TW202330549A - Lrrk2抑制劑 - Google Patents

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米可爾 潔西
俞玩玩
大衛 羅德里格斯 迪亞茲
傑寇 尼爾森
克里斯托佛 理查 瓊斯
湯瑪士 安德森
米可 佛格 賈考柏森
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丹麥商Ｈ 朗德貝克公司
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Abstract

本發明關於式I之化合物

Description

LRRK2抑制劑
本發明關於作為LRRK2抑制劑並因此可用於療法的化合物，以及包含所述化合物的藥物組成物。
帕金森氏症（PD）係神經退行性疾病。它係繼阿茲海默氏症之後第二常見的神經退行性疾病並且影響超過1%的65歲以上的人口。帕金森氏症的臨床特徵係靜息性震顫、運動遲緩、肌肉強直和姿勢不穩。除了運動症狀外，在許多患者中還存在其他症狀，例如神經精神症狀，並且在疾病的晚期，通常會發展帕金森氏症癡呆症。病理上，該疾病由多巴胺能神經元的損失伴隨隨之發生的腦中多巴胺水平的降低來表徵並且由蛋白質α-突觸核蛋白在多巴胺能神經元中的凝聚來表徵。該等被叫做路易體的凝聚由在絲胺酸-129處磷酸化的不溶性α-突觸核蛋白和泛素構成。
目前的帕金森氏症治療干預策略旨在藉由投與左旋多巴或單胺氧化酶B抑制劑來增加多巴胺水平。作為替代方案，投與多巴胺促效劑，以刺激多巴胺能受體，這係類似於藉由增加多巴胺水平而獲得的效果。儘管該等療法為患者提供了顯著的症狀益處，但它們也與不良副作用有關，並且在長期治療和潛在疾病進展後通常變得無效。重要的是，現有的療法都沒有解決潛在的和引起疾病的問題，即多巴胺能神經元的進行性喪失。
富白胺酸重複序列激酶2（LRRK2）係2527個胺基酸的蛋白質，參與催化蛋白質磷酸化。越來越多的證據表明LRRK2與帕金森氏症的發病機制之間存在關係。改變LRRK2功能結構域中胺基酸的單核苷酸多型性已被證明會導致普通和散發性帕金森氏症。已鑒定出幾種此類致病性變體，包括G2019S、I2020T、N1437H、R1441C、R1441G、R1441H和Y1699C（Shu等人, A Comprehensive Analysis of Population Differences in LRRK2 Variant Distribution in Parkinson's Disease [帕金森氏症LRRK2變體分佈人群差異的綜合分析], Front Aging Neurosci. [衰老神經科學前沿], 11:13, 2019; Chittoor-Vinod等人, Genetic and Environmental Factors Influence the Pleomorphy of LRRK2 Parkinsonism [遺傳和環境因素影響LRRK2帕金森症的多形性], Int. J. Mol. Sci. [國際分子科學雜誌], 2021, 22, 1045）。LRRK2相關帕金森氏症最常見的致病形式係LRRK2蛋白激酶結構域中的胺基酸取代G2019S。G2019S帕金森氏症以體染色體顯性方式遺傳，這表明LRRK2蛋白的功能獲得性突變。為了支持這一觀點，生化研究表明，G2019S和其他致病性LRRK2變體均導致LRRK2激酶活性增加（West等人, Parkinson’s disease-associated mutations in leucine-rich repeat kinase 2 augment kinase activity [富白胺酸重複序列激酶2的帕金森氏症相關突變增強激酶活性], Proc. Nat. Acad. Sci [美國國家科學院研究期刊], 102, 16842-16847, 2005; Chittoor-Vinod等人, Genetic and Environmental Factors Influence the Pleomorphy of LRRK2 Parkinsonism [遺傳和環境因素影響LRRK2帕金森症的多形性], Int. J. Mol. Sci. [國際分子科學雜誌], 2021, 22, 1045）。與LRRK2突變相關的帕金森氏症的臨床和病理特徵與特發性帕金森氏症非常相似（Trinh等人, A comparative study of Parkinson's disease and leucine-rich repeat kinase 2 p.G2019S parkinsonism[帕金森氏症與富白胺酸重複序列激酶2 p.G2019S帕金森症的比較研究], Neurobiol. Aging.[衰老神經生物學], 35(5), 1125-31, 2014）。這有力地表明，在具有LRRK2中的這種激活突變的患者中，過度活性的LRRK2參與了帕金森氏症的發病機制，並且LRRK2抑制劑可用作普通帕金森氏症的疾病緩解型治療。
除了上述罕見的高外顯率外顯子LRRK2變體外，還有一些常見的LRRK2變體與帕金森氏症的相關性較低但顯著，表明LRRK2也促成特發性帕金森氏症。該等包括LRRK2啟動子區域中非常常見的單核苷酸多型性，其中帕金森氏症相關變體似乎至少在某些細胞類型中與增加的LRRK2表現相關（Nalls等人, Identification of novel risk loci, causal insights, and heritable risk for Parkinson's disease: a meta-analysis of genome-wide association studies [鑒定新的風險基因座、因果見解和帕金森氏症遺傳風險：全基因組關聯研究薈萃分析], Lancet Neurol [柳葉刀神經病學], 2019, 18, 1091-1102；Sun等人, Genetic Variants Associated With Neurodegenerative Diseases Regulate Gene Expression in Immune Cell CD14+ Monocytes [與神經退行性疾病相關的遺傳變體調節免疫細胞CD14+單核細胞的基因表現], Front Genet. [基因學前沿], 2018, 18, 9:666；Langston等人, Association of a Common Genetic Variant with Parkinson’s Disease is Propagated through Microglia [常見遺傳變體與帕金森氏症的關聯通過小膠質細胞傳播], bioRxiv, 2021）表明LRRK2抑制可能是相關的。此外，對常見外顯子多態性變體的研究強調了幾種LRRK2帕金森氏症風險變體，包括在亞洲人群中常見的A419V和G2385R（Shu等人, A Comprehensive Analysis of Population Differences in LRRK2 Variant Distribution in Parkinson's Disease [帕金森氏症LRRK2變體分佈人群差異的綜合分析], Front Aging Neurosci.[衰老神經科學前沿], 11:13, 2019）。還有具有降低的激酶活性的LRRK2保護性變體，例如LRRK2 N551K R1398H變體（Wang等人, Understanding LRRK2 kinase activity in preclinical models and human subjects through quantitative analysis of LRRK2 and pT73 Rab10 [藉由定量分析LRRK2和pT73 Rab10，瞭解LRRK2激酶在臨床前模型和人受試者中的活性], Scientific Reports [科學報告], 2021, 11:12900），藉由顯示野生型LRRK2活性在帕金森氏症背景下不是最佳的，進一步支持了LRRK2抑制在特發性帕金森氏症中的潛力。在功能上，LRRK2通過RAB GTP酶的磷酸化影響溶酶體和其他囊泡的運輸，並且PD相關基因富含參與溶酶體功能和自噬的基因（Chang等人, A meta-analysis of genome-wide association studies identifies 17 new Parkinson's disease risk loci [全基因組關聯研究的薈萃分析鑒定了17個新的帕金森氏症風險基因座], Nat Genet.[自然遺傳學], 2017, 49(10): 1511-1516）。與帕金森氏症相關的兩個基因VPS35和RAB29已被證明與LRRK2生物學直接相互作用，因為它們增加了LRRK2活性（Taylor等人, Advances in elucidating the function of leucine-rich repeat protein kinase-2 in normal cells and Parkinson's disease [闡明富白胺酸重複序列蛋白激酶-2在正常細胞和帕金森氏症中的功能的進展], Curr Opin Cell Biol. [細胞生物學最新觀點], 2020, 63:102-113），如上所述，LRRK2相關帕金森氏症與特發性PD非常相似。總之，這強烈支持LRRK2抑制在治療特發性PD中的相關性。
幾條證據表明，LRRK2活性可能影響α-突觸核蛋白接種後的α-突觸核蛋白病理學發展（O’Hara等人, LRRK2 and α-Synuclein: Distinct or Synergistic Players in Parkinson's Disease? [LRRK2和α-突觸核蛋白：在帕金森氏症中的作用是不同的還是協同的?], Front Neurosci. [神經科學前沿], 2020, 17;14:577）。
除了加強LRRK2抑制劑治療帕金森氏症的潛力之外，這還表明LRRK2抑制劑治療其他突觸核蛋白病（包括路易體癡呆和多系統萎縮）的潛力。
LRRK2在白血球和脾臟中高度表現，表明LRRK2抑制劑具有治療異常免疫反應的潛力。LRRK2與此類疾病尤其是炎症性腸病（包括克隆氏症和麻風病）的遺傳關聯進一步支持了這一點（Liu等人, Association analyses identify 38 susceptibility loci for inflammatory bowel disease and highlight shared genetic risk across populations [關聯分析鑒定了38個炎症性腸病的易感性基因座並強調了在人群中的共同遺傳風險], Nat Genet. [自然遺傳學], 2015, 47(9):979-986; Rastegar等人, Leucine Rich Repeat Kinase 2 and Innate Immunity [富白胺酸重複序列激酶2與先天免疫], Front Neurosci. [神經科學前沿], 2020, 10;14:193）。因此，LRRK2抑制劑可能具有治療該等疾病的潛力。
製藥行業和學術實驗室都對開發有效的選擇性LRRK2抑制劑產生了濃厚的興趣，因為它在治療帕金森氏症方面有很大的前景。
LRRK2抑制劑的歷史發展在文獻中得以很好描述（Delgado等人, N-bridged 5,6-bicyclic pyridines: Recent applications in central nervous system disorders [N-橋接5,6-二環吡啶：在中樞神經系統障礙中的最新應用], European Journal of Medicinal Chemistry [歐洲藥物化學雜誌] 97 (2015) 719-731）；Xiao Ding和Feng Ren (2020) Leucine-rich repeat kinase 2 inhibitors: a patent review (2014-present) [富白胺酸重複序列激酶2抑制劑：專利審查(2014-至今)], Expert Opinion on Therapeutic Patents [治療術專利專家評論], 30:4, 275-286）。儘管製藥行業和學術實驗室將很多重點放在設計新的LRRK2抑制劑上，但設計腦滲透的有效的選擇性LRRK2抑制劑的任務對於藥物化學界來說仍然是一項具有挑戰性的任務（Delgado等人, N-bridged 5,6-bicyclic pyridines: Recent applications in central nervous system disorders [N-橋接5,6-二環吡啶：在中樞神經系統障礙中的最新應用], European Journal of Medicinal Chemistry [歐洲藥物化學雜誌] 97 (2015) 719-731）。
儘管製藥行業和學術實驗室付出了巨大的努力，但只有德納裡療法公司（Denali Therapeutics）的兩個分子（DNL201和DNL151）已進入臨床階段（Xiao Ding和Feng Ren (2020) Leucine-rich repeat kinase 2 inhibitors: a patent review (2014-present) [富白胺酸重複序列激酶2抑制劑：專利審查(2014-至今)], Expert Opinion on Therapeutic Patents [治療術專利專家評論], 30:4, 275-286）。
在此背景下，仍然非常需要提供具有良好藥物動力學特性同時保持高效力和良好的選擇性的LRRK2抑制劑。
本發明的諸位發明人出人意料地發現某些5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4-b:5',1'-g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯化合物係LRRK2抑制劑。因此，在本發明之第一方面，提供了式I之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中： R 1係CH 2R 4或R 4； R 2係C 1-C 3烷基、同位素標記的C 1-C 3烷基、C 3-C 6環烷基或C 1-C 3鹵代烷基； R 3係鹵素、氰基、O-C 1-C 3鹵代烷基、C 1-C 3鹵代烷基、C 3-C 6環烷基或C 1-C 3烷基； R 4係具有1-2個獨立地選自氧和氮的雜原子的4至7員雜環；C 1-C 3烷基、C 1-C 3氰基烷基、C 1-C 3鹵代烷基或C 3-C 6環烷基； 或R 4係具有1-2個獨立地選自氧和氮的雜原子的二環8員雜環； 其中每個雜環或環烷基未經取代或經1、2或3個獨立地選自由以下組成之群組的基團取代：氰基、氘、鹵素、C 1-C 3烷基、同位素標記的C 1-C 3烷基、O-C 1-C 3鹵代烷基、O-C 1-C 3烷基或C 1-C 3鹵代烷基。
在本發明之一些實施方式中，R 1係CH 2R 4。
在本發明之一些實施方式中，R 1係R 4。
在一些實施方式中，該化合物係式Ia之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中： 。
在本發明之一些實施方式中，R 2選自C 1-C 3烷基、同位素標記的C 1-C 3烷基或C 3-C 6環烷基。
在本發明之一些實施方式中，R 2選自-CH 3、-CH 2CH 3、-CD 3或環丙基。
在本發明之一些實施方式中，R 2係C 1-C 3烷基。
在本發明之一些實施方式中，R 2係甲基。
在本發明之一些實施方式中，R 2係乙基。
在本發明之一些實施方式中，R 2係同位素標記的C 1-C 3烷基。
在本發明之一些實施方式中，R 2選自由以下組成之群組：-CD 3或-CD 2CD 3。
在本發明之一些實施方式中，R 2係-CD 3。
在本發明之一些實施方式中，R 2係環丙基。
在本發明之一些實施方式中，R 3係C 1-C 3鹵代烷基。
在本發明之一些實施方式中，R 3係CF3。
在本發明之一些實施方式中，R 3係鹵素。
在本發明之一些實施方式中，R 3係氯。
在本發明之一些實施方式中，R 3係溴。
在本發明之一些實施方式中，R 3係氰基。
在本發明之一些實施方式中，R 3係C 3-C 6環烷基。
在本發明之一些實施方式中，R 3係環丙基。
在本發明之一些實施方式中，R 4係具有一個氧原子的4至6員雜環，其中該4至6員雜環未經取代或經選自由以下組成之群組的一個基團取代：氰基、氘、鹵素、C 1-C 3烷基、同位素標記的C 1-C 3烷基、O-C 1-C 3烷基、O-C 1-C 3烷基或C 1-C 3鹵代烷基。
在本發明之一些實施方式中，R 4係具有一個氧原子的4至6員雜環，其中該4至6員雜環未經取代或經選自由以下組成之群組的一個基團取代：氘、鹵素、C 1-C 3烷基或同位素標記的C 1-C 3烷基。
在本發明之一些實施方式中，R 4係具有一個氧原子的6員雜環，其中該6員雜環未經取代或經選自由以下組成之群組的一個基團取代：氘、鹵素、C 1-C 3烷基或同位素標記的C 1-C 3烷基。
在本發明之一些實施方式中，R 4係具有一個氧原子的6員雜環，其中該6員雜環未經取代或經獨立地選自由以下組成之群組的兩個基團取代：氘、鹵素、C 1-C 3烷基或同位素標記的C 1-C 3烷基。
在本發明之一些實施方式中，R 4選自由以下組成之群組：
在一些實施方式中，R 4選自由以下組成之群組：CH3
在本發明之一些實施方式中，R 4係四氫哌喃。
在一些實施方式中，R 4係未經取代的四氫哌喃。
在本發明之一些實施方式中，R 4係四氫-2H-哌喃-4-基。
在本發明之一些實施方式中，R 4係四氫-2H-哌喃-3-基。
在本發明之一些實施方式中，R 4係4-氧雜螺[2.5]辛-7-基。
在本發明之一些實施方式中，8員雜環係未經取代的8員螺環雜環。
在一些實施方式中，二環8員雜環含有一個氧。
在一些實施方式中，二環8員雜環含有一個氧並且係螺環雜環。
在本發明之一些實施方式中，化合物係式Ib之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中： R 2係C 1-C 3烷基、同位素標記的C 1-C 3烷基、C 3-C 6環烷基或C 1-C 3鹵代烷基； R 4係具有1-2個獨立地選自氧和氮的雜原子的4至7員雜環、C 1-C 3烷基、C 1-C 3氰基烷基、C 1-C 3鹵代烷基或C 3-C 6環烷基； 其中每個雜環或環烷基未經取代或經選自由以下組成之群組的1個基團取代：氰基、氘、鹵素、C 1-C 3烷基、同位素標記的C 1-C 3烷基、O-C 1-C 3鹵代烷基、O-C 1-C 3烷基或C 1-C 3鹵代烷基。
在本發明之一些實施方式中，R 2選自-CH 3、-CH 2CH 3、-CD 3或環丙基。
在本發明之一些實施方式中，化合物係式Ic之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中： R 4係具有1-2個獨立地選自氧和氮的雜原子的4至7員雜環、C 1-C 3烷基、C 1-C 3氰基烷基、C 1-C 3鹵代烷基或C 3-C 6環烷基； 其中每個雜環或環烷基未經取代或經選自由以下組成之群組的1個基團取代：氰基、氘、鹵素、C 1-C 3烷基、同位素標記的C 1-C 3烷基、O-C 1-C 3鹵代烷基、O-C 1-C 3烷基或C 1-C 3鹵代烷基。
在本發明之一些實施方式中，化合物係式Id之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中： R 4係具有1-2個獨立地選自氧和氮的雜原子的4至7員雜環、C 1-C 3烷基、C 1-C 3氰基烷基、C 1-C 3鹵代烷基或C 3-C 6環烷基； 其中每個雜環或環烷基未經取代或經選自由以下組成之群組的1個基團取代：氰基、氘、鹵素、C 1-C 3烷基、同位素標記的C 1-C 3烷基、O-C 1-C 3鹵代烷基、O-C 1-C 3烷基或C 1-C 3鹵代烷基。
在本發明之一些實施方式中，4至7員雜環係未經取代的6至7員螺環雜環。
在本發明之一些實施方式中，4至7員雜環係未經取代的6至7員橋接雜環。
在本發明之一些實施方式中，化合物選自由以下組成之群組： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 和 ；或其藥學上可接受的鹽。
在本發明之一些實施方式中，化合物選自由以下組成之群組： 8-氯-2,3-二甲基-2,4,12,13-四氫-11H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并-[3,4-b:5',1'-g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯； 8-氯-3-甲基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2,4,12,13-四氫-11H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4-b:5',1'-g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯； (R)-8-氯-3-甲基-2-(四氫-2H-哌喃-3-基)-2,4,12,13-四氫-11H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4-b:5',1'-g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯； (S)-8-氯-3-甲基-2-(四氫-2H-哌喃-3-基)-2,4,12,13-四氫-11H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4-b:5',1'-g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯； 3-甲基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-8-(三氟甲基)-2,4,12,13-四氫-11H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4-b:5',1'-g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯； 8-溴-3-甲基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2,4,12,13-四氫-11H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4-b:5',1'-g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯； 8-環丙基-3-甲基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2,4,12,13-四氫-11H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4-b:5',1'-g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯； 3,8-二甲基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2,4,12,13-四氫-11H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4-b:5',1'-g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯； 3-甲基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2,4,12,13-四氫-11H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4-b:5',1'-g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯-8-甲腈； 8-氯-3-環丙基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2,4,12,13-四氫-11H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4-b:5',1'-g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯； 2-((2-氧雜二環[2.1.1]己-1-基)甲基)-8-氯-3-甲基-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯； 8-氯-3-甲基-2-((3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲基)-2,4,12,13-四氫-11H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4-b:5',1'-g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯； 8-氯-3-(甲基-d3)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2,4,12,13-四氫-11H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4-b:5',1'-g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯； 8-氯-3-甲基-2-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)-2,4,12,13-四氫-11H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4-b:5',1'-g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯； 8-氯-3-(甲基-d3)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基-4-d)-2,4,12,13-四氫-11H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4-b:5',1'-g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯；和 8-氯-3-(1-氟環丙基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2,4,12,13-四氫-11H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4-b:5',1'-g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯；或其藥學上可接受的鹽。
在本發明之一些實施方式中，化合物選自由以下組成之群組： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 和 ；或其藥學上可接受的鹽。
在本發明之一些實施方式中，化合物選自由以下組成之群組： 8-氯-3-乙基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2,4,12,13-四氫-11H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4-b:5',1'-g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯； 8-氯-3-甲基-2-((2 R,4 R)-2-甲基四氫-2 H-哌喃-4-基)-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯； 8-氯-3-甲基-2-((2S,4S)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基)-2,4,12,13-四氫-11H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4-b:5',1'-g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯； 8-氯-3-甲基-2-(四氫-2 H-哌喃-4-基)-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4-b:5',1'-g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯-11,11,12,12,13,13- d 6； 8-氯-3-甲基-2-((3 R,4 S) -3-甲基四氫-2H-哌喃-4-基)-2,4,12,13-四氫-11H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4-b:5',1'-g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯； 8-氯-3-甲基-2- ((3 S,4 R) -3-甲基四氫-2H-哌喃-4-基)-2,4,12,13-四氫-11H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4-b:5',1'-g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯； 8-氯-3-甲基-2-((3 S,4 S) -3-甲基四氫-2H-哌喃-4-基)-2,4,12,13-四氫-11H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4-b:5',1'-g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯； 8-氯-3-甲基-2-((3 R,4 R)-3-甲基四氫-2H-哌喃-4-基)-2,4,12,13-四氫-11H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4-b:5',1'-g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯； 8-氯-2-((1 r,4 r)-4-氟環己基)-3-甲基-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯； 8-氯-2-(4,4-二氟環己基)-3-甲基-2,4,12,13-四氫-11H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4-b:5',1'-g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯； (R)-8-氯-3-甲基-2-(環氧己烷-3-基)-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯； (S)-8-氯-3-甲基-2-(環氧己烷-3-基)-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯； (R)-8-氯-3-甲基-2-(環氧己烷-4-基)-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯； (S)-8-氯-3-甲基-2-(環氧己烷-4-基)-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯； 8-氯-2-(( 3S,4R)-3-氟四氫-2 H-哌喃-4-基)-3-甲基-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯； 8-氯-2-(( 3R,4S)-3-氟四氫-2 H-哌喃-4-基)-3-甲基-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯； 3-(8-氯-3-甲基-12,13-二氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4-b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯-2(4 H)-基)二環[1.1.1]戊烷-1-甲腈； 8-氯-3-甲基-2-(2-氧雜螺[3.3]庚-6-基)-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯； 8-氯-3-(甲基- d 3 )-2-(四氫-2 H-哌喃-4-基)-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯-11,11,12,12,13,13- d 6 ； 1-(8-氯-3-甲基-12,13-二氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯-2(4 H)-基)環丙烷-1-甲腈； 8-氯-2-((1 r,4 r)-4-甲氧基環己基)-3-甲基-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯； 2-((1 R,5 S,6 r)-3-氧雜二環[3.1.0]己-6-基)-8-氯-3-甲基-2,4,12,13-四氫-11H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4-b:5',1'-g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯； (R)-8-氯-2-(2,2-二氟環丙基)-3-甲基-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯； (S)-8-氯-2-(2,2-二氟環丙基)-3-甲基-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯； 8-氯-2-(( 2R, 4r, 6S)-2,6-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基)-3-甲基-2,4,12,13-四氫-11H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4-b:5',1'-g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯； ( R)-8-氯-2-(2,2-二甲基四氫-2 H-哌喃-4-基)-3-甲基-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯； ( S)-8-氯-2-(2,2-二甲基四氫-2 H-哌喃-4-基)-3-甲基-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯； 2-(( 1R, 3s, 5S)-8-氧雜二環[3.2.1]辛-3-基)-8-氯-3-甲基-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯； 8-氯-3-甲基-2-(四氫-2 H-哌喃-4-基)-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯-11,11- d 2 ； 8-氯-3-甲基-2-(四氫-2 H-哌喃-4-基)-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯-13,13- d 2 ； 8-氯-2-(( 3R, 4S)-3-氟-3-甲基四氫-2 H-哌喃-4-基)-3-甲基-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯； 8-氯-2-(( 3S, 4R)-3-氟-3-甲基四氫-2 H-哌喃-4-基)-3-甲基-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯； 8-氯-3-甲基-2-((四氫-2 H-哌喃-4-基)甲基)-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯； 8-氯-2-(( 1r,4r)-4-甲氧基環己基)-3-(甲基- d 3 )-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯； 8-氯-3-(甲基- d 3 )-2-(( 2R,4R)-2-甲基四氫-2 H-哌喃-4-基)-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯； 8-氯-3-(甲基- d 3 )-2-(( 2S,4S)-2-甲基四氫-2 H-哌喃-4-基)-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯； ( R)-8-氯-3-甲基-2-(4-氧雜螺[2.5]辛-7-基)-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯； ( S)-8-氯-3-甲基-2-(4-氧雜螺[2.5]辛-7-基)-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯； 8-氯-3-乙基-2-(( 3R,4S)-3-氟四氫-2 H-哌喃-4-基)-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯； 8-氯-3-乙基-2-(( 3S,4R)-3-氟四氫-2 H-哌喃-4-基)-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯； 8-氯-3-乙基-2-((1 r,4 r)-4-甲氧基環己基)-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4-b:5',1'-g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯； ( R)-8-氯-3-(甲基- d 3 )-2-(環氧己烷-4-基)-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯； ( S)-8-氯-3-(甲基- d 3 )-2-(環氧己烷-4-基)-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯； ( R)-8-氯-3-(甲基-d3)-2-(四氫-2H-哌喃-3-基)-2,4,12,13-四氫-11H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4-b:5',1'-g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯； (S)-8-氯-3-(甲基-d3)-2-(四氫-2H-哌喃-3-基)-2,4,12,13-四氫-11H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4-b:5',1'-g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯； 8-氯-2-(( 3R,4S)-3-氟四氫-2 H-哌喃-4-基)-3-(甲基- d 3 )-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯； 8-氯-2-((3S,4R)-3-氟四氫-2H-哌喃-4-基)-3-(甲基-d 3)-2,4,12,13-四氫-11H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4-b:5',1'-g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯； (R)-8-氯-3-(甲基-d 3)-2-(4-氧雜螺[2.5]辛-7-基)-2,4,12,13-四氫-11H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4-b:5',1'-g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯；和 (S)-8-氯-3-(甲基-d 3)-2-(4-氧雜螺[2.5]辛-7-基)-2,4,12,13-四氫-11H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4-b:5',1'-g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯；或其藥學上可接受的鹽。
在本發明之一些實施方式中，化合物係 ，或藥學上可接受的鹽。
在本發明之一些實施方式中，化合物係 。
在本發明之一些實施方式中，化合物係 ，或藥學上可接受的鹽。
在本發明之一些實施方式中，化合物係 ，或藥學上可接受的鹽。
在本發明之一些實施方式中，化合物係 。
在本發明之一些實施方式中，化合物係 ，或其藥學上可接受的鹽。
在本發明之一些實施方式中，化合物係 ，或其藥學上可接受的鹽。
在本發明之一些實施方式中，化合物係 ，或其藥學上可接受的鹽。
在本發明之一些實施方式中，化合物係 ，或其藥學上可接受的鹽。
在本發明之一些實施方式中，化合物係 ，或其藥學上可接受的鹽。
在本發明之一些實施方式中，化合物係 。
在本發明之一些實施方式中，化合物係 。
在本發明之一些實施方式中，化合物係 。
在本發明之一些實施方式中，化合物係
在本發明之一些實施方式中，化合物係 。
在本發明之一些實施方式中，化合物係 。
在本發明之一些實施方式中，化合物係 。
在本發明之一些實施方式中，化合物係 。
在本發明之一些實施方式中，化合物係 。
在另一方面，本發明提供藥物組成物，其包含如本文所揭露的式I、Ia、Ib、Ic、Id、A或Aa之化合物或其藥學上可接受的鹽和一或多種藥學上可接受的載劑。
在另一方面，本發明提供如本文所揭露的式I、Ia、Ib、Ic、Id、A或Aa之化合物或其藥學上可接受的鹽，用於在療法中使用。
在另一方面，本發明提供如本文所揭露的式I、Ia、Ib、Ic、Id、A或Aa之化合物或其藥學上可接受的鹽，用於治療與LRRK2相關的疾病，例如帕金森氏症。
在另一方面，本發明關於如本文所揭露的式I、Ia、Ib、Ic、Id、A或Aa之化合物或其藥學上可接受的鹽在製備用於治療與LRRK2相關的疾病（例如帕金森氏症）的藥物中之用途。
在另一方面，本發明關於治療與LRRK2相關的疾病（例如帕金森氏症）之方法，該方法包括向有需要的患者投與治療有效量的如本文所揭露的式I、Ia、Ib、Ic、Id、A或Aa之化合物或其藥學上可接受的鹽。
本揭露之發明人出人意料地鑒定了新化合物，它們係LRRK2抑制劑。化合物列於表1。從本揭露之實例可以看出，該等化合物被證明具有低清除率和高腦滲透率，同時保持對LRRK2的高效力和選擇性並且具有良好的藥物動力學。正如在LRRK2抑制劑的歷史文獻中所證明的，如上所述，鑒定具有這種特徵的化合物絕非易事。 [ 表 1]： 本發明之化合物
化合物編號 名稱 結構  
1 8-氯-2,3-二甲基-2,4,12,13-四氫-11H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并-[3,4-b:5',1'-g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯  
2 8-氯-3-甲基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2,4,12,13-四氫-11H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4-b:5',1'-g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯  
3 (R)-8-氯-3-甲基-2-(四氫-2H-哌喃-3-基)-2,4,12,13-四氫-11H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4-b:5',1'-g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯；或(S)-8-氯-3-甲基-2-(四氫-2H-哌喃-3-基)-2,4,12,13-四氫-11H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4-b:5',1'-g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯 或者  
4 (R)-8-氯-3-甲基-2-(四氫-2H-哌喃-3-基)-2,4,12,13-四氫-11H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4-b:5',1'-g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯；或(S)-8-氯-3-甲基-2-(四氫-2H-哌喃-3-基)-2,4,12,13-四氫-11H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4-b:5',1'-g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯    或者  
5 3-甲基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-8-(三氟甲基)-2,4,12,13-四氫-11H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4-b:5',1'-g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯  
6 8-溴-3-甲基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2,4,12,13-四氫-11H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4-b:5',1'-g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯  
7 8-環丙基-3-甲基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2,4,12,13-四氫-11H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4-b:5',1'-g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯  
8 3,8-二甲基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2,4,12,13-四氫-11H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4-b:5',1'-g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯  
9 3-甲基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2,4,12,13-四氫-11H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4-b:5',1'-g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯-8-甲腈  
10 8-氯-3-環丙基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2,4,12,13-四氫-11H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4-b:5',1'-g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯  
11 2-((2-氧雜二環[2.1.1]己-1-基)甲基)-8-氯-3-甲基-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯  
12 8-氯-3-甲基-2-((3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲基)-2,4,12,13-四氫-11H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4-b:5',1'-g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯  
13 8-氯-3-(甲基-d3)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2,4,12,13-四氫-11H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4-b:5',1'-g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯  
14 8-氯-3-甲基-2-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)-2,4,12,13-四氫-11H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4-b:5',1'-g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯  
15 8-氯-3-(甲基-d3)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基-4-d)-2,4,12,13-四氫-11H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4-b:5',1'-g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯  
16 8-氯-3-(1-氟環丙基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2,4,12,13-四氫-11H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4-b:5',1'-g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯  
17 8-氯-3-乙基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2,4,12,13-四氫-11H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4-b:5',1'-g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯  
18 8-氯-3-甲基-2-((2 R,4 R)-2-甲基四氫-2 H-哌喃-4-基)-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯；或者 8-氯-3-甲基-2-((2S,4S)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基)-2,4,12,13-四氫-11H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4-b:5',1'-g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯    或者  
19 8-氯-3-甲基-2-((2 R,4 R)-2-甲基四氫-2 H-哌喃-4-基)-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯；或者 8-氯-3-甲基-2-((2S,4S)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基)-2,4,12,13-四氫-11H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4-b:5',1'-g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯    或者  
20 8-氯-3-甲基-2-(四氫-2 H-哌喃-4-基)-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4-b:5',1'-g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯-11,11,12,12,13,13- d 6  
21 8-氯-3-甲基-2-((3 R,4 S) -3-甲基四氫-2H-哌喃-4-基)-2,4,12,13-四氫-11H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4-b:5',1'-g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯 ；或者 8-氯-3-甲基-2- ((3 S,4 R) -3-甲基四氫-2H-哌喃-4-基)-2,4,12,13-四氫-11H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4-b:5',1'-g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯；或者 8-氯-3-甲基-2-((3 S,4 S) -3-甲基四氫-2H-哌喃-4-基)-2,4,12,13-四氫-11H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4-b:5',1'-g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯；或者 8-氯-3-甲基-2-((3 R,4 R)-3-甲基四氫-2H-哌喃-4-基)-2,4,12,13-四氫-11H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4-b:5',1'-g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯 或者 或者 或者  
22 8-氯-3-甲基-2-((3 R,4 S) -3-甲基四氫-2H-哌喃-4-基)-2,4,12,13-四氫-11H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4-b:5',1'-g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯 ；或者 8-氯-3-甲基-2- ((3 S,4 R) -3-甲基四氫-2H-哌喃-4-基)-2,4,12,13-四氫-11H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4-b:5',1'-g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯；或者 8-氯-3-甲基-2-((3 S,4 S) -3-甲基四氫-2H-哌喃-4-基)-2,4,12,13-四氫-11H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4-b:5',1'-g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯；或者 8-氯-3-甲基-2-((3 R,4 R)-3-甲基四氫-2H-哌喃-4-基)-2,4,12,13-四氫-11H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4-b:5',1'-g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯 或 或者 或者
23 8-氯-3-甲基-2-((3 R,4 S) -3-甲基四氫-2H-哌喃-4-基)-2,4,12,13-四氫-11H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4-b:5',1'-g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯 ；或者 8-氯-3-甲基-2- ((3 S,4 R) -3-甲基四氫-2H-哌喃-4-基)-2,4,12,13-四氫-11H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4-b:5',1'-g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯；或者 8-氯-3-甲基-2-((3 S,4 S) -3-甲基四氫-2H-哌喃-4-基)-2,4,12,13-四氫-11H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4-b:5',1'-g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯；或者 8-氯-3-甲基-2-((3 R,4 R)-3-甲基四氫-2H-哌喃-4-基)-2,4,12,13-四氫-11H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4-b:5',1'-g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯 或者 或者 或者
24 8-氯-3-甲基-2-((3 R,4 S)-3-甲基四氫-2H-哌喃-4-基)-2,4,12,13-四氫-11H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4-b:5',1'-g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯；或者 8-氯-3-甲基-2-((3 S,4 R)-3-甲基四氫-2H-哌喃-4-基)-2,4,12,13-四氫-11H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4-b:5',1'-g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯；或者 8-氯-3-甲基-2-((3 S,4 S)-3-甲基四氫-2H-哌喃-4-基)-2,4,12,13-四氫-11H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4-b:5',1'-g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯；或者 8-氯-3-甲基-2-((3 R,4 R)-3-甲基四氫-2H-哌喃-4-基)-2,4,12,13-四氫-11H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4-b:5',1'-g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯 或者 或者 或者
25 8-氯-2-((1 r,4 r)-4-氟環己基)-3-甲基-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯
26 8-氯-2-(4,4-二氟環己基)-3-甲基-2,4,12,13-四氫-11H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4-b:5',1'-g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯
27 (R)-8-氯-3-甲基-2-(環氧己烷-3-基)-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯；或者 (S)-8-氯-3-甲基-2-(環氧己烷-3-基)-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯 或者
28 (R)-8-氯-3-甲基-2-(環氧己烷-3-基)-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯；或者 (S)-8-氯-3-甲基-2-(環氧己烷-3-基)-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯 或者
29 (R)-8-氯-3-甲基-2-(環氧己烷-4-基)-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯；或者 (S)-8-氯-3-甲基-2-(環氧己烷-4-基)-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯 或者
30 (R)-8-氯-3-甲基-2-(環氧己烷-4-基)-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯；或者 (S)-8-氯-3-甲基-2-(環氧己烷-4-基)-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯 或者
31 8-氯-2-(( 3S,4R)-3-氟四氫-2 H-哌喃-4-基)-3-甲基-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯；或者 8-氯-2-(( 3R,4S)-3-氟四氫-2 H-哌喃-4-基)-3-甲基-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯 或者
32 8-氯-2-(( 3S,4R)-3-氟四氫-2 H-哌喃-4-基)-3-甲基-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯；或者 8-氯-2-(( 3R,4S)-3-氟四氫-2 H-哌喃-4-基)-3-甲基-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯 或者
33 3-(8-氯-3-甲基-12,13-二氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4-b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯-2(4 H)-基)二環[1.1.1]戊烷-1-甲腈
34 8-氯-3-甲基-2-(2-氧雜螺[3.3]庚-6-基)-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯
35 8-氯-3-(甲基- d 3 )-2-(四氫-2 H-哌喃-4-基)-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯-11,11,12,12,13,13- d 6
36 1-(8-氯-3-甲基-12,13-二氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯-2(4 H)-基)環丙烷-1-甲腈
37 8-氯-2-((1 r,4 r)-4-甲氧基環己基)-3-甲基-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯
38 2-((1 R,5 S,6 r)-3-氧雜二環[3.1.0]己-6-基)-8-氯-3-甲基-2,4,12,13-四氫-11H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4-b:5',1'-g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯
39 (R)-8-氯-2-(2,2-二氟環丙基)-3-甲基-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯；或者 (S)-8-氯-2-(2,2-二氟環丙基)-3-甲基-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯 或者
40 (R)-8-氯-2-(2,2-二氟環丙基)-3-甲基-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯；或者 (S)-8-氯-2-(2,2-二氟環丙基)-3-甲基-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯 或者
41 8-氯-2-(( 2R , 4r , 6S )-2,6-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基)-3-甲基-2,4,12,13-四氫-11H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4-b:5',1'-g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯   
42 ( R)-8-氯-2-(2,2-二甲基四氫-2 H-哌喃-4-基)-3-甲基-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯；或者 ( S)-8-氯-2-(2,2-二甲基四氫-2 H-哌喃-4-基)-3-甲基-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯 或者
43 ( R)-8-氯-2-(2,2-二甲基四氫-2 H-哌喃-4-基)-3-甲基-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯；或者 ( S)-8-氯-2-(2,2-二甲基四氫-2 H-哌喃-4-基)-3-甲基-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯 或者
44 2-(( 1R , 3s , 5S )-8-氧雜二環[3.2.1]辛-3-基)-8-氯-3-甲基-2,4,12,13-四氫-11 H -5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b :5',1'- g ][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯
45 8-氯-3-甲基-2-(四氫-2 H-哌喃-4-基)-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯-11,11- d 2
46 8-氯-3-甲基-2-(四氫-2 H-哌喃-4-基)-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯-13,13- d 2
47 8-氯-2-(( 3R, 4S)-3-氟-3-甲基四氫-2 H-哌喃-4-基)-3-甲基-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯；或者 8-氯-2-(( 3S, 4R)-3-氟-3-甲基四氫-2 H-哌喃-4-基)-3-甲基-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯 或
48 8-氯-2-(( 3R, 4S)-3-氟-3-甲基四氫-2 H-哌喃-4-基)-3-甲基-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯；或者 8-氯-2-(( 3S, 4R)-3-氟-3-甲基四氫-2 H-哌喃-4-基)-3-甲基-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯 或者
49 8-氯-3-甲基-2-((四氫-2 H-哌喃-4-基)甲基)-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯
50 8-氯-2-(( 1r,4r)-4-甲氧基環己基)-3-(甲基- d 3 )-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯
51 8-氯-3-(甲基- d 3 )-2-(( 2R,4R)-2-甲基四氫-2 H-哌喃-4-基)-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯；或者 8-氯-3-(甲基- d 3 )-2-(( 2S,4S)-2-甲基四氫-2 H-哌喃-4-基)-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯 或者
52 8-氯-3-(甲基- d 3 )-2-(( 2R,4R)-2-甲基四氫-2 H-哌喃-4-基)-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯；或者 8-氯-3-(甲基- d 3 )-2-(( 2S,4S)-2-甲基四氫-2 H-哌喃-4-基)-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯 或者
53 ( R)-8-氯-3-甲基-2-(4-氧雜螺[2.5]辛-7-基)-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯；或者 ( S)-8-氯-3-甲基-2-(4-氧雜螺[2.5]辛-7-基)-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯 或者
54 ( R)-8-氯-3-甲基-2-(4-氧雜螺[2.5]辛-7-基)-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯；或者 ( S)-8-氯-3-甲基-2-(4-氧雜螺[2.5]辛-7-基)-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯 或者
55 8-氯-3-乙基-2-(( 3R,4S)-3-氟四氫-2 H-哌喃-4-基)-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯；或者 8-氯-3-乙基-2-(( 3S,4R)-3-氟四氫-2 H-哌喃-4-基)-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯 或者
56 8-氯-3-乙基-2-(( 3R,4S)-3-氟四氫-2 H-哌喃-4-基)-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯；或者 8-氯-3-乙基-2-(( 3S,4R)-3-氟四氫-2 H-哌喃-4-基)-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯 或者
57 8-氯-3-乙基-2-((1 r,4 r)-4-甲氧基環己基)-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4-b:5',1'-g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯
58 ( R)-8-氯-3-(甲基- d 3 )-2-(環氧己烷-4-基)-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯；或者 ( S)-8-氯-3-(甲基- d 3 )-2-(環氧己烷-4-基)-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯 或者
59 ( R)-8-氯-3-(甲基- d 3 )-2-(環氧己烷-4-基)-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯；或者 ( S)-8-氯-3-(甲基- d 3 )-2-(環氧己烷-4-基)-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯 或者
60 ( R)-8-氯-3-(甲基-d3)-2-(四氫-2H-哌喃-3-基)-2,4,12,13-四氫-11H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4-b:5',1'-g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯；或者 (S)-8-氯-3-(甲基-d3)-2-(四氫-2H-哌喃-3-基)-2,4,12,13-四氫-11H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4-b:5',1'-g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯 或者
61 ( R)-8-氯-3-(甲基-d3)-2-(四氫-2H-哌喃-3-基)-2,4,12,13-四氫-11H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4-b:5',1'-g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯；或者 (S)-8-氯-3-(甲基-d3)-2-(四氫-2H-哌喃-3-基)-2,4,12,13-四氫-11H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4-b:5',1'-g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯 或者
62 8-氯-2-(( 3R,4S)-3-氟四氫-2 H-哌喃-4-基)-3-(甲基- d 3 )-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯；或者 8-氯-2-((3S,4R)-3-氟四氫-2H-哌喃-4-基)-3-(甲基-d 3)-2,4,12,13-四氫-11H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4-b:5',1'-g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯 或者
63 (8-氯-2-(( 3R,4S)-3-氟四氫-2 H-哌喃-4-基)-3-(甲基- d 3 )-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯；或者 8-氯-2-((3S,4R)-3-氟四氫-2H-哌喃-4-基)-3-(甲基-d 3)-2,4,12,13-四氫-11H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4-b:5',1'-g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯 或者
64 (R)-8-氯-3-(甲基-d 3)-2-(4-氧雜螺[2.5]辛-7-基)-2,4,12,13-四氫-11H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4-b:5',1'-g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯；或者 (S)-8-氯-3-(甲基-d 3)-2-(4-氧雜螺[2.5]辛-7-基)-2,4,12,13-四氫-11H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4-b:5',1'-g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯 或者
65 (R)-8-氯-3-(甲基-d 3)-2-(4-氧雜螺[2.5]辛-7-基)-2,4,12,13-四氫-11H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4-b:5',1'-g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯；或者 (S)-8-氯-3-(甲基-d 3)-2-(4-氧雜螺[2.5]辛-7-基)-2,4,12,13-四氫-11H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4-b:5',1'-g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯 或者
定義
在本發明上下文中，「烷基」旨在表示一種直鏈的或支鏈的飽和烴。特別地，C 1-C 3-烷基旨在表示在最長連續碳鏈中具有1、2或3個碳原子的此類烴。典型的烷基基團包括但不限於甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、三級丁基等。
如本文所用，術語「同位素標記的烷基基團」係指烷基基團中的碳或一或多個氫原子被相應的同位素如 13C和/或 14C（代表一或多個碳原子），或氘或氚（代表一或多個氫原子）替代。在本發明之一個實施方式中，烷基基團的氫原子全部被氘替代。同位素標記的烷基之代表性實例包括但不限於-CD 3、-CD 2CD 3。在較佳的實施方式中，同位素標記的C 1-C 3-烷基係-CD 3。
如本文所用的術語「伸烷基」係指衍生自具有1至10個碳原子，例如，具有2至5個碳原子的直鏈或支鏈烴的二價基團。伸烷基之代表性實例包括但不限於-CH 2-、-CH 2CH 2-、-CH 2CH 2CH 2-、-CH 2CH(CH 3)CH 2-、-CH 2CH 2CH 2CH 2-、-CH 2CH(CH 3)CH 2CH 2-、-CH(CH 3)-和-CH 2CH 2CH 2CH 2CH 2-。
如本文所用的術語「烷氧基」係指具有式-O-烷基的基團，其中烷基係如上所定義的。特別地，C 1-C 3-烷氧基旨在表示具有1、2或3個碳原子的烴。烷氧基基團之實例包括但不限於甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、異丁氧基、三級丁氧基等。
術語「鹵代烷基」或「鹵代烷氧基」旨在係指其中1、2或3個氫被鹵素替代的如上文定義的烷基或烷氧基基團。代表性實例包括但不限於CH 2F、CHF 2CF 3、OCF 3、OCH 2F和OCHF 2。在本申請中，「鹵代烷氧基」也可以稱為「O-鹵代烷基」，例如「O-C 1-C 3鹵代烷基」。
類似地，術語「氟烷基」旨在係指其中1、2或3個氫被氟替代的如上文定義的烷基基團。代表性實例包括但不限於-CF 3。
在本發明上下文中，「鹵素」旨在表示元素週期表的第7主族的成員，例如氟、溴和氯。
術語「雜原子」旨在意指硫、氧或氮。
如本文所用，術語「氰基」係指至少一個-CN基團連接到母體分子部分。
如本文所用，術語「氰基烷基」旨在表示如本文定義的烷基基團，其中至少一個-CN基團連接至母體分子部分。
如本文所用的術語「環狀的」係指任何環狀結構，包括雜環的、芳香族的以及雜芳香族的非稠合的環系統。術語「員（membered）」意在表示構成環的骨架原子的數目。因此，例如，吡啶基、哌喃基和嘧啶基係六員環，並且吡咯基和四氫呋喃基係五員環。
如本文所用的術語「環烷基」係指含有3至10個碳原子、0個雜原子和0個雙鍵的碳環系統。環烷基可為單環或二環的，其中二環係橋接連接的、稠合連接的或螺環連接的。
如本文所用的術語「雜環」、「雜環的」以及「雜環基」單獨地或組合地係指包含從4至7個環原子的飽和的或不飽和的非芳香族環，其中該等環原子中的一或多個係雜原子。雜環可為單環或二環，其中二環係橋接連接的、稠合連接的或螺環連接的。在一些實施方式中，如果明確說明，術語「雜環」、「雜環的」和「雜環基」可以指包含8個環原子的飽和的或不飽和的非芳香族環，其中一或多個環原子係雜原子。這種8員雜環係二環，其中二環係橋接連接的、稠合連接的或螺環連接的。
在本發明上下文中，術語化合物的「治療有效量」旨在表示足以在包括投與所述化合物的治療性干預中緩解或部分阻滯給定疾病及其併發症的臨床表現的量。將足以實現以上的量定義為「治療有效量」。用於各目的的有效量將取決於疾病或損傷的嚴重程度以及受試者的體重及一般狀態。將理解的是，可以使用常規實驗確定適當劑量，例如藉由構建值矩陣並測試矩陣中的不同點來實現，這均在受訓醫師的普通技術內。
在本發明上下文中，術語「治療（treatment和treating）」意指管理並護理患者用於抗擊疾病的目的。該術語意圖包括對患者所患的給定疾病的治療之完整範圍，例如投與活性化合物以緩解症狀或併發症、以延遲疾病的進展、以緩解或減輕症狀及併發症、和/或以治癒或消除疾病。待治療的患者較佳的是哺乳動物，特別是人類。在本發明上下文中，「疾病」可以與障礙（disorder）、病症（condition）、功能障礙（malfunction）、功能異常（dysfunction）等同義使用。
除非本文另外指示或與上下文明顯矛盾，否則在描述本發明之上下文中，術語「一個/種（a/an）」和「該（the）」以及類似指稱物件的使用應解釋為包括單數和複數二者。例如，除非另外指示，否則短語「該化合物」應理解為係指本發明之多種「化合物」或具體描述的方面。
除非另外陳述或與上下文明顯矛盾，否則本文使用涉及一或多種要素的術語如「包含（comprising）」、「具有（having）」、「包括（including）」或「含有（containing）」的本發明之任何一方面或多方面的描述，旨在提供對「由那一或多種特定要素組成」、「基本上由那一或多種特定要素組成」或「基本上包含那一或多種特定要素」的本發明之類似一方面或多方面的支持（例如，除非另外陳述或與上下文明顯矛盾，否則本文所述之包含特定要素的組成物應理解為也描述由那個要素組成之群組成物）。 本發明之實施方式
在下文中，揭露了本發明之實施方式。第一實施方式表示為E1，第二實施方式表示為E2，依此類推。
E1.一種式I之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中： R 1係CH 2R 4或R 4； R 2係C 1-C 3烷基、同位素標記的C 1-C 3烷基、C 3-C 6環烷基或C 1-C 3鹵代烷基； R 3係鹵素、氰基、O-C 1-C 3鹵代烷基、C 1-C 3鹵代烷基、C 3-C 6環烷基或C 1-C 3烷基； R 4係具有1-2個獨立地選自氧和氮的雜原子的4至7員雜環；C 1-C 3烷基、C 1-C 3氰基烷基、C 1-C 3鹵代烷基或C 3-C 6環烷基； 或R 4係具有1-2個獨立地選自氧和氮的雜原子的二環8員雜環； 其中每個雜環或環烷基未經取代或經1、2或3個獨立地選自由以下組成之群組的基團取代：氰基、氘、鹵素、C 1-C 3烷基、同位素標記的C 1-C 3烷基、O-C 1-C 3鹵代烷基、O-C 1-C 3烷基或C 1-C 3鹵代烷基。
E2.如實施方式E1所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 1係CH 2R 4。
E3.如實施方式E1所述之化合物，其中該化合物係式Ia之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中：
E4.如實施方式E1-E3中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 2選自C 1-C 3烷基、同位素標記的C 1-C 3烷基或C 3-C 6環烷基。
E5.如實施方式E1-E4中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 2選自-CH 3、-CH 2CH 3、-CD 3或環丙基。
E6.如實施方式E1-E4中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 2係C 1-C 3烷基。
E7.如實施方式E1-E4中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 2係甲基。
E8.如實施方式E1-E4中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 2係乙基。
E9.如實施方式E1-E4中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 2係同位素標記的C 1-C 3烷基。
E10.如實施方式E1-E4所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 2選自由以下組成之群組：-CD 3或-CD 2CD 3。
E11.如實施方式E10所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 2係-CD 3。
E12.如實施方式E1-E4中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 2係環丙基。
E13.如實施方式E1-E12中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 3係C 1-C 3鹵代烷基。
E14.如實施方式E13中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 3係CF3。
E15.如實施方式E1-E12中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 3係鹵素。
E16.如實施方式E15所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 3係氯。
E17.如實施方式E15所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 3係溴。
E18.如實施方式E1-E12中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 3係氰基。
E19.如實施方式E1-E13中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 3係C 3-C 6環烷基。
E20.如實施方式E19中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 3係環丙基。
E21.如實施方式E1-E20中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 4係具有一個氧原子的4至6員雜環，其中該4至6員雜環未經取代或經兩個獨立地選自由以下組成的列表的基團取代：氰基、氘、鹵素、C 1-C 3烷基、同位素標記的C 1-C 3烷基或C 1-C 3鹵代烷基。
E22.如實施方式E1-E20中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 4係具有一個氧原子的4至6員雜環，其中該4至6員雜環未經取代或經選自由以下組成之群組的1個基團取代：氰基、氘、鹵素、C 1-C 3烷基、同位素標記的C 1-C 3烷基、O-C 1-C 3烷基、O-C 1-C 3烷基或C 1-C 3鹵代烷基。
E23.如實施方式E1-E20中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 4係具有一個氧原子的4至6員雜環，其中該4至6員雜環未經取代或經選自由以下組成之群組的1個基團取代：氘、鹵素、C 1-C 3烷基或同位素標記的C 1-C 3烷基。
E24.如實施方式E1-E20中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 4係具有一個氧原子的6員雜環，其中該6員雜環未經取代或經選自由以下組成之群組的1個基團取代：氘、鹵素、C 1-C 3烷基或同位素標記的C 1-C 3烷基。
E25.如實施方式E1-E20中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 4選自由以下組成之群組：
E26.如實施方式E1-E20中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 4選自由以下組成之群組：CH 3，
E27.如實施方式E1-E20中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 4係未經取代的四氫哌喃。
E28.如實施方式E1-E20中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 4係四氫-2H-哌喃-4-基。
E29.如實施方式E1-E20中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 4係四氫-2H-哌喃-3-基。
E30.如實施方式E1-E20中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 4係4-氧雜螺[2.5]辛-7-基。
E31.如實施方式E1-E20中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中該8員雜環係未經取代的8員螺環雜環。
E32.如實施方式E31所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中該二環8員雜環含有一個氧。
E33.如實施方式E31所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中該二環8員雜環含有一個氧並且係螺環雜環。
E34.如實施方式E1所述之化合物，其中該化合物係式Ib之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中： R 2係C 1-C 3烷基、同位素標記的C 1-C 3烷基、C 3-C 6環烷基或C 1-C 3鹵代烷基； R 4係具有1-2個獨立地選自氧和氮的雜原子的4至7員雜環、C 1-C 3烷基、C 1-C 3氰基烷基、C 1-C 3鹵代烷基或C 3-C 6環烷基； 其中每個雜環或環烷基未經取代或經選自由以下組成之群組的1個基團取代：氰基、氘、鹵素、C 1-C 3烷基、同位素標記的C 1-C 3烷基、O-C 1-C 3鹵代烷基、O-C 1-C 3烷基或C 1-C 3鹵代烷基。
E35.如實施方式E34所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 2選自-CH 3、-CH 2CH 3、-CD 3或環丙基。
E36.如實施方式E1所述之化合物，其中該化合物係式Ic之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中： R 4係具有1-2個獨立地選自氧和氮的雜原子的4至7員雜環、C 1-C 3烷基、C 1-C 3氰基烷基、C 1-C 3鹵代烷基或C 3-C 6環烷基； 其中每個雜環或環烷基未經取代或經選自由以下組成之群組的1個基團取代：氰基、氘、鹵素、C 1-C 3烷基、同位素標記的C 1-C 3烷基、O-C 1-C 3鹵代烷基、O-C 1-C 3烷基或C 1-C 3鹵代烷基。
E37.如實施方式E1所述之化合物，其中該化合物係式Id之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中： R 4係具有1-2個獨立地選自氧和氮的雜原子的4至7員雜環、C 1-C 3烷基、C 1-C 3氰基烷基、C 1-C 3鹵代烷基或C 3-C 6環烷基； 其中每個雜環或環烷基未經取代或經選自由以下組成之群組的1個基團取代：氰基、氘、鹵素、C 1-C 3烷基、同位素標記的C 1-C 3烷基、O-C 1-C 3鹵代烷基、O-C 1-C 3烷基或C 1-C 3鹵代烷基。
E38.如實施方式E30-E31中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中該4至7員雜環係未經取代的6至7員螺環雜環。
E39.如實施方式E30-E31中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中該4至7員雜環係未經取代的6至7員橋接雜環。
E40.如實施方式E1所述之化合物，其中該化合物選自由以下組成之群組： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 和 ；或其藥學上可接受的鹽。
E41.如實施方式E1所述之化合物，其中該化合物選自由以下組成之群組： 8-氯-2,3-二甲基-2,4,12,13-四氫-11H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并-[3,4-b:5',1'-g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯； 8-氯-3-甲基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2,4,12,13-四氫-11H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4-b:5',1'-g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯； (R)-8-氯-3-甲基-2-(四氫-2H-哌喃-3-基)-2,4,12,13-四氫-11H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4-b:5',1'-g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯； (S)-8-氯-3-甲基-2-(四氫-2H-哌喃-3-基)-2,4,12,13-四氫-11H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4-b:5',1'-g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯； 3-甲基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-8-(三氟甲基)-2,4,12,13-四氫-11H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4-b:5',1'-g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯； 8-溴-3-甲基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2,4,12,13-四氫-11H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4-b:5',1'-g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯； 8-環丙基-3-甲基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2,4,12,13-四氫-11H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4-b:5',1'-g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯； 3,8-二甲基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2,4,12,13-四氫-11H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4-b:5',1'-g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯； 3-甲基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2,4,12,13-四氫-11H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4-b:5',1'-g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯-8-甲腈； 8-氯-3-環丙基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2,4,12,13-四氫-11H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4-b:5',1'-g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯； 2-((2-氧雜二環[2.1.1]己-1-基)甲基)-8-氯-3-甲基-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯； 8-氯-3-甲基-2-((3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲基)-2,4,12,13-四氫-11H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4-b:5',1'-g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯； 8-氯-3-(甲基-d3)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2,4,12,13-四氫-11H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4-b:5',1'-g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯； 8-氯-3-甲基-2-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)-2,4,12,13-四氫-11H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4-b:5',1'-g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯； 8-氯-3-(甲基-d3)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基-4-d)-2,4,12,13-四氫-11H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4-b:5',1'-g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯；和 8-氯-3-(1-氟環丙基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2,4,12,13-四氫-11H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4-b:5',1'-g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯；或其藥學上可接受的鹽。
E42.如實施方式E1所述之化合物，其中該化合物選自由以下組成之群組： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 和 ；或其藥學上可接受的鹽。
E43.如實施方式E1所述之化合物，其中該化合物選自由以下組成之群組： 8-氯-3-乙基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2,4,12,13-四氫-11H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4-b:5',1'-g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯； 8-氯-3-甲基-2-((2 R,4 R)-2-甲基四氫-2 H-哌喃-4-基)-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯； 8-氯-3-甲基-2-((2S,4S)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基)-2,4,12,13-四氫-11H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4-b:5',1'-g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯； 8-氯-3-甲基-2-(四氫-2 H-哌喃-4-基)-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4-b:5',1'-g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯-11,11,12,12,13,13- d 6； 8-氯-3-甲基-2-((3 R,4 S) -3-甲基四氫-2H-哌喃-4-基)-2,4,12,13-四氫-11H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4-b:5',1'-g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯； 8-氯-3-甲基-2- ((3 S,4 R) -3-甲基四氫-2H-哌喃-4-基)-2,4,12,13-四氫-11H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4-b:5',1'-g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯； 8-氯-3-甲基-2-((3 S,4 S) -3-甲基四氫-2H-哌喃-4-基)-2,4,12,13-四氫-11H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4-b:5',1'-g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯； 8-氯-3-甲基-2-((3 R,4 R)-3-甲基四氫-2H-哌喃-4-基)-2,4,12,13-四氫-11H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4-b:5',1'-g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯； 8-氯-2-((1 r,4 r)-4-氟環己基)-3-甲基-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯； 8-氯-2-(4,4-二氟環己基)-3-甲基-2,4,12,13-四氫-11H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4-b:5',1'-g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯； (R)-8-氯-3-甲基-2-(環氧己烷-3-基)-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯； (S)-8-氯-3-甲基-2-(環氧己烷-3-基)-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯； (R)-8-氯-3-甲基-2-(環氧己烷-4-基)-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯； (S)-8-氯-3-甲基-2-(環氧己烷-4-基)-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯； 8-氯-2-(( 3S,4R)-3-氟四氫-2 H-哌喃-4-基)-3-甲基-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯； 8-氯-2-(( 3R,4S)-3-氟四氫-2 H-哌喃-4-基)-3-甲基-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯； 3-(8-氯-3-甲基-12,13-二氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4-b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯-2(4 H)-基)二環[1.1.1]戊烷-1-甲腈； 8-氯-3-甲基-2-(2-氧雜螺[3.3]庚-6-基)-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯； 8-氯-3-(甲基- d 3 )-2-(四氫-2 H-哌喃-4-基)-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯-11,11,12,12,13,13- d 6 ； 1-(8-氯-3-甲基-12,13-二氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯-2(4 H)-基)環丙烷-1-甲腈； 8-氯-2-((1 r,4 r)-4-甲氧基環己基)-3-甲基-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯； 2-((1 R,5 S,6 r)-3-氧雜二環[3.1.0]己-6-基)-8-氯-3-甲基-2,4,12,13-四氫-11H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4-b:5',1'-g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯； (R)-8-氯-2-(2,2-二氟環丙基)-3-甲基-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯； (S)-8-氯-2-(2,2-二氟環丙基)-3-甲基-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯； 8-氯-2-(( 2R, 4r, 6S)-2,6-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基)-3-甲基-2,4,12,13-四氫-11H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4-b:5',1'-g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯； ( R)-8-氯-2-(2,2-二甲基四氫-2 H-哌喃-4-基)-3-甲基-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯； ( S)-8-氯-2-(2,2-二甲基四氫-2 H-哌喃-4-基)-3-甲基-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯； 2-(( 1R, 3s, 5S)-8-氧雜二環[3.2.1]辛-3-基)-8-氯-3-甲基-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯； 8-氯-3-甲基-2-(四氫-2 H-哌喃-4-基)-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯-11,11- d 2 ； 8-氯-3-甲基-2-(四氫-2 H-哌喃-4-基)-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯-13,13- d 2 ； 8-氯-2-(( 3R, 4S)-3-氟-3-甲基四氫-2 H-哌喃-4-基)-3-甲基-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯； 8-氯-2-(( 3S, 4R)-3-氟-3-甲基四氫-2 H-哌喃-4-基)-3-甲基-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯； 8-氯-3-甲基-2-((四氫-2 H-哌喃-4-基)甲基)-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯； 8-氯-2-(( 1r,4r)-4-甲氧基環己基)-3-(甲基- d 3 )-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯； 8-氯-3-(甲基- d 3 )-2-(( 2R,4R)-2-甲基四氫-2 H-哌喃-4-基)-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯； 8-氯-3-(甲基- d 3 )-2-(( 2S,4S)-2-甲基四氫-2 H-哌喃-4-基)-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯； ( R)-8-氯-3-甲基-2-(4-氧雜螺[2.5]辛-7-基)-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯； ( S)-8-氯-3-甲基-2-(4-氧雜螺[2.5]辛-7-基)-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯； 8-氯-3-乙基-2-(( 3R,4S)-3-氟四氫-2 H-哌喃-4-基)-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯； 8-氯-3-乙基-2-(( 3S,4R)-3-氟四氫-2 H-哌喃-4-基)-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯； 8-氯-3-乙基-2-((1 r,4 r)-4-甲氧基環己基)-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4-b:5',1'-g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯； ( R)-8-氯-3-(甲基- d 3 )-2-(環氧己烷-4-基)-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯； ( S)-8-氯-3-(甲基- d 3 )-2-(環氧己烷-4-基)-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯； ( R)-8-氯-3-(甲基-d3)-2-(四氫-2H-哌喃-3-基)-2,4,12,13-四氫-11H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4-b:5',1'-g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯； (S)-8-氯-3-(甲基-d3)-2-(四氫-2H-哌喃-3-基)-2,4,12,13-四氫-11H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4-b:5',1'-g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯； 8-氯-2-(( 3R,4S)-3-氟四氫-2 H-哌喃-4-基)-3-(甲基- d 3 )-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯； 8-氯-2-((3S,4R)-3-氟四氫-2H-哌喃-4-基)-3-(甲基-d 3)-2,4,12,13-四氫-11H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4-b:5',1'-g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯； (R)-8-氯-3-(甲基-d 3)-2-(4-氧雜螺[2.5]辛-7-基)-2,4,12,13-四氫-11H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4-b:5',1'-g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯；和 (S)-8-氯-3-(甲基-d 3)-2-(4-氧雜螺[2.5]辛-7-基)-2,4,12,13-四氫-11H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4-b:5',1'-g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯；或其藥學上可接受的鹽。
E44.如實施方式E1所述之化合物，其中該化合物係 ，或藥學上可接受的鹽。
E45.如實施方式E1所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中該化合物係 。
E46.如實施方式E1所述之化合物，其中該化合物係 ，或藥學上可接受的鹽。
E47.如實施方式E1所述之化合物，其中該化合物係 ，或藥學上可接受的鹽。
E48.如實施方式E1所述之化合物，其中該化合物係 。
E49.如實施方式E1所述之化合物，其中該化合物係 ，或其藥學上可接受的鹽。
E50.如實施方式E1所述之化合物，其中該化合物係 ，或其藥學上可接受的鹽。
E51.如實施方式E1所述之化合物，其中該化合物係 。
E52.如實施方式E1所述之化合物，其中該化合物係 。
E53.如實施方式E1所述之化合物，其中該化合物係 。
E54.如實施方式E1所述之化合物，其中該化合物係 。
E55.如實施方式E1所述之化合物，其中該化合物係
E56.如實施方式E1所述之化合物，其中該化合物係 。
E57.如實施方式E1所述之化合物，其中該化合物係 。
E58.如實施方式E1所述之化合物，其中該化合物係 。
E59.一種藥物組成物，其包含如前述實施方式E1至E58中任一項所述之化合物和一或多種藥學上可接受的載劑。
E60.如實施方式E1至E58中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，用於在療法中使用。
E61.如實施方式E1至E58中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，用於治療選自路易體癡呆、多系統萎縮和帕金森氏症的中樞神經系統疾病或障礙。
E62.如實施方式E61所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中該帕金森氏症係特發性帕金森氏症、散發性帕金森氏症、在LRRK2中攜帶G2019S突變的患者中的帕金森氏症、或攜帶選自rs76904798-T和Rs1491942-G的一或多種LRRK2非編碼變體的患者中的帕金森氏症。
E63.如實施方式E61所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中該帕金森氏症係特發性帕金森氏症、散發性帕金森氏症或攜帶選自G2019S、I2020T、M1646T、G2385R、A419V、N551K、R1398H、K1423K、R1441G、R1441H、R1441C、R1628P、S1647T、Y1699C、I2020T和Y2189C的LRRK2的一或多種突變形式的患者的帕金森氏症。
E64.如實施方式E61所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中該帕金森氏症係特發性帕金森氏症、散發性帕金森氏症或在LRRK2中攜帶G2019S突變的患者中的帕金森氏症。
E65.如實施方式E61所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中該帕金森氏症係特發性帕金森氏症、散發性帕金森氏症或攜帶選自rs76904798-T和Rs1491942-G的一或多種LRRK2非編碼變體的患者中的帕金森氏症。
E66.如實施方式E1至E58中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，用於治療特徵在於以下的疾病或障礙：LRRK2激酶活性增加或選自G2019S、I2020T、M1646T、G2385R、A419V、N551K、R1398H、K1423K、R1441G、R1441H、R1441C、R1628P、S1647T、Y1699C、I2020T和Y2189C的LRRK2的一或多種突變形式的表現或選自rs76904798-T和Rs1491942-G的單獨一或多種LRRK2非編碼變體或其組合。
E67.如實施方式E1至E58中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽在製備用於治療選自路易體癡呆、多系統萎縮或帕金森氏症的中樞神經系統疾病或障礙的藥物中之用途。
E68.一種用於治療選自路易體癡呆、多系統萎縮或帕金森氏症的中樞神經系統疾病或障礙之方法，該方法包括向有需要的患者投與治療有效量的如實施方式E1至E58中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽。
本發明之化合物可以具有一或多個不對稱中心並且意圖在於，作為分離的、純的或部分純化的光學異構物的任何光學異構物（即鏡像異構物或非鏡像異構物）及其任何混合物（包括外消旋混合物）（即立體異構物的混合物）都被包括在本發明之範圍內。
在此上下文中，應該理解的是，當指明鏡像異構物形式時，該化合物處於鏡像異構物過量，例如基本處於純的形式。因此，本發明之一個實施方式涉及具有至少60%、至少70%、至少80%、至少85%、至少90%、至少96%、較佳的是至少98%的鏡像異構物過量 (ee) 的本發明之化合物。
可以藉由已知方法將外消旋形式拆分為光學對映體，例如藉由用一種光學活性酸分離其非鏡像異構鹽並且藉由用一種鹼處理來離析光學活性胺化合物。用於將外消旋物拆分為光學對映體的另一種方法係基於在光學活性基質上的層析。還可以藉由形成非鏡像異構物衍生物來拆分本發明之化合物。可以使用本領域的普通技術者已知的用於拆分光學異構物的另外的方法。此類方法包括由J. Jaques、A. Collet和S. Wilen在「Enantiomers, Racemates, and Resolutions（鏡像異構物，外消旋物與拆分）」, John Wiley and Sons（約翰威利父子）, 紐約 (1981)中討論的那些。光學活性化合物還可以從光學活性起始材料製備。絕對立體化學可以藉由技術者已知的方法確定，例如振動圓二色性（VCD）光譜分析。
此外，當在該分子中存在雙鍵或完全或部分飽和的環系統時，可以形成幾何異構物。意圖在於，作為分離的、純的或部分純化的幾何異構物的任何幾何異構物或其混合物都被包括在本發明之範圍內。同樣，具有限制旋轉的鍵的分子可以形成幾何異構物。該等也被意圖包括在本發明之範圍內。
此外，本發明的一些化合物可以不同的互變異構形式存在並且該等化合物能夠形成的任何互變異構形式都旨在被包括在本發明之範圍內。
本發明還包括同位素標記的化合物，其中一或多個原子由相同元素的原子表示，其原子質量或質量數與自然界中通常發現的原子質量或質量數不同（例如 2H、 11C、 13C、 15N、 18F等）。特別提及 2H取代的化合物，即其中一或多個H原子由氘表示的化合物。
在本發明之一個實施方式中，式I、Ia、Ib、Ic、Id、A或Aa之化合物係經同位素標記的。在本發明之另一個實施方式中，式I、Ia、Ib、Ic、Id、A或Aa之化合物的一或多個氫原子由氘表示。應認識到，在大多數合成化合物中，元素以天然同位素豐度存在並導致氘的固有摻入。但是，氫同位素（如氘）的天然同位素豐度相對於本文所述化合物的穩定同位素取代程度而言並不重要（約0.015%）。因此，如本文所用，在一個位置處原子指定為氘表明氘的豐度顯著大於氘的天然豐度。任何未被指定為特定同位素的原子旨在表示該原子的任何穩定同位素，如對於熟悉該項技術者顯而易見的。
在一個實施方式中，化合物中指定為「D」的位置具有在該位置處大於約60%，如在該位置處大於約70%，如在該位置處大於約80%，如在該位置處大於約85%的最小氘摻入。在另一個實施方式中，化合物中指定為「D」的位置具有在該位置處大於約90%，如在該位置處大於約95%，如在該位置處大於約97%，如在該位置處大於約99%的最小氘摻入。 藥學上可接受的鹽
本發明之化合物通常以游離物質形式或以其藥學上可接受的鹽形式利用。當式I、Ia、Ib、Ic、Id、A或Aa之化合物含有游離鹼時，此類鹽可以以常規方式藉由用莫耳當量的藥學上可接受的酸處理式I、Ia、Ib、Ic、Id、A或Aa之游離鹼的溶液或懸浮液來製備。適合的有機酸及無機酸之代表性實例描述於下文。
在本發明上下文中的藥學上可接受的鹽旨在表示無毒的，即生理上可接受的鹽。術語藥學上可接受的鹽包括與無機酸和/或有機酸（如鹽酸、氫溴酸、磷酸、亞硝酸、硫酸、苯甲酸、檸檬酸、葡萄糖酸、乳酸、馬來酸、琥珀酸、酒石酸、乙酸、丙酸、草酸、馬來酸、富馬酸、麩胺酸、焦麩胺酸、水楊酸、水楊酸和磺酸（如甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸和苯磺酸））形成的鹽。以上列出的一些酸係二元酸或三元酸，即含有兩個或三個酸性氫的酸（例如磷酸、硫酸、富馬酸和馬來酸）。二元酸和三元酸可形成1:1、1:2或1:3（三元酸）鹽，即在兩或三分子的本發明化合物與一分子的酸之間形成的鹽。
術語藥學上可接受的鹽包括與無機和/或有機鹼形成的鹽，該等無機和/或有機鹼例如鹼金屬鹼，例如氫氧化鈉、氫氧化鋰、氫氧化鉀；鹼土金屬鹼，例如氫氧化鈣和氫氧化鎂，以及有機鹼，例如三甲胺、三甲胺。以上列出的一些鹼係二元鹼或三元鹼，即能夠接受兩個或三個酸性氫的鹼，例如氫氧化鈣和氫氧化鎂。二元鹼和三元鹼可以形成1:1或1:2鹽，即在兩分子的本發明化合物與和一分子的鹼之間形成的鹽。
有用於形成藥學上可接受的鹽的酸和鹼之另外實例可以例如在Stahl和Wermuth（編輯）「Handbook of Pharmaceutical salts. Properties, selection, and use [藥用鹽類手冊-性質、選擇和使用]」，威利-VCH出版社（Wiley-VCH），2008中找到。 藥物組成物
上述化合物或藥學上可接受的鹽可以在組成物中作為唯一的活性成分或與其他活性成分組合。額外地，一或多種藥學上可接受的載劑或稀釋劑可以存在於該組成物中。
藥物組成物可以被具體配製以藉由任何適合途徑投與，如口服、經直腸、經鼻、經肺、局部（包括經頰及舌下）、經皮、腦池內、腹膜內、經陰道及腸胃外（包括皮下、肌肉內、鞘內、靜脈內及皮內）途徑，口服途徑係較佳的。將理解，該較佳的途徑將取決於待治療的受試者的一般狀況和年齡、待治療的病症的性質以及所選擇的活性成分。
用於口服投與的藥物組成物包括固體劑型，如膠囊、片劑、糖衣丸、丸劑、錠劑、粉劑以及顆粒劑。適當時，可以用包衣製備它們。
用於口服投與的液體劑型包括溶液、乳液、懸浮液、糖漿和酏劑。
用於腸胃外投與的藥物組成物包括無菌水性和非水性可注射溶液、分散液、懸浮液或乳液以及欲在使用之前在無菌可注射溶液或分散液中重構的無菌粉劑。
其他適合的投與形式包括栓劑、噴霧劑、軟膏劑、乳膏劑、凝膠劑、吸入劑、皮膚貼片、植入物等。
方便地，將本發明之化合物以單位劑型投與，該單位劑型以約0.1至500 mg，諸如10 mg、50 mg、100 mg、150 mg、200 mg或250 mg的本發明之化合物的量含有所述化合物。
對於腸胃外投與，可以採用本發明之化合物在無菌水溶液、水性丙二醇、水性維生素E或芝麻油或花生油中之溶液。必要時應該適當緩衝此類水溶液並且首先用足夠鹽水或葡萄糖使液體稀釋劑變得等張。水溶液特別適於靜脈內、肌肉內、皮下及腹膜內投與。所採用的無菌水性介質都可藉由本領域的普通技術者已知的標準技術容易地獲得。
合適的藥物載劑包括惰性固體稀釋劑或填料、無菌水溶液和各種有機溶劑。固體載劑之實例係乳糖、白土、蔗糖、環糊精、滑石、明膠、瓊脂、果膠、阿拉伯膠、硬脂酸鎂、硬脂酸以及纖維素的低級烷基醚。液體載劑之實例係糖漿、花生油、橄欖油、磷脂（phosphor lipid）、脂肪酸、脂肪酸胺、聚氧化乙烯以及水。藉由組合本發明之化合物與藥學上可接受的載劑而形成的藥物組成物接著以多種適於所揭露的投與途徑的劑型容易地投與。
適於口服投與的本發明之配製物能以離散單位形式呈現，如各自含有預定量的活性成分並且可包括適合的賦形劑的膠囊或片劑。此外，口服可用配製物可以呈粉劑或顆粒劑、水性或非水性液體中的溶液或懸浮液，或水包油或油包水液體乳液的形式。
若將固體載劑用於口服投與，則該製劑可為片劑，例如以粉劑或丸粒形式置於硬明膠膠囊中或呈糖錠或錠劑形式。固體載劑的量可變化，但通常是從約25 mg至約1 g。
若使用液體載劑，則該製劑可以呈糖漿、乳液、軟明膠膠囊或無菌可注射液體（例如水性或非水性液體懸浮液或溶液）形式。
可以藉由混合活性成分與普通佐劑和/或稀釋劑，隨後在常規壓片機中壓緊該混合物來製備片劑。佐劑或稀釋劑之實例包括玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、滑石、硬脂酸鎂、明膠、乳糖、樹膠等。可以使用通常用於此類目的的任何其他佐劑或添加劑，例如著色劑、調味劑、防腐劑等，其條件是它們與活性成分相容。 治療疾病
如上所確立，LRRK2抑制劑可以被用於治療帕金森氏症並且特別提及的係與LRRK2中的突變（例如Gly2019Ser）相關的帕金森氏症。此外，還預期LRRK2抑制劑有用於治療其他與LRRK2相關的疾病。已經將LRRK2鑒定為路易體的一種核心組分，並且因此預期有用於治療路易體癡呆[ Neuropathol. Appl. Neurobiol.[神經病理學與應用神經生物學], 34, 272-283, 2008]。LRRK2 mRNA的表現在腦、肺、腎臟、脾臟以及血液中係高度富集的，從而表明增加的LRRK2活性的功能性影響可能在與該等區域相關的致病性和病理性病症中最相關。可以在以下研究中發現對該觀點的支持，該等研究顯示了在LRRK2 Gly2019Ser突變攜帶者中增加風險的非皮膚癌並且尤其是腎癌和肺癌（[Mov. Disorder [運動障礙], 25, 2536-2541, 2010]。還已經在乳頭狀腎癌和甲狀腺癌中鑒定了LRRK2藉由染色體擴增的過度表現。而且，已經針對在其中涉及免疫系統的異常響應的疾病中報導了LRRK2的遺傳關聯。炎症性腸病如克隆氏症和潰瘍性結腸炎以及麻風病就是這種情況[ Nat. Genet.[ 自然遺傳學 ]42, 1118-1125, 2010; Inflamm. Bowel Dis.[ 炎症性腸病 ]16, 557-558, 2010; N. Engl. J. Med.[新英格蘭醫學雜誌] 361, 2609-2618, 2009; Inflamm. Bowel Dis[炎症性腸病]]。
因此，在實施方式中，提供了用於治療選自路易體癡呆、多系統萎縮或帕金森氏症的中樞神經系統疾病的根據本發明的化合物或其藥學上可接受的鹽或藥物組成物。
在實施方式中，中樞神經系統疾病係帕金森氏症。
在實施方式中，該帕金森氏症係特發性帕金森氏症、散發性帕金森氏症或在LRRK2中攜帶G2019S突變的患者中的帕金森氏症。
在實施方式中，帕金森氏症係特發性帕金森氏症。
在實施方式中，帕金森氏症係散發性帕金森氏症。
在實施方式中，帕金森氏症係在LRRK2中攜帶G2019S突變的患者中。
在另一個實施方式中，如上文式I、Ia、Ib、Ic、Id、A或Aa中概述的化合物或其藥學上可接受的鹽，或包含所述化合物的組成物可用於治療癌症或免疫相關障礙。
在一些實施方式中，癌症疾病可以存在於腦、肺、腎臟以及脾臟、或血液器官中，例如腎癌、肺癌、皮膚癌、以及乳頭狀腎癌和甲狀腺癌。
在一些實施方式中，免疫相關障礙在一個實施方式中可為克隆氏症、潰瘍性結腸炎、肺結核或麻風病。
根據本發明之實施方式，治療可以在具有增加的LRRK2激酶活性或攜帶LRRK2的一或多種突變形式（例如G2019S、I2020T、M1646T、G2385R、A419V、N551K、R1398H、K1423K、R1441G、R1441H、R1441C、R1628P、S1647T、Y1699C、I2020T或Y2189C）的患者中。
在一個實施方式中，本發明之化合物係以從約0.001 mg/kg體重至約100 mg/kg體重/天的量投與的。特別地，每日劑量可以處於每天0.01 mg/kg體重至約50 mg/kg體重的範圍內。精確劑量將取決於投與頻率及模式，待治療的受試者的性別、年齡、體重及一般狀況，待治療的病症、任何待治療的伴隨疾病的性質及嚴重程度，所希望的治療效果以及本領域的普通技術者已知的其他因素。
成人的典型口服劑量將在1-1000 mg/天的本發明化合物或其藥學上可接受的鹽之範圍內，例如1-500 mg/天。
本發明之化合物或其藥學上可接受的鹽可以作為純化合物單獨或與藥學上可接受的載劑或賦形劑組合以單劑量或多劑量投與。根據本發明的藥物組成物可以用藥學上可接受的載劑或稀釋劑以及任何其他已知的佐劑和賦形劑根據常規技術配製，該等常規技術係例如以下揭露的技術：Remington: The Science and Practice of Pharmacy [雷明頓：藥學科學與實踐]，第22版，醫藥出版社（Pharmaceutical Press），2012。在本發明上下文中，「賦形劑」、「載劑」、「稀釋劑」、「佐劑」等同義使用並且旨在意指相同內容。
本文所引用的所有參考文獻（包括出版物、專利申請、和專利）均藉由引用以其全文特此結合，並且引用的程度如同每個參考文獻被個別地並且明確地指示藉由引用結合並且以其全文在本文中闡述（至法律允許的最大程度），而不管本文其他地方做出的具體檔的任何單獨提供的結合。 項目列表
在下文中，揭露了本發明之項目。第一專案表示為I1，第二專案表示為I2，依此類推。
I1. 一種式A之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中： R 1係CH 2R 4或R 4； R 2係C 1-C 3烷基、同位素標記的C 1-C 3烷基、C 3-C 6環烷基或C 1-C 3鹵代烷基； R 3係鹵素、氰基、O-C 1-C 3鹵代烷基、C 1-C 3鹵代烷基、C 3-C 6環烷基或C 1-C 3烷基； R 4係具有1-2個獨立地選自氧和氮的雜原子的4至7員雜環；C 1-C 3烷基、C 1-C 3氰基烷基、C 1-C 3鹵代烷基或C 3-C 6環烷基； 其中每個雜環或環烷基未經取代或經1、2或3個獨立地選自由以下組成之群組的基團取代：氰基、氘、鹵代、C 1-C 3烷基、同位素標記的C 1-C 3烷基、O-C 1-C 3鹵代烷基、O-C 1-C 3烷基或C 1-C 3鹵代烷基。
I2. 如項目1所述之化合物，其中該化合物係式Aa之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中： 。
I3. 如專案I1至I2中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 2選自C 1-C 3烷基、同位素標記的C 1-C 3烷基或C 3-C 6環烷基。
I4. 如專案I1至I3中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 2係同位素標記的C 1-C 3烷基。
I5. 如專案I1至I4中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 2係-CD 3。
I6. 如專案I1至I5中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 3係鹵素。
I7. 如專案I1至I5中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 3係氯。
I8. 如專案I1至I7中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 4係具有一個氧原子的4至6員雜環，其中該4至6員雜環未經取代或經選自由以下組成的列表的1個基團取代：氰基、氘、鹵代、C 1-C 3烷基、同位素標記的C 1-C 3烷基或C 1-C 3鹵代烷基。
I9. 如專案I1至I8中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 4選自由以下組成之群組：
I10. 如專案I1至I9中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 4係未經取代的四氫-2H-哌喃-4-基。 I11. 如請求項1所述之化合物，其選自以下的列表： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 和 ；或其藥學上可接受的鹽。
I12. 一種藥物組成物，其包含如前述項目I1至I11中任一項所述之化合物和一或多種藥學上可接受的載劑或稀釋劑。
I13. 如專案I1至I11中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，用於在療法中使用。
I14. 如專案I1至I11中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，用於治療選自路易體癡呆、多系統萎縮或帕金森氏症的中樞神經系統疾病。
I15. 如專案I1至I11中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中該帕金森氏症係特發性帕金森氏症、散發性帕金森氏症或在LRRK2中攜帶G2019S突變的患者中的帕金森氏症。
I16. 如專案I1至I11中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，用於治療特徵在於以下的疾病或障礙：LRRK2激酶活性增加或選自G2019S、I2020T、M1646T、G2385R、A419V、N551K、R1398H、K1423K、R1441G、R1441H、R1441C、R1628P、S1647T、Y1699C、I2020T和Y2189C的LRRK2的一或多種突變形式的表現或選自rs76904798-T和Rs1491942-G的單獨LRRK2非編碼變體或其組合。
I17. 如專案I1至I11中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽在製備用於治療選自路易體癡呆、多系統萎縮或帕金森氏症的中樞神經系統疾病或障礙的藥物中之用途。
I18. 如項目I17所述之用途，其中該帕金森氏症係特發性帕金森氏症、散發性帕金森氏症或在LRRK2中攜帶G2019S突變的患者中的帕金森氏症、或攜帶選自rs76904798-T和Rs1491942-G的一或多種LRRK2非編碼變體的患者中的帕金森氏症。
I19. 一種用於治療選自路易體癡呆、多系統萎縮或帕金森氏症的中樞神經系統疾病或障礙之方法，該方法包括向有需要的患者投與治療有效量的如專案I1至I11項中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽。
I20. 如項目i19所述之方法，其中該帕金森氏症係特發性帕金森氏症、散發性帕金森氏症、在LRRK2中攜帶G2019S突變的患者中的帕金森氏症、或攜帶選自rs76904798-T和Rs1491942-G的單獨一或多種LRRK2非編碼變體的患者中的帕金森氏症。 實驗部分本發明之化合物的製備
式I、Ia、Ib、Ic、Id、A或Aa之化合物可以藉由以下描述的方法以及有機化學領域已知的合成方法或熟悉該項技術者熟悉的修改來製備。例如，該等方法描述了在合成本發明之化合物的過程中使用選擇性保護基團。本領域的普通技術者將能夠選擇用於具體反應的適當保護基團。此類基團的保護和脫保護的方法在本領域係熟知的，並且可以發現於Watts和Green等人，Protective Groups in Organic Synthesis [有機合成中的保護基團]，2006，第4版，威利國際科學公司（Wiley Interscience），紐約中。本文使用的起始材料係可商購的或可以藉由本領域已知的常規方法，例如在標準參考書籍（例如「Compendium of Organic Synthetic Methods[有機合成方法綱要], I-XII卷」（威利國際科學公司（Wiley-Interscience）出版））中描述的那些方法來製備。較佳的方法包括但不限於以下所描述的那些。該等方案係可用於合成本發明之化合物的方法的代表。它們不以任何方式限制本發明之範圍。 方法 1 ： 方案 1
簡而言之，式 I之化合物可以根據方案1製備。式 I之化合物可以例如藉由一鍋法程序藉由以下來製備：如 實例 1所述，在合適的溶劑如乙醇和水的混合物中用鐵和氯化銨還原 III型中間體。可替代地，可以通過以下還原 III型中間體：例如在鹼如碳酸氫鉀存在下，在溶劑如水和四氫呋喃的混合物中使用連二亞硫酸鈉，得到 II型胺基吡唑中間體。如 實例 16詳述， II型中間體可以在鹼例如氟化鉀和溶劑例如二甲亞碸存在下環化以得到式 I之化合物。 方法 2 ： 方案 2
可替代地，式 I之化合物可以根據方案2由式 I'之化合物（即 I型化合物，其中R 3= 鹵素，例如Br）製備。藉由利用 I’型中間體與有機金屬烷基中間體 IV（其中M係例如Bpin、B(OH) 2、Sn( n-Bu) 3或SnMe 3、ZnBr或ZnCl）之間的交叉偶合反應來製備式 I之化合物。偶合的實例包括但不限於根岸型交叉偶合反應。該反應可以藉由以下來進行：使 I'型的中間體與有機鋅中間體 IV（其中M=ZnBr或ZnCl）在催化劑（例如二-碘代雙(三-三級丁基膦)二鈀(I)以及合適的溶劑（例如甲苯和四氫呋喃的混合物）的存在下進行反應，如 實例 7所述。 方法 3 ： 方案 3
III型硝基吡唑中間體可以根據方案 3從 X型吡唑并嘧啶中間體製備。例如在光延型條件下使用例如偶氮二甲酸二異丙酯和三苯基膦在溶劑（例如四氫呋喃）中， X型中間體可以與醇（例如 IX（其中Pg 1係例如TBS））反應得到 VIII型中間體。可以使用例如酸（例如水性鹽酸）在合適的溶劑（例如四氫呋喃和水之混合物）中將 VIII型中間體（其中Pg 1係例如TBS）轉化為 VII型醇中間體，如3-(3,6-二氯-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-1-基)丙-1-醇之合成中所述。
VII型醇中間體可以在光延型條件下（使用例如偶氮二甲酸二異丙酯和三苯基膦）在溶劑（例如四氫呋喃）中與 V型中間體反應得到 III型中間體，如例如在3,6-二氯-1-(3-((5-環丙基-4-硝基-1-(四氫-2 H-哌喃-4-基)-1 H-吡唑-3-基)氧基)丙基)-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶之合成中詳述。
可替代地，可以使用對甲苯磺醯氯在合適的鹼（例如三乙胺）存在下在合適的溶劑（例如二氯甲烷）中將 VII型中間體轉化為 VI型中間體（其中LG 1係例如OTs）。 VI型中間體可以與 V型中間體在鹼（例如碳酸鉀）的存在下在溶劑（例如 N,N-二甲基甲醯胺）中反應得到 III型中間體，如例如在3,6-二氯-1-(3-((5-甲基-1-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)-4-硝基-1 H-吡唑-3-基)氧基)丙基)-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶之合成中所述。 方法 4 ： 方案 4
製備 III型硝基吡唑中間體的替代方法描述於方案4中，從 V型吡唑中間體開始。可以使用例如偶氮二甲酸二異丙酯和三苯基膦在合適的溶劑（例如四氫呋喃）中通過與醇（例如 XIV）（其中PG 2係例如TBS）的光延型反應從 V型中間體製備 XIII型中間體。可替代地，可以在鹼（例如碳酸銫）的存在下在合適的溶劑（例如 N, N-二甲基甲醯胺）中通過與 XV型中間體（其中例如LG 2係OTs，PG 2係TBS）的烷基化從 V型中間體製備 XIII型中間體。可以使用例如水性HCl在溶劑（例如四氫呋喃）中將 XIII型中間體（其中PG 2係例如TBS）轉化為 XI型中間體。
應當理解， XIII型中間體（其中PG 2係例如TBS）可以轉化為另一種 XIII型中間體，其中R 2已被修飾：例如 XIII的中間體（其中R 2=環丙基和PG 2=TBS）可以與鹼（例如二異丙基醯胺鋰和 N-氟雙(苯磺醯基)胺）在合適的溶劑（例如四氫呋喃）中反應得到 XIII型中間體（其中R 2=1-氟環丙基和PG 2=TBS），如在3,6-二氯-1-(3-((5-(1-氟環丙基)-4-硝基-1-(四氫-2 H-哌喃-4-基)-1 H-吡唑-3-基)氧基)丙基)-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶之合成中詳述。
還應理解 XIII型中間體可以轉化為 XI型中間體，其中R 2已被修飾：例如， XIII型中間體（其中R 2=CH 3和PG 2=TBS）可以通過與鹼（例如三級丁醇鉀）在六氘二甲亞碸中的反應轉化為 XI型中間體（其中R 2=CD 3），如在3,6-二氯-1-(3-((5-(甲基- d 3 )-4-硝基-1-(四氫-2 H-哌喃-4-基)-1 H-吡唑-3-基)氧基)丙基)-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶之合成中所述。
最後，使用光延型反應（使用例如1-(偶氮二羰基)-二哌啶和三丁基膦）在溶劑（例如四氫呋喃）中， XI型中間體可以與 X型吡唑并嘧啶中間體反應得到 III型中間體，如在(±)-3,6-二氯-1-(3-((5-甲基-4-硝基-1-(四氫-2 H-哌喃-3-基)-1 H-吡唑-3-基)氧基)丙基)-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶之合成中詳述。
可替代地， XI型中間體可以與例如甲磺醯氯在鹼（例如三乙胺）的存在下在合適的溶劑（例如二氯甲烷）中反應，得到 XII型中間體（其中LG 3係OMs）。 XII型中間體可以通過與 X型吡唑并嘧啶中間體在鹼（例如 N, N-二異丙基乙胺）、添加劑（例如碘化鈉））的存在下在合適的溶劑（例如 N, N-二甲基甲醯胺）中反應轉化為 III型中間體，如在3,6-二氯-1-(3-((1,5-二甲基-4-硝基-1 H-吡唑-3-基)氧基)丙基)-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶之合成中所述。 方法 5 ： 方案 5
V型中間體可以根據方案5通過使用烷基化和隨後水解的兩步順序製備。 XIX型中間體可以在醇中間體（例如 XVII）的存在下使用例如光延型反應條件（使用二三級丁基偶氮二甲酸酯和三苯基膦）在溶劑（例如四氫呋喃）中轉化為 XVI型中間體，如在3,6-二氯-1-(3-((5-甲基-4-硝基-1-(四氫-2 H-哌喃-4-基)-1 H-吡唑-3-基)氧基)丙基)-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶之合成中所述。
可替代地， XIX型中間體可以在合適的鹼（例如碳酸鉀）存在下在溶劑（例如乙腈）中與中間體（例如 XVIII（其中LG 4係例如鹵素））反應得到 XVI型中間體，如在1-(3-((1-((2-氧雜二環[2.1.1]己-4-基)甲基)-5-甲基-4-硝基-1 H-吡唑-3-基)氧基)丙基)-3,6-二氯-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶之合成中所述。
可以使用鹼（例如氫氧化鉀）在合適的溶劑（例如水）中將 XVI型中間體轉化為 V型中間體，如在3,6-二氯-1-(3-((5-(甲基- d 3 )-4-硝基-1-(四氫-2 H-哌喃-4-基-4- d)-1 H-吡唑-3-基)氧基)丙基)-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶之合成中詳述。 方法 6 ： 方案 6
方案6中描述了製備 XVI型中間體的替代方法。 XXIII型中間體可以與 XVIII型烷基化劑（其中LG 4係例如鹵素）在鹼（例如碳酸銫）的存在下在溶劑（例如 N,N-二甲基甲醯胺）中反應，得到 XXII型中間體。可以使用例如碘和鹼（例如雙(三甲基矽基)醯胺鋰）在合適的溶劑（例如四氫呋喃）中將 XXII型中間體修飾為 XXI型中間體 。 XXI型中間體可以通過與 XX型試劑反應轉化為 XVI型中間體（其中M係例如Bpin、B(OH) 2、Sn( n-Bu) 3或SnMe 3、ZnBr）。偶合的實例包括但不限於鈴木-宮浦型交叉偶合反應。該反應可以使用硼酸（其中M=B(OH) 2）在催化劑系統（由例如三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)和三環己基膦組成）、鹼（例如碳酸鉀）存在下在合適的溶劑（例如 N, N-二甲基甲醯胺）中介導，如對於3,6-二氯-1-(3-((5-環丙基-4-硝基-1-(四氫-2 H-哌喃-4-基)-1 H-吡唑-3-基)氧基)丙基)-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶所述。 方法 7 ： 方案 7
製備 XIII型中間體（其中R 2係例如Me或Et）的替代方法在方案7中進行了描述。可以從 XXIV型吡唑中間體通過與醇（例如 XVII）在光延樣反應條件（使用2-(三丁基-λ 5-磷烷亞基)乙腈）下在溶劑（例如甲苯）中反應來製備 XIII型中間體（其中Pg 2係例如TBS），如在中間體 順式 -3,6-二氯-1-(3-((5-甲基-1-(2-甲基四氫-2 H-哌喃-4-基)-4-硝基-1 H-吡唑-3-基)氧基)丙基)-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶之合成中所述。可替代地，使用 XVIII型烷基化劑（其中，LG 4係例如OTs或Br）在鹼（例如碳酸鉀）存在下在合適的溶劑（例如 N,N-二甲基甲醯胺）中通過吡唑中間體（例如 XXIV）的反應製備 XIII型中間體，如在 反式 -3-((1-(4-氟環己基)-5-甲基-4-硝基-1 H-吡唑-3-基)氧基)丙-1-醇之合成中詳述。
可以使用例如三級丁基二甲基矽基氯在鹼（例如咪唑）和催化劑（例如4-二甲基胺基吡啶）的存在下在合適的溶劑（例如二氯甲烷）中從醇（例如 XXV）合成 XXIV型中間體（其中Pg 2係例如TBS）。可以藉由用酸（例如水性鹽酸）在合適的溶劑（例如甲醇）中進行處理來從硝基吡唑（例如 XXVI（其中Pg 3係例如2-四氫哌喃基））製備醇中間體（例如 XXV）。
XXVI型醇中間體可以藉由使氯中間體 XXVIII與丙烷-1,3-二醇 XXVII在鹼（例如氟化銫）的存在下在溶劑（例如 N,N-二甲基乙醯胺）中反應來製備。
可以使用強鹼（例如雙(三甲基矽基)醯胺鋰和親電子試劑（例如六氯乙烷）在合適的溶劑（例如四氫呋喃）中從硝基吡唑中間體 XXIX（其中Pg 3係例如2-四氫哌喃基）來製備氯中間體（例如 XXVIII）（其中Pg 3係例如2-四氫哌喃基）。
可以使用3,4-二氫-2 H-哌喃在酸（例如對-甲苯磺酸一水合物）存在下在合適的溶劑（例如四氫呋喃）中從吡唑（例如 XXX）製備 XXIX型硝基吡唑中間體（其中Pg 3係例如2-四氫哌喃基）。製備 XXIV的一般合成順序例如在3-(3-(( 三級丁基二甲基矽基)氧基)丙氧基)-5-甲基-4-硝基-1 H-吡唑的製備中描述。 方法 8 ： 方案 8
可替代地，式 I之化合物可以根據方案8從式 XXXII的化合物製備。可以藉由使用例如 XXXII型中間體和 XXXI型中間體（其中M係例如B(OH) 2）之間的銅介導的偶合來製備式 I之化合物。偶合的實例包括但不限於Chan-Lam型偶合。該反應可以藉由以下進行：在銅鹽（例如乙酸銅(II)）、鹼（例如吡啶）、乾燥劑（例如4Å分子篩）存在下在氧氣氣氛下和合適的溶劑（例如 實例 39和 40中所述之1,2-二氯乙烷）中使 XXXII型中間體與硼酸中間體 XXXI（其中M = B(OH) 2）反應。 方法 9 ： 方案 9
中間體（例如 XXXII）可根據方案9製備。 XXXII型中間體可以例如藉由一鍋法程序藉由以下來製備：用鐵和氯化銨在合適的溶劑（例如乙醇和水的混合物）中還原 XXXIII型中間體來製備（其中Pg 3係例如2-四氫哌喃基）。
硝基吡唑中間體（例如 XXXIII）可以藉由以下來製備：採用光延樣反應條件（例如偶氮二甲酸二異丙酯和三苯基膦）在溶劑（例如四氫呋喃）中吡唑并嘧啶（例如 X）與醇（例如 XXVI）（其中Pg 3係例如2-四氫哌喃基）反應。
方案9中的一般合成順序例如在中間體8-氯-3-甲基-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯之合成中描述。 方法 10 ： 方案 10
可替代地，式 I之化合物可以根據方案10製備。 XXXIV型溴中間體可以與有機金屬物質（例如 XX（其中M係例如Bpin、B(OH) 2、Sn( n-Bu) 3或SnMe 3、Zn、ZnBr或ZnCl））反應。偶合的實例包括但不限於根岸型交叉偶合。該反應可以藉由以下進行：在催化劑（例如雙[三(三級丁基)膦]鈀）、鹼（例如雙(三甲基矽基)醯胺鋰）存在下在合適的溶劑（例如四氫呋喃）中使 XXXIV型中間體與有機鋅物質（例如(CD 3) 2Zn）反應，如 實例 50所述。
可以使用溴化劑（例如 N-溴代琥珀醯亞胺）在合適的溶劑（例如四氫呋喃）中從吡唑（例如 XXXV）製備溴中間體（例如 XXXIV）。 XXXV型中間體又可以從硝基吡唑中間體（例如 XXXVI）使用一鍋法還原和環化程序合成。還原和隨後的環化可以使用例如鐵在氯化銨存在下在合適的溶劑（例如乙醇和水的混合物）中進行。硝基吡唑中間體（例如 XXXVI）可以例如通過吡唑并嘧啶（例如 X）和醇（例如 XXXVII）使用光延樣反應條件反應來合成。可以例如使用偶氮二甲酸二異丙酯在三苯基膦的存在下在合適的溶劑（例如四氫呋喃）中進行光延樣偶合。中間體（例如 XXXIV）之合成以3-溴-8-氯-2-(( 1r, 4r)-4-甲氧基環己基)-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯的製備為示例。 方法 11 ： 方案 11
XXXVII型中間體的製備方法如方案11所示。可以使用四正丁基氟化銨在合適的溶劑（例如四氫呋喃）中從 XXXVIII型硝基吡唑中間體（其中Pg 3係例如TBS）製備 XXXVII型醇中間體。 XXXVIII型硝基吡唑中間體可以從吡唑中間體（例如 XXXIX ）和醇（例如 XVII ）在光延樣反應條件（使用2-(三丁基-λ 5-磷烷亞基)乙腈）下在溶劑（例如甲苯）中合成，如在中間體3-((1-(( 1r,4r)-4-甲氧基環己基)-4-硝基-1 H-吡唑-3-基)氧基)丙-1-醇之合成中所述。
可以使用例如三級丁基二甲基矽基氯在鹼（例如咪唑）和催化劑（例如4-二甲基胺基吡啶）的存在下在合適的溶劑（例如二氯甲烷）中從醇（例如 XL）合成 XXXIX型中間體（其中Pg 3係例如TBS）。可以藉由用酸（例如水性鹽酸）在合適的溶劑（例如甲醇）中進行處理來從硝基吡唑（例如 XLI（其中Pg 4係例如2-四氫哌喃基））製備醇中間體（例如 XL）。
XLI型醇中間體可以藉由使氯中間體 XLII與丙烷-1,3-二醇 XXVII在鹼（例如氟化銫）的存在下在溶劑（例如 N,N-二甲基乙醯胺）中反應來製備。
可以使用強鹼（例如雙(三甲基矽基)醯胺鋰和親電子試劑（例如六氯乙烷）在合適的溶劑（例如四氫呋喃）中從硝基吡唑中間體 XLIII（其中Pg 4係例如2-四氫哌喃基）來製備氯中間體（例如 XLII）（其中Pg 4係例如2-四氫哌喃基）。 縮寫
實驗中使用的縮寫可能包括但不限於以下： Boc：三級丁氧基羰基BRIJ-35：聚氧乙烯(23)月桂基醚；C：攝氏度；CPME：環戊基甲基醚； cPr：環丙基；dba：二亞苄基丙酮；DBAD：二三級丁基偶氮二甲酸酯；DCM：二氯甲烷；DIAD：偶氮二甲酸二異丙酯；DIPEA：N,N-二異丙基乙胺；DMA： N,N-二甲基乙醯胺；DMF： N'N-二甲基甲醯胺；DMSO：二甲亞碸；DTT：二硫蘇糖醇；EGTA：乙二醇-雙(β-胺基乙基醚)- N, N, N', N'-四乙酸；Et：乙基；EtOAc：乙酸乙酯；g：克；h：小時；HMDS：六甲基二矽氮烷；L：升；LDA：二異丙基醯胺鋰；M：莫耳；Me：甲基；mg：毫克；mL：毫升；mmol：毫莫耳；Ms：甲磺醯基； n-Bu：正丁基；NFSI： N-氟苯磺醯亞胺；NMR：核磁共振；Ph：苯基；Pin：酉品；PG：保護基團；SFC: 超臨界流體層析；TBS：三級丁基(二甲基)矽基；TEA：三乙胺；THF：四氫呋喃；THP：四氫哌喃；TMS：三甲基矽基；Tris：三胺基甲烷；Ts：甲苯磺醯基。 化學名稱
本發明實例的化學名稱由珀金埃爾默資訊公司（PerkinElmer Informatics, Inc）使用ChemDraw版本20.0.0.41生成。 分析方法 LC-MS 方法
方法A：LC-MS在由Agilent LC1200組成的Agilent LC1200-MS6110 UPLC-MS上運行，Agilent LC1200包括柱管理器、二元溶劑管理器、樣本組織器、PDA檢測器（在220和254 nM下運行）、ELS檢測器和配備在正離子模式操作的APPI源的MS6110。LC-條件：柱為Xtimate C18 2.1 × 30 mm，3 µm，在50°C以1.2 mL/min的二元梯度運行，該梯度由水 + 0.037%三氟乙酸（A）和乙腈 + 0.018%三氟乙酸（B）組成。基於在220和254 nm處的UV-跡線以分鐘表示滯留時間（t R）。 梯度：               0.00 min 10% B 0.9 min 80% B 1.5 min 80% B 1.51 min 10% B 2.00 min 10% B 總運行時間：    2.0 min
方法B：LC-MS在由Agilent LC1200組成的Agilent LC1200-MS6150或LC1200-MS6110 UPLC-MS上運行，Agilent LC1200包括柱管理器、二元溶劑管理器、樣本組織器、PDA檢測器（在220和254 nM下運行）、ELS檢測器和配備在正離子模式操作的APPI源的MS6150或MS6110。LC-條件：柱為MERCK, RP-18e 25 × 3.0 mm，在50°C以1.5 mL/min的二元梯度運行，該梯度由水 + 0.037%三氟乙酸（A）和乙腈 + 0.018%三氟乙酸（B）組成。基於在220和254 nm處的UV-跡線以分鐘表示滯留時間（t R）。 梯度：               0.00 min 5% B 0.7 min 95% B 1.1 min 95% B 1.11 min 5% B 1.5 min 5% B 總運行時間：    1.5 min
方法C：LC-MS在由Agilent Prime組成的Agilent Prime-6125B UPLC-MS上運行，Agilent Prime包括柱管理器、二元溶劑管理器、樣本組織器、PDA檢測器（在254 nM下運行）、ELS檢測器和配備在正離子模式操作的APPI源的6125B。LC-條件：柱為Agilent Poroshell 120 EC-C18 1.9µm；3.0 × 30mm，在50°C以1.5 mL/min的二元梯度運行，該梯度由水 + 0.037%三氟乙酸（A）和乙腈 + 0.018%三氟乙酸（B）組成。基於在254 nm處的UV-跡線以分鐘表示滯留時間（t R）。 梯度：                0.00 min 5% B 1.20 min 80% B 2.5 min 95% B 2.51 min 5% B 3.00 min 5% B 總運行時間：    3.0 min
方法D：LC-MS在由Agilent Prime組成的Agilent Prime-6125B UPLC-MS上運行，Agilent Prime包括柱管理器、二元溶劑管理器、樣本組織器、PDA檢測器（在254 nM下運行）、ELS檢測器和配備在正離子模式操作的APPI源的6125B。LC-條件：柱為Agilent Poroshell 120 EC-C18 1.9µm；3.0 × 30mm，在50°C以1.5 mL/min的二元梯度運行，該梯度由水 + 0.037%三氟乙酸（A）和乙腈 + 0.018%三氟乙酸（B）組成。基於在254 nm處的UV-跡線以分鐘表示滯留時間（t R）。 梯度：               0.00 min 0% B 1.20 min 30% B 2.5 min 95% B 2.51 min 0% B 3.00 min 0% B 總運行時間：    3.0 min
方法E：LC-MS在由Waters Aquity組成的Waters Aquity UPLC-MS上運行，Waters Aquity包括柱管理器、二元溶劑管理器、樣本組織器、PDA檢測器（在254 nM下操作）、ELS檢測器以及配備在正離子模式操作的APPI源的SQD-MS。LC-條件：柱為Acquity UPLC BEH C18 1.7µm；2.1 × 50mm，在60°C以1.2 ml/min的二元梯度運行，該梯度由水 + 0.05%三氟乙酸（A）和乙腈 + 5%水 + 0.035%三氟乙酸組成。基於在254 nm處的UV-跡線以分鐘表示滯留時間（t R）。 梯度：               0.00 min 10% B 1.00 min 100% B 1.01 min 10% B 1.15 min 10% B 總運行時間：    1.15 min
方法F：LC-MS在由Waters Aquity組成的Waters Aquity UPLC-MS上運行，Waters Aquity包括柱管理器、二元溶劑管理器、樣本組織器、PDA檢測器（在254 nM下操作）、ELS檢測器以及配備在正離子模式操作的APPI源的TQD-MS。LC-條件：柱為Acquity UPLC BEH C18 1.7 µm；2.1 × 50mm，在60°C以1.2 ml/min的二元梯度運行，該梯度由水 + 0.05%三氟乙酸（A）和乙腈 + 5%水 + 0.05%三氟乙酸組成。基於在254 nm處的UV-跡線以分鐘表示滯留時間（t R）。 梯度：                0.00 min 10% B 1.00 min 100% B 1.01 min 10% B 1.15 min 10% B 總運行時間：    1.15 min
方法G：LC-MS在由Agilent Prime組成的Agilent Prime-6125B UPLC-MS上運行，Agilent Prime包括柱管理器、二元溶劑管理器、樣本組織器、PDA檢測器（在254 nM下運行）、ELS檢測器和配備在正離子模式操作的APPI源的6125B。LC-條件：柱為Agilent Poroshell 120 EC-C18 1.9µm；3.0 × 30mm，在30°C以1.5 mL/min的二元梯度運行，該梯度由水 + 0.05% NH 3.H 2O（A）和乙腈（B）組成。基於在254 nm處的UV-跡線以分鐘表示滯留時間（t R）。 梯度：               0.00 min 5% B 1.20 min 80% B 2.5 min 95% B 2.51 min 5% B 3.00 min 5% B 總運行時間：    3.0 min
方法H： 方法PHQA：LC-MS在Shimadzu LCMS-2020上運行。PDA檢測器在190-400 nM運行，ESI+，質量掃描範圍為90-900(m/z)。柱為EVO C18 1.9µm；3.0 × 50mm，在40°C以1.2 mL/min的二元梯度運行，該梯度由水（A）和乙腈（B）中之水 + 5 mM NH 4HCO 3組成。基於在254 nm處的UV-跡線以分鐘表示滯留時間（t R）。 梯度：               0.0 min 10% B 2.0 min 95% B 2.6 min 95% B 2.7 min 10% B 總運行時間：    2.8 min
方法I：LC-MS在由Shimadzu LC-20AD組成的Shimadzu LC-20AD；LCMS-2020上運行，Shimadzu LC-20AD包括柱管理器的、二元溶劑管理器、樣本組織器、PDA檢測器（在220和254 nM下運行）、ELS檢測器和配備在正離子模式操作的APPI源的MS6150。LC-條件：柱為Chromolith® Flash RP-18e 25-3 mm，在50°C以1.5 mL/min的二元梯度運行，該梯度由水 + 0.037%三氟乙酸（A）和乙腈 + 0.018%三氟乙酸（B）組成。基於在220和254 nm處的UV-跡線以分鐘表示滯留時間（tR）。 梯度：                0 min 5% B 0.4 min 95% B 0.7 min 95% B 0.71 min 5% B 1.0 min 5% B 總運行時間：1.0 min
方法J：LC-MS在由Shimadzu LC20組成的Shimadzu LC20-MS2010 UPLC-MS上運行，Shimadzu LC20包括柱管理器、二元溶劑管理器、樣本組織器、PDA檢測器（在220和254 nm下運行）、ELS檢測器和配備在正離子模式操作的APPI源的MS2010。LC-條件：柱為Xtimate，C18，2.1 × 30 mm，3 μm，在50°C以0.8 mL/min的二元梯度運行，該梯度由水 + 0.037%三氟乙酸（A）和乙腈 + 0.018%三氟乙酸（B）組成。基於在220和254 nm處的UV-跡線以分鐘表示滯留時間（t R）。 梯度：               0.00 min 10% B 1.35 min 80% B 2.25 min 80% B 2.26 min 10% B 3 min 10% B 總運行時間：    3 min
方法K：LC-MS在由Shimadzu LC20組成的Shimadzu LC20-MS2010 UPLC-MS上運行，Shimadzu LC20包括柱管理器、二元溶劑管理器、樣本組織器、PDA檢測器（在220和254 nm下運行）、ELS檢測器和配備在正離子模式操作的APPI源的MS2010。LC-條件：柱為Xtimate，C18，2.1 × 30 mm，3 μm，在50°C以0.8 mL/min的二元梯度運行，該梯度由水 + 0.037%三氟乙酸（A）和乙腈 + 0.018%三氟乙酸（B）組成。基於在220和254 nm處的UV-跡線以分鐘表示滯留時間（tR）。 梯度：                0.00 min 0% B 1.35 min 60% B 2.25 min 60% B 2.26 min 0% B 3 min 0% B 總運行時間：    3 min NMR
1H NMR光譜在Bruker 600-Avance-III光譜儀上以600 MHz記錄，在Bruker 500-Avance DRX光譜儀上以500 MHz記錄，在Bruker Avance AV-III-400或在Varian MR400光譜儀上以400 MHz記錄或使用Bruker Avance III HD以300 MHZ記錄。
以ppm值表示相對於四甲基矽烷的化學位移值。以下縮寫或其組合用於NMR信號的多重性：br = 寬，d = 雙重峰，m = 多重峰，q=四重峰，quint = 五重峰，s= 單峰和t = 三重峰。 試劑的製備 試劑：在THF-二丁基醚-甲苯中之雙(甲基- d 3 )鋅
在室溫下向鎂屑（3.51 g，145 mmol）和正丁基醚（39.0 mL）的混合物中添加在甲苯中之DIBAL-H（1.00 mL，1.00莫耳，1.00 mmol）。將混合物攪拌15分鐘，然後添加碘甲烷- d 3 （0.62 mL，10 mmol）。然後將混合物加熱至40°C並攪拌15分鐘。然後經30分鐘滴加另外的碘甲烷- d 3 （5.6 mL，90 mmol）。將混合物在40°C進一步攪拌1.5小時。將混合物冷卻，對等分試樣進行碘量滴定（在2-MeTHF中之I 2；緩慢添加格氏試劑）以確定濃度 = 1.38 M。
在N 2下向乾燥的溴化鋅(II)（2.20 g，9.77 mmol）中添加THF（4.40 mL）。將其攪拌10分鐘。然後緩慢添加正丁基醚（4.40 mL）以形成白色懸浮液。然後在約5°C經5分鐘緩慢添加D 3CMgI（在n-Bu 2O中1.38 M）（14.2 mL，1.38M，19.6 mmol）（冰水冷卻）形成白色懸浮液。將混合物在室溫攪拌30分鐘。然後添加甲苯（5.52 mL），並將懸浮液攪拌15分鐘。將混合物在惰性氣氛下過濾，並且將濾液用於後續反應。碘量滴定（在2-MeTHF中之I 2）確定濃度 = 0.71 M。 中間體的製備 中間體：3,6-二氯-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶
三個反應平行進行：將1,3-二氯-5,5-二甲基咪唑烷-2,4-二酮（7.14 g，36.23 mmol）添加至6-氯-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶（8 g，51.8 mmol）在MeCN（240 mL）中之溶液中。將混合物在85°C攪拌24小時。將反應混合物減壓濃縮。將三個反應的殘餘物合併並藉由矽膠層析法純化（洗脫液:石油醚:EtOAc 100:0→80:20），得到3,6-二氯-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶（4.3 g）純度足以用於後續步驟。 1H NMR (DMSO- d 6,400MHz) δ14.55 (br s, 1H), 9.29 (s, 1H)。 中間體：3-(3,6-二氯-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-1-基)丙-1-醇
在0°C向3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)丙-1-醇（4.4 g，23.1 mmol）、3,6-二氯-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶（5.24 g，27.7 mmol）和PPh 3（12.1 g，46.2 mmol）在THF（45 mL）中之溶液中以逐滴方式添加DIAD（9.35 g，46.2 mmol）。將混合物在20°C攪拌16小時。將混合物減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法純化（洗脫液：石油醚:EtOAc 95:5→90:10），得到1-(3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)丙基)-3,6-二氯-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶（4.4 g），其純度足以用於後續步驟。 1H NMR (CDCl 3, 400MHz) δ8.97 (s, 1H), 4.53 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 3.66 (t, J= 5.6 Hz, 2H), 2.20-2.12 (m, 2H), 0.88 (s, 9H), 0.01 (s, 6H)。
向1-(3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)丙基)-3,6-二氯-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶（7 g，19 mmol）在THF（20 mL）中之溶液中添加HCl（16 mL，12M，在H 2O中）。將混合物在20°C攪拌16小時。將混合物減壓濃縮。將殘餘物用飽和水性NaHCO 3處理，最終pH約7，並用EtOAc（3 × 30 mL）萃取。將合併的有機層用鹽水（3 × 30 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，並減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法純化（洗脫液：石油醚:EtOAc 80:20→50:50），得到3-(3,6-二氯-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-1-基)丙-1-醇（2.1 g），其純度足以用於後續步驟。 1H NMR (CDCl 3, 400MHz) δ9.00 (s, 1H), 4.59 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 3.66 (q, J= 5.6 Hz, 2H), 2.20-2.10 (m, 3H)。 中間體：3-(3,6-二氯-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-1-基)丙基 4-甲基苯磺酸酯
向3-(3,6-二氯-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-1-基)丙-1-醇（580 mg，2.35 mmol）在DCM（10 mL）中之溶液中添加TEA（713 mg，7.04 mmol）和TsCl（671 mg，3.52 mmol）。將混合物在15°C攪拌16小時。將混合物減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法純化（洗脫液：石油醚:EtOAc 100:0→70:30），得到3-(3,6-二氯-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-1-基)丙基 4-甲基苯磺酸酯（800 mg）。 1H NMR (CDCl 3, 400MHz) δ8.95 (s, 1H), 7.75 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.33 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 4.47 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 4.09 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.37-2.29 (m, 2H)。 中間體：3-(3-溴-6-氯-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-1-基)丙-1-醇
將DIAD（1.96 g，1.89 mL，9.71 mmol）在THF（65 mL）中之溶液冷卻至0°C。分批添加PPh 3（2.55 g，9.71 mmol）並將混合物攪拌15分鐘。然後分批添加3-溴-6-氯-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶（1.60 g，6.85 mmol），然後添加3-(( 三級丁基二甲基矽基)氧基)丙-1-醇（1.09 g，5.71 mmol）在THF（10 mL）中之溶液。在攪拌過夜後使冷卻浴失效。將該反應混合物減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法純化（洗脫液：石油醚:EtOAc 100:0→70:30），得到3-溴-1-(3-(( 三級丁基二甲基矽基)氧基)丙基)-6-氯-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶（2.17 g），其純度足以用於後續步驟。 1H NMR (CDCl 3, 600MHz) δ8.89 (s, 1H), δ 4.54 (t, J= 6.9 Hz, 2H), 3.65 (t, J= 5.8 Hz, 2H), 2.15 (m, 2H), 0.88 (s, 9H), 0.01 (s, 6H)。
向乾燥燒瓶中添加3-溴-1-(3-(( 三級丁基二甲基矽基)氧基)丙基)-6-氯-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶（1.00 g，2.46 mmol）和THF（25 mL）。將燒瓶蓋上蓋子並將氣氛換成氬氣。添加HCl（3M，在CPME中）（3.02 mL，9.1 mmol）並將混合物在50°C攪拌過夜。將反應混合物用水（10 mL）稀釋，用飽和水性碳酸鉀調節pH，pH約11，並且用EtOAc（3 x 50 mL）萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌、經硫酸鈉乾燥並減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法純化（洗脫液：石油醚:EtOAc 80:20→20:80），得到3-(3-溴-6-氯-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-1-基)丙-1-醇（650 mg），其純度足以用於後續步驟。 1H NMR (CDCl 3, 600MHz) δ8.91 (s, 1H), 4.60 (t, J= 6.6 Hz, 2H), 3.65 (q, J= 5.8 Hz, 2H), 2.18-2.13 (m, 2H), 2.11 (t, J= 5.8 Hz, 1H)。 中間體：3,6-二氯-1-(3-((1,5-二甲基-4-硝基-1 H-吡唑-3-基)氧基)丙基)-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶
在0°C向1,5-二甲基-1 H-吡唑-3-醇鹽酸鹽（5 g，33.7 mmol，HCl鹽）在H 2SO 4（40 mL）中之溶液中添加KNO 3（4.08 g，40.4 mmol）。將混合物在0°C攪拌1小時。將反應混合物倒在冰水（200 mL）上並用飽和水性NaOH調節至pH 5-6。將混合物用EtOAc（3x200 mL）萃取，並且將合併的有機層濃縮，得到呈固體的1,5-二甲基-4-硝基-1 H-吡唑-3-醇（2.8 g），其純度足夠用於後續步驟。 1H NMR (CDCl 3, 400MHz) δ3.72 (s, 3H), 2.61 (s, 3H)。
在0°C向1,5-二甲基-4-硝基-吡唑-3-醇（500 mg，3.18 mmol）、3-[ 三級丁基(二甲基)矽基]氧基丙-1-醇（727 mg，3.82 mmol）和PPh 3（1.09 g，4.14 mmol）在THF（10 mL）中之溶液中滴加DIAD（837 mg，4.14 mmol）。將混合物在15°C攪拌16小時。濃縮混合物。將殘餘物藉由矽膠層析法純化（洗脫液：石油醚:EtOAc 70:30→60:40），得到3-(3-(( 三級丁基二甲基矽基)氧基)丙氧基)-1,5-二甲基-4-硝基-1 H-吡唑（700 mg），其純度足以用於後續步驟。 1H NMR (CDCl 3, 400MHz) δ4.38 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 3.82 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 3.69 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 2.07-1.97 (m, 2H), 0.89 (s, 9H), 0.05 (s, 6H)。
向 三級丁基-[3-(1,5-二甲基-4-硝基-吡唑-3-基)氧基丙氧基]-二甲基-矽烷（560 mg，1.70 mmol）在THF（5 mL）中之溶液中添加飽和水性HCl（12M，1.42 mL）。將反應混合物在10°C攪拌16小時。減壓除去溶劑，得到3-((1,5-二甲基-4-硝基-1 H-吡唑-3-基)氧基)丙-1-醇（365.7 mg），其純度足以用於後續步驟。LC-MS（方法A）(m/z) = 216.2(MH) +t R= 0.42分鐘。
在0°C向3-(1,5-二甲基-4-硝基-吡唑-3-基)氧基丙-1-醇（200 mg，0.93 mmol）在DCM（5 mL）中之溶液中添加MsCl（266 mg，2.32 mmol））和TEA（282 mg，2.79 mmol）。將反應混合物在15°C攪拌16小時。將反應混合物用水（10 mL）稀釋並用DCM（3 × 10 mL）萃取。將合併的有機層用鹽水（3 × 10 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，並減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法純化（洗脫液：石油醚:EtOAc 70:30→60:40），得到3-((1,5-二甲基-4-硝基-1 H-吡唑-3-基)氧基)丙基甲磺酸酯（150 mg），其純度足以用於後續步驟。 1H NMR (CDCl 3, 400MHz) δ4.67-4.40 (m, 4H), 3.69 (s, 3H), 3.03 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 2.30-2.24 (m, 2H)。
向3,6-二氯-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶（170 mg，0.90 mmol）在DMF（2 mL）中之溶液中添加3-((1,5-二甲基-4-硝基-1 H-吡唑-3-基)氧基)丙基甲磺酸酯（264 mg，0.90 mmol）、NaI（135 mg，0.90 mmol）和DIPEA（581 mg，4.50 mmol）。將反應混合物在80°C攪拌16小時。將反應混合物用水（10 mL）稀釋並用EtOAc（3 × 10 mL）萃取。將合併的有機層用鹽水（3 × 10 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，並減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法純化（洗脫液：石油醚:EtOAc 60:40→50:50），得到3,6-二氯-1-(3-((1,5-二甲基-4-硝基-1 H-吡唑-3-基)氧基)丙基)-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶（100 mg），其純度足以用於後續步驟。 1H NMR (CDCl 3, 400MHz) δ8.95 (s, 1H), 4.65 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 4.32 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 3.64 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 2.50-2.44 (m, 2H)。 中間體：3,6-二氯-1-(3-((5-甲基-4-硝基-1-(四氫-2 H-哌喃-4-基)-1 H-吡唑-3-基)氧基)丙基)-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶
在0°C向5-氯-3-甲基-4-硝基-1 H-吡唑（10.8 g，66.85 mmol）、四氫-2 H-哌喃-4-醇（13.66 g，133.7 mmol）和PPh 3（21.04 g，80.22 mmol）在THF（100 mL）中之溶液中滴加DBAD（18.47 g，80.22 mmol）在THF（40 mL）中之溶液。將所得混合物在20°C攪拌16小時。將混合物減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法純化（洗脫液：庚烷:EtOAc 100:0→20:80）兩次，得到3-氯-5-甲基-4-硝基-1-(四氫-2 H-哌喃-4-基)-1 H-吡唑（11 g），其純度足以用於下一步驟。 1H NMR (CDCl 3,400MHz) δ4.35-4.26 (m, 1H), 4.17-4.13 (m, 2H), 3.56 - 3.49 (m, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.38-2.26 (m, 2H), 1.83-1.78 (m, 2H)。
將在H 2O（40 mL）中之3-氯-5-甲基-4-硝基-1-(四氫-2 H-哌喃-4-基)-1 H-吡唑（2.5 g，10.2 mmol）和KOH（9 g，160 mmol）在140°C加熱8小時。用水性HCl（12M）將混合物調節至pH約3。將沈澱物過濾。將濾餅乾燥得到5-甲基-4-硝基-1-(四氫-2 H-哌喃-4-基)-1 H-吡唑-3-醇（2.2 g），其純度足以用於後續步驟。 1H NMR (CDCl 3, 400MHz) δ8.44 (s, 1H), 4.23-4.16 (m, 1H), 4.13-4.09 (m, 2H), 3.52-3.45 (m, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.37-2.26 (m, 2H), 1.76-1.72 (m, 2H)。
在0°C將DIAD（4.16 g，20.6 mmol）的溶液添加到5-甲基-4-硝基-1-(四氫-2 H-哌喃-4-基)-1 H-吡唑-3-醇（3.6 g，15 mmol）、3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)丙-1-醇（3.62 g，19.0 mmol）和PPh 3（5.40 g，20.6 mmol）在THF（50 mL）中之溶液中。然後將混合物在20°C攪拌40小時。將反應混合物減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法純化（洗脫液：庚烷:EtOAc 100:0→80:20），得到3-(3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)丙氧基)-5-甲基-4-硝基-1-(四氫-2 H-哌喃-4-基)-1 H-吡唑（4 g），其純度足以用於下一步驟。 1H NMR (CDCl 3,400MHz) δ4.40 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 4.27-4.17 (m, 1H), 4.16-4.11 (m, 2H), 3.52 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 3.59-3.43 (m, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.38-2.20 (m, 2H), 2.04-1.99 (m, 2H), 1.80-1.70 (m, 2H), 0.88 (s, 9H), 0.04 (s, 6H)。
向3-(3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)丙氧基)-5-甲基-4-硝基-1-(四氫-2 H-哌喃-4-基)-1 H-吡唑（4 g，10 mmol）在THF（40 mL）中之溶液中添加HCl（12M，8.34 mL，100 mmol）。將混合物在20°C攪拌16小時。將反應混合物減壓濃縮。將反應混合物用水（50 mL）稀釋並使用飽和水性Na 2CO 3將pH調節至9至10並用EtOAc（3x100 mL）萃取。將合併的有機物經Na 2SO 4乾燥，過濾，並且減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法純化（洗脫液：庚烷:EtOAc 100:0→20:80），得到3-((5-甲基-4-硝基-1-(四氫-2 H-哌喃-4-基)-1 H-吡唑-3-基)氧基)丙-1-醇（1.4 g），其純度足以用於下一步驟。 1H NMR (CDCl 3,400MHz) δ4.50 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 4.28-4.17 (m, 1H), 4.17-4.12 (m, 2H), 3.91-3.78 (m, 2H), 3.57-3.46 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.36-2.23 (m, 2H), 2.11-2.05 (m, 2H), 1.81-1.73 (m, 2H)。
在0°C向3-((5-甲基-4-硝基-1-(四氫-2 H-哌喃-4-基)-1 H-吡唑-3-基)氧基)丙-1-醇（1.4 g，4.91 mmol）在DCM（20 mL）中之溶液中添加MsCl（1.41 g，12.31 mmol）和TEA（1.49 g，14.7 mmol）。將混合物在20°C攪拌16小時。將反應混合物用水（50 mL）稀釋並用DCM（3 × 100 mL）萃取。將合併的有機層用鹽水（3 × 100 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，並減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法純化（洗脫液：庚烷:EtOAc 100:0→20:80），得到3-((5-甲基-4-硝基-1-(四氫-2 H-哌喃-4-基)-1 H-吡唑-3-基)氧基)丙基甲磺酸酯（1.5 g），其純度足以用於下一步驟。 1H NMR (CDCl 3,400MHz) δ4.49-4.42 (m, 4H), 4.27-4.17 (m, 1H), 4.16-4.11 (m, 2H), 3.58-3.47 (m, 2H), 3.04 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.36-2.22 (m, 4H), 1.80-1.72 (m, 2H)。
向3,6-二氯-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶（810 mg，4.29 mmol）在DMF（20 mL）中之溶液中添加3-((5-甲基-4-硝基-1-(四氫-2 H-哌喃-4-基)-1 H-吡唑-3-基)氧基)丙基甲磺酸酯（1.5 g，4.13 mmol）、NaI（619 mg，4.13 mmol）和DIPEA（2.67 g，20.6 mmol）。將混合物在80°C攪拌16小時。將反應混合物用水（50 mL）稀釋並用EtOAc（3 × 100 mL）萃取。將合併的有機層用鹽水（3 × 100 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，並減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法純化（洗脫液：庚烷:EtOAc 100:0→60:40），得到3,6-二氯-1-(3-((5-甲基-4-硝基-1-(四氫-2 H-哌喃-4-基)-1 H-吡唑-3-基)氧基)丙基)-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶（840 mg），其純度足以用於下一步。 1H NMR (CDCl 3,400MHz) δ8.96 (s, 1H), 4.65 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 4.35 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 4.23-4.15 (m, 1H), 4.12-4.07 (m, 2H), 3.54-3.46 (m, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.51-2.43 (m, 2H), 2.25-2.14 (m, 2H), 1.76-1.69 (m, 2H)。 中間體：(±)-3,6-二氯-1-(3-((5-甲基-4-硝基-1-(四氫-2 H-哌喃-3-基)-1 H-吡唑-3-基)氧基)丙基)-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶
向裝有攪拌棒並用隔膜蓋住的乾燥燒瓶中添加DIAD（2.69 mL，13.8 mmol）並將氣氛換成氬氣。添加THF（200 mL）並將溶液冷卻至0°C。然後，添加PPh 3（在樹脂上，負載量：1.6 mmol/g）（3.62 g，13.8 mmol，使用8.625 g樹脂）並將溶液在氬氣下攪拌5分鐘。添加3-氯-5-甲基-4-硝基-1 H-吡唑（1.80 g，11.1 mmol），然後添加四氫-2 H-哌喃-3-醇（1.71 g，16.7 mmol）在THF（10 mL）中之溶液。使混合物達到室溫並攪拌4小時。將反應用THF稀釋並過濾，同時用THF洗滌。將濾液減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法純化（洗脫液：庚烷:EtOAc 100:0→25:75），得到(±)-3-氯-5-甲基-4-硝基-1-(四氫-2 H-哌喃-3-基)-1 H-吡唑（600 mg），其純度足以用於後續步驟。 1H NMR (CDCl 3, 600MHz) δ4.27-4.22 (m, 1H), 4.01-3.92 (m, 2H), 3.73 (t, J= 11.1 Hz, 1H), 3.48-3.42 (m, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.32-2.23 (m, 1H), 2.11-2.05 (m, 1H), 1.89-1.78 (m, 2H)。
向小瓶中添加(±)-3-氯-5-甲基-4-硝基-1-(四氫-2 H-哌喃-3-基)-1 H-吡唑（725 mg，2.95 mmol）、氫氧化鉀（1.16 g，20.7 mmol）和水（11.7 mL，649 mmol）。將小瓶蓋上蓋子，並使用微波反應器將反應混合物在152°C加熱3小時。將混合物冷卻至室溫並用水（50 mL）稀釋。將混合物用EtOAc（10 mL）洗滌。然後藉由緩慢添加2 M水性HCl酸化水相，並用EtOAc（3 x 100 mL）萃取混合物。將合併的有機相用飽和NaCl洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，得到呈固體的(±)-5-甲基-4-硝基-1-(四氫-2 H-哌喃-3-基)-1 H-吡唑-3-醇（510 mg），其純度足以用於下一步驟。 1H NMR (CDCl 3, 600MHz) δ4.21-4.15 (m, 1H), 3.99-3.95 (m, 1H), 3.93-3.89 (m, 1H), 3.75 (t, J= 10.7 Hz, 1H), 3.46-3.40 (m, 1H), 2.69 (s, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.31-2.22 (m, 1H), 2.06-1.99 (m, 1H), 1.88-1.79 (m, 2H)。
向乾燥燒瓶中添加3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)丙基4-甲基苯磺酸酯（1.45 g，4.20 mmol）、DMF（15 mL）和(±)5-甲基-4-硝基-1-(四氫-2 H-哌喃-3-基)-1 H-吡唑-3-醇（510 mg，2.24 mmol）。在以分批方式添加碳酸銫（1.40 g，4.30 mmol）之前用氬氣沖洗燒瓶。將反應在室溫攪拌16小時。將混合物減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法純化（洗脫液：庚烷:EtOAc 100:0→25:75）兩次，得到(±)-3-(3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)丙氧基)-5-甲基-4-硝基-1-(四氫-2 H-哌喃-3-基)-1 H-吡唑（401 mg），其純度足以用於下一步驟。 1H NMR (CDCl 3, 600MHz) δ4.38 (t, J= 6.3 Hz, 2H), 4.18-4.11 (m, 1H), 3.99-3.95 (m, 1H), 3.93-3.88 (m, 1H), 3.80 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 3.70 (t, J= 10.7 Hz, 1H), 3.46-3.40 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.26-2.17 (m, 1H), 2.05-1.97 (m, 3H), 1.85-1.79 (m, 2H), 0.88 (s, 9H), 0.04 (s, 6H)。
向乾燥燒瓶中添加(±)-3-(3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)丙氧基)-5-甲基-4-硝基-1-(四氫-2 H-哌喃-3-基)-1 H-吡唑（400 mg，1.00 mmol）和DCM（10 mL）。將燒瓶蓋上蓋子並將氣氛換成氬氣。添加HCl（3M，在CPME中）（2.67 mL，8.01 mmol），並且將混合物短暫加熱，然後在室溫攪拌1小時。添加HCl（3M，在CPME中）（2.67 mL，8.01 mmol）並將燒瓶在室溫攪拌過夜。將該反應混合物減壓濃縮。將反應混合物用水（10 mL）稀釋並且用飽和水性碳酸鉀調節pH約11。將混合物用EtOAc（3 × 50 mL）萃取，將合併的有機物用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法純化（洗脫液：庚烷:EtOAc 100:0→20:80），得到(±)-3-((5-甲基-4-硝基-1-(四氫-2 H-哌喃-3-基)-1 H-吡唑-3-基)氧基)丙-1-醇（248 mg），其純度足以用於下一步驟。 1H NMR (CDCl 3, 600MHz) δ4.52-4.44 (m, 2H), 4.16 (tt, J= 11.0, 4.3 Hz, 1H), 3.99-3.95 (m, 1H), 3.94-3.88 (m, 1H), 3.86-3.80 (m, 2H), 3.69 (t, J= 11.2 Hz, 1H), 3.47-3.41 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.55-2.50 (m, 1H), 2.24-2.16 (m, 1H), 2.09-2.00 (m, 3H), 1.88-1.79 (m, 2H)。
將3,6-二氯-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶（201 mg，1.06 mmol）和(±)-3-((5-甲基-4-硝基-1-(四氫-2 H-哌喃-3-基)-1 H-吡唑-3-基)氧基)丙-1-醇（243 mg，0.852 mmol）在THF（25 mL）中之溶液在乾燥小瓶中用氬氣徹底脫氣。將小瓶蓋上蓋子，依次添加1,1-(偶氮二羰基)-二哌啶（484 mg，1.92 mmol）和三丁基膦（476 µL，1.92 mmol）。將反應混合物在室溫攪拌1小時。將反應混合物用MeOH（0.5 mL）淬滅並用EtOAc（25 mL）稀釋。添加矽藻土並將混合物減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法純化（洗脫液：庚烷:EtOAc 100:0→20:80）兩次，得到呈固體的(±)-3,6-二氯-1-(3-((5-甲基-4-硝基-1-(四氫-2 H-哌喃-3-基)-1 H-吡唑-3-基)氧基)丙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶（244 mg），其純度足以用於下一步驟。 1H NMR (CDCl 3, 600MHz) δ8.95 (s, 1H), 4.68-4.60 (m, 2H), 4.34 (t, J= 5.8 Hz, 2H), 4.16-4.10 (m, 1H), 3.99-3.94 (m, 1H), 3.91-3.86 (m, 1H), 3.62 (t, J= 10.7 Hz, 1H), 3.43-3.37 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.46 (p, J= 6.2 Hz, 2H), 2.17 - 2.09 (m, 1H), 2.01-1.96 (m, 1H), 1.84-1.78 (m, 2H)。 中間體：6-氯-1-(3-((5-甲基-4-硝基-1-(四氫-2 H-哌喃-4-基)-1 H-吡唑-3-基)氧基)丙基)-3-(三氟甲基)-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶
在氬氣氣氛下將DIAD（218 µL，1.12 mmol）在THF（1 mL）中之溶液冷卻至0°C。添加PPh 3（294 mg，1.12 mmol）並將混合物攪拌10分鐘。然後添加6-氯-3-(三氟甲基)-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶（156 mg，0.701 mmol），接著添加3-((5-甲基-4-硝基-1-(四氫-2 H-哌喃-4-基)-1 H-吡唑-3-基)氧基)丙-1-醇（160 mg，0.561 mmol，如前所述製備）在THF（0.25 mL）中之溶液。將反應混合物在0°C攪拌2分鐘，然後在室溫攪拌過夜。將該反應混合物減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法純化（洗脫液：庚烷:EtOAc 100:0→20:80），得到呈固體的6-氯-1-(3-((5-甲基-4-硝基-1-(四氫-2 H-哌喃-4-基)-1 H-吡唑-3-基)氧基)丙基)-3-(三氟甲基)-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶（190 mg），其純度足以用於後續步驟。 1H NMR (CDCl 3, 600MHz) δ9.12 (s, 1H), 4.76 (t, J= 6.5 Hz, 2H), 4.38 (t, J= 5.8 Hz, 2H), 4.21-4.14 (m, 1H), 4.12-4.07 (m 2H), 3.52-3.46 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.52 (p, J= 6.2 Hz, 2H), 2.23-2.16 (m, 2H), 1.75-1.69 (m, 2H)。 中間體：3,6-二氯-1-(3-((5-環丙基-4-硝基-1-(四氫-2 H-哌喃-4-基)-1 H-吡唑-3-基)氧基)丙基)-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶
將3-氯-4-硝基-1 H-吡唑（10 g，68 mmol）、4-溴四氫-2 H-哌喃（22.37 g，135.6 mmol）和Cs 2CO 3（55.22 g，169.5 mmol）在DMF（100 mL）中之混合物脫氣並用N 2（×3）吹掃，並且然後將混合物在80°C攪拌16小時。將反應混合物用水（100 mL）稀釋並用EtOAc（4 × 200 mL）萃取。將合併的有機層用鹽水（3 × 300 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，並減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法純化（洗脫液：石油醚:EtOAc 80:20→70:30），得到3-氯-4-硝基-1-(四氫-2 H-哌喃-4-基)-1 H-吡唑（8.7 g），其純度足以用於後續步驟。 1H NMR (CDCl 3, 400MHz) δ8.22 (s, 1H), 4.38-4.28 (m, 1H), 4.15 (dd, J= 3.2, 10.8 Hz, 2H), 3.59-3.49 (m, 2H), 2.19-2.00 (m, 4H)。
三個反應以相同的規模平行進行。在-78°C向3-氯-4-硝基-1-(四氫-2 H-哌喃-4-基)-1 H-吡唑（2.2 g，9.5 mmol）在THF（100 mL）中之溶液中以逐滴方式添加LiHMDS（28.49 mL，1M，在THF中）。在-78°C攪拌0.5小時後，以逐滴方式添加I 2（7.23 g，28.5 mmol）在THF（20 mL）中之溶液。將反應混合物在-78°C攪拌1.5小時。將反應用飽和水性NH 4Cl（50 mL）淬滅並用EtOAc（5 x 50 mL）萃取。將合併的有機層用飽和水性Na 2SO 3（3 x 50 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥並減壓濃縮。將三個反應的殘餘物合併並藉由矽膠層析法純化（洗脫液：石油醚:EtOAc 80:20→70:30），得到三個反應的3-氯-5-碘-4-硝基-1-(四氫-2 H-哌喃-4-基)-1 H-吡唑（8.6 g），其純度足以用於後續步驟。 1H NMR (CDCl 3, 400MHz) δ4.68-4.58 (m, 1H), 4.17-4.14 (m, 2H), 3.60-3.51 (m, 2H), 2.36-2.23 (m, 2H), 1.90 (dd, J= 2.4, 12.8 Hz, 2H)。
四個反應以相同的規模平行進行。將3-氯-5-碘-4-硝基-1-(四氫-2 H-哌喃-4-基)-1 H-吡唑（1.15 g，3.22 mmol）、環丙基硼酸（553 mg，6.43 mmol）、Pd 2(dba) 3（185 mg，0.20 mmol）、PCy 3（90 mg，0.32 mmol）和K 2CO 3（1.33 g，9.65 mmol）在DMF（10 mL）中之混合物使用微波反應器在140°C攪拌2小時。將反應混合物用水（40 mL）淬滅，並用EtOAc（3 × 50 mL）萃取。將合併的有機層用鹽水（3 × 60 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，並減壓濃縮。將來自四個反應的殘餘物合併並藉由矽膠層析法純化（洗脫液：石油醚:EtOAc 80:20→70:30），然後藉由製備型HPLC純化（儀器：Gilson GX-281液體處理器，SHIMADZU LC-8A ；柱：Phenomenex C18 150 × 40mm × 5 μm ；流動相A：水（NH 3H 2O+NH 4HCO 3） ，流動相B：MeCN；梯度：B在10 min內從26%至56%，然後保持在100%持續2 min；流速（mL/min）：60 ；柱溫：30°C ；波長：220 nm 254 nm鹼性條件），得到這四個反應的3-氯-5-環丙基-4-硝基-1-(四氫-2 H-哌喃-4-基)-1 H-吡唑（2 g），其純度足以用於下一步驟。 1H NMR (CDCl 3, 400MHz) δ4.77-4.68 (m, 1H), 4.15 (dd, J= 4.0, 11.2 Hz, 2H), 3.58-3.49 (m, 2H), 2.41-2.28 (m, 2H), 1.92-1.83 (m, 1H), 1.83-1.75 (m, 2H), 1.34-1.27 (m, 2H), 0.81-0.75 (m, 2H)。
將3-氯-5-環丙基-4-硝基-1-(四氫-2 H-哌喃-4-基)-1 H-吡唑（2.9 g，10.67 mmol）和KOH（8.98 g，160.10 mmol）在H 2O（50 mL）中之混合物脫氣並用N 2（× 3）吹掃，並且然後將混合物在140°C攪拌16小時。將混合物用濃HCl酸化至pH = 3並用EtOAc（3 × 100 mL）萃取。將合併的有機層用鹽水（3 × 150 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，減壓濃縮，得到5-環丙基-4-硝基-1-(四氫-2 H-哌喃-4-基)-1 H-吡唑-3-醇（1.13 g），其純度足以用於後續步驟。 1H NMR (CDCl 3, 400MHz) δ8.62 (br s, 1H), 4.71-4.61 (m, 1H), 4.14 (dd, J= 5.2, 12.0 Hz, 2H), 3.57-3.47 (m, 2H), 2.42-2.29 (m, 2H), 1.87-1.78 (m, 1H), 1.74 (dd, J= 3.2, 12.8 Hz, 2H), 1.35-1.28 (m, 2H), 0.91-0.84 (m, 2H)。LC-MS（方法C）(m/z) = 254.2(MH) +t R= 1.59分鐘。
在0°C向5-環丙基-4-硝基-1-(四氫-2 H-哌喃-4-基)-1 H-吡唑-3-醇（200 mg，0.79 mmol）、3-(3,6-二氯-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-1-基)丙-1-醇（195 mg，0.79 mmol，如前所述製備）和PPh 3（621 mg，2.37 mmol）在THF（10 mL）中之溶液中以逐滴方式添加DIAD（479 mg，2.37 mmol）。將混合物在20°C攪拌16小時。將混合物減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法純化（洗脫液：石油醚:EtOAc 80:20→70:30），得到3,6-二氯-1-(3-((5-環丙基-4-硝基-1-(四氫-2 H-哌喃-4-基)-1 H-吡唑-3-基)氧基)丙基)-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶（140 mg），其純度足以用於後續步驟。LC-MS（方法B）(m/z) = 428.1(MH) +t R= 0.87分鐘。 中間體：1-(3-((1-((2-氧雜二環[2.1.1]己-1-基)甲基)-5-甲基-4-硝基-1 H-吡唑-3-基)氧基)丙基)-3,6-二氯-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶
將1-(碘甲基)-2-氧雜二環[2.1.1]己烷（17.93 g，80.02 mmol）、3-氯-5-甲基-4-硝基-1 H-吡唑（10.8 g，66.9 mmol）和K 2CO 3（27.7 g，201 mmol）在MeCN（350 mL）中之混合物在70°C攪拌16小時。將混合物過濾並減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法純化（洗脫液：石油醚:EtOAc 100:0→70:30），得到1-((2-氧雜二環[2.1.1]己-1-基)甲基)-3-氯-5-甲基-4-硝基-1 H-吡唑（8.4 g），其純度足以用於後續步驟。 1H NMR (CDCl 3, 400MHz) δ4.40 (s, 2H), 3.74 (s, 2H), 2.98-2.92 (m, 1H), 2.71 (s, 3H), 1.87-1.79 (m, 2H), 1.48-1.44 (m, 2H)。
向1-((2-氧雜二環[2.1.1]己-1-基)甲基)-3-氯-5-甲基-4-硝基-1 H-吡唑（1 g，3.88 mmol）在H 2O（80 mL）中之溶液中添加KOH（4.35 g，77.6 mmol）。將混合物在120°C攪拌23小時。然後添加另外的KOH（1.58 g，28.2 mmol）並將混合物在140°C攪拌40小時。將混合物用濃水性HCl調節至pH約2並用EtOAc（3 × 50 mL）萃取。將合併的有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，減壓濃縮，得到1-((2-氧雜二環[2.1.1]己-1-基)甲基)-5-甲基-4-硝基-1H-吡唑-3-醇（880 mg），其純度足以用於後續步驟。 1H NMR (DMSO- d 6, 400MHz) δ11.37 (s, 1H), 4.30 (s, 2H), 3.63 (s, 2H), 2.86 (t, J= 6.4 Hz, 1H), 2.53 (s, 3H), 1.875-1.75 (m, 2H), 1.40-1.27 (m, 2H)。
向1-((2-氧雜二環[2.1.1]己-1-基)甲基)-5-甲基-4-硝基-1H-吡唑-3-醇（200 mg，0.84 mmol）和3-(3,6-二氯-1 H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)丙-1-醇（248 mg，1.00 mmol，如前所述製備）在THF（6 mL）中之溶液中添加DIAD（686 mg，3.39 mmol）和PPh 3（877 mg，3.34 mmol）。將混合物在20°C攪拌16小時。將混合物減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法純化（洗脫液：石油醚:EtOAc 100:0→50:50），得到1-(3-((1-((2-氧雜二環[2.1.1]己-1-基)甲基)-5-甲基-4-硝基-1H-吡唑-3-基)氧基)丙基)-3,6-二氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶（230 mg），其純度足以用於後續步驟。 中間體：3,6-二氯-1-(3-((5-甲基-1-((3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲基)-4-硝基-1 H-吡唑-3-基)氧基)丙基)-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶
向3-氯-5-甲基-4-硝基-1 H-吡唑（10 g，61.9 mmol）在MeCN（100 mL）中之溶液中添加3-(碘甲基)-3-甲基-氧雜環丁烷（14.44 g，68.1 mmol）和K 2CO 3（25.7 g，186 mmol）。將反應混合物在80°C攪拌16小時。將反應混合物減壓濃縮。將混合物用水（30 mL）稀釋，並用EtOAc（3 × 30 mL）萃取。將合併的有機層用鹽水（3 × 30 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，並減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法純化（洗脫液：石油醚:EtOAc 80:20→75:25），得到3-氯-5-甲基-1-((3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲基)-4-硝基-1 H-吡唑（6.3 g），其純度足以用於後續步驟。 1H NMR (CDCl 3, 400MHz) δ4.73 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 4.44 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 4.29 (s, 2H), 2.67 (s, 3H), 1.28 (s, 3H)。
向3-氯-5-甲基-1-((3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲基)-4-硝基-1 H-吡唑（500 mg，2.04 mmol）在H 2O（25 mL）中之溶液中添加NaOH（2.44 g，61.1 mmol）。將混合物在140°C攪拌1.5小時。將反應混合物用EtOAc（3 × 100 mL）萃取，棄去合併的有機層。將水相用水性HCl（12M）調節至pH=3，用EtOAc（3 × 100 mL）萃取，經Na 2SO 4乾燥，並且減壓濃縮得到5-甲基-1-((3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲基)-4-硝基-1 H-吡唑-3-醇（100 mg），其純度足以用於後續步驟。 1H NMR (CDCl 3, 400MHz) δ4.78 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 4.37 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 4.22 (s, 2H), 2.59 (s, 3H), 1.22 (s, 3H)。
在0°C向5-甲基-1-((3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲基)-4-硝基-1 H-吡唑-3-醇（140 mg，0.62 mmol）、3-(3,6-二氯吡唑并[3,4- d]嘧啶-1-基)丙-1-醇（152 mg，0.62 mmol，如前所述製備）和PPh 3（485 mg，1.85 mmol）在THF（4 mL）中之溶液中添加DIAD（374 mg，1.85 mmol）。將混合物在20°C攪拌15小時。將反應混合物減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法純化（洗脫液：石油醚:EtOAc 100:0→40:60）並藉由製備型HPLC進一步純化（儀器：Gilson GX-281液體處理器，Gilson 322泵，Gilson 156 UV檢測器；柱：Xtimate C18 150 × 40mm × 5 μm；流動相A：水（NH 3H 2O），流動相B：MeCN；梯度：B在8 min內從38%至68%，然後保持在100%持續1 min；流速（mL/min）：60；柱溫：30°C；波長：220 nm 254 nm），得到3,6-二氯-1-(3-((5-甲基-1-((3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲基)-4-硝基-1 H-吡唑-3-基)氧基)丙基)-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶（75 mg），其純度足以用於後續步驟。 1H NMR (CDCl 3, 400MHz) δ8.96 (s, 1H), 4.70 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 4.64 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 4.37 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 4.30 (t, J= 5.6 Hz, 2H), 4.11 (s, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.49-2.44 (m, 2H), 1.22 (s, 3H)。 中間體：3,6-二氯-1-(3-((5-(甲基- d 3 )-4-硝基-1-(四氫-2 H-哌喃-4-基)-1 H-吡唑-3-基)氧基)丙基)-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶
向含有在DMSO- d 6 （8 mL）中之3-(3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)丙氧基)-5-甲基-4-硝基-1-(四氫-2 H-哌喃-4-基)-1 H-吡唑（200 mg，0.501 mmol）的乾燥小瓶中在氬氣氣氛下添加三級丁醇鉀（28.1 mg，0.250 mmol）。溶液變成深橙色。將反應混合物在30°C攪拌72小時。將混合物用氧化氘（10 mL）稀釋並用EtOAc（3 × 25 mL）萃取。將合併的有機物經硫酸鈉乾燥，過濾，並減壓濃縮。將殘餘物通過冷凍乾燥徹底乾燥以除去殘餘溶劑，得到3-((5-(甲基- d 3 )-4-硝基-1-(四氫-2 H-哌喃-4-基)-1 H-吡唑-3-基)氧基)丙-1-醇（140 mg），其純度足以用於下一步驟。 1H NMR (CDCl 3, 600MHz) δ4.49 (t, J= 5.9 Hz, 2H), 4.23-4.17 (m, 1H), 4.13-4.08 (m, 2H), 3.86-3.80 (m, 2H), 3.54-3.47 (m, 2H), 2.55 (t, J= 6.0 Hz, 1H), 2.33-2.23 (m, 2H), 2.10-2.03 (m, 2H), 1.78-1.73 (m, 2H)。
在氬氣氣氛下將DIAD（113 µL，0.583 mmol）在THF（7 mL）中之溶液冷卻至0°C。添加PPh 3（153 mg，0.583 mmol）（在樹脂上，約3 mmol/g：使用的194 mg = 0.583 mmol）並將混合物攪拌10分鐘。然後添加3,6-二氯-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶（118 mg，0.624 mmol），接著添加3-((5-(甲基- d 3 )-4-硝基-1-(四氫-2 H-哌喃-4-基)-1 H-吡唑-3-基)氧基)丙-1-醇（120 mg，0.416 mmol）在THF（1.5 mL）中之溶液。將反應混合物在0°C攪拌2分鐘，然後在室溫攪拌過夜。過濾反應混合物並將濾液減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法純化（洗脫液：石油醚:EtOAc 100:0→20:80），得到呈固體的3,6-二氯-1-(3-((5-(甲基- d 3 )-4-硝基-1-(四氫-2 H-哌喃-4-基)-1 H-吡唑-3-基)氧基)丙基)-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶（133 mg），其純度足以用於後續步驟。 1H NMR (CDCl 3, 600MHz) δ8.95 (s, 1H), 4.64 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 4.35 (t, J= 5.8 Hz, 2H), 4.20-4.13 (m, 1H), 4.12-4.07 (m, 2H), 3.53-3.44 (m, 2H), 2.51 - 2.44 (m, 2H), 2.23-2.14 (m, 2H), 1.76-1.68 (m, 2H)。 中間體：3,6-二氯-1-(3-((5-甲基-1-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)-4-硝基-1 H-吡唑-3-基)氧基)丙基)-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶
向3-氯-4-硝基-1 H-吡唑（5 g，33.9 mmol）在DMF（50 mL）中之溶液中添加二乙基2-溴-2-甲基丙二酸酯（17.16 g，67.79 mmol）和K 2CO 3（9.39 g，68.0 mmol）並將反應在100°C攪拌12小時。將混合物用H 2O（50 mL）稀釋並用EtOAc（2 × 50 mL）萃取。將有機相用鹽水（2 × 50 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥並且減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法純化（洗脫液：石油醚:EtOAc 100:0→70:30），得到二乙基2-(3-氯-4-硝基-1 H-吡唑-1-基)-2-甲基丙二酸酯（7.25 g），其純度足以用於後續步驟。 1H NMR (CDCl 3, 400MHz) δ8.60 (s, 1H), 4.33 (q, J= 7.2 Hz, 4H), 2.12 (s, 3H), 1.31 (t, J= 7.2 Hz, 6H)。
在0°C向二乙基2-(3-氯-4-硝基-1 H-吡唑-1-基)-2-甲基丙二酸酯（3.6 g，11.3 mmol）在MeOH（80 mL）中之溶液中分批添加NaBH 4（854 mg，22.6 mmol）並將反應在0°C攪拌1小時。將混合物減壓濃縮。將殘餘物用H 2O（10 mL）、飽和水性NH 4Cl（10 mL）稀釋並且用EtOAc（3x20 mL）萃取。將有機相用鹽水（20 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥並且減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法純化（洗脫液：石油醚:EtOAc 100:0→20:80），得到2-(3-氯-4-硝基-1 H-吡唑-1-基)-2-甲基丙烷-1,3-二醇（1.55 g），其純度足以用於後續步驟。 1H NMR (CDCl 3, 400MHz) δ8.48 (s, 1H), 4.01 (d, J= 4.4 Hz, 4H), 2.83-2.72 (m, 2H), 1.53 (s, 3H)。
向2-(3-氯-4-硝基-1 H-吡唑-1-基)-2-甲基丙烷-1,3-二醇（1.55 g，6.58 mmol）在DCM中之溶液（20 mL）中添加TsCl（1.32 g，6.91 mmol）和TEA（998 mg，9.87 mmol），將反應在20°C攪拌12小時。將反應減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法純化（洗脫液：石油醚:EtOAc 100:0→70:30），得到2-(3-氯-4-硝基-1 H-吡唑-1-基)-3-羥基-2-甲基丙基 4-甲基苯磺酸酯（1.5 g），其純度足以用於後續步驟。 1H NMR (CDCl 3, 400MHz) δ8.22 (s, 1H), 7.65 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.32 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 4.40 (d, J= 10.8 Hz, 1H), 4.27 (d, J= 10.8 Hz, 1H), 3.95 (s, 2H), 2.64 (br s, 1H), 2.46 (s, 3H), 1.62 (s, 3H)。
在0°C向2-(3-氯-4-硝基-1 H-吡唑-1-基)-3-羥基-2-甲基丙基 4-甲基苯磺酸酯（1.1 g，2.8 mmol）在THF（20 mL）中之溶液中添加NaH（170 mg，4.25 mmol，在礦物油中60%），並將反應在70°C攪拌2小時。將混合物在0°C用H 2O（20 mL）淬滅並用EtOAc（2x20 mL）萃取。將合併的有機相用鹽水（20 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥並且減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法純化（洗脫液：石油醚:EtOAc 100:0→60:40），得到3-氯-1-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)-4-硝基-1 H-吡唑（360 mg），其純度足以用於後續步驟。 1H NMR (CDCl 3, 400MHz) δ8.32 (s, 1H), 5.13 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 4.68 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 1.99 (s, 3H)。
在25°C向三甲基碘化亞碸（1.76 g，8.00 mmol）在DMSO（7 mL）中之溶液中添加 t-BuOK（897 mg，7.99 mmol），並將反應在25°C攪拌1小時。然後在35°C滴加3-氯-1-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)-4-硝基-1 H-吡唑（870 mg，4.00 mmol）在DMSO（3 mL）中之溶液並且將混合物在35°C攪拌12小時。將混合物用H 2O（10 mL）稀釋並用EtOAc（4 × 10 mL）萃取。將有機相用鹽水（10 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥並且減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法純化（洗脫液：石油醚:EtOAc 100:0→60:40），得到3-氯-5-甲基-1-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)-4-硝基-1 H-吡唑（605 mg），其純度足以用於後續步驟。LC-MS（方法B）(m/z) = 232.0(MH) +t R= 0.69分鐘。
將3-氯-5-甲基-1-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)-4-硝基-1 H-吡唑（600 mg，2.59 mmol）在NaOH（1.20 g，30 mmol）的H 2O（15 mL）溶液中之混合物在100°C攪拌4小時。將反應冷卻至室溫（20°C）並用飽和水性KHSO 4酸化至pH 5。將固體過濾，用H 2O（2x1 mL）洗滌並乾燥，得到5-甲基-1-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)-4-硝基-1 H-吡唑-3-醇（405 mg），其純度足以用於後續步驟，直接用於下一步驟。 1H NMR (CDCl 3, 400MHz) δ8.40 (br s, 1H), 5.19 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 4.59 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 2.46 (s, 3H), 1.87 (s, 3H)。
將5-甲基-1-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)-4-硝基-1 H-吡唑-3-醇（150 mg，0.7 mmol）、3-(3,6-二氯-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-1-基)丙基 4-甲基苯磺酸酯（283 mg，0.71 mmol，如前所述製備）和K 2CO 3（292 mg，2.11 mmol）吸收到密封管中的DMF（3 mL）中，並將反應在85°C攪拌2小時。將混合物用H 2O（3 mL）稀釋並用EtOAc（2x3 mL）萃取。將有機相用鹽水（2 × 3 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥並且減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法純化（洗脫液：石油醚:EtOAc 100:0→50:50），得到3,6-二氯-1-(3-((5-甲基-1-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)-4-硝基-1 H-吡唑-3-基)氧基)丙基)-1H-吡唑并[3,4- d]嘧啶（201 mg），其純度足以用於後續步驟。 1H NMR (CDCl 3, 400MHz) δ8.96 (s, 1H), 5.11 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 4.65 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 4.54 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 4.31 (t, J= 5.6 Hz, 2H), 2.51-2.44 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.80 (s, 3H)。 中間體：3,6-二氯-1-(3-((5-(甲基- d 3 )-4-硝基-1-(四氫-2 H-哌喃-4-基-4- d)-1 H-吡唑-3-基)氧基)丙基)-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶
將二氫-2 H-哌喃-4(3 H)-酮（17 g，170 mmol）在THF（200 mL）中之混合物脫氣並用N 2（× 3）吹掃，在0°C分批添加氘化鋁鋰（9.67 g，255 mmol），然後將混合物在0°C攪拌1小時。將反應混合物用水（10 mL）淬滅，然後用水性10% NaOH水溶（30 mL）和水（10 mL）淬滅。將混合物過濾，並且將濾液濃縮，得到四氫-2 H-哌喃-4- d-4-醇（17.5 g），其純度足以用於後續步驟。 1H NMR (CDCl 3, 400MHz) δ3.99-3.91 (m, 2H), 3.48-3.39 (m, 2H), 1.94-1.86 (m, 2H), 1.61-1.49 (m, 2H)。
在0°C向四氫-2 H-哌喃-4- d-4-醇（15 g，145 mmol）、TEA（22.08 g，218 mmol）和 N,N-二甲基甲胺鹽酸鹽（1.39 g，14.5 mmol）在DCM（450 mL）中之溶液中添加TsCl（33.3 g，175 mmol）。將混合物在20°C攪拌17小時。將反應混合物減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法純化（洗脫液：石油醚:EtOAc 100:0→80:20），得到四氫-2 H-哌喃-4-基-4- d4-甲基苯磺酸酯（30.9 g），其純度足以用於後續步驟。 1H NMR (CDCl 3, 400MHz) δ7.81 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.35 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 3.93-3.80 (m, 2H), 3.52-3.43 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.89-1.82 (m, 2H), 1.79-1.70 (m, 2H)。
向5-氯-3-甲基-4-硝基-1 H-吡唑（16 g，99.0 mmol）和四氫-2 H-哌喃-4-基-4- d4-甲基苯磺酸酯（30.9 g，120 mmol）在DMF（300 mL）中之溶液中添加K 2CO 3（41.1 g，297 mmol）。將混合物在80°C攪拌20小時。將反應混合物減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法純化（洗脫液：石油醚:EtOAc 100:0→80:20）三次，得到3-氯-5-甲基-4-硝基-1-(四氫-2 H-哌喃-4-基-4- d)-1 H-吡唑（11 g），其純度足以用於後續步驟。 1H NMR (CDCl 3, 400MHz) δ4.18-4.12 (m, 2H), 3.57-3.49 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.38-2.28 (m, 2H), 1.85-1.79 (m, 2H)。
向3-氯-5-甲基-4-硝基-1-(四氫-2 H-哌喃-4-基-4- d)-1 H-吡唑 （11 g，44.6 mmol ）在H 2O（150 mL）中之溶液中添加KOH（25 g，446 mmol）。將混合物在140°C攪拌22小時。將混合物用水性HCl（12M）酸化，pH=3。將沈澱物過濾。將濾餅乾燥得到5-甲基-4-硝基-1-(四氫-2 H-哌喃-4-基-4- d)-1 H-吡唑-3-醇（8 g）。將濾液用EtOAc（3 × 300 mL）萃取。將合併的有機層用鹽水（3 × 300 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，並濃縮得到5-甲基-4-硝基-1-(四氫-2 H-哌喃-4-基-4- d)-1 H-吡唑-3-醇（2 g）。將兩批材料合併得到5-甲基-4-硝基-1-(四氫-2 H-哌喃-4-基-4- d)-1 H-吡唑-3-醇（10 g），其純度足以用於後續步驟。 1H NMR (CDCl 3, 400MHz) δ11.37 (br s, 1H), 3.97-3.90 (m, 2H), 3.50-3.42 (m, 2H), 2.59 (s, 3H), 1.99-1.89 (m, 2H), 1.79-1.70 (m, 2H)。
向5-甲基-4-硝基-1-(四氫-2 H-哌喃-4-基-4- d)-1 H-吡唑-3-醇（6.0 g，26 mmol）在DMSO- d 6（240 mL）中之溶液中添加t-BuOK（3.25 g，28.9 mmol）。將混合物在30°C攪拌64小時。將混合物用氧化氘（100 mL）稀釋並用水性HCl（2M）調節至pH=3。將水相用EtOAc（6 × 300 mL）萃取。將合併的有機層用鹽水（2 × 200 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥並濃縮。向殘餘物中添加水（100 mL）並將混合物凍乾得到5-(甲基- d 3 )-4-硝基-1-(四氫-2 H-哌喃-4-基-4- d)-1 H-吡唑-3-醇（5 g），其純度足以用於後續步驟。 1H NMR (CDCl 3, 400MHz) δ11.36 (br s, 1H), 3.97-3.89 (m, 2H), 3.51-3.41 (m, 2H), 1.99-1.89 (m, 2H), 1.79-1.69 (m, 2H)。LC-MS: t R= 1.653 min（方法D），m/z = 232.1 [M+H] +。
向3-(3,6-二氯-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-1-基)丙基 4-甲基苯磺酸酯（760 mg，1.89 mmol，如前所述製備）在DMSO- d 6（20 mL）中之溶液中添加K 2CO 3（288 mg，2.08 mmol）和5-(甲基- d 3)-4-硝基-1-(四氫-2 H-哌喃-4-基-4- d)-1 H-吡唑-3-醇（438 mg，1.89 mmol）。將混合物在80°C攪拌1小時。將反應混合物用水性HCl（2 M）稀釋，pH=6至7，並用EtOAc（3 × 30 mL）萃取。將合併的有機層用鹽水（3 × 40 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，並減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法純化（洗脫液：石油醚:EtOAc 100:0→50:50），得到3,6-二氯-1-(3-((5-(甲基- d 3)-4-硝基-1-(四氫-2 H-哌喃-4-基-4- d)-1 H-吡唑-3-基)氧基)丙基)-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶（540 mg），其純度足以用於後續步驟。 1H NMR (CDCl 3, 400MHz) δ8.94 (s, 1H), 4.64 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 4.34 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 4.10-4.05 (m, 2H), 3.53-3.44 (m, 2H), 2.50-2.42 (m, 2H), 2.22-2.12 (m, 2H), 1.76-1.67 (m, 2H)。 中間體：3,6-二氯-1-(3-((5-(1-氟環丙基)-4-硝基-1-(四氫-2 H-哌喃-4-基)-1 H-吡唑-3-基)氧基)丙基)-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶
在氬氣氣氛下將DIAD（576 µL，2.96 mmol）在THF（60 mL）中之溶液冷卻至0°C。分批添加PPh 3（在樹脂上約3 mmol/g）（777 mg，2.96 mmol，使用1.0 g樹脂）並將混合物攪拌15分鐘。然後添加5-環丙基-4-硝基-1-(四氫-2 H-哌喃-4-基)-1 H-吡唑-3-醇（500 mg，1.97 mmol，如前所述製備），然後添加3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)丙-1-醇（376 mg，1.97 mmol）在THF（1 mL）中之溶液。移除冷卻浴並將反應混合物在室溫攪拌3小時。將混合物過濾並減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法純化（洗脫液：石油醚:EtOAc 100:0→65:35），得到3-(3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)丙氧基)-5-環丙基-4-硝基-1-(四氫-2 H-哌喃-4-基)-1 H-吡唑（518 mg），其純度足以用於後續步驟。 1H NMR (CDCl 3, 600MHz) δ4.66 - 4.59 (m, 1H), 4.38 (t, J= 6.3 Hz, 2H), 4.15-4.09 (m, 2H), 3.79 (t, J= 6.1 Hz, 2H), 3.55-3.48 (m, 2H), 2.34-2.25 (m, 2H), 2.04-1.98 (m, 2H), 1.85-1.79 (m, 1H), 1.74-1.68 (m, 2H), 1.26-1.21 (m, 2H), 0.88 (s, 9H), 0.78-0.73 (m, 2H), 0.04 (s, 6H)。
將3-(3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)丙氧基)-5-環丙基-4-硝基-1-(四氫-2 H-哌喃-4-基)-1 H-吡唑（318 mg，0.747 mmol）、氯化鋰（158 mg，3.74 mmol，在真空烘箱中於90°C乾燥過夜）和 N-氟雙(苯基磺醯基)胺（530 mg，1.68 mmol）在THF（20 mL）中之溶液在氬氣氣氛下冷卻至-78°C。藉由注射器滴加LDA（在己烷中1.5M）（1.74 mL，2.62 mmol）以形成深橙色溶液。緊接著，經20秒添加 N-氟雙(苯磺醯基)胺（707 mg，2.24 mmol）在THF（2.5 mL）中之溶液。在添加過程中橙色被淬滅。將混合物攪拌5分鐘。將混合物用水（約0.1 mL）淬滅並濃縮至乾。將殘餘物懸浮在DCM中，過濾並減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法純化（洗脫液：石油醚:EtOAc 100:0→50:50），得到3-(3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)丙氧基)-5-(1-氟環丙基)-4-硝基-1-(四氫-2 H-哌喃-4-基)-1 H-吡唑（204 mg），其純度足以用於後續步驟。 1H NMR (CDCl 3, 500MHz) δ4.78-4.70 (m, 1H), 4.43 (t, J= 6.3 Hz, 2H), 4.17-4.10 (m, 2H), 3.80 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 3.57-3.49 (m, 2H), 2.39-2.28 (m, 2H), 2.05-1.98 (m, 2H), 1.83-1.76 (m, 2H), 1.74-1.65 (m, 2H), 1.14-1.07 (m, 2H), 0.88 (s, 9H), 0.05 (s, 6H)。
向乾燥燒瓶中添加3-(3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)丙氧基)-5-(1-氟環丙基)-4-硝基-1-(四氫-2 H-哌喃-4-基)-1 H-吡唑（204 mg，0.460 mmol）、DCM（20 mL）和HCl（在乙醚中3M）（1.61 mL，3.22 mmol）。將燒瓶用氬氣沖洗並在室溫攪拌過夜。將該反應混合物減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法純化（洗脫液：石油醚:EtOAc 100:0→0:100），得到3-((5-(1-氟環丙基)-4-硝基-1-(四氫-2 H-哌喃-4-基)-1 H-吡唑-3-基)氧基)丙-1-醇（108 mg），其純度足以用於後續步驟。 1H NMR (CDCl 3, 600MHz) δ4.78 - 4.71 (m, 1H), 4.52 (t, J= 5.9 Hz, 2H), 4.17 - 4.11 (m, 2H), 3.86 (t, J= 5.6 Hz, 2H), 3.57-3.51 (m, 2H), 2.38-2.28 (m, 2H), 2.22 (br s, 1H), 2.11-2.05 (m, 2H), 1.84-1.77 (m, 2H), 1.73-1.66 (m, 2H), 1.15-1.08 (m, 2H)。 在氬氣氣氛下將DIAD（121 µL，0.623 mmol）在THF（15 mL）中之溶液冷卻至0°C。添加PPh 3（在樹脂上，約3 mmol/g）（163 mg，0.623 mmol，使用207 mg樹脂）並將混合物攪拌2分鐘。然後添加3,6-二氯-1 H-吡唑并[3,4-d]嘧啶（77.5 mg，0.410 mmol），接著添加3-((5-(1-氟環丙基)-4-硝基-1-(四氫-2 H-哌喃-4-基)-1 H-吡唑-3-基)氧基)丙-1-醇
（108 mg，1.0當量，328 µmol）在THF（1 mL）中之溶液。移除冷卻浴並將反應混合物攪拌2小時。將反應混合物過濾並將濾液減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法純化（洗脫液：石油醚:EtOAc 100:0→0:100），得到3,6-二氯-1-(3-((5-(1-氟環丙基)-4-硝基-1-(四氫-2 H-哌喃-4-基)-1 H-吡唑-3-基)氧基)丙基)-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶（129 mg），其純度足以用於後續步驟。 1H NMR (CDCl 3, 600MHz) δ8.95 (s, 1H), 4.75-4.68 (m, 1H), 4.65 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 4.41-4.36 (m, 2H), 4.13-4.08 (m, 2H), 3.56-3.49 (m, 2H), 2.50-2.44 (m, 2H), 2.27-2.18 (m, 2H), 1.81-1.75 (m, 2H), 1.73-1.66 (m, 2H), 1.15-1.09 (m, 2H)。 中間體：3,6-二氯-1-(3-((5-乙基-4-硝基-1-(四氫-2 H-哌喃-4-基)-1 H-吡唑-3-基)氧基)丙基)-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶
向乾燥燒瓶中添加3-溴-4-硝基-1 H-吡唑（14.00 g，72.93 mmol）和DMF（無水）（150 mL）。添加Cs 2CO 3（59.4 g，182 mmol），然後添加4-溴氧烷（24.07 g，146 mmol）。將混合物在80°C攪拌16小時。將混合物冷卻至室溫並添加水（120 mL）和EtOAc（150 mL）。分離各相，並且將有機相用水性NH 4Cl（2 x 150 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，並且減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法純化（洗脫液：石油醚:EtOAc 83:17），得到3-溴-4-硝基-1-(環氧乙烷-4-基)吡唑（9.49 g），其純度足以用於後續步驟。
將3-溴-4-硝基-1-(環氧乙烷-4-基)吡唑（8.44 g，30.6 mmol）和KOH（33.76 g，601.7 mmol）在H 2O（330 mL）中之混合物在100°C攪拌16小時。將混合物用HCl（水性）酸化至pH = 3，用EtOAc（130 mL × 3）萃取並減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法純化（洗脫液：石油醚:EtOAc 33:67），得到4-硝基-1-(環氧乙烷-4-基)吡唑-3-醇（5 g），其純度足以用於後續步驟。
在室溫在氬氣氣氛下向4-硝基-1-(環氧乙烷-4-基)吡唑-3-醇（5 g，23 mmol）和3-[(三級丁基二甲基矽基)氧基]丙-1-醇（8.93 g，46.9 mmol）在THF（100 mL）中之攪拌溶液中以一份添加PPh 3（12.30 g，46.9 mmol）。然後在0°C添加DIAD（9.48 g，46.9 mmol）。將所得混合物在室溫攪拌2小時。將反應用水（15 mL）淬滅並用EtOAc（2 x 25 mL）萃取。將合併的有機相經Na 2SO 4乾燥，並且減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法純化（洗脫液：石油醚:EtOAc 83:17），得到3-{3-[(三級丁基二甲基矽基)氧基]丙氧基}-4-硝基-1-(環氧乙烷-4-基)吡唑（6 g），其純度足以用於後續步驟。
在-78°C向3-{3-[(三級丁基二甲基矽基)氧基]丙氧基}-4-硝基-1-(環氧乙烷-4-基)吡唑（500 mg，1.30 mmol）和15-冠-5（3.43 g，15.6 mmol）在THF（25 mL）中之攪拌溶液中滴加LDA（6.48 mL，13.0 mmol，2 M）。將混合物在-78°C攪拌60分鐘。然後添加碘乙烷（1.01 g，6.49 mmol）並將所得混合物在-78°C攪拌2小時。將反應用水性NH 4Cl（25 mL）淬滅，並且將所得混合物用EtOAc（3 x 30 mL）萃取。將合併的有機層用Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC純化（洗脫液：石油醚:EtOAc 83:17），得到3-{3-[(三級丁基二甲基矽基)氧基]丙氧基}-5-乙基-4-硝基-1-(環氧乙烷-4-基)吡唑（320 mg），其純度足以用於後續步驟。
在室溫向3-{3-[(三級丁基二甲基矽基)氧基]丙氧基}-5-乙基-4-硝基-1-(環氧乙烷-4-基)吡唑（50 mg，0.12 mmol）在DCM（0.8 mL）中之攪拌溶液中滴加在1,4-二㗁𠮿中之HCl（0.10 mL，0.40 mmol，4 M）。將所得混合物在室溫攪拌2小時。將殘餘物藉由製備型TLC純化（洗脫液：石油醚:EtOAc 33:67），得到3-{[5-乙基-4-硝基-1-(環氧乙烷-4-基)吡唑-3-基]氧基}丙-1-醇（23 mg），其純度足以用於後續步驟。
在氬氣氣氛下在0°C向3-{[5-乙基-4-硝基-1-(環氧乙烷-4-基)吡唑-3-基]氧基}丙-1-醇（170 mg，0.57 mmol）、3,6-二氯-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶（215 mg，1.14 mmol）和PPh 3（298 mg，1.14 mmol）在THF（12 mL）中之攪拌混合物中滴加DIAD（230 mg，1.14 mmol）。將所得混合物在室溫攪拌2小時並減壓濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC（洗脫液：石油醚:EtOAc 80:20）純化，得到3,6-二氯-1-(3-((5-乙基-4-硝基-1-(四氫-2 H-哌喃-4-基)-1 H-吡唑-3-基)氧基)丙基)-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶所需產物（230 mg），其純度足以用於後續步驟。 中間體：3-(3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)丙氧基)-5-甲基-4-硝基-1 H-吡唑
將TsOH·H 2O（898 mg，4.7 mmol）添加至5-甲基-4-硝基-1 H-吡唑（12 g，94 mmol）在THF（140 mL）中之溶液中並將反應在20°C攪拌30分鐘。將反應冷卻至0°C並添加3,4-二氫-2 H-哌喃（10.2 g，121 mmol）。將混合物在20°C攪拌16小時。將混合物減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法純化（洗脫液：石油醚:EtOAc 100:0→80:20），得到3-甲基-4-硝基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吡唑（12 g），其純度足以用於後續步驟。
在-65°C向3-甲基-4-硝基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吡唑（12 g，57 mmol）在THF（100 mL）中之溶液中添加LiHMDS（在THF中1 M，62.5 mL）並在-65°C攪拌30分鐘。然後添加溶解在THF（50 mL）中之1,1,1,2,2,2-六氯乙烷（14.80 g，62.5 mmol）並將混合物在-65°C攪拌60分鐘，然後升溫至20°C持續10分鐘。將混合物在0°C用飽和水性NH 4Cl（200 mL）淬滅，然後升溫至20°C。攪拌20分鐘後，將混合物用EtOAc（3 × 150 mL）萃取。將合併的有機層用鹽水（80 mL）洗滌並減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法純化（洗脫液：石油醚:EtOAc 100:0→90:10），得到5-氯-3-甲基-4-硝基-1-四氫哌喃-2-基-吡唑（7.9 g），其純度足以用於後續步驟。
向5-氯-3-甲基-4-硝基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吡唑（19 g，77 mmol）在DMA（150 mL）中之溶液中添加CsF（41.1 g，271 mmol）和丙烷-1,3-二醇（29.4 g，387 mmol）。將混合物在50°C攪拌16小時。向混合物中添加水（200 mL）並用EtOAc（3 × 100 mL）萃取。將合併的有機層用鹽水（3 × 100 mL）洗滌並減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法純化（洗脫液：石油醚:EtOAc 100:0→69:31），得到3-((3-甲基-4-硝基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吡唑-5-基)氧基)丙-1-醇（13.7 g），其純度足以用於後續步驟。
向3-((3-甲基-4-硝基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吡唑-5-基)氧基)丙-1-醇（4 g，14 mmol）在MeOH（20 mL）中之溶液中添加水性HCl（12M，14 mL）。將混合物在20°C攪拌16小時，然後加熱至60°C保持2小時。將混合物減壓濃縮並用4 M水性NaOH將pH調節至10。將所得混合物減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法純化（洗脫液：石油醚:EtOAc 100:0→80:20），得到3-((5-甲基-4-硝基-1 H-吡唑-3-基)氧基)丙-1-醇（2.7 g），其純度足以用於後續步驟。 1H NMR (DMSO- d 6 , 400MHz) δ12.94 (br s, 1H), 4.55 (t, J= 4.8 Hz, 1H), 4.28 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 3.60 - 3.49 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 1.92 - 1.82 (m, 2H)。
向3-((5-甲基-4-硝基-1 H-吡唑-3-基)氧基)丙-1-醇（2.7 g，13 mmol）在DCM（30 mL）中之溶液中添加咪唑（1.46 g，21.5 mmol）、TBSCl（4.05 g，26.8 mmol）和DMAP（820 mg，6.71 mmol）。將混合物在20°C攪拌16小時。將混合物減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法純化（洗脫液：石油醚:EtOAc 100:0→79:21，得到3-(3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)丙氧基)-5-甲基-4-硝基-1 H-吡唑（3.7 g），其純度足以用於後續步驟。 1H NMR (CD 3OD, 400MHz) δ4.40 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 3.84 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.03 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 0.89 (s, 9H), 0.05 (s, 6H)。 中間體：3-(3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)丙氧基)-5-乙基-4-硝基-1H-吡唑 5
將TsOH·H 2O（843 mg，4.43 mmol）添加至5-乙基-4-硝基-1 H-吡唑（12.5 g，88.6 mmol）在THF（150 mL）中之溶液中。將混合物在25°C攪拌15分鐘，然後在0°C添加3,4-二氫-2 H-哌喃（9.54 g，113 mmol）。將混合物在25°C攪拌16小時。濃縮混合物。將殘餘物藉由矽膠層析法純化（洗脫液：石油醚:EtOAc 100:0→90:10），得到3-乙基-4-硝基-1-四氫哌喃-2-基-吡唑（19 g），其純度足以用於後續步驟。 1H NMR (CDCl 3, 400MHz) δ8.33 (s, 1H), 5.34 - 5.30 (m, 1H), 4.13 - 4.06 (m, 1H), 3.76 - 3.66 (m, 1H), 2.98 (q, J= 7.6 Hz, 2H), 2.19 - 2.09 (m, 1H), 2.02 - 1.96 (m, 1H), 1.77 - 1.63 (m, 4H), 1.28 (t, J= 7.6 Hz, 3H)。
在-65°C向3-乙基-4-硝基-1-四氫哌喃-2-基-吡唑（19 g，84.4 mmol）在THF（80 mL）中之溶液中添加LiHMDS（在THF中1 M，92.8 mL）並在-65°C攪拌30分鐘。然後添加溶解在THF（60 mL）中之1,1,1,2,2,2-六氯乙烷（22 g,93 mmol）並將混合物在-65°C攪拌2小時，然後升溫至20°C持續10分鐘。將混合物在0°C下用飽和水性NH 4Cl（200 mL）淬滅，然後升溫至20°C持續20分鐘並用EtOAc（3x200 mL）萃取。將合併的有機層用鹽水（3 × 80 mL）洗滌並減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法純化（洗脫液：石油醚:EtOAc 100:0→95:5），得到5-氯-3-乙基-4-硝基-1-四氫哌喃-2-基-吡唑（17 g），其純度足以用於後續步驟。 1H NMR (CDCl 3, 400MHz) δ5.52 (dd, J= 2.8, 10.0 Hz, 1H), 4.13 - 4.03 (m, 1H), 3.76 - 3.64 (m, 1H), 2.98(q, J= 7.2 Hz, 2H), 2.51 - 2.36 (m, 1H), 2.22 - 2.10 (m, 1H), 1.95 - 1.85 (m, 1H), 1.81 - 1.60 (m, 3H), 1.29 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。
向5-氯-3-乙基-4-硝基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1H-吡唑（12 g，46 mmol）和丙烷-1,3-二醇（17.58 g，231.1 mmol）在DMA（150 mL）中之溶液中添加CsF（21.06 g，138.6 mmol）。將混合物在50°C攪拌16小時。將混合物用水（200 mL）稀釋並用EtOAc（4 × 150 mL）萃取。將合併的有機層用鹽水（4 × 100 mL）洗滌並減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法純化（洗脫液：石油醚:EtOAc 100:0→60:40），得到3-((3-乙基-4-硝基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吡唑-5-基)氧基)丙-1-醇（14 g），其純度足以用於後續步驟。
向3-((3-乙基-4-硝基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吡唑-5-基)氧基)丙-1-醇（14 g，47 mmol）在MeOH（140 mL）中之溶液中添加濃水性HCl（24 mL，12 M）。將混合物在60°C攪拌3小時。將混合物冷卻至0°C，使用NaOH將pH調節至8，然後將混合物減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法純化（洗脫液：石油醚:EtOAc 100:0→10:90），得到3-((5-乙基-4-硝基-1 H-吡唑-3-基)氧基)丙-1-醇（8.5 g），其純度足以用於後續步驟。 1H NMR (DMSO- d 6, 400MHz) δ12.95 (br s, 1H), 4.54 (br, 1H), 4.29 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 3.54 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 2.89 (q, J= 7.6 Hz, 2H), 1.92 - 1.83 (m, 2H), 1.20 (t, J= 7.6 Hz, 3H)。
向3-((5-乙基-4-硝基-1 H-吡唑-3-基)氧基)丙-1-醇（8.5 g，40 mmol）在DCM（70 mL）中之溶液中添加DMAP（1.45 g，11.9 mmol）和咪唑（4.30 g，63.2 mmol）和TBSCl（11.9 g，79.0 mmol）。將混合物在25°C攪拌16小時。將混合物減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法純化（洗脫液：石油醚:EtOAc 100:0→10:90），得到3-(3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)丙氧基)-5-乙基-4-硝基-1H-吡唑 5（8.5 g），其純度足以用於後續步驟。 1H NMR (CDCl 3, 400MHz) δ4.40 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 3.83 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 3.04 (q, J= 7.6 Hz, 2H), 2.09 - 1.99 (m, 2H), 1.33 (t, J= 7.6 Hz, 3H), 0.88 (s, 9H), 0.05 (s, 6H)。 中間體：3-(3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)丙氧基)-4-硝基-1 H-吡唑
向4-硝基-1 H-吡唑（10 g，88 mmol）在THF（100 mL）中之溶液中添加3,4-二氫-2 H-哌喃（22.3 g，265 mmol）和TsOH·H 2O（841 mg，4.4 mmol）。將混合物在20°C攪拌15小時。將反應混合物減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法純化（洗脫液：石油醚:EtOAc 100:0→90:10），得到4-硝基-1-四氫哌喃-2-基-吡唑（17 g），其純度足以用於後續步驟。 1H NMR (CDCl 3, 400MHz) δ8.37 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 5.41 (dd, J= 9.2 Hz, 2.8Hz, 1H), 4.10 - 4.06 (m, 1H), 3.80 - 3.70 (m, 1H), 2.16 -2.10 (m, 1H), 2.05 - 1.90 (m, 2H), 1.80 - 1.60 (m, 3H)。
在-78°C向4-硝基-1-四氫哌喃-2-基-吡唑（15 g，76 mmol）在THF（150 mL）中之溶液中滴加LiHMDS（在THF中1 M，83.7 mL）。添加後，將混合物在該溫度下攪拌0.5小時，然後在-78°C滴加在THF（50 mL）中之1,1,1,2,2,2-六氯乙烷（19.81 g，83.7 mmol）。將所得混合物在20°C攪拌1.5小時。將反應混合物在0°C用飽和水性NH 4Cl（100 mL）淬滅，用EtOAc（3x100 mL）萃取。將合併的有機層用鹽水（3 × 100 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，並減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法純化（洗脫液：石油醚:EtOAc 100:0→90:10），得到5-氯-4-硝基-1-四氫哌喃-2-基-吡唑（11.4 g），其純度足以用於後續步驟。 1H NMR (CDCl 3, 400MHz) δ8.21 (s, 1H), 5.57 (dd, J= 2.8, 9.6 Hz, 1H), 4.15 - 3.98 (m, 1H), 3.77 - 3.64 (m, 1H), 2.50 - 2.35 (m, 1H), 2.24 - 2.10 (m, 1H), 1.99 - 1.91 (m, 1H), 1.80 - 1.60 (m, 2H), 1.60 -1.52 (m, 1H)。
向5-氯-4-硝基-1-四氫哌喃-2-基-吡唑（10 g，43 mmol）在DMA（150 mL）中之溶液中添加CsF（26.23 g，172.7 mmol）和丙烷-1,3-二醇（16.42 g，215.9 mmol）。將混合物在50°C攪拌15小時。將反應混合物用水（100 mL）稀釋，用EtOAc（3 × 200 mL）萃取。將合併的有機層用鹽水（5 × 300 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，並減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法純化（洗脫液：石油醚:EtOAc 100:0→60:40），得到3-((4-硝基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吡唑-5-基)氧基)丙-1-醇（6.7 g），其純度足以用於後續步驟。 1H NMR (CDCl 3, 400MHz) δ8.03 (s, 1H), 5.45 (dd, J= 2.8, 9.2 Hz, 1H), 4.68 - 4.62 (m, 1H), 4.55 - 4.48 (m, 1H), 4.10 - 4.03 (m, 1H), 3.92 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 3.74 - 3.65 (m, 1H), 2.47 - 2.29 (m, 1H), 2.18 - 2.13 (m, 1H), 2.13 - 2.07 (m, 2H), 1.76 - 1.57 (m, 4H)。
向3-((4-硝基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吡唑-5-基)氧基)丙-1-醇（19.8 g，73.0 mmol）在MeOH（200 mL）中之溶液中添加濃水性HCl（12 M，73 mL）。將混合物在60°C攪拌16小時。將混合物減壓濃縮並用4 M水性NaOH將pH調節至10。將混合物減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法純化（洗脫液：石油醚:EtOAc（10 v% MeOH）100:0→50:50），得到3-((4-硝基-1 H-吡唑-5-基)氧基)丙-1-醇（10.5 g），其純度足以用於後續步驟。LC-MS（方法K）(m/z) = 187.7(MH) +t R= 0.96分鐘。
向3-((4-硝基-1H-吡唑-5-基)氧基)丙-1-醇（10.5 g，56.1 mmol）、咪唑（6.11 g，89.8 mmol）和DMAP（3.43 g，28.1 mmol）在DCM（200 mL）中之溶液中添加TBSCl（16.91 g，112.2 mmol）。將該混合物在20°C攪拌12小時。將混合物濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法純化（洗脫液：石油醚:EtOAc（10 v% MeOH）100:0→50:50），得到3-(3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)丙氧基)-4-硝基-1 H-吡唑（13.6 g），其純度足以用於後續步驟。1H NMR (CDCl 3, 400MHz) δ8.20 (s, 1H), 4.46 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 3.86 (t, J= 5.6 Hz, 2H), 2.11 - 2.07 (m, 2H), 0.91 (s, 9H), 0.11 - 0.03 (m, 6H)。 中間體： 順式-3,6-二氯-1-(3-((5-甲基-1-(2-甲基四氫-2 H-哌喃-4-基)-4-硝基-1 H-吡唑-3-基)氧基)丙基)-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶
在0°C將DIAD（5.22 g，25.8 mmol）溶液添加到 順式-2-甲基四氫-2 H-哌喃-4-醇（2 g，17.2 mmol）、4-硝基苯甲酸（3.31 g，19.8 mmol）和PPh 3（6.77 g，25.8 mmol）在THF（50 mL）中之溶液中。將混合物在20°C攪拌15小時。將反應混合物減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法純化（洗脫液：石油醚:EtOAc 100:0→90:10），得到反式-2-甲基四氫-2 H-哌喃-4-基-4-硝基苯甲酸酯（6.5 g），其純度足以用於後續步驟。 1H NMR (CDCl 3, 400MHz) δ8.32 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 8.24 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 5.52 - 5.41 (m, 1H), 3.99 - 3.84 (m, 3H), 2.04 - 1.91 (m, 2H), 1.90 - 1.81 (m, 1H), 1.71 - 1.63 (m, 1H), 1.22 (d, J= 6.4 Hz, 3H)。
向 反式-2-甲基四氫-2 H-哌喃-4-基 4-硝基苯甲酸酯（6.5 g，24 mmol）在THF（50 mL）和MeOH（50 mL）中之溶液中添加水性NaOH（2 M，37 mL）。將混合物在20°C攪拌2小時。將反應混合物減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法純化（洗脫液：石油醚:EtOAc 100:0→40:60），得到反式-2-甲基四氫-2 H-哌喃-4-醇（1.3 g），其純度足以用於後續步驟。 1H NMR (CDCl 3, 400MHz ) δ4.25 - 4.19 (m, 1H), 3.93 - 3.84 (m, 2H), 3.81 - 3.74 (m, 1H), 1.89 - 1.80 (m, 1H), 1.66 - 1.63 (m, 1H), 1.58 - 1.50 (m, 2H), 1.15 (d, J= 6.4 Hz, 3H)。
向3-(3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)丙氧基)-5-甲基-4-硝基-1 H-吡唑（1 g，3.17 mmol）在甲苯（20 mL）中之溶液中添加 反式-2-甲基四氫-2 H-哌喃-4-醇（553 mg，4.76 mmol）和2-(三丁基-λ 5-磷烷亞基)乙腈（3.06 g，12.68 mmol）。將混合物在110°C攪拌15小時。將反應混合物減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法純化（洗脫液：石油醚:EtOAc 100:0→40:60），得到順式-3-(3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)丙氧基)-5-甲基-1-(2-甲基四氫-2 H-哌喃-4-基)-4-硝基-1 H-吡唑（1 g），其純度足以用於後續步驟。LC-MS（方法B）(m/z) = 414.3(MH) +t R= 1.10分鐘。
將 順式-3-(3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)丙氧基)-5-甲基-1-(2-甲基四氫-2 H-哌喃-4-基)-4-硝基-1 H-吡唑（1.0 g，2.4 mmol）在HCl/1,4-二㗁𠮿（4 M，10 mL）中之溶液在20°C攪拌15小時。將反應混合物減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法純化（洗脫液：石油醚:EtOAc 100:0→50:50），得到 順式 -3-((5-甲基-1-(2-甲基四氫-2 H-哌喃-4-基)-4-硝基-1 H-吡唑-3-基)氧基)丙-1-醇（430 mg），其純度足以用於後續步驟。 1H NMR (CDCl 3, 400MHz,) δ4.50 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 4.29 - 4.19 (m, 1H), 4.13 - 4.05 (m, 1H), 3.85 (t, J= 5.2 Hz, 2H), 3.61 - 3.51 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.61 - 2.49 (m, 1H), 2.30 - 2.16 (m, 1H), 2.12 - 2.06 (m, 2H), 2.01 - 1.89 (m, 1H), 1.84 - 1.70 (m, 2H), 1.28 (d, J= 6.0 Hz, 3H)。
在0°C向 順式 -3-((5-甲基-1-(2-甲基四氫-2 H-哌喃-4-基)-4-硝基-1 H-吡唑-3-基)氧基)丙-1-醇（412 mg，1.38 mmol）、3,6-二氯-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶（260 mg，1.38 mmol）和PPh 3（1.08 g，4.13 mmol）在THF（20 mL）中之溶液中添加DIAD（835 mg，4.13 mmol）。將混合物在20°C攪拌15小時。將反應混合物減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法純化（洗脫液：石油醚:EtOAc 100:0→60:40），得到順式 -3,6-二氯-1-(3-((5-甲基-1-(2-甲基四氫-2 H-哌喃-4-基)-4-硝基-1 H-吡唑-3-基)氧基)丙基)-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶（500 mg），其純度足以用於後續步驟。 1H NMR (CDCl 3, 400MHz) δ8.95 (s, 1H), 4.65 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 4.35 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 4.25 - 4.15 (m, 1H), 4.12 - 4.07 (m, 1H), 3.61 - 3.48 (m, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.52 - 2.42 (m, 2H), 2.20 - 2.08 (m, 1H), 1.91 - 1.80 (m, 1H), 1.79 - 1.73 (m, 1H), 1.72 - 1.67 (m, 1H), 1.27 (d, J= 6.0 Hz, 3H)。 中間體：3,6-二氯-1-(3-((5-甲基-4-硝基-1-(四氫-2 H-哌喃-4-基)-1 H-吡唑-3-基)氧基)丙基-1,1,2,2,3,3- d 6)-1 H-吡唑并[3,4-d]嘧啶
在0°C在氬氣氣氛下向3,6-二氯-1 H-吡唑并[3,4-d]嘧啶（200 mg，1.05 mmol）和丙烷- d 6-1,3-二醇（130 mg，1.58 mmol）在THF（2 mL）中之溶液中分批添加PPh 3（555 mg，2.11 mmol）和DIAD（427 mg，2.11 mmol）。將所得混合物在室溫攪拌2小時。將所得混合物減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法純化（洗脫液：石油醚:EtOAc 50:50），得到3-(3,6-二氯-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-1-基)丙-1,1,2,2,3,3- d 6-1-醇（124.8 mg），其純度足以用於後續步驟。 1H NMR (DMSO- d 6, 400 MHz) δ9.30 (s, 1H), 4.53 (s, 1H)。
在0°C在氬氣氣氛下向3-(3,6-二氯-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-1-基)丙-1,1,2,2,3,3- d 6-1-醇（700 mg，2.76 mmol）和5-甲基-4-硝基-1-(四氫-2 H-哌喃-4-基)-1 H-吡唑-3-醇（754 mg，3.31 mmol）在THF（10 mL）中之攪拌混合物中添加PPh 3（1.45 g，5.53 mmol）和DIAD（1.12 g，5.53 mmol）。將所得混合物在室溫攪拌2小時。將殘餘物藉由矽膠層析法純化（洗脫液：石油醚:EtOAc 50:50），得到3,6-二氯-1-(3-((5-甲基-4-硝基-1-(四氫-2 H-哌喃-4-基)-1 H-吡唑-3-基)氧基)丙基-1,1,2,2,3,3- d 6)-1 H-吡唑并[3,4-d]嘧啶（750 mg），其純度足以用於後續步驟。 中間體：3,6-二氯-1-(3-((5-甲基-1-(3-甲基四氫-2 H-哌喃-4-基)-4-硝基-1 H-吡唑-3-基)氧基)丙基)-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶
在25°C向2-(2-甲基-1,3-二氧戊環-2-基)乙醯肼（5 g，31 mmol）在MeOH（50 mL）中之溶液中添加3-甲基四氫-4 H-哌喃-4-酮（3.57 g，31.3 mmol）。將混合物在25°C攪拌1小時。將NaBH 3CN（5.89 g，93.7 mmol）添加到混合物中並將混合物在25°C攪拌1小時。將混合物減壓濃縮。將殘餘物用EtOAc（100 mL）稀釋並用飽和水性NH 4Cl（2x50 mL）、H 2O（50 mL）和鹽水（50 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮，得到2-(2-甲基-1,3-二氧戊環-2-基)- N'-(3-甲基四氫-2 H-哌喃-4-基)乙醯肼（8.06 g），其純度足以用於後續步驟。
向2-(2-甲基-1,3-二氧戊環-2-基)- N'-(3-甲基四氫-2 H-哌喃-4-基)乙醯肼（8.06 g，31 mmol）在EtOH（100 mL）中之溶液中添加TFA（4.63 mL，62.6 mmol），並將混合物在90°C攪拌12小時。在25°C添加另外的TFA（4.63 mL），並將反應在90°C再攪拌12小時。將混合物減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法純化（洗脫液：石油醚:EtOAc 100:0→20:80），得到5-甲基-1-(3-甲基四氫-2H-哌喃-4-基)-1 H-吡唑-3-醇（3.8 g），其純度足以用於後續步驟。
在0°C向5-甲基-1-(3-甲基四氫-2 H-哌喃-4-基)-1 H-吡唑-3-醇（3.8 g，19 mmol）在H 2SO 4（40 mL）中之溶液中緩慢添加KNO 3（5.97 g，59.1 mmol）。將混合物在0°C攪拌0.5小時。將混合物倒入冰水（150 mL）中並用EtOAC（4x50 mL）萃取。將有機相用飽和水性NaHCO 3（100 mL）、鹽水（2x100 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥並減壓濃縮得到5-甲基-1-(3-甲基四氫-2 H-哌喃-4-基)-4-硝基-1 H-吡唑-3-醇（2.9 g），其純度足以用於後續步驟。
將3-(3,6-二氯-1 H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)丙-1-醇（1.53 g，6.19 mmol）、5-甲基-1-(3-甲基四氫-2 H-哌喃-4-基)-4-硝基-1 H-吡唑-3-醇（1.5 g，6.22 mmol）、DIAD（3.76 g，18.6 mmol）和樹脂上的PPh 3（6.18 g，18.58 mmol，3 mmol/g）在THF（30 mL）中之混合物在20°C攪拌16小時。將混合物減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法純化（洗脫液：石油醚:EtOAc 100:0→40:60），得到3,6-二氯-1-(3-((5-甲基-1-(3-甲基四氫-2 H-哌喃-4-基)-4-硝基-1 H-吡唑-3-基)氧基)丙基)-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶（1.7 g），其純度足以用於後續步驟。 中間體： 反式-3,6-二氯-1-(3-((1-(4-氟環己基)-5-甲基-4-硝基-1 H-吡唑-3-基)氧基)丙基)-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶
在0°C向4-氟環己醇（500 mg，4.23 mmol，順式 : 反式= 3 : 1）在DCM（7 mL）中之溶液中添加TEA（727 mg，7.18 mmol）和DMAP（52 mg，0.43 mmol），然後是TsCl（888 mg，4.66 mmol）。將混合物在20°C攪拌16小時。將混合物減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法純化（洗脫液：石油醚:EtOAc 100:0→80:20），得到順式-4-氟環己基-4-甲基苯磺酸酯（720 mg），其純度足以用於後續步驟。 1H NMR (CDCl 3, 400MHz) δ7.80 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.34 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 4.72 - 4.50 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.02 - 1.87 (m, 4H), 1.74 - 1.57 (m, 4H)。
向順式-(4-氟環己基) 4-甲基苯磺酸酯（342 mg，1.25 mmol）和3-(3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)丙氧基)-5-甲基-4-硝基-1 H-吡唑（350 mg，1.11 mmol）在DMF（6 mL）中之溶液中添加K 2CO 3（467 mg，3.38 mmol）。將混合物在80°C攪拌24小時。將混合物用水（20 mL）稀釋並用EtOAc（3 × 20 mL）萃取。將合併的有機層用鹽水（3 × 20 mL）洗滌並減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法純化（洗脫液：石油醚:EtOAc 100:0→60:40），得到 反式 -3-(3-(( 三級丁基二甲基矽基)氧基)丙氧基)-1-(4-氟環己基)-5-甲基-4-硝基-1 H-吡唑（220 mg），其純度足以用於後續步驟。 1H NMR (400MHz, CDCl 3) δ4.75 - 4.53 (m, 1H), 4.38 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 4.12 - 3.97 (m, 1H), 3.81 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.37 - 2.23 (m, 2H), 2.13 - 1.98 (m, 4H), 1.97 - 1.88 (m, 2H), 1.76 - 1.64 (m, 2H), 0.89 (s, 9H), 0.05 (s, 6H)。
向 反式 -3-(3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)丙氧基)-1-(4-氟環己基)-5-甲基-4-硝基-1 H-吡唑（220 mg，0.53 mmol）在DCM（1 mL）中之溶液中添加HCl/二㗁𠮿（4 M，5 mL）。將混合物在20°C攪拌2小時。將混合物減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法純化（洗脫液：石油醚:EtOAc 100:0→60:40），得到 反式 -3-((1-(4-氟環己基)-5-甲基-4-硝基-1 H-吡唑-3-基)氧基)丙-1-醇（110 mg），其純度足以用於後續步驟。 1H NMR (400MHz, CDCl 3) δ4.76 - 4.54 (m, 1H), 4.48 (t, J= 5.6 Hz, 2H), 4.11 - 3.99 (m, 1H), 3.84 (t, J= 5.2 Hz, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.35 - 2.25(m, 2H), 2.10 - 1.90 (m, 6H), 1.71 - 1.63(m, 2H)。
將 反式 -3-[1-(4-氟環己基)-5-甲基-4-硝基-吡唑-3-基]氧基丙-1-醇（100 mg，0.4 mmol）、3,6-二氯-1 H-吡唑并[3,4-d]嘧啶（63 mg, 0.4 mmol）、PPh 3（261 mg，1.0mol）和DIAD（201 mg，1.0 mmol）在THF（1 mL）中之混合物在20°C攪拌16小時。將混合物減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法純化（洗脫液：石油醚:EtOAc 100:0→60:40），得到 反式 -3,6-二氯-1-(3-((1-(4-氟環己基)-5-甲基-4-硝基-1 H-吡唑-3-基)氧基)丙基)-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶（170 mg），其純度足以用於後續步驟。 中間體：3,6-二氯-1-(3-((1-(4,4-二氟環己基)-5-甲基-4-硝基-1 H-吡唑-3-基)氧基)丙基)-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶
在20°C向3-(3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)丙氧基)-5-甲基-4-硝基-1 H-吡唑（0.3 g，0.95 mmol）和4-溴-1,1-二氟-環己烷（1.33 g，6.66 mmol）在DMF（6 mL）中之混合物中添加Cs 2CO 3（620 mg，1.90 mmol）。將反應混合物在80°C攪拌16小時。將混合物減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法純化（洗脫液：石油醚:EtOAc 100:0→70:30），得到3-(3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)丙氧基)-1-(4,4-二氟環己基)-5-甲基-4-硝基-1 H-吡唑（0.32 g），其純度足以用於後續步驟。 1H NMR (CDCl 3, 400MHz) δ4.41 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 4.19-4.12 (m, 1H), 3.83 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.41 - 2.24 (m, 4H), 2.08 - 2.03 (m, 2H), 2.01 - 1.86 (m, 4H), 0.90 (s, 9H), 0.06 (s, 6H)。
向3-(3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)丙氧基)-1-(4,4-二氟環己基)-5-甲基-4-硝基-1 H-吡唑（0.31 g，0.72 mmol）在THF（5 mL）中之混合物中添加HCl/二㗁𠮿（4 M，5 mL），然後將混合物在25°C攪拌1小時。將混合物減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法純化（洗脫液：石油醚:EtOAc 100:0→50:50），得到3-((1-(4,4-二氟環己基)-5-甲基-4-硝基-1 H-吡唑-3-基)氧基)丙-1-醇（0.21 g），其純度足以用於後續步驟。LC-MS（方法B）(m/z) = 320.2(MH) +t R= 0.81分鐘。
在0°C向3-((1-(4,4-二氟環己基)-5-甲基-4-硝基-1 H-吡唑-3-基)氧基)丙-1-醇（0.2 g，0.63 mmol）、3,6-二氯-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶（118 mg，0.63 mmol）和PPh 3（329 mg，1.25 mmol）在THF（20 mL）中之混合物中添加DIAD（253 mg，1.25 mmol）。將混合物在25°C攪拌16小時。將混合物減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法純化（洗脫液：石油醚:EtOAc 100:0→70:30），得到3,6-二氯-1-(3-((1-(4,4-二氟環己基)-5-甲基-4-硝基-1 H-吡唑-3-基)氧基)丙基)-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶（0.28 g），其純度足以用於後續步驟。 1H NMR (CDCl 3, 400MHz) δ8.97 (s, 1H), 4.66 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 4.36 (t, J= 5.6 Hz, 2H), 4.13 - 4.04 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.53 - 2.43 (m, 2H), 2.36 - 2.17 (m, 4H), 2.00 - 1.83 (m, 4H)。 中間體：3,6-二氯-1-(3-((5-甲基-4-硝基-1-(環氧己烷-3-基)-1 H-吡唑-3-基)氧基)丙基)-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶
在0°C向己-5-烯-1-醇（9.0 g，89 mmol）在DCM（150 mL）中之溶液中添加 m-CPBA（29.08 g，135 mmol，80%純度）。將反應混合物在20°C攪拌16小時。將反應冷卻至0°C並用水性NaOH（1 M，140 ml）淬滅。將反應混合物用水（100 mL）稀釋，並用DCM（3 × 100 mL）萃取。將合併的有機層用鹽水（3 × 100 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，並減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法純化（洗脫液：石油醚:EtOAc 60:40→50:50），得到4-(環氧乙烷-2-基)丁-1-醇（8 g），其純度足以用於後續步驟。
向4-(環氧乙烷-2-基)丁-1-醇（7.5 g，65 mmol）在THF（100 mL）中之溶液中添加 t-BuOK（8.69 g，77.5 mmol）。將反應混合物在50°C攪拌16小時。向反應混合物中添加水（50 mL）並用EtOAc（3 × 50 mL）萃取。將合併的有機層用鹽水（3 × 50 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，並減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法純化（洗脫液：石油醚:EtOAc 30:70→20:80），得到氧雜環己烷-3-醇和(四氫-2H-哌喃-2-基)甲醇的混合物（4 g）。將四氫哌喃-2-基甲醇和氧雜環己烷-3-醇的混合物溶解在DCM（40 mL）中。在0°C添加TEA（5.23 g，51.65 mmol）和 N,N-二甲基甲胺;鹽酸鹽（329 mg，3.44 mmol），然後添加TsCl（7.88 g，41.3 mmol）。將混合物在20°C攪拌16小時。減壓除去溶劑。將殘餘物藉由矽膠層析法純化（洗脫液：石油醚:EtOAc 80:20→70:30），得到氧雜環己烷-3-基-4-甲基苯磺酸酯和(四氫-2 H-哌喃-2-基)甲基4-甲基苯磺酸酯的混合物（5 g）。將氧雜環己烷-3-基-4-甲基苯磺酸酯和(四氫-2 H-哌喃-2-基)甲基4-甲基苯磺酸酯的混合物（4 g）添加到3-氯-5-甲基-4-硝基-1 H-吡唑（2 g，12.38 mmol）在DMF（10 mL）中之溶液中。添加K 2CO 3（5.13 g，37.1 mmol）並且將反應混合物在80°C攪拌16小時。將反應混合物用水（10 mL）稀釋並用EtOAc（3 × 10 mL）萃取。將合併的有機層用鹽水（3 × 10 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，並減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法純化（洗脫液：石油醚:EtOAc 100:0→85:15），得到3-氯-5-甲基-4-硝基-1-(環氧己烷-3-基)吡唑（700 mg），其純度足以用於後續步驟。 1H NMR (CDCl 3, 400MHz) δ4.42 - 4.32 (m, 1H), 4.02 - 3.94 (m, 1H), 3.92 - 3.77 (m, 3H), 2.67 (s, 3H), 2.13 - 2.04 (m, 2H), 1.99 - 1.86 (m, 3H), 1.72 - 1.63 (m, 1H)。
向3-氯-5-甲基-4-硝基-1-(環氧己烷-3-基)吡唑（200 mg，0.77 mmol）在H 2O（10 mL）中之溶液中添加KOH（1.1 g，20 mmol）。使用微波反應器將反應混合物在155°C攪拌16小時。將反應混合物用EtOAc（10 mL）洗滌。將水相調至pH=2至3，用EtOAc（3 × 10 mL）萃取，經Na 2SO 4乾燥，並減壓濃縮得到5-甲基-4-硝基-1-(環氧己烷-3-基)吡唑-3-醇（150 mg），其純度足以用於後續步驟。 1H NMR (CDCl 3, 400MHz) δ4.37 - 4.24 (m, 1H), 4.02 - 3.94 (m, 1H), 3.91 - 3.84 (m, 1H), 3.84 - 3.78 (m, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.15 - 2.01 (m, 2H), 1.99 - 1.84 (m, 3H), 1.72 - 1.62 (m, 1H)。
在0°C向5-甲基-4-硝基-1-(環氧己烷-3-基)吡唑-3-醇（150 mg，0.62 mmol）在THF（10 mL）中之溶液中添加3-(3,6-二氯吡唑并[3,4- d]嘧啶-1-基)丙-1-醇（169 mg，0.68 mmol）、DIAD（754 mg，3.73 mmol）和樹脂上的PPh 3（975 mg，3.73 mmol）。將反應混合物在25°C攪拌16小時。除去溶劑。將殘餘物藉由矽膠層析法純化（洗脫液：石油醚:EtOAc 70:30→60:40），得到3,6-二氯-1-(3-((5-甲基-4-硝基-1-(環氧己烷-3-基)-1 H-吡唑-3-基)氧基)丙基)-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶（250 mg），其純度足以用於後續步驟。 1H NMR (CDCl 3, 400MHz) δ8.95 (s, 1H), 4.65 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 4.34 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 4.31 - 4.23 (m, 1H), 3.86 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 3.82 - 3.78 (m, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.50 - 2.44 (m, 2H), 2.02 - 1.96 (m, 2H), 1.92 - 1.79 (m, 3H), 1.69 - 1.62 (m, 1H)。 中間體：3,6-二氯-1-(3-((5-甲基-4-硝基-1-(環氧己烷-4-基)-1 H-吡唑-3-基)氧基)丙基)-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶
向3-氯-5-甲基-4-硝基-1 H-吡唑（2 g, 12 mmol）和4-溴環氧己烷（2.44 g，13.6 mmol）在MeCN（50 mL）中之溶液中添加K 2CO 3（5.13 g，37.1 mmol）。將混合物在80°C攪拌15小時。將反應混合物減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法純化（洗脫液：石油醚:EtOAc 100:0→80:20），得到3-氯-5-甲基-4-硝基-1-(環氧己烷-4-基)-1 H-吡唑（1.2 g），其純度足以用於後續步驟。 1H NMR (CDCl 3, 400MHz) δ4.49 - 4.39 (m, 1H), 3.98 - 3.91 (m, 1H), 3.90 - 3.77 (m, 2H), 3.69 - 3.61 (m, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.45 - 2.35 (m, 1H), 2.35 - 2.24 (m, 1H), 2.19 - 2.08 (m, 1H), 2.04 - 1.96 (m, 1H), 1.96 - 1.88 (m, 1H), 1.87 - 1.73 (m, 1H)。
向3-氯-5-甲基-4-硝基-1-(環氧己烷-4-基)-1 H-吡唑（200 mg，770 μmol）在H 2O（10 mL）中之溶液中添加KOH（1.12 g，20.02 mmol）。使用微波反應器將混合物在155°C攪拌3小時。將反應混合物用EtOAc（50 mL × 3）洗滌。使用HCl（12M）將水相調節至pH=3並用EtOAc（100 mL × 3）萃取。將合併的有機層經Na 2SO 4乾燥並減壓濃縮，得到5-甲基-4-硝基-1-(環氧己烷-4-基)-1 H-吡唑-3-醇（200 mg），其純度足以用於後續步驟。 1H NMR (CDCl 3, 400MHz) δ11.31 (br s, 1H), 4.57 - 4.35 (m, 1H), 3.80 - 3.69 (m, 2H), 3.66 - 3.54 (m, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.14 - 2.06 (m, 1H), 2.06 - 1.93 (m, 2H), 1.92 - 1.84 (m, 1H), 1.83 - 1.73 (m, 2H)。
在0°C將DIAD（1.37 g，6.80 mmol）添加到3-(3,6-二氯-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-1-基)丙-1-醇（280 mg，1.13 mmol）、5-甲基-4-硝基-1-(環氧己烷-4-基)-1 H-吡唑-3-醇（273 mg，1.13 mmol）和樹脂上的PPh 3（2.26 g，6.80 mmol，3 mmol/g）在THF（20 mL）中之溶液中。將混合物在20°C攪拌15小時。將反應混合物減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法純化（洗脫液：石油醚:EtOAc 100:0→50:50），得到3,6-二氯-1-(3-((5-甲基-4-硝基-1-(環氧己烷-4-基)-1 H-吡唑-3-基)氧基)丙基)-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶（330 mg），其純度足以用於後續步驟。 1H NMR (CDCl 3, 400MHz) δ8.99 (s, 1H), 4.65 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 4.35 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 4.32 - 4.23 (m, 1H), 3.96 - 3.81 (m, 2H), 3.79 - 3.71 (m, 1H), 3.69 - 3.59 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.53 - 2.42 (m, 2H), 2.34 - 2.24 (m, 1H), 2.24 - 2.14 (m, 1H), 2.04 - 1.98 (m, 1H), 1.95 - 1.86 (m, 2H), 1.83 - 1.73 (m, 1H)。 中間體： 反式 -3,6-二氯-1-(3-((1-(3-氟四氫-2 H-哌喃-4-基)-5-甲基-4-硝基-1 H-吡唑-3-基)氧基)丙基)-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶
向3-(3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)丙氧基)-5-甲基-4-硝基-1 H-吡唑（1.6 g,5.1 mmol）在甲苯（20 mL）中之溶液中添加順式-3-氟四氫哌喃-4-醇（914 mg,7.61 mmol）和2-(三丁基-λ 5-磷烷亞基)乙腈（4.90 g，20.3 mmol）。將混合物在110°C攪拌15小時。將反應混合物減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法純化（洗脫液：石油醚:EtOAc 100:0→80:20），得到 反式 -3-(3-(( 三級丁基二甲基矽基)氧基)丙氧基)-1-(3-氟四氫-2 H-哌喃-4-基)-5-甲基-4-硝基-1 H-吡唑（1.6 g），其純度足以用於後續步驟。 1H NMR (CDCl 3, 400MHz) δ5.00 - 4.75 (m, 1H), 4.41 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 4.31 - 4.18 (m, 2H), 4.11 - 4.04 (m, 1H), 3.82 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 3.56 - 3.46 (m, 1H), 3.43 - 3.34 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.57 - 2.45 (m, 1H), 2.05 - 1.99 (m, 2H), 1.98 - 1.89 (m, 1H), 0.89 (s, 9H), 0.05 (s, 6H)。
將反式 -3-(3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)丙氧基)-1-(3-氟四氫-2 H-哌喃-4-基)-5-甲基-4-硝基-1 H-吡唑（1.6 g，3.8 mmol）在HCl/二㗁𠮿（4M,10 mL）中之溶液在20°C攪拌15小時。將反應混合物減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法純化（洗脫液：石油醚:EtOAc 100:0→40:60），得到 反式 -3-((1-(3-氟四氫-2 H-哌喃-4-基)-5-甲基-4-硝基-1 H-吡唑-3-基)氧基)丙-1-醇（850 mg），其純度足以用於後續步驟。LC-MS（方法B）(m/z) = 304.2(MH) +t R= 0.73分鐘。
在0°C將DIAD（800 mg，3.96 mmol）添加到 反式 -3-((1-(3-氟四氫-2 H-哌喃-4-基)-5-甲基-4-硝基-1 H-吡唑-3-基)氧基)丙-1-醇（400 mg，1.32 mmol）、3,6-二氯-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶（249 mg，1.32 mmol）和PPh 3（1.04 g，3.96 mmol）在THF（20 mL）中之溶液中。然後將混合物在20°C攪拌15小時。將反應混合物減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法純化（洗脫液：石油醚:EtOAc 100:0→70:30），得到 反式 -3,6-二氯-1-(3-((1-(3-氟四氫-2 H-哌喃-4-基)-5-甲基-4-硝基-1 H-吡唑-3-基)氧基)丙基)-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶（450 mg），其純度足以用於後續步驟。LC-MS（方法B）(m/z) = 474.2(MH) +t R= 0.92分鐘。 中間體：3-(8-氯-3-甲基-4,11,12,13-四氫-2 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b:5',1'- g][1,4,6,8]氧雜三氮雜環十一碳烯-2-基)二環[1.1.1]戊烷-1-甲醯胺
將O3-[(3-甲氧基羰基二環[1.1.1]戊烷-1-羰基)氧基-(2,4,6-三甲基苯基)-λ 3-碘化氫] O1-甲基二環[1.1.1]戊烷-1,3-二甲酸酯（600 mg，1.03 mmol）、3-(3-(( 三級丁基二甲基矽基)氧基)丙氧基)-5-甲基-4-硝基-1 H-吡唑（300 mg，0.951 mmol）、戊烷-2,4-二酮（114 mg，1.14 mmol）、噻吩-2-羰基氧基銅（218 mg，1.14 mmol）、4,7-二苯基-1,10-啡啉（632 mg，1.90 mmol）和DBU（145 mg，0.951 mmol）在1,4-二㗁𠮿（15 mL）中之混合物脫氣並用N 2吹掃3次，然後將混合物在黑暗中在20°C攪拌60小時。將反應混合物用水性NH 4Cl（50 mL）稀釋並用DCM（3 × 100 mL）萃取。將合併的有機相經Na 2SO 4乾燥，並且減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法純化（洗脫液：石油醚:EtOAc 100:0→80:20），得到3-(3-(3-(( 三級丁基二甲基矽基)氧基)丙氧基)-5-甲基-4-硝基-1 H-吡唑-1-基)二環[1.1.1]戊烷-1-甲酸酯（300 mg），其純度足以用於後續步驟。 1H NMR (CDCl 3, 400MHz) δ4.39 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 3.80 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 2.63 (s, 6H), 2.04 - 1.98 (m, 2H), 0.89 (s, 9H), 0.05 (s, 6H)。
將甲基 3-(3-(3-(( 三級丁基二甲基矽基)氧基)丙氧基)-5-甲基-4-硝基-1 H-吡唑-1-基)二環[1.1.1]戊烷-1-甲酸酯（570 mg，1.30 mmol）在HCl/MeOH（4M，10 mL）中之溶液在20°C攪拌1小時。將該反應混合物減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法純化（洗脫液：石油醚:EtOAc 100:0→60:40），得到甲基-3-(3-(3-羥基丙氧基)-5-甲基-4-硝基-1 H-吡唑-1-基)二環[1.1.1]戊烷-1-甲酸酯（250 mg），其純度足以用於後續步驟。 1H NMR (DMSO- d 6 , 400MHz) δ4.53 (s, 1H), 4.28 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.53 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.61 (s, 6H), 1.94 - 1.81 (m, 2H)。
在0°C將DIAD（448 mg，2.21 mmol）添加到甲基-3-(3-(3-羥基丙氧基)-5-甲基-4-硝基-1 H-吡唑-1-基)二環[1.1.1]戊烷-1-甲酸酯（240 mg，0.738 mmol）、3,6-二氯-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶（139 mg, 0.738 mmol）和樹脂上的PPh 3（736 mg，2.21 mmol，3 mmol/g）在THF（10 mL）中之溶液中。將混合物在20°C攪拌15小時。將反應混合物減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法純化（洗脫液：石油醚:EtOAc 100:0→40:60），得到甲基 3-(3-(3-(3,6-二氯-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-1-基)丙氧基)-5-甲基-4-硝基-1 H-吡唑-1-基)二環[1.1.1]戊烷-1-甲酸酯（270 mg），其純度足以用於後續步驟。 1H NMR (CDCl 3, 400MHz) δ8.96 (s, 1H), 4.65 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 4.33 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 2.60 (s, 6H), 2.51 - 2.41 (m, 2H)。
向甲基3-(3-(3-(3,6-二氯-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-1-基)丙氧基)-5-甲基-4-硝基-1 H-吡唑-1-基)二環[1.1.1]戊烷-1-甲酸酯（260 mg，0.524 mmol）在EtOH（40 mL）和H 2O（8 mL）中之溶液中添加Fe（146 mg，2.61 mmol）和NH 4Cl（140 mg，2.62 mmol）。將混合物在80°C攪拌15小時。將反應混合物減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法純化（洗脫液：石油醚:EtOAc 100:0→50:50），得到甲基 3-(8-氯-3-甲基-4,11,12,13-四氫-2 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b:5',1'- g][1,4,6,8]氧雜三氮雜環十一碳烯-2-基)二環[1.1.1]戊烷-1-甲酸酯（100 mg），其純度足以用於後續步驟。 1H NMR (CDCl 3, 400MHz) δ8.65 (s, 1H), 6.82 (br s, 1H), 4.54 - 4.46 (m, 2H), 4.46 - 4.38 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.61 (s, 6H), 2.33 (s, 3H), 2.01 - 1.85 (m, 2H)。
將NH 3/MeOH（7M,15 mL）添加到密封燒瓶中的甲基3-(8-氯-3-甲基-4,11,12,13-四氫-2 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b:5',1'- g][1,4,6,8]氧雜三氮雜環十一碳烯-2-基)二環[1.1.1]戊烷-1-甲酸酯（90 mg，0.209 mmol）。將反應混合物在80°C攪拌15小時。將反應混合物減壓濃縮，得到3-(8-氯-3-甲基-4,11,12,13-四氫-2 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b:5',1'- g][1,4,6,8]氧雜三氮雜環十一碳烯-2-基)二環[1.1.1]戊烷-1-甲醯胺（80 mg），其純度足以用於後續步驟。 中間體：3,6-二氯-1-(3-((5-甲基-4-硝基-1-(2-氧雜螺[3.3]庚-6-基)-1 H-吡唑-3-基)氧基)丙基)-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶
將3-(3-(( 三級丁基二甲基矽基)氧基)丙氧基)-5-甲基-4-硝基-1H-吡唑（350 mg，1.11 mmol）、2-氧雜螺[3.3]庚-6-醇（152 mg，1.33 mmol）、樹脂上的PPh 3（553 mg，1.66 mmol，3 mmol/g）和DIAD（337 mg，1.66 mmol）在THF（5 mL）中之混合物在20°C攪拌16小時。將混合物減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法純化（洗脫液：石油醚:EtOAc 100:0→70:30），得到3-(3-(( 三級丁基二甲基矽基)氧基)丙氧基)-5-甲基-4-硝基-1-(2-氧雜螺[3.3]庚-6-基)-1 H-吡唑（295 mg），其純度足以用於後續步驟。H NMR (CDCl 3, 400MHz) δ4.77 (d, J= 4.8 Hz, 4H), 4.56 - 4.49 (m, 1H), 4.41 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 3.82 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 2.87 - 2.79 (m, 2H), 2.77 - 2.69 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.07 - 2.02 (m, 2H), 0.89 (s, 9H), 0.05 (s, 6H)。
向3-(3-(( 三級丁基二甲基矽基)氧基)丙氧基)-5-甲基-4-硝基-1-(2-氧雜螺[3.3]庚-6-基)-1 H-吡唑（260 mg，0.63 mmol）在THF（5 mL）中之溶液中添加TBAF（1 M，1 mL）。將混合物在20°C攪拌2小時。將混合物用水（10 mL）稀釋並用EtOAc（15 mL × 3）萃取。將合併的有機層減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法純化（洗脫液：石油醚:EtOAc 100:0→0:100），得到3-((5-甲基-4-硝基-1-(2-氧雜螺[3.3]庚-6-基)-1 H-吡唑-3-基)氧基)丙-1-醇（179 mg），其純度足以用於後續步驟。 1H NMR (CDCl 3, 400MHz) δ4.77 (d, J= 9.2 Hz, 4H), 4.56 - 4.47 (m, 3H), 3.86 (t, J= 5.6 Hz, 2H), 2.86 - 2.78 (m, 2H), 2.77 - 2.70 (m, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.14 - 2.06 (m, 2H)。
將3-((5-甲基-4-硝基-1-(2-氧雜螺[3.3]庚-6-基)-1 H-吡唑-3-基)氧基)丙-1-醇（160 mg，0.54 mmol）、3,6-二氯-1 H-吡唑并[3,4-d]嘧啶（101.71 mg，0.54 mmol）、樹脂上的PPh 3（304 mg，0.92 mmol）（3 mmol/g）和DIAD（185 mg，0.92 mmol）在THF（5 mL）中之溶液在20°C攪拌16小時。將混合物減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法純化（洗脫液：石油醚:EtOAc 100:0→20:80），得到3,6-二氯-1-(3-((5-甲基-4-硝基-1-(2-氧雜螺[3.3]庚-6-基)-1 H-吡唑-3-基)氧基)丙基)-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶（170 mg），其純度足以用於後續步驟。 1H NMR (CDCl 3, 400MHz) δ8.96 (s, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.72 (s, 2H), 4.66 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 4.52 - 4.45 (m, 1H), 4.37 (t, J= 5.6 Hz, 2H), 2.78 - 2.69 (m, 4H), 2.55 (s, 3H), 2.50 - 2.44 (m, 2H)。 中間體：3,6-二氯-1-(3-((5-(甲基- d 3)-4-硝基-1-(四氫-2 H-哌喃-4-基)-1 H-吡唑-3-基)氧基)丙基-1,1,2,2,3,3- d 6)-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶
在0°C向4-硝基-1-(四氫-2 H-哌喃-4-基)-1 H-吡唑-3-醇（100 mg，0.469 mmol）和K 2CO 3（259 mg，1.87 mmol）在DMF（3 mL）中之攪拌混合物中分批添加溴(甲氧基)甲烷（117 mg，0.938 mmol）。將所得混合物在室溫攪拌16小時。將反應藉由添加水（100 mL）淬滅並用EtOAc（3x50 mL）萃取。將合併的有機層用鹽水（50 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，並減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法純化（洗脫液：石油醚:EtOAc 50:50），得到3-(甲氧基甲氧基)-4-硝基-1-(四氫-2 H-哌喃-4-基)-1 H-吡唑（40 mg），其純度足以用於後續步驟。
在-78°C向3-(甲氧基甲氧基)-4-硝基-1-(四氫-2 H-哌喃-4-基)-1 H-吡唑（200 mg，0.777 mmol）在THF（2 mL）中之攪拌溶液中滴加LiHMDS（1.55 mL，1.55 mmol，1M在THF中）。將所得混合物在-78°C攪拌2小時。在-78°C添加D 2O（4 mL）。將所得混合物用水（100 mL）稀釋並用EtOAc（3x50 mL）萃取。將合併的有機相經Na 2SO 4乾燥，並且減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法純化（洗脫液：石油醚:EtOAc 50:50），得到3-(甲氧基甲氧基)-4-硝基-1-(四氫-2 H-哌喃-4-基)-1 H-吡唑-5- d（180 mg），其純度足以用於後續步驟。
在-78°C向3-(甲氧基甲氧基)-4-硝基-1-(四氫-2 H-哌喃-4-基)-1 H-吡唑-5- d（50 mg）在THF（1.5 mL）中之攪拌溶液中以逐滴方式添加LiHMDS（0.39 mL，0.39 mmol，在THF中1M）。將所得混合物在-78°C攪拌1小時。在-78°C以逐滴方式添加CD 3I（113 mg，0.776 mmol）。將所得混合物在-78°C攪拌2小時，然後在-78°C滴加D 2O（2 mL）。將殘餘物藉由矽膠層析法純化（洗脫液：石油醚:EtOAc 67:33），得到3-(甲氧基甲氧基)-5-(甲基- d 3)-4-硝基-1-(四氫-2 H-哌喃-4-基)-1 H-吡唑（40 mg），其純度足以用於後續步驟。
將3-(甲氧基甲氧基)-5-(甲基- d 3)-4-硝基-1-(四氫-2 H-哌喃-4-基)-1 H-吡唑（150 mg，0.547 mmol）和在1,4-二㗁𠮿中之HCl（4 mL，16 mmol，4M）在DCM（2 mL）中之溶液在室溫攪拌2小時。將所得混合物減壓濃縮，得到5-(甲基- d 3)-4-硝基-1-(四氫-2 H-哌喃-4-基)-1 H-吡唑-3-醇（101 mg），其純度足以用於後續步驟。 1H NMR (DMSO- d 6, 400 MHz) δ 11.35 (s, 1H), 4.47 (tt, J= 11.2, 4.0 Hz, 1H), 3.96-3.92 (m, 2H), 3.46 (t, J= 12.0 Hz, 2H), 1.97-1.93 (m, 2H), 1.77-1.74(m, 2H)。
在室溫在氬氣氣氛下向5-(甲基- d 3 )-4-硝基-1-(四氫-2 H-哌喃-4-基)-1 H-吡唑-3-醇（95.5 mg，0.416 mmol）在THF（5 mL）中之攪拌溶液中分批添加3-(3,6-二氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)丙-1,1,2,2,3,3- d 6 -1-醇（70 mg，0.277 mmol）和PPh 3（145 mg，0.554 mmol）。在0°C向上述混合物中滴加DIAD（0.11 mL，0.554 mmol）。將所得混合物在室溫攪拌2小時並減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法純化（洗脫液：石油醚:EtOAc50:50），得到3,6-二氯-1-(3-((5-(甲基- d 3)-4-硝基-1-(四氫-2 H-哌喃-4-基)-1 H-吡唑-3-基)氧基)丙基-1,1,2,2,3,3- d 6)-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶（110 mg），其純度足以用於後續步驟。 中間體：1-(8-氯-3-甲基-4,11,12,13-四氫-2 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b:5',1'- g][1,4,6,8]氧雜三氮雜環十一碳烯-2-基)環丙烷甲醯胺
向3-(3-(( 三級丁基二甲基矽基)氧基)丙氧基)-5-甲基-4-硝基-1 H-吡唑（600 mg，1.90 mmol）在DMF（24 mL）中之溶液中添加Cs 2CO 3（2.48 g，7.62 mmol）和甲基2,4-二溴丁酸酯（552 mg，2.12 mmol）。將混合物在45°C攪拌16小時。將反應混合物用水（15 mL）稀釋並用EtOAc（3 × 15 mL）萃取。將合併的有機層用鹽水（3 × 15 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，並減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法純化（洗脫液：石油醚:EtOAc 100:0→90:10），得到1-(3-(3-(( 三級丁基二甲基矽基)氧基)丙氧基)-5-甲基-4-硝基-1 H-吡唑-1-基)環丙烷甲酸酯（440 mg），其純度足以用於後續步驟。 1H NMR (DMSO- d 6, 400MHz) δ4.28 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 3.73 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 3.65 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 1.95 - 1.85 (m, 2H), 1.86 - 1.78 (m, 2H), 1.77 - 1.70 (m, 2H), 0.84 (s, 9H), 0.01 (s, 6H)。
向甲基1-(3-(3-(( 三級丁基二甲基矽基)氧基)丙氧基)-5-甲基-4-硝基-1 H-吡唑-1-基)環丙烷甲酸酯（440 mg，1.06 mmol）添加HCl/二㗁𠮿（4M，5 mL），並將混合物在20°C攪拌16小時。將反應混合物減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法純化（洗脫液：DCM:MeOH 100:0→97:3），得到殘餘物，將其懸浮在水（10 mL）中，用EtOAc（3x40 mL）萃取，將合併的有機層經Na 2SO 4乾燥並減壓濃縮，得到甲基 1-(3-(3-羥基丙氧基)-5-甲基-4-硝基-1 H-吡唑-1-基)環丙烷甲酸酯（320 mg），其純度足以用於後續步驟。
在0°C向甲基1-(3-(3-羥基丙氧基)-5-甲基-4-硝基-1 H-吡唑-1-基)環丙烷甲酸酯（300 mg，1.00 mmol）、3,6-二氯-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶（202 mg，1.07 mmol）和DIAD（608 mg，3.01 mmol）在THF（5 mL）中之溶液中添加PPh 3（789 mg，3.01 mmol）。將混合物在20°C攪拌16小時。將反應混合物減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法純化（洗脫液：石油醚:EtOAc 100:0→70:30），得到甲基 1-(3-(3-(3,6-二氯-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-1-基)丙氧基)-5-甲基-4-硝基-1 H-吡唑-1-基)環丙烷甲酸酯（230 mg），其純度足以用於後續步驟。 1H NMR (DMSO- d 6, 400MHz) δ9.27 (s, 1H), 4.55 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 4.26 (t, J= 5.6 Hz, 2H), 3.65 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.35 - 2.25 (m, 2H), 1.85 - 1.77 (m, 2H), 1.70 - 1.65 (m, 2H)。
將甲基1-(3-(3-(3,6-二氯-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-1-基)丙氧基)-5-甲基-4-硝基-1 H-吡唑-1-基)環丙烷甲酸酯（190 mg，0.340 mmol）、Fe（95 mg，1.70 mmol）和NH 4Cl（91 mg，1.7 mmol）在EtOH（4 mL）和H 2O（1 mL）中之混合物脫氣並用N 2吹掃3次，然後將混合物在80°C下攪拌16小時。將反應混合物減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法純化（洗脫液：石油醚:EtOAc 100:0→50:50），得到甲基 1-(8-氯-3-甲基-4,11,12,13-四氫-2 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b:5',1'- g][1,4,6,8]氧雜三氮雜環十一碳烯-2-基)環丙烷甲酸酯（63 mg），其純度足以用於後續步驟。LC-MS（方法B）(m/z) = 404.2(MH) +t R= 0.79分鐘。
將NH 3/MeOH（7M,8 mL）和甲基1-(8-氯-3-甲基-4,11,12,13-四氫-2 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b:5',1'- g][1,4,6,8]氧雜三氮雜環十一碳烯-2-基)環丙烷甲酸酯（60 mg，0.15 mmol）在密封管中之混合物使用微波反應器在80°C加熱2小時。將該反應混合物減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法純化（洗脫液：石油醚:EtOAc 100:0→80:20），得到1-(8-氯-3-甲基-4,11,12,13-四氫-2 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b:5',1'- g][1,4,6,8]氧雜三氮雜環十一碳烯-2-基)環丙烷甲醯胺（40 mg），其純度足以用於後續步驟。LC-MS（方法B）(m/z) = 389.2(MH) +t R= 0.70分鐘。 中間體：3,6-二氯-1-(3-((1-((1 r,4 r)-4-甲氧基環己基)-5-甲基-4-硝基-1 H-吡唑-3-基)氧基)丙基)-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶
向(1 s,4 s)-環己烷-1,4-二醇（2 g，17 mmol）在水（10 mL）中之溶液中添加KOH（1.06 g，18.94 mmol）和MeI（3.67 g，25.8 mmol）。將混合物在100°C攪拌5小時。將反應混合物減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法純化（洗脫液：石油醚:EtOAc 95:5→50:50），得到(1 s,4 s)-4-甲氧基環己醇（500 mg），其純度足以用於後續步驟。 1H NMR (CDCl 3, 400MHz) δ3.79 - 3.69 (m, 1H), 3.38 - 3.21 (m, 4H), 1.89 - 1.75 (m, 2H), 1.70 - 1.62 (m, 4H), 1.58 - 1.50 (m, 2H)。
在0°C，向(1 s,4 s)-4-甲氧基環己醇（400 mg，3.07 mmol）在DCM（6 mL）中之溶液中連續添加Et 3N（684 mg，6.76 mmol）、DMAP（38 mg，0.31 mmol）和TsCl（820 mg，4.30 mmol）。使混合物升溫至15°C並攪拌16小時。將反應混合物減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法純化（洗脫液：石油醚:EtOAc 100:0→70:30），得到(1 s,4 s)-4-甲氧基環己基4-甲基苯磺酸酯（350 mg），其純度足以用於後續步驟。 1H NMR (CDCl 3, 400MHz) δ7.80 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.33 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 4.65 - 4.56 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.26 - 3.18 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 1.94 - 1.82 (m, 2H), 1.80 - 1.70 (m, 2H), 1.63 - 1.56 (m, 4H)。
將3-(3-(( 三級丁基二甲基矽基)氧基)丙氧基)-5-甲基-4-硝基-1 H-吡唑（400 mg，1.27 mmol）、(1 s,4 s)-4-甲氧基環己基 4-甲基苯磺酸酯（400 mg，1.41 mmol）和Cs 2CO 3（826 mg，2.54 mmol）在DMF（10 mL）中之混合物脫氣並用N 2× 3吹掃，然後在80°C攪拌16小時。將混合物減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法純化（洗脫液：石油醚:EtOAc 95:5→70:30），得到3-(3-(( 三級丁基二甲基矽基)氧基)丙氧基)-1-((1 r,4 r)-4-氟環己基)-5-甲基-4-硝基-1 H-吡唑（240 mg），其純度足以用於後續步驟。 1H NMR (CDCl 3, 400MHz) δ4.39 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 4.03 - 3.94 (m, 1H), 3.81 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.30 - 3.20 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.28 - 2.19 (m, 2H), 2.06 - 2.04 (m, 2H), 2.02 - 1.97 (m, 2H), 1.95 - 1.84 (m, 2H), 1.42 - 1.30 (m, 2H), 0.89 (s, 9H), 0.05 (s, 6H)。
將3-(3-(( 三級丁基二甲基矽基)氧基)丙氧基)-1-((1 r,4 r)-4-氟環己基)-5-甲基-4-硝基-1 H-吡唑（240 mg，0.56 mmol）在HCl/二㗁𠮿（4 M，5 mL）中之混合物脫氣並用N 2× 3吹掃，然後將混合物在15°C攪拌1小時。將混合物減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法純化（洗脫液：石油醚:EtOAc 95:5→0:100），得到3-((1-((1 r,4 r)-4-甲氧基環己基)-5-甲基-4-硝基-1 H-吡唑-3-基)氧基)丙-1-醇（130 mg），其純度足以用於後續步驟。 1H NMR (400MHz, CDCl 3) δ4.50 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 4.06 - 3.95 (m, 1H), 3.82 (t, J= 5.6 Hz, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.30 - 3.18 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.31 - 2.17 (m, 2H), 2.10 - 2.05 (m, 2H), 2.04 - 1.95 (m, 2H), 1.94 - 1.82 (m, 2H), 1.43 - 1.30 (m, 2H)。
在0°C向3-((1-((1 r,4 r)-4-甲氧基環己基)-5-甲基-4-硝基-1 H-吡唑-3-基)氧基)丙-1-醇（130 mg，0.41 mmol）、3,6-二氯-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶（78 mg，0.41 mmol）和PPh 3（218 mg，0.83 mmol）在THF（10 mL）中之溶液中以逐滴方式添加DIAD（168 mg，0.83 mmol）。將混合物在15°C攪拌16小時。將混合物減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法純化（洗脫液：石油醚:EtOAc 80:20→50:50），得到3,6-二氯-1-(3-((1-((1 r,4 r)-4-甲氧基環己基)-5-甲基-4-硝基-1 H-吡唑-3-基)氧基)丙基)-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶（160 mg），其純度足以用於後續步驟。LC-MS（方法B）(m/z) = 484.2(MH) +t R= 0.95分鐘。 中間體：1-(3-((1-(3-氧雜二環[3.1.0]己-6-基)-5-甲基-4-硝基-1 H-吡唑-3-基)氧基)丙基)-3,6-二氯-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶
向在THF（20 mL）和H 2O（5 mL）中之2-(3-氧雜二環[3.1.0]己-6-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷（950 mg，4.52 mmol）添加高碘酸鈉（2.91 g，13.6 mmol）並將反應在20°C攪拌30分鐘。然後添加水性HCl（1M，5 mL）並將反應在20°C攪拌12小時。過濾反應並用THF（20 mL × 2）洗滌濾餅。將濾液減壓濃縮。將殘餘物用EtOAc（30 mL）稀釋，用鹽水（10 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，並且減壓濃縮，得到3-氧雜雙環[3.1.0]己-6-基硼酸（579 mg），其純度足以用於後續步驟。
將3-(3-(( 三級丁基二甲基矽基)氧基)丙氧基)-5-甲基-4-硝基-1 H-吡唑（700 mg，2.22 mmol）、3-氧雜二環[3.1.0]己-6-基硼酸（579 mg，4.53 mmol）、Cu（OAc） 2（613 mg，3.37 mmol）和4Å MS（700 mg）在DCE（50 mL）中之混合物在氧氣（15 psi）下在65°C攪拌36小時。將反應混合物過濾並減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法純化（洗脫液：石油醚:EtOAc 100:0→70:30），得到1-(3-氧雜二環[3.1.0]己-6-基)-3-(3-(( 三級丁基二甲基矽基)氧基)丙氧基)-5-甲基-4-硝基-1 H-吡唑（730 mg），其純度足以用於後續步驟。LC-MS（方法B）(m/z) = 398.2(MH) +t R= 0.96分鐘。
在0°C向1-(3-氧雜二環[3.1.0]己-6-基)-3-(3-(( 三級丁基二甲基矽基)氧基)丙氧基)-5-甲基-4-硝基-1 H-吡唑（700 mg，1.76 mmol）在THF（5 mL）中之溶液中添加TBAF（在THF中1 M，2.64 mL），並在20°C攪拌反應1小時。將混合物減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法純化（洗脫液：石油醚:EtOAc 100:0→0:100），得到3-((1-(3-氧雜二環[3.1.0]己-6-基)-5-甲基-4-硝基-1 H-吡唑-3-基)氧基)丙-1-醇（310 mg），其純度足以用於後續步驟。 1H NMR (CDCl 3, 400MHz) δ4.46 (t, J= 5.6 Hz, 2H), 4.18 - 4.11 (m, 2H), 3.87 - 3.79 (m, 4H), 3.18 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.64 - 2.59 (m, 1H), 2.39 - 2.35 (m, 2H), 2.09 - 2.05 (m, 2H)。
在0°C向3-((1-(3-氧雜二環[3.1.0]己-6-基)-5-甲基-4-硝基-1 H-吡唑-3-基)氧基)丙-1-醇（300 mg，1.06 mmol）、3,6-二氯-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶（210 mg，1.11 mmol）和PPh 3（555 mg，2.12 mmol）在THF（10 mL）中之混合物中添加DIAD（428 mg，2.12 mmol）並將反應在20°C攪拌12小時。將反應減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法純化（洗脫液：石油醚:EtOAc 100:0→50:50），得到1-(3-((1-(3-氧雜二環[3.1.0]己-6-基)-5-甲基-4-硝基-1 H-吡唑-3-基)氧基)丙基)-3,6-二氯-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶（250 mg），其純度足以用於後續步驟。LC-MS（方法B）(m/z) = 454.1(MH) +t R= 0.78分鐘。 中間體：8-氯-3-甲基-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]-三氮雜環十一碳烯
將3-((3-甲基-4-硝基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吡唑-5-基)氧基)丙-1-醇（2 g，7.0 mmol）、3,6-二氯-1 H-吡唑并[3,4-d]嘧啶（1.32 g，7.01 mmol）、PPh 3（2.76 g，10.52 mmol）和DIAD（2.13 g，10.52 mmol）在THF（20 mL）中之混合物在15°C攪拌16小時。將混合物減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法純化（洗脫液：石油醚:EtOAc 100:0→70:30）。將粗產物在50°C溶解在40 mL EtOAc和20 mL石油醚的混合物中20分鐘。使混合物冷卻至20°C，過濾，將濾餅乾燥得到3,6-二氯-1-(3-((3-甲基-4-硝基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吡唑-5-基)氧基)丙基)-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶（2.3 g），其純度足以用於後續步驟。 1H NMR (CDCl 3, 400MHz) δ9.01 (s, 1H), 5.43 (dd, J= 2.8, 10.4 Hz, 1H), 4.70 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 4.59 - 4.46(m, 1H), 4.44 - 4.34 (m, 1H), 4.08 - 4.00 (m, 1H), 3.74 - 3.60 (m, 1H), 2.57 - 2.47 (m, 5H), 2.43 - 2.31 (m, 1H), 2.17 - 2.06 (m, 1H), 1.93 - 1.79 (m, 1H), 1.78 - 1.67 (m, 2H), 1.27 (d, J= 6.4 Hz, 1H)。
向3,6-二氯-1-(3-((3-甲基-4-硝基-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吡唑-5-基)氧基)丙基)-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶（2.3 g，5.0 mmol）在EtOH中（300 mL）中之溶液中添加Fe（1.41 g，25.2 mmol），然後添加NH 4Cl（1.35 g，25.2 mmol）在H 2O（20 mL）中之溶液。將混合物在80°C攪拌32小時。將混合物減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法純化（洗脫液：石油醚:EtOAc 100:0: →0:100，然後是DCM:MeOH 100:0→90:10），得到8-氯-3-甲基-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]-三氮雜環十一碳烯（500 mg），其純度足以用於後續步驟。 1H NMR (DMSO- d 6 , 400MHz) δ11.68 (br s, 1H), 9.33 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 4.44 - 4.24 (m, 4H), 2.18 (s, 3H), 1.82 - 1.72(m, 2H)。LC-MS（方法C）(m/z) = 306.1(MH) +t R= 1.19分鐘。 中間體：3,6-二氯-1-(3-((1-((2 R,4 r,6 S)-2,6-二甲基四氫-2 H-哌喃-4-基)-5-甲基-4-硝基-1 H-吡唑-3-基)氧基)丙基)-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶
向(2 R,4 r,6 S)-2,6-二甲基四氫-2 H-哌喃-4-醇（5 g，38 mmol）在DCM（150 mL）中之溶液中添加PPh 3（30.2 g，115 mmol）和CBr 4（19.11 g，57.61 mmol）。將混合物在20°C攪拌16小時。將反應混合物倒入MTBE（100 mL）中並過濾。將濾餅用MTBE（50 mL）洗滌並且將濾液減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法純化（洗脫液：石油醚:EtOAc 100:0→91:9），得到(2 R,4 s,6 S)-4-溴-2,6-二甲基四氫-2H-哌喃（2.6 g），其純度足以用於後續步驟。 1H NMR (CDCl 3, 400MHz) δ4.73 - 4.68 (m, 1H), 4.05 - 4.01 (m, 2H), 1.99 - 1.94 (m, 2H), 1.72 - 1.67 (m, 2H), 1.22 (d, J= 6.0 Hz, 6H)。
向3-(3-(( 三級丁基二甲基矽基)氧基)丙氧基)-5-甲基-4-硝基-1 H-吡唑（500 mg，1.59 mmol）在DMF（15 mL）中之溶液中添加(2 R,4 s,6 S)-4-溴-2,6-二甲基四氫-2 H-哌喃（461 mg，2.38 mmol）和K 2CO 3（659 mg，4.77 mmol）。將混合物在80°C攪拌16小時。將反應混合物用水（20 mL）稀釋並用EtOAc（3 × 40 mL）萃取。將合併的有機層用鹽水（3 × 40 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，並減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法純化（洗脫液：石油醚:EtOAc 100:0→40:60），得到3-(3-(( 三級丁基二甲基矽基)氧基)丙氧基)-1-((2 R,4 r,6 S)-2,6-二甲基四氫-2 H-哌喃-4-基)-5-甲基-4-硝基-1 H-吡唑（410 mg），其純度足以用於後續步驟。 1H NMR (CDCl 3, 400MHz) δ4.40 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 4.29 - 4.18 (m, 1H), 3.81 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 3.63 - 3.58 (m, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.05 - 1.99 (m, 2H), 1.95 - 1.83 (m, 2H), 1.79 - 1.71 (m, 2H), 1.28 (d, J= 6.4 Hz, 6H), 0.89 (s, 9H), 0.05 (s, 6H)。
將3-(3-(( 三級丁基二甲基矽基)氧基)丙氧基)-1-((2 R,4 r,6 S)-2,6-二甲基四氫-2 H-哌喃-4-基)-5-甲基-4-硝基-1 H-吡唑（400 mg，0.935 mmol）溶解在HCl/二㗁𠮿（4M,3 mL）中並在20°C攪拌2小時。將反應混合物減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法純化（洗脫液：石油醚:EtOAc 100:0→55:45），得到3-((1-((2 R,4 r,6 S)-2,6-二甲基四氫-2 H-哌喃-4-基)-5-甲基-4-硝基-1 H-吡唑-3-基)氧基)丙-1-醇（223 mg），其純度足以用於後續步驟。 1H NMR (CDCl 3, 400MHz) δ4.51 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 4.32 - 4.22 (m, 1H), 3.86 (t, J= 5.6 Hz, 2H), 3.70 - 3.55 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.14 - 2.06 (m, 2H), 1.95 - 1.73 (m, 4H), 1.30 (d, J= 6.0 Hz, 6H)。
向3-((1-((2 R,4 r,6 S)-2,6-二甲基四氫-2 H-哌喃-4-基)-5-甲基-4-硝基-1 H-吡唑-3-基)氧基)丙-1-醇（208 mg，0.664 mmol）和3,6-二氯-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶（125 mg, 0.664 mmol）在THF（6 mL）中之溶液中添加PPh 3（522 mg，1.99 mmol）。將混合物冷卻至0°C，然後添加DIAD（403 mg，1.99 mmol）。將所得混合物在20°C攪拌12小時。將反應混合物過濾並將濾液減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法純化（洗脫液：石油醚:EtOAc 100:0→75:25），得到3,6-二氯-1-(3-((1-((2 R,4 r,6 S)-2,6-二甲基四氫-2 H-哌喃-4-基)-5-甲基-4-硝基-1 H-吡唑-3-基)氧基)丙基)-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶（170 mg），其純度足以用於後續步驟。 中間體：3,6-二氯-1-(3-((1-(2,2-二甲基四氫-2 H-哌喃-4-基)-5-甲基-4-硝基-1 H-吡唑-3-基)氧基)丙基)-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶
向2,2-二甲基四氫哌喃-4-醇（250 mg，1.92 mmol）在甲苯（20 mL）中之溶液中添加2-(三丁基-λ 5-磷烷亞基)乙腈（1.68 g，6.97 mmol）和3-(3-(( 三級丁基二甲基矽基)氧基)丙氧基)-5-甲基-4-硝基-1 H-吡唑（550 mg，1.74 mmol）。將混合物在110°C攪拌15小時。減壓除去溶劑。將殘餘物藉由矽膠層析法純化（洗脫液：石油醚:EtOAc 100:0→70:30），得到3-(3-(( 三級丁基二甲基矽基)氧基)丙氧基)-1-(2,2-二甲基四氫-2 H-哌喃-4-基)-5-甲基-4-硝基-1 H-吡唑（230 mg），其純度足以用於後續步驟。LC-MS（方法B）(m/z) = 428.2(MH) +t R= 1.11分鐘。
在25°C向3-(3-(( 三級丁基二甲基矽基)氧基)丙氧基)-1-(2,2-二甲基四氫-2 H-哌喃-4-基)-5-甲基-4-硝基-1 H-吡唑（450 mg，1.05 mmol）在THF（8 mL）中之溶液中添加TBAF（1 M，1.58 mL）。將所得溶液在25°C攪拌2小時。將反應混合物減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法純化（洗脫液：石油醚:EtOAc 80:20→30:70），得到3-((1-(2,2-二甲基四氫-2 H-哌喃-4-基)-5-甲基-4-硝基-1 H-吡唑-3-基)氧基)丙-1-醇（285 mg），其純度足以用於後續步驟。 1H NMR (CDCl 3, 400MHz) δ4.51 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 4.45 - 4.33 (m, 1H), 3.99 - 3.75 (m, 4H), 2.66 (s, 3H), 2.61 - 2.52 (m, 1H), 2.31 - 2.16 (m, 1H), 2.12 - 2.07 (m, 3H), 1.81 - 1.67 (m, 2H), 1.33 (s, 6H)。
在5°C向3-((1-(2,2-二甲基四氫-2 H-哌喃-4-基)-5-甲基-4-硝基-1 H-吡唑-3-基)氧基)丙-1-醇（275 mg，0.878 mmol）和3,6-二氯-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶（166 mg，0.878 mmol）在THF（15 mL）中之溶液中添加PPh 3（691 mg，2.63 mmol），然後添加DIAD（532 mg，2.63 mmol）。將所得混合物在25°C攪拌12小時。過濾反應混合物，並減壓濃縮濾液。將殘餘物藉由矽膠層析法純化（洗脫液：石油醚:EtOAc 100:0→40:60），得到3,6-二氯-1-(3-((1-(2,2-二甲基四氫-2 H-哌喃-4-基)-5-甲基-4-硝基-1 H-吡唑-3-基)氧基)丙基)-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶（210 mg），其純度足以用於後續步驟。 1H NMR (CDCl 3, 400MHz) δ8.96 (s, 1H), 4.66 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 4.42 - 4.34 (m, 3H), 3.97 - 3.87 (m, 1H), 3.83 - 3.71 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.53 - 2.45 (m, 2H), 2.20 - 2.09 (m, 1H), 2.03 - 1.93 (m, 1H), 1.77 - 1.63 (m, 2H), 1.35 - 1.30 (m, 6H)。 中間體：1-(3-((1-(8-氧雜二環[3.2.1]辛-3-基)-5-甲基-4-硝基-1 H-吡唑-3-基)氧基)丙基)-3,6-二氯-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶
將8-氧雜二環[3.2.1]辛-3-醇（609 mg, 4.76 mmol）、 三級丁基-二甲基-[3-[(5-甲基-4-硝基-1 H-吡唑-3-基)氧基]丙氧基]矽烷（1.0 g，3.17 mmol）和2-(三丁基-λ 5-磷烷亞基)乙腈（3.06 g，12.7 mmol））在甲苯（20 mL）中之混合物在110°C攪拌16小時。將反應混合物減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法純化（洗脫液：石油醚:EtOAc 100:0→75:25），得到1-(8-氧雜二環[3.2.1]辛-3-基)-3-(3-(( 三級丁基二甲基矽基)氧基)丙氧基)-5-甲基-4-硝基-1 H-吡唑（1.7 g），其純度足以用於後續步驟。
向在THF（35 mL）中之1-(8-氧雜二環[3.2.1]辛-3-基)-3-(3-(( 三級丁基二甲基矽基)氧基)丙氧基)-5-甲基-4-硝基-1 H-吡唑（1.5 g，2.5 mmol，約70mol%純度）緩慢添加TBAF（在THF中1 M，6.17 mL）。將混合物在25°C攪拌16小時。將反應混合物用EtOAc（50 mL × 3）萃取。將合併的有機層用鹽水（50 mL × 2）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法純化（洗脫液：石油醚:EtOAc 100:0→50:50），得到3-((1-(8-氧雜二環[3.2.1]辛-3-基)-5-甲基-4-硝基-1 H-吡唑-3-基)氧基)丙-1-醇（370 mg），其純度足以用於後續步驟。 1H NMR (CDCl 3, 400MHz) δ4.57-4.56 (m, 1H), 4.51-4.46 (m, 3H), 4.45-4.38 (m, 1H), 3.86-3.83 (m, 2H), 2.63-2.61 (m, 3H), 2.46-2.37 (m, 2H), 2.13-2.06 (m, 2H), 2.04-1.98 (m, 1H), 1.96-1.93 (m, 2H), 1.91-1.86 (m, 1H), 1.84-1.80 (m, 1H), 1.70-1.66 (m, 1H)。
在0°C向3-((1-(8-氧雜二環[3.2.1]辛-3-基)-5-甲基-4-硝基-1 H-吡唑-3-基)氧基)丙-1-醇（325 mg，1.04 mmol）、3,6-二氯-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶（197 mg，1.04 mmol））和PPh 3（821 mg，3.13 mmol）在THF（14 mL）中之溶液中添加DIAD（633 mg，3.13 mmol）。然後將混合物在25°C攪拌16小時。將反應混合物減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法純化（洗脫液：石油醚:EtOAc 100:0→50:50），得到1-(3-((1-(8-氧雜二環[3.2.1]辛-3-基)-5-甲基-4-硝基-1 H-吡唑-3-基)氧基)丙基)-3,6-二氯-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶（620 mg），其純度足以用於後續步驟。LC-MS（方法I）(m/z) = 482.0(MH) +t R= 0.55分鐘。 中間體：3,6-二氯-1-[1,1-二氘-3-(5-甲基-4-硝基-1-四氫哌喃-4-基-吡唑-3-基)氧基-丙基]吡唑并[3,4- d]嘧啶
向乙基3-羥基丙酸酯（5 g，42 mmol）在THF（60 mL）中之溶液中添加TsOH .H 2O（403 mg，2.12 mmol）並在20°C攪拌30分鐘。然後在0°C添加3,4-二氫-2 H-哌喃（4.56 g，54.2 mmol），並將混合物在20°C攪拌16小時。將混合物減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法純化（洗脫液：石油醚:EtOAc 100:0→92:8），得到乙基 3-((四氫-2 H-哌喃-2-基)氧基)丙酸酯（7.3 g），其純度足以用於後續步驟。 1H NMR (CDCl 3, 400MHz) δ4.64 (t, J= 2.8 Hz, 1H), 4.20 - 4.13 (m, 2H), 4.05 - 3.95 (m, 1H), 3.89-3.65 (m, 1H), 3.55 - 3.45 (m, 1H), 3.57 - 3.47 (m, 1H), 2.61 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 1.87 - 1.75 (m, 1H), 1.74 - 1.65 (m, 1H), 1.62 - 1.48 (m, 4H), 1.27 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。
在0°C將乙基3-((四氫-2 H-哌喃-2-基)氧基)丙酸酯（7.85 g，38.8 mmol）在THF（50 mL）中之溶液滴加到LiAlD 4（2.95 g，77.6 mmol）在THF（80 mL）中之溶液中，然後將混合物在20°C攪拌2小時。將反應混合物用水（2 mL）淬滅，然後用水性10% NaOH（2 mL）和水（2 mL）淬滅。然後過濾混合物，減壓濃縮濾液，得到1,1-二氘-3-四氫哌喃-2-基氧基-丙-1-醇（6.28 g），其純度足以用於後續步驟。 1H NMR (CDCl 3, 400MHz) δ4.60 (t, J= 2.8 Hz, 1H), 3.99 - 3.84 (m, 2H), 3.65 - 3.50 (m, 2H), 2.49 - 2.23 (m, 1H), 1.89 - 1.70 (m, 4H), 1.62 - 1.52 (m, 4H)。
在0°C向1,1-二氘-3-四氫哌喃-2-基氧基-丙-1-醇（3.09 g，19.1 mmol）在THF（180 mL）中之溶液中添加3,6-二氯-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶（3 g，16 mmol）、PPh 3（12.49 g，47.62 mmol）和DIAD（9.63 g，47.6 mmol）。將混合物在20°C攪拌16小時。將反應混合物減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法純化（洗脫液：石油醚:EtOAc 100:0→80:20），得到3,6-二氯-1-(1,1-二氘-3-四氫哌喃-2-基氧基-丙基)吡唑并[3,4- d]嘧啶（4.2 g），其純度足以用於後續步驟。 1H NMR (CDCl 3, 400MHz) δ8.97 (s, 1H), 4.50 (t, J= 3.6 Hz, 1H), 3.82 - 3.74 (m, 2H), 3.51 - 3.41 (m, 1H), 3.38 - 3.25 (m, 1H), 2.22 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 1.79 - 1.65 (m, 2H), 1.61 - 1.49 (m, 4H)。
向在MeOH溶液（100 mL）中之3,6-二氯-1-(1,1-二氘-3-四氫哌喃-2-基氧基-丙基)吡唑并[3,4- d]嘧啶（4.1 g，12 mmol）添加濃水性HCl（12 M，10 mL）並在20°C攪拌16小時。將反應混合物減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法純化（洗脫液：石油醚:EtOAc 100:0→79:21），得到3,3-二氘-3-(3,6-二氯吡唑并[3,4- d]嘧啶-1-基)丙-1-醇（2.6 g），其純度足以用於後續步驟。 1H NMR (CDCl 3, 400MHz) δ8.99 (s, 1H), 3.65 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 2.30 (br, 1H), 2.14 (t, J= 6.0 Hz, 2H)。
在0°C向3,3-二氘-3-(3,6-二氯吡唑并[3,4- d]嘧啶-1-基)丙-1-醇（200 mg，0.803 mmol）在THF（15 mL）中之溶液中添加5-甲基-4-硝基-1-(四氫-2 H-哌喃-4-基)-1 H-吡唑-3-醇（182 mg，0.803 mmol）、DIAD（487 mg，2.41 mmol）和PPh 3（632 mg，2.41 mmol）。將混合物在20°C攪拌16小時。將反應混合物減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法純化（洗脫液：石油醚:EtOAc 100:0→35:65），得到3,6-二氯-1-[1,1-二氘-3-(5-甲基-4-硝基-1-四氫哌喃-4-基-吡唑-3-基)氧基-丙基]吡唑并[3,4- d]嘧啶（680 mg），其純度足以用於後續步驟。 中間體：3,6-二氯-1-[3,3-二氘-3-(5-甲基-4-硝基-1-四氫哌喃-4-基-吡唑-3-基)氧基-丙基]吡唑并[3,4- d]嘧啶
在0°C將DIAD（1.33 g，6.60 mmol）添加到5-甲基-4-硝基-1-(四氫-2 H-哌喃-4-基)-1 H-吡唑-3-醇（500 mg, 2.20 mmol）、1,1-二氘-3-四氫哌喃-2-基氧基-丙-1-醇（428 mg，2.64 mmol）和PPh 3（1.73 g，6.60 mmol）在THF（20 mL）中之溶液中。然後將混合物在20°C攪拌15小時。將反應混合物減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法純化（洗脫液：石油醚:EtOAc 100:0→65:35），得到3-(1,1-二氘-3-四氫哌喃-2-基氧基-丙氧基)-5-甲基-4-硝基-1-四氫哌喃-4-基-吡唑（1 g），其純度足以用於後續步驟。將所有材料溶解在MeOH（10 mL）中並添加水性HCl（12M，5 mL）。將混合物在20°C攪拌15小時。將反應混合物減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法純化（洗脫液：石油醚:EtOAc 100:0→0:100），然後藉由製備型HPLC純化（儀器：Gilson GX-281液體處理器，Gilson 322泵，Gilson 156 UV檢測器，柱：Xtimate C18 150 × 40 mm × 10 μm，流動相：A：水（NH 3H 2O+NH 4HCO 3），流動相B：MeCN；梯度：B在8分鐘內從25%到55%，流速（mL/min）：55，柱溫：35°C，波長 ：220 nm，254 nm），得到3,3-二氘-3-(5-甲基-4-硝基-1-四氫哌喃-4-基-吡唑-3-基)氧基-丙-1-醇（260 mg），其純度足以用於後續步驟。 1H NMR (CDCl 3, 400MHz) δ4.28 - 4.18 (m, 1H), 4.17 - 4.09 (m, 2H), 3.92 - 3.78 (m, 2H), 3.58 - 3.45 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.57 - 2.48 (m, 1H), 2.38 - 2.22 (m, 2H), 2.06 (t, J= 5.6 Hz, 2H), 1.81 - 1.72 (m, 2H)。
在0°C將DIAD（450 mg，2.23 mmol）添加到3,6-二氯-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶（140 mg，0.741 mmol）、3,3-二氘-3-(5-甲基-4-硝基-1-四氫哌喃-4-基-吡唑-3-基)氧基-丙-1-醇（235 mg，0.812 mmol）和PPh 3（583 mg，2.22 mmol）在THF（20 mL）中之溶液中。然後將混合物在20°C攪拌15小時。將反應混合物減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法純化（洗脫液：石油醚:EtOAc 100:0→60:40），得到3,6-二氯-1-[3,3-二氘-3-(5-甲基-4-硝基-1-四氫哌喃-4-基-吡唑-3-基)氧基-丙基]吡唑并[3,4- d]嘧啶（700 mg），其純度足以用於後續步驟。 中間體：3,6-二氯-1-(3-((1-(3-氟-3-甲基四氫-2 H-哌喃-4-基)-5-甲基-4-硝基-1 H-吡唑-3-基)氧基)丙基)-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶
在0°C向3-甲基四氫哌喃-4-酮（5 g，44 mmol）和TEA（8.87 g，87.6 mmol）在DCM（50 mL）中之溶液中添加TMSOTf（14.6 g，65.7 mmol）。將混合物在0°C攪拌2小時。將反應混合物用飽和水性NaCl（15 mL）淬滅並用EtOAc（3 × 20 mL）萃取。將合併的有機相經Na 2SO 4乾燥，並且減壓濃縮。將殘餘物藉由蒸餾純化將殘餘物藉由蒸餾純化（溫度：80°C，壓力：0.26 mbar）得到三甲基((5-甲基-3,6-二氫-2 H-哌喃-4-基)氧基)矽烷（6.7 g），其純度足夠用於後續步驟。 1H NMR (CDCl 3, 400MHz) δ4.03 - 3.98 (m, 2H), 3.84 - 3.80 (m, 2H), 2.20 - 2.11 (m, 2H), 1.51 (s, 3H), 0.20 (s, 9H)。
在0°C向三甲基((5-甲基-3,6-二氫-2 H-哌喃-4-基)氧基)矽烷（6.7 g，36 mmol）在CH 3CN（70 mL）中之溶液中添加Selectfluor（15.29 g，43.15 mmol）。將混合物在0°C攪拌2小時。將反應混合物用飽和水性NaCl（150 mL）稀釋並用Et 2O（4 × 50 mL）萃取。將合併的有機相經Na 2SO 4乾燥，並且減壓濃縮。將殘餘物藉由蒸餾純化（溫度：25°C，壓力：20 mBar），得到3-氟-3-甲基四氫-4H-哌喃-4-酮（3.9 g），其純度足夠用於後續步驟。 1H NMR (CDCl 3, 400MHz) δ4.00 - 3.93 (m, 2H), 3.92 - 3.88 (m, 1H), 3.73 - 3.69 (m, 1H), 2.89 - 2.80 (m, 1H), 2.62 - 2.58 (m, 1H), 1.55 - 1.46 (m, 3H)。
向2-(2-甲基-1,3-二氧戊環-2-基)乙醯肼（1.3 g，8.12 mmol）和3-氟-3-甲基四氫-4 H-哌喃-4-酮（2.15 g，16.2 mmol）在MeOH（30 mL）中之溶液中添加AcOH（975 mg，16.2 mmol）。將反應混合物在20°C攪拌1小時。添加NaBH 3CN（1.53 g，24.4 mmol），並將反應在60°C攪拌15小時。將混合物減壓濃縮，將殘餘物用EtOAc（50 mL）稀釋，用H 2O（20 mL）和鹽水（20 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，並減壓濃縮得到 N'-(3-氟-3-甲基四氫-2 H-哌喃-4-基)-2-(2-甲基-1,3-二氧戊環-2-基)乙醯肼（1.65 g），其純度足以用於後續步驟。LC-MS（方法B）(m/z) = 277.2(MH) +t R= 0.57分鐘。
將 N'-(3-氟-3-甲基四氫-2 H-哌喃-4-基)-2-(2-甲基-1,3-二氧戊環-2-基)乙醯肼（1.62 g，5.86 mmol）在EtOH（20 mL）中之溶液添加TFA（2.67 g，23.5 mmol），並將反應在90°C攪拌15小時。將TFA（2.7 g，24 mmol）添加混合物中並將反應在90°C再攪拌16小時。減壓濃縮混合物，得到1-(3-氟-3-甲基四氫-2 H-哌喃-4-基)-5-甲基-1 H-吡唑-3-醇（1.9 g）。將所有材料溶解在H 2SO 4（20 mL）中，並在0°C添加KNO 3（2.95 g，29.2 mmol），並將反應在0°C攪拌0.5小時。將混合物倒入冰水（100 mL）中並用EtOAc（4 × 50 mL）萃取。將合併的有機相用鹽水（50 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥並且減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法純化（洗脫液：石油醚:EtOAc（10 v% MeOH）100:0→70:30），得到1-(3-氟-3-甲基四氫-2 H-哌喃-4-基)-5-甲基-4-硝基-1 H-吡唑-3-醇（0.14 g），其純度足以用於後續步驟。 1H NMR (CDCl 3, 400MHz) δ8.47 (br s, 1H), 4.46 - 4.37 (m, 1H), 4.21 - 4.14 (m, 1H), 3.94 - 3.89 (m, 1H), 3.60 - 3.52 (m, 1H), 3.51 - 3.46 (m, 1H), 2.70 (d, J= 1.6 Hz, 3H), 2.67 - 2.65 (m, 1H), 1.99 - 1.92 (m, 1H), 1.36 (d, J= 23.6 Hz, 3H)。
在0°C向3-(3,6-二氯吡唑并[3,4- d]嘧啶-1-基)丙-1-醇（0.12 g，0.49 mmol）、1-(3-氟-3-甲基四氫-2 H-哌喃-4-基)-5-甲基-4-硝基-1 H-吡唑-3-醇（126 mg，0.49 mmol）和PPh 3（382 mg，1.46 mmol）在THF（20 mL）中之混合物中添加DIAD（295 mg，1.46 mmol）。將混合物在20°C攪拌12小時。將混合物減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法純化（洗脫液：石油醚:EtOAc 100:0→60:40，重複兩次），得到3,6-二氯-1-(3-((1-(3-氟-3-甲基四氫-2 H-哌喃-4-基)-5-甲基-4-硝基-1 H-吡唑-3-基)氧基)丙基)-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶（0.2 g），其純度足以用於後續步驟。LC-MS（方法J）(m/z) = 488.0(MH) +t R= 1.64分鐘。 中間體：3,6-二氯-1-(3-((5-甲基-4-硝基-1-((四氫-2 H-哌喃-4-基)甲基)-1 H-吡唑-3-基)氧基)丙基)-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶
向3-(3-(( 三級丁基二甲基矽基)氧基)丙氧基)-5-甲基-4-硝基-1 H-吡唑（600 mg，1.90 mmol）和Cs 2CO 3（1.86 g，5.71 mmol）在DMF（10 mL）中之溶液中添加4-(溴甲基)四氫-2 H-哌喃（511 mg，2.85 mmol）。將混合物在80°C攪拌16小時。將反應混合物用EtOAc（50 mL）稀釋並用H 2O（3 × 40 mL）萃取。將合併的有機層用鹽水（50 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法純化（洗脫液：石油醚:EtOAc 100:0→70:30），得到3-(3-(( 三級丁基二甲基矽基)氧基)丙氧基)-5-甲基-4-硝基-1-((四氫-2 H-哌喃-4-基)甲基)-1 H-吡唑（480 mg），其純度足以用於後續步驟。 1H NMR (CDCl 3, 400 MHz) δ4.38 (t, J= 6.0Hz, 2H), 4.01 - 3.97 (m, 2H), 3.85 - 3.79 (m, 4H), 3.41 - 3.33 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.23 - 2.11 (m, 1H), 2.07 - 1.99 (m, 2H), 1.59 - 1.49 (m, 2H), 1.44 - 1.32 (m, 2H), 0.88 (s, 9H), 0.04 (s, 6H)。
向3-(3-(( 三級丁基二甲基矽基)氧基)丙氧基)-5-甲基-4-硝基-1-((四氫-2 H-哌喃-4-基)甲基)-1 H-吡唑（470 mg，1.14 mmol）在THF（7 mL）中之溶液中添加TBAF（在THF中1 M，1.70 mL）。將混合物在25°C攪拌1小時。將混合物減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法純化（洗脫液：石油醚:EtOAc 100:0→40:60），得到3-((5-甲基-4-硝基-1-((四氫-2 H-哌喃-4-基)甲基)-1 H-吡唑-3-基)氧基)丙-1-醇（300 mg），其純度足以用於後續步驟。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ4.50 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 4.01 - 3.97 (m, 2H), 3.87 - 3.79 (m, 4H), 3.40 - 3.34 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.22 - 2.12 (m, 1H), 2.10 - 2.05 (m, 2H), 1.55 - 1.48 (m, 2H), 1.44 - 1.32 (m, 2H)。
向3-((5-甲基-4-硝基-1-((四氫-2 H-哌喃-4-基)甲基)-1 H-吡唑-3-基)氧基)丙-1-醇（290 mg，0.97 mmol）和3,6-二氯-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶（183 mg，0.97 mmol）在THF（7 mL）中之溶液中添加PPh 3（762 mg，2.91 mmol）和DIAD（588 mg，2.91 mmol）。將混合物在25°C攪拌16小時。將混合物過濾並減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法純化（洗脫液：石油醚:EtOAc 100:0→50:50），得到3,6-二氯-1-(3-((5-甲基-4-硝基-1-((四氫-2 H-哌喃-4-基)甲基)-1 H-吡唑-3-基)氧基)丙基)-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶（690 mg），其純度足以用於後續步驟。 中間體：3-溴-8-氯-2-(( 1r, 4r)-4-甲氧基環己基)-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯
向3-(3-(( 三級丁基二甲基矽基)氧基)丙氧基)-4-硝基-1 H-吡唑（2.8 g，9.3 mmol）和 順式-4-甲氧基環己-1-醇（1.81 g，13.9 mmol）在甲苯（60 mL）中之溶液中添加2-(三丁基-λ 5-磷烷亞基)乙腈（8.97 g，37.2 mmol）。將混合物在110°C攪拌14小時。將混合物減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法純化（洗脫液：石油醚:EtOAc 100:0→70:30），得到3-(3-(( 三級丁基二甲基矽基)氧基)丙氧基)-1-(( 1r,4r)-4-甲氧基環己基)-4-硝基-1 H-吡唑（2.54 g），其純度足以用於後續步驟。 1H NMR (CDCl 3, 400MHz) δ8.01 (s, 1H), 4.42 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 4.01-3.91 (m, 1H), 3.82 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.30 - 3.20 (m, 1H), 2.27 - 2.28 (m, 4H), 2.07 - 2.01 (m, 2H), 1.83 - 1.70 (m, 2H), 1.48 - 1.34 (m, 2H), 0.89 (s, 9H), 0.05 (s, 6H)。
向3-(3-(( 三級丁基二甲基矽基)氧基)丙氧基)-1-(( 1r,4r)-4-甲氧基環己基)-4-硝基-1 H-吡唑（2.4 g, 5.8 mmol）在THF（50 mL）中之溶液中添加TBAF（在THF中1 M，8.7 mL），然後在20°C攪拌1小時。將混合物減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法純化（洗脫液：石油醚:EtOAc（MeOH 10v%）100:0→50:50）得到3-((1-(( 1r,4r)-4-甲氧基環己基)-4-硝基-1 H-吡唑-3-基)氧基)丙-1-醇（1.7 g），其純度足以用於後續步驟。 1H NMR (CDCl 3, 400MHz) δ8.03 (s, 1H), 4.51 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 4.02 - 3.93 (m, 1H), 3.85 (t, J= 5.6 Hz, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.29 - 3.20 (m, 1H), 2.28 - 2.18 (m, 4H), 2.14 - 2.06 (m, 2H), 1.84 - 1.71 (m, 2H), 1.47 - 1.36 (m, 2H)。
在0°C向3-((1-(( 1r,4r)-4-甲氧基環己基)-4-硝基-1 H-吡唑-3-基)氧基)丙-1-醇（1.7 g，5.7 mmol）、3,6-二氯-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶（1.07 g，5.68 mmol）和PPh 3（4.47 g，17.0 mmol）在THF（120 mL）中之混合物中添加DIAD（3.45 g，17.0 mmol）。將混合物在20°C攪拌11小時。將混合物減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法純化（洗脫液：石油醚:EtOAc 100:0→60:40），得到3,6-二氯-1-(3-((1-(( 1r,4r)-4-甲氧基環己基)-4-硝基-1 H-吡唑-3-基)氧基)丙基)-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶（1.24 g），其純度足以用於後續步驟。LC-MS（方法J）(m/z) = 470.0(MH) +t R= 1.60分鐘。
在20°C向3,6-二氯-1-(3-((1-(( 1r,4r)-4-甲氧基環己基)-4-硝基-1 H-吡唑-3-基)氧基)丙基)-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶 （1.24 g，2.64 mmol）和NH 4Cl（705 mg，13.2 mmol）在EtOH（150 mL）和H 2O（15 mL）的混合物中之混合物中添加Fe（736 mg，13.2 mmol）。將反應在80°C攪拌16小時。將混合物過濾並減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法純化（洗脫液：石油醚:EtOAc（MeOH 10v%）100:0→50:50），得到8-氯-2-(( 1r,4r)-4-甲氧基環己基)-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯（0.8 g），其純度足以用於後續步驟。LC-MS（方法J）(m/z) = 404.0(MH) +t R= 1.40分鐘。
在5°C經0.5小時將NBS（463 mg，2.60 mmol）在THF（10 mL）中之溶液滴加到8-氯-2-(( 1r,4r)-4-甲氧基環己基)-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯（0.7 g，1.73 mmol）在THF（70 mL）中之溶液中。將混合物在5°C攪拌0.5小時並減壓濃縮。將殘餘物用EtOAc（100 mL）稀釋並用鹽水（50 mL × 3）洗滌，乾燥並減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法純化（洗脫液：石油醚:EtOAc （DCM 10v%）100:0→50:50）和製備型SFC純化（儀器：Thar 200，柱：DAICEL CHIRALCEL OJ-H 250 × 30 mm，5 μm，流動相：超臨界CO 2/EtOH（0.1% NH 3.H 2O，v%）= 80/20，流速：60 mL/min，柱溫：38°C，噴嘴壓力：100 bar，噴嘴溫度：60°C，蒸發器溫度：20°C，微調器溫度：25 oC，波長：220 nm），得到3-溴-8-氯-2-(( 1r, 4r)-4-甲氧基環己基)-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯（0.26 g），其純度足以用於後續步驟。 1H NMR (CDCl 3, 400MHz) δ8.62 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.43 (t, J= 4.4 Hz, 2H), 4.36 (t, J= 4.8 Hz, 2H), 4.15 - 4.04 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.24 - 3.12 (m, 1H), 2.26 - 2.09 (m, 2H), 2.04 - 1.80 (m, 6H), 1.39 - 1.24 (m, 2H)。LC-MS（方法C）(m/z) = 484.1(MH) +t R= 1.69分鐘。 中間體：(+)-順式-8-氯-2-(2-甲基四氫-2 H-哌喃-4-基)-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯和(-)-順式- 8-氯-2-(2-甲基四氫-2 H-哌喃-4-基)-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯
向3-(3-(( 三級丁基二甲基矽基)氧基)丙氧基)-4-硝基-1 H-吡唑（5 g，16.6 mmol）和 反式 -2-甲基四氫-2 H-哌喃-4-醇（2.31 g，19.9 mmol）在甲苯（150 mL）中之溶液中添加2-(三丁基-λ 5-磷烷亞基)乙腈（16.01 g，66.35 mmol）。將所得混合物在110°C攪拌16小時。將反應混合物減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法純化（洗脫液：石油醚:EtOAc 100:0→65:35），得到 順式 -3-(3-(( 三級丁基二甲基矽基)氧基)丙氧基)-1-(2-甲基四氫-2 H-哌喃-4-基)-4-硝基-1H-吡唑（4.6 g），其純度足以用於後續步驟。
向 順式 -3-(3-(( 三級丁基二甲基矽基)氧基)丙氧基)-1-(2-甲基四氫-2 H-哌喃-4-基)-4-硝基-1 H-吡唑（4.6 g，11.5 mmol）在THF（90 mL）中之溶液中添加TBAF（在THF中1 M，17.3 mL）。將混合物在20°C攪拌2小時。將混合物減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法純化（洗脫液：石油醚:EtOAc 100:0→0:100），得到 順式 -3-((1-(2-甲基四氫-2 H-哌喃-4-基)-4-硝基-1 H-吡唑-3-基)氧基)丙-1-醇（3 g），其純度足以用於後續步驟。 1H NMR (CDCl 3, 400MHz) δ8.05 (s, 1H), 4.51 (t, J=6.0 Hz, 2H), 4.25 - 4.13 (m, 2H), 3.85 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.63 - 3.47 (m, 2H), 2.19 - 2.13 (m, 1H), 2.11 - 2.06 (m, 3H), 2.00 - 1.88 (m, 1H), 1.71 - 1.59 (m, 1H), 1.29 (d, J=6.4 Hz, 3H)。
在5°C向 順式 -3-((1-(2-甲基四氫-2 H-哌喃-4-基)-4-硝基-1 H-吡唑-3-基)氧基)丙-1-醇（3.25 g，11.4 mmol）和3,6-二氯-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶（2.15 g，11.4 mmol）在THF（250 mL）中之溶液添加PPh 3（8.96 g，34.2 mmol），然後添加DIAD（6.91 g，34.2 mmol）。將所得混合物在20°C攪拌16小時。過濾反應混合物，減壓濃縮濾液。將殘餘物藉由矽膠層析法純化（洗脫液：石油醚:EtOAc 100:0→50:50），得到 順式 -3,6-二氯-1-(3-((1-(2-甲基四氫-2 H-哌喃-4-基)-4-硝基-1 H-吡唑-3-基)氧基)丙基)-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶（2.75 g），其純度足以用於後續步驟。 1H NMR (CDCl 3, 400MHz) δ8.97 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 4.67 (t, J=6.4 Hz, 2H), 4.38 (t, J=6.0 Hz, 2H), 4.19 - 4.12 (m, 2H), 3.62 - 3.51 (m, 2H), 2.53 - 2.45 (m, 2H), 2.15 - 2.10 (m, 1H), 2.08 - 2.01 (m, 1H), 1.97 - 1.84 (m, 1H), 1.67 - 1.62 (m, 1H), 1.30 (d, J=6.8 Hz, 3H)。
向 順式 -3,6-二氯-1-(3-((1-(2-甲基四氫-2 H-哌喃-4-基)-4-硝基-1 H-吡唑-3-基)氧基)丙基)-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶（1.87 g，4.10 mmol）在EtOH（200 mL）和H 2O（50 mL）中的懸浮液中添加Fe（1.14 g，20.5 mmol）和NH 4Cl（1.10 g，20.5 mmol）。將混合物在80°C攪拌16小時。將反應混合物過濾並將濾液減壓濃縮。將材料懸浮在DCM（100 mL）中，過濾並減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法純化（洗脫液：石油醚:EtOAc（MeOH 10 v%）80:20→20:80），得到和 順式 -8-氯-2-(2-甲基四氫-2 H-哌喃-4-基)-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯（1.1 g）。將 順式 -8-氯-2-(2-甲基四氫-2 H-哌喃-4-基)-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯（1.5 g）使用製備型SFC分離（儀器：Berger MultiGram II，柱：DAICEL CHIRALPAK AD 250 × 30 mm，10 μm，流動相：超臨界CO 2/EtOH（0.1% NH 3.H 2O，v%）= 45/55，流速：80 mL/min，柱溫：38°C，噴嘴壓力：100 bar，噴嘴溫度：60°C，蒸發器溫度：20°C，微調器溫度：25°C，波長：220 nm）得到：
(+)-順式-8-氯-2-(2-甲基四氫-2 H-哌喃-4-基)-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯（500 mg）。 1H NMR (CDCl 3, 400MHz) δ8.66 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.06 (br s, 1H), 4.54 - 4.47 (m, 2H), 4.47 - 4.41 (m, 2H), 4.23 - 4.10 (m, 2H), 3.62 - 3.51 (m, 2H), 2.18 - 2.12 (m, 1H), 2.10 - 2.04 (m, 1H), 2.03 - 1.87 (m, 3H), 1.71 - 1.60 (m, 1H), 1.28 (d, J= 6.0 Hz, 3H)。LC-MS（方法C）(m/z) = 390.2(MH) +t R= 1.43分鐘。手性分析型SFC條件（儀器：帶PDA檢測器的Waters UPCC，柱：Chiralpak AD-3 50 × 4.6mm I.D.，3 μm，流動相：A：CO 2B：乙醇（0.05% DEA），梯度：在2 min內從5%至40% B並保持40%持續1.2 min，然後5% B持續0.8 min，流速：4 mL/min，柱溫：35°C，ABPR：1500psi，運行時間：4 min，波長：220 nm）， ee＞ 99%，t R= 2.39分鐘。 = +1.6（c = 0.5 g/100 mL，CHCl 3） 和相應的鏡像異構物
(-)-順式-8-氯-2-(2-甲基四氫-2 H-哌喃-4-基)-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯（550 mg）。 1H NMR (CDCl 3, 400MHz) δ8.66 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.01 (br s, 1H), 4.55 - 4.47 (m, 2H), 4.47 - 4.42 (m, 2H), 4.22 - 4.11 (m, 2H), 3.61 - 3.53 (m, 2H), 2.20 - 2.11 (m, 1H), 2.10 - 2.04 (m, 1H), 2.03 - 1.88 (m, 3H), 1.65 - 1.60 (m, 1H), 1.28 (d, J= 6.0 Hz, 3H)。LC-MS（方法C）(m/z) = 390.2(MH) +t R= 1.42分鐘。手性分析型SFC條件（儀器：帶PDA檢測器的Waters UPCC，柱：Chiralpak AD-3 50 × 4.6mm I.D.，3 μm，流動相：A：CO 2B：乙醇（0.05% DEA），梯度：在2 min內從5%至40% B並保持40%持續1.2 min，然後5% B持續0.8 min，流速：4 mL/min，柱溫：35°C，ABPR：1500psi，運行時間：4 min，波長：220 nm）， ee＞ 99%，t R= 2.85分鐘。 = -12（c = 0.2 g/100 mL，CHCl 3）。 中間體：3-溴-8-氯-2-(( 2R,4R)或( 2S,4S)-2-甲基四氫-2 H-哌喃-4-基)-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯，峰1
在室溫經13分鐘向(+)-順式-8-氯-2-(2-甲基四氫-2 H-哌喃-4-基)-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯（520 mg，1.33 mmol）在THF（19 mL）中之溶液中添加NBS（268 mg，1.51 mmol）在THF（4 mL）中之溶液。將混合物在室溫攪拌1小時。在室溫緩慢添加水（5 mL），並將反應混合物減壓濃縮以除去大部分THF。過濾混合物，將濾餅用水洗滌並乾燥，然後減壓濃縮，得到3-溴-8-氯-2-(( 2R,4R)或( 2S,4S)-2-甲基四氫-2 H-哌喃-4-基)-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯，峰1（559 mg），其純度足以用於下一步驟。 中間體：3-溴-8-氯-2-(( 2R,4R)或( 2S,4S)-2-甲基四氫-2 H-哌喃-4-基)-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯，峰2
在室溫經13分鐘向(-)-順式-8-氯-2-(2-甲基四氫-2 H-哌喃-4-基)-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯（475 mg，1.22 mmol）在THF（19 mL）中之溶液中添加NBS（239 mg，1.34 mmol）在THF（4 mL）中之溶液。將混合物在室溫攪拌1小時。在室溫緩慢添加水（5 mL），並將反應混合物濃縮以除去大部分THF。過濾混合物，將濾餅用水洗滌並乾燥，然後濃縮，得到3-溴-8-氯-2-(( 2R,4R)或( 2S,4S)-2-甲基四氫-2 H-哌喃-4-基)-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯，峰2（473 mg），其純度足以用於下一步驟。 中間體：3,6-二氯-1-(3-((5-甲基-4-硝基-1-(4-氧雜螺[2.5]辛-7-基)-1 H-吡唑-3-基)氧基)丙基)-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶
向3-(3-(( 三級丁基二甲基矽基)氧基)丙氧基)-5-甲基-4-硝基-1 H-吡唑（900 mg，2.85 mmol）在甲苯（30 mL）中之溶液中添加2-(三丁基-λ 5-磷烷亞基)乙腈（2.75 g，11.4 mmol）和4-氧雜螺[2.5]辛-7-醇（439 mg，3.42 mmol，以類似於Mathur, A. 等人 J. Org. Chem.[ 有機化學雜誌 ], 2017, 82, 10376-10387的方式製備）。將混合物在110°C攪拌15小時。將反應混合物減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法純化（洗脫液：石油醚:EtOAc 100:0→80:20），得到3-(3-(( 三級丁基二甲基矽基)氧基)丙氧基)-5-甲基-4-硝基-1-(4-氧雜螺[2.5]辛-7-基)-1 H-吡唑（600 mg），其純度足以用於後續步驟。LC-MS（方法B）(m/z) = 426.2(MH) +t R= 1.11分鐘。
向3-(3-(( 三級丁基二甲基矽基)氧基)丙氧基)-5-甲基-4-硝基-1-(4-氧雜螺[2.5]辛-7-基)-1 H-吡唑（590 mg，1.39 mmol）在THF（10 mL）中之溶液中添加TBAF（在THF中1 M，2.08 mL）。將混合物在20°C攪拌1小時。將反應混合物減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法純化（洗脫液：石油醚:EtOAc 100:0→50:50），得到3-((5-甲基-4-硝基-1-(4-氧雜螺[2.5]辛-7-基)-1 H-吡唑-3-基)氧基)丙-1-醇（400 mg），其純度足以用於後續步驟。LC-MS（方法B）(m/z) = 312.1(MH) +t R= 0.77分鐘。
在0°C將DIAD（760 mg，3.76 mmol）添加到3-((5-甲基-4-硝基-1-(4-氧雜螺[2.5]辛-7-基)-1 H-吡唑-3-基)氧基)丙-1-醇（390 mg，1.25 mmol）、3,6-二氯-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶（237 mg，1.25 mmol）和PPh 3（986 mg，3.76 mmol）在THF（20 mL）中之溶液中。然後將混合物在20°C攪拌15小時。將反應混合物減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法純化（洗脫液：石油醚:EtOAc 100:0→60:40），得到3,6-二氯-1-(3-((5-甲基-4-硝基-1-(4-氧雜螺[2.5]辛-7-基)-1 H-吡唑-3-基)氧基)丙基)-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶（500 mg），其純度足以用於後續步驟。 中間體： 反式 -3,6-二氯-1-(3-((5-乙基-1-(3-氟四氫-2 H-哌喃-4-基)-4-硝基-1 H-吡唑-3-基)氧基)丙基)-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶
將3-(3-(( 三級丁基二甲基矽基)氧基)丙氧基)-5-乙基-4-硝基-1 H-吡唑（1 g，3.0 mmol）、 順式 -3-氟四氫-2 H-哌喃-4-醇（547 mg，4.55 mmol）和2-(三丁基磷烷亞基)乙腈（2.93 g，12.1 mmol）在甲苯（40 mL）中之溶液在110°C攪拌15小時。將混合物減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法純化（洗脫液：石油醚:EtOAc 95:5→80:20），得到 反式 -3-(3-(( 三級丁基二甲基矽基)氧基)丙氧基)-5-乙基-1-(3-氟四氫-2 H-哌喃-4-基)-4-硝基-1 H-吡唑（950 mg），其純度足以用於後續步驟。 1H NMR (CDCl 3, 400MHz) δ5.07 - 4.83 (m, 1H), 4.42 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 4.34 - 4.15 (m, 2H), 4.13 - 4.02 (m, 1H), 3.82 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 3.55 - 3.46 (m, 1H), 3.44 - 3.34 (m, 1H), 3.15 - 2.98 (m, 2H), 2.55 - 2.42 (m, 1H), 2.09 - 2.00 (m, 2H), 1.95 - 1.86 (m, 1H), 1.28 (t, J= 7.6 Hz, 3H), 0.89 (s, 9H), 0.05 (s, 6H)。
在0°C向 反式 -3-(3-(( 三級丁基二甲基矽基)氧基)丙氧基)-5-乙基-1-(3-氟四氫-2 H-哌喃-4-基)-4-硝基-1 H-吡唑（950 mg，2.20 mmol）在THF（15 mL）中之溶液中添加TBAF（3.30 mL，在THF中1M），將反應在25°C攪拌2小時。將混合物減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法純化（洗脫液：石油醚:EtOAc 95:5→50:50），得到 反式 -3-((5-乙基-1-(3-氟四氫-2 H-哌喃-4-基)-4-硝基-1 H-吡唑-3-基)氧基)丙-1-醇（600 mg），其純度足以用於後續步驟。 1H NMR (CDCl 3, 400MHz) δ5.06 - 4.83 (m, 1H), 4.50 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 4.34 - 4.16 (m, 2H), 4.13 - 4.04 (m, 1H), 3.88 (t, J= 5.6 Hz, 2H), 3.56 - 3.46 (m, 1H), 3.44 - 3.34 (m, 1H), 3.21 - 2.94 (m, 2H), 2.55 - 2.40 (m, 1H), 2.18 - 2.02 (m, 2H), 1.97 - 1.87 (m, 1H), 1.28 (t, J= 7.6 Hz, 3H)。
在0°C向 反式 -3-((5-乙基-1-(3-氟四氫-2 H-哌喃-4-基)-4-硝基-1 H-吡唑-3-基)氧基)丙-1-醇（600 mg，1.89 mmol）、3,6-二氯-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶（357 mg，1.89 mmol）和PPh 3（992 mg，3.78 mmol）在THF（20 mL）中之溶液中以逐滴方式添加DIAD（765 mg，3.78 mmol）。將混合物在25°C攪拌16小時。將混合物減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法純化（洗脫液：石油醚:EtOAc 80:20→50:50），得到 反式 -3,6-二氯-1-(3-((5-乙基-1-(3-氟四氫-2 H-哌喃-4-基)-4-硝基-1 H-吡唑-3-基)氧基)丙基)-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶（830 mg），其純度足以用於後續步驟。LC-MS（方法B）(m/z) = 488.1(MH) +t R= 0.94分鐘。 中間體：3,6-二氯-1-(3-((5-乙基-1-(( 1r, 4r)-4-甲氧基環己基)-4-硝基-1 H-吡唑-3-基)氧基)丙基)-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶
將3-(3-(( 三級丁基二甲基矽基)氧基)丙氧基)-5-乙基-4-硝基-1 H-吡唑（1 g，3.0 mmol）、 順式 -4-甲氧基環己醇（790 mg，6.07 mmol）和2-(三丁基磷烷亞基)乙腈（2.93 g，12.1 mmol）在甲苯（40 mL）中之混合物在110°C攪拌15小時。將混合物減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法純化（洗脫液：石油醚:EtOAc 95:5→80:20），得到3-(3-(( 三級丁基二甲基矽基)氧基)丙氧基)-5-乙基-1-(( 1r,4r)-4-甲氧基環己基)-4-硝基-1 H-吡唑（700 mg），其純度足以用於後續步驟。 1H NMR (CDCl 3, 400MHz) δ4.39 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 4.03 - 3.91 (m, 1H), 3.82 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.33 - 3.20 (m, 1H), 3.03 (q, J= 7.6 Hz, 2H), 2.30 - 2.19 (m, 2H), 2.15 - 2.01 (m, 4H), 1.91 - 1.81 (m, 2H), 1.46 - 1.34 (m, 2H), 1.26 (t, J= 6.8 Hz, 3H), 0.89 (s, 9H), 0.05 (s, 6H)。
在0°C向3-(3-(( 三級丁基二甲基矽基)氧基)丙氧基)-5-乙基-1-(( 1r,4r)-4-甲氧基環己基)-4-硝基-1 H-吡唑（700 mg，1.59 mmol）在THF（15 mL）中之溶液中添加TBAF（2.38 mL，在THF中1 M）中並在30°C攪拌反應2小時。將混合物減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法純化（洗脫液：石油醚:EtOAc 95:5→50:50），得到3-((5-乙基-1-(( 1r,4r)-4-甲氧基環己基)-4-硝基-1 H-吡唑-3-基)氧基)丙-1-醇（500 mg），其純度足以用於後續步驟。 1H NMR (CDCl 3, 400MHz) δ4.50 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 4.05 - 3.93 (m, 1H), 3.83 (t, J= 5.6 Hz, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.31 - 3.19 (m, 1H), 3.04 (q, J= 7.6 Hz, 2H), 2.30 - 2.20 (m, 2H), 2.09 - 2.04 (m, 4H), 1.93 - 1.83 (m, 2H), 1.42 - 1.32 (m, 2H), 1.27 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。
在0°C向3-((5-乙基-1-(( 1r,4r)-4-甲氧基環己基)-4-硝基-1 H-吡唑-3-基)氧基)丙-1-醇（500 mg，1.53 mmol）、3,6-二氯-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶（289 mg，1.53 mmol）和PPh 3（801 mg，3.05 mmol）在THF（20 mL）中之溶液中滴加DIAD（618 mg，3.05 mmol）。將混合物在25°C攪拌16小時。將混合物減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法純化（洗脫液：石油醚:EtOAc 80:20→50:50），得到3,6-二氯-1-(3-((5-乙基-1-(( 1r, 4r)-4-甲氧基環己基)-4-硝基-1 H-吡唑-3-基)氧基)丙基)-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶（1 g），其純度足以用於後續步驟。LC-MS（方法B）(m/z) = 498.1(MH) +t R= 0.97分鐘。 中間體：3-溴-8-氯-2-(環氧己烷-4-基)-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯
向3-(3-(( 三級丁基二甲基矽基)氧基)丙氧基)-4-硝基-1 H-吡唑（6 g，20 mmol）和環氧己烷-4-醇（3.47 g，29.9 mmol）在甲苯（120 mL）中之溶液中添加2-(三丁基-λ 5-磷烷亞基)乙腈（19.22 g，79.6 mmol）。將混合物在110°C攪拌15小時。將混合物減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法純化（洗脫液：石油醚:EtOAc 100:0→30:70），得到3-(3-(( 三級丁基二甲基矽基)氧基)丙氧基)-4-硝基-1-(環氧己烷-4-基)-1 H-吡唑（7.2 g），其純度足以用於後續步驟。 1H NMR (CDCl 3, 400MHz) δ8.04 (s, 1H), 4.47 - 4.37 (m, 2H), 4.29 - 4.20 (m, 1H), 3.94 - 3.79 (m, 4H), 3.77 - 3.67 (m, 2H), 2.30 - 2.10 (m, 4H), 2.05 - 1.99 (m, 2H), 1.95 - 1.79 (m, 2H), 0.91 - 0.87 (m, 9H), 0.09 - 0.02 (m, 6H)
向3-(3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)丙氧基)-4-硝基-1-(環氧己烷-4-基)-1 H-吡唑（7.4 g，18.5 mmol））在THF（150 mL）中之溶液中添加TBAF（在THF中1 M，28 mL），然後在20°C攪拌1小時。將混合物減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法純化（洗脫液：石油醚:EtOAc（MeOH 10 v%）100:0→50:50），得到3-((4-硝基-1-(環氧己烷-4-基)-1 H-吡唑-3-基)氧基)丙-1-醇（5.1 g），其純度足以用於後續步驟。 1H NMR (CDCl 3, 400MHz) δ8.06 (s, 1H), 4.51 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 4.31 - 4.19 (m, 1H), 3.94 - 3.80 (m, 4H), 3.77 - 3.67 (m, 2H), 2.58 (br s, 1H), 2.31 - 2.06 (m, 6H), 1.94 - 1.79 (m, 2H)。
在0°C向3-((4-硝基-1-(環氧己烷-4-基)-1 H-吡唑-3-基)氧基)丙-1-醇（1.7 g，6.0 mmol）、3,6-二氯-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶（1.13 g，6.0 mmol）和PPh 3（4.69，17.9 mmol）在THF（100 mL）中之混合物中添加DIAD（3.61 g，17.9 mmol）。將混合物在20°C攪拌16小時。將混合物減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法純化（洗脫液：石油醚:EtOAc 100:0→40:60），得到3,6-二氯-1-(3-((4-硝基-1-(環氧己烷-4-基)-1 H-吡唑-3-基)氧基)丙基)-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶（3.3 g），其純度足以用於後續步驟。LC-MS（方法J）(m/z) = 455.9(MH) +t R= 1.54分鐘。
在20°C向3,6-二氯-1-(3-((4-硝基-1-(環氧己烷-4-基)-1 H-吡唑-3-基)氧基)丙基)-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶（3.5 g，7.7 mmol）和NH 4Cl（1.02 g，19.1 mmol）在EtOH（150 mL）和H 2O（30 mL）中之混合物中添加Fe（1.07 g，19.1 mmol）。將混合物在80°C攪拌16小時，過濾並減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法純化（洗脫液：石油醚:EtOAc（DCM 10v%）100:0→50:50）得到8-氯-2-(環氧己烷-4-基)-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4-b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯（1.5 g），其純度足以用於後續步驟。 1H NMR (DMSO- d 6, 400MHz) δ9.63 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 4.53 - 4.37 (m, 4H), 4.35 - 4.25 (m, 1H), 3.88 - 3.74 (m, 2H), 3.74 - 3.59 (m, 2H), 2.21 - 2.11 (m, 2H), 2.09 - 2.01 (m, 2H), 2.0 - 1.88 (m, 2H), 1.87 - 1.75 (m, 2H)。
在25°C將NBS（685 mg，3.85 mmol）在THF（5 mL）中之溶液滴加到8-氯-2-(環氧己烷-4-基)-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4-b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯（1 g，2.6 mmol）在THF（50 mL）中之溶液中。將混合物在25°C攪拌1小時。將混合物減壓濃縮。將殘餘物用EtOAc（50 mL）稀釋。將有機相用鹽水（20 mL × 3）洗滌，乾燥並減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法純化（洗脫液：石油醚:EtOAc（DCM 10v%）100:0→80:20）得到3-溴-8-氯-2-(環氧己烷-4-基)-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4-b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯（0.8 g），其純度足以用於後續步驟。 1H NMR (400MHz, CDCl 3) δ8.63 (s, 1H), 6.90 - 6.71 (m, 1H), 4.50 - 4.39 (m, 3H), 4.38 - 4.32 (m, 2H), 3.88 - 3.76 (m, 2H), 3.75 - 3.66 (m, 1H), 3.65 - 3.56 (m, 1H), 2.36 - 2.23 (m, 1H), 2.23 - 2.13 (m, 1H), 2.13 - 2.02 (m, 1H), 2.0-1.9 (m, 3H), 1.88 - 1.73 (m, 2H)。 中間體：3-溴-8-氯-2-(四氫-2 H-哌喃-3-基)-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b:5',1'-g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯
向3-(3-(( 三級丁基二甲基矽基)氧基)丙氧基)-4-硝基-1 H-吡唑（0.56 g，1.84 mmol）在甲苯（11 mL）中之溶液中添加四氫-2 H-哌喃-3-醇（0.261 mL，2.76 mmol）和2-(三丁基-λ 5-磷烷亞基)乙腈（1.98 g, 8.20 mmol）。將混合物在110°C攪拌15小時。將反應混合物減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法純化（洗脫液：庚烷:EtOAc 100:0→0:100），得到3-(3-(( 三級丁基二甲基矽基)氧基)丙氧基)-4-硝基-1-(四氫-2 H-哌喃-3-基)-1 H-吡唑（412 mg），其純度足以用於後續步驟。
向3-(3-(( 三級丁基二甲基矽基)氧基)丙氧基)-4-硝基-1-(四氫-2 H-哌喃-3-基)-1 H-吡唑（412 mg，0.930 mmol）在THF（15.1 mL）中之溶液中添加水性HCl（0.80 mL，12M，9.6 mmol）。將混合物在室溫攪拌30分鐘。將混合物減壓濃縮並添加飽和水性NaHCO 3以調節pH=8-9，用EtOAc萃取。將合併的有機相用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥並且減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法純化（洗脫液：庚烷:EtOAc 100:0→0:100），得到3-((4-硝基-1-(四氫-2 H-哌喃-3-基)-1 H-吡唑-3-基)氧基)丙-1-醇（261 mg），其純度足以用於後續步驟。
向反應容器中添加DIAD（355 μL，1.83 mmol）並將氣氛換成氬氣。添加THF（12 mL），並將溶液冷卻至0°C。然後，添加三苯基膦（在樹脂上，負載量：1.6 mmol/g）（1.18 g，1.89 mmol），並將溶液在氬氣下攪拌5分鐘。此時添加3,6-二氯-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶（223 mg，1.09 mmol），然後添加3-((4-硝基-1-(四氫-2 H-哌喃-3-基)-1 H-吡唑-3-基)氧基)丙-1-醇（261 mg，0.914 mmol）在THF（4 mL）中之溶液。使混合物達到室溫並在室溫攪拌過夜。過濾混合物並減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法純化（洗脫液：庚烷:EtOAc 100:0→0:100），得到3,6-二氯-1-(3-((4-硝基-1-(四氫-2 H-哌喃-3-基)-1 H-吡唑-3-基)氧基)丙基)-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶（498 mg），其純度足以用於後續步驟。
向3,6-二氯-1-(3-((4-硝基-1-(四氫-2 H-哌喃-3-基)-1 H-吡唑-3-基)氧基)丙基)-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶（430 mg，0.914 mmol）在EtOH（130 mL）和H 2O（10 mL）中之溶液中添加Fe（570 mg，10.2 mmol）和NH 4Cl（500 mg，9.35 mmol）。將混合物在60°C攪拌過夜，然後在80°C攪拌23小時。將反應混合物藉由矽藻土過濾，然後減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法純化（洗脫液：庚烷:EtOAc 100:0→0:100），得到8-氯-2-(四氫-2 H-哌喃-3-基)-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯（214 mg），其純度足以用於後續步驟。
在室溫經13分鐘向8-氯-2-(四氫-2 H-哌喃-3-基)-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯（532 mg，1.37 mmol）在THF（19 mL）中之溶液中添加NBS（276 mg，1.55 mmol）在THF（4 mL）中之溶液。將混合物在室溫攪拌1小時。在室溫緩慢添加水（5 mL），並將反應混合物減壓濃縮以除去大部分THF。過濾混合物，將濾餅用水洗滌並乾燥，得到3-溴-8-氯-2-(四氫-2 H-哌喃-3-基)-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b:5',1'-g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯（492 mg），其純度足以用於後續步驟。 中間體：8-氯-2-(( 3R,4S)或( 3R,4S)-3-氟四氫-2 H-哌喃-4-基)-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯，峰1和 8-氯-2-(( 3R,4S)或( 3R,4S)-3-氟四氫-2 H-哌喃-4-基)-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯，峰2
向3-(3-(( 三級丁基二甲基矽基)氧基)丙氧基)-4-硝基-1 H-吡唑（6 g，20 mmol）和 順式 -3-氟四氫-2 H-哌喃-4-醇:反式-3-氟四氫-2 H-哌喃-4-醇（ 順式/反式=3:1，3.59 g，29.9 mmol）在甲苯（120 mL）中之溶液中添加2-(三丁基-λ 5-磷烷亞基)乙腈（19.22 g，79.6 mmol）。將混合物在110°C攪拌16小時。將混合物減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法純化（洗脫液：石油醚:EtOAc 100:0→30:70），得到 反式 -3-(3-(( 三級丁基二甲基矽基)氧基)丙氧基)-1-(3-氟四氫-2 H-哌喃-4-基)-4-硝基-1 H-吡唑（5.6 g），其純度足以用於後續步驟。 1H NMR (CDCl 3, 400MHz) δ8.12 (s, 1H), 4.93 - 4.72 (m, 1H), 4.44 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 4.27 (dd, J= 5.6, 11.6 Hz, 1H), 4.12 - 4.04 (m, 2H), 3.83 (t, J= 5.6 Hz, 2H), 3.55 - 3.45 (m, 1H), 3.43 - 3.34 (m, 1H), 2.44 - 2.33 (m, 1H), 2.18 - 2.09 (m, 1H), 2.06 - 2.00 (m, 2H), 0.89 (s, 9H), 0.05 (s, 6H)。
向 反式 -3-(3-(( 三級丁基二甲基矽基)氧基)丙氧基)-1-(3-氟四氫-2 H-哌喃-4-基)-4-硝基-1 H-吡唑（5.47 g，13.6 mmol）在THF（100 mL）中之溶液中添加TBAF（在THF中1 M，20 mL），然後在20°C攪拌1小時。將反應混合物減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法純化（洗脫液：石油醚:EtOAc（MeOH，10 v%）100:0→50:50）得到 反式 -3-((1-(3-氟四氫-2 H-哌喃-4-基)-4-硝基-1 H-吡唑-3-基)氧基)丙-1-醇（3.6 g），其純度足以用於後續步驟。 1H NMR (CDCl 3, 400MHz) δ8.14 (s, 1H), 4.93 - 4.71 (m, 1H), 4.51 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 4.27 (dd, J= 5.2, 11.2 Hz, 1H), 4.21 - 4.14 (m, 1H), 4.10 - 4.04 (m, 1H), 3.87 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 3.55 - 3.45 (m, 1H), 3.43 - 3.33 (m, 1H), 2.43 - 2.33 (m, 1H), 2.18 - 2.13 (m, 1H), 2.12 - 2.07 (m, 2H)。
在0°C向 反式 -3-((1-(3-氟四氫-2 H-哌喃-4-基)-4-硝基-1 H-吡唑-3-基)氧基)丙-1-醇（3.6 g，135 mmol）、3,6-二氯-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶（2.35 g，12.5 mmol）和PPh 3（9.79 g，37.3 mmol）在THF（200 mL）中之混合物中添加DIAD（7.55 g，37.3 mmol）。將混合物在20°C攪拌11小時。將混合物減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法純化（洗脫液：石油醚:EtOAc（MeOH，10 v%）100:0→50:50）得到 反式 -3,6-二氯-1-(3-((1-(3-氟四氫-2 H-哌喃-4-基)-4-硝基-1 H-吡唑-3-基)氧基)丙基)-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶（3 g），其純度足以用於後續步驟。LC-MS（方法J）(m/z) = 482.0 (M+Na) +t R= 1.54分鐘。
在20°C向 反式 -3,6-二氯-1-(3-((1-(3-氟四氫-2 H-哌喃-4-基)-4-硝基-1 H-吡唑-3-基)氧基)丙基)-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶（3 g，6.5 mmol）和NH 4Cl（1.74 g，32.6 mmol）在EtOH（600 mL）和H 2O（100 mL）中之混合物中添加Fe（1.82 g，32.6 mmol）。將混合物在80°C攪拌16小時。將另外的Fe（1.82 g）和NH 4Cl（1.74 g）添加到混合物中並在80°C再攪拌16小時。將混合物過濾並減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法純化（洗脫液：石油醚:EtOAc（DCM，10 v%）100:0→50:50）得到 反式 -8-氯-2-(3-氟四氫-2 H-哌喃-4-基)-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4-b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯（1.6 g）。將 反式 -8-氯-2-(3-氟四氫-2 H-哌喃-4-基)-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4-b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯（1.6 g）使用製備型SFC分離（儀器：Thar SFC Prep 200，柱：DAICEL CHIRALPAK AD 250 × 30 mm，10 μm，流動相：超臨界CO 2/ETOH（0.1% NH 3.H 2O，v%）= 50/50，流速：200 mL/min，柱溫：38°C，噴嘴壓力：100 bar，噴嘴溫度：60°C，蒸發器溫度：20°C，微調器溫度：25°C，波長：220 nm）得到：
8-氯-2-(( 3R,4S)或( 3R,4S)-3-氟四氫-2 H-哌喃-4-基)-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯，峰1（0.62 g），其純度足以用於後續步驟。LC-MS（方法B）(m/z) = 394.1 (MH) +t R= 0.77分鐘。手性分析型SFC條件（儀器：帶PDA檢測器的Waters UPCC，柱：Chiralpak AD-3 50 × 4.6mm I.D.，3 μm，流動相：A：CO 2B：乙醇（0.05% DEA），等度：40% B，流速：4 mL/min，柱溫：35°C，ABPR：1500psi，運行時間：4 min，波長：220 nm）， ee＞ 99%，t R= 1.42分鐘。 和相應的鏡像異構物
8-氯-2-(( 3R,4S)或( 3R,4S)-3-氟四氫-2 H-哌喃-4-基)-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯，峰2（0.53 g），其純度足以用於下一步驟。LC-MS（方法B）(m/z) = 394.1 (MH) +t R= 0.77分鐘。手性分析型SFC條件（儀器：帶PDA檢測器的Waters UPCC，柱：Chiralpak AD-3 50 × 4.6mm I.D.，3 μm，流動相：A：CO 2B：乙醇（0.05% DEA），等度：40% B，流速：4 mL/min，柱溫：35°C，ABPR：1500psi，運行時間：4 min，波長：220 nm）， ee＞ 99%，t R= 1.97分鐘。 中間體：(+)-3-溴-8-氯-2-(( 3R,4S)或( 3S,4R)-3-氟四氫-2H-哌喃-4-基)-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯
在20°C將NBS（470 mg，2.64 mmol）在THF（5 mL）中之溶液滴加到8-氯-2-(( 3R,4S)或( 3R,4S)-3-氟四氫-2 H-哌喃-4-基)-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯，峰1（0.52 g，1.32 mmol）在THF（50 mL）中之溶液中。將混合物在20°C攪拌1小時。將混合物減壓濃縮。將殘餘物用EtOAc（10 mL）稀釋。將有機相用鹽水（5 mL × 2）洗滌，乾燥並減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法純化（洗脫液：石油醚:EtOAc （DCM 10v%）100:0→50:50）和製備型SFC純化（儀器：Thar SFC Prep 80，柱：DAICEL CHIRALCEL OD-H 250 × 30 mm，10 μm，流動相：超臨界CO 2/EtOH（0.1% NH 3.H 2O，v%）= 70/30，流速：80 mL/min，柱溫：38°C，噴嘴壓力：100 bar，噴嘴溫度：60°C，蒸發器溫度：20°C，微調器溫度：25°C，波長：220 nm）得到(+)-3-溴-8-氯-2-(( 3R,4S)或( 3S,4R)-3-氟四氫-2H-哌喃-4-基)-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯（0.2 g），其純度足以用於後續步驟。 1H NMR (CDCl 3, 400MHz) δ8.73 (s, 1H), 6.82 (br s, 1H), 5.09 - 4.87 (m, 1H), 4.60 - 4.40 (m, 5H), 4.34 - 4.26 (m, 1H), 4.12 - 4.04 (m, 1H), 3.60 - 3.50 (m, 1H), 3.49 - 3.39 (m, 1H), 2.43-2.30 (m, 1H), 2.12 - 1.95 (m, 3H)。LC-MS（方法C）( m/ z) = 474.1 (MH) +t R= 1.60 分鐘。手性分析型SFC條件（儀器：帶PDA檢測器的Waters UPCC，柱：Chiralpak AD-3 50 × 4.6mm I.D.，3 μm，流動相：A：CO 2B：乙醇（0.05% DEA），梯度：在2 min內從5%至40% B並保持40%持續1.2 min，然後5% B持續0.8 min，流速：4 mL/min，柱溫：35°C，ABPR：1500psi，運行時間：4 min，波長：254 nm）， ee＞ 99%，t R= 0.78分鐘。 = +18.7（c = 0.3 g/100 mL，CHCl 3）。 中間體：(-)-3-溴-8-氯-2-(( 3R,4S)或( 3S,4R)-3-氟四氫-2H-哌喃-4-基)-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯
將中間體以類似於以下的方式進行製備：(+)-3-溴-8-氯-2-(( 3R,4S) 或( 3S,4R)-3-氟四氫-2 H-哌喃-4-基)-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯（使用在THF（5 mL）中之NBS（434 mg，2.44 mmol）），8-氯-2-(( 3R,4S或 3S,4R)-3-氟四氫-2 H-哌喃-4-基)-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯，峰2（0.48 g，1.22 mmol）（在THF（50 mL）中），在20°C 1小時，然後進行後處理並藉由矽膠層析法純化（洗脫液：石油醚:EtOAc （DCM 10v%）100:0→50:50）和製備型SFC純化（儀器：Thar SFC Prep 80，柱：DAICEL CHIRALCEL OD-H 250 × 30 mm，10 μm，流動相：超臨界CO 2/EtOH（0.1% NH 3.H 2O，v%）= 70/30，流速：80 mL/min，柱溫：38°C，噴嘴壓力：100 bar，噴嘴溫度：60°C，蒸發器溫度：20°C，微調器溫度：25 oC，波長：220 nm）得到(-)-3-溴-8-氯-2-(( 3R,4S)或( 3S,4R)-3-氟四氫-2H-哌喃-4-基)-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯（0.23 g），其純度足以用於後續步驟。 1H NMR (CDCl 3, 400MHz) δ8.72 (s, 1H), 6.91 (br s, 1H), 5.09 - 4.87 (m, 1H), 4.60 - 4.41 (m, 5H), 4.34 - 4.25 (m, 1H), 4.12 - 4.04 (m, 1H), 3.56 - 3.50 (m, 1H), 3.49 - 3.39 (m, 1H), 2.43 - 2.29 (m, 1H), 2.12-1.95 (m, 3H)。LC-MS（方法C）( m/ z) = 474.0 (MH) +t R= 1.60 分鐘。手性分析型SFC條件（儀器：帶PDA檢測器的Waters UPCC，柱：Chiralpak AD-3 50 × 4.6mm I.D.，3 μm，流動相：A：CO 2B：乙醇（0.05% DEA），梯度：在2 min內從5%至40% B並保持40%持續1.2 min，然後5% B持續0.8 min，流速：4 mL/min，柱溫：35°C，ABPR：1500psi，運行時間：4 min，波長：254 nm）， ee＞ 99%，t R= 0.99分鐘。 = -20（c = 0.3 g/100 mL，CHCl 3）。 中間體：(-)-( R)或( S)-3-溴-8-氯-2-(4-氧雜螺[2.5]辛-7-基)-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯 和(+)-( R)或( S)-3-溴-8-氯-2-(4-氧雜螺[2.5]辛-7-基)-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯
向3-(3-(( 三級丁基二甲基矽基)氧基)丙氧基)-4-硝基-1 H-吡唑（7.6 g，25 mmol）和4-氧雜螺[2.5]辛-7-醇（4.2 g，33 mmol，以類似於Mathur, A.等人 J. Org.Chem. [ 有機化學雜誌 ], 2017, 82, 10376-10387的方式製備）在甲苯（220 mL）中之溶液中添加2-(三丁基-λ 5-磷烷亞基)乙腈（24.34 g，100.9 mmol）。將混合物在110°C攪拌15小時。將混合物減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法純化（洗脫液：石油醚:EtOAc 100:0→70:30），得到3-(3-(( 三級丁基二甲基矽基)氧基)丙氧基)-4-硝基-1-(4-氧雜螺[2.5]辛-7-基)-1 H-吡唑（6.3 g），其純度足以用於後續步驟。 1H NMR (CDCl 3, 400MHz) δ7.99 (s, 1H), 4.37 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 4.32 - 4.22 (m, 1H), 4.0 - 3.93 (m, 1H), 3.77 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 3.64 - 3.55 (m, 1H), 2.47 - 2.39 (m, 1H), 2.14 - 2.02 (m, 2H), 2.00 - 1.94 (m, 2H), 1.57 - 1.52 (m, 1H), 0.96 - 0.90 (m, 1H), 0.84 (s, 9H), 0.75 - 0.66 (m, 1H), 0.60 - 0.53 (m, 1H), 0.49 - 0.40 (m, 1H), 0.03 (s, 6H)。
向3-(3-(( 三級丁基二甲基矽基)氧基)丙氧基)-4-硝基-1-(4-氧雜螺[2.5]辛-7-基)-1 H-吡唑（6.3 g，15 mmol）在THF（120 mL）中之溶液中添加TBAF（在THF中1 M，23 mL），然後在25°C攪拌1小時。將反應混合物減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法純化（洗脫液：石油醚:EtOAc（MeOH 10 v%）100:0→50:50）得到3-((4-硝基-1-(4-氧雜螺[2.5]辛-7-基)-1 H-吡唑-3-基)氧基)丙-1-醇（4.4 g），其純度足以用於後續步驟。 1H NMR (CDCl 3, 400MHz) δ8.07 (s, 1H), 4.51 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 4.39-4.28 (m, 1H), 4.06 - 3.99 (m, 1H), 3.86 (t, J= 5.6 Hz, 2H), 3.70 - 3.60 (m, 1H), 2.53 - 2.45 (m, 1H), 2.22 - 2.08 (m, 4H), 1.70 (br s, 1H), 1.63 - 1.57 (m, 1H), 1.01 - 0.95 (m, 1H), 0.82 - 0.71 (m, 1H), 0.68 - 0.58 (m, 1H), 0.54-0.44 (m, 1H)。
在0°C向3-((4-硝基-1-(4-氧雜螺[2.5]辛-7-基)-1 H-吡唑-3-基)氧基)丙-1-醇（4.3 g，14.5 mmol）、3,6-二氯-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶（2.73 g，14.5 mmol）和PPh 3（11.4 g，43.4 mmol）在THF（180 mL）中之混合物中添加DIAD（8.77 g，43.4 mmol）。將混合物在25°C攪拌14小時。將混合物減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法純化（洗脫液：石油醚:EtOAc 100:0→60:40），得到3,6-二氯-1-(3-((4-硝基-1-(4-氧雜螺[2.5]辛-7-基)-1 H-吡唑-3-基)氧基)丙基)-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶（3.3 g），其純度足以用於後續步驟。LC-MS（方法B）( m/ z) = 468.1 (MH) +t R= 0.93分鐘。
在20°C向在EtOH（320 mL）和H 2O（60 mL）的混合物中之3,6-二氯-1-(3-((4-硝基-1-(4-氧雜螺[2.5]辛-7-基)-1 H-吡唑-3-基)氧基)丙基)-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶（3.2 g，6.8 mmol）和NH 4Cl（3.20 g，59.8）添加Fe（3.20 g，57.3 mmol）。將混合物在80°C攪拌16小時。將混合物減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法純化（洗脫液：石油醚:EtOAc（DCM 10 v%）100:0→50:50）得到8-氯-2-(4-氧雜螺[2.5]辛-7-基)-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4-b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯（1.5 g），其純度足以用於後續步驟。LC-MS（方法B）( m/ z) = 402.1 (MH) +t R= 0.70分鐘。
在25°C將NBS（1.24 g，6.97 mmol）在THF（20 mL）中之溶液滴加到8-氯-2-(4-氧雜螺[2.5]辛-7-基)-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4-b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯（1.4 g，3.5 mmol）在THF（130 mL）中之溶液中。將混合物在25°C攪拌1小時。將混合物減壓濃縮。將殘餘物用EtOAc（20 mL）稀釋。將有機相用鹽水（3 × 10 mL）洗滌，乾燥並減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法純化（洗脫液：石油醚:EtOAc（DCM 10 v%）100:0→80:20）得到3-溴-8-氯-2-(4-氧雜螺[2.5]辛-7-基)-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4-b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯（0.7 g），其純度足以用於後續步驟。將3-溴-8-氯-2-(4-氧雜螺[2.5]辛-7-基)-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯（0.7 g）使用製備型SFC分離（儀器：SFC150AP，柱：DAICEL CHIRALPAK AD 250 × 30 mm，10 μm，流動相：超臨界CO2/EtOH（0.1% NH 3·H 2O，v%）= 40/60，流速：100 mL/min，柱溫：38°C，噴嘴壓力：100 bar，噴嘴溫度：60°C，蒸發器溫度：20°C，微調器溫度：25°C，波長：220 nm）得到
(-)-( R) 或( S)-3-溴-8-氯-2-(4-氧雜螺[2.5]辛-7-基)-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯（0.24 g）。 1H NMR (CDCl 3, 400MHz) δ8.71 (s, 1H), 7.02 (br s, 1H), 4.60 - 4.50 (m, 3H), 4.49 - 4.42 (m, 2H), 4.06 - 3.99 (m, 1H), 3.72 - 3.63 (m, 1H), 2.78 - 2.69 (m, 1H), 2.40 - 2.27 (m, 1H), 2.10 - 2.01 (m, 2H), 1.98 - 1.90 (m, 1H), 1.41 - 1.33 (m, 1H), 1.00 - 0.93 (m, 1H), 0.81 - 0.73 (m, 1H), 0.63 - 0.56 (m, 1H), 0.52 - 0.45 (m, 1H)。LC-MS（方法C）( m/ z) = 482.0 (MH) +t R= 1.68分鐘。手性分析型SFC條件（儀器：帶PDA檢測器的Waters UPCC，柱：Chiralpak AD-3 50 × 4.6mm I.D.，3 μm，流動相：A：CO 2B：乙醇（0.05% DEA），梯度：在2 min內從5%至40% B並保持40%持續1.2 min，然後5% B持續0.8 min，流速：4 mL/min，柱溫：35°C，ABPR：1500psi，運行時間：4 min，波長：254 nm）， ee＞ 99%，t R= 1.18分鐘。 = -48（c = 0.35 g/100 mL，CHCl 3）。 和相應的鏡像異構物
(+)-( R) 或( S)-3-溴-8-氯-2-(4-氧雜螺[2.5]辛-7-基)-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯（0.21 g） 1H NMR (CDCl 3, 400MHz) δ8.71 (s, 1H), 6.95 (br s, 1H), 4.61 - 4.50 (m, 3H), 4.48 - 4.43 (m, 2H), 4.06 - 3.98 (m, 1H), 3.72 - 3.64 (m, 1H), 2.78 - 2.69 (m, 1H), 2.40 - 2.27 (m, 1H), 2.10 - 2.01 (m, 2H), 1.98 - 1.90 (m, 1H), 1.41 - 1.33 (m, 1H), 1.00 - 0.92 (m, 1H), 0.81 - 0.74 (m, 1H), 0.63 - 0.56 (m, 1H), 0.52 - 0.44 (m, 1H)。LC-MS（方法C）( m/ z) = 482.0 (MH) +t R= 1.68分鐘。手性分析型SFC條件（儀器：帶PDA檢測器的Waters UPCC，柱：Chiralpak AD-3 50 × 4.6mm I.D.，3 μm，流動相：A：CO 2B：乙醇（0.05% DEA），梯度：在2 min內從5%至40% B並保持40%持續1.2 min，然後5% B持續0.8 min，流速：4 mL/min，柱溫：35°C，ABPR：1500psi，運行時間：4 min，波長：254 nm）， ee＞ 99%，t R= 3.95分鐘。 = +49.4（c = 0.35 g/100 mL，CHCl 3）。 本發明之化合物 實例 1 ：8-氯-2,3-二甲基-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯
向3,6-二氯-1-(3-((1,5-二甲基-4-硝基-1 H-吡唑-3-基)氧基)丙基)-1H-吡唑并[3,4- d]嘧啶（90 mg，0.23 mmol）在H 2O（1 mL）和EtOH（5 mL）中之溶液中添加Fe（65 mg，1.17 mmol）和NH 4Cl（62 mg，1.17 mmol）。將反應混合物在100°C攪拌16小時。將反應混合物過濾並減壓濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC純化（（儀器：Gilson GX-281液體處理器，Gilson 322泵，Gilson 156 UV檢測器；柱：Phenomenex Gemini-NX C18 75 × 30mm × 3 μm；流動相：A：水（0.05%NH 3.H 2O v/v+10mM NH 4HCO 3），流動相B：MeCN；梯度：B在7 min內從30%至60%，然後保持在100 %持續2 min；流速（mL/min）：25；柱溫：25°C；波長：220 nm 254 nm），得到標題化合物（30 mg）。 1H NMR (CDCl 3, 400MHz) δ8.67 (s, 1H), 6.76 (br s, 1H), 4.54-4.42 (m, 4H), 3.70 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.99-1.95 (m, 2H)。LC-MS（方法C）( m/ z) = 320.2 (MH) +t R= 1.67分鐘。 實例 2：8-氯-3-甲基-2-(四氫-2 H-哌喃-4-基)-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯
該化合物如下製備：以類似於 實例 1的方式使用3,6-二氯-1-(3-((5-甲基-4-硝基-1-(四氫-2 H-哌喃-4-基)-1 H-吡唑-3-基)氧基)丙基)-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶（840 mg，1.84 mmol）、Fe（514 mg，9.20 mmol）和NH 4Cl（492 mg，9.20 mmol）在EtOH（40 mL）和H 2O（4 mL）中在100°C 15小時，然後進行後處理和製備型HPLC（儀器：Gilson GX-281液體處理器，Gilson 322泵，Gilson 156 UV檢測器；柱：Xtimate C18 150 × 40mm × 5 μm；流動相A：水（0.05%NH 3H 2O）流動相B：MeCN；梯度：B在6 min內從28%至53%，然後保持在100%持續1 min流速（mL/min）；柱溫：25°C；波長：220 nm 254 nm）得到標題化合物。 1H NMR (CDCl 3, 400MHz) δ8.65 (s, 1H), 6.85 (br s, 1H), 4.57-4.35 (m, 4H), 4.17-4.06 (m, 3H), 3.59-3.46 (m, 2H), 2.36-2.21 (m, 5H), 2.01-1.90 (m, 2H), 1.85-1.77 (m, 2H)。LC-MS（方法C）( m/ z) = 390.2 (MH) +t R= 1.79分鐘。 實例 3 ：( R)或( S)-8-氯-3-甲基-2-(四氫-2 H-哌喃-3-基)-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯峰1和 實例 4 ：( R)或( S)-8-氯-3-甲基-2-(四氫-2 H-哌喃-3-基)-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯峰2
實例 3和 實例 4的外消旋混合物如下製備：以類似於 實例 1的方式使用(±)-3,6-二氯-1-(3-((5-甲基-4-硝基-1-(四氫-2H-哌喃-3-基)-1 H-吡唑-3-基)氧基)丙基)-1 H-吡唑并[3,4-d]嘧啶（218 mg，0.478 mmol）、Fe（133 mg，2.39 mmol）和NH 4Cl（128 mg，2.39 mmol）在EtOH（17 mL）和H 2O（1.7 mL）中在94°C 4小時，然後進行後處理並藉由矽膠層析法純化（洗脫液：庚烷:EtOAc 80:20→10:90）得到(±)-8-氯-3-甲基-2-(四氫-2 H-哌喃-3-基)-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯（140 mg）。將外消旋混合物（140 mg）藉由製備型手性SFC分離為兩種鏡像異構物（儀器：Berger Multigram II，柱：Chiralpak-IA，250 mm x 20 mm，粒徑5 µm，流動相：CO 2/EtOH（96%，含0.1% DEA，v/v）= 60/40，流速50 mL/min，柱溫：35°C，壓力：100 bar）得到：
實例 3 ，峰 1：( R)或( S)-8-氯-3-甲基-2-(四氫-2 H-哌喃-3-基)-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯（35 mg）。 1H NMR (600 MHz, CDCl 3) δ8.66 (s, 1H), 6.52 (br s, 1H), 4.53-4.37 (m, 4H), 4.07 (tt, J= 11.1, 4.4 Hz, 1H)), 3.98-3.91 (m, 2H), 3.69 (t, J= 10.8 Hz, 1H), 3.48-3.40 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.28-2.18 (m, 1H), 2.09-2.04 (m, 1H), 2.00-1.88 (m, 2H), 1.86-1.78 (m, 2H)。LC-MS（方法E）( m/ z) = 390.4 (MH) +t R= 0.59分鐘。手性分析型SFC條件（儀器：Aurora SFC Fusion5/Agilent，柱：Chiralpak-IA，150 × 4.6 mm，5µm粒徑，流動相；CO 2/EtOH（96%，含0.1% DEA，v/v）= 60/40，等度洗脫7分鐘，流速4 mL/min，柱溫40°C，UV檢測：254 nm）， ee＞ 99%，t R= 1.92分鐘。 和相應的鏡像異構物
實例 4 ，峰 2：實例4：( R)或( S)-8-氯-3-甲基-2-(四氫-2 H-哌喃-3-基)-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯（50 mg）。 1H NMR (600 MHz, CDCl 3) δ8.66 (s, 1H), 6.52 (br s, 1H), 4.53-4.37 (m, 4H), 4.07 (tt, J= 11.1, 4.4 Hz, 1H)), 3.98-3.91 (m, 2H), 3.69 (t, J= 10.8 Hz, 1H), 3.48-3.40 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.28-2.18 (m, 1H), 2.09-2.04 (m, 1H), 2.00-1.88 (m, 2H), 1.86-1.78 (m, 2H)。LC-MS（方法E）( m/ z) = 390.4 (MH) +t R= 0.59分鐘。手性分析型SFC條件（儀器：Aurora SFC Fusion5/Agilent，柱：Chiralpak-IA，150 × 4.6 mm，5µm粒徑，流動相；CO 2/EtOH（96%，含0.1% DEA，v/v）= 60/40，等度洗脫7分鐘，流速4 mL/min，柱溫40°C，UV檢測：254 nm）， ee＞ 99%，t R= 2.53分鐘。 實例 5 ：3-甲基-2-(四氫-2 H-哌喃-4-基)-8-(三氟甲基)-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯
該化合物如下製備：以類似於 實例 1的方式使用6-氯-1-(3-((5-甲基-4-硝基-1-(四氫-2 H-哌喃-4-基)-1 H-吡唑-3-基)氧基)丙基)-3-(三氟甲基)-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶（95 mg，0.19 mmol）、Fe（54 mg，0.97 mmol）和NH 4Cl（52 mg，5當量，0.97 mmol）在EtOH（15 mL）中）和H 2O（1.5 mL）中在85°C 72小時，然後進行後處理並藉由矽膠層析法純化（洗脫液：庚烷:EtOAc 80:20→10:90）得到標題化合物（42 mg）。 1H NMR (CDCl 3, 600MHz) δ8.81 (s, 1H), 6.57 (br s, 1H), 4.60-4.42 (m, 4H), 4.17-4.06 (m, 3H), 3.52 (td, J= 12.1, 2.1 Hz, 2H), 2.33-2.24 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.08-1.94 (m, 2H), 1.84-1.78 (m, 2H)。 19F NMR (CDCl 3, 470MHz) δ-61.5 (s)。LC-MS（方法E）( m/ z) = 424.4 (MH) +t R= 0.64分鐘。 實例 6 ：8-溴-3-甲基-2-(四氫-2 H-哌喃-4-基)-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯
將DIAD（87 µL，0.45 mmol）在THF（5 mL）中之溶液冷卻至0°C。分批添加PPh 3（在樹脂上，約3 mmol/g）（118 mg，0.449 mmol）（使用的150 mg樹脂（約3 mmol/g）= 0.449 mmol）），並且將混合物攪拌10分鐘。然後添加5-甲基-4-硝基-1-(四氫-2 H-哌喃-4-基)-1 H-吡唑-3-醇（60.0 mg，0.264 mmol，如前所述製備），接著添加3-(3-溴-6-氯-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-1-基)丙-1-醇（77.0 mg，0.26 mmol）在THF（1 mL）中之溶液。移除冷卻浴並將反應混合物攪拌2小時。將混合物過濾，同時用THF洗滌，將濾液減壓濃縮至乾。將獲得的殘餘物重新溶解在乙醇（5 mL）和水（0.5 mL）中。添加Fe（73.7 mg，1.32 mmol）和NH 4Cl（70.6 mg，1.32 mmol），並且將燒瓶用氬氣短暫吹掃並且同時加熱至90°C攪拌2小時，然後在60°C過夜。將反應混合物過濾，同時用EtOAc洗滌並將濾液減壓濃縮至乾。將殘餘物藉由矽膠層析法純化（洗脫液：庚烷:EtOAc（w. 1% MeOH）100:0→10:90）得到標題化合物（32 mg）。 1H NMR (CDCl 3, 600MHz) δ8.57 (s, 1H), 6.57 (br s, 1H), 4.60-4.34 (m, 4H), 4.17 - 4.00 (m, 3H), 3.51 (t, J= 11.9, 2H), 2.36-2.19 (m, 5H), 2.02-1.86 (m, 2H), 1.85-1.74 (m, 2H)。LC-MS（方法E）( m/ z) = 420.3 (MH) +t R= 0.56分鐘。 實例 7 ：8-環丙基-3-甲基-2-(四氫-2 H-哌喃-4-基)-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯
向乾燥小瓶中添加 實例 6（60 mg，0.14 mmol）並將小瓶抽真空並用氬氣回填。添加甲苯（0.25 mL）和THF（2.5 mL）並將混合物攪拌幾分鐘，然後添加二- µ-碘雙(三三級丁基膦基)二鈀(I)（18 mg，0.021 mmol）。將混合物再攪拌2分鐘，此時以一份添加溴化環丙基鋅（II）（在THF溶液中0.5 M）（1.1 mL，0.55 mmol）。將反應在室溫攪拌1小時。將混合物減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法純化（洗脫液：庚烷:EtOAc（w. 1% MeOH）100:0→10:90）得到標題化合物（48 mg）。 1H NMR (CDCl 3, 600MHz) δ8.97 (br s, 1H), 8.80 (s, 1H), 4.55-4.28 (m, 4H), 4.16-4.05 (m, 3H), 3.57-3.45 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.31-2.21 (m, 2H), 2.03 (tt, J= 8.3, 5.0 Hz, 1H), 2.00-1.88 (m, 2H), 1.83-1.75 (m, 2H), 1.06-0.93 (m, 4H)。LC-MS（方法E）( m/ z) = 396.4 (MH) +t R= 0.51分鐘。 實例 8 ：3,8-二甲基-2-(四氫-2 H-哌喃-4-基)-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯
在氬氣氣氛下向含有THF（2 mL）的乾燥小瓶中添加溴甲基鎂（3M在乙醚中）（537 µL，1.61 mmol）和氯化鋅（在THF中1.9M）（1.02 mL，1.93 mmol）。將混合物在室溫攪拌5分鐘，導致形成白色沈澱。使固體沈降並藉由注射器取出頂部溶液（約2 mL，澄清溶液）。將上述製備的溶液添加到含有 實例 6（70.0 mg，0.161 mmol）和二- μ-碘雙(三- 三級-丁基膦基)二鈀(I)（17.6 mg，0.0201 mmol）在甲苯（0.4 mL）和THF（10 mL）的混合物的第二小瓶中。將混合物在室溫下攪拌過夜。將該反應混合物減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法純化（洗脫液：庚烷:EtOAc（w. 2% MeOH）90:10→0:100）得到標題化合物（13 mg）。 1H NMR (CDCl 3, 600MHz) δ8.71 (s, 1H), 4.52-4.34 (m, 4H), 4.15-4.09 (m, 2H), 3.52 (t, J= 12.1 Hz, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.32-2.23 (m, 2H), 2.01-1.90 (m, 2H), 1.84-1.77 (m, 2H)。LC-MS（方法E）( m/ z) = 370.4 (MH) +t R= 0.41分鐘。 實例 9 ：3-甲基-2-(四氫-2 H-哌喃-4-基)-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯-8-甲腈
在氬氣氣氛下向裝有攪拌棒的乾燥小瓶中添加 實例 6（15 mg，0.035 mmol）、氰化鋅（4.1 mg，0.035 mmol）和甲磺酸酯並[9,9-二甲基-4,5-雙(二苯基膦基) ][2'-胺基-1,1'-聯苯基]鈀(II)二氯甲烷加合物（2.5 mg，0.0026 mmol）。將小瓶蓋上蓋子並將氣氛換成氬氣，然後添加DMA（0.35 mL）。在添加DIPEA（1.8 µL，0.010 mmol）之前，將溶液用氬氣吹掃1分鐘。將混合物在85°C攪拌過夜。將反應混合物減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法純化（洗脫液：庚烷:EtOAc（w. 2% MeOH）90:10→0:100）得到標題化合物（2.3 mg）。 1H NMR (CDCl 3, 600MHz) δ8.84 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 4.59 - 4.42 (m, 4H), 4.15 - 4.07 (m, 3H),  3.56 - 3.48 (m, 2H), 2.32 - 2.23 (m, 5H), 2.07 - 1.91 (m, 2H), 1.84 - 1.77 (m, 2H).. LC-MS (方法 F) ( m/ z) = 381.2 (MH) +t R= 0.60分鐘。 實例 10 ：8-氯-3-環丙基-2-(四氫-2 H-哌喃-4-基)-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯
該化合物如下製備：以類似於 實例 1的方式使用3,6-二氯-1-(3-((5-環丙基-4-硝基-1-(四氫-2 H-哌喃-4-基)-1 H-吡唑-3-基)氧基)丙基)-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶（140 mg，0.29 mmol）、Fe（81 mg，1.5 mmol）和NH 4Cl（78 mg，1.5 mmol）在EtOH（70 mL）和H 2O（10 mL）中在100°C 16小時，然後進行後處理和製備型HPLC（（儀器：Gilson GX-281液體處理器，Gilson 322泵，Gilson 156 UV檢測器；柱：Boston Prime C18 150 × 30mm × 5 μm；流動相：A：水（0.05%NH 3.H 2O+10mM NH 4HCO 3v/v），流動相B：MeCN；梯度：B在7 min內從40%至70%，然後保持在100%持續2 min；流速（mL/min）：25；柱溫：35°C；波長：220 nm 254 nm），得到標題化合物（50 mg）。 1H NMR (CDCl 3, 400MHz) δ8.66 (s, 1H), 6.76 (br s, 1H), 4.56-4.39 (m, 5H), 4.13 (dd, J= 3.6, 10.8 Hz, 2H), 3.54 (t, J= 10.4 Hz, 2H), 2.36-2.23 (m, 2H), 2.04-1.93 (m, 2H), 1.79 (dd, J= 2.0, 12.8 Hz, 2H), 1.70-1.63 (m, 1H), 1.12-1.04 (m, 2H), 0.87-0.79 (m, 2H)。LC-MS（方法C）( m/ z) = 416.1 (MH) +t R= 1.56分鐘。 實例 11 ：2-((2-氧雜二環[2.1.1]己-1-基)甲基)-8-氯-3-甲基-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯
該化合物如下製備：以類似於 實例 1的方式使用1-(3-((1-((2-氧雜二環[2.1.1]己-1-基)甲基)-5-甲基-4-硝基-1 H-吡唑-3-基)氧基)丙基)-3,6-二氯-1 H-吡唑并[3,4-d]嘧啶（230 mg，0.49 mmol）、Fe（137 mg，2.5 mmol）和NH 4Cl（131 mg，2.5 mmol）在EtOH（93 mL）和H 2O（13 mL）中在100°C 16小時，然後進行後處理和製備型HPLC（儀器：Gilson GX-215液體處理器，SHIMADZU LC-20AP，SHIMADZU SPD-20A；柱：Welch Xtimate C18 150 × 30mm × 5 μm；流動相A：水（0.05%NH 3H 2O +10mM NH 4HCO 3）流動相B：MeCN；梯度：B在9分鐘內從27%到57%，然後在100%保持3分鐘流速（mL/min）：30；柱溫：30°C；波長：220 nm 254 nm），得到標題化合物（37 mg）。 1H NMR (CDCl 3, 400MHz) δ8.66 (s, 1H), 6.68 (br s, 1H), 4.51-4.38 (m, 4H), 4.27 (s, 2H), 3.77 (s, 2H), 2.89 (t, J = 3.2 Hz, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.01-1.96 (m, 2H), 1.82-1.75 (m, 2H), 1.51-1.43 (m, 2H)。LC-MS（方法C）( m/ z) = 402.1 (MH) +t R= 1.45分鐘。 實例 12 ：8-氯-3-甲基-2-((3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲基)-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯
該化合物如下製備：以類似於 實例 1的方式使用3,6-二氯-1-(3-((5-甲基-1-((3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲基)-4-硝基-1 H-吡唑-3-基)氧基)丙基)-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶（50 mg，0.11 mmol）、Fe（31 mg，0.55 mmol）和NH 4Cl（29 mg，0.55 mmol）在EtOH（10 mL）和H 2O（10 mL）中在80°C 5小時，然後進行後處理和製備型HPLC（儀器：Gilson GX-281液體處理器，Gilson 322泵，Gilson 156 UV；檢測器柱：Boston Prime C18 150 × 30mm × 5 μm；流動相A：水（0.05%NH 3H 2O +10mM NH 4HCO 3）流動相B：MeCN；梯度：B在7 min內從30%至60%，然後保持在100%持續2 min；流速（mL/min）：25；柱溫：30°C；波長：220 nm 254 nm），得到標題化合物（15 mg）。 1H NMR (CDCl 3, 400MHz) δ8.71 (br s, 1H), 7.30 (s, 1H), 4.78 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 4.46-4.39 (m, 6H), 4.10 (s, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.02-1.93 (m, 2H), 1.29 (s, 3H)。LC-MS（方法G）( m/ z) = 390.3 (MH) +t R= 1.75分鐘。 實例 13 ：8-氯-3-(甲基- d 3 )-2-(四氫-2 H-哌喃-4-基)-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯
將3,6-二氯-1-(3-((5-(甲基- d 3 )-4-硝基-1-(四氫-2 H-哌喃-4-基)-1 H-吡唑-3-基)氧基)丙基)-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶（100 mg，將0.217 mmol）溶解在小瓶中的乙醇（15 mL）和氧化氘（1.5 mL）中。添加Fe（48.5 mg，0.869 mmol）和NH 4Cl（46.5 mg，0.869 mmol）並將燒瓶用氬氣徹底沖洗並同時加熱至85°C攪拌過夜。將反應混合物冷卻並過濾，同時用EtOAc和DCM洗滌並將濾液減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法純化（洗脫液：庚烷:EtOAc（w. 2% MeOH）90:10→0:100）得到標題化合物（49.7 mg）。 1H NMR (CDCl 3, 600MHz) δ8.66 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 4.53-4.38 (m, 4H), 4.14-4.07 (m, 3H), 3.52 (td, J= 12.1, 2.1 Hz, 2H), 2.32-2.23 (m, 2H), 2.02-1.87 (m, 2H), 1.84-1.77 (m, 2H)。LC-MS（方法F）( m/ z) = 393.2 (MH) +t R= 0.55分鐘 實例 14 ：8-氯-3-甲基-2-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯
該化合物如下製備：以類似於 實例 1的方式使用3,6-二氯-1-(3-((5-甲基-1-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)-4-硝基-1 H-吡唑-3-基)氧基)丙基)-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶（190 mg，0.43 mmol）、Fe（120 mg，2.15 mmol）和NH 4Cl（115 mg，2.15 mmol）在EtOH（40 mL）和H 2O（40 mL）中在80°C 16小時，然後進行後處理和製備型HPLC（儀器：Gilson GX-281液體處理器，Gilson 322泵，Gilson 156；UV檢測器：柱：Boston Prime C18 150 × 30mm × 5 μm；流動相A：水（0.05%NH 3H 2O+10mM NH 4HCO 3）流動相B：MeCN；梯度：B在7 min內從30%至60%，然後保持在100%持續2 min；流速（mL/min）：25；柱溫：30°C；波長：220 nm 254 nm），得到標題化合物（51 mg）。 1H NMR (CDCl 3, 400MHz) δ8.67 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 5.25 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 4.59 (d, J=6.8 Hz, 2H), 4.48-4.43 (m, 4H), 2.15 (s, 3H), 2.01-1.91 (m, 2H), 1.80 (s, 3H)。LC-MS（方法C）( m/ z) = 376.1 (MH) +t R= 1.37分鐘。 實例 15 ：8-氯-3-(甲基- d 3 )-2-(四氫-2 H-哌喃-4-基-4- d)-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯
該化合物如下製備：以類似於 實例 1的方式使用3,6-二氯-1-(3-((5-(甲基- d 3)-4-硝基-1-(四氫-2 H-哌喃-4-基-4- d)-1 H-吡唑-3-基)氧基)丙基)-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶（520 mg，1.13 mmol）、Fe（315 mg，5.65 mmol）和NH 4Cl（302 mg，5.65 mmol）在EtOH（100 mL）和H 2O（100 mL）中在90°C 16小時，然後進行後處理和製備型HPLC（儀器：Gilson GX-281液體處理器，Gilson 322泵，Gilson 156 UV檢測器；柱：Boston Prime C18 150 × 30mm × 5 μm；流動相：A：水（0.05%NH 3.H 2O+10mM NH 4HCO 3v/v），流動相B：MeCN；梯度：B在7 min內從30%至60%，然後保持在100%持續2 min；流速（mL/min）：25；柱溫：35°C；波長 ：220 nm 254 nm），得到標題化合物（250 mg）。 1H NMR (CDCl 3, 400MHz) δ8.66 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 4.55-4.37 (m, 4H), 4.12 (dd, J= 4.0, 11.2 Hz, 2H), 3.58-3.47 (m, 2H), 2.35-2.23 (m, 2H), 2.01-1.88 (m, 2H), 1.84-1.77 (m, 2H)。LC-MS（方法G）( m/ z) = 394.2 (MH) +t R= 1.39分鐘。 實例 16 ：8-氯-3-(1-氟環丙基)-2-(四氫-2 H-哌喃-4-基)-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯
向燒瓶中添加碳酸氫鉀（120 mg，1.20 mmol）和水（6.4 mL）。將小瓶冷卻至0°C並用氬氣吹掃溶液，然後添加連二亞硫酸鈉（120 mg，0.688 mmol）。用氬氣吹掃溶液5分鐘，然後一起添加3,6-二氯-1-(3-((5-(1-氟環丙基)-4-硝基-1-(四氫-2 H-哌喃-4-基)-1 H-吡唑-3-基)氧基)丙基)-1 H-吡唑并[3,4-d]嘧啶（80.0 mg，0.160 mmol）與THF（6.4 mL）。將反應混合物在0°C攪拌2.5小時，然後在0-10°C再攪拌1小時。將混合物用水（10 mL）和EtOAc（20 mL）稀釋。分離各相，並將水相用EtOAc（3 x 20 mL）萃取。將合併的有機物用鹽水洗滌、經硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。將殘餘物轉移到乾燥小瓶中並添加DMSO（7 mL）、1,4-二㗁𠮿（7 mL）和氟化鉀（37.2 mg，0.640 mmol）。將小瓶用氬氣沖洗，蓋上蓋子並在77°C攪拌16小時。將反應混合物用水（5 mL）稀釋並用EtOAc（3 x 20 mL）萃取。將合併的有機物用鹽水反復洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法純化（洗脫液：庚烷:EtOAc 100:0→10:90），得到標題化合物（2.2 mg）。 1H NMR (CDCl 3, 600MHz) δ8.69 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 4.58 (tt, J= 11.6, 4.3 Hz, 1H), 4.49-4.40 (m, 4H), 4.15-4.09 (m, 2H), 3.58-3.51 (m, 2H), 2.36-2.25 (m, 2H), 2.02-1.92 (m, 2H), 1.88-1.81 (m, 2H), 1.35-1.24 (m, 2H), 1.19-1.13 (m, 2H)。 19F NMR (CDCl 3, 470MHz) δ-164.9 (s)。LC-MS（方法E）( m/ z) = 434.5 (MH) +t R= 0.67分鐘。 實例 17 ：8-氯-3-乙基-2-(四氫-2 H-哌喃-4-基)-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯
該化合物如下製備：以類似於 實例 1的方式使用3,6-二氯-1-(3-((5-乙基-4-硝基-1-(四氫-2 H-哌喃-4-基)-1 H-吡唑-3-基)氧基)丙基)-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶（50 mg，0.11 mmol）、Fe（30 mg，0.53 mmol）和NH 4Cl（28 mg，0.53 mmol）在EtOH（2 mL）和H 2O（0.2 mL）中在100°C 3小時，然後進行後處理和製備型HPLC（柱：YMC-Actus Triart C18 ExRS，30 × 150mm，粒徑5 μm，流動相A：水（10 mmol/L NH 4HCO 3），流動相B：ACN；流速：25 mL/min，梯度：7分鐘內從34% B到50% B，50% B；波長：254/220 nm）得到標題化合物（15 mg）。 1H NMR (CDCl 3, 300 MHz) δ8.67 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 4.51-4.43 (m, 4H), 4.17-4.07 (m, 3H), 3.61-3.50 (m, 2H), 2.74 (q, J= 7.6 Hz, 2H), 2.35 (qd, J= 12.5, 4.6 Hz, 2H), 2.08-1.92 (m, 2H), 1.92-1.71 (m, 2H), 1.28 (t, J= 7.6 Hz, 3H)。LC-MS（方法H）( m/ z) = 404.2 (MH) +t R= 1.28分鐘。 實例 18(+)-8-氯-3-甲基-2-((2 R,4 R)-or-(2 S,4 S)-2-甲基四氫-2 H-哌喃-4-基)-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯和 實例 19 ：(-) -8-氯-3-甲基-2-(( 2R,4R)-或-( 2S,4S)-2-甲基四氫-2 H-哌喃-4-基)-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯
實例 18和 實例 19的外消旋混合物如下製備：以類似於 實例 1的方式使用 順式 -3,6-二氯-1-(3-((5-甲基-1-(2-甲基四氫-2 H-哌喃-4-基)-4-硝基-1 H-吡唑-3-基)氧基)丙基)-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶（500 mg，1.1 mmol）、Fe（297 mg，5.32 mmol）和NH 4Cl（284 mg，5.32 mmol）在EtOH（30 mL）和H 2O（5 mL）中在80°C 15小時，然後進行後處理並藉由矽膠層析法純化（洗脫液：石油醚:EtOAc 100:0→30:70），得到8-氯-3-甲基-2-((2 R,4 R和2 S,4 S)-2-甲基四氫-2 H-哌喃-4-基)-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯（350 mg）。將外消旋混合物（350 mg）藉由製備型手性SFC分離為兩種鏡像異構物（儀器：Berger MultiGram II，柱：DAICEL CHIRALPAK AS 250 × 30 mm，粒徑10 μm，流動相：超臨界CO 2/MeOH（0.1% NH 3.H 2O，v%）= 70/30，流速：80 mL/min，柱溫：38°C，噴嘴壓力：100 bar，噴嘴溫度：60°C，蒸發器溫度：20°C，微調器溫度：25°C，波長：220 nm）得到：
實例 18(+)-8-氯-3-甲基-2-((2 R,4 R)-or-(2 S,4 S)-2-甲基四氫-2 H-哌喃-4-基)-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯（70 mg）。 1H NMR (CDCl 3, 400MHz) δ8.68 (s, 1H), 6.70 (br s, 1H), 4.59 - 4.36 (m, 4H), 4.23 - 4.04 (m, 2H), 3.66 - 3.48 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.27 - 2.16 (m, 1H), 2.07 - 1.89 (m, 3H), 1.88 - 1.82 (m, 1H), 1.81 - 1.76 (m, 1H), 1.27 (d, J= 6.4 Hz, 3H)。LC-MS（方法C）( m/ z) = 404.1  (MH) +t R= 1.46分鐘。手性分析型SFC（儀器：帶PDA檢測器的Waters UPCC，柱：Chiralpak AS-3 150 × 4.6mm I.D.，粒徑3 μm，流動相：A：CO 2B：甲醇（0.05% DEA），梯度：在5 min內從5%至40% B並保持40%持續2.5 min，然後5% B持續2.5 min，流速：2.5 mL/min，柱溫：35°C，ABPR：1500psi，運行時間：10 min，波長：220 nm）， ee=＞ 99%，t R= 4.05分鐘。 = +16（c = 0.1 g/100 mL，CHCl 3） 和相應的鏡像異構物
實例 19 ：(-)-8-氯-3-甲基-2-((2 R,4 R)-或-(2 S,4 S)-2-甲基四氫-2 H-哌喃-4-基)-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯（80 mg）。 1H NMR (CDCl 3, 400MHz) δ8.67 (s, 1H), 6.69 (br s, 1H), 4.64 - 4.31 (m, 4H), 4.21 - 4.04 (m, 2H), 3.66 - 3.47 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.28 - 2.15 (m, 1H), 2.07 - 1.89 (m, 3H), 1.88 - 1.82 (m, 1H), 1.80 - 1.76 (m, 1H), 1.27 (d, J= 6.0 Hz, 3H)。LC-MS（方法C）( m/ z) = 404.2  (MH) +t R= 1.46分鐘。手性分析型SFC（儀器：帶PDA檢測器的Waters UPCC，柱：Chiralpak AS-3 150 × 4.6mm I.D.，粒徑3 μm，流動相：A：CO 2B：甲醇（0.05% DEA），梯度：在5 min內從5%至40% B並保持40%持續2.5 min，然後5% B持續2.5 min，流速：2.5 mL/min，柱溫：35°C，ABPR：1500psi，運行時間：10 min，波長：220 nm）， ee= 99%，t R= 4.34分鐘。 = -17.3（c = 0.15 g/100 mL，CHCl 3）。 實例 20 ：8-氯-3-甲基-2-(四氫-2 H-哌喃-4-基)-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4-b:5',1'-g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯-11,11,12,12,13,13- d 6
該化合物如下製備：以類似於 實例 1的方式使用3,6-二氯-1-(3-((5-甲基-4-硝基-1-(四氫-2 H-哌喃-4-基)-1 H-吡唑-3-基)氧基)丙基-1,1,2,2,3,3- d 6)-1 H-吡唑并[3,4-d]嘧啶（270 mg，0.584 mmol）、Fe（163 mg，2.92 mmol）和NH 4Cl（156 mg，2.92 mmol）在EtOH（27 mL）和D 2O（2.7 mL）中在100°C 16小時，然後進行後處理和製備型HPLC（（儀器：waters樣本管理器2767，waters 2545泵，waters UV檢測器2545，柱：YMC-Actus Triart C18 ExRS，30 × 150mm，粒徑5 μm，流動相A：水，流動相B：ACN，梯度：B在9分鐘內從28%到41%，流速：25 mL/min，柱溫：30°C，波長：220 nm，254 nm），得到標題化合物（112 mg）。 1H NMR (DMSO- d 6, 300 MHz) δ 9.37 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 4.30-4.22 (m, 1H), 3.98-3.92 (m, 2H), 3.50-3.41 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.05-1.90 (m, 2H), 1.76-1.71 (m, 2H)。LC-MS（方法H）( m/ z) = 396.2  (MH) +t R= 1.15分鐘。 實例 218-氯-3-甲基-2-((3 R,4 S)或(3 S,4 R)或(3 S,4 S)或(3 R,4 R)-3-甲基四氫-2 H-哌喃-4-基)-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯峰1和 實例 228-氯-3-甲基-2-((3 R,4 S)或(3 S,4 R)或(3 S,4 S)或(3 R,4 R)-3-甲基四氫-2 H-哌喃-4-基)-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯峰3和 實例 238-氯-3-甲基-2-((3 R,4 S)或(3 S,4 R)或(3 S,4 S)或(3 R,4 R)-3-甲基四氫-2 H-哌喃-4-基)-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯峰4和 實例 248-氯-3-甲基-2-((3 R,4 S)或(3 S,4 R)或(3 S,4 S)或(3 R,4 R)-3-甲基四氫-2 H-哌喃-4-基)-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯峰2
實例 21、 實例 22、 實例 23和 實例 24的混合物如下製備：以類似於 實例 1的方式使用3,6-二氯-1-(3-((5-甲基-1-(3-甲基四氫-2 H-哌喃-4-基)-4-硝基-1 H-吡唑-3-基)氧基)丙基)-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶（1.1 g，2.34 mmol）、Fe（660 mg，11.82 mmol）和NH 4Cl（625 mg，11.69 mmol）在EtOH（40 mL）和H 2O（20 mL）中在80°C 16小時，然後進行後處理並藉由矽膠層析法純化（洗脫液：石油醚:EtOAc 100:0→0:100），得到8-氯-3-甲基-2-(3-甲基四氫-2 H-哌喃-4-基)-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯（590 mg）。將混合物（580 mg）藉由製備型手性SFC分離為四種異構物（儀器：Berger MultiGram II，柱：DAICEL CHIRALPAK AD 250 × 30 mm，10 μm，流動相：超臨界CO 2/IPA（0.1% NH 3.H 2O，v%）= 65/35，流速：80 mL/min，柱溫：38°C，噴嘴壓力：100 bar，噴嘴溫度：60°C，蒸發器溫度：20°C，微調器溫度：25°C，波長：220 nm） 得到：
實例 218-氯-3-甲基-2-((3 R,4 S)或(3 S,4 R)或(3 S,4 S)或(3 R,4 R)-3-甲基四氫-2 H-哌喃-4-基)-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯峰1（100 mg）。 1H NMR (CDCl 3, 400MHz) δ8.67 (s, 1H), 6.56 (br s, 1H), 4.57 - 4.40 (m, 4H), 4.12 (dd, J= 4.8, 11.6 Hz, 1H), 4.00 (dd, J= 4.4, 12.0 Hz, 1H), 3.69 - 3.61(m, 1H), 3.57 - 3.46 (m, 1H), 3.14 (t, J= 11.6 Hz, 1H), 2.50 - 2.37 (m, 1H), 2.35 - 2.25 (m, 4H), 2.09 - 1.98(m, 1H), 1.96 - 1.86 (m, 1H), 1.81 - 1.73 (m, 1H), 0.68 (d, J= 6.8 Hz, 3H)。LC-MS（方法C）( m/ z) = 404.2  (MH) +t R= 1.44分鐘。手性分析型SFC（儀器：帶PDA檢測器的Waters UPCC，柱：Chiralpak AD-3 150 × 4.6mm I.D.，粒徑3 μm，流動相：A：CO 2B：甲醇（0.05% DEA），梯度：在CO 2中之40%異丙醇（0.05% DEA），流速：2.5 mL/min，柱溫：35°C，ABPR：1500psi，運行時間：6 min，波長：220 nm）， ee＞ 99%，t R= 3.08分鐘。 和異構物
實例 228-氯-3-甲基-2-((3 R,4 S)或(3 S,4 R)或(3 S,4 S)或(3 R,4 R)-3-甲基四氫-2 H-哌喃-4-基)-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯峰3（110 mg）。 1H NMR (CDCl 3, 400MHz) δ8.67 (s, 1H), 6.56 (br s, 1H), 4.57 - 4.40 (m, 4H), 4.12 (dd, J= 4.8, 11.6 Hz, 1H), 4.00 (dd, J= 4.4, 12.0 Hz, 1H), 3.69 - 3.61(m, 1H), 3.57 - 3.46 (m, 1H), 3.14 (t, J= 11.6 Hz, 1H), 2.50 - 2.37 (m, 1H), 2.35 - 2.25 (m, 4H), 2.09 - 1.98(m, 1H), 1.96 - 1.86 (m, 1H), 1.81 - 1.73 (m, 1H), 0.68 (d, J= 6.8 Hz, 3H)。LC-MS（方法C）( m/ z) = 404.2 (MH) +t R= 1.44分鐘。手性分析型SFC（儀器：帶PDA檢測器的Waters UPCC，柱：Chiralpak AD-3 150 × 4.6mm I.D.，粒徑3 μm，流動相：A：CO 2B：甲醇（0.05% DEA），梯度：在CO 2中之40%異丙醇（0.05% DEA），流速：2.5 mL/min，柱溫：35°C，ABPR：1500psi，運行時間：6 min，波長：220 nm）， ee＞ 99%，t R= 3.90分鐘。 和異構物
實例 238-氯-3-甲基-2-((3 R,4 S)或(3 S,4 R)或(3 S,4 S)或(3 R,4 R)-3-甲基四氫-2 H-哌喃-4-基)-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯峰4（120 mg）。 1H NMR (CDCl 3, 400MHz) δ8.67 (s, 1H), 6.56 (br s, 1H), 4.52 - 4.47(m, 2H), 4.45 - 4.40 (m, 2H), 4.33 - 4.22 (m, 2H), 3.93 (dd, J= 4.4, 11.2 Hz, 1H), 3.68 - 3.58 (m, 2H), 2.54 - 2.43 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.15 - 2.05(m, 1H), 2.03 - 1.95 (m, 2H), 1.89 - 1.81 (m, 1H), 0.88 (d, J= 7.2 Hz, 3H)。LC-MS（方法C）( m/ z) = 404.2  (MH) +t R= 1.48分鐘。手性分析型SFC（儀器：帶PDA檢測器的Waters UPCC，柱：Chiralpak AD-3 150 × 4.6 mm I.D.，粒徑3 μm，流動相：A：CO 2B：甲醇（0.05% DEA），梯度：在CO 2中之40%異丙醇（0.05% DEA），流速：2.5 mL/min，柱溫：35°C，ABPR：1500psi，運行時間：6 min，波長：220 nm）， ee＞ 99%，t R= 4.31分鐘。 和異構物
實例 248-氯-3-甲基-2-((3 R,4 S)或(3 S,4 R)或(3 S,4 S)或(3 R,4 R)-3-甲基四氫-2 H-哌喃-4-基)-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯峰2（110 mg）。 1H NMR (400MHz, CDCl 3) δ8.66 (s, 1H), 6.59 (br s, 1H), 4.52 - 4.47(m, 2H), 4.45 - 4.40 (m, 2H), 4.33 - 4.22 (m, 2H), 3.93 (dd, J= 4.4, 11.2 Hz, 1H), 3.68 - 3.58 (m, 2H), 2.54 - 2.43 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.15 - 2.05(m, 1H), 2.03 - 1.95 (m, 2H), 1.89 - 1.81 (m, 1H), 0.88 (d, J= 7.2 Hz, 3H)。LC-MS（方法C）( m/ z) = 404.2 (MH) +t R= 1.48分鐘。手性分析型SFC（儀器：帶PDA檢測器的Waters UPCC，柱：Chiralpak AD-3 150 × 4.6mm I.D.，粒徑3 μm，流動相：A：CO 2B：甲醇（0.05% DEA），梯度：在CO 2中之40%異丙醇（0.05% DEA），流速：2.5 mL/min，柱溫：35°C，ABPR：1500psi，運行時間：6 min，波長：220 nm）， ee＞ 99%，t R= 3.48分鐘。 實例 25 ：8-氯-2-((1 r,4 r)-4-氟環己基)-3-甲基-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯
該化合物如下製備：以類似於 實例 1的方式使用 反式 -3,6-二氯-1-(3-((1-(4-氟環己基)-5-甲基-4-硝基-1 H-吡唑-3-基)氧基)丙基)-1 H-吡唑并[3,4-d]嘧啶（110 mg，0.27 mmol）、Fe（65 mg，1.2 mmol）和NH 4Cl（62 mg，1.2 mmol）在EtOH（14 mL）和H 2O（7 mL）中在80°C 16小時，然後進行後處理並藉由矽膠層析法純化（洗脫液：石油醚:EtOAc 100:0→0:100）以及然後製備型SFC純化（儀器：SFC150AP，柱：DAICEL CHIRALPAK AD（250mm × 30mm，粒徑10 μm），流動相：超臨界CO 2/EtOH（0.1% NH 3`H 2O，v%) = 65/35，流速：80 mL/min，柱溫：38°C，噴嘴壓力：100 bar，噴嘴溫度：60°C，蒸發器溫度：20°C，微調器溫度：25°C，波長：220 nm）得到標題化合物（25 mg） 1H NMR (CDCl 3, 400MHz) δ8.67 (br s, 1H), 6.71 (br s, 1H), 4.77 - 4.53 (m, 1H), 4.52 - 4.37 (m, 4H), 4.03 - 3.86 (m, 1H), 2.29 - 2.23 (m, 5H), 2.13 - 2.01 (m, 2H), 2.01 - 1.91(m, 4H), 1.73 - 1.68 (m, 1H), 1.65 - 1.59 (m, 1H)。LC-MS（方法C）( m/ z) = 406.1  (MH) +t R= 1.58分鐘。 實例 26 ：8-氯-2-(4,4-二氟環己基)-3-甲基-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯
該化合物如下製備：以類似於 實例 1的方式使用3,6-二氯-1-(3-((1-(4,4-二氟環己基)-5-甲基-4-硝基-1 H-吡唑-3-基)氧基)丙基)-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶（0.26 g，0.53 mmol）、Fe（148 mg，2.65 mmol）和NH 4Cl（142 mg，2.65 mmol）在EtOH（50 mL）和H 2O（10 mL）中在80°C 16小時，然後進行後處理並藉由矽膠層析法純化（洗脫液：石油醚:EtOAc（10v% MeOH）100:0→50:50）得到標題化合物（90 mg）。 1H NMR (CDCl 3, 400MHz) δ8.67 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 4.55 - 4.38 (m, 4H), 4.11 - 4.00 (m, 1H), 2.40 - 2.23 (m, 7H), 2.03 - 1.82 (m, 6H)。LC-MS（方法C）( m/ z) = 424.2  (MH) +t R= 1.64分鐘。 實例 27 ：(-)-( R)或( S)-8-氯-3-甲基-2-(環氧己烷-3-基)-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯和 實例 28(+)-8-( R)或( S)-氯-3-甲基-2-(環氧己烷-3-基)-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯
實例 27和 實例 28的外消旋混合物如下製備：以類似於 實例 1的方式使用3,6-二氯-1-(3-((5-甲基-4-硝基-1-(環氧己烷-3-基)-1 H-吡唑-3-基)氧基)丙基)-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶（240 mg，0.51 mmol）、Fe（143 mg，2.55 mmol）和NH 4Cl（137 mg，2.55 mmol）在EtOH（15 mL）和H 2O（5 mL）中在80°C 16小時，然後進行後處理並藉由矽膠層析法純化（洗脫液：石油醚:EtOAc 30:70→20:80）得到8-氯-3-甲基-2-(環氧己烷-3-基)-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯（120 mg）。將外消旋混合物（120 mg）藉由製備型手性SFC分離為兩種鏡像異構物（儀器：Berger MultiGram II，柱：DAICEL CHIRALPAK AD（250mm × 30mm，粒徑10µm），流動相：超臨界CO 2/IPA（0.1%氫氧化銨）= 55/45，流速：80 mL/min，柱溫：38°C，噴嘴壓力：100 bar，噴嘴溫度：60°C，蒸發器溫度：20°C，微調器溫度：25°C，波長：220 nm）得到：
實例 27(-)-( R)或( S)-8-氯-3-甲基-2-(環氧己烷-3-基)-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯（55 mg）。 1H NMR (CDCl 3, 400MHz) δ8.66 (s, 1H), 6.62 (br s, 1H), 4.49 - 4.45 (m, 2H), 4.45 - 4.41 (m, 2H), 4.27 - 4.18 (m, 1H), 3.97 - 3.90 (m, 2H), 3.85 - 3.80 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.14 - 2.03 (m, 2H), 1.98-1.92 (m, 3H), 1.91 - 1.85 (m, 2H), 1.70 - 1.64 (m, 1H)。LC-MS（方法G）( m/ z) = 404.2 (MH) +t R= 1.50分鐘。手性分析型SFC（儀器：配備DAD檢測器的Agilent 1260，柱：ChiralPak AD-3 50 × 4.6mm I.D.，粒徑3 μm，流動相：A：CO 2B：異丙醇（0.05% DEA），梯度：保持40%持續3分鐘，流速：4 mL/min，柱溫：40°C，ABPR：1500psi，運行時間：3分鐘，波長：220 nm）， ee= ＞99%，t R= 0.88分鐘。 = -10.0（c = 0.1 g/100 mL，MeOH） 和相應的鏡像異構物
實例 28(+)-( R)或( S)-8-氯-3-甲基-2-(環氧己烷-3-基)-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯（50 mg）。 1H NMR (CDCl 3, 400MHz) δ8.65 (s, 1H), 6.69 (br s, 1H), 4.49 - 4.45 (m, 2H), 4.45 - 4.41 (m, 2H), 4.27 - 4.18 (m, 1H), 3.97 - 3.90 (m, 2H), 3.85 - 3.80 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.14 - 2.03 (m, 2H), 1.98-1.92 (m, 3H), 1.91 - 1.85 (m, 2H), 1.70 - 1.64 (m, 1H)。LC-MS（方法G）( m/ z) = 404.2 (MH) +t R= 1.50分鐘。手性分析型SFC（儀器：配備DAD檢測器的Agilent 1260，柱：ChiralPak AD-3 50 × 4.6mm I.D.，粒徑3 μm，流動相：A：CO 2B：異丙醇（0.05% DEA），梯度：保持40%持續3分鐘，流速：4 mL/min，柱溫：40°C，ABPR：1500psi，運行時間：3分鐘，波長：220 nm）， ee= ＞99%，t R= 1.98分鐘。 = +8.0（c = 0.1 g/100 mL，MeOH） 實例 29 ：(-)-( R)或( S)-8-氯-3-甲基-2-(環氧己烷-4-基)-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯和 實例 30(+)-8-( R)或( S)- 氯 -3-甲基-2-(環氧己烷-4-基)-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯
實例 29和 實例 30的外消旋混合物如下製備：以類似於 實例 1的方式使用3,6-二氯-1-(3-((5-甲基-4-硝基-1-(環氧己烷-4-基)-1 H-吡唑-3-基)氧基)丙基)-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶（330 mg，0.702 mmol）Fe（196 mg，3.51 mmol）和NH 4Cl（188 mg，3.51 mmol）在EtOH（20 mL）和H 2O（4 mL）中在80°C 15小時，然後進行後處理並藉由矽膠層析法純化（洗脫液：石油醚:EtOAc 100:0→0:100）得到8-氯-3-甲基-2-(環氧己烷-4-基)-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯（120 mg）。將外消旋混合物（120 mg）藉由製備型手性SFC分離為兩種鏡像異構物（儀器：SFC-80Q，柱：DAICEL CHIRALPAK AD 250 × 30 mm，粒徑10 μm，流動相：超臨界CO 2/IPA（0.1% NH 3.H 2O，v%）= 55/45，流速：80 mL/min，柱溫：38°C，噴嘴壓力：100 bar，噴嘴溫度：60°C，蒸發器溫度：20°C，微調器溫度：25°C，波長：220 nm）得到：
實例 29 ：(-)-( R)或( S)-8-氯-3-甲基-2-(環氧己烷-4-基)-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯（45 mg）。 1H NMR (CDCl 3, 400MHz) δ8.64 (s, 1H), 6.85 (br s, 1H), 4.59 - 4.36 (m, 4H), 4.32 - 4.20 (m, 1H), 3.97 - 3.84 (m, 2H), 3.83 - 3.74 (m, 1H), 3.71 - 3.61 (m, 1H), 2.45 - 2.32 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.26 - 2.18 (m, 1H), 2.17 - 2.07 (m, 1H), 2.04 - 1.92 (m, 3H), 1.92 - 1.85 (m, 1H), 1.84 - 1.75 (m, 1H)。LC-MS（方法C）( m/ z) = 404.2 (MH) +t R= 1.45分鐘。手性分析型SFC（儀器：帶PDA檢測器的Waters UPCC，柱：Chiralpak AD-3 50 × 4.6mm I.D.，粒徑3 μm，流動相：A：CO 2B：異丙醇（0.05% DEA），梯度：在2 min內從5%至40% B並保持40%持續1.2 min，然後5% B持續0.8 min，流速：4 mL/min，柱溫：35°C，ABPR：1500psi，運行時間：4 min，波長：220 nm） ee= 98%，t R= 2.48分鐘。 = -4.0（c = 0.1 g/100 mL，MeOH） 和相應的鏡像異構物
實例 30(+)-( R)或( S)-8-氯-3-甲基-2-(環氧己烷-4-基)-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯（50 mg）。 1H NMR (CDCl 3, 400MHz) δ8.65 (s, 1H), 6.71 (br s, 1H), 4.57 - 4.35 (m, 4H), 4.32 - 4.18 (m, 1H), 3.96 - 3.84 (m, 2H), 3.83 - 3.74 (m, 1H), 3.71 - 3.62 (m, 1H), 2.45 - 2.32 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.27 - 2.18 (m, 1H), 2.17 - 2.08 (m, 1H), 2.06 - 1.92 (m, 3H), 1.92 - 1.85 (m, 1H), 1.84 - 1.72 (m, 1H)。LC-MS（方法C）( m/ z) = 404.2 (MH) +t R= 1.45分鐘。手性分析型SFC（儀器：帶PDA檢測器的Waters UPCC，柱：Chiralpak AD-3 50 × 4.6mm I.D.，粒徑3 μm，流動相：A：CO 2B：異丙醇（0.05% DEA），梯度：在2 min內從5%至40% B並保持40%持續1.2 min，然後5% B持續0.8 min，流速：4 mL/min，柱溫：35°C，ABPR：1500psi，運行時間：4 min，波長：220 nm） ee= ＞99%，t R= 2.34分鐘。 = +4.0（c = 0.1 g/100 mL，MeOH）。 實例 31(-)-8-氯-2-(( 3S,4R)或 (3R,4S)-3-氟四氫-2 H-哌喃-4-基)-3-甲基-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯和 實例 32(+)-8-氯-2-(( 3S,4R)或 (3R,4S)-3-氟四氫-2 H-哌喃-4-基)-3-甲基-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯
實例 31和 實例 32的外消旋混合物如下製備：以類似於 實例 1的方式使用 反式 -3,6-二氯-1-(3-((1-(3-氟四氫-2 H-哌喃-4-基)-5-甲基-4-硝基-1 H-吡唑-3-基)氧基)丙基)-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶（450 mg，0.95 mmol）、Fe（265 mg，4.74 mmol）和NH 4Cl（254 mg，4.74 mmol）在EtOH（40 mL）和H 2O（4 mL）中在80°C 15小時，然後進行後處理並藉由矽膠層析法純化（洗脫液：石油醚:EtOAc 100:0→50:50），得到8-氯-2-(( 3S,4R 和 3R,4S)-3-氟四氫-2 H-哌喃-4-基)-3-甲基-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯（200 mg）。將外消旋混合物（200 mg）藉由製備型手性SFC分離為兩種鏡像異構物（儀器：Berger MultiGram II，柱：DAICEL CHIRALPAK AS 250 × 30 mm，粒徑10 μm，流動相：超臨界CO 2/IPA（0.1% NH 3.H 2O，v%）= 75/25，流速：70 mL/min，柱溫：38°C，噴嘴壓力：100 bar，噴嘴溫度：60°C，蒸發器溫度：20°C，微調器溫度：25°C，波長：220 nm）得到：
實例 31(-)-8-氯-2-(( 3S,4R)或 (3R,4S)-3-氟四氫-2 H-哌喃-4-基)-3-甲基-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯（60 mg）。 1H NMR (CDCl 3, 400MHz) δ8.67 (s, 1H), 6.57 (br s, 1H), 4.99 - 4.76 (m, 1H), 4.58 - 4.35 (m, 4H), 4.31 - 4.23 (m, 1H), 4.22 - 3.98 (m, 2H), 3.58 - 3.45 (m, 1H), 3.44 - 3.32 (m, 1H), 2.59 - 2.43 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.13 - 1.81 (m, 3H)。LC-MS（方法G）( m/ z) = 408.1 (MH) +t R= 1.43分鐘。手性分析型SFC（儀器：帶PDA檢測器的Waters UPCC，柱：Chiralpak AS-3 100 × 4.6mm I.D.，粒徑3 μm，流動相：A：CO 2B：乙醇（0.05% DEA），梯度：在4 min內從5%至40% B並保持40%持續0.5 min，然後5% B持續1.5 min，流速：2.8 mL/min，柱溫：35°C，ABPR：1500psi，運行時間：6 min，波長：220 nm）， ee＞ 99%，t R= 2.77分鐘。 = -42（c = 0.5 g/100 mL，CHCl 3）。 和相應的鏡像異構物
實例 32(+)-8-氯-2-(( 3S,4R)或 (3R,4S)-3-氟四氫-2 H-哌喃-4-基)-3-甲基-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯（60 mg）。 1H NMR (CDCl 3, 400MHz) δ8.67 (s, 1H), 6.64 (br s, 1H), 5.03 - 4.75 (m, 1H), 4.59 - 4.37 (m, 4H), 4.31 - 4.23 (m, 1H), 4.20 - 4.01 (m, 2H), 3.59 - 3.46 (m, 1H), 3.44 - 3.33 (m, 1H), 2.61 - 2.41 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.11 - 1.84 (m, 3H)。LC-MS（方法G）( m/ z) = 408.1 (MH) +t R= 1.43分鐘。手性分析型SFC（儀器：帶PDA檢測器的Waters UPCC，柱：Chiralpak AS-3 100 × 4.6mm I.D.，粒徑3 μm，流動相：A：CO 2B：乙醇（0.05% DEA），梯度：在4 min內從5%至40% B並保持40%持續0.5 min，然後5% B持續1.5 min，流速：2.8 mL/min，柱溫：35°C，ABPR：1500psi，運行時間：6 min，波長：220 nm）， ee= 98.5%，t R= 3.30分鐘。 = +48.5（c = 0.8 g/100 mL，CHCl 3） 實例 333-(8-氯-3-甲基-12,13-二氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4-b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯-2(4 H)-基)二環[1.1.1]戊烷-1-甲腈
在0°C向3-(8-氯-3-甲基-4,11,12,13-四氫-2 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b:5',1'- g][1,4,6,8]氧雜三氮雜環十一碳烯-2-基)二環[1.1.1]戊烷-1-甲醯胺（70 mg，0.17 mmol）在DCM（10 mL）中之溶液中添加TFAA（53.16 mg，0.253 mmol）和TEA（68 mg，0.68 mmol）。將反應混合物在0°C攪拌1小時。然後將另外的TFAA（106 mg，0.50 mmol）和TEA（70 mg，0.69 mmol）添加到混合物中並且將混合物在0°C攪拌1小時。將反應混合物用水（20 mL）稀釋並用DCM（3 × 20 mL）萃取。將合併的有機層用鹽水（3 × 20 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮。將殘餘物使用製備型SFC純化（儀器：Berger MultiGram II，柱：DAICEL CHIRALCEL OD-H 250 × 30 mm，粒徑5 μm，流動相：超臨界CO 2/ETOH（0.1% NH 3.H 2O，v%）= 60/40，流速：80 mL/min，柱溫：38°C，噴嘴壓力：100 bar，噴嘴溫度：60°C，蒸發器溫度：20°C，微調器溫度：25°C，波長：220 nm）得到標題化合物（35 mg）。 1H NMR (CDCl 3, 400MHz) δ8.66 (s, 1H), 6.70 (br s, 1H), 4.53 - 4.36 (m, 4H), 2.79 (s, 6H), 2.32 (s, 3H), 2.03 - 1.85 (m, 2H)。LC-MS（方法G）( m/ z) = 397.1 (MH) +t R= 1.47分鐘。 實例 34 ：8-氯-3-甲基-2-(2-氧雜螺[3.3]庚-6-基)-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯
該化合物如下製備：以類似於 實例 1的方式使用3,6-二氯-1-(3-((5-甲基-4-硝基-1-(2-氧雜螺[3.3]庚-6-基)-1 H-吡唑-3-基)氧基)丙基)-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶（70 mg，0.15 mmol）、Fe（42 mg，0.75 mmol）和NH 4Cl（42 mg，0.78 mmol）在EtOH（7 mL）和H 2O（3.5 mL）中在54°C 16小時，然後進行後處理並藉由製備型HPLC純化（儀器：Gilson GX-215，Gilson 322泵，Gilson 156 UV檢測器，柱：Welch Xtimate C18 150 × 30mm × 5 μm，流動相A：水（0.05%NH 3H 2O+10mM NH 4HCO 3），流動相B：MeCN；梯度：B在9 min內從28%至58%，然後保持在100%持續2 min，流速（mL/min）：35，柱溫：30°C，波長：220 nm和254 nm）得到標題化合物（12 mg）。 1H NMR (CDCl 3, 400MHz) δ8.66 (s, 1H), 6.59 (br s, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.75 (s, 2H), 4.54 - 4.47(m, 2H), 4.45 - 4.36 (m, 3H), 2.89 - 2.80 (m, 2H), 2.73 - 2.66 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.98 - 1.85(m, 2H)。LC-MS（方法G）( m/ z) = 402.1 (MH) +t R= 1.38分鐘。 實例 35 ：8-氯-3-(甲基- d 3 )-2-(四氫-2 H-哌喃-4-基)-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯-11,11,12,12,13,13- d 6
該化合物如下製備：以類似於 實例 1的方式使用3,6-二氯-1-(3-((5-(甲基- d 3)-4-硝基-1-(四氫-2 H-哌喃-4-基)-1 H-吡唑-3-基)氧基)丙基-1,1,2,2,3,3- d 6)-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶（100 mg，0.215 mmol）、Fe（60.0 mg，1.07 mmol）和NH 4Cl（57.5 mg，1.07 mmol）在EtOH（1 mL）和H 2O（0.1 mL）中在100°C 2小時，然後進行後處理並藉由製備型HPLC純化（儀器：Waters樣本管理器2767；Waters 2545泵，Waters UV檢測器2545，柱：Sunfire prep C18柱，30 × 150mm，粒徑5 μm，流動相A：水（0.1%FA），流動相B：CAN，梯度：在7分鐘內從18% B到53% B，流速：60 mL/min，柱溫：30°C，波長：220 nm，254 nm），得到標題化合物（20 mg）。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.62 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 4.14-4.08 (m, 3H), 3.52 (t, J= 11.2 Hz, 2H), 2.27 (tt, J= 12.4, 8.0 Hz, 2H), 1.80 (d, J= 11.6 Hz, 2H)。LC-MS（方法E）( m/ z) = 399.7 (MH) +t R= 0.56分鐘。 實例 36 ：1-(8-氯-3-甲基-12,13-二氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯-2(4 H)-基)環丙烷-1-甲腈
該化合物如下製備：以類似於 實例 33的方式使用1-(8-氯-3-甲基-4,11,12,13-四氫-2 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b:5',1'- g][1,4,6,8]氧雜三氮雜環十一碳烯-2-基)環丙烷甲醯胺（35 mg，0.090 mmol）、TFAA（28 mg，0.135 mmol）和TEA（36.4 mg，0.360 mmol）在DCM（14 mL）中在0°C 1小時，然後進行後處理和製備型SFC（儀器：SFC-80Q，柱：DAICEL CHIRALCEL OD-H（250mm × 30mm，粒徑5 μm），流動相：超臨界CO 2/EtOH（0.1% NH 3.H 2O，v%）= 30/30，流速：80 mL/min，柱溫：38°C，噴嘴壓力：100 bar，噴嘴溫度：60°C，蒸發器溫度：20°C，微調器溫度：25°C，波長：220 nm）得到標題化合物（12 mg）。 1H NMR (CDCl 3, 400MHz) δ8.67 (s, 1H), 7.01 (br s, 1H), 4.63 - 4.28 (m, 4H), 2.44 (s, 3H), 1.95 - 1.90 (m, 2H), 1.85 - 1.75 (m, 4H)。LC-MS（方法G）( m/ z) = 371.1 (MH) +t R= 1.40分鐘。 實例 37 ：8-氯-2-((1 r,4 r)-4-甲氧基環己基)-3-甲基-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯
該化合物如下製備：以類似於 實例 1的方式使用3,6-二氯-1-(3-((1-((1 r,4 r)-4-甲氧基環己基)-5-甲基-4-硝基-1 H-吡唑-3-基)氧基)丙基)-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶（160 mg，0.33 mmol）、Fe（92 mg，1.7 mmol）和NH 4Cl（88 mg，1.7 mmol）在EtOH（16 mL）和H 2O（4 mL）中在80°C 16小時，然後進行後處理並藉由矽膠層析法純化（洗脫液：石油醚:EtOAc 83:17→0:100）和製備型SFC純化（儀器：Thar SFC Prep 80，柱：DAICEL CHIRALCEL OJ（250mm × 30mm，10 μm），流動相：超臨界CO 2/EtOH（0.1% NH 3.H 2O，v%）= 70/30，流速：70 mL/min，柱溫：38°C，噴嘴壓力：100 bar，噴嘴溫度：60°C，蒸發器溫度：20°C，微調器溫度：25°C，波長：220 nm）得到標題化合物（80 mg）。 1H NMR (CDCl 3, 400MHz) δ8.66 (s, 1H), 6.63 (br, 1H), 4.59 - 4.36 (m, 4H), 4.03 - 3.82 (m, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.31 - 3.16 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.26 - 2.17 (m, 2H), 2.09 - 1.86 (m, 6H), 1.42 - 1.26 (m, 2H)。LC-MS（方法C）( m/ z) = 418.2 (MH) +t R= 1.52分鐘。 實例38：2-((1 R,5 S,6 r)-3-氧雜二環[3.1.0]己-6-基)-8-氯-3-甲基-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯
該化合物如下製備：以類似於 實例 1的方式使用1-(3-((1-(3-氧雜二環[3.1.0]己-6-基)-5-甲基-4-硝基-1 H-吡唑-3-基)氧基)丙基)-3,6-二氯-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶（230 mg，0.51 mmol）、Fe（142 mg，2.54 mmol）和NH 4Cl（136 mg，2.54 mmol）在EtOH（10 mL）和H 2O（2.5 mL）中在80°C 12小時，然後進行後處理並藉由矽膠層析法純化（洗脫液：石油醚:EtOAc 100:0→0:100）和製備型純化（儀器：Gilson GX-215，Gilson 322泵，Gilson 156 UV檢測器，柱：Welch Xtimate C18 150 × 30mm × 5 μm，流動相A：水（NH 3H 2O + NH 4HCO 3），流動相B：MeCN；梯度：B在7分鐘內從30%到60%，流速（mL/min）：25 mL/min，柱溫：30°C，波長：220 nm 254 nm），得到標題化合物（61 mg）。 1H NMR (DMSO- d 6, 400MHz) δ9.41 (br s, 1H), 8.78 (s, 1H), 4.35 - 4.31 (m, 2H), 4.29 - 4.25 (m, 2H), 3.98 (d, J=8.4 Hz, 2H), 3.70 (d, J=8.4 Hz, 2H), 3.10 - 3.04 (m, 1H), 2.33 - 2.28 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.79 - 1.75 (m, 2H)。LC-MS（方法G）( m/ z) = 388.1 (MH) +t R= 1.37分鐘。 實例 39(-)-( R)或( S)-8-氯-2-(2,2-二氟環丙基)-3-甲基-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯和 實例 40(+)-( R)或( S)-8-氯-2-(2,2-二氟環丙基)-3-甲基-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯
將8-氯-3-甲基-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]-三氮雜環十一碳烯（300 mg，0.981 mmol）、(2,2-二氟環丙基)硼酸（120 mg，0.981 mmol））、吡啶（315 mg，3.98 mmol）、Cu(OAc) 2（270 mg，1.49 mmol）和4Å MS（300 mg）在DCE（10 mL）中之混合物在65°C在氧氣（15 psi）下攪拌12小時。過濾混合物，將濾餅用DCM（3 × 10 mL）洗滌，並且將合併的濾液減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法純化（洗脫液：石油醚:EtOAc 100:0→40:60），得到8-氯-2-(2,2-二氟環丙基)-3-甲基-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯（80 mg）。將外消旋混合物（80 mg）藉由製備型手性SFC分離為兩種鏡像異構物（儀器：Berger MultiGram II，柱：Phenomenex-纖維素-2 250 × 30 mm，10 μm，流動相：超臨界CO 2/EtOH（0.1% NH 3.H 2O，v%）= 70/30，流速：80 mL/min，柱溫：38°C，噴嘴壓力：100 bar，噴嘴溫度：60°C，蒸發器溫度：20°C，微調器溫度：25°C，波長：220 nm）得到：
實例 39(-)-( R)或( S)-8-氯-2-(2,2-二氟環丙基)-3-甲基-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯（30 mg）。 1H NMR (CDCl 3, 400MHz) δ8.66 (s, 1H), 6.85 (br s, 1H), 4.63 - 4.34 (m, 4H), 3.84 - 3.69 (m, 1H), 2.41 - 2.24 (m, 4H), 2.13 - 1.95 (m, 2H), 1.94 - 1.81 (m, 1H)。LC-MS（方法C）( m/ z) = 382.1 (MH) +t R= 1.51分鐘。手性分析型SFC（儀器：帶有PDA檢測器和QDa檢測器的Waters UPCC，柱：Cellulose-2 100 × 4.6mm I.D.，粒徑3 μm，流動相：A：CO 2B：乙醇（0.05% DEA），梯度：在4 min內從5%至40% B並保持40%持續0.5 min，然後5% B持續1.5 min，流速：2.8 mL/min，柱溫：35°C，ABPR：1500psi，運行時間：6 min，波長：220 nm）， ee＞ 99%，t R= 2.62分鐘。 = -68（c = 0.1 g/100 mL，MeOH）。 和相應的鏡像異構物
實例40 (+)-( R)或( S)-8-氯-2-(2,2-二氟環丙基)-3-甲基-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯（30 mg）。 1H NMR (CDCl 3, 400MHz) δ8.68 (s, 1H), 6.66 (br s, 1H), 4.58 - 4.36 (m, 4H), 3.83 - 3.71 (m, 1H), 2.40 - 2.26 (m, 4H), 2.13 - 1.95 (m, 2H), 1.95 - 1.77 (m, 1H)。LC-MS（方法C）( m/ z) = 382.1 (MH) +t R= 1.51分鐘。手性分析型SFC（儀器：帶有PDA檢測器和QDa檢測器的Waters UPCC，柱：Cellulose-2 100 × 4.6mm I.D.，粒徑3 μm，流動相：A：CO 2B：乙醇（0.05% DEA），梯度：在4 min內從5%至40% B並保持40%持續0.5 min，然後5% B持續1.5 min，流速：2.8 mL/min，柱溫：35°C，ABPR：1500psi，運行時間：6 min，波長：220 nm）， ee= 95.3%，t R= 2.97分鐘。 = +68（c = 0.1 g/100 mL，MeOH） 實例41：8-氯-2-(( 2R, 4r, 6S)-2,6-二甲基四氫-2 H-哌喃-4-基)-3-甲基-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯
該化合物如下製備：以類似於 實例 1的方式使用3,6-二氯-1-(3-((1-((2 R,4 r,6 S)-2,6-二甲基四氫-2 H-哌喃-4-基)-5-甲基-4-硝基-1 H-吡唑-3-基)氧基)丙基)-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶（140 mg，0.29 mmol）、Fe（129 mg，2.31 mmol）和NH 4Cl（124 mg，2.31 mmol）在EtOH（20 mL）和H 2O（5 mL）中在80°C 12小時，然後進行後處理並藉由矽膠層析法純化（洗脫液：石油醚:EtOAc 70:30→70:30），得到標題化合物（40 mg）。 1H NMR (CDCl 3, 400MHz) δ8.68 (s, 1H), 6.68 (br s, 1H), 4.49 - 4.45 (m, 4H), 4.18 - 4.15 (m, 1H), 3.63 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.05 - 1.76 (m, 6H), 1.30 (d, J= 3.6 Hz, 6H)。LC-MS（方法C）( m/ z) = 418.2 (MH) +t R= 1.56分鐘。 實例 42(+)-( R)或( S)-8-氯-2-(2,2-二甲基四氫-2 H-哌喃-4-基)-3-甲基-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯和 實例 43(-)-( R)或( S)-8-氯-2-(2,2-二甲基四氫-2 H-哌喃-4-基)-3-甲基-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯
實例 42和 實例 43的外消旋混合物如下製備：以類似於 實例 1的方式使用3,6-二氯-1-(3-((1-(2,2-二甲基四氫-2 H-哌喃-4-基)-5-甲基-4-硝基-1 H-吡唑-3-基)氧基)丙基)-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶（210 mg，0.43 mmol）、Fe（121 mg，2.17 mmol）和NH 4Cl（116 mg，2.17 mmol）在EtOH（25 mL）和H 2O（6 mL）中在80°C 12小時，然後進行後處理並藉由矽膠層析法純化（洗脫液：石油醚:EtOAc 80:20→25:75）得到8-氯-2-(2,2-二甲基四氫-2 H-哌喃-4-基)-3-甲基-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯（112 mg）。將外消旋混合物（112 mg）藉由製備型手性SFC分離為兩種鏡像異構物（儀器：Berger MultiGram II，柱：DAICEL CHIRALCEL OD 250 × 30 mm，10 μm，流動相：超臨界CO 2/EtOH（0.1% NH 3.H 2O，v%）=70/30，流速：80 mL/min，柱溫：38°C，噴嘴壓力：100 bar，噴嘴溫度：60°C，蒸發器溫度：20°C，微調器溫度：25°C，波長：220 nm）得到： 實例 42(+)-( R)或( S)-8-氯-2-(2,2-二甲基四氫-2 H-哌喃-4-基)-3-甲基-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯（34 mg）。 1H NMR (CDCl 3, 400MHz) δ8.67 (s, 1H), 6.66 (br s, 1H), 4.60 - 4.38 (m, 4H), 4.36 - 4.22 (m, 1H), 3.99 - 3.88 (m, 1H), 3.86 - 3.76 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.27 - 2.15 (m, 1H), 2.15 - 2.06 (m, 1H), 2.04 - 1.90 (m, 2H), 1.84 - 1.71 (m, 2H), 1.33 (d, J= 4.0 Hz, 6H)。LC-MS（方法C）( m/ z) = 418.2 (MH) +t R= 1.52分鐘。手性分析型SFC（儀器：帶PDA檢測器的Waters UPCC，柱：Chiralcel OD-3 150 × 4.6mm I.D.，3 μm，流動相：在CO 2中之40%乙醇（0.05% DEA），流速：2.5 mL/min，柱溫：35°C，ABPR：1500psi，運行時間：3.5 min，波長：220 nm）， ee＞ 99%，t R= 2.14分鐘。 = +27.5（c = 0.24 g/100 mL，MeOH） 和相應的鏡像異構物
實例 43(-)-( R)或( S)-8-氯-2-(2,2-二甲基四氫-2 H-哌喃-4-基)-3-甲基-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯（37 mg）。 1H NMR (CDCl 3, 400MHz) δ8.70 (s, 1H), 6.66 (br s, 1H), 4.56 - 4.42 (m, 4H), 4.34 - 4.25 (m, 1H), 3.97 - 3.90 (m, 1H), 3.86 - 3.76 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.27 - 2.15 (m, 1H), 2.14 - 2.06 (m, 1H), 2.04 - 1.90 (m, 2H), 1.84 - 1.72 (m, 2H), 1.33 (d, J= 4.0 Hz, 6H)。LC-MS（方法C）( m/ z) = 418.2 (MH) +t R= 1.52分鐘。手性分析型SFC（儀器：帶PDA檢測器的Waters UPCC，柱：Chiralcel OD-3 150 × 4.6mm I.D.，3 μm，流動相：在CO 2中之40%乙醇（0.05% DEA），流速：2.5 mL/min，柱溫：35°C，ABPR：1500psi，運行時間：3.5 min，波長：220 nm）， ee＞ 99%，t R= 1.55分鐘。 = -24（c = 0.2 g/100 mL，MeOH）。 實例44：2-(( 1R, 3s, 5S)-8-氧雜二環[3.2.1]辛-3-基)-8-氯-3-甲基-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯
該化合物如下製備：以類似於 實例 1的方式使用1-(3-((1-(8-氧雜二環[3.2.1]辛-3-基)-5-甲基-4-硝基-1 H-吡唑-3-基)氧基)丙基)-3,6-二氯-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶（0.62 g，1.3 mmol）、Fe（162 mg，2.89 mmol）和NH 4Cl（155 mg，2.89 mmol）在EtOH（24 mL）和H 2O（6 mL）中在80°C 16小時，然後進行後處理並藉由製備型HPLC純化（SHIMADZU LH-40，柱：Xtimate C18 100 × 30mm × 10 um），流動相A：水（FA），流動相B：MeCN，梯度：B在10分鐘內從50%到80%，保持100% B持續2分鐘，流速：25 mL/min，柱溫：25°C，波長：220 nm，254 nm），得到標題化合物（30 mg）。 1H NMR (CDCl 3, 400MHz) δ8.66 (s, 1H), 6.89 (br s, 1H), 4.58 - 4.54 (m, 2H), 4.52 - 4.40 (m, 4H), 4.39 - 4.27 (m, 1H), 2.47 - 2.34 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.15 - 2.04 (m, 2H), 2.00 - 1.92 (m, 2H), 1.85 - 1.82 (m, 2H), 1.78-1.73 (m, 2H)。LC-MS（方法C）( m/ z) = 416.2 (MH) +t R= 1.45分鐘。 實例 45 ：8-氯-3-甲基-2-(四氫-2 H-哌喃-4-基)-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯-11,11- d 2
該化合物如下製備：以類似於 實例 1的方式使用3,6-二氯-1-[1,1-二氘-3-(5-甲基-4-硝基-1-四氫哌喃-4-基-吡唑-3-基)氧基-丙基]吡唑并[3,4- d]嘧啶（680 mg，1.48 mmol）、Fe（415 mg，7.43 mmol）和NH 4Cl（397 mg，7.42 mmol）在EtOH（20 mL）和H 2O（2 mL）中在80°C 16小時，然後進行後處理並藉由矽膠層析法純化（洗脫液：石油醚:EtOAc 100:0→0:100）和製備型HPLC純化（儀器：Gilson GX-215，Gilson 322泵，Gilson 156 UV檢測器，柱：Welch Xtimate C18 150 × 30mm × 5 μm，流動相A：水（NH 3H 2O + NH 4HCO 3），流動相B：MeCN；梯度：B在25 min內從28%至58%，然後保持在100%持續2 min，流速（mL/min）：35 mL/min，柱溫：30°C，波長：220 nm，254 nm），得到標題化合物（65 mg）。 1H NMR (CDCl 3, 400MHz) δ8.66 (s, 1H), 6.67 (br s, 1H), 4.62 - 4.45 (m, 2H), 4.16 - 4.08 (m, 3H), 3.62 - 3.44 (m, 2H), 2.34 - 2.24 (m, 5H), 1.97 - 1.92 (m, 2H), 1.84 - 1.78 (m, 2H)。LC-MS（方法G）( m/ z) = 392.2 (MH) +t R= 1.38分鐘。 實例 46 ：8-氯-3-甲基-2-(四氫-2 H-哌喃-4-基)-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯-13,13- d 2
該化合物如下製備：以類似於實例1的方式使用3,6-二氯-1-[3,3-二氘-3-(5-甲基-4-硝基-1-四氫哌喃-4-基-吡唑-3-基)氧基-丙基]吡唑并[3,4- d]嘧啶（700 mg，1.5 mmol）、Fe（427 mg，7.64 mmol）和NH 4Cl（409 mg，7.64 mmol）在EtOH（30 mL）和H 2O（5 mL）中在80°C 15小時，然後進行後處理並藉由矽膠層析法純化（洗脫液：石油乙醚:EtOAc 100:0→30:70）和製備型HPLC純化（儀器: Gilson GX-281液體處理器，Gilson 322泵，Gilson 156 UV檢測器，柱：Welch Xtimate C18 150 × 30 mm × 5 μm，流動相：A：水（NH 3H 2O+NH 4HCO 3），流動相B：MeCN；梯度：B在25 min內從28%至58%，然後保持在100%持續2 min，流速（mL/min）：35，柱溫：35°C，波長：220 nm，254 nm），得到標題化合物（50 mg）。 1H NMR (CDCl 3, 400MHz) δ8.65 (s, 1H), 6.89 (br s, 1H), 4.43 (t, J= 4.8 Hz, 2H), 4.17 - 4.06 (m, 3H), 3.52 (t, J= 10.8 Hz, 2H), 2.35 - 2.22 (m, 5H), 2.01 - 1.88 (m, 2H), 1.85 - 1.77 (m, 2H)。LC-MS（方法G）( m/ z) = 392.1 (MH) +t R= 1.38分鐘。 實例 47(+)-8-氯-2-(( 3R, 4S)或( 3S, 4R)-3-氟-3-甲基四氫-2 H-哌喃-4-基)-3-甲基-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯和 實例 48(-)-8-氯-2-(( 3R, 4S)或( 3S, 4R)-3-氟-3-甲基四氫-2 H-哌喃-4-基)-3-甲基-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯
實例 47和 實例 48的外消旋混合物如下製備：以類似於 實例 1的方式使用3,6-二氯-1-(3-((1-(3-氟-3-甲基四氫-2 H-哌喃-4-基)-5-甲基-4-硝基-1 H-吡唑-3-基)氧基)丙基)-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶（0.16 g，0.33 mmol）、Fe（91 mg，1.64 mmol）和NH 4Cl（88 mg，1.64 mmol）在EtOH（40 mL）和H 2O（4 mL）中在80°C 14小時，然後進行後處理並藉由矽膠層析法純化（洗脫液：石油醚:EtOAc（10 v% MeOH）100:0→50:50）得到8-氯-2-(3-氟-3-甲基四氫-2 H-哌喃-4-基)-3-甲基-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4-b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯（65 mg）。將混合物（65 mg）使用製備型手性SFC分離（儀器：Waters 150，柱：DAICEL CHIRALPAK AD 150 × 30 mm，10 μm，流動相：超臨界CO 2/EtOH（0.1% NH 3.H 2O，v%）= 50/50，流速：130 mL/min，柱溫：38°C，噴嘴壓力：100 bar，噴嘴溫度：60°C，蒸發器溫度：20°C，微調器溫度：25°C，波長：220 nm）得到：
實例 47(+)-8-氯-2-(( 3R, 4S)或( 3S, 4R)-3-氟-3-甲基四氫-2 H-哌喃-4-基)-3-甲基-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯（20 mg）。 1H NMR (CDCl 3, 400MHz) δ8.66 (s, 1H), 6.75 (br s, 1H), 4.53 - 4.39 (m, 4H), 4.34 - 4.24 (m, 1H), 4.22 - 4.13 (m, 1H), 3.96 - 3.88 (m, 1H), 3.63 - 3.53 (m, 1H), 3.52 - 3.46 (m, 1H), 2.66 - 2.50 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.07 - 1.90 (m, 3H), 1.32 (d, J= 23.6 Hz, 3H)。LC-MS（方法C）( m/ z) = 422.2 (MH) +t R= 1.53分鐘。手性分析型SFC（（儀器：帶PDA檢測器的Waters UPCC，柱：Chiralpak AD-3 50 × 4.6mm I.D.，3 μm，流動相：A：CO 2B：乙醇（0.05% DEA），梯度：等度40% B，流速：4 mL/min，柱溫：35°C，ABPR：1500psi，運行時間：5 min，波長：220 nm）， ee＞ 99%，t R= 1.06分鐘。 = +39.3（c = 0.3 g/100 mL，MeOH） 和相應的鏡像異構物
實例 48(-)-8-氯-2-(( 3R, 4S)或( 3S, 4R)-3-氟-3-甲基四氫-2 H-哌喃-4-基)-3-甲基-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯（23 mg）。 1H NMR (CDCl 3, 400MHz) δ8.66 (s, 1H), 6.76 (br s, 1H), 4.53 - 4.39 (m, 4H), 4.34 - 4.24 (m, 1H), 4.22 - 4.13 (m, 1H), 3.96 - 3.88 (m, 1H), 3.63 - 3.53 (m, 1H), 3.52 - 3.46 (m, 1H), 2.66 - 2.50 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.07 - 1.90 (m, 3H), 1.32 (d, J= 24.0 Hz, 3H)。LC-MS（方法C）( m/ z) = 422.2 (MH) +t R= 1.53分鐘。手性分析型SFC（（儀器：帶PDA檢測器的Waters UPCC，柱：Chiralpak AD-3 50 × 4.6mm I.D.，3 μm，流動相：A：CO 2B：乙醇（0.05% DEA），梯度：等度40% B，流速：4 mL/min，柱溫：35°C，ABPR：1500psi，運行時間：5 min，波長：220 nm）， ee＞ 99%，t R= 3.00分鐘。 = -38（c = 0.3 g/100 mL，MeOH）。 實例49 8-氯-3-甲基-2-((四氫-2 H-哌喃-4-基)甲基)-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯
該化合物如下製備：以類似於 實例 1的方式使用3,6-二氯-1-(3-((5-甲基-4-硝基-1-((四氫-2 H-哌喃-4-基)甲基)-1 H-吡唑-3-基)氧基)丙基)-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶（670 mg，1.4 mmol）、Fe（398 mg，7.12 mmol）和NH 4Cl（381 mg，7.12 mmol）在EtOH（10 mL）和H 2O（1 mL）中在80°C 16小時，然後進行後處理並藉由矽膠層析法純化（洗脫液：石油醚:EtOAc 100:0→0:100）和製備型SFC純化（儀器：Thar SFC Prep 80，柱：DAICEL CHIRALCEL OD-H（250 × 30mm，5 μm），流動相：超臨界CO 2/ETOH（0.1% NH 3.H 2O，v%）= 70/30，流速：80 mL/min，柱溫：38°C，噴嘴壓力：100 bar，噴嘴溫度：60°C，蒸發器溫度：20°C，微調器溫度：25°C，波長：220 nm）得到標題化合物（50 mg）。 1H NMR (DMSO- d 6 , 400MHz) δ9.36 (s, 1H), 8.78 (br s, 1H), 4.39 - 4.21 (m, 4H), 3.91 - 3.74 (m, 4H), 3.28 - 3.21 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.04 - 1.96 (m, 1H), 1.93 - 1.65 (m, 2H), 1.47 - 1.38 (m, 2H), 1.33 - 1.20 (m, 2H)。LC-MS（方法C）( m/ z) = 404.2 (MH) +t R= 1.39分鐘。 實例 50 ：8-氯-2-(( 1r,4r)-4-甲氧基環己基)-3-(甲基- d 3 )-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯
在室溫向3-溴-8-氯-2-(( 1r, 4r)-4-甲氧基環己基)-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯（235 mg，0.487 mmol）和雙[三( 三級丁基)膦]鈀（3.3 mg，0.0065 mmol）的混合物中添加THF（3 mL）。然後在室溫添加在THF中之LiHMDS（490 µL，1 M，0.490 mmol）。將混合物攪拌20分鐘。然後添加雙(甲基- d 3 )鋅在THF-二丁基醚-甲苯中之溶液（1.40 mL，0.47M，0.658 mmol）。將反應混合物在50°C加熱20小時。添加另外的雙(甲基- d 3 )鋅在THF-二丁基醚-甲苯中之溶液（0.25 mL，0.83莫耳，0.21 mmol），然後將反應在50°C攪拌過夜。將混合物冷卻至室溫，添加飽和水性NH 4Cl（5 mL）和水（5 mL）。將混合物在室溫下攪拌15分鐘。將混合物用EtOAc萃取。將有機相用飽和水性NaCl洗滌，經Na 2SO 4乾燥，並減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法純化（洗脫液：庚烷:EtOAc 100:0→0:100），得到標題化合物（152 mg）。 1H NMR (DMSO- d 6 , 600MHz) δ9.34 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 4.44 - 4.12 (m, 4H), 4.02 (td, J= 10.0, 4.7 Hz, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.19 (td, J= 10.8, 5.2 Hz, 1H), 2.52 (m, 1H), 2.08 (m, 2H), 1.80 (m, 5H), 1.29 (qd, J= 11.9, 5.2 Hz, 2H)。LC-MS（方法F）( m/ z) = 421.3 (MH) +t R= 0.64分鐘。 實例 51(+)-8-氯-3-(甲基- d 3 )-2-(( 2R,4R) 或( 2S,4S)-2-甲基四氫-2 H-哌喃-4-基)-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯
該化合物如下製備：以類似於 實例 50的方式使用3-溴-8-氯-2-(( 2R,4R)或( 2S,4S)-2-甲基四氫-2 H-哌喃-4-基)-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯，峰1（559 mg，1.13 mmol）、雙[三( 三級丁基)膦]鈀（6.7 mg，0.013 mmol）、LiHMDS（1.20 mL，1 M，1.20 mmol）和THF-二丁基醚-甲苯中之雙(甲基- d 3 )鋅（3.20 mL，0.47 M，1.5 mmol）在THF（5 mL）中在50°C 20小時，然後是另外的在THF-二丁基醚-甲苯中之雙(甲基- d 3 )鋅（1.5 mL，0.83 M，1.2 mmol）並在50°C攪拌過夜，後處理並藉由矽膠層析法純化（洗脫液庚烷:EtOAc 100:0→0:100）得到標題化合物（213 mg）。 1H NMR (DMSO- d 6 , 600MHz) δ9.37 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 4.44 - 4.19 (m, 5H), 3.94 (dd, J= 11.5, 4.6 Hz, 1H), 3.57 - 3.52 (m, 1H), 3.52 - 3.46 (m, 1H), 2.52 - 2.48 (m, 2H), 1.90 (qd, J= 12.4, 4.8 Hz, 1H), 1.85 - 1.76 (m, 1H), 1.76 - 1.69 (m, 1H), 1.65 (q, J= 11.8 Hz, 1H), 1.14 (dd, J= 6.3, 1.2 Hz, 3H)。LC-MS（方法F）( m/ z) = 407.3 (MH) +t R= 0.60分鐘。 = +16.1（c = 1.0 g/100 mL，CHCl 3）。 實例 52(-)-8-氯-3-(甲基- d 3 )-2-(( 2R,4R) 或( 2S,4S)-2-甲基四氫-2 H-哌喃-4-基)-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯
該化合物如下製備：以類似於 實例 50的方式使用3-溴-8-氯-2-(( 2R,4R)或( 2S,4S)-2-甲基四氫-2 H-哌喃-4-基)-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯，峰2（473 mg，0.868 mmol）、雙[三(三級丁基)膦]鈀（6.6 mg，0.013 mmol）、LiHMDS（0.99 mL，1M，0.99 mmol）和在THF-二丁基醚-甲苯中之雙(甲基- d 3 )鋅（2.40 mL，0.47莫耳，1.13 mmol）在THF（5 mL）中在50°C 22小時，然後添加另外的在THF-二丁基醚-甲苯中之雙(甲基- d 3 )鋅（1.2 mL，0.83莫耳，1.0 mmol）並在50°C攪拌過夜，後處理並藉由矽膠層析法純化（洗脫液庚烷:EtOAc 100:0→0:100）得到標題化合物（192 mg）。 1H NMR (DMSO- d 6 , 600MHz) δ9.37 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 4.44 - 4.13 (m, 5H), 3.94 (m, 1H), 3.59 - 3.45 (m, 2H), 2.52 - 2.48 (m, 2H), 1.90 (qd, J = 12.4, 4.7 Hz, 1H), 1.84 - 1.76 (m, 1H), 1.74 - 1.70 (m, 1H), 1.65 (q, J = 11.8 Hz, 1H), 1.14 (dd, J = 6.2, 1.0 Hz, 3H)。LC-MS（方法F）( m/ z) = 407.3 (MH) +t R= 0.61分鐘。 = -25.0（c = 1.0 g/100 mL，CHCl 3）。 實例 53(+)-( R)或( S)-8-氯-3-甲基-2-(4-氧雜螺[2.5]辛-7-基)-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯和 實例 54(-)-( R)或( S)-8-氯-3-甲基-2-(4-氧雜螺[2.5]辛-7-基)-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯
實例 53和 實例 54的外消旋混合物如下製備：以類似於 實例 1的方式使用3,6-二氯-1-(3-((5-甲基-4-硝基-1-(4-氧雜螺[2.5]辛-7-基)-1 H-吡唑-3-基)氧基)丙基)-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶（490 mg，1.0 mmol）、Fe（490 mg，8.77 mmol）和NH 4Cl（490 mg，9.16 mmol）在EtOH（30 mL）和H 2O（3 mL）中在80°C 15小時，然後進行後處理並藉由矽膠層析法純化（洗脫液：石油醚:EtOAc 100:0→40:60）得到8-氯-3-甲基-2-(4-氧雜螺[2.5]辛-7-基)-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯（270 mg）。將外消旋混合物（270 mg）藉由製備型手性SFC分離為兩種鏡像異構物（儀器：SFC150AP，柱：DAICEL CHIRALCEL OD 250 × 30 mm，10 μm，流動相：超臨界CO 2/IPA（0.1% NH 3.H 2O，v%）= 65/35，流速：100 mL/min，柱溫：38°C，噴嘴壓力：100 bar，噴嘴溫度：60°C，蒸發器溫度：20°C，微調器溫度：25°C，波長：220 nm）得到：
實例 53(+)-( R)或( S)-8-氯-3-甲基-2-(4-氧雜螺[2.5]辛-7-基)-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯（90 mg）。 1H NMR (CDCl 3, 400MHz) δ8.66 (s, 1H), 6.80 (br s, 1H), 4.60 - 4.37 (m, 4H), 4.36 - 4.22 (m, 1H), 4.06 - 3.94 (m, 1H), 3.77 - 3.53 (m, 1H), 2.89 - 2.65 (m, 1H), 2.43 - 2.24 (m, 4H), 2.05 - 1.91 (m, 2H), 1.89 - 1.83 (m, 1H), 1.32 - 1.25 (m, 1H), 0.98 - 0.90 (m, 1H), 0.80 - 0.69 (m, 1H), 0.63 - 0.53 (m, 1H), 0.49 - 0.36 (m, 1H)。LC-MS（方法C）( m/ z) = 416.2 (MH) +t R= 1.54分鐘。手性分析型SFC（（儀器：帶PDA檢測器的Waters UPCC，柱：Chiralcel OD-3 150 × 4.6mm I.D.，3 μm，流動相：在CO 2中之40%異丙醇（0.05% DEA），流速：2.5 mL/min，柱溫：35°C，ABPR：1500psi，運行時間：7 min，波長：220 nm）， ee= 98.3%，t R= 2.99分鐘。 = +68.0（c = 0.1 g/100 mL，MeOH） 和相應的鏡像異構物
實例54 (-)-( R)或( S)-8-氯-3-甲基-2-(4-氧雜螺[2.5]辛-7-基)-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯（90 mg）。 1H NMR (CDCl 3, 400MHz) δ8.65 (s, 1H), 6.80 (br s, 1H), 4.54 - 4.39 (m, 4H), 4.35 - 4.20 (m, 1H), 4.07 - 3.95 (m, 1H), 3.71 - 3.58 (m, 1H), 2.84 - 2.71 (m, 1H), 2.40 - 2.24 (m, 4H), 2.04 - 1.91 (m, 2H), 1.90 - 1.83 (m, 1H), 1.33 - 1.25 (m, 1H), 0.98 - 0.90 (m, 1H), 0.78 - 0.69 (m, 1H), 0.62 - 0.53 (m, 1H), 0.47 - 0.38 (m, 1H)。LC-MS（方法C）( m/ z) = 416.2 (MH) +t R= 1.54分鐘。手性分析型SFC（（儀器：帶PDA檢測器的Waters UPCC，柱：Chiralcel OD-3 150 × 4.6mm I.D.，3 μm，流動相：在CO 2中之40%異丙醇（0.05% DEA），流速：2.5 mL/min，柱溫：35°C，ABPR：1500psi，運行時間：7 min，波長：220 nm）， ee＞ 99%，t R= 2.04分鐘。 = -72（c = 0.25 g/100 mL，MeOH）。 實例 55(+)-8-氯-3-乙基-2-(( 3R,4S)或( 3S,4R)-3-氟四氫-2 H-哌喃-4-基)-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯 和 實例 56(-)-8-氯-3-乙基-2-(( 3R,4S)或( 3S,4R)-3-氟四氫-2 H-哌喃-4-基)-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯
實例 55和 實例 56的外消旋混合物如下製備：以類似於 實例 1的方式使用 反式 -3,6-二氯-1-(3-((5-乙基-1-(3-氟四氫-2 H-哌喃-4-基)-4-硝基-1 H-吡唑-3-基)氧基)丙基)-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶（830 mg，1.70 mmol）、Fe（475 mg，8.50 mmol）和NH 4Cl（455 mg，8.50 mmol）的EtOH（45 mL）和H 2O（6 mL）中在80°C 16小時，然後進行後處理並藉由矽膠層析法純化（洗脫液：石油醚:EtOAc 83:17→50:50），得到8-氯-3-乙基-2-(( 3R,4S和 3S,4R)-3-氟四氫-2 H-哌喃-4-基)-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯（310 mg）。將外消旋混合物（310 mg）藉由製備型手性SFC分離為兩種鏡像異構物（儀器：SFC-80Q，柱：DAICEL CHIRALPAK AD（250mm × 30mm，10 μm），流動相：超臨界CO 2/EtOH（0.1% NH 3.H 2O，v%）= 45/55，流速：80 mL/min，柱溫：38°C，噴嘴壓力：100 bar，噴嘴溫度：60°C，蒸發器溫度：20°C，微調器溫度：25°C，波長：220 nm）得到：
實例 55(+) -8-氯-3-乙基-2-(( 3R,4S)或( 3S,4R)-3-氟四氫-2 H-哌喃-4-基)-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯（90 mg）。 1H NMR (CDCl 3, 400MHz) δ8.66 (s, 1H), 6.69 (br s, 1H), 5.14 - 4.79 (m, 1H), 4.71 - 4.36 (m, 4H), 4.28 (dd, J= 5.2, 11.2 Hz, 1H), 4.21 - 3.98 (m, 2H), 3.57 - 3.45 (m, 1H), 3.44 - 3.35 (m, 1H), 2.85 - 2.60 (m, 2H), 2.55 - 2.38 (m, 1H), 2.02 - 1.79 (m, 3H), 1.26 (t, J= 7.6 Hz, 3H)。LC-MS（方法C）( m/ z) = 422.2 (MH) +t R= 1.54分鐘。手性分析型SFC（儀器：帶有PDA檢測器和QDa檢測器的Waters UPCC，柱：Chiralpak AD-3 50 × 4.6mm I.D.，3 μm，流動相：A：CO 2B：乙醇（0.05% DEA），梯度：40% B，柱溫：35°C，流速：4 mL/min，ABPR：1500psi，波長：220 nm，運行時間：3 min）， ee＞ 99%，t R= 0.98分鐘。 = +26.0（c = 0.1 g/100 mL，MeOH） 和相應的鏡像異構物
實例 56(-)-8-氯-3-乙基-2-(( 3R,4S)或( 3S,4R)-3-氟四氫-2 H-哌喃-4-基)-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯 （85 mg）。 1H NMR (CDCl 3, 400MHz) δ8.66 (s, 1H), 6.75 (br s, 1H), 5.08 - 4.79 (m, 1H), 4.60 - 4.35 (m, 4H), 4.28 (dd, J= 5.2, 11.2 Hz, 1H), 4.21 - 4.00 (m, 2H), 3.57 - 3.46 (m, 1H), 3.45 - 3.35 (m, 1H), 2.83 - 2.61 (m, 2H), 2.55 - 2.40 (m, 1H), 2.04 - 1.90 (m, 3H), 1.26 (t, J= 7.6 Hz, 3H)。LC-MS（方法C）( m/ z) = 422.2 (MH) +t R= 1.54分鐘。手性分析型SFC（儀器：帶有PDA檢測器和QDa檢測器的Waters UPCC，柱：Chiralpak AD-3 50 × 4.6mm I.D.，3 μm，流動相：A：CO 2B：乙醇（0.05% DEA），梯度：40% B，柱溫：35°C，流速：4 mL/min，ABPR：1500psi，波長：220 nm，運行時間：3 min）， ee＞ 99%，t R= 1.71分鐘。 = -28.0（c = 0.1 g/100 mL，MeOH） 實例57：8-氯-3-乙基-2-((1 r,4 r)-4-甲氧基環己基)-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯
該化合物如下製備：以類似於 實例 1的方式使用3,6-二氯-1-(3-((5-乙基-1-(( 1r, 4r)-4-甲氧基環己基)-4-硝基-1 H-吡唑-3-基)氧基)丙基)-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶（1 g，2 mmol）、Fe（560 mg，10.0 mmol）和NH 4Cl（537 mg，10.0 mmol）在EtOH（40 mL）和H 2O（6 mL）中在80°C 16小時，然後進行後處理並藉由矽膠層析法純化（洗脫液：石油醚:EtOAc 83:17→50:50）和製備型SFC純化（儀器：SFC-80Q，柱：DAICEL CHIRALCEL OD（250mm × 30mm，10 μm），流動相：超臨界CO 2/EtOH（0.1% NH 3.H 2O，v%）= 75/25，流速：100 mL/min，柱溫：38°C，噴嘴壓力：100 bar，噴嘴溫度：60°C，蒸發器溫度：20°C，微調器溫度：25°C，波長：220 nm）得到標題化合物（60 mg）。 1H NMR (CDCl 3, 400MHz) δ8.65 (s, 1H), 6.72 (br s, 1H), 4.52 - 4.37 (m, 4H), 3.98 - 3.81 (m, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.33 - 3.23 (m, 1H), 2.69 (q, J= 7.6 Hz, 2H), 2.28 - 2.18 (m, 2H), 2.14 - 1.86 (m, 6H), 1.41 - 1.30 (m, 2H), 1.25 (t, J= 7.6 Hz, 3H)。LC-MS（方法C）( m/ z) = 432.2 (MH) +t R= 1.61分鐘。 實例 58(+)-( R) 或( S)-8-氯-3-(甲基- d 3 )-2-(環氧己烷-4-基)-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯和 實例 59(-)-( R) 或( S)-8-氯-3-(甲基- d 3 )-2-(環氧己烷-4-基)-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯
在20°C向3-溴-8-氯-2-(環氧己烷-4-基)-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯（0.48 g，1.02 mmol）、三氘甲基硼酸（129 mg，2.05 mmol）和K 2CO 3（283 mg，2.05 mmol）在1,4-二㗁𠮿（50 mL）和H 2O（12.5 mL）的混合物中之混合物中添加Pd(PPh 3) 4（118 mg，0.1 mmol）。將反應混合物在100°C加熱16小時。將反應混合物減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法純化（洗脫液：庚烷:EtOAc（10 v% MeOH和10 v% DCM）100:0→50:50）得到 實例 58和 實例 59的外消旋混合物（0.29 g）。將外消旋材料（330 mg）藉由製備型手性SFC分離為兩種鏡像異構物（儀器：SFC-80Q，柱：CHIRALPAK AD 250 × 30 mm，10 μm，流動相：超臨界CO 2/IPA（0.1% NH 3.H 2O，v%）= 55/45，流速：80 mL/min，柱溫：38°C，噴嘴壓力：100 bar，噴嘴溫度：60°C，蒸發器溫度：20°C，微調器溫度：25°C，波長：220 nm） 得到：
實例 58(+)-( R) 或( S)-8-氯-3-(甲基- d 3 )-2-(環氧己烷-4-基)-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯（128 mg）。 1H NMR (DMSO- d 6 , 400MHz) δ9.37 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 4.38 - 4.22 (m, 5H), 3.80 - 3.70 (m, 2H), 3.68 - 3.56 (m, 2H), 2.20 - 2.09 (m, 1H), 2.08 - 2.00 (m, 1H), 1.99 - 1.92 (m, 1H), 1.91 - 1.68 (m, 5H)。LC-MS（方法C）( m/ z) = 407.2 (MH) +t R= 1.45分鐘。手性分析型SFC（儀器：配備DAD檢測器的Agilent 1260，柱：Chiralpak AD-3 100 × 4.6mm I.D.，3 μm，流動相：A：CO 2B：IPA（0.05% DEA），梯度：在1.5 min內從5%至40% B並保持40%持續3 min，然後5% B持續1.5 min，流速：2.5 mL/min，柱溫：40°C，ABPR：1500psi，運行時間：10分鐘，波長：220 nm） ee＞99%，t R=8.03分鐘。 = +6.5（c = 0.4 g/100 mL，CHCl 3） 和相應的鏡像異構物
實例59：(-)-( R) 或( S)-8-氯-3-(甲基- d 3 )-2-(環氧己烷-4-基)-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯（137 mg）。 1H NMR (DMSO- d 6 , 400MHz) δ9.37 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 4.37 - 4.23 (m, 5H), 3.78 - 3.70 (m, 2H), 3.67 - 3.56 (m, 2H), 2.20 - 2.10 (m, 1H), 2.08 - 2.00 (m, 1H), 1.99 - 1.92 (m, 1H), 1.92 - 1.69 (m, 5H)。LC-MS（方法C）( m/ z) = 407.2 (MH) +t R= 1.45分鐘。手性分析型SFC（儀器：配備DAD檢測器的Agilent 1260，柱：Chiralpak AD-3 100 × 4.6mm I.D.，3 μm，流動相：A：CO 2B：IPA（0.05% DEA），梯度：在1.5 min內從5%至40% B並保持40%持續3 min，然後5% B持續1.5 min，流速：2.5 mL/min，柱溫：40°C，ABPR：1500psi，運行時間：10分鐘，波長：220 nm） ee= 98.3%，t R= 8.57分鐘。 = -7.5（c = 0.4 g/100 mL，CHCl 3）。 實例 60( R)或( S)-8-氯-3-(甲基- d 3 )-2-(四氫-2 H-哌喃-3-基)-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯，峰1和 實例 61( R)或( S)-8-氯-3-(甲基- d 3 )-2-(四氫-2 H-哌喃-3-基)-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯，峰2
實例 60和 實例 61的外消旋混合物如下製備：以類似於 實例 50的方式使用3-溴-8-氯-2-(四氫-2 H-哌喃-3-基)-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯（492 mg，0.909 mmol）、雙[三( 三級丁基)膦]鈀（5.5 mg，0.011 mmol）、LiHMDS（1.05 mL，1M，1.05 mmol）和在THF-二丁基醚-甲苯中之雙(甲基- d 3 )鋅（2.60 mL，0.47M,1.22 mmol）在THF（5 mL）中在50°C 20小時，然後添加另外的在THF-二丁基醚-甲苯中之雙(甲基- d 3 )鋅（1 mL，0.83M，0.8 mmol）並在50°C攪拌過夜，後處理並藉由矽膠層析法純化（洗脫液庚烷:EtOAc 100:0→0:100）得到8-氯-3-(甲基-d3)-2-(四氫-2H-哌喃-3-基)-2,4,12,13-四氫-11H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4-b:5',1'-g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯（243 mg）。將外消旋混合物使用製備型SFC分離（儀器：Shimadzu Nexera Prep SFC，柱：Chiralpack-IA 50 × 250 mm，5 μm，流動相：超臨界CO 2/EtOH（0.1% DEA，v%）= 60/40，流速：60 mL/min，柱溫：40°C，噴嘴壓力：100 bar，噴嘴溫度：40°C，波長：254 nm）得到：
實例 60( R)或( S)-8-氯-3-(甲基- d 3 )-2-(四氫-2 H-哌喃-3-基)-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯，峰1（94 mg）。 1H NMR (DMSO- d 6 , 600 MHz) δ9.49 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 4.53 - 4.33 (m, 4H), 4.21 (m, 1H), 3.96 (td, J= 10.4, 3.7 Hz, 2H), 3.58 (t, J= 10.6 Hz, 1H), 3.44-3.41 (m, 1H), 2.65 (m, 2H), 2.20 - 2.01 (m, 2H), 1.97 - 1.69 (m, 2H)。LC-MS（方法F）( m/ z) = 393.3 (MH) +t R= 0.59分鐘。手性分析型SFC（儀器：AuroraSFC Fusion5/Agilent，柱：Chiralpack-IA 6 × 150 mm，5 μm，流動相：超臨界CO 2/EtOH（96%，含0.1% DEA，v%）= 60/40，流速：4.0 mL/min，柱溫：35°C，ABPR：150 bar，運行時間：5分鐘，波長：254 nm） ee= 96.8%，t R= 1.85分鐘。 和相應的鏡像異構物
實例 61( R)或( S)-8-氯-3-(甲基- d 3 )-2-(四氫-2 H-哌喃-3-基)-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯，峰2（90 mg）。 1H NMR (DMSO- d 6 , 600 MHz) δ9.39 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 4.46 - 4.26 (m, 4H), 4.11 (tt, J= 10.1, 4.6 Hz, 1H), 3.86 (td, J= 10.3, 3.6 Hz, 2H), 3.48 (t, J= 10.6 Hz, 1H), 3.34-3.30 (m, 1H), 2.55 (m, 2H), 2.11 - 1.95 (m, 2H), 1.91 - 1.63 (m, 2H)。LC-MS（方法F）(m/z) = 393.3 (MH) +t R= 0.61分鐘。手性分析型SFC（儀器：AuroraSFC Fusion5/Agilent，柱：Chiralpack-IA 6 × 150 mm，5 μm，流動相：超臨界CO 2/EtOH（96%，含0.1% DEA，v%）= 60/40，流速：4.0 mL/min，柱溫：35°C，ABPR：150 bar，運行時間：5分鐘，波長：254 nm） ee＞ 99%，t R= 2.52分鐘。 實例 62 ：(-)-8-氯-2-(( 3R,4S)或( 3S,4R)-3-氟四氫-2 H-哌喃-4-基)-3-(甲基- d 3 )-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯
該化合物如下製備：以類似於 實例 50的方式使用(-)-3-溴-8-氯-2-(( 3R,4S) 或( 3S,4R)-3-氟四氫-2H-哌喃-4-基)-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯（101 mg，0.214 mmol）、雙[三(三級丁基)膦]鈀（14 mg，0.027 mmol）、LiHMDS（0.220 mL，1M，0.220 mmol）和在THF-二丁基醚-甲苯中之雙(甲基- d 3 )鋅（0.40 mL，0.81M，0.324 mmol）在THF（2.0 mL）中在50°C 20小時，然後再添加另外的在THF-二丁基醚-甲苯中之雙(甲基- d 3 )鋅（1.5 mL，0.83M，1.2 mmol）並在50°C攪拌過夜，後處理並藉由矽膠層析法純化（洗脫液庚烷:EtOAc 100:0→0:100）和製備型SFC純化（儀器：Shimadzu Nexera Prep SFC，柱：2-乙基吡啶21.2 × 150 mm，3 μm，流動相：超臨界CO 2/EtOH（0.1% DEA，v%）= 90/10，流速：60 mL/min，柱溫：40°C，噴嘴壓力：100 bar，噴嘴溫度：40°C，波長：254 nm）得到標題化合物（20 mg）。 1H NMR (CDCl 3, 600MHz) δ8.67 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 4.98 - 4.75 (m, 1H), 4.62 - 4.37 (m, 4H), 4.27 (m, 1H), 4.20 - 4.03 (m, 2H), 3.51 (m, 1H), 3.39 (td, J= 10.5, 9.0, 5.3 Hz, 1H), 2.49 (m, 1H), 2.09 - 1.84 (m, 3H)。LC-MS（方法F）( m/ z) = 411.2 (MH) +t R= 0.59分鐘。 = -11.4（c = 1.0 g/100 mL，CHCl 3）。 實例 63 ：(+)-8-氯-2-(( 3R,4S)或( 3S,4R)-3-氟四氫-2 H-哌喃-4-基)-3-(甲基- d 3 )-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯
該化合物如下製備：以類似於 實例 50的方式使用(+)-3-溴-8-氯-2-(( 3R,4S) 或( 3S,4R)-3-氟四氫-2H-哌喃-4-基)-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯（127 mg，0.268 mmol）、雙[三(三級丁基)膦]鈀（16 mg，0.031 mmol）、LiHMDS（0.28 mL，1 M，0.28 mmol）和在THF-二丁基醚-甲苯中之雙(甲基- d 3 )鋅（0.500 mL，0.81 M，0.41 mmol）在THF（2.5 mL）中在50°C 18小時，後處理並藉由矽膠層析法純化（洗脫液庚烷:EtOAc 100:0→0:100）和製備型SFC純化（儀器：Shimadzu Nexera Prep SFC，柱：Chiralcel-OD-H 21.2 × 250 mm，5 μm，流動相：超臨界CO 2/EtOH（0.1% DEA，v%）= 80/20，流速：60 mL/min，柱溫：40°C，噴嘴壓力：100 bar，噴嘴溫度：40°C，波長：254 nm）得到標題化合物（15 mg）。 1H NMR (CDCl 3, 600 MHz) δ8.67 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 4.98 - 4.75 (m, 1H), 4.65 - 4.34 (m, 4H), 4.26 (m, 1H), 4.21 - 4.02 (m, 2H), 3.51 (ddd, J= 14.2, 11.1, 2.1 Hz, 1H), 3.38 (m, 1H), 2.49 (qd, J= 11.3, 9.5, 6.4 Hz, 1H), 2.12 - 1.84 (m, 3H)。LC-MS（方法F）( m/ z) = 411.2 (MH) +t R= 0.59分鐘。 = +42（c = 1.0 g/100 mL，CHCl 3）。 實例 64：(-)-( R) 或( S)-8-氯-3-(甲基- d 3 )-2-(4-氧雜螺[2.5]辛-7-基)-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯
該化合物如下製備：以類似於 實例 50的方式使用(-)-( R) 或( S)-3-溴-8-氯-2-(4-氧雜螺[2.5]辛-7-基)-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯（102 mg，0.213 mmol）、雙[三(三級丁基)膦]鈀（16 mg，0.031 mmol）、LiHMDS（0.22 mL，1 M，0.22 mmol）和在THF-二丁基醚-甲苯中之雙(甲基- d 3 )鋅（0.400 mL，0.80 M，0.32 mmol）在THF（2.0 mL）中在50°C 18小時，然後添加另外的在THF-二丁基醚-甲苯中之雙(甲基- d 3 )鋅（0.45 mL，0.80 M，0.36 mmol），在50°C攪拌過夜，然後添加第三批在THF-二丁基醚-甲苯中之雙(甲基- d 3 )鋅（0.45 mL，0.80 M，0.36 mmol）並在50°C攪拌過夜，後處理並藉由矽膠層析法純化（洗脫液庚烷:EtOAc 100:0→0:100）得到標題化合物（35 mg）。 1H NMR (CDCl 3, 600 MHz) δ8.66 (s, 1H), 6.60 (br s, 1H), 4.63 - 4.35 (m, 4H), 4.27 (m, 1H), 3.99 (ddd, J= 11.8, 4.7, 2.6 Hz, 1H), 3.64 (m, 1H), 2.77 (m, 1H), 2.33 (m, 1H), 1.96 (m, 2H), 1.86 (dq, J= 13.2, 2.2 Hz, 1H), 1.28 (ddt, J= 14.9, 4.2, 2.0 Hz, 1H), 0.93 (td, J= 10.0, 6.1 Hz, 1H), 0.74 (ddq, J= 8.6, 4.5, 2.2 Hz, 1H), 0.57 (m, 1H), 0.42 (dt, J= 9.5, 3.5 Hz, 1H)。LC-MS（方法F）( m/ z) = 419.2 (MH) +t R= 0.64分鐘。 = -78.4（c = 0.98 g/100 mL，CHCl 3）。 實例 65：(+)-( R) 或( S)-8-氯-3-(甲基- d 3 )-2-(4-氧雜螺[2.5]辛-7-基)-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯
該化合物如下製備：以類似於 實例 50的方式使用(+)-( R) 或( S)-3-溴-8-氯-2-(4-氧雜螺[2.5]辛-7-基)-2,4,12,13-四氫-11 H-5,7-(氮烯甲烯)二吡唑并[3,4- b:5',1'- g][1]氧雜[4,6,8]三氮雜環十一碳烯（102 mg，0.21 mmol）、雙[三(三級丁基)膦]鈀（21 mg，0,041 mmol）、LiHMDS（0.22 mL，1 M，0.22 mmol）和在THF-二丁基醚-甲苯中之雙(甲基- d 3 )鋅（0.400 mL，0.80 M，0.32 mmol）在THF（2.0 mL）中在50°C 18小時，然後添加另外的在THF-二丁基醚-甲苯中之雙(甲基- d 3 )鋅（0.45 mL，0.80M，0.36 mmol），在50°C攪拌過夜，然後添加第三批在THF-二丁基醚-甲苯中之雙(甲基- d 3 )鋅（0.45 mL，0.80M，0.36 mmol）並在50°C攪拌過夜，後處理並藉由矽膠層析法純化（洗脫液庚烷:EtOAc 100:0→0:100）得到標題化合物（30 mg）。 1H NMR (CDCl 3, 600 MHz) δ8.66 (s, 1H), 6.59 (br s, 1H), 4.55 - 4.36 (m, 4H), 4.27 (td, J= 9.8, 8.2, 5.8 Hz, 1H), 4.00 (ddd, J= 11.5, 4.5, 2.4 Hz, 1H), 3.64 (m, 1H), 2.77 (t, J= 12.4 Hz, 1H), 2.33 (m, 1H), 1.96 (m, 2H), 1.86 (dq, J= 13.2, 2.2 Hz, 1H), 1.28 (m, 1H), 0.93 (m, 1H), 0.74 (ddd, J= 8.6, 4.4, 2.1 Hz, 1H), 0.57 (dt, J= 6.8, 2.7 Hz, 1H), 0.41 (m, 1H)。LC-MS（方法F）( m/ z) = 419.3 (MH) +t R= 0.64分鐘。 = +70.4（c = 0.98 g/100 mL，CHCl 3）。 LRRK2 野生型和 G2019S 激酶活性測定
使用得自英傑公司（Invitrogen）（生命技術公司（Life Technologies Corporation））的LanthaScreen激酶活性測定來測量LRRK2激酶活性。該測定係均相時間分辨螢光共振能量轉移（TR-FRET）測定，其測量可從生命技術公司獲得的螢光素標記的肽底物螢光素-ERM LRRKtide由於LRRK2激酶活性而發生的磷酸化。磷酸化的肽被可從生命技術公司獲得經鋱標記的磷酸化特異性抗LRRKtide抗體（pLRRKtide抗體）識別，隨後，磷酸化的LRRKtide可以藉由鋱供體和螢光素受體之間的TR-FRET程度來量化。
LRRK2激酶獲自英傑公司（生命技術公司）並且包含全長人野生型LRRK2激酶的殘基970至2527，或具有G2019S突變的類似序列。如上所討論，這一突變相對於野生型增加激酶活性。激酶反應在384孔板中以20 μL體積進行。激酶反應緩衝液由50 mM Tris pH 8.5、0.01% BRIJ-35、10 mM MgCl 2、1 mM EGTA和2 mM DTT組成。
在測定中，激酶反應緩衝液中之1 nM LRRK2 WT或250 pM LRRK2 G2019S激酶與測試化合物（通常為0至30 mM）一起孵育30分鐘，然後藉由添加1.3 mM ATP和0.4 mM螢光素-LRRKtide啟動激酶反應。將反應混合物（20 ml總體積）在30°C孵育3.5小時（對於LRRK2 WT）和3小時（對於LRRK2 G2019S），然後藉由添加10 mM EDTA和1 nM經鋱標記的抗磷酸-LRRKtide抗體（最終體積20 ml）來結束反應。將混合物在室溫進一步孵育30分鐘。TR-FRET係藉由用340 nm光激發鋱供體並隨後（延遲時間100 ms）經時間窗1000 ms分別在495 nm和520 nm處測量鋱和螢光素發射來測量。螢光素測量重複30次，鋱發射測量重複30次，重複之間的時間視窗為1000 ms。TR-FRET測量在Biotek Synergy板上進行。TR-FRET信號計算為520 nm比495 nm的發射比率。
將測試化合物的TR-FRET比率讀數歸一化為對應於在沒有抑制激酶活性的對照孔中測量的TR-FRET比率的0%抑制和對應於在具有抑制劑的對照孔中測量的TR-FRET比率的100%抑制。使用S形劑量-響應（可變斜率），使用Xlfit 4（IDBS，吉爾福德，薩里，英國，型號205），藉由非線性迴歸估算測試化合物效價（IC 50）。如果IC 50無法確定，在最高測試濃度下的%抑制由等式1給出。 y = (A+((B-A)/(1+((C/x)^D))))    (1)
其中y係針對給定的測試化合物濃度的標準化的TR-TRET比測量值，x係測試化合物的濃度，A係在起始化合物稀釋處估算的效力（%抑制），並且B係最大效力（%抑制）。C係IC 50值並且D係Hill斜率係數。IC 50估算獲得自獨立的實驗並計算對數平均值。
下面的表2顯示了示例性化合物的如上文所述獲得的IC 50值（以nM為單位），數據基於n≥2次測試。 [表2]：LRRK2野生型和G2019S激酶活性
實例 編號 LRRK2 G2019S IC 50 （ nM ） LRRK2 WT IC 50 （ nM ）
1 18 55
2 2.4 9.8
3 2.2 9.2
4 2.8 12
5 7.4 23
6 2.2 8
7 63 210
8 21 93
9 57 110
10 6.2 19
11 4.6 14
12 12 32
13 2,5 9.6
14 4 16
15 2.4 6.8
16 16 60
17 5.8 15
18 3.6 11
19 3.9 13
20 5.1 14
21 3.7 10
22 3.5 10
23 20 44
24 4.7 14
25 5.1 16
26 5.9 21
27 7.3 25
28 5.3 19
29 4.3 14
30 4 12
31 2.4 5.6
32 6.1 15
33 5.9 18
34 5.7 18
35 5.3 15
36 7.2 23
37 3.7 8.5
38 11 28
39 7.8 19
40 12 28
41 6.4 17
42 2.9 7.9
43 5.3 17
44 4.3 13
45 3.6 13
46 3.1 12
47 3.1 13
48 18 90
49 4.7 9.4
50 5.3 10
51 5.3 9
52 10 19
53 1.3 3.2
54 0.88 2.6
55 1.5 5.6
56 2 4.9
57 6.2 16
58 7 19
59 6.2 17
60 9 25
61 10 34
62 5.9 17
63 4 11
64 5 11
65 1.7 4.8
方法 I 廣泛的激酶選擇性
抑制劑的蛋白激酶譜分析（Fabian, M.A.等人 inhibitors.[抑制劑] Nat. Biotechnol.[自然生物技術] 23, 329-336 (2005)）以0.1 μM的濃度進行並進行Eurofins DiscoverX scanMAX組的403種野生型激酶（主要來源於人）。涵蓋AGC（PKA、PKG、PKC家族激酶）、CAMK（鈣/鈣調蛋白依賴性蛋白激酶）、CK1（酪蛋白激酶1激酶）、CMGC（CDK、MAPK、GSK3、CLK家族）、STE（酵母Sterile7、Sterile11、Sterile20激酶的同源物）、TK（酪胺酸激酶）、TKL（酪胺酸激酶樣激酶）、脂質和非典型激酶家族。
選擇性得分或S得分係化合物選擇性的定量測量。它係藉由將化合物結合的激酶的數量除以測試的不同激酶（不包括突變變體）的總數來計算的。S = 命中數量/測定數量。該值可以使用%Ctrl作為效價閾值（如下）進行計算，並提供了一種描述化合物選擇性的定量方法，以便於比較不同的化合物。 [表3]：激酶選擇性
化合物 選擇性得分類型 命中數量 非突變激酶的數量 篩選濃度（ nM ） 選擇性得分
實例 13 S(35) 38 403 100 0.094
S(10) 12 403 100 0.03
S(1)* 1 403 100 0.002
*LRRK2 WT；S(35) = (%Ctrl＜35的非突變激酶的數量)/(測試的非突變激酶的數量)；S(10) = (%Ctrl ＜ 10的非突變激酶的數量)/(測試的非突變激酶的數量)；S(1) = (%Ctrl ＜ 1的非突變激酶的數量)/(測試的非突變激酶的數量) 方法 II 肝細胞內在清除率測定：
將測試化合物（最終濃度0.1 µM，0.05%有機物）與冷凍保存的肝細胞（終濃度1x10 6個肝細胞/mL）在37°C在含有商業來源的彙集的供體的經補充的Leibovitz L-15培養基（pH 7.4）中振盪孵育2小時。藉由添加測試化合物引發CL int反應（350 µL）。在1、5、10、15、30、60、90和120分鐘時取出等分試樣（25 µL），然後用含有內標的冰冷乙腈（150 µL）將蛋白質粉碎，然後離心（1960 g，在4°C持續20分鐘）。用去離子水稀釋（1 : 4）上清液，然後藉由液相層析（LC）-串聯質譜（MS/MS）進行分析。根據等式2和3，固有清除率（CL int）從孵育中剩餘的化合物百分比對孵育時間的線性迴歸的斜率（k）計算。 等式2： (2) 等式3： CL int(L/h/kg體重) = Ln(2) × V (L/10 6肝細胞)/t 1/2(h) × 肝細胞性 (10 6肝細胞/g 肝) × 肝重量 (g肝/kg體重)            (3)
V = 孵育體積 = 0.001 L/10 6個肝細胞，人肝細胞性 = 120 x 10 6個肝細胞/g，人肝重量 = 20 g/kg體重。 [表4]：本發明化合物的肝細胞內在清除率
化合物 ID CL int （ L/h/kg ）
實例 2* 0.85
實例 3** 0.33
實例 4* 0.87
實例 13* 0.36
實例 15** 0.24
實例 17* 0.34
實例 18* ＜ 0.24
實例 19* ＜ 0.24
實例 27** 0.57
實例 29* 0.38
實例 30* 0.63
實例 31* ＜ 0.25
實例 32* ＜ 0.24
實例 37* ＜ 0.24
實例 41** 0.34
實例 42* 0.38
實例 44* ＜ 0.24
實例 50** ＜ 0.24
實例 51** ＜ 0.24
實例 52** ＜ 0.24
實例 57** 0.51
實例 58** 0.30
實例 59** 0.40
實例 60** 0.51
實例 61** ＜ 0.24
實例 62** ＜ 0.24
*在3個不同的場合測量的CLint；**單次測量的Clint 總結/結論：基於肝細胞CL int值，測試化合物被分類為具有中低至低代謝率。 方法 III GSH 加合物篩選
將測試化合物（終濃度1 µM，0.25%有機物）在商業來源的彙集的供體人肝微粒體（HLM，終濃度0.5 mg/mL）中在添加和不添加麩胱甘肽（GSH；最終濃度1 µM）的情況下在37°C孵育3小時。藉由將微粒體溶液添加在輔因子NADPH（終濃度1 mM）、測試化合物和GSH的混合物中來引發代謝反應。在37°C的水浴中孵育3小時後，藉由添加在乙腈中之0.2%甲酸終止反應，然後混合並離心（16000 g，5分鐘）。將上清液用HPLC水稀釋（1 : 1），然後藉由液相層析（LC）-四極桿飛行時間質譜（QTOF-MS）進行分析。分別比較含有GSH和不含GSH的樣本的準確質量MS和MS/MS譜，以鑒定可檢測的GSH和/或半胱胺酸相關加合物。 [表5]：GSH加合物測量
化合物 ID GSH 補充的 HLM 中檢測到的加合物
實例 2 +GSH
實例 13* 未檢測到
實例 17 未檢測到
實例 18 +GSH
實例 19 +GSH
實例 37 +GSH
實例 50 未檢測到
實例 51 +GSH
實例 52 +GSH
*在兩個不同的場合測量。 基於體外實驗發現 實例 13 、 17和 50沒有形成GSH加合物。 方法 IV 小型豬 B/P ：
在雌性Göttingen小型豬（n = 3，體重範圍13-14 kg）中評估 實例 13的腦分佈。簡而言之，將測試化合物配製在媒劑（5%DMSO/95%的20%羥丙基-β-環糊精溶液，pH3.0）中，然後作為靜脈內（IV）團注（0.28 mg/kg，1 mL/kg）投與，然後立即藉由耳靜脈以恒定速率IV輸注（0.60 mg/kg，2.5 mL/kg）投與。在IV團注後的指定時間點（0.083、0.50、1.00、1.50和1.83小時，每個時間點n = 3）從頸靜脈收集連續血液。在輸注結束時（2小時），處死小型豬並取終末血液和腦樣本（n = 3）。藉由在含有內標的乙腈中進行標準蛋白沈澱提取分離的血漿和腦勻漿，然後使用優化的分析方法進行LC-MS/MS分析。根據基質匹配的校準標準品對血漿和腦中測試化合物的濃度進行量化。總血漿和腦濃度時間數據與計算的腦K p（總腦濃度：總血漿濃度比率）一起呈現在表6中。 [表6]：呈現總濃度，腦K p（n = 3小型豬的平均值±stdev）
化合物 ID 時間點（小時） C 總 , 血漿 （ ng/mL ） C 總 , 腦 （ ng/mL ） 腦 K p
實例 13 0.083 0.50 1.00 1.50 1.83 2.00 95 ± 18 89 ± 20 91 ± 9 106 ± 13 105 ± 8 93 ± 11 - - - - - 151 ± 11 - - - - - 1.63 ± 0.08
方法 V 大鼠 B/P ：
在雄性Sprague-Dawley大鼠（n = 3，標準體重）中評估每種化合物的腦分佈。簡而言之，將測試化合物配製成簡單的混懸液（在水中的0.5% HPMC），然後藉由口服灌胃投與（10 mg/kg、10 mL/kg或1 mg/kg、1 mL/kg）。在指定的時間點（給藥後1小時）處死大鼠並採集終末血液和腦樣本。藉由在含有內標的乙腈中進行標準蛋白沈澱提取分離的血漿和腦勻漿，然後使用優化的分析方法進行LC-MS/MS分析。根據基質匹配的校準標準品對血漿和腦中測試化合物的濃度進行量化。總血漿和腦濃度數據與計算的腦K p（總腦濃度：總血漿濃度比率）一起呈現在表7中。 方法 VI 血漿和腦勻漿方法中的游離分數：
藉由使用帶有透析膜（分子量截止12-14 KDa）的96孔HTD透析板的平衡透析確定雄性Sprague-Dawley大鼠或雌性Göttingen小型豬血漿（fu 血漿）和大鼠腦勻漿（fu 腦）中的游離分數。HTD透析板的一側裝有基質（血漿或腦勻漿），另一側裝有緩衝液（100 mM磷酸鈉緩衝液，pH 7.4）。將測試化合物溶解在DMSO中，然後加標（0.2 mM的5 µL）到空白（995 µL）血漿或稀釋的腦勻漿（1 : 4比率，在磷酸鹽緩衝液中）中，得到最終標稱濃度為1 µM（≤ 0.5% DMSO）。將基質裝入各自的室中，並在37°C用磷酸鹽緩衝液平衡5小時（在具有5% CO2的加濕空氣培養箱中伴隨振盪）。將來自兩個室的樣本（緩衝液和血漿或腦勻漿）等分到新鮮的96孔聚丙烯板上，然後使用等體積的相反空白基質進行基質匹配，然後用含有適當生物分析內標的冷溶劑（3體積乙腈）萃取。離心（20 min，3200 g，4°C）後，用適當體積的水稀釋上清液，並藉由針對基質匹配校準標準品的LC/MS-MS對化合物濃度進行量化。作為游離百分比根據以下等式4計算fu 血漿和fu 腦。 等式4： (4)
其中[F]係膜緩衝液（接收者）側的分析物濃度；[T]係膜的血漿或腦（供體）側的分析物濃度；[T0]係零時間時血漿或腦樣本中的分析物濃度；D係基質稀釋因子，在該等測定中，對於腦基質D被確定為4，對於血漿基質D被確定為1。 [表7]：呈現總血漿和腦濃度、腦K p、fu 腦/fu 血漿和腦K p,uu（藉由口服灌胃來自n=3隻大鼠的平均值±stdev ）
化合物 ID 口服劑量 （ mg/kg ） 時間點（小時） 總血漿濃度 （ ng/mL ） 總腦濃度 （ ng/g ） 腦 K p fu 腦 /fu 血漿 （ % 游離） 腦 K p,uu
實例 13 1 1.0 74 ± 17 130 ± 27 1.76 ± 0.04 6.9/32.0 0.38 ± 0.01
3 1.0 340 ± 78 597 ± 169 1.74 ± 0.10 6.9/32.0 0.38 ± 0.02
10 1.0 1639 ± 655 2034 ± 462 1.30 ± 0.22 6.9/32.0 0.28 ± 0.05
實例 4 10 1.0 758 ± 145 1357 ± 186 1.82 ± 0.33 5.8/25.3 0.42 ± 0.07
實例 5 10 1.0 336 ± 96 744 ± 281 2.19 ± 0.25 4.2/32.2 0.29 ± 0.03
實例 6 10 1.0 738 ± 24 1459 ± 244 1.97 ± 0.27 7.7/34.3 0.44 ± 0.06
實例 7 10 1.0 1549 ± 527 949 ± 463 0.63 ± 0.23 13/28.7 0.28 ± 0.10
實例 10 10 1 314 ± 83 502 ± 92 1.62 ± 0.16 7.1/30.2 0.38 ± 0.04
實例 14 10 1.0 280 ± 102 421 ± 168 1.52 ± 0.37 7.6/38.0 0.30 ± 0.07
實例 17 10 1.0 653 ± 52 1150 ± 59 1.76 ± 0.08 9.1/27.5 0.59 ± 0.03
實例 18 10 1.0 636 ± 265 897 ± 292 1.47 ± 0.22 6.0/25.0 0.35 ± 0.05
實例 19 10 0.5 1138 ± 229 1433 ± 134 1.28 ± 0.13 7.6/24.0 0.40 ± 0.04
實例 25 10 1.0 38 ± 6 110 ± 18 2.87 ± 0.04 2.7/12.0 0.65 ± 0.01
實例 27 5 1.0 273 ± 36 443 ± 50 1.63 ± 0.03 6.4/19.9 0.52 ± 0.01
實例 30 5 1.0 210 ± 50 427 ± 96 2.05 ± 0.18 9.5/26.5 0.73 ± 0.06
實例 31 10 1.0 133 ± 54 215 ± 70 1.65 ± 0.13 7.5/24.9 0.50 ± 0.04
實例 33 5 1.0 43 ± 9 37 ± 1.0 0.87 ± 0.15 5.0/11.0 0.40 ± 0.07
實例 37 10 0.5 391 ± 96 683 ± 139 1.87 ± 0.76 4.6/18.2 0.47 ± 0.19
實例 38 10 0.5 355 ± 31 562 ± 83 1.58 ± 0.10 9.1/30.0 0.48 ± 0.03
實例 40 5 0.5 72 ± 8 138 ± 12 1.93 ± 0.22 4.8/12.7 0.72 ± 0.08
實例 41 10 0.5 250 ± 24 620 ± 30 2.50 ± 0.31 4.9/25.2 ±0.06
實例 42 10 0.5 295 ± 145 550 ± 283 1.88 ± 0.31 3.7/21.7 0.32 ±  0.05
實例 44 10 0.5 468 ± 117 731 ± 223 1.56 ± 0.23 4.9/25.5 0.30 ±  0.04
實例 47 5 0.5 83 ± 27 235 ± 119 2.69 ± 0.83 5.2/24.8 0.57 ± 0.17
實例 53 5 1 203 ± 67 363 ± 138 1.77 ± 0.16 6.3/17.1 0.65 ± 0.06
基於計算的大鼠腦K p,uu值（描述腦滲透程度的參數）表7中列出的化合物被分類為具有中度或高度腦滲透性。 方法 VII 大鼠腦切片方法中的游離分數：
對於每種測試化合物，使用生理學相關的腦切片模型進行評估腦中的游離分數（Loryan等人, 2013; The brain slice method for studying drug distribution in the CNS [研究CNS中藥物分佈的腦切片法]；Fluids and Barriers of the CNS [CNS的流體和屏障]；10(6): 1-9）。簡而言之，將來自雄性Sprague-Dawley大鼠腦紋狀體區域的新鮮製備的300 μm腦切片（每個培養皿n = 6個）在含有化合物13（10 nM）的人工細胞外流體（aECF）緩衝液（129 mM NaCl、10 mM D-葡萄糖、3 mM KCl、1.4 mM CaCl 2、1.2 mM Mg 2SO 4、0.4 mM K 2HPO 4和25 mM HEPES）中孵育（5小時，37°C）。取出切片，在濾紙上乾燥，單獨稱重，然後轉移到2 mL eppendorf管中。使用超音波探頭（GeneReady超低溫（BSH-C2））將切片在9體積（w/v）的緩衝液中均化。將緩衝液（aECF）直接從培養皿（150 µL）中取樣到含有用4體積緩衝液製備的對照大鼠腦勻漿（150 µL）的eppendorf管中。將基質匹配樣本用含有適當生物分析內標的冷溶劑（4體積乙腈）萃取。離心（20 min，3200 g，4°C）後，用適當體積的水稀釋上清液，並藉由針對基質匹配校準標準品的LC/MS-MS對化合物濃度進行量化。根據等式5計算V u, 腦並且轉而從等式6計算f u, 腦。 等式5： V u, 腦= A 切片- V ix C 緩衝液/C 緩衝液x (1-V i)        (5)
V u, 腦（mL/g腦）= 未結合的腦分佈容積，A 切片= 切片中的化合物量（mg），C 緩衝液= aESF緩衝液中的化合物濃度（μM），V i= 緩衝液對腦切片的黏附（值=0.0931 mL/g切片）。 等式6： f u, 腦 , 切片= (1/V u, 腦) x 100          (6)
f u, 腦 , 切片= 腦中的游離分數，計算為游離百分比。 [表8]：呈現實例13的總血漿和腦濃度、腦K p、fu 腦 , 切片/fu 血漿和腦K p,uu（藉由口服灌胃來自n=3隻大鼠的平均值±stdev）
化合物 物種 劑量（ mg/kg ） 時間點（小時） 總血漿濃度（ ng/mL ） 總腦濃度（ ng/mL ） 腦 K p fu 腦 , 切片 /fu 血漿 （ % 游離） 腦 K p,uu
實例 13 大鼠 1 3 10 1.0 1.0 1.0 74 ± 17 340 ± 78 1639 ± 655 130 ± 27 597 ± 169 2034 ± 462 1.76 ± 0.04 1.74 ± 0.10 1.30 ± 0.22 9.8*/32.0 9.8*/32.0 9.8*/32.0 0.54 ± 0.01 0.54 ± 0.03 0.40 ± 0.07
*腦游離分數係在大鼠腦切片模型中確定的，該模型係一種生理相關性更強的機械體外模型。
表7中所示的腦K p,uu值在表8中使用生理相關性更強的腦游離分數模型進一步證實，該模型支持 實例 13係中等高的腦滲透劑。
無
無
無

Claims (24)

  1. 一種式I之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中： R 1係CH 2R 4或R 4； R 2係C 1-C 3烷基、同位素標記的C 1-C 3烷基、C 3-C 6環烷基或C 1-C 3鹵代烷基； R 3係鹵素、氰基、O-C 1-C 3鹵代烷基、C 1-C 3鹵代烷基、C 3-C 6環烷基或C 1-C 3烷基； R 4係具有1-2個獨立地選自氧和氮的雜原子的4至7員雜環；C 1-C 3烷基、C 1-C 3氰基烷基、C 1-C 3鹵代烷基或C 3-C 6環烷基； 或R 4係具有1-2個獨立地選自氧和氮的雜原子的二環8員雜環； 其中每個雜環或環烷基未經取代或經1、2或3個獨立地選自由以下組成之群組的基團取代：氰基、氘、鹵素、C 1-C 3烷基、同位素標記的C 1-C 3烷基、O-C 1-C 3鹵代烷基、O-C 1-C 3烷基或C 1-C 3鹵代烷基。
  2. 如請求項1所述之化合物，其中該化合物係式Ia之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中： 。
  3. 如請求項1至2中任一項所述之化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中R 2選自C 1-C 3烷基、同位素標記的C 1-C 3烷基或C 3-C 6環烷基。
  4. 如請求項1至3中任一項所述之化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中R 2選自-CH 3、CH 2CH 3、-CD 3或環丙基。
  5. 如請求項1至3中任一項所述之化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中R 2係同位素標記的C 1-C 3烷基。
  6. 如請求項1至4中任一項所述之化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中R 2係-CD 3。
  7. 如請求項1至6中任一項所述之化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中R 3係鹵素。
  8. 如請求項1至7中任一項所述之化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中R 3係氯。
  9. 如請求項1至8中任一項所述之化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中R 4係具有一個氧原子的4至6員雜環，其中該4至6員雜環未經取代或經選自由以下組成的列表的一個基團取代：氰基、氘、鹵素、C 1-C 3烷基、同位素標記的C 1-C 3烷基或C 1-C 3鹵代烷基。
  10. 如請求項1至8中任一項所述之化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中R 4係具有一個氧原子的4至6員雜環，其中該4至6員雜環未經取代或經兩個獨立地選自由以下組成的列表的基團取代：氰基、氘、鹵素、C 1-C 3烷基、同位素標記的C 1-C 3烷基或C 1-C 3鹵代烷基。
  11. 如請求項1至8中任一項所述之化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中R 4選自由以下組成之群組：CH3
  12. 如請求項1至8中任一項所述之化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中R 4係未經取代的四氫哌喃。
  13. 如請求項1至8中任一項所述之化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中R 4係未經取代的四氫-2H-哌喃-4-基。
  14. 如請求項1所述之化合物，其選自以下的列表： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 和 ；或其藥學上可接受的鹽。
  15. 如請求項1所述之化合物，其選自以下的列表： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 和 ；或其藥學上可接受的鹽。
  16. 一種藥物組成物，其包含如前述請求項1至15中任一項所述之化合物和一或多種藥學上可接受的載劑。
  17. 如請求項1至15中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，用於在療法中使用。
  18. 如請求項1至15中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，用於治療選自路易體癡呆、多系統萎縮或帕金森氏症的中樞神經系統疾病。
  19. 如請求項1至15中任一項所述之化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中該帕金森氏症係特發性帕金森氏症、散發性帕金森氏症或在LRRK2中攜帶G2019S突變的患者中的帕金森氏症。
  20. 如請求項1至15中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，用於治療特徵在於以下的疾病或障礙：LRRK2激酶活性增加；或選自G2019S、I2020T、M1646T、G2385R、A419V、N551K、R1398H、K1423K、R1441G、R1441H、R1441C、R1628P、S1647T、Y1699C、I2020T和Y2189C的LRRK2的一或多種突變形式的表現；或選自rs76904798-T和Rs1491942-G的一或多種LRRK2非編碼變體。
  21. 如請求項1至15中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽在製備用於治療選自路易體癡呆、多系統萎縮或帕金森氏症的中樞神經系統疾病或障礙的藥物中之用途。
  22. 如請求項21所述之用途，其中該帕金森氏症係特發性帕金森氏症、散發性帕金森氏症或在LRRK2中攜帶G2019S突變的患者中的帕金森氏症、或攜帶選自rs76904798-T和Rs1491942-G的一或多種LRRK2非編碼變體的患者中的帕金森氏症。
  23. 一種用於治療選自路易體癡呆、多系統萎縮或帕金森氏症的中樞神經系統疾病或障礙之方法，該方法包括向有需要的患者投與治療有效量的如請求項1至15中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽。
  24. 如請求項23所述之方法，其中該帕金森氏症係特發性帕金森氏症、散發性帕金森氏症、在LRRK2中攜帶G2019S突變的患者中的帕金森氏症、或攜帶選自rs76904798-T和Rs1491942-G的一或多種LRRK2非編碼變體的患者中的帕金森氏症。
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