TW202327694A - 利用光刺激治療疾病之方法及用於其之裝置 - Google Patents

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早野元詞
坪田一男
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Abstract

本發明之目的在於提供一種利用將紫色光等特定波長之光以特定之亮滅頻率進行照射之光刺激來治療疾病之方法、及用於其之裝置。本發明藉由將紫色光等特定波長之光照射至生物體，而促進寡樹突膠細胞前驅細胞或寡樹突膠細胞之生存、增生或分化，使髓磷脂再生或增加，使神經活化，使免疫活化，藉此進行疾病之治療及/或預防。

Description

利用光刺激治療疾病之方法及用於其之裝置
本發明係關於一種利用光刺激治療疾病之方法及用於其之裝置，更詳細而言，係關於利用以特定之亮滅頻率照射紫色光等特定波長之光之光刺激治療疾病之方法及用於其之裝置。
近年來，自各種觀點研究光對人體之影響，並基於新的見解作出報告。例如，報告了藉由曬太陽光而改善生理節律(circadian rhythm)(非專利文獻1)、LED(Light Emitting Diode，發光二極體)照明或自將LED用於背光之液晶顯示器等發出之光對身心產生較大影響(非專利文獻2)、紫色光預防近視及抑制近視發病(專利文獻1)等。尤其是，最近，本發明者等人報告了，對紫色光給眼睛帶來之影響感興趣，例如於專利文獻1及非專利文獻3中提出特定波長之光對預防近視與抑制近視是有效的，從而在近視人口依然全球性增加之近年，被寄予較大期望。
又，各種治療技術之研究開發亦活躍，尤其研究開發了可不使用藥或減少其使用，來減少對身體之負荷之治療技術。成為治療對象之疾病中，例如，除了脫髓鞘疾病以外，還包含肌萎縮性側索硬化症(ALS)、阿茲海默症及脊椎損傷等神經退化性疾病、腦瘤(神經膠質瘤)等腫瘤、腦梗塞等中樞神經疾病等。
脫髓鞘疾病係指由於神經纖維之髓鞘退化性脫落而產生之疾病。作為脫髓鞘疾病之一例，可列舉多發性硬化症(MS)。多發性硬化症係以髓磷脂之損傷、腦、視神經及脊髓之功能障礙為特徵之中樞神經系統之慢性炎症性疾病。包含多發性硬化症在內之脫髓鞘疾病之治療法之研究開發正活躍地推進，但未確立有效之治療法，需要進一步之治療選項。
已知寡樹突膠細胞與各種疾病有關，例如，非專利文獻4中表明，隨著年齡增加，寡樹突膠細胞減少。非專利文獻5中表明，因阿茲海默症而使寡樹突膠細胞減少。非專利文獻6中表明，寡樹突膠細胞之分化對腦梗塞之康復而言較為重要。非專利文獻7中表明，寡樹突膠細胞之分化對脊椎損傷之康復而言較為重要。
纖維芽細胞生長因子21(FGF21)係被認為是能量恆常性之主要調節因子之多面性激素。已知FGF21主要自肝臟分泌，但存在骨骼肌中亦發現FGF21之可能性。已知對下丘腦之麩胺酸作動性神經元進行之FGF21訊號傳遞會誘發小鼠之糖攝取量之減少，對於改變甜味之口味而言是必要的。其他研究表明，FGF21使PGC-1α活化，提高人類多巴胺作動性神經元中之線粒體之有效性，提示FGF21有於多巴胺作動性神經元之生存能力及PD中發揮作用之可能性。再者，過氧化物酶體生長因子活化受體γ共活化劑1α(PGC-1α)係線粒體功能與生物合成之主要調節因子，且被作為PD之治療目標提出。非專利文獻8～12中揭示了FGF21之功能。 [先前技術文獻] [非專利文獻]
[非專利文獻1]羽鳥惠，坪田一男，抗衰老醫學-日本抗老年性醫學會雜誌，Vol.11,No.3,065(385)-072(392),(2015) [非專利文獻2]坪田一男，「藍光 對生物週期之脅威」，集英社，2013年11月20日發行 [非專利文獻3]Hidemasa Torii et al., EBioMedicine, 「DOI：http://dx.doi.org/10.1016/j.ebiom.2016.12.007」. [非專利文獻4]Nat Neurosci. 2018 May;21(5):683-695. [非專利文獻5]Neuron. 2021 Jul 21;109(14):2292-2307.e5. [非專利文獻6]Aging Dis. 2021 Dec 1;12(8):2096-2112. [非專利文獻7]Front Cell Neurosci. 2021 Jan 11;14:619707. [非專利文獻8]J Clin Invest. 2017 Sep 1; 127(9): 3496-3509. [非專利文獻9]Cell Rep. 2022 Aug 23;40(8):111239. [非專利文獻10]Nature Communications volume 13, Article number: 1897 (2022) [非專利文獻11]Nature. 2010 Jun 10;465(7299):783-7. [非專利文獻12]Eur J Neurosci. 2021 Jan;53(1):140-150. [專利文獻]
[專利文獻1]WO2015/186723A1
[發明所欲解決之問題]
本發明者等人發現，特定波長之光、尤其是紫色光(360～400 nm區域之可見光線)以亮滅頻率之照射能促進寡樹突膠細胞前驅細胞及寡樹突膠細胞之生存、增生及分化，促進髓磷脂之再生及增加，使神經活化，使免疫活化。本發明係基於此種見解而完成者，其目的在於提供一種藉由以常亮或特定之亮滅頻率照射紫色光等特定波長之光而治療及/或預防脫髓鞘疾病、神經退化性疾病、腫瘤、中樞神經疾病、附隨髓磷脂形成之症狀等疾病之方法、以及用於其之裝置及程式。
又，本發明之目的亦包含提供一種將特定波長之光照射至對象，而促進對象之中樞神經系統之至少1個區域中之髓磷脂之再生或增加，治療及/或預防對象之脫髓鞘疾病、神經退化性疾病、腫瘤、中樞神經疾病、附隨髓磷脂形成之症狀等疾病之方法，以及用於其之裝置及程式。
進而，本發明之目的亦在於提供一種用以促進中樞神經系統之至少1個區域中之髓磷脂之再生或增加之方法、及用以促進中樞神經系統之至少1個區域中之寡樹突膠細胞前驅細胞或寡樹突膠細胞之生存、增生或分化之方法。 [解決問題之技術手段]
於1個態樣中，本發明係關於一種方法，其係用以針對需要治療及/或預防之對象治療及/或預防疾病之方法，該方法包含將特定波長之光照射至對象，上述疾病選自由脫髓鞘疾病、神經退化性疾病、腫瘤、中樞神經疾病及附隨髓磷脂形成之症狀所組成之群。本發明之方法包含將特定波長之光照射至對象，促進對象之中樞神經系統之至少1個區域中之髓磷脂之再生或增加，治療及/或預防對象之疾病，上述疾病選自由脫髓鞘疾病、神經退化性疾病、腫瘤、中樞神經疾病及附隨髓磷脂形成之症狀所組成之群。
又，於1個態樣中，本發明係關於一種方法，其係用以針對需要治療及/或預防之對象治療及/或預防疾病之方法，該方法包含控制光照射裝置，將特定波長之光照射至對象，藉此，促進對象之中樞神經系統之至少1個區域中之髓磷脂之再生或增加，治療及/或預防對象之疾病，上述疾病選自由脫髓鞘疾病、神經退化性疾病、腫瘤、中樞神經疾病及附隨髓磷脂形成之症狀所組成之群。於若干態樣中，上述光照射裝置具備將特定波長之光以常亮或特定之亮滅頻率照射至生物體之光源、及控制上述光源之亮滅頻率之控制部。
於本發明之上下文中，脫髓鞘疾病包含多發性硬化症、視神經脊髓炎(Devic症候群)、同心圓硬化症(Balo病)、急性播散性腦脊髓炎(ADEM)、炎症性廣泛性硬化症(Schilder病)、亞急性硬化性全腦炎(SSPE)、進行性多部腦白質病(PML)、缺氧性腦症、腦橋中央髓鞘溶解症、維生素B12缺乏症、格林巴利症候群及Binswanger病，但是並不限定於該等。
於本發明之上下文中，神經退化性疾病包含肌萎縮性側索硬化症(ALS)、阿茲海默症及脊椎損傷，但是並不限定於該等。
於本發明之上下文中，腫瘤包含腦瘤(神經膠質瘤)，但是並不限定於該等。
於本發明之上下文中，中樞神經疾病包含腦梗塞，但是並不限定於該等。
於本發明之上下文中，附隨髓磷脂形成之症狀包含疼痛、麻木、漏尿、身體搖晃、視力降低及疲勞，但是並不限定於該等。
於1個態樣中，本發明係關於一種方法，其係用以針對需要治療及/或預防之對象促進中樞神經系統之至少1個區域中之髓磷脂之再生或增加之方法，該方法包含將特定波長之光照射至對象，促進對象之中樞神經系統之至少1個區域中之髓磷脂之再生或增加。
又，於1個態樣中，本發明係關於一種方法，其係用以針對需要治療及/或預防之對象促進中樞神經系統之至少1個區域中之寡樹突膠細胞前驅細胞或寡樹突膠細胞之生存、增生或分化之方法，該方法包含將特定波長之光照射至對象，促進對象之中樞神經系統之至少1個區域中之寡樹突膠細胞前驅細胞或寡樹突膠細胞之生存、增生或分化。
於應用本發明之方法時，對象亦可為正在接受或已接受選自由類固醇、醋酸格拉默、鹽酸芬戈莫德、富馬酸西波尼莫德(Siponimod fumarate)、富馬酸二甲酯、干擾素β(干擾素β-1a或干擾素β-1b)、那他珠單抗、及奧法木單抗所組成之群之至少一種藥物之投予的患者。
本發明之方法係為了於中樞神經系統之至少1個區域中增加選自由Sox10、Cnp、Mag、Mbp、Mobp、Myrf、Pou3f1及Trf所組成之群之至少1種基因之表現，可對患者應用。
於若干態樣中，所使用之光為紫色光。
於若干態樣中，所使用之特定波長包含350～400 nm，尤其包含約380 nm。
於若干態樣中，所使用之亮滅頻率係0 Hz或30～70 Hz，尤其係0 Hz或35～60 Hz，更具體而言為0 Hz或約40 Hz。
於若干態樣中，照射條件進而包含上述光源之照射時間。
於若干態樣中，光源亦可為帶光源之眼鏡或眼鏡框架、桌面光源、行動體終端安裝光源、顏面前設置或附近設置型光源、攜帶式光源、室內照明、或桌面台燈。
於若干態樣中，本發明之方法之應用對象為人。
於1個態樣中，本發明係關於一種裝置，其具有發出光之至少1個光源、及驅動上述光源之驅動電路，上述光源發出之光係藉由向生物體照射而產生疾病之治療及/或預防效果之特定波長之光，利用光刺激治療及/或預防疾病，上述疾病選自由脫髓鞘疾病、神經退化性疾病、腫瘤、中樞神經疾病及附隨髓磷脂形成之症狀所組成之群。
又，於1個態樣中，本發明係關於一種利用光刺激再生或增加促進髓磷脂之裝置，其具有發出光之至少1個光源、及驅動上述光源之驅動電路，上述光源發出之光係藉由向生物體照射而產生促進髓磷脂之再生或增加之效果的特定波長之光。
於另1個態樣中，本發明係關於一種裝置，其具有發出光之至少1個光源、及驅動上述光源之驅動電路，上述光源發出之光係藉由向生物體照射而產生促進寡樹突膠細胞前驅細胞或寡樹突膠細胞之生存、增生或分化之效果的特定波長之光，利用光刺激促進寡樹突膠細胞前驅細胞或寡樹突膠細胞之生存、增生或分化。
於若干態樣中，本發明之裝置所具有之驅動電路包含能夠通信地連接於光源及至少1個記憶體之至少1個處理器、及用以儲存處理器能夠執行之命令之至少1個記憶體。
於1個態樣中，本發明係關於一種作動方法，其係本發明之裝置之作動方法，上述裝置具備以常亮或特定之亮滅頻率將特定波長之光照射至生物體之光源、及控制上述光源之亮滅頻率之控制部，該作動方法包含：上述控制部於0 Hz或30～75 Hz之範圍內控制上述光源之亮滅頻率的階段、及上述光源將350～400 nm之範圍之波長之光照射至生物體的階段。
於1個態樣中，本發明係關於一種電腦程式，其使具備以常亮或特定之亮滅頻率將特定波長之光照射至生物體之光源、及控制上述光源之亮滅頻率之控制部的裝置執行本發明之作動方法。
根據本發明之方法，能促進接受光之生物體之寡樹突膠細胞前驅細胞或寡樹突膠細胞之生存、增生或分化，而且促進髓磷脂之再生或增加。髓磷脂之再生或增加之促進有利於脫髓鞘疾病、神經退化性疾病、腫瘤、中樞神經疾病、附隨髓磷脂形成之症狀等疾病之治療及/或預防。
於本發明之方法及裝置中，上述光例如為紫色光。根據本發明，由於可將可見光區域外波長之紫色光照射至生物體，故而不會感覺到如白色光般之亮滅或眩光，可對生物體帶來影響。再者，紫色光係360～400 nm之波長光，該波長光係與白色光相比視覺感度較低，對生物體(尤其是人)而言不會帶來不適感或不易帶來不適感之波長區域。
於本發明之一部分之實施方式中，350～400 nm之範圍之波長之光例如亦可使用350 nm、360 nm、370 nm、380 nm、390 nm或400 nm之任一個波長之光，或藉由上述任意之波長而規定之範圍(例如，370～390 nm之範圍)中所包含的任意之波長之光。於本發明之一部分之實施方式中，波長包含約380 nm。再者，於本說明書中所使用之「約」之用語係表示包含該用語修飾之數值前後5%之數值。
於本發明之方法及裝置中，上述光之照射狀態係常亮(即，0 Hz)或超過0 Hz～150 Hz之亮滅頻率。
於本發明之一部分之實施方式中，常亮(0 Hz)之光或30～75 Hz之範圍之亮滅頻率之光例如亦可使用30 Hz、35 Hz、40 Hz、45 Hz、50 Hz、55 Hz、60 Hz、65 Hz、70 Hz或75 Hz之任一個亮滅頻率之光，或藉由上述任意之亮滅頻率而規定之範圍(例如，35～45 Hz之範圍)中所包含的任意之亮滅頻率之光。於本發明之一部分之實施方式中，亮滅頻率為約40 Hz。
於本發明之方法及裝置中，可將上述光例如以輻照度為0.5～1000 μW/cm 2之範圍內或者0.1 μW/cm 2(0.001 W/m 2)～5000 μW/cm 2(50 W/m 2)之範圍內進行照射。根據若干實施方式，於上述輻照度之範圍內照射紫色光等，可對寡樹突膠細胞帶來影響。尤其是，可確認即便是微量之弱光(光感度較弱之光)亦會產生特徵性現象。
於本發明之方法及裝置中，裝置之控制部可藉由與移動終端等隔離控制器之間之收發動作而變更上述光之照射狀態(包含常亮或亮滅頻率)、輻照度、照射時間、照射開始時間、照射結束時間、常亮或亮滅頻率等照射條件並執行。根據若干實施方式，由於隔離控制上述各種照射條件，故而可任意地設定為適合產生寡樹突膠細胞之控制之照射條件，從而獲得所期望之效果。
於本發明之方法及裝置中，上述光源可係帶光源之眼鏡(例如，參照圖2)或眼鏡框架、桌面光源、行動體終端安裝光源等顏面前設置或附近設置型光源。根據若干實施方式，由於可自容易佩戴且日常無不適感之帶光源之眼鏡或眼鏡框架等顏面前設置或附近設置型光源照射特定之光，故而實用性較高，且於各種場合或環境下均可一直照射。
於本發明之方法及裝置中，上述光源亦可為攜帶式光源等非設置型光源、或室內照明、桌面台燈、專用裝置等設置型光源。根據若干實施方式，可設為與使用環境對應之各種光源形態之裝置。例如，光源亦可與使紫色光通過之玻璃、鏡片或隱形眼鏡組合使用。又，亦可將通過使紫色光通過之玻璃、鏡片或隱形眼鏡之日光作為光源利用。
本發明之利用光刺激之方法之特徵在於，其係將特定波長之光以常亮或特定之亮滅頻率照射至生物體(例如，包含人之哺乳動物)進行寡樹突膠細胞之控制的方法，對控制接受上述光之上述生物體之寡樹突膠細胞之基因表現的光進行發光控制。
本發明之裝置之特徵在於，其係用以將紫色光之常亮光照射至生物體而治療或預防疾病之裝置，且具備發出上述紫色光之光源、及將上述紫色光照射特定之時間或特定之期間之發光時間控制部，上述疾病選自由脫髓鞘疾病、神經退化性疾病、腫瘤、中樞神經疾病及附隨髓磷脂形成之症狀所組成之群。
進而，如以下參照圖式進行說明般，於本發明之一部分之實施方式中，提供用以針對需要治療及/或預防之對象治療及/或預防上述疾病之方法，用以針對需要治療及/或預防之對象促進中樞神經系統之至少1個區域中之髓磷脂之再生或增加的方法，用以針對需要治療及/或預防之對象促進中樞神經系統之至少1個區域中之寡樹突膠細胞前驅細胞或寡樹突膠細胞之生存、增生或分化的方法，利用光刺激治療及/或預防上述疾病之裝置，利用光刺激促進髓磷脂之再生或增加之裝置，利用光刺激促進寡樹突膠細胞前驅細胞或寡樹突膠細胞之生存、增生或分化之裝置，上述裝置之作動方法，以及執行作動方法之電腦程式。
參照圖式，對本發明之用以針對需要治療及/或預防之對象治療及/或預防疾病之方法、用以針對需要治療及/或預防之對象促進中樞神經系統之至少1個區域中之髓磷脂之再生或增加之方法、用以針對需要治療及/或預防之對象促進中樞神經系統之至少1個區域中之寡樹突膠細胞前驅細胞或寡樹突膠細胞之生存、增生或分化的方法、利用光刺激治療及/或預防疾病之裝置、利用光刺激促進髓磷脂之再生或增加之裝置、利用光刺激促進寡樹突膠細胞前驅細胞或寡樹突膠細胞之生存、增生或分化之裝置、上述裝置之作動方法、以及執行作動方法之電腦程式進行說明。本發明並不限定於以下之實施方式及實施例之內容，於包含本發明之主旨之範圍內包含各種變化例或應用例。
[用以治療及/或預防疾病之方法] 本發明之用以治療及/或預防疾病之方法之特徵在於，包含對需要治療及/或預防之對象照射特定波長之光。
本發明者等人發現，藉由將特定波長之光照射至對象，可促進對象之中樞神經系統之至少1個區域中之寡樹突膠細胞前驅細胞及寡樹突膠細胞之生存、增生及分化，可使神經活化，可使免疫活化。因此，本發明之1個態樣係關於一種方法，其係用以針對需要治療及/或預防之對象促進中樞神經系統之至少1個區域中之寡樹突膠細胞前驅細胞或寡樹突膠細胞之生存、增生或分化的方法，該方法包含將特定波長之光照射至對象，促進對象之中樞神經系統之至少1個區域中之寡樹突膠細胞前驅細胞或寡樹突膠細胞之生存、增生或分化。此處，對象為具有寡樹突膠細胞之生物體，例如哺乳動物，尤其可為人。
寡樹突膠細胞係中樞神經系統中之神經膠細胞之一，亦被稱為少樹突神經膠細胞(oligodendrocyte)。構成中樞神經系統之細胞中，存在發出電氣信號並交換資訊之神經細胞、及對神經細胞供給營養並借助其作用之神經膠細胞(glia cell)。分類為神經膠細胞之寡樹突膠細胞尤其負責覆蓋神經細胞之軸突部分之髓磷脂(髓鞘)之形成。寡樹突膠細胞經過增生、移動、分化、髓磷脂化等一系列步驟，最終將軸突髓磷脂化。髓磷脂發揮絕緣體之作用，防止加快傳遞電氣信號之速度，或防止電氣信號向軸突之外漏出而與其他軸突傳遞之資訊混合。脫髓鞘疾病係由於覆蓋神經之髓磷脂消失(脫髓磷脂化)，神經信號無法順利地傳遞，而產生四肢麻木等各種神經症狀的原因不明之難治之症。抑制脫髓磷脂化、促進再髓磷脂化係脫髓鞘疾病治療之關鍵。已知寡樹突膠細胞與各種疾病有關，例如，已知隨著年齡增加而寡樹突膠細胞減少，已知因阿茲海默症而寡樹突膠細胞減少，已知寡樹突膠細胞之分化對腦梗塞之康復而言較為重要，已知寡樹突膠細胞之分化對脊椎損傷之康復而言較為重要。
寡樹突膠細胞前驅細胞或寡樹突膠細胞之生存、增生或分化之促進係藉由選自由中樞神經系統之至少1個區域中之Sox10、Cnp、Mag、Mbp、Mobp、Myrf、Pou3f1及Trf所組成之群之至少1種基因之表現的增加而指示。中樞神經系統之至少1個區域例如可為嗅腦、扁桃核、線條體、海馬、大腦新皮質、上丘腦、丘腦、下丘腦、丘腦腹部、下垂體、松果體、第三腦室、中腦蓋、大腦腳、頂蓋前區(pretectal region)、腦導水管(cerebral aqueduct)、橋、小腦、延髓、脊髓，但是並不限定於該等。本發明者等人發現，藉由將特定波長之光照射至對象，使得對象之中樞神經系統，尤其是海馬中之Sox10、Cnp、Mag、Mbp、Mobp、Myrf、Pou3f1及Trf之表現增加。因此，本發明之1個態樣亦關於一種方法，其係藉由將特定波長之光照射至對象，而使選自由對象之中樞神經系統之至少1個區域中之Sox10、Cnp、Mag、Mbp、Mobp、Myrf、Pou3f1及Trf所組成之至少1種基因之表現增加。寡樹突膠細胞前驅細胞或寡樹突膠細胞之生存、增生或分化之促進有助於髓磷脂之再生或增加之促進，甚至有助於脫髓鞘疾病、神經退化性疾病、腫瘤、中樞神經疾病、附隨髓磷脂形成之症狀等疾病之治療及/或預防。因此，本發明之1個態樣係關於一種方法，其係用以針對需要治療及/或預防之對象促進中樞神經系統之至少1個區域中之髓磷脂之再生或增加的方法，該方法包含將特定波長之光照射至對象，促進對象之中樞神經系統之至少1個區域中之髓磷脂之再生或增加。此處，對象為具有髓磷脂之生物體，例如為哺乳動物，尤其可為人。
對於對象之髓磷脂之再生或增加，例如可使用被稱為髓磷脂圖法之方法，藉由利用MRI(Magnatic Resonance Imaging，核磁共振成像)將髓磷脂可視化而進行評估(例如，參照Fujiyoshi et al.,J Neurosci. 2016 Mar 2;36(9):2796-808.)。於髓磷脂圖法中，能夠使用MRI(3特士拉(3T)裝置)，拍攝髓磷脂約10分鐘，從而可將再髓鞘化容易地可視化。
如上所述，本發明之1個態樣係關於一種方法，其係用以針對需要治療及/或預防之對象治療及/或預防疾病之方法，該方法包含將特定波長之光照射至對象，上述疾病係選自由脫髓鞘疾病、神經退化性疾病、腫瘤、中樞神經疾病及附隨髓磷脂形成之症狀所組成之群。而且，上述方法可包含將特定波長之光照射至對象，促進對象之中樞神經系統之至少1個區域中之髓磷脂之再生或增加，治療及/或預防對象之上述疾病。
脫髓鞘疾病例如可為多發性硬化症、視神經脊髓炎(Devic症候群)、同心圓硬化症(Balo病)、急性播散性腦脊髓炎(ADEM)、炎症性廣泛性硬化症(Schilder病)、亞急性硬化性全腦炎(SSPE)、進行性多部腦白質病(PML)、缺氧性腦症、腦橋中央髓鞘溶解症、維生素B12缺乏症、格林巴利症候群及Binswanger病之任一者，但是並不限定於該等。
多發性硬化症係中樞神經系統之脫髓鞘疾病之一，係以髓磷脂之損傷、腦、視神經及脊髓之功能障礙為特徵之慢性炎症性疾病。多發性硬化症發病之正確的原因尚未知。若產生多發性硬化症，則自己之免疫系統會攻擊髓鞘而產生軸突成為露出狀態之「脫髓鞘(脫髓磷脂化)」。若產生脫髓鞘則神經傳導無法順利地進行，出現神經症狀。作為主要症狀，有視力視野障礙、複視、感覺障礙、運動障礙、步行障礙、排尿障礙、構音障礙、高次腦功能障礙等。多發性硬化症(MS)可大致分為復發緩解型MS(RRMS)、二次性進行型MS(SPMS)、一次性進行型MS(PPMS)、進行型復發性MS(PRMS)之4個類型。
多發性硬化症之治療中，作為急性期短期療法，常常使用甲基潑尼松龍之大量點滴脈衝療法或血漿更換療法。該等治療法之短期性效果得到確認，但由於多發性硬化症係疾病活動性慢性持續之疾病，故而更加要求以長期之預後改善為目的之治療法。作為治療藥，除了甲基潑尼松龍等類固醇以外，還能夠利用醋酸格拉默、鹽酸芬戈莫德、富馬酸西波尼莫德、富馬酸二甲酯、干擾素β、那他珠單抗、及奧法木單抗等。因此，於本發明之方法之一部分之態樣中，對象可為正在接受或已接受選自由類固醇、醋酸格拉默、鹽酸芬戈莫德、富馬酸西波尼莫德、富馬酸二甲酯、干擾素β、那他珠單抗、及奧法木單抗所組成之群之至少一種藥物之投予的患者。可藉由將該等藥物之投予與本發明之光刺激組合而成之療法，更有效地控制疾病。因此，本發明之1個態樣亦關於一種方法，其係用以針對需要治療及/或預防之對象治療及/或預防脫髓鞘疾病之方法，該方法包含將特定波長之光照射至對象，以及將選自由類固醇、醋酸格拉默、鹽酸芬戈莫德、富馬酸西波尼莫德、富馬酸二甲酯、干擾素β、那他珠單抗、及奧法木單抗所組成之群之至少一種藥物投予至對象。
神經退化性疾病例如可為肌萎縮性側索硬化症(ALS)、阿茲海默症及脊椎損傷之任一者，但是並不限定於該等。
腫瘤例如可為腦瘤(神經膠質瘤)，但是並不限定於此。
中樞神經疾病例如可為腦梗塞，但是並不限定於此。
附隨髓磷脂形成之症狀例如可為疼痛，麻木、漏尿、身體搖晃、視力降低及疲勞，但是並不限定於此。
於本發明之方法之一部分之態樣中，所使用之光可為紫色光。又，於本發明之方法之一部分之態樣中，所使用之特定之波長可包含350～400 nm，尤其可包含約380 nm。亮滅頻率例如可為0 Hz或30～70 Hz，尤其0 Hz或35～60 Hz。亮滅頻率尤其可為0 Hz或約40 Hz。照射條件亦可進而包含光源之照射時間。光源可為帶光源之眼鏡或眼鏡框架、桌面光源、行動體終端安裝光源、顏面前設置或附近設置型光源、攜帶式光源、室內照明、或桌面台燈，但是並不限定於該等。
於本發明之一部分之實施方式中，照射光之特定之時間可為每天10秒～24小時之範圍之任意之時間，例如可為10秒、30秒、45秒、1分鐘、3分鐘、5分鐘、10分鐘、15分鐘、30分鐘、45分鐘、1小時、2小時、3小時、4小時、5小時、6小時、7小時、8小時、9小時、10小時、11小時、12小時、18小時、24小時之任一個時間、或藉由上述任意之時間而規定之範圍(例如，1～12小時之範圍)中所包含之任意之時間。持續光照射之特定之期間例如可為1天、2天、3天、4天、5天、6天、1個星期、2個星期、3個星期、1個月、2個月、3個月、6個月、1年、2年、3年、或更長之期間。
本發明之1個態樣係關於一種方法，其係用以針對需要治療及/或預防之對象治療及/或預防疾病之方法，該方法包含控制光照射裝置，將特定波長之光照射至對象，藉此，促進對象之中樞神經系統之至少1個區域中之髓磷脂之再生或增加，治療及/或預防對象之疾病，上述疾病係選自由脫髓鞘疾病、神經退化性疾病、腫瘤、中樞神經疾病及附隨髓磷脂形成之症狀所組成之群。於一部分之態樣中，光照射裝置可照射紫色光。又，於一部分之態樣中，光照射裝置可照射350～400 nm之波長之光，尤其約380 nm之波長之光。光照射裝置亦可將亮滅頻率控制為例如0 Hz或30～70 Hz，尤其0 Hz或35～60 Hz，亮滅頻率尤其可為0 Hz或約40 Hz。光照射裝置亦可為能夠控制照射時間者。光源之形態可為帶光源之眼鏡或眼鏡框架、桌面光源、行動體終端安裝光源、顏面前設置或附近設置型光源、攜帶式光源、室內照明、或桌面台燈，但是並不限定於該等。
[裝置] 本發明之1個態樣係關於一種利用光刺激治療及/或預防上述疾病之裝置。於若干態樣中，本發明之治療及/或預防上述疾病之裝置可為具有發出光之至少1個光源、及驅動上述光源之驅動電路者。此處，上述光源發出之光係藉由向生物體照射而產生治療及/或預防疾病之效果的特定波長之光。
又，本發明之1個態樣係關於利用光刺激促進髓磷脂之再生或增加之裝置。於若干態樣中，本發明之促進髓磷脂之再生或增加之裝置可為具有發出光之至少1個光源、及驅動上述光源之驅動電路者。此處，上述光源發出之光係藉由向生物體照射而產生促進髓磷脂之再生或增加之效果的特定波長之光。
進而，本發明之1個態樣係關於利用光刺激促進寡樹突膠細胞前驅細胞或寡樹突膠細胞之生存、增生或分化之裝置。於若干態樣中，本發明之促進寡樹突膠細胞前驅細胞或寡樹突膠細胞之生存、增生或分化之裝置可為具有發出光之至少1個光源、及驅動上述光源之驅動電路者。此處，上述光源發出之光係藉由向生物體照射而產生促進寡樹突膠細胞前驅細胞或寡樹突膠細胞之生存、增生或分化之效果的特定波長之光。
於本說明書中，有時將利用光刺激治療及/或預防上述疾病之裝置、利用光刺激促進髓磷脂之再生或增加之裝置、利用光刺激促進寡樹突膠細胞前驅細胞或寡樹突膠細胞之生存、增生或分化之裝置總稱為「生物體功能控制裝置」或僅稱為「裝置」。
該等裝置藉由控制光之照射狀態，可對生物體之寡樹突膠細胞前驅細胞或寡樹突膠細胞賦予刺激，使神經活化，使免疫活化。如上所述，接受光刺激之寡樹突膠細胞前驅細胞或寡樹突膠細胞中特定之基因表現增強，促進生存、增生或分化，作為其結果，促進髓磷脂之再生或增加，進而作為其結果，引導上述疾病之治療及/或預防。
於若干實施方式中，本發明之裝置如上所述，其特徵在於係用以將紫色光以常亮或特定之亮滅頻率照射至生物體而控制寡樹突膠細胞前驅細胞或寡樹突膠細胞之生存、增生或分化、髓磷脂形成等生物體功能，使神經活化，使免疫活化，進行疾病之治療或預防之裝置，且具備發出上述紫色光之光源、使上述紫色光為常亮或特定之亮滅頻率之發光週期控制部、及將上述紫色光照射特定之時間或特定之期間之發光時間控制部，且係用於控制上述生物體功能並進行疾病之治療及/或預防之裝置，上述疾病選自由脫髓鞘疾病、神經退化性疾病、腫瘤、中樞神經疾病及附隨髓磷脂形成之症狀所組成之群。
又，本發明之裝置之特徵在於，於若干實施方式中，係將紫色光之常亮光照射至生物體而控制上述生物體功能之裝置，且具備發出上述紫色光之光源、及將上述紫色光照射特定之時間或特定之期間之發光時間控制部。
又，本發明之裝置係關於一種裝置，於若干實施方式中，具有發出光之至少1個光源、及驅動上述光源之驅動電路，上述光源發出之光係藉由向生物體照射而產生上述效果之特定波長之光，且用於利用光刺激來控制上述生物體功能並進行上述疾病之治療及/或預防。因此，本發明之1個態樣係關於利用光刺激治療及/或預防上述疾病之裝置，且構成為具有發出光之至少1個光源、及驅動上述光源之驅動電路，上述驅動電路包含能夠通信地連接於光源及至少1個記憶體之至少1個處理器、及用以儲存處理器能夠執行之命令之至少1個記憶體，上述光源發出射藉由向生物體照而產生治療及/或預防上述疾病之效果的特定波長之光。又，本發明之1個態樣係關於利用光刺激促進髓磷脂之再生或增加之裝置，且構成為具有發出光之至少1個光源、及驅動上述光源之驅動電路，上述驅動電路包含能夠通信地連接於光源及至少1個記憶體之至少1個處理器、及用以儲存處理器能夠執行之命令之至少1個記憶體，上述光源發出藉由向生物體照射而產生促進髓磷脂之再生或增加之效果的特定波長之光。進而，本發明之1個態樣係關於利用光刺激促進寡樹突膠細胞前驅細胞或寡樹突膠細胞之生存、增生或分化之裝置，且構成為具有發出光之至少1個光源、及驅動上述光源之驅動電路，上述驅動電路包含能夠通信地連接於光源及至少1個記憶體之至少1個處理器、及用以儲存處理器能夠執行之命令之至少1個記憶體，上述光源發出藉由向生物體照射而產生促進寡樹突膠細胞前驅細胞或寡樹突膠細胞之生存、增生或分化之效果的特定波長之光。
(光源) 光源發出之光之波長並不特別限定，於一部分之實施方式中使用以360～400 nm定義之紫色光。
可較佳地應用振動頻率可為0(常亮，直流光)～150 Hz之光源。頻率可藉由控制部之設定，而以0.5 Hz單位或1 Hz單位進行調整，能產生任意之亮滅頻率之光。還具有如下優點，即，若增加亮滅頻率，雖然存在個體差異但是亮滅不會被注意到。亮滅頻率並不限定為實驗例中所使用之10 Hz或60 Hz。
來自光源之輻照度既可為可變的，亦可為固定值。於一部分之實施方式中，使用最大輸出310 μW/cm 2者，但並不限定於此。可為例如0.1 μW/cm 2(0.001 W/m 2)～5000 μW/cm 2(50 W/m 2)之範圍內者、例如1 μW/cm 2(0.01 W/m 2)～1000 μW/cm 2(10 W/m 2)之範圍內者、例如0.5 μW/cm 2(0.005 W/m 2)～500 μW/cm 2(5 W/m 2)之範圍內者、或0.5～1000 μW/cm 2之範圍內者等，任意地構成。進而，若為此種輻照度之光源，則亦可容易地應用於眼鏡或眼鏡框架、其他攜帶型照射裝置，故而可於日常生活中佩戴。尤其是，可確認即便為微量之較弱之光(光感度較弱之光)亦會產生特徵性現象，可期待對於包含腦之生物體之各部之影響或對細胞活性(以亦包含基因表現控制之意義下使用)之作用。
亦可利用比視感度對光進行特定。即便為較低之比視感度亦可實現本發明之特徵，故而能夠於較低之比視感度下，進行對生物體產生刺激之紫色光之亮滅照射，能對生物體無負擔地刺激所期望之部位。
光之照射時間較佳為根據其目的來任意地設定，可為短時間亦可為長時間。光亦可任意地設為間歇性(固定間隔或不定期間隔)，或者設為連續性的。光之照射時間例如可設定為上午8點至下午1點之期間、上午9點至12點之期間、或上午10點至11點之期間之時間段，期間可設為至少10分鐘、至少15分鐘、至少20分鐘、至少30分鐘、至少1小時、至少2小時、至少3小時、至少4小時、或5小時。於若干實施方式中，應用上午9點至12點之期間、3小時之照射，或上午9點至11點之期間、2小時之照射。於如此設定時間進行照射時可使用計時器功能。
光源可為帶光源之眼鏡或眼鏡框架。此種眼鏡或眼鏡框架由於係在容易佩戴且日常無不適感之眼鏡或眼鏡框架上安裝發出亮滅頻率之光源，故而實用性較高，且可於各種場合或環境下一直佩戴。又，光源可為桌面光源、行動體終端安裝光源等顏面前設置或附近設置型光源，亦可為攜帶式光源等非設置型光源，或者亦可為室內照明、桌面台燈、專用裝置等設置型光源，可設為與使用環境對應之各種光源形態之裝置。
(控制部) 控制部係控制來自光源之光之照射狀態(常亮或亮滅頻率)之部分。控制部亦可為具備用以對光源供給電力之電源者，此種電源亦可為電池，亦可為利用纜線引繞至安裝於不同位置之電池者。又，於在一個部位不移動之情形時，亦可為連接於家用電源等之形態。
較佳為，控制部藉由與移動終端等隔離控制器之間之收發動作而變更光之亮滅頻率、輻照度、照射時間、照射開始時間、照射結束時間、亮滅頻率等照射條件。此種控制部由於隔離控制上述各種照射條件，故而可任意地設定為適合於產生所期望之生物體功能控制之照射條件，從而獲得所期望之效果。
進而，控制部亦可具備光源之控制器或計時器功能。控制器可列舉使頻率或輻照度可變或者設定照射時間之功能等。又，計時器功能可列舉可設定光之輻照度時間者。此種控制器或計時器功能可與器具一體地設置，亦可作為不同構件。
作為本發明之裝置之1個形態，圖5中表示將可用於上述生物體功能控制等之裝置簡化之一例之方塊圖。圖5所示之裝置可包含本說明書中所說明之利用光刺激治療及/或預防上述疾病之裝置、利用光刺激促進髓磷脂之再生或增加之裝置、以及利用光刺激促進寡樹突膠細胞前驅細胞或寡樹突膠細胞之生存、增生或分化之裝置(可將其等簡單統稱為「生物體功能控制裝置」)所具有之各種功能，因此，於本說明書中上述所有裝置可由圖5之方塊圖表示。生物體功能控制裝置可具有光源10及控制部20。光源10照射特定波長之光。光源10所照射之光之波長較佳為包含至此為止所敍述之VL或350～400 nm，更佳為包含380 nm。光源10亦可為任意之光源，自小型、長壽命、且亮滅控制之容易度等觀點而言可較佳地使用發光二極體(LED)(紫色螢光燈之光譜之例參照圖3，LED之光譜之例參照圖4)。光源10之數量可根據作為目標之光源之照射強度及照射範圍等而設為1個亦可設為複數個。
控制部20構成為與光源10有線連接或無線連接，控制光源10之照射條件。照射條件可包含光源10之亮滅頻率及照射時間之至少一者，因此，控制部20可包含亮滅頻率控制部20a及照射時間控制部20b之至少一者。亮滅頻率可較佳為0 Hz或30～75 Hz，更佳為0 Hz或35～45 Hz，特佳為0 Hz或40 Hz。再者，亮滅頻率為0 Hz係指常亮。照射時間例如可於每天10秒～24小時之範圍內任意地設定，持續照射之特定之期間亦可任意地設定為例如1天至幾年，或更長。
控制部20可包含CPU(Central Processing Unit，中央處理單元)等處理器，執行控制光源10之照射條件之處理。控制部20進行之處理可由電腦程式實現，亦可由邏輯電路之硬體實現。電腦程式亦可記憶於電腦能夠讀取之記錄媒體。記憶電腦程式之記錄媒體亦可為非暫態之記錄媒體。非暫態之記錄媒體並不特別限定，例如，亦可為記憶卡、CD-ROM(compact disc read only memory，唯讀光碟)等記錄媒體。記憶於記錄媒體之電腦程式可經由適當之讀取器而安裝於電腦單元。作為適當之讀取器，例如於記錄媒體為記憶卡之情形時可列舉讀卡器，於記錄媒體為CD-ROM之情形時可列舉CD驅動器等。或者，電腦程式亦可為自外部之伺服器經由通信網路而下載至電腦單元者。
於本發明之裝置中，驅動電路可為包含能夠通信地連接於光源及至少1個記憶體之至少1個處理器、及用以儲存處理器能夠執行之命令之至少1個記憶體者。
圖5所示之生物體功能控制裝置之光源10可為帶光源之眼鏡或眼鏡框架、桌面光源、行動體終端安裝光源、顏面前設置或附近設置型光源、攜帶式光源、室內照明、或桌面台燈。又，生物體功能控制裝置亦可作為包含至少設有光源10及控制部20中之光源10之眼鏡或眼鏡框架、桌燈、行動終端、行動終端用盒、頭部佩戴品(帽子、耳機、頭戴式耳機等)、攜帶型燈、室內照明、或桌面台燈等帶光源之製品而提供。
如以上所說明，本發明之利用光刺激之生物體功能控制裝置可將紫色光等特定波長之光以常亮或特定之亮滅頻率照射至生物體，引導上述疾病之治療及/或預防、髓磷脂之再生或增加之促進、以及寡樹突膠細胞前驅細胞或寡樹突膠細胞之生存、增生或分化之促進。
又，本發明之1個態樣係關於利用光刺激之生物體功能控制裝置之作動方法。因此，本發明之一部分之實施方式係關於一種作動方法，其係用於控制生物體功能之裝置之作動方法，上述裝置具備將特定波長之光以常亮或特定之亮滅頻率照射至生物體之光源、及控制上述光源之亮滅頻率之控制部，上述裝置將特定波長之光以常亮或特定之亮滅頻率照射至生物體。此處，上述光源之亮滅頻率可於0 Hz或30～75 Hz之範圍內控制，又，上述光源亦可為將350～400 nm之範圍之波長之光照射至生物體者。另外，本發明之1個態樣亦關於一種電腦程式，其使具備將特定波長之光以常亮或特定之亮滅頻率照射至生物體之光源、及控制上述光源之亮滅頻率之控制部的裝置執行上述作動方法。
本發明之電腦程式亦可將命令儲存於非暫時性(non-transitory)的電腦可讀媒體。本發明之電腦程式於處理器執行命令後，可執行規定之步驟。因此，本發明之1個態樣亦關於一種電腦可讀媒體，其係儲存命令之非暫時性(non-transitory)的電腦可讀媒體，當處理器執行命令後，可使具備將特定波長之光以常亮或特定之亮滅頻率照射至生物體之光源、及控制上述光源之亮滅頻率之控制部的裝置執行以下步驟：上述控制部將上述光源之亮滅頻率控制於0 Hz或30～75 Hz之範圍內；及上述光源將350～400 nm之範圍之波長之光照射至生物體。
進而，本發明之1個態樣係關於利用光刺激治療及/或預防上述疾病之器具，上述器具可為包含使紫色光通過之玻璃、鏡片或隱形眼鏡者。藉由使用此種器具，可對寡樹突膠細胞前驅細胞或寡樹突膠細胞之生存、增生或分化、髓磷脂形成、神經之活化、或免疫之活化等生物體功能帶來較佳之影響。藉由使用此種器具，能夠治療及/或預防上述疾病。 [實施例]
實施例1 (對小鼠之光照射) 於在盒體之上部安裝有LED(白：NF2W757GT-F1，紫：NSSU123，日亞化學工業，德島)之光曝露裝置(NewOpto，神奈川，日本)中配置小鼠之籠。對照群之小鼠以12小時之光期/12小時之暗期之週期自上午8點至下午8點於白色光(WL)下飼養。實驗群之小鼠亦除了曝露於紫色光(VL)下以外，還於相同之條件下曝露於白色光下。於實驗群中，將小鼠每天上午10點至上午12點曝露於紫色光下16個星期。紫色光使用360～400 nm之波長光(峰值波長375 nm)，輻照度為0.5～1000 μW/cm 2之範圍內，以常亮(0 Hz之亮滅頻率)照射。
(組織之調製) 於進行16個星期之光照射之後，將85週齡之老齡小鼠藉由頸椎脫臼而屠殺，採取各小鼠之腦整體。將組織分為一半，一半用於免疫染色，剩餘之一半用於基因表現分析。將所有組織利用液態氮急速凍結，以-80℃保存至分析為止。
(總RNA提取) 將海馬組織利用QIAzol溶解試藥(Qiagen，德國)均質化，使用RNeasy迷你包(Qiagen，德國)提取總RNA。使用Nanodrop RNA Nano套組(2100 Agilent Bioanalyzer Technologies,CA,USA)決定所有RNA樣品之質與量。基因表現解析中僅使用RIN(RNA integrity number)超過8.0之樣品。
(定量即時PCR) 如上所述，利用QIAzol溶解試藥(Qiagen，德國)自各組織單離出總RNA，利用Nanodrop Onec(Thermo Scientific)測定濃度。反轉錄酶RNA套組(Applied Biosystems，日本)之cDNA合成中使用500 ng之總RNA。定量即時PCR依據過去之文獻中所記載之協定來執行。若簡單地進行說明，則係使用Quant studio 5於以下之條件下使用SYBR Green實施PCR反應：將50℃下2分鐘、繼而95℃下10秒鐘及60℃下1分鐘設為40個週期。各轉錄物之值於所有實驗條件下以2個樣品之平均而計算。藉由將GAPDH作為內部對照而對值進行了標準化。對於資料，將不同之群之週期閾值(Ct)利用2-ΔΔCt法進行比較並分析。
(由VL照射所致之海馬之基因表現之變化) 為了評估紫色光(VL)刺激對於腦之基因表現圖譜之影響，將老齡小鼠曝露於VL之後，對海馬進行RNA-seq解析。其結果，鑑定出包含231個上調之基因與173個下調之基因之404個DEG(有差異地表現之基因)。進行基因本體論(GO)分析，將DEG分類為上調之基因與下調之基因，結果，明確了VL刺激使與神經元之被覆、軸突被覆、及髓磷脂形成等神經電路形成相關之基因之表現增加。值得關注的是，神經膠細胞之發達、尤其是寡樹突膠細胞之分化包含於上調之基因之簇中。如此，曝露於VL之老齡小鼠表現出與寡樹突膠細胞之分化相關之基因之上調。具體而言，經VL上調之基因對於自預寡樹突膠細胞(pre-OL)向成熟寡樹突膠細胞之分化發揮重要之作用，其中包含與Sox10、Cnp、Mag、Mbp、Mobp等髓磷脂成熟相關之基因(圖6及7)。進而，VL使誘導寡樹突膠細胞分化基因之已知之Sox10輔因子即Myrf之表現增加。VL亦誘導Pou3f1或運鐵蛋白(Trf)等其他寡樹突膠細胞關聯基因(圖6)。該等資料表示VL刺激使與神經膠分化相關之基因表現變更，作為其結果，表明能夠促進髓磷脂形成，治療或預防脫髓鞘疾病。
實施例2 與實施例1相同地對自照射紫色光18個星期之88週齡之老齡小鼠獲得之腦皮質，檢測成熟之寡樹突膠細胞之生物標記即MBP(myelin basic protein)，並且以將DNA染色之DAPI進行染色。 將結果示於圖8～圖10。於圖8中，VL表示照射有紫色光之實驗群之小鼠之結果。WL表示未照射紫色光之對照群之小鼠之結果。圖9表示所獲得之腦皮質之部位。圖10係關於MBP表現之區域將實驗群之小鼠與對照群之小鼠進行對比的圖表。用於實驗之小鼠之數量為3個，對各小鼠研究3～4個部位。於圖10中，Aged表示88週齡，young表示13週齡。Mean+SEM為One-way-ANOVA+post hoc(Tukey)、*＜0.05。 如圖8及圖10所示，明確了藉由於紫色光照射之環境下飼養，腦皮質中MBP表現之區域增大，老齡之小鼠中之腦皮質中之成熟之寡樹突膠細胞增加。根據該情況可知，本發明之方法可應用於阿茲海默症、多發性硬化症、肌萎縮性側索硬化症(ALS)、脊椎損傷之康復等神經退化性疾病之治療及/或預防。又，可知本發明之方法可應用於腦瘤(神經膠質瘤)等之治療及/或預防。進而，可知本發明之方法可應用於附隨髓磷脂形成之疼痛、麻木、漏尿、身體搖晃、視力降低、疲勞等之治療及/或預防。
實施例3 對8週齡之年幼小鼠，將1個星期之短期間之紫色光與實施例1相同地照射，使用腦之海馬之組織，藉由定量PCR而對寡樹突膠細胞之生物標記即SOX10、CNP、MAG、MBP、Mobp及Myrf之基因表現進行確認。小鼠係使用C57BL/6j。實驗群之小鼠係個體數為4，自每天上午10點至上午12點曝露於紫色光中。對照群之小鼠係個體數為4，以12小時之光期/12小時之暗期之週期自上午8點至下午8點於白色光(WL)之下飼養。 將結果示於圖11。於圖11中，VL表示照射有紫色光之實驗群之小鼠之結果。WL表示未照射紫色光之對照群之小鼠之結果。 如圖11所示，於實驗群之小鼠中，與對照群之小鼠相比，腦之海馬之組織中之SOX10、CNP、MAG、MBP、Mobp及Myrf之基因表現增大。如此，可明確，年幼之狀態下，短期性紫色光充分，能使寡樹突膠細胞活化，並誘導分化。根據該情況可知，本發明之方法可應用於各種中樞神經疾病或腦瘤等之治療及/或預防、或改善健康照護。
實施例4 利用Social Defeat Stress model(社會失敗壓力模型)，對誘導抑鬱症之實驗動物(C57Bl6/J)，與實施例1相同地照射紫色光10天之後，可確認腦之Nucleus Accumbens(側坐核)中之c-Fos、MBP、CC1及Iba1之表現。 將結果示於圖12～圖14。於圖12中，VioletLight表示照射有紫色光之實驗群之小鼠之結果。WL表示未照射紫色光之對照群之小鼠之結果。於圖12中，stress表示誘導抑鬱症。non stress表示未誘導抑鬱症。圖13表示腦之Nucleus Accumbens(側坐核)之部位。圖14係將圖12之照片之結果定量化之圖表。於圖14中，WL表示未照射紫色光之對照群之小鼠之結果。cVL表示照射有紫色光之實驗群之小鼠之結果。stress表示是否誘導抑鬱症。 如圖12及圖14所示，於照射有紫色光之實驗群之小鼠中，於腦之Nucleus Accumbens(側坐核)中，成熟寡樹突膠細胞標記即CC1及MBP增加，神經活化(c-Fos)，腦之免疫細胞即微神經膠增加(Iba1)。根據該情況可明確，紫色光使因壓力而減少之寡樹突膠細胞恢復，使神經或免疫活化。因此，可知本發明之方法可應用於神經退化性疾病或腫瘤之治療及/或預防，可應用於改善健康照護。
實施例5 除了使腦之部位為Prefrontal cortex(額前皮質)來代替Nucleus Accumbens(側坐核)以外，進行與實施例4相同之實驗。 將結果示於圖15～圖17。圖16表示腦之Prefrontal cortex(額前皮質)之部位。 如圖15及圖17所示，於照射有紫色光之實驗群之小鼠中，於腦之Prefrontal cortex(額前皮質)中，成熟寡樹突膠細胞標記即CC1及MBP增加，神經活化(c-Fos)，腦之免疫細胞即微神經膠增加(Iba1)。根據該情況明確，紫色光使因壓力而減少之寡樹突膠細胞及微神經膠恢復，使神經或免疫活化。因此，可知本發明之方法可應用於神經退化性疾病或腫瘤之治療及/或預防，可應用於改善健康照護。
實施例6 利用Social Defeat Stress model(社會失敗壓力模型)，對未誘導抑鬱症之實驗動物(C57Bl6/J)與誘導抑鬱症之小鼠，與實施例1相同地照射紫色光10天。於腦之Prefrontal cortex(額前皮質)，可確認Fibroblast growth factor(FGF)之基因表現。已知FGF1及FGF22對寡樹突膠細胞之分化與髓磷脂形成而言為重要之因子。 將結果示於圖18～圖19。於圖18及圖19中，WL表示未照射紫色光之對照群之小鼠之結果。cVL表示照射有紫色光之實驗群之小鼠之結果。stress表示是否已藉由Social Defeat Stress model(社會失敗壓力模型)誘導抑鬱症。 如圖18及圖19所示，明確利用10天之紫色光照射，使得腦之Prefrontal cortex(額前皮質)中之FGF1及FGF22之基因表現增加。可知FGF1或FGF22廣泛有助於細胞之增生、修復、炎症抑制等，故而本發明之方法可用於各種用途。
實施例7 與實施例3相同地對8週齡至10週齡之年幼小鼠(C57BL/6j)照射紫色光(常亮)4個星期，可確認左腦及右腦之海馬中之FGF21 mRNA之表現。 將結果示於圖20。WL表示自8點至20點照射50 lux之白色光之對照群。VL表示除了自8點至20點照射50 lux之白色光以外，還自8點至11點照射紫色光之實驗群。WL之個體數為4，VL之個體數為4。 如圖20所示，於右腦之海馬中FGF21之表現被誘導。可知FGF21誘導寡樹突膠細胞之分化。又，亦報告有FGF21於腦中改善認知功能。根據該情況可知，本發明之方法可應用於誘導寡樹突膠細胞之分化、腦之認知功能之改善。
實施例8 除了將紫色光以40 Hz之亮滅頻率進行照射來代替將紫色光以常亮(0 Hz之亮滅頻率)照射以外，與實施例1～實施例7相同。
實施例9 除了使用P301S變異型人類Tau轉基因小鼠(PS19)這一阿茲海默症模型動物，照射40 Hz紫色光以外，進行與該等實施例相同之實驗，可確認髓磷脂形成基因之MAG(Myelin Associated Glycoprotein，髓鞘相關糖蛋白)之表現。 將結果示於圖21。於圖21中，40 Hz VL表示照射有40 Hz紫色光之實驗群。cWL表示對照群。 如圖21所示，藉由40 Hz紫色光之照射，髓磷脂形成基因之MAG(Myelin Associated Glycoprotein)之表現增加。根據該情況可知，40 Hz之紫色光之照射促進寡樹突膠細胞之分化。
於本說明書中提及之所有刊物、申請案、標準、及專利均係藉由參照之方式全部併入本文中，當用語發生矛盾時，本說明書優先。本發明之範圍並不由本說明書中所記載之特定之實施方式限定。實際上，除了本說明書中所記載之內容以外，業者還可根據上述說明及隨附之圖式明確本發明之各種改變。上述修正包含於隨附之申請專利範圍內。上述實施方式之一部分或全部亦可記載於以下之附記中，但本申請案之揭示事項並不限定於以下之附記。
(附記1) 一種方法，其係用以針對需要治療及/或預防之對象治療及/或預防疾病之方法，該方法包含將特定波長之光照射至對象，上述疾病選自由脫髓鞘疾病、神經退化性疾病、腫瘤、中樞神經疾病及附隨髓磷脂形成之症狀所組成之群。 (附記2) 如附記1之方法，其中上述方法包含將特定波長之光照射至對象，促進對象之中樞神經系統之至少1個區域中之髓磷脂之再生或增加，治療及/或預防對象之疾病，上述疾病選自由脫髓鞘疾病、神經退化性疾病、腫瘤、中樞神經疾病及附隨髓磷脂形成之症狀所組成之群。 (附記3) 一種方法，其係用以針對需要治療及/或預防之對象治療及/或預防疾病之方法，該方法包含控制光照射裝置，將特定波長之光照射至對象，藉此，促進對象之中樞神經系統之至少1個區域中之髓磷脂之再生或增加，治療及/或預防對象之疾病，上述疾病選自由脫髓鞘疾病、神經退化性疾病、腫瘤、中樞神經疾病及附隨髓磷脂形成之症狀所組成之群。 (附記4) 如附記3之方法，其中上述光照射裝置具備將特定波長之光以常亮或特定之亮滅頻率照射至生物體之光源、及控制上述光源之亮滅頻率之控制部。 (附記5) 如附記1至4中任一項之方法，其中脫髓鞘疾病選自由多發性硬化症、視神經脊髓炎(Devic症候群)、同心圓硬化症(Balo病)、急性播散性腦脊髓炎(ADEM)、炎症性廣泛性硬化症(Schilder病)、亞急性硬化性全腦炎(SSPE)、進行性多部腦白質病(PML)、缺氧性腦症、腦橋中央髓鞘溶解症、維生素B12缺乏症、格林巴利症候群及Binswanger病所組成之群。 (附記6) 如附記1至5中任一項之方法，其中神經退化性疾病選自由肌萎縮性側索硬化症(ALS)、阿茲海默症及脊椎損傷所組成之群。 (附記7) 如附記1至6中任一項之方法，其中腫瘤係腦瘤(神經膠質瘤)。 (附記8) 如附記1至7中任一項之方法，其中中樞神經疾病係腦梗塞。 (附記9) 如附記1至8中任一項之方法，其中附隨髓磷脂形成之症狀選自由疼痛、麻木、漏尿、身體搖晃、視力降低及疲勞所組成之群。 (附記10) 一種方法，其係用以針對需要治療及/或預防之對象促進中樞神經系統之至少1個區域中之髓磷脂之再生或增加之方法，該方法包含將特定波長之光照射至對象，促進對象之中樞神經系統之至少1個區域中之髓磷脂之再生或增加。 (附記11) 一種方法，其係用以針對需要治療及/或預防之對象促進中樞神經系統之至少1個區域中之寡樹突膠細胞前驅細胞或寡樹突膠細胞之生存、增生或分化之方法，該方法包含將特定波長之光照射至對象，促進對象之中樞神經系統之至少1個區域中之寡樹突膠細胞前驅細胞或寡樹突膠細胞之生存、增生或分化。 (附記12) 如附記1至11中任一項之方法，其中對象正在接受或已接受選自由類固醇、醋酸格拉默、鹽酸芬戈莫德、富馬酸西波尼莫德、富馬酸二甲酯、干擾素β、那他珠單抗、及奧法木單抗所組成之群之至少一種藥物之投予。 (附記13) 如附記1至12中任一項之方法，其中於中樞神經系統之至少1個區域中使選自由Sox10、Cnp、Mag、Mbp、Mobp、Myrf、Pou3f1及Trf所組成之群之至少1種基因之表現增加。 (附記14) 如附記1至13中任一項之方法，其中上述光為紫色光。 (附記15) 如附記1至14中任一項之方法，其中上述特定波長包含350～400 nm。 (附記16) 如附記15之方法，其中上述特定波長包含約380 nm。 (附記17) 如附記1至16中任一項之方法，其中亮滅頻率為0 Hz或30～70 Hz。 (附記18) 如附記17之方法，其中上述亮滅頻率為0 Hz或35～60 Hz。 (附記19) 如附記18之方法，其中上述亮滅頻率為0 Hz或約40 Hz。 (附記20) 如附記1至19中任一項之方法，其中照射條件進而包含上述光源之照射時間。 (附記21) 如附記1至20中任一項之方法，其中光源為帶光源之眼鏡或眼鏡框架、桌面光源、行動體終端安裝光源、顏面前設置或附近設置型光源、攜帶式光源、室內照明、或桌面台燈。 (附記22) 如附記1至21中任一項之方法，其中對象為人。 (附記23) 一種裝置，其係利用光刺激治療及/或預防疾病之裝置，其具有： 發出光之至少1個光源、及 驅動上述光源之驅動電路， 上述光源發出之光係藉由向生物體照射而產生治療及/或預防疾病之效果的特定波長之光； 上述疾病選自由脫髓鞘疾病、神經退化性疾病、腫瘤、中樞神經疾病及附隨髓磷脂形成之症狀所組成之群。 (附記24) 一種利用光刺激促進髓磷脂之再生或增加之裝置，其具有： 發出光之至少1個光源、及 驅動上述光源之驅動電路， 上述光源發出之光係藉由向生物體照射而產生促進髓磷脂之再生或增加之效果的特定波長之光。 (附記25) 一種利用光刺激促進寡樹突膠細胞前驅細胞或寡樹突膠細胞之生存、增生或分化之裝置，其具有： 發出光之至少1個光源、及 驅動上述光源之驅動電路， 上述光源發出之光係藉由向生物體照射而產生促進寡樹突膠細胞前驅細胞或寡樹突膠細胞之生存、增生或分化之效果的特定波長之光。 (附記26) 如附記23至25中任一項之裝置，其中上述驅動電路包含： 能夠通信地連接於光源及至少1個記憶體之至少1個處理器、及 用以儲存處理器能夠執行之命令之至少1個記憶體。 (附記27) 一種作動方法，其係如附記23至26中任一項之裝置之作動方法，且上述裝置具備將特定波長之光以常亮或特定之亮滅頻率照射至生物體之光源、及控制上述光源之亮滅頻率之控制部，該作動方法包含：上述控制部於0 Hz或30至75 Hz之範圍內控制上述光源之亮滅頻率的階段、及上述光源將350至400 nm之範圍之波長之光照射至生物體的階段。 (附記28) 一種電腦程式，其使具備將特定波長之光以常亮或特定之亮滅頻率照射至生物體之光源、及控制上述光源之亮滅頻率之控制部的裝置執行如附記27之作動方法。 (附記29) 一種方法，其藉由將特定波長之光照射至對象，而使選自由對象之中樞神經系統之至少1個區域中之Sox10、Cnp、Mag、Mbp、Mobp、Myrf、Pou3f1及Trf所組成之群之至少1種基因之表現增加。 (附記30) 一種方法，其係用以針對需要治療及/或預防之對象治療及/或預防脫髓鞘疾病之方法，該方法包含將特定波長之光照射至對象、以及將選自由類固醇、醋酸格拉默、鹽酸芬戈莫德、富馬酸西波尼莫德、富馬酸二甲酯、干擾素β、那他珠單抗、及奧法木單抗所組成之群之至少一種藥物投予至對象。 (附記31) 一種裝置，其係利用光刺激治療及/或預防疾病之裝置，且其構成為具有： 發出光之至少1個光源、及 驅動上述光源之驅動電路， 上述驅動電路包含能夠通信地連接於光源及至少1個記憶體之至少1個處理器、及用以儲存處理器能夠執行之命令之至少1個記憶體， 上述光源發出藉由向生物體照射而產生治療及/或預防疾病之效果的特定波長之光； 上述疾病選自由脫髓鞘疾病、神經退化性疾病、腫瘤、中樞神經疾病及附隨髓磷脂形成之症狀所組成之群。 (附記32) 一種利用光刺激促進髓磷脂之再生或增加之裝置，其構成為具有： 發出光之至少1個光源、及 驅動上述光源之驅動電路， 上述驅動電路包含能夠通信地連接於光源及至少1個記憶體之至少1個處理器、及用以儲存處理器能夠執行之命令之至少1個記憶體； 上述光源發出藉由向生物體照射而產生促進髓磷脂之再生或增加之效果的特定波長之光。 (附記33) 一種利用光刺激促進寡樹突膠細胞前驅細胞或寡樹突膠細胞之生存、增生或分化之裝置，其構成為具有： 發出光之至少1個光源、及 驅動上述光源之驅動電路， 上述驅動電路包含能夠通信地連接於光源及至少1個記憶體之至少1個處理器、及用以儲存處理器能夠執行之命令之至少1個記憶體； 上述光源發出藉由向生物體照射而產生促進寡樹突膠細胞前驅細胞或寡樹突膠細胞之生存、增生或分化之效果的特定波長之光。 (附記34) 一種電腦可讀媒體，其係儲存有命令之非暫時性(non-transitory)的電腦可讀媒體，當處理器執行命令後，可使具備將特定波長之光以常亮或特定之亮滅頻率照射至生物體之光源、及控制上述光源之亮滅頻率之控制部的裝置執行以下步驟： 上述控制部將上述光源之亮滅頻率控制於0 Hz或30至75 Hz之範圍內；及 上述光源將350至400 nm之範圍之波長之光照射至生物體。 (附記35) 一種器具，其係包含使紫色光通過之玻璃、鏡片或隱形眼鏡之利用光刺激治療及/或預防疾病之器具，且上述疾病選自由脫髓鞘疾病、神經退化性疾病、腫瘤、中樞神經疾病及附隨髓磷脂形成之症狀所組成之群。
10:光源 20:控制部 20a:亮滅頻率控制部 20b:照射時間控制部
圖1(A)、(B)係腦之各部之說明圖。 圖2係照射紫色光之紫色光眼鏡之一例。 圖3係表示紫色螢光燈之光之分光輻照度與波長之關係的圖表。 圖4係峰值波長為375 nm之LED之光譜。 圖5係本發明之生物體功能控制裝置之一形態之方塊圖。 圖6係表示藉由紫色光(VL)而使表現上調之基因中與髓磷脂形成及寡樹突膠細胞分化相關之基因之箱形圖。WL：白色光，VL：紫色光。 圖7係表示寡樹突膠細胞分化標記分子之表現圖案之圖。OPC：寡樹突膠細胞前驅細胞，pre-OL：預寡樹突膠細胞，OL：成熟寡樹突膠細胞。 圖8係表示自實驗群之小鼠(VL)及對照群之小鼠(WL)獲得之腦皮質中之MBP及DNA的照片。 圖9係表示自實驗群之小鼠(VL)及對照群之小鼠(WL)獲得之腦皮質之部位的圖。 圖10係關於MBP表現之區域，將實驗群之小鼠(VL)與對照群之小鼠(WL)進行對比之圖表。 圖11係藉由定量PCR而確認寡樹突膠細胞之生物標記SOX10、CNP、MAG、MBP、Mobp及Myrf之腦之海馬之組織中之基因表現的圖表。 圖12係表示腦之Nucleus Accumbens(側坐核)中之c-Fos、MBP、CC1及Iba1之表現的照片。 圖13係表示腦之Nucleus Accumbens(側坐核)之部位之圖。 圖14係關於腦之Nucleus Accumbens(側坐核)中之c-Fos、MBP、CC1及Iba1之表現，將誘導抑鬱症之實驗群(cVL)與誘導抑鬱症之對照群(WL)及不誘導抑鬱症之對照群(WL)進行對比的圖表。 圖15係表示腦之Prefrontal cortex(額前皮質)中之c-Fos、MBP、CC1及Iba1之表現的照片。 圖16係表示腦之Prefrontal cortex(額前皮質)之部位之圖。 圖17係關於腦之Prefrontal cortex(額前皮質)中之c-Fos、MBP、CC1及Iba1之表現，將誘導抑鬱症之實驗群(cVL)與誘導抑鬱症之對照群(WL)及不誘導抑鬱症之對照群(WL)進行對比的圖表。 圖18係關於腦之Prefrontal cortex(額前皮質)中之FGF1之表現，將誘導抑鬱症之實驗群(cVL)與誘導抑鬱症之對照群(WL)及不誘導抑鬱症之對照群(WL)進行對比的圖表。 圖19係關於腦之Prefrontal cortex(額前皮質)中之FGF22之表現，將誘導抑鬱症之實驗群(cVL)與誘導抑鬱症之對照群(WL)及不誘導抑鬱症之對照群(WL)進行對比的圖表。 圖20係關於左腦及右腦之海馬中之FGF21mRNA之表現，將實驗群(VL)與對照群(WL)進行對比之圖表。左側表示左腦，右側表示右腦。 圖21係將照射有40 Hz紫色光之P301S變異人類T蛋白基因導入小鼠(PS19)之阿茲海默症模型動物中之MAG之表現(40 Hz VL)與對照群(cWL)進行對比的圖表。

Claims (28)

  1. 一種方法，其係用以針對需要治療及/或預防之對象治療及/或預防疾病之方法，該方法包含將特定波長之光照射至對象，上述疾病選自由脫髓鞘疾病、神經退化性疾病、腫瘤、中樞神經疾病及附隨髓磷脂形成之症狀所組成之群。
  2. 如請求項1之方法，其中上述方法包含將特定波長之光照射至對象，促進對象之中樞神經系統之至少1個區域中之髓磷脂之再生或增加，治療及/或預防對象之疾病，上述疾病選自由脫髓鞘疾病、神經退化性疾病、腫瘤、中樞神經疾病及附隨髓磷脂形成之症狀所組成之群。
  3. 一種方法，其係用以針對需要治療及/或預防之對象治療及/或預防疾病之方法，該方法包含控制光照射裝置，將特定波長之光照射至對象，藉此，促進對象之中樞神經系統之至少1個區域中之髓磷脂之再生或增加，治療及/或預防對象之疾病，上述疾病選自由脫髓鞘疾病、神經退化性疾病、腫瘤、中樞神經疾病及附隨髓磷脂形成之症狀所組成之群。
  4. 如請求項3之方法，其中上述光照射裝置具備將特定波長之光以常亮或特定之亮滅頻率照射至生物體之光源、及控制上述光源之亮滅頻率之控制部。
  5. 如請求項1至4中任一項之方法，其中脫髓鞘疾病選自由多發性硬化症、視神經脊髓炎(Devic症候群)、同心圓硬化症(Balo病)、急性播散性腦脊髓炎(ADEM)、炎症性廣泛性硬化症(Schilder病)、亞急性硬化性全腦炎(SSPE)、進行性多部腦白質病(PML)、缺氧性腦症、腦橋中央髓鞘溶解症、維生素B12缺乏症、格林巴利症候群及Binswanger病所組成之群。
  6. 如請求項1至5中任一項之方法，其中神經退化性疾病選自由肌萎縮性側索硬化症(ALS)、阿茲海默症及脊椎損傷所組成之群。
  7. 如請求項1至6中任一項之方法，其中腫瘤係腦瘤(神經膠質瘤)。
  8. 如請求項1至7中任一項之方法，其中中樞神經疾病係腦梗塞。
  9. 如請求項1至8中任一項之方法，其中附隨髓磷脂形成之症狀選自由疼痛、麻木、漏尿、身體搖晃、視力降低及疲勞所組成之群。
  10. 一種方法，其係用以針對需要治療及/或預防之對象促進中樞神經系統之至少1個區域中之髓磷脂之再生或增加之方法，該方法包含將特定波長之光照射至對象，促進對象之中樞神經系統之至少1個區域中之髓磷脂之再生或增加。
  11. 一種方法，其係用以針對需要治療及/或預防之對象促進中樞神經系統之至少1個區域中之寡樹突膠細胞前驅細胞或寡樹突膠細胞之生存、增生或分化之方法，該方法包含將特定波長之光照射至對象，促進對象之中樞神經系統之至少1個區域中之寡樹突膠細胞前驅細胞或寡樹突膠細胞之生存、增生或分化。
  12. 如請求項1至11中任一項之方法，其中對象正在接受或已接受選自由類固醇、醋酸格拉默、鹽酸芬戈莫德、富馬酸西波尼莫德、富馬酸二甲酯、干擾素β、那他珠單抗、及奧法木單抗所組成之群之至少一種藥物之投予。
  13. 如請求項1至12中任一項之方法，其中於中樞神經系統之至少1個區域中使選自由Sox10、Cnp、Mag、Mbp、Mobp、Myrf、Pou3f1及Trf所組成之群之至少1種基因之表現增加。
  14. 如請求項1至13中任一項之方法，其中上述光為紫色光。
  15. 如請求項1至14中任一項之方法，其中上述特定波長包含350～400 nm。
  16. 如請求項15之方法，其中上述特定波長包含約380 nm。
  17. 如請求項1至16中任一項之方法，其中亮滅頻率為0 Hz或30～70 Hz。
  18. 如請求項17之方法，其中上述亮滅頻率為0 Hz或35～60 Hz。
  19. 如請求項18之方法，其中上述亮滅頻率為0 Hz或約40 Hz。
  20. 如請求項1至19中任一項之方法，其中照射條件進而包含上述光源之照射時間。
  21. 如請求項1至20中任一項之方法，其中光源為帶光源之眼鏡或眼鏡框架、桌面光源、行動體終端安裝光源、顏面前設置或附近設置型光源、攜帶式光源、室內照明、或桌面台燈。
  22. 如請求項1至21中任一項之方法，其中對象為人。
  23. 一種裝置，其係利用光刺激治療及/或預防疾病之裝置，其具有： 發出光之至少1個光源、及 驅動上述光源之驅動電路， 上述光源發出之光係藉由向生物體照射而產生治療及/或預防疾病之效果的特定波長之光； 上述疾病選自由脫髓鞘疾病、神經退化性疾病、腫瘤、中樞神經疾病及附隨髓磷脂形成之症狀所組成之群。
  24. 一種利用光刺激促進髓磷脂之再生或增加之裝置，其具有： 發出光之至少1個光源、及 驅動上述光源之驅動電路， 上述光源發出之光係藉由向生物體照射而產生促進髓磷脂之再生或增加之效果的特定波長之光。
  25. 一種利用光刺激促進寡樹突膠細胞前驅細胞或寡樹突膠細胞之生存、增生或分化之裝置，其具有： 發出光之至少1個光源、及 驅動上述光源之驅動電路， 上述光源發出之光係藉由向生物體照射而產生促進寡樹突膠細胞前驅細胞或寡樹突膠細胞之生存、增生或分化之效果的特定波長之光。
  26. 如請求項23至25中任一項之裝置，其中上述驅動電路包含： 能夠通信地連接於光源及至少1個記憶體之至少1個處理器、及 用以儲存處理器能夠執行之命令之至少1個記憶體。
  27. 一種作動方法，其係如請求項23至26中任一項之裝置之作動方法，且上述裝置具備將特定波長之光以常亮或特定之亮滅頻率照射至生物體之光源、及控制上述光源之亮滅頻率之控制部，該作動方法包含：上述控制部於0 Hz或30至75 Hz之範圍內控制上述光源之亮滅頻率的階段、及上述光源將350至400 nm之範圍之波長之光照射至生物體的階段。
  28. 一種電腦程式，其使具備將特定波長之光以常亮或特定之亮滅頻率照射至生物體之光源、及控制上述光源之亮滅頻率之控制部的裝置執行如請求項27之作動方法。
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