TW202319051A - 含氮三環性化合物及其醫藥用途 - Google Patents

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須澤孝一
山下智也
上野弘資
眞部知幸
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Abstract

本發明係提供一種化合物，其係具有PDHK抑制活性，且用於治療或預防糖尿病(1型糖尿病、2型糖尿病等)、胰島素抗性症候群、代謝症候群、高血糖症、高乳酸血症、糖尿病合併症(糖尿病性神經病變、糖尿病性視網膜病變、糖尿病性腎病變、白內障等)、心臟衰竭(急性心臟衰竭、慢性心臟衰竭)、心肌症、心肌缺氧症、心肌梗塞、狹心症、脂質異常症、動脈粥樣硬化症、末梢動脈疾病、間歇性跛行、慢性阻塞性肺疾病、腦缺血症、腦中風、粒線體疾病、粒線體腦肌肉病變、癌、肺高血壓症、阿滋海默病、血管性癡呆症、青光眼、糖尿病視網膜症、早產兒視網膜症、視網膜靜脈阻塞症、缺血性視神經症或慢性腎臟病。本發明係關於式[I]、式[II]或式[III]之化合物或其製藥上容許之鹽。
[式中之各符號與說明書中記載者同意義]

Description

含氮三環性化合物及其醫藥用途
本發明係有關含氮三環性化合物及其醫藥用途。更詳言之，有關具有丙酮酸脫氫酶激酶1(pyruvate dehydrogenase kinase 1，以下，簡稱為PDHK)抑制活性之含氮三環性化合物或其製藥上容許之鹽、含有此等之醫藥組成物及下列疾病的治療或預防劑等：糖尿病(1型糖尿病、2型糖尿病等)、胰島素抗性症候群、代謝症候群、高血糖症、高乳酸血症、糖尿病合併症(糖尿病性神經病變、糖尿病性視網膜病變、糖尿病性腎病變、白內障等)、心臟衰竭(急性心臟衰竭、慢性心臟衰竭)、心肌症、心肌缺氧症、心肌梗塞、狹心症、脂質異常症、動脈粥樣硬化症、末梢動脈疾病、間歇性跛行、慢性阻塞性肺疾病、腦缺血症、腦中風、粒線體疾病、粒線體腦肌肉病變、癌、肺高血壓症、阿滋海默病、血管性癡呆症、青光眼、糖尿病視網膜症、早產兒視網膜症、視網膜靜脈阻塞症、缺血性視神經症或慢性腎臟病。
於組織內，使用能量之反應，例如生合成、主動運輸、肌肉收縮等，係藉由三磷酸腺核苷(ATP)之水解供給能量。ATP係藉由如葡萄糖或遊離脂肪酸之能量多的代謝燃料之氧化而生成。於如肌肉之氧化組織，ATP大部分從進 入檸檬酸循環之乙醯CoA產生。乙醯CoA係藉由利用糖分解路徑進行之葡萄糖氧化或遊離脂肪酸β氧化生成。扮演指揮調節從葡萄糖產生乙醯CoA任務之酵素為丙酮酸脫氫酶(以下，簡稱為PDH)。PDH係在從丙酮酸氧化成乙醯CoA及二氧化碳之同時，催化菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)還原成NADH(例如，非專利文獻1、2)。
PDH為由定位於粒線體基質之3種酵素成分(E1、E2及E3)及數個亞基(subunit)構成之多重酵素複合體。E1、E2及E3分別進行丙酮酸之脫碳酸、乙醯CoA之生成及經由NAD還原所致之NADH之生成。
PDH與具有調節作用之2種酵素結合。一種為PDHK，其係隊PDH顯示特異性之蛋白激酶。其作用為將PDH複合體之E1α亞基磷酸化而使其不活化。另一種為PDH磷酸酶，其係通過E1α亞基之脫磷酸化而將PDH活化之特異性蛋白質磷酸酶。活性(脫磷酸化)狀態之PDH之比例係藉由激酶活性及磷酸酶活性之平衡決定。激酶活性藉由代謝基質之相對濃度而受到調節。例如，激酶活性藉由NADH/NAD、乙醯CoA/CoA及ATP/二磷酸腺核苷(ADP)各比率之上昇而活化，並被丙酮酸抑制(例如，非專利文獻3)。
於哺乳類之組織中鑑定到4種PDHK同功酶。其中，PDHK2於參予糖代謝之包含肝臟、骨骼肌、脂肪組織之廣範圍組織中表現。再者，PDHK2係對經由NADH/NAD或乙醯CoA/CoA之上昇所致之活化及經由丙酮酸所致之抑制的感受性較高，因而暗示其參予短期之糖代謝調節(例如，非專利文獻4)。
又，PDHK1多數表現於心肌、骨骼肌、胰β細胞等。再者，PDHK1於缺血狀態，係通過缺氧誘導因子(HIF)1之活化而被誘導表現，因而暗示其參予缺血性疾病或癌性疾病(例如，非專利文獻5)。
於胰島素依存性(1型)糖尿病及非胰島素依存性(2型)糖尿病等疾病中，脂質之氧化亢進，同時葡萄糖之利用降低。此葡萄糖利用降低為呈現高血糖的原因之一。於1型及2型糖尿病、如肥胖之氧化性葡萄糖代謝降低之狀態中，PDH活性降低，因而暗示PDH活性降低參與了1型及2型糖尿病中之葡萄糖利用之降低(例如，非專利文獻6、7)。
又，於1型及2型糖尿病中肝臟中的糖質新生亢進，此亦成為呈現高血糖的原因之一。PDH活性降低使丙酮酸上昇，其結果，於肝臟中作為糖質新生基質之乳酸利用能力增大。因此，PDH活性降低可能參與了1型及2型糖尿病之糖質新生之亢進(例如非專利文獻8、9)。
藉由PDHK抑制將PDH活化時，推測會增加葡萄糖氧化速度。其結果，藉由生體之葡萄糖利用亢進，又，肝臟中之糖質新生被抑制，可期待能改善1型及2型糖尿病中的高血糖(例如，非專利文獻10、11、12)。
與糖尿病有關之其他因子係胰島素分泌障礙，己知此涉及到胰β細胞中之PDH活性降低或PDHK1、2及4之誘導(例如，非專利文獻13、14)。
又，因糖尿病所致之持續性高血糖已知會引起糖尿病性神經病變、糖尿病性視網膜病變、糖尿病性腎病變等合併症。硫胺或α-硫辛酸作為輔酶(coenzyme)，有助於PDH之活化。此等或是硫胺衍生物或α-硫辛酸衍生物係顯示對糖尿病合併症之治療具有期望之效果。因此，PDH之活化可期待可改善糖尿病合併症(例如，非專利文獻15、16)。
於缺血狀態，由於氧供給被限制，因而葡萄糖及脂肪酸雙方之氧化降低，藉由組織中的氧化磷酸化所產生之ATP量減少。於氧不充分之狀態中，為了維持ATP水平，厭氧糖解亢進。其結果引起乳酸增加及細胞內pH降低。細 胞試圖消費能量而維持離子之恆常性，惟異常低之ATP水平及細胞滲透性崩壞之結果引起細胞壞死。之外，於缺血狀態中，經活化之單磷酸腺苷活化激酶係藉由將乙醯CoA羧酶磷酸化而失活。藉由降低組織之丙二醯CoA水平，肉毒鹼棕櫚醯轉移酶-I活性上昇，促進乙醯CoA向粒線體內之輸送，因此脂肪酸氧化比葡萄糖氧化更有利。葡萄糖氧化比脂肪酸氧化在每1氧分子消費中ATP的產生量高。因此，於缺血狀態，藉由將PDH活化使能量代謝移行至以葡萄糖氧化為主，推測可提昇維持ATP水平之能力(例如，非專利文獻17)。
又，將PDH活化時，經過解糖所生成之丙酮酸被氧化，乳酸產生降低，因而推測於缺血組織中造成質子淨負荷的降低。因此，由PDHK抑制所致之PDH活化，係被期待於缺血性疾病，例如於心肌缺血具有保護作用(例如，非專利文獻18、19)。
藉由PDHK抑制將PDH活化之藥劑，係推測藉由使丙酮酸代謝亢進，而使乳酸產生減少。因此，認為對如粒線體疾病、粒線體腦肌肉病變或敗血症之高乳酸血症之治療有用(例如，非專利文獻20)。
於癌細胞中，PDHK1或2之表現上昇。又，於癌細胞中，由於粒線體的氧化磷酸化所致之ATP產生降低，通過於細胞質之厭氧糖解系統之ATP產生增加。藉由PDHK抑制將PDH活化時，粒線體內之氧化磷酸化亢進，活性氧之產生提昇，藉此可期待誘導癌細胞的凋亡。因此，由PDHK抑制所致之PDH的活化推測對癌性疾病治療有用(例如，非專利文獻21)。
又，肺高血壓症係以肺動脈之細胞增殖亢進，藉由肺動脈部分縮小致使血壓變高為特徵之疾病。將肺高血壓症中之肺動脈細胞的PDH活化時，粒線體內之氧化磷酸化亢進，活性氧之產生提昇，藉此可期待誘導肺動脈細胞的 凋亡。因此，由PDHK抑制所致之PDH活化係推測對肺高血壓症，例如肺動脈性肺高血壓症之治療有用(例如，非專利文獻22)。
於阿滋海默病，於大腦之能量產生及葡萄糖代謝降低，又，PDH活性亦降低。PDH活性若降低，則乙醯CoA之產生降低。乙醯CoA係通過檸檬酸循環於電子傳達系統中被利用於產生ATP。又，乙醯CoA係合成屬於神經傳達物質之一之乙醯膽鹼的原料。因此，阿滋海默病中腦PDH活性的降低係被推測藉由ATP產生的降低而引起神經細胞死亡。再者，在膽鹼性神經中，推測屬於其傳達物質之乙醯膽鹼合成被抑制，引起記憶力降低等。於阿滋海默病中腦之PDH活化時，則期待能量產生及乙醯膽鹼合成的亢進。因此，由PDHK抑制所致之PDH活化，係被推測對阿滋海默病之治療有用(例如，非專利文獻23、24)。
血管性癡呆症係大致分為大血管病型及小血管病型之疾病。於大血管病型中，包含缺血再灌流之腦梗塞成為主因，由腦內PDH活性降低所致之丙酮酸或乳酸值增加、以及能量產生的降低誘發神經細胞死亡。又，於小血管病型中，主要原因為由腦低灌流所致之白質病變成為主因，推測由慢性的糖代謝降低引起認知功能障礙。於血管性癡呆症中，將腦之PDH活化時，於大血管病型可期待乳酸值等地降低及能量產生的增加，又，於小血管病型可期待糖代謝的亢進。因此，由PDHK抑制藥所致之PDH之活化，係被推測對血管性癡呆症之治療有用(例如，非專利文獻28、29、30)。
屬於具有PDH活化作用之藥劑的二氯乙酸，係顯示對糖尿病、心肌缺血、心肌梗塞、狹心症、心臟衰竭、高乳酸血症、腦缺血症、腦中風、末梢動脈疾病、慢性阻塞性肺疾病、癌性疾病、肺高血壓症之治療具有期望之效果(例如，非專利文獻10、18、20、22、25、26、27)。
具有PDHK抑制作用之化合物係顯示對於視網膜缺血再灌流障礙具有神經保護效果(非專利文獻31)。視網膜缺血障礙參予青光眼、糖尿病視網膜症、早產兒視網膜症、視網膜靜脈阻塞症等疾病。
又，於呈現慢性腎臟病樣之腎障礙及腎功能低下之疾病模型動物中，具有PDHK抑制作用之化合物係顯示減輕其疾病之重症度(專利文獻1)。
從此等見解認為PDHK抑制劑係對與葡萄糖利用障礙關連之疾病，例如糖尿病(1型糖尿病、2型糖尿病等)、胰島素抗性症候群、代謝症候群、高血糖症、高乳酸血症、糖尿病合併症(糖尿病性神經病變、糖尿病性視網膜病變、糖尿病性腎病變、白內障等)之治療或預防有益。又，PDHK抑制劑係被認為對向組織供給能量基質受限制之疾病，例如心臟衰竭(急性心臟衰竭、慢性心臟衰竭)、心肌症、心肌缺氧症、心肌梗塞、狹心症、脂質異常症、動脈粥樣硬化症、末梢動脈疾病、間歇性跛行、慢性阻塞性肺疾病、腦缺血症、腦中風、阿滋海默病、血管性癡呆症、青光眼、糖尿病視網膜症、早產兒視網膜症、視網膜靜脈阻塞症、缺血性視神經症及慢性腎臟病之治療或預防有益。再者，PDHK抑制劑係被認為對粒線體疾病、粒線體腦肌肉病變、癌、肺高血壓症等之治療或預防有益。
因此，PDHK抑制劑係被認為對糖尿病(1型糖尿病、2型糖尿病等)、胰島素抗性症候群、代謝症候群、高血糖症、高乳酸血症、糖尿病合併症(糖尿病性神經病變、糖尿病性視網膜病變、糖尿病性腎病變、白內障等)、心臟衰竭(急性心臟衰竭、慢性心臟衰竭)、心肌症、心肌缺氧症、心肌梗塞、狹心症、脂質異常症、動脈粥樣硬化症、末梢動脈疾病、間歇性跛行、慢性阻塞性肺疾病、腦缺血症、腦中風、粒線體疾病、粒線體腦肌肉病變、癌、肺高血壓症、阿滋海 默病、血管性癡呆症、青光眼、糖尿病視網膜症、早產兒視網膜症、視網膜靜脈阻塞症、缺血性視神經症或慢性腎臟病之治療或預防有益。
[先前技術文獻]
[專利文獻]
[專利文獻1]國際公開第2020/054734號
[非專利文獻]
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本發明係如下述。
[1]一種式[I]、式[II]或式[III]之化合物或其製藥上容許之鹽：
Figure 111132707-A0202-12-0011-583
式中，
--為單鍵或雙鍵；
X1、X2、X3、X4、X5、X6及X7各自獨立地為C或N；
RA為下列(1)至(7)：
(1)C1-6烷基，該C1-6烷基可經選自由羥基及氰基構成之群組中之1個取代基取代；
(2)鹵C1-4烷基；
(3)-ORa，Ra為下列(i)至(iv)：
(i)C1-6烷基，該C1-6烷基可經選自由下列(a)至(f)構成之群組中之1個取代基取代：
(a)羥基、
(b)氰基、
(c)C1-4烷氧基、
(d)可經1個氰基取代之C3-6環烷基、
(e)苯基、及
(f)具有1個氧原子之4至6員飽和雜環基；
(ii)鹵C1-4烷基；
(iii)具有1個氧原子之4至6員飽和雜環基；或
(iv)C3-6環烷基，該C3-6環烷基可經獨立地選自由C1-6烷基、羥基及氰基構成之群組中之1或2個取代基取代；
(4)可經1個鹵素原子取代之苯基；
(5)C3-6環烷基，該C3-6環烷基可經由獨立地選自下列(i)至(v)構成之群組中之1或2個取代基取代：
(i)鹵素原子、
(ii)C1-4烷基、
(iii)鹵C1-4烷基、
(iv)羥基、及
(v)氰基；
(6)具有1個氧原子之4至6員之飽和雜環基；或
(7)交聯C5-10環烷基，該交聯C5-10環烷基可經選自由下列(i)至(iv)構成之群組中之1個取代基取代；
(i)C1-4烷氧基羰基、
(ii)羥基C1-4烷基、
(iii)鹵C1-4烷基、及
(iv)氰基；
m為0或1；
RB為下列(1)至(7)：
(1)苯基，
(2)4至6員之飽和雜環基，其係具有獨立地選自氮原子及氧原子之1或2個雜原子，
(3)6至10員之飽和稠合雜環基，其係具有獨立地選自氮原子及氧原子之1或2個雜原子，該飽和稠合雜環基可經1或2個鹵素原子取代，
(4)6至10員之螺雜環基，其係具有獨立地選自氮原子及氧原子之1或2個雜原子該螺雜環基可經1或2個鹵素原子取代，
(5)5至10員之交聯雜環基，其係具有獨立地選自氮原子及氧原子之1或2個雜原子，該交聯雜環基可經獨立地選自由鹵素原子、氰基及羥基C1-4烷基構成之群組中之1或2個取代基取代，
(6)交聯C5-10環烷基，該交聯C5-10環烷基可經1個選自由羥基C1-4烷基及氰 基構成之群組之取代基取代，或
(7)-OCH2Cy1，Cy1為可經1個氰基取代之交聯C5-10環烷基；
RC為下列(1)至(3)：
(1)鹵C1-4烷基，
(2)可經1個鹵素原子取代之C3-6環烷基，或
(3)交聯C5-10環烷基，該交聯C5-10環烷基可經選自由氰基及C1-4烷氧基羰基構成之群組中之1個取代基取代。
[2]如[1]所述之化合物或其製藥上容許之鹽，其中，化合物為式[I]之化合物或其製藥上容許之鹽。
[3]如[1]或[2]所述之化合物或其製藥上容許之鹽，其中，RA為下列(1)至(4)：
(1)鹵C1-4烷基，
(2)-ORa，Ra為下列(i)至(iv)：
(i)C1-6烷基，該C1-6烷基可經選自由下列(a)至(c)構成之群組中之1個取代基取代：
(a)羥基、
(b)可經1個氰基取代之C3-6環烷基、及
(c)具有1個氧原子之4至6員之飽和雜環基；
(ii)鹵C1-4烷基；
(iii)具有1個氧原子之4至6員之飽和雜環基；或
(iv)C3-6環烷基，該C3-6環烷基可經由獨立地選自C1-6烷基、羥基及氰基構成之群組中之1或2個取代基取代；
(3)C3-6環烷基，該C3-6環烷基可經由獨立地選自下列(i)至(iii)構成之群組中 之1或2個取代基取代：
(i)C1-4烷基、
(ii)羥基、及
(iii)氰基；或
(4)具有1個氧原子之4至6員之飽和雜環基。
[4]如[1]或[2]所述之化合物或其製藥上容許之鹽，其中，m為0。
[5]如[1]所述之化合物或其製藥上容許之鹽，其中，化合物為式[II-a]之化合物或其製藥上容許之鹽
Figure 111132707-A0202-12-0015-584
式中，RB為下列(1)至(4)：
(1)6至10員之螺雜環基，其係具有獨立地選自氮原子及氧原子之1或2個雜原子，該螺雜環基可經1或2個鹵素原子取代；
(2)5至10員之交聯雜環基，其係具有獨立地選自氮原子及氧原子之1或2個雜原子，該交聯雜環基可經獨立地選自由鹵素原子、氰基及羥基C1-4烷基構成之群組中之1或2個取代基取代；
(3)交聯C5-10環烷基，該交聯C5-10環烷基可經1個選自由羥基C1-4烷基及氰基構成之群組之取代基取代；或
(4)-OCH2Cy1，Cy1為可經1個氰基取代之交聯C5-10環烷基。
[6]一種選自下列式之化合物或其製藥上容許之鹽：
Figure 111132707-A0202-12-0016-585
[7]一種醫藥組成物，其係含有[1]至[6]中任一項所述之化合物或其製藥上容許之鹽及製藥上容許之載體。
[8]一種PDHK抑制劑，其係含有[1]至[6]中任一項所述之化合物或其製藥上容許之鹽。
[9]一種PDHK2抑制劑，其係含有[1]至[6]中任一項所述之化合物或其製藥上容許之鹽。
[10]一種糖尿病、胰島素抗性症候群、代謝症候群、高血糖症、高乳酸血症、糖尿病合併症、心臟衰竭、心肌症、心肌缺氧症、心肌梗塞、狹心症、脂質異常症、動脈粥樣硬化症、末梢動脈疾病、間歇性跛行、慢性阻塞性肺疾病、腦缺血症、腦中風、粒線體疾病、粒線體腦肌肉病變、癌、肺高血壓症、阿滋海默病、血管性癡呆症、青光眼、糖尿病視網膜症、早產兒視網膜症、視網膜靜脈阻塞症、缺血性視神經症或慢性腎臟病之治療或預防劑，其係含有[1]至[6]中任 一項所述之化合物或其製藥上容許之鹽。
[11]如[10]所述之治療或預防劑，其中，糖尿病為1型糖尿病或2型糖尿病。
[12]如[10]所述之治療或預防劑，其中，血管性癡呆症為大血管病型或小血管病型之血管性癡呆症。
[13]如[10]所述之治療或預防劑，其中，心臟衰竭為急性心臟衰竭或慢性心臟衰竭。
[14]如[10]所述之治療或預防劑，其中，肺高血壓症為肺動脈性肺高血壓症。
[15]一種PDHK之抑制方法，其係包含對哺乳動物投予治療上有效量之[1]至[6]中任一項所述之化合物或其製藥上容許之鹽。
[16]一種方法，其係包含對哺乳動物投予治療上有效量之[1]至[6]中任一項所述之化合物或其製藥上容許之鹽之步驟，該方法係治療或預防選自由糖尿病、胰島素抗性症候群、代謝症候群、高血糖症、高乳酸血症、糖尿病合併症、心臟衰竭、心肌症、心肌缺氧症、心肌梗塞、狹心症、脂質異常症、動脈粥樣硬化症、末梢動脈疾病、間歇性跛行、慢性阻塞性肺疾病、腦缺血症、腦中風、粒線體疾病、粒線體腦肌肉病變、癌、肺高血壓症、阿滋海默病、血管性癡呆症、青光眼、糖尿病視網膜症、早產兒視網膜症、視網膜靜脈阻塞症、缺血性視神經症及慢性腎臟病構成之群組之疾病。
[17]如[16]所述之方法，其中，糖尿病為1型糖尿病或2型糖尿病。
[18]如[16]所述之方法，其中，血管性癡呆症為大血管病型或小血管病型之血管性癡呆症。
[19]如[16]所述之方法，其中，心臟衰竭為急性心臟衰竭或慢性心臟衰竭。
[20]如[16]所述之方法，其中，肺高血壓症為肺動脈性肺高血壓症。
[21]一種[1]至[6]中任一項所述之化合物或其製藥上容許之鹽之用途，係用以製造PDHK抑制劑。
[22]一種[1]至[6]中任一項所述之化合物或其製藥上容許之鹽之用途，係用於製造選自由下列疾病構成之群組中之疾病之治療或預防劑：糖尿病、胰島素抗性症候群、代謝症候群、高血糖症、高乳酸血症、糖尿病合併症、心臟衰竭、心肌症、心肌缺氧症、心肌梗塞、狹心症、脂質異常症、動脈粥樣硬化症、末梢動脈疾病、間歇性跛行、慢性阻塞性肺疾病、腦缺血症、腦中風、粒線體疾病、粒線體腦肌肉病變、癌、肺高血壓症、阿滋海默病、血管性癡呆症、青光眼、糖尿病視網膜症、早產兒視網膜症、視網膜靜脈阻塞症、缺血性視神經症及慢性腎臟病。
[23]如[22]所述之用途，其中，糖尿病為1型糖尿病或2型糖尿病。
[24]如[22]所述之用途，其中，血管性癡呆症為大血管病型或小血管病型之血管性癡呆症。
[25]如[22]所述之用途，其中，心臟衰竭為急性心臟衰竭或慢性心臟衰竭。
[26]如[22]所述之用途，其中，肺高血壓症為肺動脈性肺高血壓症。
[27]如[1]至[6]中任一項所述之化合物或其製藥上容許之鹽，係用以治療或預防選自由下列疾病構成之群組中之疾病：糖尿病、胰島素抗性症候群、代謝症候群、高血糖症、高乳酸血症、糖尿病合併症、心臟衰竭、心肌症、心肌缺氧症、心肌梗塞、狹心症、脂質異常症、動脈粥樣硬化症、末梢動脈疾病、間歇性跛行、慢性阻塞性肺疾病、腦缺血症、腦中風、粒線體疾病、粒線體腦肌肉病變、癌、肺高血壓症、阿滋海默病、血管性癡呆症、青光眼、糖尿病視網膜症、早產兒視網膜症、視網膜靜脈阻塞症、缺血性視神經症及慢性腎臟病。
[28]如[27]所述之化合物或其製藥上容許之鹽，其中，糖尿病為1型糖尿病或2型糖尿病。
[29]如[27]所述之化合物或其製藥上容許之鹽，其中，血管性癡呆症為大血管病型或小血管病型之血管性癡呆症。
[30]如[27]所述之化合物或其製藥上容許之鹽，其中，心臟衰竭為急性心臟衰竭或慢性心臟衰竭。
[31]如[27]所述之化合物或其製藥上容許之鹽，其中，肺高血壓症為肺動脈性肺高血壓症。
[32]一種商業包裝，其包含[7]所述之醫藥組成物、以及關於該醫藥組成物的記載物，該記載物係記載可將該醫藥組成物使用於選自由下列疾病構成之群組中之疾病的治療或預防：糖尿病、胰島素抗性症候群、代謝症候群、高血糖症、高乳酸血症、糖尿病合併症、心臟衰竭、心肌症、心肌缺氧症、心肌梗塞、狹心症、脂質異常症、動脈粥樣硬化症、末梢動脈疾病、間歇性跛行、慢性阻塞性肺疾病、腦缺血症、腦中風、粒線體疾病、粒線體腦肌肉病變、癌、肺高血壓症、阿滋海默病、血管性癡呆症、青光眼、糖尿病視網膜症、早產兒視網膜症、視網膜靜脈阻塞症、缺血性視神經症及慢性腎臟病。
[33]一種套組，其係包含[7]所述之醫藥組成物、以及關於該醫藥組成物的記載物，該記載物係記載可將該醫藥組成物使用於選自由下列疾病構成之群組中之疾病的治療或預防：糖尿病、胰島素抗性症候群、代謝症候群、高血糖症、高乳酸血症、糖尿病合併症、心臟衰竭、心肌症、心肌缺氧症、心肌梗塞、狹心症、脂質異常症、動脈粥樣硬化症、末梢動脈疾病、間歇性跛行、慢性阻塞性肺疾病、腦缺血症、腦中風、粒線體疾病、粒線體腦肌肉病變、癌、肺高 血壓症、阿滋海默病、血管性癡呆症、青光眼、糖尿病視網膜症、早產兒視網膜症、視網膜靜脈阻塞症、缺血性視神經症及慢性腎臟病。
於本發明中使用之用語之定義係如下述。
「鹵素原子」為氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。「鹵素原子」較佳為氟原子或氯原子。
「C1-4烷基」係指碳數1至4之直鏈或分枝鏈之烷基，可列舉：甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基及第三丁基。「C1-4烷基」較佳為甲基或乙基。
「C1-6烷基」係指碳數1至6之直鏈或分枝鏈之烷基。可列舉例如：甲基、乙基、丙基、異丙基、1,1-二甲基丙基、1-乙基-丙基、1-甲基-1-乙基-丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、異己基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、2-乙基丁基等。
「鹵C1-4烷基」係指以1至5個上述定義之「鹵素原子」取代之碳數為1至4之直鏈或分枝鏈之烷基。烷基以複數個鹵素原子取代時，鹵素原子互相可為相同亦可為不同。「鹵C1-4烷基」可列舉：氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1-氟乙基、1-氟-1-甲基乙基、1,1-二氟乙基、2,2-二氟乙基、2-氟-2-甲基乙基、2,2,2-三氟乙基、五氟乙基、1,1-二氟丙基、1,1-二氟-2-甲基丙基等。「鹵C1-4烷基」較佳為經1至3個氟原子取代之C1-4烷基。
「羥基C1-4烷基」係指以1個羥基取代之上述定義之「C1-4烷基」。可列舉例如：羥甲基、2-羥乙基、1-羥基-1-甲基乙基、3-羥丙基、4-羥丁基等。 「羥基C1-4烷基」較佳為羥甲基。
「C1-4烷氧基」係指烷基部分為上述定義之「C1-4烷基」之烷基-氧基，可列舉：甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基及第三丁氧基。「C1-4烷氧基」較佳為甲氧基。
「C1-4烷氧基羰基」係指烷基部分為上述定義之「C1-4烷基」之烷基-氧基-羰基，可列舉：甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、異丙氧基羰基、丁氧基羰基、異丁氧基羰基、第二丁氧基羰基及第三丁氧基羰基。
「C3-6環烷基」係指3至6員之單環式烴環基，可列舉環丙基、環丁基、環戊基及環己基。
「交聯C5-10環烷基」係指具有5至10個碳原子之經交聯之環狀飽和烴基。經交聯之環狀飽和烴基係指2個環烷基共享3個以上原子之環基。「交聯C5-10環烷基」可列舉例如雙環[1.1.1]戊基、雙環[2.1.1]己基、雙環[2.2.1]庚基或雙環[2.2.2]辛基。
「具有1個氧原子之4至6員之飽和雜環基」係指除了碳原子以外具有1個氧原子之4至6員之單環式飽和雜環基。該飽和雜環基可列舉：氧雜環丁烷基、四氫呋喃基、四氫吡喃基。
「具有獨立地選自氮原子及氧原子之1或2個雜原子之4至6員之飽和雜環基」係指除了碳原子以外，具有獨立地選自由氮原子及氧原子構成之群組中之1個或2個雜原子之4至6員之單環式飽和雜環基。該飽和雜環基可列舉：氧雜環丁烷基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、氮雜環丁烷基、吡咯啶基、哌啶基、哌
Figure 111132707-A0202-12-0021-340
基、嗎啉基等，較佳為嗎啉基。
「具有獨立地選自氮原子及氧原子之1或2個雜原子之6至10員 之飽和稠合雜環基」係指除了碳原子以外，具有獨立地選自由氮原子及氧原子構成之群組中之1個或2個雜原子之6至10員之經縮合之2環性飽和雜環基。經縮合之2環性飽和雜環係指2個飽和環共享2個原子之雜環。該飽和稠合雜環基可列舉例如下列之部分結構。
Figure 111132707-A0202-12-0022-586
「具有獨立地選自氮原子及氧原子之1或2個雜原子之6至10員之螺雜環基」係指除了碳原子以外，具有獨立地選自由氮原子及氧原子構成之群組中之1個或2個雜原子之6至10員之螺環式飽和雜環基。螺環式飽和雜環係指2個飽和環共享1個原子之雜環。該螺雜環基可列舉例如下列之部分結構。
Figure 111132707-A0202-12-0022-587
「具有獨立地選自氮原子及氧原子之1或2個雜原子之5至10員之交聯雜環基」係指上述定義之「交聯C5-10環烷基」之1個或2個碳原子經獨立地選自由氮原子及氧原子構成之群組中之雜原子取代之雜環基。該交聯雜環基可列舉例如下列之部分結構。
Figure 111132707-A0202-12-0022-588
將式[I]或式[II]之化合物之較佳態樣於下述加以說明。
式[I]之較佳態樣之一為式[I-a]：
Figure 111132707-A0202-12-0023-589
(式中，R1為下列(1)或(2)：
(1)-ORa，Ra為下列(i)至(iii)：
(i)C1-6烷基，該C1-6烷基可經選自由下列(a)至(e)構成之群組中之1個取代基取代：
(a)羥基、
(b)氰基、
(c)C1-4烷氧基、
(d)苯基、及
(e)具有1個氧原子之4至6員之飽和雜環基；
(ii)鹵C1-4烷基；或
(iii)C3-6環烷基，該C3-6環烷基可經獨立地選自由C1-6烷基、羥基及氰基構成之群組中之1或2個取代基取代；或
(2)具有1個氧原子之4至6員之飽和雜環基；
其他符號與前述式[I]同意義)。
式[I]之其他較佳之態樣為式[I-b]：
Figure 111132707-A0202-12-0024-590
(式中，R2為下列(1)至(4)：
(1)C1-6烷基，該C1-6烷基可經選自由羥基及氰基構成之群組中之1個取代基取代；
(2)鹵C1-4烷基；
(3)C3-6環烷基，該C3-6環烷基可經獨立地選自由下列(i)至(iii)構成之群組中之1或2個取代基取代：
(i)C1-4烷基、
(ii)氰基、及
(iii)羥基；或
(4)交聯C5-10環烷基，該交聯C5-10環烷基可經1個氰基取代；
其他符號與前述式[I]同意義)。
式[I]之其他較佳之態樣為式[I-c]：
Figure 111132707-A0202-12-0024-591
(式中，R3為下列(1)至(4)：
(1)C1-6烷基，該C1-6烷基可經選自由羥基及氰基構成之群組中之1個取代基 取代；
(2)鹵C1-4烷基；
(3)C3-6環烷基，該C3-6環烷基可經獨立地選自由下列(i)至(iii)構成之群組中之1或2個取代基取代：
(i)C1-4烷基、
(ii)氰基、及
(iii)羥基；或
(4)交聯C5-10環烷基，該交聯C5-10環烷基可經1個氰基取代；
其他符號與前述式[I]同意義)。
於式[I-b]及式[I-c]，m為0之化合物為式[I-d]表示之化合物。
Figure 111132707-A0202-12-0025-592
於式[I-a]，m為0之化合物為式[I-e]表示之化合物。
Figure 111132707-A0202-12-0025-593
式[I]之其他較佳之態樣為式[I-f]：
Figure 111132707-A0202-12-0026-594
(式中，R4為下列(1)至(5)：
(1)C1-6烷基；
(2)鹵C1-4烷基；
(3)可經1個鹵素原子取代之C3-6環烷基；
(4)可經1個鹵素原子取代之苯基；或
(5)交聯C5-10環烷基，該交聯C5-10環烷基可經選自由下列(i)至(iii)構成之群組中之1個取代基取代：
(i)C1-4烷氧基羰基、
(ii)羥基C1-4烷基、及
(iii)鹵C1-4烷基)。
式[II]之較佳態樣之一為式[II-b]：
Figure 111132707-A0202-12-0026-595
(式中，符號與前述式[II]同意義)。
「製藥上容許之鹽」若為於該技術領域己知之未伴隨過度毒性之鹽則可為任意鹽。具體而言，可列舉與無機酸之鹽、與有機酸之鹽、與無機鹼之鹽、與有機鹼之鹽等。各種形態之製藥上容許之鹽於該領域為周知，例如記載於 下列參考文獻中：
(a)Berge人等，J.Pharm.Sci.,66,p1-19(1977)、
(b)Stahl人等，「Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties,Selection,and Use」(Wiley-VCH,Weinheim,Germany,2002)、
(c)Paulekuhn人等，J.Med.Chem.,50,p6665-6672(2007)。
依照本體公知之方法，藉由使式[I]、式[II]或式[III]之化合物與無機酸、有機酸、無機鹼或有機鹼進行反應，可分別獲得其製藥上容許之鹽。式[I]、式[II]或式[III]之化合物係相對於式[I]、式[II]或式[III]之化合物1分子，可形成2分之1分子、1分子或2分子以上之酸或鹼。
與無機酸之鹽可例示：與氫氟酸、鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、磷酸或硫酸之鹽。
與有機酸之鹽可列舉：與乙酸、己二酸、海藻酸、4-胺基水楊酸、無水亞甲基檸檬酸(anhydromethylene citric acid)、苯甲酸、苯磺酸、乙二胺四乙酸鈣、樟腦酸、樟腦-10-磺酸、碳酸、檸檬酸、乙二胺四乙酸、乙烷-1,2-二磺酸、十二烷基硫酸、乙磺酸、富馬酸、葡萄糖庚酸、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸、乙醇醯基對胺基苯胂酸(glycolyl arsanilic acid)、己基間苯二甲酸、羥基-萘甲酸、2-羥基-1-乙磺酸、乳酸、乳糖酸、蘋果酸、馬來酸、扁桃酸、甲磺酸、甲基硫酸、甲基硝酸、亞甲基二(水楊酸)、半乳糖酸、萘-2-磺酸、2-萘甲酸、1,5-萘二磺酸、油酸、草酸、棕櫚酸、泛酸、果膠酸、苦味酸、丙酸、聚半乳醣醛酸、水楊酸、硬脂酸、琥珀酸、單寧酸、酒石酸、茶氯酸、硫氰酸、三氟乙酸、對甲苯磺酸、十一烷酸、天門冬胺酸或麩胺酸之鹽。
與無機鹼之鹽可例示：與鋰、鈉、鉀、鎂、鈣、鋇、鋁、鋅、鉍 或銨之鹽。
與有機鹼之鹽可例示：與檳榔鹼、甜菜鹼、膽鹼、克立咪唑(clemizole)、乙二胺、N-甲基葡萄糖胺、N-苯甲基苯乙胺、三(羥甲基)甲胺、精胺酸或離胺酸之鹽。
「製藥上容許之鹽」之較佳態樣係如下述。
與無機酸之鹽可例示：與鹽酸、硝酸、硫酸、磷酸或氫溴酸之鹽。
與有機酸之鹽可例示：與草酸、馬來酸、檸檬酸、富馬酸、乳酸、蘋果酸、琥珀酸、酒石酸、乙酸、三氟乙酸、苯甲酸、葡萄糖醛酸、油酸、棕櫚酸、甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸或2-羥基-1-乙磺酸之鹽。
與無機鹼之鹽可例示：與鈉、鉀、鈣、鎂或鋅之鹽。
與有機鹼之鹽可例示：與三(羥甲基)甲胺、N-甲基葡萄糖胺或離胺酸之鹽。
式[I]、式[II]或式[III]之化合物或其製藥上容許之鹽有作為溶劑化物存在之情況。「溶劑合物」為於式[I]、式[II]或式[III]之化合物或其製藥上容許之鹽中配位有溶劑分子者，亦包含水合物。溶劑合物較佳為製藥上容許之溶劑合物，可列舉式[I]、式[II]或式[III]之化合物或其製藥上容許之鹽之水合物、乙醇合物、二甲亞碸合物等。
具體而言，可列舉式[I]、式[II]或式[III]之化合物之半水合物、1水合物、2水合物或1乙醇合物，或者是式[I]、式[II]或式[III]之化合物之鹽酸鹽之1水合物或鹽酸鹽之2水合物等。依照公知之方法可獲得其溶劑合物。
式[I]、式[II]或式[III]之化合物有作為應被視為順式/反式異構物之立體異構物存在之情況。此時，此等化合物可作為順式體、反式體或順式體與反式體之混合物存在。
式[I]、式[II]或式[III]之化合物有作為互變異構物存在之情況。此時，此等化合物可作為各個之互變異構物或互變異構物之混合物存在。
式[I]、式[II]或式[III]之化合物有具有1個以上之不對稱碳存在之情況。此時，此等化合物有作為單一之鏡像異構物、單一之非鏡像異構物、鏡像異構物之混合物或非鏡像異構物之混合物存在之情況。
式[I]、式[II]或式[III]之化合物有作為構型異構物存在之情況。此時，此等化合物可作為各個之構型異構物或構型異構物之混合物存在。
式[I]、式[II]或式[III]之化合物有同時複數地含有使上述異構物產生之結構上的特徵。又，此等化合物可以任何比率含有上述異構物。
於本說明書中未特定立體化學表述之式、化學結構或化合物名除非另有其他註解，包含可能存在之所有上述異構物。
非鏡像異構物混合物係可藉由層析法或結晶化等慣用之方法，而分離為各自的非鏡像異構物。又，藉由使用立體化學為單一之起始物質，或藉由使用立體選擇性反應之合成方法，可作成各自的非鏡像異構物。
從鏡像異構物之混合物分離成各自的單一鏡像異構物係可藉由該領域充分已知之方法進行。
例如，使鏡像異構物之混合物與實質上為純粹之鏡像異構物且已知為手性補助劑(chiral auxiliary)之化合物進行反應而形成非鏡像異構物混合物，從該非鏡像異構物混合物藉由如分別結晶化或層析法之標準方法，可將異構物比率經提升或將實質上為純粹之單一非鏡像異構物分離。將經分離之非鏡像異構物可藉由將附加之手性補助劑裂解去除，而變換成目標之鏡像異構物。
又，藉由該領域熟知之使用手性固定相之層析法，可將鏡像異構物之混合物 直接分離。或者是，可藉由將任一方之鏡像異構物使用實質上為純粹之光學活性起始原料，或是藉由對前手性(prochiral)之中間物使用手性補助劑或不對稱催化劑之立體選擇性合成(不對稱誘導)而獲得。
絕對立體配置可藉由結晶性之生成物或中間物之X射線結晶解析決定。此時，因應所需，亦可使用經立體配置為已知且具有不對稱中心的試藥誘導化後之結晶性的生成物或中間物。
式[I]、式[II]或式[III]之化合物亦可經同位素元素(2H、3H、14C、35S等)標記。
式[I]、式[II]或式[III]之化合物或其製藥上容許之鹽較佳為實質上經精製之此等化合物或其製藥上容許之鹽。再較佳為以80%以上之純度精製後之此等化合物或其製藥上容許之鹽。
本發明之醫藥組成物可依照醫藥製劑之技術領域公知之方法，將式[I]、式[II]或式[III]之化合物或其製藥上容許之鹽與至少1種以上之製藥上容許之載體等，經由適當、適量地混合等而製造。該醫藥組成物中此等化合物或其製藥上容許之鹽之含量係依劑型、投予量等而異，但例如為組成物全體之0.1至100重量%。
式[I]、式[II]或式[III]之化合物或其製藥上容許之鹽之劑型可列舉：錠劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、口含錠劑、糖漿劑、乳劑、懸濁劑等經口劑；或外用劑、栓劑、注射劑、點眼劑、經鼻劑、經肺劑等非經口劑。
「製藥上容許之載體」可列舉作為製劑材料慣用之各種有機或無機載體物質，可列舉固形製劑中之賦形劑、崩解劑、結合劑、流化劑、滑潤劑等；液狀製劑中之溶劑、溶解補助劑、懸濁化劑、等張化劑、緩衝劑、無痛化劑等； 以及半固形製劑中之基劑、乳化劑、濕潤劑、安定劑、穩定化劑、分散劑、可塑劑、pH調節劑、吸收促進劑、凝膠化劑、防腐劑、填充劑、溶解劑、溶解補助劑、懸濁化劑等。再者，因應所需亦可使用保存劑、抗氧化劑、著色劑、甜味劑等添加物。
「賦形劑」可列舉：乳糖、白糖、D-甘露醇、D-山梨糖醇、玉米澱粉、糊精、微晶纖維素、結晶纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧甲基澱粉鈉、低取代度羥丙基纖維素、阿拉伯膠等。
「崩解劑」可列舉：羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、羧甲基澱粉鈉、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚維酮、低取代度羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、結晶纖維素等。
「結合劑」可列舉：羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚維酮、結晶纖維素、白糖、糊精、澱粉、明膠、羧甲基纖維素鈉、阿拉伯膠等。
「流化劑」可列舉：輕質無水矽酸、硬脂酸鎂等。
「滑潤劑」可列舉硬：脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑石粉等。
「溶劑」可列舉：精製水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇、芝麻油、玉米油、橄欖油等。
「溶解補助劑」可列舉：丙二醇、D-甘露醇、苯甲酸苯甲酯、乙醇、三乙醇胺、碳酸鈉、檸檬酸鈉等。
「懸濁化劑」可列舉：氯化烷基二甲基苯甲基銨、羧甲基纖維素、羥丙基纖維素、丙二醇、聚維酮、甲基纖維素、單硬脂酸甘油酯等。
「等張化劑」可列舉：葡萄糖、D-山梨糖醇、氯化鈉、D-甘露醇等。
「緩衝劑」可列舉：磷酸氫鈉、乙酸鈉、碳酸鈉、檸檬酸鈉等。
「無痛化劑」可列舉苯甲醇等。
「基劑」可列舉：水、動植物油(橄欖油、玉米油、花生油、芝麻油、蓖麻油等)、低級醇類(乙醇、丙醇、丙二醇、1,3-丁二醇、苯酚等)、高級脂肪酸及其酯、蠟類、高級醇、多元醇、烴類(白色凡士林、液體石蠟、石蠟等)、親水凡士林、精製羊毛脂、吸水軟膏、加水羊毛脂、親水軟膏、澱粉、普魯蘭多糖、阿拉伯膠、黃蓍膠、明膠、葡聚醣、纖維素衍生物(甲基纖維素、羧甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素等)、合成高分子(羧乙烯基聚合物、聚丙烯酸鈉、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯啶酮等)、丙二醇、聚乙二醇(聚乙二醇200至600等)及此等2種以上之組合。
「保存劑」可列舉：對羥基苯甲酸乙酯、氯丁醇、苯甲醇、脫氫乙酸鈉、山梨酸等。
「抗氧化劑」可列舉：亞硫酸鈉、抗壞血酸等。
「著色劑」可列舉：食用色素(食用紅色2號或3號、食用黃色4號或5號等)、β-胡蘿蔔素等。
「甜味劑」可列舉：糖精鈉、甘草酸二鉀、阿斯巴甜等。
本發明之醫藥組成物係對人類以外之哺乳動物(小鼠、大鼠、倉鼠、天竺鼠、兔子、貓、狗、豬、牛、馬、羊、猴子等)及人類都可以經口或非經口(局部、直腸、靜脈投予、肌肉內、皮下等)投予。投予量係依投予對象、疾病、症狀、劑型、投予途徑等而異，但例如對成人病患經口投予時之投予量，作為有效成分之式[I]、式[II]或式[III]之化合物為每日通常約在0.01mg至1g之範圍。可將此等量以1次至分為複數次投予。
式[I]、式[II]或式[III]之化合物或其製藥上容許之鹽由於具有 PDHK抑制作用，因而對藉由PDHK活性之調節而可期待改善之各種疾病或狀態之治療及/或預防有用。藉由PDHK活性之調節而可期待改善之各種疾病或狀態可列舉例如：糖尿病(1型糖尿病、2型糖尿病)、胰島素抗性症候群、代謝症候群、高血糖症、高乳酸血症、糖尿病合併症(糖尿病性神經病變、糖尿病性視網膜病變、糖尿病性腎病變、白內障)、心臟衰竭(急性心臟衰竭、慢性心臟衰竭)、心肌症、心肌缺氧症、心肌梗塞、狹心症、脂質異常症、動脈粥樣硬化症、末梢動脈疾病、間歇性跛行、慢性阻塞性肺疾病、腦缺血症、腦中風、粒線體疾病、粒線體腦肌肉病變、癌、肺高血壓症(肺動脈性肺高血壓症)、阿滋海默病、血管性癡呆症(大血管病型或小血管病型之血管性癡呆症)、青光眼、糖尿病視網膜症、早產兒視網膜症、視網膜靜脈阻塞症、缺血性視神經症、慢性腎臟病等疾病。
阿滋海默病之症狀可列舉：認知功能降低、精神症狀及行動障礙等。
「抑制PDHK」係指藉由抑制PDHK之功能，而使其活性消失或減弱，例如依據後述試驗例1之條件抑制PDHK之功能。「抑制PDHK」較佳為「抑制人類PDHK」。又，「抑制PDHK」較佳為「抑制PDHK2」。
「PDHK抑制劑」係指與PDHK結合而抑制PDHK之功能之物質。「PDHK抑制劑」較佳為「人類PDHK抑制劑」。又，「PDHK抑制劑」較佳為「PDHK2之抑制劑」。
於本說明書中，「治療」包含症狀之改善、重症化之防止、緩解之維持、再次發生之防止，亦更包含再復發之防止。
於本說明書中，「預防」係指抑制症狀之發症。
於本說明書中，本發明之化合物、方法、使用及組成物之較佳態樣及選擇項之提示只要在此等可組合且無矛盾的限制下，亦包含此較佳態樣及選擇項之組合之提示。
以下說明式[I]、式[II]或式[III]之化合物或其製藥上容許之鹽之製造方法。惟，此等化合物或其製藥上容許之鹽之製造方法不限定於此等製造方法。
於各步驟中獲得之化合物因應所需可藉由蒸餾、再結晶、管柱層析等公知之方法分離或精製，根據情況，亦可不進行單離或精製，進入下一步驟。於各步驟進行的反應為無水反應時，較佳在氬或氮等惰性氣體環境下進行。
[製造方法1]
式[I-1]之化合物可藉由下述流程表示之製造方法1獲得。
Figure 111132707-A0202-12-0034-596
(式中，各符號與前述式[I]同意義)
步驟1-1
藉由化合物A1之氧化反應，可獲得化合物A2。例如，四正丁基溴化銨存 在下，於溶劑中使化合物A1與亞碘醯苯進行反應，藉此可獲得化合物A2。
溶劑可列舉乙腈與水之混合溶劑。
化合物A1可藉由於國際公開第2019/151274號中記載之製造例12獲得。
步驟1-2
藉由化合物A2與硫試藥之反應，可獲得化合物A3。例如，於室溫至120℃，於溶劑中使化合物A2與硫試藥進行反應，藉此可獲得化合物A3。
硫試藥可列舉勞森(Lawesson)試藥(2,4-雙(4-甲氧基苯基)-1,3,2,4-二硫二膦烷-2,4-二硫化物)。
溶劑可列舉甲苯及吡啶。
步驟1-3及1-4
藉由化合物A3與肼之反應獲得化合物A4後，藉由使化合物A4與化合物[A5]進行反應，而可獲得化合物[A6]。化合物A4與肼之反應，係可例如藉由於室溫至120℃，於溶劑中使化合物A4與肼進行反應而進行。
溶劑可列舉乙醇及異丙醇。
化合物A4與化合物[A5]之反應，係可例如藉由於縮合劑存在下、於冰冷下至室溫，於溶劑中使化合物A4與化合物[A5]進行反應而進行。
縮合劑可列舉1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽及1-羥基苯并三唑一水合物。
溶劑可列舉乙腈及N,N-二甲基甲醯胺。
化合物[A5]可為市售品，亦可為將市售品適當地以所屬技術領域具有通常知識者周知之方法進行變換而得者。
化合物[A6]亦可藉由化合物[A5]之醯氯(RACOCl)與化合物A4之 反應獲得。例如，藉由於鹼存在下、冰冷下至室溫，於溶劑中使化合物A4與RACOCl進行反應，而可獲得化合物[A6]。
鹼可列舉二異丙基乙胺及碳酸氫鈉。
溶劑可列舉四氫呋喃及氯仿。
步驟1-5
藉由化合物[A6]之脫水反應，可獲得化合物[I-1]。例如，於溶劑中，藉由化合物[A6]與脫水試藥之反應，可獲得化合物[I-1]。
脫水試藥可列舉(甲氧基羰基胺磺醯基)三乙基氫氧化銨(伯吉斯(Burgess)試藥)、乙酸酐及乙酸、三氟乙酸酐及三氟乙酸。
溶劑可列舉N-甲基吡咯啶酮、四氫呋喃、二氯甲烷及甲苯。
[製造方法2]
式B15之化合物可藉由下述流程表示之製造方法2獲得。
Figure 111132707-A0202-12-0037-597
(式中，R10、R11及R12各自獨立地為C1-4烷基；
X1甲磺醯基氧基等脫離基；
Pr1為苯甲基等羥基之保護基)
步驟2-1
藉由化合物[B1]之雙鍵之還原可獲得化合物[B2]。例如，藉由於氫環境下、鈀催化劑存在下、室溫中，於溶劑中將化合物[B1]進行接觸還原，可獲得化合物[B2]。
鈀催化劑可列舉鈀碳。
溶劑可列舉甲醇、乙醇及乙酸乙酯。
化合物[B1]可為市售品，亦可為將市售品適當地以所屬技術領域具有通常知 識者周知之方法進行變換獲得者。
步驟2-2
藉由化合物[B2]之羧基之還原，可獲得化合物[B3]。例如，藉由於冰冷下至室溫，於溶劑中使化合物[B2]與還原劑進行反應，可獲得化合物[B3]。
還原劑可列舉硼烷。
溶劑可列舉四氫呋喃。
步驟2-3
藉由將合物[B3]之羥基轉換為脫離基，可獲得化合物[B4]。例如，X1為甲磺醯基氧基時，藉由於鹼存在下，於溶劑中使化合物[B3]與甲磺酸酐進行反應，可獲得化合物[B4]。
鹼可列舉三乙胺。
溶劑可列舉氯仿、二氯甲烷及四氫呋喃。
步驟2-4
藉由化合物[B4]及化合物[B5]之反應，可獲得化合物[B6]。例如，藉由於鹼存在下，於溶劑中使化合物[B4]與化合物[B5]進行反應，可獲得化合物[B6]。
鹼可列舉碳酸鉀及碳酸銫。
溶劑可列舉N,N-二甲基甲醯胺。
步驟2-5
藉由化合物[B6]之分子內克萊森縮合(Claisen縮合)，可獲得化合物[B7]。例如，藉由於室溫至120℃，於溶劑中將化合物[B6]以鹼進行處理，可獲得化合物[B7]。
鹼可列舉第三丁醇鉀。
溶劑可列舉甲苯及四氫呋喃。
步驟2-6
藉由於100℃至160℃，於溶劑中將化合物[B7]以氯化鈉或氯化鋰進行處理，可獲得化合物[B8]。
溶劑可列舉水及二甲亞碸。
步驟2-7
藉由化合物[B8]及化合物[B9]之反應，可獲得化合物[B10]。例如，於-78℃至室溫，藉由於溶劑中使經鹼處理之化合物[B8]與經鹼處理之化合物[B9]進行反應，可獲得化合物[B10]。
鹼可列舉雙(三甲基矽基)醯胺化鋰、雙(三甲基矽基)醯胺化鈉及雙(三甲基矽基)醯胺化鉀。
溶劑可列舉四氫呋喃。
化合物[B9]可為市售品，亦可為將市售品適當地以所屬技術領域具有通常知識者周知之方法進行變換獲得者。
步驟2-8
將化合物[B10]之羥基轉換為脫離基，接著藉由脫離反應，可獲得化合物[B11]。脫離基為甲磺醯基氧基時，藉由於鹼存在下、冰冷下，於溶劑中使化合物[B10]與甲磺酸酐進行反應後，於40℃至70℃進行加熱，可獲得化合物[B11]。
鹼可列舉三乙胺。
溶劑可列舉四氫呋喃及甲苯。
步驟2-9
藉由化合物[B11]與甲基鹵化鎂之反應，可獲得化合物[B12]。例如，藉由於鹼存在下、-78℃至0℃，於溶劑中使化合物[B11]與甲基鹵化鎂進行反應，可獲 得化合物[B12]。
甲基鹵化鎂可列舉甲基溴化鎂。
鹼可列舉三乙胺。
溶劑可列舉四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、甲苯及二乙醚。
步驟2-10
藉由化合物[B12]與(三氟甲基)三甲基矽烷之反應，可獲得化合物[B13]。例如，藉由於添加劑存在下、冰冷下至室溫，於溶劑中使化合物[B12]與(三氟甲基)三甲基矽烷進行反應，可獲得化合物[B13]。
添加劑可列舉四正丁基氟化銨、乙酸鋰、碳酸鉀及氟化銫。
溶劑可列舉四氫呋喃、N,N-二甲基甲醯胺及N,N-二甲基乙醯胺。
化合物[B12]之甲基成為立體阻礙，反應以非鏡像選擇性地進行。
步驟2-11
藉由化合物[B13]之脫保護，可獲得化合物B14。例如，Pr1為苯甲基時，藉由於氫環境下、鈀催化劑存在下、室溫中，於溶劑中將化合物[B13]進行接觸還原，可獲得化合物B14。
鈀催化劑可列舉鈀碳。
溶劑可列舉四氫呋喃及甲醇。
步驟2-12
將化合物B14藉由手性管柱層析進行精製，可獲得化合物B15。化合物B15之立體配置可藉由例如X射線結晶結構解析決定。
將化合物[B11]以手性管柱層析進行精製後，藉由進行與步驟2-9至2-11相同之反應，亦可獲得化合物B15。
[製造方法3]
式B15之化合物亦可藉由下述流程表示之製造方法3獲得。
Figure 111132707-A0202-12-0041-598
(式中，X2為乙磺醯基氧基等脫離基；
Pr2為苯甲基等羥基之保護基；
其他各符號與前述同意義)
步驟3-1
藉由化合物C1與溴乙酸第三丁酯之反應，可獲得化合物C2。例如，藉由於-78℃至室溫、鹼存在下，於溶劑中使化合物C1與溴乙酸第三丁酯進行反應，可獲得化合物C2。
鹼可列舉雙(三甲基矽基)醯胺化鋰、雙(三甲基矽基)醯胺化鈉及雙(三甲基矽基)醯胺化鉀。
溶劑可列舉四氫呋喃。
化合物C1可為市售品，亦可為將市售品適當地以所屬技術領域具有通常知識者周知之方法進行變換獲得者。
步驟3-2
去除化合物C2之手性補助基，可獲得化合物C3。例如，藉由於冰冷下至室溫，於溶劑中使化合物C2與鹼及氧化劑進行反應，可獲得化合物C3。
鹼可列舉氫氧化鋰。
氧化劑可列舉過氧化氫水。
溶劑可列舉四氫呋喃及水。
步驟3-3
藉由化合物C3之羧基之還原，可獲得化合物C4。例如，藉由於冰冷下至室溫，於溶劑中使化合物C3與還原劑進行反應，可獲得化合物C4。
還原劑可列舉硼烷。
溶劑可列舉四氫呋喃。
步驟3-4
藉由將化合物C4之羥基轉換為脫離基，可獲得化合物[C5]。例如，X2為乙磺醯基氧基時，藉由於鹼存在下，於溶劑中使化合物C4與乙磺醯氯進行反應，可獲得化合物[C5]。
鹼可列舉三乙胺。
溶劑可列舉氯仿、二氯甲烷及四氫呋喃。
步驟3-5
藉由將化合物[C5]與化合物[B5]之反應，可獲得化合物[C6]。例如，藉由與步驟2-4相同之操作，可獲得化合物[C6]。
步驟3-6
藉由化合物[C6]之分子內克萊森縮合(Claisen縮合)，可獲得化合物[C7]。例如，藉由與步驟2-5相同之操作，可獲得化合物[C7]。
步驟3-7
藉由於80℃至110℃，於溶劑中將化合物[C7]以酸進行處理，可獲得化合物[C8]。
酸可列舉三氟乙酸。
溶劑可列舉甲苯。
步驟3-8
藉由使用化合物[C8]進行與步驟2-7、2-8及2-9相同之反應，可獲得化合物[C9]。
步驟3-9
藉由化合物[C9]與(三氟甲基)三甲基矽烷之反應，可獲得化合物[C10]。例如，藉由與步驟2-10相同之操作，可獲得化合物[C10]。
化合物[C9]之甲基成為立體阻礙，反應以非鏡像選擇性地進行，可獲得為光學活性物之化合物[C10]。
步驟3-10
藉由化合物[C10]之脫保護，可獲得化合物B15。例如，Pr2為苯甲基時，藉由與步驟2-11相同之操作，可獲得化合物B15。
[製造方法4]
將於製造方法2或3獲得之化合物B15藉由下述流程表示之製造方法4進行轉換，可獲得式[I-2]至[I-5]之化合物。
Figure 111132707-A0202-12-0044-599
(式中，X3為溴及對甲苯磺醯基氧基等脫離基；
R13為下列(1)或(2)：
(1)C1-6烷基，該C1-6烷基可經選自由下列(a)至(f)構成之群組中之1個取代基取代：
(a)羥基、
(b)氰基、
(c)C1-4烷氧基、
(d)可經1個氰基取代之C3-6環烷基、
(e)苯基及
(f)具有1個氧原子之4至6員之飽和雜環基；或
(2)鹵C1-4烷基；
Cy10為下列(1)或(2)：
(1)具有1個氧原子之4至6員之飽和雜環基；或
(2)C3-6環烷基，該C3-6環烷基可經獨立地選自由C1-6烷基、羥基及氰基構成之群組中之1或2個取代基取代；
Cy11為具有1個氧原子之4至6員之不飽和雜環基；
Cy12為具有1個氧原子之4至6員之飽和雜環基；
R14各自獨立地為氫或C1-4烷基，一R14可與另一R14鍵結形成環)
步驟4-1
藉由化合物B15與化合物[D1]之反應，可獲得化合物[I-2]。例如，藉由於鹼存在下、室溫至90℃，於溶劑中使化合物B15與化合物[D1]進行反應，可獲得化合物[I-2]。
鹼可列舉碳酸鉀及碳酸銫。
溶劑可列舉N,N-二甲基甲醯胺。
步驟4-2
藉由於鹼存在下、室溫至100℃，於溶劑中使化合物B15與氯二氟乙酸鈉進行反應，可獲得化合物I-3。
鹼可列舉碳酸鉀。
溶劑可列舉N,N-二甲基甲醯胺。
步驟4-3
藉由化合物B15與化合物[D2]之光延反應，可獲得化合物[I-4]。例如，藉由於室溫至100℃，於溶劑中使化合物B15與膦及偶氮二羧酸二酯進行反應，可獲得化合物[I-4]。
膦可列舉三辛基膦、三丁基膦及三苯基膦。
偶氮二羧酸二酯可列舉偶氮二羧酸二異丙酯及偶氮二羧酸二-第三丁酯。
溶劑可列舉甲苯、四氫呋喃及2-甲基四氫呋喃。
步驟4-4
藉由於鹼存在下、0℃至室溫，於溶劑中使化合物B15與三氟甲磺酸酐進行反應，可獲得化合物[D3]。
鹼可列舉三乙胺。
溶劑可列舉二氯甲烷及氯仿。
步驟4-5
藉由化合物[D3]與化合物[D4]之鈴木偶聯(Suzuki coupling)，可獲得化合物[D5]。例如，藉由於鹼及鈀催化劑存在下、室溫至100℃，於溶劑中使化合物[D3]與化合物[D4]進行反應，可獲得化合物[D5]。
可列舉碳酸鉀及磷酸三鉀。
鈀催化劑可列舉XPhos Pd G4。
溶劑可列舉1,4-二噁烷、水及甲苯。
化合物[D4]可為市售品，亦可為將市售品適當地以所屬技術領域具有通常知識者周知之方法進行變換獲得者。
步驟4-6
藉由化合物[D5]雙鍵之還原，可獲得化合物[I-5]。例如，藉由於氫環境下、鈀 催化劑存在下、室溫，於溶劑中將化合物[D5]進行接觸還原，可獲得化合物[I-5]。
鈀催化劑可列舉鈀碳。
溶劑可列舉甲醇、乙醇、四氫呋喃及乙酸乙酯。
[製造方法5]
式[I-6]及[I-7]之化合物可藉由下述流程表示之製造方法5獲得。
Figure 111132707-A0202-12-0047-600
(式中，RD為RA或對甲氧基苯甲酯(PMB)；
X4為對甲苯磺醯基氧基或甲磺醯基氧基等脫離基；
其他各符號與前述式[I]同意義)
步驟5-1及5-2
藉由使用化合物E1及化合物[E3]之吡唑環化反應，可獲得化合物[E4a]及[E4b]。例如，藉由於100℃至120℃，於溶劑中使化合物E1與N,N-二甲基甲醯胺二甲基縮醛進行反應後，於酸存在下、100℃至200℃與化合物[E3]進行反應，可獲得化合物[E4a]及[E4b]。將中間物之化合物E2單離後，亦可進行其中間物與化合物[E3]之反應。因應所需，可使用微波裝置。亦可不使用溶劑進行反應。
酸可列舉乙酸。
溶劑可列舉乙醇及水。
化合物E1及[E3]可為市售品，亦可為將市售品適當地以所屬技術領域具有通常知識者周知之方法進行變換獲得者。
步驟5-3
使用化合物[E4a]及[E4b]，藉由進行與步驟2-7至2-9相同之反應，可獲得化合物[E5a]及[E5b]。
步驟5-4
RD為RA時，使化合物[E5a]及[E5b]與(三氟甲基)三甲基矽烷進行反應後，藉由以管柱層析法精製，可獲得化合物[E6a]及[E6b]。例如，可藉由與步驟2-10相同之操作，進行與(三氟甲基)三甲基矽烷之反應。
步驟5-5
藉由將化合物[E6a]及[E6b]分別以手性管柱層析精製，可獲得化合物[I-6]及 [I-7]。化合物[I-6]及[I-7]之立體配置可藉由例如X射線結晶結構解析決定。
RD為對甲氧基苯甲基(PMB)時，藉由步驟5-6至5-9亦可獲得化合物[I-6]及[I-7]。
步驟5-6
藉由將化合物[E5a]及[E5b]分別以手性管柱層析法精製，可獲得化合物E7a及E7b。化合物E7a及E7b之立體配置可藉由例如X射線結晶結構解析決定。
步驟5-7
藉由化合物E7a或E7b之脫保護，可獲得化合物E8。例如，藉由於室溫至100℃，將化合物E7a及E7b以酸進行處理，可獲得化合物E8。因應所需亦可使用微波裝置。因應所需亦可使用陽離子清除劑。
酸可列舉三氟乙酸。
陽離子清除劑可列舉苯甲醚。
步驟5-8
藉由化合物E8與化合物[E9]之反應，可獲得化合物[E10a]及[E10b]。例如，藉由於鹼存在下、80℃至100℃，於溶劑中使化合物E8與化合物[E9]進行反應，可獲得化合物[E10a]及[E10b]。因應所需可加入添加劑。
鹼可列舉碳酸鉀及碳酸銫。
溶劑可列舉N,N-二甲基甲醯胺。
添加劑可列舉碘化鈉。
化合物[E9]可為市售品，亦可為將市售品適當地以所屬技術領域具有通常知識者周知之方法進行變換獲得者。
步驟5-9
藉由使用化合物[E10a]或[E10b]進行步驟5-4之反應，可獲得化合物[I-6]及[I-7]。
[製造方法6]
式[II-1]及[II-2]之化合物可藉由下述流程表示之製造方法6獲得。
Figure 111132707-A0202-12-0050-601
(式中，RE為RB或溴；
R15為C1-4烷基；
Cy14為下列(1)至(4)：
(1)具有1或2個氮原子或具有1個氮原子及1個氧原子之4至6員之飽和雜環基；
(2)具有1或2個氮原子或具有1個氮原子及1個氧原子之6至10員之飽和稠合雜環基，該飽和稠合雜環基可經1或2個鹵素原子取代；
(3)具有1或2個氮原子或具有1個氮原子及1個氧原子之6至10員之螺雜環基，該螺雜環基可經1或2個鹵素原子取代；或
(4)具有1或2個氮原子或具有1個氮原子及1個氧原子之5至10員之交聯雜環基，該交聯雜環基可經獨立地選自鹵素原子、氰基及羥基C1-4烷基中之1或2個取代基取代。
步驟6-1
藉由化合物[F1]之酯基之還原，可獲得化合物[F2]。例如，藉由於-40℃至室溫，於溶劑中使化合物[F1]與還原劑進行反應，可獲得化合物[F2]。
還原劑可列舉氫化鋁鋰、氫化二異丁基鋁及硼氫化鋰。
溶劑可列舉四氫呋喃、二乙醚及環戊基甲醚。
化合物[F1]可為市售品，亦可為市售品適當地以所屬技術領域具有通常知識者周知之方法進行變換獲得者。
步驟6-2
藉由化合物[F2]之羥基之氧化，可獲得化合物[F3]。例如，藉由於冰冷下至室溫，於溶劑中使化合物[F2]與氧化劑進行反應，可獲得化合物[F3]。
氧化劑可列舉二氧化錳、戴斯-馬丁氧化劑(Dess-Martin periodinane)及三氧化硫-吡啶錯合物。
溶劑可列舉四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、甲苯、二甲亞碸、氯仿及二氯甲烷。
步驟6-3
藉由化合物[F3]與(S)-2-胺基丙烷-1-醇之亞胺化反應及使用對甲苯磺醯基甲基異腈之環化反應，可獲得化合物[F4]。例如，藉由於室溫至60℃，於溶劑中使化合物[F3]及(S)-2-胺基丙烷-1-醇反應進行亞胺化反應。接著，藉由於鹼存在下、冰冷下至室溫，於溶劑中使生成物與對甲苯磺醯基甲基異腈進行反應，可獲得化合物[F4]。
亞胺化反應之溶劑可列舉甲醇、1,2-二甲氧基乙烷及N,N-二甲基甲醯胺。
鹼可列舉碳酸鉀。
環化反應之溶劑可列舉甲醇、1,2-二甲氧基乙烷及N,N-二甲基甲醯胺。
步驟6-4
藉由化合物[F4]之分子內光延反應可獲得化合物[F5]。例如，藉由於室溫至100℃，於溶劑中使化合物[F4]與膦及偶氮二羧酸二酯進行反應，可獲得化合物[F5]。
膦可列舉三辛基膦、三丁基膦及三苯基膦。
偶氮二羧酸二酯可列舉偶氮二羧酸二異丙酯及偶氮二羧酸二-第三丁酯。
溶劑可列舉甲苯、四氫呋喃及2-甲基四氫呋喃。
步驟6-5
藉由化合物[F5]與N-甲氧基-N-甲基乙醯胺之反應，可獲得化合物[F6]。例如，藉由於-78℃至室溫、鹼存在下，於溶劑中使化合物[F5]與N-甲氧基-N-甲基乙醯胺進行反應，可獲得化合物[F6]。
鹼可列舉正丁基鋰及二異丙基胺基鋰。
溶劑可列舉環戊基甲醚、四氫呋喃及甲苯。
步驟6-6
RE為RB時，藉由化合物[F6]與(三氟甲基)三甲基矽烷之反應，可獲得化合物[II-1]。例如，藉由與步驟2-10相同之操作，可獲得化合物[II-1]。
化合物[F6]之甲基成為立體阻礙，反應以非鏡像選擇性地進行，可獲得為光學活性物之化合物[II-1]。
步驟6-7
X6為氮，X7為碳，RE為與X7鍵結之溴時，藉由步驟6-6，可獲得化合物F7。藉由化合物F7與化合物[F8]之反應，可獲得化合物[II-2]。例如，藉由於鹼及鈀催化劑存在下、室溫至120℃，於溶劑中使化合物F7與化合物[F8]進行反應，可獲得化合物[II-2]。
鹼可列舉第三丁醇鈉。
鈀催化劑可列舉XPhos Pd G4及RuPhos Pd G4。
溶劑可列舉1,4-二噁烷及甲苯。
化合物[F8]可為市售品，亦可為市售品適當地以所屬技術領域具有通常知識者周知之方法進行變換獲得者。化合物[F8]亦可為與酸之鹽。
[製造方法7]
式[II-3]至[II-5]之化合物可藉由下述流程表示之製造方法7獲得。
Figure 111132707-A0202-12-0054-602
(式中，R16、R17及R18各自獨立地為C1-4烷基；
Cy15為交聯C5-10環伸烷基或具有獨立地選自氮原子及氧原子之1或2個雜原子之5至10員之交聯亞雜環基(bridged heterocyclylene group)；
Pr3為2-四氫吡喃基等羥基之保護基)
步驟7-1
藉由化合物[G1]之羧基之還原，可獲得化合物[G2]。例如，藉由與步驟2-2相同之操作，可獲得化合物[G2]。
化合物[G1]可為市售品，亦可為市售品適當地以所屬技術領域具有通常知識 者周知之方法進行變換獲得者。
步驟7-2
藉由化合物[G2]之羥基之保護，可獲得化合物[G3]。例如，Pr3為2-四氫吡喃基時，藉由於酸存在下，於冰冷下至室溫，於溶劑中使化合物[G2]與3,4-二氫-2H-吡喃進行反應，可獲得化合物[G3]。
酸可列舉對甲苯磺酸吡啶鎓。
溶劑可列舉乙腈。
步驟7-3
藉由化合物[G3]之酯之水解，可獲得化合物[G4]。例如，藉由於冰冷下至80℃，於溶劑中將化合物[G3]以鹼進行處理，可獲得化合物[G4]。
鹼可列舉氫氧化鋰及氫氧化鈉。
溶劑可列舉甲醇、乙醇及水。
步驟7-4
由化合物[G4]與N,O-二甲基羥胺之醯胺化反應，可獲得化合物[G5]。例如，藉由於鹼及縮合劑存在下、冰冷下至室溫，於溶劑中使化合物[G4]與N,O-二甲基羥胺進行反應，可獲得化合物[G5]。
鹼可列舉二異丙基乙胺及三乙胺。
縮合劑可列舉1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(HATU)及1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(WSC‧HC1)。
溶劑可列舉吡啶及N,N-二甲基甲醯胺。
步驟7-5
藉由化合物[G5]與甲基鹵化鎂之反應，可獲得化合物[G6]。例如，藉由與步驟2-9相同之操作，可獲得化合物[G6]。
步驟7-6
藉由使用化合物[G6]及化合物[G7]之吡唑環化反應，可獲得化合物[G8]。例如，藉由於鹼存在下、冰冷下至室溫，於溶劑中使化合物[G6]與化合物[G7]進行反應後，於冰冷下至室溫使其與肼進行反應，可獲得化合物[G8]。將藉由與化合物[G7]之反應產生之中間物單離後，亦可進行其中間物與肼之反應。
鹼可列舉第三丁醇鉀。
溶劑可列舉四氫呋喃。
化合物[G7]可為市售品，亦可為市售品適當地以所屬技術領域具有通常知識者周知之方法進行變換獲得者。
步驟7-7
使用化合物[G8]，藉由進行與步驟6-1至6-6相同之反應，可獲得化合物[G9]。
步驟7-8
藉由化合物[G9]之脫保護，可獲得化合物[II-3]。例如，Pr3為2-四氫吡喃基時，藉由於室溫至70℃，於溶劑中將化合物[G9]以酸進行處理，可獲得化合物[II-3]。
酸可列舉10-樟腦磺酸。
溶劑可列舉甲醇。
步驟7-9
藉由化合物[II-3]之羥基之氧化，可獲得化合物[G10]。例如，藉由與步驟6- 2相同之操作，可獲得化合物[G10]。
步驟7-10
藉由於添加劑及清除劑存在下、冰冷下至室溫，於溶劑中使化合物[G10]與氧化劑進行反應，可獲得化合物[G11]。
氧化劑可列舉亞氯酸鈉。
添加劑可列舉磷酸二氫鈉二水合物及磷酸氫二鈉。
清除劑可列舉2-甲基-2-丁烯。
溶劑可列舉第三丁醇及水。
步驟7-11
藉由化合物[G11]與氨之醯胺化反應，可獲得化合物[G12]。例如，藉由與步驟7-4相同之操作，可獲得化合物[G12]。
步驟7-12
藉由化合物[G12]之氰化反應，可獲得化合物[II-4]。例如，藉由於鹼存在下、冰冷下至室溫，於溶劑中使化合物[G12]與酸酐進行反應，可獲得化合物[II-4]。
鹼可列舉三乙胺。
酸酐可列舉三氟乙酸酐。
溶劑可列舉1,4-二噁烷及四氫呋喃。
步驟7-13
藉由化合物[G11]之酯化反應，可獲得化合物[G13]。例如，藉由於冰冷下至室溫，於溶劑中使化合物[G11]與三甲基矽基重氮甲烷進行反應，可獲得化合物[G13]。
溶劑可列舉甲苯及甲醇。
步驟7-14
藉由化合物[G13]與二當量之甲基鹵化鎂進行反應，可獲得化合物[II-5]。例如，藉由與步驟2-9相同之操作，可獲得化合物[II-5]。
[製造方法8]
式[II-6]及[II-7]之化合物可藉由下述流程表示之製造方法8獲得。
Figure 111132707-A0202-12-0058-603
(式中，R19及R20各自獨立地為C1-4烷基；
Pr4為2-四氫吡喃基等吡唑之保護基；
Pr5為苯甲基等羥基之保護基；
Cy16為交聯C5-10環伸烷基)
步驟8-1
藉由化合物[H1]與肼之反應，可獲得化合物[H2]。例如，藉由於室溫，於溶劑中使化合物[H1]與肼進行反應，可獲得化合物[H2]。因應所需亦可在酸存在下進行反應。
溶劑可列舉乙腈、甲苯及乙醇。
酸可列舉乙酸。
化合物[H1]可為市售品，亦可為市售品適當地以所屬技術領域具有通常知識者周知之方法進行變換獲得者。
步驟8-2
藉由於化合物[H2]之吡唑導入保護基，可獲得化合物[H3]。例如，Pr4為2-四氫吡喃基時，藉由於酸存在下、室溫，於溶劑中使化合物[H2]與3,4-二氫-2H-吡喃進行反應，可獲得化合物[H3]。
溶劑可列舉乙腈及N,N-二甲基甲醯胺。
酸可列舉對甲苯磺酸吡啶鎓及對甲苯磺酸。
步驟8-3
藉由化合物[H3]之羥基之保護，可獲得化合物[H4]。例如，Pr5為苯甲基時，藉由於鹼存在下、於室溫，於溶劑中使化合物[H3]與苯甲基鹵化物進行反應，可獲得化合物[H4]。
苯甲基鹵化物可列舉苯甲氯及苯甲溴。
溶劑可列舉N-甲基吡咯啶酮、N,N-二甲基甲醯胺、乙腈、甲苯、乙酸異丙酯、四氫呋喃及二甲亞碸。
鹼可列舉碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、碳酸鋰、第三丁醇鉀、乙酸鉀、磷酸鉀、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、N,N-二異丙基乙胺。
步驟8-4
藉由使用化合物[H4]進行與步驟6-1及6-2相同之反應，可獲得化合物[H5]。
步驟8-5
藉由化合物[H5]之吡唑保護基之脫保護，可獲得化合物[H6]。例如Pr4為2-四氫吡喃基時，藉由於室溫，於溶劑中將化合物[H5]以酸進行處理，可獲得化合物[H6]。
酸可列舉鹽酸、甲磺酸、硫酸及磷酸。
溶劑可列舉1,2-二甲氧基乙烷。
步驟8-6
使用化合物[H6]藉由進行與步驟6-3至6-6相同之反應，可獲得化合物[H7]。
步驟8-7
藉由化合物[H7]之脫保護，可獲得化合物H8。例如，藉由於室溫至50℃，將化合物[H7]以酸進行處理，可獲得化合物H8。化合物H8亦可作為與使用之酸之鹽獲得。
酸可列舉濃鹽酸。
步驟8-8
藉由化合物H8與化合物[H9]之光延反應，可獲得化合物[II-6]。例如，藉由與步驟4-3相同之操作，可獲得化合物[II-6]。
化合物[H9]可為市售品，亦可為市售品適當地以所屬技術領域具有通常知識者周知之方法進行變換獲得者。
步驟8-9
藉由化合物[II-6]之酯之水解，可獲得化合物[H10]。例如，藉由與步驟7-3相同之操作，可獲得化合物[H10]。
步驟8-10
使用化合物[H10]，藉由進行與步驟7-11及7-12相同之反應，可獲得化合物[II-7]。
[製造方法9]
式[II-8]之化合物可藉由下述流程表示之製造方法9獲得。
Figure 111132707-A0202-12-0061-604
(式中，Pr6為第三丁氧基羰基等胺基之保護基；
其他各符號與式[II]同意義)
步驟9-1及9-2
藉由使用化合物[J1]及化合物[J3]之吡唑環化反應，可獲得化合物[J4]。例如，於室溫，於溶劑中使化合物[J1]與N,N-二甲基甲醯胺二甲基縮醛進行反應，可獲得化合物[J2]。之後，藉由於酸存在下、100℃至200℃，於溶劑中使化合物[J2] 與化合物[J3]進行反應，可獲得化合物[J4]。Pr6為第三丁氧基羰基時亦進行脫保護。
與N,N-二甲基甲醯胺二甲基縮醛反應之溶劑可列舉甲苯。
環化反應之溶劑可列舉乙醇、異丙醇及水。
酸可列舉乙酸。
化合物[J1]及化合物[J3]可為市售品，亦可為市售品適當地以所屬技術領域具有通常知識者周知之方法進行變換獲得者。
步驟9-3
藉由化合物[J4]之還原，可獲得化合物[J5]。例如，藉由於室溫至90℃，於溶劑中使化合物[J4]與還原劑進行反應，可獲得化合物[J5]。
還原劑可列舉硼烷及氫化鋰鋁。
溶劑可列舉四氫呋喃。
步驟9-4
藉由化合物[J5]之氯化，可獲得化合物[J6]。例如，藉由於鹼存在下、冰冷下至室溫，於溶劑中使化合物[J5]與氯化劑進行反應，可獲得化合物[J6]。
鹼可列舉1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)。
氯化劑可列舉N-氯琥珀醯亞胺。
溶劑可列舉二氯甲烷。
步驟9-5
藉由化合物[J6]之亞胺化反應及使用對甲苯磺醯基甲基異腈之環化反應，可獲得化合物[J7]。例如，於室溫，於溶劑中使化合物[J6]與鹼反應，而進行亞胺化反應。接著，藉由，於鹼存在下、冰冷下至室溫，於溶劑中使生成物與對甲苯磺 醯基甲基異腈進行反應，可獲得化合物[J7]。
亞胺化反應之溶劑可列舉甲醇及1,2-二甲氧基乙烷。
亞胺化反應之鹼可列舉氫氧化鈉。
環化反應之鹼可列舉碳酸鉀。
環化反應之溶劑可列舉四氫呋喃及1,2-二甲氧基乙烷。
步驟9-6
藉由化合物[J7]之醯化反應，可獲得化合物[J8]。例如，藉由於鹼存在下，於溶劑中使化合物[J7]與N-甲氧基-N-甲基乙醯胺進行反應，可獲得化合物[J8]。
鹼可列舉二異丙基胺基鋰。
溶劑可列舉四氫呋喃。
步驟9-7
藉由化合物[J8]與(三氟甲基)三甲基矽烷之反應，可獲得化合物[II-8]。例如，藉由與步驟2-10相同之操作，可獲得化合物[II-8]。
化合物[J8]之甲基成為立體阻礙，反應以非鏡像選擇性地進行，可獲得為光學活性物之化合物[II-8]。
[製造方法10]
式[III]之化合物可藉由下述流程表示之製造方法10獲得。
Figure 111132707-A0202-12-0064-605
(式中，Pr7為對甲氧基苯甲基等保護基；
Pr8為第三丁基二甲基矽基等羥基之保護基；
R21為C1-4烷基；
R22各自獨立地為氫或C1-4烷基，一R22可與另一R22鍵結而形成環；
其他各符號與前述式[III]同意義)
步驟10-1
藉由化合物K1之保護，可獲得化合物[K2]。例如，Pr7為對甲氧基苯甲基時，藉由將化合物K1於溶劑中，於鹼存在下與對甲氧基苯甲基鹵化物進行反應，可獲得化合物[K2]。因應所需，亦可使用添加劑。
對甲氧基苯甲基鹵化物可列舉對甲氧基苯甲基氯。
鹼可列舉氫氧化鉀及碳酸銫。
添加劑可列舉四丁基溴化銨。
溶劑可列舉甲苯及N,N-二甲基甲醯胺。
化合物[K1]可為市售品，亦可為市售品適當地以所屬技術領域具有通常知識者周知之方法進行變換獲得者。
步驟10-2
藉由化合物[K2]與丙二酸二酯之反應，可獲得化合物[K3]。例如，藉由將化合物[K2]於溶劑中，於鹼存在下與丙二酸二酯進行反應，可獲得化合物[K3]。
丙二酸二酯可列舉丙二酸二乙酯。
鹼可列舉第三戊醇鈉。
溶劑可列舉四氫呋喃。
步驟10-3
藉由於溶劑中將化合物[K3]以100℃至140℃進行加熱，可獲得化合物[K4]。
溶劑可列舉水及二甲亞碸。
步驟10-4
藉由化合物[K4]之甲基化，可獲得化合物[K5]。例如，藉由於鹼存在下、-78℃至室溫，於溶劑中使化合物[K4]與甲基化劑進行反應，可獲得化合物[K5]。
鹼可列舉雙(三甲基矽基)醯胺化鋰。
甲基化劑可列舉碘甲烷(Methyl Iodide)。
溶劑可列舉四氫呋喃。
步驟10-5
藉由化合物[K5]之酯基之還原，可獲得化合物[K6]。例如，藉由於冰冷下，於溶劑中使化合物[K5]與還原劑進行反應，可獲得化合物[K6]。
還原劑可列舉硼氫化鋰。
溶劑可列舉四氫呋喃、二乙醚及環戊基甲醚。
步驟10-6
藉由化合物[K6]之脫保護，可獲得化合物K7。例如，Pr7為對甲氧基苯甲基時，藉由於冰冷下至室溫，於溶劑中使化合物[K6]與硝酸鈰(IV)銨進行反應，可獲得化合物K7。
溶劑可列舉乙腈及水。
步驟10-7
藉由化合物K7之羥基之保護，可獲得化合物[K8]。例如，Pr8為第三丁基二甲基矽基時，藉由於鹼存在下、冰冷下至室溫，於溶劑中使化合物K7與第三丁基二甲基氯矽烷進行反應，可獲得化合物[K8]。
鹼可列舉咪唑及4-二甲胺基吡啶。
溶劑可列舉N,N-二甲基甲醯胺。
步驟10-8
藉由於鹼存在下、冰冷下，於溶劑中使化合物[K8]與三氟甲磺酸酐進行反應，可獲得化合物[K9a]及[K9b]。
鹼可列舉吡啶。
溶劑可列舉二氯甲烷。
步驟10-9
藉由使用化合物[K9a]及[K9b]以及有機錫試藥之偶聯反應，可獲得化合物[K10]。例如，藉由於鈀催化劑及添加劑存在下、100℃至130℃，於溶劑中使化合物[K9a]及[K9b]與有機錫試藥進行反應，可獲得化合物[K10]。
鈀催化劑可列舉四(三苯基膦)鈀。
添加劑可列舉氯化鋰及碘化銅。
有機錫試藥可列舉三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫。
溶劑可列舉1,4-二噁烷。
步驟10-10
藉由化合物[K10]與化合物[K11]之鈴木偶聯反應，可獲得化合物[K12]。例如，藉由與步驟4-5相同之操作，可獲得化合物[K12]。
化合物[K11]可為市售品，亦可為市售品適當地以所屬技術領域具有通常知識者周知之方法進行變換獲得者。
步驟10-11
藉由化合物[K12]之脫保護，可獲得化合物[K13]。例如，Pr8為第三丁基二甲基矽基時，藉由於冰冷下至室溫，於溶劑中使化合物[K12]與氟試藥進行反應，可獲得化合物[K13]。
氟試藥可列舉四丁基氟化銨。
溶劑可列舉四氫呋喃。
步驟10-12
藉由化合物[K13]之分子內光延反應，可獲得化合物[K14]。例如，藉由與步 驟6-4相同之操作，可獲得化合物[K14]。
步驟10-13
藉由於室溫至60℃，於溶劑中將化合物[K14]以酸進行處理，可獲得化合物[K15]。
酸可列舉鹽酸。
溶劑可列舉甲醇及四氫呋喃。
步驟10-14
藉由化合物[K15]與(三氟甲基)三甲基矽烷之反應，可獲得化合物[K16]。例如，藉由與步驟2-10相同之操作，可獲得化合物[K16]。
步驟10-15
藉由將化合物[K16]以手性管柱層析進行精製，可獲得化合物[III]。化合物[III]之立體配置可藉由例如X射線結晶結構解析決定。
立體配置之推定
於國際公開第2019/151274號揭示有實施例3等PDHK抑制劑，被甲基取代之環碳之絕對配置為S，被羥基取代之碳之絕對配置為R。本發明之實施例20(外消旋體)顯示IC50=22.6nM之hPDHK2抑制活性。相對於屬於實施例20之光學活性物的實施例28顯示IC50=8.5nM之活性，其鏡像異構物之抑制活性較低。從此結果可推定實施例28之立體配置。據此，從各個鏡像異構物之抑制活性可推定此等之立體配置。
Figure 111132707-A0202-12-0069-606
[實施例]
接著，藉由以下之製造例具體地說明本發明式[I]、式[II]或式[III]之化合物或其製藥上容許之鹽之製造方法。惟，此等化合物或其製藥上容許之鹽之製造方法不限定於此等之製造例。
%除非有特別說明，否則表示重量%。於混合溶劑表示之比除非有特別說明，否則表示容量比。
實施例中，縮寫係如下述。
DMSO：二甲亞碸
DMF：N,N-二甲基甲醯胺
THF：四氫呋喃
M：mol/L
N：規定
HATU：1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽
WSC‧HCl：1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽
HOBt‧H2O：1-羥基苯并三唑一水合物
1H-NMR測定結果之表述使用以下之縮寫。
s：單峰(singlet)、d：二重峰(doublet)、dd：雙二重峰(double doublet)、dt：雙三重峰(double triplet)、t：三重峰(triplet)、q：四重峰(quartet)、dq：雙四重峰(double quartet)、m：多重峰(multiplet)、brs：寬單峰(broad singlet)、brm：寬多重峰(broad multiplet)、J：偶合常數(Coupling Constant)、Hz：赫茲(Hertz)
1H-NMR光譜為於CDCl3或DMSO-D6中，將四甲基矽烷作為內部標準進行測定，全δ值以ppm表示。
製造例1
(R)-1,1,1-三氟-2-((R)-6-甲基-3-(三氟甲基)-5,6-二氫異噁唑并[5,4-c][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙烷-2-醇(實施例1)之合成
第1步驟
(R)-4-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羥基丙烷-2-基)-5,6-二氫異噁唑并[5,4-c]吡啶-7(4H)-酮
Figure 111132707-A0202-12-0070-607
將(R)-1,1,1-三氟-2-((R)-4-甲基-4,5,6,7-四氫異噁唑并[5,4-c]吡啶-3-基)丙烷-2-醇(1.5g)於乙腈(27ml)及水(3ml)中混合。於冰冷下添加四丁基碘化銨(0.221g)及 亞碘醯苯(1.978g)，於室溫攪拌1小時。於冰冷下添加四丁基碘化銨(0.221g)及亞碘醯苯(1.978g)，於室溫攪拌100分鐘。於反應液中添加飽和硫代硫酸鈉水溶液，攪拌1小時。將混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨2次，以硫酸鈉乾燥。過濾去除硫酸鈉，將濾液減壓濃縮。獲得之殘渣以矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=100：0至0：100)精製，獲得標題化合物(1.19g)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)1.21(d,J=6.95Hz,3H),1.76(s,3H),3.03-3.22(m,2H),3.60-3.68(m,1H),7.28(s,1H),8.20-8.13(m,1H)
第2步驟
(R)-4-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羥基丙烷-2-基)-5,6-二氫異噁唑并[5,4-c]吡啶-7(4H)-硫酮
Figure 111132707-A0202-12-0071-608
將(R)-4-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羥基丙烷-2-基)-5,6-二氫異噁唑并[5,4-c]吡啶-7(4H)-酮(1.76g)於甲苯(35.2ml)中混合。於室溫下添加吡啶(2.68ml)及2,4-雙(4-甲氧基苯基)-1,3-二硫雜-2,4-二膦烷-2,4-二硫化物(1.886g)，於120℃攪拌3小時。將反應液減壓濃縮，獲得之殘渣以矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=100：0至0：100)精製，獲得標題化合物(0.648g)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)1.16(d,J=6.94Hz,3H),1.76(s,3H),3.13-3.21(m,1H),3.27-3.35(m,1H),3.56-3.66(m,1H),7.30(s,1H),10.49(brs,1H)
第3步驟
(R)-1,1,1-三氟-2-((R)-7-亞肼基-4-甲基-4,5,6,7-四氫異噁唑并[5,4-c]吡啶-3- 基)丙烷-2-醇
Figure 111132707-A0202-12-0072-609
將於先前步驟獲得之(R)-4-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羥基丙烷-2-基)-5,6-二氫異噁唑并[5,4-c]吡啶-7(4H)-硫酮(0.075g)於2-丙醇(0.75ml)中混合。於室溫下添加肼1水合物(0.067g)，於120℃攪拌40分鐘。將反應液減壓濃縮，獲得標題化合物之粗生成物(0.075g)。
第4步驟
(R)-1,1,1-三氟-2-((R)-6-甲基-3-(三氟甲基)-5,6-二氫異噁唑并[5,4-c][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙烷-2-醇
Figure 111132707-A0202-12-0072-610
將於先前步驟獲得之(R)-1,1,1-三氟-2-((R)-7-亞肼基-4-甲基-4,5,6,7-四氫異噁唑并[5,4-c]吡啶-3-基)丙烷-2-醇(0.075g)於氯仿(0.15ml)中混合。於室溫下添加三氟乙酸(0.45ml)及三氟乙酸酐(0.113ml)，攪拌整晚。於70℃攪拌2小時。於室溫下添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取。有機層以水及飽和氯化鈉水溶液洗淨。以相分離機過濾後將殘渣減壓濃縮。獲得之殘渣以矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=80：20至50：50)精製，獲得標題化合物(0.066g)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)1.21(d,J=6.94Hz,3H),1.82(s,3H),3.56-3.60(m,1H),4.40(d,J=3.24Hz,2H),7.49(s,1H)
製造例2-1
(R)-1,1,1-三氟-2-((R)-8-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-甲基-4,5-二氫異噁唑并[5,4-c]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)丙烷-2-醇(實施例31)之合成
第1步驟
4-乙氧基-2-甲基-4-氧代丁酸
Figure 111132707-A0202-12-0073-611
將4-乙氧基-2-亞甲基-4-氧代丁酸(25.0g)及10w/w%鈀碳(2.5g)於甲醇(200ml)中混合。於氫環境下，於室溫攪拌整晚。將反應混合物以矽藻土過濾，將濾液減壓濃縮。獲得之殘渣以甲苯進行共沸。獲得之殘渣再次以矽藻土過濾，將濾液減壓濃縮，獲得標題化合物之粗生成物(25.0g)。
第2步驟
4-羥基-3-甲基丁酸乙酯
Figure 111132707-A0202-12-0073-612
將於先前步驟獲得之4-乙氧基-2-甲基-4-氧代丁酸之粗生成物(21.7g)溶解於四氫呋喃(217ml)。於冰冷下，於此溶液中滴下0.89M硼烷/四氫呋喃溶液(168ml)。將反應混合物於室溫攪拌3小時。於冰冷下，於反應液中滴下甲醇(43.5ml)後於室溫攪拌30分鐘。將此反應混合物減壓濃縮後於殘渣中添 加水，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨，以硫酸鎂乾燥。過濾去除硫酸鎂，將濾液減壓濃縮，獲得標題化合物之粗生成物(18.4g)。
第3步驟
3-甲基-4-((甲基磺醯基)氧基)丁酸乙酯
Figure 111132707-A0202-12-0074-613
將於先前反應獲得之4-羥基-3-甲基丁酸乙酯之粗生成物(18.4g)於二氯甲烷(147ml)中混合。於冰冷下，於反應液中添加三乙胺(26.3ml)後將甲磺酸酐(24.1g)分3次添加。將反應混合物於0℃攪拌1小時。於此反應混合物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取。有機層依序以1N鹽酸及飽和氯化鈉水溶液洗淨，以硫酸鈉乾燥。過濾去除硫酸鈉，將濾液減壓濃縮，獲得標題化合物之粗生成物(27.4g)。
第4步驟
3-(苯甲基氧基)-1-(4-乙氧基-2-甲基-4-側氧基丁基)-1H-吡唑-5-羧酸乙酯
Figure 111132707-A0202-12-0074-614
將於先前步驟獲得之3-甲基-4-((甲基磺醯基)氧基)丁酸乙酯之粗生成物(27.4g)於二甲基甲醯胺(219ml)中混合。於室溫，於反應液中添加於補助步驟1獲得之3-(苯甲基氧基)-1H-吡唑-5-羧酸乙酯之粗生成物(27.4g)及碳酸銫 (54.3g)。於80℃加熱2小時後於室溫攪拌整晚。於此反應混合物中添加水，以甲苯萃取。有機層依序以飽和氯化銨水溶液及飽和氯化鈉水溶液洗淨，以硫酸鈉乾燥。過濾去除硫酸鈉，將濾液減壓濃縮，獲得標題化合物之粗生成物(45g)。
第5步驟
2-(苯甲基氧基)-6-甲基-4-側氧基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶-5-羧酸乙酯
Figure 111132707-A0202-12-0075-615
將於先前步驟獲得之3-(苯甲基氧基)-1-(4-乙氧基-2-甲基-4-側氧基丁基)-1H-吡唑-5-羧酸乙酯之粗生成物(45.0g)於甲苯(319ml)中混合。於水冷下，於反應液中添加第三丁醇鉀(13.1g)，於120℃加熱回流2小時。於室溫，於此反應混合物中添加飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取。有機層依序以水及飽和氯化鈉水溶液洗淨，以硫酸鈉乾燥。過濾去除硫酸鈉，將濾液減壓濃縮，獲得標題化合物之粗生成物(37.2g)。
第6步驟
2-(苯甲基氧基)-6-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡啶-4(5H)-酮
Figure 111132707-A0202-12-0075-616
將於先前步驟獲得之2-(苯甲基氧基)-6-甲基-4-側氧基-4,5,6,7-四 氫吡唑并[1,5-a]吡啶-5-羧酸乙酯之粗生成物(37.2g)於二甲亞碸(372ml)及水(74ml)中混合。於室溫，於反應液中添加氯化鋰(11.1g)，於150℃加熱回流8小時。於室溫，於此反應混合物中添加水，以甲苯萃取。有機層依序以水及飽和氯化鈉水溶液洗淨，以硫酸鈉乾燥。過濾去除硫酸鈉，將濾液減壓濃縮。獲得之殘渣以矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=95：5至50：50)精製，獲得標題化合物(21.0g)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)1.07(d,J=6.47Hz,3H),2.41-2.63(m,3H),3.86(dd,J=12.72,9.25Hz,1H),4.22-4.27(m,1H),5.17(s,2H),6.25(s,1H),7.31-7.45(m,5H)
第7步驟
8-(苯甲基氧基)-9b-羥基-4-甲基-3a,4,5,9b-四氫異噁唑并[5,4-c]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸乙酯
Figure 111132707-A0202-12-0076-617
將2-氯2-(羥基亞胺基)乙酸乙酯(8.73g)於四氫呋喃(123ml)中混合。於此溶液中，於-78℃滴下1.3M雙(三甲基矽基)醯胺化鋰/四氫呋喃溶液(44.3ml)，調製腈氧化物溶液。於其他之反應容器中將於先前步驟獲得之2-(苯甲基氧基)-6-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡啶-4(5H)-酮(12.3g)於四氫呋喃(123ml)中混合。於-78℃，於此溶液中滴下1.3M雙(三甲基矽基)醯胺化鋰/四氫呋喃溶液(40.6ml)。將此反應混合物通過套管，於經於-78℃冷卻之前述之腈氧化物溶液中滴下。將此反應混合物於-78℃攪拌30分鐘後以1小時昇溫至室溫。於室溫，於 反應混合物中滴下2N鹽酸(120ml)，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨，以相分離機過濾。對於2-(苯甲基氧基)-6-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡啶-4(5H)-酮(10.0g)亦進行以上之操作。將濾液合併，減壓濃縮。獲得之殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯：己烷=10：90至43：57)精製，獲得標題化合物之粗生成物(12.5g)。
第8步驟
8-(苯甲基氧基)-4-甲基-4,5-二氫異噁唑并[5,4-c]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸乙酯
Figure 111132707-A0202-12-0077-618
將於先前步驟獲得之8-(苯甲基氧基)-9b-羥基-4-甲基-3a,4,5,9b-四氫異噁唑并[5,4-c]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸乙酯之粗生成物(12.5g)溶解於四氫呋喃(125ml)。於冰冷下，於反應液中依序添加甲磺酸酐(10.2g)及三乙胺(14ml)。於0℃攪拌30分鐘後再於45℃攪拌30分鐘。將反應液減壓濃縮。獲得之殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯：己烷=5：95至乙酸乙酯：己烷=50：50)精製，獲得標題化合物(9.7g)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)1.21(d,J=7.48Hz,3H),1.35(t,J=7.11Hz,3H),3.51-3.55(m,1H),4.13-4.23(m,2H),4.38-4.44(m,2H),5.21(s,2H),6.39(s,1H),7.35-7.50(m,5H)
第9步驟
(R)-8-(苯甲基氧基)-4-甲基-4,5-二氫異噁唑并[5,4-c]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸乙酯
Figure 111132707-A0202-12-0078-620
將於先前步驟獲得之8-(苯甲基氧基)-4-甲基-4,5-二氫異噁唑并[5,4-c]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸乙酯(2.0g)藉由使用日本分析工業製之自動回收製備HPLC(裝置名稱：LaboACE LC-7080，管柱：Daicel CHIRALPAK IA,20mm(I.D.)x 250mm(L),5μm，移動相流速：20ml/min，移動相混合比：等強度(isocratic)，己烷：乙醇=85：15)進行光學分割，獲得作為第2峰區分之標題化合物(0.93g)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)1.21(d,J=7.17Hz,3H),1.35(t,J=7.05Hz,3H),3.52-3.54(m,1H),4.15-4.21(m,2H),4.37-4.45(m,2H),5.21(s,2H),6.39(s,1H),7.36-7.48(m,5H)
第10步驟
(R)-1-(8-(苯甲基氧基)-4-甲基-4,5-二氫異噁唑并[5,4-c]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)乙烷-1-酮
Figure 111132707-A0202-12-0078-619
將於先前步驟獲得之(R)-8-(苯甲基氧基)-4-甲基-4,5-二氫異噁唑并[5,4-c]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸乙酯(0.93g)溶解於2-甲基四氫呋喃(18.6ml)。於冰冷下滴下三乙胺(2.2ml)及1.08M甲基溴化鎂/四氫呋喃溶液(5.3ml)之混合液，於0℃攪拌1小時。於反應混合物中添加飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取。有機層依序以水及飽和氯化鈉水溶液洗淨，以相分離機過濾。將濾液減壓濃縮。於獲得之殘渣中添加乙酸乙酯(8ml)及己烷(42ml)，於室溫攪拌。濾取析出之固體，獲得標題化合物(0.64g)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)1.18(d,J=6.73Hz,3H),2.63(s,3H),3.53-3.55(m,1H),4.12-4.18(m,2H),5.21(s,2H),6.39(s,1H),7.36-7.44(m,5H)
第11步驟
(R)-2-((R)-8-(苯甲基氧基)-4-甲基-4,5-二氫異噁唑并[5,4-c]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1,1,1-三氟丙烷-2-醇
Figure 111132707-A0202-12-0079-621
將於先前步驟獲得之(R)-1-(8-(苯甲基氧基)-4-甲基-4,5-二氫異噁唑并[5,4-c]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)乙烷-1-酮(0.63g)於四氫呋喃(12.6ml)中混合。於冰冷下，於此混合物中添加氟化銫(0.059g)後滴下(三氟甲基)三甲基矽烷(0.42ml)。將反應混合物於室溫攪拌3小時。於室溫添加甲醇(12.6ml)及碳酸鉀(0.54g)，於室溫攪拌2小時。於反應混合物中添加飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取。有機層依序以水及飽和氯化鈉水溶液洗淨，以相分離機過濾，將濾液減 壓濃縮。獲得之殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯：己烷=2：98至35：65)精製，獲得標題化合物(0.4g)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)1.20(d,J=6.94Hz,3H),1.78(s,3H),3.41-3.42(m,1H),4.12(d,J=3.24Hz,2H),5.20(s,2H),6.32(s,1H),7.30-7.48(m,6H)
第12步驟
(R)-4-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羥基丙烷-2-基)-4,5-二氫異噁唑并[5,4-c]吡唑并[1,5-a]吡啶-8-醇
Figure 111132707-A0202-12-0080-696
將於先前步驟獲得之(R)-2-((R)-8-(苯甲基氧基)-4-甲基-4,5-二氫異噁唑并[5,4-c]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1,1,1-三氟丙烷-2-醇(1.35g)及10w/w%鈀碳(0.27g)於甲醇(13.5ml)及四氫呋喃(27ml)中混合。於氫環境下，於室溫攪拌整晚。將反應混合物以矽藻土過濾，將濾液減壓濃縮，獲得標題化合物(1.1g)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)1.19(d,J=6.94Hz,3H),1.77(s,3H),3.36-3.39(m,1H),4.01-4.02(m,2H),5.96(s,1H),7.26(s,1H),10.17(s,1H)
第13步驟
2-(((R)-4-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羥基丙烷-2-基)-4,5-二氫異噁唑并[5,4-c]吡唑并[1,5-a]吡啶-8-基)氧基)乙酸異丙酯
Figure 111132707-A0202-12-0081-623
將於先前步驟獲得之(R)-4-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羥基丙烷-2-基)-4,5-二氫異噁唑并[5,4-c]吡唑并[1,5-a]吡啶-8-醇(0.07g)於二甲基甲醯胺(1.4ml)中混合。於室溫中添加碳酸鉀(0.064g)及溴乙酸異丙酯(0.063ml)，於80℃攪拌1小時。將此反應混合物以逆相矽膠層析(乙腈：水=5：95至100：0)精製，獲得標題化合物(0.072g)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)1.17-1.19(m,9H),1.78(s,3H),3.38-3.42(m,1H),4.03-4.09(m,2H),4.77(s,2H),4.96-5.02(m,1H),6.30(s,1H),7.29(s,1H)
第14步驟
(R)-1,1,1-三氟-2-((R)-8-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-甲基-4,5-二氫異噁唑并[5,4-c]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)丙烷-2-醇
Figure 111132707-A0202-12-0081-624
將於先前步驟獲得之2-(((R)-4-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羥基丙烷-2-基)-4,5-二氫異噁唑并[5,4-c]吡唑并[1,5-a]吡啶-8-基)氧基)乙酸異丙酯(0.063g)於甲苯(1.3ml)中混合。於冰冷下添加1.08M甲基溴化鎂/四氫呋喃溶液(0.6ml)，於室溫攪拌1小時。於此反應混合物中添加飽和氯化銨水溶液後以乙酸乙酯萃取。有機層依序以水及飽和氯化鈉水溶液洗淨，以相分離機過濾。將濾液減壓濃縮。獲得之殘渣以矽膠層析(己烷：乙酸乙酯=67：33至乙酸乙酯)精製，獲得標 題化合物(0.056g)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)1.18-1.21(m,9H),1.78(s,3H),3.39-3.41(m,1H),3.87(s,2H),4.08-4.10(m,2H),4.62(s,1H),6.25(s,1H),7.29(s,1H)
補助步驟1
3-(苯甲基氧基)-1H-吡唑-5-羧酸乙酯
Figure 111132707-A0202-12-0082-625
將四氫呋喃(100ml)於3-羥基-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(10g)中混合。於此混合物中添加苯甲基醇(8.0ml)及三苯基膦(18.5g)。於冰冷下滴下偶氮二羧酸二異丙酯(13.7ml)，於室溫攪拌整晚。將反應混合物減壓濃縮，添加乙酸乙酯(70ml)及己烷(140ml)，於室溫攪拌。將析出之固體過濾，將濾液減壓濃縮。獲得之殘渣以矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=92：8至己烷：乙酸乙酯=47：53)精製，獲得標題化合物之粗生成物(20g)。
製造例2-2
(R)-1,1,1-三氟-2-((R)-4-甲基-4,5-二氫異噁唑并[5,4-c]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)丙烷-2-醇(實施例60)之合成
第1步驟
(R)-4-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羥基丙烷-2-基)-4,5-二氫異噁唑并[5,4-c]吡唑并[1,5-a]吡啶-8-基三氟甲磺酸酯
Figure 111132707-A0202-12-0083-626
將(R)-4-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羥基丙烷-2-基)-4,5-二氫異噁唑并[5,4-c]吡唑并[1,5-a]吡啶-8-醇(0.15g)於氯仿(1.5ml)中混合。於冰冷下添加三乙胺(0.138ml)及三氟甲磺酸酐(0.10ml)，攪拌1小時。將此反應混合物以矽膠管柱層析(乙酸乙酯：己烷=8：92至66：34)精製，獲得標題化合物(0.2006g)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)1.17(d,J=7.40Hz,3H),1.77(s,3H),3.46-3.47(m,1H),4.29-4.31(m,2H),7.07(s,1H),7.35(s,1H)
第2步驟
(R)-1,1,1-三氟-2-((R)-4-甲基-4,5-二氫異噁唑并[5,4-c]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)丙烷-2-醇
Figure 111132707-A0202-12-0083-697
將於先前步驟獲得之(R)-4-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羥基丙烷-2-基)-4,5-二氫異噁唑并[5,4-c]吡唑并[1,5-a]吡啶-8-基三氟甲磺酸酯(0.10g)、10w/w%鈀碳(0.05g)及乙酸鈉(0.094g)於甲醇(1.0ml)中混合。於氫環境下，於室溫攪拌4小時。將反應混合物以矽藻土過濾，將濾液減壓濃縮。獲得之殘渣以逆相矽膠管柱層析(乙腈：水=5：95至乙腈)精製，獲得標題化合物(0.0594g)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)1.16(d,J=6.94Hz,3H),1.78(s,3H),3.44-3.46(m,1H),4.25(dd,J=13.00,5.20Hz,1H),4.34(d,J=13.00Hz,1H),6.79(d,J=1.85Hz,1H),7.29(s,1H),7.64(d,J=2.08Hz,1H)
製造例2-3
2-甲基-4-(((R)-4-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羥基丙烷-2-基)-4,5-二氫異噁唑并[5,4-c]吡唑并[1,5-a]吡啶-8-基)氧基)丁烷-2-醇(實施例62)之合成
Figure 111132707-A0202-12-0084-628
將(R)-4-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羥基丙烷-2-基)-4,5-二氫異噁唑并[5,4-c]吡唑并[1,5-a]吡啶-8-醇(0.06g)於二甲基甲醯胺(1ml)中混合。於室溫添加碳酸鉀(0.041g)及4-溴-2-甲基丁烷-2-醇(0.036g)，於80℃攪拌3小時。於室溫，於反應液中添加水後以乙酸乙酯萃取。有機層以水及飽和氯化鈉水溶液洗淨，以硫酸鈉乾燥。過濾去除硫酸鈉後將濾液減壓濃縮。獲得之殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯：己烷=12：88至乙酸乙酯)及逆相矽膠層析(乙腈：水=5：95至100：0)精製，獲得標題化合物(0.052g)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)1.15(s,6H),1.19(d,J=7.17Hz,3H),1.77(s,3H),1.83(t,J=7.23Hz,2H),3.38-3.40(m,1H),4.09(d,J=3.01Hz,2H),4.21(t,J=7.23Hz,2H),4.35(s,1H),6.23(s,1H),7.29(s,1H)
製造例2-4
(R)-1,1,1-三氟-2-((R)-4-甲基-8-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)-4,5-二氫異噁唑并[5,4-c]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)丙烷-2-醇(實施例59)之合成
Figure 111132707-A0202-12-0084-629
將(R)-4-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羥基丙烷-2-基)-4,5-二氫異噁唑并[5,4-c]吡唑并[1,5-a]吡啶-8-醇(0.05g)於四氫呋喃(0.5ml)中混合。於室溫中，於反應液中添加三苯基膦(0.065g)、偶氮二羧酸二-第三丁酯(0.057g)及四氫-2H-吡喃-4-醇(0.016g)，於室溫攪拌1小時。將此反應混合物以逆相矽膠層析(乙腈：水=5：95至100：0)精製後以矽膠管柱層析(乙酸乙酯：己烷=20：80至55：45)精製，獲得標題化合物(0.047g)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)1.19(d,J=6.94Hz,3H),1.60-1.63(m,2H),1.77(s,3H),2.00-2.02(m,2H),3.41-3.47(m,3H),3.84-3.86(m,2H),4.09(d,J=3.24Hz,2H),4.66-4.67(m,1H),6.28(s,1H),7.27(s,1H)
製造例2-5
(1R,4r)-1-甲基-4-(((R)-4-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羥基丙烷-2-基)-4,5-二氫異噁唑并[5,4-c]吡唑并[1,5-a]吡啶-8-基)氧基)環己烷-1-醇(實施例65)之合成
Figure 111132707-A0202-12-0085-630
將(R)-4-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羥基丙烷-2-基)-4,5-二氫異噁唑并[5,4-c]吡唑并[1,5-a]吡啶-8-醇(0.07g)於四氫呋喃(0.7ml)中混合。於室溫中，於反應液中添加三苯基膦(0.091g)、偶氮二羧酸二-第三丁酯(0.036g)及順式-1-甲基環己烷-1,4-二醇(0.036g)，於室溫攪拌1小時。將此反應混合物以逆相矽膠層析(乙腈：水=5：95至100：0)精製後以矽膠管柱層析(乙酸乙酯：己烷=20：80至65：35)精製，獲得標題化合物(0.045g)。標題化合物之立體配置藉由X射線結晶結構解析決定。
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)1.16(d,J=17.11Hz,3H),1.19(q,J=6.94Hz,3H),1.38-1.41(m,2H),1.57-1.66(m,4H),1.77(s,3H),1.89-1.93(m,2H),3.37-3.41(m,1H),4.08(d,J=3.24Hz,2H),4.16(s,1H),4.56-4.61(m,1H),6.24(s,1H),7.27(s,1H)
製造例2-6
(R)-1,1,1-三氟-2-((R)-8-(氟甲氧基)-4-甲基-4,5-二氫異噁唑并[5,4-c]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)丙烷-2-醇(實施例64)之合成
Figure 111132707-A0202-12-0086-631
將(R)-4-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羥基丙烷-2-基)-4,5-二氫異噁唑并[5,4-c]吡唑并[1,5-a]吡啶-8-醇(0.2g)於二甲基甲醯胺(2ml)中混合。於室溫中添加碳酸鉀(0.182g)及4-甲氧基苯磺酸氟甲酯(0.162g)，於80℃攪拌3小時。於室溫，於反應液中添加水後以乙酸乙酯萃取。有機層以水及飽和氯化鈉水溶液洗淨，以硫酸鈉乾燥。過濾去除硫酸鈉後將濾液減壓濃縮。獲得之殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯：己烷=12：88至乙酸乙酯)及逆相矽膠層析(乙腈：水=5：95至100：0)、胺基矽膠管柱層析(乙酸乙酯：己烷=8：92至88：12)精製，獲得標題化合物(0.099g)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)1.20(d,J=6.94Hz,3H),1.78(s,3H),3.42-3.44(m,1H),4.16(s,2H),5.81(q,J=2.39Hz,1H),5.95(q,J=2.39Hz,1H),6.47(s,1H),7.30(s,1H)
製造例2-7
(1R,3r)-1-甲基-3-(((R)-4-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羥基丙烷-2-基)-4,5-二氫異噁唑并[5,4-c]吡唑并[1,5-a]吡啶-8-基)氧基)環丁烷-1-腈(實施例63)之合成
Figure 111132707-A0202-12-0087-632
將(R)-4-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羥基丙烷-2-基)-4,5-二氫異噁唑并[5,4-c]吡唑并[1,5-a]吡啶-8-醇(0.1g)於四氫呋喃(2ml)中混合。於室溫中，於反應液中添加三苯基膦(0.13g)及3-羥基-1-甲基環丁烷-1-腈(0.044g)。於70℃加熱下添加偶氮二羧酸二-第三丁酯(0.114g)，攪拌45分鐘。於反應液中添加三苯基膦(0.065g)、3-羥基-1-甲基環丁烷-1-腈(0.022g)及偶氮二羧酸二-第三丁酯(0.057g)，攪拌75分鐘。將此反應混合物以矽膠管柱層析(乙酸乙酯：己烷=6：94至50：50)精製後以逆相矽膠層析(乙腈：水=5：95至100：0)精製，獲得標題化合物(0.073g)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)1.19(d,J=7.17Hz,3H),1.54(s,3H),1.77(s,3H),2.26-2.27(m,2H),2.95-3.01(m,2H),3.38-3.41(m,1H),4.10-4.10(m,2H),4.97(t,J=7.28Hz,1H),6.28(s,1H),7.28(s,1H)
製造例2-8
(R)-1,1,1-三氟-2-((R)-4-甲基-8-(四氫-2H-吡喃-4-基)-4,5-二氫異噁唑并[5,4-c]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)丙烷-2-醇之合成(實施例61)之合成
第1步驟
(R)-2-((R)-8-(3,6-二氫-2H-吡喃-4-基)-4-甲基-4,5-二氫異噁唑并[5,4-c]吡唑并 [1,5-a]吡啶-3-基)-1,1,1-三氟丙烷-2-醇
Figure 111132707-A0202-12-0088-633
將於先前步驟獲得之(R)-4-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羥基丙烷-2-基)-4,5-二氫異噁唑并[5,4-c]吡唑并[1,5-a]吡啶-8-基三氟甲磺酸酯(100mg)及甲磺酸基(2-二環己基膦基-2’,4’,6’-三異丙基-1,1’-聯苯)(2’-甲胺基-1,1’-聯苯-2-基)鈀(II)(59.4mg)、3,6-二氫-2H-吡喃-4-硼酸頻哪醇酯(72.4mg)及磷酸三鉀(146mg)於1,4-二噁烷(1.2ml)-水(0.6ml)中混合。於氬環境下將反應混合物於70℃攪拌1小時。於室溫，於反應液中添加水後以乙酸乙酯萃取2次。有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨，以硫酸鈉乾燥。過濾去除硫酸鈉後將濾液減壓濃縮。獲得之殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯：己烷=12：88至乙酸乙酯)精製，獲得標題化合物(54.5mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)1.21-1.28(m,3H),1.91(s,3H),2.55-2.62(m,2H),2.91(s,1H),3.41-3.51(m,1H),3.91(t,J=5.55Hz,2H),4.19-4.35(m,4H),6.28-6.32(m,1H),6.66(s,1H)
第2步驟
(R)-1,1,1-三氟-2-((R)-4-甲基-8-(四氫-2H-吡喃-4-基)-4,5-二氫異噁唑并[5,4-c]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)丙烷-2-醇
Figure 111132707-A0202-12-0088-634
將於先前步驟獲得之(R)-2-((R)-8-(3,6-二氫-2H-吡喃-4-基)-4-甲基-4,5-二氫異噁唑并[5,4-c]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1,1,1-三氟丙烷-2-醇(54.5mg)及鈀碳(27.3mg)於乙醇(1ml)中混合。於氫環境下，於室溫攪拌4小時。從反應液將矽藻土作為補助劑使用，過濾去除鈀碳，將濾液減壓濃縮。獲得之殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯：己烷=12：88至乙酸乙酯)精製，獲得標題化合物(36.2mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)1.15(d,J=6.94Hz,3H),1.58-1.71(m,2H),1.76(s,3H),1.79-1.88(m,2H),2.80-2.93(m,1H),3.36-3.49(m,3H),3.83-3.93(m,2H),4.17(dd,J=13.41,5.09Hz,1H),4.24(d,J=12.02Hz,1H),6.65(s,1H),7.25(s,1H)
製造例3-1
(1S,4r)-1-甲基-4-((S)-4-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羥基丙烷-2-基)-4,5-二氫-7H-異噁唑并[5,4-e]吲唑-7-基)環己烷-1-醇及其鏡像異構物(實施例55)及
(1S,4r)-1-甲基-4-((S)-4-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羥基丙烷-2-基)-4,5-二氫-6H-異噁唑并[5,4-e]吲唑-6-基)環己烷-1-醇及其鏡像異構物(實施例56)之合成
第1步驟
2-((二甲胺基)亞甲基)-5-甲基環己烷-1,3-二酮
Figure 111132707-A0202-12-0089-635
將5-甲基環己烷-1,3-二酮(5.4g)於N,N-二甲基甲醯胺二甲基縮醛(10.2g)中混合。將反應混合物於110℃加熱回流1小時。將反應混合物減壓濃縮，以甲苯進行共沸。於獲得之殘渣中添加己烷：乙酸乙酯=90：10之混合溶液，於 室溫攪拌。濾取析出之固體，獲得標題化合物(7.5g)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)0.96(d,J=5.78Hz,3H),2.05-2.08(m,3H),2.30-2.38(m,2H),3.04(s,3H),3.38(s,3H),7.96(s,1H)
第2步驟
1-(4-甲氧基苯甲基)-6-甲基-1,5,6,7-四氫-4H-吲唑-4-酮及2-(4-甲氧基苯甲基)-6-甲基-2,5,6,7-四氫-4H-吲唑-4-酮之混合物
Figure 111132707-A0202-12-0090-636
將於先前步驟獲得之2-((二甲胺基)亞甲基)-5-甲基環己烷-1,3-二酮(5.0g)溶解於乙醇(50ml)及乙酸(25ml)。於室溫，於反應液中添加(4-甲氧基苯甲基)肼鹽酸鹽(5.5g)，於125℃加熱回流2小時。將此反應混合物減壓濃縮後於殘渣中添加1M氫氧化鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取。有機層依序以碳酸氫鈉水溶液及飽和氯化鈉水溶液洗淨，以硫酸鈉乾燥。過濾去除硫酸鈉，將濾液減壓濃縮。獲得之殘渣以矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=80：20至20：80)精製後以甲苯進行共沸，獲得標題化合物之粗生成物(7.4g)。
第3步驟
8b-羥基-6-(4-甲氧基苯甲基)-4-甲基-3a,5,6,8b-四氫-4H-異噁唑并[5,4-e]吲唑-3-羧酸乙酯及8b-羥基-7-(4-甲氧基苯甲基)-4-甲基-3a,5,7,8b-四氫-4H-異噁唑并[5,4-e]吲唑-3-羧酸乙酯之混合物
Figure 111132707-A0202-12-0091-637
將2-氯-2-(羥基亞胺基)乙酸乙酯(4.7g)於四氫呋喃(70ml)中混合。於-78℃，於此溶液中滴下1.3M雙(三甲基矽基)醯胺化鋰/四氫呋喃溶液(25.9ml)，調製腈氧化物溶液。於其他之反應容器將於先前步驟獲得之1-(4-甲氧基苯甲基)-6-甲基-1,5,6,7-四氫-4H-吲唑-4-酮及2-(4-甲氧基苯甲基)-6-甲基-2,5,6,7-四氫-4H-吲唑-4-酮之混合物(7.0g)於四氫呋喃(70ml)中混合。於-78℃，於此溶液中滴下1.3M雙(三甲基矽基)醯胺化鋰/四氫呋喃溶液(29.9ml)。將此反應混合物通過套管，於經-78℃冷卻之前述之腈氧化物溶液中滴下。將此反應混合物以1小時昇溫至0℃。於室溫，於反應混合物中滴下2N鹽酸(51.8ml)後添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨，以硫酸鈉乾燥。過濾去除硫酸鈉，將濾液減壓濃縮。獲得之殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯：己烷=40：60至90：10)精製，獲得標題化合物之粗生成物(12.5g)。
第4步驟
6-(4-甲氧基苯甲基)-4-甲基-5,6-二氫-4H-異噁唑并[5,4-e]吲唑-3-羧酸乙酯及7-(4-甲氧基苯甲基)-4-甲基-5,7-二氫-4H-異噁唑并[5,4-e]吲唑-3-羧酸乙酯之混合物
Figure 111132707-A0202-12-0092-638
將於先前步驟獲得之8b-羥基-6-(4-甲氧基苯甲基)-4-甲基-3a,5,6,8b-四氫-4H-異噁唑并[5,4-e]吲唑-3-羧酸乙酯及8b-羥基-7-(4-甲氧基苯甲基)-4-甲基-3a,5,7,8b-四氫-4H-異噁唑并[5,4-e]吲唑-3-羧酸乙酯之混合物(9.65g)溶解於四氫呋喃(77ml)。於冰冷下，於反應液中依序添加甲磺酸酐(5.68g)及三乙胺(10.5ml)。將此反應混合物於0℃攪拌30分鐘。於室溫下，於反應混合物中添加三乙胺(10.5ml)，於70℃加熱回流整晚。於室溫，於反應混合物中添加水，以乙酸乙酯萃取。有機層依序以飽和氯化銨水溶液及飽和氯化鈉水溶液洗淨，以硫酸鎂乾燥。過濾去除硫酸鎂，將濾液減壓濃縮。獲得之殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯：己烷=20：80至60：40)精製，獲得標題化合物之粗生成物(6.7g)。
第5步驟
1-(6-(4-甲氧基苯甲基)-4-甲基-5,6-二氫-4H-異噁唑并[5,4-e]吲唑-3-基)乙烷-1-酮及1-(7-(4-甲氧基苯甲基)-4-甲基-5,7-二氫-4H-異噁唑并[5,4-e]吲唑-3-基)乙烷-1-酮之混合物
Figure 111132707-A0202-12-0092-639
將於先前步驟獲得之6-(4-甲氧基苯甲基)-4-甲基-5,6-二氫-4H-異噁唑并[5,4-e]吲唑-3-羧酸乙酯及7-(4-甲氧基苯甲基)-4-甲基-5,7-二氫-4H-異噁唑并[5,4-e]吲唑-3-羧酸乙酯之混合物(6.7g)溶解於甲苯(66.8ml)。於冰冷下滴下三乙胺(12.7ml)及1.08M甲基溴化鎂/四氫呋喃溶液(23.6ml)之混合液，於0℃攪拌1小時。於冰冷下再滴下三乙胺(1.27ml)及1.08M甲基溴化鎂/四氫呋喃溶液(2.4ml)之混合液，於0℃攪拌1小時。於反應混合物中添加2N鹽酸，以乙酸乙酯萃取。有機層依序以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和氯化鈉水溶液洗淨，以硫酸鎂乾燥。過濾去除硫酸鎂，將濾液減壓濃縮。獲得之殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯：己烷=30：70至60：40)精製，獲得標題化合物之粗生成物(5.0g)。
第6步驟
1-(4-甲基-5,6-二氫-4H-異噁唑并[5,4-e]吲唑-3-基)乙烷-1-酮
Figure 111132707-A0202-12-0093-640
將於先前步驟獲得之1-(6-(4-甲氧基苯甲基)-4-甲基-5,6-二氫-4H-異噁唑并[5,4-e]吲唑-3-基)乙烷-1-酮及1-(7-(4-甲氧基苯甲基)-4-甲基-5,7-二氫-4H-異噁唑并[5,4-e]吲唑-3-基)乙烷-1-酮之混合物(1.2g)於三氟乙酸(11.6ml)中混合。於反應液中添加苯甲醚(0.75ml)後於微波(Biotage(註冊商標)Initiator+)照射下，於130℃攪拌1小時。於反應混合物中添加甲苯，減壓濃縮。獲得之殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯：己烷=20：80至85：15)精製，獲得標題化合物(0.71g)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)1.00(d,J=6.73Hz,3H),2.59(s,3H),2.75-2.79(m,1H),2.94-3.00(m,1H),3.48-3.50(m,1H),8.22(s,1H),13.09(s,1H)
第7步驟
1-(7-((1r,4r)-4-(甲氧基甲氧基)-4-甲基環己基)-4-甲基-5,7-二氫-4H-異噁唑并[5,4-e]吲唑-3-基)乙烷-1-酮及1-(6-((1r,4r)-4-(甲氧基甲氧基)-4-甲基環己基)-4-甲基-5,6-二氫-4H-異噁唑并[5,4-e]吲唑-3-基)乙烷-1-酮之混合物
Figure 111132707-A0202-12-0094-641
將於先前步驟獲得之1-(4-甲基-5,6-二氫-4H-異噁唑并[5,4-e]吲唑-3-基)乙烷-1-酮(0.050g)於二甲基甲醯胺(0.75ml)中混合。於反應液中添加碳酸銫(0.23g)及於補助步驟3獲得之順式-4-(甲氧基甲氧基)-4-甲基環己基甲磺酸酯(0.15g)，於80℃攪拌4小時。將反應混合物以逆相矽膠層析(乙腈：水=0：100至100：0)精製後將粗生成物以矽膠管柱層析(乙酸乙酯：己烷=2：98至30：70)精製，獲得標題化合物之粗生成物(0.043g)。
第8步驟
(R)-1,1,1-三氟-2-((S)-7-((1r,4S)-4-(甲氧基甲氧基)-4-甲基環己基)-4-甲基-5,7-二氫-4H-異噁唑并[5,4-e]吲唑-3-基)丙烷-2-醇及(S)-1,1,1-三氟-2-((R)-7-((1r,4R)-4-(甲氧基甲氧基)-4-甲基環己基)-4-甲基-5,7-二氫-4H-異噁唑并[5,4-e]吲唑-3-基)丙烷-2-醇之混合物及(R)-1,1,1-三氟-2-((S)-6-((1r,4S)-4-(甲氧基甲氧基)-4-甲基環己基)-4-甲基-5,6-二氫-4H-異噁唑并[5,4-e]吲唑-3-基)丙烷-2-醇及(S)-1,1,1-三氟-2-((R)-6-((1r,4R)-4-(甲氧基甲氧基)-4-甲基環己基)-4-甲基-5,6-二氫-4H-異噁唑并[5,4-e]吲唑-3-基)丙烷-2-醇之混合物
Figure 111132707-A0202-12-0095-642
將於先前步驟獲得之1-(7-((1r,4r)-4-(甲氧基甲氧基)-4-甲基環己基)-4-甲基-5,7-二氫-4H-異噁唑并[5,4-e]吲唑-3-基)乙烷-1-酮及1-(6-((1r,4r)-4-(甲氧基甲氧基)-4-甲基環己基)-4-甲基-5,6-二氫-4H-異噁唑并[5,4-e]吲唑-3-基)乙烷-1-酮之混合物(0.043g)於四氫呋喃(0.86ml)中混合。於冰冷下，於此混合物中添加氟化銫(0.004g)後滴下(三氟甲基)三甲基矽烷(0.033ml)。將反應混合物邊昇溫至室溫邊攪拌1小時。於室溫添加甲醇(0.86ml)及碳酸鉀(0.095g)，於室溫攪拌30分鐘。於反應混合物中添加飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取。有機層以水及飽和氯化鈉水溶液洗淨，以相分離機過濾，將濾液減壓濃縮。獲得之殘渣以製備薄層矽膠層析(二氯甲烷：乙酸乙酯=6：1之3次展開)精製，獲得標題化合物(0.009g)及其非鏡像異構物(0.004g)各個之外消旋體。
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)1.03(d,J=6.94Hz,3H),1.28(s,3H),1.62-1.75(m,7H),1.90-2.01(m,4H),2.71(d,J=16.35Hz,1H),2.85(dd,J=16.30,6.82Hz,1H),3.27(s,3H),3.36-3.37(m,1H),4.23-4.24(m,1H),4.70(s,2H),7.03(s,1H),8.23(s,1H)
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)1.05(d,J=6.73Hz,3H),1.29(s,3H),1.67-2.03(m,11H),2.89-3.05(m,2H),3.27(s,3H),3.38-3.44(m,1H),4.32-4.35(m,1H),4.71(s,2H),7.04(s,1H),7.78(s,1H)
第9步驟
(1S,4r)-1-甲基-4-((S)-4-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羥基丙烷-2-基)-4,5-二氫-7H-異噁唑并[5,4-e]吲唑-7-基)環己烷-1-醇及(1R,4r)-1-甲基-4-((R)-4-甲基-3-((S)-1,1,1-三氟-2-羥基丙烷-2-基)-4,5-二氫-7H-異噁唑并[5,4-e]吲唑-7-基)環己烷-1-醇之混合物
Figure 111132707-A0202-12-0096-643
將於先前步驟獲得之(R)-1,1,1-三氟-2-((S)-7-((1r,4S)-4-(甲氧基甲氧基)-4-甲基環己基)-4-甲基-5,7-二氫-4H-異噁唑并[5,4-e]吲唑-3-基)丙烷-2-醇及(S)-1,1,1-三氟-2-((R)-7-((1r,4R)-4-(甲氧基甲氧基)-4-甲基環己基)-4-甲基-5,7-二氫-4H-異噁唑并[5,4-e]吲唑-3-基)丙烷-2-醇之混合物(0.009g)於四氫呋喃(0.09ml)中混合。於室溫，於反應液中添加6N鹽酸(0.033ml)，攪拌1小時。將反應混合物再於45℃攪拌30分鐘。於冰冷下，於反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液後以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨，以硫酸鈉乾燥。過濾去除硫酸鈉，將濾液減壓濃縮，獲得外消旋體之標題化合物(0.008g)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)1.05(d,J=6.73Hz,3H),1.20(s,3H),1.56-1.64(m,4H),1.74(s,3H),1.83-1.96(m,4H),2.94-3.01(m,2H),3.39-3.40(m,1H),4.25-4.26(m,1H),4.43(s,1H),7.03(s,1H),7.77(s,1H)
第10步驟
(1S,4r)-1-甲基-4-((S)-4-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羥基丙烷-2-基)-4,5-二氫-6H-異噁唑并[5,4-e]吲唑-6-基)環己烷-1-醇及(1R,4r)-1-甲基-4-((R)-4-甲基-3-((S)-1,1,1-三氟-2-羥基丙烷-2-基)-4,5-二氫-6H-異噁唑并[5,4-e]吲唑-6-基)環己烷-1-醇之混合物
Figure 111132707-A0202-12-0097-644
將於先前步驟獲得之(R)-1,1,1-三氟-2-((S)-6-((1r,4S)-4-(甲氧基甲氧基)-4-甲基環己基)-4-甲基-5,6-二氫-4H-異噁唑并[5,4-e]吲唑-3-基)丙烷-2-醇及(S)-1,1,1-三氟-2-((R)-6-((1r,4R)-4-(甲氧基甲氧基)-4-甲基環己基)-4-甲基-5,6-二氫-4H-異噁唑并[5,4-e]吲唑-3-基)丙烷-2-醇之混合物(0.004g)於四氫呋喃(0.04ml)中混合。於室溫，於反應液中添加6N鹽酸(0.015ml)，攪拌1小時。將反應混合物再於45℃攪拌30分鐘。於冰冷下，於反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液後以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨，以硫酸鈉乾燥。過濾去除硫酸鈉，將濾液減壓濃縮，獲得外消旋體之標題化合物(0.036g)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)1.05(d,J=6.73Hz,3H),1.20(s,3H),1.56-1.64(m,4H),1.74(s,3H),1.83-1.96(m,4H),2.94-3.01(m,2H),3.39-3.40(m,1H),4.25-4.26(m,1H),4.43(s,1H),7.03(s,1H),7.77(s,1H)
補助步驟2
順式-4-羥基-4-甲基環己基甲磺酸酯
Figure 111132707-A0202-12-0098-645
將順式-1-甲基環己烷-1,4-二醇(1.0g)於二氯甲烷(10ml)中混合。於冰冷下添加三乙胺(2.1ml)、甲磺酸酐(2.0g)及4-二甲胺基吡啶(0.094g)，於室溫攪拌2小時。將反應混合物減壓濃縮。獲得之殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯：己烷=50：50至乙酸乙酯)精製，獲得標題化合物(0.37g)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)1.09(s,3H),1.34-1.44(m,2H),1.56-1.59(m,2H),1.70-1.84(m,4H),3.14(s,3H),4.21(brs,1H),4.51-4.58(m,1H)
補助步驟3
順式-4-(甲氧基甲氧基)-4-甲基環己基甲磺酸酯
Figure 111132707-A0202-12-0098-646
將於先前步驟獲得之順式-4-羥基-4-甲基環己基甲磺酸酯(1.1g)於二氯甲烷(20ml)中混合。於冰冷下添加氯甲基甲醚(0.74ml)及N,N-二異丙基乙胺(2.1ml)，於室溫攪拌整晚。於反應混合物中添加水，以乙酸乙酯萃取。有機層 依序以水及飽和氯化鈉水溶液洗淨，以相分離機過濾。將濾液減壓濃縮。獲得之殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯：己烷=10：90至55：45)精製，獲得標題化合物(1.0g)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)1.13(s,3H),1.38-1.45(m,2H),1.71-1.85(m,6H),3.14(s,3H),3.27(s,3H),4.55-4.60(m,1H),4.64(s,2H)
使用於後述之製造例3-2之第3步驟獲得之(R)-1,1,1-三氟-2-((S)-4-甲基-5,6-二氫-4H-異噁唑并[5,4-e]吲唑-3-基)丙烷-2-醇，進行製造例3-1之第7步驟至第10步驟之反應，可獲得(1S,4r)-1-甲基-4-((S)-4-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羥基丙烷-2-基)-4,5-二氫-7H-異噁唑并[5,4-e]吲唑-7-基)環己烷-1-醇(為實施例55之光學活性物之實施例105)及(1S,4r)-1-甲基-4-((S)-4-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羥基丙烷-2-基)-4,5-二氫-6H-異噁唑并[5,4-e]吲唑-6-基)環己烷-1-醇(實施例56之光學活性物)。
製造例3-2
(R)-1,1,1-三氟-2-((S)-4-甲基-5,6-二氫-4H-異噁唑并[5,4-e]吲唑-3-基)丙烷-2-醇(實施例28)之合成
第1步驟
(S)-1-(6-(4-甲氧基苯甲基)-4-甲基-5,6-二氫-4H-異噁唑并[5,4-e]吲唑-3-基)乙烷-1-酮
Figure 111132707-A0202-12-0099-647
將1-(6-(4-甲氧基苯甲基)-4-甲基-5,6-二氫-4H-異噁唑并[5,4-e]吲唑-3-基)乙烷-1-酮及1-(7-(4-甲氧基苯甲基)-4-甲基-5,7-二氫-4H-異噁唑并[5,4-e]吲唑-3-基)乙烷-1-酮之混合物(0.85g)使用回收製備HPLC(裝置名稱：日本分析工業LaboACE LC-7080，管柱：Daicel CHIRALPAK IG,20mm(I.D.)x 250mm(L),5μm，移動相流速：20ml/min，移動相混合比：等強度(isocratic)，己烷：乙醇=40：60)進行光學分割。第3峰區分及第4峰區分於1次回收後備製，獲得作為第3峰區分之標題化合物(0.35g)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)0.97(d,J=7.48Hz,3H),2.58(s,3H),2.96-3.02(m,2H),3.47-3.53(m,1H),3.72(s,3H),5.33(d,J=2.99Hz,2H),6.90(d,J=8.23Hz,2H),7.15(d,J=8.23Hz,2H),7.87(s,1H)
第2步驟
(R)-1,1,1-三氟-2-((S)-6-(4-甲氧基苯甲基)-4-甲基-5,6-二氫-4H-異噁唑并[5,4-e]吲唑-3-基)丙烷-2-醇
Figure 111132707-A0202-12-0100-648
將於先前步驟獲得之(S)-1-(6-(4-甲氧基苯甲基)-4-甲基-5,6-二氫-4H-異噁唑并[5,4-e]吲唑-3-基)乙烷-1-酮(0.025g)於四氫呋喃(0.5ml)中混合。於冰冷下，於此混合物中添加氟化銫(0.002g)後滴下(三氟甲基)三甲基矽烷(0.016ml)。將反應混合物邊昇溫至室溫邊攪拌1小時。於室溫添加甲醇(0.5ml)及碳酸鉀(0.02g)，於室溫攪拌30分鐘。於反應混合物中添加飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取。有機層以水及飽和氯化鈉水溶液洗淨，以相分離機過濾，將濾液減壓 濃縮。獲得之殘渣以製備薄層矽膠層析(己烷：乙酸乙酯=3：2)精製，獲得標題化合物之粗生成物(0.015g)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)1.00(d,J=6.73Hz,3H),1.74(s,3H),2.84(dd,J=16.83,7.48Hz,1H),3.02(d,J=16.83Hz,1H),3.37-3.38(m,1H),3.72(s,3H),5.32(d,J=2.99Hz,2H),6.89(d,J=8.23Hz,2H),7.03(s,1H),7.14(d,J=8.23Hz,2H),7.81(s,1H)
第3步驟
(R)-1,1,1-三氟-2-((S)-4-甲基-5,6-二氫-4H-異噁唑并[5,4-e]吲唑-3-基)丙烷-2-醇
Figure 111132707-A0202-12-0101-649
將於先前步驟獲得之(R)-1,1,1-三氟-2-((S)-6-(4-甲氧基苯甲基)-4-甲基-5,6-二氫-4H-異噁唑并[5,4-e]吲唑-3-基)丙烷-2-醇(0.015g)及苯甲醚(0.008ml)於三氟乙酸(0.75ml)中混合。將反應液於微波(Biotage(註冊商標)Initiator+)照射下，於130℃攪拌30分鐘。於反應混合物中添加甲苯，減壓濃縮。獲得之殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯：己烷=30：70至乙酸乙酯)精製，獲得標題化合物(0.009g)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)1.01(d,J=6.94Hz,3H),1.73(s,3H),2.62-2.92(m,2H),3.32-3.41(m,1H),7.02(s,1H),8.13(s,1H),12.98(s,1H)
製造例3-3
(1S,3r)-1-甲基-3-((S)-4-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羥基丙烷-2-基)-4,5-二氫- 6H-異噁唑并[5,4-e]吲唑-6-基)環丁烷-1-腈及其鏡像異構物(實施例53)、
(1S,3r)-1-甲基-3-((S)-4-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羥基丙烷-2-基)-4,5-二氫-7H-異噁唑并[5,4-e]吲唑-7-基)環丁烷-1-腈及其鏡像異構物(實施例54)、
(1R,3s)-1-甲基-3-((S)-4-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羥基丙烷-2-基)-4,5-二氫-6H-異噁唑并[5,4-e]吲唑-6-基)環丁烷-1-腈及其鏡像異構物(實施例57)及
(1R,3s)-1-甲基-3-((S)-4-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羥基丙烷-2-基)-4,5-二氫-7H-異噁唑并[5,4-e]吲唑-7-基)環丁烷-1-腈及其鏡像異構物(實施例58)之合成
第1步驟
3-(3-乙醯基-4-甲基-4,5-二氫-7H-異噁唑并[5,4-e]吲唑-7-基)-1-甲基環丁烷-1-腈及3-(3-乙醯基-4-甲基-4,5-二氫-6H-異噁唑并[5,4-e]吲唑-6-基)-1-甲基環丁烷-1-腈之混合物
Figure 111132707-A0202-12-0102-650
將於先前步驟獲得之(1-(4-甲基-5,6-二氫-4H-異噁唑并[5,4-e]吲唑-3-基)乙烷-1-酮(0.1g)於二甲基甲醯胺(1.5ml)中混合。於反應液中添加碳酸銫(0.45g)、碘化鈉(0.14g)及於補助步驟5獲得之3-氰基-3-甲基環丁基4-甲基苯磺酸酯(0.24g)，於80℃攪拌2小時。將反應混合物以逆相矽膠層析(乙腈：水=0：100至100：0)精製，獲得標題化合物之粗生成物(0.16g)。
第2步驟
(1S,3r)-1-甲基-3-((S)-4-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羥基丙烷-2-基)-4,5-二氫- 6H-異噁唑并[5,4-e]吲唑-6-基)環丁烷-1-腈及(1R,3r)-1-甲基-3-((R)-4-甲基-3-((S)-1,1,1-三氟-2-羥基丙烷-2-基)-4,5-二氫-6H-異噁唑并[5,4-e]吲唑-6-基)環丁烷-1-腈之混合物、
(1S,3r)-1-甲基-3-((S)-4-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羥基丙烷-2-基)-4,5-二氫-7H-異噁唑并[5,4-e]吲唑-7-基)環丁烷-1-腈及(1R,3r)-1-甲基-3-((R)-4-甲基-3-((S)-1,1,1-三氟-2-羥基丙烷-2-基)-4,5-二氫-7H-異噁唑并[5,4-e]吲唑-7-基)環丁烷-1-腈之混合物、
(1R,3s)-1-甲基-3-((S)-4-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羥基丙烷-2-基)-4,5-二氫-6H-異噁唑并[5,4-e]吲唑-6-基)環丁烷-1-腈及(1S,3s)-1-甲基-3-((R)-4-甲基-3-((S)-1,1,1-三氟-2-羥基丙烷-2-基)-4,5-二氫-6H-異噁唑并[5,4-e]吲唑-6-基)環丁烷-1-腈之混合物及
(1R,3s)-1-甲基-3-((S)-4-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羥基丙烷-2-基)-4,5-二氫-7H-異噁唑并[5,4-e]吲唑-7-基)環丁烷-1-腈及(1S,3s)-1-甲基-3-((R)-4-甲基-3-((S)-1,1,1-三氟-2-羥基丙烷-2-基)-4,5-二氫-7H-異噁唑并[5,4-e]吲唑-7-基)環丁烷-1-腈之混合物
Figure 111132707-A0202-12-0104-651
將於先前步驟獲得之3-(3-乙醯基-4-甲基-4,5-二氫-7H-異噁唑并[5,4-e]吲唑-7-基)-1-甲基環丁烷-1-腈及3-(3-乙醯基-4-甲基-4,5-二氫-6H-異噁唑并[5,4-e]吲唑-6-基)-1-甲基環丁烷-1-腈之混合物(0.16g)於四氫呋喃(3.3ml)中混合。於冰冷下，於此混合物中添加氟化銫(0.016g)後滴下(三氟甲基)三甲基矽烷(0.15ml)。將反應混合物邊昇溫至室溫邊攪拌1小時。於室溫添加甲醇(3.3ml)及碳酸鉀(0.44g)，於室溫攪拌30分鐘。於反應混合物中添加飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取。有機層以水及飽和氯化鈉水溶液洗淨，以相分離機過濾，將濾液減壓濃縮。獲得之殘渣以製備薄層矽膠層析(己烷：乙酸乙酯=2：1)精製。將粗生成物以製備薄層矽膠層析(二氯甲烷：乙酸乙酯=10：1展開3次)精製，從低極性者依序獲得標題化合物(0.007g)、(0.003g)、(0.003g)及(0.009g)各個之外消旋體。
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)1.03(d,J=6.94Hz,3H),1.56(s,3H), 1.73(s,3H),2.59(dd,J=11.97,9.02Hz,1H),2.73(dd,J=11.97,8.67Hz,1H),2.91-3.03(m,4H),3.37-3.39(m,1H),5.13-5.15(m,1H),7.03(s,1H),7.88(s,1H)
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)1.03(d,J=6.94Hz,3H),1.57(s,3H),1.74(s,3H),2.64-2.67(m,2H),2.75(d,J=15.95Hz,1H),2.87(dd,J=15.95,6.47Hz,1H),2.96-2.98(m,2H),3.37-3.38(m,1H),5.06-5.11(m,1H),7.06(s,1H),8.27(s,1H)
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)1.04(d,J=6.73Hz,3H),1.62(s,3H),1.74(s,3H),2.58-2.64(m,2H),2.88-3.14(m,4H),3.39-3.41(m,1H),5.20-5.22(m,1H),7.05(s,1H),7.92(s,1H)
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)1.04(d,J=6.73Hz,3H),1.59(s,3H),1.74(s,3H),2.61-2.63(m,2H),2.77(d,J=15.71Hz,1H),2.88(dd,J=15.71,6.73Hz,1H),2.96-3.02(m,2H),3.36-3.39(m,1H),5.11-5.13(m,1H),7.05(d,J=3.74Hz,1H),8.24(s,1H)
補助步驟4
3-羥基-1-甲基環丁烷-1-腈
Figure 111132707-A0202-12-0105-652
將1-甲基-3-側氧基環丁烷-1-腈(0.76g)於甲醇(7.6ml)中混合。於反應液中添加硼氫化鈉(0.079g)，於室溫攪拌2小時。於反應混合物中添加水，以乙酸乙酯萃取。有機層以水及飽和氯化鈉水溶液洗淨，以相分離機過濾，將濾液減壓濃縮，獲得標題化合物之粗生成物(0.75g)。
補助步驟5
3-氰基-3-甲基環丁基4-甲基苯磺酸酯
Figure 111132707-A0202-12-0106-698
將於先前步驟獲得之3-羥基-1-甲基環丁烷-1-腈之粗生成物(0.34g)於二氯甲烷(3.4ml)中混合。於反應液中添加對甲苯磺醯氯(0.7g)、4-二甲胺基吡啶(0.14g)及三乙胺(0.46g)，於室溫攪拌整晚。於反應混合物中添加飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取。有機層以水及飽和氯化鈉水溶液洗淨，以相分離機過濾。將濾液減壓濃縮。獲得之殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯：己烷=20：80至60：40)精製，獲得標題化合物之粗生成物(0.47g)。
使用於製造例3-2之第3步驟獲得之(R)-1,1,1-三氟-2-((S)-4-甲基-5,6-二氫-4H-異噁唑并[5,4-e]吲唑-3-基)丙烷-2-醇，進行製造例3-3之第1步驟及第2步驟之反應，可獲得(1S,3r)-1-甲基-3-((S)-4-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羥基丙烷-2-基)-4,5-二氫-6H-異噁唑并[5,4-e]吲唑-6-基)環丁烷-1-腈(實施例53之光學活性物)、(1S,3r)-1-甲基-3-((S)-4-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羥基丙烷-2-基)-4,5-二氫-7H-異噁唑并[5,4-e]吲唑-7-基)環丁烷-1-腈(實施例54之光學活性物)、(1R,3s)-1-甲基-3-((S)-4-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羥基丙烷-2-基)-4,5-二氫-6H-異噁唑并[5,4-e]吲唑-6-基)環丁烷-1-腈(實施例57之光學活性物)及(1R,3s)-1-甲基-3-((S)-4-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羥基丙烷-2-基)-4,5-二氫-7H-異噁唑并[5,4-e]吲唑-7-基)環丁烷-1-腈(實施例58之光學活性物)。
製造例4
(S)-1,1,1-三氟-2-((S)-5-甲基-3-苯基-4,5-二氫-3H-咪唑并[1,5-a]吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)丙烷-2-醇(實施例73)之合成
第1步驟
(S,E)-3-((二甲胺基)亞甲基)-6-甲基-2,4-二側氧基哌啶-1-羧酸第三丁酯
Figure 111132707-A0202-12-0107-654
將(S)-2-甲基-4,6-二側氧基哌啶-1-羧酸第三丁酯(1.5g)於甲苯(7.5ml)中混合。於反應液中添加N,N-二甲基甲醯胺二甲基縮醛(1.8ml)，於室溫攪拌1小時。將反應混合物減壓濃縮，獲得標題化合物(1.5g)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)1.20(d,J=6.35Hz,3H),1.45(s,9H),2.14(dd,J=16.41,2.08Hz,1H),2.78(dd,J=16.41,6.35Hz,1H),3.04(s,3H),3.38(s,3H),4.31-4.35(m,1H),7.99(s,1H)
第2步驟
(S)-6-甲基-1-苯基-1,5,6,7-四氫-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮
Figure 111132707-A0202-12-0107-655
將於先前步驟獲得之(S,E)-3-((二甲胺基)亞甲基)-6-甲基-2,4-二側氧基哌啶-1-羧酸第三丁酯(1.0g)溶解於異丙醇(5.0ml)、乙酸(0.53ml)及水(7.0ml)。於反應液中添加苯基肼(0.38g)，加熱回流2小時。於反應液中添加甲苯(5.0ml)， 再加熱回流2小時。於此反應混合物中添加水、以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨，以相分離機過濾。將濾液減壓濃縮。獲得之殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯：己烷=40：60至乙酸乙酯，之後乙酸乙酯：甲醇=85：15)精製，獲得標題化合物(0.54g)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)1.22(d,J=5.78Hz,3H),2.88(dd,J=16.24,10.52Hz,1H),3.06(dd,J=16.24,5.78Hz,1H),3.74-3.77(m,1H),7.39(s,1H),7.45(tt,J=7.05,1.73Hz,1H),7.54-7.61(m,4H),7.94(s,1H)
第3步驟
(S)-6-甲基-1-苯基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶
Figure 111132707-A0202-12-0108-656
將氫化鋰鋁(0.27g)溶解於四氫呋喃(10ml)。於反應液中添加於先前步驟獲得之(S)-6-甲基-1-苯基-1,5,6,7-四氫-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮(0.53g)，於90℃加熱回流1小時。於反應液中追加氫化鋰鋁(0.27g)，再於90℃加熱回流1小時。於室溫，於此反應混合物中依序添加水(0.53ml)、4M氫氧化鈉水溶液(0.53ml)及水(1.5ml)。將不溶物以矽藻土過濾，將濾液減壓濃縮。獲得之殘渣以SCX管柱層析(甲醇至1N氨/甲醇溶液)精製，獲得標題化合物(0.47g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)1.29(d,J=6.24Hz,3H),2.52(dd,J=16.07,9.83Hz,1H),2.74-2.78(m,1H),2.94-2.99(m,1H),3.96-4.01(m,2H),7.31-7.34(m,1H),7.43-7.51(m,5H)
第4步驟
(S)-5-氯-6-甲基-1-苯基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶
Figure 111132707-A0202-12-0109-657
將於先前步驟獲得之(S)-6-甲基-1-苯基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(0.28g)溶解於二氯甲烷(2.7ml)。於室溫中、於反應液中添加N-氯琥珀醯亞胺(5.68g)，攪拌30分鐘。於室溫下，於反應液中添加1,8-二氮雜雙環[5.4.0]-7-十一碳烯(0.21ml)，再攪拌30分鐘。於室溫，於反應混合物中添加水，以矽膠(10g)過濾。將濾液減壓濃縮，獲得標題化合物之粗生成物(0.12g)。
第5步驟
(S)-5-甲基-3-苯基-4,5-二氫-3H-咪唑并[1,5-a]吡唑并[4,3-c]吡啶
Figure 111132707-A0202-12-0109-658
將於先前步驟獲得之(S)-5-氯-6-甲基-1-苯基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶之粗生成物(0.12g)溶解於1,2-二甲氧基乙烷(3.6ml)及甲醇(0.9ml)。於室溫中添加氫氧化鉀(0.03g)，攪拌30分鐘。於室溫中添加2M氫氧化鈉水溶液(0.097ml)，再攪拌30分鐘。確認原料消失後於此混合物中添加碳酸鉀(0.4g)及(0.42g)，於室溫攪拌2日。將此反應混合物以逆相矽膠層析(乙腈：水=0：100至100：0)精製，獲得標題化合物(0.036g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)1.59(d,J=5.90Hz,3H),2.98(dd,J=15.95,8.55Hz,1H),3.28(dd,J=15.95,5.90Hz,1H),4.37-4.40(m,1H),7.17(s,1H),7.38-7.43(m,1H),7.48-7.54(m,4H),7.59(s,1H),7.85(s,1H)
第6步驟
(S)-1-(5-甲基-3-苯基-4,5-二氫-3H-咪唑并[1,5-a]吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)乙烷-1-酮
Figure 111132707-A0202-12-0110-659
將於先前步驟獲得之(S)-5-甲基-3-苯基-4,5-二氫-3H-咪唑并[1,5-a]吡唑并[4,3-c]吡啶(0.034g)溶解於四氫呋喃(1.0ml)。於-78℃，於反應液中滴下2M二異丙基胺基鋰/四氫呋喃-庚烷-乙基苯溶液(0.065ml)，攪拌30分鐘。於此混合物中添加N-甲氧基-N-甲基乙醯胺(0.033ml)，於-78℃攪拌1小時。於此混合物中滴下1M二異丙基胺基鋰/四氫呋喃-庚烷-乙基苯溶液(0.068ml)，於-78℃攪拌1小時。於室溫，於此反應混合物中添加飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取。有機層依序以水及飽和氯化鈉水溶液洗淨，以相分離機過濾。將濾液減壓濃縮。獲得之殘渣以矽膠管柱層析(己烷至乙酸乙酯：己烷=33：67)精製，獲得標題化合物之粗生成物(0.018g)。
第7步驟
(S)-1,1,1-三氟-2-((S)-5-甲基-3-苯基-4,5-二氫-3H-咪唑并[1,5-a]吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)丙烷-2-醇
Figure 111132707-A0202-12-0111-660
將於先前步驟獲得之(S)-1-(5-甲基-3-苯基-4,5-二氫-3H-咪唑并[1,5-a]吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)乙烷-1-酮之粗生成物(0.018g)於四氫呋喃(1ml)中混合。於冰冷下，於此混合物中添加氟化銫(0.005g)後滴下(三氟甲基)三甲基矽烷(0.018ml)。將反應混合物邊昇溫至室溫邊攪拌1小時。於室溫添加甲醇(0.5ml)及碳酸鉀(0.026g)，於室溫攪拌1小時。於反應混合物中添加飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取。有機層以水及飽和氯化鈉水溶液洗淨，以相分離機過濾，將濾液減壓濃縮。獲得之殘渣以逆相矽膠層析(乙腈：水=5：95至100：0)精製，獲得標題化合物(0.017g)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)1.09(d,J=6.24Hz,3H),1.81(s,3H),2.99(d,J=16.93Hz,1H),3.46(dd,J=16.93,7.28Hz,1H),5.33-5.35(m,1H),7.05(s,1H),7.08(s,1H),7.42-7.43(m,1H),7.53-7.59(m,4H),7.97(s,1H)
製造例5
(R)-2-((S)-9-(6,6-二氟-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)-5-甲基-5,6-二氫咪唑并[1,5-a]吡唑并[5,1-c]吡
Figure 111132707-A0202-12-0111-341
-3-基)-1,1,1-三氟丙烷-2-醇(實施例84)之合成
第1步驟
(S)-2-(5-(3-溴-1H-吡唑-5-基)-1H-咪唑-1-基)丙烷-1-醇
Figure 111132707-A0202-12-0111-661
將3-溴-1H-吡唑-5-甲醛(2.41g)及(S)-2-胺基丙烷-1-醇(1.034g)於甲 醇(24.1ml)中混合，於室溫攪拌整晚。於此混合物中添加1,2-二甲氧基乙烷(48.2ml)。於冰冷下添加對甲苯磺醯基甲基異腈(4.03g)及碳酸鉀(5.71g)，於室溫攪拌整晚。於此反應混合物中添加水，以乙酸乙酯萃取2次。將有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨2次，以硫酸鈉乾燥。過濾去除硫酸鈉後將濾液減壓濃縮。獲得之殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯：己烷=25：75至乙酸乙酯，之後以乙酸乙酯：甲醇=50：50)精製後以THF進行共沸2次，獲得標題化合物之粗生成物(3.12g)。
第2步驟
(S)-9-溴-5-甲基-5,6-二氫咪唑并[1,5-a]吡唑并[5,1-c]吡
Figure 111132707-A0202-12-0112-342
Figure 111132707-A0202-12-0112-662
將於先前步驟獲得之(S)-2-(5-(3-溴-1H-吡唑-5-基)-1H-咪唑-1-基)丙烷-1-醇之粗生成物(2.91g)於四氫呋喃(58.2ml)中混合。於冰冷下添加三苯基膦(3.38g)及偶氮二羧酸二異丙酯(2.60g)，於室溫攪拌1小時。將此反應混合物減壓濃縮後以矽膠管柱層析(乙酸乙酯：己烷=25：75至乙酸乙酯，之後乙酸乙酯：甲醇=50：50)精製，獲得標題化合物(2.23g)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)1.48(d,J=6.47Hz,3H),4.14(dd,J=13.29,7.74Hz,1H),4.48(dd,J=13.29,4.51Hz,1H),4.67-4.78(m,1H),6.67(s,1H),7.31(s,1H),7.93(s,1H)
第3步驟
(S)-1-(9-溴-5-甲基-5,6-二氫咪唑并[1,5-a]吡唑并[5,1-c]吡
Figure 111132707-A0202-12-0112-343
-3-基)乙烷-1-酮
Figure 111132707-A0202-12-0113-663
將於先前步驟獲得之(S)-9-溴-5-甲基-5,6-二氫咪唑并[1,5-a]吡唑并[5,1-c]吡
Figure 111132707-A0202-12-0113-344
(1.5g)於四氫呋喃(15ml)中混合。將此混合物於-78℃冷卻，滴下2M二異丙基胺基鋰/四氫呋喃-庚烷-乙基苯溶液(2.96ml)。於-78℃攪拌1小時。於此混合物中添加N-甲氧基-N-甲基乙醯胺(1.452ml)，於-78℃攪拌1小時。於此混合物添加2M二異丙基胺基鋰/四氫呋喃-庚烷-乙基苯溶液(2.96ml)，於-78℃攪拌1小時。於此反應混合物中添加飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取2次。有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨，以硫酸鈉乾燥。過濾去除硫酸鈉，將濾液減壓濃縮。於獲得之殘渣中添加乙醇/水=1/2(4.5ml)，於室溫攪拌之。濾取析出之固體，獲得標題化合物之粗生成物。
第4步驟
(R)-2-((S)-9-溴-5-甲基-5,6-二氫咪唑并[1,5-a]吡唑并[5,1-c]吡
Figure 111132707-A0202-12-0113-345
-3-基)-1,1,1-三氟丙烷-2-醇
Figure 111132707-A0202-12-0113-664
將於先前步驟獲得之(S)-1-(9-溴-5-甲基-5,6-二氫咪唑并[1,5-a]吡唑并[5,1-c]吡
Figure 111132707-A0202-12-0113-346
-3-基)乙烷-1-酮粗生成物(1.373g)於N,N-二甲基乙醯胺(6.42ml)中混合之。於冰冷下，於此混合物中添加乙酸鋰(0.086g)後滴下三氟甲基三甲基矽 烷(0.966ml)。於冰冷下攪拌25分鐘。於冰冷下添加甲醇(0.642ml)及碳酸鉀(0.721g)，於室溫攪拌1小時。於反應混合物中添加水，以乙酸乙酯萃取2次。有機層依序以1N鹽酸水溶液、水及飽和氯化鈉水溶液洗淨。將水層合併，以乙酸乙酯再萃取，將有機層以1N硫酸氫鉀水溶液洗淨。將1N硫酸氫鉀水溶液層以乙酸乙酯再萃取。合併所有之有機層，以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和氯化鈉水溶液洗淨，以硫酸鈉乾燥。過濾去除硫酸鈉後將濾液減壓濃縮，獲得含有標題化合物之粗生成物(1.669g)。將粗生成物(1.421g)於乙腈(11.37ml)中混合。於此混合物中添加磷酸(0.673g)，於室溫攪拌1小時。於冰冷下攪拌1小時後濾取析出之固體，獲得標題化合物之磷酸鹽(1.533g)。又，使用含有標題化合物之粗生成物(0.1g)，以相同之方法獲得標題化合物之磷酸鹽(0.1057g)。將標題化合物之磷酸鹽(1.6387g)於乙酸乙酯(16.22ml)中混合。於此混合物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液(16.22ml)，於室溫攪拌1小時。分層後將水層以乙酸乙酯萃取。合併有機層，依序以水及飽和氯化鈉水溶液洗淨，以硫酸鈉乾燥。過濾去除硫酸鈉，將濾液減壓濃縮，獲得標題化合物(1.264g)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)1.24(d,J=6.47Hz,3H),1.81(s,3H),4.30(dd,J=13.52,4.05Hz,1H),4.39(d,J=13.52Hz,1H),5.28-5.41(m,1H),6.71(s,1H),7.31(s,2H)
第5步驟
(R)-2-((S)-9-(6,6-二氟-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)-5-甲基-5,6-二氫咪唑并[1,5-a]吡唑并[5,1-c]吡
Figure 111132707-A0202-12-0114-347
-3-基)-1,1,1-三氟丙烷-2-醇
Figure 111132707-A0202-12-0115-665
將於先前步驟獲得之(R)-2-((S)-9-溴-5-甲基-5,6-二氫咪唑并[1,5-a]吡唑并[5,1-c]吡
Figure 111132707-A0202-12-0115-348
-3-基)-1,1,1-三氟丙烷-2-醇(200mg)、6,6-二氟-2-氮雜螺[3.3]庚烷2,2,2-三氟乙酸酯(382mg)、第三丁醇鈉(346mg)及甲磺酸基(2-二環己基膦基-2’,4’,6’-三異丙基-1,1’-聯苯)(2’-甲胺基-1,1’-聯苯-2-基)鈀(II)(89mg)於甲苯(1.88ml)中混合。於氬環境下，將反應混合物於120℃攪拌1.5小時。於室溫，於反應液中添加水後以乙酸乙酯萃取2次。有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨，以硫酸鈉乾燥。過濾去除硫酸鈉後將濾液減壓濃縮。獲得之殘渣依序以矽膠管柱層析(乙酸乙酯：己烷=12：88至乙酸乙酯)及逆相矽膠層析(乙腈：水=5：95至乙腈)精製，獲得標題化合物(154.8mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)1.26(d,J=6.47Hz,3H),1.81(s,3H),2.83(t,J=12.60Hz,4H),3.87(s,4H),4.10-4.16(m,2H),5.28-5.30(m,1H),5.80(s,1H),7.20(s,1H),7.26(s,1H)
製造例6
4-((S)-5-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羥基丙烷-2-基)-5,6-二氫咪唑并[1,5-a]吡唑并[5,1-c]吡
Figure 111132707-A0202-12-0115-349
-9-基)雙環[2.2.1]庚烷-1-腈(實施例86)之合成
第1步驟
4-(羥甲基)雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯
Figure 111132707-A0202-12-0116-666
將4-(甲氧基羰基)雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸(5g)於THF(50ml)中混合。於冰冷下，於此混合物中滴下0.89M硼烷-THF錯合物/THF溶液(31.2ml)，攪拌10分鐘。將反應液於室溫昇溫，攪拌2小時。於冰冷下，於反應混合物中滴下飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取2次。有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨，以硫酸鈉乾燥。過濾去除硫酸鈉後將濾液減壓濃縮。獲得之殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯：己烷=12：88至乙酸乙酯)精製，獲得標題化合物(4.57g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)1.29-1.43(m,3H),1.55(s,2H),1.60-1.74(m,4H),1.93-2.06(m,2H),3.65-3.72(m,2H),3.66(s,3H)
第2步驟
4-(((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯
Figure 111132707-A0202-12-0116-667
於先前步驟獲得之4-(羥甲基)雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯(4.57g)於乙腈(42.3ml)中混合。於室溫下添加對甲苯磺酸吡啶鎓(1.153g)及3,4-二氫-2H-吡喃(2.316g)，於室溫攪拌整晚。將反應液減壓濃縮。獲得之殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯：己烷=2：98至18：82)精製，獲得標題化合物(6.254g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)1.31-1.43(m,2H),1.43-1.89(m,12H),1.91-2.05(m,2H),3.36(d,J=9.94Hz,1H),3.44-3.53(m,1H),3.66(s,3H),3.75-3.87(m,2H), 4.53-4.60(m,1H)
第3步驟
4-(((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸
Figure 111132707-A0202-12-0117-669
於先前步驟獲得之4-(((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯(6.254g)於乙醇(30ml)中混合。於反應液中添加4N氫氧化鈉水溶液(13.98ml)，於80℃攪拌2小時後於室溫靜置3日。將反應液於80℃攪拌6小時。於室溫冷卻後添加2N鹽酸水溶液(28ml)，減壓濃縮。獲得之殘渣以乙酸乙酯萃取2次，以飽和氯化鈉水溶液洗淨，以硫酸鈉乾燥。過濾去除硫酸鈉後將濾液減壓濃縮，獲得標題化合物之粗生成物(5.69g)。
第4步驟
N-甲氧基-N-甲基-4-(((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲醯胺
Figure 111132707-A0202-12-0117-668
將於先前步驟獲得之4-(((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸之粗生成物(5.69g)及N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽(2.62g)於吡啶(28.4ml)中混合。於此混合物中添加1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽 (5.15g)，於室溫攪拌整晚。於此反應混合物中添加N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽(2.62g)及1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(5.15g)，於室溫攪拌2小時。於反應液中添加1N鹽酸水溶液，以乙酸乙酯萃取。有機層依序以1N鹽酸水溶液、水及飽和氯化鈉水溶液洗淨，以硫酸鈉乾燥。過濾去除硫酸鈉後將濾液減壓濃縮。獲得之殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯：己烷=5：95至50：50)精製，獲得標題化合物(6.18g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)1.34-1.62(m,6H),1.62-1.74(m,5H),1.75-1.92(m,5H),3.17(s,3H),3.37(d,J=9.94Hz,1H),3.43-3.52(m,1H),3.65(s,3H),3.79(d,J=9.94Hz,1H),3.79-3.88(m,1H),4.55-4.59(m,1H)
第5步驟
1-(4-(((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)雙環[2.2.1]庚烷-1-基)乙烷-1-酮
Figure 111132707-A0202-12-0118-670
於氬環境下，將於先前步驟獲得之N-甲氧基-N-甲基-4-(((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲醯胺(6.18g)於甲苯(57.8ml)中混合。於冰冷下滴下1.04M甲基溴化鎂/四氫呋喃溶液(22.42ml)，攪拌30分鐘。於室溫添加飽和氯化銨水溶液及水，以乙酸乙酯萃取2次。有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨，以硫酸鈉乾燥。過濾去除硫酸鈉後將濾液減壓濃縮。獲得之殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯：己烷=8：92至66：34)精製，獲得標題化合物(4.59g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)1.33-1.97(m,16H),2.15(s,3H),3.37(d,J=9.71Hz, 1H),3.43-3.55(m,1H),3.76-3.88(m,2H),4.52-4.60(m,1H)
第6步驟
2,4-二側氧基-4-(4-(((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)雙環[2.2.1]庚烷-1-基)丁酸乙酯
Figure 111132707-A0202-12-0119-671
將於先前步驟獲得之1-(4-(((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)雙環[2.2.1]庚烷-1-基)乙烷-1-酮(4.59g)於四氫呋喃(45.9ml)中混合。於冰冷下，於此混合物中添加草酸二乙酯(489mg)後滴下1M第三丁醇鉀/四氫呋喃溶液(21.83ml)，攪拌30分鐘。於此反應混合物中添加1M鹽酸水溶液(21.3ml)後以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨，以硫酸鈉乾燥。過濾去除硫酸鈉，將濾液減壓濃，以乙醇進行共沸，獲得粗生成物(6.41g)。
第7步驟
3-(4-(((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)雙環[2.2.1]庚烷-1-基)-1H-吡唑-5-羧酸乙酯
Figure 111132707-A0202-12-0119-672
將於先前步驟獲得之2,4-二側氧基-4-(4-(((四氫-2H-吡喃-2-基)氧 基)甲基)雙環[2.2.1]庚烷-1-基)丁酸乙酯之粗生成物(6.41g)於乙醇(64.1ml)中混合。於冰冷下滴下肼1水合物(0.926ml)，於室溫攪拌整晚。將反應液減壓濃縮。獲得之殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯：己烷=8：92至63：37)精製，獲得標題化合物(7.148g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)1.37(t,J=7.17Hz,3H),1.41-1.99(m,16H),3.41(d,J=9.71Hz,1H),3.44-3.55(m,1H),3.79-3.88(m,2H),4.37(q,J=7.17Hz,2H),4.56-4.61(m,1H),6.64(s,1H),10.26(brs,1H)
第8步驟
(3-(4-(((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)雙環[2.2.1]庚烷-1-基)-1H-吡唑-5-基)甲醇
Figure 111132707-A0202-12-0120-673
將於先前步驟獲得之3-(4-(((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)雙環[2.2.1]庚烷-1-基)-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(7.148g)於四氫呋喃(100ml)中混合。於冰冷下，於此混合物中滴下2M氫化鋰鋁/四氫呋喃溶液(16.94ml)，攪拌50分鐘。於冰冷下，於此反應混合物中添加飽和羅雪鹽(Rochelle salt)水溶液後於室溫攪拌1小時，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨，以硫酸鈉乾燥。過濾去除硫酸鈉，將濾液減壓濃縮。於獲得之殘渣中添加乙酸乙酯/己烷=1/2，於室溫攪拌。濾取析出之固體，獲得標題化合物(4.94g)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)1.30-1.91(m,16H),3.33-3.45(m,2H),3.65-3.78(m,2H),4.28-4.41(m,2H),4.52-4.57(m,1H),4.88(s,1H),5.94(brs,1H),12.17(brs,1H)
第9步驟
3-(4-(((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)雙環[2.2.1]庚烷-1-基)-1H-吡唑-5-甲醛
Figure 111132707-A0202-12-0121-674
於先前步驟獲得之(3-(4-(((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)雙環[2.2.1]庚烷-1-基)-1H-吡唑-5-基)甲醇(2.5g)在1,2-二甲氧基乙烷(100ml)中混合。添加二氧化錳(7.5g)，於室溫攪拌整晚。將反應混合物以矽藻土過濾，將濾液減壓濃縮，獲得標題化合物之粗生成物(2.4g)。
第10步驟
(2S)-2-(5-(5-(4-(((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)雙環[2.2.1]庚烷-1-基)-1H-吡唑-3-基)-1H-咪唑-1-基)丙烷-1-醇
Figure 111132707-A0202-12-0121-675
將於先前步驟獲得之3-(4-(((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)雙環[2.2.1]庚烷-1-基)-1H-吡唑-5-甲醛之粗生成物(2.4g)及(S)-2-胺基丙烷-1-醇 (0.574g)於1,2-二甲氧基乙烷(32.2ml)及甲醇(11.08ml)中混合，於室溫攪拌2小時。將反應液減壓濃縮。於獲得之殘渣中依序添加DMF(22.15ml)、碳酸鉀(2.012g)及對甲苯磺醯基甲基異腈(1.705g)，於室溫攪拌3日。於室溫，於反應液中添加水，以乙酸乙酯萃取2次。有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨，以硫酸鈉乾燥。過濾去除硫酸鈉後將濾液減壓濃縮。獲得之殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯：甲醇=2：98至50：50)精製，獲得標題化合物(2.11g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)1.39-2.12(m,20H),3.42(d,J=9.71Hz,1H),3.47-3.54(m,1H),3.68-3.77(m,1H),3.80-3.89(m,2H),3.95(dd,J=11.44,3.58Hz,1H),4.56-4.62(m,1H),4.87-4.99(m,1H),6.22(s,1H),7.15(d,J=0.92Hz,1H),7.66(d,J=0.92Hz,1H)
第11步驟
(5S)-5-甲基-9-(4-(((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)雙環[2.2.1]庚烷-1-基)-5,6-二氫咪唑并[1,5-a]吡唑并[5,1-c]吡
Figure 111132707-A0202-12-0122-350
Figure 111132707-A0202-12-0122-676
將於先前步驟獲得之(2S)-2-(5-(5-(4-(((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)雙環[2.2.1]庚烷-1-基)-1H-吡唑-3-基)-1H-咪唑-1-基)丙烷-1-醇(2.11g)及三苯基膦(1.492g)於四氫呋喃(38ml)中混合。於冰冷下滴下偶氮二羧酸二異丙酯(1.224g)，於室溫攪拌1小時。反應液以矽膠管柱層析(乙酸乙酯：甲醇=2：98至60：40)精製，獲得標題化合物(1.74g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)1.39-2.06(m,19H),3.42(d,J=9.94Hz,1H),3.45-3.53(m,1H),3.80-3.91(m,2H),4.08(dd,J=12.95,8.21Hz,1H),4.44(dd,J=12.95,4.39Hz,1H),4.53-4.64(m,2H),6.27(s,1H),7.25(s,1H),7.59(s,1H)
第12步驟
1-((5S)-5-甲基-9-(4-(((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)雙環[2.2.1]庚烷-1-基)-5,6-二氫咪唑并[1,5-a]吡唑并[5,1-c]吡
Figure 111132707-A0202-12-0123-351
-3-基)乙烷-1-酮
Figure 111132707-A0202-12-0123-677
將於先前步驟獲得之(5S)-5-甲基-9-(4-(((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)雙環[2.2.1]庚烷-1-基)-5,6-二氫咪唑并[1,5-a]吡唑并[5,1-c]吡
Figure 111132707-A0202-12-0123-352
(1.74g)於四氫呋喃(17.4ml)中混合。將此混合物於-78℃冷卻，滴下2M二異丙基胺基鋰/四氫呋喃-庚烷-乙基苯溶液(2.274ml)。於-78℃攪拌30分鐘。於此混合物中添加N-甲氧基-N-甲基乙醯胺(1.115ml)，於-78℃攪拌30分鐘。於此混合物中滴下2M二異丙基胺基鋰/四氫呋喃-庚烷-乙基苯溶液(2.274ml)，於-78℃攪拌1小時。於此反應混合物中添加飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取2次。有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨，以硫酸鈉乾燥。過濾去除硫酸鈉，將濾液減壓濃縮。獲得之殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯：己烷=12：88至乙酸乙酯，之後乙酸乙酯：甲醇=60：40)精製，獲得標題化合物(1.4g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)1.38(d,J=6.70Hz,3H),1.41-1.92(m,14H),1.92-2.05(m,2H),2.67(s,3H),3.42(d,J=9.94Hz,1H),3.46-3.54(m,1H),3.80-3.91(m,2H),4.34(d,J=3.01Hz,2H),4.57-4.64(m,1H),5.74-5.86(m,1H),6.39(s,1H), 7.33(s,1H)
第13步驟
(2R)-1,1,1-三氟-2-((5S)-5-甲基-9-(4-(((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)雙環[2.2.1]庚烷-1-基)-5,6-二氫咪唑并[1,5-a]吡唑并[5,1-c]吡
Figure 111132707-A0202-12-0124-353
-3-基)丙烷-2-醇
Figure 111132707-A0202-12-0124-678
將於先前步驟獲得之1-((5S)-5-甲基-9-(4-(((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)雙環[2.2.1]庚烷-1-基)-5,6-二氫咪唑并[1,5-a]吡唑并[5,1-c]吡
Figure 111132707-A0202-12-0124-354
-3-基)乙烷-1-酮(1.4g)以甲苯進行共沸，於N,N-二甲基乙醯胺(6.55ml)中混合。於冰冷下，於此混合物中添加乙酸鋰(0.061g)及三氟甲基三甲基矽烷(0.686ml)，攪拌30分鐘。於冰冷下添加甲醇(0.655ml)及碳酸鉀(0.512g)，於室溫攪拌1小時。於反應混合物中添加水，以乙酸乙酯萃取2次。有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨，以硫酸鈉乾燥。過濾去除硫酸鈉後將濾液減壓濃縮。獲得之殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯：己烷=12：88至乙酸乙酯)精製，獲得標題化合物(1.32g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)1.36(d,J=6.70Hz,3H),1.41-2.04(m,19H),3.15(s,1H),3.42(d,J=9.94Hz,1H),3.45-3.53(m,1H),3.80-3.90(m,2H),4.25-4.36(m,2H),4.57-4.64(m,1H),5.26-5.37(m,1H),6.28(s,1H),7.20(s,1H)
第14步驟
(R)-1,1,1-三氟-2-((S)-9-(4-(羥甲基)雙環[2.2.1]庚烷-1-基)-5-甲基-5,6-二氫咪唑并[1,5-a]吡唑并[5,1-c]吡
Figure 111132707-A0202-12-0124-355
-3-基)丙烷-2-醇
Figure 111132707-A0202-12-0125-679
將於先前步驟獲得之(2R)-1,1,1-三氟-2-((5S)-5-甲基-9-(4-(((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)雙環[2.2.1]庚烷-1-基)-5,6-二氫咪唑并[1,5-a]吡唑并[5,1-c]吡
Figure 111132707-A0202-12-0125-356
-3-基)丙烷-2-醇(650mg)於甲醇(6.5ml)中混合。於此混合物中添加10-樟腦磺酸(153mg)，於室溫攪拌3小時。於反應混合物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取2次。有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨，以硫酸鈉乾燥。過濾去除硫酸鈉後將濾液減壓濃縮。獲得之殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯：己烷=24：76至乙酸乙酯，之後乙酸乙酯：甲醇=90：10)精製，獲得標題化合物(520mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)1.23(d,J=6.47Hz,3H),1.25-1.36(m,2H),1.46(s,2H),1.57-1.72(m,4H),1.80(s,3H),1.83-1.95(m,2H),3.47(d,J=5.32Hz,2H),4.21(dd,J=13.52,4.05Hz,1H),4.33(d,J=13.52Hz,1H),4.42(t,J=5.32Hz,1H),5.24-5.38(m,1H),6.37(s,1H),7.21(s,1H),7.23(s,1H)
第15步驟
4-((S)-5-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羥基丙烷-2-基)-5,6-二氫咪唑并[1,5-a]吡唑并[5,1-c]吡
Figure 111132707-A0202-12-0125-357
-9-基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲醛
Figure 111132707-A0202-12-0125-680
將於先前步驟獲得之(R)-1,1,1-三氟-2-((S)-9-(4-(羥甲基)雙環 [2.2.1]庚烷-1-基)-5-甲基-5,6-二氫咪唑并[1,5-a]吡唑并[5,1-c]吡
Figure 111132707-A0202-12-0126-358
-3-基)丙烷-2-醇(250mg)於氯仿(2.363ml)-乙腈(2.363ml)中混合。於冰冷下加人戴斯-馬丁過碘烷(Dess-Martin Periodinane)(293mg)，於室溫攪拌整晚。於反應混合物中添加5%硫代硫酸鈉水溶液及飽和碳酸氫鈉水溶液，於室溫攪拌1小時後以乙酸乙酯萃取2次。有機層依序以10%碳酸鉀水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和氯化鈉水溶液洗淨，以硫酸鈉乾燥。過濾去除硫酸鈉，將濾液減壓濃縮，獲得標題化合物之粗生成物(239mg)。
第16步驟
4-((S)-5-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羥基丙烷-2-基)-5,6-二氫咪唑并[1,5-a]吡唑并[5,1-c]吡
Figure 111132707-A0202-12-0126-359
-9-基)雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸
Figure 111132707-A0202-12-0126-681
將於先前步驟獲得之4-((S)-5-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羥基丙烷-2-基)-5,6-二氫咪唑并[1,5-a]吡唑并[5,1-c]吡
Figure 111132707-A0202-12-0126-360
-9-基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲醛之粗生成物(239mg)於第三丁醇(1.882ml)及水(0.941ml)中混合。於此混合物中添加2-甲基-2-丁烯(0.61ml)、磷酸二氫鈉(449mg)及亞氯酸鈉(195mg)，於室溫攪拌2小時。於反應混合物中添加5%硫代硫酸鈉水溶液，於室溫攪拌30分鐘。將此混合物以逆相矽膠層析(乙腈：水=5：95至乙腈)精製。於獲得之粗生成物中添加水，使用1N鹽酸水溶液將pH調整為6至7，以乙酸乙酯萃取3次。有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨，以硫酸鈉乾燥。過濾去除硫酸鈉，將濾液減壓濃縮，獲得標 題化合物之粗生成物(295mg)。
第17步驟
4-((S)-5-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羥基丙烷-2-基)-5,6-二氫咪唑并[1,5-a]吡唑并[5,1-c]吡
Figure 111132707-A0202-12-0127-361
-9-基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲醯胺
Figure 111132707-A0202-12-0127-682
將於先前步驟獲得之4-((S)-5-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羥基丙烷-2-基)-5,6-二氫咪唑并[1,5-a]吡唑并[5,1-c]吡
Figure 111132707-A0202-12-0127-362
-9-基)雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸之粗生成物(295mg)於DMF(2.445ml)中混合。於冰冷下添加7M氨/甲醇溶液(0.247ml)及1-[二(二甲胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(329mg)，於室溫攪拌3小時。於反應液中添加水，以乙酸乙酯萃取。於水層中添加氯化鈉，以乙酸乙酯萃取3次。有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨，以硫酸鈉乾燥。過濾去除硫酸鈉後將濾液減壓濃縮。獲得之殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯：甲醇=99：1至60：40)精製，獲得標題化合物(302.1mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)1.36(d,J=6.70Hz,3H),1.76-1.89(m,4H),1.95-2.00(m,5H),2.04-2.10(m,4H),3.71-3.82(m,1H),4.26-4.37(m,2H),5.29-5.43(m,2H),5.59(brs,1H),6.27(s,1H),7.22(s,1H)
第18步驟
4-((S)-5-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羥基丙烷-2-基)-5,6-二氫咪唑并[1,5-a]吡唑并[5,1-c]吡
Figure 111132707-A0202-12-0127-363
-9-基)雙環[2.2.1]庚烷-1-腈
Figure 111132707-A0202-12-0128-683
將於先前步驟獲得之4-((S)-5-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羥基丙烷-2-基)-5,6-二氫咪唑并[1,5-a]吡唑并[5,1-c]吡
Figure 111132707-A0202-12-0128-364
-9-基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲醯胺(100mg)於四氫呋喃(0.75ml)中混合。於冰冷下添加三乙胺(0.123ml)及三氟乙酸酐(0.0375ml)，攪拌1小時。於冰冷下，於此反應混合物中添加三氟乙酸酐(0.025ml)，攪拌30分鐘。於室溫，於反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取2次。有機層依序以水及飽和氯化鈉水溶液洗淨，以硫酸鈉乾燥。過濾去除硫酸鈉後將濾液減壓濃縮。獲得之殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯：己烷=12：88至乙酸乙酯)精製，獲得標題化合物(61.6mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)1.22(d,J=6.47Hz,3H),1.64-1.74(m,2H),1.80(s,3H),1.83-1.92(m,2H),1.92-2.10(m,6H),4.23(dd,J=13.41,3.93Hz,1H),4.35(d,J=13.41Hz,1H),5.27-5.39(m,1H),6.45(s,1H),7.23(s,1H),7.25(s,1H)
製造例7
4-((S)-5-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羥基丙烷-2-基)-5,6-二氫咪唑并[1,5-a]吡唑并[5,1-c]吡
Figure 111132707-A0202-12-0128-365
-9-基)雙環[2.2.2]辛烷-1-腈(實施例71)之合成
第1步驟
4-(羥甲基)雙環[2.2.2]辛烷-1-羧酸甲酯
Figure 111132707-A0202-12-0129-684
將4-(甲氧基羰基)雙環[2.2.2]辛烷-1-羧酸(3g)於THF(45ml)中混合。將反應溶液於0℃冷卻後滴下0.89M硼烷-THF錯合物THF溶液(15.88ml)。將反應液於室溫攪拌2小時。將反應溶液於0℃冷卻後滴下飽和碳酸氫鈉水溶液。反應液以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨後添加硫酸鈉。過濾去除硫酸鈉，將濾液減壓濃縮。獲得之殘渣以矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=100：0至0：100)精製，獲得標題化合物(2.8g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)1.23(t,J=5.60Hz,1H),1.41-1.48(m,6H),1.76-1.83(m,6H),3.29(d,J=5.60Hz,2H),3.64(s,3H)
第2步驟
4-(((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)雙環[2.2.2]辛烷-1-羧酸甲酯
Figure 111132707-A0202-12-0129-699
將於先前步驟獲得之4-(羥甲基)雙環[2.2.2]辛烷-1-羧酸甲酯(2.12g)於乙腈(30ml)中混合。於室溫下添加3,4-二氫-2H-吡喃(1.075ml)及對甲苯磺酸吡啶鎓(0.537g)，於室溫攪拌18小時。將反應液添加矽膠(10g)中，以乙酸乙酯溶出。獲得之殘渣以矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=100：0至0：100)精製，獲得標題化合物(2.86g)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)1.38-1.45(m,10H),1.54-1.61(m,1H),1.64- 1.71(m,7H),2.89-2.93(m,1H),3.26-3.29(m,1H),3.36-3.41(m,1H),3.55(s,3H),3.64-3.70(m,1H),4.48-4.45(m,1H)
第3步驟
4-(((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)雙環[2.2.2]辛烷-1-羧酸
Figure 111132707-A0202-12-0130-686
將4-(((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)雙環[2.2.2]辛烷-1-羧酸甲酯(3.28g)於乙醇(32.8ml)中混合。添加2N氫氧化鈉水溶液(6.97ml)，於60℃攪拌18小時。將反應液於70℃攪拌2小時。於反應混合物中添加2N氫氧化鈉水溶液(3ml)，於70℃攪拌3小時。將反應混合物於80℃攪拌5小時。於室溫下添加2N氯化氫溶液(9.97ml)，減壓濃縮。獲得之殘渣以乙酸乙酯萃取，有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨，添加硫酸鈉。過濾去除硫酸鈉，將濾液減壓濃縮，獲得標題化合物之粗生成物(3.12g)。
第4步驟
N-甲氧基-N-甲基-4-(((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)雙環[2.2.2]辛烷-1-甲醯胺
Figure 111132707-A0202-12-0130-687
將於先前步驟獲得之4-(((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)雙環 [2.2.2]辛烷-1-羧酸(3.02g)於吡啶(30.2ml)中混合。於此混合物中添加1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(2.59g)及N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽(1.317g)。將反應混合物於室溫攪拌18小時。於此混合物中添加1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(2.59g)及N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽(1.317g)，於60℃攪拌2小時。於室溫下，於反應混合物中添加矽膠(50g)及乙酸乙酯，過濾去除矽膠。將濾液減壓濃縮，獲得之殘渣以矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=100：0至0：100)精製，獲得標題化合物(3.2g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)1.42-1.57(m,10H),1.62-1.73(m,1H),1.78-1.92(m,7H),2.92-2.97(m,1H),3.14(s,3H),3.39-3.43(m,1H),3.44-3.50(m,1H),3.64(s,3H),3.77-3.86(m,1H),4.53-4.49(m,1H)
第5步驟
1-(4-(((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)雙環[2.2.2]辛烷-1-基)乙烷-1-酮
Figure 111132707-A0202-12-0131-688
於氬環境下，將於先前步驟獲得之N-甲氧基-N-甲基-4-(((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)雙環[2.2.2]辛烷-1-甲醯胺(3.2g)於四氫呋喃(32ml)中混合。將此混合物冰冷之，滴下1.04M甲基溴化鎂/四氫呋喃溶液(11.86ml)，攪拌1小時。於反應混合物中添加飽和氯化銨水溶液。反應液以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨後添加硫酸鈉。過濾去除硫酸鈉，將濾液減壓濃縮。獲得之殘渣以矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=100：0至0：100)精製，獲得標題化合物(1.26g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)1.47-1.56(m,10H),1.64-1.74(m,7H),1.77-1.84(m,1H),2.07(s,3H),2.92-2.98(m,1H),3.40-3.44(m,1H),3.44-3.51(m,1H),3.78-3.83(m,1H),4.52-4.49(m,1H)
第6步驟
2,4-二側氧基-4-(4-(((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)雙環[2.2.2]辛烷-1-基)丁酸乙酯
Figure 111132707-A0202-12-0132-689
將四氫呋喃(12.6ml)於先前步驟獲得之1-(4-(((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)雙環[2.2.2]辛烷-1-基)乙烷-1-酮(1.26g)中混合。於此混合物中添加草酸二乙酯(0.768ml)。將此混合物冰冷之，滴下1M第三丁醇鉀/四氫呋喃溶液(5.68ml)，攪拌2小時。於反應混合物中添加1N氯化氫溶液(5.68ml)，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨，添加硫酸鈉。過濾去除硫酸鈉。將濾液減壓濃縮，獲得標題化合物之粗生成物(1.733g)。
第7步驟
5-(4-(((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)雙環[2.2.2]辛烷-1-基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯
Figure 111132707-A0202-12-0133-690
將乙醇(17.3ml)於先前步驟獲得之2,4-二側氧基-4-(4-(((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)雙環[2.2.2]辛烷-1-基)丁酸乙酯(1.73g)中混合。於冰冷下添加肼1水合物(0.241ml)。於室溫攪拌15小時。將反應液減壓濃縮。獲得之殘渣以矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=100：0至0：100)精製，獲得標題化合物(1.53g)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)1.25(t,J=7.05Hz,3H),1.41-1.79(m,18H),2.92-2.97(m,1H),3.31-3.34(m,1H),3.37-3.43(m,1H),3.65-3.73(m,1H),4.22(q,J=7.05Hz,2H),4.49(s,1H),6.39(s,1H),13.12(brs,1H)
第8步驟
(5-(4-(((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)雙環[2.2.2]辛烷-1-基)-1H-吡唑-3-基)甲醇
Figure 111132707-A0202-12-0133-691
於氬環境下，將四氫呋喃(12.45ml)於氫化鋰鋁(0.129g)中混合。將此混合物冰冷之，滴下於先前步驟獲得之5-(4-(((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)雙環[2.2.2]辛烷-1-基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(0.615g)之四氫呋喃(6ml)溶液。攪拌150分鐘後於反應混合物中滴下飽和酒石酸鈉鉀水溶液。於室溫攪拌1小時後將 反應液以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨後添加硫酸鈉。過濾去除硫酸鈉，將濾液減壓濃縮，獲得標題化合物之粗生成物(0.544g)。
第9步驟
5-(4-(((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)雙環[2.2.2]辛烷-1-基)-1H-吡唑-3-甲醛
Figure 111132707-A0202-12-0134-692
將1,2-二甲氧基乙烷(20ml)於(5-(4-(((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)雙環[2.2.2]辛烷-1-基)-1H-吡唑-3-基)甲醇(0.632g)中混合。添加二氧化錳(1.58g)，於室溫攪拌16小時。將反應混合物以矽藻土過濾，將濾液減壓濃縮，獲得標題化合物之粗生成物(0.582g)。
第10步驟
(2S)-2-(5-(3-(4-(((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)雙環[2.2.2]辛烷-1-基)-1H-吡唑-5-基)-1H-咪唑-1-基)丙烷-1-醇
Figure 111132707-A0202-12-0134-693
將於先前步驟獲得之5-(4-(((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)雙環[2.2.2]辛烷-1-基)-1H-吡唑-3-甲醛(0.582g)於DMF(5ml)中混合。於室溫添加(S)-2- 胺基丙烷-1-醇(0.144g)，於室溫攪拌20小時。添加對甲苯磺醯基甲基異腈(0.430g)及碳酸鉀(0.505g)，於室溫攪拌43小時。將此反應混合物以矽藻土過濾，將濾液減壓濃縮。於獲得之殘渣中添加水，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨，以硫酸鈉乾燥。過濾去除硫酸鈉後將濾液減壓濃縮。獲得之殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯：己烷=25：75至乙酸乙酯，之後乙酸乙酯：甲醇=60：40)精製，獲得標題化合物之粗生成物(0.458g)。
第11步驟
(5S)-5-甲基-9-(4-(((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)雙環[2.2.2]辛烷-1-基)-5,6-二氫咪唑并[1,5-a]吡唑并[5,1-c]吡
Figure 111132707-A0202-12-0135-366
Figure 111132707-A0202-12-0135-694
將於先前步驟獲得之(2S)-2-(5-(3-(4-(((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)雙環[2.2.2]辛烷-1-基)-1H-吡唑-5-基)-1H-咪唑-1-基)丙烷-1-醇(0.458g)於四氫呋喃(9.16ml)中混合。於室溫添加三苯基膦(0.348g)、偶氮二羧酸二異丙酯(0.285ml)，於室溫攪拌1小時。將反應液減壓濃縮。獲得之殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯：己烷=25：75至乙酸乙酯，之後乙酸乙酯：甲醇=60：40)精製，獲得標題化合物(0.43g)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)1.39-1.53(m,13H),1.56-1.66(m,1H),1.69-1.81(m,7H),2.92-2.97(m,1H),3.30-3.34(m,1H),3.37-3.46(m,1H),3.65-3.75 (m,1H),4.00-4.07(m,1H),4.37-4.44(m,1H),4.47-4.50(m,1H),4.64(s,1H),6.29(s,1H),7.21(s,1H),7.85(s,1H)
第12步驟
1-((5S)-5-甲基-9-(4-(((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)雙環[2.2.2]辛烷-1-基)-5,6-二氫咪唑并[1,5-a]吡唑并[5,1-c]吡
Figure 111132707-A0202-12-0136-367
-3-基)乙烷-1-酮
Figure 111132707-A0202-12-0136-695
將於先前步驟獲得之(5S)-5-甲基-9-(4-(((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)雙環[2.2.2]辛烷-1-基)-5,6-二氫咪唑并[1,5-a]吡唑并[5,1-c]吡
Figure 111132707-A0202-12-0136-368
(0.43g)於四氫呋喃(8.66ml)中混合。於丙酮-乾冰浴冷卻下滴下2M二異丙基胺基鋰/四氫呋喃溶液(0.515ml)，攪拌1小時。於此混合物中添加N-甲氧基-N-甲基乙醯胺(0.286ml)，攪拌1小時。於此混合物中滴下2M二異丙基胺基鋰/四氫呋喃溶液(0.596ml)，攪拌1小時。於此反應混合物中添加水，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨後添加硫酸鈉。過濾去除硫酸鈉，將濾液減壓濃縮。獲得之殘渣以矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=100：0至0：100)精製，獲得標題化合物(0.338g)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)1.22(d,J=6.70Hz,3H),1.41-1.53(m,10H),1.56-1.62(m,1H),1.68-1.83(m,7H),2.56(s,3H),2.92-2.98(m,1H),3.30-3.35(m,1H),3.38-3.44(m,1H),3.66-3.73(m,1H),4.34-4.37(m,2H),4.52-4.48(m,1H),5.59-5.62(m,1H),6.52(s,1H),7.47(s,1H)
第13步驟
(2R)-1,1,1-三氟-2-((5S)-5-甲基-9-(4-(((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)雙環[2.2.2]辛烷-1-基)-5,6-二氫咪唑并[1,5-a]吡唑并[5,1-c]吡
Figure 111132707-A0202-12-0137-374
-3-基)丙烷-2-醇
Figure 111132707-A0202-12-0137-157
將1-((5S)-5-甲基-9-(4-(((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)雙環[2.2.2]辛烷-1-基)-5,6-二氫咪唑并[1,5-a]吡唑并[5,1-c]吡
Figure 111132707-A0202-12-0137-375
-3-基)乙烷-1-酮(0.43g)於四氫呋喃(4ml)中混合。於冰冷下，於此混合物中添加氟化銫(0.023g)後滴下(三氟甲基)三甲基矽烷(0.228ml)。將反應混合物於室溫拌1小時。於冰冷下添加甲醇(2ml)及碳酸鉀(0.138g)，於室溫攪拌16小時。添加水，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨，以硫酸鈉乾燥。過濾去除硫酸鈉，將濾液減壓濃縮。獲得之殘渣以矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=100：0至0：100)精製，獲得標題化合物之粗生成物(0.287g)。
第14步驟
(R)-1,1,1-三氟-2-((S)-9-(4-(羥甲基)雙環[2.2.2]辛烷-1-基)-5-甲基-5,6-二氫咪唑并[1,5-a]吡唑并[5,1-c]吡
Figure 111132707-A0202-12-0137-376
-3-基)丙烷-2-醇
Figure 111132707-A0202-12-0137-158
將於先前步驟獲得之(2R)-1,1,1-三氟-2-((5S)-5-甲基-9-(4-(((四氫- 2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)雙環[2.2.2]辛烷-1-基)-5,6-二氫咪唑并[1,5-a]吡唑并[5,1-c]吡
Figure 111132707-A0202-12-0138-379
-3-基)丙烷-2-醇(0.287g)於甲醇(5ml)中混合。添加10-樟腦磺酸(0.065g)，於70℃攪拌1小時。將反應液添加矽膠(10g)中，以乙酸乙酯溶出。將獲得之溶液減壓濃縮，殘渣以矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=100：0至0：100)精製，獲得標題化合物(0.23g)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)1.21(d,J=6.47Hz,3H),1.37-1.44(m,6H),1.72-1.78(m,7H),1.80(s,3H),3.05(d,J=5.55Hz,2H),4.16-4.23(m,1H),4.29-4.34(m,2H),5.34-5.27(m,1H),6.33(s,1H),7.20(s,1H),7.24(s,1H)
第15步驟
4-((S)-5-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羥基丙烷-2-基)-5,6-二氫咪唑并[1,5-a]吡唑并[5,1-c]吡
Figure 111132707-A0202-12-0138-380
-9-基)雙環[2.2.2]辛烷-1-甲醛
Figure 111132707-A0202-12-0138-161
將於先前步驟獲得之(R)-1,1,1-三氟-2-((S)-9-(4-(羥甲基)雙環[2.2.2]辛烷-1-基)-5-甲基-5,6-二氫咪唑并[1,5-a]吡唑并[5,1-c]吡
Figure 111132707-A0202-12-0138-381
-3-基)丙烷-2-醇(0.21g)於氯仿(6ml)中混合。於冰冷下添加戴斯-馬丁過碘烷(0.252g)，於室溫攪拌16小時。於室溫下添加戴斯-馬丁過碘烷(0.150g)，攪拌2小時。添加飽和硫代硫酸鈉水溶液及飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨，以硫酸鈉乾燥。過濾去除硫酸鈉，將濾液減壓濃縮，獲得標題化合物之粗生成物(0.20g)。
第16步驟
4-((S)-5-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羥基丙烷-2-基)-5,6-二氫咪唑并[1,5-a]吡唑并[5,1-c]吡
Figure 111132707-A0202-12-0139-382
-9-基)雙環[2.2.2]辛烷-1-羧酸
Figure 111132707-A0202-12-0139-162
將於先前步驟獲得之4-((S)-5-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羥基丙烷-2-基)-5,6-二氫咪唑并[1,5-a]吡唑并[5,1-c]吡
Figure 111132707-A0202-12-0139-383
-9-基)雙環[2.2.2]辛烷-1-甲醛(0.2g)於第三丁醇(6ml)及水(3ml)中混合。於室溫下添加2-甲基-2-丁烯(0.502ml)、磷酸氫二鈉(0.336g)及亞氯酸鈉(0.128g)，攪拌17小時。將反應混合物以乙酸乙酯萃取。水層以乙酸乙酯萃取2次。合併有機層，以硫酸鈉乾燥。過濾去除硫酸鈉，將濾液減壓濃縮，獲得標題化合物之粗生成物(0.118g)。
第17步驟
4-((S)-5-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羥基丙烷-2-基)-5,6-二氫咪唑并[1,5-a]吡唑并[5,1-c]吡
Figure 111132707-A0202-12-0139-384
-9-基)雙環[2.2.2]辛烷-1-甲醯胺
Figure 111132707-A0202-12-0139-163
將於先前步驟獲得之4-((S)-5-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羥基丙烷-2-基)-5,6-二氫咪唑并[1,5-a]吡唑并[5,1-c]吡
Figure 111132707-A0202-12-0139-385
-9-基)雙環[2.2.2]辛烷-1-羧酸 (0.03g)於DMF(2ml)中混合。於室溫下添加1-[二(二甲胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(0.039g)及7M氨/甲醇溶液(0.029ml)，攪拌3小時。於反應混合物中添加水，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨2次，以硫酸鈉乾燥。過濾去除硫酸鈉，將濾液減壓濃縮。獲得之殘渣以矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=100：0至0：100)精製，獲得粗生成物(0.026g)。
第18步驟
4-((S)-5-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羥基丙烷-2-基)-5,6-二氫咪唑并[1,5-a]吡唑并[5,1-c]吡
Figure 111132707-A0202-12-0140-386
-9-基)雙環[2.2.2]辛烷-1-腈
Figure 111132707-A0202-12-0140-164
將於先前步驟獲得之4-((S)-5-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羥基丙烷-2-基)-5,6-二氫咪唑并[1,5-a]吡唑并[5,1-c]吡
Figure 111132707-A0202-12-0140-387
-9-基)雙環[2.2.2]辛烷-1-甲醯胺(0.026g)於四氫呋喃(2ml)中混合。於冰冷下添加三乙胺(0.041ml)及三氟乙酸酐(0.013ml)，攪拌1小時。將反應液添加矽膠(10g)中，以乙酸乙酯溶出。將獲得之溶液減壓濃縮，殘渣以矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=100：0至0：100)精製，獲得標題化合物(0.018g)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)1.22(d,J=6.73Hz,3H),1.80-1.86(m,9H),1.94-1.99(m,6H),4.19-4.25(m,1H),4.30-4.36(m,1H),5.36-5.28(m,1H),6.37(s,1H),7.23(s,1H),7.27(s,1H)
製造例8
4-((S)-5-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羥基丙烷-2-基)-5,6-二氫咪唑并[1,5-a]吡唑并[5,1-c]吡
Figure 111132707-A0202-12-0141-388
-9-基)雙環[2.1.1]己烷-1-腈(實施例91)之合成
第1步驟
4-(羥甲基)雙環[2.1.1]己烷-1-羧酸甲酯
Figure 111132707-A0202-12-0141-165
將4-(甲氧基羰基)雙環[2.1.1]己烷-1-羧酸(1.1g)於THF(11ml)中混合。於冰冷下，於此混合物中滴下0.89M硼烷-THF錯合物/THF溶液(7.38ml)，攪拌10分鐘。將反應液於室溫昇溫，攪拌2小時。於冰冷下，於反應混合物中滴下飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取2次。將有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨，以硫酸鈉乾燥。過濾去除硫酸鈉後將濾液減壓濃縮。獲得之殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯：己烷=24：76至乙酸乙酯)精製，獲得標題化合物(835.8mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)1.29(t,J=5.09Hz,1H),1.37-1.45(m,2H),1.62-1.69(m,2H),1.75-1.84(m,2H),1.93-2.00(m,2H),3.68(s,3H),3.71(d,J=5.09Hz,2H)
第2步驟
4-(((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)雙環[2.1.1]己烷-1-羧酸甲酯
Figure 111132707-A0202-12-0141-166
將於先前步驟獲得之4-(羥甲基)雙環[2.1.1]己烷-1-羧酸甲酯(835.8mg)於乙腈(7.857ml)中混合。於室溫下添加對甲苯磺酸吡啶鎓(232mg)及3,4-二氫-2H-吡喃(466mg)，於室溫攪拌整晚。將反應液濃縮。獲得之殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯：己烷=5：95至36：64)精製，獲得含有標題化合物之混合物(1.2375g)。
第3步驟
4-(((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)雙環[2.1.1]己烷-1-羧酸
Figure 111132707-A0202-12-0142-167
於先前步驟獲得之含有4-(((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)雙環[2.1.1]己烷-1-羧酸甲酯之混合物(1.2375g)於甲醇(5.87ml)-四氫呋喃(5.87ml)中混合。添加2N氫氧化鈉水溶液(2.77ml)，於室溫攪拌1.5小時。於此反應混合物中添加2N氫氧化鈉水溶液(2.77ml)，於80℃攪拌3小時。於室溫冷卻後添加2N鹽酸水溶液(5.54ml)，以乙酸乙酯萃取2次。有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨，以硫酸鈉乾燥。過濾去除硫酸鈉後將濾液減壓濃縮，獲得標題化合物之粗生成物(1.25g)。
第4步驟
N-甲氧基-N-甲基-4-(((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)雙環[2.1.1]己烷-1-甲醯胺
Figure 111132707-A0202-12-0143-168
將於先前步驟獲得之4-(((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)雙環[2.1.1]己烷-1-羧酸之粗生成物(1.25g)及N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽(0.676g)於吡啶(11.1ml)中混合。於此混合物中添加1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(1.329g)，於室溫攪拌整晚。於此反應混合物中添加N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽(0.676g)及1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(1.329g)，於室溫攪拌3小時。於反應液中添加水，以乙酸乙酯萃取。有機層依序以1N鹽酸水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和氯化鈉水溶液洗淨，以硫酸鈉乾燥。過濾去除硫酸鈉後將濾液減壓濃縮。獲得之殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯：己烷=12：88至乙酸乙酯)精製，獲得標題化合物(1.17g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)1.45-1.63(m,6H),1.63-1.88(m,6H),1.93-2.00(m,2H),3.17(s,3H),3.42-3.52(m,2H),3.63(s,3H),3.79-3.87(m,2H),4.54-4.59(m,1H)
第5步驟
1-(4-(((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)雙環[2.1.1]己烷-1-基)乙烷-1-酮
Figure 111132707-A0202-12-0143-169
將於先前步驟獲得之N-甲氧基-N-甲基-4-(((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)雙環[2.1.1]己烷-1-甲醯胺(1.17g)於甲苯(57.8ml)中混合。於冰冷下滴下 1.04M甲基溴化鎂/四氫呋喃溶液(4.57ml)，攪拌30分鐘。於冰冷下添加飽和氯化銨水溶液及水，以乙酸乙酯萃取2次。有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨，以硫酸鈉乾燥。過濾去除硫酸鈉後將濾液減壓濃縮。獲得之殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯：己烷=12：88至乙酸乙酯)精製，獲得標題化合物(0.741g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)1.36-1.44(m,2H),1.45-1.63(m,4H),1.63-1.87(m,6H),1.87-1.94(m,2H),2.13(s,3H),3.39-3.52(m,2H),3.77-3.88(m,2H),4.53-4.58(m,1H)
第6步驟
2,4-二側氧基-4-(4-(((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)雙環[2.1.1]己烷-1-基)丁酸乙酯
Figure 111132707-A0202-12-0144-171
將於先前步驟獲得之1-(4-(((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)雙環[2.1.1]己烷-1-基)乙烷-1-酮(741mg)於四氫呋喃(7.41ml)中混合，於冰冷下，於此混合物中添加草酸二乙酯(500mg)後滴下1M第三丁醇鉀/四氫呋喃溶液(3.731ml)，攪拌1小時。於此反應混合物中添加1M鹽酸水溶液(3.731ml)後以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨，以硫酸鈉乾燥。過濾去除硫酸鈉，將濾液減壓濃縮，以乙醇進行共沸，獲得標題化合物之粗生成物(1.069g)。
第7步驟
3-(4-(((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)雙環[2.1.1]己烷-1-基)-1H-吡唑-5-羧酸乙酯
Figure 111132707-A0202-12-0145-172
將於先前步驟獲得之2,4-二側氧基-4-(4-(((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)雙環[2.1.1]己烷-1-基)丁酸乙酯之粗生成物(1.069g)及乙醇(10.52ml)混合。於冰冷下滴下肼1水合物(0.158ml)，於室溫攪拌整晚。將反應液減壓濃縮。獲得之殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯：己烷=12：88至乙酸乙酯)精製，獲得標題化合物(1.03g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)1.37(t,J=7.05Hz,3H),1.43-1.91(m,12H),1.95-2.05(m,2H),3.44-3.53(m,2H),3.79-3.92(m,2H),4.37(q,J=7.05Hz,2H),4.56-4.61(m,1H),6.65(s,1H),10.23(brs,1H)
第8步驟
(3-(4-(((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)雙環[2.1.1]己烷-1-基)-1H-吡唑-5-基)甲醇
Figure 111132707-A0202-12-0145-174
將於先前步驟獲得之3-(4-(((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)雙環[2.1.1]己烷-1-基)-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(1.03g)於四氫呋喃(15.93ml)中混合。於冰冷下，於此混合物中滴下2M氫化鋰鋁/四氫呋喃溶液(2.8ml)，攪拌50分鐘。於冰冷下，於此反應混合物中添加飽和羅雪鹽水溶液後於室溫攪拌1小時，以乙酸 乙酯萃取2次。有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨，以硫酸鈉乾燥。過濾去除硫酸鈉，將濾液減壓濃縮，獲得標題化合物之粗生成物(0.819g)。
第9步驟
3-(4-(((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)雙環[2.1.1]己烷-1-基)-1H-吡唑-5-甲醛
Figure 111132707-A0202-12-0146-177
將於先前步驟獲得之(3-(4-(((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)雙環[2.1.1]己烷-1-基)-1H-吡唑-5-基)甲醇之粗生成物(0.819g)於1,2-二甲氧基乙烷(24.56ml)中混合。添加二氧化錳(2.456g)，於室溫攪拌整晚。將反應混合物以矽藻土過濾，將濾液減壓濃縮，獲得標題化合物之粗生成物(0.7343g)。
第10步驟
(2S)-2-(5-(5-(4-(((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)雙環[2.1.1]己烷-1-基)-1H-吡唑-3-基)-1H-咪唑-1-基)丙烷-1-醇
Figure 111132707-A0202-12-0146-178
將於先前步驟獲得之3-(4-(((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)雙環[2.1.1]己烷-1-基)-1H-吡唑-5-甲醛之粗生成物(734.3mg)及(S)-2-胺基丙烷-1-醇(199mg)於1,2-二甲氧基乙烷(14.7ml)中混合，於室溫攪拌1.5小時。將反應液減 壓濃縮。於獲得之殘渣依序添加DMF(7.343ml)、碳酸鉀(1.049g)及對甲苯磺醯基甲基異腈(0.741g)，於室溫攪拌4日。於室溫，於反應液中添加水，以乙酸乙酯萃取3次。有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨，以硫酸鈉乾燥。過濾去除硫酸鈉後將濾液減壓濃縮。獲得之殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯：甲醇=2：98至50：50)精製，獲得標題化合物之粗生成物(767.6mg)。
第11步驟
(5S)-5-甲基-9-(4-(((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)雙環[2.1.1]己烷-1-基)-5,6-二氫咪唑并[1,5-a]吡唑并[5,1-c]吡
Figure 111132707-A0202-12-0147-389
Figure 111132707-A0202-12-0147-179
將於先前步驟獲得之(2S)-2-(5-(5-(4-(((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)雙環[2.1.1]己烷-1-基)-1H-吡唑-3-基)-1H-咪唑-1-基)丙烷-1-醇之粗生成物(767.6mg)及三苯基膦(569mg)於四氫呋喃(15.352ml)中混合。於冰冷下滴下偶氮二羧酸二異丙酯(439mg)，於室溫攪拌1小時。於冰冷下，於反應液中添加三苯基膦(142mg)及偶氮二羧酸二異丙酯(110mg)，於室溫攪拌1小時。將反應液以矽膠管柱層析(乙酸乙酯：甲醇=2：98至60：40)精製，獲得標題化合物(620.1mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)1.43-1.78(m,12H),1.78-1.91(m,3H),1.97-2.06(m,2H),3.44-3.55(m,2H),3.80-3.91(m,2H),4.09(dd,J=13.06,7.98Hz,1H),4.45(dd,J=13.06,4.51Hz,1H),4.52-4.64(m,2H),6.28(s,1H),7.26(s,1H),7.59(s,1H)
第12步驟
1-((5S)-5-甲基-9-(4-(((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)雙環[2.1.1]己烷-1-基)-5,6-二氫咪唑并[1,5-a]吡唑并[5,1-c]吡
Figure 111132707-A0202-12-0148-390
-3-基)乙烷-1-酮
Figure 111132707-A0202-12-0148-180
將於先前步驟獲得之(5S)-5-甲基-9-(4-(((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)雙環[2.1.1]己烷-1-基)-5,6-二氫咪唑并[1,5-a]吡唑并[5,1-c]吡
Figure 111132707-A0202-12-0148-391
(620.1mg)於四氫呋喃(12.402ml)中混合。將此混合物於-78℃冷卻，滴下2M二異丙基胺基鋰/四氫呋喃-庚烷-乙基苯溶液(0.841ml)。將反應混合物於-78℃攪拌30分鐘。於此混合物中添加N-甲氧基-N-甲基乙醯胺(0.412ml)，於-78℃攪拌30分鐘。於此混合物中滴下2M二異丙基胺基鋰/四氫呋喃-庚烷-乙基苯溶液(0.841ml)，於-78℃攪拌1小時。於此反應混合物中添加飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取2次。有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨，以硫酸鈉乾燥。過濾去除硫酸鈉，將濾液減壓濃縮。獲得之殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯：己烷=16：84至乙酸乙酯，之後乙酸乙酯：甲醇=50：50)精製，獲得標題化合物(443mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)1.39(d,J=6.94Hz,3H),1.46-1.92(m,12H),1.99-2.07(m,2H),2.68(s,3H),3.46-3.54(m,2H),3.82-3.91(m,2H),4.31-4.40(m,2H),4.58-4.63(m,1H),5.75-5.86(m,1H),6.41(s,1H),7.34(s,1H)
第13步驟
(2R)-1,1,1-三氟-2-((5S)-5-甲基-9-(4-(((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)雙環[2.1.1]己烷-1-基)-5,6-二氫咪唑并[1,5-a]吡唑并[5,1-c]吡
Figure 111132707-A0202-12-0148-392
-3-基)丙烷-2-醇
Figure 111132707-A0202-12-0149-183
將於先前步驟獲得之1-((5S)-5-甲基-9-(4-(((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)雙環[2.1.1]己烷-1-基)-5,6-二氫咪唑并[1,5-a]吡唑并[5,1-c]吡
Figure 111132707-A0202-12-0149-393
-3-基)乙烷-1-酮(443mg)及N,N-二甲基乙醯胺(1.994ml)混合。於冰冷下，於此混合物中添加乙酸鋰(19.23mg)及三氟甲基三甲基矽烷(0.216ml)，攪拌1小時。於冰冷下添加甲醇(0.199ml)及碳酸鉀(0.161g)，於室溫攪拌1小時。於反應混合物中添加水，以乙酸乙酯萃取2次。有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨，以硫酸鈉乾燥。過濾去除硫酸鈉後將濾液減壓濃縮。獲得之殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯：己烷=12：88至乙酸乙酯)精製，獲得標題化合物(409.4mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)1.37(d,J=5.98Hz,3H),1.45-1.94(m,12H),1.96-2.08(m,5H),3.11(s,1H),3.45-3.57(m,2H),3.80-3.95(m,2H),4.26-4.40(m,2H),4.59-4.66(m,1H),5.28-5.39(m,1H),6.31(s,1H),7.23(s,1H)
第14步驟
(R)-1,1,1-三氟-2-((S)-9-(4-(羥甲基)雙環[2.1.1]己烷-1-基)-5-甲基-5,6-二氫咪唑并[1,5-a]吡唑并[5,1-c]吡
Figure 111132707-A0202-12-0149-394
-3-基)丙烷-2-醇
Figure 111132707-A0202-12-0149-184
將於先前步驟獲得之(2R)-1,1,1-三氟-2-((5S)-5-甲基-9-(4-(((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)雙環[2.1.1]己烷-1-基)-5,6-二氫咪唑并[1,5-a]吡唑并[5,1- c]吡
Figure 111132707-A0202-12-0150-395
-3-基)丙烷-2-醇(409.4mg)於甲醇(4.094ml)中混合。於此混合物中添加10-樟腦磺酸(39.6mg)，於室溫攪拌整晚。將反應溶液於70℃攪拌3小時。於反應混合物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取2次。有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨，以硫酸鈉乾燥。過濾去除硫酸鈉後將濾液減壓濃縮。獲得之殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯：甲醇=99：1至80：20)精製，獲得標題化合物(349.3mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)1.23(d,J=6.47Hz,3H),1.28-1.33(m,2H),1.55-1.63(m,2H),1.65-1.70(m,2H),1.80(s,3H),1.87-1.94(m,2H),3.51(d,J=5.32Hz,2H),4.22(dd,J=13.52,4.28Hz,1H),4.34(d,J=13.52Hz,1H),4.39-4.46(m,1H),5.26-5.37(m,1H),6.38(s,1H),7.22(s,1H),7.24(s,1H)
第15步驟
4-((S)-5-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羥基丙烷-2-基)-5,6-二氫咪唑并[1,5-a]吡唑并[5,1-c]吡
Figure 111132707-A0202-12-0150-396
-9-基)雙環[2.1.1]己烷-1-甲醛
Figure 111132707-A0202-12-0150-186
將於先前步驟獲得之(R)-1,1,1-三氟-2-((S)-9-(4-(羥甲基)雙環[2.1.1]己烷-1-基)-5-甲基-5,6-二氫咪唑并[1,5-a]吡唑并[5,1-c]吡
Figure 111132707-A0202-12-0150-397
-3-基)丙烷-2-醇(175mg)於氯仿(4.946ml)-乙腈(2.473ml)中混合。於冰冷下添加戴斯-馬丁過碘烷(212mg)，於室溫攪拌整晚。添加5%硫代硫酸鈉水溶液及飽和碳酸氫鈉水溶液，於室溫攪拌1小時後以乙酸乙酯萃取2次。有機層依序以10%碳酸鉀水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和氯化鈉水溶液洗淨，以硫酸鈉乾燥。過濾去除硫酸鈉，將濾液減壓濃縮，獲得標題化合物之粗生成物(161mg)。
第16步驟
4-((S)-5-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羥基丙烷-2-基)-5,6-二氫咪唑并[1,5-a]吡唑并[5,1-c]吡
Figure 111132707-A0202-12-0151-398
-9-基)雙環[2.1.1]己烷-1-羧酸
Figure 111132707-A0202-12-0151-187
將於先前步驟獲得之4-((S)-5-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羥基丙烷-2-基)-5,6-二氫咪唑并[1,5-a]吡唑并[5,1-c]吡
Figure 111132707-A0202-12-0151-399
-9-基)雙環[2.1.1]己烷-1-甲醛之粗生成物(161mg)於第三丁醇(1.255ml)及水(0.627ml)中混合。添加2-甲基-2-丁烯(0.421ml)、磷酸二氫鈉(239mg)及亞氯酸鈉(135mg)，於室溫攪拌2小時。於反應混合物中添加5%硫代硫酸鈉水溶液，於室溫攪拌30分鐘後以乙酸乙酯萃取3次。將此混合物以逆相矽膠層析(乙腈：水=5：95至乙腈)精製。於獲得之粗生成物中添加水，使用1N鹽酸水溶液將pH調整為6至7，以乙酸乙酯萃取3次。有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨，以硫酸鈉乾燥。過濾去除硫酸鈉，將濾液減壓濃縮，獲得標題化合物之粗生成物(163mg)。
第17步驟
4-((S)-5-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羥基丙烷-2-基)-5,6-二氫咪唑并[1,5-a]吡唑并[5,1-c]吡
Figure 111132707-A0202-12-0151-400
-9-基)雙環[2.1.1]己烷-1-甲醯胺
Figure 111132707-A0202-12-0151-188
將於先前步驟獲得之4-((S)-5-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羥基丙烷-2-基)-5,6-二氫咪唑并[1,5-a]吡唑并[5,1-c]吡
Figure 111132707-A0202-12-0152-401
-9-基)雙環[2.1.1]己烷-1-羧酸之粗生成物(161mg)於DMF(1.633ml)中混合。於冰冷下添加7M氨/甲醇溶液(0.171ml)及1-[二(二甲胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(227mg)，於室溫攪拌整晚。於冰冷下添加7M氨/甲醇溶液(0.085ml)及1-[二(二甲胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(75.7mg)，於室溫攪拌3小時。反應液以逆相矽膠層析(乙腈：水=5：95至乙腈)精製，獲得標題化合物(95mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)1.23(d,J=6.47Hz,3H),1.57-1.61(m,2H),1.80(s,3H),1.84-1.90(m,2H),1.90-1.97(m,4H),4.23(dd,J=13.64,3.93Hz,1H),4.35(d,J=13.64Hz,1H),5.27-5.37(m,1H),6.42(s,1H),6.86(brs,1H),7.14(brs,1H),7.23(s,1H),7.25(s,1H)
第18步驟
4-((S)-5-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羥基丙烷-2-基)-5,6-二氫咪唑并[1,5-a]吡唑并[5,1-c]吡
Figure 111132707-A0202-12-0152-377
-9-基)雙環[2.1.1]己烷-1-腈
Figure 111132707-A0202-12-0152-189
將於先前步驟獲得之4-((S)-5-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羥基丙烷-2-基)-5,6-二氫咪唑并[1,5-a]吡唑并[5,1-c]吡
Figure 111132707-A0202-12-0152-378
-9-基)雙環[2.1.1]己烷-1-甲醯胺(95mg)於四氫呋喃(0.886ml)中混合。於冰冷下添加三乙胺(0.151ml)及三氟乙酸酐(0.0459ml)，攪拌30分鐘。於冰冷下，於此反應混合物中添加三氟乙酸酐 (0.015ml)，攪拌30分鐘。於室溫，於反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取2次。有機層依序以水及飽和氯化鈉水溶液洗淨，以硫酸鈉乾燥。過濾去除硫酸鈉後將濾液減壓濃縮。於獲得之殘渣中添加乙酸乙酯/己烷=1/1，於室溫攪拌。濾取析出之固體，獲得標題化合物(79.5mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)1.22(d,J=6.47Hz,3H),1.76-1.84(m,5H),1.95-2.02(m,2H),2.07-2.13(m,2H),2.20-2.27(m,2H),4.24(dd,J=13.64,3.93Hz,1H),4.36(d,J=12.72Hz,1H),5.27-5.38(m,1H),6.49(s,1H),7.24(s,1H),7.26(s,1H)
製造例9-1
1-((S)-5-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羥基丙烷-2-基)-5,6-二氫咪唑并[1,5-a]吡唑并[5,1-c]吡
Figure 111132707-A0202-12-0153-402
-9-基)-2-氧雜雙環[2.2.2]辛烷-4-腈(實施例93)之合成
第1步驟
1-(羥甲基)-4-亞甲基環己烷-1-羧酸乙酯
Figure 111132707-A0202-12-0153-191
將4-亞甲基環己烷-1-羧酸乙酯(23.98g)於四氫呋喃(480ml)中混合。將此混合物於-78℃冷卻，滴下2M二異丙基胺基鋰/四氫呋喃-庚烷-乙基苯溶液(82ml)。於-78℃攪拌30分鐘。於此混合物中添加甲醛(6.42g)，於-78℃攪拌30分鐘後於室溫攪拌4小時。於此反應混合物中添加飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取2次。有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨，以硫酸鈉乾燥。過濾去除硫酸鈉，將濾液減壓濃縮。獲得之殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯：己烷=4：96至 70：30)精製，獲得標題化合物(21.1g)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)1.17(t,J=7.09Hz,3H),1.21-1.33(m,2H),1.94-2.06(m,4H),2.10-2.20(m,1H),3.39(d,J=5.55Hz,2H),4.07(q,J=7.09Hz,2H),4.59(s,2H),4.81(t,J=5.55Hz,1H)
第2步驟
1-(碘甲基)-2-氧雜雙環[2.2.2]辛烷-4-羧酸乙酯
Figure 111132707-A0202-12-0154-193
將於先前步驟獲得之1-(羥甲基)-4-亞甲基環己烷-1-羧酸乙酯(13.65g)於二氯甲烷(341ml)中混合。於冰冷下，於此混合物中滴下二(2,4,6-三甲基吡啶)碘鎓六氟磷酸鹽(37.2g)/二氯甲烷(137ml)溶液，攪拌1小時。將反應混合物減壓濃縮後添加5%硫代硫酸鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取2次。有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨，以硫酸鈉乾燥。過濾去除硫酸鈉，將濾液減壓濃縮。獲得之殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯：己烷=5：95至31：69)精製，獲得標題化合物(10.176g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)1.24(t,J=7.11Hz,3H),1.68-1.83(m,2H),1.90-2.06(m,6H),3.16(s,2H),4.00(s,2H),4.12(q,J=7.11Hz,2H)
第3步驟
1-(乙醯氧基甲基)-2-氧雜雙環[2.2.2]辛烷-4-羧酸乙酯
Figure 111132707-A0202-12-0155-196
將於先前步驟獲得之1-(碘甲基)-2-氧雜雙環[2.2.2]辛烷-4-羧酸乙酯(10.176g)、乙酸鉀(9.24g)及18-冠-6(1.659g)於二甲亞碸(50.9ml)中混合，於110℃攪拌2日及於120℃攪拌1日。於室溫，於反應混合物中添加飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取2次。有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨，以硫酸鈉乾燥。過濾去除硫酸鈉，將濾液減壓濃縮。獲得之殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯：己烷=8：92至48：52)精製，獲得標題化合物(7.3g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)1.22(t,J=7.09Hz,3H),1.53-1.64(m,2H),1.86-2.03(m,6H),2.08(s,3H),3.93(s,2H),3.98(s,2H),4.10(q,J=7.09Hz,2H)
第4步驟
1-(羥甲基)-2-氧雜雙環[2.2.2]辛烷-4-羧酸乙酯
Figure 111132707-A0202-12-0155-197
將於先前步驟獲得之1-(乙醯氧基甲基)-2-氧雜雙環[2.2.2]辛烷-4-羧酸乙酯(7.3g)於乙醇(51.1ml)中混合。於冰冷下，於此混合物中滴下20%乙醇鈉/乙醇溶液(22.03ml)，於室溫攪拌5小時。將反應混合物減壓濃縮後添加飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨，以硫酸鈉乾燥。過濾去除硫酸鈉，將濾液減壓濃縮，獲得標題化合物(6.0g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)1.24(t,J=7.11Hz,3H),1.46-1.63(m,2H),1.84(t,J=6.73Hz,1H),1.88-2.04(m,6H),3.40(d,J=6.73Hz,2H),3.98(s,2H),4.12(q, J=7.11Hz,2H)
第5步驟
1-((苯甲基氧基)甲基)-2-氧雜雙環[2.2.2]辛烷-4-羧酸乙酯
Figure 111132707-A0202-12-0156-198
將於先前步驟獲得之1-(羥甲基)-2-氧雜雙環[2.2.2]辛烷-4-羧酸乙酯(6.0g)於四氫呋喃(60ml)中混合。於冰冷下，於此混合物中添加苯甲基溴(6.71g)及第三丁醇鉀(4.09g)，攪拌1小時。於反應混合物中添加飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨，以硫酸鈉乾燥。過濾去除硫酸鈉，將濾液減壓濃縮。獲得之殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯：己烷=5：95至24：76)精製，獲得標題化合物(7.21g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)1.22(t,J=7.17Hz,3H),1.55-1.68(m,2H),1.84-2.02(m,6H),3.27(s,2H),3.98(s,2H),4.09(q,J=7.17Hz,2H),4.55(s,2H),7.23-7.35(m,5H)
第6步驟
(1-((苯甲基氧基)甲基)-2-氧雜雙環[2.2.2]辛烷-4-基)甲醇
Figure 111132707-A0202-12-0156-199
將於先前步驟獲得之1-((苯甲基氧基)甲基)-2-氧雜雙環[2.2.2]辛烷-4-羧酸乙酯(3.2g)於四氫呋喃(32ml)中混合。於冰冷下，於此混合物中滴下2M 氫化鋰鋁/四氫呋喃溶液(6.31ml)，攪拌30分鐘。於冰冷下，於反應混合物中依序滴下水(0.48ml)、4N氫氧化鈉水溶液(0.48ml)及水(1.44ml)，於室溫攪拌1小時。使用矽藻土作為補助劑，過濾去除固體，將濾液減壓濃縮，獲得標題化合物之粗生成物(2.82g)。
第7步驟
1-((苯甲基氧基)甲基)-4-(((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-2-氧雜雙環[2.2.2]辛烷
Figure 111132707-A0202-12-0157-200
將於先前步驟獲得之(1-((苯甲基氧基)甲基)-2-氧雜雙環[2.2.2]辛烷-4-基)甲醇之粗生成物(2.76g)於乙腈(27.6ml)中混合。於此混合物中添加對甲苯磺酸吡啶鎓(0.528g)及3,4-二氫-2H-吡喃(1.061g)，於室溫攪拌整晚。將反應液減壓濃縮，獲得之殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯：己烷=2：98至20：80)精製，獲得標題化合物(3.575g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)1.40-1.97(m,14H),2.98(d,J=9.71Hz,1H),3.26(s,2H),3.40-3.52(m,2H),3.72-3.83(m,3H),4.49(t,J=3.24Hz,1H),4.55(s,2H),7.22-7.33(m,5H)
第8步驟
(4-(((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-2-氧雜雙環[2.2.2]辛烷-1-基)甲醇
Figure 111132707-A0202-12-0158-201
將於先前步驟獲得之1-((苯甲基氧基)甲基)-4-(((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-2-氧雜雙環[2.2.2]辛烷(3.275g)於四氫呋喃(16.38ml)及乙醇(16.38ml)中混合。於此混合物中添加鈀碳(0.983g)，於氫環境下，於室溫攪拌整晚。從反應液使用矽藻土作為補助劑，過濾去除鈀碳，將濾液減壓濃縮，獲得標題化合物之粗生成物(2.1g)。
第9步驟
4-(((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-2-氧雜雙環[2.2.2]辛烷-1-甲醛
Figure 111132707-A0202-12-0158-202
將含有於先前步驟獲得之(4-(((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-2-氧雜雙環[2.2.2]辛烷-1-基)甲醇之粗生成物(2.1g)於氯仿(24.22ml)中混合。於冰冷下，於此混合物中添加戴斯-馬丁過碘烷(4.81g)，於室溫攪拌整晚。於冰冷下，於此反應混合物中添加戴斯-馬丁過碘烷(2.405g)，於室溫攪拌4小時。於反應混合物中添加5%硫代硫酸鈉水溶液及飽和碳酸氫鈉水溶液，於室溫攪拌1小時後以乙酸乙酯萃取2次。有機層依序以10%碳酸鉀水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和氯化鈉水溶液洗淨，以硫酸鎂乾燥。過濾去除硫酸鎂，將濾液減壓濃縮，獲得標題化合物(1.277g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)1.42-2.00(m,14H),3.01(d,J=9.71Hz,1H),3.43- 3.52(m,2H),3.72-3.82(m,1H),3.86(s,2H),4.46-4.53(m,1H),9.57(s,1H)
第10步驟
1-(4-(((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-2-氧雜雙環[2.2.2]辛烷-1-基)乙烷-1-醇
Figure 111132707-A0202-12-0159-204
將於先前步驟獲得之4-(((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-2-氧雜雙環[2.2.2]辛烷-1-甲醛(1.277g)於四氫呋喃(12.39ml)中混合。於冰冷下，於此混合物中滴下1M甲基溴化鎂/四氫呋喃溶液(7.02ml)，攪拌30分鐘。於冰冷下，於此反應混合物中添加飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取2次。有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨，以硫酸鈉乾燥。過濾去除硫酸鈉，將濾液減壓濃縮。獲得之殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯：己烷=12：88至乙酸乙酯)精製，獲得標題化合物(863.9mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)1.04(d,J=6.70Hz,3H),1.42-2.00(m,14H),2.40(d,J=2.77Hz,1H),2.96-3.01(m,1H),3.41-3.52(m,2H),3.53-3.62(m,1H),3.72-3.82(m,3H),4.47-4.51(m,1H)
第11步驟
1-(4-(((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-2-氧雜雙環[2.2.2]辛烷-1-基)乙烷-1-酮
Figure 111132707-A0202-12-0160-205
將於先前步驟獲得之1-(4-(((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-2-氧雜雙環[2.2.2]辛烷-1-基)乙烷-1-醇(863.9mg)於氯仿(8.207ml)中混合。於冰冷下，於此混合物中添加戴斯-馬丁過碘烷(1.931g)，於室溫攪拌整晚。於冰冷下，於此反應混合物中添加硫代硫酸鈉水溶液及飽和碳酸氫鈉水溶液，於室溫攪拌30分鐘後以乙酸乙酯萃取2次。有機層依序以10%碳酸鉀水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和氯化鈉水溶液洗淨，以硫酸鈉乾燥。過濾去除硫酸鈉，將濾液減壓濃縮及以甲苯進行共沸，獲得標題化合物(851mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)1.42-1.93(m,14H),2.18(s,3H),3.00(d,J=9.71Hz,1H),3.42-3.53(m,2H),3.71-3.88(m,3H),4.47-4.52(m,1H)
第12步驟
2,4-二側氧基-4-(4-(((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-2-氧雜雙環[2.2.2]辛烷-1-基)丁酸乙酯
Figure 111132707-A0202-12-0160-206
將於先前步驟獲得之1-(4-(((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-2-氧雜雙環[2.2.2]辛烷-1-基)乙烷-1-酮(851mg)於四氫呋喃(8.17ml)中混合。於冰冷下，於此混合物中添加草酸二乙酯(489mg)後滴下1M第三丁醇鉀/四氫呋喃溶液 (3.653ml)，攪拌30分鐘。於冰冷下，於此反應混合物中添加1M鹽酸水溶液(21.3ml)後以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨，以硫酸鈉乾燥。過濾去除硫酸鈉，將濾液減壓濃縮，以乙醇進行共沸，獲得標題化合物之粗生成物(1.168g)。
第13步驟
3-(4-(((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-2-氧雜雙環[2.2.2]辛烷-1-基)-1H-吡唑-5-羧酸乙酯
Figure 111132707-A0202-12-0161-208
將於先前步驟獲得之2,4-二側氧基-4-(4-(((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-2-氧雜雙環[2.2.2]辛烷-1-基)丁酸乙酯(1.168g)於乙醇(11.2ml)中混合。於冰冷下滴下肼1水合物(0.155ml)，於室溫攪拌整晚。將反應液減壓濃縮。獲得之殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯：己烷=12：88至乙酸乙酯)精製，獲得標題化合物(978.4mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)1.37(t,J=7.09Hz,3H),1.44-1.90(m,10H),1.93-2.04(m,2H),2.04-2.17(m,2H),3.04(d,J=9.71Hz,1H),3.44-3.54(m,2H),3.73-3.83(m,1H),3.92(s,2H),4.36(q,J=7.09Hz,2H),4.48-4.55(m,1H),6.60(s,1H)
第14步驟
(3-(4-(((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-2-氧雜雙環[2.2.2]辛烷-1-基)-1H-吡唑-5-基)甲醇
Figure 111132707-A0202-12-0162-209
將於先前步驟獲得之3-(4-(((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-2-氧雜雙環[2.2.2]辛烷-1-基)-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(978.4mg)於四氫呋喃(14ml)中混合。於冰冷下，於此混合物中滴下2M氫化鋰鋁/四氫呋喃溶液(2.255ml)，攪拌50分鐘。於冰冷下，於此反應混合物中添加飽和羅雪鹽水溶液後於室溫攪拌1小時，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨，以硫酸鈉乾燥。過濾去除硫酸鈉，將濾液減壓濃縮，獲得標題化合物之粗生成物(769.6mg)。
第15步驟
3-(4-(((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-2-氧雜雙環[2.2.2]辛烷-1-基)-1H-吡唑-5-甲醛
Figure 111132707-A0202-12-0162-700
將於先前步驟獲得之(3-(4-(((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-2-氧雜雙環[2.2.2]辛烷-1-基)-1H-吡唑-5-基)甲醇(769.6mg)於1,2-二甲氧基乙烷(23.088ml)中混合。添加二氧化錳(2.309g)，於室溫攪拌整晚。將反應混合物以矽藻土過濾，將濾液減壓濃縮，獲得標題化合物之粗生成物(617.8mg)。
第16步驟
(2S)-2-(5-(3-(4-(((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-2-氧雜雙環[2.2.2]辛烷-1-基)-1H-吡唑-5-基)-1H-咪唑-1-基)丙烷-1-醇
Figure 111132707-A0202-12-0163-214
將於先前步驟獲得之3-(4-(((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-2-氧雜雙環[2.2.2]辛烷-1-基)-1H-吡唑-5-甲醛之粗生成物(617.8mg)及(S)-2-胺基丙烷-1-醇(152mg)於1,2-二甲氧基乙烷(24.712ml)及甲醇(12.36ml)中混合。將此混合物於60℃攪拌2.5小時。將反應液減壓濃縮。於獲得之殘渣中依序添加DMF(6.18ml)、碳酸鉀(799mg)及對甲苯磺醯基甲基異腈(565mg)，於室溫攪拌3日。於室溫，於反應液中添加水，以乙酸乙酯萃取3次。有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨，以硫酸鈉乾燥。過濾去除硫酸鈉後將濾液減壓濃縮。獲得之殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯：甲醇=2：98至50：50)精製，獲得標題化合物之粗生成物(550mg)。
第17步驟
(5S)-5-甲基-9-(4-(((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-2-氧雜雙環[2.2.2]辛烷-1-基)-5,6-二氫咪唑并[1,5-a]吡唑并[5,1-c]吡
Figure 111132707-A0202-12-0163-403
Figure 111132707-A0202-12-0164-215
將於先前步驟獲得之(2S)-2-(5-(3-(4-(((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-2-氧雜雙環[2.2.2]辛烷-1-基)-1H-吡唑-5-基)-1H-咪唑-1-基)丙烷-1-醇(0.55g)及三苯基膦(382mg)於四氫呋喃(15.352ml)中混合。於冰冷下滴下偶氮二羧酸二異丙酯(295mg)，於室溫攪拌1小時。於冰冷下添加三苯基膦(95.6mg)及偶氮二羧酸二異丙酯(73.7mg)，於室溫攪拌1小時。將反應液以矽膠管柱層析(乙酸乙酯：甲醇=2：98至60：40)精製，獲得標題化合物(520mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)1.45-1.73(m,10H),1.75-1.91(m,3H),1.97-2.08(m,2H),2.20-2.32(m,2H),3.04(d,J=9.71Hz,1H),3.45-3.53(m,2H),3.75-3.84(m,1H),3.94(s,2H),4.09(dd,J=13.18,7.86Hz,1H),4.44(dd,J=13.18,4.39Hz,1H),4.49-4.62(m,2H),6.35(s,1H),7.25(s,1H),7.58(s,1H)
第18步驟
1-((5S)-5-甲基-9-(4-(((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-2-氧雜雙環[2.2.2]辛烷-1-基)-5,6-二氫咪唑并[1,5-a]吡唑并[5,1-c]吡
Figure 111132707-A0202-12-0164-404
-3-基)乙烷-1-酮
Figure 111132707-A0202-12-0164-216
將於先前步驟獲得之(5S)-5-甲基-9-(4-(((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-2-氧雜雙環[2.2.2]辛烷-1-基)-5,6-二氫咪唑并[1,5-a]吡唑并[5,1-c]吡
Figure 111132707-A0202-12-0164-405
(520mg)於四氫呋喃(9.36ml)中混合。將此混合物於-78℃冷卻，滴下2M異丙基胺基鋰/四氫呋喃-庚烷-乙基苯溶液(0.587ml)。將此混合物於-78℃攪拌30分鐘。於此混合物中添加N-甲氧基-N-甲基乙醯胺(1.452ml)，於-78℃攪拌30分鐘。於此混合物中滴下2M二異丙基胺基鋰/四氫呋喃-庚烷-乙基苯溶液(0.587ml)，於-78℃攪拌1小時。於此反應混合物中添加飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取2次。有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨，以硫酸鈉乾燥。過濾去除硫酸鈉，將濾液減壓濃縮。獲得之殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯：己烷=16：84至乙酸乙酯，之後乙酸乙酯：甲醇=50：50)精製，獲得標題化合物(356mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)1.36(d,J=6.70Hz,3H),1.44-1.94(m,10H),1.98-2.10(m,2H),2.20-2.32(m,2H),2.67(s,3H),3.05(d,J=9.71Hz,1H),3.45-3.54(m,2H),3.75-3.84(m,1H),3.95(s,2H),4.29-4.42(m,2H),4.49-4.54(m,1H),5.73-5.85(m,1H),6.49(s,1H),7.33(s,1H)
第19步驟
(2R)-1,1,1-三氟-2-((5S)-5-甲基-9-(4-(((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-2-氧雜雙環[2.2.2]辛烷-1-基)-5,6-二氫咪唑并[1,5-a]吡唑并[5,1-c]吡
Figure 111132707-A0202-12-0165-406
-3-基)丙烷-2-醇
Figure 111132707-A0202-12-0165-218
將於先前步驟獲得之1-((5S)-5-甲基-9-(4-(((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-2-氧雜雙環[2.2.2]辛烷-1-基)-5,6-二氫咪唑并[1,5-a]吡唑并[5,1-c]吡
Figure 111132707-A0202-12-0165-407
-3-基)乙烷-1-酮(356mg)以甲苯進行共沸，於N,N-二甲基乙醯胺(1.78ml)中混合。於冰冷下，於此混合物中添加乙酸鋰(0.016g)及三氟甲基三甲基矽烷(0.966ml)， 攪拌1小時。於冰冷下添加甲醇(0.642ml)及碳酸鉀(0.721g)，於室溫攪拌1小時。於反應混合物中添加水，以乙酸乙酯萃取2次。有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨，以硫酸鈉乾燥。過濾去除硫酸鈉後將濾液減壓濃縮。獲得之殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯：己烷=16：84至乙酸乙酯)精製，獲得標題化合物(317.5mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)1.33(d,J=6.47Hz,3H),1.45-1.73(m,7H),1.74-1.90(m,3H),1.93-2.11(m,5H),2.18-2.34(m,2H),3.01-3.07(m,2H),3.44-3.53(m,2H),3.73-3.85(m,1H),3.95(s,2H),4.29-4.34(m,2H),4.49-4.54(m,1H),5.25-5.36(m,1H),6.37(s,1H),7.20(s,1H)
第20步驟
(R)-1,1,1-三氟-2-((S)-9-(4-(羥甲基)-2-氧雜雙環[2.2.2]辛烷-1-基)-5-甲基-5,6-二氫咪唑并[1,5-a]吡唑并[5,1-c]吡
Figure 111132707-A0202-12-0166-408
-3-基)丙烷-2-醇
Figure 111132707-A0202-12-0166-219
將於先前步驟獲得之(2R)-1,1,1-三氟-2-((5S)-5-甲基-9-(4-(((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-2-氧雜雙環[2.2.2]辛烷-1-基)-5,6-二氫咪唑并[1,5-a]吡唑并[5,1-c]吡
Figure 111132707-A0202-12-0166-409
-3-基)丙烷-2-醇(317.5mg)於甲醇(3.175ml)中混合。於此混合物中添加10-樟腦磺酸(28.9mg)，於室溫攪拌整晚。於此反應混合物中添加10-樟腦磺酸(144mg)，於室溫攪拌1小時。於反應混合物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取2次。有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨，以硫酸鈉乾燥。過濾去除硫酸鈉後將濾液減壓濃縮。獲得之殘渣以矽膠管柱層析(甲醇：乙酸乙酯=1：99至20：80)精製，獲得標題化合物(269.3mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)1.21(d,J=6.47Hz,3H),1.43-1.55(m,2H),1.58-1.69(m,2H),1.80(s,3H),1.84-1.99(m,2H),2.00-2.14(m,2H),3.12(d,J=5.32Hz,2H),3.69(s,2H),4.22(dd,J=13.52,4.05Hz,1H),4.33(d,J=12.72Hz,1H),4.45-4.52(m,1H),5.26-5.37(m,1H),6.43(s,1H),7.23(s,1H),7.24(s,1H)
第21步驟
1-((S)-5-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羥基丙烷-2-基)-5,6-二氫咪唑并[1,5-a]吡唑并[5,1-c]吡
Figure 111132707-A0202-12-0167-410
-9-基)-2-氧雜雙環[2.2.2]辛烷-4-甲醛
Figure 111132707-A0202-12-0167-220
將於先前步驟獲得之(R)-1,1,1-三氟-2-((S)-9-(4-(羥甲基)-2-氧雜雙環[2.2.2]辛烷-1-基)-5-甲基-5,6-二氫咪唑并[1,5-a]吡唑并[5,1-c]吡
Figure 111132707-A0202-12-0167-411
-3-基)丙烷-2-醇(135mg)於氯仿(3.698ml)及乙腈(1.849ml)中混合。於冰冷下添加戴斯-馬丁過碘烷(147mg)，於室溫攪拌整晚。添加5%硫代硫酸鈉水溶液及飽和碳酸氫鈉水溶液，於室溫攪拌1小時後以乙酸乙酯萃取2次。有機層依序以10%碳酸鉀水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和氯化鈉水溶液洗淨。以硫酸鈉乾燥。過濾去除硫酸鈉，將濾液減壓濃縮，獲得標題化合物(124.6mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)1.33(d,J=6.47Hz,3H),1.85-2.15(m,9H),2.26-2.42(m,2H),3.10(s,1H),4.09-4.12(m,2H),4.27-4.38(m,2H),5.27-5.39(m,1H),6.37(s,1H),7.21(s,1H),9.52(s,1H)
第22步驟
1-((S)-5-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羥基丙烷-2-基)-5,6-二氫咪唑并[1,5-a]吡唑 并[5,1-c]吡
Figure 111132707-A0202-12-0168-412
-9-基)-2-氧雜雙環[2.2.2]辛烷-4-羧酸
Figure 111132707-A0202-12-0168-222
將於先前步驟獲得之1-((S)-5-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羥基丙烷-2-基)-5,6-二氫咪唑并[1,5-a]吡唑并[5,1-c]吡
Figure 111132707-A0202-12-0168-413
-9-基)-2-氧雜雙環[2.2.2]辛烷-4-甲醛(114.6mg)於第三丁醇(0.871ml)及水(0.435ml)中混合。添加2-甲基-2-丁烯(0.272ml)、磷酸二氫鈉(154mg)及亞氯酸鈉(87mg)，於室溫攪拌2小時。使用原料10mg，進行相同之反應。合併反應混合物，添加5%硫代硫酸鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取3次。有機層以硫酸鈉乾燥。過濾去除硫酸鈉，將濾液減壓濃縮，獲得標題化合物之粗生成物(113mg)。
第23步驟
1-((S)-5-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羥基丙烷-2-基)-5,6-二氫咪唑并[1,5-a]吡唑并[5,1-c]吡
Figure 111132707-A0202-12-0168-414
-9-基)-2-氧雜雙環[2.2.2]辛烷-4-甲醯胺
Figure 111132707-A0202-12-0168-223
將於先前步驟獲得之1-((S)-5-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羥基丙烷-2-基)-5,6-二氫咪唑并[1,5-a]吡唑并[5,1-c]吡
Figure 111132707-A0202-12-0168-415
-9-基)-2-氧雜雙環[2.2.2]辛烷-4-羧酸之粗生成物(113mg)於DMF(1.273ml)中混合。於冰冷下添加7M氨/甲醇溶液 (0.124ml)及1-[二(二甲胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(165mg)，於室溫攪拌整晚。於冰冷下，於此反應混合物中添加7M氨/甲醇溶液(0.124ml)及1-[二(二甲胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(165mg)，於室溫攪拌3小時。反應液以逆相層析(乙腈：水=5：95至乙腈)精製，獲得標題化合物(104.1mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)1.21(d,J=6.47Hz,3H),1.80(s,3H),1.85-1.99(m,6H),2.03-2.20(m,2H),3.88(s,2H),4.23(dd,J=13.18,4.05Hz,1H),4.33(d,J=13.18Hz,1H),5.26-5.39(m,1H),6.45(s,1H),6.92(brs,1H),7.12(brs,1H),7.23(s,1H),7.25(s,1H)
第24步驟
1-((S)-5-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羥基丙烷-2-基)-5,6-二氫咪唑并[1,5-a]吡唑并[5,1-c]吡
Figure 111132707-A0202-12-0169-416
-9-基)-2-氧雜雙環[2.2.2]辛烷-4-腈
Figure 111132707-A0202-12-0169-226
將於先前步驟獲得之1-((S)-5-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羥基丙烷-2-基)-5,6-二氫咪唑并[1,5-a]吡唑并[5,1-c]吡
Figure 111132707-A0202-12-0169-417
-9-基)-2-氧雜雙環[2.2.2]辛烷-4-甲醯胺(104.1mg)於四氫呋喃(0.958ml)中混合。於冰冷下添加三乙胺(0.152ml)及三氟乙酸酐(0.0462ml)，攪拌30分鐘。於冰冷下，於此反應混合物中添加三氟乙酸酐(0.0154ml)，攪拌30分鐘。於室溫，於反應混合物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取2次。有機層依序以飽和氯化鈉水溶液洗淨，以硫酸鈉乾燥。過濾去除硫酸鈉後將濾液減壓濃縮。於獲得之殘渣中添加乙酸乙酯/己烷 =1/1，於室溫攪拌。濾取析出之固體，獲得標題化合物(68.4mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)1.20(d,J=6.70Hz,3H),1.80(s,3H),1.91-2.04(m,2H),2.06-2.29(m,6H),4.05(s,2H),4.23(dd,J=13.52,4.05Hz,1H),4.34(d,J=13.52Hz,1H),5.28-5.38(m,1H),6.46(s,1H),7.24(s,1H),7.25(s,1H)
製造例9-2
(R)-1,1,1-三氟-2-((S)-9-(4-(2-羥基丙烷-2-基)-2-氧雜雙環[2.2.2]辛烷-1-基)-5-甲基-5,6-二氫咪唑并[1,5-a]吡唑并[5,1-c]吡
Figure 111132707-A0202-12-0170-418
-3-基)丙烷-2-醇(實施例98)之合成
第1步驟
1-((S)-5-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羥基丙烷-2-基)-5,6-二氫咪唑并[1,5-a]吡唑并[5,1-c]吡
Figure 111132707-A0202-12-0170-419
-9-基)-2-氧雜雙環[2.2.2]辛烷-4-羧酸甲酯
Figure 111132707-A0202-12-0170-227
將1-((S)-5-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羥基丙烷-2-基)-5,6-二氫咪唑并[1,5-a]吡唑并[5,1-c]吡
Figure 111132707-A0202-12-0170-420
-9-基)-2-氧雜雙環[2.2.2]辛烷-4-羧酸之粗生成物(133mg)於甲醇(3ml)中混合。於此混合物中滴下0.6M三甲基矽基重氮甲烷/己烷溶液(0.675ml)3次，於室溫攪拌30分鐘。將反應液減壓濃縮。獲得之殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯：己烷=24：76至乙酸乙酯)精製，獲得標題化合物(114.2mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)1.21(d,J=6.47Hz,3H),1.80(s,3H),1.90-2.23(m,8H),3.61(s,3H),3.94(s,2H),4.23(dd,J=13.64,4.16Hz,1H),4.34(d,J=13.64Hz, 1H),5.26-5.38(m,1H),6.46(s,1H),7.24(s,1H),7.25(s,1H)
第2步驟
(R)-1,1,1-三氟-2-((S)-9-(4-(2-羥基丙烷-2-基)-2-氧雜雙環[2.2.2]辛烷-1-基)-5-甲基-5,6-二氫咪唑并[1,5-a]吡唑并[5,1-c]吡
Figure 111132707-A0202-12-0171-421
-3-基)丙烷-2-醇
Figure 111132707-A0202-12-0171-228
將1-((S)-5-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羥基丙烷-2-基)-5,6-二氫咪唑并[1,5-a]吡唑并[5,1-c]吡
Figure 111132707-A0202-12-0171-422
-9-基)-2-氧雜雙環[2.2.2]辛烷-4-羧酸甲酯(30mg)於四氫呋喃(1.8ml)中混合。於冰冷下滴下1.04M甲基溴化鎂/四氫呋喃溶液(0.317ml)後攪拌1小時，於室溫攪拌3小時。於室溫添加飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取2次。有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨，以硫酸鈉乾燥。過濾去除硫酸鈉後將濾液減壓濃縮。將獲得之殘渣於四氫呋喃(1.8ml)中混合。於室溫滴下1.04M甲基溴化鎂/四氫呋喃溶液(0.66ml)後攪拌2小時。於室溫添加飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取2次。有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨，以硫酸鈉乾燥。過濾去除硫酸鈉後將濾液減壓濃縮。獲得之殘渣以製備薄層層析(乙酸乙酯)精製，獲得標題化合物(22.1mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)1.01(s,6H),1.21(d,J=6.47Hz,3H),1.53-1.65(m,2H),1.67-1.94(m,7H),1.98-2.12(m,2H),3.80(d,J=6.24Hz,2H),4.08(s,1H),4.22(dd,J=13.76,4.05Hz,1H),4.33(d,J=13.76Hz,1H),5.27-5.37(m,1H),6.43(s,1H),7.23(s,1H),7.24(s,1H)
製造例10-1
4-((S)-5-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羥基丙烷-2-基)-5,6-二氫咪唑并[1,5-a]吡唑并[5,1-c]吡
Figure 111132707-A0202-12-0172-423
-9-基)-2-氧雜雙環[2.2.2]辛烷-1-腈(實施例88)之合成
第1步驟
1-((苯甲基氧基)甲基)-2-氧雜雙環[2.2.2]辛烷-4-羧酸
Figure 111132707-A0202-12-0172-229
將於先前步驟獲得之1-(羥甲基)-2-氧雜雙環[2.2.2]辛烷-4-羧酸乙酯(4.19g)於四氫呋喃(30.8ml)中混合。於冰冷下，於此混合物中添加第三丁醇鉀(2.624g)及苯甲基溴(4.308g)，攪拌1小時。於此反應混合物中添加乙醇(30.8ml)及2N氫氧化鈉水溶液(27ml)，於室溫攪拌整晚。將反應混合物減壓濃縮後添加二異丙醚，分層之。有機層以1N氫氧化鈉水溶液洗淨。合併水層，使用6N鹽酸將pH調整為2，以乙酸乙酯萃取3次。有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨，以硫酸鈉乾燥。過濾去除硫酸鈉，將濾液減壓濃縮，獲得標題化合物(3.9g)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)1.53-1.93(m,8H),3.23(s,2H),3.79(s,2H),4.47(s,2H),7.21-7.41(m,5H),12.37(brs,1H)
第2步驟
1-((苯甲基氧基)甲基)-N-甲氧基-N-甲基-2-氧雜雙環[2.2.2]辛烷-4-甲醯胺
Figure 111132707-A0202-12-0172-230
將1-((苯甲基氧基)甲基)-2-氧雜雙環[2.2.2]辛烷-4-羧酸(2.5g)於吡 啶(12.5ml)中混合。於此混合物中添加1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(2.08g)及N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽(1.059g)，於室溫攪拌16小時。於室溫下，於反應液中添加矽膠(30g)及乙酸乙酯。過濾去除矽膠，以乙酸乙酯溶出。將濾液減壓濃縮。獲得之殘渣以矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=100：0至0：100)精製，獲得標題化合物(2.64g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)1.51-2.14(m,8H),3.13(s,3H),3.27(s,2H),3.65(s,3H),4.10(s,2H),4.55(s,2H),7.25-7.34(m,5H)
第3步驟
1-(1-((苯甲基氧基)甲基)-2-氧雜雙環[2.2.2]辛烷-4-基)乙烷-1-酮
Figure 111132707-A0202-12-0173-232
於氬環境下，將於先前步驟獲得之1-((苯甲基氧基)甲基)-N-甲氧基-N-甲基-2-氧雜雙環[2.2.2]辛烷-4-甲醯胺(2.64g)於四氫呋喃(26.4ml)中混合。將此混合物冰冷，滴下1.04M甲基溴化鎂/四氫呋喃溶液(9.54ml)，攪拌80分鐘。添加飽和氯化銨水溶液。反應液以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨後添加硫酸鈉。過濾去除硫酸鈉，將濾液減壓濃縮。獲得之殘渣以矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=100：0至0：100)精製，獲得標題化合物(1.62g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)1.60-1.69(m,2H),1.81-1.99(m,6H),2.07(s,3H),3.27(s,2H),3.97(s,2H),4.55(s,2H),7.25-7.34(m,5H)
第4步驟
4-(1-((苯甲基氧基)甲基)-2-氧雜雙環[2.2.2]辛烷-4-基)-2,4-二氧代丁酸乙酯
Figure 111132707-A0202-12-0174-233
將四氫呋喃(21.3ml)於1-(1-((苯甲基氧基)甲基)-2-氧雜雙環[2.2.2]辛烷-4-基)乙烷-1-酮(2.13g)中混合，添加草酸二乙酯(1.156ml)。將此混合物冰冷之，滴下1M第三丁醇鉀/四氫呋喃溶液(9.32ml)，攪拌30分鐘。添加1N氯化氫溶液(9.32ml)。將此混合物以乙酸乙酯萃取，以飽和氯化鈉水溶液洗淨。於有機層中添加硫酸鈉。過濾去除硫酸鈉，將濾液減壓濃縮，獲得標題化合物之粗生成物(2.91g)。
第5步驟
5-(1-((苯甲基氧基)甲基)-2-氧雜雙環[2.2.2]辛烷-4-基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯
Figure 111132707-A0202-12-0174-234
將乙醇(29.1ml)於先前步驟獲得之4-(1-((苯甲基氧基)甲基)-2-氧雜雙環[2.2.2]辛烷-4-基)-2,4-二氧代丁酸乙酯(2.91g)中混合。於冰冷下添加肼1水合物(0.397ml)。於室溫攪拌16小時。將反應液減壓濃縮。獲得之殘渣以矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=100：0至0：100)精製，獲得標題化合物(2.68g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)1.37(t,J=7.85Hz,3H),1.56-2.16(m,8H),3.32(s,2H),4.01(s,2H),4.36(q,J=7.85Hz,2H),4.57(s,2H),6.63(s,1H),7.25-7.35(m,5H),10.65(brs,1H)
第6步驟
(5-(1-((苯甲基氧基)甲基)-2-氧雜雙環[2.2.2]辛烷-4-基)-1H-吡唑-3-基)甲醇
Figure 111132707-A0202-12-0175-236
於氬環境下，將四氫呋喃(70ml)於氫化鋰鋁(0.549g)中混合。將此混合物冰冷之。滴下於先前步驟獲得之5-(1-((苯甲基氧基)甲基)-2-氧雜雙環[2.2.2]辛烷-4-基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(2.68g)之四氫呋喃(10ml)溶液。將反應液於室溫攪拌30分鐘。滴下飽和酒石酸鈉鉀水溶液，於室溫攪拌1小時。將反應混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨後添加硫酸鈉。過濾去除硫酸鈉。將濾液減壓濃縮，獲得標題化合物之粗生成物(2.14g)。
第7步驟
5-(1-((苯甲基氧基)甲基)-2-氧雜雙環[2.2.2]辛烷-4-基)-1H-吡唑-3-甲醛
Figure 111132707-A0202-12-0175-238
將1,2-二甲氧基乙烷(45.6ml)於先前步驟獲得之(5-(1-((苯甲基氧基)甲基)-2-氧雜雙環[2.2.2]辛烷-4-基)-1H-吡唑-3-基)甲醇(1.14g)中混合。添加二氧化錳(2.85g)，於室溫攪拌22小時。將反應混合物以矽藻土過濾，將濾液減壓濃縮，獲得標題化合物之粗生成物(1.133g)。
第8步驟
(S)-2-(5-(3-(1-((苯甲基氧基)甲基)-2-氧雜雙環[2.2.2]辛烷-4-基)-1H-吡唑-5- 基)-1H-咪唑-1-基)丙烷-1-醇
Figure 111132707-A0202-12-0176-239
將於先前步驟獲得之5-(1-((苯甲基氧基)甲基)-2-氧雜雙環[2.2.2]辛烷-4-基)-1H-吡唑-3-甲醛(1.133g)於DMF(12ml)中混合。於室溫添加(S)-2-胺基丙烷-1-醇(0.274g)，於室溫攪拌16小時。添加對甲苯磺醯基甲基異腈(0.813g)及碳酸鉀(0.959g)，於室溫攪拌71小時。將反應混合物以矽藻土過濾，將濾液減壓濃縮。於獲得之殘渣中添加水，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨，以硫酸鈉乾燥。過濾去除硫酸鈉後將濾液減壓濃縮。獲得之殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯：己烷=25：75至乙酸乙酯，之後乙酸乙酯：甲醇=60：40)精製，獲得標題化合物(1.2g)。
第9步驟
(S)-9-(1-((苯甲基氧基)甲基)-2-氧雜雙環[2.2.2]辛烷-4-基)-5-甲基-5,6-二氫咪唑并[1,5-a]吡唑并[5,1-c]吡
Figure 111132707-A0202-12-0176-424
Figure 111132707-A0202-12-0176-240
將於先前步驟獲得之(S)-2-(5-(3-(1-((苯甲基氧基)甲基)-2-氧雜雙環[2.2.2]辛烷-4-基)-1H-吡唑-5-基)-1H-咪唑-1-基)丙烷-1-醇(1.2g)於四氫呋喃 (24ml)中混合。於冰冷下添加三苯基膦(0.894g)及偶氮二羧酸二異丙酯(0.733ml)，於室溫攪拌90分鐘。將反應液減壓濃縮。獲得之殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯：己烷=25：75至乙酸乙酯，之後乙酸乙酯：甲醇=60：40)精製，獲得標題化合物(0.998g)。
第10步驟
(S)-1-(9-(1-((苯甲基氧基)甲基)-2-氧雜雙環[2.2.2]辛烷-4-基)-5-甲基-5,6-二氫咪唑并[1,5-a]吡唑并[5,1-c]吡
Figure 111132707-A0202-12-0177-425
-3-基)乙烷-1-酮
Figure 111132707-A0202-12-0177-241
將於先前步驟獲得之(S)-9-(1-((苯甲基氧基)甲基)-2-氧雜雙環[2.2.2]辛烷-4-基)-5-甲基-5,6-二氫咪唑并[1,5-a]吡唑并[5,1-c]吡
Figure 111132707-A0202-12-0177-426
(0.998g)於四氫呋喃(19.96ml)中混合。於丙酮-乾冰浴冷卻下滴下2M二異丙基胺基鋰/四氫呋喃溶液(1.172ml)，攪拌30分鐘。於此混合物中添加N-甲氧基-N-甲基乙醯胺(0.605ml)，攪拌30分鐘。於此混合物中滴下2M二異丙基胺基鋰/四氫呋喃溶液(1.357ml)，攪拌90分鐘。添加水，將反應液以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨後添加硫酸鈉。過濾去除硫酸鈉，將濾液減壓濃縮。獲得之殘渣以矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=100：0至0：100)精製，獲得標題化合物(0.899g)。
第11步驟
(R)-2-((S)-9-(1-((苯甲基氧基)甲基)-2-氧雜雙環[2.2.2]辛烷-4-基)-5-甲基-5,6-二氫咪唑并[1,5-a]吡唑并[5,1-c]吡
Figure 111132707-A0202-12-0177-427
-3-基)-1,1,1-三氟丙烷-2-醇
Figure 111132707-A0202-12-0178-242
將於先前步驟獲得之(S)-1-(9-(1-((苯甲基氧基)甲基)-2-氧雜雙環[2.2.2]辛烷-4-基)-5-甲基-5,6-二氫咪唑并[1,5-a]吡唑并[5,1-c]吡
Figure 111132707-A0202-12-0178-428
-3-基)乙烷-1-酮(0.899g)於四氫呋喃(10ml)中混合。於冰冷下，於此混合物中添加氟化銫(0.061g)後滴下(三氟甲基)三甲基矽烷(0.596ml)。將反應混合物於室溫攪拌1小時。於冰冷下添加甲醇(5ml)及碳酸鉀(0.362g)，於室溫攪拌150分鐘。添加水，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨，以硫酸鈉乾燥。過濾去除硫酸鈉，將濾液減壓濃縮。獲得之殘渣以矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=100：0至0：100)精製，獲得標題化合物(0.68g)。
第12步驟
(S)-1,1,1-三氟-2-((S)-9-(1-(羥甲基)-2-氧雜雙環[2.2.2]辛烷-4-基)-5-甲基-5,6-二氫咪唑并[1,5-a]吡唑并[5,1-c]吡
Figure 111132707-A0202-12-0178-429
-3-基)丙烷-2-醇
Figure 111132707-A0202-12-0178-243
將於先前步驟獲得之(R)-2-((S)-9-(1-((苯甲基氧基)甲基)-2-氧雜雙環[2.2.2]辛烷-4-基)-5-甲基-5,6-二氫咪唑并[1,5-a]吡唑并[5,1-c]吡
Figure 111132707-A0202-12-0178-430
-3-基)-1,1,1-三氟丙烷-2-醇(0.68g)於三氟乙酸(8ml)中混合，於90℃攪拌1小時。將反應液減壓濃縮，以甲醇進行共沸。將甲醇(8ml)於殘渣中混合。添加碳酸鉀(0.218g)，於室溫攪拌1小時。添加水，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨， 以硫酸鈉乾燥。過濾去除硫酸鈉，將濾液減壓濃縮，獲得標題化合物之粗生成物(0.55g)。
第13步驟
4-((S)-5-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羥基丙烷-2-基)-5,6-二氫咪唑并[1,5-a]吡唑并[5,1-c]吡
Figure 111132707-A0202-12-0179-431
-9-基)-2-氧雜雙環[2.2.2]辛烷-1-甲醛
Figure 111132707-A0202-12-0179-244
將於先前步驟獲得之(S)-1,1,1-三氟-2-((S)-9-(1-(羥甲基)-2-氧雜雙環[2.2.2]辛烷-4-基)-5-甲基-5,6-二氫咪唑并[1,5-a]吡唑并[5,1-c]吡
Figure 111132707-A0202-12-0179-432
-3-基)丙烷-2-醇(0.28g)於氯仿(6ml)中混合。於冰冷下添加戴斯-馬丁過碘烷(0.252g)，於室溫攪拌16小時。於冰冷下添加戴斯-馬丁過碘烷(0.334g)，於室溫攪拌17小時。於反應混合物中添加飽和硫代硫酸鈉水溶液及飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨，以硫酸鈉乾燥。過濾去除硫酸鈉，將濾液減壓濃縮，獲得標題化合物之粗生成物(0.294g)。
第14步驟
4-((S)-5-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羥基丙烷-2-基)-5,6-二氫咪唑并[1,5-a]吡唑并[5,1-c]吡
Figure 111132707-A0202-12-0179-433
-9-基)-2-氧雜雙環[2.2.2]辛烷-1-羧酸
Figure 111132707-A0202-12-0180-245
將於先前步驟獲得之4-((S)-5-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羥基丙烷-2-基)-5,6-二氫咪唑并[1,5-a]吡唑并[5,1-c]吡
Figure 111132707-A0202-12-0180-434
-9-基)-2-氧雜雙環[2.2.2]辛烷-1-甲醛(0.22g)於丙酮(6.6ml)中混合。於室溫下添加2M三氧化鉻硫酸溶液(0.259ml)，攪拌2小時。將反應液以逆相管柱層析(水：乙腈=90：10至0：100)精製，獲得粗生成物(0.12g)。
第15步驟
4-((S)-5-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羥基丙烷-2-基)-5,6-二氫咪唑并[1,5-a]吡唑并[5,1-c]吡
Figure 111132707-A0202-12-0180-435
-9-基)-2-氧雜雙環[2.2.2]辛烷-1-甲醯胺
Figure 111132707-A0202-12-0180-246
將於先前步驟獲得之4-((S)-5-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羥基丙烷-2-基)-5,6-二氫咪唑并[1,5-a]吡唑并[5,1-c]吡
Figure 111132707-A0202-12-0180-436
-9-基)-2-氧雜雙環[2.2.2]辛烷-1-羧酸(0.12g)於DMF(2ml)中混合。於室溫下添加1-[二(二甲胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(0.155g)及7M氨/甲醇溶液(0.117ml)，攪拌16小時。於反應混合物中添加水，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨2次，以硫酸鈉乾燥。過濾去除硫酸鈉，將濾液減壓濃縮。獲得之殘渣以矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=100：0至0：100)精製，獲得粗生成物(0.065g)。
第16步驟
4-((S)-5-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羥基丙烷-2-基)-5,6-二氫咪唑并[1,5-a]吡唑并[5,1-c]吡
Figure 111132707-A0202-12-0181-437
-9-基)-2-氧雜雙環[2.2.2]辛烷-1-腈
Figure 111132707-A0202-12-0181-248
將於先前步驟獲得之4-((S)-5-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羥基丙烷-2-基)-5,6-二氫咪唑并[1,5-a]吡唑并[5,1-c]吡
Figure 111132707-A0202-12-0181-438
-9-基)-2-氧雜雙環[2.2.2]辛烷-1-甲醯胺(0.065g)於四氫呋喃(2ml)中混合。於冰冷下添加三乙胺(0.103ml)及三氟乙酸酐(0.031ml)，攪拌1小時。於矽膠(10g)中添加反應混合物，以乙酸乙酯溶出。將獲得之溶液減壓濃縮，殘渣以矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=100：0至0：100)精製，獲得標題化合物(0.044g)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)1.20(d,J=6.47Hz,3H),1.80(s,3H),1.92-2.18(m,6H),2.25-2.35(m,2H),3.94(s,2H),4.20-4.25(m,1H),4.32-4.37(m,1H),5.36-5.28(m,1H),6.44(s,1H),7.23(s,1H),7.26(s,1H)
製造例10-2
(R)-1,1,1-三氟-2-((S)-9-(1-(2-羥基丙烷-2-基)-2-氧雜雙環[2.2.2]辛烷-4-基)-5-甲基-5,6-二氫咪唑并[1,5-a]吡唑并[5,1-c]吡
Figure 111132707-A0202-12-0181-439
-3-基)丙烷-2-醇(實施例96)之合成
第1步驟
4-((S)-5-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羥基丙烷-2-基)-5,6-二氫咪唑并[1,5-a]吡唑并[5,1-c]吡
Figure 111132707-A0202-12-0181-440
-9-基)-2-氧雜雙環[2.2.2]辛烷-1-羧酸甲酯
Figure 111132707-A0202-12-0182-250
將於先前步驟獲得之4-((S)-5-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羥基丙烷-2-基)-5,6-二氫咪唑并[1,5-a]吡唑并[5,1-c]吡
Figure 111132707-A0202-12-0182-441
-9-基)-2-氧雜雙環[2.2.2]辛烷-1-羧酸(0.085g)於甲醇(3ml)中混合。於室溫下添加0.6M三甲基矽基重氮甲烷/己烷溶液(0.482ml)，攪拌15分鐘。將反應液減壓濃縮。獲得之殘渣以矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=100：0至0：100)精製，獲得標題化合物之粗生成物(0.053g)。
第2步驟
(R)-1,1,1-三氟-2-((S)-9-(1-(2-羥基丙烷-2-基)-2-氧雜雙環[2.2.2]辛烷-4-基)-5-甲基-5,6-二氫咪唑并[1,5-a]吡唑并[5,1-c]吡
Figure 111132707-A0202-12-0182-442
-3-基)丙烷-2-醇
Figure 111132707-A0202-12-0182-251
於氬環境下，將於先前步驟獲得之4-((S)-5-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羥基丙烷-2-基)-5,6-二氫咪唑并[1,5-a]吡唑并[5,1-c]吡
Figure 111132707-A0202-12-0182-443
-9-基)-2-氧雜雙環[2.2.2]辛烷-1-羧酸甲酯(0.053g)於四氫呋喃(2ml)中混合。將此混合物冰冷，添加1.04M甲基溴化鎂/四氫呋喃溶液(0.561ml)。於室溫攪拌17小時。於反應混合物中添加飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨後添加硫酸鈉。過濾去除硫酸鈉，將濾液減壓濃縮。獲得之殘渣以矽膠管柱層析(己 烷：乙酸乙酯=100：0至0：100)精製，獲得標題化合物(0.037g)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)1.04(s,6H),1.21(d,J=6.47Hz,3H),1.64-1.72(m,2H),1.78-1.96(m,9H),3.84(s,2H),3.93(s,1H),4.19-4.25(m,1H),4.32-4.37(m,1H),5.36-5.27(m,1H),6.40(s,1H),7.22(s,1H),7.26(s,1H)
製造例11
3-((((S)-5-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羥基丙烷-2-基)-5,6-二氫咪唑并[1,5-a]吡唑并[5,1-c]吡
Figure 111132707-A0202-12-0183-445
-9-基)氧基)甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-腈(實施例97)之合成
第1步驟
(3-(苯甲基氧基)-1H-吡唑-5-基)甲醇
Figure 111132707-A0202-12-0183-252
將於補助步驟1獲得之3-(苯甲基氧基)-1H-吡唑-5-羧酸乙酯之粗生成物(19g)溶解於環戊基甲醚(70ml)。於冰冷下，於硼氫化鋰(4.17g)之環戊基甲醚(150ml)溶液中滴下此溶液。將反應混合物於0℃攪拌5分鐘。於冰冷下依序滴下甲醇(8ml)之環戊基甲醚(50ml)溶液、甲醇(8ml)、甲醇(8ml)。將此反應混合物於0℃攪拌10分鐘。於此反應混合物中添加飽和氯化銨水溶液及1N鹽酸水溶液，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨，以硫酸鈉乾燥。過濾去除硫酸鈉，將濾液減壓濃縮。獲得之殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯：己烷=16：84至乙酸乙酯，之後乙酸乙酯：甲醇=82：18)精製，獲得標題化合物(8.2g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)4.66(s,2H),5.19(s,2H),5.64(s,1H),7.26-7.47(m,5H)
第2步驟
3-(苯甲基氧基)-1H-吡唑-5-甲醛
Figure 111132707-A0202-12-0184-253
將於先前步驟獲得之(3-(苯甲基氧基)-1H-吡唑-5-基)甲醇(8.2g)溶解於1,2-二甲氧基乙烷(164ml)。於室溫添加二氧化錳(41g)，於80℃攪拌1.5小時。放冷至室溫後以矽藻土過濾，將濾液減壓濃縮，獲得標題化合物之粗生成物(5.4g)。
第3步驟
(S)-2-(5-(3-(苯甲基氧基)-1H-吡唑-5-基)-1H-咪唑-1-基)丙烷-1-醇
Figure 111132707-A0202-12-0184-254
將於先前步驟獲得之3-(苯甲基氧基)-1H-吡唑-5-甲醛之粗生成物(5.4g)於甲醇(54ml)中混合。於室溫添加(S)-2-胺基丙烷-1-醇(2g)，於室溫攪拌整晚。於冰冷下添加1,2-二甲氧基乙烷(164ml)、對甲苯磺醯基甲基異腈(7.82g)及碳酸鉀(11.07g)，於室溫攪拌整晚。將此反應混合物以矽藻土過濾，將濾液減壓濃縮。於獲得之殘渣中添加水，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨，以硫酸鈉乾燥。過濾去除硫酸鈉後將濾液減壓濃縮。獲得之殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯：己烷=25：75至乙酸乙酯，之後乙酸乙酯：甲醇=60：40)精製，獲得 標題化合物之粗生成物(4.1g)。
第4步驟
(S)-9-(苯甲基氧基)-5-甲基-5,6-二氫咪唑并[1,5-a]吡唑并[5,1-c]吡
Figure 111132707-A0202-12-0185-446
Figure 111132707-A0202-12-0185-255
將於先前步驟獲得之(S)-2-(5-(3-(苯甲基氧基)-1H-吡唑-5-基)-1H-咪唑-1-基)丙烷-1-醇之粗生成物(4.1g)及三苯基膦(4.69g)於四氫呋喃(123ml)中混合。於冰冷下添加偶氮二羧酸二-第三丁酯(4.11g)，於室溫攪拌整晚。將此反應混合物減壓濃縮後以矽膠管柱層析(乙酸乙酯：己烷=25：75至乙酸乙酯，之後乙酸乙酯：甲醇=60：40)精製，獲得標題化合物(2.98g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)1.64(d,J=6.70Hz,3H),3.97(dd,J=12.95,8.09Hz,1H),4.31(dd,J=12.95,4.39Hz,1H),4.54-4.65(m,1H),5.21(s,2H),5.86(s,1H),7.26(s,1H),7.29-7.49(m,5H),7.59(s,1H)
第5步驟
(S)-1-(9-(苯甲基氧基)-5-甲基-5,6-二氫咪唑并[1,5-a]吡唑并[5,1-c]吡
Figure 111132707-A0202-12-0185-447
-3-基)乙烷-1-酮
Figure 111132707-A0202-12-0185-256
將於先前步驟獲得之(S)-9-(苯甲基氧基)-5-甲基-5,6-二氫咪唑并[1,5-a]吡唑并[5,1-c]吡
Figure 111132707-A0202-12-0185-448
(2.98g)於四氫呋喃(29.8ml)中混合。將此混合物於-78℃ 冷卻，滴下2M二異丙基胺基鋰/四氫呋喃-庚烷-乙基苯溶液(13.29ml)。於-78℃攪拌30分鐘。於此混合物中添加N-甲氧基-N-甲基乙醯胺(5.25ml)，於-78℃攪拌1小時。於此反應混合物中添加飽和氯化銨水溶液及乙酸乙酯，濾取析出之固體。將濾液分層，有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨，以硫酸鈉乾燥。過濾去除硫酸鈉，將濾液減壓濃縮。於獲得之殘渣中添加乙酸乙酯/己烷=1/1(10ml)，於室溫攪拌。濾取析出之固體。與於先前濾取之固體合併，於乙酸乙酯中混合，減壓濃縮，獲得標題化合物(2g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)1.44(d,J=6.58Hz,3H),2.69(s,3H),4.19(dd,J=13.45,1.20Hz,1H),4.29(dd,J=13.45,4.63Hz,1H),5.24(s,2H),5.75-5.84(m,1H),5.98(s,1H),7.32-7.50(m,6H)
第6步驟
(R)-2-((S)-9-(苯甲基氧基)-5-甲基-5,6-二氫咪唑并[1,5-a]吡唑并[5,1-c]吡
Figure 111132707-A0202-12-0186-449
-3-基)-1,1,1-三氟丙烷-2-醇
Figure 111132707-A0202-12-0186-257
將於先前步驟獲得之(S)-1-(9-(苯甲基氧基)-5-甲基-5,6-二氫咪唑并[1,5-a]吡唑并[5,1-c]吡
Figure 111132707-A0202-12-0186-450
-3-基)乙烷-1-酮(2g)於四氫呋喃(29.8ml)中混合。於冰冷下，於此混合物中添加氟化銫(0.195g)後滴下(三氟甲基)三甲基矽烷(1.088ml)。將反應混合物於室溫攪拌20分鐘。於冰冷下添加甲醇(24.84ml)及碳酸鉀(1.065g)，於室溫攪拌45分鐘。將反應混合物減壓濃縮後添加水，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨，以硫酸鈉乾燥。過濾去除硫酸鈉，將濾液 減壓濃縮。獲得之殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯：己烷=12：88至4：96)精製，獲得標題化合物(2.2g)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)1.28(d,J=6.70Hz,3H),1.80(s,3H),4.12-4.24(m,2H),5.15(s,2H),5.27-5.36(m,1H),6.04(s,1H),7.23(s,1H),7.28(s,1H),7.29-7.46(m,5H)
第7步驟
(S)-5-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羥基丙烷-2-基)-5,6-二氫咪唑并[1,5-a]吡唑并[5,1-c]吡
Figure 111132707-A0202-12-0187-451
-9-醇
Figure 111132707-A0202-12-0187-259
將於先前步驟獲得之(R)-2-((S)-9-(苯甲基氧基)-5-甲基-5,6-二氫咪唑并[1,5-a]吡唑并[5,1-c]吡
Figure 111132707-A0202-12-0187-452
-3-基)-1,1,1-三氟丙烷-2-醇(2.2g)及10%鈀碳(0.44g)於乙醇(44g)中混合。於氫環境下，於室溫攪拌1.5小時。將反應混合物以矽藻土過濾，將濾液減壓濃縮。獲得之殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯：己烷=16：84至乙酸乙酯，之後乙酸乙酯：甲醇=80：20)精製。於獲得之粗生成物中依序添加乙酸乙酯(6ml)及己烷(6ml)，於室溫攪拌。濾取析出之固體，獲得標題化合物(1.82g)。標題化合物之立體配置藉由X射線結晶結構解析決定。
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)1.28(d,J=6.58Hz,3H),1.81(s,3H),4.07-4.11(m,2H),5.23-5.36(m,1H),5.75(s,1H),7.20(s,1H),7.26(brs,1H),9.89(brs,1H)
第8步驟
3-((((S)-5-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羥基丙烷-2-基)-5,6-二氫咪唑并[1,5-a]吡 唑并[5,1-c]吡
Figure 111132707-A0202-12-0188-453
-9-基)氧基)甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-羧酸甲酯
Figure 111132707-A0202-12-0188-260
將(S)-5-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羥基丙烷-2-基)-5,6-二氫咪唑并[1,5-a]吡唑并[5,1-c]吡
Figure 111132707-A0202-12-0188-454
-9-醇(0.1g)及3-(羥甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-羧酸甲酯(0.078g)於四氫呋喃(3ml)中混合。於70℃加熱下添加三苯基膦(0.13g)及偶氮二羧酸二異丙酯(0.096ml)，攪拌15分鐘。獲得之殘渣以矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=100：0至0：100)精製，獲得粗生成物(0.135g)。
第9步驟
3-((((S)-5-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羥基丙烷-2-基)-5,6-二氫咪唑并[1,5-a]吡唑并[5,1-c]吡
Figure 111132707-A0202-12-0188-455
-9-基)氧基)甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-羧酸
Figure 111132707-A0202-12-0188-261
將於先前步驟獲得之3-((((S)-5-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羥基丙烷-2-基)-5,6-二氫咪唑并[1,5-a]吡唑并[5,1-c]吡
Figure 111132707-A0202-12-0188-456
-9-基)氧基)甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-羧酸甲酯(0.135g)於乙醇(2ml)中混合。添加2N氫氧化鈉水溶液(1ml)，於80℃攪拌8小時。於室溫下添加2N氯化氫溶液(1ml)，減壓濃縮。獲得之殘渣以乙酸乙酯萃取，以飽和氯化鈉水溶液洗淨。添加硫酸鈉。過濾去除硫酸鈉。將濾液 減壓濃縮，獲得標題化合物之粗生成物(0.131g)。
第10步驟
3-((((S)-5-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羥基丙烷-2-基)-5,6-二氫咪唑并[1,5-a]吡唑并[5,1-c]吡
Figure 111132707-A0202-12-0189-457
-9-基)氧基)甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-甲醯胺
Figure 111132707-A0202-12-0189-262
將於先前步驟獲得之3-((((S)-5-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羥基丙烷-2-基)-5,6-二氫咪唑并[1,5-a]吡唑并[5,1-c]吡
Figure 111132707-A0202-12-0189-458
-9-基)氧基)甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-羧酸(0.131g)於DMF(2ml)中混合。於室溫下添加1-[二(二甲胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(0.175g)及7M氨/甲醇溶液(0.132ml)，攪拌16小時。添加水，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨2次，以硫酸鈉乾燥。過濾去除硫酸鈉，將濾液減壓濃縮。獲得之殘渣以矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=100：0至0：100)精製，獲得粗生成物(0.095g)。
第11步驟
3-((((S)-5-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羥基丙烷-2-基)-5,6-二氫咪唑并[1,5-a]吡唑并[5,1-c]吡
Figure 111132707-A0202-12-0189-459
-9-基)氧基)甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-腈
Figure 111132707-A0202-12-0189-263
將於先前步驟獲得之3-((((S)-5-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羥基丙 烷-2-基)-5,6-二氫咪唑并[1,5-a]吡唑并[5,1-c]吡
Figure 111132707-A0202-12-0190-460
-9-基)氧基)甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-甲醯胺(0.095g)於四氫呋喃(2ml)中混合。於冰冷下添加三乙胺(0.156ml)及三氟乙酸酐(0.047ml)，攪拌15分鐘。將反應液添加矽膠(10g)中，以乙酸乙酯溶出。將獲得之濾液減壓濃縮，殘渣以矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=100：0至0：100)精製，獲得標題化合物(0.077g)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)1.25(d,J=6.47Hz,3H),1.80(s,3H),2.23(s,6H),4.09(s,2H),4.12-4.15(m,2H),5.34-5.27(m,1H),5.97(s,1H),7.21(s,1H),7.28(s,1H)
製造例12
(R)-1,1,1-三氟-2-((R)-5-甲基-9-(三氟甲基)-5,6-二氫吡唑并[1’,5’：1,2]吡啶并[3,4-d]噠
Figure 111132707-A0202-12-0190-461
-4-基)丙烷-2-醇及(S)-1,1,1-三氟-2-((S)-5-甲基-9-(三氟甲基)-5,6-二氫吡唑并[1’,5’：1,2]吡啶并[3,4-d]噠
Figure 111132707-A0202-12-0190-463
-4-基)丙烷-2-醇之混合物(實施例99)及(R)-1,1,1-三氟-2-((R)-5-甲基-9-(三氟甲基)-5,6-二氫吡唑并[1’,5’：1,2]吡啶并[3,4-d]噠
Figure 111132707-A0202-12-0190-464
-4-基)丙烷-2-醇(實施例100)之合成
第1步驟
4,5-二氯-2-(4-甲氧基苯甲基)噠
Figure 111132707-A0202-12-0190-465
-3(2H)-酮
Figure 111132707-A0202-12-0190-264
將4,5-二氯噠
Figure 111132707-A0202-12-0190-466
-3(2H)-酮(18.5g)溶解於甲苯(185ml)。於室溫，於反應液中添加4-甲氧基苯甲基氯(16.0ml)、四丁基溴化銨(6.35g)及2N氫氧化鉀水溶液(59.1ml)，於120℃加熱回流7小時。於此反應混合物中添加水，進行分 液操作。有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨，以硫酸鈉乾燥。過濾去除硫酸鈉，將濾液減壓濃縮。獲得之殘渣以矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=88：12至乙酸乙酯)精製。將獲得之固體以己烷洗淨，獲得標題化合物(8.8g)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)3.73(s,3H),5.21(s,2H),6.88-6.91(m,2H),7.26-7.28(m,2H),8.22(s,1H)
第2步驟
2-(5-氯-2-(4-甲氧基苯甲基)-3-側氧基-2,3-二氫噠
Figure 111132707-A0202-12-0191-467
-4-基)丙二酸二乙酯及2-(5-氯-1-(4-甲氧基苯甲基)-6-側氧基-1,6-二氫噠
Figure 111132707-A0202-12-0191-468
-4-基)丙二酸二乙酯之混合物
Figure 111132707-A0202-12-0191-265
將二乙基丙二酸(21ml)溶解於四氫呋喃(157ml)。於室溫，於反應液中添加第三戊醇鈉(15.2g)，於室溫攪拌15分鐘。於此反應混合物中添加4,5-二氯-2-(4-甲氧基苯甲基)噠
Figure 111132707-A0202-12-0191-469
-3(2H)-酮(15.7g)，於75℃攪拌3小時。於室溫，於此反應混合物中添加飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取。有機層依序以水及飽和氯化鈉水溶液洗淨，以相分離機過濾。將濾液減壓濃縮。獲得之殘渣以矽膠管柱層析(己烷至乙酸乙酯：己烷=50：50)精製，獲得標題化合物之粗生成物(13.8g)。
第3步驟
2-(5-氯-2-(4-甲氧基苯甲基)-3-側氧基-2,3-二氫噠
Figure 111132707-A0202-12-0191-470
-4-基)乙酸乙酯
Figure 111132707-A0202-12-0192-267
將於先前步驟獲得之2-(5-氯-2-(4-甲氧基苯甲基)-3-側氧基-2,3-二氫噠
Figure 111132707-A0202-12-0192-471
-4-基)丙二酸二乙酯及2-(5-氯-1-(4-甲氧基苯甲基)-6-側氧基-1,6-二氫噠
Figure 111132707-A0202-12-0192-472
-4-基)丙二酸二乙酯之混合物(13.75g)溶解於二甲亞碸(53.6ml)。於反應液中添加水(53.6ml)，於135℃攪拌整晚。於室溫下，於反應液中添加水，以乙酸乙酯萃取。有機層依序以水及飽和氯化鈉水溶液洗淨，以相分離機過濾。將濾液減壓濃縮。獲得之殘渣以矽膠管柱層析(己烷至乙酸乙酯：己烷=50：50)精製，獲得標題化合物(10.6g)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)1.15(t,J=7.07Hz,3H),3.70(s,2H),3.72(s,3H),4.08(q,J=7.07Hz,2H),5.18(s,2H),6.88-6.90(m,2H),7.23-7.26(m,2H),8.13(s,1H)
第4步驟
2-(5-氯-2-(4-甲氧基苯甲基)-3-側氧基-2,3-二氫噠
Figure 111132707-A0202-12-0192-473
-4-基)丙酸乙酯
Figure 111132707-A0202-12-0192-268
將於先前步驟獲得之2-(5-氯-2-(4-甲氧基苯甲基)-3-側氧基-2,3-二氫噠
Figure 111132707-A0202-12-0192-474
-4-基)乙酸乙酯(10.64g)溶解於四氫呋喃(96ml)。於-78℃，於反應液中滴下 1.08M雙(三甲基矽基)醯胺化鋰/四氫呋喃溶液(30.7ml)，攪拌30分鐘。於-78℃，於反應液中滴下碘甲烷(2.1ml)，邊昇溫至室溫邊攪拌3小時。於反應混合物中，於室溫添加飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取。有機層依序以水及飽和氯化鈉水溶液洗淨，以相分離機過濾。將濾液減壓濃縮。獲得之殘渣以矽膠管柱層析(己烷至乙酸乙酯：己烷=50：50)精製，獲得標題化合物(9.3g)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)1.01(t,J=7.06Hz,3H),1.30(d,J=7.06Hz,3H),3.72(s,3H),3.93-4.10(m,3H),5.06(d,J=13.99Hz,1H),5.26(d,J=13.99Hz,1H),6.88-6.90(m,2H),7.23-7.25(m,2H),8.11(s,1H)
第5步驟
5-氯-4-(1-羥基丙烷-2-基)-2-(4-甲氧基苯甲基)噠
Figure 111132707-A0202-12-0193-475
-3(2H)-酮
Figure 111132707-A0202-12-0193-701
將於先前步驟獲得之2-(5-氯-2-(4-甲氧基苯甲基)-3-側氧基-2,3-二氫噠
Figure 111132707-A0202-12-0193-476
-4-基)丙酸乙酯(9.3g)溶解於二乙醚(140ml)。於冰冷下滴下2.0M硼氫化鋰/四氫呋喃溶液(26.5ml)，於室溫攪拌1小時。於冰冷下，於反應混合物中添加飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取。有機層依序以水及飽和氯化鈉水溶液洗淨，以相分離機過濾。將濾液減壓濃縮。獲得之殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯：己烷=25：75至67：33)精製，獲得標題化合物(4.3g)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)1.16(d,J=7.17Hz,4H),3.28-3.36(m,1H),3.54-3.60(m,1H),3.71(s,3H),3.80-3.86(m,1H),4.68(t,J=5.66Hz,1H),5.12(dd,J=18.50,14.10Hz,2H),6.87-6.89(m,2H),7.23-7.25(m,2H),7.98(s,1H)
第6步驟
5-氯-4-(1-羥基丙烷-2-基)噠
Figure 111132707-A0202-12-0194-477
-3(2H)-酮
Figure 111132707-A0202-12-0194-270
將於先前步驟獲得之5-氯-4-(1-羥基丙烷-2-基)-2-(4-甲氧基苯甲基)噠
Figure 111132707-A0202-12-0194-478
-3(2H)-酮(4.3g)於乙腈(43ml)中混合。於冰冷下，於反應液中滴下硝酸銨鈰(IV)(18.3g)及水(21.5ml)之混合溶液，於室溫攪拌2小時。於室溫，於反應混合物中添加水，以乙酸乙酯萃取。有機層依序以水及飽和氯化鈉水溶液洗淨，以相分離機過濾。將濾液減壓濃縮。獲得之殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯：己烷=50：50至乙酸乙酯)精製，獲得標題化合物(1.92g)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)1.18(d,J=6.94Hz,3H),3.28-3.34(m,1H),3.58(dd,J=10.29,6.47Hz,1H),3.85(dd,J=10.29,8.32Hz,1H),7.90(s,1H),13.10(s,1H)
第7步驟
4-(1-((第三丁基二甲基矽基)氧基)丙烷-2-基)-5-氯噠
Figure 111132707-A0202-12-0194-479
-3(2H)-酮
Figure 111132707-A0202-12-0194-271
將於先前步驟獲得之5-氯-4-(1-羥基丙烷-2-基)噠
Figure 111132707-A0202-12-0194-480
-3(2H)-酮(1.92g)於二甲基甲醯胺(19.2ml)中混合。於室溫下添加咪唑(1.0g)、第三丁基二甲基氯矽烷(1.69g)及4-二甲胺基吡啶(0.12g)，攪拌30分鐘。反應混合物以矽膠管 柱層析(己烷至乙酸乙酯：己烷=50：50)精製，獲得標題化合物(2.74g)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)0.06(s,3H),0.08(s,3H),0.85(s,9H),1.27(d,J=7.17Hz,3H),3.40-3.49(m,1H),3.82(dd,J=9.42,6.24Hz,1H),4.14(t,J=9.42Hz,1H),8.00(s,1H),13.22(s,1H)
第8步驟
4-(1-((第三丁基二甲基矽基)氧基)丙烷-2-基)-5-氯-2-((三氟甲基)磺醯基)噠
Figure 111132707-A0202-12-0195-481
-3(2H)-酮及4-(1-((第三丁基二甲基矽基)氧基)丙烷-2-基)-5-氯噠
Figure 111132707-A0202-12-0195-482
-3-基三氟甲磺酸酯之混合物
Figure 111132707-A0202-12-0195-272
將於先前步驟獲得之4-(1-((第三丁基二甲基矽基)氧基)丙烷-2-基)-5-氯噠
Figure 111132707-A0202-12-0195-483
-3(2H)-酮(2.74g)於二氯甲烷(27.4ml)中混合。於冰冷下，於此混合物中添加吡啶(2.2ml)及三氟甲磺酸酐(2.3ml)。將反應混合物邊昇溫至室溫邊攪拌整晚。反應混合物以矽膠管柱層析(己烷至乙酸乙酯：己烷=33：67)精製，獲得標題化合物之粗生成物(3.37g)。
第9步驟
4-(1-((第三丁基二甲基矽基)氧基)丙烷-2-基)-5-氯-3-(1-乙氧基乙烯基)噠
Figure 111132707-A0202-12-0195-484
Figure 111132707-A0202-12-0195-276
將於先前步驟獲得之4-(1-((第三丁基二甲基矽基)氧基)丙烷-2-基)-5-氯-2-((三氟甲基)磺醯基)噠
Figure 111132707-A0202-12-0196-485
-3(2H)-酮及4-(1-((第三丁基二甲基矽基)氧基)丙烷-2-基)-5-氯噠
Figure 111132707-A0202-12-0196-486
-3-基三氟甲磺酸酯之混合物(3.37g)於1,4-二噁烷(33.7ml)中混合。於室溫，於反應液中添加三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫烷(2.88ml)、氯化鋰(0.66g)及碘化銅(0.15g)。將反應液於95℃攪拌2.5小時後於110℃攪拌2小時。將反應混合物以矽藻土過濾，將濾液減壓濃縮。粗生成物以胺基二氧化矽過濾，將濾液減壓濃縮。獲得之殘渣以胺基矽膠層析(己烷至乙酸乙酯：己烷=50：50)精製，獲得標題化合物(1.08g)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)-0.08(s,3H),-0.04(s,3H),0.70(s,9H),1.28-1.32(m,6H),3.38-3.40(m,1H),3.83(dd,J=9.54,7.19Hz,1H),3.94(q,J=7.19Hz,2H),4.03(t,J=9.54Hz,1H),4.42(d,J=2.66Hz,1H),4.64(d,J=2.66Hz,1H),9.24(s,1H)
第10步驟
4-(1-((第三丁基二甲基矽基)氧基)丙烷-2-基)-3-(1-乙氧基乙烯基)-5-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)噠
Figure 111132707-A0202-12-0196-487
Figure 111132707-A0202-12-0196-275
將於先前步驟獲得之4-(1-((第三丁基二甲基矽基)氧基)丙烷-2-基)-5-氯-3-(1-乙氧基乙烯基)噠
Figure 111132707-A0202-12-0196-488
(0.1g)於1,4-二噁烷(2.0ml)及水(1.0ml)中混合。 於反應液中添加磷酸三鉀(18.3g)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑(18.3g)及Xphos Pd G4(0.024g)，於110℃攪拌1小時。於室溫，於反應混合物中添加飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取。有機層依序以水及飽和氯化鈉水溶液洗淨，以相分離機過濾。將濾液減壓濃縮。獲得之殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯：己烷=25：75至乙酸乙酯)精製，獲得標題化合物之粗生成物(0.067g)。
第11步驟
2-(3-(1-乙氧基乙烯基)-5-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)噠
Figure 111132707-A0202-12-0197-489
-4-基)丙烷-1-醇
Figure 111132707-A0202-12-0197-277
將於先前步驟獲得之4-(1-((第三丁基二甲基矽基)氧基)丙烷-2-基)-3-(1-乙氧基乙烯基)-5-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)噠
Figure 111132707-A0202-12-0197-490
之粗生成物(0.067g)於四氫呋喃(1.0ml)中混合。於冰冷下，於反應液中添加1.0M四丁基氟化銨/四氫呋喃溶液(0.22ml)，於室溫攪拌1小時。於反應混合物中添加飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取。有機層依序以水及飽和氯化鈉水溶液洗淨，以相分離機過濾。將濾液減壓濃縮。獲得之殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯：己烷=50：50至乙酸乙酯，之後乙酸乙酯：甲醇=90：10)精製，獲得標題化合物(0.026g)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)1.12(d,J=6.94Hz,3H),1.32(t,J=6.82Hz,3H), 3.19-3.21(m,1H),3.40-3.42(m,1H),3.51(dd,J=10.29,7.03Hz,1H),3.96(q,J=7.03Hz,2H),4.43(d,J=2.66Hz,1H),4.64(d,J=2.66Hz,1H),7.09(s,1H),9.10(s,1H)
第12步驟
4-(1-乙氧基乙烯基)-5-甲基-9-(三氟甲基)-5,6-二氫吡唑并[1’,5’：1,2]吡啶并[3,4-d]噠
Figure 111132707-A0202-12-0198-491
Figure 111132707-A0202-12-0198-278
將於先前步驟獲得之2-(3-(1-乙氧基乙烯基)-5-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)噠
Figure 111132707-A0202-12-0198-492
-4-基)丙烷-1-醇(0.026g)於四氫呋喃(0.52ml)中混合。於反應液中添加三苯基膦(0.023g)及偶氮二羧酸二異丙酯(0.018ml)，於室溫攪拌1小時。將反應混合物減壓濃縮。獲得之殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯：己烷=30：70至乙酸乙酯，之後乙酸乙酯：甲醇=80：20)精製，獲得含有不純物之標題化合物之粗生成物(0.031g)。
第13步驟
1-(5-甲基-9-(三氟甲基)-5,6-二氫吡唑并[1’,5’：1,2]吡啶并[3,4-d]噠
Figure 111132707-A0202-12-0198-493
-4-基)乙烷-1-酮
Figure 111132707-A0202-12-0199-279
將於先前步驟獲得之4-(1-乙氧基乙烯基)-5-甲基-9-(三氟甲基)-5,6-二氫吡唑并[1’,5’：1,2]吡啶并[3,4-d]噠
Figure 111132707-A0202-12-0199-494
之粗生成物(0.031g)於四氫呋喃(0.31ml)及甲醇(0.31ml)中混合。於反應液中添加6M鹽酸(0.096ml)，於50℃攪拌1小時。於室溫，於反應混合物中添加2M氫氧化鈉水溶液(0.3ml)，以乙酸乙酯萃取。有機層依序以水及飽和氯化鈉水溶液洗淨，以相分離機過濾。將濾液減壓濃縮。獲得之殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯：己烷=30：70至90：10)精製，獲得標題化合物之粗生成物(0.025g)。
第14步驟
(R)-1,1,1-三氟-2-((R)-5-甲基-9-(三氟甲基)-5,6-二氫吡唑并[1’,5’：1,2]吡啶并[3,4-d]噠
Figure 111132707-A0202-12-0199-495
-4-基)丙烷-2-醇及(S)-1,1,1-三氟-2-((S)-5-甲基-9-(三氟甲基)-5,6-二氫吡唑并[1’,5’：1,2]吡啶并[3,4-d]噠
Figure 111132707-A0202-12-0199-496
-4-基)丙烷-2-醇之混合物
Figure 111132707-A0202-12-0199-281
將於先前步驟獲得之1-(5-甲基-9-(三氟甲基)-5,6-二氫吡唑并[1’,5’：1,2]吡啶并[3,4-d]噠
Figure 111132707-A0202-12-0199-497
-4-基)乙烷-1-酮之粗生成物(0.025g)於四氫呋喃 (0.5ml)中混合。於冰冷下，於此混合物中添加氟化銫(0.006g)後滴下(三氟甲基)三甲基矽烷(0.025ml)。將反應混合物邊昇溫至室溫邊攪拌1小時。於室溫添加甲醇(0.5ml)及碳酸鉀(0.035g)，於室溫攪拌1小時。於反應混合物中添加飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取。有機層以水及飽和氯化鈉水溶液洗淨，以相分離機過濾，將濾液減壓濃縮。獲得之殘渣以逆相矽膠層析(乙腈：水=0：100至100：0)精製，獲得外消旋體之標題化合物(0.009g)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)1.13(d,J=6.70Hz,3H),2.01(s,3H),4.32-4.35(m,2H),4.49-4.52(m,1H),7.38(s,1H),7.66(s,1H),9.66(s,1H)
第15步驟
(R)-1,1,1-三氟-2-((R)-5-甲基-9-(三氟甲基)-5,6-二氫吡唑并[1’,5’：1,2]吡啶并[3,4-d]噠
Figure 111132707-A0202-12-0200-498
-4-基)丙烷-2-醇
Figure 111132707-A0202-12-0200-284
於先前步驟獲得之(R)-1,1,1-三氟-2-((R)-5-甲基-9-(三氟甲基)-5,6-二氫吡唑并[1’,5’：1,2]吡啶并[3,4-d]噠
Figure 111132707-A0202-12-0200-499
-4-基)丙烷-2-醇及(S)-1,1,1-三氟-2-((S)-5-甲基-9-(三氟甲基)-5,6-二氫吡唑并[1’,5’：1,2]吡啶并[3,4-d]噠
Figure 111132707-A0202-12-0200-500
-4-基)丙烷-2-醇之混合物(0.0067g)藉由使用超臨界流體層析(裝置名稱：Waters SFC Prep15 System，管柱：Daicel CHIRALPAK IC/SFC,10mm(I.D.)x 250mm(L),5μm，管柱溫度：40℃，管柱背壓：120bar，移動相流速：15ml/min，移動相混合比：等 強度(isocratic)，二氧化碳：甲醇=93：7，部分觸發器(Fraction Trigger)：UV 214nm)進行光學分割，獲得作為第1峰區分之標題化合物(0.002g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)1.23(d,J=6.94Hz,3H),2.16(s,3H),3.49(s,1H),4.29-4.33(m,2H),4.45(d,J=12.02Hz,1H),7.05(s,1H),9.31(s,1H)
製造例13
(R)-1,1,1-三氟-2-[(R)-9-(1-氟環丙基)-5-甲基-5,6-二氫吡唑并[1’,5’：1,2]吡啶并[3,4-d]噠
Figure 111132707-A0202-12-0201-501
-4-基]丙烷-2-醇及(S)-1,1,1-三氟-2-[(S)-9-(1-氟環丙基)-5-甲基-5,6-二氫吡唑并[1’,5’：1,2]吡啶并[3,4-d]噠
Figure 111132707-A0202-12-0201-502
-4-基]丙烷-2-醇(實施例101)之合成
第1步驟
4-{1-[(第三丁基二甲基矽基)氧基]丙烷-2-基}-3-(1-乙氧基乙烯基)-5-[(三異丙基矽基)乙炔基]噠
Figure 111132707-A0202-12-0201-503
Figure 111132707-A0202-12-0201-285
於先前步驟獲得之4-{1-[(第三丁基二甲基矽基)氧基]丙烷-2-基}-5-氯-3-(1-乙氧基乙烯基)噠
Figure 111132707-A0202-12-0201-504
(300mg)、二(乙腈)鈀(II)二氯化物(22mg)、2-二環己基膦基-2’,4’,6’-三異丙基聯苯(120mg)及碳酸銫(821mg)之乙腈(5ml)懸濁液中，於氬環境下添加乙炔基三異丙基矽烷(0.28ml)，於85℃攪拌15小時。於反應液中添加乙酸乙酯，不溶物以矽藻土過濾。將濾液減壓濃縮，獲得之殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯：己烷)精製，獲得含有標題化合物之粗生成物之混合物(260mg)。
第2步驟
2-[3-(1-乙氧基乙烯基)-5-乙炔基噠
Figure 111132707-A0202-12-0202-505
-4-基]丙烷-1-醇
Figure 111132707-A0202-12-0202-286
於先前步驟獲得之4-{1-[(第三丁基二甲基矽基)氧基]丙烷-2-基}-3-(1-乙氧基乙烯基)-5-[(三異丙基矽基)乙炔基]噠
Figure 111132707-A0202-12-0202-506
(260mg)之四氫呋喃(5ml)溶液中，於冰冷下添加1M四丁基氟化銨/四氫呋喃溶液(1.2ml)，攪拌10分鐘。回到室溫，攪拌2小時後添加飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鈉乾燥，減壓下蒸餾去除溶劑。獲得之殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯：己烷)精製，獲得標題化合物之粗生成物(92mg)。
第3步驟
4-{1-[(第三丁基二甲基矽基)氧基]丙烷-2-基}-3-(1-乙氧基乙烯基)-5-乙炔基噠
Figure 111132707-A0202-12-0202-507
Figure 111132707-A0202-12-0202-287
於先前步驟獲得之2-[3-(1-乙氧基乙烯基)-5-乙炔基噠
Figure 111132707-A0202-12-0202-508
-4-基]丙 烷-1-醇(35mg)之N,N-二甲基甲醯胺(0.35ml)溶液中添加咪唑(15mg)及第三丁基二甲基矽基氯(27mg)，於室溫攪拌1小時。將反應液減壓濃縮，獲得之殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯：己烷)精製，獲得標題化合物之粗生成物(48mg)。
第4步驟
3-(5-{1-[(第三丁基二甲基矽基)氧基]丙烷-2-基}-6-(1-乙氧基乙烯基)噠
Figure 111132707-A0202-12-0203-509
-4-基)-1-(1-氟環丙基)丙-2-炔-1-酮
Figure 111132707-A0202-12-0203-289
於氬環境下，於先前步驟獲得之4-{1-[(第三丁基二甲基矽基)氧基]丙烷-2-基}-3-(1-乙氧基乙烯基)-5-乙炔基噠
Figure 111132707-A0202-12-0203-510
(18mg)之四氫呋喃(0.27ml)溶液中，於-75℃滴下2M二異丙基胺基鋰/四氫呋喃-庚烷-乙基苯溶液(0.052ml)，攪拌30分鐘。於-75℃將於補助步驟6獲得之1-氟-N-甲氧基-N-甲基環丙烷-1-甲醯胺(15mg)之四氫呋喃(0.27ml)溶液從套管滴下。滴下後於室溫攪拌1小時。於再度冰冷下追加2M二異丙基胺基鋰/四氫呋喃-庚烷-乙基苯溶液(0.052ml)及1-氟-N-甲氧基-N-甲基環丙烷-1-甲醯胺(15mg)之四氫呋喃(0.27ml)溶液，於室溫攪拌1小時。於反應液中，於冰冷下添加飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鈉乾燥，減壓下蒸餾去除溶劑。獲得之殘渣以薄層矽膠管柱層析(乙酸乙酯：己烷=1：2)精製，獲得標題化合物之粗生成物(11mg)。
第5步驟
4-{1-[(第三丁基二甲基矽基)氧基]丙烷-2-基}-3-(1-乙氧基乙烯基)-5-[3-(1-氟環丙基)-1H-吡唑-5-基]噠
Figure 111132707-A0202-12-0204-511
Figure 111132707-A0202-12-0204-290
於先前步驟獲得之3-(5-{1-[(第三丁基二甲基矽基)氧基]丙烷-2-基}-6-(1-乙氧基乙烯基)噠
Figure 111132707-A0202-12-0204-512
-4-基)-1-(1-氟環丙基)丙-2-炔-1-酮(11mg)之乙醇(0.33ml)溶液中添加肼1水合物(0.0015ml)，於80℃攪拌1小時。將反應液減壓濃縮，獲得之殘渣以薄層矽膠管柱層析(乙酸乙酯：氯仿=3：1)精製，獲得標題化合物之粗生成物(6mg)。
第6步驟
2-{3-(1-乙氧基乙烯基)-5-[3-(1-氟環丙基)-1H-吡唑-5-基]噠
Figure 111132707-A0202-12-0204-513
-4-基}丙烷-1-醇
Figure 111132707-A0202-12-0204-291
於氬環境下，於先前步驟獲得之4-{1-[(第三丁基二甲基矽基)氧 基]丙烷-2-基}-3-(1-乙氧基乙烯基)-5-[3-(1-氟環丙基)-1H-吡唑-5-基]噠
Figure 111132707-A0202-12-0205-514
(6mg)之四氫呋喃(0.2ml)溶液中，於冰冷下添加1M四丁基氟化銨/四氫呋喃溶液(0.02ml)，攪拌10分鐘。於室溫攪拌1小時後添加飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鈉乾燥，減壓下蒸餾去除溶劑。獲得之殘渣以薄層矽膠管柱層析(乙酸乙酯)精製，獲得標題化合物之粗生成物(4mg)。
第7步驟
4-(1-乙氧基乙烯基)-9-(1-氟環丙基)-5-甲基-5,6-二氫吡唑并[1’,5’：1,2]吡啶并[3,4-d]噠
Figure 111132707-A0202-12-0205-515
Figure 111132707-A0202-12-0205-292
於先前步驟獲得之2-{3-(1-乙氧基乙烯基)-5-[3-(1-氟環丙基)-1H-吡唑-5-基]噠
Figure 111132707-A0202-12-0205-516
-4-基}丙烷-1-醇(4mg)之四氫呋喃(0.15ml)溶液中添加三苯基膦(5mg)及1,1’-偶氮二(N,N-二甲基甲醯胺)(3mg)，於室溫攪拌2小時。將反應液減壓濃縮，獲得之殘渣以薄層矽膠管柱層析(乙酸乙酯：己烷=9：1)精製，獲得標題化合物之粗生成物(3.4mg)。
第8步驟
1-[9-(1-氟環丙基)-5-甲基-5,6-二氫吡唑并[1’,5’：1,2]吡啶并[3,4-d]噠
Figure 111132707-A0202-12-0205-517
-4-基]乙烷-1-酮
Figure 111132707-A0202-12-0206-293
於先前步驟獲得之4-(1-乙氧基乙烯基)-9-(1-氟環丙基)-5-甲基-5,6-二氫吡唑并[1’,5’：1,2]吡啶并[3,4-d]噠
Figure 111132707-A0202-12-0206-518
(3.4mg)之四氫呋喃(0.05ml)及甲醇(0.05ml)之混合溶液中添加6N鹽酸(0.011ml)，於室溫攪拌3小時。於反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鈉乾燥，減壓下蒸餾去除溶劑。獲得之殘渣以薄層矽膠管柱層析(乙酸乙酯：己烷=3：1)精製，獲得標題化合物之粗生成物(3mg)。
第9步驟
(R)-1,1,1-三氟-2-[(R)-9-(1-氟環丙基)-5-甲基-5,6-二氫吡唑并[1’,5’：1,2]吡啶并[3,4-d]噠
Figure 111132707-A0202-12-0206-519
-4-基]丙烷-2-醇及(S)-1,1,1-三氟-2-[(S)-9-(1-氟環丙基)-5-甲基-5,6-二氫吡唑并[1’,5’：1,2]吡啶并[3,4-d]噠
Figure 111132707-A0202-12-0206-520
-4-基]丙烷-2-醇
Figure 111132707-A0202-12-0206-294
於氬環境下，於先前步驟獲得之1-[9-(1-氟環丙基)-5-甲基-5,6-二氫吡唑并[1’,5’：1,2]吡啶并[3,4-d]噠
Figure 111132707-A0202-12-0206-521
-4-基]乙烷-1-酮(3mg)之四氫呋喃(0.1ml)溶液中，於冰冷下添加三甲基(三氟甲基)矽烷(0.003ml)及氟化銫(0.3mg)，攪拌1小時。再次添加三甲基(三氟甲基)矽烷(0.003ml)及氟化銫(0.3mg)，於冰冷下攪拌1 小時。於反應液中添加甲醇(0.1ml)及碳酸鉀(4mg)，於室溫攪拌3小時。於反應液中添加飽和食鹽水，以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鈉乾燥，減壓下蒸餾去除溶劑。獲得之殘渣以薄層矽膠管柱層析(乙酸乙酯：己烷=3：2)精製，獲得標題化合物(2mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)1.09-1.18(m,5H),1.41-1.50(m,2H),2.00(s,3H),4.12-4.38(m,3H),7.24(s,1H),7.31(s,1H),9.58(s,1H).
補助步驟6
1-氟-N-甲氧基-N-甲基環丙烷-1-甲醯胺
Figure 111132707-A0202-12-0207-295
於1-氟環丙烷羧酸(500mg)之乙腈(5ml)溶液中添加N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽(515mg)及1-[二(二甲胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(2.19g)。再滴下N,N-二異丙基乙胺(1.68ml)，於室溫攪拌整晚。於反應液中添加碳酸氫鈉水溶液及乙酸乙酯，過濾去除析出之不溶物。將濾液之2層分離，從水層以乙酸乙酯萃取。有機層以5%硫酸氫鉀水溶液洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，減壓下蒸餾去除溶劑。獲得之殘渣以薄層矽膠管柱層析(乙酸乙酯：己烷)精製，獲得標題化合物(453mg)。
製造例14
4-[(R)-5-甲基-4-((R)-1,1,1-三氟-2-羥基丙烷-2-基)-5,6-二氫吡唑并[1’,5’：1,2]吡啶并[3,4-d]噠
Figure 111132707-A0202-12-0207-522
-9-基]雙環[2.2.2]辛烷-1-腈及4-[(S)-5-甲基-4-((S)-1,1,1-三氟-2-羥基丙烷-2-基)-5,6-二氫吡唑并[1’,5’：1,2]吡啶并[3,4-d]噠
Figure 111132707-A0202-12-0207-523
-9-基]雙環[2.2.2]辛 烷-1-腈(實施例103)之合成
第1步驟
4-{3-[5-{1-[(第三丁基二甲基矽基)氧基]丙烷-2-基}-6-(1-乙氧基乙烯基)噠
Figure 111132707-A0202-12-0208-524
-4-基]-1-羥基丙-2-炔-1-基}雙環[2.2.2]辛烷-1-羧酸甲酯
Figure 111132707-A0202-12-0208-297
於氬環境下，於製造例13之第3步驟獲得之4-{1-[(第三丁基二甲基矽基)氧基]丙烷-2-基}-3-(1-乙氧基乙烯基)-5-乙炔基噠
Figure 111132707-A0202-12-0208-525
(20mg)之四氫呋喃(0.2ml)溶液中，於-75℃滴下2M二異丙基胺基鋰/四氫呋喃-庚烷-乙基苯溶液(0.04ml)，攪拌30分鐘。將4-甲醯基雙環[2.2.2]辛烷-1-羧酸甲酯(15mg)之四氫呋喃(0.2ml)溶液從套管滴下，於冰冷下攪拌1小時。於反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鈉乾燥，減壓下蒸餾去除溶劑。獲得之殘渣以薄層矽膠管柱層析(乙酸乙酯：己烷=1：1)精製，獲得標題化合物之粗生成物(18mg)。
第2步驟
4-{3-[5-{1-[(第三丁基二甲基矽基)氧基]丙烷-2-基}-6-(1-乙氧基乙烯基)噠
Figure 111132707-A0202-12-0208-526
-4-基]丙醯基}雙環[2.2.2]辛烷-1-羧酸甲酯
Figure 111132707-A0202-12-0209-298
於先前步驟獲得之4-{3-[5-{1-[(第三丁基二甲基矽基)氧基]丙烷-2-基}-6-(1-乙氧基乙烯基)噠
Figure 111132707-A0202-12-0209-527
-4-基]-1-羥基丙-2-炔-1-基}雙環[2.2.2]辛烷-1-羧酸甲酯(9mg)之二氯甲烷(0.27ml)溶液中添加二氧化錳(90mg)，於室溫攪拌整晚。將反應液以乙酸乙酯稀釋，不溶物以矽藻土過濾。將濾液減壓濃縮，獲得之殘渣以薄層矽膠管柱層析(乙酸乙酯：己烷=2：3)精製，獲得標題化合物之粗生成物(7mg)。
第3步驟
4-{5-[5-{1-[(第三丁基二甲基矽基)氧基]丙烷-2-基}-6-(1-乙氧基乙烯基)噠
Figure 111132707-A0202-12-0209-528
-4-基]-1H-吡唑-3-基}雙環[2.2.2]辛烷-1-羧酸甲酯
Figure 111132707-A0202-12-0209-299
於先前步驟獲得之4-{3-[5-{1-[(第三丁基二甲基矽基)氧基]丙烷-2-基}-6-(1-乙氧基乙烯基)噠
Figure 111132707-A0202-12-0209-529
-4-基]丙醯基}雙環[2.2.2]辛烷-1-羧酸甲酯(15mg) 之乙醇(0.45ml)溶液中添加肼1水合物(0.002ml)，於85℃攪拌1小時。將反應混合物減壓濃縮，獲得之殘渣以薄層矽膠管柱層析(乙酸乙酯：己烷=4：1)精製，獲得標題化合物之粗生成物(13mg)。
第4步驟
4-{5-[6-(1-乙氧基乙烯基)-5-(1-羥基丙烷-2-基)噠
Figure 111132707-A0202-12-0210-530
-4-基]-1H-吡唑-3-基}雙環[2.2.2]辛烷-1-羧酸甲酯
Figure 111132707-A0202-12-0210-301
於先前步驟獲得之4-{5-[5-{1-[(第三丁基二甲基矽基)氧基]丙烷-2-基}-6-(1-乙氧基乙烯基)噠
Figure 111132707-A0202-12-0210-531
-4-基]-1H-吡唑-3-基}雙環[2.2.2]辛烷-1-羧酸甲酯(13mg)之四氫呋喃(0.45ml)溶液中，於冰冷下添加1M四丁基氟化銨/四氫呋喃溶液(0.035ml)，攪拌10分鐘。於室溫攪拌1小時後添加飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鈉乾燥，減壓下蒸餾去除溶劑。獲得之殘渣以薄層矽膠管柱層析(乙酸乙酯)精製，獲得標題化合物之粗生成物(10mg)。
第5步驟
4-[4-(1-乙氧基乙烯基)-5-甲基-5,6-二氫吡唑并[1’,5’：1,2]吡啶并[3,4-d]噠
Figure 111132707-A0202-12-0210-532
-9-基]雙環[2.2.2]辛烷-1-羧酸甲酯
Figure 111132707-A0202-12-0211-302
於先前步驟獲得之4-{5-[6-(1-乙氧基乙烯基)-5-(1-羥基丙烷-2-基)噠
Figure 111132707-A0202-12-0211-533
-4-基]-1H-吡唑-3-基}雙環[2.2.2]辛烷-1-羧酸甲酯(10mg)之四氫呋喃(0.3ml)溶液中添加三苯基膦(9mg)及1,1’-偶氮二(N,N-二甲基甲醯胺)(6mg)，於室溫攪拌整晚。將反應液減壓濃縮，獲得之殘渣以薄層矽膠管柱層析(乙酸乙酯；己烷=4：1)精製，獲得標題化合物之粗生成物(9mg)。
第6步驟
4-(4-乙醯基-5-甲基-5,6-二氫吡唑并[1’,5’：1,2]吡啶并[3,4-d]噠
Figure 111132707-A0202-12-0211-534
-9-基)雙環[2.2.2]辛烷-1-羧酸甲酯
Figure 111132707-A0202-12-0211-303
於先前步驟獲得之4-[4-(1-乙氧基乙烯基)-5-甲基-5,6-二氫吡唑并[1’,5’：1,2]吡啶并[3,4-d]噠
Figure 111132707-A0202-12-0211-535
-9-基]雙環[2.2.2]辛烷-1-羧酸甲酯(9mg)之四氫呋喃 (0.13ml)及甲醇(0.13ml)之混合溶液中添加6N鹽酸(0.021ml)，於室溫攪拌2小時。追加6N鹽酸(0.010ml)，於室溫攪拌1小時。於反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鈉乾燥，減壓下蒸餾去除溶劑。獲得之殘渣以薄層矽膠管柱層析(乙酸乙酯：氯仿=3：2)精製，獲得標題化合物之粗生成物(7.5mg)。
第7步驟
4-[(R)-5-甲基-4-((R)-1,1,1-三氟-2-羥基丙烷-2-基)-5,6-二氫吡唑并[1’,5’：1,2]吡啶并[3,4-d]噠
Figure 111132707-A0202-12-0212-536
-9-基]雙環[2.2.2]辛烷-1-羧酸甲酯及4-[(S)-5-甲基-4-((S)-1,1,1-三氟-2-羥基丙烷-2-基)-5,6-二氫吡唑并[1’,5’：1,2]吡啶并[3,4-d]噠
Figure 111132707-A0202-12-0212-537
-9-基]雙環[2.2.2]辛烷-1-羧酸甲酯(實施例102)之合成
Figure 111132707-A0202-12-0212-305
於氬環境下，於先前步驟獲得之4-(4-乙醯基-5-甲基-5,6-二氫吡唑并[1’,5’：1,2]吡啶并[3,4-d]噠
Figure 111132707-A0202-12-0212-538
-9-基)雙環[2.2.2]辛烷-1-羧酸甲酯(7.5mg)之四氫呋喃(0.23ml)溶液中，於冰冷下添加三甲基(三氟甲基)矽烷(0.006ml)及氟化銫(0.65mg)，攪拌1小時。再次添加三甲基(三氟甲基)矽烷(0.006ml)及氟化銫(0.65mg)，於冰冷下攪拌1小時。於反應液中添加甲醇(0.23ml)及碳酸鉀(10mg)，於室溫攪拌1小時。於反應液中添加飽和食鹽水，以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鈉乾燥，減壓下蒸餾去除溶劑。獲得之殘渣以薄層矽膠管柱層析(乙酸乙 酯：氯仿=1：1)精製，獲得標題化合物(7mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)1.09(d,J=6.73Hz,3H),1.83(s,12H),1.99(s,3H),3.60(s,3H),4.04-4.35(m,3H),6.94(s,1H),7.28(s,1H),9.48(s,1H).
第8步驟
4-[(R)-5-甲基-4-((R)-1,1,1-三氟-2-羥基丙烷-2-基)-5,6-二氫吡唑并[1’,5’：1,2]吡啶并[3,4-d]噠
Figure 111132707-A0202-12-0213-539
-9-基]雙環[2.2.2]辛烷-1-羧酸及4-[(S)-5-甲基-4-((S)-1,1,1-三氟-2-羥基丙烷-2-基)-5,6-二氫吡唑并[1’,5’：1,2]吡啶并[3,4-d]噠
Figure 111132707-A0202-12-0213-540
-9-基]雙環[2.2.2]辛烷-1-羧酸
Figure 111132707-A0202-12-0213-307
於先前步驟獲得之4-[(R)-5-甲基-4-((R)-1,1,1-三氟-2-羥基丙烷-2-基)-5,6-二氫吡唑并[1’,5’：1,2]吡啶并[3,4-d]噠
Figure 111132707-A0202-12-0213-541
-9-基]雙環[2.2.2]辛烷-1-羧酸甲酯及4-[(S)-5-甲基-4-((S)-1,1,1-三氟-2-羥基丙烷-2-基)-5,6-二氫吡唑并[1’,5’：1,2]吡啶并[3,4-d]噠
Figure 111132707-A0202-12-0213-542
-9-基]雙環[2.2.2]辛烷-1-羧酸甲酯之混合物(5.4mg)之四氫呋喃(0.05ml)及乙醇(0.2ml)之混合溶液中添加4N氫氧化鈉水溶液(0.029ml)，於60℃攪拌整晚。於反應液中添加2N鹽酸(0.06ml)，以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鈉乾燥，減壓下蒸餾去除溶劑。獲得之殘渣(5.4mg)以原狀於下一步驟中使 用。
第9步驟
4-[(R)-5-甲基-4-((R)-1,1,1-三氟-2-羥基丙烷-2-基)-5,6-二氫吡唑并[1’,5’：1,2]吡啶并[3,4-d]噠
Figure 111132707-A0202-12-0214-543
-9-基]雙環[2.2.2]辛烷-1-甲醯胺及4-[(S)-5-甲基-4-((S)-1,1,1-三氟-2-羥基丙烷-2-基)-5,6-二氫吡唑并[1’,5’：1,2]吡啶并[3,4-d]噠
Figure 111132707-A0202-12-0214-544
-9-基]雙環[2.2.2]辛烷-1-甲醯胺
Figure 111132707-A0202-12-0214-309
於先前步驟獲得之4-[(R)-5-甲基-4-((R)-1,1,1-三氟-2-羥基丙烷-2-基)-5,6-二氫吡唑并[1’,5’：1,2]吡啶并[3,4-d]噠
Figure 111132707-A0202-12-0214-545
-9-基]雙環[2.2.2]辛烷-1-羧酸及4-[(S)-5-甲基-4-((S)-1,1,1-三氟-2-羥基丙烷-2-基)-5,6-二氫吡唑并[1’,5’：1,2]吡啶并[3,4-d]噠
Figure 111132707-A0202-12-0214-546
-9-基]雙環[2.2.2]辛烷-1-羧酸之混合物(5.4mg)之N,N-二甲基甲醯胺(0.3ml)溶液中添加7M氨/甲醇溶液(0.009ml)及1-[二(二甲胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(6.8mg)，於室溫攪拌整晚。將反應液減壓濃縮，獲得之殘渣以薄層矽膠管柱層析(乙酸乙酯：甲醇=10：1)精製，獲得標題化合物之粗生成物(5.4mg)。
第10步驟
4-[(R)-5-甲基-4-((R)-1,1,1-三氟-2-羥基丙烷-2-基)-5,6-二氫吡唑并[1’,5’：1,2]吡啶并[3,4-d]噠
Figure 111132707-A0202-12-0215-547
-9-基]雙環[2.2.2]辛烷-1-腈及4-[(S)-5-甲基-4-((S)-1,1,1-三氟-2-羥基丙烷-2-基)-5,6-二氫吡唑并[1’,5’：1,2]吡啶并[3,4-d]噠
Figure 111132707-A0202-12-0215-548
-9-基]雙環[2.2.2]辛烷-1-腈
Figure 111132707-A0202-12-0215-311
將於先前步驟獲得之4-[(R)-5-甲基-4-((R)-1,1,1-三氟-2-羥基丙烷-2-基)-5,6-二氫吡唑并[1’,5’：1,2]吡啶并[3,4-d]噠
Figure 111132707-A0202-12-0215-549
-9-基]雙環[2.2.2]辛烷-1-甲醯胺及4-[(S)-5-甲基-4-((S)-1,1,1-三氟-2-羥基丙烷-2-基)-5,6-二氫吡唑并[1’,5’：1,2]吡啶并[3,4-d]噠
Figure 111132707-A0202-12-0215-550
-9-基]雙環[2.2.2]辛烷-1-甲醯胺之混合物(5.4mg)之四氫呋喃(0.27ml)溶液於冰冷下添加三乙胺(0.008ml)及三氟乙酸酐(0.003ml)，攪拌30分鐘。追加三乙胺(0.008ml)及三氟乙酸酐(0.003ml)，攪拌30分鐘。於反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鈉乾燥，減壓下蒸餾去除溶劑。獲得之殘渣以薄層矽膠管柱層析(乙酸乙酯：己烷=3：2)精製，獲得標題化合物(4mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)1.09(d,J=6.70Hz,3H),1.80-1.90(m,6H),1.94-2.04(m,9H),4.04-4.35(m,3H),6.94(s,1H),7.27(s,1H),9.48(s,1H).
製造例15
3-[(R)-5-甲基-4-((R)-1,1,1-三氟-2-羥基丙烷-2-基)-5,6-二氫吡唑并[1’,5’：1,2]吡啶并[3,4-d]噠
Figure 111132707-A0202-12-0216-551
-9-基]雙環[1.1.1]戊烷-1-腈及3-[(S)-5-甲基-4-((S)-1,1,1-三氟-2-羥基丙烷-2-基)-5,6-二氫吡唑并[1’,5’：1,2]吡啶并[3,4-d]噠
Figure 111132707-A0202-12-0216-552
-9-基]雙環[1.1.1]戊烷-1-腈(實施例104)之合成
第1步驟
3-{3-[5-{1-[(第三丁基二甲基矽基)氧基]丙烷-2-基}-6-(1-乙氧基乙烯基)噠
Figure 111132707-A0202-12-0216-553
-4-基]-1-羥基丙-2-炔-1-基}雙環[1.1.1]戊烷-1-羧酸甲酯
Figure 111132707-A0202-12-0216-313
於氬環境下，於製造例13之第3步驟獲得之4-{1-[(第三丁基二甲基矽基)氧基]丙烷-2-基}-3-(1-乙氧基乙烯基)-5-乙炔基噠
Figure 111132707-A0202-12-0216-554
(65mg)之四氫呋喃(0.65ml)溶液中，於-75℃滴下2M二異丙基胺基鋰/四氫呋喃-庚烷-乙基苯溶液(0.13ml)，攪拌30分鐘。將3-甲醯基雙環[1.1.1]戊烷-1-羧酸甲酯(38mg)之四氫呋喃(0.65ml)溶液從套管滴下，於-40℃攪拌1小時。再次追加2M二異丙基胺基鋰/四氫呋喃-庚烷-乙基苯溶液(0.13ml)及3-甲醯基雙環[1.1.1]戊烷-1-羧酸甲酯(38mg)之四氫呋喃(0.65ml)溶液，於-30℃攪拌1小時。於反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鈉乾燥，減壓下蒸餾去除溶劑。獲得之殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯：己烷)精製，獲得標題化合物之粗生成物 (40mg)。
第2步驟
3-{3-[5-{1-[(第三丁基二甲基矽基)氧基]丙烷-2-基}-6-(1-乙氧基乙烯基)噠
Figure 111132707-A0202-12-0217-555
-4-基]丙醯基}雙環[1.1.1]戊烷-1-羧酸甲酯
Figure 111132707-A0202-12-0217-314
於先前步驟獲得之3-{3-[5-{1-[(第三丁基二甲基矽基)氧基]丙烷-2-基}-6-(1-乙氧基乙烯基)噠
Figure 111132707-A0202-12-0217-556
-4-基]-1-羥基丙-2-炔-1-基}雙環[1.1.1]戊烷-1-羧酸甲酯(40mg)之二氯甲烷(1.2ml)溶液中添加二氧化錳(400mg)，於室溫攪拌整晚。將反應液以乙酸乙酯稀釋，不溶物以矽藻土過濾。將濾液減壓濃縮，獲得之殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯：己烷)精製，獲得標題化合物之粗生成物(25mg)。
第3步驟
3-{5-[5-{1-[(第三丁基二甲基矽基)氧基]丙烷-2-基}-6-(1-乙氧基乙烯基)噠
Figure 111132707-A0202-12-0217-557
-4-基]-1H-吡唑-3-基}雙環[1.1.1]戊烷-1-羧酸甲酯
Figure 111132707-A0202-12-0218-315
於先前步驟獲得之3-{3-[5-{1-[(第三丁基二甲基矽基)氧基]丙烷-2-基}-6-(1-乙氧基乙烯基)噠
Figure 111132707-A0202-12-0218-558
-4-基]丙醯基}雙環[1.1.1]戊烷-1-羧酸甲酯(25mg)之乙醇(1.0ml)溶液中添加肼1水合物(0.003ml)，於85℃攪拌1小時。將反應液減壓濃縮，獲得之殘渣以薄層矽膠管柱層析(乙酸乙酯：氯仿=1：1)精製，獲得標題化合物之粗生成物(15mg)。
第4步驟
3-{5-[6-(1-乙氧基乙烯基)-5-(1-羥基丙烷-2-基)噠
Figure 111132707-A0202-12-0218-559
-4-基]-1H-吡唑-3-基}雙環[1.1.1]戊烷-1-羧酸甲酯
Figure 111132707-A0202-12-0218-316
於先前步驟獲得之3-{5-[5-{1-[(第三丁基二甲基矽基)氧基]丙烷-2-基}-6-(1-乙氧基乙烯基)噠
Figure 111132707-A0202-12-0218-560
-4-基]-1H-吡唑-3-基}雙環[1.1.1]戊烷-1-羧酸甲酯(15mg)之四氫呋喃(0.5ml)溶液中，於冰冷下添加1M四丁基氟化銨/四氫呋喃溶 液(0.044ml)，攪拌10分鐘。回到室溫，攪拌1小時後添加飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鈉乾燥，減壓下蒸餾去除溶劑。獲得之殘渣以薄層矽膠管柱層析(乙酸乙酯)精製，獲得標題化合物之粗生成物(11.5mg)。
第5步驟
3-[4-(1-乙氧基乙烯基)-5-甲基-5,6-二氫吡唑并[1’,5’：1,2]吡啶并[3,4-d]噠
Figure 111132707-A0202-12-0219-561
-9-基]雙環[1.1.1]戊烷-1-羧酸甲酯
Figure 111132707-A0202-12-0219-317
於先前步驟獲得之3-{5-[6-(1-乙氧基乙烯基)-5-(1-羥基丙烷-2-基)噠
Figure 111132707-A0202-12-0219-562
-4-基]-1H-吡唑-3-基}雙環[1.1.1]戊烷-1-羧酸甲酯(11.5mg)之四氫呋喃(0.3ml)溶液中添加三苯基膦(11.5mg)及1,1’-偶氮二(N,N-二甲基甲醯胺)(7.5mg)，於室溫攪拌整晚。將反應液減壓濃縮，獲得之殘渣以薄層矽膠管柱層析(乙酸乙酯；己烷=9：1)精製，獲得標題化合物之粗生成物(9.5mg)。
第6步驟
3-(4-乙醯基-5-甲基-5,6-二氫吡唑并[1’,5’：1,2]吡啶并[3,4-d]噠
Figure 111132707-A0202-12-0219-563
-9-基)雙環[1.1.1]戊烷-1-羧酸甲酯
Figure 111132707-A0202-12-0220-318
於先前步驟獲得之3-[4-(1-乙氧基乙烯基)-5-甲基-5,6-二氫吡唑并[1’,5’：1,2]吡啶并[3,4-d]噠
Figure 111132707-A0202-12-0220-564
-9-基]雙環[1.1.1]戊烷-1-羧酸甲酯(9mg)之四氫呋喃(0.13ml)及甲醇(0.13ml)之混合溶液中添加6N鹽酸(0.025ml)，於室溫攪拌2小時。追加6N鹽酸(0.025ml)，於室溫攪拌2小時。於反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鈉乾燥，減壓下蒸餾去除溶劑。獲得之殘渣以薄層矽膠管柱層析(乙酸乙酯：氯仿=2：1)精製，獲得標題化合物之粗生成物(7.5mg)。
第7步驟
3-[(R)-5-甲基-4-((R)-1,1,1-三氟-2-羥基丙烷-2-基)-5,6-二氫吡唑并[1’,5’：1,2]吡啶并[3,4-d]噠
Figure 111132707-A0202-12-0220-565
-9-基]雙環[1.1.1]戊烷-1-羧酸甲酯及3-[(S)-5-甲基-4-((S)-1,1,1-三氟-2-羥基丙烷-2-基)-5,6-二氫吡唑并[1’,5’：1,2]吡啶并[3,4-d]噠
Figure 111132707-A0202-12-0220-566
-9-基]雙環[1.1.1]戊烷-1-羧酸甲酯
Figure 111132707-A0202-12-0220-320
於氬環境下，於先前步驟獲得之3-(4-乙醯基-5-甲基-5,6-二氫吡唑并[1’,5’：1,2]吡啶并[3,4-d]噠
Figure 111132707-A0202-12-0221-567
-9-基)雙環[1.1.1]戊烷-1-羧酸甲酯(7.5mg)之四氫呋喃(0.25ml)溶液中，於冰冷下添加三甲基(三氟甲基)矽烷(0.0065ml)及氟化銫(1.0mg)，攪拌1小時。再次添加三甲基(三氟甲基)矽烷(0.0065ml)及氟化銫(1.0mg)，於冰冷下攪拌1小時。於反應液中添加甲醇(0.25ml)及碳酸鉀(12mg)，於室溫攪拌2小時。於反應液中添加飽和食鹽水，以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鈉乾燥，減壓下蒸餾去除溶劑。獲得之殘渣以薄層矽膠管柱層析(乙酸乙酯：氯仿=3：2)精製，獲得標題化合物之粗生成物(6.5mg)。
第8步驟
3-[(R)-5-甲基-4-((R)-1,1,1-三氟-2-羥基丙烷-2-基)-5,6-二氫吡唑并[1’,5’：1,2]吡啶并[3,4-d]噠
Figure 111132707-A0202-12-0221-568
-9-基]雙環[1.1.1]戊烷-1-羧酸及3-[(S)-5-甲基-4-((S)-1,1,1-三氟-2-羥基丙烷-2-基)-5,6-二氫吡唑并[1’,5’：1,2]吡啶并[3,4-d]噠
Figure 111132707-A0202-12-0221-569
-9-基]雙環[1.1.1]戊烷-1-羧酸
Figure 111132707-A0202-12-0221-321
於先前步驟獲得之3-[(R)-5-甲基-4-((R)-1,1,1-三氟-2-羥基丙烷-2-基)-5,6-二氫吡唑并[1’,5’：1,2]吡啶并[3,4-d]噠
Figure 111132707-A0202-12-0221-570
-9-基]雙環[1.1.1]戊烷-1-羧酸甲 酯及3-[(S)-5-甲基-4-((S)-1,1,1-三氟-2-羥基丙烷-2-基)-5,6-二氫吡唑并[1’,5’：1,2]吡啶并[3,4-d]噠
Figure 111132707-A0202-12-0222-571
-9-基]雙環[1.1.1]戊烷-1-羧酸甲酯之混合物(6.5mg)之四氫呋喃(0.065ml)及乙醇(0.26ml)之混合溶液中添加4N氫氧化鈉水溶液(0.039ml)，於60℃攪拌2小時。於反應液中添加2N鹽酸(0.077ml)，以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鈉乾燥，減壓下蒸餾去除溶劑。獲得之殘渣(6mg)以原狀於下一步驟使用。
第9步驟
3-[(R)-5-甲基-4-((R)-1,1,1-三氟-2-羥基丙烷-2-基)-5,6-二氫吡唑并[1’,5’：1,2]吡啶并[3,4-d]噠
Figure 111132707-A0202-12-0222-572
-9-基]雙環[1.1.1]戊烷-1-甲醯胺及3-[(S)-5-甲基-4-((S)-1,1,1-三氟-2-羥基丙烷-2-基)-5,6-二氫吡唑并[1’,5’：1,2]吡啶并[3,4-d]噠
Figure 111132707-A0202-12-0222-573
-9-基]雙環[1.1.1]戊烷-1-甲醯胺
Figure 111132707-A0202-12-0222-322
於先前步驟獲得之3-[(R)-5-甲基-4-((R)-1,1,1-三氟-2-羥基丙烷-2-基)-5,6-二氫吡唑并[1’,5’：1,2]吡啶并[3,4-d]噠
Figure 111132707-A0202-12-0222-574
-9-基]雙環[1.1.1]戊烷-1-羧酸及3-[(S)-5-甲基-4-((S)-1,1,1-三氟-2-羥基丙烷-2-基)-5,6-二氫吡唑并[1’,5’：1,2]吡啶 并[3,4-d]噠
Figure 111132707-A0202-12-0223-575
-9-基]雙環[1.1.1]戊烷-1-羧酸之混合物(6mg)之N,N-二甲基甲醯胺(0.32ml)溶液中添加7M氨/甲醇溶液(0.011ml)及1-[二(二甲胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(9.0mg)，於室溫攪拌整晚。將反應液減壓濃縮，獲得之殘渣以薄層矽膠管柱層析(乙酸乙酯：甲醇=10：1)精製，獲得標題化合物之粗生成物(6.0mg)。
第10步驟
3-[(R)-5-甲基-4-((R)-1,1,1-三氟-2-羥基丙烷-2-基)-5,6-二氫吡唑并[1’,5’：1,2]吡啶并[3,4-d]噠
Figure 111132707-A0202-12-0223-576
-9-基]雙環[1.1.1]戊烷-1-腈及3-[(S)-5-甲基-4-((S)-1,1,1-三氟-2-羥基丙烷-2-基)-5,6-二氫吡唑并[1’,5’：1,2]吡啶并[3,4-d]噠
Figure 111132707-A0202-12-0223-577
-9-基]雙環[1.1.1]戊烷-1-腈
Figure 111132707-A0202-12-0223-323
於先前步驟獲得之3-[(R)-5-甲基-4-((R)-1,1,1-三氟-2-羥基丙烷-2-基)-5,6-二氫吡唑并[1’,5’：1,2]吡啶并[3,4-d]噠
Figure 111132707-A0202-12-0223-578
-9-基]雙環[1.1.1]戊烷-1-甲醯胺及3-[(S)-5-甲基-4-((S)-1,1,1-三氟-2-羥基丙烷-2-基)-5,6-二氫吡唑并[1’,5’：1,2]吡啶并[3,4-d]噠
Figure 111132707-A0202-12-0223-579
-9-基]雙環[1.1.1]戊烷-1-甲醯胺之混合物(6mg)之四氫呋喃 (0.3ml)溶液中，於冰冷下添加三乙胺(0.010ml)及三氟乙酸酐(0.004ml)，攪拌30分鐘。於反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，過濾去除不溶物。將濾液減壓濃縮，獲得之殘渣以薄層矽膠管柱層析(乙酸乙酯：己烷=3：2)精製，獲得標題化合物(3.5mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)1.09(d,J=6.94Hz,3H),1.98(s,3H),2.57(s,6H),4.08-4.37(m,3H),6.99(s,1H),7.29(s,1H),9.49(s,1H).
製造例16
(1S,4r)-1-甲基-4-((S)-4-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羥基丙烷-2-基)-4,5-二氫-7H-異噁唑并[5,4-e]吲唑-7-基)環己烷-1-醇(實施例105)之合成
第1步驟
(1R,2S,5R)-2-異丙基-5-甲基環己基3-氧代丁酸酯
Figure 111132707-A0202-12-0224-324
將(-)-薄荷醇(19.9g)於甲苯(100ml)中混合。於室溫下添加2,2,6-三甲基-1,3-二噁英(dioxine)-4-酮(20g)，使用迪安-斯塔克(Dean-Stark)裝置，於140℃攪拌1.5小時。將反應液減壓濃縮。將獲得之殘渣減壓蒸餾，獲得標題化合物(28.18g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)0.77(d,J=6.73Hz,3H),0.79-2.09(m,15H),2.26(s,3H),3.43(s,2H),4.74(td,J=11.03,4.24Hz,1H)
第2步驟
(1R,2S,5R)-2-異丙基-5-甲基環己基(1R,2S)-2-甲基-4,6-二側氧基環己烷-1-羧酸酯
Figure 111132707-A0202-12-0225-325
將於先前步驟獲得之(1R,2S,5R)-2-異丙基-5-甲基環己基3-氧代丁酸酯(28.18g)於第三丁醇(127ml)中混合。添加第三丁醇鉀(12.91g)，於125℃攪拌45分鐘。於此反應液中滴下巴豆酸乙酯(13.72ml)，於加熱回流1.5小時下攪拌之。將反應液於室溫冷卻後添加5v/v%硫酸水溶液(100ml)及二氯甲烷(120ml)，分層之。水層以二氯甲烷(120ml)萃取2次。將合併之有機層以硫酸鈉乾燥後減壓濃縮。將獲得之殘渣於甲苯(120ml)中混合，於120℃攪拌30分鐘。邊放冷至室溫邊攪拌整晚。濾取獲得之固體，獲得標題化合物(7.76g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)0.78(d,J=6.73Hz,3H),0.91(t,J=7.11Hz,6H),0.98-1.07(m,1H),1.10(d,J=6.73Hz,3H),1.36-1.46(m,1H),1.46-1.78(m,5H),1.82-1.96(m,1H),1.97-2.09(m,1H),2.39(dd,J=15.71,8.98Hz,1H),2.56-2.68(m,1H),2.81(dd,J=15.71,4.49Hz,1H),3.30(d,J=8.98Hz,1H),3.40(d,J=17.20Hz,1H),3.63(d,J=17.20Hz,1H),4.79(td,J=10.85,4.49Hz,1H)
第3步驟
(1R,2S,5R)-2-異丙基-5-甲基環己基(1R,2S,E)-3-((二甲胺基)亞甲基)-6-甲基-2,4-二側氧基環己烷-1-羧酸酯
Figure 111132707-A0202-12-0226-326
將於先前步驟獲得之(1R,2S,5R)-2-異丙基-5-甲基環己基(1R,2S)-2-甲基-4,6-二側氧基環己烷-1-羧酸酯(7.76g)於N,N-二甲基甲醯胺二甲基縮醛(6.74ml)中混合。將反應液於120℃攪拌1小時。將反應液減壓濃縮，使用甲苯進行共沸2次。將獲得之殘渣減壓乾燥，獲得標題化合物之粗生成物(8.7g)。
第4步驟
(1R,2S,5R)-2-異丙基-5-甲基環己基(5R,6S)-1-(4-甲氧基苯甲基)-6-甲基-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-5-羧酸酯及(1R,2S,5R)-2-異丙基-5-甲基環己基(5R,6S)-2-(4-甲氧基苯甲基)-6-甲基-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-2H-吲唑-5-羧酸酯之混合物
Figure 111132707-A0202-12-0226-327
於先前步驟獲得之(1R,2S,5R)-2-異丙基-5-甲基環己基(1R,2S,E)-3-((二甲胺基)亞甲基)-6-甲基-2,4-二側氧基環己烷-1-羧酸酯之粗生成物(8g)及(4-甲氧基苯甲基)肼鹽酸鹽(4.34g)中添加異丙醇(120ml)後於50℃攪拌30分鐘。 於反應液中添加乙酸(6.27ml)，於140℃攪拌6小時。將反應液放冷至室溫後減壓濃縮。於獲得之殘渣中添加乙酸乙酯及1N氫氧化鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取。有機層依序以水及飽和氯化鈉水溶液洗淨，以相分離機過濾後將濾液減壓濃縮，獲得標題化合物之粗生成物(9.85g)。
第5步驟
(S)-1-(4-甲氧基苯甲基)-6-甲基-1,5,6,7-四氫-4H-吲唑-4-酮及(S)-2-(4-甲氧基苯甲基)-6-甲基-2,5,6,7-四氫-4H-吲唑-4-酮之混合物
Figure 111132707-A0202-12-0227-329
將於先前步驟獲得之(1R,2S,5R)-2-異丙基-5-甲基環己基(5R,6S)-1-(4-甲氧基苯甲基)-6-甲基-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-5-羧酸酯及(1R,2S,5R)-2-異丙基-5-甲基環己基(5R,6S)-2-(4-甲氧基苯甲基)-6-甲基-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-2H-吲唑-5-羧酸酯之混合物之粗生成物(9.85g)於DMSO(148ml)-水(4.93ml)中混合。於此混合物中添加4-二甲胺基吡啶(4.25g)，於160℃攪拌4小時。於室溫，於反應液中添加水，使用甲苯萃取。有機層依序以水及飽和氯化鈉水溶液洗淨，以相分離機過濾後將濾液減壓濃縮。獲得之殘渣以矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=80：20至24：76)精製，獲得標題化合物之混合物(3.7g)。
第6步驟
(4S)-8b-羥基-6-(4-甲氧基苯甲基)-4-甲基-3a,5,6,8b-四氫-4H-異噁唑并[5,4-e]吲唑-3-羧酸乙酯及(4S)-8b-羥基-7-(4-甲氧基苯甲基)-4-甲基-3a,5,7,8b-四氫-4H-異噁唑并[5,4-e]吲唑-3-羧酸乙酯之混合物
Figure 111132707-A0202-12-0228-330
將2-氯-2-(羥基亞胺基)乙酸乙酯(2.489g)於四氫呋喃(37ml)中混合。於此溶液中，於-78℃滴下1.3M雙(三甲基矽基)醯胺化鋰/四氫呋喃溶液(13.69ml)，調製腈氧化物溶液。於其他之反應容器將於先前步驟獲得之(S)-1-(4-甲氧基苯甲基)-6-甲基-1,5,6,7-四氫-4H-吲唑-4-酮及(S)-2-(4-甲氧基苯甲基)-6-甲基-2,5,6,7-四氫-4H-吲唑-4-酮之混合物(3.7g)於四氫呋喃(37ml)中混合。於此溶液中，於-78℃滴下1.3M雙(三甲基矽基)醯胺化鋰/四氫呋喃溶液(12.63ml)。將此反應混合物通過套管滴下於-78℃冷卻之前述之腈氧化物溶液中，攪拌1小時。將此反應混合物邊昇溫至室溫邊攪拌1小時。於反應混合物中，於室溫滴下2N鹽酸(41.1ml)後添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取2次。有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨，以硫酸鈉乾燥。過濾去除硫酸鈉，將濾液減壓濃縮。獲得之殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯：己烷=40：60至85：15)精製，獲得標題化合物之粗生成物(3.4g)。
第7步驟
(S)-6-(4-甲氧基苯甲基)-4-甲基-5,6-二氫-4H-異噁唑并[5,4-e]吲唑-3-羧酸乙酯及(S)-7-(4-甲氧基苯甲基)-4-甲基-5,7-二氫-4H-異噁唑并[5,4-e]吲唑-3-羧酸乙酯之混合物
Figure 111132707-A0202-12-0229-331
將於先前步驟獲得之(4S)-8b-羥基-6-(4-甲氧基苯甲基)-4-甲基-3a,5,6,8b-四氫-4H-異噁唑并[5,4-e]吲唑-3-羧酸乙酯及(4S)-8b-羥基-7-(4-甲氧基苯甲基)-4-甲基-3a,5,7,8b-四氫-4H-異噁唑并[5,4-e]吲唑-3-羧酸乙酯之混合物(3.4g)溶解於四氫呋喃(77.16ml)。於冰冷下，於反應液中依序添加三乙胺(3.69ml)及甲磺酸酐(1.998g)。將反應液於0℃攪拌30分鐘。於室溫下，於反應液中添加三乙胺(3.69ml)，於70℃加熱回流整晚。將反應液減壓濃縮。於獲得之殘渣，於室溫添加飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨，以硫酸鎂乾燥。過濾去除硫酸鎂，將濾液減壓濃縮。獲得之殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯：己烷=25：75至80：20)精製，獲得標題化合物之混合物(2.4g)。
第8步驟
(S)-1-(6-(4-甲氧基苯甲基)-4-甲基-5,6-二氫-4H-異噁唑并[5,4-e]吲唑-3-基)乙烷-1-酮及(S)-1-(7-(4-甲氧基苯甲基)-4-甲基-5,7-二氫-4H-異噁唑并[5,4-e]吲唑-3-基)乙烷-1-酮之混合物
Figure 111132707-A0202-12-0230-333
將於先前步驟獲得之(S)-6-(4-甲氧基苯甲基)-4-甲基-5,6-二氫-4H-異噁唑并[5,4-e]吲唑-3-羧酸乙酯及(S)-7-(4-甲氧基苯甲基)-4-甲基-5,7-二氫-4H-異噁唑并[5,4-e]吲唑-3-羧酸乙酯之混合物(2.4g)溶解於甲苯(24ml)。於-20℃冷卻下滴下三乙胺(4.1ml)及1.04M甲基溴化鎂/四氫呋喃溶液(7.85ml)之混合液，於0℃攪拌1小時。於冰冷下再滴下三乙胺(1.27ml)及1.08M甲基溴化鎂/四氫呋喃溶液(2.4ml)之混合液，於0℃攪拌1小時。於反應混合物中添加2N鹽酸，以乙酸乙酯萃取2次。有機層依序以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和氯化鈉水溶液洗淨，以硫酸鎂乾燥。過濾去除硫酸鎂，將濾液減壓濃縮。獲得之殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯：己烷=30：70至53：47)精製，獲得標題化合物之混合物(1.54g)。
第9步驟
(S)-1-(4-甲基-5,6-二氫-4H-異噁唑并[5,4-e]吲唑-3-基)乙烷-1-酮
Figure 111132707-A0202-12-0230-334
將於先前步驟獲得之(S)-1-(6-(4-甲氧基苯甲基)-4-甲基-5,6-二氫-4H-異噁唑并[5,4-e]吲唑-3-基)乙烷-1-酮及(S)-1-(7-(4-甲氧基苯甲基)-4-甲基-5,7-二氫-4H-異噁唑并[5,4-e]吲唑-3-基)乙烷-1-酮之混合物(1.2g)於三氟乙酸(11.6ml)中混合。於反應液中添加苯甲醚(0.75ml)之後於微波(Biotage(註冊商標)Initiator+)照射下於130℃攪拌1小時。於反應混合物中添加甲苯，減壓濃縮。獲得之殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯：己烷=20：80至85：15)精製，獲得標題化合物(0.71g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)0.99(d,J=6.94Hz,3H),2.58(s,3H),2.70-2.81(m,1H),2.88-3.00(m,1H),3.41-3.52(m,1H),8.20(s,1H),13.07(s,1H)
第10步驟
1-((S)-7-((1r,4r)-4-(甲氧基甲氧基)-4-甲基環己基)-4-甲基-5,7-二氫-4H-異噁唑并[5,4-e]吲唑-3-基)乙烷-1-酮及1-((S)-6-((1r,4r)-4-(甲氧基甲氧基)-4-甲基環己基)-4-甲基-5,6-二氫-4H-異噁唑并[5,4-e]吲唑-3-基)乙烷-1-酮之混合物
Figure 111132707-A0202-12-0231-336
將於先前步驟獲得之(S)-1-(4-甲基-5,6-二氫-4H-異噁唑并[5,4-e]吲唑-3-基)乙烷-1-酮(0.8g)於二甲基甲醯胺(0.728ml)中混合。於反應液中添加碳酸銫(2.184g)及順式-4-(甲氧基甲氧基)-4-甲基環己基甲磺酸酯(0.1314g)，於80℃ 攪拌3小時。於室溫，於反應液中添加飽和氯化銨水溶液後以乙酸乙酯萃取。有機層依序以水及飽和氯化鈉水溶液洗淨，以硫酸鈉乾燥。過濾去除硫酸鈉後將濾液減壓濃縮。獲得之殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯：己烷=12：88至100：0)精製，獲得標題化合物之混合物(897.9mg)。
第11步驟
(R)-1,1,1-三氟-2-((S)-7-((1r,4S)-4-(甲氧基甲氧基)-4-甲基環己基)-4-甲基-5,7-二氫-4H-異噁唑并[5,4-e]吲唑-3-基)丙烷-2-醇及(R)-1,1,1-三氟-2-((S)-6-((1r,4S)-4-(甲氧基甲氧基)-4-甲基環己基)-4-甲基-5,6-二氫-4H-異噁唑并[5,4-e]吲唑-3-基)丙烷-2-醇之混合物
Figure 111132707-A0202-12-0232-337
將於先前步驟獲得之1-((S)-7-((1r,4r)-4-(甲氧基甲氧基)-4-甲基環己基)-4-甲基-5,7-二氫-4H-異噁唑并[5,4-e]吲唑-3-基)乙烷-1-酮及1-((S)-6-((1r,4r)-4-(甲氧基甲氧基)-4-甲基環己基)-4-甲基-5,6-二氫-4H-異噁唑并[5,4-e]吲唑-3-基)乙烷-1-酮之混合物(897.9mg)於N,N-二甲基乙醯胺(4.041ml)中混合。於冰冷下，於此混合物中添加乙酸鋰(42.8mg)後滴下(三氟甲基)三甲基矽烷(0.481ml)。將反應混合物於冰冷下攪拌1小時。於冰冷下添加甲醇(0.404ml)及碳酸鉀 (0.359g)，於室溫攪拌整晚。於反應混合物中添加水，以乙酸乙酯萃取2次。有機層依序以水及飽和氯化鈉水溶液洗淨，以硫酸鈉乾燥。過濾去除硫酸鈉後將濾液減壓濃縮。獲得之殘渣以矽膠層析(乙酸乙酯：己烷=8：92至66：34)精製，獲得標題化合物之混合物(774mg)。
第12步驟
(1S,4r)-1-甲基-4-((S)-4-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羥基丙烷-2-基)-4,5-二氫-7H-異噁唑并[5,4-e]吲唑-7-基)環己烷-1-醇
Figure 111132707-A0202-12-0233-338
將於先前步驟獲得之(R)-1,1,1-三氟-2-((S)-7-((1r,4S)-4-(甲氧基甲氧基)-4-甲基環己基)-4-甲基-5,7-二氫-4H-異噁唑并[5,4-e]吲唑-3-基)丙烷-2-醇及(R)-1,1,1-三氟-2-((S)-6-((1r,4S)-4-(甲氧基甲氧基)-4-甲基環己基)-4-甲基-5,6-二氫-4H-異噁唑并[5,4-e]吲唑-3-基)丙烷-2-醇之混合物(774mg)於四氫呋喃(6.656ml)中混合。於室溫，於反應液中添加6N鹽酸(1.251ml)，於60℃攪拌30分鐘。於冰冷下，於反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液後以乙酸乙酯萃取2次。有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨，以硫酸鈉乾燥。過濾去除硫酸鈉，將濾液減壓濃縮。獲得之殘渣以矽膠層析(乙酸乙酯：己烷=80：20至100：0)精製。將含有 高極性異構物之片斷減壓濃縮，添加乙酸乙酯(1ml)，於室溫攪拌。濾取析出之固體，獲得標題化合物(192.8mg)。標題化合物之立體配置藉由X射線結晶結構解析決定。
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)1.03(d,J=6.73Hz,3H),1.16(s,3H),1.50-1.62(m,4H),1.74(s,3H),1.87-1.99(m,4H),2.71(d,J=16.09Hz,1H),2.84(dd,J=16.09,6.73Hz,1H),3.35-3.37(m,1H),4.14-4.19(m,1H),4.40(s,1H),7.03(s,1H),8.22(s,1H)
藉由與上述製造方法1至製造方法10及製造例1至16相同之方法，又，因應所需藉由使用其他公知之方法，可獲得實施例1至105之化合物。以下之表中顯示實施例化合物之結構式及物性值。表中之備註表示以下之內容。
備註
1(實施例14至24、26、27、29、30、32、34至39、42至58、99及101至104)外消旋體
2(實施例26)
環丁烷部之順式-反式未決定，實施例29之順式-反式異構物
3(實施例27)
環丁烷部之順式-反式未決定、實施例30之順式-反式異構物
4(實施例29)
環丁烷部之順式-反式未決定、實施例26之順式-反式異構物
5(實施例30)
環丁烷部之順式-反式未決定、實施例27之順式-反式異構物
[表1-1]
Figure 111132707-A0202-12-0235-341
[表1-2]
Figure 111132707-A0202-12-0236-342
[表1-3]
Figure 111132707-A0202-12-0237-343
[表1-4]
Figure 111132707-A0202-12-0238-344
[表1-5]
Figure 111132707-A0202-12-0239-345
[表1-6]
Figure 111132707-A0202-12-0240-346
[表1-7]
Figure 111132707-A0202-12-0241-347
[表1-8]
Figure 111132707-A0202-12-0242-348
[表1-9]
Figure 111132707-A0202-12-0243-349
[表1-10]
Figure 111132707-A0202-12-0244-350
[表1-11]
Figure 111132707-A0202-12-0245-351
[表1-12]
Figure 111132707-A0202-12-0246-352
[表1-13]
Figure 111132707-A0202-12-0247-353
[表1-14]
Figure 111132707-A0202-12-0248-354
[表1-15]
Figure 111132707-A0202-12-0249-355
[表1-16]
Figure 111132707-A0202-12-0250-356
[表1-17]
Figure 111132707-A0202-12-0251-357
[表1-18]
Figure 111132707-A0202-12-0252-358
[表1-19]
Figure 111132707-A0202-12-0253-359
[表1-20]
Figure 111132707-A0202-12-0254-360
[表1-21]
Figure 111132707-A0202-12-0255-361
[表1-22]
Figure 111132707-A0202-12-0256-362
[表1-23]
Figure 111132707-A0202-12-0257-363
試驗例1
(PDHK2活性抑制作用)
人類PDHK2(hPDHK2，NCBI參考數據庫登錄號(Reference Database Accession number)NM_002611.4)時，以將hPDHK2 cDNA殖株(clone)(pReceiver-M01/PDK2-GeneCopoeia公司製造)為基礎，利用聚合酶連鎖反應(PCR)製作於N末端附加有FLAG-Tag序列之改變hPDHK2 cDNA，與pET-17b載體(Merck KgaA，型號69663-3)之NdeI/EcoRI位點連結。將重組構築體轉形(transform)至大腸桿菌株DH5α內。鑑定重組殖株，將質體DNA單離，分析DNA序列。選擇具有予想核酸序列之1殖株用於表現作業。
為了表現hPDHK2活性，將含有改變hPDHK2 cDNA之pET17b載體轉形至大腸桿菌株BL21(DE3)(Merck KgaA，型號69450-4)內。將大腸桿菌於30℃增殖至達到光學濃度0.6(600nmol/L)。藉由添加500μmol/L異丙基-β-硫代半乳糖苷，誘導蛋白質表現。將大腸桿菌於20℃培養17至18小時後藉由離心分離採取之。將採取之大腸桿菌以懸濁用緩衝液(20mmol/L HEPES-NaOH、500mmol/L氯化鈉、1%乙二醇、0.1%普朗尼克(Pluronic)(註冊商標)F-68(pH8.0)、cOmplete，EDTA-free(羅氏公司)(pH8.0))再懸濁後，藉由微流化器(Microfluidizer)M-110H(瑞穗工業股份有限公司製造)進行破碎。以離心分離去除沈澱後，將上清液添加於DDDDK標記之蛋白純化凝膠(DDDDK-tagged Protein PURIFICATION GEL)(MBL公司製造，型號3329)。以洗淨用緩衝液(20mmol/L HEPES-NaOH、500mmol/L氯化鈉、1%乙二醇、0.1%普朗尼克F-68(pH8.0))將DDDDK標記蛋白純化凝膠洗淨後，以溶出用緩衝液1(20mmol/L HEPES-NaOH、100μg/mL肽(胺基酸序列DYKDDDDK)(序列編號1)、500mmol/L氯化鈉、1%乙二醇、0.1% 普朗尼克F-68(pH8.0))將結合蛋白質溶出。將含有FLAG-Tag附加蛋白質之溶出區分匯集，藉由超濾法進行濃縮後添加於凝膠過濾管柱(HiLoad 26/60 Superdex 200(GE醫療保健公司製造，型號17-1070-01))，以溶出用緩衝液2(20mmol/L HEPES-NaOH、150mmol/L氯化鈉、0.5mmol/L乙二胺四乙酸(EDTA)、1%乙二醇、0.1%普朗尼克F-68(pH8.0))溶出。將溶出區分匯集，保存於-80℃。
於檢測緩衝液(Assay buffer)(50mmol/L 3-嗎啉代丙磺酸(pH7.0)、20mmol/L磷酸氫二鉀、60mmol/L氯化鉀、2mmol/L氯化鎂、0.4mmol/L EDTA、0.2%泊洛沙姆(Poloxamer)、2mmol/L二硫蘇糖醇)中將PDH(豬心臟PDH複合體、Sigma公司製造P7032)及0.5μg/mL hPDHK2混合，使PDH之最終濃度成為0.025U/mL，於4℃培養(incubation)一晚，調製PDH/hPDHK2複合體溶液。
將PDH於檢測緩衝液中混合，使最終濃度成為0.025U/mL，於4℃培養一晚，調製PDH溶液。
受測化合物以DMSO稀釋。為了測定於PDH/hPDHK2複合體溶液中之受測化合物對PDHK活性之抑制作用，於384孔微孔盤(microplate)(Greiner Bio-One公司製造，781801)中添加PDH/hPDHK2複合體溶液20μL、受測化合物1.5μL及1.06μmol/LATP(以檢測緩衝液稀釋)8.5μL，於室溫進行PDHK反應45分鐘(受測化合物孔)。於對照孔，添加1.5μL的DMSO替代受測化合物。又，於空白孔，添加1.5μL的DMSO替代受測化合物，添加PDH溶液替代PDH/hPDHK2複合體溶液。為了測定受測化合物對於PDH溶液中固有之PDHK活性之抑制作用，於空白+受測化合物孔中添加受測化合物，添加PDH溶液替代PDH/hPDHK2複合體溶液。
接著，添加基質(5mmol/L丙酮酸鈉、5mmol/L輔酶A、12mmol/L NAD、5mmol/L硫胺素焦磷酸、以檢測緩衝液稀釋)10μL，於室溫培養90分鐘，測定殘存PDH活性。
以微量讀盤器測定各孔於340nm之吸光度，檢測出藉由PDH反應產生之NADH。從於PDH反應前後之吸光度變化算出於各孔之PDH活性。受測化合物處置試樣之PDH活性從式{受測化合物孔之PDH活性-(空白+受測化合物孔之PDH活性-空白孔之PDH活性)}算出。受測化合物之hPDHK2抑制率(%)從式[{(受測化合物處置試樣之PDH活性-對照孔之PDH活性)/(空白孔之PDH活性-對照孔之PDH活性)}×100]算出。IC50值為將受測化合物濃度及hPDHK2抑制率(%)為基礎，藉由邏輯回歸法算出。
結果示於下表。不能算出IC50值者顯示其分析之受測化合物之最低或最高濃度之抑制率。例如實施例102之化合物於100.0nM顯示3%之hPDHK2抑制率。
[表2-1]
Figure 111132707-A0202-12-0261-364
[表2-2]
Figure 111132707-A0202-12-0262-365
[表2-3]
Figure 111132707-A0202-12-0263-366
[表2-4]
Figure 111132707-A0202-12-0264-367
作為本發明之製劑例可列舉下述製劑。惟，本發明不限定於此等製劑例。
製劑例1：膠囊之製造
Figure 111132707-A0202-12-0264-368
將1)、2)、3)及4)混合，填充於明膠膠囊。
製劑例2：錠劑之製造
1)實施例1之化合物 10g
Figure 111132707-A0202-12-0265-369
將1)、2)及3)全量及30g之4)以水練合，真空乾燥後進行整粒。於此整粒末中將14g之4)及1g之5)混合，藉由打錠機進行打錠。藉由此等操作，可獲得每1錠含有實施例1之化合物10mg之錠劑1000錠。
製劑例3：注射劑之製造
Figure 111132707-A0202-12-0265-370
將1)及2)溶解之3)填充於注射劑用之容器，密閉後進行滅菌。
[產業上之可利用性]
本發明之式[I]、式[II]或式[III]之化合物或其製藥上容許之鹽由於具有PDHK抑制活性，可用作為用以治療或預防下列疾病的醫藥之有效成分：糖尿病(1型糖尿病、2型糖尿病等)、胰島素抗性症候群、代謝症候群、高血糖症、高乳酸血症、糖尿病合併症(糖尿病性神經病變、糖尿病性視網膜病變、糖尿病性腎病變、白內障等)、心臟衰竭(急性心臟衰竭、慢性心臟衰竭)、心肌症、心肌缺氧症、心肌梗塞、狹心症、脂質異常症、動脈粥樣硬化症、末梢動脈疾病、間歇性跛行、慢性阻塞性肺疾病、腦缺血症、腦中風、粒線體疾病、粒線體腦肌肉病變、癌、肺高血壓症、阿滋海默病、血管性癡呆症(大血管病型或小血管病 型之血管性癡呆症)、青光眼、糖尿病視網膜症、早產兒視網膜症、視網膜靜脈阻塞症、缺血性視神經症或慢性腎臟病。
TW202319051A_111132707_SEQL.xml
Figure 111132707-A0202-11-0003-582

Claims (31)

  1. 一種式[I]、式[II]或式[III]之化合物或其製藥上容許之鹽：
    Figure 111132707-A0202-13-0001-371
    式中，
    --為單鍵或雙鍵，
    X1、X2、X3、X4、X5、X6及X7各自獨立地為C或N，
    RA為下列(1)至(7)：
    (1)C1-6烷基，該C1-6烷基可經選自由羥基及氰基構成之群組中之1個取代基取代；
    (2)鹵C1-4烷基；
    (3)-ORa，Ra為下列(i)至(iv)：
    (i)C1-6烷基，該C1-6烷基可經選自由下列(a)至(f)構成之群組中之1個取代基取代：
    (a)羥基、
    (b)氰基、
    (c)C1-4烷氧基、
    (d)可經1個氰基取代之C3-6環烷基、
    (e)苯基、及
    (f)具有1個氧原子之4至6員飽和雜環基；
    (ii)鹵C1-4烷基、
    (iii)具有1個氧原子之4至6員飽和雜環基、或
    (iv)C3-6環烷基，該C3-6環烷基可經獨立地選自由C1-6烷基、羥基及氰基構成之群組中之1或2個取代基取代；
    (4)可經1個鹵素原子取代之苯基；
    (5)C3-6環烷基，該C3-6環烷基可經獨立地選自由下列(i)至(v)構成之群組中之1或2個取代基取代)：
    (i)鹵素原子、
    (ii)C1-4烷基、
    (iii)鹵C1-4烷基、
    (iv)羥基、及
    (v)氰基；
    (6)具有1個氧原子之4至6員之飽和雜環基；或
    (7)交聯C5-10環烷基，該交聯C5-10環烷基可經選自由下列(i)至(iv)構成之群組中之1個取代基取代：
    (i)C1-4烷氧基羰基、
    (ii)羥基C1-4烷基、
    (iii)鹵C1-4烷基、及
    (iv)氰基；
    m為0或1，
    RB為下列(1)至(7)：
    (1)苯基；
    (2)4至6員之飽和雜環基，其係具有獨立地選自氮原子及氧原子之1或2個雜原子；
    (3)6至10員之飽和稠合雜環基，其係具有獨立地選自氮原子及氧原子之1或2個雜原子，該飽和稠合雜環基可經1或2個鹵素原子取代；
    (4)6至10員之螺雜環基，其係具有獨立地選自氮原子及氧原子之1或2個雜原子，該螺雜環基可經1或2個鹵素原子取代；
    (5)5至10員之交聯雜環基，其係具有獨立地選自氮原子及氧原子之1或2個雜原子，該交聯雜環基可經獨立地選自由鹵素原子、氰基及羥基C1-4烷基構成之群組中之1或2個取代基取代；
    (6)交聯C5-10環烷基，該交聯C5-10環烷基可經選自由羥基C1-4烷基及氰基構成之群組中之1個取代基取代；或
    (7)-OCH2Cy1，Cy1為可經1個氰基取代之交聯C5-10環烷基；
    RC為下列(1)至(3)：
    (1)鹵C1-4烷基；
    (2)可經1個鹵素原子取代之C3-6環烷基；或
    (3)交聯C5-10環烷基，該交聯C5-10環烷基可經選自由氰基及C1-4烷氧基羰基構成之群組中之1個取代基取代。
  2. 如請求項1所述之化合物或其製藥上容許之鹽，其係式[I]之化合物或其製藥上容許之鹽。
  3. 如請求項1或2所述之化合物或其製藥上容許之鹽，其中，RA為下列(1)至(4)：
    (1)鹵C1-4烷基；
    (2)-ORa，Ra為下列(i)至(iv)：
    (i)C1-6烷基，該C1-6烷基可經選自由下列(a)至(c)構成之群組中之1個取代基取代：
    (a)羥基、
    (b)可經1個氰基取代之C3-6環烷基、及
    (c)具有1個氧原子之4至6員之飽和雜環基；
    (ii)鹵C1-4烷基；
    (iii)具有1個氧原子之4至6員之飽和雜環基；或
    (iv)C3-6環烷基，該C3-6環烷基可經獨立地選自由C1-6烷基、羥基及氰基構成之群組中之1或2個取代基取代；
    (3)C3-6環烷基，該C3-6環烷基可經獨立地選自由下列(i)至(iii)構成之群組中之1或2個取代基取代：
    (i)C1-4烷基、
    (ii)羥基、及
    (iii)氰基；或
    (4)具有1個氧原子之4至6員之飽和雜環基。
  4. 如請求項1或2所述之化合物或其製藥上容許之鹽，其中，m為0。
  5. 如請求項1所述之化合物或其製藥上容許之鹽，其係式[II-a]之 化合物或其製藥上容許之鹽，
    Figure 111132707-A0202-13-0005-372
    式中，RB為下列(1)至(4)：
    (1)6至10員之螺雜環基，其係具有獨立地選自氮原子及氧原子之1或2個雜原子，該螺雜環基可經1或2個鹵素原子取代；
    (2)5至10員之交聯雜環基，其係具有獨立地選自氮原子及氧原子之1或2個雜原子，該交聯雜環基可經獨立地選自由鹵素原子、氰基及羥基C1-4烷基構成之群組中之1或2個取代基取代；
    (3)交聯C5-10環烷基，該交聯C5-10環烷基可經選自由羥基C1-4烷基及氰基構成之群組中之1個取代基取代；或
    (4)-OCH2Cy1，Cy1為可經1個氰基取代之交聯C5-10環烷基。
  6. 一種化合物或其製藥上容許之鹽，該化合物係選自下列式者：
    Figure 111132707-A0202-13-0005-373
  7. 一種醫藥組成物，係含有請求項1至6中任一項所述之化合物或其製藥上容許之鹽，及製藥上容許之載體。
  8. 一種PDHK抑制劑，係含有請求項1至6中任一項所述之化合物或其製藥上容許之鹽。
  9. 一種PDHK2抑制劑，係含有請求項1至6中任一項所述之化合物或其製藥上容許之鹽。
  10. 一種治療或預防劑，係含有請求項1至6中任一項所述之化合物或其製藥上容許之鹽，該治療或預防劑為用於糖尿病、胰島素抗性症候群、代謝症候群、高血糖症、高乳酸血症、糖尿病合併症、心臟衰竭、心肌症、心肌缺氧症、心肌梗塞、狹心症、脂質異常症、動脈粥樣硬化症、末梢動脈疾病、間歇性跛行、慢性阻塞性肺疾病、腦缺血症、腦中風、粒線體疾病、粒線體腦肌肉病變、癌、肺高血壓症、阿滋海默病、血管性癡呆症、青光眼、糖尿病視網膜症、早產兒視網膜症、視網膜靜脈阻塞症、缺血性視神經症或慢性腎臟病之治療或預防劑。
  11. 如請求項10所述之治療或預防劑，其中，糖尿病為1型糖尿病或2型糖尿病。
  12. 如請求項10所述之治療或預防劑，其中，血管性癡呆症為大血管病型或小血管病型之血管性癡呆症。
  13. 如請求項10所述之治療或預防劑，其中，心臟衰竭為急性心臟衰竭或慢性心臟衰竭。
  14. 如請求項10所述之治療或預防劑，其中，肺高血壓症為肺動脈性肺高血壓症。
  15. 一種PDHK之抑制方法，係包含對哺乳動物投予治療上有效量之請求項1至6中任一項所述之化合物或其製藥上容許之鹽。
  16. 一種治療或預防疾病之方法，係包含對哺乳動物投予治療上有效量之請求項1至6中任一項所述之化合物或其製藥上容許之鹽，該疾病為選自由糖尿病、胰島素抗性症候群、代謝症候群、高血糖症、高乳酸血症、糖尿病合併症、心臟衰竭、心肌症、心肌缺氧症、心肌梗塞、狹心症、脂質異常症、動脈粥樣硬化症、末梢動脈疾病、間歇性跛行、慢性阻塞性肺疾病、腦缺血症、腦中風、粒線體疾病、粒線體腦肌肉病變、癌、肺高血壓症、阿滋海默病、血管性癡呆症、青光眼、糖尿病視網膜症、早產兒視網膜症、視網膜靜脈阻塞症、缺血性視神經症及慢性腎臟病構成之群組中之疾病。
  17. 如請求項16所述之方法，其中，糖尿病為1型糖尿病或2型糖尿病。
  18. 如請求項16所述之方法，其中，血管性癡呆症為大血管病型或小血管病型之血管性癡呆症。
  19. 如請求項16所述之方法，其中，心臟衰竭為急性心臟衰竭或慢性心臟衰竭。
  20. 如請求項16所述之方法，其中，肺高血壓症為肺動脈性肺高血壓症。
  21. 一種請求項1至6中任一項所述之化合物或其製藥上容許之鹽的用途，係用以製造PDHK抑制劑。
  22. 一種請求項1至6中任一項所述之化合物或其製藥上容許之鹽的用途，係用以製造選自由下列疾病構成之群組中之疾病的治療或預防劑：糖尿 病、胰島素抗性症候群、代謝症候群、高血糖症、高乳酸血症、糖尿病合併症、心臟衰竭、心肌症、心肌缺氧症、心肌梗塞、狹心症、脂質異常症、動脈粥樣硬化症、末梢動脈疾病、間歇性跛行、慢性阻塞性肺疾病、腦缺血症、腦中風、粒線體疾病、粒線體腦肌肉病變、癌、肺高血壓症、阿滋海默病、血管性癡呆症、青光眼、糖尿病視網膜症、早產兒視網膜症、視網膜靜脈阻塞症、缺血性視神經症及慢性腎臟病。
  23. 如請求項22所述之用途，其中，糖尿病為1型糖尿病或2型糖尿病。
  24. 如請求項22所述之用途，其中，血管性癡呆症為大血管病型或小血管病型之血管性癡呆症。
  25. 如請求項22所述之用途，其中，心臟衰竭為急性心臟衰竭或慢性心臟衰竭。
  26. 如請求項22所述之用途，其中，肺高血壓症為肺動脈性肺高血壓症。
  27. 如請求項1至6中任一項所述之化合物或其製藥上容許之鹽，其係用以治療或預防選自由糖尿病、胰島素抗性症候群、代謝症候群、高血糖症、高乳酸血症、糖尿病合併症、心臟衰竭、心肌症、心肌缺氧症、心肌梗塞、狹心症、脂質異常症、動脈粥樣硬化症、末梢動脈疾病、間歇性跛行、慢性阻塞性肺疾病、腦缺血症、腦中風、粒線體疾病、粒線體腦肌肉病變、癌、肺高血壓症、阿滋海默病、血管性癡呆症、青光眼、糖尿病視網膜症、早產兒視網膜症、視網膜靜脈阻塞症、缺血性視神經症及慢性腎臟病構成之群組中之疾病。
  28. 如請求項27所述之化合物或其製藥上容許之鹽，其中，糖尿 病為1型糖尿病或2型糖尿病。
  29. 如請求項27所述之化合物或其製藥上容許之鹽，其中，血管性癡呆症為大血管病型或小血管病型之血管性癡呆症。
  30. 如請求項27所述之化合物或其製藥上容許之鹽，其中，心臟衰竭為急性心臟衰竭或慢性心臟衰竭。
  31. 如請求項27所述之化合物或其製藥上容許之鹽，其中，肺高血壓症為肺動脈性肺高血壓症。
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