JP2017141175A

JP2017141175A - 多発性硬化症の予防および／または治療剤

Info

Publication number: JP2017141175A
Application number: JP2016022304A
Authority: JP
Inventors: 清至勝又; Seiji Katsumata; 貴樹小宮; Takaki Komiya; 光絵石坂; Mitsue Ishizaka
Original assignee: Ono Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Ono Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2016-02-09
Filing date: 2016-02-09
Publication date: 2017-08-17

Abstract

【課題】公知のＴＳＰＯ拮抗剤の中から優れた多発性硬化症の予防および／または治療剤を見出し、提供すること。【解決手段】本発明化合物は、式【化１】で示される（１Ｓ）−２−アセチル−１−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−５−フルオロ−１，２，３，９−テトラヒドロスピロ［β−カルボリン−４，１’−シクロプロパン］で示される化合物であり、公知のＴＳＰＯ拮抗剤と比較し、ＥＡＥモデルにおける神経症状スコアを有意に抑制する作用を有するため、多発性硬化症の優れた予防および／または治療剤となり得る。【選択図】なし

Description

本発明は、（１Ｓ）−２−アセチル−１−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−５−フルオロ−１，２，３，９−テトラヒドロスピロ［β−カルボリン−４，１’−シクロプロパン］（以下、本発明化合物と略記することがある。）を投与することを特徴とする、多発性硬化症の予防および／または治療剤に関する。

多発性硬化症（multiple sclerosis：ＭＳ）とは、中枢神経系の慢性炎症性脱髄疾患であり、脳および脊髄に広く散在する脱髄斑を特徴とする。視覚および眼球運動異常、感覚異常、筋力低下、膀胱直腸障害、歩行障害等が主症状であり、神経の病変部位によって異なる。ＭＳの病因は未だ明らかとはなっていないが、一般的には免疫機構が関与していると考えられている。多発性硬化症の症状は、再発・寛解を繰り返し、その期間も長期に亘るため、患者の生活の質（ＱＯＬ）を著しく低下させることとなっている。疫学的調査によれば、全世界では約２５０万人が罹患していると言われ、また欧米では本疾患の有病率が比較的高いのに比べ、日本ではその約５分の１にとどまることから、遺伝的要因、環境的要因によるものがあると考えられている。これまで、多発性硬化症を治療し得る薬剤として、インターフェロンβ、Ｓ１Ｐ受容体調節薬、ステロイド系薬剤等が上市されているが、これらとは薬理作用の異なる薬剤が望まれている。

一方、ＴＳＰＯ（Translocator protein １８ｋＤａ）は、ＭＢＲ（ミトコンドリア型ベンゾジアゼピン受容体）、またはＰＢＲ（末梢性ベンゾジアゼピン受容体）とも呼ばれるタンパク質であり、ＩＢＳ（過敏性腸症候群）に代表されるストレス性疾患の薬理標的として注目されている。ＴＳＰＯは、マクロファージ、小グリア細胞、反応性アストロサイト等の様々な細胞のミトコンドリア外膜に存在し、コレステロールの輸送やステロイド生成に関与することが知られている（非特許文献１参照）。ストレス状態時には、ステロイドの一種である脳内ニューロステロイド量が変化することにより、興奮性および抑制性情報伝達系のバランスが崩れることで、神経系、免疫系、内分泌系の活動も変化し、各種ストレス性疾患が引き起こされると考えられている。近年、多発性硬化症等の中枢神経系の炎症性疾患の患者において、脳の炎症部位でＴＳＰＯの発現が上昇していること（非特許文献２および３参照）が複数報告されている。また、ＧＡＢＡ_Ａ受容体に対するアロステリック作用を有し、かつＴＳＰＯリガンドとして知られているエチフォキシン（etifoxine）が、多発性硬化症の動物モデルとして知られている実験的自己免疫性脳脊髄炎（Experimental autoimmune ecephalomyelitis；ＥＡＥ）モデルにおいて、神経症状を改善したことが報告されている（非特許文献４参照）。

しかしながら、これらの先行技術文献では、多発性硬化症の患者において、ＴＳＰＯの発現上昇が観察されていることや、複数の薬理作用を有するＴＳＰＯリガンドが多発性硬化症の動物モデルで効果を示したことに留まり、ＴＳＰＯ拮抗作用を有する本発明化合物（特許文献１参照）が、公知のＴＳＰＯ拮抗剤と比較し、優れた多発性硬化症の治療剤になり得ることについて記載も示唆もなされていない。

国際公開第２００６／０６８１６４号パンフレット

プロシーディングス・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンス・オブ・ザ・ユナイテッド・ステイツ・オブ・アメリカ（Proceedings of the National Academy of Science of the United States of America）、第８９巻、３８０５−３８０９ページ、１９７７年ブレイン（Brain）、第１２３巻、２３２１−２３３７ページ、２０００年ジャーナル・オブ・ニューロイミューン・ファーマコロジー（Jornal of Neuroimmune Pharmacology）、第８巻、第１号、５１−５７ページ、２０１３年ＥＭＢＯ・モレキュラー・メディシン（ＥＭＢＯ molecular medicine）、第５巻、８９１−９０３ページ、２０１３年

本発明の課題は、優れた多発性硬化症の治療剤を提供することにある。

本発明者らは、前記課題を解決するため、鋭意検討した結果、本発明化合物が公知の化合物と比較し、多発性硬化症の優れた治療効果を有することを見出し、本発明を完成させた。

すなわち、本発明は、
［１］式

で示される（１Ｓ）−２−アセチル−１−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−５−フルオロ−１，２，３，９−テトラヒドロスピロ［β−カルボリン−４，１’−シクロプロパン］を含有してなる多発性硬化症の予防および／または治療剤、
［２］（１Ｓ）−２−アセチル−１−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−５−フルオロ−１，２，３，９−テトラヒドロスピロ［β−カルボリン−４，１’−シクロプロパン］を含有してなる多発性硬化症の再発予防および／または身体的障害の進行抑制剤、
［３］多発性硬化症の身体的障害が、脊髄症、レルミット徴候、視神経腫脹、視交叉病変、水平性半盲、視力障害、複視、中心視力の低下、部分的失明、核間性眼筋麻痺、眼振、めまい、小脳失調、四肢の麻痺、感覚障害、膀胱直腸障害、歩行障害、有痛性強直性痙攣、ウートフ兆候、排尿障害、性機能障害、便秘、認知障害、感覚障害、難治性吃逆、悪心、または嘔吐である前記［２］記載の剤、
［４］（１Ｓ）−２−アセチル−１−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−５−フルオロ−１，２，３，９−テトラヒドロスピロ［β−カルボリン−４，１’−シクロプロパン］と、ステロイド、免疫抑制薬、アルキル化薬、抗癌性抗生物質、Ｓ１Ｐ受容体調整薬、抗ＣＤ５２抗体、抗α４インテグリン抗体、インターフェロンβ、フマル酸ジメチルおよび酢酸グラチラマーからなる群から選択される少なくとも１つの薬物とを組み合わせてなる医薬、
［５］（１Ｓ）−２−アセチル−１−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−５−フルオロ−１，２，３，９−テトラヒドロスピロ［β−カルボリン−４，１’−シクロプロパン］の有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする多発性硬化症の予防および／または治療方法、
［６］多発性硬化症の予防および／または治療剤を製造するための、（１Ｓ）−２−アセチル−１−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−５−フルオロ−１，２，３，９−テトラヒドロスピロ［β−カルボリン−４，１’−シクロプロパン］の使用、および
［７］多発性硬化症の予防および／または治療用の（１Ｓ）−２−アセチル−１−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−５−フルオロ−１，２，３，９−テトラヒドロスピロ［β−カルボリン−４，１’−シクロプロパン］等に関する。

本発明化合物は、公知のＴＳＰＯ拮抗剤と比較して、多発性硬化症の優れた治療効果を有するため、医薬として有用である。

マウスＥＡＥモデルにおける、免疫処置後日数に応じた本発明化合物の１０ｍｇ／ｋｇまたは３０ｍｇ／ｋｇ投与後の神経症状スコアの推移を表す。マウスＥＡＥモデルにおける、免疫処置後日数に応じた本発明化合物の１０ｍｇ／ｋｇまたは３０ｍｇ／ｋｇ投与後の累積神経症状スコアを表す。マウスＥＡＥモデルにおける、免疫処置後日数に応じた比較化合物ＡおよびＢの３０ｍｇ／ｋｇ投与後の神経症状スコアの推移を表す。マウスＥＡＥモデルにおける、免疫処置後日数に応じた比較化合物ＡおよびＢの３０ｍｇ／ｋｇ投与後の累積神経症状スコアを表す。

以下、本発明を詳細に説明する。

本発明において、本発明化合物、すなわち、（１Ｓ）−２−アセチル−１−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−５−フルオロ−１，２，３，９−テトラヒドロスピロ［β−カルボリン−４，１’−シクロプロパン］は、以下の構造式で表される。

本発明において、本発明化合物は、特許文献１に記載の実施例３６（２）→実施例３８に記載の方法にしたがって製造することができる。

本発明において、ＴＳＰＯとは、Translocator protein １８ｋＤａを意味し、ＭＢＲ（Mitochondrial benzodiazepine receptor；ミトコンドリア型ベンゾジアゼピン受容体）、またはＰＢＲ（Peripheral benzodiazepine receptor；末梢性ベンゾジアゼピン受容体）とも呼ばれる受容体タンパク質を意味する。

本発明において、多発性硬化症（ＭＳと略記することもある）とは、日本神経学会、日本神経免疫学会、日本神経治療学会「多発性硬化症治療ガイドライン２０１０」の「診断基準」に記載される、ＭｃＤｏｎａｌｄの改訂診断基準（２００５年）、または厚生労働省免疫性疾患調査研究所のＭＳ診断基準（２００３年）のいずれか、またはこれらの組合せによって多発性硬化症と診断された疾患を意味する。

本発明において、多発性硬化症には、例えば、再発寛解型ＭＳ（relapsing-remitting multiple sclerosis；ＲＲＭＳ）、一次性進行型ＭＳ（primary progressive multiple sclerosis；ＰＰＭＳ）、二次性進行型ＭＳ（secondary progressive multiple sclerosis；ＳＰＭＳ）、逆行再発型ＭＳが含まれる。

本発明において、多発性硬化症に伴う身体的障害としては、例えば、脊髄症、レルミット（Lhermitte）徴候、視神経腫脹、視交叉病変、水平性半盲、視力障害、複視、中心視力の低下、部分的失明、核間性眼筋麻痺、眼振、めまい、小脳失調、四肢の麻痺、感覚障害、膀胱直腸障害、歩行障害、有痛性強直性痙攣、ウートフ（Uthoff）兆候、排尿障害、性機能障害、便秘、認知障害、感覚障害、難治性吃逆、悪心、または嘔吐が挙げられる。

本発明において、ＴＳＰＯリガンドとしては、ＡＣ−５２１６、ＰＢＲ２８、ＤＰＡ７１３、ＤＡＡ１１０６、ＰＫ１１１９５、特許文献１記載の実施例化合物等が挙げられる。

本発明において、ＡＣ−５２１６は、Ｎ−ベンジル−Ｎ−エチル−２−（７−メチル−８−オキソ−２−フェニル−７，８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）アセトアミド（ＣＡＳ登録番号：２２６９５４−０４−７）を意味し、ＰＢＲ２８は、Ｎ−（２−メトキシベンジル）−Ｎ−［４−（フェノキシ）ピリジン−３−イル］アセトアミド（ＣＡＳ登録番号：２５３３０７−６５−２）を意味し、ＤＰＡ７１３は、Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−［２−（４−メトキシフェニル）−５，７−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］アセトアミド（ＣＡＳ登録番号：３８６２９７−９７−８）を意味し、ＤＡＡ１１０６は、Ｎ−（２−フェノキシ−５−フルオロフェニル）−Ｎ−（２，５−ジメトキシベンジル）アセトアミド（ＣＡＳ登録番号：２２０５５１−９２−８）を意味し、ＰＫ１１１９５は、１−（２−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルプロピル）イソキノリン−３−カルボキサミド（ＣＡＳ登録番号：８５５３２−７５−８）を意味する。

［毒性］
本発明化合物の毒性は十分に低いものであり、医薬品として安全に使用することができる。

［医薬品への適用］
本発明化合物は、ＴＳＰＯ拮抗作用を有するため、多発性硬化症の予防および／または治療剤として有用である。また、本発明化合物は、多発性硬化症の再発予防および／または身体的障害の進行抑制剤としても有用である。さらに、本発明化合物は後記する生物学的実施例に示すように、マウス実験的自己免疫性脳脊髄炎（Experimental autoimmune encephalomyelitis；ＥＡＥ）モデルにおいて有効性を示したことから、急性播種性脳脊髄炎、副腎白質ジストロフィ、副腎脊髄神経障害、熱帯性痙性麻痺／ＨＴＬＶ−１関連脊髄症、レーバー（Leber）遺伝性視神経委縮症、視神経脊髄炎、Clinically isolated syndrome（ＣＩＳ）、神経スウィート病、多巣性運動ニューロパチー、クロウ・深瀬（Crow-Fukase）症候群／ＰＯＥＭＳ症候群、同心円硬化症／バロー（Balo）病、急性散在性脳脊髄炎、炎症性広汎性硬化症／シルダー（Schilder）病、亜急性硬化症全脳炎、進行性多巣性白質脳症、低酸素脳症、橋中心髄鞘崩壊症、ビタミンＢ１２欠乏症、ビンスワンガー（Binswanger）病、ギラン・バレー（Guillain-Barre）症候群、フィッシャー（Fisher）症候群、慢性炎症性脱髄性多発根神経炎等の予防および／または治療剤としても有用である。

本発明化合物は、１）本発明化合物の上記した効果の補完および／または増強、２）本発明化合物の動態・吸収改善、投与量の低減、および／または３）本発明化合物の副作用の軽減のために他の薬剤と組み合わせて、併用薬として投与してもよい。

本発明化合物と他の薬剤の併用薬は、１つの製剤中に両成分を配合した配合剤の形態で投与してもよく、また別々の製剤にして投与する形態をとってもよい。この別々の製剤にして投与する場合には、同時投与および時間差による投与が含まれる。また、時間差による投与は、本発明化合物を先に投与し、他の薬剤を後に投与してもよいし、他の薬剤を先に投与し、本発明化合物を後に投与してもかまわず、それぞれの投与方法は同じでも異なっていてもよい。

本発明において、ステロイドとしては、例えば、アムシノニド、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、コハク酸プレドニゾロンナトリウム、メチルコハク酸プレドニゾロンナトリウム、シクレソニド、ジフルプレドナート、プロピオン酸ベタメタゾン、デキサメタゾン、デフラザコート、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、ハルシノニド、パルミチン酸デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、ピバル酸フルメタゾン、ブチル酢酸プレドニゾロン、ブデソニド、硫酸プラステロン、フロ酸モメタゾン、フルオシノニド、フルオシノロンアセトニド、フルドロキシコルチド、フルニソリド、プレドニゾロン、プロピロン酸アルクロメタゾン、プロピオン酸クロベタゾール、プロピオン酸デキサメタゾン、プロピオン酸デプロドン、プロピオン酸フルチカゾン、プロピオン酸ベクロメタゾン、ベタメタゾン、メチルプレドニゾロン、メチルプレドニゾロンスレプタネート、メチルプレドニゾロンナトリウムスクシネート、リン酸デキサメタゾンナトリウム、リン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、リン酸プレドニゾロンナトリウム、吉草酸ジフルコルトロン、吉草酸デキサメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、吉草酸酢酸プレドニゾロン、酢酸コルチゾン、酢酸ジフロラゾン、酢酸デキサメタゾン、酢酸トリアムシノロン、酢酸パラメサゾン、酢酸ハロプレドン、酢酸フルドロコルチゾン、酢酸プレドニゾロン、酢酸メチルプレドニゾロン、酪酸クロベタゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾン、酪酸プロピオン酸ベタメタゾンが挙げられる。

本発明において、免疫抑制薬としては、例えば、アザチオプリン、アスコマイシン、エベロリムス、サラゾスルファピリジン、シクロスポリン、シクロホスファミド、シロリムス、タクロリムス、ブシラミン、メトトレキサート、レフルノミド、テリフルノミドが挙げられる。

本発明において、アルキル化薬としては、例えば、塩酸ナイトロジェンマスタード−Ｎ−オキシド、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、チオテパ、カルボコン、ブスルファン、塩酸ニムスチン、ダカルバジン、ラニムスチン、カルムスチン、クロラムブシル、ベンダムスチン、メクロエタナミンが挙げられる。

本発明において、抗癌性抗生物質としては、例えば、アクチノマイシンＤ、マイトマイシンＣ、塩酸ダウノルビシン、塩酸ドキソルビシン、塩酸アクラルビシン、ネオカルチノスタチン、塩酸ピラルビシン、（塩酸）エピルビシン、塩酸イダルビシン、クロモマイシンＡ３、（塩酸）ブレオマイシン、硫酸ペプロマイシン、テラルビシン、ジノスタチン・スチマラマー、ゲムツズマブオゾガマイシン、塩酸ミトキサントロンが挙げられる。

本発明において、Ｓ１Ｐ受容体調節薬としては、例えば、フィンゴリモド（fingolimod）、シポニモド（siponimod）、ポネシモド（ponesimod）、セラリフィモド（ceralifimod）、オザニモド（ozanimod）が挙げられる。

本発明において、抗ＣＤ５２抗体としては、例えば、アレムツズマブ（alemtuzumab）が挙げられる。

本発明において、抗α４インテグリン抗体としては、例えば、ナタリズマブ（natalizumab）が挙げられる。

本発明化合物と併用してもよい他の薬剤としては、例えば、ステロイド、免疫抑制薬、アルキル化薬、抗癌性抗生物質、Ｓ１Ｐ受容体調節薬、抗ＣＤ５２抗体、抗α４インテグリン抗体、インターフェロンβ、フマル酸ジメチルまたは酢酸グラチラマーが挙げられる。

以下、実施例によって本発明を詳述するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
［実験例］
以下に生物学的実験例を示し、これらの実験方法に基づいて、本発明化合物の効果を確認した。
生物学的実施例１：マウス実験的自己免疫性脳脊髄炎モデルにおける有効性
雌性Ｃ５７ＢＬ／Ｊマウス（日本チャールス・リバー株式会社、実験開始時週齢：７又は８週齢）を使用した。ＭｙｅｌｉｎＯｌｉｇｏｄｅｎｄｒｏｃｙｔｅＧｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ［ｓｅｑｕｅｎｃｅ３５−５５ＭＥＶＧＷＹＲＳＰＦＳＲＶＶＨＬＹＲＮＧＫ（ＡｎａＳｐｅｃＩｎｃ、以下ＭＯＧ_{３５−５５}）］を生理食塩液（株式会社大塚製薬工場）に溶解し、２ｍｇ／ｍＬ溶液を調製した。ＭＯＧ_{３５-５５}の２ｍｇ／ｍＬ溶液と等量のＦＣＡＨ３７Ｒａ（ＤｉｆｃｏＬａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）を混合してエマルジョンを調製し惹起剤とした。惹起剤０．２ｍＬを、２６Ｇ注射針を装着したガラスシリンジを用いてマウス側腹に皮下投与することで免疫処置した。免疫処置日を免疫０日目とし、免疫０及び２日目にＰｅｒｔｕｓｓｉｓｔｏｘｉｎ（ＬｉｓｔＢｉｏｌｏｇｉｃａｌＬａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）の１μｇ／ｍＬ溶液０.２ｍＬを尾静脈内投与した（ＣｅｌｌＭｏｌＩｍｍｕｎｏｌ、第２巻、４３９−４４８ページ、２００５年参照）。

免疫処置前日に体重を測定し、各群の体重の平均値に有意な差が認められないように均等に群分けした。群分け後、その当日中に被験物質（本発明化合物（特許文献１の実施例３８に記載の化合物）、比較化合物Ａ（特許文献１の実施例３８（５）に記載の化合物）、比較化合物Ｂ（特許文献１の実施例４１（２）に記載の化合物）、陽性対照化合物（ＦＴＹ７２０；フィンゴリモド）、あるいは媒体（０．５ｗ／ｖ％メチルセルロース４００ｃＰ溶液）の投与を開始し、いずれの被験物質も免疫処置前日から免疫２８日目まで３０日間１日１回反復経口投与した。投与液量は、投与当日の個々の体重に基づいて算出した。

神経症状の評価は、麻痺の程度をスコア化して神経症状スコアとした（０：正常、１：尾弛緩、２：後肢脱力、３：後肢麻痺、４：四肢麻痺、５：瀕死）。観察期間は、免疫処置前日及び免疫５〜２９日目の毎日とし、被験物質等の投与前に観察した（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、第１０３巻、１３４５１−１３４５６ページ、２００６年参照）。

対照群、本発明化合物の神経症状スコアの推移及び累積神経症状スコアを図１、２、また、対照群、比較化合物Ａ、比較化合物Ｂの神経症状スコアの推移及び累積神経症状スコアを図３、４にそれぞれ示した（図２、#は、Steel検定で対照群に対してｐ＜０．０５であることを意味する）。本発明化合物投与群の最大神経症状スコアは用量に応じて低値を示し、本発明化合物の３０ｍｇ／ｋｇ群は対照群に比べて累積神経症状スコアが有意に低値であった。一方、本発明化合物の構造類似体である比較化合物Ａおよび比較化合物Ｂ群は、いずれも３０ｍｇ／ｋｇの用量で有効性を示さなかった。なお、陽性対照化合物は、対照群に比べて累積神経症状スコアを有意に低下させたことを確認済みである。

これらの結果から、ＴＳＰＯ拮抗剤のなかでも、驚くべきことに本発明化合物のみが、ＥＡＥモデルにおける神経症状スコアを有意に抑制する作用を示すことが明らかとなった。

本発明化合物は、ＴＳＰＯ拮抗剤のなかでも、ＥＡＥモデルにおける神経症状スコアを抑制する作用を有するため、多発性硬化症の予防および／または治療用の医薬として有用である。

Claims

式

で示される（１Ｓ）−２−アセチル−１−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−５−フルオロ−１，２，３，９−テトラヒドロスピロ［β−カルボリン−４，１’−シクロプロパン］を含有してなる多発性硬化症の予防および／または治療剤。
（１Ｓ）−２−アセチル−１−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−５−フルオロ−１，２，３，９−テトラヒドロスピロ［β−カルボリン−４，１’−シクロプロパン］を含有してなる多発性硬化症の再発予防および／または身体的障害の進行抑制剤。
多発性硬化症の身体的障害が、脊髄症、レルミット徴候、視神経腫脹、視交叉病変、水平性半盲、視力障害、複視、中心視力の低下、部分的失明、核間性眼筋麻痺、眼振、めまい、小脳失調、四肢の麻痺、感覚障害、膀胱直腸障害、歩行障害、有痛性強直性痙攣、ウートフ兆候、排尿障害、性機能障害、便秘、認知障害、感覚障害、難治性吃逆、悪心、または嘔吐である請求項２記載の剤。
（１Ｓ）−２−アセチル−１−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−５−フルオロ−１，２，３，９−テトラヒドロスピロ［β−カルボリン−４，１’−シクロプロパン］と、ステロイド、免疫抑制薬、アルキル化薬、抗癌性抗生物質、Ｓ１Ｐ受容体調整薬、抗ＣＤ５２抗体、抗α４インテグリン抗体、インターフェロンβ、フマル酸ジメチルおよび酢酸グラチラマーからなる群から選択される少なくとも１つの薬物とを組み合わせてなる医薬。
（１Ｓ）−２−アセチル−１−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−５−フルオロ−１，２，３，９−テトラヒドロスピロ［β−カルボリン−４，１’−シクロプロパン］の有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする多発性硬化症の予防および／または治療方法。
多発性硬化症の予防および／または治療剤を製造するための、（１Ｓ）−２−アセチル−１−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−５−フルオロ−１，２，３，９−テトラヒドロスピロ［β−カルボリン−４，１’−シクロプロパン］の使用。
多発性硬化症の予防および／または治療用の（１Ｓ）−２−アセチル−１−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−５−フルオロ−１，２，３，９−テトラヒドロスピロ［β−カルボリン−４，１’−シクロプロパン］。