CN117897382A - 含氮三环化合物及其药物用途 - Google Patents

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山下智也
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Abstract

本发明提供具有PDHK抑制活性的化合物，其可用于治疗或预防糖尿病(1型糖尿病、2型糖尿病等)、胰岛素抵抗综合征、代谢综合征、高血糖症、高乳酸血症、糖尿病并发症(糖尿病性神经病变、糖尿病性视网膜病变、糖尿病性肾病变、白内障等)、心力衰竭(急性心力衰竭、慢性心力衰竭)、心肌病、心肌缺血、心肌梗塞、心绞痛、血脂障碍、动脉粥样硬化症、外周动脉疾病、间歇性跛行、慢性阻塞性肺病、脑缺血症、脑卒中、粒线体疾病、粒线体脑肌肉病、癌症、肺高血压、阿尔茨海默病、血管性痴呆症、青光眼、糖尿病性视网膜病变、早产儿视网膜病变、视网膜静脉阻塞症、缺血性视神经病变或慢性肾病。本发明涉及式[I]、式[II]或式[III]的化合物或其药学上可接受的盐：

Description

含氮三环化合物及其药物用途
技术领域
本发明涉及含氮三环化合物及其药物用途。更具体地，本发明涉及具有丙酮酸脱氢酶激酶(以下简写为PDHK)抑制活性的含氮三环化合物或其药学上可接受的盐、含有其的药物组合物及含有其的用于下述疾病的治疗或预防剂：糖尿病(1型糖尿病、2型糖尿病等)、胰岛素抵抗综合征、代谢综合征、高血糖症、高乳酸血症、糖尿病并发症(糖尿病性神经病变、糖尿病性视网膜病变、糖尿病性肾病变、白内障等)、心力衰竭(急性心力衰竭、慢性心力衰竭)、心肌病、心肌缺血、心肌梗塞、心绞痛、血脂障碍、动脉粥样硬化症、外周动脉疾病、间歇性跛行、慢性阻塞性肺病、脑缺血症、脑卒中、粒线体疾病、粒线体脑肌肉病、癌症、肺高血压、阿尔茨海默病、血管性痴呆症、青光眼、糖尿病性视网膜病变、早产儿视网膜病变、视网膜静脉阻塞症、缺血性视神经病变或慢性肾病。
背景技术
在组织中，对于使用能量的反应，如生物合成、主动运输、肌肉收缩等，能量由三磷酸腺苷(ATP)的水解提供。ATP是通过代谢燃料的氧化产生的，代谢燃料产生大量能量，如葡萄糖和游离脂肪酸。在肌肉等氧化组织中，ATP大部分由进入柠檬酸循环的乙酰辅酶A产生。乙酰辅酶A是经由糖酵解途径的葡萄糖的氧化或游离脂肪酸的β氧化而产生的。在控制葡萄糖产生乙酰辅酶A中起关键作用的酶是丙酮酸脱氢酶(以下缩写为PDH)。PDH催化烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)还原为NADH，同时丙酮酸氧化为乙酰辅酶A和二氧化碳(例如，非专利文献1、2)。
PDH是一种多酶复合物，由位于线粒体基质中的三种酶组分(E1、E2和E3)和一些亚基(subunit)组成。E1、E2、E3分别负责丙酮酸的脱羧、乙酰辅酶A的产生和NAD向NADH的还原。
具有调节功能的两类酶与PDH结合。一种是PDHK，其是一种对PDH具有特异性的蛋白激酶。其作用是通过磷酸化使PDH复合物的E1α亚基失活。另一种是PDH磷酸酶，其是一种通过E1α亚基的去磷酸化激活PDH的特异性蛋白质磷酸酶。PDH在其活性(去磷酸化)状态下的比例由激酶活性和磷酸酶活性的平衡决定。激酶活性受代谢底物的相对浓度的调节。例如，激酶活性通过NADH/NAD、乙酰CoA/CoA和ATP/二磷酸腺苷(ADP)比率的增加而被激活，并被丙酮酸抑制(例如，非专利文献3)。
在哺乳动物的组织中，鉴定出4种PDHK同工酶。特别地，PDHK2在广泛的组织中表达，包括参与葡萄糖代谢的肝脏、骨骼肌和脂肪组织。此外，由于PDHK2对增加的NADH/NAD或乙酰CoA/CoA的激活和丙酮酸的抑制表现出相对高的敏感性，因此暗示其参与葡萄糖代谢的短期调节(例如，非专利文献4)。
此外，PDHK1在心肌、骨骼肌、胰腺β细胞等中大量表达。此外，由于PDHK1的表达是在缺血状态下通过缺氧诱导因子(HIF)1的激活来诱导的，因此暗示其参与缺血性疾病和癌症疾病(例如，非专利文献5)。
在诸如胰岛素依赖型(1型)糖尿病、非胰岛素依赖性(2型)糖尿病等疾病中，脂质的氧化被促进，同时葡萄糖的利用降低。这种葡萄糖利用的降低是导致高血糖的因素之一。当1型和2型糖尿病和肥胖患者的氧化性葡萄糖代谢降低时，PDH活性也会降低。这表明PDH活性降低与1型和2型糖尿病中葡萄糖利用的降低有关(例如，非专利文献6，7)。
相反，1型和2型糖尿病的肝脏糖异生增强，这也形成导致高血糖的一个因素。PDH活性的降低增加了丙酮酸浓度，这反过来又增加了乳酸作为肝脏糖异生底物的可用性。这表明PDH活性降低可能与1型和2型糖尿病中糖异生增强有关(例如，非专利文献8，9)。
当PDH通过抑制PDHK而被激活时，葡萄糖氧化的速率被认为是上升的。结果，促进了体内葡萄糖的利用，抑制了肝脏糖异生，从而有望改善1型和2型糖尿病中的高血糖(例如，非专利文献10、11、12)。
另一个导致糖尿病的因素是胰岛素分泌受损，已知这与胰腺β细胞中PDH活性降低以及PDHK1、2和4的诱导有关(例如，非专利文献13、14)。
此外，已知由糖尿病引起的持续高血糖会引起并发症，例如糖尿病性神经病变、糖尿性病视网膜病变、糖尿病性肾病等。硫胺和α-硫辛酸作为辅酶有助于PDH的活化。硫胺和α-硫辛酸，或硫胺衍生物和α-硫辛酸衍生物显示对治疗糖尿病并发症有希望的效果。因此，PDH的活化有望改善糖尿病并发症(例如，非专利文献15、16)。
在缺血条件下，有限的氧气供应减少了葡萄糖和脂肪酸的氧化，并减少了组织中氧化磷酸化产生的ATP量。在缺乏足够氧气的情况下，ATP水平通过促进厌氧糖酵解来维持。作为结果，乳酸增加，细胞内pH降低。尽管细胞试图通过能量消耗来维持离子的稳态，但异常低的ATP水平和破坏的细胞渗透压会导致细胞死亡。此外，在缺血状态下激活的一磷酸腺苷活化激酶通过磷酸化使乙酰辅酶A羧化酶失活。组织中总丙二酰辅酶A的水平下降，肉毒碱棕榈酰转移酶-I的活性因此增加，通过允许酰基辅酶A转运到线粒体中，脂肪酸氧化比葡萄糖氧化更有利。葡萄糖的氧化能够产生比脂肪酸氧化更多的每分子氧ATP。因此，在缺血条件下，当能量代谢通过PDH的活化而成为葡萄糖氧化主导时，维持ATP水平的能力被认为是增强的(例如，非专利文献17)。
此外，由于PDH的活化导致糖酵解产生的丙酮酸氧化，并减少乳酸的产生，因此缺血组织中的净质子负荷被认为减少了。因此，由抑制PDHK所致的PDH活化有望在诸如心肌缺血的缺血性疾病中起保护作用(例如，非专利文献18，19)。
通过抑制PDHK而活化PDH的药物被认为会减少乳酸的产生，因为它能促进丙酮酸代谢。因此，预期这种药物可用于治疗高乳酸血症，例如线粒体疾病、线粒体脑肌病和败血症(例如，非专利文献20)。
在癌细胞中，PDHK1或2的表达增加。此外，在癌症细胞中，线粒体中氧化磷酸化产生的ATP减少，经由细胞质中厌氧糖酵解产生的ATP增加。通过抑制PDHK激活PDH有望促进线粒体中的氧化磷酸化，并增加活性氧的产生，其会诱导癌细胞凋亡。因此，由PDHK抑制所致的PDH活化可用于治疗癌症疾病(例如，非专利文献21)。
肺高血压的特征是由于肺动脉中的促进的细胞增殖而导致肺动脉的部分狭窄，由此引起高的血压。因此，在肺高血压中，肺动脉细胞中PDH的激活有望促进线粒体中的氧化磷酸化，增加活性氧的产生，并诱导肺动脉细胞的凋亡。因此，由PDHK抑制所致的PDH活化被认为可用于治疗肺高血压，例如肺动脉高压(例如，非专利文献22)。
阿尔茨海默病患者大脑中的能量产生和葡萄糖代谢减少，PDH活性也下降。当PDH活性下降时，乙酰辅酶A的产生减少。乙酰辅酶A通过柠檬酸循环用于电子传输系统中的ATP生产。乙酰辅酶A也是合成乙酰胆碱的起始材料，乙酰胆碱是神经递质之一。因此，阿尔茨海默病患者大脑PDH活性降低被认为是由于ATP产生减少而导致神经元细胞死亡。此外，人们认为胆碱能神经的递质乙酰胆碱的合成受到抑制，从而诱发记忆等的恶化。脑中PDH的激活有望增强阿尔茨海默病患者的能量生产和乙酰胆碱合成。因此，由抑制PDHK所致的PDH的活化被认为可用于治疗阿尔茨海默病(例如，非专利文献23、24)。
血管性痴呆是一种大致分为大血管型和小血管型的疾病。在大血管型中，包括缺血再灌注在内的脑梗塞是一个因素，并且由于脑内PDH活性的降低和能量产生的减少，丙酮酸和乳酸值的增加导致神经元细胞死亡。在小血管型中，脑灌注不足引起的白质病变是一个因素，并被认为是由于葡萄糖代谢的慢性下降而导致认知功能障碍。当在血管性痴呆中激活脑中的PDH时，在大血管型中预期乳酸值等的降低和能量产生的增加，而在小血管型中预计葡萄糖代谢的促进。因此，PDHK抑制剂对PDH的激活被认为可用于治疗血管性痴呆(例如，非专利文献28、29、30)。
已经表明：作为具有PDH活化作用的药物的二氯乙酸对于糖尿病、心肌缺血、心肌梗塞、心绞痛、心力衰竭、高乳酸血症、脑缺血症、脑卒中、外周动脉疾病、慢性阻塞性肺病、癌症性疾病、肺高血压的治疗提供了有希望的效果(例如，非专利文献10、18、20、22、25、26、27)。
已经表明：具有PDHK抑制作用的化合物对于视网膜缺血再灌注损伤具有神经保护效果(非专利文献31)。视网膜缺血损伤涉及诸如青光眼、糖尿病性视网膜病变、早产儿视网膜病变、视网膜静脉阻塞症等疾病。
还已经表明：在呈现慢性肾病样的肾病症及肾功能下降的疾病模型动物中，具有PDHK抑制作用的化合物减轻了疾病的重症度(专利文献1)。
根据上述发现，PDHK抑制剂被认为可用于治疗或预防与葡萄糖利用障碍有关的疾病，例如糖尿病(1型糖尿病、2型糖尿病等)、胰岛素抵抗综合征、代谢综合征、高血糖症、高乳酸血症、糖尿病并发症(糖尿病性神经病变、糖尿病性视网膜病变、糖尿病性肾病变、白内障等)。另外，PDHK抑制剂被认为可用于治疗或预防由对组织的受限的能量底物供应引起的疾病，例如心力衰竭(急性心力衰竭、慢性心力衰竭)、心肌病、心肌缺血、心肌梗塞、心绞痛、血脂障碍、动脉粥样硬化症、外周动脉疾病、间歇性跛行、慢性阻塞性肺病、脑缺血症、脑卒中、阿尔茨海默病、血管性痴呆症、青光眼、糖尿病性视网膜病变、早产儿视网膜病变、视网膜静脉阻塞症、缺血性视神经病变及慢性肾病。此外，PDHK抑制剂被认为可用于治疗或预防粒线体疾病、粒线体脑肌肉病、癌症、肺高血压等。
因此，PDHK抑制剂被认为可用于治疗或预防糖尿病(1型糖尿病、2型糖尿病等)、胰岛素抵抗综合征、代谢综合征、高血糖症、高乳酸血症、糖尿病并发症(糖尿病性神经病变、糖尿病性视网膜病变、糖尿病性肾病变、白内障等)、心力衰竭(急性心力衰竭、慢性心力衰竭)、心肌病、心肌缺血、心肌梗塞、心绞痛、血脂障碍、动脉粥样硬化症、外周动脉疾病、间歇性跛行、慢性阻塞性肺病、脑缺血症、脑卒中、粒线体疾病、粒线体脑肌肉病、癌症、肺高血压、阿尔茨海默病、血管性痴呆症、青光眼、糖尿病性视网膜病变、早产儿视网膜病变、视网膜静脉阻塞症、缺血性视神经病变或慢性肾病。
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发明内容
本发明如下所述。
[1]式[I]、式[II]或式[III]的化合物或其药学上可接受的盐：
其中，
--为单键或双键；
X1、X2、X3、X4、X5、X6和X7各自独立地为C或N，
RA为
(1)C1-6烷基，其中所述C1-6烷基任选被一个选自羟基和氰基的取代基取代，
(2)卤代C1-4烷基，
(3)-ORa，其中Ra为
(i)C1-6烷基，其中所述C1-6烷基任选被一个选自以下基团的取代基取代：
(a)羟基、
(b)氰基、
(c)C1-4烷氧基、
(d)任选被一个氰基取代的C3-6环烷基、
(e)苯基、和
(f)具有一个氧原子的4至6元饱和杂环基，
(ii)卤代C1-4烷基，
(iii)具有一个氧原子的4至6元饱和杂环基，或
(iv)C3-6环烷基，其中所述C3-6环烷基任选被1个或2个独立地选自C1-6烷基、羟基和氰基的取代基取代，
(4)任选被一个卤素取代的苯基，
(5)C3-6环烷基，其中所述C3-6环烷基任选被1个或2个独立地选自以下基团的取代基取代：
(i)卤素、
(ii)C1-4烷基、
(iii)卤代C1-4烷基、
(iv)羟基、和
(v)氰基，
(6)具有一个氧原子的4至6元饱和杂环基，或
(7)桥联C5-10环烷基，其中所述桥联C5-10环烷基任选被一个选自以下基团的取代基取代：
(i)C1-4烷氧基羰基、
(ii)羟基C1-4烷基、
(iii)卤代C1-4烷基、和
(iv)氰基，
m为0或1，
RB为
(1)苯基，
(2)具有1个或2个独立地选自氮原子和氧原子的杂原子的4至6元饱和杂环基，
(3)具有1个或2个独立地选自氮原子和氧原子的杂原子的6至10元饱和稠合杂环基，其中所述饱和稠合杂环基任选被1个或2个卤素取代，
(4)具有1个或2个独立地选自氮原子和氧原子的杂原子的6至10元螺杂环基，其中所述螺杂环基任选被1个或2个卤素取代，
(5)具有1个或2个独立地选自氮原子和氧原子的杂原子的5至10元桥联杂环基，其中所述桥联杂环基任选被1个或2个独立地选自卤素、氰基和羟基C1-4烷基的取代基取代，
(6)桥联C5-10环烷基，其中所述桥联C5-10环烷基任选被一个选自羟基C1-4烷基和氰基的取代基取代，或
(7)-OCH2Cy1，其中Cy1为任选被一个氰基取代的桥联C5-10环烷基，以及
RC为
(1)卤代C1-4烷基，
(2)任选被一个卤素取代的C3-6环烷基，或
(3)桥联C5-10环烷基，其中所述桥联C5-10环烷基任选被一个选自氰基和C1-4烷氧基羰基的取代基取代。
[2][1]的化合物或其药学上可接受的盐，其是式[I]的化合物或其药学上可接受的盐。
[3][1]或[2]的化合物，其中RA为
(1)卤代C1-4烷基，
(2)-ORa，其中Ra为
(i)C1-6烷基，其中所述C1-6烷基任选被一个选自以下基团的取代基取代：
(a)羟基、
(b)任选被一个氰基取代的C3-6环烷基、和
(c)具有一个氧原子的4至6元饱和杂环基，
(ii)卤代C1-4烷基，
(iii)具有一个氧原子的4至6元饱和杂环基，或
(iv)C3-6环烷基，其中所述C3-6环烷基任选被1个或2个独立地选自C1-6烷基、羟基和氰基的取代基取代，
(3)C3-6环烷基，其中所述C3-6环烷基任选被1个或2个独立地选自以下基团的取代基取代：
(i)C1-4烷基、
(ii)羟基、和
(iii)氰基，或
(4)具有一个氧原子的4至6元饱和杂环基，
或其药学上可接受的盐。
[4][1]或[2]的化合物或其药学上可接受的盐，其中m为0。
[5][1]的化合物或其药学上可接受的盐，其为式[II-a]的化合物：
其中RB为
(1)具有1个或2个独立地选自氮原子和氧原子的杂原子的6至10元螺杂环基，其中所述螺杂环基任选被1个或2个卤素取代，
(2)具有1个或2个独立地选自氮原子和氧原子的杂原子的5至10元桥联杂环基，其中所述桥联杂环基任选被1个或2个独立地选自卤素、氰基和羟基C1-4烷基的取代基取代，
(3)桥联C5-10环烷基，其中所述桥联C5-10环烷基任选被一个选自羟基C1-4烷基和氰基的取代基取代，或
(4)-OCH2Cy1，其中Cy1是任选被一个氰基取代的桥联C5-10环烷基，
或其药学上可接受的盐。
[6]一种化合物，其选自下述式子：
或其药学上可接受的盐。
[7]一种药物组合物，其包含[1]至[6]中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
[8]一种PDHK抑制剂，其包含[1]至[6]中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
[9]一种PDHK2抑制剂，其包含[1]至[6]中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
[10]用于治疗或预防糖尿病、胰岛素抵抗综合征、代谢综合征、高血糖症、高乳酸血症、糖尿病并发症、心力衰竭、心肌病、心肌缺血、心肌梗塞、心绞痛、血脂障碍、动脉粥样硬化症、外周动脉疾病、间歇性跛行、慢性阻塞性肺病、脑缺血症、脑卒中、粒线体疾病、粒线体脑肌肉病、癌症、肺高血压、阿尔茨海默病、血管性痴呆症、青光眼、糖尿病性视网膜病变、早产儿视网膜病变、视网膜静脉阻塞症、缺血性视神经病变或慢性肾病的药剂，该药剂包含[1]至[6]中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
[11][10]的药剂，其中所述糖尿病是1型糖尿病或2型糖尿病。
[12][10]的药剂，其中血管性痴呆症是大血管型血管性痴呆症或小血管型血管性痴呆症。
[13][10]的药剂，其中心力衰竭是急性心力衰竭或慢性心力衰竭。
[14][10]的药剂，其中肺高血压是肺动脉高压。
[15]一种抑制PDHK的方法，包括向哺乳动物施用治疗有效量的[1]至[6]中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
[16]用于治疗或预防选自糖尿病、胰岛素抵抗综合征、代谢综合征、高血糖症、高乳酸血症、糖尿病并发症、心力衰竭、心肌病、心肌缺血、心肌梗塞、心绞痛、血脂障碍、动脉粥样硬化症、外周动脉疾病、间歇性跛行、慢性阻塞性肺病、脑缺血症、脑卒中、粒线体疾病、粒线体脑肌肉病、癌症、肺高血压、阿尔茨海默病、血管性痴呆症、青光眼、糖尿病性视网膜病变、早产儿视网膜病变、视网膜静脉阻塞症、缺血性视神经病变和慢性肾病中的疾病的方法，该方法包括向哺乳动物施用治疗有效量的[1]至[6]中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
[17][16]的方法，其中所述糖尿病为1型糖尿病或2型糖尿病。
[18][16]的方法，其中血管性痴呆症是大血管型血管性痴呆症或小血管型血管性痴呆症。
[19][16]的方法，其中心力衰竭是急性心力衰竭或慢性心力衰竭。
[20][16]的方法，其中肺高血压是肺动脉高压。
[21][1]至[6]中任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制造PDHK抑制剂中的用途。
[22][1]至[6]中任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于治疗或预防选自糖尿病、胰岛素抵抗综合征、代谢综合征、高血糖症、高乳酸血症、糖尿病并发症、心力衰竭、心肌病、心肌缺血、心肌梗塞、心绞痛、血脂障碍、动脉粥样硬化症、外周动脉疾病、间歇性跛行、慢性阻塞性肺病、脑缺血症、脑卒中、粒线体疾病、粒线体脑肌肉病、癌症、肺高血压、阿尔茨海默病、血管性痴呆症、青光眼、糖尿病性视网膜病变、早产儿视网膜病变、视网膜静脉阻塞症、缺血性视神经病变和慢性肾病中的疾病的药剂中的用途。
[23][22]的用途，其中所述糖尿病是1型糖尿病或2型糖尿病。
[24][22]的用途，其中血管性痴呆症是大血管型血管性痴呆症或小血管型血管性痴呆症。
[25][22]的用途，其中心力衰竭是急性心力衰竭或慢性心力衰竭。
[26][22]的用途，其中肺高血压是肺动脉高压。
[27][1]至[6]中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗或预防选自糖尿病、胰岛素抵抗综合征、代谢综合征、高血糖症、高乳酸血症、糖尿病并发症、心力衰竭、心肌病、心肌缺血、心肌梗塞、心绞痛、血脂障碍、动脉粥样硬化症、外周动脉疾病、间歇性跛行、慢性阻塞性肺病、脑缺血症、脑卒中、粒线体疾病、粒线体脑肌肉病、癌症、肺高血压、阿尔茨海默病、血管性痴呆症、青光眼、糖尿病性视网膜病变、早产儿视网膜病变、视网膜静脉阻塞症、缺血性视神经病变和慢性肾病中的疾病。
[28][27]的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述糖尿病是1型糖尿病或2型糖尿病。
[29][27]的化合物或其药学上可接受的盐，其中血管性痴呆症是大血管型血管性痴呆症或小血管型血管性痴呆症。
[30][27]的化合物或其药学上可接受的盐，其中心力衰竭是急性心力衰竭或慢性心力衰竭。
[31][27]的化合物或其药学上可接受的盐，其中肺高血压是肺动脉高压。
[32]一种商业包装，其包含[7]的药物组合物，以及与之相关的书面材料，该书面材料说明该药物组合物可用于治疗或预防选自糖尿病、胰岛素抵抗综合征、代谢综合征、高血糖症、高乳酸血症、糖尿病并发症、心力衰竭、心肌病、心肌缺血、心肌梗塞、心绞痛、血脂障碍、动脉粥样硬化症、外周动脉疾病、间歇性跛行、慢性阻塞性肺病、脑缺血症、脑卒中、粒线体疾病、粒线体脑肌肉病、癌症、肺高血压、阿尔茨海默病、血管性痴呆症、青光眼、糖尿病性视网膜病变、早产儿视网膜病变、视网膜静脉阻塞症、缺血性视神经病变和慢性肾病中的疾病。
[33]一种试剂盒，其包含[7]的药物组合物，以及与之相关的书面材料，该书面材料说明该药物组合物可用于治疗或预防选自糖尿病、胰岛素抵抗综合征、代谢综合征、高血糖症、高乳酸血症、糖尿病并发症、心力衰竭、心肌病、心肌缺血、心肌梗塞、心绞痛、血脂障碍、动脉粥样硬化症、外周动脉疾病、间歇性跛行、慢性阻塞性肺病、脑缺血症、脑卒中、粒线体疾病、粒线体脑肌肉病、癌症、肺高血压、阿尔茨海默病、血管性痴呆症、青光眼、糖尿病性视网膜病变、早产儿视网膜病变、视网膜静脉阻塞症、缺血性视神经病变和慢性肾病中的疾病。
具体实施方式
本发明中使用的术语定义如下。
“卤素”是氟、氯、溴或碘。作为“卤素”，优选为氟或氯。
“C1-4烷基”是指具有1至4个碳原子的直链或支链烷基。其实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。作为“C1-4烷基”，优选甲基或乙基。
“C1-6烷基”是指具有1至6个碳原子的直链或支链烷基。其实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、1,1-二甲基丙基、1-乙基丙基、1-甲基-1-乙基丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、异己基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、2-乙基丁基等。
“卤代C1-4烷基”是指具有1至4个碳原子并被上述定义的1至5个“卤素”取代的直链或支链烷基。当烷基被多个卤素取代时，卤素可以相同或不同。“卤代C1-4烷基”的实例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1-氟乙基、1-氟-1-甲基乙基、1,1-二氟乙基、2,2-二氟乙基、2-氟-2-甲基乙基、2,2,2-三氟乙基、五氟乙基、1,1-二氟丙基、1,1-二氟-2-甲基丙基等。作为“卤代C1-4烷基”，优选是被1至3个氟取代的C1-4烷基。
“羟基C1-4烷基”是指被一个羟基取代的上文定义的“C1-4烷基”。其实例包括羟基甲基、2-羟基乙基、1-羟基-1-甲基乙基、3-羟丙基、4-羟基丁基等。作为“羟基C1-4烷基”，优选为羟基甲基。
“C1-4烷氧基”是指烷基部分为上文定义的“C1-4烷基”的烷基-氧基，包括例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。作为“C1-4烷氧基”，优选为甲氧基。
“C1-4烷氧基羰基”是指烷基部分为上文定义的“C1-4烷基”的烷基-氧基-羰基，包括例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、异丁氧基羰基、仲丁氧基羰基和叔丁氧基羰基。
“C3-6环烷基”是指3-6元单环烃环基团，包括例如环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
“桥联C5-10环烷基”是指具有5至10个碳原子的桥联环状饱和烃基团。所述桥联环状饱和烃基团是指两个环烷基共享三个或更多个原子的环状基团。所述“桥联C5-10环烷基”的实例包括双环[1.1.1]戊基，双环[2.1.1]己基，双环[2.2.1]庚基和双环[2.2.2]辛基。
“具有一个氧原子的4至6元饱和杂环基”是指除碳原子外具有一个氧原子的4至6元单环饱和杂环基团。所述饱和杂环基的实例包括氧杂环丁烷基、四氢呋喃基和四氢吡喃基。
“具有1个或2个独立地选自氮原子和氧原子的杂原子的4至6元饱和杂环基”是指除了碳原子之外还具有1个或2个独立地选自氮原子和氧原子的杂原子的4至6元单环饱和杂环基团。所述饱和杂环基的实例包括氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基等，并且优选为吗啉基。
“具有1个或2个独立地选自氮原子和氧原子的杂原子的6至10元饱和稠合杂环基”是指除碳原子外还具有1个或2个独立地选自氮原子和氧原子的杂原子的6至10元稠合双环饱和杂环基团。所述稠合双环饱和杂环是指两个饱和环共享两个原子的杂环。所述饱和稠合杂环基的实例包括以下的部分结构。
“具有1个或2个独立地选自氮原子和氧原子的杂原子的6至10元螺杂环基”是指除碳原子外还具有1个或2个独立地选自氮原子和氧原子的杂原子的6至10元螺环饱和杂环基团。所述螺环饱和杂环是指两个饱和环共享一个原子的杂环。所述螺杂环基的实例包括以下的部分结构。
“具有1个或2个独立地选自氮原子和氧原子的杂原子的5至10元桥联杂环基”是指上文定义的“桥联C5-10环烷基”的一个或两个碳原子被独立地选自氮原子和氧原子的杂原子替代的杂环基。所述桥联杂环基的实例包括以下的部分结构。
式[I]或式[II]化合物的优选实施方案解释如下。
式[I]的优选实施方案之一是式[I-a]：
其中R1为
(1)-ORa，其中Ra为
(i)C1-6烷基，其中C1-6烷基任选被一个选自以下基团的取代基取代：
(a)羟基，
(b)氰基，
(c)C1-4烷氧基，
(d)苯基，和
(e)具有一个氧原子的4至6元饱和杂环基；
(ii)卤代C1-4烷基，或
(iii)C3-6环烷基，其中所述C3-6环烷基任选被1个或2个独立地选自C1-6烷基、羟基和氰基的取代基取代，或
(2)具有一个氧原子的4至6元饱和杂环基，以及
其他符号如上述式[I]中所定义。
式[I]的另一优选实施方案是式[I-b]：
其中R2为
(1)C1-6烷基，其中所述C1-6烷基任选被一个选自羟基和氰基的取代基取代，
(2)卤代C1-4烷基，
(3)C3-6环烷基，其中所述C3-6环烷基任选被1个或2个独立地选自以下基团的取代基取代：
(i)C1-4烷基，
(ii)氰基，以及
(iii)羟基，或
(4)桥联C5-10环烷基，其中所述桥联C5-10环烷基任选被一个氰基取代，以及
其他符号如上述式[I]中所定义。
式[I]的另一优选实施方案是式[I-c]：
其中R3是
(1)C1-6烷基，其中所述C1-6烷基任选被一个选自羟基和氰基的取代基取代，
(2)卤代C1-4烷基，
(3)C3-6环烷基，其中所述C3-6环烷基任选被1个或2个独立地选自以下基团的取代基取代：
(i)C1-4烷基，
(ii)氰基，以及
(iii)羟基，或
(4)桥联C5-10环烷基，其中所述桥联C5-10环烷基任选被一个氰基取代，以及
其他符号如上述式[I]中所定义。
式[I-b]或式[I-c]的化合物(其中m为0)是由式[I-d]表示的化合物。
式[I-a]的化合物(其中m为0)是由式[I-e]表示的化合物。
式[I]的另一个优选实施方案是式[I-f]：
其中R4为
(1)C1-6烷基，
(2)卤代C1-4烷基，
(3)任选被一个卤素取代的C3-6环烷基，
(4)任选被一个卤素取代的苯基，或
(5)桥联C5-10环烷基，其中所述桥联C5-10环烷基任选被一个选自以下基团的取代基取代：
(i)C1-4烷氧基羰基，
(ii)羟基C1-4烷基，以及
(iii)卤代C1-4烷基。
式[II]的优选实施方案之一是式[II-b]：
其中，符号如上述式[II]中所定义。
“药学上可接受的盐”可以是本领域已知的没有过度毒性的任何盐。具体而言，可以提及与无机酸的盐、与有机酸的盐、与无机碱的盐、与有机碱的盐等。各种形式的药学上可接受的盐在本领域是众所周知的，例如，它们在以下的参考文件中描述：
(a)Berge等人，J.Pharm.Sci.，66,p1-19(1977),
(b)Stahl等人,“Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use”(Wiley-VCH,Weinheim,德国,2002),
(c)Paulekuhn等人,J.Med.Chem.,50,p6665-6672(2007)。
式[I]、式[II]或式[III]化合物的药学上可接受的盐可根据其本身已知的方法通过使该化合物与无机酸、有机酸、无机碱或有机碱反应而获得。式[I]、式[II]或式[III]的化合物可用相对于每分子的式[I]、式[II]或式[III]化合物为一半分子、一个分子或两个或更多个分子的酸或碱形成。
与无机酸的盐的实例包括与氢氟酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、磷酸和硫酸的盐。
与有机酸的盐的实例包括与乙酸、己二酸、海藻酸、4-氨基水杨酸、无水亚甲基柠檬酸(anhydromethylene citric acid)、苯甲酸、苯磺酸、依地酸钙、樟脑酸、樟脑-10-磺酸、碳酸、柠檬酸、依地酸、乙烷-1,2-二磺酸、十二烷基硫酸、乙磺酸、富马酸、葡糖庚酸、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸、羟乙酰基对氨苯基胂酸(glycolylarsanilic acid)、己基间二羟苯甲酸、羟基萘甲酸、2-羟基-1-乙磺酸、乳酸、乳糖酸、苹果酸、马来酸、扁桃酸、甲磺酸、甲基硫酸、甲基硝酸、亚甲基双(水杨酸)、半乳糖酸、萘-2-磺酸、2-萘甲酸、1,5-萘二磺酸、油酸、草酸、棕榈酸、泛酸、果胶酸、苦味酸、丙酸、聚半乳糖醛酸、水杨酸、硬脂酸、琥珀酸、单宁酸、酒石酸、茶氯酸(teoclic acid)、硫氰酸，三氟乙酸、对甲苯磺酸、十一酸、天冬氨酸和谷氨酸的盐。
与无机碱的盐的实例包括与锂、钠、钾、镁、钙、钡、铝、锌、铋或铵的盐。
与有机碱的盐的实例包括与槟榔碱、甜菜碱、胆碱、氯苄咪唑、乙二胺、N-甲基葡糖胺、N-苄基苯乙胺、三(羟甲基)甲胺、精氨酸或赖氨酸的盐。
“药学上可接受的盐”的优选实施方案如下所述。
与无机酸的盐的实例包括与盐酸、硝酸、硫酸、磷酸和氢溴酸的盐。
与有机酸的盐的实例包括与草酸、马来酸、柠檬酸、富马酸、乳酸、苹果酸、琥珀酸、酒石酸、乙酸、三氟乙酸、苯甲酸、葡萄糖醛酸、油酸、扑酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸和2-羟基-1-乙磺酸的盐。
与无机碱的盐的实例包括与钠、钾、钙、镁和锌的盐。
与有机碱的盐的实例包括与三(羟甲基)甲胺，N-甲基葡糖胺和赖氨酸的盐。
式[I]、式[II]或式[III]的化合物或其药学上可接受的盐可作为溶剂化物存在。术语“溶剂化物”是指溶剂分子与其缔合的式[I]、式[II]或式[III]化合物或其药学上可接受的盐，并且还包括水合物。这种溶剂化物优选为药学上可接受的溶剂化物，并且包括例如式[I]、式[II]或式[III]化合物或其药学上可接受的盐的水合物、乙醇溶剂化物、二甲基亚砜溶剂化物等。
具体实例包括式[I]、式[II]或式[III]化合物的半水合物、一水合物、二水合物或一(乙醇)溶剂化物或式[I]、式[II]或式[III]化合物的盐酸盐的一水合物、式[I]、式[II]或式[III]化合物的盐酸盐的二水合物等。这种溶剂化物可以根据常规方法制造。
式[I]、式[II]或式[III]的化合物可以作为应被识别为顺式/反式异构体的立体异构体存在。在这种情况下，这些化合物可以作为顺式异构体、反式异构体、或顺式异构体和反式异构体的混合物存在。
式[I]、式[II]或式[III]的化合物可以作为互变异构体存在。在这种情况下，这些化合物可以作为单一互变异构体或互变异构体的混合物存在。
式[I]、式[II]或式[III]的化合物可以含有一个或多个不对称碳。在这种情况下，这些化合物可以作为单一对映异构体，单一非对映异构体，对映异构体混合物或非对映异构体混合物存在。
式[I]、式[II]或式[III]的化合物可以作为阻转异构体存在。在这种情况下，这些化合物可以作为单一阻转异构体或阻转异构体的混合物存在。
式[I]、式[II]或式[III]的化合物可同时含有产生上述异构体的多种结构特征。此外，这些化合物可以以任何比例含有上述异构体。
在没有注释等其他参考的情况下，未指定其立体化学的本说明书中所示的式子，化学结构和化合物名称包含可以存在的所有上述异构体。
非对映异构体混合物可以通过色谱法、结晶等的常规方法分离成各种非对映异构体。另外，各种非对映异构体也可以通过使用立体化学单一的起始物料或通过使用立体选择性反应的合成方法形成。
可以通过本领域众所周知的方法将对映异构体混合物分离成各种单一对映异构体。
例如，对映异构体的混合物可以与基本上纯的对映异构体(称为手性助剂)反应形成非对映异构体的混合物，然后可以通过分级结晶或色谱法等的常用方法将其分离成具有增强的异构体比率的非对映异构体或基本上纯的单一非对映异构体。添加的手性助剂可以通过裂解反应从分离的非对映异构体中除去以得到所需的对映异构体。
此外，化合物对映异构体的混合物也可以使用本领域众所周知的手性固相通过色谱法直接分离。或者，也可以通过使用基本上纯的光学活性起始物料或使用手性助剂或不对称催化剂的前手性(prochiral)中间体的立体选择性合成(不对称诱导)而获得对映异构体中的一种。
绝对立体构型可以基于所得结晶产物或中间体的X射线晶体分析来确定。在这种情况下，必要时可以使用用具有带有已知立体构型的不对称中心的试剂衍生的所得结晶产物或中间体。
式[I]、式[II]或式[III]的化合物可用同位素(2H、3H、14C、35S等)标记。
式[I]、式[II]或式[III]的化合物或其药学上可接受的盐优选为其基本纯化的化合物或其药学上可接受的盐。进一步优选地，它是纯化至不小于80％纯度的其化合物或其药学上可接受的盐。
本发明的药物组合物可以根据药物制剂领域中已知的方法，通过将适量的式[I]、式[II]或式[III]化合物或其药学上可接受的盐与至少一种药学上可接受的载体适当混合来制备。药物组合物中的化合物或其药学上可接受的盐的含量取决于剂型、剂量等而变化。例如，其为整个组合物的0.1至100重量％。
式[I]、式[II]或式[III]的化合物或其药学上可接受的盐的剂型包括口服制剂，例如片剂、胶囊、颗粒、粉末、锭剂、糖浆、乳剂，以及悬浮液或肠胃外制剂、例如外用制剂、栓剂、注射剂、滴眼液、鼻制剂，和肺部制剂。
“药学上可接受的载体”的实例包括常规用作制剂材料的各种有机或无机载体物质，并且包括用于固体制剂的赋形剂、崩解剂、粘合剂、助流剂、润滑剂等，以及用于液体制剂的溶剂、增溶剂、悬浮剂、等渗剂、缓冲剂、安抚剂等，以及用于半固体制剂的基础成分(base)、乳化剂、润湿剂、安定剂(stabilizer)、稳定剂、分散剂、增塑剂、pH调节剂、吸收促进剂、凝胶剂、防腐剂、填料、溶解剂、增溶剂、悬浮剂等。此外，如有必要，还可以使用诸如防腐剂、抗氧化剂、着色剂、甜味剂等的添加剂。
“赋形剂”的实例包括乳糖、蔗糖、D-甘露醇、D-山梨醇、玉米淀粉、糊精、结晶纤维素、结晶纤维素、羧甲纤维素、羧甲纤维素钙、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、阿拉伯树胶等。
“崩解剂”的实例包括羧甲纤维素、羧甲纤维素钙、羧甲纤维素钠、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、结晶纤维素等。
“粘合剂”的实例包括羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚维酮、结晶纤维素、蔗糖、糊精、淀粉、明胶、羧甲纤维素钠、阿拉伯树胶等。
“助流剂”的实例包括轻质无水硅酸、硬脂酸镁等。
“润滑剂”的实例包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石等。
“溶剂”的实例包括纯化水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇、芝麻油、玉米油、橄榄油等。
“增溶剂”的实例包括丙二醇、D-甘露醇、苯甲酸苄酯、乙醇、三乙醇胺、碳酸钠、柠檬酸钠等。
“悬浮剂”的实例包括苯扎氯铵、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、丙二醇、聚维酮、甲基纤维素、甘油单硬脂酸酯等。
“等渗剂”的实例包括葡萄糖、D-山梨醇、氯化钠、D-甘露醇等。
“缓冲剂”的实例包括磷酸氢钠、乙酸钠、碳酸钠、柠檬酸钠等。
“安抚剂”的实例包括苯甲醇等。
“基础成分”的实例包括水、动物油和植物油(橄榄油、玉米油、花生油、芝麻油、蓖麻油等)、低级醇(乙醇、丙醇、丙二醇、1,3-丁二醇、苯酚等)、高级脂肪酸及其酯、蜡、高级醇、多元醇、碳氢化合物(白色凡士林、液体石蜡、石蜡等)，亲水凡士林、纯化羊毛脂、吸水软膏、含水羊毛脂、亲水软膏、淀粉、普鲁兰多糖、阿拉伯树胶、黄蓍胶、明胶、葡聚糖、纤维素衍生物(甲基纤维素、羧甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素等)、合成聚合物(羧乙烯基聚合物、聚丙烯酸钠、聚乙烯醇)，聚乙烯吡咯烷酮等)、丙二醇、聚乙二醇(聚乙二醇200-600等)及其两种或更多种的组合。
“防腐剂”的实例包括对羟基苯甲酸乙酯、氯丁醇、苯甲醇、脱氢乙酸钠、山梨酸等。
“抗氧化剂”的实例包括亚硫酸钠、抗坏血酸等。
“着色剂”的实例包括食品颜料(例如，食品颜料红2号或3号，食品颜料黄4号或5号等)，β-胡萝卜素等。
“甜味剂”的实例包括糖精钠、甘草酸二钾、阿斯巴甜等。
本发明的药物组合物可以口服或肠胃外(局部，直肠，静脉内施用，肌内，皮下等)施用于人以外的哺乳动物(例如，小鼠，大鼠，仓鼠，豚鼠，兔，猫，狗，猪，牛，马，羊，猴等)和人。剂量根据施用对象、疾病、症状、剂型、施用途径等而变化。例如，基于作为活性成分的式[I]、式[II]或式[III]的化合物，成年患者口服的日剂量通常在约0.01mg至1g的范围内。该量能够以一份至几份来施用。
式[I]、式[II]或式[III]的化合物或其药学上可接受的盐具有PDHK抑制作用，并且可用于治疗和/或预防预期通过控制PDHK活性而改善的各种疾病或病症。预期通过控制PDHK活性而改善的各种疾病或病症的例子包括诸如糖尿病(1型糖尿病、2型糖尿病等)、胰岛素抵抗综合征、代谢综合征、高血糖症、高乳酸血症、糖尿病并发症(糖尿病性神经病变、糖尿病性视网膜病变、糖尿病性肾病变、白内障)、心力衰竭(急性心力衰竭、慢性心力衰竭)、心肌病、心肌缺血、心肌梗塞、心绞痛、血脂障碍、动脉粥样硬化症、外周动脉疾病、间歇性跛行、慢性阻塞性肺病、脑缺血症、脑卒中、粒线体疾病、粒线体脑肌肉病、癌症、肺高血压(肺动脉高压)、阿尔茨海默病、血管性痴呆症(大血管型或小血管型血管性痴呆症)、青光眼、糖尿病性视网膜病变、早产儿视网膜病变、视网膜静脉阻塞症、缺血性视神经病变、慢性肾病等的疾病。
阿尔茨海默病的症状包括认知功能下降，精神症状和行为障碍等。
“抑制PDHK”是指通过抑制PDHK的功能来消除或减弱其活性。例如，这意味着基于以下提到的实验实施例1中的条件抑制作为PDHK的功能。对于“抑制PDHK”，优选抑制人PDHK。对于“抑制PDHK”，优选为“抑制PDHK2”。
“PDHK抑制剂”是指与PDHK结合并抑制PDHK功能的物质。作为“PDHK抑制剂”，优选“人PDHK抑制剂”。作为“PDHK抑制剂”，优选“PDHK2抑制剂”。
在本说明书中，“治疗”还包括改善症状，预防严重程度，维持缓解，预防噁化，以及进一步预防复发。
在本说明书中，“预防(prevention)”或“预防(prophylaxis)”意指抑制症状的发作。
在本说明书中，本发明的化合物、方法、用途和组合物的优选实施方案和选项的呈现还包括优选实施方案和选项的组合，只要它们可以组合并且没有不一致性。
式[I]、式[II]或式[III]的化合物或其药学上可接受的盐的制造方法解释如下。然而，所述化合物或其药学上可接受的盐的制造方法不限于这种制造方法。
在各个步骤中获得的化合物可以根据需要通过常规方法、如蒸馏，重结晶，柱层析等分离或纯化。在一些情况下，可以在不进行分离或纯化的情况下进行下一步。当在各个步骤中进行的反应是无水反应时，优选在氩气、氮气等惰性气体气氛中进行。
[制造方法1]
式[I-1]的化合物可以通过以下方案所示的制造方法1获得。
其中，各符号如上述式[I]中定义。
步骤1-1
化合物A2可以通过化合物A1的氧化反应获得。例如，化合物A2可以通过在四正丁基碘化铵的存在下使化合物A1与亚碘酰苯在溶剂中反应来获得。
溶剂的实例包括乙腈和水的混合溶剂。
化合物A1可以通过WO 2019/151274中描述的制造实施例12获得。
步骤1-2
化合物A3可以通过使化合物A2与硫试剂反应获得。例如，化合物A3可以通过使化合物A2与硫试剂在室温至120℃下在溶剂中反应来获得。
硫试剂的实例包括劳森试剂(2,4-双(4-甲氧基苯基)-1,3,2,4-二硫二磷杂环丁烷-2,4-二硫化物)。
溶剂的实例包括甲苯和吡啶。
步骤1-3和1-4
化合物[A6]可以通过使化合物A3与肼反应得到化合物A4、然后使化合物A4与化合物[A5]反应而得到。化合物A4与肼的反应可以通过例如在室温至120℃下使化合物A4与肼在溶剂中反应来进行。
溶剂的实例包括乙醇和异丙醇。
化合物A4与化合物[A5]的反应可以通过例如，在冰冷却下至室温下、在冷凝剂的存在下在溶剂中使化合物A4与化合物[A5]反应来进行。
冷凝剂的实例包括1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和1-羟基苯并三唑一水合物。
溶剂的实例包括乙腈和N,N-二甲基甲酰胺。
化合物[A5]可以是市售产品，或者可以通过本领域技术人员熟知的方法将市售产品适当转化来获得。
化合物[A6]也可以通过使化合物[A5](RACOCl)的酰氯与化合物A4反应而得到。例如，化合物[A6]可以通过使RACOCl与化合物A4在溶剂中、在碱的存在下在冰冷却下至室温下反应来获得。
碱的实例包括二异丙基乙胺和碳酸氢钠。
溶剂的实例包括四氢呋喃和氯仿。
步骤1-5
化合物[I-1]可以通过化合物[A6]的脱水反应而获得。例如，化合物[I-1]可以通过使化合物[A6]与脱水试剂在溶剂中反应来获得。
脱水试剂的实例包括(甲氧基羰基氨磺酰基)三乙基氢氧化铵(Burgess试剂)，乙酸酐和乙酸，三氟乙酸酐和三氟乙酸。
溶剂的实例包括N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、二氯甲烷和甲苯。
[制造方法2]
式B15的化合物可以通过以下方案所示的制造方法2获得。
其中R10、R11和R12各自独立地为C1-4烷基；
X1是离去基团，例如甲磺酰氧基等；和
Pr1是羟基保护基团，例如苄基等。
步骤2-1
化合物[B2]可以通过将化合物[B1]的双键还原来获得。例如，化合物[B2]可以通过在室温下、在钯催化剂的存在下、在氢气氛下、在溶剂中催化还原化合物[B1]来获得。
钯催化剂的实例包括钯碳。
溶剂的实例包括甲醇、乙醇和乙酸乙酯。
化合物[B1]可以是市售产品，或者可以通过本领域技术人员熟知的方法适当转化市售产品来获得。
步骤2-2
化合物[B3]可以通过还原化合物[B2]的羧基来获得。例如，化合物[B3]可以通过使化合物[B2]与还原剂在溶剂中在冰冷却下至室温下反应来获得。
还原剂的实例包括硼烷。
溶剂的实例包括四氢呋喃。
步骤2-3
化合物[B4]可以通过将化合物[B3]的羟基转化为离去基团来获得。例如，当X1是甲磺酰氧基时，可以通过在碱存在下、使化合物[B3]与甲磺酸酐在溶剂中反应来获得化合物[B4]。
碱的实例包括三乙胺。
溶剂的实例包括氯仿、二氯甲烷和四氢呋喃。
步骤2-4
化合物[B6]可以通过使化合物[B4]和化合物[B5]反应得到。例如，化合物[B6]可以通过在碱存在下使化合物[B4]与化合物[B5]在溶剂中反应来获得。
碱的实例包括碳酸钾和碳酸铯。
溶剂的实例包括N,N-二甲基甲酰胺。
步骤2-5
化合物[B7]可以通过化合物[B6]的分子内克莱森缩合而得到。例如，化合物[B7]可以通过在室温至120℃下用溶剂中的碱处理化合物[B6]来获得。
碱的实例包括叔丁醇钾。
溶剂的实例包括甲苯和四氢呋喃。
步骤2-6
化合物[B8]可以通过在100℃至160℃下、在溶剂中用氯化钠或氯化锂处理化合物[B7]来获得。
溶剂的实例包括水和二甲基亚砜。
步骤2-7
化合物[B10]可以通过化合物[B8]和化合物[B9]反应而得到。例如，化合物[B10]可以通过在-78℃至室温下、在溶剂中使经碱处理过的化合物[B8]与经碱处理过的化合物[B9]反应而得到。
碱的实例包括双(三甲基硅基)氨基锂、双(三甲基硅基)氨基钠和双(三甲基硅基)氨基钾。
溶剂的实例包括四氢呋喃。
化合物[B9]可以是市售产品，或者可以通过本领域技术人员熟知的方法适当转化市售产品来获得。
步骤2-8
化合物[B11]可以通过将化合物[B10]的羟基转化为离去基团、然后进行消除反应来获得。当离去基团为甲磺酰氧基时，化合物[B11]可以通过使化合物[B10]与甲磺酸酐在溶剂中、在碱的存在下在冰冷却下反应、然后在40℃至70℃下加热而得到。
碱的实例包括三乙胺。
溶剂的实例包括四氢呋喃和甲苯。
步骤2-9
化合物[B12]可以通过使化合物[B11]与甲基卤化镁反应而得到。例如，化合物[B12]可以通过在-78℃至0℃下、在碱存在下、在溶剂中使化合物[B11]与甲基卤化镁反应而得到。
甲基卤化镁的实例包括甲基溴化镁。
碱的实例包括三乙胺。
溶剂的实例包括四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯和乙醚。
步骤2-10
化合物[B13]可以通过使化合物[B12]与(三氟甲基)三甲基硅烷反应而得到。例如，化合物[B13]可以通过使化合物[B12]与(三氟甲基)三甲基硅烷在溶剂中、在添加剂存在下、在冰冷却下至室温下反应而得到。
添加剂的实例包括四正丁基氟化铵、乙酸锂、碳酸钾和氟化铯。
溶剂的实例包括四氢呋喃，N,N-二甲基甲酰胺和N,N-二甲基乙酰胺。
化合物[B12]的甲基成为空间位阻，并且反应非对映选择性地进行。
步骤2-11
化合物B14可以通过将化合物[B13]脱保护而获得。例如，当Pr1是苄基时，化合物B14可以通过在室温下、在钯催化剂存在下、在氢气氛下、在溶剂中催化还原化合物[B13]而得到。
钯催化剂的实例包括钯碳。
溶剂的实例包括四氢呋喃和甲醇。
步骤2-12
化合物B15可以通过手性柱色谱法纯化化合物B14而得到。化合物B15的立体构型可以通过例如X射线晶体结构分析来确定。
化合物B15也可以通过手性柱色谱法纯化化合物[B11]、然后进行与步骤2-9至2-11中的反应类似的反应而得到。
[制造方法3]
式B15的化合物也可以通过以下方案所示的制造方法3获得。
其中X2是离去基团，例如乙磺酰氧基等；
Pr2是羟基保护基团，例如苄基等；和
其他各符号如上所定义。
步骤3-1
化合物C2可以通过使化合物C1与溴乙酸叔丁酯反应而得到。例如，化合物C2可以通过使化合物C1与溴乙酸叔丁酯在碱存在下，在-78℃至室温下、在溶剂中反应而得到。
碱的实例包括双(三甲基硅基)氨基锂、双(三甲基硅基)氨基钠和双(三甲基硅基)氨基钾。
溶剂的实例包括四氢呋喃。
化合物C1可以是市售产品，或者可以通过本领域技术人员熟知的方法适当转化市售产品而得到。
步骤3-2
化合物C3可以通过去除化合物C2的手性辅助基团而得到。例如，C3可以通过使化合物C2与碱和氧化剂在溶剂中、在冰冷却下至室温下反应而得到。
碱的实例包括氢氧化锂。
氧化剂的实例包括过氧化氢水。
溶剂的实例包括四氢呋喃和水。
步骤3-3
化合物C4可以通过还原化合物C3的羧基而得到。例如，化合物C4可以通过使化合物C3与还原剂在溶剂中、在冰冷却下至室温下反应而得到。
还原剂的实例包括硼烷。
溶剂的实例包括四氢呋喃。
步骤3-4
化合物[C5]可以通过将化合物C4的羟基转化为离去基团而得到。例如，当X2是乙磺酰氧基时，化合物[C5]可以通过在碱存在下、在溶剂中使化合物C4与乙磺酰氯反应而得到。
碱的实例包括三乙胺。
溶剂的实例包括氯仿、二氯甲烷和四氢呋喃。
步骤3-5
化合物[C6]可以通过使化合物[C5]与化合物[B5]反应而得到。例如，化合物[C6]可以通过与步骤2-4中的操作类似的操作获得。
步骤3-6
化合物[C7]可以通过化合物[C6]的分子内克莱森缩合而得到。例如，化合物[C7]可以通过与步骤2-5中的操作类似的操作而获得。
步骤3-7
化合物[C8]可以通过在80℃至110℃下、在溶剂中用酸处理化合物[C7]而得到。
酸的实例包括三氟乙酸。
溶剂的实例包括甲苯。
步骤3-8
化合物[C9]可以使用化合物[C8]、通过与步骤2-7、2-8和2-9中的反应类似的反应而获得。
步骤3-9
化合物[C10]可以通过使化合物[C9]与(三氟甲基)三甲基硅烷反应而得到。例如，化合物[C10]可以通过与步骤2-10中的操作类似的操作而获得。
化合物[C9]的甲基成为空间位阻，并且反应非对映选择性地进行，由此获得化合物[C10]作为光学活性形式。
步骤3-10
化合物B15可以通过化合物[C10]的脱保护而获得。例如，当Pr2是苄基时，化合物B15可以通过与步骤2-11中的操作类似的操作而获得。
[制造方法4]
式[I-2]至[I-5]的化合物可以利用以下方案所示的制造方法4、通过将利用制造方法2或3获得的化合物B15转化为而得到。
其中X3是离去基团，例如溴，对甲苯磺酰氧基等；
R13是
(1)C1-6烷基，其中C1-6烷基任选被一个选自以下基团的取代基取代：
(a)羟基，
(b)氰基，
(c)C1-4烷氧基，
(d)任选被一个氰基取代的C3-6环烷基，
(e)苯基，和
(f)具有一个氧原子的4至6元饱和杂环基，或
(2)卤代C1-4烷基；
Cy10是
(1)具有一个氧原子的4至6元饱和杂环基，或
(2)C3-6环烷基，其中C3-6环烷基任选被1个或2个独立地选自C1-6烷基、羟基和氰基的取代基取代；
Cy11是具有一个氧原子的4至6元不饱和杂环基；
Cy12是具有一个氧原子的4至6元饱和杂环基；和
各R14独立地是氢或C1-4烷基，并且一个R14可以与另一个R14结合以形成环。
步骤4-1
化合物[I-2]可以通过使化合物B15与化合物[D1]反应而得到。例如，化合物[I-2]可以通过在室温至90℃下、在碱存在下、在溶剂中使化合物B15与化合物[D1]反应而得到。
碱的实例包括碳酸钾和碳酸铯。
溶剂的实例包括N,N-二甲基甲酰胺。
步骤4-2
化合物I-3可以通过在室温至100℃下、在碱存在下使化合物B15与氯二氟乙酸钠在溶剂中反应而得到。
碱的实例包括碳酸钾。
溶剂的实例包括N,N-二甲基甲酰胺。
步骤4-3
化合物[I-4]可以通过使化合物B15和化合物[D2]的Mitsunobu反应而获得。例如，化合物[I-4]可以通过使化合物B15与膦和偶氮二甲酸二酯在室温至100℃下、在溶剂中反应而得到。
膦的实例包括三辛基膦、三丁基膦和三苯基膦。
偶氮二甲酸二酯的实例包括偶氮二甲酸二异丙酯和偶氮二甲酸二叔丁酯。
溶剂的实例包括甲苯、四氢呋喃和2-甲基四氢呋喃。
步骤4-4
化合物[D3]可以通过在0℃至室温下、在碱存在下、在溶剂中使化合物B15与三氟甲磺酸酐反应而获得。
碱的实例包括三乙胺。
溶剂的实例包括二氯甲烷和氯仿。
步骤4-5
化合物[D5]可以通过化合物[D3]和化合物[D4]的Suzuki偶联而得到。例如，化合物[D5]可以通过在室温至100℃下、在碱和钯催化剂存在下、在溶剂中使化合物[D3]与化合物[D4]反应而得到。
碱的实例包括碳酸钾和磷酸三钾。
钯催化剂的实例包括XPhos Pd G4。
溶剂的实例包括1,4-二噁烷、水和甲苯。
化合物[D4]可以是市售产品，或者可以通过本领域技术人员熟知的方法适当转化市售产品而得到。
步骤4-6
化合物[I-5]可以通过还原化合物[D5]的双键而得到。例如，化合物[I-5]可以通过在室温下、在钯催化剂存在下、在氢气氛下、在溶剂中催化还原化合物[D5]而得到。
钯催化剂的实例包括钯碳。
溶剂的实例包括甲醇、乙醇、四氢呋喃和乙酸乙酯。
[制造方法5]
式[I-6]和[I-7]的化合物可以通过以下方案所示的制造方法5而获得。
其中RD是RA或对甲氧基苄基(PMB)；
X4是离去基团，例如对甲苯磺酰氧基，甲磺酰氧基等；和
其他各符号如上述式[I]中所定义。
步骤5-1和5-2
化合物[E4a]和[E4b]可以通过使用化合物E1和化合物[E3]的吡唑环化反应而获得。例如，化合物[E4a]和[E4b]可以通过在100℃至120℃下、在溶剂中使化合物E1与N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛反应、并在100℃至200℃下、在酸存在下使所得化合物与化合物[E3]反应而得到。在分离中间体化合物E2后，该中间体可与化合物[E3]反应。必要时也可使用微波装置。该反应可以不使用溶剂而进行。
酸的实例包括乙酸。
溶剂的实例包括乙醇和水。
化合物E1和[E3]可以是市售产品，或者可以通过本领域技术人员熟知的方法适当转化市售产品而得到。
步骤5-3
化合物[E5a]和[E5b]可以使用化合物[E4a]和[E4b]、通过与步骤2-7至2-9中的反应类似的反应而获得。
步骤5-4
当RD为RA时，化合物[E6a]和[E6b]可以通过使化合物[E5a]和[E5b]与(三氟甲基)三甲基硅烷反应、并通过柱层析纯化所得化合物而得到。例如，与(三氟甲基)三甲基硅烷的反应可以通过与步骤2-10中的操作类似的操作进行。
步骤5-5
化合物[I-6]和[I-7]可以通过利用手性柱色谱法纯化化合物[E6a]和[E6b]而得到。可以例如通过X射线晶体结构分析来确定化合物[I-6]和[I-7]的立体构型。
当RD是对甲氧基苄基(PMB)时，化合物[I-6]和[I-7]也可以通过步骤5-6至5-9得到。
步骤5-6
化合物E7a和E7b可以通过利用手性柱色谱法分别纯化化合物[E5a]和[E5b]而得到。化合物E7a和E7b的立体构型可以例如通过X射线晶体结构分析来确定。
步骤5-7
化合物E8可以通过化合物E7a或E7b的脱保护获得。例如，化合物E8可以通过在室温至100℃下、用酸处理化合物E7a和E7b而得到。如有必要，也可以使用微波装置。如有必要，也可以使用阳离子清除剂。
酸的实例包括三氟乙酸。
阳离子清除剂的实例包括苯甲醚。
步骤5-8
化合物[E10a]和[E10b]可以通过使化合物E8与化合物[E9]反应而得到。例如，化合物[E10a]和[E10b]可以通过在80℃至100℃下、在碱存在下、在溶剂中使化合物E8与化合物[E9]反应而得到。如有必要，可添加添加剂。
碱的实例包括碳酸钾和碳酸铯。
溶剂的实例包括N,N-二甲基甲酰胺。
添加剂的实例包括碘化钠。
化合物[E9]可以是市售产品，或者可以通过本领域技术人员熟知的方法适当转化市售产品而得到。
步骤5-9
化合物[I-6]和[I-7]可以使用化合物[E10a]或[E10b]并通过步骤5-4的反应而获得。
[制造方法6]
式[II-1]和[II-2]的化合物可以通过以下方案所示的制造方法6获得。
其中RE是RB或溴；
R15是C1-4烷基；和
Cy14是
(1)具有1或2个氮原子或具有一个氮原子和一个氧原子的4至6元饱和杂环基，
(2)具有1个或2个氮原子或具有一个氮原子和一个氧原子的6至10元饱和稠合杂环基，其中所述饱和稠合杂环基任选被1个或2个卤素取代，
(3)具有1个或2个氮原子或具有一个氮原子和一个氧原子的6至10元螺杂环基，其中所述螺杂环基任选被1个或2个卤素取代，或
(4)具有1个或2个氮原子或具有一个氮原子和一个氧原子的5至10元桥联杂环基，其中所述桥联杂环基任选被1个或2个独立地选自卤素、氰基和羟基C1-4烷基的取代基取代。
步骤6-1
化合物[F2]可以通过还原化合物[F1]的酯基而得到。例如，化合物[F2]可以通过使化合物[F1]与还原剂在-40℃至室温下、在溶剂中反应而得到。
还原剂的实例包括氢化铝锂、二异丁基氢化铝和硼氢化锂。
溶剂的实例包括四氢呋喃、乙醚和环戊基甲醚。
化合物[F1]可以是市售产品，或者可以通过本领域技术人员熟知的方法适当转化市售产品而得到。
步骤6-2
化合物[F3]可以通过化合物[F2]的羟基的氧化而得到。例如，化合物[F3]可以通过使化合物[F2]与氧化剂在溶剂中、在冰冷却下至室温下反应而得到。
氧化剂的实例包括二氧化锰、戴斯-马丁过碘烷(Dess-Martin periodinane)和三氧化硫-吡啶复合物。
溶剂的实例包括四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、甲苯、二甲基亚砜、氯仿和二氯甲烷。
步骤6-3
化合物[F4]可以通过化合物[F3]和(S)-2-氨基丙-1-醇的亚胺化反应以及使用对甲苯磺酰基甲基异腈的环化反应而获得。例如，亚胺化反应是通过使化合物[F3]和(S)-2-氨基丙-1-醇在室温至60℃下、在溶剂中反应而进行。然后，使所得产物与对甲苯磺酰基甲基异腈在溶剂中、在碱存在下、在冰冷却下至室温下反应，由此可以得到化合物[F4]。
亚胺化反应的溶剂的实例包括甲醇、1,2-二甲氧基乙烷和N,N-二甲基甲酰胺。
碱的实例包括碳酸钾。
环化反应的溶剂的实例包括甲醇，1,2-二甲氧基乙烷和N,N-二甲基甲酰胺。
步骤6-4
化合物[F5]可以通过化合物[F4]的分子内Mitsunobu反应而获得。例如，化合物[F5]可以通过在室温至100℃下、在溶剂中使化合物[F4]与膦和偶氮二甲酸二酯反应而得到。
膦的实例包括三辛基膦、三丁基膦和三苯基膦。
偶氮二甲酸二酯的实例包括偶氮二甲酸二异丙酯和偶氮二甲酸二叔丁酯。
溶剂的实例包括甲苯、四氢呋喃和2-甲基四氢呋喃。
步骤6-5
化合物[F6]可以通过使化合物[F5]与N-甲氧基-N-甲基乙酰胺反应得到。例如，化合物[F6]可以通过使化合物[F5]与N-甲氧基-N-甲基乙酰胺在碱存在下、在-78℃至室温下、在溶剂中反应而获得。
碱的实例包括正丁基锂和二异丙基氨基锂。
溶剂的实例包括环戊基甲醚、四氢呋喃和甲苯。
步骤6-6
当RE为RB时，化合物[II-1]可以通过使化合物[F6]与(三氟甲基)三甲基硅烷反应而得到。例如，化合物[II-1]可以通过与步骤2-10中的操作类似的操作获得。
化合物[F6]的甲基成为空间位阻，并且该反应非对映选择性地进行，由此以光学活性形式获得化合物[II-1]。
步骤6-7
当X6是氮、X7是碳、RE是与X7结合的溴时，通过步骤6-6获得化合物F7。化合物[II-2]可以通过使化合物F7与化合物[F8]反应得到。例如，化合物[II-2]可以通过在碱和钯催化剂存在下，在室温至120℃下、在溶剂中使化合物F7与化合物[F8]反应而得到。
碱的实例包括叔丁醇钠。
钯催化剂的实例包括XPhos Pd G4和RuPhos Pd G4。
溶剂的实例包括1,4-二噁烷和甲苯。
化合物[F8]可以是市售产品，或者可以通过本领域技术人员熟知的方法适当转化市售产品而得到。化合物[F8]也可以是与酸的盐。
[制造方法7]
式[II-3]至[II-5]的化合物可以通过以下方案所示的制造方法7获得。
其中R16、R17和R18各自独立地为C1-4烷基；
Cy15是桥联C5-10环亚烷基或具有1个或2个独立地选自氮原子和氧原子的杂原子的5-10元桥联亚杂环基；和
Pr3是羟基保护基，例如2-四氢吡喃基等。
步骤7-1
化合物[G2]可以通过还原化合物[G1]的羧基而得到。例如，化合物[G2]可以通过与步骤2-2中的操作类似的操作获得。
化合物[G1]可以是市售产品，或者可以通过本领域技术人员熟知的方法适当转化市售产品而得到。
步骤7-2
化合物[G3]可以通过保护化合物[G2]的羟基而得到。例如，当Pr3是2-四氢吡喃基时，化合物[G3]可以通过使化合物[G2]与3,4-二氢-2H-吡喃在冰冷却下至室温下、在酸存在下、在溶剂中反应而得到。
酸的实例包括对甲苯磺酸吡啶鎓。
溶剂的实例包括乙腈。
步骤7-3
化合物[G4]可以通过化合物[G3]的酯的水解而得到。例如，化合物[G4]可以通过在冰冷却下至80℃下、在溶剂中用碱处理化合物[G3]而得到。
碱的实例包括氢氧化锂和氢氧化钠。
溶剂的实例包括甲醇、乙醇和水。
步骤7-4
化合物[G5]可以通过化合物[G4]和N，O-二甲基羟胺的酰胺化反应而获得。例如，化合物[G5]可以通过在冰冷却下至室温下、在碱和缩合剂存在下、在溶剂中使化合物[G4]与N，O-二甲基羟胺反应而得到。
碱的实例包括二异丙基乙胺和三乙胺。
缩合剂的实例包括1-[双(二甲氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(HATU)和1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(WSC·HCl)。
溶剂的实例包括吡啶和N,N-二甲基甲酰胺。
步骤7-5
化合物[G6]可以通过使化合物[G5]与甲基卤化镁反应而得到。例如，化合物[G5]可以通过与步骤2-9相同的操作获得。
步骤7-6
化合物[G8]可以通过使用化合物[G6]和化合物[G7]的吡唑环化反应而获得。例如，化合物[G8]可以通过在冰冷却下至室温下、在碱存在下、在溶剂中使化合物[G6]与化合物[G7]反应、然后在冰冷却下至室温下使所得化合物与肼反应而得到。与化合物[G7]反应产生的中间体可以被分离，且该中间体可以与肼反应。
碱的实例包括叔丁醇钾。
溶剂的实例包括四氢呋喃。
化合物[G7]可以是市售产品，或者可以通过本领域技术人员熟知的方法适当转化市售产品而得到。
步骤7-7
化合物[G9]可以使用化合物[G8]、通过与步骤6-1至6-6中的反应类似的反应而获得。
步骤7-8
化合物[II-3]可以通过化合物[G9]的脱保护获得。例如，当Pr3是2-四氢吡喃基时，化合物[II-3]可以通过在室温至70℃下、在溶剂中用酸处理化合物[G9]而得到。
酸的实例包括10-樟脑磺酸。
溶剂的实例包括甲醇。
步骤7-9
化合物[G10]可以通过化合物[II-3]的羟基的氧化而获得。例如，化合物[G10]可以通过与步骤6-2中的操作类似的操作而获得。
步骤7-10
化合物[G11]可以通过在冰冷却下至室温下、在添加剂和清除剂存在下、在溶剂中使化合物[G10]与氧化剂反应而得到。
氧化剂的实例包括亚氯酸钠。
添加剂的实例包括磷酸二氢钠二水合物和磷酸氢二钠。
清除剂的实例包括2-甲基-2-丁烯。
溶剂的实例包括叔丁醇和水。
步骤7-11
化合物[G12]可以通过化合物[G11]和氨的酰胺化反应而得到。例如，化合物[G12]可以通过与步骤7-4中的操作类似的操作获得。
步骤7-12
化合物[II-4]可以通过化合物[G12]的氰化反应而获得。例如，化合物[II-4]可以通过在冰冷却下至室温下、在碱存在下、在溶剂中使化合物[G12]与酸酐反应而得到。
碱的实例包括三乙胺。
酸酐的实例包括三氟乙酸酐。
溶剂的实例包括1,4-二噁烷和四氢呋喃。
步骤7-13
化合物[G13]可以通过化合物[G11]的酯化反应而得到。例如，化合物[G13]可以通过在冰冷却下至室温下、在溶剂中使化合物[G11]与三甲基甲硅烷基重氮甲烷反应而得到。
溶剂的实例包括甲苯和甲醇。
步骤7-14
化合物[II-5]可以通过使化合物[G13]与两当量的甲基卤化镁反应而得到。例如，化合物[II-5]可以通过与步骤2-9中的操作类似的操作获得。
[制造方法8]
式[II-6]和[II-7]的化合物可以通过以下方案所示的制造方法8获得。
其中R19和R20各自独立地为C1-4烷基；
Pr4是吡唑保护基，例如2-四氢吡喃基等；
Pr5是羟基保护基，例如苄基等；和
Cy16是桥联C5-10环亚烷基。
步骤8-1
化合物[H2]可以通过使化合物[H1]与肼反应而得到。例如，化合物[H2]可以通过在室温下、在溶剂中使化合物[H1]与肼反应而得到。如果有必要，可在酸存在下进行反应。
溶剂的实例包括乙腈、甲苯和乙醇。
酸的实例包括乙酸。
化合物[H1]可以是市售产品，或者可以通过本领域技术人员熟知的方法适当转化市售产品而得到。
步骤8-2
化合物[H3]可以通过在化合物[H2]的吡唑中引入保护基团而得到。例如，当Pr4是2-四氢吡喃基时，化合物[H3]可以通过在室温下、在酸存在下、在溶剂中使化合物[H2]与3,4-二氢-2H-吡喃反应而得到。
溶剂的实例包括乙腈和N,N-二甲基甲酰胺。
酸的实例包括对甲苯磺酸吡啶鎓和对甲苯磺酸。
步骤8-3
化合物[H4]可以通过保护化合物[H3]的羟基而得到。例如，当Pr5是苄基时，化合物[H4]可以通过在室温下、在碱存在下、在溶剂中使化合物[H3]与苄基卤化物反应而得到。
苄基卤化物的实例包括苄基氯和苄基溴。
溶剂的实例包括N-甲基吡咯烷酮，N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、甲苯、乙酸异丙酯、四氢呋喃和二甲基亚砜。
碱的实例包括碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸锂、叔丁醇钾、乙酸钾、磷酸钾、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)和N,N-二异丙基乙胺。
步骤8-4
化合物[H5]可以使用化合物[H4]、通过与步骤6-1和6-2中的反应类似的反应获得。
步骤8-5
化合物[H6]可以通过对化合物[H5]的吡唑保护基进行脱保护而得到。例如，当Pr4是2-四氢吡喃基时，化合物[H6]可以通过在室温下、在溶剂中用酸处理化合物[H5]而得到。
酸的实例包括盐酸、甲磺酸、硫酸和磷酸。
溶剂的实例包括1,2-二甲氧基乙烷。
步骤8-6
化合物[H7]可以使用化合物[H6]、通过与步骤6-3至6-6中的反应类似的反应而获得。
步骤8-7
化合物H8可以通过化合物[H7]的脱保护获得。例如，化合物H8可以通过在室温至50℃下用酸处理化合物[H7]而得到。化合物H8可以作为与使用的酸的盐获得。
酸的实例包括浓盐酸。
步骤8-8
化合物[II-6]可以通过化合物H8和化合物[H9]的Mitsunobu反应获得。例如，化合物[II-6]可以通过与步骤4-3中的操作类似的操作获得。
化合物[H9]可以是市售产品，或者可以通过本领域技术人员熟知的方法适当转化市售产品而得到。
步骤8-9
化合物[H10]可以通过化合物[II-6]的酯的水解而获得。例如，化合物[H10]可以通过与步骤7-3中的操作类似的操作获得。
步骤8-10
化合物[II-7]可以使用化合物[H10]、通过与步骤7-11和7-12中的反应类似的反应而获得。
[制造方法9]
式[II-8]的化合物可以通过以下方案所示的制造方法9获得。
其中Pr6是氨基保护基，例如叔丁氧基羰基等；和
其他各符号如式[II]中所定义。
步骤9-1和9-2
化合物[J4]可以通过使用化合物[J1]和化合物[J3]的吡唑环化反应而获得。例如，化合物[J2]可以通过在室温下、在溶剂中使化合物[J1]与N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛反应而得到。此后，化合物[J4]可以通过在100℃至200℃下、在酸存在下、在溶剂中使化合物[J2]与化合物[J3]反应而得到。当Pr6是叔丁氧基羰基时，也进行脱保护。
与N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛反应的溶剂的实例包括甲苯。
环化反应的溶剂的实例包括乙醇、异丙醇和水。
酸的实例包括乙酸。
化合物[J1]和化合物[J3]可以是市售产品，或者可以通过本领域技术人员熟知的方法适当转化市售产品而得到。
步骤9-3
化合物[J5]可以通过还原化合物[J4]而获得。例如，化合物[J5]可以通过在室温至90℃下、在溶剂中使化合物[J4]与还原剂反应而得到。
还原剂的实例包括硼烷和氢化铝锂。
溶剂的实例包括四氢呋喃。
步骤9-4
化合物[J6]可以通过化合物[J5]的氯化得到。例如，化合物[J6]可以通过在冰冷却下至室温下、在碱存在下、在溶剂中使化合物[J5]与氯化剂反应而得到。
碱的实例包括1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)。
氯化剂的实例包括N-氯琥珀酰亚胺。
溶剂的实例包括二氯甲烷。
步骤9-5
化合物[J7]可以通过化合物[J6]的亚胺化反应和使用对甲苯磺酰基甲基异腈的环化反应而获得。例如，亚胺化反应是通过在室温下、在溶剂中使化合物[J6]与碱反应来进行的。然后使所得产物与对甲苯磺酰基甲基异腈在溶剂中、在碱存在下、在冰冷却下至室温下反应，由此可以得到化合物[J7]。
亚胺化反应的溶剂的实例包括甲醇和1,2-二甲氧基乙烷。
亚胺化反应的碱的实例包括氢氧化钠。
环化反应的碱的实例包括碳酸钾。
环化反应的溶剂的实例包括四氢呋喃和1,2-二甲氧基乙烷。
步骤9-6
化合物[J8]可以通过化合物[J7]的酰化反应而获得。例如，化合物[J8]可以通过在碱存在下、在溶剂中使化合物[J7]与N-甲氧基-N-甲基乙酰胺反应而得到。
碱的实例包括二异丙基氨基锂。
溶剂的实例包括四氢呋喃。
步骤9-7
化合物[II-8]可以通过使化合物[J8]与(三氟甲基)三甲基硅烷反应而获得。例如，化合物[II-8]可以通过与步骤2-10中的操作类似的操作而获得。
化合物[J8]的甲基成为空间位阻，而且该反应非对映选择性地进行，由此以光学活性形式获得化合物[II-8]。
[制造方法10]
式[III]的化合物可以通过以下方案所示的制造方法10获得。
其中Pr7是保护基团，例如对甲氧基苄基等；
Pr8是羟基保护基，例如叔丁基二甲基甲硅烷基等；
R21是C1-4烷基；
各R22独立地是氢或C1-4烷基，并且一个R22可以与另一个R22结合以形成环；和
其他各符号如上述式[III]中所定义。
步骤10-1
化合物[K2]可以通过化合物K1的保护而获得。例如，当Pr7是对甲氧基苄基时，化合物[K2]可以通过在碱存在下、在溶剂中使化合物K1与对甲氧基苄基卤化物反应而得到。如有必要，也可使用添加剂。
对甲氧基苄基卤化物的实例包括对甲氧基苄基氯。
碱的实例包括氢氧化钾和碳酸铯。
添加剂的实例包括四丁基溴化铵。
溶剂的实例包括甲苯和N,N-二甲基甲酰胺。
化合物[K1]可以是市售产品，或者可以通过本领域技术人员熟知的方法适当转化市售产品而得到。
步骤10-2
化合物[K3]可以通过使化合物[K2]与丙二酸二酯反应而得到。例如，化合物[K3]可以通过在碱存在下、在溶剂中使化合物[K2]与丙二酸二酯反应而得到。
丙二酸二酯的实例包括丙二酸二乙酯。
碱的实例包括叔戊醇钠。
溶剂的实例包括四氢呋喃。
步骤10-3
化合物[K4]可以通过在100℃至140℃下、在溶剂中加热化合物[K3]而得到。
溶剂的实例包括水和二甲基亚砜。
步骤10-4
化合物[K5]可以通过化合物[K4]的甲基化而获得。例如，化合物[K5]可以通过在-78℃至室温下、在碱存在下，在溶剂中使化合物[K4]与甲基化剂反应而得到。
碱的实例包括双(三甲基硅基)氨基锂。
甲基化剂的实例包括甲基碘。
溶剂的实例包括四氢呋喃。
步骤10-5
化合物[K6]可以通过化合物[K5]的酯基的还原而得到。例如，化合物[K6]可以通过在冰冷却下、在溶剂中使化合物[K5]与还原剂反应而得到。
还原剂的实例包括氢化铝锂。
溶剂的实例包括四氢呋喃、乙醚和环戊基甲醚。
步骤10-6
化合物K7可以通过化合物[K6]的脱保护获得。例如，当Pr7是对甲氧基苄基时，化合物K7可以通过在冰冷却下至室温下、在溶剂中使化合物[K6]与硝酸铈(IV)铵反应而得到。
溶剂的实例包括乙腈和水。
步骤10-7
化合物[K8]可以通过保护化合物K7的羟基而得到。例如，当Pr8是叔丁基二甲基甲硅烷基时，化合物[K8]可以通过在冰冷却下至室温下、在碱存在下、在溶剂中使化合物K7与叔丁基二甲基氯硅烷反应而得到。
碱的实例包括咪唑和4-二甲氨基吡啶。
溶剂的实例包括N,N-二甲基甲酰胺。
步骤10-8
化合物[K9a]和[K9b]可以通过在冰冷却下、在碱存在下、在溶剂中使化合物[K8]与三氟甲磺酸酐反应而得到。
碱的实例包括吡啶。
溶剂的实例包括二氯甲烷。
步骤10-9
化合物[K10]可以通过使用化合物[K9a]和[K9b]以及有机锡试剂的偶联反应而获得。例如，化合物[K10]可以通过在100℃至130℃下、在钯催化剂和添加剂存在下，在溶剂中使化合物[K9a]和[K9b]与有机锡试剂反应而得到。
钯催化剂的实例包括四(三苯基膦)钯。
添加剂的实例包括氯化锂和碘化铜。
有机锡试剂的实例包括三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡。
溶剂的实例包括1,4-二噁烷。
步骤10-10
化合物[K12]可以通过化合物[K10]和化合物[K11]的Suzuki偶联而获得。例如，化合物[K12]可以通过与步骤4-5中的操作类似的操作获得。
化合物[K11]可以是市售产品，或者可以通过本领域技术人员熟知的方法适当转化市售产品而得到。
步骤10-11
化合物[K13]可以通过化合物[K12]的脱保护获得。例如，当Pr8是叔丁基二甲基甲硅烷基时，化合物[K13]可以通过在冰冷却下至室温下、在溶剂中使化合物[K12]与氟试剂反应而获得。
氟试剂的实例包括四丁基氟化铵。
溶剂的实例包括四氢呋喃。
步骤10-12
化合物[K14]可以通过化合物[K13]的分子内Mitsunobu反应而获得。例如，化合物[K14]可以通过与步骤6-4中的操作类似的操作获得。
步骤10-13
化合物[K15]可以通过在室温至60℃下、在溶剂中用酸处理化合物[K14]而得到。
酸的实例包括盐酸。
溶剂的实例包括甲醇和四氢呋喃。
步骤10-14
化合物[K16]可以通过使化合物[K15]与(三氟甲基)三甲基硅烷反应而获得。例如，化合物[K16]可以通过与步骤2-10中的操作类似的操作获得。
步骤10-15
化合物[III]可以通过利用手性柱色谱法纯化化合物[K16]而得到。可以例如通过X射线晶体结构分析来确定化合物[III]的立体构型。
立体构型的估计
WO 2019/151274公开了实施例3等的PDHK抑制剂，其中被甲基取代的环碳的绝对构型为S，被羟基取代的碳的绝对构型为R。本发明的实施例20(外消旋体)显示出IC50＝22.6nM的hPDHK2抑制活性。实施例28是实施例20的光学活性形式，其显示IC50＝8.5nM的活性，而其对映异构体的抑制活性低。根据这些结果，可以估计实施例28的立体构型。这样，可以从每种对映异构体的抑制活性来估计立体构型。
实施例
本发明的式[I]、式[II]或式[III]的化合物或其药学上可接受的盐的制造方法通过以下制造例具体说明。然而，该化合物或其药学上可接受的盐的制造方法不受所述制造例的限制。
除非另有说明，％表示重量％。除非另有说明，混合溶剂的比例是体积混合比。
在实施例中，缩写的含义如下。
DMSO：二甲基亚砜
DMF：N,N-二甲基甲酰胺
THF：四氢呋喃
M：摩尔/升
N：当量
HATU：1-[双(二甲氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐
WSC-HCl：1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐
HOBt-H2O：1-羟基苯并三唑一水合物
1H-NMR的测量结果用以下缩写表示。
s：单峰，d：双峰，dd：双二重峰，dt：双三重峰，t：三重峰，q：四重峰，dq：双四重峰，m：多重砜，brs：宽单峰，brm：宽多重峰，J：耦合常数，Hz：赫兹
使用四甲基硅烷作为内标，在CDCl3或DMSO-D6中测量1H-NMR光谱，所有δ值均以ppm表示。
制造例1
(R)-1,1,1-三氟-2-((R)-6-甲基-3-(三氟甲基)-5,6-二氢异噁唑并[5,4-c][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)丙-2-醇的合成(实施例1)
步骤1
(R)-4-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)-5,6-二氢异噁唑并[5，4-c]吡啶-7(4H)-酮
将(R)-1,1,1-三氟-2-((R)-4-甲基-4,5,6,7-四氢异噁唑并[5,4-c]吡啶-3-基)丙-2-醇(1.5g)与乙腈(27ml)和水(3ml)混合。在冰冷却下，加入四丁基碘化铵(0.221g)和亚碘酰苯(1.978g)，并将该混合物在室温下搅拌1小时。在冰冷却下，加入四丁基碘化铵(0.221g)和亚碘酰苯(1.978g)，并将该混合物在室温下搅拌100分钟。向该反应混合物中加入饱和硫代硫酸钠水溶液，将该混合物搅拌1小时。该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤两次，并用硫酸钠干燥。滤出硫酸钠，减压下浓缩滤液。通过硅胶柱层析(己烷:乙酸乙酯＝100:0至0:100)纯化所得残余物，得到标题化合物(1.19g)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)1.21(d,J＝6.95Hz,3H),1.76(s,3H),3.03-3.22(m,2H),3.60-3.68(m,1H),7.28(s,1H),8.20-8.13(m,1H)
步骤2
(R)-4-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)-5,6-二氢异噁唑并[54-c]吡啶-7(4H)-硫酮
将(R)-4-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)-5,6-二氢异噁唑并[5,4-c]吡啶-7(4H)-酮(1.76g)与甲苯(35.2ml)混合。在室温下，将吡啶(2.68ml)和2,4-双(4-甲氧基苯基)-1,3-二硫杂-2,4-二磷杂环丁烷-2,4-二硫化物(1.886g)混合，并将该混合物在120℃搅拌3小时。将反应混合物在减压下浓缩，并通过硅胶柱层析(己烷:乙酸乙酯＝100:0至0:100)纯化所得残余物，得到标题化合物(0.648g)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)1.16(d,J＝6.94Hz,3H),1.76(s,3H),3.13-3.21(m,1H),3.27-3.35(m,1H),3.56-3.66(m,1H),7.30(s,1H),10.49(brs,1H)
步骤3
(R)-1,1,1-三氟-2-((R)-7-亚肼基-4-甲基-4,5,6,7-四氢异噁唑并[5,4-c]吡啶-3-基)丙-2-醇
将先前步骤中得到的(R)-4-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)-5,6-二氢异噁唑并[5,4-c]吡啶-7(4H)-硫酮(0.075g)与2-丙醇(0.75ml)混合。在室温下，加入肼一水合物(0.067g)，并将该混合物在120℃下搅拌40分钟。将反应混合物在减压下浓缩，得到标题化合物的粗产物(0.075g)。
步骤4
(R)-1,1,1-三氟-2-((R)-6-甲基-3-(三氟甲基)-5,6-二氢异噁唑并[5,4-c][1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-7-基)丙-2-醇
将先前步骤中得到的(R)-1,1,1-三氟-2-((R)-7-亚肼基-4-甲基-4,5,6,7-四氢异噁唑并[5,4-c]吡啶-3-基)丙-2-醇(0.075g)与氯仿(0.15ml)混合。在室温下，加入三氟乙酸(0.45ml)和三氟乙酸酐(0.113ml)，并将该混合物搅拌过夜。将该混合物在70℃搅拌2小时。在室温下，加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取该混合物，并用水和饱和氯化钠水溶液洗涤有机层。在通过相分离器过滤后，将残余物减压浓缩。通过硅胶柱层析(己烷:乙酸乙酯＝80:20至50:50)纯化所得残余物，得到标题化合物(0.066g)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)1.21(d,J＝6.94Hz,3H),1.82(s,3H),3.56-3.60(m,1H),4.40(d,J＝3.24Hz,2H),7.49(s,1H)
制造例2-1
(R)-1,1,1-三氟-2-((R)-8-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-甲基-4,5-二氢异噁唑并[5,4-c]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-醇的合成(实施例31)
步骤1
4-乙氧基-2-甲基-4-氧代丁酸
将4-乙氧基-2-亚甲基-4-氧代丁酸(25.0g)和10w/w％钯碳(2.5g)与甲醇(200ml)混合。在氢气氛下，将该混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物通过硅藻土过滤，并将滤液在减压下浓缩。所得残余物与甲苯共沸。将所得残余物再次通过硅藻土过滤，并将滤液在减压下浓缩，得到标题化合物的粗产物(25.0g)。
步骤2
4-羟基-3-甲基丁酸乙酯
将先前步骤中获得的4-乙氧基-2-甲基-4-氧代丁酸的粗产物(21.7g)溶解于四氢呋喃(217ml)中。在冰冷却下，向该溶液中滴加0.89M硼烷/四氢呋喃溶液(168ml)。将该反应混合物在室温下搅拌3小时。在冰冷却下，向该反应混合物中滴加甲醇(43.5ml)，并将该混合物在室温下搅拌30分钟。将反应混合物在减压下浓缩，向残余物中加水，并用乙酸乙酯萃取该混合物。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤并用硫酸镁干燥。滤出硫酸镁，减压下浓缩滤液，得到标题化合物的粗产物(18.4g)。
步骤3
3-甲基-4-((甲基磺酰基)氧基)丁酸乙酯
将先前步骤中获得的4-羟基-3-甲基丁酸乙酯的粗产物(18.4g)与二氯甲烷(147ml)混合。在冰冷却下，向该反应混合物中加入三乙胺(26.3ml)，然后分3份加入甲磺酸酐(24.1g)。将反应混合物在0℃搅拌1小时。向该反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并用乙酸乙酯萃取该混合物。依次用1N盐酸和饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，并用硫酸钠干燥。滤出硫酸钠，减压下浓缩滤液，得到标题化合物的粗产物(27.4g)。
步骤4
3-(苄基氧基)-1-(4-乙氧基-2-甲基-4-氧代丁基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯
将先前步骤中获得的3-甲基-4-((甲基磺酰基)氧基)丁酸乙酯的粗产物(27.4g)与二甲基甲酰胺(219ml)混合。在室温下，向该反应混合物中加入在辅助步骤1中获得的3-(苄基氧基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯的粗产物(27.4g)和碳酸铯(54.3g)。在80℃加热2小时后，将该混合物在室温下搅拌过夜。向该反应混合物中加入水，并用甲苯萃取该混合物。依次用饱和氯化铵水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，并用硫酸钠干燥。滤出硫酸钠，减压下浓缩滤液，得到标题化合物的粗产物(45g)。
步骤5
2-(苄基氧基)-6-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酸乙酯
将先前步骤中获得的3-(苄基氧基)-1-(4-乙氧基-2-甲基-4-氧代丁基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯的粗产物(45.0g)与甲苯(319ml)混合。在水冷下，向该反应混合物中加入叔丁醇钾(13.1g)，并将混合物在120℃回流下加热2小时。在室温下将饱和氯化铵水溶液加入反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取该混合物。依次用水和饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，并用硫酸钠干燥。滤出硫酸钠，减压下浓缩滤液，得到标题化合物的粗产物(37.2g)。
步骤6
2-(苄基氧基)-6-甲基-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡啶-4(5H)-酮
将先前步骤中获得的2-(苄基氧基)-6-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酸乙酯的粗产物(37.2g)与二甲基亚砜(372ml)和水(74ml)混合。在室温下，向该反应混合物中加入氯化锂(11.1g)，并将该混合物在150℃回流加热8小时。在室温下将水加入反应混合物中，并用甲苯萃取该混合物。依次用水和饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，并用硫酸钠干燥。滤出硫酸钠，减压下浓缩滤液。通过硅胶柱层析(己烷:乙酸乙酯＝95:5至50:50)纯化所得残余物，得到标题化合物(21.0g)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)1.07(d,J＝6.47Hz,3H),2.41-2.63(m,3H),3.86(dd,J＝12.72,9.25Hz,1H),4.22-4.27(m,1H),5.17(s,2H),6.25(s,1H),7.31-7.45(m,5H)
步骤7
8-(苄基氧基)-9b-羟基-4-甲基-3a,4,5,9b-四氢异噁唑并[5,4-c]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯
将2-氯-2-(羟基亚氨基)乙酸乙酯(8.73g)与四氢呋喃(123ml)混合。在-78℃向该溶液中滴加1.3M双(三甲基硅基)氨基锂/四氢呋喃溶液(44.3ml)，以制备氧化腈溶液。在分开的反应容器中，将先前步骤中获得的2-(苄基氧基)-6-甲基-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡啶-4(5H)-酮(12.3g)与四氢呋喃(123ml)混合。在-78℃向该溶液中滴加1.3M双(三甲基硅基)氨基锂/四氢呋喃溶液(40.6ml)。通过套管将该反应混合物滴加到冷却至-78℃的上述氧化腈溶液中。将该反应混合物在-78℃搅拌30分钟，并用1小时使其升温至室温。在室温下向反应混合物中滴加2N盐酸(120ml)，并用乙酸乙酯萃取该混合物。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，并通过相分离器过滤。上述操作也对于2-(苄基氧基)-6-甲基-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡啶-4(5H)-酮(10.0g)进行。将滤液合并且减压浓缩。通过硅胶柱层析(乙酸乙酯:己烷＝10:90至43:57)纯化所得残余物，得到标题化合物的粗产物(12.5g)。
步骤8
8-(苄基氧基)-4-甲基-4,5-二氢异噁唑并[5,4-c]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯
将先前步骤中得到的8-(苄基氧基)-9b-羟基-4-甲基-3a,4,5,9b-四氢异噁唑并[5,4-c]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯的粗产物(12.5g)溶解于四氢呋喃(125ml)中。在冰冷却下，向反应混合物中依次加入甲磺酸酐(10.2g)和三乙胺(14ml)。将该混合物在0℃搅拌30分钟，然后在45℃搅拌30分钟。将反应混合物在减压下浓缩。通过硅胶柱层析(乙酸乙酯:己烷＝5:95至乙酸乙酯:己烷＝50:50)纯化所得残余物，得到标题化合物(9.7g)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)1.21(d,J＝7.48Hz,3H),1.35(t,J＝7.11Hz,3H),3.51-3.55(m,1H),4.13-4.23(m,2H),4.38-4.44(m,2H),5.21(s,2H),6.39(s,1H),7.35-7.50(m,5H)
步骤9
(R)-8-(苄基氧基)-4-甲基-4,5-二氢异噁唑并[5,4-c]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯
使用日本分析工业株式会社(Japan Analytical Industry Co.，Ltd.)自动回收制备型HPLC(仪器名称：LaboACE LC-7080，柱子：Daicel CHIRALPAKIA，20mm(I.D.)x250 mm(L)，5μm，流动相流速：20ml/min，流动相混合比：恒溶剂组成，己烷:乙醇＝85:15)光学拆分先前步骤中获得的8-(苄基氧基)-4-甲基-4,5-二氢异噁唑并[5,4-c]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯(2.0g)，得到作为第二峰级分的标题化合物(0.93g)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)1.21(d,J＝7.17Hz,3H),1.35(t,J＝7.05Hz,3H),3.52-3.54(m,1H),4.15-4.21(m,2H),4.37-4.45(m,2H),5.21(s,2H),6.39(s,1H),7.36-7.48(m,5H)
步骤10
(R)-1-(8-(苄基氧基)-4-甲基-4,5-二氢异噁唑并[5,4-c]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)乙-1-酮
将先前步骤中获得的(R)-8-(苄基氧基)-4-甲基-4,5-二氢异噁唑并[5,4-c]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯(0.93g)溶解于2-甲基四氢呋喃(18.6ml)中。在冰冷却下，滴加三乙胺(2.2ml)和1.08M甲基溴化镁/四氢呋喃溶液(5.3ml)的混合物，并将混合物在0℃搅拌1小时。向该反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，并用乙酸乙酯萃取该混合物。依次用水和饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，并通过相分离器过滤。将滤液在减压下浓缩。向所得残余物中加入乙酸乙酯(8ml)和己烷(42ml)，并在室温下搅拌该混合物。通过过滤收集沉淀的固体，得到标题化合物(0.64g)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)1.18(d,J＝6.73Hz,3H),2.63(s,3H),3.53-3.55(m,1H),4.12-4.18(m,2H),5.21(s,2H),6.39(s,1H),7.36-7.44(m,5H)
步骤11
(R)-2-((R)-8-(苄基氧基)-4-甲基-4,5-二氢异噁唑并[5,4-c]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1,1,1-三氟丙-2-醇
将先前步骤中得到的(R)-1-(8-(苄基氧基)-4-甲基-4,5-二氢异噁唑并[5,4-c]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)乙-1-酮(0.63g)与四氢呋喃(12.6ml)混合。在冰冷却下，向该混合物中加入氟化铯(0.059g)，然后滴加(三氟甲基)三甲基硅烷(0.42ml)。将反应混合物在室温下搅拌3小时，在室温下加入甲醇(12.6ml)和碳酸钾(0.54g)，并将该混合物在室温下搅拌2小时。向该反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，并用乙酸乙酯萃取该混合物。依次用水和饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，通过相分离器过滤，并减压下浓缩滤液。通过硅胶柱层析(乙酸乙酯:己烷＝2:98至35:65)纯化所得残余物，得到标题化合物(0.4g)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)1.20(d,J＝6.94Hz,3H),1.78(s,3H),3.41-3.42(m,1H),4.12(d,J＝3.24Hz,2H),5.20(s,2H),6.32(s,1H),7.30-7.48(m,6H)
步骤12
(R)-4-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)-4,5-二氢异噁唑并[54-c]吡唑并[15-a]吡啶-8-醇
将先前步骤中得到的(R)-2-((R)-8-(苄基氧基)-4-甲基-4,5-二氢异噁唑并[5,4-c]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1,1,1-三氟丙-2-醇(1.35g)和10w/w％钯碳(0.27g)与甲醇(13.5ml)和四氢呋喃(27ml)混合。在氢气氛下，将该混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物通过硅藻土过滤，并将滤液在减压下浓缩，得到标题化合物(1.1g)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)1.19(d,J＝6.94Hz,3H),1.77(s,3H),3.36-3.39(m,1H),4.01-4.02(m,2H),5.96(s,1H),7.26(s,1H),10.17(s,1H)
步骤13
2-((R)-4-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)-4,5-二氢异噁唑并[5，4-c]吡唑并[1，5-a]吡啶-8-基)氧基)乙酸异丙酯
将先前步骤中得到的(R)-4-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)-4,5-二氢异噁唑并[5,4-c]吡唑并[1,5-a]吡啶-8-醇(0.07g)与二甲基甲酰胺(1.4ml)混合。在室温下，加入碳酸钾(0.064g)和溴乙酸异丙酯(0.063ml)，并将该混合物在80℃下搅拌1小时。通过反相硅胶层析法(乙腈:水＝5:95至100:0)纯化反应混合物，得到标题化合物(0.072g)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)1.17-1.19(m,9H),1.78(s,3H),3.38-3.42(m,1H),4.03-4.09(m,2H),4.77(s,2H),4.96-5.02(m,1H),6.30(s,1H),7.29(s,1H)
步骤14
(R)-1,1,1-三氟-2-((R)-8-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-甲基-4,5-二氢异噁唑并[5，4-c]吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)丙-2-醇
将先前步骤中得到的2-(((R)-4-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)-4,5-二氢异噁唑并[5,4-c]吡唑并[1,5-a]吡啶-8-基)氧基)乙酸异丙酯(0.063g)与甲苯(1.3ml)混合。在冰冷却下，加入1.08M甲基溴化镁/四氢呋喃溶液(0.6ml)，并将该混合物在室温下搅拌1小时。向该反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，并用乙酸乙酯萃取该混合物。依次用水和饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，并通过相分离器过滤。滤液在减压下浓缩。通过硅胶层析(己烷:乙酸乙酯＝67:33至乙酸乙酯)纯化所得残余物，得到标题化合物(0.056g)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)1.18-1.21(m,9H),1.78(s,3H),3.39-3.41(m,1H),3.87(s,2H),4.08-4.10(m,2H),4.62(s,1H),6.25(s,1H),7.29(s,1H)
辅助步骤1
3-(苄基氧基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯
将3-羟基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(10g)与四氢呋喃(100ml)混合。向该混合物中加入苯甲醇(8.0ml)和三苯基膦(18.5g)。在冰冷却下，滴加偶氮二甲酸二异丙酯(13.7ml)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。将该反应混合物在减压下浓缩，加入乙酸乙酯(70ml)和己烷(140ml)，并在室温下搅拌该混合物。滤出沉淀的固体，减压下浓缩滤液。通过硅胶柱层析(己烷:乙酸乙酯＝92:8至己烷:乙酸乙酯＝47:53)纯化所得残余物，得到标题化合物的粗产物(20g)。
制造例2-2
(R)-1,1,1-三氟-2-((R)-4-甲基-4,5-二氢异噁唑并[5,4-c]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-醇的合成(实施例60)
步骤1
(R)-4-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)-4,5-二氢异噁唑并[5,4-c]吡唑并[1,5-a]吡啶-8-基三氟甲磺酸酯
将(R)-4-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)-4,5-二氢异噁唑并[5,4-c]吡唑并[1,5-a]吡啶-8-醇(0.15g)与氯仿(1.5ml)混合。在冰冷却下，加入三乙胺(0.138ml)和三氟甲磺酸酐(0.10ml)，并将该混合物搅拌1小时。通过硅胶柱层析(乙酸乙酯:己烷＝8:92至66:34)纯化反应混合物，得到标题化合物(0.2006g)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)1.17(d,J＝7.40Hz,3H),1.77(s,3H),3.46-3.47(m,1H),4.29-4.31(m,2H),7.07(s,1H),7.35(s,1H)
步骤2
(R)-1,1,1-三氟-2-((R)-4-甲基-4,5-二氢异噁唑并[5,4-c]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-醇
将先前步骤中获得的(R)-4-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)-4,5-二氢异噁唑并[5,4-c]吡唑并[1,5-a]吡啶-8-基三氟甲磺酸酯(0.10g)、10w/w％钯碳(0.05g)和乙酸钠(0.094g)与甲醇(1.0ml)混合。在氢气氛下，将该混合物在室温下搅拌4小时。将反应混合物通过硅藻土过滤，并将滤液在减压下浓缩。通过反相硅胶柱层析(乙腈:水＝5:95至乙腈)纯化所得残余物，得到标题化合物(0.0594g)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)1.16(d,J＝6.94Hz,3H),1.78(s,3H),3.44-3.46(m,1H),4.25(dd,J＝13.00,5.20Hz,1H),4.34(d,J＝13.00Hz,1H),6.79(d,J＝1.85Hz,1H),7.29(s,1H),7.64(d,J＝2.08Hz,1H)
制造例2-3
2-甲基-4-(((R)-4-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)-4,5-二氢异噁唑并[5,4-c]吡唑并[1,5-a]吡啶-8-基)氧基)丁-2-醇的合成(实施例62)
将(R)-4-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)-4,5-二氢异噁唑并[5,4-c]吡唑并[1,5-a]吡啶-8-醇(0.06g)与二甲基甲酰胺(1ml)混合。在室温下加入碳酸钾(0.041g)和4-溴-2-甲基丁-2-醇(0.036g)，并将该混合物在80℃下搅拌3小时。在室温下将水加入到反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取该混合物。用水和饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，并用硫酸钠干燥。滤出硫酸钠，减压下浓缩滤液。通过硅胶柱层析(乙酸乙酯:己烷＝12:88至乙酸乙酯)和反相硅胶层析(乙腈:水＝5:95至100:0)纯化所得残余物，得到标题化合物(0.052g)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)1.15(s,6H),1.19(d,J＝7.17Hz,3H),1.77(s,3H),1.83(t,J＝7.23Hz,2H),3.38-3.40(m,1H),4.09(d,J＝3.01Hz,2H),4.21(t,J＝7.23Hz,2H),4.35(s,1H),6.23(s,1H),7.29(s,1H)
制造例2-4
(R)-1,1,1-三氟-2-((R)-4-甲基-8-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)-4,5-二氢异噁唑并[5,4-c]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-醇的合成(实施例59)
将(R)-4-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)-4,5-二氢异噁唑并[5,4-c]吡唑并[1,5-a]吡啶-8-醇(0.05g)与四氢呋喃(0.5ml)混合。在室温下，向该反应混合物中加入三苯基膦(0.065g)、偶氮二甲酸二叔丁酯(0.057g)和四氢-2H-吡喃-4-醇(0.016g)，并将该混合物在室温下搅拌1小时。通过反相硅胶层析(乙腈:水＝5:95至100:0)纯化该反应混合物，然后通过硅胶柱层析(乙酸乙酯:己烷＝20:80至55:45)纯化，得到标题化合物(0.047g)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)1.19(d,J＝6.94Hz,3H),1.60-1.63(m,2H),1.77(s,3H),2.00-2.02(m,2H),3.41-3.47(m,3H),3.84-3.86(m,2H),4.09(d,J＝3.24Hz,2H),4.66-4.67(m,1H),6.28(s,1H),7.27(s,1H)
制造例2-5
(1R,4r)-1-甲基-4-(((R)-4-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)-4,5-二氢异噁唑并[5,4-c]吡唑并[1,5-a]吡啶-8-基)氧基)环己-1-醇的合成(实施例65)
将(R)-4-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)-4,5-二氢异噁唑并[5,4-c]吡唑并[1,5-a]吡啶-8-醇(0.07g)与四氢呋喃(0.7ml)混合。在室温下，向该反应混合物中加入三苯基膦(0.091g)、偶氮二甲酸二叔丁酯(0.036g)和顺式-1-甲基环己烷-1,4-二醇(0.036g)，并将该混合物在室温下搅拌1小时。通过反相硅胶层析(乙腈:水＝5:95至100:0)纯化该反应混合物，然后通过硅胶柱层析(乙酸乙酯:己烷＝20:80至65:35)纯化，得到标题化合物(0.045g)。通过X射线晶体结构分析确定该标题化合物的立体构型。
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)1.16(d,J＝17.11Hz,3H),1.19(q,J＝6.94Hz,3H),1.38-1.41(m,2H),1.57-1.66(m,4H),1.77(s,3H),1.89-1.93(m,2H),3.37-3.41(m,1H),4.08(d,J＝3.24Hz,2H),4.16(s,1H),4.56-4.61(m,1H),6.24(s,1H),7.27(s,1H)
制造例2-6
(R)-1,1,1-三氟-2-((R)-8-(氟甲氧基)-4-甲基-4,5-二氢异噁唑并[5,4-c]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-醇的合成(实施例64)
将(R)-4-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)-4,5-二氢异噁唑并[5,4-c]吡唑并[1,5-a]吡啶-8-醇(0.2g)与二甲基甲酰胺(2ml)混合。在室温下，加入碳酸钾(0.182g)和4-甲氧基苯磺酸氟甲酯(0.162g)，并将该混合物在80℃下搅拌3小时。在室温下将水加入该反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取该混合物。用水和饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，并用硫酸钠干燥。滤出硫酸钠，减压下浓缩滤液。通过硅胶柱层析(乙酸乙酯:己烷＝12:88至乙酸乙酯)、反相硅胶层析(乙腈:水＝5:95至100:0)和氨基硅胶柱层析(乙酸乙酯:己烷＝8:92至88:12)纯化所得残余物，得到标题化合物(0.099g)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)1.20(d,J＝6.94Hz,3H),1.78(s,3H),3.42-3.44(m,1H),4.16(s,2H),5.81(q,J＝2.39Hz,1H),5.95(q,J＝2.39Hz,1H),6.47(s,1H),7.30(s,1H)
制造例2-7
(1R,3r)-1-甲基-3-(((R)-4-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)-4,5-二氢异噁唑并[5,4-c]吡唑并[1,5-a]吡啶-8-基)氧基)环丁烷-1-甲腈的合成(实施例63)
将(R)-4-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)-4,5-二氢异噁唑并[5,4-c]吡唑并[1,5-a]吡啶-8-醇(0.1g)与四氢呋喃(2ml)混合。在室温下，向该反应混合物中加入三苯基膦(0.13g)和3-羟基-1-甲基环丁烷-1-甲腈(0.044g)。在70℃加热下、加入偶氮二甲酸二叔丁酯(0.114g)，将该混合物搅拌45分钟。向该反应混合物中加入三苯基膦(0.065g)，3-羟基-1-甲基环丁烷-1-甲腈(0.022g)和偶氮二甲酸二叔丁酯(0.057g)，将该混合物搅拌75分钟。将反应混合物通过硅胶柱层析(乙酸乙酯:己烷＝6:94至50:50)纯化，然后通过反相硅胶层析(乙腈:水＝5:95至100:0)纯化，得到标题化合物(0.073g)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)1.19(d,J＝7.17Hz,3H),1.54(s,3H),1.77(s,3H),2.26-2.27(m,2H),2.95-3.01(m,2H),3.38-3.41(m,1H),4.10-4.10(m,2H),4.97(t,J＝7.28Hz,1H),6.28(s,1H),7.28(s,1H)
制造例2-8
(R)-1,1,1-三氟-2-((R)-4-甲基-8-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4,5-二氢异噁唑并[5,4-c]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)丙-2-醇的合成(实施例61)
步骤1
(R)-2-((R)-8-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-4-甲基-4,5-二氢异噁唑并[5,4-c]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1,1,1-三氟丙-2-醇
将先前步骤中获得的(R)-4-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)-4,5-二氢异噁唑并[5,4-c]吡唑并[1,5-a]吡啶-8-基三氟甲磺酸酯(100mg)、甲磺酸(2-二环己基膦基-2'，4'，6'-三异丙基-1,1'-联苯)(2'-甲基氨基-1,1'-联苯-2-基)钯[II](59.4mg)、3,6-二氢-2H-吡喃-4-硼酸频哪醇酯(72.4mg)、和磷酸三钾(146mg)与1,4-二噁烷(1.2ml)-水(0.6ml)混合。在氩气氛下，将该反应混合物在70℃搅拌1小时。在室温下，向该反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取两次。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，并用硫酸钠干燥。滤出硫酸钠，减压下浓缩滤液。通过硅胶柱层析(乙酸乙酯:己烷＝12:88至乙酸乙酯)纯化所得残余物，得到标题化合物(54.5mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)1.21-1.28(m,3H),1.91(s,3H),2.55-2.62(m,2H),2.91(s,1H),3.41-3.51(m,1H),3.91(t,J＝5.55Hz,2H),4.19-4.35(m,4H),6.28-6.32(m,1H),6.66(s,1H)
步骤2
(R)-1,1,1-三氟-2-((R)-4-甲基-8-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4,5-二氢异噁唑并[5，4-c]吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)丙-2-醇
将前面步骤中得到的(R)-2-((R)-8-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-4-甲基-4,5-二氢异噁唑并[5,4-c]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1,1,1-三氟丙-2-醇(54.5mg)和钯碳(27.3mg)与乙醇(1ml)混合。在氢气氛下，将该混合物在室温下搅拌4小时。使用硅藻土作为助剂从反应混合物中过滤出钯碳，并将滤液在减压下浓缩。通过硅胶柱层析(乙酸乙酯:己烷＝12:88至乙酸乙酯)纯化所得残余物，得到标题化合物(36.2mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)1.15(d,J＝6.94Hz,3H),1.58-1.71(m,2H),1.76(s,3H),1.79-1.88(m,2H),2.80-2.93(m,1H),3.36-3.49(m,3H),3.83-3.93(m,2H),4.17(dd,J＝13.41,5.09Hz,1H),4.24(d,J＝12.02Hz,1H),6.65(s,1H),7.25(s,1H)
制造例3-1
(1S,4r)-1-甲基-4-((S)-4-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)-4,5-二氢-7H-异噁唑并[5,4-e]吲唑-7-基)环己-1-醇及其对映异构体的合成(实施例55)和
(1S,4r)-1-甲基-4-((S)-4-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)-4,5-二氢-6H-异噁唑并[5,4-e]吲唑-6-基)环己-1-醇及其对映异构体(实施例56)
步骤1
2-((二甲基氨基)亚甲基)-5-甲基环己烷-1,3-二酮
将5-甲基环己烷-1,3-二酮(5.4g)与N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(10.2g)混合。将反应混合物在110℃回流下加热1小时。将该反应混合物在减压下浓缩，并与甲苯共沸。向所得残余物中加入己烷:乙酸乙酯＝90:10的混合溶液，并将该混合物在室温下搅拌。通过过滤收集沉淀的固体，得到标题化合物(7.5g)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)0.96(d,J＝5.78Hz,3H),2.05-2.08(m,3H),2.30-2.38(m,2H),3.04(s,3H),3.38(s,3H),7.96(s,1H)
步骤2
1-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-1,5,6,7-四氢-4H-吲唑-4-酮和2-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-2，5，6，7-四氢-4H-吲唑-4-酮的混合物
将先前步骤中获得的2-((二甲氨基)亚甲基)-5-甲基环己烷-1,3-二酮(5.0g)溶解于乙醇(50ml)和乙酸(25ml)中。在室温下，向该反应混合物中加入(4-甲氧基苄基)肼盐酸盐(5.5g)，并将该混合物在125℃回流下加热2小时。将该反应混合物在减压下浓缩，向残余物中加入1M氢氧化钠水溶液，并用乙酸乙酯萃取该混合物。依次用碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，并用硫酸钠干燥。滤出硫酸钠，减压下浓缩滤液。通过硅胶柱层析(己烷:乙酸乙酯＝80:20至20:80)纯化所得残余物，并与甲苯共沸，得到标题化合物的粗产物(7.4g)。
步骤3
8b-羟基-6-(4-甲氧基苄基)-4-甲基-3a,5,6,8b-四氢-4H-异噁唑并[5,4-e]吲唑-3-甲酸乙酯和8b-羟基-7-(4-甲氧基苄基)-4-甲基-3a,5,7,8b-四氢-4H-异噁唑并[5,4-e]吲唑-3-甲酸乙酯的混合物
将2-氯-2-(羟基亚氨基)乙酸乙酯(4.7g)与四氢呋喃(70ml)混合。在-78℃向该溶液中滴加1.3M双(三甲基硅基)氨基锂/四氢呋喃溶液(25.9ml)以制备氧化腈溶液。在分开的反应容器中，将前面步骤中得到的1-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-1,5,6,7-四氢-4H-吲唑-4-酮和2-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-2,5,6,7-四氢-4H-吲唑4-酮的混合物(7.0g)与四氢呋喃(70ml)混合。在-78℃向该溶液中滴加1.3M双(三甲基硅基)氨基锂/四氢呋喃溶液(29.9ml)。通过套管将该反应混合物滴加到冷却至-78℃的上述氧化腈溶液中。用1小时使该反应混合物升温至0℃。在室温下向反应混合物中滴加2N盐酸(51.8ml)，然后加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取该混合物。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，并用硫酸钠干燥。滤出硫酸钠，并在减压下浓缩滤液。通过硅胶柱层析(乙酸乙酯∶己烷＝40∶60至90∶10)纯化所获得的残余物，得到标题化合物的粗产物(12.5g)。
步骤4
6-(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5,6-二氢-4H-异噁唑并[5,4-e]吲唑-3-甲酸乙酯和7-(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5,7-二氢-4H-异噁唑并[5,4-e]吲唑-3-甲酸乙酯的混合物
将先前步骤中获得的8b-羟基-6-(4-甲氧基苄基)-4-甲基-3a,5,6,8b-四氢-4H-异噁唑并[5,4-e]吲唑-3-甲酸乙酯和8b-羟基-7-(4-甲氧基苄基)-4-甲基-3a,5,7,8b--四氢-4H-异噁唑并[5,4-e]吲唑-3-甲酸乙酯的混合物(9.65g)溶解于四氢呋喃(77ml)中。在冰冷却下，向反应混合物中依次加入甲磺酸酐(5.68g)和三乙胺(10.5ml)。将该反应混合物在0℃搅拌30分钟。在室温下，向该反应混合物中加入三乙胺(10.5ml)，并将该混合物在70℃回流下加热一夜。在室温下向该反应混合物中加入水，并用乙酸乙酯萃取该混合物。有机层依次用饱和氯化铵水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，并用硫酸镁干燥。滤出硫酸镁，并在减压下浓缩滤液。通过硅胶柱层析(乙酸乙酯∶己烷＝20∶80至60∶40)纯化所获得的残余物，得到标题化合物的粗产物(6.7g)。
步骤5
1-(6-(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5,6-二氢-4H-异噁唑并[5,4-e]吲唑-3-基)乙-1-酮和1-(7-(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5,7-二氢-4H-异噁唑并[5,4-e]吲唑-3-基)乙-1-酮的混合物
将先前步骤中获得的6-(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5,6-二氢-4H-异噁唑并[5,4-e]吲唑-3-甲酸乙酯和7-(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5,7-二氢-4H-异噁唑并[5,4-e]吲唑-3-甲酸乙酯的混合物(6.7g)溶解于甲苯(66.8ml)中。在冰冷却下，滴加三乙胺(12.7ml)和1.08M甲基溴化镁/四氢呋喃溶液(23.6ml)的混合物，将该混合物在0℃搅拌1小时。在冰冷却下，进一步滴加三乙胺(1.27ml)和1.08M甲基溴化镁/四氢呋喃溶液(2.4ml)的混合物，并将该混合物在0℃搅拌1小时。向该反应混合物中加入2N盐酸，并用乙酸乙酯萃取该混合物。将有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，并用硫酸镁干燥。滤出硫酸镁，并在减压下浓缩滤液。通过硅胶柱层析(乙酸乙酯∶己烷＝30∶70至60∶40)纯化所获得的残余物，得到标题化合物的粗产物(5.0g)。
步骤6
1-(4-甲基-5，6-二氢-4H-异噁唑并[5，4-e]吲唑-3-基)乙-1-酮
将先前步骤中得到的1-(6-(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5,6-二氢-4H-异噁唑并[5,4-e]吲唑-3-基)乙-1-酮和1-(7-(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5,7-二氢-4H-异噁唑并[5,4-e]吲唑-3-基)乙-1-酮的混合物(1.2g)与三氟乙酸(11.6ml)混合。向该反应混合物中加入苯甲醚(0.75ml)，并在微波(Biotage(注册商标)Initiator+)辐射下、在130℃将该混合物搅拌1小时。向该反应混合物中加入甲苯，并在减压下浓缩该混合物。通过硅胶柱层析(乙酸乙酯∶己烷＝20∶80至85∶15)纯化所获得的残余物，得到标题化合物(0.71g)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)1.00(d,J＝6.73Hz,3H),2.59(s,3H),2.75-2.79(m,1H),2.94-3.00(m,1H),3.48-3.50(m,1H),8.22(s,1H),13.09(s,1H)
步骤7
1-(7-((1r,4r)-4-(甲氧基甲氧基)-4-甲基环己基)-4-甲基-5,7-二氢-4H-异噁唑并[5,4-e]吲唑-3-基)乙-1-酮和1-(6-((1r,4r)-4-(甲氧基甲氧基)-4-甲基环己基)-4-甲基-5,6-二氢-4H-异噁唑并[5,4-e]吲唑-3-基)乙-1-酮的混合物
将先前步骤中获得的1-(4-甲基-5,6-二氢-4H-异噁唑并[5,4-e]吲唑-3-基)乙-1-酮(0.050g)与二甲基甲酰胺(0.75ml)混合。向该反应混合物中加入碳酸铯(0.23g)和在辅助步骤3中获得的顺式-4-(甲氧基甲氧基)-4-甲基环己基甲磺酸酯(0.15g)，并将该混合物在80℃搅拌4小时。将该反应混合物通过反相硅胶层析(乙腈∶水＝0∶100至100∶0)纯化，将粗产物通过硅胶柱层析(乙酸乙酯∶己烷＝2∶98至30∶70)纯化，得到标题化合物的粗产物(0.043g)。
步骤8
(R)-1,1,1-三氟-2-((S)-7-((1r,4S)-4-(甲氧基甲氧基)-4-甲基环己基)-4-甲基-5,7-二氢-4H-异噁唑并[5,4-e]吲唑-3-基)丙-2-醇和(S)-1,1,1-三氟-2-((R)-7-((1r,4R)-4-(甲氧基甲氧基)-4-甲基环己基)-4-甲基-5,7-二氢-4H-异噁唑并[5,4-e]吲唑-3-基)丙-2-醇的混合物，和(R)-1,1,1-三氟-2-((S)-6-((1r,4S)-4-(甲氧基甲氧基)-4-甲基环己基)-4-甲基-5,6-二氢-4H-异噁唑并[5,4-e]吲唑-3-基)丙-2-醇和(S)-1,1,1-三氟-2-((R)-6-((1r,4R)-4-(甲氧基甲氧基)-4-甲基环己基)-4-甲基-5,6-二氢-4H-异噁唑并[5,4-e]吲唑-3-基)丙-2-醇的混合物
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将在先前步骤中获得的1-(7-((1r,4r)-4-(甲氧基甲氧基)-4-甲基环己基)-4-甲基-5,7-二氢-4H-异噁唑并[5,4-e]吲唑-3-基)乙-1-酮和1-(6-((1r,4r)-4-(甲氧基甲氧基)-4-甲基环己基)-4-甲基-5,6-二氢-4H-异噁唑并[5,4-e]吲唑-3-基)乙-1-酮的混合物(0.043g)与四氢呋喃(0.86ml)混合。在冰冷却下，向该混合物中加入氟化铯(0.004g)，然后滴加(三氟甲基)三甲基硅烷(0.033ml)。将该反应混合物搅拌1小时，同时将温度升至室温。在室温下加入甲醇(0.86ml)和碳酸钾(0.095g)，并在室温下将该混合物搅拌30分钟。向该反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，并用乙酸乙酯萃取该混合物。将有机层用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，通过相分离器过滤，滤液在减压下浓缩。通过制备型薄层硅胶层析(二氯甲烷∶乙酸乙酯＝6:1，展开3次)纯化所获得的残余物，得到各自作为外消旋体的标题化合物(0.009g)和其非对映体(0.004g)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)1.03(d,J＝6.94Hz,3H),1.28(s,3H),1.62-1.75(m,7H),1.90-2.01(m,4H),2.71(d,J＝16.35Hz,1H),2.85(dd,J＝16.30,6.82Hz,1H),3.27(s,3H),3.36-3.37(m,1H),4.23-4.24(m,1H),4.70(s,2H),7.03(s,1H),8.23(s,1H)
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)1.05(d,J＝6.73Hz,3H),1.29(s,3H),1.67-2.03(m,11H),2.89-3.05(m,2H),3.27(s,3H),3.38-3.44(m,1H),4.32-4.35(m,1H),4.71(s,2H),7.04(s,1H),7.78(s,1H)
步骤9
(1S,4r)-1-甲基-4-((S)-4-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)-4,5-二氢-7H-异噁唑并[5,4-e]吲唑-7-基)环己-1-醇和(1R,4r)-1-甲基-4-((R)-4-甲基-3-((S)-1,1,1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)-4,5-二氢-7H-异噁唑并[5,4-e]吲唑-7-基)环己-1-醇的混合物
将先前步骤中获得的(R)-1,1,1-三氟-2-((S)-7-((1r,4S)-4-(甲氧基甲氧基)-4-甲基环己基)-4-甲基-5,7-二氢-4H-异噁唑并[5,4-e]吲唑-3-基)丙-2-醇和(S)-1,1,1-三氟-2-((R)-7-((1r，4R)-4-(甲氧基甲氧基)-4-甲基环己基)-4-甲基-5,7-二氢-4H-异噁唑并[5,4-e]吲唑-3-基)丙-2-醇的混合物(0.009g)与四氢呋喃(0.09ml)混合。在室温下，向该反应混合物中加入6N盐酸(0.033ml)，并将该混合物搅拌1小时。将该反应混合物在45℃下进一步搅拌30分钟。在冰冷却下，向该反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并用乙酸乙酯萃取该混合物。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，并用硫酸钠干燥。滤出硫酸钠，在减压下浓缩滤液，得到作为外消旋体的标题化合物(0.008g)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)1.05(d,J＝6.73Hz,3H),1.20(s,3H),1.56-1.64(m,4H),1.74(s,3H),1.83-1.96(m,4H),2.94-3.01(m,2H),3.39-3.40(m,1H),4.25-4.26(m,1H),4.43(s,1H),7.03(s,1H),7.77(s,1H)
步骤10
(1S,4r)-1-甲基-4-((S)-4-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)-4,5-二氢-6H-异噁唑并[5,4-e]吲唑-6-基)环己-1-醇和(1R,4r)-1-甲基-4-((R)-4-甲基-3-((S)-1,1,1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)-4,5-二氢-6H-异噁唑并[5,4-e]吲唑-6-基)环己-1-醇的混合物
将先前步骤中获得的(R)-1,1,1-三氟-2-((S)-6-((1r,4S)-4-(甲氧基甲氧基)-4-甲基环己基)-4-甲基-5,6-二氢-4H-异噁唑并[5,4-e]吲唑-3-基)丙-2-醇和(S)-1,1,1-三氟-2-((R)-6-((1r，4R)-4-(甲氧基甲氧基)-4-甲基环己基)-4-甲基-5,6-二氢-4H-异噁唑并[5,4-e]吲唑-3-基)丙-2-醇的混合物(0.004g)与四氢呋喃(0.04ml)混合。在室温下，向该反应混合物中加入6N盐酸(0.015ml)，并将该混合物搅拌1小时。将该反应混合物在45℃进一步搅拌30分钟。在冰冷却下，向该反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并用乙酸乙酯萃取该混合物。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，并用硫酸钠干燥。滤出硫酸钠，在减压下浓缩滤液，得到作为外消旋体的标题化合物(0.036g)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)1.05(d,J＝6.73Hz,3H),1.20(s,3H),1.56-1.64(m,4H),1.74(s,3H),1.83-1.96(m,4H),2.94-3.01(m,2H),3.39-3.40(m,1H),4.25-4.26(m,1H),4.43(s,1H),7.03(s,1H),7.77(s,1H)
辅助步骤2
顺式-4-羟基-4-甲基环己基甲磺酸酯
将顺式-1-甲基环己烷-1,4-二醇(1.0g)与二氯甲烷(10ml)混合。在冰冷却下，加入三乙胺(2.1ml)、甲磺酸酐(2.0g)和4-二甲氨基吡啶(0.094g)，并将该混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物在减压下浓缩。通过硅胶柱层析(乙酸乙酯:己烷＝50:50至乙酸乙酯)纯化所得的残余物，得到标题化合物(0.37g)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)1.09(s,3H),1.34-1.44(m,2H),1.56-1.59(m,2H),1.70-1.84(m,4H),3.14(s,3H),4.21(brs,1H),4.51-4.58(m,1H)
辅助步骤3
顺式-4-(甲氧基甲氧基)-4-甲基环己基甲磺酸酯
将先前步骤中获得的顺式-4-羟基-4-甲基环己基甲磺酸酯(1.1g)与二氯甲烷(20ml)混合。在冰冷却下，加入氯甲基甲醚(0.74ml)和N,N-二异丙基乙胺(2.1ml)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。向该反应混合物中加入水，并用乙酸乙酯萃取该混合物。依次用水和饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，并通过相分离器过滤。将滤液在减压下浓缩。通过硅胶柱层析(乙酸乙酯:己烷＝10:90至55:45)纯化所得的残余物，得到标题化合物(1.0g)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)1.13(s,3H),1.38-1.45(m,2H),1.71-1.85(m,6H),3.14(s,3H),3.27(s,3H),4.55-4.60(m,1H),4.64(s,2H)
使用在下述制造实施例3-2步骤3中获得的(R)-1,1,1-三氟-2-((S)-4-甲基-5,6-二氢-4H-异噁唑并[5,4-e]吲唑-3-基)丙-2-醇，进行制造例3-1步骤7至步骤10的反应，由此可以得到(1S,4r)-1-甲基-4-((S)-4-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)-4,5-二氢-7H-异噁唑并[5,4-e]吲唑-7-基)环己-1-醇(实施例105，其是实施例55的光学活性形式)和(1S,4r)-1-甲基-4-((S)-4-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)-4,5-二氢-6H-异噁唑并[5,4-e]吲唑-6-基)环己-1-醇(实施例56的光学活性形式)。
制造例3-2
(R)-1,1,1-三氟-2-((S)-4-甲基-5,6-二氢-4H-异噁唑并[5,4-e]吲唑-3-基)丙-2-醇的合成(实施例28)
步骤1
(S)-1-(6-(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5,6-二氢-4H-异噁唑并[5,4-e]吲唑-3-基)乙-1-酮
使用回收制备型HPLC(仪器名称：Japan Analytical Industry Co.，Ltd.，LaboACE LC-7080，柱子：Daicel CHIRALPAK IG 20mm(内径)x250mm(长)，5μm，流动相流速：20ml/min，流动相混合比：恒溶剂组成，己烷:乙醇＝40:60)将1-(6-(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5,6-二氢-4H-异噁唑并[5,4-e]吲唑-3-基)乙-1-酮和1-(7-(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5,7-二氢-4H-异噁唑并[5,4-e]吲唑-3-基)乙-1-酮的混合物(0.85g)进行光学拆分。将第三峰级分和第四峰级分回收一次，然后分级，得到作为第三峰级分的标题化合物(0.35g)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)0.97(d,J＝7.48Hz,3H),2.58(s,3H),2.96-3.02(m,2H),3.47-3.53(m,1H),3.72(s,3H),5.33(d,J＝2.99Hz,2H),6.90(d,J＝8.23Hz,2H),7.15(d,J＝8.23Hz,2H),7.87(s,1H)
步骤2
(R)-1,1,1-三氟-2-((S)-6-(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5,6-二氢-4H-异噁唑并[5，4-e]吲唑-3-基)丙-2-醇
将先前步骤中得到的(S)-1-(6-(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5,6-二氢-4H-异噁唑并[5,4-e]吲唑-3-基)乙-1-酮(0.025g)与四氢呋喃(0.5ml)混合。在冰冷却下，向该混合物中加入氟化铯(0.002g)，然后滴加(三氟甲基)三甲基硅烷(0.016ml)。将该反应混合物搅拌1小时，同时将温度升高至室温。在室温下，加入甲醇(0.5ml)和碳酸钾(0.02g)，并将该混合物在室温下搅拌30分钟。向该反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，并用乙酸乙酯萃取该混合物。用水和饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，通过相分离器过滤，并在减压下浓缩滤液。通过制备型薄层硅胶层析(己烷:乙酸乙酯＝3:2)纯化所得的残余物，得到标题化合物的粗产物(0.015g)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)1.00(d,J＝6.73Hz,3H),1.74(s,3H),2.84(dd,J＝16.83,7.48Hz,1H),3.02(d,J＝16.83Hz,1H),3.37-3.38(m,1H),3.72(s,3H),5.32(d,J＝2.99Hz,2H),6.89(d,J＝8.23Hz,2H),7.03(s,1H),7.14(d,J＝8.23Hz,2H),7.81(s,1H)
步骤3
(R)-1,1,1-三氟-2-((S)-4-甲基-5,6-二氢-4H-异噁唑并[5,4-e]吲唑-3-基)丙-2-醇
将先前步骤中得到的(R)-1,1,1-三氟-2-((S)-6-(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5,6-二氢-4H-异噁唑并[5,4-e]吲唑-3-基)丙-2-醇(0.015g)和苯甲醚(0.008ml)与三氟乙酸(0.75ml)混合。在微波(Biotage(注册商标)Initiator+)辐射下将该反应混合物在130℃下搅拌30分钟。向该反应混合物中加入甲苯，并将该混合物在减压下浓缩。通过硅胶柱层析(乙酸乙酯:己烷＝30:70至乙酸乙酯)纯化所得的残余物，得到标题化合物(0.009g)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)1.01(d,J＝6.94Hz,3H),1.73(s,3H),2.62-2.92(m,2H),3.32-3.41(m,1H),7.02(s,1H),8.13(s,1H),12.98(s,1H)
制造例3-3
(1S,3r)-1-甲基-3-((S)-4-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)-4,5-二氢-6H-异噁唑并[5,4-e]吲唑-6-基)环丁烷-1-甲腈及其对映异构体的合成(实施例53)，
(1S,3r)-1-甲基-3-((S)-4-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)-4,5-二氢-7H-异噁唑并[5,4-e]吲唑-7-基)环丁烷-1-甲腈及其对映异构体(实施例54)，
(1R,3s)-1-甲基-3-((S)-4-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)-4,5-二氢-6H-异噁唑并[5,4-e]吲唑-6-基)环丁烷-1-甲腈及其对映异构体(实施例57)，以及
(1R,3s)-1-甲基-3-((S)-4-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)-4,5-二氢-7H-异噁唑并[5,4-e]吲唑-7-基)环丁烷-1-甲腈及其对映异构体(实施例58)
步骤1
3-(3-乙酰基-4-甲基-4,5-二氢-7H-异噁唑并[5,4-e]吲唑-7-基)-1-甲基环丁烷-1-甲腈和3-(3-乙酰基-4-甲基-4,5-二氢-6H-异噁唑并[5,4-e]吲唑-6-基)-1-甲基环丁烷-1-甲腈的混合物
将先前步骤中获得的(1-(4-甲基-5,6-二氢-4H-异噁唑并[5,4-e]吲唑-3-基)乙-1-酮(0.1g)与二甲基甲酰胺(1.5ml)混合。向该反应混合物中加入碳酸铯(0.45g)、碘化钠(0.14g)和在辅助步骤5中获得的4-甲基苯磺酸3-氰基-3-甲基环丁基酯(0.24g)，并将该混合物在80℃下搅拌2小时。通过反相硅胶层析(乙腈:水＝0:100至100:0)纯化该反应混合物，得到标题化合物的粗产物(0.16g)。
步骤2
(1S,3r)-1-甲基-3-((S)-4-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)-4,5-二氢-6H-异噁唑并[5,4-e]吲唑-6-基)环丁烷-1-甲腈和(1R,3r)-1-甲基-3-((R)-4-甲基-3-((S)-1,1,1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)-4,5-二氢-6H-异噁唑并[5,4-e]吲唑-6-基)环丁烷-1-甲腈的混合物，
(1S,3r)-1-甲基-3-((S)-4-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)-4,5-二氢-7H-异噁唑并[5,4-e]吲唑-7-基)环丁烷-1-甲腈和(1R,3r)-1-甲基-3-((R)-4-甲基-3-((S)-1,1,1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)-4,5-二氢-7H-异噁唑并[5,4-e]吲唑-7-基)环丁烷-1-甲腈的混合物，
(1R,3s)-1-甲基-3-((S)-4-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)-4,5-二氢-6H-异噁唑并[5,4-e]吲唑-6-基)环丁烷-1-甲腈和(1S,3s)-1-甲基-3-((R)-4-甲基-3-((S)-1,1,1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)-4,5-二氢-6H-异噁唑并[5,4-e]吲唑-6-基)环丁烷-1-甲腈的混合物，以及
(1R,3s)-1-甲基-3-((S)-4-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)-4,5-二氢-7H-异噁唑并[5,4-e]吲唑-7-基)环丁烷-1-甲腈和(1S,3s)-1-甲基-3-((R)-4-甲基-3-((S)-1,1,1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)-4,5-二氢-7H-异噁唑并[5,4-e]吲唑-7-基)环丁烷-1-甲腈的混合物
将先前步骤中得到的3-(3-乙酰基-4-甲基-4,5-二氢-7H-异噁唑并[5,4-e]吲唑-7-基)-1-甲基环丁烷-1-甲腈和3-(3-乙酰基-4-甲基-4,5-二氢-6H-异噁唑并[5,4-e]吲唑-6-基)-1-甲基环丁烷-1-甲腈的混合物(0.16g)与四氢呋喃(3.3ml)混合。在冰冷却下，向该混合物中加入氟化铯(0.016g)，然后滴加(三氟甲基)三甲基硅烷(0.15ml)。将该反应混合物搅拌1小时，同时将温度升高至室温。在室温下，加入甲醇(3.3ml)和碳酸钾(0.44g)，并将该混合物在室温下搅拌30分钟。向该反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，并用乙酸乙酯萃取该混合物。用水和饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，通过相分离器过滤，并在减压下浓缩滤液。通过制备型薄层硅胶层析(己烷:乙酸乙酯＝2:1)纯化所得的残余物。将粗产物通过制备型薄层硅胶层析(二氯甲烷：乙酸乙酯＝10:1，展开三次)纯化，从最低极性开始依次得到各自作为外消旋体的标题化合物(0.007g)、(0.003g)、(0.003g)和(0.009g)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)1.03(d,J＝6.94Hz,3H),1.56(s,3H),1.73(s,3H),2.59(dd,J＝11.97,9.02Hz,1H),2.73(dd,J＝11.97,8.67Hz,1H),2.91-3.03(m,4H),3.37-3.39(m,1H),5.13-5.15(m,1H),7.03(s,1H),7.88(s,1H)
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)1.03(d,J＝6.94Hz,3H),1.57(s,3H),1.74(s,3H),2.64-2.67(m,2H),2.75(d,J＝15.95Hz,1H),2.87(dd,J＝15.95,6.47Hz,1H),2.96-2.98(m,2H),3.37-3.38(m,1H),5.06-5.11(m,1H),7.06(s,1H),8.27(s,1H)
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)1.04(d,J＝6.73Hz,3H),1.62(s,3H),1.74(s,3H),2.58-2.64(m,2H),2.88-3.14(m,4H),3.39-3.41(m,1H),5.20-5.22(m,1H),7.05(s,1H),7.92(s,1H)
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)1.04(d,J＝6.73Hz,3H),1.59(s,3H),1.74(s,3H),2.61-2.63(m,2H),2.77(d,J＝15.71Hz,1H),2.88(dd,J＝15.71,6.73Hz,1H),2.96-3.02(m,2H),3.36-3.39(m,1H),5.11-5.13(m,1H),7.05(d,J＝3.74Hz,1H),8.24(s,1H)
辅助步骤4
3-羟基-1-甲基环丁烷-1-甲腈
将1-甲基-3-氧代环丁烷-1-甲腈(0.76g)与甲醇(7.6ml)混合。向该反应混合物中加入硼氢化钠(0.079g)，并将该混合物在室温下搅拌2小时。向该反应混合物中加入水，并用乙酸乙酯萃取该混合物。用水和饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，通过相分离器过滤，并将滤液在减压下浓缩，得到标题化合物的粗产物(0.75g)。
辅助步骤5
4-甲基苯磺酸3-氰基-3-甲基环丁基酯
将先前步骤中获得的3-羟基-1-甲基环丁烷-1-甲腈的粗产物(0.34g)与二氯甲烷(3.4ml)混合。向该反应混合物中加入对甲苯磺酰氯(0.7g)、4-二甲氨基吡啶(0.14g)和三乙胺(0.46g)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。向该反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，并用乙酸乙酯萃取该混合物。用水和饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，并通过相分离器过滤。将滤液在减压下浓缩。通过硅胶柱层析(乙酸乙酯:己烷＝20:80至60:40)纯化所得的残余物，得到标题化合物的粗产物(0.47g)。
使用在制造例3-2步骤3中获得的(R)-1,1,1-三氟-2-((S)-4-甲基-5,6-二氢-4H-异噁唑并[5,4-e]吲唑-3-基)丙-2-醇，进行制造例3-3步骤1和步骤2的反应，由此可以得到(1S,3r)-1-甲基-3-((S)-4-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)-4,5-二氢-6H-异噁唑并[5,4-e]吲唑-6-基)环丁烷-1-甲腈(实施例53的光学活性形式)、(1S,3r)-1-甲基-3-((S)-4-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)-4,5-二氢-7H-异噁唑并[5,4-e]吲唑-7-基)环丁烷-1-甲腈(实施例54的光学活性形式)、(1R,3s)-1-甲基-3-((S)-4-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)-4,5-二氢-6H-异噁唑并[5,4-e]吲唑-6-基)环丁烷-1-甲腈(实施例57的光学活性形式)和(1R,3s)-1-甲基-3-((S)-4-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)-4,5-二氢-7H-异噁唑并[5,4-e]吲唑-7-基)环丁烷-1-甲腈(实施例58的光学活性形式)。
制造例4
(S)-1,1,1-三氟-2-((S)-5-甲基-3-苯基-4,5-二氢-3H-咪唑并[1,5-a]吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)丙-2-醇的合成(实施例73)
步骤1
(S,E)-3-((二甲基氨基)亚甲基)-6-甲基-2,4-二氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯
/>
将(S)-2-甲基-4,6-二氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.5g)与甲苯(7.5ml)混合。向该反应混合物中加入N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(1.8ml)，将该混合物在室温下搅拌1小时。在减压下浓缩该反应混合物，得到标题化合物(1.5g)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)1.20(d,J＝6.35Hz,3H),1.45(s,9H),2.14(dd,J＝16.41,2.08Hz,1H),2.78(dd,J＝16.41,6.35Hz,1H),3.04(s,3H),3.38(s,3H),4.31-4.35(m,1H),7.99(s,1H)
步骤2
(S)-6-甲基-1-苯基-1,5,6,7-四氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮
将先前步骤中获得的(S,E)-3-((二甲基氨基)亚甲基)-6-甲基-2,4-二氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.0g)溶解于异丙醇(5.0ml)、乙酸(0.53ml)和水(7.0ml)。向该反应混合物中加入苯肼(0.38g)，并将该混合物在回流下加热2小时。向该反应混合物中加入甲苯(5.0ml)，并将该混合物进一步在回流下加热2小时。向该反应混合物中加入水，并用乙酸乙酯萃取该混合物。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，并通过相分离器过滤。将滤液在减压下浓缩。通过硅胶柱层析(乙酸乙酯:己烷＝40:60至乙酸乙酯，然后乙酸乙酯:甲醇＝85:15)纯化所得的残余物，得到标题化合物(0.54g)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)1.22(d,J＝5.78Hz,3H),2.88(dd,J＝16.24,10.52Hz,1H),3.06(dd,J＝16.24,5.78Hz,1H),3.74-3.77(m,1H),7.39(s,1H),7.45(tt,J＝7.05,1.73Hz,1H),7.54-7.61(m,4H),7.94(s,1H)
步骤3
(S)-6-甲基-1-苯基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶
将氢化铝锂(0.27g)溶解于四氢呋喃(10ml)中。向该反应混合物中加入先前步骤中得到的(S)-6-甲基-1-苯基-1,5,6,7-四氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮(0.53g)，并将混合物在90℃回流下加热1小时。向该反应混合物中加入氢化铝锂(0.27g)，并将该混合物在90℃回流下进一步加热1小时。在室温下，向该反应混合物中依次加入水(0.53ml)、4M氢氧化钠水溶液(0.53ml)和水(1.5ml)。不溶性物质通过硅藻土过滤掉，将滤液在减压下浓缩。通过SCX柱层析(甲醇至1N氨/甲醇溶液)纯化所得的残余物，得到标题化合物(0.47g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)1.29(d,J＝6.24Hz,3H),2.52(dd,J＝16.07,9.83Hz,1H),2.74-2.78(m,1H),2.94-2.99(m,1H),3.96-4.01(m,2H),7.31-7.34(m,1H),7.43-7.51(m,5H)
步骤4
(S)-5-氯-6-甲基-1-苯基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶
将先前步骤中获得的(S)-6-甲基-1-苯基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(0.28g)溶解于二氯甲烷(2.7ml)中。在室温下，向该反应混合物中加入N-氯琥珀酰亚胺(5.68g)，并将该混合物搅拌30分钟。在室温下，向该反应混合物中加入1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一烯(0.21ml)，并将该混合物进一步搅拌30分钟。在室温下向该反应混合物中加入水，并将该混合物通过硅胶(10g)过滤。将滤液在减压下浓缩，得到标题化合物的粗产物(0.12g)。
步骤5
(S)-5-甲基-3-苯基-4，5-二氢-3H-咪唑并[1，5-a]吡唑并[4，3-c]吡啶
将先前步骤中获得的(S)-5-氯-6-甲基-1-苯基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶的粗产物(0.12g)溶解于1,2-二甲氧基乙烷(3.6ml)和甲醇(0.9ml)中。在室温下,加入氢氧化钾(0.03g),并将该混合物搅拌30分钟。在室温下加入2M氢氧化钠水溶液(0.097ml),并进一步搅拌该混合物30分钟。确认原料消失后,向该混合物中加入碳酸钾(0.4g)和对甲苯磺酰基甲基异腈(0.42g)，并将该混合物在室温下搅拌2天。将反应混合物通过反相硅胶层析(乙腈∶水＝0∶100至100∶0)纯化，得到标题化合物(0.036g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)1.59(d,J＝5.90Hz,3H),2.98(dd,J＝15.95,8.55Hz,1H),3.28(dd,J＝15.95,5.90Hz,1H),4.37-4.40(m,1H),7.17(s,1H),7.38-7.43(m,1H),7.48-7.54(m,4H),7.59(s,1H),7.85(s,1H)
步骤6
(S)-1-(5-甲基-3-苯基-4,5-二氢-3H-咪唑并[1,5-a]吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)乙-1-酮
将先前步骤中获得的(S)-5-甲基-3-苯基-4,5-二氢-3H-咪唑并[1,5-a]吡唑并[4,3-c]吡啶(0.034g)溶解于四氢呋喃(1.0ml)中。在-78℃下向反应混合物中滴加2M二异丙基氨基锂/四氢呋喃-庚烷-乙基苯溶液(0.065ml)，将该混合物搅拌30分钟。向该混合物中加入N-甲氧基-N-甲基乙酰胺(0.033ml)，将该混合物在-78℃下搅拌1小时。向该混合物中滴加1M二异丙基氨基锂/四氢呋喃-庚烷-乙基苯溶液(0.068ml)，并将该混合物在-78℃搅拌1小时。在室温下，向该反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，并用乙酸乙酯萃取该混合物。将有机层依次用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，并通过相分离器过滤。将滤液在减压下浓缩。通过硅胶柱层析(己烷至乙酸乙酯∶己烷＝33∶67)纯化所获得的残余物，得到标题化合物的粗产物(0.018g)。
步骤7
(S)-1,1,1-三氟-2-((S)-5-甲基-3-苯基-4,5-二氢-3H-咪唑并[1,5-a]吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)丙-2-醇
将先前步骤中获得的(S)-1-(5-甲基-3-苯基-4,5-二氢-3H-咪唑并[1,5-a]吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)乙-1-酮的粗产物(0.018g)与四氢呋喃(1ml)混合。在冰冷却下，向该混合物中加入氟化铯(0.005g)，然后滴加(三氟甲基)三甲基硅烷(0.018ml)。将该反应混合物搅拌1小时，同时将温度升至室温。在室温下，加入甲醇(0.5ml)和碳酸钾(0.026g)，将该混合物在室温下搅拌1小时。向该反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，通过相分离器过滤，将滤液在减压下浓缩。通过反相硅胶层析(乙腈∶水＝5∶95至100∶0)纯化所获得的残余物，得到标题化合物(0.017g)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)1.09(d,J＝6.24Hz,3H),1.81(s,3H),2.99(d,J＝16.93Hz,1H),3.46(dd,J＝16.93,7.28Hz,1H),5.33-5.35(m,1H),7.05(s,1H),7.08(s,1H),7.42-7.43(m,1H),7.53-7.59(m,4H),7.97(s,1H)
制造例5
(R)-2-((S)-9-(6,6-二氟-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)-5-甲基-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡唑并[5,1-c]吡嗪-3-基)-1,1,1-三氟丙-2-醇的合成(实施例84)
步骤1
(S)-2-(5-(3-溴-1H-吡唑-5-基)-1H-咪唑-1-基)丙-1-醇
将3-溴-1H-吡唑-5-甲醛(2.41g)和(S)-2-氨基丙-1-醇(1.034g)与甲醇(24.1ml)混合，并将该混合物在室温下搅拌过夜。向该混合物中加入1，2-二甲氧基乙烷(48.2ml)。在冰冷却下，加入对甲苯磺酰基甲基异腈(4.03g)和碳酸钾(5.71g)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。向该反应混合物中加入水，并用乙酸乙酯萃取该混合物两次。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤两次，并用硫酸钠干燥。滤出硫酸钠，并在减压下浓缩滤液。通过硅胶柱层析(乙酸乙酯∶己烷＝25∶75至乙酸乙酯，然后乙酸乙酯∶甲醇＝50∶50)纯化所获得的残余物，并与THF共沸两次，得到标题化合物的粗产物(3.12g)。
步骤2
(S)-9-溴-5-甲基-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡唑并[5,1-c]吡嗪
将先前步骤中获得的(S)-2-(5-(3-溴-1H-吡唑-5-基)-1H-咪唑-1-基)丙-1-醇的粗产物(2.91g)与四氢呋喃(58.2ml)混合。在冰冷却下，加入三苯基膦(3.38g)和偶氮二甲酸二异丙酯(2.60g)，将该混合物在室温下搅拌1小时。将该反应混合物在减压下浓缩，并通过硅胶柱层析(乙酸乙酯∶己烷＝25:75至乙酸乙酯，然后乙酸乙酯∶甲醇＝50:50)纯化，得到标题化合物(2.23g)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)1.48(d,J＝6.47Hz,3H),4.14(dd,J＝13.29,7.74Hz,1H),4.48(dd,J＝13.29,4.51Hz,1H),4.67-4.78(m,1H),6.67(s,1H),7.31(s,1H),7.93(s,1H)
步骤3
(S)-1-(9-溴-5-甲基-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡唑并[5,1-c]吡嗪-3-基)乙-1-酮
将先前步骤中获得的(S)-9-溴-5-甲基-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡唑并[5,1-c]吡嗪(1.5g)与四氢呋喃(15ml)混合。将该混合物冷却至-78℃、并滴加2M二异丙基氨基锂/四氢呋喃-庚烷-乙基苯溶液(2.96ml)。将该混合物在-78℃搅拌1小时。向该混合物中加入N-甲氧基-N-甲基乙酰胺(1.452ml)，并将该混合物在-78℃搅拌1小时。向该混合物中滴加2M二异丙基氨基锂/四氢呋喃-庚烷-乙基苯溶液(2.96ml)，并将该混合物在-78℃搅拌1小时。向该反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯萃取两次。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，并用硫酸钠干燥。滤出硫酸钠，在减压下浓缩滤液。向所得的残余物中加入乙醇/水＝1/2(4.5ml)，并在室温下搅拌该混合物。通过过滤收集沉淀的固体，得到标题化合物的粗产物(1.373g)。
步骤4
(R)-2-((S)-9-溴-5-甲基-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡唑并[5,1-c]吡嗪-3-基)-1,1,1-三氟丙-2-醇
将先前步骤中获得的(S)-1-(9-溴-5-甲基-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡唑并[5,1-c]吡嗪-3-基)乙-1-酮粗产物(1.373g)与N,N-二甲基乙酰胺(6.42ml)混合。在冰冷却下，向该混合物中加入乙酸锂(0.086g)，然后滴加三氟甲基三甲基硅烷(0.966ml)。将该混合物在冰冷却下搅拌25分钟。在冰冷却下，加入甲醇(0.642ml)和碳酸钾(0.721g)，并将该混合物在室温下搅拌1小时。向该反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取两次。依次用1N盐酸水溶液、水和饱和氯化钠水溶液洗涤有机层。合并水层并再次用乙酸乙酯萃取，并用1N硫酸氢钾水溶液洗涤有机层。用乙酸乙酯再次萃取1N硫酸氢钾水溶液层。合并所有的有机层，用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，并用硫酸钠干燥。滤出硫酸钠，在减压下浓缩滤液，得到含有标题化合物的粗产物(1.669g)。将粗产物(1.421g)与乙腈(11.37ml)混合。向该混合物中加入磷酸(0.673g)，并将该混合物在室温下搅拌1小时。在冰冷却下，将该混合物搅拌1小时，并通过过滤收集沉淀的固体，得到标题化合物的磷酸盐(1.533g)。使用含有标题化合物的粗产物(0.1g)并通过类似方法，获得标题化合物的磷酸盐(0.1057g)。将标题化合物的磷酸盐(1.6387g)与乙酸乙酯(16.22ml)混合。向该混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液(16.22ml)，并将该混合物在室温下搅拌1小时。分层后，将水层用乙酸乙酯萃取。将有机层合并，以及依次用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，并用硫酸钠干燥。滤出硫酸钠，在减压下浓缩滤液，得到标题化合物(1.264g)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)1.24(d,J＝6.47Hz,3H),1.81(s,3H),4.30(dd,J＝13.52,4.05Hz,1H),4.39(d,J＝13.52Hz,1H),5.28-5.41(m,1H),6.71(s,1H),7.31(s,2H)
步骤5
(R)-2-((S)-9-(6,6-二氟-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)-5-甲基-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡唑并[5,1-c]吡嗪-3-基)-1,1,1-三氟丙-2-醇
将先前步骤中获得的(R)-2-((S)-9-溴-5-甲基-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡唑并[5,1-c]吡嗪-3-基)-1,1,1-三氟丙-2-醇(200mg)、6,6-二氟-2-氮杂螺[3.3]庚烷2,2,2-三氟乙酸酯(382mg)、叔丁醇钠(346mg)和甲磺酸(2-二环己基膦基-2'，4'，6'-三异丙基-1,1’-联苯)(2’-甲基氨基-1,1’-联苯-2-基)钯[II](89mg)与甲苯(1.88ml)混合。在氩气氛下，将该反应混合物在120℃下搅拌1.5小时。在室温下，向该反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取两次。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，并用硫酸钠干燥。滤出硫酸钠，在减压下浓缩滤液。通过硅胶柱层析(乙酸乙酯:己烷＝12:88至乙酸乙酯)和反相硅胶层析(乙腈:水＝5:95至乙腈)依次纯化所得的残余物，得到标题化合物(154.8mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)1.26(d,J＝6.47Hz,3H),1.81(s,3H),2.83(t,J＝12.60Hz,4H),3.87(s,4H),4.10-4.16(m,2H),5.28-5.30(m,1H),5.80(s,1H),7.20(s,1H),7.26(s,1H)
制造例6
4-((S)-5-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡唑并[5,1-c]吡嗪-9-基)双环[2.2.1]庚烷-1-甲腈的合成(实施例86)
步骤14-(羟甲基)双环[2.2.1]庚烷-1-甲酸甲酯
将4-(甲氧基羰基)双环[2.2.1]庚烷-1-甲酸(5g)与THF(50ml)混合。在冰冷却下，向该混合物中滴加0.89M硼烷-THF络合物/THF溶液(31.2ml)，并将该混合物搅拌10分钟。将该反应混合物加热至室温并搅拌2小时。在冰冷却下，向该反应混合物中滴加饱和碳酸氢钠水溶液，并用乙酸乙酯萃取该混合物两次。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，并用硫酸钠干燥。滤出硫酸钠，在减压下浓缩滤液。通过硅胶柱层析(乙酸乙酯:己烷＝12:88至乙酸乙酯)纯化所得的残余物，得到标题化合物(4.57g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)1.29-1.43(m,3H),1.55(s,2H),1.60-1.74(m,4H),1.93-2.06(m,2H),3.65-3.72(m,2H),3.66(s,3H)
步骤2
4-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)双环[2.2.1]庚烷-1-甲酸甲酯
将先前步骤中获得的4-(羟甲基)双环[2.2.1]庚烷-1-甲酸甲酯(4.57g)与乙腈(42.3ml)混合。在室温下，加入对甲苯磺酸吡啶鎓(1.153g)和3,4-二氢-2H-吡喃(2.316g)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。在减压下浓缩该反应混合物。通过硅胶柱层析(乙酸乙酯:己烷＝2:98至18:82)纯化所得的残余物，得到标题化合物(6.254g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)1.31-1.43(m,2H),1.43-1.89(m,12H),1.91-2.05(m,2H),3.36(d,J＝9.94Hz,1H),3.44-3.53(m,1H),3.66(s,3H),3.75-3.87(m,2H),4.53-4.60(m,1H)
步骤3
4-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)双环[2.2.1]庚烷-1-甲酸
将先前步骤中获得的4-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)双环[2.2.1]庚烷-1-甲酸甲酯(6.254g)与乙醇(30ml)混合。向该反应混合物中加入4N氢氧化钠水溶液(13.98ml)，并将该混合物在80℃下搅拌2小时，并在室温下放置3天。将该反应混合物在80℃搅拌6小时。冷却至室温后，加入2N盐酸水溶液(28ml)，在减压下浓缩该混合物。将所得的残余物用乙酸乙酯萃取两次，用饱和氯化钠水溶液洗涤，并用硫酸钠干燥。滤出硫酸钠，在减压下浓缩滤液，得到标题化合物的粗产物(5.69g)。
步骤4
N-甲氧基-N-甲基-4-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)双环[2.2.1]庚烷-1-甲酰胺
将先前步骤中得到的4-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)双环[2.2.1]庚烷-1-甲酸的粗产物(5.69g)和N,O-二甲基羟胺盐酸盐(2.62g)与吡啶(28.4ml)混合。向该混合物中加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(5.15g)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。向该反应混合物中加入N,O-二甲基羟胺盐酸盐(2.62g)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(5.15g)，并将该混合物在室温下搅拌2小时。向该反应混合物中加入1N盐酸水溶液，并用乙酸乙酯萃取该混合物。依次用1N盐酸水溶液、水和饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，并用硫酸钠干燥。滤出硫酸钠，在减压下浓缩滤液。通过硅胶柱层析(乙酸乙酯:己烷＝5:95至50:50)纯化所得的残余物，得到标题化合物(6.18g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)1.34-1.62(m,6H),1.62-1.74(m,5H),1.75-1.92(m,5H),3.17(s,3H),3.37(d,J＝9.94Hz,1H),3.43-3.52(m,1H),3.65(s,3H),3.79(d,J＝9.94Hz,1H),3.79-3.88(m,1H),4.55-4.59(m,1H)
步骤5
1-(4-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)双环[2.2.1]庚烷-1-基)乙-1-酮
在氩气氛下，将先前步骤中获得的N-甲氧基-N-甲基-4-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)双环[2.2.1]庚烷-1-甲酰胺(6.18g)与甲苯(57.8ml)混合。在冰冷却下，滴加1.04M甲基溴化镁/四氢呋喃溶液(22.42ml)，并将该混合物搅拌30分钟。在室温下，加入饱和氯化铵水溶液和水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取两次。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，并用硫酸钠干燥。滤出硫酸钠，在减压下浓缩滤液。通过硅胶柱层析(乙酸乙酯:己烷＝8:92至66:34)纯化所得的残余物，得到标题化合物(4.59g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)1.33-1.97(m,16H),2.15(s,3H),3.37(d,J＝9.71Hz,1H),3.43-3.55(m,1H),3.76-3.88(m,2H),4.52-4.60(m,1H)
步骤6
2,4-二氧代-4-(4-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)双环[2.2.1]庚烷-1-基)丁酸乙酯
将先前步骤中获得的1-(4-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)双环[2.2.1]庚烷-1-基)乙-1-酮(4.59g)与四氢呋喃(45.9ml)混合。在冰冷却下，向该混合物中加入草酸二乙酯(489mg)，滴加1M叔丁醇钾/四氢呋喃溶液(21.83ml)，并将该混合物搅拌30分钟。向该反应混合物中加入1M盐酸水溶液(21.3ml)，并用乙酸乙酯萃取该混合物。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，并用硫酸钠干燥。滤出硫酸钠，在减压下浓缩滤液，并与乙醇共沸，得到粗产物(6.41g)。
步骤7
3-(4-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)双环[2.2.1]庚烷-1-基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯
将先前步骤中得到的2,4-二氧代-4-(4-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)双环[2.2.1]庚烷-1-基)丁酸乙酯的粗产物(6.41g)与乙醇(64.1ml)混合。在冰冷却下，滴加肼一水合物(0.926ml)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。在减压下浓缩该反应混合物。通过硅胶柱层析(乙酸乙酯:己烷＝8:92至63:37)纯化所得的残余物，得到标题化合物(7.148g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)1.37(t,J＝7.17Hz,3H),1.41-1.99(m,16H),3.41(d,J＝9.71Hz,1H),3.44-3.55(m,1H),3.79-3.88(m,2H),4.37(q,J＝7.17Hz,2H),4.56-4.61(m,1H),6.64(s,1H),10.26(brs,1H)
步骤8
(3-(4-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)双环[2.2.1]庚烷-1-基)-1H-吡唑-5-基)甲醇
将先前步骤中获得的3-(4-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)双环[2.2.1]庚烷-1-基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(7.148g)与四氢呋喃(100ml)混合。在冰冷却下，向该混合物中滴加2M氢化铝锂/四氢呋喃溶液(16.94ml)，并将该混合物搅拌50分钟。在冰冷却下，向该反应混合物中加入饱和罗谢尔盐水溶液，并将该混合物在室温下搅拌1小时，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，并用硫酸钠干燥。滤出硫酸钠，在减压下浓缩滤液。向所得的残余物中加入乙酸乙酯/己烷＝1/2，并在室温下搅拌该混合物。通过过滤收集沉淀的固体，得到标题化合物(4.94g)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)1.30-1.91(m,16H),3.33-3.45(m,2H),3.65-3.78(m,2H),4.28-4.41(m,2H),4.52-4.57(m,1H),4.88(s,1H),5.94(brs,1H),12.17(brs,1H)
步骤9
3-(4-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)双环[2.2.1]庚烷-1-基)-1H-吡唑-5-甲醛
将先前步骤中得到的(3-(4-((((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)双环[2.2.1]庚烷-1-基)-1H-吡唑-5-基)甲醇(2.5g)与1,2-二甲氧基乙烷(100ml)混合。加入二氧化锰(7.5g)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。将该反应混合物通过硅藻土过滤，并将滤液在减压下浓缩，得到标题化合物的粗产物(2.4g)。
步骤10
(2S)-2-(5-(5-(4-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)双环[2.2.1]庚烷-1-基)-1H-吡唑-3-基)-1H-咪唑-1-基)丙-1-醇
将先前步骤中得到的3-(4-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)双环[2.2.1]庚烷-1-基)-1H-吡唑-5-甲醛的粗产物(2.4g)和(S)-2-氨基丙-1-醇(0.574g)与1,2-二甲氧基乙烷(32.2ml)和甲醇(11.08ml)混合，并将该混合物在室温下搅拌2小时。将该反应混合物在减压下浓缩。向所得的残余物中依次加入DMF(22.15ml)、碳酸钾(2.012g)和对甲苯磺酰基甲基异腈(1.705g)，并将该混合物在室温下搅拌3天。在室温下，向该反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取两次。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，并用硫酸钠干燥。滤出硫酸钠，在减压下浓缩滤液。通过硅胶柱层析(乙酸乙酯:甲醇＝2:98至50:50)纯化所得的残余物，得到标题化合物(2.11g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)1.39-2.12(m,20H),3.42(d,J＝9.71Hz,1H),3.47-3.54(m,1H),3.68-3.77(m,1H),3.80-3.89(m,2H),3.95(dd,J＝11.44,3.58Hz,1H),4.56-4.62(m,1H),4.87-4.99(m,1H),6.22(s,1H),7.15(d,J＝0.92Hz,1H),7.66(d,J＝0.92Hz,1H)
步骤11
(5S)-5-甲基-9-(4-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)双环[2.2.1]庚烷-1-基)-5，6-二氢咪唑并[1，5-a]吡唑并[5，1-c]吡嗪
将在先前步骤中得到的(2S)-2-(5-(5-(4-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)双环[2.2.1]庚烷-1-基)-1H-吡唑-3-基)-1H-咪唑-1-基)丙-1-醇(2.11g)和三苯基膦(1.492g)与四氢呋喃(38ml)混合。在冰冷却下，滴加偶氮二甲酸二异丙酯(1.224g)，并将该混合物在室温下搅拌1小时。通过硅胶柱层析(乙酸乙酯:甲醇＝2:98至60:40)纯化该反应混合物，得到标题化合物(1.74g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)1.39-2.06(m,19H),3.42(d,J＝9.94Hz,1H),3.45-3.53(m,1H),3.80-3.91(m,2H),4.08(dd,J＝12.95,8.21Hz,1H),4.44(dd,J＝12.95,4.39Hz,1H),4.53-4.64(m,2H),6.27(s,1H),7.25(s,1H),7.59(s,1H)
步骤12
1-((5S)-5-甲基-9-(4-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)双环[2.2.1]庚烷-1-基)-5，6-二氢咪唑并[1，5-a]吡唑并[5，1-c]吡嗪-3-基)乙-1-酮
将在先前步骤中得到的(5S)-5-甲基-9-(4-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)双环[2.2.1]庚烷-1-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡唑并[5,1-c]吡嗪(1.74g)与四氢呋喃(17.4ml)混合。将该混合物冷却至-78℃、并滴加2M二异丙基氨基锂/四氢呋喃-庚烷-乙基苯溶液(2.274ml)。将该混合物在-78℃搅拌30分钟。向该混合物中加入N-甲氧基-N-甲基乙酰胺(1.115ml)，并将该混合物在-78℃下搅拌30分钟。向该混合物中滴加2M二异丙基氨基锂/四氢呋喃-庚烷-乙基苯溶液(2.274ml)，并将该混合物在-78℃搅拌1小时。向该反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯萃取两次。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，并用硫酸钠干燥。滤出硫酸钠，在减压下浓缩滤液。通过硅胶柱层析(乙酸乙酯:己烷＝12:88至乙酸乙酯，然后乙酸乙酯:甲醇＝60:40)纯化所得的残余物，得到标题化合物(1.4g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)1.38(d,J＝6.70Hz,3H),1.41-1.92(m,14H),1.92-2.05(m,2H),2.67(s,3H),3.42(d,J＝9.94Hz,1H),3.46-3.54(m,1H),3.80-3.91(m,2H),4.34(d,J＝3.01Hz,2H),4.57-4.64(m,1H),5.74-5.86(m,1H),6.39(s,1H),7.33(s,1H)
步骤13
(2R)-1,1,1-三氟-2-((5S)-5-甲基-9-(4-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)双环[2.2.1]庚烷-1-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡唑并[5,1-c]吡嗪-3-基)丙-2-醇
将先前步骤中得到的1-((5S)-5-甲基-9-(4-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)双环[2.2.1]庚烷-1-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡唑并[5,1-c]吡嗪-3-基)乙-1-酮(1.4g)与甲苯共沸，并与N,N-二甲基乙酰胺(6.55ml)混合。在冰冷却下，向该混合物中加入乙酸锂(0.061g)和三氟甲基三甲基硅烷(0.686ml)，并将该混合物搅拌30分钟。在冰冷却下，加入甲醇(0.655ml)和碳酸钾(0.512g)，并将该混合物在室温下搅拌1小时。向该反应混合物中加入水，将该混合物用乙酸乙酯萃取两次。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，并用硫酸钠干燥。滤出硫酸钠，在减压下浓缩滤液。通过硅胶柱层析(乙酸乙酯:己烷＝12:88至乙酸乙酯)纯化所得的残余物，得到标题化合物(1.32g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)1.36(d,J＝6.70Hz,3H),1.41-2.04(m,19H),3.15(s,1H),3.42(d,J＝9.94Hz,1H),3.45-3.53(m,1H),3.80-3.90(m,2H),4.25-4.36(m,2H),4.57-4.64(m,1H),5.26-5.37(m,1H),6.28(s,1H),7.20(s,1H)
步骤14
(R)-1,1,1-三氟-2-((S)-9-(4-(羟甲基)双环[2.2.1]庚烷-1-基)-5-甲基-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡唑并[5,1-c]吡嗪-3-基)丙-2-醇
将先前步骤中得到的(2R)-1,1,1-三氟-2-((5S)-5-甲基-9-(4-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)双环[2.2.1]庚烷-1-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡唑并[5,1-c]吡嗪-3-基)丙-2-醇(650mg)与甲醇(6.5ml)混合。向该混合物中加入10-樟脑磺酸(153mg)，并将该混合物在室温下搅拌3小时。向该反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯萃取两次。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，并用硫酸钠干燥。滤出硫酸钠，在减压下浓缩滤液。通过硅胶柱层析(乙酸乙酯:己烷＝24:76至乙酸乙酯，然后乙酸乙酯:甲醇＝90:10)纯化所得的残余物，得到标题化合物(520mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)1.23(d,J＝6.47Hz,3H),1.25-1.36(m,2H),1.46(s,2H),1.57-1.72(m,4H),1.80(s,3H),1.83-1.95(m,2H),3.47(d,J＝5.32Hz,2H),4.21(dd,J＝13.52,4.05Hz,1H),4.33(d,J＝13.52Hz,1H),4.42(t,J＝5.32Hz,1H),5.24-5.38(m,1H),6.37(s,1H),7.21(s,1H),7.23(s,1H)
步骤15
4-((S)-5-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)-5,6-二氢咪唑并[1，5-a]吡唑并[5，1-c]吡嗪-9-基)双环[2.2.1]庚烷-1-甲醛
将先前步骤中得到的(R)-1,1,1-三氟-2-((S)-9-(4-(羟甲基)双环[2.2.1]庚烷-1-基)-5-甲基-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡唑并[5,1-c]吡嗪-3-基)丙-2-醇(250mg)与氯仿(2.363ml)-乙腈(2.363ml)混合。在冰冷却下，加入戴斯-马丁过碘烷(293mg)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。向该反应混合物中加入5％硫代硫酸钠水溶液和饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物在室温下搅拌1小时，并用乙酸乙酯萃取两次。依次用10％碳酸钾水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，并用硫酸钠干燥。滤出硫酸钠，减压下浓缩滤液，得到标题化合物的粗产物(239mg)。
步骤16
4-((S)-5-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)-5,6-二氢咪唑并[1，5-a]吡唑并[5，1-c]吡嗪-9-基)双环[2.2.1]庚烷-1-甲酸
将先前步骤中得到的4-((S)-5-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡唑并[5,1-c]吡嗪-9-基)双环[2.2.1]庚烷-1-甲醛的粗产物(239mg)与叔丁醇(1.882ml)和水(0.941ml)混合。向该混合物中加入2-甲基-2-丁烯(0.61ml)、磷酸二氢钠(449mg)和亚氯酸钠(195mg)，并将该混合物在室温下搅拌2小时。向该反应混合物中加入5％硫代硫酸钠水溶液，并将该混合物在室温下搅拌30分钟。通过反相硅胶层析(乙腈:水＝5:95至乙腈)纯化该混合物。向得到的粗产物中加入水，用1N盐酸水溶液将pH调节至6至7，并用乙酸乙酯萃取该混合物三次。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，并用硫酸钠干燥。滤出硫酸钠，减压下浓缩滤液，得到标题化合物的粗产物(295mg)。
步骤17
4-((S)-5-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)-5,6-二氢咪唑并[1，5-a]吡唑并[5，1-c]吡嗪-9-基)双环[2.2.1]庚烷-1-甲酰胺
将先前步骤中得到的4-((S)-5-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡唑并[5,1-c]吡嗪-9-基)双环[2.2.1]庚烷-1-甲酸的粗产物(295mg)与DMF(2.445ml)混合。在冰冷却下，加入7M氨/甲醇溶液(0.247ml)和1-[双(二甲氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(329mg)，并将该混合物在室温下搅拌3小时。向该反应混合物中加入水，并用乙酸乙酯萃取该混合物。向水层中加入氯化钠，并将该混合物用乙酸乙酯萃取三次。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，并用硫酸钠干燥。滤出硫酸钠，在减压下浓缩滤液。通过硅胶柱层析(乙酸乙酯:甲醇＝99:1至60:40)纯化所得的残余物，得到标题化合物(302.1mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)1.36(d,J＝6.70Hz,3H),1.76-1.89(m,4H),1.95-2.00(m,5H),2.04-2.10(m,4H),3.71-3.82(m,1H),4.26-4.37(m,2H),5.29-5.43(m,2H),5.59(brs,1H),6.27(s,1H),7.22(s,1H)
步骤18
4-((S)-5-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡唑并[5,1-c]吡嗪-9-基)双环[2.2.1]庚烷-1-甲腈
将先前步骤中得到的4-((S)-5-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡唑并[5,1-c]吡嗪-9-基)双环[2.2.1]庚烷-1-甲酰胺(100mg)与四氢呋喃(0.75ml)混合。在冰冷却下，加入三乙胺(0.123ml)和三氟乙酸酐(0.0375ml)，将该混合物搅拌1小时。在冰冷却下，向该反应混合物中加入三氟乙酸酐(0.025ml)，将该混合物搅拌30分钟。在室温下，向该反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，将该混合物用乙酸乙酯萃取两次。依次用水和饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，并用硫酸钠干燥。滤出硫酸钠，减压下浓缩滤液。通过硅胶柱层析(乙酸乙酯:己烷＝12:88至乙酸乙酯)纯化所得的残余物，得到标题化合物(61.6mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)1.22(d,J＝6.47Hz,3H),1.64-1.74(m,2H),1.80(s,3H),1.83-1.92(m,2H),1.92-2.10(m,6H),4.23(dd,J＝13.41,3.93Hz,1H),4.35(d,J＝13.41Hz,1H),5.27-5.39(m,1H),6.45(s,1H),7.23(s,1H),7.25(s,1H)
制造例7
4-((S)-5-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡唑并[5,1-c]吡嗪-9-基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲腈的合成(实施例71)
步骤1
4-(羟甲基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯
将4-(甲氧基羰基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸(3g)与THF(45ml)混合。在0℃将反应溶液冷却，滴加0.89M硼烷-THF络合物-THF溶液(15.88ml)。将该反应混合物在室温下搅拌2小时。将该反应溶液冷却至0℃、并滴加饱和碳酸氢钠水溶液。将反应混合物用乙酸乙酯萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，并加入硫酸钠。滤出硫酸钠，减压下浓缩滤液。通过硅胶柱层析(己烷:乙酸乙酯＝100:0至0:100)纯化所得的残余物，得到标题化合物(2.8g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)1.23(t,J＝5.60Hz,1H),1.41-1.48(m,6H),1.76-1.83(m,6H),3.29(d,J＝5.60Hz,2H),3.64(s,3H)
步骤2
4-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯
将先前步骤中获得的4-(羟甲基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯(2.12g)与乙腈(30ml)混合。在室温下，加入3,4-二氢-2H-吡喃(1.075ml)和对甲苯磺酸吡啶鎓(0.537g)，并将该混合物在室温下搅拌18小时。将反应混合物加入到硅胶(10g)上并用乙酸乙酯洗脱。通过硅胶柱层析(己烷:乙酸乙酯＝100:0至0:100)纯化所得的残余物，得到标题化合物(2.86g)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)1.38-1.45(m,10H),1.54-1.61(m,1H),1.64-1.71(m,7H),2.89-2.93(m,1H),3.26-3.29(m,1H),3.36-3.41(m,1H),3.55(s,3H),3.64-3.70(m,1H),4.48-4.45(m,1H)
步骤3
4-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸
将4-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯(3.28g)与乙醇(32.8ml)混合。加入2N氢氧化钠水溶液(6.97ml)，将该混合物在60℃搅拌18小时。将反应混合物在70℃搅拌2小时。向该反应混合物中加入2N氢氧化钠水溶液(3ml)，并将该混合物在70℃搅拌3小时。将反应混合物在80℃搅拌5小时。在室温下，加入2N氯化氢溶液(9.97ml)，并将该混合物在减压下浓缩。将所得残余物用乙酸乙酯萃取，将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，加入硫酸钠。滤出硫酸钠，减压下浓缩滤液，得到标题化合物的粗产物(3.12g)。
步骤4
N-甲氧基-N-甲基-4-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酰胺
将先前步骤中获得的4-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸(3.02g)与吡啶(30.2ml)混合。向该混合物中加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(2.59g)和N，O-二甲基羟胺盐酸盐(1.317g)。将该反应混合物在室温下搅拌18小时。向该混合物中加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(2.59g)和N，O-二甲基羟胺盐酸盐(1.317g)，并将该混合物在60℃搅拌2小时。在室温下，将硅胶(50g)和乙酸乙酯加入到反应混合物中，滤出硅胶。将滤液在减压下浓缩，将所得的残余物通过硅胶柱层析(己烷:乙酸乙酯＝100:0至0:100)纯化，得到标题化合物(3.2g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)1.42-1.57(m,10H),1.62-1.73(m,1H),1.78-1.92(m,7H),2.92-2.97(m,1H),3.14(s,3H),3.39-3.43(m,1H),3.44-3.50(m,1H),3.64(s,3H),3.77-3.86(m,1H),4.53-4.49(m,1H)
步骤5
1-(4-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)乙-1-酮
在氩气氛下，将先前步骤中获得的N-甲氧基-N-甲基-4-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酰胺(3.2g)与四氢呋喃(32ml)混合。将混合物冰冷却，滴加1.04M甲基溴化镁/四氢呋喃溶液(11.86ml)，并将该混合物搅拌1小时。向该反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液。将反应混合物用乙酸乙酯萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，并加入硫酸钠。滤出硫酸钠，减压下浓缩滤液。通过硅胶柱层析(己烷:乙酸乙酯＝100:0至0:100)纯化所得的残余物，得到标题化合物(1.26g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)1.47-1.56(m,10H),1.64-1.74(m,7H),1.77-1.84(m,1H),2.07(s,3H),2.92-2.98(m,1H),3.40-3.44(m,1H),3.44-3.51(m,1H),3.78-3.83(m,1H),4.52-4.49(m,1H)
步骤6
2,4-二氧代-4-(4-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)丁酸乙酯
将先前步骤中获得的1-(4-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)乙-1-酮(1.26g)与四氢呋喃(12.6ml)混合。向该混合物中加入草酸二乙酯(0.768ml)。将混合物冰冷却，滴加1M叔丁醇钾/四氢呋喃溶液(5.68ml)，并将该混合物搅拌2小时。向该反应混合物中加入1N氯化氢溶液(5.68ml)，并用乙酸乙酯萃取该混合物。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，并加入硫酸钠。滤出硫酸钠。将滤液在减压下浓缩，得到标题化合物的粗产物(1.733g)。
步骤7
5-(4-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
将先前步骤中获得的2,4-二氧代-4-(4-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)丁酸乙酯(1.73g)与乙醇(17.3ml)混合。在冰冷却下，加入肼一水合物(0.241ml)。将该混合物在室温下搅拌15小时。将反应混合物在减压下浓缩。通过硅胶柱层析(己烷:乙酸乙酯＝100:0至0:100)纯化所得的残余物，得到标题化合物(1.53g)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)1.25(t,J＝7.05Hz,3H),1.41-1.79(m,18H),2.92-2.97(m,1H),3.31-3.34(m,1H),3.37-3.43(m,1H),3.65-3.73(m,1H),4.22(q,J＝7.05Hz,2H),4.49(s,1H),6.39(s,1H),13.12(brs,1H)
步骤8
(5-(4-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)-1H-吡唑-3-基)甲醇
在氩气氛下，将氢化铝锂(0.129g)与四氢呋喃(12.45ml)混合。将混合物冰冷却，滴加在先前步骤中得到的5-(4-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(0.615g)在四氢呋喃(6ml)中的溶液。将该混合物搅拌150分钟，并将饱和酒石酸钾钠水溶液滴加到反应混合物中。在室温下搅拌1小时后，将反应混合物用乙酸乙酯萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，并加入硫酸钠。滤出硫酸钠，减压下浓缩滤液，得到标题化合物的粗产物(0.544g)。
步骤9
5-(4-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)-1H-吡唑-3-甲醛
将(5-(4-((((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)-1H-吡唑-3-基)甲醇(0.632g)与1,2-二甲氧基乙烷(20ml)混合。加入二氧化锰(1.58g)，并将该混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物通过硅藻土过滤，并将滤液在减压下浓缩，得到标题化合物的粗产物(0.582g)。
步骤10
(2S)-2-(5-(3-(4-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)-1H-吡唑-5-基)-1H-咪唑-1-基)丙-1-醇
将先前步骤中获得的5-(4-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)-1H-吡唑-3-甲醛(0.582g)与DMF(5ml)混合。在室温下，加入(S)-2-氨基丙-1-醇(0.144g)，并将该混合物在室温下搅拌20小时。加入对甲苯磺酰基甲基异腈(0.430g)和碳酸钾(0.505g)，并将该混合物在室温下搅拌43小时。将反应混合物通过硅藻土过滤，并将滤液在减压下浓缩。向所得的残余物中加水，并用乙酸乙酯萃取该混合物。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，并用硫酸钠干燥。滤出硫酸钠，减压下浓缩滤液。通过硅胶柱层析(乙酸乙酯:己烷＝25:75至乙酸乙酯，然后乙酸乙酯:甲醇＝60:40)纯化所得的残余物，得到标题化合物的粗产物(0.458g)。
步骤11
(5S)-5-甲基-9-(4-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡唑并[5,1-c]吡嗪
将在先前步骤中获得的(2S)-2-(5-(3-(4-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)-1H-吡唑-5-基)-1H-咪唑-1-基)丙-1-醇(0.458g)与四氢呋喃(9.16ml)混合。在室温下，加入三苯基膦(0.348g)和偶氮二甲酸二异丙酯(0.285ml)，并将该混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物在减压下浓缩。通过硅胶柱层析(乙酸乙酯:己烷＝25:75至乙酸乙酯，然后乙酸乙酯:甲醇＝60:40)纯化所得的残余物，得到标题化合物(0.43g)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)1.39-1.53(m,13H),1.56-1.66(m,1H),1.69-1.81(m,7H),2.92-2.97(m,1H),3.30-3.34(m,1H),3.37-3.46(m,1H),3.65-3.75(m,1H),4.00-4.07(m,1H),4.37-4.44(m,1H),4.47-4.50(m,1H),4.64(s,1H),6.29(s,1H),7.21(s,1H),7.85(s,1H)
步骤12
1-((5S)-5-甲基-9-(4-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡唑并[5,1-c]吡嗪-3-基)乙-1-酮
将在先前步骤中得到的(5S)-5-甲基-9-(4-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡唑并[5,1-c]吡嗪(0.43g)与四氢呋喃(8.66ml)混合。在丙酮-干冰浴中冷却，滴加2M二异丙基氨基锂/四氢呋喃溶液(0.515ml)，将该混合物搅拌1小时。向该混合物中加入N-甲氧基-N-甲基乙酰胺(0.286ml)，将该混合物搅拌1小时。向该混合物中滴加2M二异丙基氨基锂/四氢呋喃溶液(0.596ml)，将该混合物搅拌1小时。向该反应混合物中加入水，并用乙酸乙酯萃取该混合物。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，并加入硫酸钠。滤出硫酸钠，减压下浓缩滤液。通过硅胶柱层析(己烷:乙酸乙酯＝100:0至0:100)纯化所得的残余物，得到标题化合物(0.338g)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)1.22(d,J＝6.70Hz,3H),1.41-1.53(m,10H),1.56-1.62(m,1H),1.68-1.83(m,7H),2.56(s,3H),2.92-2.98(m,1H),3.30-3.35(m,1H),3.38-3.44(m,1H),3.66-3.73(m,1H),4.34-4.37(m,2H),4.52-4.48(m,1H),5.59-5.62(m,1H),6.52(s,1H),7.47(s,1H)
步骤13
(2R)-1,1,1-三氟-2-((5S)-5-甲基-9-((4-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡唑并[5,1-c]吡嗪-3-基)丙-2-醇
将1-((5S)-5-甲基-9-(4-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡唑并[5,1-c]吡嗪-3-基)乙-1-酮(0.43g)与四氢呋喃(4ml)混合。在冰冷却下，向该混合物中加入氟化铯(0.023g)，并滴加(三氟甲基)三甲基硅烷(0.228ml)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。在冰冷却下，加入甲醇(2ml)和碳酸钾(0.138g)，并将该混合物在室温下搅拌16小时。加入水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，并用硫酸钠干燥。滤出硫酸钠，减压下浓缩滤液。通过硅胶柱层析(己烷:乙酸乙酯＝100:0至0:100)纯化所得的残余物，得到标题化合物的粗产物(0.287g)。
步骤14
(R)-1,1,1-三氟-2-((S)-9-(4-(羟甲基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)-5-甲基-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡唑并[5,1-c]吡嗪-3-基)丙-2-醇
将在先前步骤中得到的(2R)-1,1,1-三氟-2-((5S)-5-甲基-9-(4-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡唑并[5,1-c]吡嗪-3-基)丙-2-醇(0.287g)与甲醇(5ml)混合。加入10-樟脑磺酸(0.065g)，并将混合物在70℃搅拌1小时。将反应混合物加入到硅胶(10g)上并用乙酸乙酯洗脱。在减压下浓缩所得溶液，并通过硅胶柱层析(己烷:乙酸乙酯＝100:0至0:100)纯化残余物，得到标题化合物(0.23g)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)1.21(d,J＝6.47Hz,3H),1.37-1.44(m,6H),1.72-1.78(m,7H),1.80(s,3H),3.05(d,J＝5.55Hz,2H),4.16-4.23(m,1H),4.29-4.34(m,2H),5.34-5.27(m,1H),6.33(s,1H),7.20(s,1H),7.24(s,1H)
步骤15
4-((S)-5-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡唑并[5,1-c]吡嗪-9-基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲醛
将先前步骤中得到的(R)-1,1,1-三氟-2-((S)-9-(4-(羟甲基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)-5-甲基-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡唑并[5,1-c]吡嗪-3-基)丙-2-醇(0.21g)与氯仿(6ml)混合。在冰冷却下，加入戴斯-马丁过碘烷(0.252g)，并将该混合物在室温下搅拌16小时。在室温下，加入戴斯-马丁过碘烷(0.150g)，并将该混合物搅拌2小时。加入饱和硫代硫酸钠水溶液和饱和碳酸氢钠水溶液，并用乙酸乙酯萃取该混合物。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，并用硫酸钠干燥。滤出硫酸钠，在减压下浓缩滤液，得到标题化合物的粗产物(0.20g)。
步骤16
4-((S)-5-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡唑并[5,1-c]吡嗪-9-基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸
将先前步骤中得到的4-((S)-5-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡唑并[5,1-c]吡嗪-9-基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲醛(0.2g)与叔丁醇(6ml)和水(3ml)混合。在室温下，加入2-甲基-2-丁烯(0.502ml)、磷酸氢二钠(0.336g)和亚氯酸钠(0.128g)，并将该混合物搅拌17小时。将反应混合物用乙酸乙酯萃取。水层用乙酸乙酯萃取两次。将有机层合并、并用硫酸钠干燥。滤出硫酸钠，在减压下浓缩滤液，得到标题化合物的粗产物(0.118g)。
步骤17
4-((S)-5-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡唑并[5,1-c]吡嗪-9-基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酰胺
将先前步骤中得到的4-((S)-5-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡唑并[5,1-c]吡嗪-9-基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸(0.03g)与DMF(2ml)混合。在室温下，加入1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(0.039g)和7M氨/甲醇溶液(0.029ml)，将该混合物搅拌3小时。向该反应混合物中加入水，并用乙酸乙酯萃取该混合物。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤两次，并用硫酸钠干燥。滤出硫酸钠，减压下浓缩滤液。通过硅胶柱层析(己烷:乙酸乙酯＝100:0至0:100)纯化所得的残余物，得到粗产物(0.026g)。
步骤18
4-((S)-5-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡唑并[5,1-c]吡嗪-9-基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲腈
将先前步骤中得到的4-((S)-5-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡唑并[5,1-c]吡嗪-9-基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酰胺(0.026g)与四氢呋喃(2ml)混合。在冰冷却下，加入三乙胺(0.041ml)和三氟乙酸酐(0.013ml)，将该混合物搅拌1小时。将反应混合物加入到硅胶(10g)上并用乙酸乙酯洗脱。在减压下浓缩所得溶液，并通过硅胶柱层析(己烷:乙酸乙酯＝100:0至0:100)纯化残余物，得到标题化合物(0.018g)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)1.22(d,J＝6.73Hz,3H),1.80-1.86(m,9H),1.94-1.99(m,6H),4.19-4.25(m,1H),4.30-4.36(m,1H),5.36-5.28(m,1H),6.37(s,1H),7.23(s,1H),7.27(s,1H)
制造例8
4-((S)-5-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡唑并[5,1-c]吡嗪-9-基)双环[2.1.1]己烷-1-甲腈的合成(实施例91)
步骤1
4-(羟甲基)双环[2.1.1]己烷-1-甲酸甲酯
将4-(甲氧基羰基)双环[2.1.1]己烷-1-甲酸(1.1g)与THF(11ml)混合。在冰冷却下，向该混合物中滴加0.89M硼烷-THF络合物/THF溶液(7.38ml)，并将该混合物搅拌10分钟。将反应混合物加热至室温并搅拌2小时。在冰冷却下，向反应混合物中滴加饱和碳酸氢钠水溶液，并用乙酸乙酯将该混合物萃取两次。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，并用硫酸钠干燥。滤出硫酸钠，在减压下浓缩滤液。通过硅胶柱层析(乙酸乙酯:己烷＝24:76至乙酸乙酯)纯化所得的残余物，得到标题化合物(835.8mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)1.29(t,J＝5.09Hz,1H),1.37-1.45(m,2H),1.62-1.69(m,2H),1.75-1.84(m,2H),1.93-2.00(m,2H),3.68(s,3H),3.71(d,J＝5.09Hz,2H)
步骤2
4-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)双环[2.1.1]己烷-1-甲酸甲酯
将先前步骤中获得的4-(羟甲基)双环[2.1.1]己烷-1-甲酸甲酯(835.8mg)与乙腈(7.857ml)混合。在室温下，加入对甲苯磺酸吡啶鎓(232mg)和3,4-二氢-2H-吡喃(466mg)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。将该反应混合物浓缩。通过硅胶柱层析(乙酸乙酯:己烷＝5:95至36:64)纯化所得的残余物，得到含有标题化合物的混合物(1.2375g)。
步骤3
4-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)双环[2.1.1]己烷-1-甲酸
将先前步骤中获得的含有4-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)双环[2.1.1]己烷-1-甲酸甲酯的混合物(1.2375g)与甲醇(5.87ml)-四氢呋喃(5.87ml)混合。加入2N氢氧化钠水溶液(2.77ml)，并将该混合物在室温下搅拌1.5小时。向该反应混合物中加入2N氢氧化钠水溶液(2.77ml)，并将该混合物在80℃搅拌3小时。冷却至室温后，加入2N盐酸水溶液(5.54ml)，并用乙酸乙酯萃取该混合物两次。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，并用硫酸钠干燥。滤出硫酸钠，在减压下浓缩滤液，得到标题化合物的粗产物(1.25g)。
步骤4
N-甲氧基-N-甲基-4-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)双环[2.1.1]己烷-1-甲酰胺
将先前步骤中得到的4-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)双环[2.1.1]己烷-1-甲酸的粗产物(1.25g)和N，O-二甲基羟胺盐酸盐(0.676g)与吡啶(11.1ml)混合。向该混合物中加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(1.329g)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。向该反应混合物中加入N，O-二甲基羟胺盐酸盐(0.676g)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(1.329g)，并将该混合物在室温下搅拌3小时。向该反应混合物中加入水，并用乙酸乙酯萃取该混合物。依次用1N盐酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，并用硫酸钠干燥。滤出硫酸钠，在减压下浓缩滤液。通过硅胶柱层析(乙酸乙酯:己烷＝12:88至乙酸乙酯)纯化所得的残余物，得到标题化合物(1.17g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)1.45-1.63(m,6H),1.63-1.88(m,6H),1.93-2.00(m,2H),3.17(s,3H),3.42-3.52(m,2H),3.63(s,3H),3.79-3.87(m,2H),4.54-4.59(m,1H)
步骤51-(4-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)双环[2.1.1]己烷-1-基)乙-1-酮
将先前步骤中获得的N-甲氧基-N-甲基-4-((((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)双环[2.1.1]己烷-1-甲酰胺(1.17g)与甲苯(57.8ml)混合。在冰冷却下，滴加1.04M甲基溴化镁/四氢呋喃溶液(4.57ml)，并将该混合物搅拌30分钟。在冰冷却下，加入饱和氯化铵水溶液和水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取两次。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，并用硫酸钠干燥。滤出硫酸钠，在减压下浓缩滤液。通过硅胶柱层析(乙酸乙酯:己烷＝12:88至乙酸乙酯)纯化所得的残余物，得到标题化合物(0.741g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)1.36-1.44(m,2H),1.45-1.63(m,4H),1.63-1.87(m,6H),1.87-1.94(m,2H),2.13(s,3H),3.39-3.52(m,2H),3.77-3.88(m,2H),4.53-4.58(m,1H)
步骤6
2,4-二氧代-4-(4-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)双环[2.1.1]己烷-1-基)丁酸乙酯
将先前步骤中获得的1-(4-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)双环[2.1.1]己烷-1-基)乙-1-酮(741mg)与四氢呋喃(7.41ml)混合。在冰冷却下，向该混合物中加入草酸二乙酯(500mg)，滴加1M叔丁醇钾/四氢呋喃溶液(3.731ml)，并将该混合物搅拌1小时。向该反应混合物中加入1M盐酸水溶液(3.731ml)，并用乙酸乙酯萃取该混合物。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，并用硫酸钠干燥。滤出硫酸钠，在减压下浓缩滤液，并与乙醇共沸，得到标题化合物的粗产物(1.069g)。
步骤7
3-(4-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)双环[2.1.1]己烷-1-基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯
将先前步骤中得到的2,4-二氧代-4-(4-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)双环[2.1.1]己烷-1-基)丁酸乙酯的粗产物(1.069g)与乙醇(10.52ml)混合。在冰冷却下，滴加肼一水合物(0.158ml)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。在减压下浓缩反应混合物。通过硅胶柱层析(乙酸乙酯:己烷＝12:88至乙酸乙酯)纯化所得的残余物，得到标题化合物(1.03g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)1.37(t,J＝7.05Hz,3H),1.43-1.91(m,12H),1.95-2.05(m,2H),3.44-3.53(m,2H),3.79-3.92(m,2H),4.37(q,J＝7.05Hz,2H),4.56-4.61(m,1H),6.65(s,1H),10.23(brs,1H)
步骤8
(3-(4-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)双环[2.1.1]己烷-1-基)-1H-吡唑-5-基)甲醇
将先前步骤中获得的3-(4-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)双环[2.1.1]己烷-1-基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(1.03g)与四氢呋喃(15.93ml)混合。在冰冷却下，向该混合物中滴加2M氢化铝锂/四氢呋喃溶液(2.8ml)，并将该混合物搅拌50分钟。在冰冷却下，向该该反应混合物中加入饱和罗谢尔盐水溶液，并将该混合物在室温下搅拌1小时，并用乙酸乙酯萃取两次。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，并用硫酸钠干燥。滤出硫酸钠，在减压下浓缩滤液，得到标题化合物的粗产物(0.819g)。
步骤9
3-(4-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)双环[2.1.1]己烷-1-基)-1H-吡唑-5-甲醛
将先前步骤中得到的(3-(4-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)双环[2.1.1]己烷-1-基)-1H-吡唑-5-基)甲醇的粗产物(0.819g)与1,2-二甲氧基乙烷(24.56ml)混合。加入二氧化锰(2.456g)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。将该反应混合物通过硅藻土过滤，并将滤液在减压下浓缩，得到标题化合物的粗产物(0.7343g)。
步骤10
(2S)-2-(5-(5-(4-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)双环[2.1.1]己烷-1-基)-1H-吡唑-3-基)-1H-咪唑-1-基)丙-1-醇
将先前步骤中得到的3-(4-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)双环[2.1.1]己烷-1-基)-1H-吡唑-5-甲醛的粗产物(734.3mg)和(S)-2-氨基丙-1-醇(199mg)与1,2-二甲氧基乙烷(14.7ml)混合，并将该混合物在室温下搅拌1.5小时。将反应混合物在减压下浓缩。向获得的残余物中依次加入DMF(7.343ml)、碳酸钾(1.049g)和对甲苯磺酰基甲基异腈(0.741g)，并将该混合物在室温下搅拌4天。在室温下，向该反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取三次。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，并用硫酸钠干燥。滤出硫酸钠，减压下浓缩滤液。通过硅胶柱层析(乙酸乙酯:甲醇＝2:98至50:50)纯化所得的残余物，得到标题化合物的粗产物(767.6mg)。
步骤11
(5S)-5-甲基-9-(4-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)双环[2.1.1]己烷-1-基)-5，6-二氢咪唑并[1，5-a]吡唑并[5，1-c]吡嗪
将先前步骤中得到的(2S)-2-(5-(4-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)双环[2.1.1]己烷-1-基)-1H-吡唑-3-基)-1H-咪唑-1-基)丙-1-醇的粗产物(767.6mg)和三苯基膦(569mg)与四氢呋喃(15.352ml)混合。在冰冷却下，滴加偶氮二甲酸二异丙酯(439mg)，并将该混合物在室温下搅拌1小时。在冰冷却下，向该反应混合物中加入三苯基膦(142mg)和偶氮二甲酸二异丙酯(110mg)，并将该混合物在室温下搅拌1小时。通过硅胶柱层析(乙酸乙酯:甲醇＝2:98至60:40)纯化反应混合物，得到标题化合物(620.1mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)1.43-1.78(m,12H),1.78-1.91(m,3H),1.97-2.06(m,2H),3.44-3.55(m,2H),3.80-3.91(m,2H),4.09(dd,J＝13.06,7.98Hz,1H),4.45(dd,J＝13.06,4.51Hz,1H),4.52-4.64(m,2H),6.28(s,1H),7.26(s,1H),7.59(s,1H)
步骤12
1-((5S)-5-甲基-9-(4-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)双环[2.1.1]己烷-1-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡唑并[5,1-c]吡嗪-3-基)乙-1-酮
将先前步骤中得到的(5S)-5-甲基-9-(4-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)双环[2.1.1]己烷-1-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡唑并[5,1-c]吡嗪(620.1mg)与四氢呋喃(12.402ml)混合。将该混合物冷却至-78℃，并滴加2M二异丙基氨基锂/四氢呋喃-庚烷-乙基苯溶液(0.841ml)。将反应混合物在-78℃搅拌30分钟。向该混合物中加入N-甲氧基-N-甲基乙酰胺(0.412ml)，并将该混合物在-78℃搅拌30分钟。向该混合物中滴加2M二异丙基氨基锂/四氢呋喃-庚烷-乙基苯溶液(0.841ml)，并将该混合物在-78℃搅拌1小时。向该反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，并将混合物用乙酸乙酯萃取两次。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，并用硫酸钠干燥。滤出硫酸钠，减压下浓缩滤液。通过硅胶柱层析(乙酸乙酯:己烷＝16:84至乙酸乙酯，然后乙酸乙酯:甲醇＝50:50)纯化所得的残余物，得到标题化合物(443mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)1.39(d,J＝6.94Hz,3H),1.46-1.92(m,12H),1.99-2.07(m,2H),2.68(s,3H),3.46-3.54(m,2H),3.82-3.91(m,2H),4.31-4.40(m,2H),4.58-4.63(m,1H),5.75-5.86(m,1H),6.41(s,1H),7.34(s,1H)
步骤13
(2R)-1,1,1-三氟-2-((5S)-5-甲基-9-(4-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)双环[2.1.1]己烷-1-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡唑并[5,1-c]吡嗪-3-基)丙-2-醇
将在先前步骤中得到的1-((5S)-5-甲基-9-(4-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)双环[2.1.1]己烷-1-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡唑并[5,1-c]吡嗪-3-基)乙-1-酮(443mg)与N,N-二甲基乙酰胺(1.994ml)混合。在冰冷却下，向该混合物中加入乙酸锂(19.23mg)和三氟甲基三甲基硅烷(0.216ml)，并将该混合物搅拌1小时。在冰冷却下，加入甲醇(0.199ml)和碳酸钾(0.161g)，并将该混合物在室温下搅拌1小时。向该反应混合物中加入水，将该混合物用乙酸乙酯萃取两次。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，并用硫酸钠干燥。滤出硫酸钠，在减压下浓缩滤液。通过硅胶柱层析(乙酸乙酯:己烷＝12:88至乙酸乙酯)纯化所得的残余物，得到标题化合物(409.4mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)1.37(d,J＝5.98Hz,3H),1.45-1.94(m,12H),1.96-2.08(m,5H),3.11(s,1H),3.45-3.57(m,2H),3.80-3.95(m,2H),4.26-4.40(m,2H),4.59-4.66(m,1H),5.28-5.39(m,1H),6.31(s,1H),7.23(s,1H)
步骤14
(R)-1,1,1-三氟-2-((S)-9-(4-(羟甲基)双环[2.1.1]己烷-1-基)-5-甲基-5，6-二氢咪唑并[1，5-a]吡唑并[5，1-c]吡嗪-3-基)丙-2-醇
将在先前步骤中得到的(2R)-1,1,1-三氟-2-((5S)-5-甲基-9-(4-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)双环[2.1.1]己烷-1-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡唑并[5,1-c]吡嗪-3-基)丙-2-醇(409.4mg)与甲醇(4.094ml)混合。向该混合物中加入10-樟脑磺酸(39.6mg)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。将反应溶液在70℃搅拌3小时。向该反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯萃取两次。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，并用硫酸钠干燥。滤出硫酸钠，减压下浓缩滤液。通过硅胶柱层析(乙酸乙酯:甲醇＝99:1至80:20)纯化所得的残余物，得到标题化合物(349.3mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)1.23(d,J＝6.47Hz,3H),1.28-1.33(m,2H),1.55-1.63(m,2H),1.65-1.70(m,2H),1.80(s,3H),1.87-1.94(m,2H),3.51(d,J＝5.32Hz,2H),4.22(dd,J＝13.52,4.28Hz,1H),4.34(d,J＝13.52Hz,1H),4.39-4.46(m,1H),5.26-5.37(m,1H),6.38(s,1H),7.22(s,1H),7.24(s,1H)
步骤15
4-((S)-5-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)-5,6-二氢咪唑并[1，5-a]吡唑并[5，1-c]吡嗪-9-基)双环[2.1.1]己烷-1-甲醛
将先前步骤中得到的(R)-1,1,1-三氟-2-((S)-9-(4-(羟甲基)双环[2.1.1]己烷-1-基)-5-甲基-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡唑并[5,1-c]吡嗪-3-基)丙-2-醇(175mg)与氯仿(4.946ml)-乙腈(2.473ml)混合。在冰冷却下，加入戴斯-马丁过碘烷(212mg)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。加入5％硫代硫酸钠水溶液和饱和碳酸氢钠水溶液，将该混合物在室温下搅拌1小时，并用乙酸乙酯萃取两次。依次用10％碳酸钾水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，并用硫酸钠干燥。滤出硫酸钠，在减压下浓缩滤液，得到标题化合物的粗产物(161mg)。
步骤16
4-((S)-5-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)-5,6-二氢咪唑并[1，5-a]吡唑并[5，1-c]吡嗪-9-基)双环[2.1.1]己烷-1-甲酸
将先前步骤中得到的4-((S)-5-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡唑并[5,1-c]吡嗪-9-基)双环[2.1.1]己烷-1-甲醛的粗产物(161mg)与叔丁醇(1.255ml)和水(0.627ml)混合。加入2-甲基-2-丁烯(0.421ml)、磷酸二氢钠(239mg)和亚氯酸钠(135mg)，并将该混合物在室温下搅拌2小时。向该反应混合物中加入5％硫代硫酸钠水溶液，并将该混合物在室温下搅拌30分钟，并用乙酸乙酯萃取三次。通过反相硅胶层析(乙腈:水＝5:95至乙腈)纯化该混合物。向得到的粗产物中加入水，并用1N盐酸水溶液将混合物调节至pH 6至7，并用乙酸乙酯萃取三次。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，并用硫酸钠干燥。滤出硫酸钠，在减压下浓缩滤液，得到标题化合物的粗产物(163mg)。
步骤17
4-((S)-5-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)-5,6-二氢咪唑并[15-a]吡唑并[51-c]吡嗪-9-基)双环[211]己烷-1-甲酰胺
将先前步骤中得到的4-((S)-5-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡唑并[5,1-c]吡嗪-9-基)双环[2.1.1]己烷-1-甲酸的粗产物(161mg)与DMF(1.633ml)混合。在冰冷却下，加入7M氨/甲醇溶液(0.171ml)和1-[双(二甲氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(227mg)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。在冰冷却下，加入7M氨/甲醇溶液(0.085ml)和1-[双(二甲氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(75.7mg)，并将该混合物在室温下搅拌3小时。通过反相硅胶层析(乙腈:水＝5:95至乙腈)纯化反应混合物，得到标题化合物(95mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)1.23(d,J＝6.47Hz,3H),1.57-1.61(m,2H),1.80(s,3H),1.84-1.90(m,2H),1.90-1.97(m,4H),4.23(dd,J＝13.64,3.93Hz,1H),4.35(d,J＝13.64Hz,1H),5.27-5.37(m,1H),6.42(s,1H),6.86(brs,1H),7.14(brs,1H),7.23(s,1H),7.25(s,1H)
步骤18
4-((S)-5-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡唑并[5,1-c]吡嗪-9-基)双环[2.1.1]己烷-1-甲腈
将先前步骤中得到的4-((S)-5-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡唑并[5,1-c]吡嗪-9-基)双环[2.1.1]己烷-1-甲酰胺(95mg)与四氢呋喃(0.886ml)混合。在冰冷却下，加入三乙胺(0.151ml)和三氟乙酸酐(0.0459ml)，将该混合物搅拌30分钟。在冰冷却下，向该反应混合物中加入三氟乙酸酐(0.015ml)，将该混合物搅拌30分钟。在室温下，向该反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，将该混合物用乙酸乙酯萃取两次。依次用水和饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，并用硫酸钠干燥。滤出硫酸钠，在减压下浓缩滤液。向所得的残余物中加入乙酸乙酯/己烷＝1/1，并在室温下搅拌混合物。通过过滤收集沉淀的固体，得到标题化合物(79.5mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)1.22(d,J＝6.47Hz,3H),1.76-1.84(m,5H),1.95-2.02(m,2H),2.07-2.13(m,2H),2.20-2.27(m,2H),4.24(dd,J＝13.64,3.93Hz,1H),4.36(d,J＝12.72Hz,1H),5.27-5.38(m,1H),6.49(s,1H),7.24(s,1H),7.26(s,1H)
制造例9-1
1-((S)-5-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡唑并[5,1-c]吡嗪-9-基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-4-甲腈的合成(实施例93)
步骤1
1-(羟甲基)-4-亚甲基环己烷-1-甲酸乙酯
将4-亚甲基环己烷-1-甲酸乙酯(23.98g)与四氢呋喃(480ml)混合。将该混合物冷却至-78℃、并滴加2M二异丙基氨基锂/四氢呋喃-庚烷-乙基苯溶液(82ml)。将该混合物在-78℃搅拌30分钟。向该混合物中加入甲醛(6.42g)，并将混合物在-78℃搅拌30分钟，然后在室温下搅拌4小时。向该反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，并将混合物用乙酸乙酯萃取两次。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，并用硫酸钠干燥。滤出硫酸钠，在减压下浓缩滤液。通过硅胶柱层析(乙酸乙酯:己烷＝4:96至70:30)纯化所得的残余物，得到标题化合物(21.1g)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)1.17(t,J＝7.09Hz,3H),1.21-1.33(m,2H),1.94-2.06(m,4H),2.10-2.20(m,1H),3.39(d,J＝5.55Hz,2H),4.07(q,J＝7.09Hz,2H),4.59(s,2H),4.81(t,J＝5.55Hz,1H)
步骤2
1-(碘甲基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-4-甲酸乙酯
将先前步骤中获得的1-(羟甲基)-4-亚甲基环己烷-1-甲酸乙酯(13.65g)与二氯甲烷(341ml)混合。在冰冷却下，向该混合物中滴加双(2,4,6-三甲基吡啶)碘鎓六氟磷酸盐(37.2g)/二氯甲烷(137ml)溶液，并将该混合物搅拌1小时。将反应混合物在减压下浓缩，加入5％硫代硫酸钠水溶液，并用乙酸乙酯将该混合物萃取两次。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，并用硫酸钠干燥。滤出硫酸钠，在减压下浓缩滤液。通过硅胶柱层析(乙酸乙酯:己烷＝5:95至31:69)纯化所得的残余物，得到标题化合物(10.176g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)1.24(t,J＝7.11Hz,3H),1.68-1.83(m,2H),1.90-2.06(m,6H),3.16(s,2H),4.00(s,2H),4.12(q,J＝7.11Hz,2H)
步骤3
1-(乙酰氧基甲基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-4-甲酸乙酯
将先前步骤中得到的1-(碘甲基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-4-甲酸乙酯(10.176g)、乙酸钾(9.24g)和18-冠醚-6(1.659g)与二甲基亚砜(50.9ml)混合，并将该混合物在110℃搅拌2天和在120℃搅拌1天。在室温下，向该反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，并用乙酸乙酯将该混合物萃取两次。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，并用硫酸钠干燥。滤出硫酸钠，减压下浓缩滤液。通过硅胶柱层析(乙酸乙酯:己烷＝8:92至48:52)纯化所得的残余物，得到标题化合物(7.3g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)1.22(t,J＝7.09Hz,3H),1.53-1.64(m,2H),1.86-2.03(m,6H),2.08(s,3H),3.93(s,2H),3.98(s,2H),4.10(q,J＝7.09Hz,2H)
步骤4
1-(羟甲基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-4-甲酸乙酯
将先前步骤中获得的1-(乙酰氧基甲基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-4-甲酸乙酯(7.3g)与乙醇(51.1ml)混合。在冰冷却下，向该混合物中滴加20％乙醇钠/乙醇溶液(22.03ml)，并将该混合物在室温下搅拌5小时。将反应混合物在减压下浓缩，加入饱和氯化铵水溶液，并用乙酸乙酯萃取该混合物。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，并用硫酸钠干燥。滤出硫酸钠，减压下浓缩滤液，得到标题化合物(6.0g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)1.24(t,J＝7.11Hz,3H),1.46-1.63(m,2H),1.84(t,J＝6.73Hz,1H),1.88-2.04(m,6H),3.40(d,J＝6.73Hz,2H),3.98(s,2H),4.12(q,J＝7.11Hz,2H)
步骤5
1-((苄基氧基)甲基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-4-甲酸乙酯
将先前步骤中获得的1-(羟甲基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-4-甲酸乙酯(6.0g)与四氢呋喃(60ml)混合。在冰冷却下，向该混合物中加入苄基溴(6.71g)和叔丁醇钾(4.09g)，并将该混合物搅拌1小时。向该反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，并用乙酸乙酯萃取该混合物。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，并用硫酸钠干燥。滤出硫酸钠，在减压下浓缩滤液。通过硅胶柱层析(乙酸乙酯:己烷＝5:95至24:76)纯化所得的残余物，得到标题化合物(7.21g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)1.22(t,J＝7.17Hz,3H),1.55-1.68(m,2H),1.84-2.02(m,6H),3.27(s,2H),3.98(s,2H),4.09(q,J＝7.17Hz,2H),4.55(s,2H),7.23-7.35(m,5H)
步骤6
(1-((苄基氧基)甲基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-4-基)甲醇
将先前步骤中获得的1-((苄基氧基)甲基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-4-甲酸乙酯(3.2g)与四氢呋喃(32ml)混合。在冰冷却下，向该混合物中滴加2M氢化铝锂/四氢呋喃溶液(6.31ml)，并将该混合物搅拌30分钟。在冰冷却下，向反应混合物中依次滴加水(0.48ml)、4N氢氧化钠水溶液(0.48ml)和水(1.44ml)，并将该混合物在室温下搅拌1小时。使用硅藻土作为助剂滤去固体，并将滤液在减压下浓缩，得到标题化合物的粗产物(2.82g)。
步骤7
1-((苄基氧基)甲基)-4-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷
将先前步骤中获得的(1-((苄基氧基)甲基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-4-基)甲醇的粗产物(2.76g)与乙腈(27.6ml)混合。向该混合物中加入对甲苯磺酸吡啶鎓(0.528g)和3,4-二氢-2H-吡喃(1.061g)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物在减压下浓缩，并通过硅胶柱层析(乙酸乙酯:己烷＝2:98至20:80)纯化所得的残余物，得到标题化合物(3.575g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)1.40-1.97(m,14H),2.98(d,J＝9.71Hz,1H),3.26(s,2H),3.40-3.52(m,2H),3.72-3.83(m,3H),4.49(t,J＝3.24Hz,1H),4.55(s,2H),7.22-7.33(m,5H)
步骤8
(4-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲醇
将先前步骤中获得的1-((苄基氧基)甲基)-4-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷(3.275g)与四氢呋喃(16.38ml)和乙醇(16.38ml)混合。向该混合物中加入钯碳(0.983g)，并将该混合物在室温下、在氢气氛下搅拌过夜。通过使用硅藻土作为助剂从反应混合物中滤出钯碳，并将滤液在减压下浓缩，得到标题化合物的粗产物(2.1g)。
步骤9
4-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-1-甲醛
将先前步骤中得到的含有(4-((((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲醇的粗产物(2.1g)与氯仿(24.22ml)混合。在冰冷却下，向该混合物中加入戴斯-马丁过碘烷(4.81g)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。在冰冷却下，向该反应混合物中加入戴斯-马丁过碘烷(2.405g)，并将该混合物在室温下搅拌4小时。向该反应混合物中加入5％硫代硫酸钠水溶液和饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物在室温下搅拌1小时，并用乙酸乙酯萃取两次。依次用10％碳酸钾水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，并用硫酸镁干燥。滤出硫酸镁，在减压下浓缩滤液，得到标题化合物(1.277g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)1.42-2.00(m,14H),3.01(d,J＝9.71Hz,1H),3.43-3.52(m,2H),3.72-3.82(m,1H),3.86(s,2H),4.46-4.53(m,1H),9.57(s,1H)
步骤10
1-(4-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-1-基)乙-1-醇
将先前步骤中获得的4-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-1-甲醛(1.277g)与四氢呋喃(12.39ml)混合。在冰冷却下，向该混合物中滴加1M甲基溴化镁/四氢呋喃溶液(7.02ml)，并将该混合物搅拌30分钟。在冰冷却下，向该反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，并将混合物用乙酸乙酯萃取两次。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，并用硫酸钠干燥。滤出硫酸钠，在减压下浓缩滤液。通过硅胶柱层析(乙酸乙酯:己烷＝12:88至乙酸乙酯)纯化所得的残余物，得到标题化合物(863.9mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)1.04(d,J＝6.70Hz,3H),1.42-2.00(m,14H),2.40(d,J＝2.77Hz,1H),2.96-3.01(m,1H),3.41-3.52(m,2H),3.53-3.62(m,1H),3.72-3.82(m,3H),4.47-4.51(m,1H)
步骤11
1-(4-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-1-基)乙-1-酮
将先前步骤中获得的1-(4-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-1-基)乙-1-醇(863.9mg)与氯仿(8.207ml)混合。在冰冷却下，向该混合物中加入戴斯-马丁过碘烷(1.931g)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。在冰冷却下，向该反应混合物中加入硫代硫酸钠水溶液和饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物在室温下搅拌30分钟，并用乙酸乙酯萃取两次。依次用10％碳酸钾水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，并用硫酸钠干燥。滤出硫酸钠，将滤液在减压下浓缩并与甲苯共沸，得到标题化合物(851mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)1.42-1.93(m,14H),2.18(s,3H),3.00(d,J＝9.71Hz,1H),3.42-3.53(m,2H),3.71-3.88(m,3H),4.47-4.52(m,1H)
步骤12
2,4-二氧代-4-(4-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-1-基)丁酸乙酯
将先前步骤中获得的1-(4-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-1-基)乙-1-酮(851mg)与四氢呋喃(8.17ml)混合。在冰冷却下，向该混合物中加入草酸二乙酯(489mg)，滴加1M叔丁醇钾/四氢呋喃溶液(3.653ml)，并将该混合物搅拌30分钟。在冰冷却下，向该反应混合物中加入1M盐酸水溶液(21.3ml)，并用乙酸乙酯萃取该混合物。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，并用硫酸钠干燥。滤出硫酸钠，将滤液在减压下浓缩并与乙醇共沸，得到标题化合物的粗产物(1.168g)。
步骤13
3-(4-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-1-基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯
将先前步骤中得到的2,4-二氧代-4-(4-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-1-基)丁酸乙酯(1.168g)与乙醇(11.2ml)混合。在冰冷却下，滴加肼一水合物(0.155ml)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物在减压下浓缩。通过硅胶柱层析(乙酸乙酯:己烷＝12:88至乙酸乙酯)纯化所得的残余物，得到标题化合物(978.4mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)1.37(t,J＝7.09Hz,3H),1.44-1.90(m,10H),1.93-2.04(m,2H),2.04-2.17(m,2H),3.04(d,J＝9.71Hz,1H),3.44-3.54(m,2H),3.73-3.83(m,1H),3.92(s,2H),4.36(q,J＝7.09Hz,2H),4.48-4.55(m,1H),6.60(s,1H)
步骤14
(3-(4-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-1-基)-1H-吡唑-5-基)甲醇
将先前步骤中获得的3-(4-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-1-基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(978.4mg)与四氢呋喃(14ml)混合。在冰冷却下，向该混合物中滴加2M氢化铝锂/四氢呋喃溶液(2.255ml)，并将该混合物搅拌50分钟。在冰冷却下，向该反应混合物中加入饱和罗谢尔盐水溶液，并将该混合物在室温下搅拌1小时，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，并用硫酸钠干燥。滤出硫酸钠，在减压下浓缩滤液，得到标题化合物的粗产物(769.6mg)。
步骤15
3-(4-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-1-基)-1H-吡唑-5-甲醛
将先前步骤中得到的(3-(4-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-1-基)-1H-吡唑-5-基)甲醇(769.6mg)与1,2-二甲氧基乙烷(23.088ml)混合。加入二氧化锰(2.309g)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物通过硅藻土过滤，并将滤液在减压下浓缩，得到标题化合物的粗产物(617.8mg)。
步骤16
(2S)-2-(5-(3-(4-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-1-基)-1H-吡唑-5-基)-1H-咪唑-1-基)丙-1-醇
将先前步骤中得到的3-(4-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-1-基)-1H-吡唑-5-甲醛的粗产物(617.8mg)和(S)-2-氨基丙-1-醇(152mg)与1,2-二甲氧基乙烷(24.712ml)和甲醇(12.36ml)混合。将该混合物在60℃搅拌2.5小时。将反应混合物在减压下浓缩。向所得的残余物中依次加入DMF(6.18ml)、碳酸钾(799mg)和对甲苯磺酰基甲基异腈(565mg)，并将该混合物在室温下搅拌3天。在室温下，向该反应混合物中加入水，并将混合物用乙酸乙酯萃取三次。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，并用硫酸钠干燥。滤出硫酸钠，在减压下浓缩滤液。通过硅胶柱层析(乙酸乙酯:甲醇＝2:98至50:50)纯化所得的残余物，得到标题化合物的粗产物(550mg)。
步骤17
(5S)-5-甲基-9-(4-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-1-基)-5，6-二氢咪唑并[1，5-a]吡唑并[5，1-c]吡嗪
将在先前步骤中得到的(2S)-2-(5-(3-(4-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-1-基)-1H-吡唑-5-基)-1H-咪唑-1-基)丙-1-醇(0.55g)和三苯基膦(382mg)与四氢呋喃(15.352ml)混合。在冰冷却下，滴加偶氮二甲酸二异丙酯(295mg)，并将该混合物在室温下搅拌1小时。在冰冷却下，加入三苯基膦(95.6mg)和偶氮二甲酸二异丙酯(73.7mg)，并将该混合物在室温下搅拌1小时。通过硅胶柱层析(乙酸乙酯:甲醇＝2:98至60:40)纯化该反应混合物，得到标题化合物(520mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)1.45-1.73(m,10H),1.75-1.91(m,3H),1.97-2.08(m,2H),2.20-2.32(m,2H),3.04(d,J＝9.71Hz,1H),3.45-3.53(m,2H),3.75-3.84(m,1H),3.94(s,2H),4.09(dd,J＝13.18,7.86Hz,1H),4.44(dd,J＝13.18,4.39Hz,1H),4.49-4.62(m,2H),6.35(s,1H),7.25(s,1H),7.58(s,1H)
步骤18
1-((5S)-5-甲基-9-(4-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-1-基)-5，6-二氢咪唑并[1，5-a]吡唑并[5，1-c]吡嗪-3-基)乙-1-酮
将在先前步骤中得到的(5S)-5-甲基-9-(4-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-1-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡唑并[5,1-c]吡嗪(520mg)与四氢呋喃(9.36ml)混合。将该混合物冷却至-78℃，并滴加2M二异丙基氨基锂/四氢呋喃-庚烷-乙基苯溶液(0.587ml)。将该混合物在-78℃搅拌30分钟。向该混合物中加入N-甲氧基-N-甲基乙酰胺(1.452ml)，并将该混合物在-78℃搅拌30分钟。向该混合物中滴加2M二异丙基氨基锂/四氢呋喃-庚烷-乙基苯溶液(0.587ml)，并将混合物在-78℃搅拌1小时。向该反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，并将混合物用乙酸乙酯萃取两次。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，并用硫酸钠干燥。滤出硫酸钠，在减压下浓缩滤液。通过硅胶柱层析(乙酸乙酯:己烷＝16:84至乙酸乙酯，然后乙酸乙酯:甲醇＝50:50)纯化所得的残余物，得到标题化合物(356mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)1.36(d,J＝6.70Hz,3H),1.44-1.94(m,10H),1.98-2.10(m,2H),2.20-2.32(m,2H),2.67(s,3H),3.05(d,J＝9.71Hz,1H),3.45-3.54(m,2H),3.75-3.84(m,1H),3.95(s,2H),4.29-4.42(m,2H),4.49-4.54(m,1H),5.73-5.85(m,1H),6.49(s,1H),7.33(s,1H)
步骤19
(2R)-1,1,1-三氟-2-((5S)-5-甲基-9-(4-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-1-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡唑并[5,1-c]吡嗪-3-基)丙-2-醇
将先前步骤中得到的1-((5S)-5-甲基-9-(4-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-1-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡唑并[5,1-c]吡嗪-3-基)乙-1-酮(356mg)与甲苯共沸，并与N,N-二甲基乙酰胺(1.78ml)混合。在冰冷却下，向该混合物中加入乙酸锂(0.016g)和三氟甲基三甲基硅烷(0.966ml)，并将该混合物搅拌1小时。在冰冷却下，加入甲醇(0.642ml)和碳酸钾(0.721g)，并将该混合物在室温下搅拌1小时。向该反应混合物中加入水，并用乙酸乙酯将该混合物萃取两次。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，并用硫酸钠干燥。滤出硫酸钠，在减压下浓缩滤液。通过硅胶柱层析(乙酸乙酯:己烷＝16:84至乙酸乙酯)纯化所得的残余物，得到标题化合物(317.5mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)1.33(d,J＝6.47Hz,3H),1.45-1.73(m,7H),1.74-1.90(m,3H),1.93-2.11(m,5H),2.18-2.34(m,2H),3.01-3.07(m,2H),3.44-3.53(m,2H),3.73-3.85(m,1H),3.95(s,2H),4.29-4.34(m,2H),4.49-4.54(m,1H),5.25-5.36(m,1H),6.37(s,1H),7.20(s,1H)
步骤20
(R)-1,1,1-三氟-2-((S)-9-(4-(羟甲基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-1-基)-5-甲基-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡唑并[5,1-c]吡嗪-3-基)丙-2-醇
将在先前步骤中得到的(2R)-1,1,1-三氟-2-((5S)-5-甲基-9-(4-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-1-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡唑并[5,1-c]吡嗪-3-基)丙-2-醇(317.5mg)与甲醇(3.175ml)混合。向该混合物中加入10-樟脑磺酸(28.9mg)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。向该反应混合物中加入10-樟脑磺酸(144mg)，并将该混合物在室温下搅拌1小时。向该反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯萃取两次。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，并用硫酸钠干燥。滤出硫酸钠，在减压下浓缩滤液。通过硅胶柱层析(甲醇：乙酸乙酯＝1:99至20:80)纯化所得的残余物，得到标题化合物(269.3mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)1.21(d,J＝6.47Hz,3H),1.43-1.55(m,2H),1.58-1.69(m,2H),1.80(s,3H),1.84-1.99(m,2H),2.00-2.14(m,2H),3.12(d,J＝5.32Hz,2H),3.69(s,2H),4.22(dd,J＝13.52,4.05Hz,1H),4.33(d,J＝12.72Hz,1H),4.45-4.52(m,1H),5.26-5.37(m,1H),6.43(s,1H),7.23(s,1H),7.24(s,1H)
步骤21
1-((S)-5-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡唑并[5,1-c]吡嗪-9-基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-4-甲醛
将在先前步骤中得到的(R)-1,1,1-三氟-2-((S)-9-(4-(羟甲基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-1-基)-5-甲基-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡唑并[5,1-c]吡嗪-3-基)丙-2-醇(135mg)与氯仿(3.698ml)和乙腈(1.849ml)混合。在冰冷却下，加入戴斯-马丁过碘烷(147mg)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。加入5％硫代硫酸钠水溶液和饱和碳酸氢钠水溶液，将该混合物在室温下搅拌1小时，并用乙酸乙酯萃取两次。依次用10％碳酸钾水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，并用硫酸钠干燥。滤出硫酸钠，在减压下浓缩滤液，得到标题化合物(124.6mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)1.33(d,J＝6.47Hz,3H),1.85-2.15(m,9H),2.26-2.42(m,2H),3.10(s,1H),4.09-4.12(m,2H),4.27-4.38(m,2H),5.27-5.39(m,1H),6.37(s,1H),7.21(s,1H),9.52(s,1H)
步骤22
1-((S)-5-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡唑并[5,1-c]吡嗪-9-基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-4-甲酸
将先前步骤中得到的1-((S)-5-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡唑并[5,1-c]吡嗪-9-基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-4-甲醛(114.6mg)与叔丁醇(0.871ml)和水(0.435ml)混合。加入2-甲基-2-丁烯(0.272ml)、磷酸二氢钠(154mg)和亚氯酸钠(87mg)，并将该混合物在室温下搅拌2小时。使用原料(10mg)，进行类似的反应。合并反应混合物，加入5％硫代硫酸钠水溶液，并用乙酸乙酯将该混合物萃取三次。将有机层用硫酸钠干燥。滤出硫酸钠，在减压下浓缩滤液，得到标题化合物的粗产物(113mg)。
步骤23
1-((S)-5-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡唑并[5,1-c]吡嗪-9-基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-4-甲酰胺
将先前步骤中得到的1-((S)-5-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡唑并[5,1-c]吡嗪-9-基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-4-甲酸的粗产物(113mg)与DMF(1.273ml)混合。在冰冷却下，加入7M氨/甲醇溶液(0.124ml)和1-[双(二甲氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(165mg)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。在冰冷却下，向该反应混合物中加入7M氨/甲醇溶液(0.124ml)和1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(165mg)，并将该混合物在室温下搅拌3小时。将该反应混合物通过反相色谱法(乙腈:水＝5:95至乙腈)纯化，得到标题化合物(104.1mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)1.21(d,J＝6.47Hz,3H),1.80(s,3H),1.85-1.99(m,6H),2.03-2.20(m,2H),3.88(s,2H),4.23(dd,J＝13.18,4.05Hz,1H),4.33(d,J＝13.18Hz,1H),5.26-5.39(m,1H),6.45(s,1H),6.92(brs,1H),7.12(brs,1H),7.23(s,1H),7.25(s,1H)
步骤24
1-((S)-5-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡唑并[5,1-c]吡嗪-9-基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-4-甲腈
将先前步骤中得到的1-((S)-5-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡唑并[5,1-c]吡嗪-9-基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-4-甲酰胺(104.1mg)与四氢呋喃(0.958ml)混合。在冰冷却下，加入三乙胺(0.152ml)和三氟乙酸酐(0.0462ml)，将该混合物搅拌30分钟。在冰冷却下，向该反应混合物中加入三氟乙酸酐(0.0154ml)，将该混合物搅拌30分钟。在室温下，向该反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，将该混合物用乙酸乙酯萃取两次。依次用水和饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，并用硫酸钠干燥。滤出硫酸钠，在减压下浓缩滤液。向所得的残余物中加入乙酸乙酯/己烷＝1/1，并在室温下搅拌混合物。通过过滤收集沉淀的固体，得到标题化合物(68.4mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)1.20(d,J＝6.70Hz,3H),1.80(s,3H),1.91-2.04(m,2H),2.06-2.29(m,6H),4.05(s,2H),4.23(dd,J＝13.52,4.05Hz,1H),4.34(d,J＝13.52Hz,1H),5.28-5.38(m,1H),6.46(s,1H),7.24(s,1H),7.25(s,1H)
制造例9-2
(R)-1,1,1-三氟-2-((S)-9-(4-(2-羟基丙烷-2-基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-1-基)-5-甲基-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡唑并[5,1-c]吡嗪-3-基)丙-2-醇的合成(实施例98)
步骤1
1-((S)-5-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡唑并[5,1-c]吡嗪-9-基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-4-甲酸甲酯
将1-((S)-5-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡唑并[5,1-c]吡嗪-9-基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-4-甲酸的粗产物(133mg)与甲醇(3ml)混合。向该混合物中滴加0.6M三甲基甲硅烷基重氮甲烷/己烷溶液(0.675ml)3次，并将该混合物在室温下搅拌30分钟。将反应混合物在减压下浓缩。通过硅胶柱层析(乙酸乙酯:己烷＝24:76至乙酸乙酯)纯化所得的残余物，得到标题化合物(114.2mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)1.21(d,J＝6.47Hz,3H),1.80(s,3H),1.90-2.23(m,8H),3.61(s,3H),3.94(s,2H),4.23(dd,J＝13.64,4.16Hz,1H),4.34(d,J＝13.64Hz,1H),5.26-5.38(m,1H),6.46(s,1H),7.24(s,1H),7.25(s,1H)
步骤2
(R)-1,1,1-三氟-2-((S)-9-(4-(2-羟基丙烷-2-基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-1-基)-5-甲基-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡唑并[5,1-c]吡嗪-3-基)丙-2-醇
将1-((S)-5-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡唑并[5,1-c]吡嗪-9-基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-4-甲酸甲酯(30mg)与四氢呋喃(1.8ml)混合。在冰冷却下，滴加1.04M甲基溴化镁/四氢呋喃溶液(0.317ml)，将该混合物搅拌1小时，然后在室温下搅拌3小时。在室温下，加入饱和氯化铵水溶液，并将混合物用乙酸乙酯萃取两次。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，并用硫酸钠干燥。滤出硫酸钠，在减压下浓缩滤液。将所得的残余物与四氢呋喃(1.8ml)混合。在室温下，滴加1.04M甲基溴化镁/四氢呋喃溶液(0.66ml)，并将该混合物搅拌2小时。在室温下，加入饱和氯化铵水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯萃取两次。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，并用硫酸钠干燥。滤出硫酸钠，在减压下浓缩滤液。通过制备型薄层层析(乙酸乙酯)纯化所得的残余物，得到标题化合物(22.1mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)1.01(s,6H),1.21(d,J＝6.47Hz,3H),1.53-1.65(m,2H),1.67-1.94(m,7H),1.98-2.12(m,2H),3.80(d,J＝6.24Hz,2H),4.08(s,1H),4.22(dd,J＝13.76,4.05Hz,1H),4.33(d,J＝13.76Hz,1H),5.27-5.37(m,1H),6.43(s,1H),7.23(s,1H),7.24(s,1H)
制造例10-1
4-((S)-5-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡唑并[5,1-c]吡嗪-9-基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-1-甲腈的合成(实施例88)
步骤1
1-((苄基氧基)甲基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-4-甲酸
将先前步骤中获得的1-(羟甲基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-4-甲酸乙酯(4.19g)与四氢呋喃(30.8ml)混合。在冰冷却下，向该混合物中加入叔丁醇钾(2.624g)和苄基溴(4.308g)，并将该混合物搅拌1小时。向该反应混合物中加入乙醇(30.8ml)和2N氢氧化钠水溶液(27ml)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。在减压下浓缩该反应混合物，加入二异丙基醚并分离各层。将有机层用1N氢氧化钠水溶液洗涤。合并水层，用6N盐酸调节至pH 2，并用乙酸乙酯萃取三次。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，并用硫酸钠干燥。滤出硫酸钠，在减压下浓缩滤液，得到标题化合物(3.9g)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)1.53-1.93(m,8H),3.23(s,2H),3.79(s,2H),4.47(s,2H),7.21-7.41(m,5H),12.37(brs,1H)
步骤2
1-((苄基氧基)甲基)-N-甲氧基-N-甲基-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-4-甲酰胺
将1-((苄基氧基)甲基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-4-甲酸(2.5g)与吡啶(12.5ml)混合。向该混合物中加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(2.08g)和N，O-二甲基羟胺盐酸盐(1.059g)，并将该混合物在室温下搅拌16小时。在室温下，向该反应混合物中加入硅胶(30g)和乙酸乙酯。滤出硅胶并用乙酸乙酯洗脱。将滤液在减压下浓缩。通过硅胶柱层析(己烷:乙酸乙酯＝100:0至0:100)纯化所得的残余物，得到标题化合物(2.64g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)1.51-2.14(m,8H),3.13(s,3H),3.27(s,2H),3.65(s,3H),4.10(s,2H),4.55(s,2H),7.25-7.34(m,5H)
步骤3
1-(1-((苄基氧基)甲基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-4-基)乙-1-酮
在氩气氛下，将先前步骤中获得的1-((苄基氧基)甲基)-N-甲氧基-N-甲基-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-4-甲酰胺(2.64g)与四氢呋喃(26.4ml)混合。将该混合物冰冷却，滴加1.04M甲基溴化镁/四氢呋喃溶液(9.54ml)，并将该混合物搅拌80分钟。加入饱和氯化铵水溶液。将该反应混合物用乙酸乙酯萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，并加入硫酸钠。滤出硫酸钠，在减压下浓缩滤液。通过硅胶柱层析(己烷:乙酸乙酯＝100:0至0:100)纯化所得的残余物，得到标题化合物(1.62g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)1.60-1.69(m,2H),1.81-1.99(m,6H),2.07(s,3H),3.27(s,2H),3.97(s,2H),4.55(s,2H),7.25-7.34(m,5H)
步骤4
4-(1-((苄基氧基)甲基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-4-基)-2,4-二氧代丁酸乙酯
将1-(1-((苄基氧基)甲基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-4-基)乙-1-酮(2.13g)与四氢呋喃(21.3ml)混合，加入草酸二乙酯(1.156ml)。将该混合物冰冷却，滴加1M叔丁醇钾/四氢呋喃溶液(9.32ml)，并将该混合物搅拌30分钟。加入1N氯化氢溶液(9.32ml)。将该混合物用乙酸乙酯萃取，并用饱和氯化钠水溶液洗涤。向有机层中加入硫酸钠。滤出硫酸钠，在减压下浓缩滤液，得到标题化合物的粗产物(2.91g)。
步骤5
5-(1-((苄基氧基)甲基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-4-基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
将先前步骤中获得的4-(1-((苄基氧基)甲基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-4-基)-2,4-二氧代丁酸乙酯(2.91g)与乙醇(29.1ml)混合。在冰冷却下，加入肼一水合物(0.397ml)。将该混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物在减压下浓缩。通过硅胶柱层析(己烷:乙酸乙酯＝100:0至0:100)纯化所得的残余物，得到标题化合物(2.68g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)1.37(t,J＝7.85Hz,3H),1.56-2.16(m,8H),3.32(s,2H),4.01(s,2H),4.36(q,J＝7.85Hz,2H),4.57(s,2H),6.63(s,1H),7.25-7.35(m,5H),10.65(brs,1H)
步骤6
(5-(1-((苄基氧基)甲基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-4-基)-1H-吡唑-3-基)甲醇
在氩气氛下，将氢化铝锂(0.549g)与四氢呋喃(70ml)混合。将该混合物冰冷却。滴加在先前步骤中得到的5-(1-((苄基氧基)甲基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-4-基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(2.68g)在四氢呋喃(10ml)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌30分钟。滴加饱和酒石酸钾钠水溶液，并将该混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物用乙酸乙酯萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，并加入硫酸钠。滤出硫酸钠。将滤液在减压下浓缩，得到标题化合物的粗产物(2.14g)。
步骤7
5-(1-((苄基氧基)甲基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-4-基)-1H-吡唑-3-甲醛
将在先前步骤中获得的(5-(1-((苄基氧基)甲基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-4-基)-1H-吡唑-3-基)甲醇(1.14g)与1,2-二甲氧基乙烷(45.6ml)混合。加入二氧化锰(2.85g)，并将该混合物在室温下搅拌22小时。将反应混合物通过硅藻土过滤，并将滤液在减压下浓缩，得到标题化合物的粗产物(1.133g)。
步骤8
(S)-2-(5-(3-(1-((苄基氧基)甲基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-4-基)-1H-吡唑-5-基)-1H-咪唑-1-基)丙-1-醇
将先前步骤中获得的5-(1-((苄基氧基)甲基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-4-基)-1H-吡唑-3-甲醛(1.133g)与DMF(12ml)混合。在室温下，加入(S)-2-氨基丙-1-醇(0.274g)，并将该混合物在室温下搅拌16小时。加入对甲苯磺酰基甲基异腈(0.813g)和碳酸钾(0.959g)，并将该混合物在室温下搅拌71小时。将反应混合物通过硅藻土过滤，并将滤液在减压下浓缩。向所得残余物中加水，并用乙酸乙酯萃取该混合物。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，并用硫酸钠干燥。滤出硫酸钠，减压下浓缩滤液。通过硅胶柱层析(乙酸乙酯:己烷＝25:75至乙酸乙酯，然后乙酸乙酯:甲醇＝60:40)纯化所得的残余物，得到标题化合物(1.2g)。
步骤9
(S)-9-(1-((苄基氧基)甲基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-4-基)-5-甲基-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡唑并[5,1-c]吡嗪
将先前步骤中得到的(S)-2-(5-(3-(1-((苄基氧基)甲基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-4-基)-1H-吡唑-5-基)-1H-咪唑-1-基)丙-1-醇(1.2g)与四氢呋喃(24ml)混合。在冰冷却下，加入三苯基膦(0.894g)和偶氮二甲酸二异丙酯(0.733ml)，并将该混合物在室温下搅拌90分钟。将反应混合物在减压下浓缩。通过硅胶柱层析(乙酸乙酯:己烷＝25:75至乙酸乙酯，然后乙酸乙酯:甲醇＝60:40)纯化所得的残余物，得到标题化合物(0.998g)。
步骤10
(S)-1-(9-(1-((苄基氧基)甲基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-4-基)-5-甲基-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡唑并[5,1-c]吡嗪-3-基)乙-1-酮
将先前步骤中得到的(S)-9-(1-((苄基氧基)甲基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-4-基)-5-甲基-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡唑并[5,1-c]吡嗪(0.998g)与四氢呋喃(19.96ml)混合。在丙酮-干冰浴中冷却，滴加2M二异丙基氨基锂/四氢呋喃溶液(1.172ml)，并将该混合物搅拌30分钟。向该混合物中加入N-甲氧基-N-甲基乙酰胺(0.605ml)，并将该混合物搅拌30分钟。向该混合物中滴加2M二异丙基氨基锂/四氢呋喃溶液(1.357ml)，将该混合物搅拌90分钟。加入水，并用乙酸乙酯萃取该反应混合物。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，并加入硫酸钠。滤出硫酸钠，在减压下浓缩滤液。通过硅胶柱层析(己烷:乙酸乙酯＝100:0至0:100)纯化所得残余物，得到标题化合物(0.899g)。
步骤11
(R)-2-((S)-9-(1-((苄基氧基)甲基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-4-基)-5-甲基-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡唑并[5,1-c]吡嗪-3-基)-1,1,1-三氟丙-2-醇
将先前步骤中得到的(S)-1-(9-(1-((苄基氧基)甲基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-4-基)-5-甲基-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡唑并[5,1-c]吡嗪-3-基)乙-1-酮(0.899g)与四氢呋喃(10ml)混合。在冰冷却下，向该混合物中加入氟化铯(0.061g)，并滴加(三氟甲基)三甲基硅烷(0.596ml)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。在冰冷却下，加入甲醇(5ml)和碳酸钾(0.362g)，并将该混合物在室温下搅拌150分钟。加入水，并用乙酸乙酯萃取该混合物。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，并用硫酸钠干燥。滤出硫酸钠，在减压下浓缩滤液。通过硅胶柱层析(己烷:乙酸乙酯＝100:0至0:100)纯化所得残余物，得到标题化合物(0.68g)。
步骤12
(S)-1,1,1-三氟-2-((S)-9-(1-(羟甲基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-4-基)-5-甲基-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡唑并[5,1-c]吡嗪-3-基)丙-2-醇
将先前步骤中得到的(R)-2-((S)-9-(1-((苄基氧基)甲基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-4-基)-5-甲基-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡唑并[5,1-c]吡嗪-3-基)-1,1,1-三氟丙-2-醇(0.68g)与三氟乙酸(8ml)混合，并将该混合物在90℃搅拌1小时。将反应混合物在减压下浓缩，并与甲醇共沸。将残余物与甲醇(8ml)混合。加入碳酸钾(0.218g)，并将该混合物在室温下搅拌1小时。加入水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，并用硫酸钠干燥。滤出硫酸钠，在减压下浓缩滤液，得到标题化合物的粗产物(0.55g)。
步骤13
4-((S)-5-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡唑并[5,1-c]吡嗪-9-基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-1-甲醛
将先前步骤中得到的(S)-1,1,1-三氟-2-((S)-9-(1-(羟甲基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-4-基)-5-甲基-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡唑并[5,1-c]吡嗪-3-基)丙-2-醇(0.28g)与氯仿(6ml)混合。在冰冷却下，加入戴斯-马丁过碘烷(0.252g)，并将该混合物在室温下搅拌16小时。在冰冷却下，加入戴斯-马丁过碘烷(0.334g)，并将该混合物在室温下搅拌17小时。向该反应混合物中加入饱和硫代硫酸钠水溶液和饱和碳酸氢钠水溶液，将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，并用硫酸钠干燥。滤出硫酸钠，在减压下浓缩滤液，得到标题化合物的粗产物(0.294g)。
步骤14
4-((S)-5-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡唑并[5,1-c]吡嗪-9-基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸
将先前步骤中得到的4-((S)-5-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡唑并[5,1-c]吡嗪-9-基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-1-甲醛(0.22g)与丙酮(6.6ml)混合。在室温下，加入2M三氧化铬-硫酸溶液(0.259ml)，将该混合物搅拌2小时。通过反相柱层析(水:乙腈＝90:10至0:100)纯化该反应混合物，得到粗产物(0.12g)。
步骤15
4-((S)-5-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡唑并[5,1-c]吡嗪-9-基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-1-甲酰胺
将先前步骤中得到的4-((S)-5-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡唑并[5,1-c]吡嗪-9-基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸(0.12g)与DMF(2ml)混合。在室温下，加入1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(0.155g)和7M氨/甲醇溶液(0.117ml)，将该混合物搅拌16小时。向该反应混合物中加入水，并用乙酸乙酯萃取该混合物。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤两次，并用硫酸钠干燥。滤出硫酸钠，减压下浓缩滤液。通过硅胶柱层析(己烷:乙酸乙酯＝100:0至0:100)纯化所得的残余物，得到粗产物(0.065g)。
步骤16
4-((S)-5-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡唑并[5,1-c]吡嗪-9-基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-1-甲腈
将先前步骤中得到的4-((S)-5-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡唑并[5,1-c]吡嗪-9-基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-1-甲酰胺(0.065g)与四氢呋喃(2ml)混合。在冰冷却下，加入三乙胺(0.103ml)和三氟乙酸酐(0.031ml)，将该混合物搅拌1小时。将反应混合物加入到硅胶(10g)中，并用乙酸乙酯洗脱该混合物。在减压下浓缩所得的溶液，并通过硅胶柱层析(己烷:乙酸乙酯＝100:0至0:100)纯化残余物，得到标题化合物(0.044g)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)1.20(d,J＝6.47Hz,3H),1.80(s,3H),1.92-2.18(m,6H),2.25-2.35(m,2H),3.94(s,2H),4.20-4.25(m,1H),4.32-4.37(m,1H),5.36-5.28(m,1H),6.44(s,1H),7.23(s,1H),7.26(s,1H)
制造例10-2
(R)-1,1,1-三氟-2-((S)-9-(1-(2-羟基丙烷-2-基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-4-基)-5-甲基-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡唑并[5,1-c]吡嗪-3-基)丙-2-醇的合成(实施例96)
步骤1
4-((S)-5-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)-5,6-二氢咪唑并[1，5-a]吡唑并[5，1-c]吡嗪-9-基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯
将先前步骤中得到的4-((S)-5-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡唑并[5,1-c]吡嗪-9-基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸(0.085g)与甲醇(3ml)混合。在室温下，加入0.6M三甲基甲硅烷基重氮甲烷/己烷溶液(0.482ml)，将该混合物搅拌15分钟。在减压下浓缩反应混合物。通过硅胶柱层析(己烷:乙酸乙酯＝100:0至0:100)纯化所得残余物，得到标题化合物的粗产物(0.053g)。
步骤2
(R)-1,1,1-三氟-2-((S)-9-(1-(2-羟基丙烷-2-基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-4-基)-5-甲基-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡唑并[5,1-c]吡嗪-3-基)丙-2-醇
在氩气氛下，将先前步骤中获得的4-((S)-5-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡唑并[5,1-c]吡嗪-9-基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯(0.053g)与四氢呋喃(2ml)混合。将该混合物冰冷却，加入1.04M甲基溴化镁/四氢呋喃溶液(0.561ml)。将该混合物在室温下搅拌17小时。向该反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，并用乙酸乙酯萃取该混合物。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，并加入硫酸钠。滤出硫酸钠，减压下浓缩滤液。通过硅胶柱层析(己烷:乙酸乙酯＝100:0至0:100)纯化所得残余物，得到标题化合物(0.037g)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)1.04(s,6H),1.21(d,J＝6.47Hz,3H),1.64-1.72(m,2H),1.78-1.96(m,9H),3.84(s,2H),3.93(s,1H),4.19-4.25(m,1H),4.32-4.37(m,1H),5.36-5.27(m,1H),6.40(s,1H),7.22(s,1H),7.26(s,1H)
制造例11
3-((((S)-5-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡唑并[5,1-c]吡嗪-9-基)氧基)甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲腈的合成(实施例97)
步骤1
(3-(苄基氧基)-1H-吡唑-5-基)甲醇
将在辅助步骤1中获得的3-(苄基氧基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯的粗产物(19g)溶解于环戊基甲醚(70ml)中。在冰冷却下，将该溶液滴加到硼氢化锂(4.17g)的环戊基甲醚(150ml)溶液中。将该反应混合物在0℃搅拌5分钟。在冰冷却下，依次滴加甲醇(8ml)在环戊基甲醚(50ml)中的溶液、甲醇(8ml)和甲醇(8ml)。将该反应混合物在0℃搅拌10分钟。向该反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液和1N盐酸水溶液，并用乙酸乙酯萃取该混合物。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，并用硫酸钠干燥。滤出硫酸钠，在减压下浓缩滤液。通过硅胶柱层析(乙酸乙酯:己烷＝16:84至乙酸乙酯，然后乙酸乙酯:甲醇＝82:18)纯化所得残余物，得到标题化合物(8.2g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)4.66(s,2H),5.19(s,2H),5.64(s,1H),7.26-7.47(m,5H)
步骤2
3-(苄基氧基)-1H-吡唑-5-甲醛
将先前步骤中获得的(3-(苄基氧基)-1H-吡唑-5-基)甲醇(8.2 g)溶解在1,2-二甲氧基乙烷(164 ml)中。在室温下，加入二氧化锰(41g)，并将该混合物在80℃搅拌1.5小时。使该混合物冷却至室温，并通过硅藻土过滤，并将滤液在减压下浓缩，得到标题化合物的粗产物(5.4 g)。
步骤3
(S)-2-(5-(3-(苄基氧基)-1H-吡唑-5-基)-1H-咪唑-1-基)丙-1-醇
将先前步骤中获得的3-(苄基氧基)-1H-吡唑-5-甲醛的粗产物(5.4 g)与甲醇(54ml)混合。在室温下，加入(S)-2-氨基丙-1-醇(2 g)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。在冰冷却下，加入1,2-二甲氧基乙烷(164 ml)、对甲苯磺酰基甲基异腈(7.82 g)和碳酸钾(11.07 g)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物通过硅藻土过滤，并将滤液在减压下浓缩。向所得残余物中加水，并用乙酸乙酯萃取该混合物。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，并用硫酸钠干燥。滤出硫酸钠，在减压下浓缩滤液。通过硅胶柱层析(乙酸乙酯:己烷＝25:75至乙酸乙酯，然后乙酸乙酯:甲醇＝60:40)纯化所得的残余物，得到标题化合物的粗产物(4.1 g)。
步骤4
(S)-9-(苄基氧基)-5-甲基-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡唑并[5,1-c]吡嗪
将先前步骤中得到的(S)-2-(5-(3-(苄基氧基)-1H-吡唑-5-基)-1H-咪唑-1-基)丙-1-醇的粗产物(4.1g)和三苯基膦(4.69g)与四氢呋喃(123ml)混合。在冰冷却下，加入偶氮二甲酸二叔丁酯(4.11g)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物在减压下浓缩，并通过硅胶柱层析(乙酸乙酯:己烷＝25:75至乙酸乙酯，然后乙酸乙酯:甲醇＝60:40)纯化，得到标题化合物(2.98g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)1.64(d,J＝6.70Hz,3H),3.97(dd,J＝12.95,8.09Hz,1H),4.31(dd,J＝12.95,4.39Hz,1H),4.54-4.65(m,1H),5.21(s,2H),5.86(s,1H),7.26(s,1H),7.29-7.49(m,5H),7.59(s,1H)
步骤5
(S)-1-(9-(苄基氧基)-5-甲基-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡唑并[5,1-c]吡嗪-3-基)乙-1-酮
将先前步骤中获得的(S)-9-(苄基氧基)-5-甲基-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡唑并[5,1-c]吡嗪(2.98g)与四氢呋喃(29.8ml)混合。将该混合物冷却至-78℃，并滴加2M二异丙基氨基锂/四氢呋喃-庚烷-乙基苯溶液(13.29ml)。将该混合物在-78℃搅拌30分钟。向该混合物中加入N-甲氧基-N-甲基乙酰胺(5.25ml)，并将该混合物在-78℃搅拌1小时。向该反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯，通过过滤来收集沉淀的固体。分配滤液，用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，并用硫酸钠干燥。滤出硫酸钠，在减压下浓缩滤液。向所得残余物中加入乙酸乙酯/己烷＝1/1(10ml)，并在室温下搅拌该混合物。通过过滤收集沉淀的固体。将其与之前通过过滤收集的固体组合，并与乙酸乙酯混合。将该混合物在减压下浓缩，得到标题化合物(2g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)1.44(d,J＝6.58Hz,3H),2.69(s,3H),4.19(dd,J＝13.45,1.20Hz,1H),4.29(dd,J＝13.45,4.63Hz,1H),5.24(s,2H),5.75-5.84(m,1H),5.98(s,1H),7.32-7.50(m,6H)
步骤6
(R)-2-((S)-9-(苄基氧基)-5-甲基-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡唑并[5,1-c]吡嗪-3-基)-1,1,1-三氟丙-2-醇
将先前步骤中得到的(S)-1-(9-(苄基氧基)-5-甲基-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡唑并[5,1-c]吡嗪-3-基)乙-1-酮(2g)与四氢呋喃(29.8ml)混合。在冰冷却下，向该混合物中加入氟化铯(0.195g)，然后滴加(三氟甲基)三甲基硅烷(1.088ml)。将该反应混合物在室温下搅拌20分钟。在冰冷却下，加入甲醇(24.84ml)和碳酸钾(1.065g)，并将该混合物在室温下搅拌45分钟。将反应混合物在减压下浓缩，加入水，并用乙酸乙酯萃取该混合物。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，并用硫酸钠干燥。滤出硫酸钠，在减压下浓缩滤液。通过硅胶柱层析(乙酸乙酯:己烷＝12:88至4:96)纯化所得残余物，得到标题化合物(2.2g)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)1.28(d,J＝6.70Hz,3H),1.80(s,3H),4.12-4.24(m,2H),5.15(s,2H),5.27-5.36(m,1H),6.04(s,1H),7.23(s,1H),7.28(s,1H),7.29-7.46(m,5H)
步骤7
(S)-5-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡唑并[5,1-c]吡嗪-9-醇
将先前步骤中得到的(R)-2-((S)-9-(苄基氧基)-5-甲基-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡唑并[5,1-c]吡嗪-3-基)-1,1,1-三氟丙-2-醇(2.2g)和10％钯碳(0.44g)与乙醇(44g)混合。在氢气氛下，将该混合物在室温下搅拌1.5小时。将反应混合物通过硅藻土过滤，并将滤液在减压下浓缩。通过硅胶柱层析(乙酸乙酯:己烷＝16:84至乙酸乙酯，然后通过乙酸乙酯:甲醇＝80:20纯化)纯化所得残余物。向所得粗产物中依次加入乙酸乙酯(6ml)和己烷(6ml)，并在室温下搅拌该混合物。通过过滤收集沉淀的固体，得到标题化合物(1.82g)。通过X射线晶体结构分析确定标题化合物的立体构型。
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)1.28(d,J＝6.58Hz,3H),1.81(s,3H),4.07-4.11(m,2H),5.23-5.36(m,1H),5.75(s,1H),7.20(s,1H),7.26(brs,1H),9.89(brs,1H)
步骤8
3-((((S)-5-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡唑并[5,1-c]吡嗪-9-基)氧基)甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯
将(S)-5-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡唑并[5,1-c]吡嗪-9-醇(0.1g)和3-(羟甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯(0.078g)与四氢呋喃(3ml)混合。在70℃加热下，加入三苯基膦(0.13g)和偶氮二甲酸二异丙酯(0.096ml)，将该混合物搅拌15分钟。通过硅胶柱层析(己烷:乙酸乙酯＝100:0至0:100)纯化所得残余物，得到粗产物(0.135g)。
步骤9
3-((((S)-5-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)-5,6-二氢咪唑并[1，5-a]吡唑并[5，1-c]吡嗪-9-基)氧基)甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸
将先前步骤中得到的3-((((S)-5-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡唑并[5,1-c]吡嗪-9-基)氧基)甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯(0.135g)与乙醇(2ml)混合。加入2N氢氧化钠水溶液(1ml)，将该混合物在80℃搅拌8小时。在室温下，加入2N氯化氢溶液(1ml)，在减压下浓缩该混合物。将所得残余物用乙酸乙酯萃取，并用饱和氯化钠水溶液洗涤。加入硫酸钠。滤出硫酸钠。将滤液在减压下浓缩，得到标题化合物的粗产物(0.131g)。
步骤10
3-((((S)-5-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)-5,6-二氢咪唑并[1，5-a]吡唑并[5，1-c]吡嗪-9-基)氧基)甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
将先前步骤中得到的3-((((S)-5-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡唑并[5,1-c]吡嗪-9-基)氧基)甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸(0.131g)与DMF(2ml)混合。在室温下，加入1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(0.175g)和7M氨/甲醇溶液(0.132ml)，将该混合物搅拌16小时。加入水，用乙酸乙酯萃取该混合物。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤两次，并用硫酸钠干燥。滤出硫酸钠，减压下浓缩滤液。通过硅胶柱层析(己烷:乙酸乙酯＝100:0至0:100)纯化所得残余物，得到粗产物(0.095g)。
步骤11
3-((((S)-5-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)-5,6-二氢咪唑并[1，5-a]吡唑并[5，1-c]吡嗪-9-基)氧基)甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲腈
将先前步骤中得到的3-((((S)-5-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡唑并[5,1-c]吡嗪-9-基)氧基)甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(0.095g)与四氢呋喃(2ml)混合。在冰冷却下，加入三乙胺(0.156ml)和三氟乙酸酐(0.047ml)，将该混合物搅拌15分钟。将反应混合物加入到硅胶(10g)中，并用乙酸乙酯洗脱该混合物。在减压下浓缩所得的滤液，并通过硅胶柱层析(己烷:乙酸乙酯＝100:0至0:100)纯化残余物，得到标题化合物(0.077g)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)1.25(d,J＝6.47Hz,3H),1.80(s,3H),2.23(s,6H),4.09(s,2H),4.12-4.15(m,2H),5.34-5.27(m,1H),5.97(s,1H),7.21(s,1H),7.28(s,1H)
制造例12
(R)-1,1,1-三氟-2-((R)-5-甲基-9-(三氟甲基)-5,6-二氢吡唑并[1'，5'：1,2]吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-基)丙-2-醇和(S)-1,1,1-三氟-2-((S)-5-甲基-9-(三氟甲基)-5,6-二氢吡唑并[1'，5'：1,2]吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-基)丙-2-醇的混合物(实施例99)和(R)-1,1,1-三氟-2-((R)-5-甲基-9-(三氟甲基)-5,6-二氢吡唑并[1'，5'：1,2]吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-基)丙-2-醇(实施例100)的合成
步骤1
4,5-二氯-2-(4-甲氧基苄基)哒嗪-3(2H)-酮
将4,5-二氯哒嗪-3(2H)-酮(18.5g)溶解于甲苯(185ml)中。在室温下，向该反应混合物中加入4-甲氧基苄基氯(16.0ml)、四丁基溴化铵(6.35g)和2N氢氧化钾水溶液(59.1ml)，并将该混合物在120℃回流下加热7小时。向该反应混合物中加入水，并进行分配操作。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，并用硫酸钠干燥。滤出硫酸钠，在减压下浓缩滤液。所得残余物通过硅胶柱层析(己烷:乙酸乙酯＝88:12至乙酸乙酯)纯化。将所得固体用己烷洗涤，得到标题化合物(8.8g)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)3.73(s,3H),5.21(s,2H),6.88-6.91(m,2H),7.26-7.28(m,2H),8.22(s,1H)
步骤2
2-(5-氯-2-(4-甲氧基苄基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)丙二酸二乙酯和2-(5-氯-1-(4-甲氧基苄基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-4-基)丙二酸二乙酯的混合物
将丙二酸二乙酯(21ml)溶解于四氢呋喃(157ml)中。在室温下，向该反应混合物中加入叔戊醇钠(15.2g)，并将该混合物在室温下搅拌15分钟。向该反应混合物中加入4,5-二氯-2-(4-甲氧基苄基)哒嗪-3(2H)-酮(15.7g)，并将该混合物在75℃搅拌3小时。在室温下，向该反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，并用乙酸乙酯萃取该混合物。依次用水和饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，并通过相分离器过滤。将滤液在减压下浓缩。通过硅胶柱层析(己烷至乙酸乙酯:己烷＝50:50)纯化所得残余物，得到标题化合物的粗产物(13.8g)。
步骤32-(5-氯-2-(4-甲氧基苄基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)乙酸乙酯
将先前步骤中得到的2-(5-氯-2-(4-甲氧基苄基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)丙二酸二乙酯和2-(5-氯-1-(4-甲氧基苄基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-4-基)丙二酸二乙酯的混合物(13.75g)溶解在二甲基亚砜(53.6ml)中。向该反应混合物中加入水(53.6ml)，并将该混合物在135℃搅拌过夜。在室温下，向该反应混合物中加入水，并用乙酸乙酯萃取该混合物。依次用水和饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，并通过相分离器过滤。将滤液在减压下浓缩。通过硅胶柱层析(己烷至乙酸乙酯:己烷＝50:50)纯化所得残余物，得到标题化合物(10.6g)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)1.15(t,J＝7.07Hz,3H),3.70(s,2H),3.72(s,3H),4.08(q,J＝7.07Hz,2H),5.18(s,2H),6.88-6.90(m,2H),7.23-7.26(m,2H),8.13(s,1H)
步骤4
2-(5-氯-2-(4-甲氧基苄基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-基)丙酸乙酯
将先前步骤中获得的2-(5-氯-2-(4-甲氧基苄基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)乙酸乙酯(10.64g)溶解于四氢呋喃(96ml)中。在-78℃、向反应混合物中滴加1.08M双(三甲基硅基)氨基锂/四氢呋喃溶液(30.7ml)，并将该混合物搅拌30分钟。在-78℃，向反应混合物中滴加碘甲烷(2.1ml)，并将该混合物搅拌3小时，同时将温度升高至室温。在室温下向该反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，并用乙酸乙酯萃取该混合物。依次用水和饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，并通过相分离器过滤。将滤液在减压下浓缩。通过硅胶柱层析(己烷至乙酸乙酯:己烷＝50:50)纯化所得残余物，得到标题化合物(9.3g)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)1.01(t,J＝7.06Hz,3H),1.30(d,J＝7.06Hz,3H),3.72(s,3H),3.93-4.10(m,3H),5.06(d,J＝13.99Hz,1H),5.26(d,J＝13.99Hz,1H),6.88-6.90(m,2H),7.23-7.25(m,2H),8.11(s,1H)
步骤5
5-氯-4-(1-羟基丙烷-2-基)-2-(4-甲氧基苄基)哒嗪-3(2H)-酮
将先前步骤中获得的2-(5-氯-2-(4-甲氧基苄基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)丙酸乙酯(9.3g)溶解于乙醚(140ml)中。在冰冷却下，滴加2.0M硼氢化锂/四氢呋喃溶液(26.5ml)，并将该混合物在室温下搅拌1小时。在冰冷却下，向该反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，并用乙酸乙酯萃取该混合物。依次用水和饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，并通过相分离器过滤。将滤液在减压下浓缩。通过硅胶柱层析(乙酸乙酯:己烷＝25:75至67:33)纯化所得残余物，得到标题化合物(4.3g)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)1.16(d,J＝7.17Hz,4H),3.28-3.36(m,1H),3.54-3.60(m,1H),3.71(s,3H),3.80-3.86(m,1H),4.68(t,J＝5.66Hz,1H),5.12(dd,J＝18.50,14.10Hz,2H),6.87-6.89(m,2H),7.23-7.25(m,2H),7.98(s,1H)
步骤6
5-氯-4-(1-羟基丙烷-2-基)哒嗪-3(2H)-酮
将先前步骤中获得的5-氯-4-(1-羟基丙烷-2-基)-2-(4-甲氧基苄基)哒嗪-3(2H)-酮(4.3g)与乙腈(43ml)混合。在冰冷却下，向反应混合物中滴加硝酸铈(IV)铵(18.3g)和水(21.5ml)的混合溶液，并将该混合物在室温下搅拌2小时。在室温下，向该反应混合物中加入水，并用乙酸乙酯萃取该混合物。依次用水和饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，并通过相分离器过滤。将滤液在减压下浓缩。通过硅胶柱层析(乙酸乙酯:己烷＝50:50至乙酸乙酯)纯化所得残余物，得到标题化合物(1.92g)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)1.18(d,J＝6.94Hz,3H),3.28-3.34(m,1H),3.58(dd,J＝10.29,6.47Hz,1H),3.85(dd,J＝10.29,8.32Hz,1H),7.90(s,1H),13.10(s,1H)
步骤7
4-(1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙烷-2-基)-5-氯哒嗪-3(2H)-酮
将先前步骤中获得的5-氯-4-(1-羟基丙烷-2-基)哒嗪-3(2H)-酮(1.92g)与二甲基甲酰胺(19.2ml)混合。在室温下，加入咪唑(1.0g)、叔丁基二甲基氯硅烷(1.69g)和4-二甲氨基吡啶(0.12g)，并将该混合物搅拌30分钟。通过硅胶柱层析(己烷至乙酸乙酯:己烷＝50:50)纯化该反应混合物，得到标题化合物(2.74g)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)0.06(s,3H),0.08(s,3H),0.85(s,9H),1.27(d,J＝7.17Hz,3H),3.40-3.49(m,1H),3.82(dd,J＝9.42,6.24Hz,1H),4.14(t,J＝9.42Hz,1H),8.00(s,1H),13.22(s,1H)
步骤8
4-(1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙烷-2-基)-5-氯-2-((三氟甲基)磺酰基)哒嗪-3(2H)-酮和4-(1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙烷-2-基)-5-氯哒嗪-3-基三氟甲基磺酸酯的混合物
将先前步骤中获得的4-(1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙烷-2-基)-5-氯哒嗪-3(2H)-酮(2.74g)与二氯甲烷(27.4ml)混合。在冰冷却下，向该混合物中加入吡啶(2.2ml)和三氟甲磺酸酐(2.3ml)。将该反应混合物搅拌过夜，同时将温度升高至室温。通过硅胶柱层析(己烷至乙酸乙酯:己烷＝33:67)纯化该反应混合物，得到标题化合物的粗产物(3.37g)。
步骤9
4-(1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙烷-2-基)-5-氯-3-(1-乙氧基乙烯基)哒嗪
将先前步骤中得到的4-(1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙烷-2-基)-5-氯-2-((三氟甲基)磺酰基)哒嗪-3(2H)-酮和4-(1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙烷-2-基)-5-氯哒嗪-3-基三氟甲基磺酸酯的混合物(3.37g)与1,4-二噁烷(33.7ml)混合。在室温下，向该反应混合物中加入三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡(2.88ml)、氯化锂(0.66g)和碘化铜(0.15g)。将该反应混合物在95℃搅拌2.5小时，然后在110℃搅拌2小时。将反应混合物通过硅藻土过滤，并将滤液在减压下浓缩。将粗产物通过氨基二氧化硅(aminosilica)过滤，将滤液在减压下浓缩。通过氨基硅胶层析(己烷至乙酸乙酯:己烷＝50:50)纯化所得残余物，得到标题化合物(1.08g)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)-0.08(s,3H),-0.04(s,3H),0.70(s,9H),1.28-1.32(m,6H),3.38-3.40(m,1H),3.83(dd,J＝9.54,7.19Hz,1H),3.94(q,J＝7.19Hz,2H),4.03(t,J＝9.54Hz,1H),4.42(d,J＝2.66Hz,1H),4.64(d,J＝2.66Hz,1H),9.24(s,1H)
步骤10
4-(1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙烷-2-基)-3-(1-乙氧基乙烯基)-5-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)哒嗪
将先前步骤中获得的4-(1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙烷-2-基)-5-氯-3-(1-乙氧基乙烯基)哒嗪(0.1g)与1,4-二噁烷(2.0ml)和水(1.0ml)混合。向该反应混合物中加入磷酸三钾(18.3g)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑(18.3g)和Xphos Pd G4(0.024g)，并将该混合物在110℃搅拌1小时。在室温下，向该反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，并用乙酸乙酯萃取该混合物。依次用水和饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，并通过相分离器过滤。将滤液在减压下浓缩。通过硅胶柱层析(乙酸乙酯:己烷＝25:75至乙酸乙酯)纯化所得残余物，得到标题化合物的粗产物(0.067g)。
步骤11
2-(3-(1-乙氧基乙烯基)-5-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4-基)丙-1-醇
将先前步骤中得到的4-(1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙烷-2-基)-3-(1-乙氧基乙烯基)-5-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)哒嗪的粗产物(0.067g)与四氢呋喃(1.0ml)混合。在冰冷却下，向该反应混合物中加入1.0M四丁基氟化铵/四氢呋喃溶液(0.22ml)，并将该混合物在室温下搅拌1小时。向该反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，并用乙酸乙酯萃取该混合物。依次用水和饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，并通过相分离器过滤。将滤液在减压下浓缩。通过硅胶柱层析(乙酸乙酯:己烷＝50:50至乙酸乙酯，然后乙酸乙酯:甲醇＝90:10)纯化所得残余物，得到标题化合物(0.026g)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)1.12(d,J＝6.94Hz,3H),1.32(t,J＝6.82Hz,3H),3.19-3.21(m,1H),3.40-3.42(m,1H),3.51(dd,J＝10.29,7.03Hz,1H),3.96(q,J＝7.03Hz,2H),4.43(d,J＝2.66Hz,1H),4.64(d,J＝2.66Hz,1H),7.09(s,1H),9.10(s,1H)
步骤12
4-(1-乙氧基乙烯基)-5-甲基-9-(三氟甲基)-5,6-二氢吡唑并[1'，5'：1,2]吡啶并[3,4-d]哒嗪
将先前步骤中获得的2-(3-(1-乙氧基乙烯基)-5-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4-基)丙-1-醇(0.026g)与四氢呋喃(0.52ml)混合。向该反应混合物中加入三苯基膦(0.023g)和偶氮二甲酸二异丙酯(0.018ml)，并将该混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物在减压下浓缩。通过硅胶柱层析(乙酸乙酯:己烷＝30:70至乙酸乙酯，然后乙酸乙酯:甲醇＝80:20)纯化所得残余物，得到含有杂质的标题化合物的粗产物(0.031g)。
步骤13
1-(5-甲基-9-(三氟甲基)-5,6-二氢吡唑并[1'，5'：1,2]吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-基)乙-1-酮
将先前步骤中得到的4-(1-乙氧基乙烯基)-5-甲基-9-(三氟甲基)-5,6-二氢吡唑并[1'，5'：1,2]吡啶并[3,4-d]哒嗪的粗产物(0.031g)与四氢呋喃(0.31ml)和甲醇(0.31ml)混合。向该反应混合物中加入6M盐酸(0.096ml)，并将该混合物在50℃搅拌1小时。在室温下，向该反应混合物中加入2M氢氧化钠水溶液(0.3ml)，并用乙酸乙酯萃取该混合物。依次用水和饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，并通过相分离器过滤。将滤液在减压下浓缩。通过硅胶柱层析(乙酸乙酯:己烷＝30:70至90:10)纯化所得残余物，得到标题化合物的粗产物(0.025g)。
步骤14
(R)-1,1,1-三氟-2-((R)-5-甲基-9-(三氟甲基)-5,6-二氢吡唑并[1'，5'：1,2]吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-基)丙-2-醇和(S)-1,1,1-三氟-2-((S)-5-甲基-9-(三氟甲基)-5,6-二氢吡唑并[1'，5'：1,2]吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-基)丙-2-醇的混合物
将先前步骤中得到的1-(5-甲基-9-(三氟甲基)-5,6-二氢吡唑并[1'，5'：1,2]吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-基)乙-1-酮的粗产物(0.025g)与四氢呋喃(0.5ml)混合。在冰冷却下，向该混合物中加入氟化铯(0.006g)，然后滴加(三氟甲基)三甲基硅烷(0.025ml)。将反应混合物搅拌1小时，同时将温度升高至室温。在室温下，加入甲醇(0.5ml)和碳酸钾(0.035g)，并将该混合物在室温下搅拌1小时。向该反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，并用乙酸乙酯萃取该混合物。用水和饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，并通过相分离器过滤，并在减压下浓缩滤液。通过反相硅胶层析(乙腈:水＝0:100至100:0)纯化所得残余物，得到作为外消旋体的标题化合物(0.009g)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)1.13(d,J＝6.70Hz,3H),2.01(s,3H),4.32-4.35(m,2H),4.49-4.52(m,1H),7.38(s,1H),7.66(s,1H),9.66(s,1H)
步骤15
(R)-1,1,1-三氟-2-((R)-5-甲基-9-(三氟甲基)-5,6-二氢吡唑并[1'，5'：1，2]吡啶并[3，4-d]哒嗪-4-基)丙-2-醇
使用超临界流体色谱法(仪器名称：Waters SFC Prep15 System，柱子：DaicelCHIRALPAKIC/SFC，10mm(I.D.)x250 mm(L)，5μm，柱温：40℃，柱背压：120bar，流动相流速：15ml/min，流动相混合比：恒溶剂组成，二氧化碳:甲醇＝93:7，级分触发：UV 214nm)将在先前步骤中得到的(R)-1,1,1-三氟-2-((R)-5-甲基-9-(三氟甲基)-5,6-二氢吡唑并[1'，5'：1,2]吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-基)丙-2-醇和(S)-1,1,1-三氟-2-((S)-5-甲基-9-(三氟甲基)-5,6-二氢吡唑并[1'，5'：1,2]吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-基)丙-2-醇的混合物(0.0067g)进行光学拆分，得到作为第一峰级分的标题化合物(0.002g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)1.23(d,J＝6.94Hz,3H),2.16(s,3H),3.49(s,1H),4.29-4.33(m,2H),4.45(d,J＝12.02Hz,1H),7.05(s,1H),9.31(s,1H)
制造例13
(R)-1,1,1-三氟-2-[(R)-9-(1-氟环丙基)-5-甲基-5,6-二氢吡唑并[1'，5'：1,2]吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-基]丙-2-醇和(S)-1,1,1-三氟-2-[(S)-9-(1-氟环丙基)-5-甲基-5,6-二氢吡唑并[1'，5'：1,2]吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-基]丙-2-醇的合成(实施例101)
步骤1
4-{1-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]丙烷-2-基}-3-(1-乙氧基乙烯基)-5-[(三异丙基甲硅烷基)乙炔基]哒嗪
在氩气氛下，向先前步骤中获得的4-{1-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]丙烷-2-基}-5-氯-3-(1-乙氧基乙烯基)哒嗪(300mg)、双(乙腈)二氯化钯[II](22mg)、2-二环己基膦-2'，4'，6'-三异丙基联苯(120mg)和碳酸铯(821mg)在乙腈(5ml)中的悬浮液中加入乙炔基三异丙基硅烷(0.28ml)，将该混合物在85℃搅拌15小时。向该反应混合物中加入乙酸乙酯，并通过硅藻土滤去不溶性物质。将滤液在减压下浓缩，并通过硅胶柱层析(乙酸乙酯:己烷)纯化所得残余物，得到含有标题化合物粗产物的混合物(260mg)。
步骤2
2-[3-(1-乙氧基乙烯基)-5-乙炔基哒嗪-4-基]丙-1-醇
向先前步骤中得到的4-{1-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]丙烷-2-基}-3-(1-乙氧基乙烯基)-5-[(三异丙基甲硅烷基)乙炔基]哒嗪(260mg)在四氢呋喃(5ml)中的溶液中，在冰冷却下加入1M四丁基氟化铵/四氢呋喃溶液(1.2ml)，将该混合物搅拌10分钟。将该混合物恢复至室温并搅拌2小时。加入饱和氯化铵水溶液，并用乙酸乙酯萃取该混合物。将有机层用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸发溶剂。通过硅胶柱层析(乙酸乙酯:己烷)纯化所得残余物，得到标题化合物的粗产物(92mg)。
步骤3
4-{1-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]丙烷-2-基}-3-(1-乙氧基乙烯基)-5-乙炔基哒嗪
/>
向先前步骤中获得的2-[3-(1-乙氧基乙烯基)-5-乙炔基哒嗪-4-基]丙-1-醇(35mg)在N,N-二甲基甲酰胺(0.35ml)中的溶液中加入咪唑(15mg)和叔丁基二甲基氯硅烷(27mg)，并将该混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物在减压下浓缩，并通过硅胶柱层析(乙酸乙酯:己烷)纯化所得残余物，得到标题化合物的粗产物(48mg)。
步骤4
3-(5-{1-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]丙烷-2-基}-6-(1-乙氧基乙烯基)哒嗪-4-基)-1-(1-氟环丙基)丙-2-炔-1-酮
在氩气氛下，向先前步骤中得到的4-{1-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]丙烷-2-基}-3-(1-乙氧基乙烯基)-5-乙炔基哒嗪(18mg)在四氢呋喃(0.27ml)中的溶液中于-75℃滴加2M二异丙基氨基锂/四氢呋喃-庚烷-乙基苯溶液(0.052ml)，并将该混合物搅拌30分钟。在-75℃通过套管滴加辅助步骤6中获得的1-氟-N-甲氧基-N-甲基环丙烷-1-甲酰胺(15mg)在四氢呋喃(0.27ml)中的溶液。滴加后，将该混合物在室温下搅拌1小时。在冰冷却下，再次加入2M二异丙基氨基锂/四氢呋喃-庚烷-乙基苯溶液(0.052ml)、和1-氟-N-甲氧基-N-甲基环丙烷-1-甲酰胺(15mg)在四氢呋喃(0.27ml)中的溶液，将该混合物在室温下搅拌1小时。在冰冷却下向该反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，并用乙酸乙酯萃取该混合物。将有机层用无水硫酸钠干燥，并在减压下蒸发溶剂。通过薄层硅胶柱层析(乙酸乙酯:己烷＝1:2)纯化所得残余物，得到标题化合物的粗产物(11mg)。
步骤5
4-{1-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]丙烷-2-基}-3-(1-乙氧基乙烯基)-5-[3-(1-氟环丙基)-1H-吡唑-5-基]哒嗪
向先前步骤中得到的3-(5-{1-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]丙烷-2-基}-6-(1-乙氧基乙烯基)哒嗪-4-基)-1-(1-氟环丙基)丙-2-炔-1-酮(11mg)在乙醇(0.33ml)中的溶液中加入肼一水合物(0.0015ml)，并将该混合物在80℃搅拌1小时。将该反应混合物在减压下浓缩，并通过薄层硅胶柱层析(乙酸乙酯:氯仿＝3:1)纯化所得残余物，得到标题化合物的粗产物(6mg)。
步骤6
2-{3-(1-乙氧基乙烯基)-5-[3-(1-氟环丙基)-1H-吡唑-5-基]哒嗪-4-基}丙-1-醇
在氩气氛下，在冰冷却下向先前步骤中获得的4-{1-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]丙烷-2-基}-3-(1-乙氧基乙烯基)-5-[3-(1-氟环丙基)-1H-吡唑-5-基]哒嗪(6mg)在四氢呋喃(0.2ml)中的溶液中加入1M四丁基氟化铵/四氢呋喃溶液(0.02ml)，将该混合物搅拌10分钟。在室温下搅拌1小时后，加入饱和氯化铵水溶液，并用乙酸乙酯萃取该混合物。将有机层用无水硫酸钠干燥，并在减压下蒸发溶剂。通过薄层硅胶柱层析(乙酸乙酯)纯化所得残余物，得到标题化合物的粗产物(4mg)。
步骤7
4-(1-乙氧基乙烯基)-9-(1-氟环丙基)-5-甲基-5,6-二氢吡唑并[1'，5'：1，2]吡啶并[3，4-d]哒嗪
向先前步骤中获得的2-{3-(1-乙氧基乙烯基)-5-[3-(1-氟环丙基)-1H-吡唑-5-基]哒嗪-4-基}丙-1-醇(4mg)在四氢呋喃(0.15ml)中的溶液中加入三苯基膦(5mg)和1,1'-偶氮双(N,N-二甲基甲酰胺)(3mg)，并将该混合物在室温下搅拌2小时。将该反应混合物在减压下浓缩，并通过薄层硅胶柱层析(乙酸乙酯:己烷＝9:1)纯化所得残余物，得到标题化合物的粗产物(3.4mg)。
步骤8
1-[9-(1-氟环丙基)-5-甲基-5,6-二氢吡唑并[1'，5'：1,2]吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-基]乙-1-酮
向先前步骤中得到的4-(1-乙氧基乙烯基)-9-(1-氟环丙基)-5-甲基-5,6-二氢吡唑并[1'，5'：1,2]吡啶并[3,4-d]哒嗪(3.4mg)在四氢呋喃(0.05ml)和甲醇(0.05ml)中的混合溶液中加入6N盐酸(0.011ml)，将该混合物在室温下搅拌3小时。向该反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并用乙酸乙酯萃取该混合物。将有机层用无水硫酸钠干燥，并在减压下蒸发溶剂。通过薄层硅胶柱层析(乙酸乙酯:己烷＝3:1)纯化所得残余物，得到标题化合物的粗产物(3mg)。
步骤9
(R)-1,1,1-三氟-2-[(R)-9-(1-氟环丙基)-5-甲基-5,6-二氢吡唑并[1'，5'：1,2]吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-基]丙-2-醇和(S)-1,1,1-三氟-2-[(S)-9-(1-氟环丙基)-5-甲基-5，6-二氢吡唑并[1'，5'：1，2]吡啶并[3，4-d]哒嗪-4-基]丙-2-醇
在氩气氛下，在冰冷却下向先前步骤中得到的1-[9-(1-氟环丙基)-5-甲基-5,6-二氢吡唑并[1'，5'：1,2]吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-基]乙-1-酮(3mg)在四氢呋喃(0.1ml)中的溶液中加入三甲基(三氟甲基)硅烷(0.003ml)和氟化铯(0.3mg)，并将该混合物搅拌1小时。再次加入三甲基(三氟甲基)硅烷(0.003ml)和氟化铯(0.3mg)，并将该混合物在冰冷却下搅拌1小时。向该反应混合物中加入甲醇(0.1ml)和碳酸钾(4mg)，并将该混合物在室温下搅拌3小时。向该反应混合物中加入饱和盐水，并用乙酸乙酯萃取该混合物。将有机层用无水硫酸钠干燥，并在减压下蒸发溶剂。通过薄层硅胶柱层析(乙酸乙酯:己烷＝3:2)纯化所得残余物，得到标题化合物(2mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)1.09-1.18(m,5H),1.41-1.50(m,2H),2.00(s,3H),4.12-4.38(m,3H),7.24(s,1H),7.31(s,1H),9.58(s,1H)。
辅助步骤6
1-氟-N-甲氧基-N-甲基环丙烷-1-甲酰胺
向1-氟环丙烷甲酸(500mg)的乙腈(5ml)溶液中加入N，O-二甲基羟胺盐酸盐(515mg)和1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(2.19g)。此外，滴加N,N-二异丙基乙胺(1.68ml)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。向该反应混合物中加入碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯，滤出沉淀的不溶物。分离两层滤液，将水层用乙酸乙酯萃取。用5％硫酸氢钾水溶液洗涤有机层，并用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸发溶剂。通过薄层硅胶柱层析(乙酸乙酯:己烷)纯化所得残余物，得到标题化合物(453mg)。
制造例14
4-[(R)-5-甲基-4-((R)-1,1,1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)-5,6-二氢吡唑并[1'，5'：1,2]吡啶并[3,4-d]哒嗪-9-基]双环[2.2.2]辛烷-1-甲腈和4-[(S)-5-甲基-4-((S)-1,1,1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)-5,6-二氢吡唑并[1'，5'：1,2]吡啶并[3,4-d]哒嗪-9-基]双环[2.2.2]辛烷-1-甲腈(实施例103)的合成
步骤1
4-{3-[5-{1-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]丙烷-2-基}-6-(1-乙氧基乙烯基)哒嗪-4-基]-1-羟基丙-2-炔-1-基}双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯
在氩气氛下，向制造例13步骤3中获得的4-{1-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]丙烷-2-基}-3-(1-乙氧基乙烯基)-5-乙炔基哒嗪(20mg)在四氢呋喃(0.2ml)中的溶液中于-75℃滴加2M二异丙基氨基锂/四氢呋喃-庚烷-乙基苯溶液(0.04ml)，将该混合物搅拌30分钟。通过套管滴加4-甲酰基双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯(15mg)在四氢呋喃(0.2ml)中的溶液，将该混合物在冰冷却下搅拌1小时。向该反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并用乙酸乙酯萃取该混合物。将有机层用无水硫酸钠干燥，并在减压下蒸发溶剂。通过薄层硅胶柱层析(乙酸乙酯:己烷＝1:1)纯化所得残余物，得到标题化合物的粗产物(18mg)。
步骤2
4-{3-[5-{1-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]丙烷-2-基}-6-(1-乙氧基乙烯基)哒嗪-4-基]丙炔酰基}双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯
向先前步骤中得到的4-{3-[5-{1-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]丙烷-2-基}-6-(1-乙氧基乙烯基)哒嗪-4-基]-1-羟基丙-2-炔-1-基}双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯(9mg)在二氯甲烷(0.27ml)中的溶液中加入二氧化锰(90mg)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。将该反应混合物用乙酸乙酯稀释，将不溶物通过硅藻土过滤。将滤液在减压下浓缩，并通过薄层硅胶柱层析(乙酸乙酯:己烷＝2:3)纯化所得残余物，得到标题化合物的粗产物(7mg)。
步骤3
4-{5-[5-{1-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]丙烷-2-基}-6-(1-乙氧基乙烯基)哒嗪-4-基]-1H-吡唑-3-基}双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯
向先前步骤中得到的4-{3-[5-{1-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]丙烷-2-基}-6-(1-乙氧基乙烯基)哒嗪-4-基]丙炔酰基}双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯(15mg)在乙醇(0.45ml)中的溶液中加入肼一水合物(0.002ml)，并将该混合物在85℃搅拌1小时。将反应混合物在减压下浓缩，并通过薄层硅胶柱层析(乙酸乙酯:己烷＝4:1)纯化所得残余物，得到标题化合物的粗产物(13mg)。
步骤4
4-{5-[6-(1-乙氧基乙烯基)-5-(1-羟基丙烷-2-基)哒嗪-4-基]-1H-吡唑-3-基}双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯
在冰冷却下向先前步骤中得到的4-{5-[5-{1-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]丙烷-2-基}-6-(1-乙氧基乙烯基)哒嗪-4-基]-1H-吡唑-3-基}双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯(13mg)在四氢呋喃(0.45ml)中的溶液中加入1M四丁基氟化铵/四氢呋喃溶液(0.035ml)，将该混合物搅拌10分钟。在室温下搅拌1小时后，加入饱和氯化铵水溶液，并用乙酸乙酯萃取该混合物。将有机层用无水硫酸钠干燥，并在减压下蒸发溶剂。通过薄层硅胶柱层析(乙酸乙酯)纯化所得残余物，得到标题化合物的粗产物(10mg)。
步骤5
4-[4-(1-乙氧基乙烯基)-5-甲基-5,6-二氢吡唑并[1'，5'：1,2]吡啶并[3，4-d]哒嗪-9-基]双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯
向先前步骤中得到的4-{5-[6-(1-乙氧基乙烯基)-5-(1-羟基丙烷-2-基)哒嗪-4-基]-1H-吡唑-3-基}双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯(10mg)在四氢呋喃(0.3ml)中的溶液中加入三苯基膦(9mg)和1,1'-偶氮双(N,N-二甲基甲酰胺)(6mg)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物在减压下浓缩，并通过薄层硅胶柱层析(乙酸乙酯:己烷＝4:1)纯化所得残余物，得到标题化合物的粗产物(9mg)。
步骤6
4-(4-乙酰基-5-甲基-5,6-二氢吡唑并[1'，5'：1,2]吡啶并[3,4-d]哒嗪-9-基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯
向先前步骤中得到的4-[4-(1-乙氧基乙烯基)-5-甲基-5,6-二氢吡唑并[1'，5'：1,2]吡啶并[3,4-d]哒嗪-9-基]双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯(9mg)在四氢呋喃(0.13ml)和甲醇(0.13ml)中的混合溶液中加入6N盐酸(0.021ml)，并将该混合物在室温下搅拌2小时。加入6N盐酸(0.010ml)，将该混合物在室温下搅拌1小时。向该反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并用乙酸乙酯萃取该混合物。将有机层用无水硫酸钠干燥，并在减压下蒸发溶剂。通过薄层硅胶柱层析(乙酸乙酯:氯仿＝3:2)纯化所得残余物，得到标题化合物的粗产物(7.5mg)。
步骤7
4-[(R)-5-甲基-4-((R)-1,1,1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)-5,6-二氢吡唑并[1'，5'：1,2]吡啶并[3,4-d]哒嗪-9-基]双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯和4-[(S)-5-甲基-4-((S)-1,1,1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)-5,6-二氢吡唑并[1'，5'：1,2]吡啶并[3,4-d]哒嗪-9-基]双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯(实施例102)的合成
在氩气氛下，在冰冷却下向先前步骤中得到的4-(4-乙酰基-5-甲基-5,6-二氢吡唑并[1'，5'：1,2]吡啶并[3,4-d]哒嗪-9-基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯(7.5mg)在四氢呋喃(0.23ml)中的溶液中加入三甲基(三氟甲基)硅烷(0.006ml)和氟化铯(0.65mg)，将该混合物搅拌1小时。再次加入三甲基(三氟甲基)硅烷(0.006ml)0.006ml)和氟化铯(0.65mg)，并将混合物在冰冷却下搅拌1小时。向该反应混合物中加入甲醇(0.23ml)和碳酸钾(10mg)，并将该混合物在室温下搅拌1小时。向该反应混合物中加入饱和盐水，并用乙酸乙酯萃取该混合物。将有机层用无水硫酸钠干燥，并在减压下蒸发溶剂。通过薄层硅胶柱层析(乙酸乙酯:氯仿＝1:1)纯化所得残余物，得到标题化合物(7mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)1.09(d,J＝6.73Hz,3H),1.83(s,12H),1.99(s,3H),3.60(s,3H),4.04-4.35(m,3H),6.94(s,1H),7.28(s,1H),9.48(s,1H)。
步骤8
4-[(R)-5-甲基-4-((R)-1,1,1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)-5,6-二氢吡唑并[1'，5'：1,2]吡啶并[3,4-d]哒嗪-9-基]双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸和4-[(S)-5-甲基-4-((S)-1,1,1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)-5,6-二氢吡唑并[1'，5'：1,2]吡啶并[3，4-d]哒嗪-9-基]双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸
向先前步骤中得到的4-[(R)-5-甲基-4-((R)-1,1,1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)-5,6-二氢吡唑并[1'，5'：1,2]吡啶并[3,4-d]哒嗪-9-基]双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯和4-[(S)-5-甲基-4-((S)-1,1,1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)-5,6-二氢吡唑并[1'5'：1,2]吡啶并[3,4-d]哒嗪-9-基]双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯的混合物(5.4mg)在四氢呋喃(0.05ml)和乙醇(0.2ml)中的混合溶液中加入4N氢氧化钠水溶液(0.029ml)，并将混合物在60℃搅拌过夜。向该反应混合物中加入2N盐酸(0.06ml)，并用乙酸乙酯萃取该混合物。将有机层用无水硫酸钠干燥，并在减压下蒸发溶剂。将所得残余物(5.4mg)以其原样用于下一步骤。
步骤9
4-[(R)-5-甲基-4-((R)-1,1,1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)-5,6-二氢吡唑并[1'，5'：1,2]吡啶并[3,4-d]哒嗪-9-基]双环[2.2.2]辛烷-1-甲酰胺和4-[(S)-5-甲基-4-((S)-1,1,1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)-5,6-二氢吡唑并[1'，5'：1,2]吡啶并[3，4-d]哒嗪-9-基]双环[2.2.2]辛烷-1-甲酰胺
向先前步骤中得到的4-[(R)-5-甲基-4-((R)-1,1,1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)-5,6-二氢吡唑并[1'，5'：1,2]吡啶并[3,4-d]哒嗪-9-基]双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸和4-[(S)-5-甲基-4-((S)-1,1,1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)-5,6-二氢吡唑并[1'，5'：1,2]吡啶并[3,4-d]哒嗪-9-基]双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸的混合物(5.4mg)在N,N-二甲基甲酰胺(0.3ml)中的溶液中加入7M氨/甲醇溶液(0.009ml)和1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(6.8mg)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物在减压下浓缩，并通过薄层硅胶柱层析(乙酸乙酯:甲醇＝10:1)纯化所得残余物，得到标题化合物的粗产物(5.4mg)。
步骤10
4-[(R)-5-甲基-4-((R)-1,1,1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)-5,6-二氢吡唑并[1'，5'：1,2]吡啶并[3,4-d]哒嗪-9-基]双环[2.2.2]辛烷-1-甲腈和4-[(S)-5-甲基-4-((S)-1,1,1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)-5,6-二氢吡唑并[1'，5'：1,2]吡啶并[3,4-d]哒嗪-9-基]双环[2.2.2]辛烷-1-甲腈
在冰冷却下向先前步骤中得到的4-[(R)-5-甲基-4-((R)-1,1,1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)-5,6-二氢吡唑并[1'，5'：1,2]吡啶并[3,4-d]哒嗪-9-基]双环[2.2.2]辛烷-1-甲酰胺和4-[(S)-5-甲基-4-((S)-1,1,1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)-5,6-二氢吡唑并[1'，5'：1,2]吡啶并[3,4-d]哒嗪-9-基]双环[2.2.2]辛烷-1-甲酰胺的混合物(5.4mg)在四氢呋喃(0.27ml)中的溶液中加入三乙胺(0.008ml)和三氟乙酸酐(0.003ml)，将该混合物搅拌30分钟。加入三乙胺(0.008ml)和三氟乙酸酐(0.003ml)，将该混合物搅拌30分钟。向该反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并用乙酸乙酯萃取该混合物。将有机层用无水硫酸钠干燥，并在减压下蒸发溶剂。通过薄层硅胶柱层析(乙酸乙酯:己烷＝3:2)纯化所得残余物，得到标题化合物(4mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)1.09(d,J＝6.70Hz,3H),1.80-1.90(m,6H),1.94-2.04(m,9H),4.04-4.35(m,3H),6.94(s,1H),7.27(s,1H),9.48(s,1H)。
制造例15
3-[(R)-5-甲基-4-((R)-1,1,1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)-5,6-二氢吡唑并[1'，5'：1,2]吡啶并[3,4-d]哒嗪-9-基]双环[1.1.1]戊烷-1-甲腈和3-[(S)-5-甲基-4-((S)-1,1,1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)-5,6-二氢吡唑并[1'，5'：1,2]吡啶并[3,4-d]哒嗪-9-基]双环[1.1.1]戊烷-1-甲腈(实施例104)的合成
步骤1
3-{3-[5-{1-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]丙烷-2-基}-6-(1-乙氧基乙烯基)哒嗪-4-基]-1-羟基丙-2-炔-1-基}双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯
在氩气氛下，向制造例13步骤3中获得的4-{1-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]丙烷-2-基}-3-(1-乙氧基乙烯基)-5-乙炔基哒嗪(65mg)在四氢呋喃(0.65ml)中的溶液中于-75℃滴加2M二异丙基氨基锂/四氢呋喃-庚烷-乙基苯溶液(0.13ml)，将该混合物搅拌30分钟。通过套管滴加3-甲酰基双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯(38mg)在四氢呋喃(0.65ml)中的溶液，并将该混合物在-40℃搅拌1小时。再次加入2M二异丙基氨基锂/四氢呋喃庚烷-乙基苯溶液(0.13ml)、和3-甲酰基双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯(38mg)在四氢呋喃(0.65ml)中的溶液，并将该混合物在-30℃搅拌1小时。向该反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并用乙酸乙酯萃取该混合物。将有机层用无水硫酸钠干燥，并在减压下蒸发溶剂。通过硅胶柱层析(乙酸乙酯:己烷)纯化所得残余物，得到标题化合物的粗产物(40mg)。
步骤2
3-{3-[5-{1-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]丙烷-2-基}-6-(1-乙氧基乙烯基)哒嗪-4-基]丙炔酰基}双环[111]戊烷-1-甲酸甲酯
向先前步骤中得到的3-{3-[5-{1-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]丙烷-2-基}-6-(1-乙氧基乙烯基)哒嗪-4-基]-1-羟基丙-2-炔-1-基}双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯(40mg)在二氯甲烷(1.2ml)中的溶液中加入二氧化锰(400mg)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。将该反应混合物用乙酸乙酯稀释，将不溶物通过硅藻土过滤。将滤液在减压下浓缩，并通过硅胶柱层析(乙酸乙酯:己烷)纯化所得残余物，得到标题化合物的粗产物(25mg)。
步骤3
3-{5-[5-{1-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]丙烷-2-基}-6-(1-乙氧基乙烯基)哒嗪-4-基]-1H-吡唑-3-基}双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯
向先前步骤中得到的3-{3-[5-{1-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]丙烷-2-基}-6-(1-乙氧基乙烯基)哒嗪-4-基]丙炔酰基}双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯(25mg)在乙醇(1.0ml)中的溶液中加入肼一水合物(0.003ml)，并将该混合物在85℃搅拌1小时。将反应混合物在减压下浓缩，并通过薄层硅胶柱层析(乙酸乙酯:氯仿＝1:1)纯化所得残余物，得到标题化合物的粗产物(15mg)。
步骤4
3-{5-[6-(1-乙氧基乙烯基)-5-(1-羟基丙烷-2-基)哒嗪-4-基]-1H-吡唑-3-基}双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯
在冰冷却下向先前步骤中得到的3-{5-[5-{1-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]丙烷-2-基}-6-(1-乙氧基乙烯基)哒嗪-4-基]-1H-吡唑-3-基}双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯(15mg)在四氢呋喃(0.5ml)中的溶液中加入1M四丁基氟化铵/四氢呋喃溶液(0.044ml)，将该混合物搅拌10分钟。将该混合物恢复至室温并搅拌1小时，加入饱和氯化铵水溶液，并用乙酸乙酯萃取该混合物。将有机层用无水硫酸钠干燥，并在减压下蒸发溶剂。通过薄层硅胶柱层析(乙酸乙酯)纯化所得残余物，得到标题化合物的粗产物(11.5mg)。
步骤5
3-[4-(1-乙氧基乙烯基)-5-甲基-5,6-二氢吡唑并[1'，5'：1,2]吡啶并[3,4-d]哒嗪-9-基]双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯
向先前步骤中得到的3-{5-[6-(1-乙氧基乙烯基)-5-(1-羟基丙烷-2-基)哒嗪-4-基]-1H-吡唑-3-基}双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯(11.5mg)在四氢呋喃(0.3ml)中的溶液中加入三苯基膦(11.5mg)和1,1'-偶氮双(N,N-二甲基甲酰胺)(7.5mg)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物在减压下浓缩，并通过薄层硅胶柱层析(乙酸乙酯:己烷＝9:1)纯化所得残余物，得到标题化合物的粗产物(9.5mg)。
步骤6
3-(4-乙酰基-5-甲基-5,6-二氢吡唑并[1'，5'：1,2]吡啶并[3,4-d]哒嗪-9-基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯
向先前步骤中得到的3-[4-(1-乙氧基乙烯基)-5-甲基-5,6-二氢吡唑并[1'，5'：1,2]吡啶并[3,4-d]哒嗪-9-基]双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯(9mg)在四氢呋喃(0.13ml)和甲醇(0.13ml)中的混合溶液中加入6N盐酸(0.025ml)，并将该混合物在室温下搅拌2小时。加入6N盐酸(0.025ml)，将该混合物在室温下搅拌2小时。向该反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并用乙酸乙酯萃取该混合物。将有机层用无水硫酸钠干燥，并在减压下蒸发溶剂。通过薄层硅胶柱层析(乙酸乙酯:氯仿＝2:1)纯化所得残余物，得到标题化合物的粗产物(7.5mg)。
步骤7
3-[(R)-5-甲基-4-((R)-1,1,1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)-5,6-二氢吡唑并[1'，5'：1,2]吡啶并[3,4-d]哒嗪-9-基]双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯和3-[(S)-5-甲基-4-((S)-1,1,1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)-5,6-二氢吡唑并[1'，5'：1,2]吡啶并[3,4-d]哒嗪-9-基]双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯
在氩气氛下，在冰冷却下向先前步骤中得到的3-(4-乙酰基-5-甲基-5,6-二氢吡唑并[1'，5'：1,2]吡啶并[3,4-d]哒嗪-9-基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯(7.5mg)在四氢呋喃(0.25ml)中的溶液中加入三甲基(三氟甲基)硅烷(0.0065ml)和氟化铯(1.0mg)，将该混合物搅拌1小时。再次加入三甲基(三氟甲基)硅烷(0.0065ml)和氟化铯(1.0mg)，并将混合物在冰冷却下搅拌1小时。向该反应混合物中加入甲醇(0.25ml)和碳酸钾(12mg)，并将该混合物在室温下搅拌2小时。向该反应混合物中加入饱和盐水，将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，并在减压下蒸发溶剂。通过薄层硅胶柱层析(乙酸乙酯:氯仿＝3:2)纯化所得残余物，得到标题化合物的粗产物(6.5mg)。
步骤8
3-[(R)-5-甲基-4-((R)-1,1,1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)-5,6-二氢吡唑并[1'，5'：1,2]吡啶并[3,4-d]哒嗪-9-基]双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸和3-[(S)-5-甲基-4-((S)-1,1,1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)-5,6-二氢吡唑并[1'，5'：1,2]吡啶并[34-d]哒嗪-9-基]双环[111]戊烷-1-甲酸
向先前步骤中得到的3-[(R)-5-甲基-4-((R)-1,1,1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)-5,6-二氢吡唑并[1'，5'：1,2]吡啶并[3,4-d]哒嗪-9-基]双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯和3-[(S)-5-甲基-4-((S)-1,1,1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)-5,6-二氢吡唑并[1'5'：1,2]吡啶并[3,4-d]哒嗪-9-基]双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯的混合物(6.5mg)在四氢呋喃(0.065ml)和乙醇(0.26ml)中的混合溶液中加入4N氢氧化钠水溶液(0.039ml)，并将该混合物在60℃搅拌2小时。向该反应混合物中加入2N盐酸(0.077ml)，并用乙酸乙酯萃取该混合物。将有机层用无水硫酸钠干燥，并在减压下蒸发溶剂。将所得残余物(6mg)以其原样用于下一步骤。
步骤9
3-[(R)-5-甲基-4-((R)-1,1,1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)-5,6-二氢吡唑并[1'，5'：1,2]吡啶并[3,4-d]哒嗪-9-基]双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺和3-[(S)-5-甲基-4-((S)-1,1,1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)-5,6-二氢吡唑并[1'，5'：1,2]吡啶并[3,4-d]哒嗪-9-基]双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
向先前步骤中得到的3-[(R)-5-甲基-4-((R)-1,1,1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)-5,6-二氢吡唑并[1'，5'：1,2]吡啶并[3,4-d]哒嗪-9-基]双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸和3-[(S)-5-甲基-4-((S)-1,1,1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)-5,6-二氢吡唑并[1'，5'：1,2]吡啶并[3，4-d]哒嗪-9-基]双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸混合物(6mg)在N,N-二甲基甲酰胺(0.32ml)中的溶液中加入7M氨/甲醇溶液(0.011ml)和1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(9.0mg)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物在减压下浓缩，并通过薄层硅胶柱层析(乙酸乙酯:甲醇＝10:1)纯化所得残余物，得到标题化合物的粗产物(6.0mg)。
步骤10
3-[(R)-5-甲基-4-((R)-1,1,1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)-5,6-二氢吡唑并[1'，5'：1,2]吡啶并[3,4-d]哒嗪-9-基]双环[1.1.1]戊烷-1-甲腈和3-[(S)-5-甲基-4-((S)-1,1,1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)-5,6-二氢吡唑并[1'，5'：1,2]吡啶并[3,4-d]哒嗪-9-基]双环[1.1.1]戊烷-1-甲腈
在冰冷却下向先前步骤中得到的3-[(R)-5-甲基-4-((R)-1,1,1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)-5,6-二氢吡唑并[1'，5'：1,2]吡啶并[3,4-d]哒嗪-9-基]双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺和3-[(S)-5-甲基-4-((S)-1,1,1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)-5,6-二氢吡唑并[1'，5'：1,2]吡啶并[3,4-d]哒嗪-9-基]双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺在四氢呋喃(0.3ml)中的溶液中加入三乙胺(0.010ml)和三氟乙酸酐(0.004ml)，将该混合物搅拌30分钟。向该反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，滤出不溶物。将滤液在减压下浓缩，将所得残余物通过薄层硅胶柱层析(乙酸乙酯:己烷＝3:2)纯化，得到标题化合物(3.5mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)1.09(d,J＝6.94Hz,3H),1.98(s,3H),2.57(s,6H),4.08-4.37(m,3H),6.99(s,1H),7.29(s,1H),9.49(s,1H)。
制造例16
(1S,4r)-1-甲基-4-((S)-4-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)-4,5-二氢-7H-异噁唑并[5,4-e]吲唑-7-基)环己-1-醇(实施例105)的合成
步骤1
(1R，2S，5R)-2-异丙基-5-甲基环己基3-氧代丁酸酯
将(-)-薄荷醇(19.9g)与甲苯(100ml)混合。在室温下，加入2,2,6-三甲基-1,3-二噁英-4-酮(20g)，并使用Dean-Stark装置在140℃下将该混合物搅拌1.5小时。在减压下浓缩该反应混合物。将所得残余物在减压下蒸馏，得到标题化合物(28.18g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)0.77(d,J＝6.73Hz,3H),0.79-2.09(m,15H),2.26(s,3H),3.43(s,2H),4.74(td,J＝11.03,4.24Hz,1H)
步骤2
(1R，2S，5R)-2-异丙基-5-甲基环己基(1R，2S)-2-甲基-4,6-二氧代环己烷-1-甲酸酯
将先前步骤中获得的(1R，2S，5R)-2-异丙基-5-甲基环己基3-氧代丁酸酯(28.18g)与叔丁醇(127ml)混合。加入叔丁醇钾(12.91g)，并将该混合物在125℃搅拌45分钟。向反应混合物中滴加巴豆酸乙酯(13.72ml)，并将该混合物在回流下加热1.5小时。将反应混合物冷却至室温后，加入5v/v％硫酸水溶液(100ml)和二氯甲烷(120ml)，并分离各层。将水层用二氯甲烷(120ml)萃取两次。将合并的有机层用硫酸钠干燥并减压浓缩。将所得残余物与甲苯(120ml)混合，并将该混合物在120℃搅拌30分钟。将该混合物搅拌过夜，同时使其冷却至室温。通过过滤收集所得固体，得到标题化合物(7.76g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)0.78(d,J＝6.73Hz,3H),0.91(t,J＝7.11Hz,6H),0.98-1.07(m,1H),1.10(d,J＝6.73Hz,3H),1.36-1.46(m,1H),1.46-1.78(m,5H),1.82-1.96(m,1H),1.97-2.09(m,1H),2.39(dd,J＝15.71,8.98Hz,1H),2.56-2.68(m,1H),2.81(dd,J＝15.71,4.49Hz,1H),3.30(d,J＝8.98Hz,1H),3.40(d,J＝17.20Hz,1H),3.63(d,J＝17.20Hz,1H),4.79(td,J＝10.85,4.49Hz,1H)
步骤3
(1R，2S，5R)-2-异丙基-5-甲基环己基(1R，2S,E)-3-((二甲基氨基)亚甲基)-6-甲基-2,4-二氧代环己烷-1-甲酸酯
将先前步骤中获得的(1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己基(1R,2S)-2-甲基-4,6-二氧代环己烷-1-甲酸酯(7.76g)与N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(6.74ml)混合。将该反应混合物在120℃搅拌1小时。将该反应混合物在减压下浓缩并与甲苯共沸两次。将得到的残余物在减压下干燥，得到标题化合物的粗产物(8.7g)。
步骤4
(1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己基(5R,6S)-1-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-5-甲酸酯和(1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己基(5R,6S)-2-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-2H-吲唑-5-甲酸酯的混合物
向先前步骤中获得的(1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己基(1R,2S,E)-3-((二甲基氨基)亚甲基)-6-甲基-2，4-二氧代环己烷-1-甲酸酯的粗产物(8g)和(4-甲氧基苄基)肼盐酸盐(4.34g)中加入异丙醇(120ml)，并将该混合物在50℃搅拌30min。向该反应混合物中加入乙酸(6.27ml)，将混合物在140℃搅拌6小时。将该反应混合物冷却至室温并在减压下浓缩。向获得的残余物中加入乙酸乙酯和1N氢氧化钠水溶液，并用乙酸乙酯萃取该混合物。将有机层依次用水和饱和氯化钠水溶液洗涤。通过相分离器过滤后，在减压下浓缩滤液，得到标题化合物的粗产物(9.85g)。
步骤5
(S)-1-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-1,5,6,7-四氢-4H-吲唑-4-酮和(S)-2-(4-甲氧基苄基)-6甲基-2,5,6,7-四氢-4H-吲唑4-酮的混合物
将在先前步骤中获得的(1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己基(5R,6S)-1-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-5-甲酸酯和(1R,2S,5R)-2-异丙酯-5-甲基环己基(5R,6S)-2-(4-甲氧基苄基)-6甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-2H-吲唑-5-甲酸酯的混合物的粗产物(9.85g)与DMSO(148ml)-水(4.93ml)混合。向该混合物中加入4-二甲基氨基吡啶(4.25g)，并将该混合物在160℃搅拌4小时。在室温下，向该反应混合物中加入水，并用甲苯萃取该混合物。将有机层依次用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，并通过相分离器过滤，将滤液在减压下浓缩。通过硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯＝80∶20至24∶76)纯化所获得的残余物，得到标题化合物的混合物(3.7g)。
步骤6
(4S)-8b-羟基-6-(4-甲氧基苄基)-4-甲基-3a,5,6,8b-四氢-4H-异噁唑并[5,4-e]吲唑-3-甲酸乙酯和(4S)-8b-羟基-7-(4-甲氧基苄基)-4-甲基-3a,5,7,8b-四氢-4H-异噁唑并[5,4-e]吲唑-3-甲酸乙酯的混合物
将2-氯-2-(羟基亚氨基)乙酸乙酯(2.489g)与四氢呋喃(37ml)混合。在-78℃向该溶液中滴加1.3M双(三甲基硅基)氨基锂/四氢呋喃溶液(13.69ml)，以制备氧化腈溶液。在分开的反应容器中，将先前步骤中获得的(S)-1-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-1,5,6,7-四氢-4H-吲唑-4-酮和(S)-2-(4-甲氧基苄基)-6甲基-2,5,6,7-四氢-4H-吲唑4-酮的混合物(3.7g)与四氢呋喃(37ml)混合。在-78℃向该溶液中滴加1.3M双(三甲基硅基)氨基锂/四氢呋喃溶液(12.63ml)。将该反应混合物通过套管滴加到冷却至-78℃的上述氧化腈溶液中，将该混合物搅拌1小时。将该反应混合物搅拌1小时，同时将温度升至室温。在室温下向该反应混合物中滴加2N盐酸(41.1ml)，加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取该混合物两次。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，并用硫酸钠干燥。滤出硫酸钠，并在减压下浓缩滤液。通过硅胶柱层析(乙酸乙酯∶己烷＝40∶60至85∶15)纯化所获得的残余物，得到标题化合物的粗产物(3.4g)。
步骤7
(S)-6-(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5,6-二氢-4H-异噁唑并[5,4-e]吲唑-3-甲酸乙酯和(S)-7-(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5,7-二氢-4H-异噁唑并[5,4-e]吲唑3-甲酸乙酯的混合物
将在先前步骤中得到的(4S)-8b-羟基-6-(4-甲氧基苄基)-4-甲基-3a,5,6,8b-四氢-4H-异噁唑并[5,4-e]吲唑-3-甲酸乙酯和(4S)-8b-羟基-7-(4-甲氧基苄基)-4-甲基-3a,5,7,8b--四氢-4H-异噁唑并[5,4-e]吲唑-3-甲酸乙酯的混合物(3.4g)溶解于四氢呋喃(77.16ml)中。在冰冷却下，向反应混合物中依次加入三乙胺(3.69ml)和甲磺酸酐(1.998g)。将反应混合物在0℃搅拌30分钟。在室温下，向反应混合物中加入三乙胺(3.69ml)，并将该混合物在70℃回流下加热过夜。将反应混合物在减压下浓缩。在室温下向获得的残余物中加入饱和氯化铵水溶液，并用乙酸乙酯萃取该混合物。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，并用硫酸镁干燥。滤出硫酸镁，并在减压下浓缩滤液。通过硅胶柱层析(乙酸乙酯∶己烷＝25∶75至80∶20)纯化所获得的残余物，得到标题化合物的混合物(2.4g)。
步骤8
(S)-1-(6-(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5,6-二氢-4H-异噁唑并[5,4-e]吲唑-3-基)乙-1-酮和(S)-1-(7-(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5,7-二氢-4H-异噁唑并[5,4-e]吲唑-3-基)乙-1-酮的混合物
将在先前步骤中获得的(S)-6-(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5,6-二氢-4H-异噁唑并[5,4-e]吲唑-3-甲酸乙酯和(S)-7-(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5,7-二氢-4H-异噁唑并[5,4-e]吲唑-3-甲酸乙酯的混合物(2.4g)溶解于甲苯(24ml)中。在-20℃冷却下，滴加三乙胺(4.1ml)和1.04M甲基溴化镁/四氢呋喃溶液(7.85ml)的混合物，并将该混合物在0℃搅拌1小时。在冰冷却下，进一步滴加三乙胺(1.27ml)和1.0M甲基溴化镁/四氢呋喃水溶液(2.4ml)的混合物，将该混合物在0℃搅拌1小时。向反应混合物中加入2N盐酸，并用乙酸乙酯萃取该混合物两次。将有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，并用硫酸镁干燥。滤出硫酸镁，并在减压下浓缩滤液。通过硅胶柱层析(乙酸乙酯∶己烷＝30∶70至53∶47)纯化所获得的残余物，得到标题化合物的混合物(1.54g)。
步骤9
(S)-1-(4-甲基-5,6-二氢-4H-异噁唑并[5,4-e]吲唑-3-基)乙-1-酮
将先前步骤中得到的(S)-1-(6-(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5,6-二氢-4H-异噁唑并[5,4-e]吲唑-3-基)乙-1-酮和(S)-1-(7-(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5,7-二氢-4H-异噁唑并[5,4-e]吲唑-3-基)乙-1-酮的混合物(1.2g)与三氟乙酸(11.6ml)混合。向该反应混合物中加入苯甲醚(0.75ml)，并在微波(Biotage(注册商标)Initiator+)辐射下将该混合物在130℃搅拌1小时。向该反应混合物中加入甲苯，并将该混合物在减压下浓缩。通过硅胶柱层析(乙酸乙酯:己烷＝20:80至85:15)纯化所得残余物，得到标题化合物(0.71g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)0.99(d,J＝6.94Hz,3H),2.58(s,3H),2.70-2.81(m,1H),2.88-3.00(m,1H),3.41-3.52(m,1H),8.20(s,1H),13.07(s,1H)
步骤10
1-((S)-7-((1r,4r)-4-(甲氧基甲氧基)-4-甲基环己基)-4-甲基-5,7-二氢-4H-异噁唑并[5,4-e]吲唑-3-基)乙-1-酮和1-((S)-6-((1r,4r)-4-(甲氧基甲氧基)-4-甲基环己基)-4-甲基-5,6-二氢-4H-异噁唑并[5,4-e]吲唑-3-基)乙-1-酮的混合物
将先前步骤中获得的(S)-1-(4-甲基-5,6-二氢-4H-异噁唑并[5,4-e]吲唑-3-基)乙-1-酮(0.8g)与二甲基甲酰胺(0.728ml)混合。向该反应混合物中加入碳酸铯(2.184g)和顺式-4-(甲氧基甲氧基)-4-甲基环己基甲磺酸酯(0.1314g)，并将该混合物在80℃搅拌3小时。在室温下，向该反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，并用乙酸乙酯萃取该混合物。依次用水和饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，并用硫酸钠干燥。滤出硫酸钠，在减压下浓缩滤液。通过硅胶柱层析(乙酸乙酯:己烷＝12:88至100:0)纯化所得残余物，得到标题化合物的混合物(897.9mg)。
步骤11
(R)-1,1,1-三氟-2-((S)-7-((1r,4S)-4-(甲氧基甲氧基)-4-甲基环己基)-4-甲基-5,7-二氢-4H-异噁唑并[5,4-e]吲唑-3-基)丙-2-醇和(R)-1,1,1-三氟-2-((S)-6-((1r,4S)-4-(甲氧基甲氧基)-4-甲基环己基)-4-甲基-5,6-二氢-4H-异噁唑并[5,4-e]吲唑-3-基)丙-2-醇的混合物
将先前步骤中得到的1-((S)-7-((1r,4r)-4-(甲氧基甲氧基)-4-甲基环己基)-4-甲基-5,7-二氢-4H-异噁唑并[5,4-e]吲唑-3-基)乙-1-酮和1-((S)-6-((1r,4r)-4-(甲氧基甲氧基)-4-甲基环己基)-4-甲基-5,6-二氢-4H-异噁唑并[5,4-e]吲唑-3-基)乙-1-酮的混合物(897.9mg)与N,N-二甲基乙酰胺(4.041ml)混合。在冰冷却下，向该混合物中加入乙酸锂(42.8mg)，然后滴加(三氟甲基)三甲基硅烷(0.481ml)。将反应混合物在冰冷却下搅拌1小时。在冰冷却下，加入甲醇(0.404ml)和碳酸钾(0.359g)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。向该反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取两次。依次用水和饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，并用硫酸钠干燥。滤出硫酸钠，减压下浓缩滤液。通过硅胶层析(乙酸乙酯:己烷＝8:92至66:34)纯化所得残余物，得到标题化合物的混合物(774mg)。
步骤12
(1S,4r)-1-甲基-4-((S)-4-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)-4,5-二氢-7H-异噁唑并[5,4-e]吲唑-7-基)环己-1-醇
将先前步骤中获得的(R)-1,1,1-三氟-2-((S)-7-((1r,4S)-4-(甲氧基甲氧基)-4-甲基环己基)-4-甲基-5,7-二氢-4H-异噁唑并[5,4-e]吲唑-3-基)丙-2-醇和(R)-1,1,1-三氟-2-((S)-6-((1r,4S)-4-(甲氧基甲氧基)-4-甲基环己基)-4-甲基-5,6-二氢-4H-异噁唑并[5,4-e]吲唑-3-基)丙-2-醇的混合物(774mg)与四氢呋喃(6.656ml)混合。在室温下，向该反应混合物中加入6N盐酸(1.251ml)，并将混合物在60℃搅拌30分钟。在冰冷却下，向该反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并用乙酸乙酯萃取该混合物两次。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，并用硫酸钠干燥。滤出硫酸钠，减压下浓缩滤液。通过硅胶层析(乙酸乙酯:己烷＝80:20至100:0)纯化所得残余物。在减压下浓缩含有较高极性的异构体的级分，加入乙酸乙酯(1ml)，并在室温下搅拌该混合物。通过过滤收集沉淀的固体，得到标题化合物(192.8mg)。通过X射线晶体结构分析确定标题化合物的立体构型。
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)1.03(d,J＝6.73Hz,3H),1.16(s,3H),1.50-1.62(m,4H),1.74(s,3H),1.87-1.99(m,4H),2.71(d,J＝16.09Hz,1H),2.84(dd,J＝16.09,6.73Hz,1H),3.35-3.37(m,1H),4.14-4.19(m,1H),4.40(s,1H),7.03(s,1H),8.22(s,1H)
实施例1至105的化合物通过类似于上述制造方法1至制造方法10和制造例1至16的方法以及根据需要使用其他已知的方法获得。示例化合物的结构式和性能数据如下表所示。表中的备注显示了以下内容。
备注
1(实施例14至24、26、27、29、30、32、34至39、42至58、99和101至104)
外消旋体
2(实施例26)
环丁烷部分的顺反式未确定，实施例29的顺反异构体3(实施例27)
环丁烷部分的顺反式未确定，实施例30的顺反异构体4(实施例29)
环丁烷部分的顺反式未确定，实施例26的顺反异构体5(实施例30)
环丁烷部分的顺反式未确定，实施例27的顺反异构体
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实验例1
(PDHK2活性的抑制作用)
在人PDHK2(hPDHK2，NCBI参考数据库登录号NM_002611.4)的情况下，通过聚合酶链式反应(PCR)制备修饰的hPDHK2 cDNA，其中将FLAG-Tag序列添加到hPDHK2 cDNA克隆(pReceiver-M01/PDK2-GeneCopoeia)的N末端作为碱基，并将该修饰的hPDHK2 cDNA连接到pET-17b载体(Merck KGaA，目录号69663-3)的NdeI/EcoRI位点。将该重组构建体转化到大肠杆菌DH5α中。鉴定该重组克隆，分离质粒DNA并进行DNA序列分析。选择一个具有预期的核酸序列的克隆用于表达工作。
为了表达hPDHK2活性，用含有修饰的hPDHK2 cDNA的pET17b载体转化大肠杆菌菌株BL21(DE3)细胞(Merck KGaA，目录号69450-4)。将大肠杆菌在30℃生长至光密度0.6(600nmol/L)。通过添加500μmol/L异丙基-β-硫代吡喃半乳糖苷诱导蛋白质表达。大肠杆菌在20℃培养17至18小时，并通过离心收获。将收获的大肠杆菌重悬于悬浮缓冲液(20mmol/LHEPES-NaOH，500mmol/L氯化钠，1％乙二醇，0.1％Pluronic(注册商标)F-68(pH 8.0)、cOmplete、不含EDTA(Roche)(pH8.0))。通过离心除去沉淀物，并将上清液加入DDDDK标记的蛋白质纯化凝胶(DDDDK-tagged Protein PURIFICATION GEL)(MEDICAL&BIOLOGICALLABORATORIES CO.,LTD.，编号3329)中。将DDDDK标记的蛋白质纯化凝胶用洗涤缓冲液(20mmol/L HEPES NaOH，500mmol/L氯化钠，1％乙二醇，0.1％Pluronic F-68(pH 8.0))洗涤，将结合的蛋白质用洗脱缓冲液1(20mmol/L HEPES-NaOH，100μg/mL肽(氨基酸序列DYKDDDDK)(SEQ ID NO:1)、500mmol/L氯化钠、1％乙二醇、0.1％Pluronic F-68(pH 8.0))洗脱。合并含有FLAG标记的蛋白的洗脱级分，通过超滤法浓缩，加入到凝胶过滤柱(HiLoad26/60Superdex200(GE Healthcare Life Sciences，编号17-1070-01))上，并用洗脱缓冲液2(20mmol/L HEPES-NaOH，150mmol/L氯化钠，0.5mmol/L乙二胺四乙酸(EDTA)，1％乙二醇，0.1％Pluronic F-68(pH 8.0))洗脱。将洗脱的级分合并并在-80℃保存。
将PDH(猪心PDH复合物，Sigma P7032)和0.5μg/mL hPDHK2在测试缓冲液(50mmol/L 3-吗啉丙磺酸(pH 7.0)、20mmol/L磷酸氢二钾、60mmol/L氯化钾、2mmol/L氯化镁、0.4mmol/L EDTA、0.2％泊洛沙姆、2mmol/L二硫苏糖醇)中混合，使PDH的最终浓度为0.025U/mL，并将该混合物在4℃孵育过夜，以获得PDH/hPDHK2复合物溶液。
将PDH与测试缓冲液混合，使最终浓度为0.025U/mL，并将该混合物在4℃孵育过夜以制备PDH溶液。
将试验化合物用DMSO稀释。为了测量试验化合物对PDH/hPDHK2复合物溶液中PDHK活性的抑制作用，将PDH/hPDHK2复合物溶液(20μL)、试验化合物(1.5μL)和1.06μmol/L ATP(用测试缓冲液稀释)(8.5μL)加入到384孔微板(Greiner Bio-One 781801)中，并在室温下进行45分钟的PDHK反应(试验化合物孔)。向对照孔中加入DMSO(1.5μL)来代替试验化合物。此外，向空白孔中加入DMSO(1.5μL)来代替试验化合物，并加入PDH溶液代替PDH/hPDHK2复合物溶液。为了测量试验化合物对PDH溶液中固有的PDHK活性的抑制作用，加入试验化合物，并将PDH溶液代替PDH/hPDHK2复合物溶液加入到空白+试验化合物孔中。
然后，加入10μL底物(5mmol/L丙酮酸钠，5mmol/L辅酶A，12mmol/L NAD，5mmol/L焦磷酸硫胺素，用测试缓冲液稀释)。将该混合物在室温下孵育90分钟，并测量残留的PDH活性。
使用酶标仪测量340nm处的各孔的吸光度，以检测由PDH反应产生的NADH。根据PDH反应前后吸光度的变化计算各孔的PDH活性。根据式子{试验化合物孔的PDH活性-(空白+试验化合物孔的PDH活性-空白孔的PDH活性)}计算经试验化合物处理的样品的PDH活性。根据式子[{(经试验化合物处理的样品的PDH活性-对照孔的PDH活性)/空白孔的PDH活性-对照孔的PDH活性)}×100]计算试验化合物的hPDHK2抑制率(％)。基于试验化合物浓度和hPDHK2抑制率(％)、根据逻辑回归方法计算IC50值。
结果如下表所示。当无法计算IC50值时，示出在测试中试验化合物的最低或最高浓度下的抑制率。例如，实施例102的化合物在100.0nM显示3％的hPDHK2抑制率。
[表2-1]
实施例编号 hPDHK2IC50(nM)
1 24.3
2 19.2
3 20.4
4 10.9
5 10.6
6 11.7
7 9.2
8 11.7
9 9.5
10 9.4
11 6.6
12 6.0
13 7.5
14 14.4
15 10.9
16 12.2
17 21.3
18 12.5
19 13.8
20 22.6
21 19.8
22 22.4
23 18.8
24 25.4
25 15.7
26 18.2
27 31.5
28 8.5
29 23.6
30 21.2
[表2-2]
实施例编号 hPDHK2IC50(nM)
31 13.7
32 20.1
33 8.7
34 14.7
35 17.8
36 14.0
37 17.2
38 25.2
39 14.4
40 5.8
41 9.1
42 19.2
43 28.2
44 18.3
45 26.4
46 15.9
47 25.8
48 18.1
49 19.5
50 14.5
51 13.7
52 15.0
53 8.8
54 7.2
55 14.3
56 10.7
57 28.5
58 20.4
59 7.1
60 6.7
[表2-3]
实施例编号 hPDHK2IC50(nM)
61 9.8
62 8
63 9.1
64 7.5
65 6.6
66 13.7
67 11.5
68 15.2
69 18.0
70 21.2
71 6.6
72 12.3
73 15.7
74 18.4
75 10.0
76 14.5
77 14.4
78 15.1
79 35.2
80 43.4
81 29.8
82 34.0
83 18.6
84 36.5
85 16.6
86 14.1
87 11.0
88 23.8
89 37.7
90 30.5
[表2-4]
实施例编号 hPDHK2IC50(nM)
91 23.3
92 31.9
93 33.4
94 49.5
95 35.0
96 32.5
97 8.8
98 9.1
99 23.4
100 11.1
101 29.2
102 >100.0(3％)
103 24.3
104 36.9
105 10.0
作为本发明的配制实施例，可以提及以下制剂。然而，本发明不受这些配制实施例的限制。
配制实施例1：胶囊的制造
将1)、2)、3)和4)混合并填充在明胶胶囊中。
配制实施例2：片剂的制造
将全部量的1)、2)、3)和30g的4)用水捏合，真空干燥并过筛。将筛过的粉末与14g的4)和1g的5)混合，并用压片机将该混合物冲压。这样，获得了1000片，每片含有10mg的实施例1的化合物。
配制实施例3：注射剂的制造
1)实施例1的化合物 5mg
2)D-甘露醇 5g
3)蒸馏水 100ml
将1)和2)溶解在3)中，并将该溶液装填到注射用容器中，密封并灭菌。
工业适用性
由于本发明的式[I]、式[II]或式[III]的化合物或其药学上可接受的盐具有PDHK抑制活性，因此其可用作用于治疗或预防下述疾病的药物的活性成分：糖尿病(1型糖尿病、2型糖尿病等)、胰岛素抵抗综合征、代谢综合征、高血糖症、高乳酸血症、糖尿病并发症(糖尿病性神经病变、糖尿病性视网膜病变、糖尿病性肾病变、白内障等)、心力衰竭(急性心力衰竭、慢性心力衰竭)、心肌病、心肌缺血、心肌梗塞、心绞痛、血脂障碍、动脉粥样硬化症、外周动脉疾病、间歇性跛行、慢性阻塞性肺病、脑缺血症、脑卒中、粒线体疾病、粒线体脑肌肉病、癌症、肺动脉高压、阿尔茨海默病、血管性痴呆症(大血管病型或小血管病型的血管性痴呆症)、青光眼、糖尿病性视网膜病变、早产儿视网膜病变、视网膜静脉阻塞症、缺血性视神经病变或慢性肾病。

Claims (31)

1.一种式[I]、式[II]或式[III]的化合物或其药学上可接受的盐：
其中
--为单键或双键，
X1、X2、X3、X4、X5、X6和X7各自独立地为C或N，
RA为
(1)C1-6烷基，其中所述C1-6烷基任选被一个选自羟基和氰基的取代基取代，
(2)卤代C1-4烷基，
(3)-ORa，其中Ra为
(i)C1-6烷基，其中所述C1-6烷基任选被一个选自以下基团的取代基取代：
(a)羟基、
(b)氰基、
(c)C1-4烷氧基、
(d)任选被一个氰基取代的C3-6环烷基、
(e)苯基、和
(f)具有一个氧原子的4至6元饱和杂环基，
(ii)卤代C1-4烷基，
(iii)具有一个氧原子的4至6元饱和杂环基，或
(iv)C3-6环烷基，其中所述C3-6环烷基任选被1个或2个独立地选自C1-6烷基、羟基和氰基的取代基取代，
(4)任选被一个卤素取代的苯基，
(5)C3-6环烷基，其中所述C3-6环烷基任选被1个或2个独立地选自以下基团的取代基取代：
(i)卤素、
(ii)C1-4烷基、
(iii)卤代C1-4烷基、
(iv)羟基、和
(v)氰基，
(6)具有一个氧原子的4至6元饱和杂环基，或
(7)桥联C5-10环烷基，其中所述桥联C5-10环烷基任选被一个选自以下基团的取代基取代：
(i)C1-4烷氧基羰基、
(ii)羟基C1-4烷基、
(iii)卤代C1-4烷基、和
(iv)氰基，
m为0或1，
RB为
(1)苯基，
(2)具有1个或2个独立地选自氮原子和氧原子的杂原子的4至6元饱和杂环基，
(3)具有1个或2个独立地选自氮原子和氧原子的杂原子的6至10元饱和稠合杂环基，其中所述饱和稠合杂环基任选被1个或2个卤素取代，
(4)具有1个或2个独立地选自氮原子和氧原子的杂原子的6至10元螺杂环基，其中所述螺杂环基任选被1个或2个卤素取代，
(5)具有1个或2个独立地选自氮原子和氧原子的杂原子的5至10元桥联杂环基，其中所述桥联杂环基任选被1个或2个独立地选自卤素、氰基和羟基C1-4烷基的取代基取代，
(6)桥联C5-10环烷基，其中所述桥联C5-10环烷基任选被一个选自羟基C1-4烷基和氰基的取代基取代，或
(7)-OCH2Cy1，其中Cy1为任选被一个氰基取代的桥联C5-10环烷基，以及
RC为
(1)卤代C1-4烷基，
(2)任选被一个卤素取代的C3-6环烷基，或
(3)桥联C5-10环烷基，其中所述桥联C5-10环烷基任选被一个选自氰基和C1-4烷氧基羰基的取代基取代。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其为式[I]的化合物或其药学上可接受的盐。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中RA为
(1)卤代C1-4烷基，
(2)-ORa，其中Ra为
(i)C1-6烷基，其中所述C1-6烷基任选被一个选自以下基团的取代基取代：
(a)羟基、
(b)任选被一个氰基取代的C3-6环烷基、和
(c)具有一个氧原子的4至6元饱和杂环基，
(ii)卤代C1-4烷基，
(iii)具有一个氧原子的4至6元饱和杂环基，或
(iv)C3-6环烷基，其中所述C3-6环烷基任选被1个或2个独立地选自C1-6烷基、羟基和氰基的取代基取代，
(3)C3-6环烷基，其中所述C3-6环烷基任选被1个或2个独立地选自以下基团的取代基取代：
(i)C1-4烷基、
(ii)羟基、和
(iii)氰基，或
(4)具有一个氧原子的4至6元饱和杂环基，
或其药学上可接受的盐。
4.根据权利要求1或2所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其中m为0。
5.根据权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其为式[II-a]的化合物：
其中RB为
(1)具有1个或2个独立地选自氮原子和氧原子的杂原子的6至10元螺杂环基，其中所述螺杂环基任选被1个或2个卤素取代，
(2)具有1个或2个独立地选自氮原子和氧原子的杂原子的5至10元桥联杂环基，其中所述桥联杂环基任选被1个或2个独立地选自卤素、氰基和羟基C1-4烷基的取代基取代，
(3)桥联C5-10环烷基，其中所述桥联C5-10环烷基任选被一个选自羟基C1-4烷基和氰基的取代基取代，或
(4)-OCH2Cy1，其中Cy1为任选被一个氰基取代的桥联C5-10环烷基，
或其药学上可接受的盐。
6.一种化合物，其选自下述式子：
或其药学上可接受的盐。
7.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
8.一种PDHK抑制剂，其包含根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
9.一种PDHK2抑制剂，其包含根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
10.用于治疗或预防糖尿病、胰岛素抵抗综合征、代谢综合征、高血糖症、高乳酸血症、糖尿病并发症、心力衰竭、心肌病、心肌缺血、心肌梗塞、心绞痛、血脂障碍、动脉粥样硬化症、外周动脉疾病、间歇性跛行、慢性阻塞性肺病、脑缺血症、脑卒中、粒线体疾病、粒线体脑肌肉病、癌症、肺高血压、阿尔茨海默病、血管性痴呆症、青光眼、糖尿病性视网膜病变、早产儿视网膜病变、视网膜静脉阻塞症、缺血性视神经病变或慢性肾病的药剂，该药剂包含根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
11.根据权利要求10所述的药剂，其中所述糖尿病为1型糖尿病或2型糖尿病。
12.根据权利要求10所述的药剂，其中所述血管性痴呆症是大血管型血管性痴呆症或小血管型血管性痴呆症。
13.根据权利要求10所述的药剂，其中所述心力衰竭是急性心力衰竭或慢性心力衰竭。
14.根据权利要求10所述的药剂，其中所述肺高血压是肺动脉高压。
15.一种抑制PDHK的方法，包括向哺乳动物施用治疗有效量的根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
16.用于治疗或预防选自糖尿病、胰岛素抵抗综合征、代谢综合征、高血糖症、高乳酸血症、糖尿病并发症、心力衰竭、心肌病、心肌缺血、心肌梗塞、心绞痛、血脂障碍、动脉粥样硬化症、外周动脉疾病、间歇性跛行、慢性阻塞性肺病、脑缺血症、脑卒中、粒线体疾病、粒线体脑肌肉病、癌症、肺高血压、阿尔茨海默病、血管性痴呆症、青光眼、糖尿病性视网膜病变、早产儿视网膜病变、视网膜静脉阻塞症、缺血性视神经病变和慢性肾病中的疾病的方法，该方法包括向哺乳动物施用治疗有效量的根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
17.根据权利要求16所述的方法，其中所述糖尿病为1型糖尿病或2型糖尿病。
18.根据权利要求16所述的方法，其中所述血管性痴呆症是大血管型血管性痴呆症或小血管型血管性痴呆症。
19.根据权利要求16所述的方法，其中所述心力衰竭是急性心力衰竭或慢性心力衰竭。
20.根据权利要求16所述的方法，其中所述肺高血压是肺动脉高压。
21.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制造PDHK抑制剂中的用途。
22.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于治疗或预防选自糖尿病、胰岛素抵抗综合征、代谢综合征、高血糖症、高乳酸血症、糖尿病并发症、心力衰竭、心肌病、心肌缺血、心肌梗塞、心绞痛、血脂障碍、动脉粥样硬化症、外周动脉疾病、间歇性跛行、慢性阻塞性肺病、脑缺血症、脑卒中、粒线体疾病、粒线体脑肌肉病、癌症、肺高血压、阿尔茨海默病、血管性痴呆症、青光眼、糖尿病性视网膜病变、早产儿视网膜病变、视网膜静脉阻塞症、缺血性视神经病变和慢性肾病中的疾病的药剂中的用途。
23.根据权利要求22所述的用途，其中所述糖尿病是1型糖尿病或2型糖尿病。
24.根据权利要求22所述的用途，其中所述血管性痴呆症是大血管型血管性痴呆症或小血管型血管性痴呆症。
25.根据权利要求22所述的用途，其中所述心力衰竭是急性心力衰竭或慢性心力衰竭。
26.根据权利要求22所述的用途，其中所述肺高血压是肺动脉高压。
27.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗或预防选自糖尿病、胰岛素抵抗综合征、代谢综合征、高血糖症、高乳酸血症、糖尿病并发症、心力衰竭、心肌病、心肌缺血、心肌梗塞、心绞痛、血脂障碍、动脉粥样硬化症、外周动脉疾病、间歇性跛行、慢性阻塞性肺病、脑缺血症、脑卒中、粒线体疾病、粒线体脑肌肉病、癌症、肺高血压、阿尔茨海默病、血管性痴呆症、青光眼、糖尿病性视网膜病变、早产儿视网膜病变、视网膜静脉阻塞症、缺血性视神经病变和慢性肾病中的疾病。
28.根据权利要求27所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述糖尿病是1型糖尿病或2型糖尿病。
29.根据权利要求27所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述血管性痴呆症是大血管型血管性痴呆症或小血管型血管性痴呆症。
30.根据权利要求27所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述心力衰竭是急性心力衰竭或慢性心力衰竭。
31.根据权利要求27所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述肺高血压是肺动脉高压。
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