TW202328053A - 組成物的純化方法、組成物、化合物以及脂質奈米粒子 - Google Patents
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Abstract
一種組成物的純化方法,包括將包含下述式(1)[式(1)中,R
1表示-N(R
2)-R
2(R
2表示C1~C4的烷基),R
3及R
4表示C3~C8的烷二基,R
5表示羥基,R
6表示-R
7-OH(R
7表示C4~C12的烷二基)或氫原子,n表示0或1的整數]所示的化合物的組成物溶解於水層中進行液液萃取的步驟,所述純化方法中,所述液液萃取中使用的油層包含溶解度參數(SP值)為14.8~20.5(MPa
1/2)的、選自由酮系液體、酯系液體及醚系液體所組成的群組中的一種或兩種以上的液體。
Description
本發明是有關於一種組成物的純化方法。更詳細而言,本發明是有關於一種組成物的純化方法、組成物、化合物、及脂質奈米粒子。本申請案基於2021年12月16日在日本提出申請的日本專利特願2021-204594號而主張優先權,並將其內容援用於本文中。
投予生物體的藥物的大部分於到達受體或基因等靶部位(on-target)之前,在肝臟中代謝,並自腎臟排泄。另外,有時作用於非靶部位(off-target),而引起副作用。
藥物遞送系統(Drug Delivery System,DDS)是指為了最大限度地發揮藥物的效果,而控制藥物的體內動態的藥物創新技術。藉由DDS,可將藥物以適當的濃度及期間內遞送至靶部位(on-target)。
作為DDS,已知內封藥劑的脂質奈米粒子等。例如,專利文獻1、非專利文獻1中記載了一種內封短小干擾核糖核酸(small interfering ribonucleic acid,siRNA)的脂質奈米粒子。另外,在專利文獻1、非專利文獻1中,記載了內封siRNA的脂質奈米粒子有效用於藉由利用以樹突狀細胞的免疫抑制因子為靶部位的siRNA的敲減的癌免疫療法等。
[現有技術文獻]
[專利文獻]
[專利文獻1]美國專利申請案公開第2017/00273905號說明書
[非專利文獻]
[非專利文獻1]瓦拉希納S等人(Warashina S.,et al.)著,「一種用於將siRNA有效遞送至樹突狀細胞的脂質奈米顆粒(A lipid nanoparticle for the efficient delivery of siRNA to dendritic cells),控制釋放期刊(Journal of Controlled Release)」,225,183-191,2016.
[發明所欲解決之課題]
但是,本發明者等人發現,在構成專利文獻1、非專利文獻1中記載的脂質奈米粒子的脂質中含有夾雜物,該夾雜物對內封siRNA的脂質奈米粒子在靶部位的體內動態造成不良影響,並且降低靶基因的敲減效率。因此,本發明的目的在於提供一種除去包含脂質的組成物中所含的夾雜物的技術。
[解決課題之手段]
本發明包括以下的實施方式。
[1]一種組成物的純化方法,包括將包含下述式(1)所示的化合物的組成物溶解於水層中進行液液萃取,而對下述式(1)所示的化合物進行精製的步驟,所述純化方法中,所述液液萃取中使用的油層包含溶解度參數(SP(solubility parameter)值)為14.8~20.5(MPa
1/2)的、選自由酮系液體、酯系液體及醚系液體所組成的群組中的一種或兩種以上的液體。
[化1]
[式(1)中,R
1表示-N(R
2)-R
2(此處,R
2分別獨立地表示C1~C4的烷基),R
3表示C3~C8的烷二基,R
4表示C3~C8的烷二基,R
5表示羥基,R
6分別獨立地表示-R
7-OH(此處,R
7表示C4~C12的烷二基)或氫原子,n表示0或1的整數]
[2]如[1]所述的純化方法,其中,所述酮系液體為環己酮、甲基異丁基酮或二異丙基酮,所述酯系液體為乙酸乙酯或乙酸丁酯,所述醚系液體為二乙醚、二丙醚、環戊基甲醚或丙二醇單甲醚乙酸酯。
[3]一種組成物,包含選自由化合物(2-1)、化合物(2-2)及化合物(2-3)所組成的群組中的一種或兩種以上的化合物,所述化合物(2-1)是在下述式(2)所示的化合物中,n為0,兩個R
9均為-R
7-O-C(O)-R
10,R
5為羥基的化合物;所述化合物(2-2)是在下述式(2)所示的化合物中,n為0,其中一個R
9為-R
7-O-C(O)-R
10,另一個R
9為-O-C(O)-R
10,R
5為氫原子的化合物;所述化合物(2-3)是在下述式(2)所示的化合物中,n為1,兩個R
9均為-R
7-O-C(O)-R
10,R
5為羥基的化合物,且組成物中所含的化合物(2-1)、化合物(2-2)及化合物(2-3)的合計含有比例為90質量%以上。
[化2]
[式(2)中,R
1表示-N(R
2)-R
2(此處,R
2分別獨立地表示C1~C4的烷基),R
3表示C3~C8的烷二基,R
4表示C3~C8的烷二基,R
5表示羥基或氫原子,R
9分別獨立地表示-R
7-O-C(O)-R
10或-O-C(O)-R
10(此處,R
7表示C4~C12的烷二基,R
10表示C4~C25的烯基),此處,至少一個R
9為-R
7-O-C(O)-R
10,n表示0或1的整數]
[4]如[3]所述的組成物,其中,組成物中所含的所述化合物(2-1)的含有比例為85質量%~99質量%。
[5]如[3]或[4]所述的組成物,其中,組成物中所含的所述化合物(2-2)及所述化合物(2-3)的合計含有比例為0.1質量%~15質量%。
[6]一種化合物,在如[3]所述的式(2)中,n為0,其中一個R
9為-R
7-O-C(O)-R
10,另一個R
9為-O-C(O)-R
10,R
5為氫原子。
[7]一種化合物,在如[3]所述的式(2)中,n為1,兩個R
9均為-R
7-O-C(O)-R
10,R
5為羥基。
[8]一種脂質奈米粒子,由如[3]至[5]中任一項所述的組成物中所含的化合物形成,且內封藥物。
[9]如[8]所述的脂質奈米粒子,其中,所述藥物為siRNA。
[發明的效果]
藉由本發明,可提供一種除去包含脂質的組成物中所含的夾雜物的技術。
以下,示出實施方式來對本發明進行更詳細的說明,但本發明並不受以下的實施方式的任何限定。
[組成物的純化方法]
在一實施方式中,本發明提供一種組成物的純化方法,其包括將包含下述式(1)所示的化合物的組成物溶解於水層中進行液液萃取,而對下述式(1)所示的化合物進行精製的步驟,所述純化方法中,所述液液萃取中使用的油層包含溶解度參數(SP值)為14.8~20.5(MPa
1/2)的、選自由酮系液體、酯系液體及醚系液體所組成的群組中的一種或兩種以上的液體。
[化3]
式(1)中,R
1表示-N(R
2)-R
2(此處,R
2分別獨立地表示C1~C4的烷基),R
3表示C3~C8的烷二基,R
4表示C3~C8的烷二基,R
5表示羥基,R
6表示-R
7-OH(此處,R
7表示C4~C12的烷二基)或氫原子,n表示0或1的整數。
如上所述,本發明者等人發現,在構成專利文獻1、非專利文獻1中記載的脂質奈米粒子的脂質中含有夾雜物,該夾雜物對內封siRNA的脂質奈米粒子在靶部位的體內動態造成不良影響,並且降低靶基因的敲減效率。該夾雜物的化學結構的鑒定困難,化學結構尚不明確。
但是,藉由本實施方式的純化方法,可對所述式(1)所示的化合物進行精製而除去夾雜物,從而製造後述的組成物(脂質)。而且,在利用該脂質製作內封siRNA的脂質奈米粒子的情況下,與不實施本實施方式的純化方法的情況相比,可改善脂質奈米粒子在靶部位的體內動態,並且可抑制靶基因的敲減效率的降低。在本說明書中,所謂改善體內動態是指投予的脂質奈米粒子中被遞送至靶部位的脂質奈米粒子的比例上升。
包含所述式(1)所示的化合物的組成物例如可藉由圖1所示的方案(I)的反應而獲得。圖1中,R
2、R
7與所述式(1)中的R
2、R
7相同,R
2分別獨立地表示C1~C4的烷基,R
7分別獨立地表示C4~C12的烷二基,R
8表示保護基。圖1中,化合物2'、化合物2''、化合物3'、化合物3''、化合物4'、化合物4''、化合物5'、化合物5''是目標外產物,但發明者等人確認到,即使存在該些化合物,在製造後述的組成物(脂質),來製作內封siRNA的脂質奈米粒子的情況下,對脂質奈米粒子在靶部位的體內動態、及靶基因的敲減效率並無不良影響。
作為R
8中的保護基,可適宜使用通常用作羥基的保護基者。具體而言,例如可列舉:第三丁基二甲基矽烷基、三甲基矽烷基、三乙基矽烷基、苄基、第三丁基、甲氧基甲基、2-四氫吡喃基、乙醯基、苯甲醯基等。
所謂液液萃取,是利用溶質在互不混合的兩種液體間的分配的分離-濃縮方法。在本實施方式的純化方法中,使包含所述式(1)所示的化合物的組成物溶解於水層中,在與不和其混合的油層之間進行萃取。作為在液液萃取中使用的油層,使用溶解度參數(SP值)為14.8~20.5(MPa
1/2)的、選自由酮系液體、酯系液體及醚系液體所組成的群組中的一種或兩種以上的液體。液液萃取可在通常的條件下進行。具體而言,例如,在室溫下混合所述水層與油層後,進行靜置使水層與油層分離,並回收水層。其結果,可在回收的水層中獲得除去了夾雜物的所述式(1)所示的化合物。
此處,作為酮系液體,可列舉:環己酮、甲基異丁基酮、二異丙基酮。作為酯系液體,可列舉:乙酸乙酯、乙酸丁酯。作為醚系液體,可列舉:二乙醚、二丙醚、環戊基甲醚、丙二醇單甲醚乙酸酯。在本說明書中,如丙二醇單甲醚乙酸酯般具有-C(O)-基與醚鍵兩者的液體如上所述分類為醚系液體。該些液體可單獨使用一種,亦可混合兩種以上來使用。
[組成物]
在一實施方式中,本發明提供一種組成物,所述組成物包含選自由化合物(2-1)、化合物(2-2)及化合物(2-3)所組成的群組中的一種或兩種以上的化合物,所述化合物(2-1)是在下述式(2)所示的化合物中,n為0,兩個R
9均為-R
7-O-C(O)-R
10,R
5為羥基的化合物;所述化合物(2-2)是在下述式(2)所示的化合物中,n為0,其中一個R
9為-R
7-O-C(O)-R
10,另一個R
9為-O-C(O)-R
10,R
5為氫原子的化合物;所述化合物(2-3)是在下述式(2)所示的化合物中,n為1,兩個R
9均為-R
7-O-C(O)-R
10,R
5為羥基的化合物,且組成物中所含的化合物(2-1)、化合物(2-2)及化合物(2-3)的合計含有比例為90質量%以上。
[化4]
式(2)中,R
1表示-N(R
2)-R
2(此處,R
2分別獨立地表示C1~C4的烷基),R
3表示C3~C8的烷二基,R
4表示C3~C8的烷二基,R
5表示羥基或氫原子,R
9分別獨立地表示-R
7-O-C(O)-R
10或-O-C(O)-R
10(此處,R
7表示C4~C12的烷二基,R
10表示C4~C25的烯基),此處,至少一個R
9為-R
7-O-C(O)-R
10,n表示0或1的整數。
化合物(2-1)、化合物(2-2)及化合物(2-3)的通式如下所示。
[化5]
[式(2-1)中,R
1表示-N(R
2)-R
2(此處,R
2分別獨立地表示C1~C4的烷基),R
3表示C3~C8的烷二基,R
7分別獨立地表示C4~C12的烷二基,R
10分別獨立地表示C4~C25的烯基]
[化6]
[式(2)中,R
1表示-N(R
2)-R
2(此處,R
2分別獨立地表示C1~C4的烷基),R
3表示C3~C8的烷二基,R
7表示C4~C12的烷二基,R
10分別獨立地表示C4~C25的烯基]
[化7]
[式(2-3)中,R
1表示-N(R
2)-R
2(此處,R
2分別獨立地表示C1~C4的烷基),R
3表示C3~C8的烷二基,R
4表示C3~C8的烷二基,R
7分別獨立地表示C4~C12的烷二基,R
10分別獨立地表示C4~C25的烯基]
本實施方式的組成物是脂質,可製造內封藥物的脂質奈米粒子。本實施方式的組成物可藉由如下方式而獲得:將藉由所述純化方法而純化的包含所述式(1)所示的化合物的組成物中的R
6轉換為R
9(此處,R
9表示-R
7-O-C(O)-R
10或-O-C(O)-R
10)。此處R
9為-R
7-O-C(O)-R
10或-O-C(O)-R
10。
本實施方式的組成物例如可藉由圖2所示的方案(II)的反應而獲得。方案(II)是與圖1所示的方案(I)連續的反應。圖2中,R
2、R
7與所述式(1)中的R
2、R
7相同,R
2分別獨立地表示C1~C4的烷基,R
7分別獨立地表示C4~C12的烷二基。R
10分別獨立地表示C4~C25的烯基。
圖2中,化合物6是所述化合物(2-1)的例子,化合物6'是所述化合物(2-2)的例子,化合物6''是所述化合物(2-3)的例子。此處,化合物6'、化合物6''是目標外產物,但發明者等人確認到,即使存在該些化合物,在製作內封siRNA的脂質奈米粒子的情況下,對脂質奈米粒子在靶部位的體內動態、及靶基因的敲減效率並無不良影響。
圖2中,藉由使包含化合物5、化合物5'、化合物5''的組成物與X-C(O)-R
10(此處,X為鹵素原子)反應,而將R
6轉換為R
9(此處,R
9表示-R
7-O-C(O)-R
10或-O-C(O)-R
10)。
本實施方式的組成物包含選自由所述化合物(2-1)、化合物(2-2)及化合物(2-3)所組成的群組中的一種或兩種以上的化合物,且組成物中所含的化合物(2-1)、化合物(2-2)及化合物(2-3)的合計含有比例為90質量%以上,較佳為95質量%以上,更佳為98質量%以上,進而佳為99質量%以上,其餘包含夾雜物。本實施方式的組成物可藉由實施所述組成物的純化方法,除去夾雜物而獲得。
本實施方式的組成物中,組成物中所含的所述化合物(2-1)的含有比例較佳為85質量%~99質量%。另外,組成物中所含的所述化合物(2-2)及所述化合物(2-3)的合計含有比例較佳為0.1質量%~15質量%。
[化合物]
在一實施方式中,本發明提供一種在所述式(2)中,n為0,其中一個R
9為-R
7-O-C(O)-R
10,另一個R
9為-O-C(O)-R
10,R
5為氫原子的化合物(2-2)。化合物(2-2)的通式如上所述。
在另一實施方式中,本發明提供一種在所述式(2)中,n為1,兩個R
9均為-R
7-O-C(O)-R
10,R
5為羥基的化合物(2-3)。化合物(2-3)的通式如上所述。
[脂質奈米粒子]
在一實施方式中,本發明提供一種由如下的組成物形成且內封藥物的脂質奈米粒子,所述組成物包含選自由所述化合物(2-1)、化合物(2-2)及化合物(2-3)所組成的群組中的一種或兩種以上的化合物,且組成物中所含的化合物(2-1)、化合物(2-2)及化合物(2-3)的合計含有比例為90質量%以上,較佳為95質量%以上,更佳為98質量%以上,進而佳為99質量%以上。
本說明書中的脂質奈米粒子表示以脂質為主成分的粒徑為10 nm~1,000 nm的粒子。脂質奈米粒子亦稱為「脂質奈米顆粒(Lipid Nanoparticle)」(LNP)。
本實施方式的脂質奈米粒子由於減少了有不良影響的夾雜物的混入,因此在靶部位的體內動態良好。另外,在藥物為siRNA的情況下,靶基因的敲減效率高。本實施方式的脂質奈米粒子可由實施所述組成物的純化方法而除去了夾雜物的組成物形成。
作為脂質奈米粒子的脂質成分,可僅使用選自由所述化合物(2-1)、化合物(2-2)及化合物(2-3)所組成的群組中的一種或兩種以上的化合物,一般而言,例如組合選自由磷脂質、糖脂質、固醇、飽和或不飽和的脂肪酸、及飽和或不飽和的脂肪酸酯所組成的群組中的一種或兩種以上的脂質而形成脂質奈米粒子。多種脂質的組合及其調配比例可根據目的適宜調整。
作為磷脂質及磷脂質衍生物,例如可列舉磷脂醯乙醇胺、磷脂醯膽鹼、磷脂醯絲胺酸、磷脂醯肌醇、磷脂醯甘油、心磷脂、鞘磷脂、神經醯胺磷醯乙醇胺、神經醯胺磷醯甘油、神經醯胺磷醯甘油磷酸酯、1,2-二肉豆蔻醯基-1,2-脫氧磷脂醯膽鹼、二硬脂醯磷脂醯膽鹼、縮醛磷脂、磷脂酸等,該些可使用一種或組合兩種以上使用。該些磷脂質中的脂肪酸殘基並無特別限定,例如可列舉碳數12~20的飽和或不飽和的脂肪酸殘基,具體而言,可列舉源自月桂酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸、硬脂酸、油酸、亞麻油酸等脂肪酸的醯基。另外,亦可使用蛋黃卵磷脂、大豆卵磷脂等源自天然產物的磷脂質。
作為糖脂質,例如可列舉:甘油糖脂質(例如,磺氧基核糖苷基甘油酯(sulfoxy ribosyl glyceride)、二醣苷基二甘油酯、二半乳糖基二甘油酯、半乳糖基二甘油酯、醣苷基二甘油酯)、鞘糖脂質(例如,半乳糖基腦苷脂、乳糖基腦苷脂、神經節苷脂)等。
作為固醇,例如可列舉:源自動物的固醇(例如,膽固醇、琥珀酸膽固醇酯、羊毛固醇、二氫羊毛固醇、鏈固醇、二氫膽固醇)、源自植物的固醇(植物固醇)(例如,豆固醇、穀固醇、菜油固醇、菜籽固醇)、源自微生物的固醇(例如,酵母固醇、麥角固醇)等。
作為飽和或不飽和的脂肪酸,例如可列舉:棕櫚酸、油酸、硬脂酸、花生四烯酸、肉豆蔻酸等碳數12~20的飽和或不飽和的脂肪酸。
作為飽和或不飽和的脂肪酸酯,可列舉甘油的一個或兩個羥基與脂肪酸形成酯鍵而得的甘油脂肪酸酯。該甘油脂肪酸酯中的脂肪酸殘基例如可列舉源自棕櫚酸、油酸、硬脂酸、花生四烯酸、肉豆蔻酸等碳數12~20的飽和或不飽和的脂肪酸的醯基。具體而言,可列舉:二肉豆蔻醯基甘油(dimyristoyl glycerol,DMG)、二硬脂醯基甘油(distearoyl glycerol,DSG)等。
脂質奈米粒子的製造方法並無特別限定。例如,可藉由如下方式來製造:將全部的脂質成分溶解於氯仿等有機溶媒中,利用蒸發器進行減壓乾固或利用噴霧乾燥機進行噴霧乾燥,藉此形成脂質膜後,向乾燥後的所述混合物中添加水系溶媒,進而利用均化器等乳化機、超音波乳化機或高壓噴射乳化機等進行乳化。另外,脂質奈米粒子例如亦可藉由反相蒸發法等來製造。在欲控制脂質奈米粒子的大小的情況下,使用孔徑一致的膜濾器等,在高壓下進行擠出(擠出過濾)即可。
分散狀態的脂質奈米粒子的大小可根據目的適宜選擇,可為:例如平均粒徑60 nm~140 nm左右,例如平均粒徑80 nm~120 nm左右、例如平均粒徑20 nm~50 nm左右。粒徑可藉由例如動態光散射(dynamic light scattering,DLS)法進行測定。在本申請案說明書中,所謂脂質奈米粒子的平均粒徑是指藉由DLS測定的個數平均粒徑。藉由DLS的測定可使用市售的DLS裝置等利用常規方法進行。多分散度指數(polydiseperse index,PDI)為0.05~0.1左右,較佳為0.06~0.08左右,進而佳為約0.07左右。
水系溶媒(分散介質)的組成並無特別限定,例如可列舉:磷酸緩衝液、檸檬酸緩衝液、磷酸緩衝生理鹽水等緩衝液、生理鹽水、細胞培養用的培養基等。該些水系溶媒(分散介質)可使脂質奈米粒子穩定地分散,進而可加入:葡萄糖、半乳糖、甘露糖、果糖、肌醇、核糖、木糖的單糖類;乳糖、蔗糖、纖維雙糖、海藻糖、麥芽糖等二糖類;棉子糖、松三糖等三糖類;環糊精等多醣類;赤藻糖醇、木糖醇、山梨糖醇、甘露糖醇、麥芽糖醇等的糖醇等糖(水溶液);或者甘油、二甘油、聚甘油、丙二醇、聚丙二醇、乙二醇、二乙二醇、三乙二醇、聚乙二醇、乙二醇單烷基醚、二乙二醇單烷基醚、1,3-丁二醇等多元醇(水溶液)等。為了長期穩定地保存分散於水系溶媒中的脂質奈米粒子,就抑制凝聚等物理穩定性的方面而言,較佳為儘量排除水系溶媒中的電解質。另外,就脂質的化學穩定性的方面而言,較佳為將水系溶媒的pH設定為弱酸性至中性附近(pH3.0~8.0左右),較佳為藉由氮氣鼓泡等除去溶解氧。
在將所獲得的脂質奈米粒子的水性分散物冷凍乾燥或噴霧乾燥的情況下,若使用例如葡萄糖、半乳糖、甘露糖、果糖、肌醇、核糖、木糖的單糖類;乳糖、蔗糖、纖維雙糖、海藻糖、麥芽糖等二糖類;棉子糖、松三糖等三糖類;環糊精等多醣類;赤蘚糖醇、木糖醇、山梨糖醇、甘露糖醇、麥芽糖醇等糖醇等糖(水溶液),則有時可改善穩定性。另外,在將所述水性分散物冷凍的情況下,若使用例如所述糖類或甘油、二甘油、聚甘油、丙二醇、聚丙二醇、乙二醇、二乙二醇、三乙二醇、聚乙二醇、乙二醇單烷基醚、二乙二醇單烷基醚、1,3-丁二醇等多元醇(水溶液),則有時可改善穩定性。
在本實施方式的脂質奈米粒子中,內封的藥物並無特別限定。例如,除了siRNA、微小核糖核酸(MicroRNA)、訊息核糖核酸(mRNA)、質體等核酸類以外,還可將抗腫瘤劑、抗炎症劑、抗菌劑、抗病毒劑等任意醫藥的有效成分、糖類、肽類、低分子化合物、金屬化合物等任意物質內封於脂質奈米粒子中。該些可單獨內封一種,亦可混合兩種以上內封。
siRNA(small interfering RNA)是由21~23個鹼基對構成的低分子雙鏈RNA,參與RNA干擾(RNAi),藉由mRNA的破壞而序列特異性地抑制基因的表達。藉由使用了siRNA的RNA干擾可敲減基因,因此期待在作為醫藥的用途或癌症等治療領域中應用。能夠使用的siRNA的種類並無特別限定,只要可引起RNA干擾,則可使用任意的siRNA,一般而言,可使用為21~23個鹼基對的雙鏈RNA、且RNA鏈的3'部分採取突出兩個鹼基的結構、各自的鏈在5'末端具有磷酸基與在3'末端具有羥基的結構的RNA作為siRNA。另外,亦包括核糖骨架的2'位的羥基被甲氧基、氟基或甲氧基乙基部分取代、磷酸二酯鍵被硫代磷酸酯鍵部分取代的siRNA。
本實施方式的脂質奈米粒子的形態並無特別限定,例如可列舉分散在水系溶媒(例如水、生理鹽水、磷酸緩衝生理鹽水等)中的形態、將水性分散物冷凍乾燥後的形態等。
[實施例]
其次,示出實施例對本發明進行更詳細的說明,但本發明並不限定於以下的實施例。所有的動物實驗由北海道大學的設施內動物管理使用委員會審查,按照北海道大學校長承認的協議實施。另外,組成物中所含的化合物的結構利用
1H 核磁共振(nuclear magnetic resonance,NMR)(布魯克(Bruker)公司製造,AVANCE III 600)鑑定。
[實驗例1]
(純化前的組成物的製備)
按照圖3所示的方案(III),製備包含化合物(4-1-1)、化合物(4-2-1)、及化合物(4-3-1)的純化前的組成物(組成物(1-1))。
[實驗例1-1]
(包含化合物(2-1-1)、化合物(2-2-1)、及化合物(2-3-1)的組成物的製備)
在26 mL的乾燥二乙醚中溶解(6-溴己氧基)第三丁基二甲基矽烷26.0 g(88.0 mmol),而製備溶液。在氬氣氣氛下,將所述溶液1 mL、乾燥二乙醚4 mL、切屑狀鎂2.35 g(96.8 mmol)加入到燒瓶中,繼而加入一片碘。在室溫下靜置直至溶液整體變為褐色後,在油浴中一邊加熱至40℃一邊攪拌,確認脫色後,將所述(6-溴己氧基)第三丁基二甲基矽烷溶液滴加至燒瓶中。在40℃下反應2小時後,進行冰冷卻。繼而,將溶解於乾燥二乙醚3.67 mL中的δ-戊內酯3.67 mL(39.6 mmol)滴加至燒瓶中,在室溫下反應一晚。進行冰冷卻,加入二乙醚進行稀釋,將飽和檸檬酸水溶液滴加至燒瓶中,藉此使殘留的鎂溶解。利用水及飽和食鹽水對有機層進行分液清洗。繼而,在有機層中加入無水硫酸鈉進行脫水。將其過濾後,使用旋轉蒸發器蒸餾除去溶媒,獲得包含化合物(2-1-1)、化合物(2-2-1)、及化合物(2-3-1)的組成物(實驗例1-1的組成物)。組成物(1-1)中所含的化合物(2-1-1)、化合物(2-2-1)、及化合物(2-3-1)的含有比例為化合物(2-1-1):化合物(2-2-1):化合物(2-3-1)=99.0:0.2:0.8。
[實驗例1-2]
(包含化合物(3-1-1)、化合物(3-2-1)、及化合物(3-3-1)的組成物(組成物(1-2))的製備)
在燒瓶中,將實驗例1-1的組成物14.0 g溶解於50 mL二氯甲烷中,加入N,N-二甲基-4-胺基吡啶(N,N-dimethyl-4-aminopyridine,DMAP)321 mg(2.63 mmol)與二異丙基乙胺5.50 mL(39.5 mmol),進行冰冷卻。將對甲苯磺醯氯6.02 g(31.6 mmol)慢慢加入至燒瓶中後,在室溫下反應一晚。使用旋轉蒸發器蒸餾除去溶媒後,利用乙酸乙酯懸浮,利用水及飽和食鹽水進行分液清洗。向有機層中加入無水硫酸鈉進行脫水,將其過濾後,使用旋轉蒸發器蒸餾除去溶媒,獲得包含化合物(3-1-1)、化合物(3-2-1)、及化合物(3-3-1)的組成物(實驗例1-2的組成物)。
[實驗例1-3]
(包含化合物(4-1-1)、化合物(4-2-1)、及化合物(4-3-1)的組成物(組成物(1-3))的製備)
在燒瓶中,向實驗例1-2的組成物12.4 g中加入30 mL四氫呋喃,冷卻至4℃。繼而,將二丙胺7.38 mL(54.0 mmol)加入至燒瓶中後,在室溫下反應11天。使用旋轉蒸發器蒸餾除去溶媒後,利用乙酸乙酯懸浮,利用0.5 N氫氧化鈉水溶液及飽和食鹽水進行分液清洗。向有機層中加入無水硫酸鈉進行脫水。將其過濾後,使用旋轉蒸發器蒸餾除去溶媒,獲得包含化合物(4-1-1)、化合物(4-2-1)、化合物(4-3-1)的組成物(實驗例1-3的組成物)。
[實驗例1-4]
(包含化合物(5-1-1)、化合物(5-2-1)、及化合物(5-3-1)的組成物的製備)
在燒瓶中,向實驗例1-3的組成物7.27 g中加入乙酸2.23 mL(39 mmol)及26 mL的1.0 M四丁基氟化銨(tetrabutylammonium fluoride,TBAF)的四氫呋喃溶液,在室溫下反應一晚。使用旋轉蒸發器蒸餾除去溶媒,獲得包含化合物(5-1-1)、化合物(5-2-1)、及化合物(5-3-1)的組成物(組成物(1-1))。
[實驗例2]
(純化前的組成物(組成物(1-2))的製備)
在實驗例1-1中,除了使用δ-戊內酯3.34 mL(36.0 mmol)以外,藉由同樣的操作,獲得以化合物(2-1-1):化合物(2-2-1):化合物(2-3-1)=92.5:7.0:0.5的含有比例包含化合物(2-1-1)、化合物(2-2-1)、化合物(2-3-1)的組成物。繼而,藉由與實驗例1-2、實驗例1-3、及實驗例1-4同樣的操作,獲得組成物(1-2)。
[實驗例3]
(純化前的組成物(組成物(1-3))的製備)
在實驗例1-1中,除了使用δ-戊內酯4.04 mL(43.6 mmol)以外,藉由同樣的操作,獲得以化合物(2-1-1):化合物(2-2-1):化合物(2-3-1)=85.0:0.0:15.0的含有比例包含化合物(2-1-1)、化合物(2-2-1)、化合物(2-3-1)的組成物。繼而,藉由與實驗例1-2、實驗例1-3、及實驗例1-4同樣的操作,獲得組成物(1-3)。
[實驗例4]
(組成物的純化)
將包含化合物(5-1-1)、化合物(5-2-1)、及化合物(5-3-1)的組成物(組成物(1-1)、組成物(1-2)、及組成物(1-3))(分別為9.5 g)分別溶解於0.5 N鹽酸水溶液(150 mL)中,分別投入表1中記載的溶媒(100 mL)後,攪拌10分鐘。繼而,利用分液漏斗進行分液,回收水層。此時,反覆進行分液清洗,直至在薄層層析(thin layer chromatography,TLC)分析中有機層中所含的雜質消失或沒有變化。然後,向回收的水層中投入5 M氫氧化鈉水溶液(30 mL),攪拌10分鐘。再次投入乙酸乙酯(100 mL),攪拌10分鐘。然後,利用分液漏斗對溶液進行分液,回收有機層。利用飽和食鹽水對回收的有機層進行一次分液清洗。向有機層中加入無水硫酸鈉進行脫水。將其過濾後,使用旋轉蒸發器蒸餾除去溶媒,獲得純化的組成物。
[表1]
溶媒 | 溶解度參數 (Mpa 1/2) | 純化前的組成物名 | 純化後的組成物名 |
環己酮 | 20.5 | 組成物(1-1) | 組成物(2-1) |
甲基異丁基酮 | 16.9 | 組成物(1-2) | 組成物(2-2) |
二異丙基酮 | 16.6 | 組成物(1-3) | 組成物(2-3) |
乙酸乙酯 | 17.9 | 組成物(1-1) | 組成物(2-4) |
乙酸丁酯 | 17.8 | 組成物(1-3) | 組成物(2-5) |
二乙醚 | 14.8 | 組成物(1-2) | 組成物(2-6) |
二丙醚 | 15.5 | 組成物(1-2) | 組成物(2-7) |
環戊基甲醚 | 17.6 | 組成物(1-1) | 組成物(2-8) |
丙二醇單甲醚乙酸酯 | 19.5 | 組成物(1-3) | 組成物(2-9) |
己烷 | 14.2 | 組成物(1-2) | 組成物(2-10) |
2-丁醇 | 22.1 | 組成物(1-3) | 組成物(2-11) |
[實驗例5]
[包含化合物(6-1-1)、化合物(6-2-1)、及化合物(6-3-1)的組成物的製造]
按照圖3所示的方案(III),製造包含化合物(6-1-1)、化合物(6-2-1)、及化合物(6-3-1)的組成物(組成物(3-1)~組成物(3-11))。
[實驗例5-1]
(組成物(3-1)~組成物(3-11)的製造)
在燒瓶內,將實驗例4中純化的各組成物(組成物(2-1)~組成物(2-11))分別溶解於5 mL的二氯甲烷中。繼而,加入油醯氯900 mg(3.0 mmol)後,冷卻至4℃。將三乙胺(triethylamine,TEA)697 μL(5.0 mmol)滴加至燒瓶中,使其在室溫下反應3小時。使用旋轉蒸發器蒸餾除去溶媒後,利用乙酸乙酯懸浮,藉由過濾而除去不溶物。利用0.5 N氫氧化鈉水溶液及飽和食鹽水對濾液進行分液清洗。向有機層中加入無水硫酸鈉進行脫水。將其過濾後,使用旋轉蒸發器蒸餾除去溶媒,獲得粗產物。利用矽膠層析法(洗脫溶媒為二氯乙烷及乙醇的連續梯度)對粗產物進行精製,獲得包含化合物(6-1-1)、化合物(6-2-1)、及化合物(6-3-1)的組成物(分別為組成物(3-1)~組成物(3-11))。
[實驗例5-2]
(組成物(3-1)~組成物(3-11)中所含的化合物(6-1-1)、化合物(6-2-1)、化合物(6-3-1)及夾雜物的含有比例的評價)
藉由使用管柱(C18管柱,1.7 μm,內徑2.1 mm×150 mm)、洗脫液(20 mM乙酸銨水溶液與20 mM乙酸銨乙醇溶液的連續梯度)的超高效液相層析儀(ultra high performance liquid chromatograph,UHPLC)(電霧式檢測器(charged aerosol detector,CAD)),對包含化合物(6-1-1)、化合物(6-2-1)、及化合物(6-3-1)的組成物(組成物(3-1)~組成物(3-11))進行分離分析。將評價結果示於下述表2。
[表2]
純化中使用的溶媒 | 組成物名 | UHPLC(CAD)面積比(%) | |||
化合物 (6-1-1) | 化合物 (6-2-1) | 化合物 (6-3-1) | 夾雜物 | ||
環己酮 | (3-1) | 97.8 | 0.0 | 1.0 | 1.2 |
甲基異丁基酮 | (3-2) | 95.2 | 0.2 | 2.2 | 2.4 |
二異丙基酮 | (3-3) | 90.9 | 0.2 | 1.0 | 7.9 |
乙酸乙酯 | (3-4) | 91.7 | 0.3 | 0.0 | 8.0 |
乙酸丁酯 | (3-5) | 93.0 | 0.0 | 5.1 | 1.9 |
二乙醚 | (3-6) | 96.5 | 0.1 | 0.5 | 2.9 |
二丙醚 | (3-7) | 93.8 | 0.2 | 0.4 | 5.6 |
環戊基甲醚 | (3-8) | 98.4 | 0.0 | 0.1 | 1.5 |
丙二醇單甲醚乙酸酯 | (3-9) | 78.9 | 0.2 | 13.4 | 7.5 |
己烷 | (3-10) | 85.7 | 0.2 | 0.8 | 13.3 |
2-丁醇 | (3-11) | 57.4 | 0.0 | 0.0 | 42.6 |
[實驗例6]
(內封siRNA的脂質奈米粒子的製造)
利用連續反應器混合將組成物(3-1)1.83 mg、磷脂質(DSPC,商品目錄編號「寇薩姆(COATSOME) MC-8080」,油化產業)0.158 mg、膽固醇(商品目錄編號「C8667」,西格瑪奧瑞奇(Sigma-Aldrich))0.696 mg、PEG脂質(PEG-DMG,製品名「尚拜爾特(SUNBRIGHT) GM-020」,油化產業)0.0502 mg溶解於乙醇0.5 mL而得的脂質溶液、及將siRNA 0.0594 mg溶解於乙酸緩衝液(pH4)而得的siRNA溶液1.5 mL。利用磷酸緩衝生理鹽水(phosphate buffered saline,PBS)對混合後的溶液進行透析,而製造內封siRNA的脂質奈米粒子(LNP1)。作為siRNA,使用使具有序列編號1所示的鹼基序列的核酸與具有序列編號2所示的鹼基序列的核酸雜交而得的物質。此siRNA以小鼠血液凝固第VII因子的mRNA為靶。
另外,除了使用組成物(3-2)~組成物(3-11)來代替組成物(3-1)以外,藉由同樣的方法,製造內封siRNA的脂質奈米粒子(LNP2~LNP11)。
[實驗例7]
(內封siRNA的脂質奈米粒子在活體(in vivo)中的體內動態評價)
對內封siRNA的脂質奈米粒子在活體中的體內動態進行評價。具體而言,將實驗例6中製造的(LNP1~LNP11)分別自尾靜脈投予小鼠(C57BL/6NCrSlc 6週齡,雌性,三共實驗室服務(Sankyo Labo Service)公司),以成為siRNA量為0.03 mg/kg的體重。繼而,24小時後使小鼠安樂死,摘除肝臟及脾臟,利用液氮進行冷凍。
繼而,將摘除的各臟器利用含有0.25%曲拉通(Triton)X-100的PBS進行稀釋,利用珠式破碎裝置均質化。繼而,在95℃下處理10分鐘,使蛋白質熱變性。繼而,將各樣品在冰上靜置5分鐘後,在20,000×g、4℃下離心20分鐘。繼而,將各樣品的上清在95℃下處理10分鐘,進行RNA的反轉錄反應。反轉錄反應使用市售的試劑盒(製品名「塔克曼微小RNA反轉錄試劑盒(TaqMan MicroRNA Reverse Transcription Kit)」,賽默飛世爾科技(Thermo Fisher Scientific)公司)。反應條件為在16℃下30分鐘,繼而在42℃下30分鐘,繼而在85℃下5分鐘。
繼而,向反轉錄反應後的各樣品中添加聚合酶連鎖反應(polymerase chain reaction,PCR)用試劑(製品名「塔克曼通用混合大師(TaqMan Universal Master Mix)II,無(no)尿嘧啶-N-醣苷酶(uracil-N-glycosylase,UNG)」,賽默飛世爾科技(Thermo Fisher Scientific)公司),利用實時PCR對肝臟及脾臟中的siRNA量進行定量。
繼而,根據以下評價基準對各脂質奈米粒子在活體中的體內動態進行評價。將結果示於下述表3。藉由與LNP1~LNP9中siRNA向肝臟及脾臟中的遞送量最低的LNP9進行比較來評價體內動態。
(評價基準)
++:肝臟及脾臟中的siRNA量的合計為LNP9的65%以上。
-:肝臟及脾臟中的siRNA量的合計小於LNP9的65%。
[實驗例8]
(內封siRNA的脂質奈米粒子在活體中的敲減活性評價)
對內封siRNA的脂質奈米粒子在活體中的敲減活性進行評價。具體而言,將實驗例6中製造的(LNP1~LNP11)分別自尾靜脈投予小鼠(C57BL/6NCrSlc 6週齡,雌性,三共實驗室服務(Sankyo Labo Service)公司),以成為siRNA量為0.03 mg/kg的體重。繼而,24小時後使小鼠安樂死,自下大靜脈採血。繼而,將血液樣品在800×g、4℃下離心5分鐘,獲得血漿樣品。繼而,使用百奧芬(BIOPHEN)FVII試劑盒(海芬生物醫藥(Hyphen Biomed)公司),測定各樣品中的血液凝固第FVII因子量與脂質奈米粒子未投予組中的血液凝固第FVII因子量,基於下述式(1)算出敲減率。
敲減率(%)=(1-(樣品中的血液凝固第FVII因子量/脂質奈米粒子未投予組中的血液凝固第FVII因子量))×100 ···(1)
繼而,藉由以下的評價基準對各脂質奈米粒子的敲減活性進行評價。將結果示於下述表3。
(評價基準)
++:敲減率為70%以上
+:敲減率為30%以上且小於70%
-:敲減率小於30%
[表3]
[產業上的可利用性]
純化中使用的溶媒 | 組成物名 | 脂質奈米粒子名 | 體內動態 | 敲減活性 |
環己酮 | (3-1) | LNP1 | ++ | ++ |
甲基异丁基酮 | (3-2) | LNP2 | ++ | ++ |
二異丙基酮 | (3-3) | LNP3 | ++ | ++ |
乙酸乙酯 | (3-4) | LNP4 | ++ | ++ |
乙酸丁酯 | (3-5) | LNP5 | ++ | ++ |
二乙醚 | (3-6) | LNP6 | ++ | ++ |
二丙醚 | (3-7) | LNP7 | ++ | ++ |
環戊基甲醚 | (3-8) | LNP8 | ++ | ++ |
丙二醇單甲醚乙酸酯 | (3-9) | LNP9 | ++ | ++ |
己烷 | (3-10) | LNP10 | - | ++ |
2-丁醇 | (3-11) | LNP11 | - | - |
藉由本發明,可提供一種除去包含脂質的組成物中所含的夾雜物的技術。
無
圖1是表示方案(I)的反應的圖。
圖2是表示方案(II)的反應的圖。
圖3是表示方案(III)的反應的圖。
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Claims (11)
- 一種組成物的純化方法,包括將包含下述式(1)所示的化合物的組成物溶解於水層中進行液液萃取,而對下述式(1)所示的化合物進行精製的步驟,所述純化方法中, 所述液液萃取中使用的油層包含溶解度參數(SP值)為14.8~20.5(MPa 1/2)的、選自由酮系液體、酯系液體及醚系液體所組成的群組中的一種或兩種以上的液體; [式(1)中,R 1表示-N(R 2)-R 2(此處,R 2分別獨立地表示C1~C4的烷基),R 3表示C3~C8的烷二基,R 4表示C3~C8的烷二基,R 5表示羥基,R 6分別獨立地表示-R 7-OH(此處,R 7表示C4~C12的烷二基)或氫原子,n表示0或1的整數]。
- 如請求項1所述的組成物的純化方法,其中,所述酮系液體為環己酮、甲基異丁基酮或二異丙基酮,所述酯系液體為乙酸乙酯或乙酸丁酯,所述醚系液體為二乙醚、二丙醚、環戊基甲醚或丙二醇單甲醚乙酸酯。
- 一種組成物,包含選自由化合物(2-1)、化合物(2-2)及化合物(2-3)所組成的群組中的一種或兩種以上的化合物,所述化合物(2-1)是在下述式(2)所示的化合物中,n為0,兩個R 9均為-R 7-O-C(O)-R 10,R 5為羥基的化合物;所述化合物(2-2)是在下述式(2)所示的化合物中,n為0,其中一個R 9為-R 7-O-C(O)-R 10,另一個R 9為-O-C(O)-R 10,R 5為氫原子的化合物;所述化合物(2-3)是在下述式(2)所示的化合物中,n為1,兩個R 9均為-R 7-O-C(O)-R 10,R 5為羥基的化合物,且組成物中所含的化合物(2-1)、化合物(2-2)及化合物(2-3)的合計含有比例為90質量%以上; [式(2)中,R 1表示-N(R 2)-R 2(此處,R 2分別獨立地表示C1~C4的烷基),R 3表示C3~C8的烷二基,R 4表示C3~C8的烷二基,R 5表示羥基或氫原子,R 9分別獨立地表示-R 7-O-C(O)-R 10或-O-C(O)-R 10(此處,R 7表示C4~C12的烷二基,R 10表示C4~C25的烯基),此處,至少一個R 9為-R 7-O-C(O)-R 10,n表示0或1的整數]。
- 如請求項3所述的組成物,其中,組成物中所含的所述化合物(2-1)的含有比例為85質量%~99質量%。
- 如請求項3或4所述的組成物,其中,組成物中所含的所述化合物(2-2)及所述化合物(2-3)的合計含有比例為0.1質量%~15質量%。
- 一種化合物,在如請求項3所述的式(2)中,n為0,其中一個R 9為-R 7-O-C(O)-R 10,另一個R 9為-O-C(O)-R 10,R 5為氫原子。
- 一種化合物,在如請求項3所述的式(2)中,n為1,兩個R 9均為-R 7-O-C(O)-R 10,R 5為羥基。
- 一種脂質奈米粒子,由如請求項3或4所述的組成物中所含的化合物形成,且內封藥物。
- 一種脂質奈米粒子,由如請求項5所述的組成物中所含的化合物形成,且內封藥物。
- 如請求項8所述的脂質奈米粒子,其中,所述藥物為短小干擾核糖核酸。
- 如請求項9所述的脂質奈米粒子,其中,所述藥物為短小干擾核糖核酸。
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