並氮雜環己基、氮雜環丁基並哌啶基、氮雜環戊基並氮雜環丁基、氮雜環戊基並氮雜環戊基、氮雜環戊基並氮雜環己基、氮雜環戊基並哌啶基、氮雜環己基並氮雜環丁基、氮雜環己基並氮雜環戊基、氮雜環己基並氮雜環己基、氮雜環己基並哌啶基、環丁基螺氮雜環丁基、環丁基螺氮雜環戊基、環丁基螺氮雜環己基、環戊基螺氮雜環丁基、環戊基螺氮雜環戊基、環戊基螺氮雜環己基、環己基螺氮雜環丁基、環己基螺氮雜環戊基、環己基螺氮雜環己基、氮雜環丁基螺氮雜環丁基、氮雜環丁基螺氮雜環戊基、氮雜環丁基螺氮雜環己基、氮雜環戊基螺氮雜環丁基、氮雜環戊基螺氮雜環戊基、氮雜環戊基螺氮雜環己基、氮雜環己基螺氮雜環丁基、氮雜環己基螺氮雜環戊基、氮雜環己基螺氮雜環己基、環丁基螺哌啶基、環戊基螺哌啶基、環己基螺哌啶基、氮雜環丁基螺哌啶基、氮雜環戊基螺哌啶基、氮雜環己基螺哌啶基、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ，當被取代時，任選進一步被0至4個(例如0、1、2、3或4個)選自H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2、COOH、CN、=O、C 1-4烷基、鹵素取代的C 1-4烷基、羥基取代的C 1-4烷基或C 1-4烷氧基的取代基所取代；
R L各自獨立的選自H或C 1-4烷基；
R 1各自獨立的選自氮雜環丁基、氮雜環戊基、氮雜環己基、氧雜環丁基、氧雜環戊基、氧雜環己基、嗎啉基、-(CH 2) 1-2-R 1a，所述的氮雜環丁基、氮雜環戊基、氮雜環己基、氧雜環丁基、氧雜環戊基、氧雜環己基或嗎啉基任選進一步被0至4個(例如0、1、2、3或4個)選自H、F、Cl、Br、I、OH、=O、NH 2、CN、COOH、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、鹵素取代的C 1-4烷基、氰基取代的C 1-4烷基、C 3-6環烷基或3至7員雜環的取代基所取代，所述雜環含有1至3個選自O、S、N的雜原子；
R 1a選自甲氧基、乙氧基、異丙氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氮雜環丁基、氮雜環戊基、氮雜環己基、氧雜環丁基、氧雜環戊基、氧雜環己基或嗎啉基，所述的甲氧基、乙氧基、異丙氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氮雜環丁基、氮雜環戊基、氮雜環己基、氧雜環丁基、氧雜環戊基、氧雜環己基或嗎啉基任選進一步被0至4個(例如0、1、2、3或4個)選自H、F、Cl、Br、I、OH、=O、NH 2、CN、COOH、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、鹵素取代的C 1-4烷基、氰基取代的C 1-4烷基、C 3-6環烷基或3至7員雜環的取代基所取代；
R b2、R b3、R b4各自獨立的選自H、F、Cl、Br、I、CN、OH、NH 2、SH、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、環丙基，所述的甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、環丙基任選進一步被0至4個(例如0、1、2、3或4個)選自H、F、Cl、Br、I、OH、=O、NH 2、CN、COOH、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、鹵素取代的C 1-4烷基、氰基取代的C 1-4烷基、C 3-6環烷基或3至7員雜環的取代基所取代；
環B 1選自環戊烯、環己烯、環己二烯、苯環、吡啶、嘧啶、噠嗪、吡嗪、三嗪、吡咯、吡唑、咪唑、三唑、噁唑、呋喃、噻吩、噻唑、氮雜環戊烯、氧雜環戊烯、氮雜環己烯、氮雜環己二烯、氧雜環己烯、氧雜環己二烯、 、 ；
R b5、R b6各自獨立的選自H、F、Cl、I、OH、=O、NH 2、CN、NHCH 3、N(CH 3) 2、NHCH 2CH 3、N(CH 2CH 3) 2、-NHC(=O)CH 3、-NHC(=O)CH 2CH 3、-NHC(=O)-哌啶基、 、-C(=O)NH-哌啶基、 、-C(=NH)NH-哌啶基、 、-SO 2NH 2、甲基、乙基、丙基、丁基、異丙基、甲氧基、乙氧基、-O-環丙基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氮雜環丁基、氮雜環戊基、氮雜環己基、氧雜環丁基、氧雜環戊基、氧雜環己基、嗎啉基、吡咯基、吡唑基、嘧啶基、三唑基，所述的哌啶基、 、甲基、乙基、丙基、丁基、異丙基、甲氧基、乙氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氮雜環丁基、氮雜環戊基、氮雜環己基、氧雜環丁基、氧雜環戊基、氧雜環己基、嗎啉基、吡咯基、吡唑基、嘧啶基、三唑基任選進一步被0至4個(例如0、1、2、3或4個)選自H、F、Cl、Br、I、OH、=O、NH 2、CN、NHC 1-4烷基、N(C 1-4烷基) 2、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、鹵素取代的C 1-4烷基、C 1-4烷氧基取代的C 1-4烷基的取代基所取代；
K選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ；
K1選自 、 、 、 ；
或者K1選自 ；
F各自獨立地選自苯基、吡啶酮基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、三嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噁唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基；
R k選自F、Cl、OH、NH 2、CN、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基；
R k1各自獨立地選自H、F、Cl、OH、NH 2、CN、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基；
R k3各自獨立地選自H、F、OH、甲基；
R k4各自獨立地選自H或甲基；
p1或p2各自獨立的選自0、1或2；
p3選自1或2；
b1、b2選自0、1、2、3或4；
其餘基團定義與本發明第一種、第二種或第三種實施方案相同。
作為本發明的第五種實施方案，前述通式(I)所示的化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，
Ak1、Ak2、Ak3、Ak4、Ak5各自獨立的選自-O-、-OCH 2-、-CH 2O-、-OCH 2CH 2-、-CH 2CH 2O-、-C≡C-、-C(CH 3) 2-、-CH 2-、-CH 2CH 2-、-CH 2CH 2CH 2-、-N(CH 3)-、-NH-、-CH 2N(CH 3)-、-CH 2NH-、-NHCH 2-、-CH 2CH 2N(CH 3)-、-CH 2CH 2NH-、-NHCH 2CH 2-、-C(=O)-、-C(=O)CH 2NH-、-CH 2C(=O)NH-、-C(=O)NH-或-NHC(=O)-；
Cy1、Cy2、Cy3、Cy4各自獨立的選自取代的或者未取代的如下基團之一： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ，當被取代時，任選進一步被0至4個(例如0、1、2、3或4個)選自H、F、CF 3、甲基、=O、羥甲基、COOH、CN或NH 2的取代基所取代；
或者Cy1、Cy2、Cy3、Cy4各自獨立的選自取代的或者未取代的如下基團之一： 、 、 、 、 ，當被取代時，任選進一步被0至4個(例如0、1、2、3或4個)選自H、F、OH、CF 3、甲基、=O、羥甲基、COOH、CN或NH 2的取代基所取代；
B選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ；
或者B選自 、 、 、 、 、 、 、 、 ；R 1a選自甲氧基、乙氧基、異丙氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氮雜環丁基、氮雜環戊基、氮雜環己基、氧雜環丁基、氧雜環戊基、氧雜環己基或嗎啉基，所述的甲氧基、乙氧基、異丙氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氮雜環丁基、氮雜環戊基、氮雜環己基、氧雜環丁基、氧雜環戊基、氧雜環己基或嗎啉基任選進一步被0至4個(例如0、1、2、3或4個)選自H、F、Cl、Br、I、OH、=O、NH 2、CN、COOH、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、環丙基氧基、CF 3、-OCHF 2、-OCH 2F、-OCF 3的取代基所取代；
R 2、R 3各自獨立的選自F、CF 3、-CHF 2、-CH 2F、CN、OH、環丙基；
R b2選自H、F、CN、OH、甲基、乙基；
R b3選自H、F、CN、OH、甲基、乙基；
R b4選自H、F、CN、OH、甲基、乙基；
R b5選自H、F、CN、OH、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、環丙基氧基、CF 3、-OCHF 2、-OCH 2F、-OCF 3、-CH 2-氮雜環丁烷、-CH 2NHCH 3、-CH 2N(CH 3) 2；
R b6選自H、F、NH 2、CN、NHCH 3、N(CH 3) 2、NHCH 2CH 3、N(CH 2CH 3) 2、-NHC(=O)CH 3、-NHC(=O)CH 2CH 3、-NHC(=O)-哌啶基、 、 、-C(=O)NH-哌啶基、-C(=NH)NH-哌啶基、 、 、 、-SO 2NH 2、CF 3、-OCHF 2、-OCH 2F、-OCF 3、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、羥甲基、環丙基、氮雜環丁基、氮雜環戊基、氮雜環己基、嗎啉基、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ；
K選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ；
K1選自 、 、 、 、 ；
或者K1選自 ；
其餘基團定義與本發明第一種、第二種、第三種或第四種實施方案相同。
作為本發明的第六種實施方案，前述通式(I)所示的化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，
L選自-Ak1-Ak2-Cy3-、-Ak1-Ak2-Cy3-Ak3-、-Ak1-Ak2-Cy3-Ak3-Ak4-、-Ak1-Ak2-Cy3-Cy4-、-Ak1-Cy2-、-Ak1-Cy2-Cy3-、-Ak1-Cy2-Ak2-Cy3-、-Ak1-Cy2-Cy3-Ak3-Cy4-、-Ak1-Cy2-Cy3-Cy4-Ak4-、-Ak1-Cy2-Ak2-、-Ak1-Cy2-Cy3-Ak3-、-Ak1-Cy2-Ak2-Ak3-；
Cy1、Cy2、Cy3、Cy4各自獨立的選自取代的或者未取代的如下基團之一： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ，當被取代時，任選進一步被0至4個(例如0、1、2、3或4個)選自H、F、CF 3、甲基、=O、羥甲基、COOH、CN或NH 2的取代基所取代；
或者Cy1、Cy2、Cy3、Cy4各自獨立的選自取代的或者未取代的如下基團之一： 、 、 、 、 ，當被取代時，任選進一步被0至4個(例如0、1、2、3或4個)選自H、F、OH、CF 3、甲基、=O、羥甲基、COOH、CN或NH 2的取代基所取代；
Ak1、Ak2、Ak3、Ak4各自獨立地選自-CH 2-、-CH 2CH 2-、O、NH、N(CH 3)、-NHC(=O)-或-C(=O)NH-；
其餘基團定義與本發明第一種、第二種、第三種、第四種或第五種實施方案相同。
作為本發明的第七種實施方案，前述通式(I)所示的化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，
L選自如表A結構片段之一；
B選自如表B結構片段之一；
K1選自如下結構片段之一： ；
或者K1選自 、 、 ；
K選自如下結構片段之一； ；
其餘基團定義與本發明第一種、第二種、第三種、第四種、第五種或第六種實施方案相同。
作為本發明的第八種實施方案，化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，其中，化合物選自下述通式(II)、(III)所示的化合物， B X1-L-K1 (II) B x2-L-K2 (III)
B x1選自 ；
B x2選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ；
K1選自 、 ；
p3選自1、2、3或4；
R k選自F、Cl、Br、I、OH、NH 2、CN、COOH、C(=O)NH 2、C 1-6烷基或C 1-6烷氧基，所述的烷基或烷氧基任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、=O、NH 2、CN、COOH、C(=O)NH 2、C 1-4烷基或C 1-4烷氧基的取代基所取代；
K2選自 或 ；
R 2、R 3各自獨立的選自鹵素、CN、OH、NH 2、SH、鹵素取代的C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6雜烷基、C 3-10碳環、4至10員雜環、C 6-10芳環、5至10員雜芳環，所述的烷基、烯基、炔基、雜烷基、碳環、雜環、芳環或雜芳環任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、=O、NH 2、CN、COOH、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、鹵素取代的C 1-4烷基、氰基取代的C 1-4烷基、C 3-6環烷基或3至7員雜環的取代基所取代，所述雜烷基、雜環或雜芳環含有1至3個選自O、S、N的雜原子，當雜原子選自S時，任選進一步被0、1或2個=O取代；
R 6選自NHC 1-6烷基、N(C 1-6烷基) 2、-NHC(=O)-C 1-6烷基、-NHC(=O)-C 3-6碳環、-NHC(=O)-3至7員雜環、-C(=O)NH-C 3-6碳環、-C(=O)NH-3至7員雜環、-C(=NH)NH-C 3-6碳環、-C(=NH)NH-3至7員雜環、-SO 2NH 2、-SO 2NHC 1-6烷基、-SO 2N(C 1-6烷基) 2、-O-C 3-6環烷基、-O-3至7員雜環、C 3-6環烷基或3至7員雜環，所述的烷基、環烷基、雜環任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、=O、NH 2、CN、COOH、NHC 1-4烷基、N(C 1-4烷基) 2、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、鹵素取代的C 1-4烷基、C 1-4烷氧基取代的C 1-4烷基、C 3-6環烷基或3至7員雜環的取代基所取代，所述雜環含有1至3個選自O、S、N的雜原子，當雜原子選自S時，任選被0、1或2個=O取代；
其餘基團定義與本發明第一種、第二種、第三種、第四種、第五種、第六種或第七種實施方案相同。
作為本發明的第九種實施方案，前述通式(II)、(III)所示的化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，
R 2、R 3各自獨立的選自F、Cl、Br、I、CN、OH、NH 2、SH、鹵素取代的C 1-4烷基、C 3-6環烷基、4至7員雜環，所述的烷基、環烷基、雜環任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、=O、NH 2、CN、COOH、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、鹵素取代的C 1-4烷基、氰基取代的C 1-4烷基、C 3-6環烷基或3至7員雜環的取代基所取代，所述雜環含有1至3個選自O、S、N的雜原子，當雜原子選自S時，任選進一步被0、1或2個=O取代；
R 6選自NHC 1-4烷基、N(C 1-4烷基) 2、-NHC(=O)-C 1-4烷基、-NHC(=O)-C 3-6碳環、-NHC(=O)-3至7員雜環、-C(=O)NH-C 3-6碳環、-C(=O)NH-3至7員雜環、-C(=NH)NH-C 3-6碳環、-C(=NH)NH-3至7員雜環、-SO 2NH 2、-SO 2NHC 1-6烷基、-SO 2N(C 1-6烷基) 2、-O-C 3-6環烷基、-O-3至7員雜環、C 3-6環烷基或3至7員雜環，所述的烷基、環烷基、雜環任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、=O、NH 2、CN、COOH、NHC 1-4烷基、N(C 1-4烷基) 2、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、鹵素取代的C 1-4烷基、C 1-4烷氧基取代的C 1-4烷基、C 3-6環烷基或3至7員雜環的取代基所取代，所述雜環含有1至3個選自O、S、N的雜原子，當雜原子選自S時，任選進一步被0、1或2個=O取代；
其餘基團定義與本發明第一種、第二種、第三種、第四種、第五種、第六種或第七種實施方案相同。
作為本發明的第十種實施方案，前述通式(II)、(III)所示的化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，
R 6選自NHCH 3、N(CH 3) 2、NHCH 2CH 3、N(CH 2CH 3) 2、-NHC(=O)CH 3、-NHC(=O)CH 2CH 3、-NHC(=O)-哌啶基、 、-C(=O)NH-哌啶基、 、-C(=NH)NH-哌啶基、 、-SO 2NH 2、-O-環丙基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氮雜環丁基、氮雜環戊基、氮雜環己基、氧雜環丁基、氧雜環戊基、氧雜環己基、嗎啉基、吡咯基、吡唑基、嘧啶基、三唑基，所述的哌啶基、 、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氮雜環丁基、氮雜環戊基、氮雜環己基、氧雜環丁基、氧雜環戊基、氧雜環己基、嗎啉基、吡咯基、吡唑基、嘧啶基、三唑基任選進一步被0至4個(例如0、1、2、3或4個)選自H、F、Cl、Br、I、OH、=O、NH 2、CN、NHC 1-4烷基、N(C 1-4烷基) 2、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、鹵素取代的C 1-4烷基、C 1-4烷氧基取代的C 1-4烷基的取代基所取代；
其餘基團定義與本發明第一種、第二種、第三種、第四種、第五種、第六種或第七種實施方案相同。
作為本發明的第十一種實施方案，化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，其中，化合物選自下述通式(IV)所示的化合物， (IV)
B選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ；
其餘基團定義與本發明第一種、第二種、第三種、第四種、第五種、第六種、第七種、第八、第九或第十種實施方案相同。
本發明涉及一種下述化合物或者其立體異構體、氘代物 、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，其中該化合物選自如下表C結構之一：
表C
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
21
22
23
24
25
26
27
28
29
30
31
32
33
34
35
36
37
38
39
40
41
42
43
44
45
46
47
48
49
50
51
52
53
54
55
56
57
58
59
60
61
62
63
64
65
66
67
68
69
70
71
72
73
74
75
76
77
78
79
80
81
82
83
84
85
86
87
88
89
90
91
92
93
94
95
96
97
98
99
100
101
102
103
104
105
106
107
108
109
110
111
112
113
114
115
116
117
118
119
120
121
122
123
124
125
126
127
128
129
130
131
132
133
134
135
136
137
138
139
140
141
142
143
144
145
146
147
148
149
150
151
152
153
154
155
156
157
158
。
本發明涉及一種藥物組合物，包括本發明上述的化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，以及藥學上可接受的載體。
本發明涉及一種藥物組合物，包括治療有效量的本發明上述的化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，以及藥學上可接受的載體。
在一些實施方案中，本發明的藥物組合物可以為單位制劑形式(單位制劑中主藥的量也被稱為“製劑規格”)。
“製劑規格”是指每一支、片或其他每一個單位制劑中含有主藥的重量。
本申請中所述“有效量”或“治療有效量”是指給予足夠量的本申請公開的化合物，其將在某種程度上緩解所治療的疾病或病症(例如抑制或降解BRD9相關疾病如癌症)的一種或多種症狀。在一些實施方案中，結果是減少和/或緩和疾病的體征、症狀或原因，或生物系統的任何其它希望改變。例如，針對治療用途的“有效量”是提供臨床上顯著的疾病症狀降低所需的包含本申請公開的化合物的組合物的量。治療有效量的實例包括但不限於1-1500mg、1-1000mg、1-900mg、1-800mg、1-700mg、1-600mg、2-600mg、3-600mg、4-600mg、5-600mg、6-600mg、10-600mg、20-600mg、25-600mg、30-600mg、40-600mg、50-600mg、60-600mg、70-600mg、75-600mg、80-600mg、90-600mg、100-600mg、200-600mg、1-500mg、2-500mg、3-500mg、4-500mg、5-500mg、6-500mg、10-500mg、20-500mg、25-500mg、30-500mg、40-500mg、50-500mg、60-500mg、70-500mg、75-500mg、80-500mg、90-500mg、100-500mg、125-500mg、150-500mg、200-500mg、250-500mg、300-500mg、400-500mg、5-400mg、10-400mg、20-400mg、25-400mg、30-400mg、40-400mg、50-400mg、60-400mg、70-400mg、75-400mg、80-400mg、90-400mg、100-400mg、125-400mg、150-400mg、200-400mg、250-400mg、300-400mg、1-300mg、2-300mg、5-300mg、10-300mg、20-300mg、25-300mg、30-300mg、40-300mg、50-300mg、60-300mg、70-300mg、75-300mg、80-300mg、90-300mg、100-300mg、125-300mg、150-300mg、200-300mg、250-300mg、1-200mg、2-200mg、5-200mg、10-200mg、20-200mg、25-200mg、30-200mg、40-200mg、50-200mg、60-200mg、70-200mg、75-200mg、80-200mg、90-200mg、100-200mg、125-200mg、150-200mg、80-1500mg、80-1000mg、80-800mg。
在一些實施方案中，該藥物組合物包括但不限於1-1500mg、1-1000mg、20-800mg、40-800mg、40-400mg、25-200mg、1mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、110mg、120mg、125mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、200mg、210mg、220mg、230mg、240mg、250mg、300mg、320mg、400mg、480mg、500mg、600mg、640mg、840mg、1000mg的本發明化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶。
一種用於治療哺乳動物的疾病的方法，所述方法包括給予受試者治療有效量的本發明化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，治療有效量較佳1-1500mg，所述的疾病較佳抑制或降解BRD9相關疾病(如癌症)。
一種用於治療哺乳動物的疾病的方法所述方法包括，將藥物本發明化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶以1-1500mg/天的日劑量給予受試者，所述日劑量可以為單劑量或分劑量，在一些實施方案中，日劑量包括但不限於10-1500mg/天、10-1000mg/天、10-800mg/天、25-800mg/天、50-800mg/天、100-800mg/天、200-800mg/天、25-400mg/天、50-400mg/天、100-400mg/天、200-400mg/天，在一些實施方案中，日劑量包括但不限於10mg/天、20mg/天、25mg/天、50mg/天、80mg/天、100mg/天、125mg/天、150mg/天、160mg/天、200mg/天、300mg/天、320mg/天、400mg/天、480mg/天、600mg/天、640mg/天、800mg/天、1000mg/天、1500mg/天。
本發明涉及一種試劑盒，該試劑盒可以包括單劑量或多劑量形式的組合物，該試劑盒包含本發明化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，本發明化合物的或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶的量與上述藥物組合物中其量相同。
本發明涉及一種本發明上述的化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶在用於製備治療與BRD9活性或表達量相關疾病的藥物中的應用。
本發明涉及一種本發明上述的化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶在用於製備治療與抑制或降解BRD9相關疾病的藥物中的應用。
本發明涉及的本發明上述的化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶的應用，所述的疾病選自癌症。
除非有相反的陳述，在本申請說明書和請求項書中使用的術語具有下述含義。
本發明所述基團和化合物中所涉及的碳、氫、氧、硫、氮或F、Cl、Br、I均包括它們的同位素情況，及本發明所述基團和化合物中所涉及的碳、氫、氧、硫或氮任選進一步被一個或多個它們對應的同位素所替代，其中碳的同位素包括 12C、 13C和 14C，氫的同位素包括氕 (H)、氘(D，又叫重氫)、氚(T，又叫超重氫)，氧的同位素包括 16O、 17O和 18O，硫的同位素包括 32S、 33S、 34S和 36S，氮的同位素包括 14N和 15N，氟的同位素包括 17F和 19F，氯的同位素包括 35Cl和 37Cl，溴的同位素包括 79Br和 81Br。
“鹵素”是指F、Cl、Br或I。
“鹵素取代的”是指F、Cl、Br或I取代，包括但不限於1至10個選自F、Cl、Br或I的取代基所取代，1至6個選自F、Cl、Br或I的取代基所取代，為1至4個選自F、Cl、Br或I的取代基所取代。“鹵素取代的” 簡稱為“鹵代”。
“烷基”是指取代的或者未取代的直鏈或支鏈飽和脂肪族烴基，包括但不限於1至20個碳原子的烷基、1至8個碳原子的烷基、1至6個碳原子的烷基、1至4個碳原子的烷基。非限制性實施例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、新丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基及其各種支鏈異構體；本文中出現的烷基，其定義與本定義一致。烷基可以是一價、二價、三價或四價。
“雜烷基”指取代的或者未取代的烷基中的1個或多個(包括但不限於2、3、4、5或6個)碳原子被雜原子(包括但不限於N、O或S)替換。非限制性實施例包括-X(CH 2) v-X(CH 2) v-X(CH 2) v-H (v為1至5的整數，X各自獨立的選自鍵或雜原子，雜原子包括但不限於N、O或S，且至少有1個X選自雜原子，且雜原子中的N或S可被氧化成各種氧化態)。雜烷基可以是一價、二價、三價或四價。
“亞烷基”是指取代的或者未取代的直鏈和支鏈的二價飽和烴基，包括‒(CH 2) v‒(v為1至10的整數)，亞烷基實施例包括但不限於亞甲基、亞乙基、亞丙基和亞丁基等。
“亞雜烷基”是指取代的或者未取代的亞烷基中的1個或多個(包括但不限於2、3、4、5或6個)碳原子被雜原子(包括但不限於N、O或S)替換。非限制性實施例包括-X(CH 2) v-X(CH 2) v-X(CH 2) v-，v為1至5的整數，X各自獨立的選自鍵、N、O或S，且至少有1個X選自N、O或S。
“環烷基”是指取代的或者未取代的飽和的碳環烴基，通常有3至10個碳原子，非限制性實施例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基等。本文中出現的環烷基，其定義如上所述。環烷基可以是一價、二價、三價或四價。
“雜環烷基”是指取代的或者未取代的飽和的含有雜原子的環烴基，包括但不限於3至10個原子、3至8個原子，包含1至3個選自N、O或S的雜原子，雜環烷基的環中選擇性取代的N、S可被氧化成各種氧化態。雜環烷基可以連接在雜原子或者碳原子上，雜環烷基可以連接在芳香環上或者非芳香環上，雜環烷基可以連接有橋環或者螺環，非限制性實施例包括環氧乙基、氮雜環丙基、氧雜環丁基、氮雜環丁基、四氫呋喃基、四氫-2H-吡喃基、二氧戊環基、二氧六環基、吡咯烷基、哌啶基、咪唑烷基、噁唑烷基、噁嗪烷基、嗎啉基、六氫嘧啶基、哌嗪基。雜環烷基可以是一價、二價、三價或四價。
“烯基”是指取代的或者未取代的直鏈和支鏈的不飽和烴基，其具有至少1個，通常有1、2或3個碳碳雙鍵，主鏈包括但不限於2至10個、2至6個或2至4個碳原子，烯基實施例包括但不限於乙烯基、烯丙基、1‒丙烯基、2‒丙烯基、1‒丁烯基、2‒丁烯基、3‒丁烯基、1‒戊烯基、2‒戊烯基、3‒戊烯基、4‒戊烯基、1‒甲基‒1‒丁烯基、2‒甲基‒1‒丁烯基、2‒甲基‒3‒丁烯基、1‒己烯基、2‒己烯基、3‒己烯基、4‒己烯基、5‒己烯基、1‒甲基‒1‒戊烯基、2‒甲基‒1‒戊烯基、1‒庚烯基、2‒庚烯基、3‒庚烯基、4‒庚烯基、1‒辛烯基、3‒辛烯基、1‒壬烯基、3‒壬烯基、1‒癸烯基、4‒癸烯基、1,3‒丁二烯、1,3‒戊二烯、1,4‒戊二烯和1,4‒己二烯等；本文中出現的烯基，其定義與本定義一致。烯基可以是一價、二價、三價或四價。
“炔基”是指取代的或者未取代的直鏈和支鏈的不飽和烴基，其具有至少1個，通常有1、2或3個碳碳三鍵，主鏈包括2至10個碳原子，包括但不限於在主鏈上有2至6個碳原子，主鏈上有2至4個碳原子，炔基實施例包括但不限於乙炔基、炔丙基、1‒丙炔基、2‒丙炔基、1‒丁炔基、2‒丁炔基、3‒丁炔基、1‒戊炔基、2‒戊炔基、3‒戊炔基、4‒戊炔基、1‒甲基‒1‒丁炔基、2‒甲基‒1‒丁炔基、2‒甲基‒3‒丁炔基、1‒己炔基、2‒己炔基、3‒己炔基、4‒己炔基、5‒己炔基、1‒甲基‒1‒戊炔基、2‒甲基‒1‒戊炔基、1‒庚炔基、2‒庚炔基、3‒庚炔基、4‒庚炔基、1‒辛炔基、3‒辛炔基、1‒壬炔基、3‒壬炔基、1‒癸炔基、4‒癸炔基等；炔基可以是一價、二價、三價或四價。
“烷氧基”是指取代的或者未取代的‒O‒烷基。非限制性實施例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、正己氧基、環丙氧基和環丁氧基。
“碳環基”或“碳環”是指取代的或未取代的飽和或不飽和的芳香環或者非芳香環，芳香環或者非芳香環可以是3至8員的單環、4至12員雙環或者10至15員三環體系，碳環基可以連接在芳香環上或者非芳香環上，芳香環或者非芳香環任選為單環、橋環或者螺環。非限制性實施例包括環丙烷、環丁烷、環戊烷、環己烷、環庚烷、1‒環戊基‒1‒烯基、1‒環戊基‒2‒烯基、1‒環戊基‒3‒烯基、環己基、1‒環己基‒2‒烯基、1‒環己基‒3‒烯基、環己烯基、苯環、萘環、 、 、 或 。“碳環基”或“碳環”可以是一價、二價、三價或四價。
“雜環基”或“雜環”是指取代的或未取代的飽和或不飽和的芳香環或者非芳香環，芳香環或者非芳香環可以是3至8員的單環、4至12員雙環或者10至15員三環體系，且包含1個或多個(包括但不限於2、3、4或5個)個選自N、O或S的雜原子，雜環基的環中選擇性取代的N、S可被氧化成各種氧化態。雜環基可以連接在雜原子或者碳原子上，雜環基可以連接在芳香環上或者非芳香環上，雜環基可以連接有橋環或者螺環，非限制性實施例包括環氧乙基、氮雜環丙基、氧雜環丁基、氮雜環丁基、1,3‒二氧戊環基、1,4‒二氧戊環基、1,3‒二氧六環基、氮雜環庚基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡喃基、N‒烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、咪唑基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、1,3‒二噻基、二氫呋喃基、二氫吡喃基、二噻戊環基、四氫呋喃基、四氫吡咯基、四氫咪唑基、四氫噻唑基、四氫吡喃基、苯並咪唑基、苯並吡啶基、吡咯並吡啶基、苯並二氫呋喃基、吡咯基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、吡嗪基、吲唑基、苯並噻吩基、苯並呋喃基、苯並吡咯基、苯並咪唑基、苯並噻唑基、苯並噁唑基、苯並吡啶基、苯並嘧啶基、苯並吡嗪基、哌嗪基、氮雜二環[3.2.1]辛烷基、氮雜二環[5.2.0]壬烷基、氧雜三環[5.3.1.1]十二烷基、氮雜金剛烷基、氧雜螺[3.3]庚烷基、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。“雜環基”或“雜環”可以是一價、二價、三價或四價。
“螺環”或“螺環基”是指取代的或未取代的單環之間共用一個原子(稱螺原子)的多環基團，螺環體系中環原子的個數包括但不限於含有5至20個、6至14個、6至12個、6至10個，其中一個或多個環可以含有0個或多個(包括但不限於1、2、3或4)雙鍵，且任選可以含有0至5個選自N、O或S(=O) n的雜原子。非限定性實例包括： 。“螺環”或“螺環基”可以是一價、二價、三價或四價。
“並環”或“並環基”是指系統中的每個環與體系中的其他環共用毗鄰的一對原子的多環基團，其中一個或多個環可以含有0個或多個(包括但不限於1、2、3或4)雙鍵，且可以是取代的或未取代，並環體系中的各個環可以含0至5個雜原子或含有雜原子的基團(包括但不限於選自Ｎ、S(=O) n或O，n為0、1或2)。並環體系中環原子的個數包括但不限於5至20個，5至14個，5至12個，5至10個。非限定性實例包括： 、 、 、 “並環”或“並環基”可以是一價、二價、三價或四價。
“橋環”或“橋環基”是指取代的或未取代的含有任意兩個不直接連接的原子的多環基團，可以含有0個或多個雙鍵，並環體系中的任意環可以含0至5個選自雜原子或含有雜原子的基團(包括但不限於N、S(=O) n或O，其中n為0、1、2)。環原子個數包括但不限於5至20個、5至14個、5至12個或5至10個。非限定性實例包括 、 、 、 、 、立方烷、金剛烷。“橋環”或“橋環基”可以是一價、二價、三價或四價。
“碳螺環”、“螺環碳環基”、“螺碳環基”或者“碳螺環基”是指環體系僅有碳原子組成的“螺環”。本文中出現的“碳螺環”、“螺環碳環基”、“螺碳環基”或者“碳螺環基”，其定義與螺環一致。
“碳並環”、“並環碳環基”、“並碳環基”或者“碳並環基”是指環體系僅有碳原子組成的“並環”。本文中出現的“碳並環”、“並環碳環基”、“並碳環基”或者“碳並環基”，其定義與並環一致。
“碳橋環”、“橋環碳環基”、“橋碳環基”或者“碳橋環基”是指環體系僅有碳原子組成的“橋環”。本文中出現的“碳橋環”、“橋環碳環基”、“橋碳環基”或者“碳橋環基”，其定義與橋環一致。
“雜單環”、“單環雜環基”或“雜單環基”是指單環體系的“雜環基”或“雜環”，本文中出現的雜環基、“單環雜環基”或“雜單環基”，其定義與雜環一致。
“雜並環”、“雜並環基”“並環雜環基”或“雜並環基”是指含有雜原子的“並環”。本文中出現的雜並環、“雜並環基”“並環雜環基”或“雜並環基”，其定義與並環一致。
“雜螺環”、“雜螺環基”、“螺環雜環基”或“雜螺環基”是指含有雜原子的“螺環”。本文中出現的雜螺環、“雜螺環基”、“螺環雜環基”或“雜螺環基”，其定義與螺環一致。
“雜橋環”、“雜橋環基”、“橋環雜環基”或“雜橋環基”是指含有雜原子的“橋環”。本文中出現的雜橋環、“雜橋環基”、“橋環雜環基”或“雜橋環基”，其定義與橋環一致。
“芳基”或“芳環”是指取代的或者未取代的具有單環或稠合環的芳香族烴基，芳香環中環原子個數包括但不限於6至18、6至12或6至10個碳原子。芳基環可以稠合於飽和或不飽和的碳環或雜環上，其中與母體結構連接在一起的環為芳基環，非限制性實施例包含苯環、萘環、 “芳基”或“芳環”可以是一價、二價、三價或四價。當為二價、三價或四價時，連接位點位於芳基環上。
“雜芳基”或“雜芳環”是指取代或未取代的芳香族烴基，且含有1至5個選雜原子或含有雜原子的基團(包括但不限於N、O或S(=O) n，n為0、1、2)，雜芳香環中環原子個數包括但不限於5至15、5至10或5至6個。雜芳基的非限制性實施例包括但不限於吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡喃基、N‒烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、咪唑基、苯並吡唑、苯並咪唑、苯並吡啶、吡咯並吡啶等。所述雜芳基環可以稠合於飽和或不飽和的碳環或雜環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜芳基環，非限制性實施例包含 和 。本文中出現的雜芳基，其定義與本定義一致。雜芳基可以是一價、二價、三價或四價。當為二價、三價或四價時，連接位點位於雜芳基環上。
“取代”或“取代的”是指被1個或多個(包括但不限於2、3、4或5個)取代基所取代，取代基包括但不限於H、F、Cl、Br、I、烷基、環烷基、烷氧基、鹵代烷基、硫醇、羥基、硝基、巰基、氨基、氰基、異氰基、芳基、雜芳基、雜環基、橋環基、螺環基、並環基、羥基烷基、=O、羰基、醛、羧酸、甲酸酯、‒(CH 2) m‒C(=O)‒R a、‒O‒(CH 2) m‒C(=O)‒R a、‒(CH 2) m‒C(=O)‒NR bR c、‒(CH 2) mS(=O) nR a、‒(CH 2) m‒烯基‒R a、OR d或‒(CH 2) m‒炔基‒R a(其中m、n為0、1或2)、芳基硫基、硫代羰基、矽烷基或‒NR bR c等基團，其中R b與R c獨立選自包括H、羥基、氨基、羰基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、磺醯基、三氟甲磺醯基，作為選擇，R b與R c可形成五或六員環烷基或雜環基。R a與R d各自獨立選自芳基、雜芳基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、羰基、酯基、橋環基、螺環基或並環基。
“取代的C 1-6烷基”是指烷基中的氫被1個或多個(包括但不限於2、3、4或5個)取代基所取代，取代基包括但不限於F、Cl、Br、I、環烷基、烷氧基、鹵代烷基、硫醇、羥基、硝基、巰基、氨基、氰基、異氰基、芳基、雜芳基、雜環基、橋環基、螺環基、並環基、羧酸、甲酸酯、‒(CH 2) m‒C(=O)‒R a、‒O‒(CH 2) m‒C(=O)‒R a、‒(CH 2) m‒C(=O)‒NR bR c、‒(CH 2) mS(=O) nR a、‒(CH 2) m‒烯基‒R a、OR d或‒(CH 2) m‒炔基‒R a(其中m、n為0、1或2)或‒NR bR c等基團，其中R b與R c獨立選自包括H、羥基、羰基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、磺醯基、三氟甲磺醯基，作為選擇，R b與R c可形成五或六員環烷基或雜環基。R a與R d各自獨立選自芳基、雜芳基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、羰基、酯基、橋環基、螺環基或並環基。
“含有1至4個選自O、S、N的雜原子”是指含有1、2、3或4個選自O、S、N的雜原子。
“0至X個取代基所取代”是指被0、1、2、3….X個取代基所取代，X選自1至10之間的任意整數。如“0至4個取代基所取代”是指被0、1、2、3或4個取代基所取代。如“0至5個取代基所取代”是指被0、1、2、3、4或5個取代基所取代。如“雜橋環任選進一步被0至4個選自H或F的取代基所取代”是指雜橋環任選進一步被0、1、2、3或4個選自H或F的取代基所取代。
X‒Y員的環(X為整數，且3≤X＜Y，Y選自4至12之間的任意整數)包括了X、X+1、X+2、X+3、X+4….Y員的環。環包括了雜環、碳環、芳環、芳基、雜芳基、環烷基、雜單環、雜並環、雜螺環或雜橋環。如“4‒7員雜單環”是指4員、5員、6員或7員的雜單環，“5‒10員雜並環” 是指5員、6員、7員、8員、9員或10員的雜並環。
“任選”或“任選地”是指隨後所描述的事件或環境可以但不必須發生，該說明包括該事件或環境發生或不發生的場合。如：“任選被F取代的烷基”指烷基可以但不必須被F取代，說明包括烷基被F取代的情形和烷基不被F取代的情形。
“藥學上可接受的鹽”或者“其藥學上可接受的鹽”是指本發明化合物保持游離酸或者游離鹼的生物有效性和特性，且所述的游離酸通過與無毒的無機鹼或者有機鹼，所述的游離鹼通過與無毒的無機酸或者有機酸反應獲得的鹽。
“藥物組合物”是指一種或多種本發明所述化合物、或者其立體異構體、互變異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶和其它化學組分形成的混合物，其中，“其它化學組分”是指藥學上可接受的載體、賦形劑和/或一種或多種其它治療劑。
“載體”是指不會對生物體產生明顯刺激且不會消除所給予化合物的生物活性和特性的材料。
“賦形劑”是指加入到藥物組合物中以促進化合物給藥的惰性物質。非限制性實施例包括碳酸鈣、磷酸鈣、糖、澱粉、纖維素衍生物 (包括微晶纖維素)、明膠、植物油、聚乙二醇類、稀釋劑、成粒劑、潤滑劑、粘合劑和崩解劑。
“前藥”是指可經體內代謝轉化為具有生物活性的本發明化合物。本發明的前藥通過修飾本發明化合物中的氨基或者羧基來製備，該修飾可以通過常規的操作或者在體內被除去，而得到母體化合物。當本發明的前藥被施予哺乳動物個體時，前藥被割裂形成游離的氨基或者羧基。
“共晶”是指活性藥物成分(API)和共晶形成物(CCF)在氫鍵或其他非共價鍵的作用下結合而成的晶體，其中API和CCF的純態在室溫下均為固體，並且各組分間存在固定的化學計量比。共晶是一種多組分晶體，既包含兩種中性固體之間形成的二員共晶，也包含中性固體與鹽或溶劑化物形成的多員共晶。
“動物”是指包括哺乳動物，例如人、陪伴動物、動物園動物和家畜，較佳人、馬或者犬。
“立體異構體”是指由分子中原子在空間上排列方式不同所產生的異構體，包括順反異構體、對映異構體和構象異構體。
“互變異構體”是指分子中某一原子在兩個位置迅速移動而產生的官能團異構體，如酮式‒烯醇式異構和醯胺‒亞胺醇式異構等。
“IC 50”是對指定的生物過程(或該過程中的某個組分比如酶、受體、細胞等)抑制一半時所需的藥物或者抑制劑的濃度。
合成方法：
通式化合物(Z-1)與通式化合物(Z-2)通過偶聯反應得到通式化合物(Z-3);
通式化合物(Z-3)與通式化合物(Z-4)通過還原胺化反應得到通式化合物(Z-5);
R X與R Y各自獨立選自硼酸，硼酯，烷基取代的錫，烷基取代的鋅，氯，溴，碘，OTf等；
R Z選自H。
以下結合實施例詳細說明本發明的技術方案，但本發明的保護範圍包括但是不限於此。
化合物的結構是通過核磁共振 (NMR) 或 (和) 質譜 (MS) 來確定的。NMR 位移 (δ) 以10 -6(ppm) 的單位給出。NMR的測定是用 (Bruker Avance III 400和Bruker Avance 300) 核磁儀，測定溶劑為氘代二甲基亞碸 (DMSO-d 6)，氘代氯仿 (CDCl 3)，氘代甲醇 (CD 3OD)，內標為四甲基矽烷(TMS)；
MS的測定用(Agilent 6120B(ESI) 和Agilent 6120B(APCI))；
HPLC的測定使用Agilent 1260DAD高壓液相色譜儀 (Zorbax SB-C18 100 × 4.6 mm,3.5 μM)；
薄層層析矽膠板使用煙臺黃海HSGF 254或青島GF 254矽膠板，薄層色譜法 (TLC) 使用的矽膠板採用的規格是0.15 mm-0.20 mm，薄層層析分離純化產品採用的規格是0.4 mm - 0.5 mm；
柱層析一般使用煙臺黃海矽膠200-300目矽膠為載體。
化學實驗中，無特殊說明，在室溫條件進行。
結構式中波浪線( )是指構型為R或者S中的某個單一構型。
DMF：N,N-二甲基甲醯胺；DIPEA：N,N-二異丙基乙胺；DCE：1,2-二氯乙烷；DMA: N,N-二甲基乙醯胺;THF:四氫呋喃。
RuPhos：CAS# 787618-22-8；RuPhos Pd G3：CAS# 1445085-77-7。
中間體A-6的製備：
第一步： A-2的合成
將哌嗪-1-羧酸叔丁酯(82 g，0.44 mol)溶於500 mL DMF中，加入碳酸銫(215 g，0.66 mol)，室溫攪拌20 min，加入A-1(70 g，0.44 mol)，氮氣保護50℃過夜反應。加入1.5 L冰水淬滅反應，過濾，濾餅用500 mL水洗兩次，烘乾即得到A-2 (135 g, 產率：95%)。
LCMS m/z = 326.1[M+H] +。
第二步： A-3的合成
氮氣保護下，將A-2(83.0 g, 0.255 mol)溶於400 mL乙腈中，冰浴攪拌20分鐘，加入200 mL鹽酸/1,4-二氧六環溶液，室溫反應1 h，減壓濃縮得到A-3的鹽酸鹽(72 g粗品)。
LCMS m/z = 226.1[M+H] +。
第三和四步：A-5的合成
將A-3的鹽酸鹽(72 g粗品)加入800 mL甲苯中，氮氣保護下依次加入醋酸鈉(52 g，0.64 mol)和醋酸(60 mL)，室溫攪拌20 min。加入3,3-二氟-4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(66 g，0.28 mol)， 100 oC反應6h，冷卻至室溫，矽藻土過濾，濾液減壓濃縮即得到A-4。
氮氣保護下，將A-4溶於200 mL超乾甲醇和200 mL超乾DCE中，加入氰基硼氫化鈉(41.4 g，1.275 mol)，室溫過夜反應。濾液減壓濃縮，殘餘物經過柱層析分離純化，即得到A-5 (65 g, 三步產率：57%)。
LCMS m/z = 445.2[M+H] +。
第五步：A-6的合成
將A-5 (55 g，0.124 mol)溶於1000 mL乙酸乙酯中，加入10% Pd/C(5.5 g)，氫氣置換氣三次後室溫反應過夜。矽藻土過濾，濾液濃縮得到A-6(50.5 g，產率：97.7%)。
LCMS m/z = 415.2[M+H] +。
A-6經SFC製備分離純化後得到異構體A-6-P1 (23.15 g, SFC製備滯留時間為0.946 min；手性HPLC滯留時間為20.460 min；[α] 20 D= +31.1 o)和異構體A-6-P2 (19.94 g，SFC製備滯留時間為1.883 min，手性HPLC滯留時間為17.221 min；[α] 20 D= -27.1 o)( A-6-P1和A-6-P2為化合物A-6-a和A-6-b的結構之一，A-6-P1和A-6-P2互為對應異構體)。
SFC手性製備方法：
儀器：Waters 150 SFC ；製備柱型號: Chiralpak IC-3 Column (250×30mm, I.D 50mm, 10um particle size) ；
流動相: A為 CO 2；B為異丙醇和含0.1%氨水的乙腈溶液；
沖提條件: 35% B等度沖提；流速: 200 mL /min；柱壓: 100 bar；柱溫: 25 ℃；檢測波長: 220 nm；後處理：經製備分離後，合併相同滯留時間的組分，減壓濃縮得A-6-P1和A-6-P2。
手性分析HPLC條件：
儀器：島津 LC-20A；手性柱：CHIRALCEL OD-H，4.6 × 250 mm, 5 μm；
流動相：正己烷(含0.1% 二乙胺)-異丙醇(70:30);
流速：1 mL/min；柱溫：35 ℃；檢測波長：210 nm；進樣量：10 μL；執行時間30 min。
旋光測量方法：儀器型號：Anton Paar MCP 4100；測定管長度：1 dm；檢測溶劑：甲醇；樣品量：A-6-P1：100.66 mg；A-6-P2：104.50 mg；樣品濃度：A-6-P1：3.8024mg/ml；A-6-P2：3.8024mg/ml。
中間體A-7-P1和A-7-P2的製備：
將A-6-P2(2.62 g，6.33 mmol)，和3-溴哌啶-2,6-二酮(3.65 g，19 mmol)置於封管中，加入20 mL DMF和碳酸氫鈉(3.19 g，37.98 mmol)，90 oC反應過夜。加入100 mL乙酸乙酯，用50 mL水洗有機相三次，50 mL飽和食鹽水洗一次，有機相乾燥濃縮，殘餘物經過柱層析純化，即得到A-7 (2.5 g, 產率：75%)。
LCMS m/z = 526.2[M+H] +。
A-7經SFC製備分離純化後得到異構體A-7-P1 (1.02 g, SFC製備滯留時間為2.256 min；手性HPLC滯留時間為36.312 min)和異構體A-7-P2 (0.92 g，SFC製備滯留時間為2.476 min，手性HPLC滯留時間為62.314 min)。
A-7-P1 ： 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 6.89 (t, 1H), 6.56 – 6.42 (m, 2H), 4.30 – 4.08 (m, 3H), 3.15 – 2.62 (m, 13H), 2.37 – 2.23 (m, 1H), 2.01 – 1.77 (m, 3H), 1.46 (s, 9H).
SFC手性製備方法：
儀器：Waters 150 SFC ;製備柱型號: Chiralcel AD Column (250×30mm, I.D 30mm, 10um particle size)；
流動相: A為 CO 2；B為異丙醇；沖提條件: 30% B等度沖提；流速: 100 mL /min；柱壓: 100 bar；柱溫: 25 ℃；檢測波長: 220 nm；
後處理：經製備分離後，合併相同滯留時間的組分，減壓濃縮得化合物A-7-P1和A-7-P2。
手性HPLC分析方法：
儀器：島津LC-20A；手性柱：CHIRAL PAKAD-H，4.6×250 mm, 5 μm；
流動相：正己烷(含0.1% 二乙胺)-無水乙醇(50:50);流速：0.7 mL/min柱溫：35℃；檢測波長：210 nm；進樣量：50 μL； 執行時間：90 min。
中間體B-1的製備：
將A-6-P1(3.00 g，7.25 mmol)，和3-溴哌啶-2,6-二酮(4.18 g，21.8 mmol)置於封管中，加入20 mL DMF和碳酸氫鈉(3.65 g，43.49 mmol)，90 oC反應過夜。加入100 mL乙酸乙酯稀釋，用50 mL水洗有機相三次，50 mL飽和食鹽水洗一次，有機相乾燥濃縮，殘餘物經過柱層析純化得到B-1 (2.7 g, 產率：71%)。
LCMS m/z = 526.2[M+H] +。
中間體C-6的製備
第一步：C-2的合成
將C-1 (20 g，64.95 mmol)加入250 mL超乾二甲亞碸，加入2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯(10 mL，77.94 mmol)和銅粉(16.51 g，259.8 mmol)，氮氣保護60℃攪拌18h。冷卻至室溫，滴加飽和氯化銨溶液淬滅反應，用300 mL乙酸乙酯萃取三次，合併有機相，用100 mL飽和食鹽水洗三次，有機相乾燥後，減壓濃縮，殘餘物經矽膠柱層析純化得C-2 (7.77 g, 39.34%)。
第二步：C-3的合成
將C-2 (7.77 g，25.55 mmol)加入100 mL甲醇中，冰浴加入無水氯化鈷(19.9 g，153.3 mmol)，氮氣保護攪拌5min，分批緩慢加入硼氫化鈉(5.80 g，153.3 mmol)，0℃攪拌3h。滴加飽和氯化銨溶液淬滅反應，減壓濃縮，殘餘物用100 mL乙酸乙酯萃取三次，合併有機相，用100 mL飽和食鹽水洗一次，有機相乾燥後，減壓濃縮，殘餘物經矽膠柱層析純化得C-3 (3.2 g, 48%)。
第三步：C-4的合成
將C-3 (246 mg，0.94 mmol)置於封管中，用10 mL超乾THF溶解，氮氣保護下，滴加硼烷二甲硫醚的THF溶液(2.5mL，4.7 mmol, 2mol/L)，冰浴攪拌30 min，70℃反應過夜。冷卻至室溫，滴加2 N HCl調節體系pH值至1~2左右，70℃反應2 h。冷卻至室溫，用飽和碳酸氫鈉調節pH至鹼性，水相用80 mL乙酸乙酯萃取三次，合併有機相，用100 mL飽和食鹽水洗一次，有機相乾燥，過濾後，減壓濃縮得到C-4 (310 mg 粗品)。
LCMS m/z = 248.1[M+H] +。
第四步：C-5的合成
氮氣保護下，將C-4(310mg粗品)溶於15 mL超乾THF中，依次加入二碳酸二叔丁酯(0.22 mL，0.94 mmol)、DIPEA(0.32 mL，1.88 mmol)，室溫過夜。加入20 mL水淬滅反應，用50 mL乙酸乙酯萃取三次，合併有機相，用100 mL飽和食鹽水洗一次，有機相乾燥減壓濃縮，柱層析得到化合物C-5 (238 mg, 兩步產率：73%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.82(s, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.00 (t, 2H), 1.49 (s, 9H)。
第五步：C-6的合成
氮氣保護下，將C-5 (238 mg, 0.684 mmol)，聯硼酸頻那醇酯(261 g，1.03 mmol)，Pd(dppf)Cl 2·CH 2Cl 2(50 mg, 0.1 mmol)和醋酸鉀(201 g, 2.05 mmol)置於封管中，加入15 mL超乾1,4-二氧六環,100℃ 反應3 h。冷卻至室溫，加水稀釋，乙酸乙酯萃取三次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥後過濾，減壓濃縮後殘餘物經過柱層析純化，即得到C-6 (270 mg, 產率：99%)。
LCMS m/z = 396.2[M+H] +。
實施例1：化合物1的製備
第一步：1b的合成
將1a(1.0 g，4.95 mmol)溶於30 mL超乾DMF中，氮氣保護冰浴10 min，加入氫化鈉(238 mg，60%，5.94 mmol)，冰浴反應15 min後，緩慢滴加(溴甲基)環丙烷(0.72 mL，7.41 mmol)的5 mL超乾THF溶液，室溫反應5 h。將反應液倒入30 mL冰水中淬滅反應，加入100 mL乙酸乙酯，分液，有機相依次用50 mL水洗兩次，30 mL飽和食鹽水洗一次，有機相乾燥，減壓濃縮，殘留物柱層析(PE：EA=2:1)得到產品1b (0.73 g，產率：57%)。
LCMS m/z = 256.1[M+H] +。
第二步：1c的合成
氮氣保護下，將1b(730 mg, 2.85 mmol)，(4-甲醯基-3,5-二甲氧基苯基)硼酸(598 mg，2.85 mmol)，Pd(dppf)Cl 2.DCM(233 mg, 0.29 mmol)和碳酸銫(1.86 g, 5.71 mmol)置於封管中，加入20 mL 1,4-二氧六環和2.0 mL水，100℃ 反應3h。將反應冷卻至室溫，加水稀釋，乙酸乙酯萃取三次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥後過濾，減壓濃縮後殘餘物經過柱層析純化，即得到1c (820 mg, 產率84%)。
LCMS m/z = 342.2[M+H] +。
第三步：化合物1的合成
將1d(0.23 g，0.54 mmol)溶於5 mL超乾甲醇和5 mL超乾DCE中，氮氣保護下依次加入醋酸鈉(0.145 g，1.72 mmol)，醋酸(34 uL，0.59 mmol)和烘乾的粉末4Å分子篩(0.24 g)，室溫攪拌15 min。加入1c(0.2 g，0.59 mmol)，70 oC反應2 h，冷卻至室溫，加入氰基硼氫化鈉(0.185 g，2.92 mmol)，室溫過夜，過濾濾掉分子篩，濾液減壓濃縮，殘餘物經過柱層析純化，得到化合物1 (60 mg, 產率：13.5%)。
LCMS m/z = 751.3[M+H] +。
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.46 (s, 1H), 6.93 – 6.84 (m, 1H), 6.56 (s, 2H), 6.55 – 6.43 (m, 2H), 4.22 (dd, 1H), 3.89 (d, 2H), 3.86 – 3.79 (m, 8H), 3.17 – 3.04 (m, 2H), 3.00 – 2.89 (m, 8H), 2.84 – 2.62 (m, 3H), 2.42 – 2.20 (m, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.02 – 1.79 (m, 3H), 1.38 – 1.26 (m, 1H), 0.60 – 0.52 (m, 2H), 0.46 – 0.39 (m, 2H)。
實施例2：化合物2的製備
反應條件及操作參照化合物1的合成，即得到化合物2(15 mg)。
LCMS m/z = 755.4[M+H] +。
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.40 (s, 1H), 6.91 (t, 1H), 6.58 (s, 2H), 6.57 – 6.47 (m, 2H), 4.28 – 4.19 (m, 3H), 3.91 – 3.80 (m, 8H), 3.75 – 3.69 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.18 – 3.07 (m, 2H), 3.00 – 2.96 (m, 8H), 2.88 – 2.65 (m, 3H), 2.44 – 2.23 (m, 3H), 2.19 (m, 3H), 2.18 (m, 3H), 2.03 – 1.81 (m, 3H)。
實施例3：化合物3的製備
參照化合物1第三步反應，以3a+1d反應得到化合物3 (25 mg)。
LCMS m/z = 789.3[M+H] +。
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.08 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 6.89 (t, 1H), 6.74 (s, 2H), 6.56 – 6.43 (m, 2H), 6.21 (s, 1H), 4.22 (dd, 1H), 4.11 – 4.02 (m, 4H), 3.90 – 3.80 (m, 8H), 3.57 (s, 3H), 3.17 – 3.06 (m, 2H), 2.99 – 2.88 (m, 8H), 2.85 – 2.64 (m, 3H), 2.47 – 2.23 (m, 5H), 1.98 – 1.81 (m, 3H)。
實施例4：化合物4的製備
第一步：4B的合成
在氮氣保護下，依次將4A (40.0 mg, 0.18 mmol)、(4-甲醯基-3,5-二甲氧基苯基)硼酸(41.58 mg, 0.2 mmol)、Pd(dppf)Cl 2(13.17 mg, 0.018mmol)和碳酸銫(117.3 mg, 0.36 mmol) 置於10 mL的封管中，加入1,4-二氧六環(1 mL)，100°C攪拌2h。冷卻至室溫，減壓除去溶劑，加入100 mL水，用乙酸乙酯(80 mL×3)萃取，合併有機相後用無水硫酸鈉乾燥後過濾，減壓濃縮濾液，殘餘物經矽膠柱層析純化得4B (50.0 mg，產率：91.0%)。
LCMS m/z = 306.1[M+H] +。
第二步：化合物4的合成
將4B(50.0 mg, 0.16 mmol)加入1 mL 超乾DMA中，依次加入1d (74.88 mg, 0.18 mmol )、AcOH(1.92 mg, 0.032 mmol)和4Å分子篩5 mg，30℃反應1h，冷卻至室溫，加入三乙醯氧基硼氫化鈉(101.73 mg, 0.48mmol)，室溫反應5h，加入乙酸乙酯200 mL和100 mL飽和NaHCO 3水溶液萃取分離，水相用乙酸乙酯(100 mL×1)萃取，合併乙酸乙酯層，乙酸乙酯層用飽和食鹽水洗滌(100 mL×1)，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後，殘餘物經製備TLC分離純化，即得到化合物4(60.0 mg，產率：52.47%)。
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.45 (s, 1H), 6.94 – 6.87 (m, 1H), 6.63 (s, 2H), 6.58 – 6.48 (m, 2H), 4.24 (dd, 1H), 3.87 (s, 6H), 3.83 (s, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.17 – 3.04 (m, 2H), 3.00 – 2.90 (m, 8H), 2.88 – 2.64 (m, 3H), 2.40 – 2.19 (m, 3H), 2.17 (d, 3H), 1.98 – 1.80 (m, 3H)。
LCMS m/z = 715.3[M+H] +。
實施例5：化合物5的製備
反應條件及操作參照化合物4的合成，即得到化合物5(30.0 mg) 。
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.22 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.02 – 6.71 (m, 4H), 6.58 – 6.44 (m, 2H), 4.24 (dd, 1H), 3.93 (s, 6H), 3.83 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.17 – 3.05 (m, 2H), 3.01 – 2.89 (m, 8H), 2.88 – 2.63 (m, 3H), 2.42 – 2.17 (m, 3H), 2.09 – 1.80 (m, 3H)。
LCMS m/z =  733.3[M+H] +。
實施例6：化合物6的製備
第一步：6B的合成
將6A (2.0 g，9.35 mmol)溶於20 mL超乾DMF中，氮氣保護冰浴10 min，加入氫化鈉(440 mg，60%，18.50 mmol)，冰浴反應15 min，緩慢滴加碘甲烷(0.64 mL，10.29 mmol)的5 mL超乾DMF溶液，室溫反應3 h。加入30 mL水中淬滅反應，加入100 mL乙酸乙酯，分液，有機相依次用50 mL水洗兩次，30 mL飽和食鹽水洗一次，有機相乾燥，減壓濃縮，殘留物柱層析得到6B (1.353 g，產率：63%)。
LCMS m/z = 228.0 [M+H] +。
第二步：6C的合成
氮氣保護下，將6B(300 mg, 1.32 mmol)，(4-甲醯基-3,5-二甲氧基苯基)硼酸(330 mg，1.58 mmol)，Pd(dppf)Cl 2.DCM(CAS: 95464-05-4)(110 mg, 0.13mmol)和碳酸銫(860 mg, 2.64 mmol)置於封管中，加入3 mL1,4-二氧六環和1 mL水，100℃反應3h。將反應冷卻至室溫，加水稀釋，乙酸乙酯萃取三次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥後過濾，減壓濃縮後殘餘物經過柱層析純化，即得到6C (358 mg, 產率87%)。
LCMS m/z = 314.1 [M+H] +。
第三步：化合物6的合成
氮氣保護下，將1d (150 mg，0.35 mmol)和6C (100 mg，0.32 mmol)溶於4 mL DMF中，加入醋酸(37 uL，0.64 mmol)，40 oC反應2 h後，加入三乙醯氧基硼氫化鈉(140 mg，0.66 mmol)，在該溫度下繼續反應5h。加水稀釋，乙酸乙酯萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾後，減壓濃縮，殘餘物經過柱層析純化，即得到化合物6 (21 mg, 產率：9%)。
LCMS m/z = 723.3 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.90 (s, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.06 (d, 1H), 7.04 (s, 2H), 6.92 – 6.81 (m, 1H), 6.56 – 6.32 (m, 2H), 4.21 (dd, 1H), 3.91 (s, 6H), 3.83 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.17 – 3.04 (m, 2H), 2.98 – 2.87 (m, 8H), 2.85 – 2.60 (m, 3H), 2.41 – 2.18 (m, 3H), 2.03 – 1.79 (m, 3H)。
實施例7：化合物7的製備
反應條件及操作參照化合物6的合成，即得到化合物7 (32 mg)。
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.30 (d, 1H), 8.22 (d, 1H), 6.91 – 6.84 (m, 1H), 6.81 (s, 2H), 6.54 – 6.44 (m, 2H), 4.21 (dd, 1H), 3.91 (s, 6H), 3.80 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.15 – 3.02 (m, 2H), 2.98 – 2.87 (m, 8H), 2.85 – 2.60 (m, 3H), 2.38 – 2.17 (m, 3H), 1.97 – 1.78 (m, 3H)。
LCMS m/z =  751.2[M+H] +。
實施例8：化合物8的製備
第一步：8b的合成
將8a(0.50 g，3.24 mmol)溶於5 mL醋酸中，加入溴化鉀(1.54 g ,12.96 mmol)，滴加雙氧水(36%)(1.80 ml ,58.75 mmol)，室溫反應4 h。將反應液倒入30 mL冰水中淬滅反應，用飽和碳酸氫鈉溶液，調pH至7，加入100 mL乙酸乙酯，分液，有機相依次用50 mL水洗兩次，30 mL飽和食鹽水洗一次，有機相乾燥，減壓濃縮，殘留物柱層析得到8b (0.325 g，產率：43.04%)。
第二步：8c的合成
氮氣保護下，將8b(300 mg, 1.29 mmol)，(4-甲醯基-3,5-二甲氧基苯基)硼酸(410 mg，1.94 mmol)，Pd(dppf)Cl 2.DCM (160 mg, 0.19 mmol)和碳酸銫(1.05 g, 3.23 mmol)置於封管中，加入20 mL1,4-二氧六環和2.0 mL水,100℃反應3h。冷卻至室溫，加水稀釋，乙酸乙酯萃取三次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥後過濾，減壓濃縮後殘餘物經過柱層析純化得到8c (300 mg, 產率73.06%)。
LCMS m/z = 319.1[M+H] +。
第三步：化合物8的合成
將1d (0.13 g，0.31 mmol)溶於5 mL DMAc中，加入8c (0.10 g，0.31 mmol)，醋酸(0.038 mL，0.31mmol)，室溫攪拌1 h。加入三乙醯氧基硼氫化鈉(0.20g，0.93 mmol)，室溫過夜，加飽和碳酸氫鈉溶液淬滅，乙酸乙酯(30ml×3)萃取，飽和食鹽水洗滌合併的有機相，減壓濃縮，殘餘物經過柱層析純化後再製備，即得到化合物8的三氟乙酸鹽 (10 mg, 產率：4.43%)。
1.儀器：waters 2767製備液相；色譜柱: SunFire@ Prep C18(19mm×250mm) 。
2.樣品用DMF溶解，用0.45μm濾頭過濾，製成樣品液。
3.製備色譜條件：a.流動相A,B組成；流動相A：乙腈 ；流動相B：水(含1%TFA)；b.梯度沖提，流動相A 含量從10%至55%；c.流量12 mL/min；d. 沖提時間15 min。
LCMS m/z = 728.3[M+H] +。
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 6.94 (t, 1H), 8.22 (d, 1H), 6.54 (s, 2H), 6.52 – 6.41 (m, 2H), 4.36 (s, 2H), 4.17 (dd, 1H), 3.81 (s, 6H), 3.79 – 3.70 (m, 1H), 3.58 – 3.49 (m, 1H), 3.45 – 3.31 (m, 4H), 3.27 (s, 3H), 3.17 – 3.11 (m, 1H), 3.11 – 3.04 (m, 4H), 3.03 – 2.96 (m, 4H), 2.76 – 2.57 (m, 2H), 2.23 – 2.06 (m, 6H), 1.91 – 1.78 (m, 1H)。
實施例9：化合物9的製備
第一步：9b的合成
將9a (5.0 g，28.23 mmol)溶於50 mL水中，加入氫化鉀(4.75 g，84.69 mmol)，冰浴反應15 min後，120℃反應2 h。將反應液倒入30 mL冰水中，用1 N稀鹽酸調節pH = 4左右，過濾收集固體即為9b (3.8 g，產率：84.88%)。
LCMS m/z = 159.3[M+H] +。
第二步：9c的合成
將9b (2.0 g，12.61 mmol)溶於50 mL超乾THF中，氮氣保護冰浴10 min，加入氫化鈉(910 mg，60%，37.83 mmol)，冰浴反應15 min後，緩慢滴加碘甲烷(1.18 mL，18.91 mmol)的5 mL超乾THF溶液，室溫反應12 h。將倒入30 mL冰水中淬滅反應，過濾收集固體即為9c (1.7 g，產率：78.1%)。
LCMS m/z = 173.2[M+H] +。
第三步：9d的合成
氮氣保護下，將9c(1.5 g, 8.69 mmol)，(4-甲醯基-3,5-二甲氧基苯基)硼酸(2.19 g，10.43 mmol)，Pd(dppf)Cl 2.DCM (710 mg, 0.87 mmol)和碳酸銫(8.49 g, 26.07 mmol)置於燒瓶中，加入40 mL1,4-二氧六環和10.0 mL水,90℃ 反應2h。將反應冷卻至室溫，加水稀釋，乙酸乙酯萃取三次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥後過濾，減壓濃縮後殘餘物經過柱層析純化，即得到9d (1.4 g, 產率53.29%)。
LCMS m/z = 303.3[M+H] +。
第四步：化合物9的合成
將9d (0.3 g，0.99 mmol)溶於5 mL超乾甲醇和5 mL超乾DCE中，氮氣保護下依次加入醋酸鈉(0.44 g，3.27 mmol)，醋酸(65 mg，1.09 mmol)和烘乾的粉末4Å分子篩(0.35 g)，室溫攪拌15 分鐘。加入1d(0.46 g，1.09 mmol),70 oC反應2 h。冷卻至室溫，加入氰基硼氫化鈉(0.63 g，2.97 mmol)，室溫過夜，過濾濾掉分子篩，濾液減壓濃縮，殘餘物經柱層析分離純化，即得到化合物9 (200 mg, 產率：28.38%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.76 (br.s, 1H), 6.81 (t, 1H), 6.68 (s, 2H), 6.53 – 6.46 (m, 1H), 6.44 – 6.37 (m, 1H), 6.77 (d, 1H), 4.29 – 4.18 (m, 1H), 3.79 (s, 6H), 3.71 – 3.62 (m, 5H), 3.02 – 2.89 (m, 2H), 2.87 – 2.65 (m, 10H), 2.61 – 2.53 (m, 1H), 2.34 – 2.20 (m, 1H), 2.18 – 2.03 (m, 8H), 1.91 – 1.67 (m, 3H)。
LCMS m/z = 712.3[M+H] +。
化合物10：化合物10的製備
第一步：10B的合成
將10A(1.0 g，3.66 mmol)和3-氟氮雜環丁烷(0.41 g，5.49 mmol)溶於15 mL DMSO中，加入碳酸氫鈉(0.92 g，10.98 mmol)和DIPEA(1.42 g，10.98 mmol)，80℃反應12 h。將反應冷卻至室溫，加水稀釋，乙酸乙酯萃取三次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥後過濾，減壓濃縮後殘餘物經過柱層析純化，既得10B (645 mg，產率：56.46%)。
LCMS m/z = 312.0 [M+H] +。
第二步：10D的合成
氮氣保護下，將10B(0.6 g, 1.92 mmol)，10C(0.6 g，2.88 mmol)，Pd(dppf)Cl 2.DCM (160 mg, 0.19 mmol)和碳酸銫(1.88 g，5.76 mmol)置於燒瓶中，加入40 mL 1,4-二氧六環和10.0 mL水。90℃ 反應2 h。將反應冷卻至室溫，加水稀釋，乙酸乙酯萃取三次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥後過濾，減壓濃縮後殘餘物經過柱層析純化，即得到10D(0.32 g, 產率41.94%)。
LCMS m/z = 398.2 [M+H] +。
第三步：化合物10的合成
將10D (0.13 g，0.38 mmol)和1d(0.13 g，0.38 mmol)溶於5 mL DMF中，氮氣保護下依次加入醋酸(20 mg，0.33 mmol)，室溫攪拌60 min，加入三乙醯氧基硼氫化鈉(0.21 g，0.99 mmol)，室溫過夜，用飽和碳酸氫鈉溶液調節pH= 8左右，乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥，濾液減壓濃縮，殘餘物經過柱層析純化得到化合物10 (25 mg,產率：12.39%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.75 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 6.81 (t, 1H), 6.75 (s, 2H), 6.50 (dd, 1H), 6.41 (dd, 1H), 6.32 (s, 1H), 5.78 (d, 1H), 5.61 – 5.40 (m, 1H), 4.41 – 4.29 (m, 2H), 4.28 – 4.19 (m, 1H), 4.16 – 4.02 (m, 2H), 3.82 (s, 6H), 3.71 – 3.61 (m, 2H), 3.49 (s, 3H), 3.03 – 2.90 (m, 2H), 2.87 – 2.67 (m, 10H), 2.61 – 2.53 (m, 1H), 2.31 – 2.02 (m, 3H), 1.90 – 1.69 (m, 3H)。
LCMS m/z =  807.3 [M+H] +。
實施例11：化合物11的製備
第一步：11b的合成
將11a(2.0g，8.84 mmol)溶於20 mL DMF中，加入碳酸銫(4.3 g，13.26 mmol)，室溫攪拌15min，加入3,4-二氟硝基苯(1.4 g，8.84 mmol)，氮氣保護50℃過夜反應。加入100 mL乙酸乙酯稀釋，用50 mL水洗有機相三次，500 mL飽和食鹽水洗一次，有機相乾燥濃縮，殘餘物經過柱層析純化，即得到11b (3.4 g, 產率：99%)。
LCMS m/z = 366.2[M+H] +。
第二步：11c的合成
將11b(3.4 g，9.3 mmol)溶於40 mL乙酸乙酯中，加入10%Pd/C(0.3 g)，氫氣置換氣三次後室溫反應2h。墊矽藻土濾掉鈀碳，濾液濃縮得到11c(3.0 g，產率：96%)。
LCMS m/z = 336.2[M+H] +。
第三步：11d的合成
將11c(3.0 g，8.94 mmol)，和3-溴哌啶-2,6-二酮(5.15 g，26.83 mmol)置於封管中，加入15 mL DMF和碳酸氫鈉(4.51 g，53.7 mmol)，90℃反應過夜。加入100 mL乙酸乙酯稀釋，用50 mL水洗有機相三次，50 mL飽和食鹽水洗一次，有機相乾燥濃縮，殘餘物經過柱層析純化，即得到11d (3.7 g, 產率：92.6%)。
LCMS m/z = 447.2[M+H] +。
第四步：11e的合成
氮氣保護下，將11e(1.05 g, 2.35 mmol)溶於10 mL乙腈中，加入10 mL鹽酸/1,4-二氧六環溶液，室溫反應2 h，減壓濃縮得到11e的三氟乙酸鹽(800 mg粗品)。
LCMS m/z = 347.2[M+H] +。
第五步：化合物11的合成
將11e (0.15 g，0.43 mmol)溶於15 mL超乾甲醇和15 mL超乾DCE 中，氮氣保護下依次加入醋酸鈉(0.116 g)，醋酸(27 uL)和烘乾的粉末4Å分子篩(0.11 g)，室溫攪拌15分鐘。加入2,6-二甲氧基-4-(1-甲基-6-氧代-5-(三氟甲基)-1,6-二氫吡啶-3-基)苯甲醛(163 mg，0.477 mmol),70℃反應2 h，冷卻至室溫，加入三乙醯氧基硼氫化鈉(0.497 g，2.35 mmol)，室溫過夜，過濾濾掉分子篩，濾液減壓濃縮，殘餘物經過柱層析純化，即得到化合物11 (45 mg, 產率：15%)。
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.32 (d, 1H), 8.25 (d, 1H), 6.83 (s, 2H), 6.57 – 6.33 (m, 3H), 4.17 (dd, 1H), 3.93 (s, 6H), 3.77 – 3.67 (m, 5H), 3.60 – 3.52 (m, 4H), 2.87 – 2.67 (m, 2H), 2.67 – 2.49 (m, 4H), 2.42 – 2.26 (m, 1H), 2.14 – 1.79 (m, 5H)。
LCMS m/z = 672.3[M+H] +。
實施例12：化合物12的製備
第一步：12B的合成
將3,4-二氟硝基苯(1.0 g，6.25 mmol)，N-BOC-4,4-聯哌啶(1.68 g，6.25 mmol)，碳酸銫(3.05 g，9.38 mmol)溶於10 mL DMF, 氮氣保護50℃反應16 h，過濾碳酸銫，濾液倒入100 mL水中，過濾，濾餅乾燥得到12B(1.2g，產率：47.12%)。
LCMS m/z = 352.2 [M+H] +。
第二步：12C的合成
將12B(1.2 g，2.94 mmol)溶於30ml乙酸乙酯，加入0.5 g鈀碳，氫氣置換2次，室溫攪拌3 h。墊矽藻土過濾，濾液濃縮得到12C(1.0 g，產率90.10%)。
LCMS m/z = 378.3 [M+H] +。
第三步：化合物12D的合成
將12C(1.0 g，2.65 mmol)，3-溴哌啶-2,6-二酮(1.53 g，7.95 mmol)溶於10 mL DMF中，加入碳酸氫鈉(1.34 g，15.90 mmol)，90℃反應過夜。減壓濃縮，柱層析，得到12D(0.89 g，產率68.74%)。
LCMS m/z = 489.2 [M+H] +。
第四步：12E的合成
將12D(0.89 g，1.82 mmol)溶於10 mL乙腈中，加入5 mL 4N氯化氫/二氧六環溶液，室溫攪拌2 h。減壓濃縮得到12E的鹽酸鹽(0.65g，產率91.93%)。
LCMS m/z = 389.3 [M+H] +。
第五步：化合物12的合成
將12E(0.12 g，0.31mmol)溶於5 mL二氯乙烷和5 mL甲醇中，依次加入乙酸鈉(0.064 g，0.78 mmol)、乙酸(0.047 g，0.78 mmol)和4Å分子篩200 mg。室溫攪拌10 min，加入3a(0.10 g，0.26 mmol)，70 °C反應4 h，冷卻至室溫，加入三乙醯氧基硼氫化鈉(0.17g，0.80mmol)，室溫反應過夜。加入乙酸乙酯50 mL和50 mL飽和NaHCO 3水溶液進行萃取分離，水相再用乙酸乙酯(50 mL×1)萃取，合併乙酸乙酯層，乙酸乙酯層用飽和食鹽水洗滌(50 mL×1)，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後，殘餘物柱層析得到粗產品，液相製備得到化合物12的三氟乙酸鹽(0.020g，產率10.1%)。
1.儀器：waters 2767製備液相；色譜柱: SunFire@ Prep C18(19mm×250mm)。
2.樣品用DMF溶解，用0.45μm濾頭過濾，製成樣品液。
3.製備色譜條件：a.流動相A,B組成：流動相A：乙腈；流動相B：水(含1%TFA)。
b.梯度沖提，流動相A含量從10至55%；c.流量12 mL/min；d沖提時間15 min。
LCMS m/z = 752.4 [M+H] +。
實施例13：
第一步：13B的合成
將13A(1.6g，10.72mmol)溶於25 mL乙腈中，加入N-溴代丁二醯亞胺(2.1 g，11.79 mmol)，室溫攪拌1 h，柱層析得到13B(1.81g，產率74%)。
LCMS m/z = 228.1[M+H] +。
第二步：13C的合成
氮氣保護下，將13B(0.456 g，2.0 mmol), 4-甲醯基-3,5-二甲氧基苯硼酸(0.63 g，3.0 mmol)，Pd(dppf)Cl 2.DCM (0.16 g，0.2 mmol)和碳酸銫(1.95 g，6.0 mmol)加入1,4-二氧六環(10 mL)和水(2 mL)中，100 °C攪拌3h。冷卻至室溫後，減壓除去溶劑，加入30 mL水，用乙酸乙酯(20 mL×3)萃取，合併有機相後用無水硫酸鈉乾燥後過濾，濃縮，殘餘物經矽膠柱層析得到13C(0.43g，產率68.61%)。
LCMS m/z = 314.2[M+H] +。
第三步：化合物13的合成
將1d(0.10 g，0.24 mmol) 溶於5 mL二氯乙烷和5 mL甲醇中，依次加入乙酸鈉(0.098 g，0.72 mmol)、乙酸(0.043 g，0.72 mmol)和4Å分子篩200 mg,室溫攪拌10 min，加入13C(0.075 g，0.24 mmol)，70 ℃反應4 h。冷卻至室溫，加入三乙醯氧基硼氫化鈉(0.15 g，0.72 mmol)，室溫反應過夜。加入乙酸乙酯50 mL和50 mL飽和NaHCO 3水溶液進行萃取分離，水相再用乙酸乙酯(50 mL×1)萃取，合併乙酸乙酯層，乙酸乙酯層用飽和食鹽水洗滌(50 mL×1)，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後，殘餘物柱層析得到化合物13(0.060g，產率34.59%)。
LCMS m/z = 723.2 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.65 (s, 1H), 6.90 (t, 1H), 6.68 (s, 2H), 6.57 – 6.45 (m, 2H), 4.23 (dd, 1H), 3.88 (s, 6H), 3.82 (s, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.16 – 3.00 (m, 4H), 2.99 – 2.85 (m, 10H), 2.85 – 2.62 (m, 3H), 2.41 – 2.19 (m, 3H), 2.18 – 2.07 (m, 2H), 2.02 – 1.80 (m, 3H)。
實施例14：化合物14的製備
第一步：14B的合成
將14A(1.50g，6.64mmol)，N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮(1.98 g，9.94 mmol)溶於10 mL DMF中，加入0.1 mL冰醋酸和無水硫酸鎂，室溫反應2 h,加入 三乙醯氧基硼氫化鈉(4.22 g，19.92 mmol)，繼續反應2 h。加飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅，乙酸乙酯萃取(50 mL × 3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥後經減壓濃縮所得到粗品，經過矽膠色譜分離純化得到14B(1.6 g，產率58.99%)。
LCMS m/z = 409.2 [M+H] +。
第二步：14C的合成
將14B(1.5 g，3.68 mmol)溶於30 mL乙酸乙酯，加入0.5g鈀碳，氫氣置換2次，室溫攪拌3 h。墊矽藻土過濾，濾液濃縮得到14C(1.3 g，產率93.34%)。
LCMS m/z = 379.2 [M+H]。
第三步：14D的合成
將14C(1.0 g，2.65 mmol)，3-溴哌啶-2,6-二酮(1.53 g，7.95 mmol)溶於10 mL DMF，加入碳酸氫鈉(1.34 g，15.90 mmol)，90℃反應過夜。減壓濃縮，柱層析，得到14D(0.89g，產率68.6%)。
LCMS m/z = 490.3 [M+H] +。
第四步：14E的合成
將14D(0.85 g，1.74 mmol)溶於10 mL乙腈中，加入5 mL 4N氯化氫/二氧六環溶液，室溫攪拌2 h。減壓濃縮得到14E(0.65g，產率95.92%)。
LCMS m/z = 390.3 [M+H] +。
第五步：化合物14的合成
將14E(0.12 g，0.31 mmol)溶於5 mL二氯乙烷和5 mL甲醇中，依次加入乙酸鈉(0.064 g，0.78 mmol)、乙酸(0.047 g，0.78 mmol)和4Å分子篩200 mg。室溫攪拌10min，加入3a(0.10 g，0.26 mmol)，70 ℃反應4 h，冷卻至室溫，加入三乙醯氧基硼氫化鈉(0.17 g，0.80 mmol)，室溫反應過夜。加入乙酸乙酯50 mL和50 mL飽和NaHCO 3水溶液萃取分離，水相用乙酸乙酯(50 mL×1)萃取，合併乙酸乙酯層，乙酸乙酯層用飽和食鹽水洗滌(50 mL×1)，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後，殘餘物柱層析得到粗產品，液相製備得到化合物14的三氟乙酸鹽(0.040 g，產率20.43%)。
製備條件：
1.儀器：waters 2767製備液相；色譜柱:SunFire@ Prep C18(19mm×250mm)。
2.樣品用DMF溶解，用0.45μm濾頭過濾，製成樣品液。
3.製備色譜條件：a.流動相A,B組成：流動相A：乙腈；流動相B：水(含1%TFA)。
b.梯度沖提，流動相A含量從10至55%；c.流量12 mL/min；d沖提時間15 min。
LCMS m/z = 753.3 [M+H] +。
實施例15：化合物15的製備
第一步：15A的合成
將10A(0.7 g，2.56 mmol)和15a (0.71g，7.68 mmol)溶於5 mL的NMP中，加入DIPEA(0.85 mL，5.12 mmol)和碳酸銫(2.5 g，7.68 mmol)，微波120 ℃反應2 h。將反應冷卻至室溫，加水稀釋，乙酸乙酯萃取三次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥後過濾，減壓濃縮後殘餘物經過柱層析純化，得15A (697 mg，產率：82.47%)。
LCMS m/z = 330.0 [M+H] +。
第二步：15B的合成
氮氣保護下，將15A(0.654 g, 1.98 mmol)，10C(0.83 g，3.96 mmol)， Pd(dppf)Cl 2.DCM (160 mg, 0.20 mmol)和碳酸銫(1.29 g，3.96 mmol)置於燒瓶中，加入6 mL 1,4-二氧六環和1.5 mL水，100℃反應3 h。將反應冷卻至室溫，加水稀釋，乙酸乙酯萃取三次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥後過濾，減壓濃縮後殘餘物經過柱層析純化，即得到15B (0.59 g, 產率71.73%)。
LCMS m/z = 416.2 [M+H] +。
第三步：化合物15的合成
將15B (0.10 g，0.24 mmol)和1d (92 mg，0.22 mmol)溶於3 mL DMF中，氮氣保護下依次加入醋酸(0.1 mL，1.75 mmol)和分子篩，50℃攪拌60 min。加入三乙醯氧基硼氫化鈉(0.10 g，0.47 mmol)，室溫過夜。加水稀釋，用乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥，濾液減壓濃縮，殘餘物經過製備HPLC純化得到化合物15的三氟乙酸鹽 (22 mg, 產率：11.11%)。
製備HPLC條件：
儀器：waters 2767製備液相；
色譜柱: SunFire@ Prep C18(19mm×250mm)；流動相：A：乙腈；B：水(含1%TFA)。
沖提條件：流動相A 含量從10%至55%梯度沖提；流量：12 mL/min；沖提時間：15 min。
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.20 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.11 (t, 1H), 6.90 (s, 2H), 6.66 – 6.54 (m, 2H), 6.44 (s, 1H), 4.54 – 4.39 (m, 6H), 4.31 (dd, 1H), 3.99 (s, 6H), 3.91 – 3.80 (m, 1H), 3.73 – 3.64 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.59 – 3.38 (m, 2H), 3.29 – 3.13 (m, 9H), 2.88 – 2.68 (m, 2H), 2.35 – 2.19 (m, 3H), 2.04 – 1.91 (m, 1H)。
LCMS m/z = 825.3 [M+H] +。
實施例16：化合物16的製備
將9d(0.1 g，0.33 mmol)和11e(0.11 g，0.33 mmol)溶於5 mL DMF中，氮氣保護下依次加入醋酸(60 mg，1.0 mmol)，室溫攪拌60 min，加入三乙醯氧基硼氫化鈉(0.21 g，0.99 mmol)，室溫過夜，用飽和碳酸氫鈉溶液調節pH = 8左右，乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥，濾液減壓濃縮，殘餘物經過柱層析純化，即得到化合物16 (5 mg, 產率：2.39%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.73 (s, 1H), 6.65 (s, 2H), 6.52 – 6.43 (m, 1H), 6.42 – 6.30 (m, 2H), 5.49 (d, 1H), 4.22 – 4.12 (m, 1H), 3.78 (s, 6H), 3.68 (s, 3H), 3.53 – 3.39 (m, 6H), 2.78 – 2.65 (m, 1H), 2.61 – 2.52 (m, 1H), 2.43 – 2.25 (m, 4H), 2.15 – 2.03 (m, 7H), 1.88 – 1.74 (m, 1H), 1.72 – 1.58 (m, 4H)。
LCMS m/z = 633.3 [M+H] +。
實施例17：化合物17的製備
第一步：17B的合成
將17A (0.5g, 1.83 mmol) 和3-甲基氮雜環丁烷(0.26g, 3.66 mmol )溶於10 mL乙腈，加入碳酸氫鈉(0.46g，5.48 mmol)，80℃攪拌2 h。減壓濃縮後經柱層析分離純化得17B (320 mg，產率：56.74%)。
LCMS m/z = 308.2 [M+H] +。
第二步：17C的合成
將17B(300mg, 0.97 mmol)，(4-甲醯基-3,5-二甲氧基苯基)硼酸(0.24g，1.16 mmol)，Pd(dppf)Cl 2.DCM (0.12g, 0.15 mmol)和碳酸銫(0.79 g, 2.42 mmol)置於封管中，加入13 mL 1,4-二氧六環和3 mL水，氮氣保護100℃反應3 h。將反應冷卻至室溫，加水稀釋，乙酸乙酯萃取三次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥後過濾，減壓濃縮後殘餘物經過柱層析純化得到17C (250 mg, 產率65.51%)。
LCMS m/z = 394.2 [M+H] +。
第三步：化合物17的合成
將1d (110 mg, 0.25 mmol) 和17C (100 mg, 0.25 mmol )溶於 3 mL DMF中，加入AcOH(0.014 mL,0.25 mmol)和4Å分子篩20 mg，50℃反應2 h，加入三乙醯氧基硼氫化鈉(160mg, 0.75 mmol)，繼續反應5 h。冷卻至室溫，100 mL水稀釋反應，用乙酸乙酯100 mL萃取三次，合併乙酸乙酯層，乙酸乙酯層用飽和食鹽水洗滌(100 mL×1)，無水硫酸鈉乾燥，過濾後，減壓濃縮，殘餘物經過柱層析分離純化得化合物17 (40 mg，產率：19.93%)。
LCMS m/z = 803.3 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.10 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 6.90 (t, 1H), 6.75 (s, 2H), 6.57 – 6.47 (m, 2H), 6.23 (s, 1H), 4.27 – 4.14 (m, 3H), 3.89 (s, 6H), 3.84 (s, 2H), 3.62 (dd, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.18 – 3.07 (m, 2H), 2.96 (s, 8H), 2.89 – 2.69 (m, 4H), 2.41 – 2.25 (m, 3H), 2.01 – 1.84 (m, 3H), 1.31 (d, 3H)。
實施例18：化合物18的製備
第一步：18B的合成
將17A (0.5g, 1.83 mmol) 和3-甲氧基氮雜環丁烷(0.32g, 3.68 mmol) 溶於10 mL乙腈，加入碳酸氫鈉(0.46g，5.48 mmol)，80℃攪拌2 h，減壓濃縮，殘餘物經柱層析分離純化得18B (350mg，產率：59.00%)。
LCMS m/z = 324.1 [M+H] +。
第二步：18C的合成
將18B(300mg, 0.93 mmol)，(4-甲醯基-3,5-二甲氧基苯基)硼酸(0.24g，1.16 mmol)，Pd(dppf)Cl 2.DCM (0.12g, 0.15 mmol)和碳酸銫(0.79 g, 2.42 mmol)置於封管中，加入12 mL 1,4-二氧六環和3 mL水，氮氣保護100℃反應3 h。將反應冷卻至室溫，加水稀釋，乙酸乙酯萃取三次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥後過濾，減壓濃縮後殘餘物經過柱層析純化得到18C (250 mg, 產率65.65%)。
LCMS m/z = 410.2 [M+H] +。
第三步：化合物18的合成
將1d (85 mg, 0.20mmol) 和18C (80 mg, 0.20 mmol ) 溶於3 mL DMF，加入AcOH(0.012 mL,0.20 mmol)和4Å分子篩20 mg，室溫反應2 h，加入三乙醯氧基硼氫化鈉(130mg, 0.60 mmol)，室溫反應2 h。冷卻至室溫，20 mL水稀釋反應，用乙酸乙酯15 mL萃取三次，合併乙酸乙酯層，乙酸乙酯層用飽和食鹽水洗滌(30 mL×1)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，殘餘物經過柱層析分離純化得化合物18 (14 mg，產率：8.55%)。
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.12 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 6.91 (t, 1H), 6.76 (s, 2H), 6.58 – 6.46 (m, 2H), 6.28 (s, 1H), 4.42 – 4.35 (m, 1H), 4.28 – 4.21 (m, 3H), 3.92 – 3.87 (m, 8H), 3.85 (s, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 3.17 – 3.09 (m, 2H), 2.96 (s, 8H), 2.85 – 2.67 (m, 3H), 2.44 – 2.24 (m, 3H), 2.04 – 1.82 (m, 3H)。
LCMS m/z = 410.2 [(M+2H)/2] +。
實施例19：化合物19的合成
參照化合物20的製備方法，以19A+1d反應製備得到將1d化合物19的三氟乙酸鹽(25 mg)。粗品採用製備HPLC分離純化。
1.儀器：waters 2767製備液相；色譜柱:SunFire@Prep C18(19mm×250mm)。
2.樣品用DMF溶解，用0.45μm濾頭過濾，製成樣品液。
3.製備色譜條件：a.流動相A,B組成：流動相A：乙腈；流動相B：水(含1%TFA)；b.梯度沖提，流動相A 含量從10%至55%；c.流量12 mL/min；d沖提時間15 min。
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.14 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 6.92 – 6.86 (m, 1H), 6.76 (s, 2H), 6.56 – 6.45 (m, 3H), 4.22 (dd, 1H), 3.86 (s, 6H), 3.83 (s, 2H), 3.57 (s, 3H), 3.14 – 3.07 (m, 8H), 2.94 (s, 8H), 2.79 – 2.68 (m, 3H), 2.35 – 2.25 (m, 3H), 1.99 – 1.87 (m, 3H)。
LCMS m/z = 777.2 [M+H] +。
實施例20：化合物20的合成
第一步：20B的合成
將20A(800mg, 3.51 mmol)，(4-甲醯基-3,5-二甲氧基苯基)硼酸(1.25 g，5.96 mmol)，Pd(dppf)Cl 2.DCM (290 mg, 0.35 mmol)和碳酸銫(2.29 g, 7.03 mmol)置於封管中，加入13 mL 1,4-二氧六環和3 mL水，氮氣保護100℃反應3h。將反應冷卻至室溫，加水稀釋，乙酸乙酯萃取三次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥後過濾，減壓濃縮後殘餘物經過柱層析純化得到20B (114 mg, 產率10%)。
LCMS m/z = 314.0 [M+H] +。
第二步：化合物20的合成
將1d (140mg，0.33mmol) 和20B (103 mg, 0.33 mmol )溶於3 mL DMF，加入AcOH(0.38 mL, 6.6 mmol)和4Å分子篩50 mg，50 ℃反應2h，加入三乙醯氧基硼氫化鈉(140 mg, 6.6 mmol)，繼續反應5 h，冷卻至室溫，100 mL水稀釋反應，用乙酸乙酯100 mL萃取三次，合併乙酸乙酯層，乙酸乙酯層用飽和食鹽水洗滌(100 mL×1)，無水硫酸鈉乾燥，過濾後，減壓濃縮，殘餘物經過反相柱層析(流動相A：乙腈，流動相B：0.5%的NH 4HCO 3水溶液，A的10%至70%的B溶液梯度沖提)分離純化得化合物20 (12 mg，產率：5%)。
LCMS m/z = 723.3 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.22 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 6.94 – 6.84 (m, 4H), 6.56 – 6.45 (m, 2H), 4.22 (dd, 1H), 3.89 (s, 6H), 3.83 (s, 2H), 3.53 (s, 3H), 3.14 – 3.07  (m, 2H), 2.94 (s, 8H), 2.82 – 2.68 (m, 3H), 2.36 – 2.22 (m, 3H), 1.99 – 1.84 (m, 3H)。
實施例21：化合物21的合成
參照化合物22的合法方法，製備得到化合物21(150.0 mg)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.74 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 6.85 – 6.78 (m, 1H), 6.75 (s, 2H), 6.63 (s, 1H), 6.50 (dd, 1H), 6.41 (d, 1H), 5.77 (d, 1H), 4.28 – 4.20 (m, 1H), 3.81 (s, 6H), 3.71 – 3.62 (m, 6H), 3.53 – 3.47 (m, 7H), 2.95 (d, 3H), 2.81 (s, 8H), 2.74 – 2.64 (m, 2H), 2.60 – 2.53 (m, 1H), 2.36 – 2.20 (m, 2H), 2.14 – 1.98 (m, 2H), 1.88 – 1.78 (m, 1H)。
LCMS m/z = 819.3 [M+H] +。
實施例22：化合物22的合成
將1d(100.0 mg,0.24 mmol)加入2 mL DMF中，依次加入22A(104.9 mg,0.29 mmol )、AcOH(2.9 mg,0.05 mmol)和4Å分子篩200 mg，40℃反應1 h，冷卻至室溫，加入三乙醯氧基硼氫化鈉(101.7mg, 0.48 mmol)，室溫反應5 h。加入乙酸乙酯200 mL和100 mL飽和NaHCO 3水溶液萃取分離，水相用乙酸乙酯(100 mL×1)萃取，合併乙酸乙酯層，乙酸乙酯層用飽和食鹽水洗滌(100 mL×1)，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後經製備HPLC分離純化得化合物22的三氟乙酸鹽(8.0 mg，產率：4.3%)。
製備HPLC方法：
儀器: SHIMADZU LC-20AP; 色譜柱: Phenomenex C18 (150mm×25mm, I.D, 10um particle size);
流動相: A是 0.1%TFA的水溶液; B是乙腈; 梯度: 12%至27%的B的A溶液梯度沖提10分鐘; 流速:25 mL /min; 柱溫: 室溫; 檢測波長: 210 nm;
LCMS m/z = 774.6 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, D 2O) δ 9.36 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.22 (t, 1H), 6.81 (s, 2H), 6.70 – 6.55 (m, 2H), 4.58 – 4.47 (m, 2H), 4.40 (dd, 1H), 3.97 – 3.83 (m, 7H), 3.80 – 3.71 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.63 – 3.36 (m, 6H), 3.35 – 3.15 (m, 5H), 2.90 – 2.73 (m, 2H), 2.42 – 2.18 (m, 4H), 2.13 – 1.98 (m, 1H), 1.35 – 1.25 (m, 2H), 1.08 – 0.99 (m, 2H)。
實施例23：化合物23的合成
第一步：23B的合成
在氮氣保護下，依次將23A(1.0 g, 5.09 mmol)、1-甲基-1H-吡唑-4-基硼酸(1.28 g, 10.18 mmol)、醋酸鈀(110.0 mg,0.51 mmol)、三環己基膦 (290.0 mg,1.02 mmol)和磷酸鉀(3.24 g,15.27 mmol)加入封管中，加入甲苯(10 mL)，100 °C攪拌2 h。冷卻至室溫，減壓除去溶劑，加入100 mL水，用乙酸乙酯(80 mL×3)萃取，合併有機相後用無水硫酸鈉乾燥後過濾，減壓濃縮濾液，殘餘物經矽膠柱層析純化獲得23B(1.0 g，產率：81.09%)。
LCMS m/z = 241.1 [M+H] +。
第二步：23C的合成
在氮氣保護下，將23B(500.0 mg，2.08 mmol)和NBS(444.2 mg，2.50 mmol)加入DMF(10 mL)中，90°C反應2 h。冷卻至室溫，減壓除去溶劑，加入100 mL水，用乙酸乙酯(80 mL×3)萃取，合併有機相後用無水硫酸鈉乾燥後過濾，減壓濃縮濾液，殘餘物經矽膠柱層析純化得23C(350.0 mg，產率：52.72%)。
LCMS m/z = 319.0 [M+H] +。
第三步：23D的合成
在氮氣保護下，依次將23C (300.0 mg，0.94 mmol)、(4-甲醯基-3,5-二甲氧基苯基)硼酸(236.9 mg, 1.13 mmol)、Pd(dppf)Cl 2.DCM (68.8 mg, 0.09 mmol)和碳酸銫(612.5 mg, 1.88 mmol) 置於封管中，加入1,4-二氧六環(2 mL)，100°C攪拌2 h。冷卻至室溫，減壓除去溶劑，加入100 mL水，用乙酸乙酯(80 mL×3)萃取，合併有機相後用無水硫酸鈉乾燥後過濾，減壓濃縮濾液，殘餘物經矽膠柱層析純化得23D (200.0 mg, 產率：52.61%)。
LCMS m/z = 405.2 [M+H] +。
第四步：化合物23的合成
將1d(100.0 mg,0.24 mmol)加入2 mL DMF中，依次加入23D(116.5 mg,0.29 mmol )、AcOH(2.9 mg,0.05 mmol)和4Å分子篩200 mg，40 ℃反應1 h。冷卻至室溫，加入三乙醯氧基硼氫化鈉(66.1mg, 0.31 mmol)，室溫反應5 h。加入乙酸乙酯200 mL和100 mL飽和NaHCO 3水溶液萃取分離，水相再用乙酸乙酯(100 mL×1)萃取，合併乙酸乙酯層，乙酸乙酯層用飽和食鹽水洗滌(100 mL×1)，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮濾液，殘餘物經製備HPLC分離純化得化合物23的三氟乙酸鹽(20.0 mg, 產率：10.2%)。
製備HPLC方法：
儀器: SHIMADZU LC-20AP; 色譜柱: Phenomenex C18 (150mm×25mm, I.D, 10um particle size);
流動相: A是 0.1%TFA的水溶液; B是乙腈; 梯度: 5%至35%的B的A溶液梯度沖提10分鐘; 流速:25 mL /min; 柱溫: 室溫; 檢測波長: 210 nm;
LCMS m/z = 814.3 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 9.19 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.23 (t, 1H), 6.75 (s, 2H), 6.69 – 6.54 (m, 2H), 4.58 – 4.47 (m, 2H), 4.39 (dd, 1H), 3.97 – 3.70 (m, 11H), 3.69 – 3.18 (m, 14H), 2.88 – 2.73 (m, 2H), 2.43 – 2.20 (m, 3H), 2.13 – 1.98 (m, 1H)。
化合物24： 化合物24的合成
第一步：24A的合成
將甲基 4-溴-2-氟苯基乙酸酯 (6.00 g, 24.29 mmol)與N-Boc-哌嗪 (8.25 g, 36.44 mmol)溶於40 mL 1,4-二氧六環，氮氣保護下依次加入RuPhos (1.13 g, 2.43 mmol)，RuPhos Pd G3(2.03 g, 2.43 mmol)及碳酸銫(19.79 g, 60.72 mmol)，100℃反應16h。反應液冷卻至室溫，矽藻土過濾，二氯甲烷洗滌濾餅3次，收集有機相，減壓濃縮，快速柱層析得到24A(8.76 g，收率：92%)。
LCMS m/z =353.1[M+H] +。
第二步：24B的合成
將24A (6.50 g, 18.44 mmol)與丙烯腈(1..47 g, 27.66 mmol)溶於甲苯50 mL，加入苄基三甲基氫氧化銨(1.54 g, 3.69 mmol )，室溫反應16h，加入500mL乙酸乙酯稀釋反應液，水洗3次，有機相經無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，柱層析純化得到24B(3.95 g，收率：53%)。
LCMS m/z =406.2[M+H] +。
第三步：化合物24C的合成
將24B (2.00 g, 4.93 mmol)溶於甲苯20 mL，加入乙醛肟 (0.87 g, 14.79 mmol)和氯化銦(Ⅲ)四水合物(0.72 g, 2.46 mmol )，130 ℃反應2h。冷卻至室溫，減壓濃縮，柱層析純化得到24C(1.0 g，收率：48%)。
LCMS m/z =424.2[M+H] +。
第四步：24D的合成
將24C(1.00 g, 2.36 mmol)溶於乙腈9.5mL，加入苄基三甲基氫氧化銨(1.97 g, 4.72 mmol )，60 ℃反應1h。冷卻至室溫，加入50 mL乙酸乙酯稀釋反應液，水洗3次，飽和氯化鈉洗滌1次，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，柱層析純化得到24D(0.3 g，收率：32%)。
LCMS m/z =392.1[M+H] +。
第五步：24E的合成
將24D (250 mg, 0.64 mmol)溶於二氯甲烷2 mL，加入2 mL鹽酸溶液(1M in Diox)，室溫反應3h。減壓濃縮得到粗品24E的鹽酸鹽(190 mg)。
LCMS m/z =292.2[M+H] +。
第六步：24F的合成
將24E (190 mg, 0.64 mmol)和3,3-二氟-4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯 (210 mg, 0.90 mmol)溶於甲苯 (4 mL)和乙腈 (2 mL)中，氮氣保護下依次加入醋酸(77 mg, 1.28 mmol)，醋酸鈉(130 mg, 1.60 mmol)，4 Å分子篩，室溫攪拌15分鐘，135 ℃反應5h，矽藻土過濾，減壓濃縮得24F。
LCMS m/z= 509.2[M+H] +。
第七步：24G的合成
將24F(330 mg, 0.64 mmol)溶於6 ml DCE中，分別加入醋酸(77 mg, 1.28 mmol)，氰基硼氫化鈉(200 mg, 3.20 mmol)，室溫反應12h。加入40 mL水，乙酸乙酯50 mL分別萃取3次，乙酸乙酯層用飽和食鹽水洗滌一次(20 mL)，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後，殘餘物經矽膠柱層析分離純化得到24G ( 0.24 g，收率70%)。
LCMS m/z= 511.2[M+H] +。
第八步：24H的合成
將24G(240 mg，0.46 mmol)溶於3 mL 二氯甲烷中，加入3 mL鹽酸二氧六環溶液，室溫反應3h。減壓濃縮，得到粗品24H的三氟乙酸鹽(230 mg)。
LCMS m/z= 411.2[M+H] +。
第九步：化合物24的合成
將24G (30 mg, 0.08 mmol)溶於1 mL 超乾DMA中，依次加入3A (33 mg, 0.46 mmol )、0.1mL鈦酸四異丙酯，70℃反應5h後，冷卻至室溫，加入三乙醯氧基硼氫化鈉(83 mg, 1.38 mmol)，室溫反應過夜。減壓濃縮，殘餘物經製備HPLC分離純化得到化合物24 (3 mg，收率5%)。
製備方法：
儀器型號: SHIMADZU LC-20AP; 色譜柱型號: Phenomenex C18;
流動相: A 為 10 mM NH 4HCO 3水溶液; B 為乙腈; 沖提條件: 25%至55% B的A溶液梯度沖提10 分鐘; 流速: 25 mL /min; 柱溫: 45℃; 檢測波長: 210 &254 nm;
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.08 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.09 (t, 1H), 6.85 – 6.58 (m, 4H), 6.21 (s, 1H), 4.12 – 4.02 (m, 4H), 3.94 – 3.78 (m, 9H), 3.57 (s, 3H), 3.17 – 3.08 (m, 6H), 2.95 – 2.91 (m, 4H), 2.79 – 2.60 (m, 3H), 2.47 – 2.18 (m, 5H), 2.15 – 1.77 (m, 3H)。
LCMS m/z= 774.3[M+H] +。
實施例25：化合物25的合成
第一步：將A-7-P1 (0.2 g，0.38 mmol)溶於8 mL的乙腈中，加入4 N鹽酸/二氧六環溶液 (3 mL)，室溫反應1h。減壓濃縮，即得25A的鹽酸鹽 (200 mg，粗品)。
LCMS m/z = 426.1 [M+H] +。
第二步：將25A的鹽酸鹽 (200 mg, 粗品)和3a (214 mg，0.56 mmol)溶於6 mL DMF中，加入醋酸(0.1 mL)和分子篩(50 mg)，50℃攪拌60 min。加入三乙醯氧基硼氫化鈉(198 mg，0.94 mmol)，室溫反應過夜。加水稀釋，用乙酸乙酯萃取，並用飽和食鹽水洗滌有機層三次，無水硫酸鈉乾燥有機層，過濾後，減壓濃縮，殘餘物經過反相柱純化，即得到化合物25 (108 mg, 兩步產率：36 %，手性HPLC滯留時間：7.795 min)。
反相色譜方法：
儀器： Isolera One；色譜柱型號: C18 spherical 20-35 μM 100A 40 g。
流動相: A為0.1%的碳酸氫銨水溶液；B為乙腈；沖提條件: 5%-50% B梯度沖提。
流速: 60 mL /min；柱壓: 3.0 bar；檢測波長: 210 nm & 254 nm。
手性HPLC分析方法：
儀器：CAS-CD-HPLC-E(SHIMADZU LC-20AD)；手性柱：Chiralpak IE-3 50 x 4.6mm I.D., 3um;
流動相：A為正己烷 (0.05%IPAm), B為乙醇和乙腈(0.05%IPAm); 梯度洗滌: 50% B in A。
流速：1 mL/min；柱溫：35℃；檢測波長：220 nm；進樣量：2 μL；執行時間：15 min。
LCMS m/z = 789.3 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.08 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 6.92 – 6.84 (m, 1H), 6.73 (s, 2H), 6.55 – 6.45 (m, 2H), 6.21 (s, 1H), 4.21 (dd, 1H), 4.06 (t, 4H), 3.86 (s, 6H), 3.82 (s, 2H), 3.56 (s, 3H), 3.15 – 3.05 (m, 2H), 2.99 – 2.87 (m, 8H), 2.82 – 2.65 (m, 3H), 2.46 – 2.23 (m, 5H), 1.97 – 1.82 (m, 3H)。
實施例26：化合物26的合成
第一步：將A-7-P2 (0.08 g，0.15 mmol)溶於6 mL乙腈中，加入4 N鹽酸-二氧六環溶液 (6 mL)，室溫反應0.5h。減壓濃縮得26A的鹽酸鹽 (63mg，粗品)。
LCMS m/z = 426.1 [M+H] +。
第二步： 將26A的鹽酸鹽 (63 mg, 0.15mmol，粗品)和3a (63 mg，0.17 mmol)溶於6 mL DMF中，加入醋酸(0.1 mL)和分子篩(50 mg)，50℃攪拌60 min。加入三乙醯氧基硼氫化鈉(64 mg，0.30 mmol)，室溫反應過夜。加水稀釋，用乙酸乙酯萃取，並用飽和食鹽水洗滌有機層三次，無水硫酸鈉乾燥有機層，過濾後，減壓濃縮，殘餘物經過反相柱純化，即得到化合物26 (108 mg, 兩步產率：59 %；手性HPLC滯留時間：13.158 min)。
反相色譜方法：
儀器：Isolera One；色譜柱型號: C18 spherical 20-35 μM 100A 40 g。
流動相: A為0.1%的碳酸氫銨水溶液；B為乙腈；沖提條件: 5%-50% B梯度沖提。
流速: 60 mL /min；柱壓: 3.0 bar；檢測波長: 210 nm & 254 nm。
手性HPLC分析方法：
儀器：CAS-CD-HPLC-E(SHIMADZU LC-20AD)；手性柱：Chiralpak IE-3 50 x 4.6mm I.D., 3um;
流動相：A為正己烷 (0.05%IPAm), B為乙醇和乙腈(0.05%IPAm); 梯度洗滌: 50% B in A。
流速：1 mL/min；柱溫：35℃；檢測波長：220 nm；進樣量：2 μL；執行時間：15 min。
LCMS m/z = 789.3 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.08 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 6.88 (t, 1H), 6.70 (s, 2H), 6.55 – 6.44 (m, 2H), 6.21 (s, 1H), 4.21 (dd, 1H), 4.06 (t, 4H), 3.86 (s, 6H), 3.82 (s, 2H), 3.56 (s, 3H), 3.16 – 3.04 (m, 2H), 2.99 – 2.87 (m, 8H), 2.85 – 2.62 (m, 3H), 2.47 – 2.19 (m, 5H), 2.00 – 1.80 (m, 3H)。
實施例27：化合物27的合成
將25A的鹽酸鹽 (160 mg，粗品)和13C (140 mg，0.45 mmol)溶於6 mL DMF中，加入醋酸(0.1 mL)和分子篩(50 mg)，50℃下攪拌1h。加入三乙醯氧基硼氫化鈉(160mg，0.76 mmol)，室溫反應過夜。加水稀釋，用乙酸乙酯萃取，並用飽和食鹽水洗滌有機層三次，無水硫酸鈉乾燥有機層，過濾後，減壓濃縮，殘餘物經過反相柱純化得到化合物27(120 mg, 兩步產率：43 %；手性HPLC滯留時間：3.831 min)。
反相色譜方法：
儀器：Isolera One；色譜柱型號: C18 spherical 20-35 μM 100A 40 g。
流動相: A為0.1%的碳酸氫銨水溶液；B為乙腈；沖提條件: 5%-50% B梯度沖提。
流速: 60 mL /min；柱壓: 3.0 bar；檢測波長: 210 nm & 254 nm。
手性HPLC分析方法：
儀器：CAS-CD-HPLC-E(SHIMADZU LC-20AD)；手性柱：Chiralpak IE-3 50 x 4.6mm I.D., 3um;
流動相：A為正己烷 (0.05%IPAm), B為乙醇和乙腈(0.05%IPAm); 梯度洗滌: 50% B in A。
流速：1 mL/min；柱溫：35℃；檢測波長：220 nm；進樣量：3 μL；執行時間：15 min。
LCMS m/z = 723.3 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.63 (s, 1H), 6.87 (t, 1H), 6.65 (s, 2H), 6.55 – 6.42 (m, 2H), 4.20 (dd, 1H), 3.86 (s, 6H), 3.79 (s, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.14 – 2.97 (m, 4H), 2.95 – 2.82 (m, 10H), 2.82 – 2.59 (m, 3H), 2.38 – 2.16 (m, 3H), 2.15 – 2.05 (m, 2H), 2.00 – 1.73 (m, 3H)。
實施例28：化合物28的合成
將26A的鹽酸鹽 (160 mg，粗品)和13C (141 mg，0.45 mmol)溶於6 mL DMF中，加入醋酸(0.1 mL)和分子篩(50 mg)，50℃攪拌1h。加入三乙醯氧基硼氫化鈉(159mg，0.75 mmol)，室溫反應過夜。加水稀釋，用乙酸乙酯萃取，並用飽和食鹽水洗滌有機層三次，無水硫酸鈉乾燥有機層，過濾後，減壓濃縮，殘餘物經過反相柱純化得到化合物28(50 mg, 兩步產率：23 %；手性HPLC滯留時間：6.287 min)。
反相色譜方法：
儀器：Isolera One；色譜柱型號: C18 spherical 20-35 μM 100A 40 g。
流動相: A為0.1%的碳酸氫銨水溶液；B為乙腈；沖提條件: 5%-50% B梯度沖提；流速: 60 mL /min；柱壓: 3.0 bar；檢測波長: 210 nm & 254 nm。
手性HPLC分析方法：
儀器：CAS-CD-HPLC-E(SHIMADZU LC-20AD)。
手性柱：Chiralpak IE-3 50 x 4.6mm I.D., 3um;
流動相：A為正己烷 (0.05%IPAm), B為乙醇和乙腈(0.05%IPAm); 梯度洗滌: 50% B in A。
流速：1 mL/min；柱溫：35℃；檢測波長：220 nm；進樣量：3 μL；執行時間：15 min。
LCMS m/z = 723.3 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.66 (s, 1H), 6.91 (t, 1H), 6.68 (s, 2H), 6.58 – 6.47 (m, 2H), 4.24 (dd, 1H), 3.88 (s, 6H), 3.82 (s, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.16 – 3.00 (m, 4H), 3.00 – 2.92 (m, 8H), 2.92 – 2.85 (m, 2H), 2.85 – 2.63 (m, 3H), 2.41 – 2.20 (m, 3H), 2.18 – 2.07 (m, 2H), 2.03 – 1.81 (m, 3H)。
實施例29： 化合物29的合成
將25A的鹽酸鹽 (200 mg, 粗品) 和22A (206 mg，0.56 mmol)溶於6 mL DMF中，加入醋酸(0.1 mL)和分子篩(50 mg)，50℃攪拌60 min。加入三乙醯氧基硼氫化鈉(198 mg，0.94 mmol)，室溫反應過夜。加水稀釋，用乙酸乙酯萃取，並用飽和食鹽水洗滌有機層三次，無水硫酸鈉乾燥有機層，過濾後，減壓濃縮，殘餘物經過反相柱純化得到化合物29 (39 mg, 兩步產率：13%；手性滯留時間：4.487 min)。
LCMS m/z = 774.3 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.38 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 6.91 (t, 1H), 6.76 (s, 2H), 6.58 – 6.47 (m, 2H), 4.24 (dd, 1H), 3.90 (s, 6H), 3.87 (s, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.19 – 3.08 (m, 2H), 3.01 – 2.91 (m, 8H), 2.88 – 2.67 (m, 3H), 2.45 – 2.25 (m, 3H), 2.23 – 2.12 (m, 1H), 2.07 – 1.85 (m, 3H), 1.36 – 1.29 (m, 2H), 1.09 – 1.06 (m, 2H)。
反相色譜方法：
儀器：Isolera One；色譜柱型號: C18 spherical 20-35 μM 100A 40 g。
流動相: A為0.1%的碳酸氫銨水溶液；B為乙腈；沖提條件: 5%-50% B梯度沖提。
流速: 60 mL /min；柱壓: 3.0 bar；檢測波長: 210 nm & 254 nm。
手性HPLC分析方法：
儀器：CAS-CD-HPLC-E(SHIMADZU LC-20AD)；手性柱：Chiralpak IE-3 50 x 4.6mm I.D., 3um;
流動相：A為正己烷 (0.05%IPAm), B為乙醇和乙腈(0.05%IPAm); 梯度洗滌: 50% B in A。
流速：1 mL/min；柱溫：35℃；檢測波長：220 nm；進樣量：3 μL；執行時間：15 min。
實施例30：化合物30的合成
將26A的鹽酸鹽(95.0 mg, 粗品) 和22A (93.2 mg，0.26 mmol)溶於2 mL DMF中，加入醋酸(2.6 mg，0.04 mmol)和分子篩(50 mg)，50℃攪拌60 min。加入三乙醯氧基硼氫化鈉(93.3 mg，0.44 mmol)，室溫反應過夜。加水稀釋，用乙酸乙酯萃取，並用飽和食鹽水洗滌有機層三次，無水硫酸鈉乾燥有機層，過濾後，減壓濃縮，殘餘物經過反相柱純化得到化合物30(10 mg, 兩步產率：5.86%；手性HPLC滯留時間：7.579 min)。
反相色譜方法：
儀器：Isolera One；色譜柱型號: C18 spherical 20-35 μM 100A 40 g。
流動相: A為0.1%的碳酸氫銨水溶液；B為乙腈；沖提條件: 5%-50% B梯度沖提。
流速: 60 mL /min；柱壓: 3.0 bar；檢測波長: 210 nm & 254 nm。
手性HPLC分析方法：
儀器：CAS-CD-HPLC-E(SHIMADZU LC-20AD)；手性柱：Chiralpak IE-3 50 x 4.6mm I.D., 3um;
流動相：A為正己烷 (0.05%IPAm), B為乙醇和乙腈(0.05%IPAm); 梯度洗滌: 50% B in A。
流速：1 mL/min；柱溫：35℃；檢測波長：220 nm；進樣量：3 μL；執行時間：15 min。
LCMS m/z = 774.3 [M+H] +。
化合物30再經製備HPLC分離純化(儀器：SHIMADZU LC-20AP; 色譜柱型號: Phenomenex C18; 流動相: A為0.1%TFA 水溶液; B 為乙腈; 沖提條件: 1%-30% B梯度沖提; 流速: 25 mL /min檢測波長: 210 nm)得化合物30的三氟乙酸鹽。
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 9.36 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.22 (t, 1H), 6.81 (s, 2H), 6.70 – 6.57 (m, 2H), 4.58 – 4.47 (m, 2H), 4.40 (dd, 1H), 3.98 – 3.83 (m, 7H), 3.81 – 3.72 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.64 – 3.14  (m, 11H), 2.89 – 2.74 (m, 2H), 2.41 – 2.21 (m, 4H), 2.13 – 1.98 (m, 1H), 1.35 – 1.25 (m, 2H), 1.07 – 1.00 (m, 2H)。
實施例31：化合物31的合成
參照化合物25的合成方法，以25A的鹽酸鹽+18C反應得到化合物31 (140 mg，手性HPLC滯留時間：7.970 min)。
手性HPLC分析方法：
儀器：CAS-CD-HPLC-E(SHIMADZU LC-20AD)；手性柱：Chiralpak IE-3 50 x 4.6mm I.D., 3um;
流動相：A為正己烷 (0.05%IPAm), B為乙醇和乙腈(0.05%IPAm); 梯度洗滌: 50% B in A。
流速：1 mL/min；柱溫：35℃；檢測波長：220 nm；進樣量：2 μL；執行時間：15 min。
LCMS m/z = 819.3 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.12 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 6.90 (t, 1H), 6.76 (s, 2H), 6.59 – 6.46 (m, 2H), 6.27 (s, 1H), 4.43 – 4.34 (m, 1H), 4.31 – 4.19 (m, 3H), 3.96 – 3.80 (m, 10H), 3.59 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 3.19 – 3.05 (m, 2H), 3.02 – 2.90 (m, 8H), 2.88 – 2.64 (m, 3H), 2.44 – 2.22 (m, 3H), 2.06 – 1.81 (m, 3H)。
實施例32：化合物32的合成
參照化合物26的合成方法，以26A的鹽酸鹽+18C反應得到化合物32 (30 mg,手性HPLC滯留時間：13.745 min)。
手性HPLC分析方法：
儀器：CAS-CD-HPLC-E(SHIMADZU LC-20AD)；手性柱：Chiralpak IE-3 50 x 4.6mm I.D., 3um;
流動相：A為正己烷 (0.05%IPAm), B為乙醇和乙腈(0.05%IPAm);梯度洗滌: 50% B in A；流速：1 mL/min；柱溫：35℃；檢測波長：220 nm；進樣量：2 μL；執行時間：15 min。
LCMS m/z = 819.3 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.12 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 6.91 (t, 1H), 6.76 (s, 2H), 6.58 – 6.48 (m, 2H), 6.28 (s, 1H), 4.42 – 4.35 (m, 1H), 4.30 – 4.21 (m, 3H), 3.94 – 3.83 (m, 10H), 3.60 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 3.22 – 3.10 (m, 2H), 3.05 – 2.90 (m, 8H), 2.88 – 2.67 (m, 3H), 2.49 – 2.25 (m, 3H), 2.06 – 1.83 (m, 3H)。
實施例33：化合物33的合成
將25A的鹽酸鹽 (2 g, 粗品)和15B (2.15 g，5.17 mmol)溶於20 mL DMF中，加入醋酸(1.3 mL)和分子篩(300 mg)，50℃攪拌60 min，加入三乙醯氧基硼氫化鈉(1.99 g，9.4 mmol)，室溫反應過夜。加水稀釋，用乙酸乙酯萃取，並用飽和食鹽水洗滌有機層三次，無水硫酸鈉乾燥有機層，過濾後，減壓濃縮，殘餘物經過反相柱純化得到化合物33 (1.13 g, 兩步產率：36%)。
反相色譜方法與化合物25的反向色譜方法相同。
LCMS m/z = 825.3 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.19 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 6.90 (t, 1H), 6.76 (s, 2H), 6.58 – 6.47 (m, 2H), 6.45 (s, 1H), 4.51 – 4.37 (m, 4H), 4.22 (dd, 1H), 3.89 (s, 6H), 3.84 (s, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.18 – 3.07 (m, 2H), 3.02 – 2.90 (m, 8H), 2.88 – 2.65 (m, 3H), 2.44 – 2.23 (m 3H), 2.03 – 1.82 (m, 3H)。
實施例34：化合物34的合成
將26A的鹽酸鹽 (80 mg, 粗品)和15B (87 mg，0.21 mmol)溶於6 mL DMF中，加入醋酸(0.1 mL)和分子篩(50 mg)，50℃攪拌60 min。加入三乙醯氧基硼氫化鈉(81 mg，0.38 mmol)，室溫反應過夜。加水稀釋，用乙酸乙酯萃取，並用飽和食鹽水洗滌有機層三次，無水硫酸鈉乾燥有機層，過濾後，減壓濃縮，殘餘物經過反相柱純化即得到化合物34 (30 mg, 兩步產率：19 %)。
反相色譜方法與化合物26的反向色譜方法相同。
LCMS m/z = 825.3 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.19 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 6.91 (t, 1H), 6.76 (s, 2H), 6.58 – 6.47 (m, 2H), 6.45 (s, 1H), 4.49 – 4.38 (m, 4H), 4.24 (dd, 1H), 3.89 (s, 6H), 3.84 (s, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.19 – 3.08 (m, 2H), 3.01 – 2.91 (m, 8H), 2.87 – 2.67 (m, 3H), 2.45 – 2.24 (m 3H), 2.06 – 1.81 (m, 3H)。
實施例35：化合物35的合成
參照化合物25的合成方法，以25A的鹽酸鹽+19A反應得到化合物35 (500 mg)。
LCMS m/z = 777.2 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.15 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 6.91 (t, 1H), 6.78 (s, 2H), 6.58 – 6.45 (m, 3H), 4.24 (dd, 1H), 3.89 (d, 6H), 3.85 (s, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.18 – 3.07 (m, 8H), 3.02 – 2.96 (m, 8H), 2.87 – 2.68 (m, 3H), 2.44 – 2.23 (m, 3H), 2.03 – 1.82 (m, 3H)。
實施例36：化合物36的合成
參照化合物26的合成方法，以26A的鹽酸鹽 +19A反應得到化合物36 (23 mg)。
LCMS m/z = 777.3 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.16 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 6.91 (t, 1H), 6.78 (s, 2H), 6.58 – 6.46 (m, 3H), 4.24 (dd, 1H), 3.89 (s, 6H), 3.85 (s, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.17 – 3.08 (m, 8H), 2.99 – 2.93 (m, 8H), 2.83 – 2.68 (m, 3H), 2.44 – 2.22 (m, 3H), 2.00 – 1.82 (m, 3H)。
實施例37：化合物37的合成
參照化合物25的合成方法，以25A的鹽酸鹽 +10D反應得到化合物37 (1.2 g)。
LCMS m/z = 807.3 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.74 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 6.81 (t, 1H), 6.75 (s, 2H), 6.50 (dd, 1H), 6.41 (dd, 1H), 6.32 (s, 1H), 5.78 (d, 1H), 5.60 – 5.40 (m, 1H), 4.41 – 4.20 (m, 3H), 4.16 – 4.02 (m, 2H), 3.82 (s, 6H), 3.65 (s, 2H), 3.49 (s, 3H), 3.03 – 2.91 (m, 2H), 2.87 – 2.66 (m, 10H), 2.59 – 2.52 (m, 1H), 2.35 – 2.03 (m, 3H), 1.90 – 1.69 (m, 3H)。
實施例38：化合物38的合成
參照化合物26的合成方法，以26A的鹽酸鹽 +10D反應得到化合物38 (30 mg)。
LCMS m/z = 807.3 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.12 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 6.89 (t, 1H), 6.74 (s, 2H), 6.56 – 6.44 (m, 2H), 6.31 (s, 1H), 5.56 – 5.34 (m, 1H), 4.42 – 4.29 (m, 2H), 4.22 (dd, 1H), 4.18 – 4.05 (m, 2H), 3.87 (s, 6H), 3.83 (s, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.16 – 3.06 (m, 2H), 3.00 – 2.88 (s, 8H), 2.85 – 2.66 (m, 3H), 2.42 – 2.22 (m, 3H), 2.02 – 1.80 (m, 3H)。
實施例39：化合物39的合成
參照化合物25的合成方法，以25A的鹽酸鹽 +17C反應得到化合物39(1.0 g)。
LCMS m/z = 803.3 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.07 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 6.88 (t, 1H), 6.73 (s, 2H), 6.56 – 6.44 (m, 2H), 6.21 (s, 1H), 4.25 – 4.13 (m, 3H), 3.87 (s, 6H), 3.82 (s, 2H), 3.64 – 3.58 (m, 2H), 3.56 (s, 3H), 3.16 – 3.04 (m, 2H), 2.99 – 2.93 (m, 8H), 2.88 – 2.64 (m, 4H), 2.42 – 2.21 (m, 3H), 2.01 – 1.78 (m, 3H), 1.29 (d, 3H)。
實施例40：化合物40的合成
參照化合物26的合成方法，以26A的鹽酸鹽 +17C反應得到化合物40(0.15g)。
LCMS m/z =803.2 [M+H] +。
實施例41：化合物41的合成
參照化合物25的合成方法，以25A的鹽酸鹽+23D反應得到化合物41(400.0 mg)。
LCMS m/z = 814.8 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 9.62 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.91 – 6.82 (m, 1H), 6.59 (s, 2H), 6.45 – 6.36 (m, 2H), 4.03 – 3.93 (m, 4H), 3.90 (s, 2H), 3.85 (s, 6H), 3.66 (s, 3H), 3.31 – 3.14 (m, 2H), 3.08 – 2.91 (m, 8H), 2.90 – 2.82 (m, 1H), 2.80 – 2.48 (m, 3H), 2.45 – 2.19 (m, 2H), 2.07 – 1.80 (m, 3H)。
實施例42：化合物42的合成
參照化合物25的合成方法，以25A的鹽酸鹽 +23D反應得到化合物42(1.4 g)。
LCMS m/z = 819.3 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.16 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 6.87 (t, 1H), 6.74 (s, 2H), 6.63 (s, 1H), 6.55 – 6.46 (m, 2H), 4.21 (dd, 1H), 3.86 (s, 6H), 3.82 (s, 2H), 3.78 – 3.73 (m, 4H), 3.58 (s, 3H), 3.56 – 3.52 (m, 4H), 3.15 – 3.04 (m, 2H), 2.98 – 2.88 (m, 8H), 2.85 – 2.63 (m, 3H), 2.42 – 2.22 (m, 3H), 2.01 – 1.81 (m, 3H)。
實施例43：化合物43的合成
第一步：43B的合成
在氮氣保護下，依次將43A(272 mg, 1.35 mmol)、環丙基硼酸(230 mg, 2.7 mmol)、醋酸鈀(30 mg, 0.14 mmol)、三環己基膦 (76 mg, 0.27 mmol)和磷酸鉀(570 mg, 2.7 mmol)加入到15 mL的封管中，加入1,4-二氧六環(4 mL)和水 (1 mL)，100°C攪拌3h。冷卻至室溫，加入50 mL水稀釋，再用乙酸乙酯(40 mL×3)萃取，合併有機相後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，殘餘物經矽膠柱層析純化得43B(100 mg，產率：45.45%)。
LCMS m/z = 164.2 [M+H] +。
第二步：43C的合成
將43B(100 mg，0.61 mmol)溶於2 mL醋酸，加入NBS(110 mg，0.64 mmol)，氮氣保護，室溫反應3h。加水稀釋，用乙酸乙酯萃取，合併有機相後用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌2次，無水硫酸鈉乾燥有機層，過濾，減壓濃縮濾液，殘餘物經矽膠柱層析純化得43C(58 mg，產率：39.27%)。
LCMS m/z = 242.1 [M+H] +。
第三步：43D的合成
在氮氣保護下，依次將43C (56 mg，0.23 mmol)、(4-甲醯基-3,5-二甲氧基苯基)硼酸(82 mg, 0.39 mmol)、Pd(dppf)Cl 2.DCM (19 mg, 0.023 mmol)和碳酸銫(150 mg, 0.46 mmol) 置於15 mL的封管中，加入1,4-二氧六環(1.5 mL)和水 (0.5 mL)，100 °C攪拌2 h。冷卻至室溫，加水稀釋，再用乙酸乙酯萃取，合併有機相後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，殘餘物經矽膠柱層析純化，獲得43D (34 mg, 產率：45.16%)。
LCMS m/z = 328.1 [M+H] +。
第四步：43E的合成
將1d (66 mg, 0.15 mmol)，43D(34 mg, 0.10 mmol )溶於2 mL DMF，加入AcOH(0.1mL)和4Å分子篩30 mg，50℃反應1 h，冷卻至室溫，加入三乙醯氧基硼氫化鈉(42 mg, 0.2 mmol)，室溫攪拌過夜。加水稀釋，乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾後，減壓濃縮濾液，殘餘物經製備HPLC分離純化得化合物43的三氟乙酸鹽 (17 mg, 產率：23.10%)。
製備HPLC方法：
儀器: SHIMADZU LC-20AP;色譜柱: Phenomenex C18 (150mm×25mm, I.D, 10um particle size);
流動相: A是 0.1%TFA的水溶液; B是乙腈;沖提條件: 流動相A的含量從5%至35%，梯度沖提10分鐘;
流速:25 mL /min; 柱溫: 室溫; 檢測波長: 210 nm;
LCMS m/z = 737.7 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.47 (s, 1H), 6.93 – 6.84 (m, 1H), 6.64 (s, 2H), 6.55 – 6.43 (m, 2H), 4.21 (dd, 1H), 3.84 (s, 6H), 3.81 (s, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.11 – 3.02 (m, 2H), 2.93 (s, 8H), 2.84 – 2.66 (m, 3H), 2.34 – 2.18 (m, 6H), 1.99 – 1.82 (m, 4H), 0.82 – 0.73 (m, 2H), 0.24 – 0.14 (m, 2H)。
實施例44：化合物44-1和化合物44-2的合成
第一步：44A的合成
將B-1 (1.0 g，1.9 mmol)溶於15 mL的乙腈中，加入4 N鹽酸/二氧六環溶液 (5 mL)，室溫下攪拌反應1h。減壓濃縮得44A的鹽酸鹽 (1.3 g，粗品)。
LCMS m/z = 426.1 [M+H] +。
第二步：化合物44-1和44-2的合成
將44A (500 mg, 1.21 mmol，粗品)和13C(0.44 g，1.40 mmol)溶於15 mL DMF中，加入醋酸(0.5 mL)，25℃攪拌60分鐘，加入NaBH(OAc) 3(0.74 mg，3.52 mmol)，室溫反應過夜。加水稀釋，並用飽和碳酸氫鈉調節pH=8, 乙酸乙酯萃取(10 mL×3)，飽和食鹽水洗滌有機層三次，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，殘餘物經過反相柱純化得到化合物44 (610 mg, 72%)，再經SFC拆分得到化合物44-1(254.1 mg，滯留時間：1.408 min)和化合物44-2 (190.2 mg，滯留時間：2.006 min)。
SFC手性製備方法：
儀器：Waters 150 SFC；製備柱型號: Chiralpak AS Column(250×30mm, I.D 30mm, 10um particle size)。
流動相: A為 CO 2；B為乙醇和含0.1%氨水的乙腈溶液；沖提條件: 45% B等度沖提。
流速: 120 mL /min；柱壓: 100 bar；柱溫: 25℃；檢測波長: 220 nm。
後處理：經製備分離後，合併相同滯留時間的組分，減壓濃縮得化合物44-1和44-2。
手性分析條件：
儀器：島津 LC-30AD；手性柱：Chiralpak AS-3 50×4.6mm I.D., 3μm。
流動相：A為CO 2；B是乙醇和乙腈(0.05%的二乙胺)；流速：3 mL/min。
柱溫：35℃；檢測波長：220 nm。
化合物44-1：
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.74 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 6.81 (t, 1H), 6.66 (s, 2H), 6.55 – 6.36 (m, 2H), 5.77 (d, 1H), 4.29 – 4.19 (m, 1H), 3.81 (s, 6H), 3.65 – 3.55 (m, 2H), 3.50 (s, 3H), 3.02 – 2.87 (m, 4H), 2.86 – 2.65 (m, 12H), 2.62 – 2.53 (m, 1H), 2.34 – 1.92 (m, 5H), 1.90 – 1.66 (m, 3H)。
LCMS m/z = 723.4 [M+H] +。
化合物44-2：
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.74 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 6.81 (t, 1H), 6.66 (s, 2H), 6.53 – 6.37 (m, 2H), 5.77 (d, 1H), 4.28 – 4.18 (m, 1H), 3.81 (s, 6H), 3.66 – 3.57 (m, 2H), 3.50 (s, 3H), 3.01 – 2.87 (m, 4H), 2.86 – 2.65 (m, 12H), 2.61 – 2.52 (m, 1H), 2.34 – 1.93 (m, 5H), 1.90 – 1.67 (m, 3H)。
LCMS m/z = 723.4 [M+H] +。
實施例45：化合物45的合成
第一步：45a的合成
將1-Cbz-4-哌啶酮(1.5 g，6.42 mmol), N-叔丁氧羰基-1,2-乙二胺(1.0 g，6.42 mmol),醋酸(0.81g, 13.48 mmol)溶於20 mL二氯甲烷中，室溫攪拌30 min，加入三乙醯氧基硼氫化鈉(1.77 g，8.35 mmol)，室溫攪拌1.5 h。加入少量飽和碳酸氫鈉調節濾液pH至7-8，有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾後減壓濃縮，得45a(2.1g，收率：86.65%)。
LCMS m/z = 378.3 [M+H] +。
第二步：45b的合成
將45a(2.1g，5.56mmol)溶於30 mL二氯甲烷，加入DIPEA(2.16g，16.68mmol)，0℃滴加氯乙醯氯(0.75g，6.67mmol)，室溫攪拌過夜。減壓濃縮，柱層析分離純化得45b(1.1g。收率43.58%)。
LCMS m/z = 354.2 [M+H-100] +。
第三步：45c的合成
將45b(2.0g，4.41mmol)溶於20 mL DMF, 加入叔丁醇鉀(1.1g，9.7mmol)，70℃反應過夜。冷卻至室溫，加入50 mL乙酸乙酯，用水洗滌2次，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，柱層析分離得45c(1.54g，收率：83.64%)。
LCMS m/z = 362.2 [M+H-56] +。
第四步：45d的合成
將45c(1.54 g，3.69 mmol)溶於10 mL甲醇中，加入10%鈀碳0.15g，氫氣置換3次，室溫反應2 h。過濾，濾液減壓濃縮得到45d(1.0g，收率95.64%)。
LCMS m/z = 284.3 [M+H] +。
第五步：45e的合成
將45d(1.1g，3.88mmol)溶於10 mL DMF中，加入3,4-二氟硝基苯(0.62g，3.88mmol)，碳酸銫(2.53g，7.77mmol)，氮氣保護50℃反應16 h。冷卻至室溫，加入150 ml乙酸乙酯，用水洗滌(50 mL×3)，用50 mL飽和食鹽水洗滌一次，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，柱層析純化得45e(1.35g，收率82.36%)。
LCMS m/z = 423.1 [M+H] +。
第六步：45f的合成
將45e(1.3 g，3.08 mmol)溶於20 mL乙酸乙酯中，加入10%鈀碳0.13g，氫氣置換3次，室溫反應2 h。過濾鈀碳，濾液減壓濃縮得到45f(1.15g，收率95.14%)。
LCMS m/z = 393.3 [M+H] +。
第七步：45g的合成
將45f(0.8 g，2.04 mmol)溶於10 mL DMF，加入3-溴哌啶-2,6-二酮(1.18g，6.12mmol)，碳酸氫鈉(1.03g，12.24mmol)，90℃反應過夜。減壓濃縮，柱層析分離純化得到產物45g(0.45g，收率43.8%)。
LCMS m/z = 504.8 [M+H] +。
第八步：45h的合成
將45g(0.45 g，0.89mmol)溶於10 mL乙腈中，加入3 mL 4N的鹽酸二氧六環溶液，室溫反應30 min。減壓濃縮除去溶劑，加入碳酸氫鈉水溶液20 mL調節pH=8左右，用二氯甲烷萃取5次，合併有機相，減壓濃縮得到45g(0.35g，產率97.47%)。
LCMS m/z = 404.1 [M+H] +。
第九步：化合物45的合成
將45h(0.20g，0.50mmol)，13C(0.16g，0.50mmol)溶於10 mL氯仿中，滴加醋酸(0.06 g, 1 mmol)，氮氣保護50℃攪拌2h，降至室溫，加三乙醯氧基硼氫化鈉(0.21 g，1 mmol)，室溫反應18h。飽和碳酸氫鈉溶液淬滅，DCM(30mL×3)萃取，有機相無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，柱層析分離得到化合物45(82 mg，收率：23.4%)。
LCMS m/z = 701.3 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.65 (s, 1H), 6.93 (t, 1H), 6.69 (s, 2H), 6.57 – 6.45 (m, 2H), 4.50 – 4.37 (m, 1H), 4.23 (dd, 1H), 3.89 (s, 6H), 3.78 (s, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.40 – 3.25 (m, 4H), 3.22 (s, 2H), 3.07 – 2.97 (m, 2H), 2.94 – 2.66 (m, 8H), 2.37 – 2.26 (m, 1H), 2.18 – 2.06 (m, 2H), 2.04 – 1.88 (m, 3H), 1.74 – 1.63 (m, 2H)。
實施例46：化合物46的合成
將45h(0.15 g，0.37 mmol)，22A(0.13g，0.37 mmol)溶於10 mL氯仿中，滴加醋酸(0.044 g，0.74 mmol)，氮氣保護50℃攪拌2h，降至室溫，加三乙醯氧基硼氫化鈉(0.16 g，0.74 mmol)，室溫反應18h。飽和碳酸氫鈉溶液淬滅，DCM(30 mL×3)萃取，有機相無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，柱層析分離得到化合物46(0.11 g，收率：39.54%)。
LCMS m/z = 752.3 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.76 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 6.85 (t, 1H), 6.76 (s, 2H), 6.56 – 6.36 (m, 2H), 5.80 (d, 1H), 4.36 – 4.21 (m, 2H), 3.84 (s, 6H), 3.63 (s, 2H), 3.55 (s, 3H), 3.26 – 3.11 (m, 4H), 3.04 (s, 2H), 2.79 – 2.54 (m, 6H), 2.31 – 2.22 (m, 1H), 2.13 – 2.03 (m, 1H), 1.92 – 1.75 (m, 3H), 1.60 – 1.49 (m, 2H), 1.05 – 0.90 (m, 4H)。
實施例47：化合物47-1和47-2的合成
將44A (978 mg, 2.3 mmol，粗品)和22A (1.0 g，2.76 mmol)溶於30 mL DMF中，加入醋酸(1 mL)，25℃攪拌1h，加入NaBH(OAc) 3(1.46 g，6.9 mmol)，室溫反應過夜。加水稀釋，並用飽和碳酸氫鈉調節pH = 8,乙酸乙酯萃取(10 mL×3)，飽和食鹽水洗滌有機層三次，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，殘餘物經過反相柱純化得化合物47 (630 mg, 75%)，經拆分得到化合物47-1(P1：250 mg，滯留時間為1.259 min)和化合物47-2(P2：275 mg，滯留時間為1.621 min)。
SFC手性製備方法：
儀器：Waters 150 SFC；製備柱型號: Chiralpak AS Column(250×30mm, I.D 30mm, 10um particle size)。
流動相: A為 CO 2；B為乙醇和含0.1%氨水的乙腈溶液；沖提條件: 45% B等度沖提。
流速: 120 mL /min；柱壓: 100 bar；柱溫: 25 ℃；檢測波長: 220 nm。
後處理：經製備分離後，合併相同滯留時間的組分，減壓濃縮得化合物47-1和47-2。
手性分析條件：
儀器：島津 LC-30AD；手性柱：Chiralpak AS-3 50×4.6mm I.D., 3μm。
流動相：A為CO 2；B是乙醇和乙腈(0.05%的二乙胺) 流速：3 mL/min；柱溫：35℃；
檢測波長：220 nm。
化合物47-1：
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.38 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 6.95 – 6.87 (m, 1H), 6.76 (s, 2H), 6.58 – 6.47 (m, 2H), 4.24 (dd, 1H), 3.92 – 3.83 (m, 8H), 3.68 (s, 3H), 3.20 – 3.09 (m, 2H), 3.02 – 2.92 (m, 8H), 2.89 – 2.67 (m, 3H), 2.47 – 2.26 (m, 3H), 2.21 – 2.12 (m, 1H), 2.07 – 1.84 (m, 3H), 1.13 – 1.04 (m, 4H)。
LCMS m/z = 774.4 [M+H] +。
化合物47-2：
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.38 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 6.95 – 6.87 (m, 1H), 6.76 (s, 2H), 6.58 – 6.46 (m, 2H), 4.24 (dd, 1H), 3.93 – 3.85 (m, 8H), 3.67 (s, 3H), 3.21 – 3.11 (m, 2H), 3.02 – 2.91 (m, 8H), 2.88 – 2.66 (m, 3H), 2.47 – 2.25 (m, 3H), 2.22 – 2.10 (m, 1H), 2.06 – 1.83 (m, 3H), 1.12 – 1.03 (m, 4H)。
LCMS m/z = 774.4 [M+H] +。
實施例48：化合物48的合成
第一步：48D的合成
氮氣保護下，將48C(6.6 g, 21.3 mmol)溶於20mL乙醇中，加入DIPEA(18.2 mL, 106.5 mmol)和丙烯酸甲酯(3.86 mL, 42.6 mmol)，室溫反應過夜。減壓除去溶劑，加50 mL水稀釋，100 mL乙酸乙酯萃取三次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥後過濾，減壓濃縮後，殘餘物經過柱層析純化，即得到48D(6.5 g, 產率：77%)。
LCMS m/z = 396.2[M+H] +。
第二步：48E的合成
氮氣保護下，將48D(6.5 g, 16.46 mmol)溶於100 mL超乾THF中，依次加入溴化腈(3.5 g, 32.92 mmol)和碳酸氫鈉(2.71 g, 82.3 mmol)，35℃過夜。將反應冷卻至室溫，加水稀釋，乙酸乙酯萃取三次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥後過濾，減壓濃縮後，殘餘物經過柱層析純化，即得到48E (6.2 g, 產率：90%)。
LCMS m/z = 421.2[M+H] +。
第三步：48F的合成
將48E(7.21 g，17.2 mmol)溶於80 mL甲苯中，氮氣保護加入乙醛肟(3.1 mL，51.6 mmol)和四水合三氯化銦(1.14 g, 5.16 mmol)，回流反應過夜。將反應冷卻至室溫，減壓除去溶劑，加水稀釋，乙酸乙酯萃取三次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥後過濾，減壓濃縮後殘餘物經過柱層析純化得到48F (3.0 g, 產率：43%)。
LCMS m/z = 407.2[M+H] +。
第四步：48G的合成
氮氣保護下，將48F(0.91 g, 2.24 mmol)溶於15 mL乙腈中，加入5 mL鹽酸1,4-二氧六環溶液，室溫反應1 h，減壓濃縮除去溶劑得到48G(0.69 g，粗品)。
LCMS m/z = 307.2[M+H] +。
第五步：48H的合成
將48G(0.69 g, 粗品)溶於30 mL甲苯和15 mL乙腈中，氮氣保護下依次加入醋酸鈉(0.46 g，5.6 mmol)，醋酸(1 mL)和烘乾的粉末4Å分子篩(1.0 g)，室溫攪拌15 min，加入3,3-二氟-4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.74 g，3.14 mmol)，100℃反應12 h，冷卻至室溫，墊矽藻土濾掉分子篩，濾液減壓濃縮得到48H (1.2 g 粗品)。
LCMS m/z = 524.2[M+H] +。
第六步：48I的合成
氮氣保護下，將48H(1.2 g 粗品)溶於30 mL超乾甲醇和30 mL超乾DCE 中，加入醋酸(1 mL)和氰基硼氫化鈉(0.42 g, 6.72 mmol)，室溫過夜。過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物經過柱層析純化得到48I (1.15 g, 三步產率：97%)。
LCMS m/z = 526.2[M+H] +。
第七步：48J的合成
氮氣保護下，將48I(1.15 g, 2.19 mmol)溶於15 mL乙腈中，加入5 mL鹽酸1,4-二氧六環溶液，室溫反應1 h，減壓濃縮得到48J(1.3 g, 粗品)。
LCMS m/z = 426.2[M+H] +。
第八步：化合物48的合成
將48J (400 mg，0.94 mmol)和13C(355 mg, 1.13 mmol)溶於15 mL氯仿中，氮氣保護下加入醋酸(110 mg，1.88 mmol)和烘乾的粉末4Å分子篩(100 mg)，室溫反應30 min，加入三乙醯氧基硼氫化鈉(300 mg，1.41 mmol)，室溫過夜，過濾濾掉分子篩，濾液減壓濃縮，殘餘物經過柱層析純化，即得到化合物48 (110 mg, 產率：16%)。
LCMS m/z = 723.3[M+H] +。
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.63 (s, 1H), 7.07 – 6.95 (m, 3H), 6.66 (s, 2H), 4.51 (s, 2H), 3.86 (s, 6H), 3.80 (s, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.38 – 3.33 (m, 2H), 3.13 – 2.98 (m, 8H), 2.97 – 2.91 (m, 4H), 2.90 – 2.83 (m, 2H), 2.76 – 2.63 (m, 1H), 2.63 – 2.57 (m, 2H), 2.38 – 2.17 (m, 2H), 2.16 – 2.05 (m, 2H), 2.00 – 1.88 (m, 1H), 1.86 – 1.78 (m, 1H)。
實施例49：化合物49的合成
第一步：49B的合成
將49A(2.5 g，11.36 mmol)溶於30 mL乙醇和10 mL水中，氮氣保護下依次加入鐵粉(3.18 g，22.72 mmol)，氯化銨(6.08 g，0.11 mol)，75℃反應3 h。矽藻土過濾，濾液減壓後加入100 mL乙酸乙酯溶解，分別用50 mL水，50 mL飽和食鹽水洗有機相一次，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，柱層析即得到49B (2.25g，收率：99%)。
LCMS m/z = 190.1[M+H] +。
第二步：49C的合成
將49B(2.25 g，11.84 mmol)和3-溴哌啶-2,6-二酮(6.82 g，35.5 mmol)置於封管中，加入10 mL DMF和碳酸氫鈉(5.97 g，71.04 mmol)，90℃反應過夜。加入100 mL乙酸乙酯稀釋，用50 mL水洗有機相三次，50 mL飽和食鹽水洗一次，有機相無水硫酸鈉乾燥，濃縮，殘餘物經過打漿即得到49C (0.76 g, 產率：21%)。
LCMS m/z = 301.1[M+H] +。
第三步：49D的合成
氮氣保護下，將49C(0.7 g, 2.3 mmol)，C-6 (0.91 g，2.3 mmol)，RuPhos Pd G3(193 mg，0.23 mmol)、X-PHOS(219 mg，0.46 mmol)和磷酸鉀(975 mg, 4.6 mmol)置於封管中，加入15 mL 1,4-二氧六環和4 mL水，60℃反應2h。將反應冷卻至室溫，加水稀釋，乙酸乙酯萃取三次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥後過濾，減壓濃縮後殘餘物經過柱層析純化得49D (789 mg, 產率：74%)。
LCMS m/z = 490.2[M+H] +。
第四步：49E的合成
氮氣保護下，將49D(789 mg, 1.61 mmol)溶於10 mL乙腈中，加入5 mL鹽酸/1,4-二氧六環溶液，室溫反應1 h，減壓濃縮得到49E(933 mg粗品)。
LCMS m/z = 390.1 [M+H] +。
第五步：化合物49的合成
將49E(260 mg，0.67 mmol)和13C(210 mg, 0.67 mmol)溶於15 mL氯仿中，氮氣保護下加入醋酸(80 mg，1.34 mmol)和烘乾的粉末4Å分子篩(50 mg)，室溫攪拌15 min，70℃反應1 h，冷卻至室溫，加入三乙醯氧基硼氫化鈉(212 mg, 1.0 mmol)，室溫過夜。過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物經過柱層析純化得到化合物49 (35 mg, 產率：7.6%)。
LCMS m/z = 687.3[M+H] +。
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.73 – 7.64 (m, 2H), 7.57 – 7.51 (m, 1H), 7.30 – 7.19 (m, 2H), 6.71 (s, 2H), 6.67 – 6.54 (m, 2H), 4.38 (dd, 1H), 3.99 (s, 2H), 3.92 (s, 6H), 3.78 (s, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.24 – 3.11 (m, 2H), 3.07 – 3.00 (m, 2H), 2.93 – 2.69 (m, 4H), 2.42 – 2.30 (m, 1H), 2.18 – 2.07 (m, 2H), 2.06 – 1.93 (m, 1H)。
實施例50：化合物50的合成
將參照化合物49的製備方法，以22A+49E反應得到化合物50 (29 mg)
LCMS m/z = 738.2[M+H] +。
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.37 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.29 – 7.22 (m, 2H), 6.79 (s, 2H), 6.69 – 6.53 (m, 2H), 4.38 (dd, 1H), 4.03 (s, 2H), 3.93 (s, 6H), 3.82 (s, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.27 – 3.17 (m, 2H), 2.92 – 2.70 (m, 2H), 2.41 – 2.32 (m, 1H), 2.21 – 2.11 (m, 1H), 2.06 – 2.93 (m, 1H), 1.11 – 1.03 (m, 4H)。
實施例52：化合物52的合成
將48J(450 mg，1.06 mmol)和22A(384 mg, 1.06 mmol)溶於15 mL氯仿中，氮氣保護下加入醋酸(110 mg，1.88 mmol)和烘乾的粉末4Å分子篩(100 mg)，室溫攪拌30 min。加入三乙醯氧基硼氫化鈉(330 mg，1.59 mmol)，室溫過夜。過濾濾掉分子篩，濾液減壓濃縮，殘餘物經過柱層析純化，即得到化合物52 (10 mg, 產率：1.2%)。
LCMS m/z = 774.3[M+H] +。
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.37 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.10 – 6.97 (m, 3H), 6.88 (s, 2H), 4.57 – 4.46 (m, 4H), 3.97 (s, 6H), 3.90 – 3.79 (m, 1H), 3.72 – 3.64 (m, 4H), 3.60 – 3.45 (m, 1H), 3.40 – 3.33 (m, 2H), 3.33 – 3.20 (m, 2H), 3.12 – 3.00 (m, 8H), 2.65 – 2.57 (m, 2H), 2.36 – 2.15 (m, 3H), 1.19 – 1.05 (m, 4H)。
對照化合物1(WO2021178920實施例172)： ，對照化合物2(WO2021178920實施例176) ，對照化合物3(WO2021178920實施例184)。
生物測試例1：
Yamato-SS細胞中BRD9蛋白降解活性研究
人滑膜肉瘤細胞系Yamato-SS購置於Riken，培養條件：80% DMEM + 20% FBS，培養於37℃，5% CO 2孵箱中。第一天收集指數生長期的Yamato-SS細胞鋪板於12孔板，鋪板密度為3×10 5個/孔，於37 ℃，5% CO 2孵箱中培養過夜。第二天加入不同濃度化合物，於37 ℃，5% CO 2孵箱中培養24小時。培養結束後，收集細胞，加入RIPA裂解液(beyotime, Cat. P0013B)於冰上裂解15分鐘後，12000 rpm，4 ℃離心10分鐘，收集上清蛋白樣品，用BCA試劑盒(Beyotime, Cat. P0009)進行蛋白定量後，將蛋白稀釋為1 mg/mL，使用全自動蛋白質印跡定量分析儀(Proteinsimple)檢測BRD9(CST, Cat.58906)，和內參β-actin(CST, Cat. 3700S)的表達。使用COmpass軟體計算BRD9相對於內參的表達量並使用GraphPad Prism 8.0軟體根據式(1)計算DC 50值。其中Protein 給藥為不同劑量給藥組BRD9相對表達量，Protein 溶媒為溶媒對照組BRD9的相對表達量。
Protein%=Protein 給藥/Protein 溶媒×100%   式(1)
測試結果見表1：
表1
編號 DC 50(nM)** 降解率% (50 nM)*
化合物3 A A
化合物6 NC A
化合物10 A A
化合物12 A A
化合物13 A A
化合物14的三氟乙酸鹽 A A
化合物15的三氟乙酸鹽 A A
化合物17 A A
化合物18 A A
化合物19的三氟乙酸鹽 A A
化合物20 A A
化合物21 A A
化合物22的三氟乙酸鹽 A A
化合物23的三氟乙酸鹽 A A
化合物24 NC A
化合物25 A NC
化合物27 A NC
化合物29 A NC
化合物31 A NC
化合物33 A NC
化合物35 NC A
化合物37 A NC
化合物39 A NC
化合物41 NC A
化合物42 NC A
化合物44-1 NC A
化合物44-2 NC A
化合物45 A A
化合物46 A A
化合物47-1 NC A
化合物47-2 NC A
*: A: 降解率≥50%;
**: A: DC 50≤ 10 nM;
NC：未檢測;
結論：本發明化合物對Yamato-SS細胞中BRD9蛋白有良好的降解效果。
生物測試例2：
Yamato-SS細胞中BRD7蛋白降解活性研究
人滑膜肉瘤細胞系Yamato-SS購置於Riken，培養條件：80% DMEM + 20% FBS，培養於37 ℃，5% CO 2孵箱中。第一天收集指數生長期的Yamato-SS細胞鋪板於12孔板，鋪板密度為3×10 5個/孔，於37 ℃，5% CO 2孵箱中培養過夜。第二天加入不同濃度化合物，於37 ℃，5% CO 2孵箱中培養24小時。培養結束後，收集細胞，加入RIPA裂解液(beyotime, Cat. P0013B)於冰上裂解15分鐘後，12000 rpm，4℃離心10分鐘，收集上清蛋白樣品，用BCA試劑盒(Beyotime, Cat. P0009)進行蛋白定量後，將蛋白稀釋為1 mg/mL，使用全自動蛋白質印跡定量分析儀(Proteinsimple)檢測BRD7(CST, Cat. 15125S)，和內參β-actin(CST, Cat. 3700S)的表達。使用Compass軟體計算BRD7相對於內參的表達量並使用GraphPad Prism 8.0軟體根據式(2)計算DC 50值。其中Protein 給藥為不同劑量給藥組BRD7相對表達量，Protein 溶媒為溶媒對照組BRD7的相對表達量。
Protein%=Protein 給藥/Protein 溶媒×100%   式(2)
結論：本發明化合物對Yamato-SS細胞中BRD7蛋白無明顯的降解效果。
生物測試例3：
Yamato-SS細胞增殖抑制實驗
人滑膜肉瘤細胞系Yamato-SS購置於Riken，培養條件：80% DMEM + 20% FBS，培養於37 ℃，5% CO 2孵箱中。第一天收集指數生長期的Yamato-SS細胞鋪板透明底黑色96孔培養板，鋪板密度為500個/孔，於37 ℃，5% CO 2孵箱中培養過夜。第二天加入不同濃度化合物，於37 ℃，5% CO 2孵箱中培養，化合物培養7天后，吸去原培養基，加入50 µL 胰酶(Gibco)消化細胞，待細胞消化完全後，加入150 µL完全培養基終止消化並混勻細胞，取40 µL細胞至新96孔培養板中，加入160 μL完全培養基，再一次混勻後取40 µL細胞至新96孔培養板中，加入140 μL完全培養基，並加入20 μL含有不同濃度化合物，保持每孔DMSO終濃度為0.1%，繼續於37 ℃，5% CO 2孵箱中培養7天。培養結束後，加入50 μL細胞活力檢測試劑(Promega，G7573)，混勻2分鐘，室溫培養10分鐘，酶標儀檢測化學發光讀數。結果按照式(3)處理，計算出化合物各個濃度的抑制率，並使用GraphPad Prism軟體作抑制曲線圖和計算IC 50值。其中RLU 化合物為藥物處理組的讀數，RLU 溶媒對照為溶劑對照組的讀數，RLU 空白對照為培養基對照讀數的平均值。
Inhibition % = (1– (RLU 化合物– RLU 空白對照) / (RLU 溶媒對照– RLU 空白對照))×100%      式(3)
表2
編號 IC 50(nM)
化合物10 A
化合物15的三氟乙酸鹽 A
化合物17 A
化合物18 A
化合物19的三氟乙酸鹽 A
化合物21 A
化合物22的三氟乙酸鹽 A
化合物23的三氟乙酸鹽 A
化合物25 A
化合物27 A
化合物29 A
化合物31 A
A: IC 50≤100 nM
結論：本發明化合物對Yamato-SS細胞有良好的抑制效果，例如，化合物15的三氟乙酸鹽、化合物18、化合物22的三氟乙酸鹽、化合物23的三氟乙酸鹽、化合物25、化合物27、化合物31對Yamato-SS細胞抑制的IC 50分別為8.6 nM，8.4 nM，5.2 nM，4.6 nM，9.0 nM，2.4 nM，1.7 nM。
生物測試例4：
ASKA-SS細胞增殖抑制實驗
人滑膜肉瘤細胞系ASKA-SS購置於Riken，培養條件：80% DMEM + 20% FBS，培養於37℃，5% CO 2孵箱中。第一天收集指數生長期的ASKA-SS細胞鋪板透明底黑色96孔培養板，鋪板密度為3000個/孔，於37 ℃，5% CO 2孵箱中培養過夜。第二天加入不同濃度化合物，於37 ℃，5% CO 2孵箱中培養，化合物培養7天后，吸去原培養基，加入180 μL完全培養基，並加入20 μL含有不同濃度化合物，保持每孔DMSO終濃度為0.1%，繼續於37℃，5% CO 2孵箱中培養7天。培養結束後，加入50 μL細胞活力檢測試劑(Promega，G7573)，混勻2分鐘，室溫培養10分鐘，酶標儀檢測化學發光讀數。結果按照式(4)處理，計算出化合物各個濃度的抑制率，並使用GraphPad Prism軟體作抑制曲線圖和計算IC 50值。其中RLU 化合物為藥物處理組的讀數，RLU 溶媒對照為溶劑對照組的讀數，RLU 空白對照為培養基對照讀數的平均值。
Inhibition % = (1– (RLU 化合物– RLU 空白對照) / (RLU 溶媒對照– RLU 空白對照))×100%      式(4)
表3
編號 IC 50(nM)
化合物27 14.6
化合物29 8.5
化合物33 6.2
對照化合物2 37.0
結論：本發明化合物對ASKA-SS細胞有良好的抑制效果。
生物測試例5：
CYP450酶抑制測試
本項研究的目的是應用體外測試體系評價受試物對人肝微粒體細胞色素P450(CYP)的5種同工酶(CYP1A2、CYP2C9、CYP2D6和CYP3A4)活性的影響。CYP450同工酶的特異性探針底物分別與人肝微粒體以及不同濃度的受試物共同培養，加入還原型煙醯胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)啟動反應，在反應結束後，通過處理樣品並採用液相色譜-串聯質譜聯用(LC-MS/MS)法定量檢測特異性底物產生的代謝產物，測定CYP酶活性的變化，計算IC 50值，評價受試物對各CYP酶亞型CYP1A2、CYP2C9、CYP2D6、CYP3A4-M(以咪達唑侖為底物)的抑制潛能。
實驗結果：在測試條件下，培養濃度為0 ~ 50或0 ~ 100 μM時，各測試化合物對CYP酶抑制作用的IC 50值見下表4：
表4
化合物編號 CYP1A2(μM) CYP2C9(μM) CYP2D6(μM) CYP3A4-M(μM)
化合物3 ＞30 ＞30 ＞30 ＞30
化合物10 ＞30 ＞30 ＞30 ＞30
化合物13 ＞30 ＞30 ＞30 ＞30
化合物15 ＞30 ＞30 ＞30 ＞30
化合物17 ＞30 ＞30 ＞30 ＞30
化合物18 ＞30 ＞30 ＞30 ＞30
化合物21 ＞30 ＞30 ＞30 ＞30
化合物22的三氟乙酸鹽 ＞30 ＞30 ＞30 ＞30
化合物23的三氟乙酸鹽 ＞30 ＞30 ＞30 ＞30
化合物25 ＞30 ＞30 ＞30 ＞30
化合物27 ＞30 ＞30 ＞30 ＞30
化合物29 ＞30 ＞30 ＞30 ＞30
化合物31 ＞30 ＞30 ＞30 ＞30
化合物33 ＞30 ＞30 ＞30 ＞30
化合物37 ＞30 ＞30 ＞30 ＞30
化合物39 ＞30 ＞30 ＞30 ＞30
對照化合物1 ＞30 ＞30 ＞30 7.48
結論：本發明化合物對CYP3A4-M抑制弱於對照化合物1，推斷由CYP3A4-M代謝引發的藥物相互作用風險更低。本發明化合物對CYP酶各亞型均無明顯的抑制作用。
生物測試例6：
6.1大鼠藥代動力學測試
試驗動物：雄性SD大鼠，220 g左右，6~8周齡，6隻/化合物。購於成都達碩實驗動物有限公司。
試驗設計：試驗當天，12隻SD大鼠按體重隨機分組。給藥前1天禁食不禁水12~14h，給藥後4h給食。
表5. 給藥資訊
組別 數量 給藥資訊
雄性 測試化 合物 給藥劑量 (mg/kg) 給藥濃度 (mg/mL) 給藥體積 (mL/kg) 採集 樣本 給藥 方式
G1 3 受試化合物 2.5 0.5 5 血漿 靜脈
G2 3 10 1 10 血漿 灌胃
注：靜脈：10%DMA+10%Solutol+80% (saline)或者5%DMA+5%Solutol+90% (saline)；灌胃給藥溶媒：5%DMSO+5%Solutol+30%PEG400+60%(20%SBE-CD)；(DMSO：二甲基亞碸；DMA：二甲基乙醯胺；Solutol：聚乙二醇-15-羥基硬脂酸酯；Saline：生理鹽水；PEG400：聚乙二醇400； SBE-β-CD：磺丁基-β-環糊精；)
於給藥前及給藥後異氟烷麻醉經眼眶取血0.10 mL，置於EDTAK2離心管中，5000rpm，4 oC離心10min，收集血漿。靜脈組和灌胃組採血時間點均為：0, 5, 15, 30 min, 1, 2, 4, 6, 8, 24 h。分析檢測前，所有樣品存於-80 oC，用LC-MS/MS對樣品進行定量分析。
表6 測試化合物在大鼠血漿中的藥代動力學參數
受試化合物 AUC0-t (hr×ng/mL) F (%)
化合物13 10041 117
化合物17 8970 52.8
結論：本發明化合物在大鼠體內具有良好的口服吸收性能。
6.2 小鼠藥代動力學測試
試驗動物：雄性BALB/C小鼠，20~25 g，6隻/化合物。購於成都達碩實驗動物有限公司。
試驗設計：試驗當天，6隻BALB/C小鼠按體重隨機分組。給藥前1天禁食不禁水12~14h，給藥後4h給食。
表7 給藥資訊
組別 數量 給藥資訊
雄性 測試化合物 給藥劑量 (mg/kg) 給藥濃度 (mg/mL) 給藥體積 (mL/kg) 採集樣本 給藥 方式
G1 3 受試化合物 2.5 0.5 5 血漿 靜脈
G2 3 10 1 10 血漿 灌胃
靜脈給藥溶媒: 5%DMA+5%Solutol+90%Saline；灌胃給藥溶媒：5%DMSO+5%Solutol+30%PEG 400+60%(20%SBE-β-CD)；(DMA：二甲基乙醯胺；DMSO：二甲基亞碸； Solutol：聚乙二醇-15-羥基硬脂酸酯；Saline：生理鹽水；PEG400：聚乙二醇400； SBE-β-CD：磺丁基-β-環糊精；)
於給藥前及給藥後異氟烷麻醉經眼眶取血0.06 mL，置於EDTAK2離心管中，5000rpm，4 oC離心10min，收集血漿。靜脈組和灌胃組採血時間點均為: 0,5, 15, 30min, 1, 2, 4, 7, 24 h。分析檢測前，所有樣品存於-80 oC，用LC-MS/MS對樣品進行定量分析。
表8-1 測試化合物在小鼠血漿中的藥代動力學參數
受試化合物 AUC0-t (hr×ng/mL) F (%)
化合物33 46520 96.2
化合物22的三氟乙酸鹽 34005 94.3
化合物29 27890 大於99
表8-2 測試化合物在小鼠血漿中的藥代動力學參數
受試化合物 F (%)
化合物13 大於99
對照化合物1 62.8
對照化合物3 64.1
結論：本發明化合物在小鼠體內具有良好的口服吸收性能。
6.3比格犬藥代動力學測試
試驗動物：雄性比格犬，8~11 kg左右，5-6隻/化合物，購於北京瑪斯生物技術有限公司。
試驗方法：試驗當天，比格犬5-6隻/化合物按體重隨機分組。給藥前1天禁食不禁水12~14h，給藥後4h給食。
表9 給藥資訊
組別 數量 給藥資訊
雄性 測試化合物 給藥劑量 (mg/kg) 給藥濃度 (mg/mL) 給藥體積 (mL/kg) 採集樣本 給藥 方式
G1 3 化合物27 1 1 1 血漿 靜脈
G2 3 5 1 5 血漿 灌胃
G3 2 化合物29 0.5 0.5 1 血漿 靜脈
G4 3 2 0.4 5 血漿 灌胃
靜脈給藥溶媒：5%DMA+5%Solutol+90% Saline;灌胃給藥溶媒：5%DMSO+5%Solutol+30%PEG 400+60%(20%SBE-β-CD)
於給藥前及給藥後通過頸靜脈或四肢靜脈取血1 ml，置於EDTAK2離心管中。5000rpm，4℃離心10min，收集血漿。G1和G2組靜脈組和灌胃組採血時間點均為:0, 5, 15, 30min, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 24h, 48, 72h。G3和G4組靜脈組和灌胃組采血時間點均為:0, 5, 15, 30min, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 24h。分析檢測前，所有樣品存於-80℃，用LC-MS/MS對樣品進行定量分析。
表10 測試化合物在比格犬血漿中的藥代動力學參數
受試化合物 AUC 0-t(hr×ng/mL) F (%)
化合物27 27295 87.0
化合物29 6999 87.9
結論：本發明化合物在比格犬體內具有良好的口服吸收性能。
測試例7：MOLM-13細胞增殖抑制實驗
MOLM-13細胞：人急性髓細胞樣白血病細胞系，購自AddexBio，培養條件：RPMI 1640 + 10%FBS，培養於37℃，5% CO 2的孵箱中。收集指數生長期的細胞以2500個/孔的密度鋪板於透明底黑色96孔板。第2天，加入不同濃度受試化合物，於37℃，5% CO 2孵箱中培養7天后，對溶媒對照孔細胞計數並計算比例，新的溶媒對照鋪板數量2500個/孔，按比例整體轉板，加入含相應化合物濃度的新培養基，繼續於37 ℃，5% CO 2孵箱中培養7天。培養結束後，加入75 μL細胞活力檢測試劑(Promega，G7573)，混勻2分鐘，室溫培養10分鐘，酶標儀檢測化學發光讀數。結果按照式(5)處理，計算出化合物各個濃度的抑制率(Inhibition rate，IR)，然後用GraphPad Prism軟體作抑制曲線圖和計算相關參數，包括最大抑制率及IC 50。
IR (%) = (1– (RLU 化合物– RLU 空白對照) / (RLU 溶媒對照– RLU 空白對照))×100%   式(5)
表11
編號 IC 50(nM)
化合物27 78.2
化合物29 69.3
化合物33 72.2
對照化合物2 169.2
結論：本發明化合物對MOLM-13細胞有良好的抑制作用。
測試例8：MV4-11細胞增殖抑制實驗
MV4-11細胞：人髓性單核細胞白血病細胞系，購自ATCC，培養條件：RPMI 1640 + 10%FBS，培養於37 ℃，5% CO 2孵箱中。收集指數生長期的細胞以2500個/孔的密度鋪板於透明底黑色96孔板。第2天，加入不同濃度受試化合物，於37℃，5% CO 2孵箱中培養7天后，對溶媒對照孔細胞計數並計算比例，新的溶媒對照鋪板數量2500個/孔，按比例整體轉板，加入含相應化合物濃度的新培養基，繼續於37℃，5% CO 2孵箱中培養7天。培養結束後，加入75 μL細胞活力檢測試劑(Promega，G7573)，混勻2分鐘，室溫培養10分鐘，酶標儀檢測化學發光讀數。結果按照式(6)處理，計算出化合物各個濃度的抑制率(Inhibition rate，IR)，然後用GraphPad Prism軟體作抑制曲線圖和計算相關參數，包括最大抑制率及IC 50。
IR (%) = (1– (RLU 化合物– RLU 空白對照) / (RLU 溶媒對照– RLU 空白對照))×100%   式(6)
表12
編號 IC 50(nM)
化合物27 5.8
化合物33 5.4
對照化合物2 11.5
結論：本發明化合物對MV4-11細胞有良好的抑制作用。
測試例9：肝微粒體穩定性測試
本實驗採用猴肝微粒體作為體外模型來評價受試物的代謝穩定性。
在37°C條件下，1 µM的受試化合物與微粒體蛋白、輔酶NADPH共同培養，反應至一定時間(5, 10, 20, 30, 60 min)加入冰冷含內標的乙腈終止反應，採用LC-MS/MS方法檢測樣品中受試物濃度，以培養體系中藥物剩餘率的ln值和培養時間求得T 1/2，並進一步計算肝微粒體固有清除率CLint(mic)和肝固有清除率CLint(Liver) 。
表13
受試化合物 T 1/2(min) 培養1h後受試化合物剩餘率% Remaining% (T=60min) 肝微粒體固有清除率CLint(mic) (μL/min/mg) 肝固有清除率CLint(liver) (mL/min/kg)
化合物31 63.9 50.2 21.7 29.3
化合物33 87.8 61.9 15.8 21.3
化合物37 87.1 61.2 15.9 21.5
化合物39 53.2 42.7 26.1 35.2
對照化合物2 38.9 29.2 35.2 48.1
結論：本發明化合物在猴肝微粒體中具有較好的穩定性。
無
無
無

Claims (13)

  1. 一種化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，其中，化合物選自通式(I)所示的化合物， B-L-K (I)； L選自鍵或-C 1-50烴基-，所述烴基中有0至20個亞甲基單員任選進一步被-Ak-、-Cy-替換； 每個-Ak-各自獨立地選自-(CH 2) q-、-(CH 2) q-O-、-O-(CH 2) q-、-(CH 2) q-NR L-、-NR L-(CH 2) q-、 -(CH 2) q-NR LC(=O)-、-NR L(CH 2) qC(=O)-、-(CH 2) q-C(=O)NR L-、-C(=O)-(CH 2) q-、-C(=O)-(CH 2) q-NR L-、-(C≡C) q-、-CH=CH-、-Si(R L) 2-、-Si(OH)(R L)-、-Si(OH) 2-、-P(=O)(OR L)-、-P(=O)(R L)-、-S-、-S(=O)-、-S(=O) 2-或者鍵，所述的-CH 2-任選進一步被0至2個選自H、鹵素、OH、CN、NH 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、鹵素取代的C 1-6烷基、羥基取代的C 1-6烷基或氰基取代的C 1-6烷基的取代基所取代； q各自獨立的選自0、1、2、3、4、5或6； R L各自獨立的選自H、C 1-6烷基、3-7員雜環基、3-7員環烷基、苯基或5-6員雜芳基； 每個-Cy-各自獨立地選自鍵、4-8員雜單環、4-10員雜並環、5-12員雜螺環、7-10員雜橋環、3-7員單環烷基、4-10員並環烷基、5-12員螺環烷基、7-10員橋環烷基、5-10員雜芳基或6-10員芳基，所述芳基、雜芳基、環烷基、雜單環、雜並環、雜螺環或雜橋環任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、COOH、CN、NH 2、=O、C 1-4烷基、鹵素取代的C 1-4烷基、羥基取代的C 1-4烷基或C 1-4烷氧基的取代基所取代，所述的雜芳基、雜單環、雜並環、雜螺環或雜橋環含有1至4個選自O、S或N的雜原子，當雜原子選自S時，任選進一步被0、1或2個=O取代； B選自 或 ； 或者B選自 、 、 或 ； T 1選自N或CR b4，T 2選自N或CR b2，T 3選自N或CR b3； R b1選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6雜烷基、C 3-10碳環、C 6-10芳環、5至10員雜芳環或R 1，所述的烷基、烯基、炔基、雜烷基、碳環、雜環、芳環或雜芳環任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、=O、NH 2、CN、COOH、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、鹵素取代的C 1-4烷基、氰基取代的C 1-4烷基、C 3-6環烷基或3至7員雜環的取代基所取代，所述雜烷基、雜環或雜芳環含有1至3個選自O、S或N的雜原子； R 1各自獨立地選自4至10員雜環、-(CH 2) 1-4-R 1a，所述的雜環或CH 2任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、=O、NH 2、CN、COOH、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、鹵素取代的C 1-6烷基、氰基取代的C 1-6烷基、C 3-6環烷基或3至7員雜環的取代基所取代，所述雜環含有1至3個選自O、S或N的雜原子； R 1a選自C 1-6烷氧基、C 3-10碳環或4至10員雜環，所述的烷氧基、碳環或雜環任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、=O、NH 2、CN、COOH、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、鹵素取代的C 1-4烷基、氰基取代的C 1-4烷基、C 3-6環烷基或3至7員雜環的取代基所取代，所述雜環含有1至3個選自O、S或N的雜原子； R b2、R b3、R b4各自獨立的選自H、鹵素、CN、OH、NH 2、SH、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6雜烷基、C 3-10碳環、4至10員雜環、C 6-10芳環或5至10員雜芳環，所述的烷基、烯基、炔基、雜烷基、碳環、雜環、芳環或雜芳環任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、=O、NH 2、CN、COOH、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、鹵素取代的C 1-4烷基、氰基取代的C 1-4烷基、C 3-6環烷基或3至7員雜環的取代基所取代，所述雜烷基、雜環或雜芳環含有1至3個選自O、S或N的雜原子，當雜原子選自S時，任選進一步被0、1或2個=O取代； 作為選擇，R b2、R b3直接連接，形成環B 1； 環B 1選自C 5-6碳環、苯環、5-6員雜環或5-6員雜芳環，B 2選自C 3-10碳環、4至10員雜環、C 6-10芳環或5至10員雜芳環，所述環B 1任選進一步被0至4個R b6取代，所述B 2任選進一步被0至4個R b5取代，所述雜環或雜芳環含有1至3個選自O、S或N的雜原子； R b5、R b6各自獨立的選自H、鹵素、OH、=O、NH 2、CN、COOH、NHC 1-6烷基、N(C 1-6烷基) 2、-NHC(=O)-C 1-6烷基、-NHC(=O)-C 3-6碳環、-NHC(=O)-3至7員雜環、-C(=O)NH-C 3-6碳環、-C(=O)NH-3至7員雜環、-C(=NH)NH-C 3-6碳環、-C(=NH)NH-3至7員雜環、-SO 2NH 2、-SO 2NHC 1-6烷基、-SO 2N(C 1-6烷基) 2、C 1-6烷基、C 1-6雜烷基、C 1-6烷氧基、-O-C 3-6環烷基、-O-3至7員雜環、C 3-6環烷基或3至7員雜環，所述的烷基、烷氧基、環烷基或雜環任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、=O、NH 2、CN、COOH、NHC 1-4烷基、N(C 1-4烷基) 2、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、鹵素取代的C 1-4烷基、C 1-4烷氧基取代的C 1-4烷基、C 3-6環烷基或3至7員雜環的取代基所取代，所述雜烷基、雜環或雜芳環含有1至3個選自O、S或N的雜原子，當雜原子選自S時，任選進一步被0、1或2個=O取代； K選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ； 表示環選自芳香環或非芳香環； E、F、G各自獨立地選自C 3-8碳環、苯環、4-7員雜環或5-6員雜芳基，所述雜環或雜芳基含有1至4個選自O、S或N的雜原子； Q各自獨立地選自鍵、-O-、-S-、-CH 2-或-NR q-； R q選自H或C 1-4烷基； R k1各自獨立地選自H、F、Cl、Br、I、OH、=O、NH 2、CN、COOH、C(=O)NH 2、C 1-6烷基或C 1-6烷氧基，所述的烷基或烷氧基任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、=O、NH 2、CN、COOH、C(=O)NH 2、C 1-4烷基或C 1-4烷氧基的取代基所取代； R k3各自獨立地選自H、F、Cl、Br、I、OH、=O、NH 2、CN、COOH、C(=O)NH 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-8環烷基或3-8員雜環基，所述的烷基、烷氧基、環烷基或雜環基任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、=O、NH 2、CN、COOH、C(=O)NH 2、C 1-4烷基或C 1-4烷氧基的取代基所取代，所述雜環基含有1至4個選自O、S或N的雜原子； 或者兩個R k3和與二者直接相連的碳原子或環骨架共同形成3-8員碳環或3-8員雜環，所述碳環或雜環任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、=O、NH 2、CN、COOH、C(=O)NH 2、C 1-4烷基或C 1-4烷氧基的取代基所取代，所述雜環含有1至4個選自O、S或N的雜原子； R k4各自獨立地選自H、OH、NH 2、CN、C(=O)NH 2、C 1-6烷基、C 3-8環烷基或3-8員雜環基，所述的烷基、環烷基或雜環基任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、=O、NH 2、CN、COOH、C(=O)NH 2、C 1-4烷基或C 1-4烷氧基的取代基所取代，所述雜環基含有1至4個選自O、S或N的雜原子； R k5各自獨立地選自C(=O)、CH 2或 ； p1或p2各自獨立的選自0、1、2、3、4或5； b1選自0、1、2、3或4。
  2. 根據請求項1所述的化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，其中， B選自 、 、 、 、 、 ； 或者B選自 、 、 、 、 、 、 、 ； R 1各自獨立地選自4至10員雜環或-(CH 2) 1-2-R 1a，所述的雜環或CH 2任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、=O、NH 2、CN、COOH、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、鹵素取代的C 1-4烷基、氰基取代的C 1-4烷基、C 3-6環烷基或3至7員雜環的取代基所取代，所述雜環含有1至3個選自O、S或N的雜原子； R 1a選自C 1-4烷氧基、C 3-10碳環或4至10員雜環，所述的烷氧基、碳環或雜環任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、=O、NH 2、CN、COOH、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、鹵素取代的C 1-4烷基、氰基取代的C 1-4烷基、C 3-6環烷基或3至7員雜環的取代基所取代，所述雜環含有1至3個選自O、S或N的雜原子； R b2、R b3、R b4各自獨立的選自H、鹵素、CN、OH、NH 2、SH、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6雜烷基、C 3-10碳環、4至10員雜環、C 6-10芳環或5至10員雜芳環，所述的烷基、烯基、炔基、雜烷基、碳環、雜環、芳環或雜芳環任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、=O、NH 2、CN、COOH、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、鹵素取代的C 1-4烷基、氰基取代的C 1-4烷基、C 3-6環烷基或3至7員雜環的取代基所取代，所述雜烷基、雜環或雜芳環含有1至3個選自O、S或N的雜原子，當雜原子選自S時，任選進一步被0、1或2個=O取代； b1、b2選自0、1、2、3或4； 條件是，當B選自 時，R b6不為H、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、鹵素取代的C 1-6烷基，且K選自K1； K1選自 、 ； p3選自1、2、3或4； R k選自F、Cl、Br、I、OH、NH 2、CN、COOH、C(=O)NH 2、C 1-6烷基或C 1-6烷氧基，所述的烷基或烷氧基任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、=O、NH 2、CN、COOH、C(=O)NH 2、C 1-4烷基或C 1-4烷氧基的取代基所取代； 條件是，當B選自 時，K選自 或 ； 條件是，當B選自 、 、 、 、 時，K選自 或 ； 條件是，當B選自 時，K選自 或 ，且R b2和R b3至少有一個選自鹵素、CN、OH、取代的C 1-6烷基、C 3-10碳環或4至10員雜環。
  3. 根據請求項2所述的化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，其中， L選自-Cy1-、-Cy1-Ak1-、-Cy1-Ak1-Ak2-、-Cy1-Ak1-Ak2-Ak3-、-Cy1-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-、-Cy1-Cy2-、-Cy1-Ak1-Cy2-、-Cy1-Cy2-Ak2-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Ak3-、-Ak1-Cy2-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Ak3-Ak4-、-Cy1-Cy2-Ak2-Ak3-、-Cy1-Cy2-Ak2-Ak3-Ak4-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Ak3-Ak4-、-Cy1-Ak1-Ak2-Cy3-、-Cy1-Ak1-Ak2-Cy3-Ak3-、-Cy1-Cy2-Cy3-、-Cy1-Ak1-Cy2-Cy3-、-Cy1-Cy2-Ak2-Cy3-、-Cy1-Cy2-Cy3-Ak3-、-Cy1-Ak1-Cy2-Cy3-Ak3-、-Cy1-Cy2-Ak2-Cy3-Ak3-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Cy3-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Cy3-Ak3-、-Cy1-Cy2-Cy3-Ak3-Ak4-、-Cy1-Cy2-Cy3-Ak3-Cy4-、-Cy1-Cy2-Cy3-Cy4-、-Cy1-Ak1-Cy2-Cy3-Cy4-、-Cy1-Cy2-Ak2-Cy3-Cy4-、-Cy1-Cy2-Cy3-Ak3-Cy4-、-Cy1-Cy2-Cy3-Cy4-Ak4-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Cy3-Ak3-Cy4-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Cy3-Ak3-Cy4-Ak4-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Cy3-Cy4-、-Ak1-Ak2-Cy3-Cy4-、-Ak1-Cy2-Ak2-Cy3-、-Ak1-Cy2-Cy3-Ak3-Cy4-、-Ak1-Cy2-Cy3-Cy4-Ak4-Cy5-、-Ak1-Cy2-Ak2-、-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-、-Ak1-Ak2-Ak3-、-Ak1-Ak2-、-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Cy2-Cy3-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Cy2-Ak2-Cy3-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Cy2-Cy3-Cy4-Ak4-Ak5-、-Cy1-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-、-Ak1-Cy2-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-、-Ak1-Cy2-Ak2-Ak3-Ak4-或-Ak1-Cy2-Ak2-Ak3-； Ak1、Ak2、Ak3、Ak4、Ak5各自獨立的選自-(CH 2) q-、-(CH 2) q-O-、-O-(CH 2) q-、-(CH 2) q-NR L-、-NR L-(CH 2) q-、-(CH 2) q-NR LC(=O)-、-(CH 2) q-C(=O)NR L-、-C(=O)-(CH 2) q-、-C(=O)-(CH 2) q-NR L-、-(C≡C) q-或者鍵，所述的-CH 2-任選進一步被0至2個選自H、鹵素、OH、CN、NH 2、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、鹵素取代的C 1-4烷基、羥基取代的C 1-4烷基或氰基取代的C 1-4烷基的取代基所取代； Cy1、Cy2、Cy3、Cy4各自獨立地選自鍵、4-7員含氮雜單環、4-10員含氮雜並環、5-12員含氮雜螺環、7-10員含氮雜橋環、3-7員單環烷基、4-10員並環烷基、5-12員螺環烷基、7-10員橋環烷基、5-10員雜芳基或6-10員芳基，所述雜單環、雜並環、雜橋環、雜螺環、環烷基、芳基或雜芳基任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、COOH、CN、NH 2、=O、C 1-4烷基、鹵素取代的C 1-4烷基、羥基取代的C 1-4烷基或C 1-4烷氧基的取代基所取代，所述的雜單環、雜並環、雜橋環、雜螺環或雜芳基含有1至4個選自O、S或N的雜原子，當雜原子選自S時，任選進一步被0、1或2個=O取代； q各自獨立的選自0、1、2、3或4； R L各自獨立的選自H或C 1-6烷基； R b2、R b3、R b4各自獨立的選自H、鹵素、CN、OH、NH 2、SH、C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-6炔基、C 1-4雜烷基、C 3-8碳環、4至10員雜環、C 6-10芳環或5至10員雜芳環，所述的烷基、烯基、炔基、雜烷基、碳環、雜環、芳環或雜芳環任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、=O、NH 2、CN、COOH、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、鹵素取代的C 1-4烷基、氰基取代的C 1-4烷基、C 3-6環烷基或3至7員雜環的取代基所取代，所述雜烷基、雜環或雜芳環含有1至3個選自O、S或N的雜原子，當雜原子選自S時，任選進一步被0、1或2個=O取代； R b5、R b6各自獨立的選自H、鹵素、OH、=O、NH 2、CN、COOH、NHC 1-4烷基、N(C 1-4烷基) 2、-NHC(=O)-C 1-4烷基、-NHC(=O)-C 3-6碳環、-NHC(=O)-3至7員雜環、-C(=O)NH-C 3-6碳環、-C(=O)NH-3至7員雜環、-C(=NH)NH-C 3-6碳環、-C(=NH)NH-3至7員雜環、-SO 2NH 2、-SO 2NHC 1-4烷基、-SO 2N(C 1-4烷基) 2、C 1-4烷基、C 1-4雜烷基、C 1-4烷氧基、-O-C 3-6環烷基、-O-3至7員雜環、C 3-6環烷基或3至7員雜環，所述的烷基、烷氧基、環烷基或雜環任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、=O、NH 2、CN、COOH、NHC 1-4烷基、N(C 1-4烷基) 2、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、鹵素取代的C 1-4烷基、C 1-4烷氧基取代的C 1-4烷基、C 3-6環烷基或3至7員雜環的取代基所取代，所述雜烷基、雜環或雜芳環含有1至3個選自O、S或N的雜原子。
  4. 根據請求項3所述的化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，其中， Cy1、Cy2、Cy3、Cy4各自獨立的選自取代的或者未取代的如下基團之一：環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氮雜環丁基、氮雜環戊基、氮雜環己烯基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、苯基、環丙基並環丙基、環丙基並環丁基、環丙基並環戊基、環丙基並環己基、環丁基並環丁基、環丁基並環戊基、環丁基並環己基、環戊基並環戊基、環戊基並環己基、環己基並環己基、環丙基螺環丙基、環丙基螺環丁基、環丙基螺環戊基、環丙基螺環己基、環丁基螺環丁基、環丁基螺環戊基、環丁基螺環己基、環戊基螺環戊基、環戊基螺環己基、環己基螺環己基、環丙基並氮雜環丁基、環丙基並氮雜環戊基、環丙基並氮雜環己基、環丙基並哌啶基、環丁基並氮雜環丁基、環丁基並氮雜環戊基、環丁基並氮雜環己基、環丁基並哌啶基、環戊基並氮雜環丁基、環戊基並氮雜環戊基、環戊基並氮雜環己基、環戊基並哌啶基、環己基並氮雜環丁基、環己基並氮雜環戊基、環己基並氮雜環己基、環己基並哌啶基、氮雜環丁基並氮雜環丁基、氮雜環丁基並氮雜環戊基、氮雜環丁基並氮雜環己基、氮雜環丁基並哌啶基、氮雜環戊基並氮雜環丁基、氮雜環戊基並氮雜環戊基、氮雜環戊基並氮雜環己基、氮雜環戊基並哌啶基、氮雜環己基並氮雜環丁基、氮雜環己基並氮雜環戊基、氮雜環己基並氮雜環己基、氮雜環己基並哌啶基、環丁基螺氮雜環丁基、環丁基螺氮雜環戊基、環丁基螺氮雜環己基、環戊基螺氮雜環丁基、環戊基螺氮雜環戊基、環戊基螺氮雜環己基、環己基螺氮雜環丁基、環己基螺氮雜環戊基、環己基螺氮雜環己基、氮雜環丁基螺氮雜環丁基、氮雜環丁基螺氮雜環戊基、氮雜環丁基螺氮雜環己基、氮雜環戊基螺氮雜環丁基、氮雜環戊基螺氮雜環戊基、氮雜環戊基螺氮雜環己基、氮雜環己基螺氮雜環丁基、氮雜環己基螺氮雜環戊基、氮雜環己基螺氮雜環己基、環丁基螺哌啶基、環戊基螺哌啶基、環己基螺哌啶基、氮雜環丁基螺哌啶基、氮雜環戊基螺哌啶基、氮雜環己基螺哌啶基、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ，當被取代時，任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2、COOH、CN、=O、C 1-4烷基、鹵素取代的C 1-4烷基、羥基取代的C 1-4烷基或C 1-4烷氧基的取代基所取代； 或者Cy1、Cy2、Cy3、Cy4各自獨立的選自取代的或者未取代的如下基團之一： 、 、 、 ，當被取代時，任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2、COOH、CN、=O、C 1-4烷基、鹵素取代的C 1-4烷基、羥基取代的C 1-4烷基或C 1-4烷氧基的取代基所取代； R L各自獨立的選自H或C 1-4烷基； R 1各自獨立的選自氮雜環丁基、氮雜環戊基、氮雜環己基、氧雜環丁基、氧雜環戊基、氧雜環己基、嗎啉基或-(CH 2) 1-2-R 1a，所述的氮雜環丁基、氮雜環戊基、氮雜環己基、氧雜環丁基、氧雜環戊基、氧雜環己基或嗎啉基任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、=O、NH 2、CN、COOH、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、鹵素取代的C 1-4烷基、氰基取代的C 1-4烷基、C 3-6環烷基或3至7員雜環的取代基所取代，所述雜環含有1至3個選自O、S或N的雜原子； R 1a選自甲氧基、乙氧基、異丙氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氮雜環丁基、氮雜環戊基、氮雜環己基、氧雜環丁基、氧雜環戊基、氧雜環己基或嗎啉基，所述的甲氧基、乙氧基、異丙氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氮雜環丁基、氮雜環戊基、氮雜環己基、氧雜環丁基、氧雜環戊基、氧雜環己基或嗎啉基任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、=O、NH 2、CN、COOH、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、鹵素取代的C 1-4烷基、氰基取代的C 1-4烷基、C 3-6環烷基或3至7員雜環的取代基所取代； R b2、R b3、R b4各自獨立的選自H、F、Cl、Br、I、CN、OH、NH 2、SH、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基或環丙基，所述的甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基或環丙基任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、=O、NH 2、CN、COOH、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、鹵素取代的C 1-4烷基、氰基取代的C 1-4烷基、C 3-6環烷基或3至7員雜環的取代基所取代； 環B 1選自環戊烯、環己烯、環己二烯、苯環、吡啶、嘧啶、噠嗪、吡嗪、三嗪、吡咯、吡唑、咪唑、三唑、噁唑、呋喃、噻吩、噻唑、氮雜環戊烯、氧雜環戊烯、氮雜環己烯、氮雜環己二烯、氧雜環己烯、氧雜環己二烯、 或 ； R b5、R b6各自獨立的選自H、F、Cl、I、OH、=O、NH 2、CN、NHCH 3、N(CH 3) 2、NHCH 2CH 3、N(CH 2CH 3) 2、-NHC(=O)CH 3、-NHC(=O)CH 2CH 3、-NHC(=O)-哌啶基、 、-C(=O)NH-哌啶基、 、-C(=NH)NH-哌啶基、 、-SO 2NH 2、甲基、乙基、丙基、丁基、異丙基、甲氧基、乙氧基、-O-環丙基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氮雜環丁基、氮雜環戊基、氮雜環己基、氧雜環丁基、氧雜環戊基、氧雜環己基、嗎啉基、吡咯基、吡唑基、嘧啶基或三唑基，所述的哌啶基、 、甲基、乙基、丙基、丁基、異丙基、甲氧基、乙氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氮雜環丁基、氮雜環戊基、氮雜環己基、氧雜環丁基、氧雜環戊基、氧雜環己基、嗎啉基、吡咯基、吡唑基、嘧啶基或三唑基任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、=O、NH 2、CN、NHC 1-4烷基、N(C 1-4烷基) 2、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、鹵素取代的C 1-4烷基或C 1-4烷氧基取代的C 1-4烷基的取代基所取代； K選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ； K1選自 、 、 、 ； 或者K1選自 ； F各自獨立地選自苯基、吡啶酮基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、三嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噁唑基、呋喃基、噻吩基或噻唑基； R k選自F、Cl、OH、NH 2、CN、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基； R k1各自獨立地選自H、F、Cl、OH、NH 2、CN、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基； R k3各自獨立地選自H、F、OH或甲基； R k4各自獨立地選自H或甲基； p1或p2各自獨立的選自0、1或2； p3選自1或2； b1、b2選自0、1、2、3或4。
  5. 根據請求項4所述的化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，其中， Ak1、Ak2、Ak3、Ak4、Ak5各自獨立的選自-O-、-OCH 2-、-CH 2O-、-OCH 2CH 2-、-CH 2CH 2O-、-C≡C-、-C(CH 3) 2-、-CH 2-、-CH 2CH 2-、-CH 2CH 2CH 2-、-N(CH 3)-、-NH-、-CH 2N(CH 3)-、-CH 2NH-、-NHCH 2-、-CH 2CH 2N(CH 3)-、-CH 2CH 2NH-、-NHCH 2CH 2-、-C(=O)-、-C(=O)CH 2NH-、-CH 2C(=O)NH-、-C(=O)NH-或-NHC(=O)-； Cy1、Cy2、Cy3、Cy4各自獨立的選自取代的或者未取代的如下基團之一： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ，當被取代時，任選進一步被0至4個選自H、F、CF 3、甲基、=O、羥甲基、COOH、CN或NH 2的取代基所取代； 或者Cy1、Cy2、Cy3、Cy4各自獨立的選自取代的或者未取代的如下基團之一： 、 、 、 、 ，當被取代時，任選進一步被0至4個選自H、F、OH、CF 3、甲基、=O、羥甲基、COOH、CN或NH 2的取代基所取代； B選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ； 或者B選自 、 、 、 、 、 、 、 、 ； R 1a選自甲氧基、乙氧基、異丙氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氮雜環丁基、氮雜環戊基、氮雜環己基、氧雜環丁基、氧雜環戊基、氧雜環己基或嗎啉基，所述的甲氧基、乙氧基、異丙氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氮雜環丁基、氮雜環戊基、氮雜環己基、氧雜環丁基、氧雜環戊基、氧雜環己基或嗎啉基任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、=O、NH 2、CN、COOH、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、環丙基氧基、CF 3、-OCHF 2、-OCH 2F或-OCF 3的取代基所取代； R 2、R 3各自獨立的選自F、CF 3、-CHF 2、-CH 2F、CN、OH或環丙基； R b2選自H、F、CN、OH、甲基或乙基； R b3選自H、F、CN、OH、甲基或乙基； R b4選自H、F、CN、OH、甲基或乙基； R b5選自H、F、CN、OH、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、環丙基氧基、CF 3、-OCHF 2、-OCH 2F、-OCF 3、-CH 2-氮雜環丁烷、-CH 2NHCH 3或-CH 2N(CH 3) 2； R b6選自H、F、NH 2、CN、NHCH 3、N(CH 3) 2、NHCH 2CH 3、N(CH 2CH 3) 2、-NHC(=O)CH 3、-NHC(=O)CH 2CH 3、-NHC(=O)-哌啶基、 、 、-C(=O)NH-哌啶基、-C(=NH)NH-哌啶基、 、 、 、-SO 2NH 2、CF 3、-OCHF 2、-OCH 2F、-OCF 3、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、羥甲基、環丙基、氮雜環丁基、氮雜環戊基、氮雜環己基、嗎啉基、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ； K選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ； K1選自 、 、 或 、 ； 或者K1選自 。
  6. 根據請求項5所述的化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，其中， L選自-Ak1-Ak2-Cy3-、-Ak1-Ak2-Cy3-Ak3-、-Ak1-Ak2-Cy3-Ak3-Ak4-、-Ak1-Ak2-Cy3-Cy4-、-Ak1-Cy2-、-Ak1-Cy2-Cy3-、-Ak1-Cy2-Ak2-Cy3-、-Ak1-Cy2-Cy3-Ak3-Cy4-、-Ak1-Cy2-Cy3-Cy4-Ak4-、-Ak1-Cy2-Ak2-、-Ak1-Cy2-Cy3-Ak3-或-Ak1-Cy2-Ak2-Ak3-； Cy1、Cy2、Cy3、Cy4各自獨立的選自取代的或者未取代的如下基團之一： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ，當被取代時，任選進一步被0至4個選自H、F、CF 3、甲基、=O、羥甲基、COOH、CN或NH 2的取代基所取代； 或者Cy1、Cy2、Cy3、Cy4各自獨立的選自取代的或者未取代的如下基團之一： 、 、 、 或 ，當被取代時，任選進一步被0至4個選自H、F、OH、CF 3、甲基、=O、羥甲基、COOH、CN或NH 2的取代基所取代； Ak1、Ak2、Ak3、Ak4各自獨立地選自-CH 2-、-CH 2CH 2-、O、NH、N(CH 3)、-NHC(=O)- 或-C(=O)NH-。
  7. 根據請求項6所述的化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，其中， L選自表A所示結構片段之一； 或者L選自 、 或 ； 或者L選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ； B選自如下結構片段之一：
    ； 或者B選自如下結構片段之一：  
    ； K選自如下結構片段之一： ； K1選自如下結構片段之一： ； 或者K1選自 、 、 。
  8. 根據請求項1所述的化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，其中該化合物選自表C結構之一。
  9. 一種藥物組合物，包括請求項1-8任意一項所述的化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，以及藥學上可接受的載體，較佳地，藥物組合物中包含1-1500mg請求項1-8任意一項所述的化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶。
  10. 一種將請求項1-8任意一項所述的化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶或請求項9所述的藥物組合物在用於製備治療與BRD9活性或表達量相關疾病的藥物中的用途。
  11. 一種將請求項1-8任意一項所述的化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶或請求項9所述的藥物組合物在用於製備治療與抑制或降解BRD9相關疾病的藥物中的用途。
  12. 根據請求項10或11所述的用途，所述的疾病選自癌症。
  13. 一種用於治療哺乳動物的疾病的方法，所述方法包括給予受試者治療有效量的請求項1-8任意一項所述的化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，治療有效量較佳1-1500mg，所述的疾病較佳與BRD9活性或表達量相關疾病。
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