TW202315883A - 適用於口服的glp-1及gip受體共促效劑 - Google Patents

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Abstract

描述了適用於口服的人類GLP-1及GIP受體的肽共促效劑，其包括長效衍生物，且描述了其在治療及/或預防肥胖症、糖尿病及/或肝臟疾病的醫學用途。

Description

適用於口服的GLP-1及GIP受體共促效劑
本發明涉及新穎的化合物，其為具有持久作用輪廓之升糖素類似胜肽1 (GLP-1)受體及葡萄糖依賴型胰島素釋放胜肽(GIP)受體的促效劑，適用於向人類口服投與。 ［序列表之引用併入］
本申請案以電子形式提交序列表。序列表之全部內容特此以引用之方式併入。
升糖素類似胜肽1 (GLP-1)是一種腸道腸內分泌源自細胞的賀爾蒙及兩種顯著的內源性生理腸促胰島素之一。GLP-1通過刺激葡萄糖依賴型胰島素分泌以應對營養素（葡萄糖）、抑制胰臟α細胞分泌升糖素、減慢胃排空及通過減少食物攝取而引發體重損失來改善血糖控制。另一個顯著的腸促胰島素葡萄糖依賴型胰島素釋放胜肽(GIP)通過刺激胰島素分泌以應對營養素（脂肪、葡萄糖）改善血糖控制。此外，GIP似乎改善血漿脂質輪廓且刺激鈣在骨頭中累積。相較於GLP-1，GIP的腸促胰島素影響在第二型糖尿病患者中嚴重地降低，雖然最近的研究表明GIP效率可在這些患者治療後回溯以改善葡萄糖控制。然而，GIP對於調節系統性代謝的角色超越其對內分泌胰腺的直接影響仍具爭議性，尤其與GIP行動以促進動物模型脂肪含量有關。這些結果促使人們相信GIPR拮抗作用可以改善體重。因此，使用作用於GIP受體的化合物及具體而言究竟是令人痛苦的或是對抗的，作爲改善體重的策略仍是一個有爭議的主題有待深入的科學調查（Finan等人，分子醫學趨勢，2016，22 (5): 359-376；Killion等人，內分泌學評論，2020，41 (1): 1-21）。
雖然在囓齒類模型中降低體重之功效相較於GLP-1類似物較小，但持久作用的GIP類似物已顯示會降低體重及改善血糖控制（Mroz等人，分子代謝，2019，20: 51-62）。此外，GIP類似物通過與GLP-1類似物的加成/協同作用進行雙重投與而引發減輕體重（Finan等人，科學轉化醫學期刊，2013，5 (209): 209ra151；Nørregaard等人，糖尿病、肥胖與代謝，2018，20 (1): 60-68），因此GLP類似物是擴增基於GLP-1的藥理學的適當候選者。可招募GIPR促效作用作爲GLP-1R促效作用的非冗餘夥伴，作為單分子共促效劑來放大GLP-1的新陳代謝益處，如臨床前動物模型所示，最顯著的是體重減輕及血糖控制（Finan等人，科學轉化醫學期刊，2013，5 (209): 209ra151；Coskun等人，分子代謝，2018，18: 3-14）。兩種具有高效雙重腸促胰島素受體促效作用的肽已晉升至多劑量的臨床研究。臨床結果展現在血糖控制及體重的改善，其超過基準GLP-1特異性促效劑之可比劑量所達到的成果（Frias等人，細胞代謝，2017，26 (2): 343-352；Frias等人，刺胳針，2018，392 (10160): 2180-2193)，這展現共靶向GLP-1及GIP受體的轉譯方面及治療效益。
口服輸送GLP-1衍生物已經以每日一次司馬魯肽錠劑和滲透促進劑鈉 N-[8 -(2 -羥苯甲醯基 )胺基]辛酸（SNAC）之形式進行臨床研究（Hedrington & Davis，Exp. Opin，藥物治療，2019，20 (2): 133-141），以改善在口服投與後GLP-1衍生物之極低典型暴露量和生物可用性。
GLP-1/GIP共促效劑及其潛在醫療用途描述於幾個專利申請案中，諸如WO 2010/011439、WO 2013/164483、WO 2014/192284、WO 2015/067715、WO 2015/022420、WO 2015/086728、WO 2015/086729、WO 2016/111971、WO 2020/023386、US 9745360、US 2014/162945及US 2014/0357552。揭露口服GLP-1衍生物之專利申請案在例如WO 2011/080103、WO 2012/080471、WO 2013/189988及WO 2019/149880中描述。
然而到目前為止還沒有共促效產品獲得市場認可。
本發明涉及包含肽及取代基的單分子共促效劑，其與人類GLP-1及GIP受體兩者高效力作用，並適用於向人類每日口服投與。這是通過組合某些肽序列變異體與取代基經由使用基於二酸之脂肪酸於單一位點醯化作用而達成的。
本發明的一個態樣涉及一種具有以下胺基酸序列的肽 YX 2EGTX 6TSDYSX 12X 13LEX 16QAAX 20X 21FX 23X 24WLLX 28GGPX 32X 33X 34X 35X 36X 37X 38X 39(SEQ ID NO.: 36) 並具有可選的C端醯胺修飾； 其中 X 2為Aib或A X 6為F或V X 12為I或Y X 13為Y、A、L或I X 16為K或E X 20為Q、R、E、H X 21為A或E X 23為I或V X 24為E、Q或N X 28為A或R X 32為E、S或不存在 X 33為S、K或不存在 X 34為G或不存在 X 35為A或不存在 X 36為P或不存在 X 37為P或不存在 X 38為P或不存在 X 39為S或不存在。
在另一態樣中，本發明涉及一種具有以下胺基酸序列的肽 YX 2EGTX 6TSDYSX 12X 13LEX 16QAAX 20X 21FX 23X 24WLLX 28GGPX 32X 33X 34X 35X 36X 37X 38X 39(SEQ ID NO.: 36) 並具有可選的C端醯胺修飾，其中 X 2為Aib或A X 6為F或V X 12為I或Y X 13為Y、A、L或I X 16為K或E X 20為Q、R、E、H X 21為A或E X 23為I或V X 24為E、Q或N X 28為A或R X 32為E、S或不存在 X 33為S、K或不存在 X 34為G或不存在 X 35為A或不存在 X 36為P或不存在 X 37為P或不存在 X 38為P或不存在 X 39為S或不存在； 以及該取代基係通過在位置16或33的離胺酸(K)附著於該肽； 或其醫藥學上可接受的鹽類。
本發明進一步的態樣涉及一種製備如本文所述之GLP-1/GIP共促效劑的方法。
在進一步的態樣中，本發明涉及一種包含如本文所述之GLP-1/GIP共促效劑化合物的醫藥組成物。
本發明的進一步的一個態樣涉及如本文所述之GLP-1/GIP共促效劑的醫療用途。
在一態樣中，本發明涉及如本文所述之GLP-1/GIP共促效劑用於預防或治療糖尿病、肥胖症及/或肝臟疾病的用途。
在下文中，希臘字母可由其符號或相應的書面名稱呈現，例如：α =阿爾法；β =貝他；ε =依普西隆；γ =伽馬；ω =奧米伽；等。還有，希臘字母μ可以"u"代表，例如在μl=ul，或在μM=uM。 GLP-1/GIP 受體共促效劑
本發明涉及GLP-1受體及GIP受體促效劑的化合物，也稱為GLP-1/GIP受體共促效劑或簡易共促效劑。
術語「化合物」在本文中用於指分子實體，且「化合物」因此除針對各化合物或化合物組定義之最小要素以外，可具有不同結構元素。因此，只要化合物包含定義的結構及/或功能要素，該化合物可為肽或其衍生物。
術語「化合物」亦意欲覆蓋其醫藥學上相關之形式，亦即本文所定義之化合物或其醫藥學上可接受的鹽類、醯胺或酯類。
術語「類似物」通常係指肽，當與參考胺基酸序列相比時，其序列具有一或多個胺基酸變化。「類似物」還可包含N-端及/或C-端位置的胺基酸延長，及/或N-端及/或C-端位置的截短。
一般來說，胺基酸殘基可藉由其全名、其單字母代碼及/或其三字母代碼來識別。此三種方式完全等效。
胺基酸為含有胺基及羧酸基及選擇地一或多個通常稱為側鏈之額外基團的分子。
術語「胺基酸」包含蛋白型（或天然）胺基酸（在彼等20種標準胺基酸中）以及非蛋白型（或非天然）胺基酸。蛋白原胺基酸是天然併入蛋白質的胺基酸。
標準胺基酸是由基因密碼編碼的胺基酸。非蛋白型胺基酸在蛋白質中未發現，或並非藉由標準細胞機制產生（例如，其可能已經受轉譯後修飾）。非蛋白原胺基酸的非限制性實例為Aib（α-胺基異丁酸或2-胺基異丁酸）、正白胺酸、正纈胺酸以及蛋白原胺基酸的D-異構體。
在下文中，未說明光學異構體的肽之每一胺基酸，應理解為是指L-異構體(除非另外指明)。
本文所述的GLP-1/GIP受體共促效劑包含或由如下所定義之肽及取代基組成。在一些實施例中，肽為合成肽，其創建來優化在GLP-1及GIP受體的活性。對GLP-1受體及GIP受體具有適當的受體結合活性之化合物已在如本文所展現之實例中識別。
化合物進一步顯示延長的半衰期，其自含有脂肪酸基團的取代基獲得。
在一些實施例中，肽的羧基末端容納-COOH基團。在一些實施例中，化合物視情況在C端可包含醯胺基團(C(=O)-NH 2)，其為一種自然發生之用-NH 2取代-OH之修飾，諸如自然Exendin-4所示。 肽
本文所述的GLP-1/GIP受體共促效劑包含如下所定義的肽及取代基，其中該取代基係通過胺基酸殘基附著於肽骨架。
在一些實施例中，該肽的胺基酸序列為 YX 2EGTX 6TSDYSX 12X 13LEX 16QAAX 20X 21FX 23X 24WLLX 28GX 30X 31X 32X 33X 34X 35X 36X 37X 38X 39(SEQ ID NO.: 47) 並具有可選的C端醯胺修飾；其中 X 2為Aib或A X 6為F或V X 12為I或Y X 13為Y、A、L或I X 16為K或E X 20為Q、R、E、H X 21為A或E X 23為I或V X 24為E、Q或N X 28為A或R X 30為G或不存在 X 31為P或不存在 X 32為E、S或不存在 X 33為S、K或不存在 X 34為G或不存在 X 35為A或不存在 X 36為P或不存在 X 37為P或不存在 X 38為P或不存在 X 39為S或不存在。
在一些實施例中，該肽的胺基酸序列為 YX 2EGTX 6TSDYSX 12X 13LEX 16QAAX 20X 21FX 23X 24WLLX 28GGPX 32X 33X 34X 35X 36X 37X 38X 39(SEQ ID NO.: 36)並具有可選的C端醯胺修飾； 其中 X 2為Aib或A X 6為F或V X 12為I或Y X 13為Y、A、L或I X 16為K或E X 20為Q、R、E、H X 21為A或E X 23為I或V X 24為E、Q或N X 28為A或R X 32為E、S或不存在 X 33為S、K或不存在 X 34為G或不存在 X 35為A或不存在 X 36為P或不存在 X 37為P或不存在 X 38為P或不存在 X 39為S或不存在。
在一實施例中，X 39不存在。在一實施例中，X 38及X 39不存在。在一實施例中，X 37、X 38及X 39不存在。在一實施例中，X 36、X 37、X 38及X 39不存在。在一實施例中，X 35、X 36、X 37、X 38及X 39不存在。在一實施例中，X 34、X 35、X 36、X 37、X 38及X 39不存在。在一實施例中，X 33、X 34、X 35、X 36、X 37、X 38及X 39不存在。在一實施例中，X 32、X 33、X 34、X 35、X 36、X 37、X 38及X 39不存在。在一實施例中，X 31、X 32、X 33、X 34、X 35、X 36、X 37、X 38及X 39不存在。在一實施例中，X 30、X 31、X 32、X 33、X 34、X 35、X 36、X 37、X 38及X 39不存在。在進一步的這種實施例中，X 32X 33X 34X 35為SSGA。在進一步的這種實施例中，X 32X 33X 34X 35為ESGA。在進一步的這種實施例中，X 32X 33X 34X 35為SKGA。在其中進一步的實施例，該肽具有可選的C端醯胺修飾。
在一實施例中，該肽的胺基酸序列為 YX 2EGTX 6TSDYSX 12X 13LEX 16QAAX 20X 21FX 23X 24WLLX 28GGPSSGAPPPS (SEQ ID NO.: 37) 其中 X 2為Aib或A X 6為F或V X 12為I或Y X 13為Y、A、L或I X 16為K或E X 20為Q、R、E、H X 21為A或E X 23為I或V X 24為E、Q或N X 28為A或R。
在一實施例中，該肽的胺基酸序列為 YX 2EGTX 6TSDYSX 12X 13LEX 16QAAX 20X 21FX 23X 24WLLX 28GGPESGAPPPS (SEQ ID NO.: 38) 其中 X 2為Aib或A X 6為F或V X 12為I或Y X 13為Y、A、L或I X 16為K或E X 20為Q、R、E、H X 21為A或E X 23為I或V X 24為E、Q或N X 28為A或R。
在一實施例中，該肽的胺基酸序列為 YX 2EGTX 6TSDYSX 12X 13LEX 16QAAX 20X 21FX 23X 24WLLX 28GGPSKGAPPPS (SEQ ID NO.: 39) 其中 X 2為Aib或A X 6為F或V X 12為I或Y X 13為Y、A、L或I X 16為K或E X 20為Q、R、E、H X 21為A或E X 23為I或V X 24為E、Q或N X 28為A或R。
在一實施例中，X 2為Aib。在一實施例中，X 2為A。在一實施例中，X 6為F。在一實施例中，X 6為V。在一實施例中，X 12為I。在一實施例中，X 12為Y。在一實施例中，X 13為Y。在一實施例中，X 13為A。在一實施例中，X 13為L。在一實施例中，X 13為I。在一實施例中，X 16為K。在一實施例中，X 16為E。在一實施例中，X 20為Q。在一實施例中，X 20為R。在一實施例中，X 20為E。在一實施例中，X 20為H。在一實施例中，X 21為A。在一實施例中，X 21為E。在一實施例中，X 23為I。在一實施例中，X 23為V。在一實施例中，X 24為E。在一實施例中，X 24為Q。在一實施例中，X 24為N。在一實施例中，X 28為A。在一實施例中，X 28為R。在一實施例中，X 30為G。在一實施例中，X 31為P。
在一實施例中，X 13LEX 16QAAX 20X 21FX 23X 24係選自由以下所組成之群：LLEKQAAREFIN、LLEKQAAREFIE、LLEKQAAQEFIE及LLEEQAAREFIE。在一實施例中，X 13LEX 16QAAX 20X 21FX 23X 24為LLEKQAAREFIN。在一實施例中，X 13LEX 16QAAX 20X 21FX 23X 24為LLEKQAAREFIE。在一實施例中，X 13LEX 16QAAX 20X 21FX 23X 24為LLEKQAAQEFIE。在一實施例中，X 13LEX 16QAAX 20X 21FX 23X 24為LLEEQAAREFIE。
在進一步的實施例中，該肽的胺基酸序列為SEQ ID NO.: 1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、33、34及35中任一者。
在一實施例中，該肽的胺基酸序列係SEQ ID NO.: 10、22或25中任一者。
在一實施例中，該肽的胺基酸序列為SEQ ID NO.: 25。
在一實施例中，該肽的胺基酸序列係SEQ ID NO.: 18、20、23、24中任一者。
在一實施例中，該肽的胺基酸序列係SEQ ID NO.: 33、34或35。
在進一步的這種實施例中，該肽具有可選的C端醯胺修飾。 衍生物
在一些實施例中，GLP-1及GIP受體促效劑包含或由如下所定義之共價地連接至肽的取代基組成。
這種化合物可稱為肽的衍生物，因為其通過將取代基共價地連接至肽骨架而獲得。
本發明的一態樣涉及一種包含肽及取代基的化合物，其中該肽的胺基酸序列為： YX 2EGTX 6TSDYSX 12X 13LEX 16QAAX 20X 21FX 23X 24WLLX 28GX 30X 31X 32X 33X 34X 35X 36X 37X 38X 39(SEQ ID NO.: 47) 並具有可選的C端醯胺修飾，其中 X 2為Aib或A X 6為F或V X 12為I或Y X 13為Y、A、L或I X 16為K或E X 20為Q、R、E、H X 21為A或E X 23為I或V X 24為E、Q或N X 28為A或R X 30為G或不存在 X 31為P或不存在 X 32為E、S或不存在 X 33為S、K或不存在 X 34為G或不存在 X 35為A或不存在 X 36為P或不存在 X 37為P或不存在 X 38為P或不存在 X 39為S或不存在； 以及其中該取代基係通過在位置16或33的離胺酸(K)附著於該肽； 或其醫藥學上可接受的鹽類。
本發明的一實施例涉及一種包含肽及取代基的化合物；其中該肽的胺基酸序列為： YX 2EGTX 6TSDYSX 12X 13LEX 16QAAX 20X 21FX 23X 24WLLX 28GGPX 32X 33X 34X 35X 36X 37X 38X 39(SEQ ID NO.: 36) 並具有可選的C端醯胺修飾，其中 X 2為Aib或A X 6為F或V X 12為I或Y X 13為Y、A、L或I X 16為K或E X 20為Q、R、E、H X 21為A或E X 23為I或V X 24為E、Q或N X 28為A或R X 32為E、S或不存在 X 33為S、K或不存在 X 34為G或不存在 X 35為A或不存在 X 36為P或不存在 X 37為P或不存在 X 38為P或不存在 X 39為S或不存在； 以及其中該取代基係通過在位置16或33的離胺酸(K)附著於該肽； 或其醫藥學上可接受的鹽類。
在進一步的實施例中，肽可如上所述定義。 取代基
在一實施例中，本文所述的取代基係通過在位置16或33的離胺酸(K)附著於本文所述的肽。
在一實施例中，當離胺酸被包含在位置16或33時，取代基通過離胺酸(K)的ε-胺基基團附著於肽。
在一實施例中，取代基為共價地附著至肽的化學結構，其能與血漿白蛋白形成非共價複合物，從而促進血流中共促效劑的循環，且也具有拖延共促效劑之作用時間的效果，這是由於事實上共促效劑及白蛋白的複合物只有通過腎臟清除才緩慢移除。
在一實施例中，取代基包含脂肪酸基團。在一這樣的實施例中，脂肪酸基團包括含有至少8個連續–CH 2-基團的碳鏈。在一實施例中，脂肪酸基團包括至少10個連續的–CH 2-基團，諸如至少12個連續的–CH 2-基團、至少14個連續的–CH 2-基團、至少16個連續的–CH 2-基團或諸如至少18個連續的–CH 2-基團。
在一實施例中，脂肪酸基團包括8-20個連續的–CH 2-基團。在一實施例中，脂肪酸基團包括10-18個連續的–CH 2-基團。在一實施例中，脂肪酸基團包括12-18個連續的–CH 2-基團。在一實施例中，脂肪酸基團包括14-18個連續的–CH 2-基團。
在一些實施例中，取代基由幾種元件組成，諸如延長體(protractor)元件及一或多種連接子元件。在一實施例中，術語「延長體」係用於描述脂肪酸基團，其為取代基末端部份，負責延長化合物的半衰期。
在一實施例中，該延長體(Prot)可定義為： 化學式 1: HOOC-(CH 2) n-CO-*，其中n為8-20範圍內的整數，其還可被稱為C(n+2)二酸或者被稱為 化學式1b：
Figure 02_image001
，其中n為8-20範圍內的整數。
在一實施例中，取代基近一步包含一或多種連接子元件。在一些實施例中，該等連接子元件係以醯胺鍵彼此連接且與該延長體連接，並被稱爲「Z」（進一步參見下方）。
根據下文進一步定義，連接子元件數目可至多3個，稱為-Z1-Z2-Z3-，其中–Z1–與該延長體(Prot)連接以及最後一個Z元件與肽連接，在此情況下取代基可稱為Prot-Z1-Z2-Z3-。上方符號*因此表示與Z1的附接點，其當通過醯胺鍵結合時為氮。在一實施例中，其中Z1為一個鍵（參見下方），符號*表示與相鄰Z元件的氮的附接點。
在一實施例中，取代基被定義為：Prot-Z1-Z2-Z3-其中Prot-係選自化學式1、化學式1b，及其中n為16-20數量範圍的整數。
在特定的實施例中，在化學式1或1b中n為14、15、16、17、18、19或20。
在特定的實施例中，在化學式1或1b中n為14、15、16、17或18。
在特定的實施例中，在化學式1或1b中n為14、16或18。
在特定的實施例中，在化學式1或1b中n為16、17、18、19或20。
在特定的實施例中，在化學式1或1b中n為16、18或20。
在特定的實施例中，在化學式1或1b中n為18或20。
在特定的實施例中，延長體(Prot)為C16二酸或C18二酸。
在特定的實施例中，延長體(Prot)為C18二酸或C20二酸。
在特定的實施例中，延長體(Prot)為C16二酸、C18二酸或C20二酸。
如本文所用術語「鍵」係指共價鍵。當連接子元件Z1-Z3被定義為一個鍵，其相當於所述連接子元件不存在的情形。本文以下指示Z1-Z3任一者為一個鍵，也可以讀作Z1-Z3任一者不存在，這樣前一個Z元件共價地連接至下一個不是"鍵"的Z元件（或不存在）。
在一些實施例中，連接子元件Z1-Z3個別地選自能形成醯胺鍵之化學部分，包含類胺基酸部分，諸如Glu、γGlu（也稱為伽馬Glu或gGlu，且由*-NH-CH-(COOH)-CH 2-CH 2-CO-*)定義）、ε-Lys（也稱為依普西隆Lys或eLys，且由*-NH-(CH 2) 4-CH(NH 2)-CO-*)定義）、Ser、Ala、Thr、Ado、Aeep及Aeeep及如下所描述的進一步部分。
在一實施例中，Z1係選自γGlu、Glu或一個鍵。
在一實施例中，Z1為γGlu。
在一實施例中，Z2及Z3係彼此獨立地選自Glu、ε-Lys、γGlu、Gly、Ser、Ala、Thr、Ado、Aeep、Aeeep及一個鍵。
Glu、Gly、Ser、Ala、Thr為本領域公知的胺基酸殘基。
ε-Lys的定義為化學式 2：*-NH-(CH 2) 4-CH(NH 2)-CO-*，其亦可描述為 化學式2b：
Figure 02_image003
。
γGlu的定義為化學式 3：*-NH-CH(COOH)-(CH 2) 2-CO-*，其亦可描述為 化學式3b：
Figure 02_image005
。
Ado的定義為化學式 4：*‑NH-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-CH 2-CO-*，其也可被稱為8-胺基-3,6-二氧雜辛酸且其亦可描述為 化學式4b：
Figure 02_image007
。
Aeep的定義為化學式 5：*NH-CH 2CH 2OCH 2CH 2OCH 2CH 2CO*，其亦可描述為 化學式5b：
Figure 02_image009
。
Aeeep的定義為化學式 6：*NH-CH 2CH 2OCH 2CH 2OCH 2CH 2OCH 2CH 2CO*，其亦可描述為 化學式6b：
Figure 02_image011
。
在一實施例中，Z2及Z3係彼此獨立地選自Glu、ε-Lys、γGlu、Gly、Ala、Ado、Aeep、Aeeep及一個鍵。
在一實施例中，Z2及Z3係彼此獨立地選自Glu、ε-Lys、γGlu、Gly、Ala、Ado及一個鍵。
在一實施例中，Z2及Z3係彼此獨立地選自Glu、ε-Lys、γGlu、Gly、Ado及一個鍵。
在一實施例中，Z2及Z3係彼此獨立地選自ε-Lys、γGlu、Gly、Ado及一個鍵。
在一實施例中，Z2及Z3係彼此獨立地選自ε-Lys、γGlu、Ado及一個鍵。
在一實施例中，Z2及Z3為ε-Lys或Ado。
在一實施例中，Z2及Z3為Ado。
在一實施例中，Z2及Z3為ε-Lys。
在一實施例中，取代基係選自以下所定義的取代基A、B、C、D及E。
在一實施例中，取代基係選自如下所定義的取代基A、B及C。
取代基# Prot Z1 Z2 Z3
A C18二酸 γGlu Ado Ado
B C18二酸 γGlu εLys εLys
C C20二酸 γGlu εLys εLys
D C16二酸 γGlu Ado Ado
E C16二酸 γGlu εLys εLys
在一些實施例中，取代基係通過醯化作用共價地附著至共促效劑的離胺酸殘基，即通過在取代基之羧酸基團及離胺酸殘基之ε-胺基基團之間形成醯胺鍵。
在一實施例中，取代基係通過醯化作用共價地附著至肽骨架位置16的離胺酸殘基，即通過在取代基之羧酸基團及離胺酸殘基之ε-胺基基團之間形成醯胺鍵。
在一實施例中，取代基係通過醯化作用共價地附著至肽骨架位置33的離胺酸殘基，即通過在取代基之羧酸基團及離胺酸殘基之ε-胺基基團之間形成醯胺鍵。
共促效劑可能以不同立體異構形式存在，其具有相同分子式及鍵合原子序列，但僅有其原子在空間中的三維定向不同。實驗部分表示了示例的共促效劑的立體異構性，在名稱和結構上使用標準命名法。除非另有說明，本發明涉及所體現的衍生物之所有立體異構形式。 功能性受體活化活性
如本文所述的GLP-1/GIP受體促效劑的功能性活性可如本文實施例2中所述於活體外測試。
術語「最大有效濃度的一半」(EC 50)通常是指藉由參考劑量反應曲線會引發在基線和最大值之間一半反應之濃度。EC 50用於作為化合物效力的測量值，代表觀察到其最大作用的50%時之濃度。
化合物之活體外效力可能因此如本文所述判定並判定EC 50。EC 50值越低，效力越好。
為了表徵這種化合物，可進一步考慮與每個受體之自然荷爾蒙有關的活體外效力。
活體內效力可，例如在表達適當的GLP-1及/或GIP受體之含有膜的培養基及/或在表達適當的GLP-1及/或GIP受體之含有整個細胞的測定法中判定。
舉例來說，人類GLP-1及/或GIP受體的功能性反應可在報導基因測定法中測量，例如在穩定轉染之BHK細胞株中，其表達人類GLP-1及/或GIP受體並且包含與啟動子偶聯的cAMP反應元件(CRE)的DNA及螢火蟲螢光素酶（CRE螢光素酶）的基因。當活化GLP-1及/或GIP受體製造cAMP時，這會導致表達螢光素酶。螢光素酶可通過添加螢光素來判定，其被酶轉化爲氧化螢光素並製造生物性冷光，其係作爲活體外效力的報導者進行測量。這類測定的一個實例係描述於本文所述的實例2中。由於化合物可包括被設計用來結合白蛋白的取代基，同樣重要的是需注意受體活性會受到血清白蛋白(HSA)存在或不存在於測定培養基中而影響。與在HSA不存在時的EC 50相比，在HSA存在時會降低化合物效力，表明EC 50上升，這化合物與HSA的相互作用，並預測 活體內延長的作用時間。
在一實施例中，化合物具有強力的活體外效力以活化人類GLP-1及GIP受體。
在一實施例中，其中如實例2所描述，當在沒有HSA的CRE螢光素酶報導測定法中測量時，，化合物可於活體外活化人類GLP-1及GIP受體並且EC 50少於20 pM。
在一實施例中，化合物在人類GLP-1及GIP受體上具有活體外效力，其使用實例2中與EC 50等於或低於100 pM、優選為低於50 pM或更優選為低於20 pM的相對應方法來判定。
在一實施例中，人類GLP-1及GIP受體測定法的EC 50皆為1-25 pM，諸如1-20 pM、諸如1-15 pM或諸如1-10 pM。 藥物代謝動力學特性
共促效劑化合物的藥物代謝動力學特性可進一步在 活體內通過藥物代謝動力學(PK)研究測定。動物模型如小鼠、大鼠、猴子、犬或豬可用於進行此表徵。
在此類研究中，動物通常投與單一劑量之藥物，以靜脈內、或皮下(s.c.)、或口服(p.o.)相關的配方。在給予劑量後於預定的時間點抽取血液樣本，並利用相關的定量測定法分析樣本中的藥物濃度。基於這些測量，研究中繪製了化合物的時間-血漿濃度輪廓，並對數據進行所謂非隔室藥物代謝動力學分析。一個重要的參數是終末半衰期，因爲較長的半衰期表明以較低頻率投與化合物是可能的。 活體內的終末半衰期(t½)可使用適當的模型來測量，諸如如實例3中所述在迷你豬中靜脈投與後；或如實例4中所述在犬隻中口服投與後。
在一實施例中，終末半衰期為迷你豬在靜脈投與後 活體內的半衰期(t½)，如本文實例3所述。
在一實施例中，在迷你豬中的終末半衰期為至少24小時，諸如至少30小時，或諸如至少40小時。
在一實施例中，終末半衰期為犬隻在口服投與後 活體內的半衰期(t½)，如本文實例4所述。
在一實施例中，在犬隻中的終末半衰期為至少24小時，諸如至少40小時，或諸如至少50小時。 醫藥學上可接受的鹽類
在一些實施例中，如本文所述的共促效劑係醫藥學上可接受的鹽類形式。鹽類係例如鹼及酸之間化學反應形成，例如：2NH 3+ H 2SO 4→ (NH 4) 2SO 4。鹽類可為鹼性鹽、酸性鹽或其兩者皆非（即中性鹽）。鹼性鹽製造氫氧化物離子及酸性鹽在水中水合氫離子。共促效劑的鹽類可通過分別在陰離子或陰離子基團之間加進陽離子或陰離子而形成。這些基團可位於肽及/或衍生物的取代基中。陰離子基團的非限制性實例包含任何在取代基與肽中的自由羧酸基團，如果有的話。如果存在，肽可包含在C端的自由羧酸基團與內酸性胺基酸殘基的自由羧酸基團，諸如Asp及Glu。
陽離子基團的非限制性實例包含任何在取代基與肽中的自由胺基基團，如果有的話。如果存在，肽可包含在N端的自由胺基基團與內鹼性胺基酸殘基的自由咪唑或胺基基團，諸如His、Arg及Lys。
在特定的實施例中，肽或衍生物為醫藥學上可接受的鹽類形式。 製造過程
共促效劑可例如由經典的肽合成製造，例如使用t-Boc或Fmoc化學或其他已建立技術之固相肽合成，參見例如Greene及Wuts，「有機合成中的保護性基團」，John Wiley & Sons，1999；Florencio Zaragoza Dörwald，「固相上的有機合成」，Wiley-VCH Verlag GmbH，2000；及「Fmoc固相肽合成」，由W.C. Chan及P.D. White編輯，牛津大學出版社，2000。
或者，在允許肽表達的情況下，化合物可由重組方法製造，例如藉由在適當的營養培養基中培養含有編碼肽序列且能表達肽之DNA序列的宿主細胞。適用於表現這些肽之宿主細胞的非限制性實例為：大腸桿菌、啤酒酵母菌和哺乳動物BHK或CHO細胞株。
包含非自然胺基酸及/或共價附著之取代基的共促效劑可如實驗部分中所描述來製造。
製備許多共促效劑的方法之特異性實例已包含在實驗部分內。
本發明進一步的態樣涉及一種製備本文所述的肽的方法。
本發明進一步的態樣涉及一種製備如本文所述之GLP-1/GIP共促效劑的方法。
在一實施例中，如本文所述製備化合物的方法包含固相肽合成的步驟。取代基可作為固相肽合成的一部分依序構建或分別製造並在肽合成後通過離胺酸殘基附著。
在一實施例中，化合物通過兩步驟過程製造，兩個肽片段在取代基附着至肽片段之一者上方後連接起來。 醫藥組成物
在進一步的態樣中，本發明涉及一種包含如本文所述之GLP-1/GIP受體共促效劑的醫藥組成物。組成物包含化合物或其醫藥學上可接受的鹽類，且視情況可製備如本領域已知的一或多種醫藥學上可接受的賦形劑。
術語「賦形劑」廣泛地指除活性治療成分以外的任何組分。賦形劑可為惰性物質、非活性物質及/或非醫藥活性物質。該賦形劑可用於多種目的，例如，作為載體、載劑、填充物、黏合劑、潤滑劑、流動劑、崩解劑、流動控制劑、結晶抑制劑、增溶劑、穩定劑、著色劑、調味劑、界面活性劑、乳化劑或其組合及/或改善投與及/或改善活性物質的吸收。所使用之每一賦形劑的量可在本領域習知範圍內變化。可用於配製口服劑型之技術及賦形劑描述於《醫藥賦形劑手冊》（例如第8版，Sheskey等人編輯，英國皇家醫藥學會之出版部門，美國醫藥協會及醫藥出版社(2017)，及任何之後的編輯版本）；及《雷明頓：藥劑學之科學及實踐》（例如第22版，Remington及Allen編輯，醫藥出版社(2013)，及任何之後的編輯版本）中。
在一實施例中，醫藥組成物可能為固態劑型，例如冷凍乾燥或噴霧乾燥組成物，其可原狀使用，或在醫生或病人使用前在其中加入溶劑及/或稀釋劑。在進一步的實施例中，醫藥組成物可以為固態劑型，其由活性成份、 N-[8 -(2 -羥苯甲醯基 )胺基]辛酸之鹽類及一或多種進一步的本領域熟知的賦形劑組成，例如使用任何一或多種如WO 2012/080471、WO 2013/189988或WO 2019/149880中所述的劑型。
或者，醫藥組成物為液體劑型，諸如水性劑型。適用於注射的液體組成物可使用醫藥學產業中習知技術來製備，其涉及在適當時機將成分溶解及混合，以給出所期望的最終產品。因此，根據步驟，如本文所述的GLP-1/GIP共促效劑在適當之pH下溶於適當的緩衝液中。組成物可滅菌，舉例來說，藉由滅菌過濾。 醫藥適應症
本發明進一步的態樣涉及本文所述的GLP-1/GIP受體共促效劑化合物，其係用作為藥物。
在一實施例中，本文所述的化合物係用於以下醫學性治療： (i)    預防及/或治療所有形式之糖尿病，諸如高血糖症、第二型糖尿病、葡萄糖耐受不良、第一型糖尿病、非胰島素依賴型糖尿病、MODY（年輕人成年型糖尿病）、妊娠糖尿病及/或用於降低HbA1C； (ii)   延遲或預防糖尿病疾病的進展，諸如第二型糖尿病的進展、延緩葡萄糖耐受不良(IGT)進展為胰島素必需型第二型糖尿病、延遲或預防胰島素抗性、及/或延遲非胰島素必需型第二型糖尿病進展為胰島素必需型第二型糖尿病； (iii)  預防及/或治療飲食失調，諸如肥胖症，例如藉由減少食物攝取、減輕體重、抑制食慾、誘發飽腹感；治療或預防暴食症、神經性貪食症及/或因投與抗精神性藥物或類固醇引起的肥胖症；減少胃運動；延遲胃排空；增加身體運動；及/或預防及/或治療肥胖症之共病，諸如骨關節炎及/或小便失禁； (iv)  成功減輕體重後維持體重（藥物引發或通過飲食及運動）–即預防體重成功減輕體重後體重增加。 (v)   預防及/或治療肝疾病，諸如肝脂肪變性、非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)、非酒精性脂肪肝炎(NASH)、肝臟發炎或脂肪肝。
在一實施例中，化合物係用於預防及/或治療糖尿病及/或肥胖症的方法中。
在一實施例中，化合物係用於治療糖尿病及/或肥胖症的方法中。
在一實施例中，化合物係用於治療或預防第二型糖尿病的方法中。
在一實施例中，化合物係用於治療第二型糖尿病的方法中。
在一實施例中，化合物係用於治療或預防肥胖症的方法中。
在一實施例中，化合物係用於治療肥胖症的方法中。
在一實施例中，化合物係用於體重控制的方法中。在一實施例中，化合物係用於降低食慾的方法中。在一實施例中，化合物係用於降低食物攝取的方法中。
實施例1.     一種包含肽及取代基的化合物；其中該肽的胺基酸序列為 YX 2EGTX 6TSDYSX 12X 13LEX 16QAAX 20X 21FX 23X 24WLLX 28GX 30X 31X 32X 33X 34X 35X 36X 37X 38X 39(SEQ ID NO.: 47) 並具有可選的C端醯胺修飾，其中 X 2為Aib或A X 6為F或V X 12為I或Y X 13為Y、A、L或I X 16為K或E X 20為Q、R、E、H X 21為A或E X 23為I或V X 24為E、Q或N X 28為A或R X 30為G或不存在 X 31為P或不存在 X 32為E、S或不存在 X 33為S、K或不存在 X 34為G或不存在 X 35為A或不存在 X 36為P或不存在 X 37為P或不存在 X 38為P或不存在 X 39為S或不存在； 以及其中該取代基係通過在位置16或33的離胺酸(K)附著於該肽； 或其醫藥學上可接受的鹽類。 2.     如實施例1所述的化合物，包含肽及取代基；其中該肽的胺基酸序列為 YX 2EGTX 6TSDYSX 12X 13LEX 16QAAX 20X 21FX 23X 24WLLX 28GGPX 32X 33X 34X 35X 36X 37X 38X 39(SEQ ID NO.: 36) 並具有可選的C端醯胺修飾，其中 X 2為Aib或A X 6為F或V X 12為I或Y X 13為Y、A、L或I X 16為K或E X 20為Q、R、E、H X 21為A或E X 23為I或V X 24為E、Q或N X 28為A或R X 32為E、S或不存在 X 33為S、K或不存在 X 34為G或不存在 X 35為A或不存在 X 36為P或不存在 X 37為P或不存在 X 38為P或不存在 X 39為S或不存在； 以及其中該取代基係通過在位置16或33的離胺酸(K)附著於該肽； 或其醫藥學上可接受的鹽類。 3.     如實施例1中所述的化合物，其中X 36、X 37、X 38及X 39不存在。 4.     如實施例1中所述的化合物，其中X 34、X 35、X 36、X 37、X 38及X 39不存在。 5.     如實施例1中所述的化合物，其中X 32、X 33、X 34、X 35、X 36、X 37、X 38及X 39不存在。 6.     如實施例1中所述的化合物，其中X 30、X 31、X 32、X 33、X 34、X 35、X 36、X 37、X 38及X 39不存在。 7.     如實施例1至6中任一項所述的化合物，其中該肽具有可選的C端醯胺修飾。 8.     如前述實施例1、2或7中任一者所述的化合物，其中X 32X 33X 34X 35係選自由以下組成之群：SSGA、ESGA及SKGA。 9.     如前述實施例1、2或7中任一者所述的化合物，其中X 32X 33X 34X 35SSGA。 10.   如前述實施例1、2或7中任一者所述的化合物，其中X 32X 33X 34X 35為ESGA。 11.   如前述實施例1、2或7中任一者所述的化合物，其中X 32X 33X 34X 35為SKGA。 12.   如實施例1所述的化合物，其中該肽的胺基酸序列為 YX 2EGTX 6TSDYSX 12X 13LEX 16QAAX 20X 21FX 23X 24WLLX 28GGPSSGAPPPS (SEQ ID NO.: 37) 其中 X 2為Aib或A X 6為F或V X 12為I或Y X 13為Y、A、L或I X 16為K或E X 20為Q、R、E、H X 21為A或E X 23為I或V X 24為E、Q或N X 28為A或R。 13.   如實施例1所述的化合物，其中該肽的胺基酸序列為 YX 2EGTX 6TSDYSX 12X 13LEX 16QAAX 20X 21FX 23X 24WLLX 28GGPESGAPPPS (SEQ ID NO.: 38) 其中 X 2為Aib或A X 6為F或V X 12為I或Y X 13為Y、A、L或I X 16為K或E X 20為Q、R、E、H X 21為A或E X 23為I或V X 24為E、Q或N X 28為A或R。 14.   如實施例1所述的化合物，其中該肽的胺基酸序列為 YX 2EGTX 6TSDYSX 12X 13LEX 16QAAX 20X 21FX 23X 24WLLX 28GGPSKGAPPPS (SEQ ID NO.: 39) 其中 X 2為Aib或A X 6為F或V X 12為I或Y X 13為Y、A、L或I X 16為K或E X 20為Q、R、E、H X 21為A或E X 23為I或V X 24為E、Q或N X 28為A或R。 15.   如前述實施例中任一者所述的化合物，其中X 13LEX 16QAAX 20X 21FX 23X 24係選自由以下組成之群：LLEKQAAREFIN、LLEKQAAREFIE、LLEKQAAQEFIE及LLEEQAAREFIE。 16.   如實施例1所述的化合物，其中該肽的胺基酸序列係SEQ ID NO.: 1-27或33-35中任一者。 17.   如實施例16所述的化合物，其中該肽具有可選的C端醯胺修飾。 18.   如前述實施例中任一者所述的化合物，其中如實例2所描述，當在沒有HSA的CRE螢光素酶報導測定法中測量時，化合物於活體外活化人類GLP-1及GIP受體並且EC 50少於20 pM。 19.   如前述實施例中任一者所述的化合物，其中在迷你豬中該化合物具有至少35小時的半衰期。 20.   如前述實施例中任一者所述的化合物，其中取代基係通過16Lys附著。 21.   如前述實施例中任一者所述的化合物，其中取代基係通過33Lys附著。 22.   如前述實施例中任一者所述的化合物，其中取代基包含至少一個延長體。 23.   如實施例22所述的化合物，其中該延長體為脂肪酸基團。 24.   如實施例23所述的化合物，其中該延長體為化學式 1: HOOC-(CH 2) n-CO-所定義的二酸，其中n為8-20數量範圍的整數，諸如n=14、16或18。 25.   如實施例23所述的化合物，其中該延長體為化學式 1: HOOC-(CH 2) n-CO-所定義的二酸，其中n為8-20數量範圍的整數，諸如n=16或18。 26.   如前述實施例中任一者所述的化合物，其中取代基包含至少一個連接子元件。 27.   如實施例26所述的化合物，其中取代基包含至多三個連接子元件。 28.   如實施例27所述的化合物，其中取代基包含至多三個連接子元件，稱為-Z1-Z2-Z3-，其中–Z1–與該延長體連接以及–Z3–與肽連接。 29.   如前述實施例中任一者所述的化合物，其中取代基為： Prot-Z1-Z2-Z3- 其中 Prot為C16-C20二酸 Z1為γGlu或鍵 Z2為εLys、γGlu或Ado及 Z3為εLys或Ado。 30.   如實施例29所述的化合物，其中–Z1–為-γGlu–。 31.   如實施例29或30所述的化合物，其中–Z2–Z3–及為-Ado-Ado–。 32.   如實施例29、30或31所述的化合物，其中–Z2–Z3–及為-εLys-εLys–。 33.   如實施例1至17中任一項所述的化合物，其中該取代基係選自由以下所組成之群： A：
Figure 02_image013
， B：
Figure 02_image015
及 C：
Figure 02_image017
。 34.   如實施例1至17中任一項所述的化合物，其中該取代基係選自由以下所組成之群： A：
Figure 02_image019
， B：
Figure 02_image021
, C：
Figure 02_image023
， D：
Figure 02_image025
， 及 E：
Figure 02_image027
。 35.   如實施例1至17中任一者所述的化合物，其中取代基通過離胺酸(K)的ε-胺基基團附著於肽。 36.   如實施例1所述的化合物，其中該化合物係選自由以下所組成之群：
   化合物編號 1SEQ ID NO：1 取代基：C
Figure 02_image029
   化合物編號 2SEQ ID NO：2 取代基：C
Figure 02_image031
   化合物編號 3SEQ ID NO：2 取代基：B
Figure 02_image033
   化合物編號 4SEQ ID NO：3 取代基：B
Figure 02_image035
   化合物編號 5SEQ ID NO：3 取代基：B
Figure 02_image037
   化合物編號 6SEQ ID NO：4 取代基：B
Figure 02_image039
   化合物編號 7SEQ ID NO：4 取代基：A
Figure 02_image041
   化合物編號 8SEQ ID NO：5 取代基：B
Figure 02_image043
   化合物編號 9SEQ ID NO：6 取代基：B
Figure 02_image045
   化合物編號 10SEQ ID NO：6 取代基：A
Figure 02_image047
   化合物編號 11SEQ ID NO：5 取代基：B
Figure 02_image049
   化合物編號 12SEQ ID NO：7 取代基：B
Figure 02_image051
   化合物編號 13SEQ ID NO：8 取代基：B
Figure 02_image053
   化合物編號 14SEQ ID NO：9 取代基：B
Figure 02_image055
   化合物編號 15SEQ ID NO：10 取代基：B
Figure 02_image057
   化合物編號 16SEQ ID NO：5 取代基：C
Figure 02_image059
   化合物編號 17SEQ ID NO：11 取代基：B
Figure 02_image061
   化合物編號 18SEQ ID NO：12 取代基：B
Figure 02_image063
   化合物編號 19SEQ ID NO：13 取代基：B
Figure 02_image065
   化合物編號 20SEQ ID NO：14 取代基：B
Figure 02_image067
   化合物編號 21SEQ ID NO：15 取代基：B
Figure 02_image069
   化合物編號 22SEQ ID NO：16 取代基：B
Figure 02_image071
   化合物編號 23SEQ ID NO：17 取代基：B
Figure 02_image073
   化合物編號 24SEQ ID NO：18 取代基：B
Figure 02_image075
   化合物編號 25SEQ ID NO：19 取代基：B
Figure 02_image077
   化合物編號 26SEQ ID NO：20 取代基：B
Figure 02_image079
   化合物編號 27SEQ ID NO：21 取代基：B
Figure 02_image081
   化合物編號 28SEQ ID NO：22 取代基：B
Figure 02_image083
   化合物編號 29SEQ ID NO：23 取代基：B
Figure 02_image085
   化合物編號 30SEQ ID NO：24 取代基：B
Figure 02_image087
   化合物編號 31SEQ ID NO：25 取代基：B
Figure 02_image089
   化合物編號 32SEQ ID NO：25 取代基：A
Figure 02_image091
化合物編號 33SEQ ID NO：26 取代基：B
Figure 02_image093
   化合物編號 34SEQ ID NO：27 取代基：B
Figure 02_image095
   化合物編號 35SEQ ID NO：10 取代基：A
Figure 02_image097
   化合物編號 36SEQ ID NO：27 取代基：A
Figure 02_image099
   化合物編號 42SEQ ID NO：33 取代基：B
Figure 02_image101
   化合物編號 43SEQ ID NO：34 取代基：B
Figure 02_image103
   化合物編號 44SEQ ID NO：35 取代基：B
Figure 02_image105
化合物編號 45SEQ ID NO：34 取代基：A
Figure 02_image107
化合物編號 46SEQ ID NO：34 取代基：E
Figure 02_image109
化合物編號 47SEQ ID NO：34 取代基：D
Figure 02_image111
37.   如實施例1所述的化合物，其中該化合物係選自由以下所組成之群：
化合物編號 15SEQ ID NO：10 取代基：B
Figure 02_image113
化合物編號 31SEQ ID NO：25 取代基：B
Figure 02_image115
化合物編號 32SEQ ID NO：25 取代基：A
Figure 02_image117
化合物編號 28SEQ ID NO：22 取代基：B
Figure 02_image119
化合物編號 29SEQ ID NO：23 取代基：B
Figure 02_image121
化合物編號 43SEQ ID NO：34 取代基：B
Figure 02_image123
化合物編號 46SEQ ID NO：34 取代基：E
Figure 02_image125
化合物編號 47SEQ ID NO：34 取代基：D
Figure 02_image127
38.   如實施例1所述的化合物，其中該化合物係選自由以下所組成之群：
化合物編號 15SEQ ID NO：10 取代基：B
Figure 02_image129
化合物編號 31SEQ ID NO：25 取代基：B
Figure 02_image131
化合物編號 32SEQ ID NO：25 取代基：A
Figure 02_image133
化合物編號 28SEQ ID NO：22 取代基：B
Figure 02_image135
化合物編號 29SEQ ID NO：23 取代基：B
Figure 02_image137
化合物編號 46SEQ ID NO：34 取代基：E
Figure 02_image139
化合物編號 47SEQ ID NO：34 取代基：D
Figure 02_image141
39.   如實施例1所述的化合物，其中該化合物為：
化合物編號 43SEQ ID NO：34 取代基：B
Figure 02_image143
化合物編號 46SEQ ID NO：34 取代基：E
Figure 02_image144
化合物編號 47SEQ ID NO：34 取代基：D
Figure 02_image145
40.   如實施例1所述的化合物，其中該化合物為：
化合物編號 31SEQ ID NO：25 取代基：B
Figure 02_image147
41.   一種如前述實施例中任一者所述的化合物，其係用作為藥物。 42.   一種包含如前述實施例1至40中任一項所述的醫藥組成物。 43.   如實施例42中所述的組成物，其中所述組成物為水性液體。 44.   如實施例42中所述的組成物，，其中所述組成物為固體組成物。 45.   一種如實施例42至44中任一項所述的醫藥組成物，其係用於預防糖尿病及/或肥胖症。 46.   一種如實施例42至44中任一項所述的醫藥組成物，其係用於預防及/或治療肝疾病（諸如肝脂肪變性、非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)、非酒精性脂肪肝炎(NASH)、肝臟發炎及/或脂肪肝）。 47.   一種用於預防及/或治療糖尿病及/或肥胖症的方法，其包含向患者投與醫藥活性量之如實施例1至40中任一項所述的化合物。 48.   一種用於預防及/或治療肝疾病（諸如肝脂肪變性、非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)、非酒精性脂肪肝炎(NASH)、肝臟發炎及/或脂肪肝）的方法，其包含向患者投與醫藥活性量之如實施例1至40中任一項所述的化合物。 49.   一種肽，其中該肽的胺基酸序列為 YX 2EGTX 6TSDYSX 12X 13LEX 16QAAX 20X 21FX 23X 24WLLX 28GX 30X 31X 32X 33X 34X 35X 36X 37X 38X 39(SEQ ID NO.: 47) 並具有可選的C端醯胺修飾， 其中 X 2為Aib或A X 6為F或V X 12為I或Y X 13為Y、A、L或I X 16為K或E X 20為Q、R、E、H X 21為A或E X 23為I或V X 24為E、Q或N X 28為A或R X 30為G或不存在 X 31為P或不存在 X 32為E、S或不存在 X 33為S、K或不存在 X 34為G或不存在 X 35為A或不存在 X 36為P或不存在 X 37為P或不存在 X 38為P或不存在 X 39為S或不存在。 50.   一種肽，其中該肽的胺基酸序列為 YX 2EGTX 6TSDYSX 12X 13LEX 16QAAX 20X 21FX 23X 24WLLX 28GGPX 32X 33X 34X 35X 36X 37X 38X 39(SEQ ID NO.: 36) 並具有可選的C端醯胺修飾， 其中 X 2為Aib或A X 6為F或V X 12為I或Y X 13為Y、A、L或I X 16為K或E X 20為Q、R、E、H X 21為A或E X 23為I或V X 24為E、Q或N X 28為A或R X 32為E、S或不存在 X 33為S、K或不存在 X 34為G或不存在 X 35為A或不存在 X 36為P或不存在 X 37為P或不存在 X 38為P或不存在 X 39為S或不存在。 51.   如實施例49所述的肽，其中X 36、X 37、X 38及X 39不存在。 52.   如實施例49所述的肽，其中X 34、X 35、X 36、X 37、X 38及X 39不存在。 53.   如實施例49所述的肽，其中X 32、X 33、X 34、X 35、X 36、X 37、X 38及X 39不存在。 54.   如實施例49所述的肽，其中X 30、X 31、X 32、X 33、X 34、X 35、X 36、X 37、X 38及X 39不存在。 55.   如實施例49或50所述的肽，X 32X 33X 34X 35係選自以下群組：SSGA、ESGA及SKGA。 56.   如實施例55所述的肽，其中X 32X 33X 34X 35SSGA。 57.   如實施例55所述的肽，其中X 32X 33X 34X 35為ESGA。 58.   如實施例55所述的肽，其中X 32X 33X 34X 35為SKGA。 59.   如實施例47至58中任一項所述的肽，其中該肽具有可選的C端醯胺修飾。 60.   如實施例49所述的肽，其中該肽的胺基酸序列為 YX 2EGTX 6TSDYSX 12X 13LEX 16QAAX 20X 21FX 23X 24WLLX 28GGPSSGAPPPS (SEQ ID NO. : 37) 其中 X 2為Aib或A X 6為F或V X 12為I或Y X 13為Y、A、L或I X 16為K或E X 20為Q、R、E、H X 21為A或E X 23為I或V X 24為E、Q或N X 28為A或R。 61.   如實施例48所述的肽，其中該肽的胺基酸序列為 YX 2EGTX 6TSDYSX 12X 13LEX 16QAAX 20X 21FX 23X 24WLLX 28GGPESGAPPPS (SEQ ID NO.: 38) 其中 X 2為Aib或A X 6為F或V X 12為I或Y X 13為Y、A、L或I X 16為K或E X 20為Q、R、E、H X 21為A或E X 23為I或V X 24為E、Q或N X 28為A或R。 62.   如實施例49所述的肽，其中該肽的胺基酸序列為 YX 2EGTX 6TSDYSX 12X 13LEX 16QAAX 20X 21FX 23X 24WLLX 28GGPSKGAPPPS (SEQ ID NO.: 39) 其中 X 2為Aib或A X 6為F或V X 12為I或Y X 13為Y、A、L或I X 16為K或E X 20為Q、R、E、H X 21為A或E X 23為I或V X 24為E、Q或N X 28為A或R。 63.   如實施例49所述的肽，其中該肽的胺基酸序列係SEQ ID NO.: 1-27或33-35中任一者。 64.   如實施例63所述的肽，其中該肽具有可選的C端醯胺修飾。 65.   如前述實施例49至64中任一者所述的肽，其中X 13LEX 16QAAX 20X 21FX 23X 24係選自由以下組成之群：LLEKQAAREFIN、LLEKQAAREFIE、LLEKQAAQEFIE及LLEEQAAREFIE。 66.   如前述實施例49至64中任一者所述的肽，其中如實例2所描述，當在沒有HSA的CRE螢光素酶報導測定法中測量時，化合物於活體外活化人類GLP-1及GIP受體並且EC 50少於20 pM。 67.   如前述實施例49至64中任一者所述的肽，其中X 16為K。 68.   如前述實施例49至64中任一者所述的肽，其中X 33為K。 69.   如實施例49所述的肽，其中該肽的胺基酸序列係SEQ ID NO.: 15、28、29、31、32或43中任一者。 70.   如實施例49所述的肽，其中該肽的胺基酸序列為SEQ ID NO.: 31。 71.   一種製備如實施例1至40中任一者所述的化合物的方法。 72.   一種製備如實施例49至64中任一者所述的肽的方法。 73.   一種製備如實施例49至70中任一者所述的肽的方法。 方法及實例 縮寫列表
以下縮寫按字母順序在以下使用： Ac：乙醯基 ADO（又稱為OEG）：8-胺基-3,6-二氧雜辛酸 Aib：α-胺異丁酸 API：活性藥物成分 AUC：曲線下面積 BG：血液葡萄糖 BHK：幼倉鼠腎 Boc：叔丁氧基羰基 BW：體重 CAS：化學文摘社 Cl-HOBt：6-氯-1-羥基苯並三氮唑 DCM：二氯甲烷 DIC：二異丙基碳化二亞胺 DIPEA： N,N-二異丙基乙基胺 DMEM：達爾伯克氏必需基本培養基 DPBS：杜氏磷酸緩衝鹽溶液 EDTA：乙二胺四乙酸 ELISA：酵素免疫吸附分析法 equiv：莫耳當量 FBS：胎牛血清 Fmoc：9-芴基甲氧基羰基 GIP：葡萄糖依賴型胰島素釋放胜肽 GIPR：葡萄糖依賴型胰島素釋放胜肽受體 GLP-1：升糖素類似胜肽1 GLP-1R：升糖素類似胜肽1受體 h：小時 HEPES：4-(2-羥乙基)-1-哌嗪乙磺酸 HFIP：1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙醇或六氟異丙醇 HPLC：高效液相層析法 HSA：人類血清白蛋白 i.p.：腹膜內 IPGTT：     腹膜內葡萄糖耐受性測試 i.v.：靜脈內 LCMS：液相層析質譜 LYD：藍瑞斯約克夏杜洛克 MeCN：乙腈 MeOH：甲醇 mM：毫莫耳 mmol：毫莫耳 min：分鐘 Mtt：4-甲基三苯甲基 MW：分子量 nM：納莫耳 NMP：1-甲基吡咯烷-2-酮 OEG：8-胺基-3,6-二氧雜辛酸（又稱為Ado） OtBu：三級丁酯 Oxyma Pure®：氰基-羥基亞胺基-乙酸乙酯 Pbf：2,2,4,6,7-五甲基二氫苯并呋喃-5-磺醯基 PBS：磷酸鹽緩衝鹽溶液 PD：藥物效應動力學 PK：藥物代謝動力學 pM：皮莫耳 RP：逆相 RP-HPLC：逆相高效液相層析法 rpm：每分鐘轉數 RT：室溫 Rt：保留時間 s.c.：皮下的 SD：標準差 SEC-HPLC：尺寸排除高效液相層析法 SEM：平均值標準差 SNAC：鈉 N-[8 -(2 -羥苯甲醯基 )胺基]辛酸鹽 SPPS：固相肽合成 tBu：三級丁基 TFA：三氟乙酸 TIS：三異丙基矽烷 Trt：三苯甲基或三苯甲基 Trx：傳明酸 一般製備方法
下文將描述固相肽合成方法（SPPS方法，包括胺基酸去保護方法、從樹脂中裂解肽的方法及其純化）與檢測和表徵所產生的肽的方法（LCMS方法）。
用於製備C-末端肽醯胺的樹脂為H-Rink Amide-ChemMatrix樹脂（裝載例如0.5 mmol/g）。除非另特別說明，標準建議使用Fmoc保護胺基酸衍生物：Fmoc-Ala-OH, Fmoc-Arg(Pbf)-OH, Fmoc-Asn(Trt)-OH, Fmoc-Asp(OtBu)-OH, Fmoc-Cys(Trt)-OH, Fmoc-Gln(Trt)-OH, Fmoc-Glu(OtBu)-OH, Fmoc-Gly-OH, Fmoc-His(Trt)-OH, Fmoc-Ile-OH, Fmoc-Leu-OH, Fmoc-Lys(Boc)-OH, Fmoc-Met-OH, Fmoc-Phe-OH, Fmoc-Pro-OH, Fmoc-Ser(tBu)-OH, Fmoc-Thr(tBu)-OH, Fmoc-Trp(Boc)-OH, Fmoc-Tyr(tBu)-OH, Fmoc-Val-OH, Fmoc-Lys(Mtt)-OH, Fmoc-Aib-OH等由例如AAPPTEC、Anaspec、Bachem、ChemImpex、Iris Biotech、Midwest Biotech、Gyros Protein Technologies或Novabiochem所供應。若無其他說明，則使用自然的胺基酸L-形式。胺基酸N端在α-胺基基團處受Boc保護，使用預先安裝Boc基團之試劑（例如用於在N端具有Tyr的肽的Boc-Tyr(tBu)-OH）或藉由在肽的N端安裝胺基酸後將N端Fmoc保護性基團交換為Boc保護性基團。
在使用SPPS進行模塊化白蛋白結合部分附著的情況下，以下所使用之適當的受保護建構區塊，諸如但不限於Fmoc-8-胺基-3,6-二氧辛酸(Fmoc-Ado-OH)、Boc-Lys(Fmoc)-OH、Fmoc-Glu-OtBu、十六烷基二酸單叔丁酯、十八烷基二酸單叔丁酯、十九烷基二酸單叔丁酯、二十烷基二酸單叔丁酯、十四烷基二酸單叔丁酯或4-(9-羧基壬氧基)苯甲酸叔丁酯。下列陳述之所有操作在0.1-0.2 mmol的合成尺度範圍內進行。 1. 合成樹脂結合的受保護肽骨架 方法：SPPS_A
SPPS使用基於Fmoc化學在蛋白技術SymphonyX固相肽合成器上進行，其使用些微修改之製造商提供的協定。混合是通過使用氮氣偶爾起泡來實現的。使用以下步驟進行逐步裝配：1)在DMF中預膨脹樹脂；2)在DMF中使用20% (v/v)哌啶進行兩次每次10分鐘的Fmoc去保護處理；3)用DMF清洗以除去哌啶；4)通過在DMF中添加Fmoc-胺基酸（12當量）及Oxyma Pure®（12當量）作爲0.6 M溶液來偶聯Fmoc-胺基酸，接著在DMF中添加DIC（12當量）作爲1.2 M溶液，接著添加DMF以降低每個成分的最終濃度至0.3 M，然後混合0.5至4小時；4)用DMF清洗以除去多餘的試劑；5)在裝配完成時用DCM進行最後清洗。一些胺基酸（諸如但不限於那些繼發於空間上受體沉降之胺基酸（例如Aib））與延伸的反應時間（例如4小時）偶聯以確保反應完成。 方法：SPPS_B
根據在應用生物系統431A固相肽合成器上的Fmoc策略合成了受保護的肽基樹脂，其使用製造商提供的通用Fmoc協定。混合是通過渦漩及使用氮氣偶爾起泡來實現的。使用以下步驟進行逐步裝配：1)通過在Cl-HOBt（10當量）中溶解固態Fmoc-酸（10當量）作爲1M NMP溶液以活化Fmoc-胺基酸，接著添加DIC（10當量）作爲1M NMP溶液，接著同時混合至步驟2-3；2)在NMP中使用20% (v/v)哌啶進行一次3分鐘的Fmoc去保護處理且接著進行第二次處理15分鐘；3)用NMP清洗以除去哌啶；4)在樹脂中添加活化的Fmoc-胺基酸溶液然後混合45-90分鐘；4)用NMP清洗以除去多餘的試劑；5)在裝配完成時用DCM進行最後清洗。上方所列標準受保護胺基酸衍生物以預先稱重的匣供應（從例如中西部生物科技），以及非標準衍生物係以手動秤重。一些胺基酸（諸如但不限於那些繼發於空間上受體沉降之胺基酸（例如Aib））為「雙偶聯」以確保反應完成，意指在第一次偶聯（例如45分鐘）後樹脂乾涸，更多試劑被加入（Fmoc-胺基酸、DIC、Cl-HOBt），以及允許混合物再次反應（例如45分鐘）。 方法：SPPS_C
SPPS使用基於Fmoc化學在PreludeX固相肽合成器上進行，其使用些微修改之製造商提供的協定。混合是通過在350 rpm搖動及使用氮氣偶爾起泡來實現的。使用以下步驟進行逐步裝配：1)在DMF中預膨脹樹脂；2)在70 oC下於NMP中使用20% (v/v)哌啶進行一次3分鐘的Fmoc去保護處理；3)用DMF清洗以除去哌啶；4)通過在DMF中添加Fmoc-胺基酸（12當量）及Oxyma Pure®（12當量）作爲0.4 M溶液來偶連Fmoc-胺基酸，接著在DMF中添加DIC（12當量）作爲1.2 M溶液，然後在70 oC下混合5分鐘；4)用DMF清洗以除去多餘的試劑；5)在裝配完成時用DCM進行最後清洗。一些胺基酸（諸如但不限於那些繼發於空間上受體沉降之胺基酸（例如Aib））與延伸的反應時間（例如15分鐘）偶聯以確保反應完成。 2. 將取代基附著至樹脂結合的受保護肽骨架 方法：SC_A
通過在DCM中使用30% HFIP清洗樹脂兩次每次45分鐘，接著用DCM及DMF清洗，以去除N-ε-離胺酸保護Mtt保護基團。使用如方法SPPS_A所述的協定在蛋白技術SymphonyX固相肽合成器上進行醯化作用，該方法使用逐步添加建構區塊，諸如但不限於Boc-Lys(Fmoc)-OH、Fmoc-8-胺基-3,6-二氧雜辛酸、Fmoc-Glu-OtBu、十六烷基二酸單叔丁酯、十八烷基二酸單叔丁酯及二十烷基二酸單叔丁酯。 方法：SC_B
通過在DCM中使用30% HFIP清洗樹脂兩次每次45分鐘，接著用DCM及DMF清洗，以去除N-ε-離胺酸保護Mtt保護基團。使用如方法SPPS_B所述的協定在應用生物系統431A固相肽合成器上進行醯化作用，該方法使用逐步添加建構區塊，諸如但不限於Boc-Lys(Fmoc)-OH、Fmoc-8-胺基-3,6-二氧雜辛酸、Fmoc-Glu-OtBu、十六烷基二酸單叔丁酯、十八烷基二酸單叔丁酯及二十烷基二酸單叔丁酯。 方法：SC_C
通過在DCM中使用30% HFIP清洗樹脂兩次每次45分鐘，接著用DCM及DMF清洗，以去除N-ε-離胺酸保護Mtt保護基團。使用如方法SPPS_C所述的協定在蛋白技術PreludeX固相肽合成器上進行醯化作用，該方法使用逐步添加建構區塊，諸如但不限於Boc-Lys(Fmoc)-OH、Fmoc-8-胺基-3,6-二氧雜辛酸、Fmoc-Glu-OtBu、十六烷基二酸單叔丁酯、十八烷基二酸單叔丁酯及二十烷基二酸單叔丁酯。 3. 裂解樹脂結合的肽及純化： 方法：CP_A
完成側鏈合成後，肽基樹脂用DCM清洗並乾燥，然後用TFA/水/TIS(95:2.5:2.5 v/v/v)處理約2小時，接著用二乙醚沉澱。沉澱物用二乙醚清洗，溶解於適當的溶劑中（例如2:1 水/MeCN），並讓其待命直至所有不安定的加成物分解。純化通過逆相製備HPLC（沃特世2545二元梯度模塊、沃特世2489 UV/可見光檢測器、沃特世組份收集器III）在Phenomenex Luna C8(2)管柱（10 µM顆粒大小、100 Å孔洞大小、250 x 21.2 mm尺寸）上進行。在包含0.1% TFA的水中使用增加梯度之MeCN來完成分離雜質及洗滌產物。通過分析性LCMS檢查相關部分的一致性及純度。匯聚並冷凍乾燥包含純的所期望產物之部分以使肽TFA鹽用作爲白色固體。 4. 自 TFA 將鹽類交換為鈉鹽： 方法：SX_A
自方法CP_A所分離之冷凍乾燥肽在適當的水性緩衝液中溶解成5-20 mg/mL（例如4:1水/乙腈、0.2 M鈉醋酸鹽）並且必要時用1 M NaOH調整至pH 7-8以達到完全溶解度。含有肽的緩衝溶液以使用Sep-Pak C18匣(0.5-2 g)進行鹽類交換：該匣先用4柱體積的異丙醇平衡，然後用4柱體積的MeCN，然後再用8柱體積的水。將肽溶液應用於匣上，且重新應用溢流道以確保完整保持該肽。該匣用4柱體積的水清洗，然後再用10柱體積的緩衝溶液（例如pH 7.5），其包含諸如但不限於NaHCO 3、NaOAc或Na 2HPO 4。管柱用4柱體積的水清洗，及在水中用5-10柱體積的50-80%的MeCN洗滌肽。冷凍乾燥包含肽的溶析液以使肽鈉鹽用作爲白色固體。 檢測及表徵之一般方法 LCMS 方法：方法：LCMS_A
LCMS_A是在一個由安捷倫1260無窮系列HPLC系統及安捷倫技術6120四極MS組成的裝置上進行的。溶析液：A：在水中之0.05% TFA；B：在9:1的MeCN/水中之0.05% TFA。
該分析通過注射適當體積之樣品至以A和B的梯度洗滌的管柱上，在RT（管柱溫度37C）下進行。管柱：Phenomenex Kinetex C8，2.6 µm，100 Å，4.6 x 75 mm。梯度運行時間：在流速為1.0 mL/min下線性10-80% B超過10分鐘。檢測：二極管陣列檢測器設置爲214 nm。MS電離模式：API-ES，正極性。MS掃描質量範圍：500-2000 amu。報導了每個 m/z中最豐富的同位素。 方法：LCMS_B
LCMS_B是在一個由安捷倫1260無窮系列HPLC系統及安捷倫技術6120四極MS組成的裝置上進行的。溶析液：A：在水中之0.05% TFA；B：在9:1的MeCN/水中之0.05% TFA。
該分析通過注射適當體積之樣品至以A和B的梯度洗滌的管柱上，在RT（管柱溫度37C）下進行。管柱：Phenomenex Kinetex C8，2.6 µm，100 Å，4.6 x 75 mm。梯度運行時間：在流速為1.0 mL/min下線性20-100% B超過10分鐘。檢測：二極管陣列檢測器設置爲214 nm。MS電離模式：API-ES，正極性。MS掃描質量範圍：500-2000 amu。報導了每個 m/z中最豐富的同位素。
雖然本文已說明及描繪本發明之某些特徵，但一般熟悉本技藝者現在將想到許多修改、替代、變化及等效物。因此，應理解，隨附實施例意欲覆蓋屬於本發明之真正精神的所有此類修改及變化。 實例 1 ：合成化合物
除了Aib以外，化合物在以下描述中使用單字母胺基酸代碼。取代基在離胺酸(K)殘基附著至其所附著者後被納入。 化合物編號 1Y-Aib-EGTFTSDYSIYLE-K[(2S)-2-胺基-6-[[(2S)-2-胺基-6-[[(4S)-4-羧基-4-(19-羧基十九醯基胺基)丁醯基]胺基]己醯基]胺基]己醯基]-QAAQEFVNWLLAGGPSSGAPPPS-NH 2
Figure 02_image149
SEQ ID NO: 1並具有C端醯胺修飾；取代基：C；取代基位置：K16 合成方法：SPPS_A；SC_B；CP_A 所計算分子量（平均）：4873.5 Da LCMS_A：Rt = 6.0分鐘；實驗值[M+3H] 3+1625.4，[M+4H] 4+1219.1。 化合物編號 2Y-Aib-EGTFTSDYSYYLE-K[(2S)-2-胺基-6-[[(2S)-2-胺基-6-[[(4S)-4-羧基-4-(19-羧基十九醯基胺基)丁醯基]胺基]己醯基]胺基]己醯基]-QAAQEFVNWLLAGGPSSGAPPPS-NH 2
Figure 02_image151
SEQ ID NO: 2並具有C端醯胺修飾；取代基：C；取代基位置：K16 合成方法：SPPS_A；SC_B；CP_A 所計算分子量（平均）：4923.5 Da LCMS_A：Rt = 6.0分鐘；實驗值[M+3H] 3+1641.8，[M+4H] 4+1237.5 化合物編號 3Y-Aib-EGTFTSDYSYYLE-K[(2S)-2-胺基-6-[[(2S)-2-胺基-6-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)丁醯基]胺基]己醯基]胺基]己醯基]-QAAQEFVNWLLAGGPSSGAPPPS-NH 2
Figure 02_image153
SEQ ID NO: 2並具有C端醯胺修飾；取代基：B；取代基位置：K16 合成方法：SPPS_A；SC_B；CP_A 所計算分子量（平均）：4895.4 Da LCMS_A：Rt = 5.7分鐘；實驗值[M+3H] 3+1632.7，[M+4H] 4+1224.6 化合物編號 4Y-Aib-EGTFTSDYSYYLE-K[(2S)-2-胺基-6-[[(2S)-2-胺基-6-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)丁醯基]胺基]己醯基]胺基]己醯基]-QAAQAFVNWLLAGGPSSGAPPPS-NH 2
Figure 02_image155
SEQ ID NO: 3並具有C端醯胺修飾；取代基：B；取代基位置：K16 合成方法：SPPS_A；SC_B；CP_A 所計算分子量（平均）：4837.4 Da LCMS_A：Rt = 5.7分鐘；實驗值[M+3H] 3+1613.3，[M+4H] 4+1210.1 化合物編號 5Y-Aib-EGTFTSDYSYYLE-K[(2S)-2-胺基-6-[[(2S)-2-胺基-6-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)丁醯基]胺基]己醯基]胺基]己醯基]-QAAQAFVNWLLAGGPSSGAPPPS-OH
Figure 02_image157
SEQ ID NO：3；取代基：B；取代基位置：K16 合成方法：SPPS_B；SC_B；CP_A 所計算分子量（平均）：4838.4 Da LCMS_A：Rt = 5.7分鐘；實驗值[M+3H] 3+1613.6，[M+4H] 4+1210.4 化合物編號 6Y-Aib-EGTFTSDYSIYLE-K[(2S)-2-胺基-6-[[(2S)-2-胺基-6-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)丁醯基]胺基]己醯基]胺基]己醯基]-QAAREFVNWLLAGGPSSGAPPPS-NH 2
Figure 02_image159
SEQ ID NO: 4並具有C端醯胺修飾；取代基：B；取代基位置：K16 合成方法：SPPS_B；SC_B；CP_A 所計算分子量（平均）：4873.5 Da LCMS_A：Rt = 5.6分鐘；實驗值[M+3H] 3+1625.3，[M+4H] 4+1219.1 化合物編號 7Y-Aib-EGTFTSDYSIYLE-K[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]-QAAREFVNWLLAGGPSSGAPPPS-NH 2
Figure 02_image161
SEQ ID NO: 4並具有C端醯胺修飾；取代基：A；取代基位置：K16 合成方法：SPPS_B；SC_B；CP_A 所計算分子量（平均）：4907.4 Da LCMS_A：Rt = 6.3分鐘；實驗值[M+3H] 3+1636.5，[M+4H] 4+1227.9 化合物編號 8Y-Aib-EGTFTSDYSIYLE-K[(2S)-2-胺基-6-[[(2S)-2-胺基-6-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)丁醯基]胺基]己醯基]胺基]己醯基]-QAAREFINWLLAGGPSSGAPPPS-NH 2
Figure 02_image163
SEQ ID NO: 5並具有C端醯胺修飾；取代基：B；取代基位置：K16 合成方法：SPPS_A；SC_A；CP_A 所計算分子量（平均）：4887.5 Da LCMS_A：Rt = 5.7分鐘；實驗值[M+3H] 3+1629.8，[M+4H] 4+1222.8 化合物編號 9Y-Aib-EGTFTSDYSIYLE-K[(2S)-2-胺基-6-[[(2S)-2-胺基-6-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)丁醯基]胺基]己醯基]胺基]己醯基]-QAAREFIEWLLAGGPSSGAPPPS-OH
Figure 02_image165
SEQ ID NO：6；取代基：B；取代基位置：K16 合成方法：SPPS_A；SC_B；CP_A 所計算分子量（平均）：4903.5 Da LCMS_A：Rt = 5.8分鐘；實驗值[M+3H] 3+1635.2，[M+4H] 4+1226.8 化合物編號 10Y-Aib-EGTFTSDYSIYLE-K[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]-QAAREFIEWLLAGGPSSGAPPPS-OH
Figure 02_image167
SEQ ID NO：6；取代基：A；取代基位置：K16 合成方法：SPPS_A；SC_B；CP_A 所計算分子量（平均）：4937.5 Da LCMS_A：Rt = 6.5分鐘；實驗值[M+3H] 3+1646.6，[M+4H] 4+1235.1 化合物編號 11Y-Aib-EGTFTSDYSIYLE-K[(2S)-2-胺基-6-[[(2S)-2-胺基-6-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)丁醯基]胺基]己醯基]胺基]己醯基]-QAAREFINWLLAGGPSSGAPPPS-OH
Figure 02_image169
SEQ ID NO：5；取代基：B；取代基位置：K16 合成方法：SPPS_A；SC_C；CP_A 所計算分子量（平均）：4888.5 Da LCMS_A：Rt = 5.7分鐘；實驗值[M+3H] 3+1630.2，[M+4H] 4+1222.9 化合物編號 12Y-Aib-EGTFTSDYSIYLE-K[(2S)-2-胺基-6-[[(2S)-2-胺基-6-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)丁醯基]胺基]己醯基]胺基]己醯基]-QAAREFIEWLLRGGPSSGAPPPS-OH
Figure 02_image171
合成方法：SPPS_A；SC_C；CP_A SEQ ID NO：7；取代基：B；取代基位置：K16 所計算分子量（平均）：4988.6 Da LCMS_A：Rt = 5.7分鐘；實驗值[M+3H] 3+1663.6，[M+4H] 4+1248.0 化合物編號 13Y-Aib-EGTFTSDYSIYLE-K[(2S)-2-胺基-6-[[(2S)-2-胺基-6-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)丁醯基]胺基]己醯基]胺基]己醯基]-QAAREFIEWLLRGGPESGAPPPS-OH
Figure 02_image173
SEQ ID NO：8；取代基：B；取代基位置：K16 合成方法：SPPS_A；SC_C；CP_A 所計算分子量（平均）：5030.6 Da LCMS_A：Rt = 5.7分鐘；實驗值[M+3H] 3+1677.7，[M+4H] 4+1258.4 化合物編號 14Y-Aib-EGTFTSDYSIALE-K[(2S)-2-胺基-6-[[(2S)-2-胺基-6-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)丁醯基]胺基]己醯基]胺基]己醯基]-QAAREFINWLLAGGPSSGAPPPS-OH
Figure 02_image175
SEQ ID NO：9；取代基：B；取代基位置：K16 合成方法：SPPS_A；SC_C；CP_A 所計算分子量（平均）：4796.4 Da LCMS_A：Rt = 5.7分鐘；實驗值[M+3H] 3+1599.6，[M+4H] 4+1199.8 化合物編號 15Y-Aib-EGTFTSDYSILLE-K[(2S)-2-胺基-6-[[(2S)-2-胺基-6-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)丁醯基]胺基]己醯基]胺基]己醯基]-QAAREFINWLLAGGPSSGAPPPS-OH
Figure 02_image177
SEQ ID NO：10；取代基：B；取代基位置：K16 合成方法：SPPS_A；SC_A；CP_A；SX_A 所計算分子量（平均）：4838.5 Da LCMS_A：Rt = 5.8分鐘；實驗值[M+3H] 3+1613.4，[M+4H] 4+1210.3 化合物編號 16Y-Aib-EGTFTSDYSIYLE-K[(2S)-2-胺基-6-[[(2S)-2-胺基-6-[[(4S)-4-羧基-4-(19-羧基十九醯基胺基)丁醯基]胺基]己醯基]胺基]己醯基]-QAAREFINWLLAGGPSSGAPPPS-OH
Figure 02_image179
SEQ ID NO：5；取代基：C；取代基位置：K16 合成方法：SPPS_A；SC_A；CP_A 所計算分子量（平均）：4916.5 Da LCMS_A：Rt = 6.0分鐘；實驗值[M+3H] 3+1639.6，[M+4H] 4+1229.9 化合物編號 17YAEGTFTSDYSIYLE-K[(2S)-2-胺基-6-[[(2S)-2-胺基-6-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)丁醯基]胺基]己醯基]胺基]己醯基]-QAAREFINWLLAGGPSSGAPPPS-OH
Figure 02_image181
SEQ ID NO：11；取代基：B；取代基位置：K16 合成方法：SPPS_C；SC_A；CP_A 所計算分子量（平均）：4874.5 Da LCMS_A：Rt = 5.7分鐘；實驗值[M+3H] 3+1625.4，[M+4H] 4+1219.4 化合物編號 18Y-Aib-EGTFTSDYSILLE-K[(2S)-2-胺基-6-[[(2S)-2-胺基-6-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)丁醯基]胺基]己醯基]胺基]己醯基]-QAAREFINWLLAG-OH
Figure 02_image183
SEQ ID NO：12；取代基：B；取代基位置：K16 合成方法：SPPS_A；SC_A；CP_A 所計算分子量（平均）：4003.6 Da LCMS_A：Rt = 6.2分鐘；實驗值[M+3H] 3+1335.3，[M+4H] 4+1001.7 化合物編號 19Y-Aib-EGTFTSDYSILLE-K[(2S)-2-胺基-6-[[(2S)-2-胺基-6-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)丁醯基]胺基]己醯基]胺基]己醯基]-QAAREFINWLLAGGP-OH
Figure 02_image185
SEQ ID NO：13；取代基：B；取代基位置：K16 合成方法：SPPS_A；SC_A；CP_A 所計算分子量（平均）：4157.8 Da LCMS_A：Rt = 6.1分鐘；實驗值[M+3H] 3+1386.6，[M+4H] 4+1040.3 化合物編號 20Y-Aib-EGTFTSDYSILLE-K[(2S)-2-胺基-6-[[(2S)-2-胺基-6-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)丁醯基]胺基]己醯基]胺基]己醯基]-QAAREFINWLLAGGPSS-OH
Figure 02_image187
SEQ ID NO：14；取代基：B；取代基位置：K16 合成方法：SPPS_A；SC_A；CP_A 所計算分子量（平均）：4331.9 Da LCMS_A：Rt = 5.9分鐘；實驗值[M+3H] 3+1444.7，[M+4H] 4+1083.7 化合物編號 21Y-Aib-EGTFTSDYSILLE-K[(2S)-2-胺基-6-[[(2S)-2-胺基-6-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)丁醯基]胺基]己醯基]胺基]己醯基]-QAAR-EFINWLLAGGPSSGA-OH
Figure 02_image189
SEQ ID NO：15；取代基：B；取代基位置：K16 合成方法：SPPS_A；SC_A；CP_A 所計算分子量（平均）：4460.0 Da LCMS_A：Rt = 5.9分鐘；實驗值[M+3H] 3+1487.5，[M+4H] 4+1116.1 化合物編號 22Y-Aib-EGTFTSDYSILLE-K[(2S)-2-胺基-6-[[(2S)-2-胺基-6-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)丁醯基]胺基]己醯基]胺基]己醯基]-QAAREFVNWLLAGGPSSGAPPPS-OH
Figure 02_image191
SEQ ID NO：16；取代基：B；取代基位置：K16 合成方法：SPPS_A；SC_A；CP_A 所計算分子量（平均）：4824.4 Da LCMS_A：Rt = 5.7分鐘；實驗值[M+3H] 3+1608.9，[M+4H] 4+1206.9 化合物編號 23Y-Aib-EGTFTSDYSILLE-K[(2S)-2-胺基-6-[[(2S)-2-胺基-6-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)丁醯基]胺基]己醯基]胺基]己醯基]-QAAREFIQWLLAGGPSSGAPPPS-OH
Figure 02_image193
SEQ ID NO：17；取代基：B；取代基位置：K16 合成方法：SPPS_A；SC_A；CP_A 所計算分子量（平均）：4852.5 Da LCMS_A：Rt = 5.9分鐘；實驗值[M+3H] 3+1618.4，[M+4H] 4+1214.1 化合物編號 24Y-Aib-EGTFTSDYSILLE-K[(2S)-2-胺基-6-[[(2S)-2-胺基-6-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)丁醯基]胺基]己醯基]胺基]己醯基]-QAAQEFINWLLAGGPSSGAPPPS-OH
Figure 02_image195
SEQ ID NO：18；取代基：B；取代基位置：K16 合成方法：SPPS_A；SC_C；CP_A 所計算分子量（平均）：4810.4 Da LCMS_A：Rt = 6.0分鐘；實驗值[M+3H] 3+1604.0，[M+4H] 4+1203.4 化合物編號 25Y-Aib-EGTFTSDYSILLE-K[(2S)-2-胺基-6-[[(2S)-2-胺基-6-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)丁醯基]胺基]己醯基]胺基]己醯基]-QAAEEFINWLLAGGPSSGAPPPS-OH
Figure 02_image197
SEQ ID NO：19；取代基：B；取代基位置：K16 合成方法：SPPS_A；SC_C；CP_A 所計算分子量（平均）：4811.4 Da LCMS_A：Rt = 6.1分鐘；實驗值[M+3H] 3+1604.4，[M+4H] 4+1203.6 化合物編號 26Y-Aib-EGTFTSDYSILLE-K[(2S)-2-胺基-6-[[(2S)-2-胺基-6-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)丁醯基]胺基]己醯基]胺基]己醯基]-QAAHEFINWLLAGGPSSGAPPPS-OH
Figure 02_image199
SEQ ID NO：20；取代基：B；取代基位置：K16 合成方法：SPPS_A；SC_C；CP_A 所計算分子量（平均）：4819.4 Da LCMS_A：Rt = 5.8分鐘；實驗值[M+3H] 3+1607.1，[M+4H] 4+1205.5 化合物編號 27Y-Aib-EGTFTSDYSILLE-K[(2S)-2-胺基-6-[[(2S)-2-胺基-6-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)丁醯基]胺基]己醯基]胺基]己醯基]-QAAREFIEWLLRGGPSSGAPPPS-OH
Figure 02_image201
SEQ ID NO：21；取代基：B；取代基位置：K16 合成方法：SPPS_A；SC_C；CP_A 所計算分子量（平均）：4938.6 Da LCMS_A：Rt = 5.7分鐘；實驗值[M+3H] 3+1646.9，[M+4H] 4+1235.4 化合物編號 28Y-Aib-EGTFTSDYSILLE-K[(2S)-2-胺基-6-[[(2S)-2-胺基-6-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)丁醯基]胺基]己醯基]胺基]己醯基]-QAAREFIEWLLRGGPESGAPPPS-OH
Figure 02_image203
SEQ ID NO：22；取代基：B；取代基位置：K16 合成方法：SPPS_A；SC_A；CP_A；SX_A 所計算分子量（平均）：4980.6 Da LCMS_A：Rt = 5.8分鐘；實驗值[M+3H] 3+1660.7，[M+4H] 4+1246.0 化合物編號 29Y-Aib-EGTFTSDYSILLE-K[(2S)-2-胺基-6-[[(2S)-2-胺基-6-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)丁醯基]胺基]己醯基]胺基]己醯基]-QAAQEFIEWLLAGGPSSGAPPPS-OH
Figure 02_image205
SEQ ID NO：23；取代基：B；取代基位置：K16 合成方法：SPPS_A；SC_A；CP_A；SX_A 所計算分子量（平均）：4825.4 Da LCMS_A：Rt = 6.1分鐘；實驗值[M+3H] 3+1609.3，[M+4H] 4+1207.0 化合物編號 30Y-Aib-EGTFTSDYSILLE-K[(2S)-2-胺基-6-[[(2S)-2-胺基-6-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)丁醯基]胺基]己醯基]胺基]己醯基]-QAAHEFIEWLLAGGPSSGAPPPS-OH
Figure 02_image207
SEQ ID NO：24；取代基：B；取代基位置：K16 合成方法：SPPS_A；SC_A；CP_A 所計算分子量（平均）：4834.4 Da LCMS_A：Rt = 5.8分鐘；實驗值[M+3H] 3+1612.1，[M+4H] 4+1209.3 化合物編號 31Y-Aib-EGTFTSDYSILLE-K[(2S)-2-胺基-6-[[(2S)-2-胺基-6-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)丁醯基]胺基]己醯基]胺基]己醯基]-QAAREFIEWLLAGGPSSGAPPPS-OH
Figure 02_image209
SEQ ID NO：25；取代基：B；取代基位置：K16 合成方法：SPPS_A；SC_A；CP_A；SX_A 所計算分子量（平均）：4853.5 Da LCMS_A：Rt = 5.9分鐘；實驗值[M+3H] 3+1618.5，[M+4H] 4+1214.2 化合物編號 32Y-Aib-EGTFTSDYSILLE-K[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]-QAAREFIEWLLAGGPSSGAPPPS-OH
Figure 02_image211
SEQ ID NO：25；取代基：A；取代基位置：K16 合成方法：SPPS_A；SC_A；CP_A 所計算分子量（平均）：4887.4 Da LCMS_A：Rt = 6.6分鐘；實驗值[M+3H] 3+1629.8，[M+4H] 4+1222.8 化合物編號 33Y-Aib-EGTVTSDYSILLE-K[(2S)-2-胺基-6-[[(2S)-2-胺基-6-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)丁醯基]胺基]己醯基]胺基]己醯基]-QAAREFINWLLAGGPSSGAPPPS-OH
Figure 02_image213
SEQ ID NO：26；取代基：B；取代基位置：K16 合成方法：SPPS_A；SC_A；CP_A 所計算分子量（平均）：4790.4 Da LCMS_A：Rt = 5.8分鐘；實驗值[M+3H] 3+1597.4，[M+4H] 4+1198.3 化合物編號 34Y-Aib-EGTFTSDYSIILE-K[(2S)-2-胺基-6-[[(2S)-2-胺基-6-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)丁醯基]胺基]己醯基]胺基]己醯基]-QAAREFINWLLAGGPSSGAPPPS-OH
Figure 02_image215
SEQ ID NO：27；取代基：B；取代基位置：K16 合成方法：SPPS_A；SC_A；CP_A 所計算分子量（平均）：4838.5 Da LCMS_A：Rt = 5.8分鐘；實驗值[M+3H] 3+1613.4，[M+4H] 4+1210.3 化合物編號 35Y-Aib-EGTFTSDYSILLE-K[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]-QAAREFINWLLAGGPSSGAPPPS-OH
Figure 02_image217
SEQ ID NO：10；取代基：A；取代基位置：K16 合成方法：SPPS_A；SC_A；CP_A 所計算分子量（平均）：4872.4 Da LCMS_A：Rt = 6.6分鐘；實驗值[M+3H] 3+1624.9，[M+4H] 4+1218.9 化合物編號 36Y-Aib-EGTFTSDYSIILE-K[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]-QAAREFINWLLAGGPSSGAPPPS-OH
Figure 02_image219
SEQ ID NO：27；取代基：A；取代基位置：K16 合成方法：SPPS_A；SC_A；CP_A 所計算分子量（平均）：4872.4 Da LCMS_A：Rt = 6.5分鐘；實驗值[M+3H] 3+1624.8，[M+4H] 4+1218.9 化合物編號 37Y-Aib-EGTFTSDYSIYLEEQAAR-K[(2S)-2-胺基-6-[[(2S)-2-胺基-6-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)丁醯基]胺基]己醯基]胺基]己醯基]-FINWLLAGGPSSGAPPPS-OH
Figure 02_image221
SEQ ID NO：28；取代基：B；取代基位置：K21 合成方法：SPPS_A；SC_C；CP_A 所計算分子量（平均）：4888.5 Da LCMS_A：Rt = 6.0分鐘；實驗值[M+3H] 3+1630.3，[M+4H] 4+1223.0 化合物編號 38Y-Aib-EGTFTSDYSIYLEE-K[(2S)-2-胺基-6-[[(2S)-2-胺基-6-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)丁醯基]胺基]己醯基]胺基]己醯基]-AAREFINWLLAGGPSSGAPPPS-OH
Figure 02_image223
SEQ ID NO：29；取代基：B；取代基位置：K17 合成方法：SPPS_C；SC_C；CP_A 所計算分子量（平均）：4889.5 Da LCMS_A：Rt = 6.0分鐘；實驗值[M+3H] 3+1630.6，[M+4H] 4+1223.2 化合物編號 39Y-Aib-EGTFTSDYSILLEEQAAR-K[(2S)-2-胺基-6-[[(2S)-2-胺基-6-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)丁醯基]胺基]己醯基]胺基]己醯基]-FINWLLAGGPSSGAPPPS-OH
Figure 02_image225
SEQ ID NO：30；取代基：B；取代基位置：K21 合成方法：SPPS_A；SC_C；CP_A 所計算分子量（平均）：4838.5 Da LCMS_A：Rt = 6.2分鐘；實驗值[M+3H] 3+1613.5，[M+4H] 4+1210.4 化合物編號 40Y-Aib-EGTFTSDYS-K[(2S)-2-胺基-6-[[(2S)-2-胺基-6-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)丁醯基]胺基]己醯基]胺基]己醯基]-LLEEQAAREFIEWLLAGGPSSGAPPPS-OH
Figure 02_image227
SEQ ID NO：31；取代基：B；取代基位置：K12 合成方法：SPPS_A；SC_A；CP_A 所計算分子量（平均）：4869.4 Da LCMS_A：Rt = 5.7分鐘；實驗值[M+3H] 3+1623.8，[M+4H] 4+1218.2 化合物編號 41Y-Aib-EGTFTSDYS-K[(2S)-2-胺基-6-[[(2S)-2-胺基-6-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)丁醯基]胺基]己醯基]胺基]己醯基]-YLEEQAAREFINWLLAGGPSSGAPPPS-OH
Figure 02_image229
SEQ ID NO：32；取代基：B；取代基位置：K12 合成方法：SPPS_A；SC_A；CP_A 所計算分子量（平均）：4904.4 Da LCMS_A：Rt = 5.7分鐘；實驗值[M+3H] 3+1635.4，[M+4H] 4+1226.7 化合物編號 42Y-Aib-EGTFTSDYSIYLEEQAAREFINWLLAGGPS-K[(2S)-2-胺基-6-[[(2S)-2-胺基-6-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)丁醯基]胺基]己醯基]胺基]己醯基]-GAPPPS-OH
Figure 02_image231
SEQ ID NO：33；取代基：B；取代基位置：K33 合成方法：SPPS_A；SC_A；CP_A 所計算分子量（平均）：4930.5 Da LCMS_A：Rt = 6.2分鐘；實驗值[M+3H] 3+1644.2，[M+4H] 4+1233.4 化合物編號 43Y-Aib-EGTFTSDYSILLEEQAAREFIEWLLAGGPS-K[(2S)-2-胺基-6-[[(2S)-2-胺基-6-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)丁醯基]胺基]己醯基]胺基]己醯基]-GAPPPS-OH
Figure 02_image233
SEQ ID NO：34；取代基：B；取代基位置：K33 合成方法：SPPS_A；SC_A；CP_A 所計算分子量（平均）：4895.5 Da LCMS_A：Rt = 6.3分鐘；實驗值[M+3H] 3+1632.4，[M+4H] 4+1224.6 化合物編號 44Y-Aib-EGTFTSDYSILLEEQAAREFINWLLAGGPS-K[(2S)-2-胺基-6-[[(2S)-2-胺基-6-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)丁醯基]胺基]己醯基]胺基]己醯基]-GAPPPS-OH
Figure 02_image235
SEQ ID NO：35；取代基：B；取代基位置：K33 合成方法：SPPS_A；SC_A；CP_A 所計算分子量（平均）：4880.5 Da LCMS_A：Rt = 6.2分鐘；實驗值[M+3H] 3+1627.5，[M+4H] 4+1220.9 化合物編號 45Y-Aib-EGTFTSDYSILLEEQAAREFIEWLLAGGPS-K[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]-GAPPPS-OH
Figure 02_image237
SEQ ID NO：34；取代基：A；取代基位置：K33 合成方法：SPPS_A；SC_A；CP_A 所計算分子量（平均）：4929.5 Da LCMS_A：Rt = 6.6分鐘；實驗值[M+3H] 3+1643.8，[M+4H] 4+1233.1 化合物編號 46Y-Aib-EGTFTSDYSILLEEQAAREFIEWLLAGGPS-K[(2S)-2-胺基-6-[[(2S)-2-胺基-6-[[(4S)-4-羧基-4-(15-羧基十五醯基胺基)丁醯基]胺基]己醯基]胺基]己醯基]-GAPPPS-OH
Figure 02_image239
SEQ ID NO：34；取代基：E；取代基位置：K33 合成方法：SPPS_A；SC_A；CP_A 所計算分子量（平均）：4867.5 Da LCMS_A：Rt = 6.1分鐘；實驗值[M+3H] 3+1623.1，[M+4H] 4+1217.6 化合物編號 47Y-Aib-EGTFTSDYSILLEEQAAREFIEWLLAGGPS-K[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(15-羧基十五醯基胺基)丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]-GAPPPS-OH
Figure 02_image241
SEQ ID NO：34；取代基：D；取代基位置：K33 合成方法：SPPS_A；SC_A；CP_A 所計算分子量（平均）：4901.4 Da LCMS_A：Rt = 6.3分鐘；實驗值[M+3H] 3+1634.6，[M+4H] 4+1226.1 實例 2 ：活體外功能性效力（ CRE 螢光素酶；整個細胞）
本實例的目的為測試化合物在人類GLP-1及GIP受體中於活體外的功能性活性或效力。活體外功能性效力是測量整個細胞測定中靶受體活性。實例1之衍生物的效力依下方所描述來判定。將人類GLP-1(7-37)及人類GIP納入適當的測定法以比較。 原理
活體外功能性效力通過測量在個體細胞株之受體基因測定中的靶受體反應來判定。測定法在穩定轉染的BHK細胞株中進行，其表達以下G蛋白偶聯受體之一：人類GLP-1受體或人類GIP受體；及其中每個細胞株包含與啟動子偶聯的cAMP反應元件(CRE)的DNA及螢火蟲螢光素酶（CRE螢光素酶）的基因。當個別的受體被活化時，其導致製造cAMP，進而導致表達螢光素酶蛋白。當測定孵育完成時，添加螢光素酶基質（螢光素）導致螢光素經酶轉化爲氧化螢光素並製造生物性冷光。測量冷光作爲測定的讀數。 細胞培養及製備
用於這些測定法中的細胞株為以BHKTS13作爲母細胞株的BHK細胞。細胞株由包含CRE螢光素酶元件的殖株衍生而來，並經進一步與各別人體受體轉染而建立，以獲得相關的細胞株：BHK CRE luc2P hGLP-1R或BHK CRE luc2P hGIPR。細胞在細胞培養培養液中以5% CO 2在37 oC下培養。其為等分試樣並貯存於液態氮中。細胞保持持續培養，並在每次測定的前一天播種。 材料
以下化學物用於測定法中：普蘭尼克F-68 10% (Gibco 2404)、人類血清白蛋白（HSA；Sigma A9511）、10%胎牛血清（FBS；Invitrogen 16140-071）、雞蛋白蛋白（Sigma A5503）、沒有酚紅的DMEM（Gibco 21063-029）、DMEM（Gibco 12430-054）、1 M羥乙基哌嗪乙硫磺酸（Gibco 15630）、Glutamax 100倍（Gibco 35050）、G418（Invitrogen 10131-027）、潮黴素（Invitrogen 10687-010）及steadylite plus（PerkinElmer 6016757）。 緩衝液
GLP-1R細胞培養液由具有10% FBS、500 μg/mL G418及300 μg/mL潮黴素的DMEM培養液組成。GIPR細胞培養液由具有10% FBS、400 μg/mL G418及300 μg/mL潮黴素的DMEM培養液組成。測定緩衝液由沒有酚紅之DMEM、10 mM羥乙基哌嗪乙硫磺酸、1倍Glutamax、1%卵白蛋白及0.1%普蘭尼克F-68並添加最終測定濃度兩倍之HSA所組成。測定緩衝液與等量體積之測試化合物在測定緩衝液中以1:1混合，以給出HSA的最終測定濃度。 流程1)在板上覆以5000細胞/孔洞的細胞並在測定盤中孵育過夜。 2)細胞用DPBS清洗一次。 3)測試化合物及參考化合物之濃度數量範圍為100-300 μM的儲備液在測定稀釋液中稀釋成1:150。然後將化合物以1:10在96深孔稀釋盤之管柱1中稀釋，然後橫跨列以形成3.5倍、12點的稀釋曲線。 4)在測定盤的每個孔洞中加入有或無HSA之測定緩衝液（50 µl等分試樣）。 5)將化合物或對照組之50 µl等分試樣從稀釋盤轉移至包含有或沒有HSA之測定緩衝液的測定盤中。 6)測定盤在5% CO 2孵育箱中在37°C下孵育3小時。 7)細胞用DPBS清洗一次。 8)將100 µl之DPBS等分試樣添加至測定盤的每個孔洞中。 9)將100 µl steadylite plus試劑（光敏感的）之等分試樣添加至測定盤的每個孔洞中。 10)用鋁箔覆蓋每個測定盤以避光並以250 RPM在室溫下搖晃30分鐘。 11)每個測定盤在微量盤檢測儀中讀取。 計算及結果
從微量盤檢測儀獲得的數據首先在Excel中迴歸，基於個別的測試化合物之儲備液濃度及測定之稀釋物以計算x軸、對數尺度、濃度。然後將此數據傳送至GraphPad Prism軟體以繪圖及統計分析。該軟體進行非線性迴歸（對數（促效劑）相對於反應）。EC 50值係由軟體計算並以pM報導，示於下方表1-3中。每個樣本最少測量了二重複。報導值為重複的平均值。 表1：在人類GLP-1R及GIPR中存在0%及1%之HSA時的功能性效力。
化合物 編號 hGLP-1R, CRE Luc 0% HSA EC 50(pM) hGLP-1R, CRE Luc 1% HSA EC 50(pM) hGIPR, CRE Luc 0% HSA EC 50(pM) hGIPR, CRE Luc 1% HSA EC 50(pM)
hGLP-1(7-37) 8.4 6.7 nd nd
hGIP nd nd 11.3 6.4
1 7.8 1659.0 2.8 172.5
2 6.0 899.7 3.8 275.4
3 8.5 626.3 6.9 229.2
4 6.6 484.3 8.5 293.8
5 9.4 624.8 14.2 362.4
6 3.4 242.7 18.5 434.0
7 4.2 513.2 28.7 686.8
8 2.3 82.1 6.7 191.1
9 3.8 278.8 10.8 508.2
10 3.9 939.9 11.3 1745.1
11 3.3 132.3 9.9 450.2
37 2.7 94.6 11.2 297.8
12 4.0 54.4 9.0 71.5
13 7.4 204.1 13.9 257.2
14 5.4 306.2 11.6 580.1
15 5.0 129.7 7.1 137.5
38 3.1 258.9 12.4 815.1
16 3.1 321.1 13.4 803.8
17 5.2 256.6 34.9 1319.0
18 19.7 226.2 20.9 285.1
19 8.6 364.8 6.5 275.4
20 4.2 256.0 7.1 247.4
21 5.7 118.2 5.4 130.9
22 2.8 170.5 6.2 168.9
23 4.1 117.8 6.7 134.3
24 12.1 490.2 3.9 115.1
25 15.5 740.2 7.2 263.0
26 7.4 594.6 4.9 153.0
39 8.2 135.4 28.4 365.2
27 4.6 127.0 6.3 131.8
28 6.2 139.1 6.6 86.5
29 16.8 378.5 3.8 101.7
30 7.3 267.5 3.2 185.0
41 1.2 31.4 4.9 79.3
42 2.3 83.5 5.9 305.7
40 6.4 333.6 9.5 500.6
31 4.2 202.0 4.7 188.5
32 5.0 981.9 7.1 678.7
43 4.0 359.5 5.6 444.5
44 4.2 240.9 5.7 365.3
33 14.8 360.7 2.9 102.8
34 6.0 186.4 8.3 212.8
35 3.0 412.6 5.2 303.0
36 4.7 413.8 5.5 356.5
45 3.9 1580.0 3.8 1220.0
46 1.5 110.8 1.8 97.0
47 2.1 154.5 3.1 155.7
nd=未測定
本發明的化合物顯示在所給條件下人類GLP-1R受體及人類GIPR受體的潛在功能活化。 實例 3 ：在迷你豬中的藥物代謝動力學研究
本實例的目的為判定本發明之衍生物在迷你豬中經靜脈投與後 活體內的半衰期，即延長它們在體內的時間，從而延長其作用時間。這是在一項藥物代謝動力學(PK)研究中進行的，其中判定了正被討論之衍生物的終末半衰期。所謂終末半衰期一般係指在開始分佈階段後測量使特定血漿濃度減半的所需時間。 研究
用於本研究中的雌性哥廷根迷你豬自約7-14個月大且體重為約16-35公斤的埃勒高哥廷根迷你豬（代爾莫瑟，丹麥）獲得。迷你豬個別飼養且每天只飼餵一次SDS迷你豬飲食（特別飲食服務，埃塞克斯，英國）。
在馴化3週後，將兩個永久性中心靜脈導管植入每個動物的尾側腔靜脈。手術後允許動物恢復1周，然後用於反覆的藥物代謝動力學研究，並在連續衍生物劑量之間有適當的洗除期間。
在給予劑量前動物禁食約18小時並在給藥後禁食0至4小時，但在整個期間可隨意用水。
實例1中化合物的鈉鹽溶解於包含0.007%聚山梨糖醇酯20、50 mM磷酸鈉、70 mM氯化鈉之pH 7.4緩衝液中，使濃度爲20-40 nmol/mL。通過一根導管靜脈內注射（體積通常相當於1.5-2 nmol/kg，例如0.1 mL/kg）化合物，並且在給予劑量後至多14天在預定的時間點取樣血液（優選為通過另一根導管）。將血液樣本(例如0.8 mL)收集於8 mM EDTA緩衝液中，接著在4℃且1942g下離心10分鐘。 取樣及分析
將血漿吸至乾冰上的Micronic小管中，並保持在-20°C直至使用ELISA或類似的基於抗體的測定法或LCMS對血漿濃度分析。個體血漿濃度-時間輪廓通過Phoenix WinNonLin版本 6.4中之非隔室模式來分析。（Pharsight公司，山景城，加利福尼亞洲，美國）及由此產生的終末半衰期（調和平均數）判定。 結果表2：靜脈投與迷你豬後所測量的終末半衰期
化合物編號 t 1/2 (h)
15 36
28 35
29 68
31 49
本發明所測試的化合物具有非常長的半衰期，與在人類中測得的hGLP-1和hGIP的半衰期相比分別爲約2至4分鐘及5至7分鐘。在迷你豬中所測量的半衰期預測在人類中的半衰期足夠經過液體注射每週至少投與一次或經過口服錠劑每天至少投與一次。 實例 5 ：在犬隻中的藥物代謝動力學研究
本實例的目的為判定本發明之化合物在小獵犬中經口服投與後 活體內的半衰期及血漿暴露量，即隨著時間而循環之試驗物質的終末半衰期及濃度。這是在一項藥物代謝動力學(PK)研究中進行的，其中判定了正被討論之化合物的這些參數。所謂終末半衰期一般係指在開始分佈階段後測量使特定血漿濃度減半的所需時間。 製備錠劑組成物
包含測試物質及SNAC（納 N-(8-(2-羥苯甲醯基)胺基)辛酸）的錠劑組成物根據本領域中精通該技術者已知的方法製備，通過將測試物質與滾子緻密型SNAC和鎂硬脂酸鹽混合，如例如WO 2019/149880中所述。錠劑組成物中SNAC的含量為100-300 mg，錠劑組成物中鎂硬脂酸鹽的含量為7.7 mg，及錠劑組成物中每個測試物質的目標含量為3-4 mg。 動物、劑量及取樣
在研究期間1-7歲且體重為9-17公斤的雄性小獵犬納入本研究中。犬隻在禁食狀態下給予劑量。犬隻分組飼養於圍欄中（12小時光照：12小時黑暗），並每天個別且限制性地飼餵一次Royal Canin中型成犬食物(中國分公司之Royal Canin產品，或丹麥之Brogaarden A/S)。犬隻用於進行重覆的PK研究，其在連續給藥之間有適當的洗除期間。在開始第一次PK研究之前，給予適當的適量沈澱期。動物之所有處理、給藥及血液取樣係由經訓練之技術人員進行。在研究之前，使犬隻禁食過夜，並在給藥後禁食0至4小時。此外，在給予劑量前1小時直至給予劑量後4小時，犬隻被限制只能飲水，但在整個期間可隨意用水。
組成物通過向每組6-8隻的犬隻投與單一口服劑量。錠劑依下列方式投與：在投與前10分鐘，犬隻可皮下給予約3 nmol/kg劑量之SEQ ID NO: 48，然後將錠劑置於犬隻口腔後部以防止咀嚼。接著合上嘴，並透過注射器或餵食管供予10 mL自來水，以促進吞嚥錠劑。
給予劑量前先抽取血液樣本，並在給予劑量後於預定的時間點抽取額外的樣本，諸如在5、10、15、20、30及45分鐘後及在1、1.5、2、4、7、10、24、48、72、120、144、168、192、216小時到至多240小時後，使適當覆蓋全部測試物質的血漿濃度-時間吸收輪廓。對於每一血液樣本時間點，將約0.8 mL之全血收集於1.5 mL EDTA塗覆的管中，並輕輕地轉動管以使樣本與EDTA混合。將血液樣本收集於EDTA緩衝液(8 mM)中，接著在4℃且2000G下離心10分鐘。將血漿吸至乾冰上的Micronic小管中，並保持在-20°C或更低直至分析。血液樣本係視情況進行採集，例如前2小時從前腿頭靜脈中之留置靜脈插管(venflon)採集，接著在其餘時間點用注射器從頸靜脈採集。使前幾個液滴自留置靜脈插管排出以避免樣本中有來自留置靜脈插管的肝素生理食鹽水。
將所有血液樣本搜集至包含EDTA的測試管中以穩定及保持在冰上直至離心。血漿藉由離心從全血中分離出來，並將血漿貯存於-20°C或更低溫度直至分析。 分析及計算
使用本領域中精通該技術者已知的LC-MS對血漿進行了測試物質分析（液相色譜-質譜法）。系統由以下任一者組成：裝置有10個閥界面模塊TurboFlow系統之Thermo Fisher QExactive質譜儀、CTC HTS PAL自動進樣器、Accela 1250幫浦及Hot Pocket管柱烘箱；或裝置有閥界面模塊TurboFlow系統之Thermo Fisher QExactive Plus質譜儀TriPlus RSI自動進樣器、Dionex UltiMate 3000幫浦及Hot Pocket管柱烘箱。使用1%的水性甲酸中之線性梯度為1:1之乙腈/甲醇來達成RP-HPLC分離，使用以下任一者：Phenomenex Onyx Monolithic C18管柱（50 x 2.0 mm）及在30 oC流速為0.8 mL/min；或在60 oC流速為0.4 mL/min之Agilent Poroshell 120 SB-C18管柱（50 x 2.1 mm, 2.7 μm）。質譜儀通過正電離SIM模式或正電離PRM模式操作。
對於每個個體動物，血漿濃度-時間輪廓通過Pharsight Phoenix WinNonLin版本6.4軟體中之非隔室模式或其他相關用於PK分析之軟體來分析，以及判定了由此產生的終末半衰期(t 1/2)、每劑量最高血漿濃度(C max/D)、達最高血漿濃度的時間(t max)及每劑量曲面下至無窮大的面積(AUC/D)。藥物代謝動力學的總結統計結果以中數(對於t max)、調和平均(t 1/2)或算數平均數(C max，AUC)呈現。 結果表3：向小獵犬口服給予測試物質之錠劑組成物及SNAC後的藥物代謝動力學參數。
化合物編號 SNAC 數量範圍 (mg) 測試物質目標含量 (mg) T max(h) t 1/2 (h) C max/ 劑量(kg/L) AUC/ 劑量(kg*h/L)
9 100 4 2.0 50 0.24 12.1
10 100 4 1.0 36 0.20 8.4
11 100 4 1.4 34 0.19 7.1
13 100 3 1.5 60 0.29 14.8
15 100 3 1.5 59 0.24 11.9
15 300 3 2.0 46 0.28 11.6
16 100 3 1.3 47 0.21 8.6
20 100 3 2.0 56 0.21 10.8
24 300 3 1.8 74 0.29 16.4
25 300 3 1.8 43 0.30 15.2
26 300 3 1.2* 70* 0.49* 27.4*
28 300 3 1.3** 67** 0.36** 18.6**
29 300 3 1.2** 69** 0.26** 16.6**
30 300 3 0.8 81 0.24 6.5
40 300 3 2.0 61 0.48 27.0
31 300 3 1.3** 56** 0.35** 17.9**
32 300 3 1.8* 80* 0.45* 25.3*
43 300 3 1.5 131 0.22 21.4
* =在相同配方條件下來自兩個實驗的平均數據；** =在相同配方條件下來自三個實驗的平均數據。
本發明測試的化合物在此模型中展現口服生物有效性，因為在口服投與後檢測到血漿中化合物濃度（C max/D ＞ 0及AUC/D ＞ 0）。此外，本發明測試的化合物進一步具有非常長的半衰期，與在人類中測得的hGLP-1和hGIP的半衰期相比分別爲約2至4分鐘及5至7分鐘。
雖然本文已說明及描繪本發明之某些特徵，但一般熟悉本技藝者現在將想到許多修改、替代、變化及等效物。因此，應理解，隨附實施例意欲覆蓋屬於本發明之真正精神的所有此類修改及變化。
無
無
 
                         
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                  35                  
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          <![CDATA[<221>  MISC_特徵]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<222>  (37)..(37)]]>
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          1               5                   10                  15      
          Gln Ala Ala Xaa Xaa Phe Xaa Xaa Trp Leu Leu Xaa Gly Gly Pro Xaa 
                      20                  25                  30          
          Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 
                  35                  
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          1               5                   10                  15      
          Gln Ala Ala Xaa Xaa Phe Xaa Xaa Trp Leu Leu Xaa Gly Gly Pro Ser 
                      20                  25                  30          
          Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 
                  35                  
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          1               5                   10                  15      
          Gln Ala Ala Xaa Xaa Phe Xaa Xaa Trp Leu Leu Xaa Gly Gly Pro Glu 
                      20                  25                  30          
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          <![CDATA[<221>  MISC_特徵]]>
          <![CDATA[<222>  (28)..(28)]]>
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          Gln Ala Ala Xaa Xaa Phe Xaa Xaa Trp Leu Leu Xaa Gly Gly Pro Ser 
                      20                  25                  30          
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成的]]>
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          <![CDATA[<210>  42]]>
          <![CDATA[<211>  4]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成的]]>
          <![CDATA[<400>  42]]>
          Ser Lys Gly Ala 
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          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
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          Leu Leu Glu Lys Gln Ala Ala Gln Glu Phe Ile Glu 
          1               5                   10          
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          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<222>  (2)..(2)]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  MISC_特徵]]>
          <![CDATA[<222>  (6)..(6)]]>
          <![CDATA[<223>  Xaa為Phe或Val]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  MISC_特徵]]>
          <![CDATA[<222>  (12)..(12)]]>
          <![CDATA[<223>  Xaa為Ile或Tyr]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  MISC_特徵]]>
          <![CDATA[<222>  (13)..(13)]]>
          <![CDATA[<223>  Xaa為Tyr、Ala、Leu或Ile]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  MISC_特徵]]>
          <![CDATA[<222>  (16)..(16)]]>
          <![CDATA[<223>  Xaa為Lys或Glu]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  MISC_特徵]]>
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          <![CDATA[<223>  Xaa為Gln、Arg、Glu或His]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  MISC_特徵]]>
          <![CDATA[<222>  (21)..(21)]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  MISC_特徵]]>
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          <![CDATA[<221>  MISC_特徵]]>
          <![CDATA[<222>  (24)..(24)]]>
          <![CDATA[<223>  Xaa為Glu、Gln或Asn]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  MISC_特徵]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  MISC_特徵]]>
          <![CDATA[<222>  (30)..(30)]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<222>  (34)..(34)]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<222>  (35)..(35)]]>
          <![CDATA[<223>  Xaa為Ala或不存在]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  MISC_特徵]]>
          <![CDATA[<222>  (36)..(36)]]>
          <![CDATA[<223>  Xaa為Pro或不存在]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  MISC_特徵]]>
          <![CDATA[<222>  (37)..(37)]]>
          <![CDATA[<223>  Xaa為Pro或不存在]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  MISC_特徵]]>
          <![CDATA[<222>  (38)..(38)]]>
          <![CDATA[<223>  Xaa為Pro或不存在]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  MISC_特徵]]>
          <![CDATA[<222>  (39)..(39)]]>
          <![CDATA[<223>  Xaa為Ser或不存在]]>
          <![CDATA[<400>  47]]>
          Tyr Xaa Glu Gly Thr Xaa Thr Ser Asp Tyr Ser Xaa Xaa Leu Glu Xaa 
          1               5                   10                  15      
          Gln Ala Ala Xaa Xaa Phe Xaa Xaa Trp Leu Leu Xaa Gly Xaa Xaa Xaa 
                      20                  25                  30          
          Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 
                  35                  
          <![CDATA[<210>  48]]>
          <![CDATA[<211>  29]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  智人]]>
          <![CDATA[<400>  48]]>
          His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 
          1               5                   10                  15      
          Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr 
                      20                  25
Figure 12_A0101_SEQ_0001
Figure 12_A0101_SEQ_0002
Figure 12_A0101_SEQ_0003
Figure 12_A0101_SEQ_0004
Figure 12_A0101_SEQ_0005
Figure 12_A0101_SEQ_0006
Figure 12_A0101_SEQ_0007
Figure 12_A0101_SEQ_0008
Figure 12_A0101_SEQ_0009
Figure 12_A0101_SEQ_0010
Figure 12_A0101_SEQ_0011
Figure 12_A0101_SEQ_0012
Figure 12_A0101_SEQ_0013
Figure 12_A0101_SEQ_0014
Figure 12_A0101_SEQ_0015
Figure 12_A0101_SEQ_0016
Figure 12_A0101_SEQ_0017
Figure 12_A0101_SEQ_0018
Figure 12_A0101_SEQ_0019
Figure 12_A0101_SEQ_0020
Figure 12_A0101_SEQ_0021
Figure 12_A0101_SEQ_0022
Figure 12_A0101_SEQ_0023
Figure 12_A0101_SEQ_0024
Figure 12_A0101_SEQ_0025
Figure 12_A0101_SEQ_0026
Figure 12_A0101_SEQ_0027
Figure 12_A0101_SEQ_0028
Figure 12_A0101_SEQ_0029
Figure 12_A0101_SEQ_0030
Figure 12_A0101_SEQ_0031
Figure 12_A0101_SEQ_0032

Claims (15)

  1. 一種包含肽及取代基的化合物；其中該肽的胺基酸序列為 YX 2EGTX 6TSDYSX 12X 13LEX 16QAAX 20X 21FX 23X 24WLLX 28GX 30X 31X 32X 33X 34X 35X 36X 37X 38X 39(SEQ ID NO.: 47) 並具有可選的C端醯胺修飾，其中 X 2為Aib或A X 6為F或V X 12為I或Y X 13為Y、A、L或I X 16為K或E X 20為Q、R、E、H X 21為A或E X 23為I或V X 24為E、Q或N X 28為A或R X 30為G或不存在 X 31為P或不存在 X 32為E、S或不存在 X 33為S、K或不存在 X 34為G或不存在 X 35為A或不存在 X 36為P或不存在 X 37為P或不存在 X 38為P或不存在 X 39為S或不存在； 以及其中該取代基係通過在位置16或33的離胺酸(K)附著於該肽； 或其醫藥學上可接受的鹽類。
  2. 如請求項1所述的化合物，其中X 32X 33X 34X 35係選自以下群組：SSGA、ESGA及SKGA。
  3. 如請求項1所述的化合物，其中該肽的胺基酸序列為 YX 2EGTX 6TSDYSX 12X 13LEX 16QAAX 20X 21FX 23X 24WLLX 28GGPSSGAPPPS (SEQ ID NO.: 37) 其中 X 2為Aib或A X 6為F或V X 12為I或Y X 13為Y、A、L或I X 16為K或E X 20為Q、R、E、H X 21為A或E X 23為I或V X 24為E、Q或N X 28為A或R。
  4. 如前述請求項中任一項所述的化合物，其中X 13LEX 16QAAX 20X 21FX 23X 24係選自由以下所組成之群：LLEKQAAREFIN、LLEKQAAREFIE、LLEKQAAQEFIE及LLEEQAAREFIE。
  5. 如請求項1所述的化合物，其中該肽的胺基酸序列為SEQ ID NO.: 1-27或33-35中之任一者。
  6. 如請求項5所述的化合物，其中該肽具有C端醯胺修飾。
  7. 如請求項1至6中任一項所述的化合物，其中該取代基係選自由以下所組成之群： A：
    Figure 03_image243
    ， B：
    Figure 03_image245
    , C：
    Figure 03_image247
    ， D：
    Figure 03_image249
    ， 及 E：
    Figure 03_image251
    。
  8. 如請求項1所述的化合物，其中該化合物係選自由以下所組成之群： 化合物編號 1SEQ ID NO：1 取代基：C
    Figure 03_image253
         化合物編號 2SEQ ID NO：2 取代基：C
    Figure 03_image255
         化合物編號 3SEQ ID NO：2 取代基：B
    Figure 03_image257
         化合物編號 4SEQ ID NO：3 取代基：B
    Figure 03_image259
         化合物編號 5SEQ ID NO：3 取代基：B
    Figure 03_image261
            化合物編號 6SEQ ID NO：4 取代基：B
    Figure 03_image263
            化合物編號 7SEQ ID NO：4 取代基：A
    Figure 03_image265
            化合物編號 8SEQ ID NO：5 取代基：B
    Figure 03_image267
            化合物編號 9SEQ ID NO：6 取代基：B
    Figure 03_image269
            化合物編號 10SEQ ID NO：6 取代基：A
    Figure 03_image271
            化合物編號 11SEQ ID NO：5 取代基：B
    Figure 03_image273
            化合物編號 12SEQ ID NO：7 取代基：B
    Figure 03_image275
            化合物編號 13SEQ ID NO：8 取代基：B
    Figure 03_image277
            化合物編號 14SEQ ID NO：9 取代基：B
    Figure 03_image279
            化合物編號 15SEQ ID NO：10 取代基：B
    Figure 03_image281
         化合物編號 16SEQ ID NO：5 取代基：C
    Figure 03_image283
            化合物編號 17SEQ ID NO：11 取代基：B
    Figure 03_image285
            化合物編號 18SEQ ID NO：12 取代基：B
    Figure 03_image287
            化合物編號 19SEQ ID NO：13 取代基：B
    Figure 03_image289
            化合物編號 20SEQ ID NO：14 取代基：B
    Figure 03_image291
            化合物編號 21SEQ ID NO：15 取代基：B
    Figure 03_image293
            化合物編號 22SEQ ID NO：16 取代基：B
    Figure 03_image295
            化合物編號 23SEQ ID NO：17 取代基：B
    Figure 03_image297
            化合物編號 24SEQ ID NO：18 取代基：B
    Figure 03_image299
            化合物編號 25SEQ ID NO：19 取代基：B
    Figure 03_image301
         化合物編號 26SEQ ID NO：20 取代基：B
    Figure 03_image303
            化合物編號 27SEQ ID NO：21 取代基：B
    Figure 03_image305
            化合物編號 28SEQ ID NO：22 取代基：B
    Figure 03_image307
            化合物編號 29SEQ ID NO：23 取代基：B
    Figure 03_image309
            化合物編號 30SEQ ID NO：24 取代基：B
    Figure 03_image311
            化合物編號 31SEQ ID NO：25 取代基：B
    Figure 03_image313
            化合物編號 32SEQ ID NO：25 取代基：A
    Figure 03_image315
            化合物編號 33SEQ ID NO：26 取代基：B
    Figure 03_image317
            化合物編號 34SEQ ID NO：27 取代基：B
    Figure 03_image319
            化合物編號 35SEQ ID NO：10 取代基：A
    Figure 03_image321
            化合物編號 36SEQ ID NO：27 取代基：A
    Figure 03_image323
            化合物編號 42SEQ ID NO：33 取代基：B
    Figure 03_image325
            化合物編號 43SEQ ID NO：34 取代基：B
    Figure 03_image327
            化合物編號 44SEQ ID NO：35 取代基：B
    Figure 03_image329
         化合物編號 45SEQ ID NO：34 取代基：A
    Figure 03_image331
         化合物編號 46SEQ ID NO：34 取代基：E
    Figure 03_image333
         化合物編號 47SEQ ID NO：34 取代基：D
    Figure 03_image335
  9. 如請求項1所述的化合物，其中該化合物係選自由以下所組成之群： 化合物編號 15SEQ ID NO：10 取代基：B
    Figure 03_image337
         化合物編號 31SEQ ID NO：25 取代基：B
    Figure 03_image339
         化合物編號 32SEQ ID NO：25 取代基：A
    Figure 03_image341
         化合物編號 28SEQ ID NO：22 取代基：B
    Figure 03_image343
         化合物編號 29SEQ ID NO：23 取代基：B
    Figure 03_image345
         化合物編號 43SEQ ID NO：34 取代基：B
    Figure 03_image347
         化合物編號 46SEQ ID NO：34 取代基：E
    Figure 03_image349
         化合物編號 47SEQ ID NO：34 取代基：D
    Figure 03_image351
  10. 如請求項1所述的化合物，其中該化合物為： 化合物編號 43SEQ ID NO：34 取代基：B
    Figure 03_image353
         化合物編號 46SEQ ID NO：34 取代基：E
    Figure 03_image355
         化合物編號 47SEQ ID NO：34 取代基：D
    Figure 03_image357
  11. 一種如前述請求項中任一項所述的化合物，其係用作為藥物。
  12. 一種包含如前述請求項中任一項所述的化合物的的醫藥組成物，其係用於預防及/或治療糖尿病及/或肥胖症。
  13. 一種包含有如前述請求項中任一項所述的化合物的醫藥組成物，其係用於預防及/或治療肝臟疾病（例如肝脂肪變性、非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)、非酒精性脂肪肝炎(NASH)、肝臟發炎及/或脂肪肝）。
  14. 一種具有以下胺基酸序列的肽 YX 2EGTX 6TSDYSX 12X 13LEX 16QAAX 20X 21FX 23X 24WLLX 28GX 30X 31X 32X 33X 34X 35X 36X 37X 38X 39(SEQ ID NO.: 47) 並具有可選的C端醯胺修飾；其中 X 2為Aib或A X 6為F或V X 12為I或Y X 13為Y、A、L或I X 16為K或E X 20為Q、R、E、H X 21為A或E X 23為I或V X 24為E、Q或N X 28為A或R X 30為G或不存在 X 31為P或不存在 X 32為E、S或不存在 X 33為S、K或不存在 X 34為G或不存在 X 35為A或不存在 X 36為P或不存在 X 37為P或不存在 X 38為P或不存在 X 39為S或不存在。
  15. 如請求項14所述的肽，其中該肽的胺基酸序列為SEQ ID NO.: 1-27或33-35中任一者。
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