TW202312987A - 癢之預防或改善劑 - Google Patents
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Abstract
本發明發現癢之新穎靶分子，並提供一種用於消除癢之新穎方法。
本發明之難治性癢之預防或改善劑係以C3a受體拮抗劑作為有效成分。
Description
本發明係關於一種癢之預防或改善劑、尤其是難治性癢之預防或改善劑、呈現為難治性癢之搔癢性皮膚疾病之預防或改善劑、以及評價或選擇上述癢之預防或改善劑、上述難治性癢之預防或改善劑、上述呈現為難治性癢之搔癢性皮膚疾病之預防或改善劑之方法。
癢係異位性皮膚炎等皮膚疾病，不僅如此，病狀亦見於腎功能衰竭等內臟疾病。癢係由皮膚乾燥、日曬、皮膚與衣物之摩擦等引起。由癢引起之搔抓動作會物理性地傷害皮膚，而導致症狀進一步惡化，因此癢之解決有助於預防或改善皮膚疾病。例如，報告有於被切掉後肢之爪而使得由搔破動作造成之皮膚之物理性損傷得到抑制的小鼠中，由異位性皮膚炎引起之皮膚症狀得到預防、改善(非專利文獻1)。
皮膚等末梢組織之癢之感覺係藉由連接末梢與脊髓後角之傳入感覺神經而傳導至大腦。傳入感覺神經之細胞體存在於背根神經節(DRG)，神經纖維自細胞體向末梢組織與脊髓後角延伸。傳入感覺神經起到如下作用：接受皮膚之感覺，並將之向脊髓後角之二級神經元傳導。
癢之起癢物質與對應之受體結合從而引起癢。作為起癢物質，報告有組胺、血清素、氯奎等；作為癢增強物質(致敏物質)，報告有IL-4或IL-13等Th2細胞激素等。其中，具代表性之化學起癢物質係主要分泌自肥胖細胞之組胺。最近，認為組胺基本上僅與一部分急性癢有關，大多伴有慢性癢之疾病與組胺缺乏關聯性(非專利文獻2)。因此，目前，雖抗組胺藥(H1受體拮抗藥)多用作抑制癢之藥，但憑抗組胺藥能夠獲得充分之治療效果之癢極為有限，大多癢之病狀係藉由抗組胺藥較難得到緩解之難治性癢。此處，所謂抗組胺藥，係指苯海拉明等H1受體拮抗藥。例如報告了利用抗組胺藥來治療異位性皮膚炎及乾皮症之效果並不充分(非專利文獻3～4)，異位性皮膚炎、乾皮症等多數皮膚疾病、進而腎功能衰竭等內科疾病所伴有之癢即被稱為難治性癢。多數難治性癢之機制尚不明確，需要解析機制並開發新穎之靶分子。
(非專利文獻1)Hashimoto Y et al. Life Sciences. 2004 Dec 31;76 (7): 783-94
(非專利文獻2)Ikoma A et al. Nature Reviews Neuroscience. 2006 Jul;7 (7): 535-47
(非專利文獻3)J Am Acad Dermatol. 2014 Jul; 71(1): 116-132
(非專利文獻4)Future Oncol. 2018 Oct; 14(24): 2531-2541
本發明係關於以下之1)～4)。
1)一種難治性癢之預防或改善劑，其以C3a受體拮抗劑作為有效成分。
2)一種呈現為難治性癢之搔癢性皮膚疾病之預防或改善劑，其以C3a受體拮抗劑作為有效成分。
3)一種難治性癢之預防或改善劑之評價或選擇方法，其包括以下步驟。
(1)對試驗物質對於C3a受體之拮抗作用進行評價之步驟；
(2)將對於C3a受體具有拮抗作用之試驗物質評價或選擇為難治性癢之預防或改善劑之步驟。
4)一種呈現為難治性癢之搔癢性皮膚疾病之預防或改善劑之評價或選擇方法，其包括以下步驟。
(1)對試驗物質對於C3a受體之拮抗作用進行評價之步驟；
(2)將對於C3a受體具有拮抗作用之試驗物質評價或選擇為呈現為難治性癢之搔癢性皮膚疾病之預防或改善劑的步驟。
本發明發現難治性癢之新穎靶分子，並提供一種用於消除難治性癢之新穎方法。
本發明人首先自經丙酮-醚混合物及水處理後顯示類乾皮症之皮膚症狀的模型小鼠(以下，稱為AEW模型小鼠)採集背根神經節(DRG)，實施綜合性之基因表現分析，結果鑑定出Vgf作為顯示表現變動之基因。進而，對AEW模型小鼠及異位性皮膚炎模型小鼠(以下，稱為AD模型小鼠)之DRG中之Vgf基因實施定量性表現分析，結果相較於對照小鼠，兩個模型小鼠中DRG組織之Vgf表現大幅地增加。Vgf係編碼神經分泌因子VGF神經生長因子誘導蛋白(以下，稱為VGF)之基因。已知VGF會被生物體內之蛋白酶等分解，而產生數個生理活性肽(Lewis JE et al. Front Endocrinol (Lausanne). 2015 Feb 2;6:3)。當將其中一個生理活性肽即TLQP-21注射至健康小鼠之後頸部皮膚內時，小鼠發生搔破動作，從而發現了TLQP-21會誘發癢。由皮內投予TLQP-21所帶來之該搔破動作亦見於肥胖細胞缺損小鼠，從而暗示了TLQP-21之癢之誘發係非肥胖細胞依賴性之應答。
已知TLQP-21會與存在於細胞膜上之作為GPCR(G protein-coupled receptor，G蛋白偶聯受體)型受體之補體因子C3a受體結合並引發訊號(Cero C et al Structure. 2014 Dec 2; 22 (12): 1744-1753)。若在AD模型小鼠及AEW模型小鼠之製作過程中，同時向小鼠連續性地投予與C3a受體拮抗之化合物，則可以確認搔破動作大幅地減少，藉此發現了C3a受體成為抑制難治性癢之靶分子。本發明係基於該等見解而成者。
根據本發明，提供一種能夠用於預防或改善難治性癢或呈現為難治性癢之搔癢性皮膚疾病之新穎藥劑。
本發明之難治性癢之預防或改善劑、呈現為難治性癢之搔癢性皮膚疾病之預防或改善劑之有效成分係C3a受體拮抗劑。補體因子C3a係作用於肥胖細胞或嗜鹼性球等而引起各種生物應答之過敏毒素。C3a受體除接受伴隨補體系統激活所產生之C3a以外，還接受TLQP-21。據報告，藉由抑制C3a受體，可以抑制腦中風所導致之腦水腫、腦出血(PLoS One. 2017 Jul 10; 12 (7):e0180822)；及可以緩解IgG誘發性關節炎(J Pharmacol Sci. 2010;112(1):56-63)，但C3a受體對於難治性癢之作用卻完全不明確。
於本說明書中，「C3a受體拮抗劑」可具有競爭性拮抗作用，亦可具有非競爭性拮抗作用。作為C3a受體拮抗劑，包括：低分子化合物、包含寡核苷酸或肽等之適體、中和抗體等生物學製劑等。又，於本說明書中，亦可為C3a受體之表現抑制劑。
關於作為低分子化合物之C3a受體拮抗劑，例如可例舉：下述通式(1)所表示之化合物或下述通式(2)所表示之化合物。
[化1]
(式中，X為O、S、CH
2或NH)
[化2]
(式中，R
1為氫原子、甲基或苯基；R
2為氫原子、甲基或溴原子；R
3為氫原子、羥基、甲氧基、氟原子或氯原子；R
4為氫原子或氯原子)
作為通式(1)所表示之化合物之較佳具體例，可例舉：X為O之下述結構式所表示之SB290157；X為S之(2S)-5-(二胺基亞甲基胺基)-2-[[2-(2,2-二苯基乙基巰基)乙醯基]胺基]戊酸(Reid RC. et al. Journal of Medicinal Chemistry. 2014 Oct 23; 57 (20): 8459-70.)。
另一方面，作為通式(2)所表示之化合物之較佳具體例，可例舉：R
1、R
2、R
3、R
4均為氫原子之下述結構式所表示的化合物1(L-精胺酸,N2-[[5-(二苯基甲基)-2-噻吩基]羰基])；或R
1為氫原子、R
2為甲基、R
3為氯原子、R
4為氫原子之下述結構式所表示之化合物2(L-精胺酸,N2-[[5-[雙(4-氯苯基)甲基]-3-甲基-2-噻吩基]羰基])(Rowley, J. A. et al. Journal of Medicinal Chemistry, 2020;63 (2): 529-541)。
[化3]
(SB290157)
[化4]
(化合物1)
[化5]
(化合物2)
進而於本發明中，亦包含具有以胺基酸序列FLTChaAR(Cha：環己基丙胺酸)為代表之一部分共通序列的六肽作為C3a受體拮抗劑(Conor C G Scully. et al. Journal of Medicinal Chemistry. 20108; 53 (13): 4938-48)。
上述化合物可為鹽，亦可為溶劑合物或無溶劑合物，均包括在內。
其等係已知化合物，可藉由基於既有報告(例如，Rowley, J. A. et al. Journal of Medicinal Chemistry, 2020; 63 (2): 529-541)進行化學合成而獲得。又，亦可使用以商業途徑獲取之化合物。
作為C3a受體表現抑制劑，包括：反義寡核苷酸、siRNA、miRNA、核糖核酸酶等。該等表現抑制劑可使用硫代磷酸酯修飾體等修飾體或誘發體。該等表現抑制劑藉由與編碼C3a受體之DNA或mRNA結合而阻礙轉錄或轉譯、或者促進mRNA之分解，從而抑制蛋白質之表現。
如後述實施例所示，若將因VGF之分解產生之TLQP-21注射至健康小鼠之後頸部皮膚內，則引起小鼠之搔破動作(圖4)。根據該結果，明確了TLQP-21會誘發癢。由於由皮內投予TLQP-21所帶來之搔破動作亦見於肥胖細胞缺損小鼠(圖5)，因此暗示了TLQP-21之癢之誘發係非肥胖細胞依賴性之應答。
如上所述，已知TLQP-21會與C3a受體結合而引發訊號。然後，在AD模型小鼠及AEW模型小鼠之製作過程中，向小鼠連續性地投予化合物1或化合物2，該等化合物係公知為與C3a受體拮抗之化合物並已確認到C3a受體拮抗作用(圖6)，結果觀察到投予有化合物1或化合物2之模型小鼠之搔破動作大幅減少(圖7及圖8)。該搔破動作之減少係表示癢得到舒緩。由此可知，C3a受體成為抑制難治性癢之靶分子。因此，C3a受體拮抗劑具有抑制難治性癢之作用，C3a受體拮抗劑可成為難治性癢之預防或改善劑、呈現為難治性癢之搔癢性皮膚疾病之預防或改善劑(以下，亦稱為「難治性癢之預防或改善劑等」)，還可用於製造其等。又，C3a受體拮抗劑可以應用於包括人類在內之動物，以用於預防或改善難治性癢、預防或改善呈現為難治性癢之搔癢性皮膚疾病。進而，能夠以C3a受體拮抗作用為指標，來尋找難治性癢之預防或改善劑、呈現為難治性癢之搔癢性皮膚疾病之預防或改善劑。
同樣地，可知C3a受體成為抑制與肥胖細胞無關之癢之靶分子。因此，C3a受體拮抗劑具有抑制與肥胖細胞無關之癢之作用，C3a受體拮抗劑可成為與肥胖細胞無關之癢之預防或改善劑、呈現為與肥胖細胞無關之癢之搔癢性皮膚疾病之預防或改善劑(以下，亦稱為「與肥胖細胞無關之癢之預防或改善劑等」)，還可用於製造其等。又，C3a受體拮抗劑可以應用於包括人類在內之動物，以用於預防或改善與肥胖細胞無關之癢、預防或改善呈現為與肥胖細胞無關之癢之搔癢性皮膚疾病。進而，能夠以C3a受體拮抗作用為指標，來尋找與肥胖細胞無關之癢之預防或改善劑、呈現為與肥胖細胞無關之癢之搔癢性皮膚疾病之預防或改善劑。
此處，所謂「使用」，可為於人類或非人類動物中之使用，亦可為治療性使用或非治療性使用。所謂「非治療性」，係指不包括醫療行為之概念，即不包括對人類實施手術、治療或診斷之方法的概念，更加具體而言，其概念不包括醫生或收到醫生指示者對人類實施手術、治療或診斷之方法。
於本說明書中，「癢」係主觀感覺，其原因並無特別限定。作為癢之部位，例如可例舉：全身、頭皮、臉、後背、手臂、手指甲、手指、腳等寬泛之範圍或特定部位。
本發明適於難治性癢之預防或改善。
所謂「難治性癢」，係指憑抗組胺藥(H1受體拮抗藥)較難得到緩解、或不能解決之癢。作為難治性癢，例如可例舉：異位性皮膚炎、接觸皮膚炎、皮脂缺乏性皮膚炎、脂溢性皮膚炎、錢幣狀濕疹、皮膚瘙癢症、乾皮症、牛皮癬、結節性癢疹、慢性癢疹等皮膚疾病所伴有之癢；類天疱瘡或皮肌炎等自體免疫疾病所伴有之癢；或腎功能衰竭、肝疾病、糖尿病、其他內科、內分泌疾病所伴有之癢；惡性淋巴瘤或贅生物所伴有之癢；神經病變所伴有之癢等。
所謂「搔癢性皮膚疾病」，係指伴有癢之皮膚疾病。例如可例舉：蕁麻疹、異位性皮膚炎、接觸皮膚炎、皮脂缺乏性皮膚炎、脂溢性皮膚炎、錢幣狀濕疹、皮膚瘙癢症、乾皮症、牛皮癬、結節性癢疹、慢性癢疹、類天疱瘡、皮肌炎等。其中，除了蕁麻疹以外之皮膚疾病均為呈現為難治性癢之搔癢性皮膚疾病。本發明係適於呈現為難治性癢之搔癢性皮膚疾病。
所謂「預防」，係指防止或延遲個體症狀之發病、或者降低個體症狀之發病之危險性。
又，所謂「改善」，係指症狀或狀態之好轉、防止或延遲症狀或狀態之惡化、或者逆轉、防止或延遲症狀之進展。
本發明之難治性癢之預防或改善劑等、及與肥胖細胞無關之癢之預防或改善劑等其本身可為用於預防或改善難治性癢、用於預防或改善呈現為難治性癢之搔癢性皮膚疾病、用於預防或改善與肥胖細胞無關之癢、用於預防或改善呈現為與肥胖細胞無關之癢之搔癢性皮膚疾病之醫藥品、準藥品、化妝品，或者亦可為調配於上述醫藥品、準藥品、化妝品中來使用之原材料或有效成分。
該醫藥品(包括準藥品，下同)含有C3a受體拮抗劑作為用於預防或改善難治性癢、用於預防或改善呈現為難治性癢之搔癢性皮膚疾病、用於預防或改善與肥胖細胞無關之癢、用於預防或改善呈現為與肥胖細胞無關之癢之搔癢性皮膚疾病的有效成分。進而，只要該有效成分不會失去功能，則該醫藥品亦可視需要含有藥學上所容許之載體、或其他有效成分、藥效成分等。
含有C3a受體拮抗劑之醫藥品之投予形態任意，可例舉：經口投予或非經口投予。作為經口投予之劑型，可例舉：錠劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、糖漿劑等。作為用於非經口投予之劑型，可例舉：皮膚外用、經皮、經黏膜、經鼻、經腸、注射、栓劑、吸入、貼附等各製劑。於非經口投予之情形時，較適宜之製劑形態係皮膚外用劑，具體而言可例舉：軟膏、乳化液、霜劑、乳液、洗劑、凝膠、氣溶膠等形態。
上述化妝品含有C3a受體拮抗劑作為用於預防或改善難治性癢、用於預防或改善呈現為難治性癢之搔癢性皮膚疾病、用於預防或改善與肥胖細胞無關之癢、用於預防或改善呈現為與肥胖細胞無關之癢之搔癢性皮膚疾病的有效成分。進而，只要該有效成分不會失去功能，則該化妝品亦可視需要含有化妝料所容許之載體、或其他有效成分、化妝成分等。
作為含有C3a受體拮抗劑之化妝品之較佳例，可例舉：臉、身體用之化妝料(例如，洗劑、凝膠、霜劑、面膜等)、美妝用化妝料、臉或身體用之清潔劑等。
上述醫藥品或化妝品之各製劑可以如下方式來製造，即，將C3a受體拮抗劑與視需要之藥學上或化妝料所容許之載體、上述之其他有效成分、藥效成分、化妝成分等加以組合，依照慣例來製造。
作為上述藥學上或化妝料所容許之載體，例如可例舉：各種油劑、界面活性劑、膠化劑、緩衝劑、防腐劑、抗氧化劑、溶劑、分散劑、螯合劑、增黏劑、紫外線吸收劑、乳化穩定劑、pH值調整劑、色素、香料等。
作為上述其他有效成分、藥效成分、化妝成分，例如可例舉：植物萃取物、殺菌劑、保濕劑、抗炎劑、抗菌劑、角質溶解劑、清涼劑、抗脂溢劑、清潔劑、美妝成分等。
關於上述之醫藥品或化妝品之製劑中之C3a受體拮抗劑之含量，由於會根據C3a受體拮抗劑之種類或製劑之形態而有所不同，故而無法一概而論，例如以製劑之總量為基準，較佳為0.001質量%以上，更佳為0.005質量%以上，且較佳為0.1質量%以下，更佳為0.05質量%以下。又，較佳為0.001～0.1質量%，更佳為0.005～0.05質量%。
C3a受體拮抗劑之投予量或使用量可為能夠達成本發明之效果的量。該投予量或使用量可根據C3a受體拮抗劑之種類、對象之種類、體重、性別、年齡、狀態、或其他因素而變動，於皮膚外用劑等非經口之情形時，成人(60 kg)每人每次之投予量或使用量較佳為0.1 mg以上，更佳為1 mg以上，且較佳為1000 mg以下，更佳為100 mg以下。又，較佳為0.1 mg～1000 mg，更佳為1 mg～100 mg。本發明中，對於上述量，可在1天內分成1次～複數次，反覆、持續地投予或使用1天以上、較佳為7天以上、更佳為14天以上、進而更佳為42天以上。
作為供投予或使用本發明之難治性癢之預防或改善劑等、及與肥胖細胞無關之癢之預防或改善劑等的對象，可例舉：需要或期望預防或改善難治性癢、預防或改善呈現為難治性癢之搔癢性皮膚疾病、預防或改善與肥胖細胞無關之癢、預防或改善呈現為與肥胖細胞無關之癢之搔癢性皮膚疾病的人類或者非人類動物。具體而言，可例舉：患有具有難治性癢或呈現為難治性癢之搔癢性皮膚疾病之人類、或者患有具有與肥胖細胞無關之癢或呈現為與肥胖細胞無關之癢之搔癢性皮膚疾病之人類或非人類動物。作為非人類動物，可例舉：類人猿、其他靈長類、貓目動物等非人類哺乳動物等。
又，作為供投予或使用本發明之難治性癢之預防或改善劑等、及與肥胖細胞無關之癢之預防或改善劑等之部位，並無特別限定，只要為感覺到癢之部位即可。
本發明之難治性癢之預防或改善劑之評價或選擇方法包括以下步驟：(1)對試驗物質對於C3a受體之拮抗作用進行評價之步驟；(2)將對於C3a受體具有拮抗作用之試驗物質評價或選擇為難治性癢之預防或改善劑之步驟。
又，呈現為難治性癢之搔癢性皮膚疾病之預防或改善劑之評價或選擇方法包括以下步驟：(1)對試驗物質對於C3a受體之拮抗作用進行評價之步驟；(2)將對於C3a受體具有拮抗作用之試驗物質評價或選擇為呈現為難治性癢之搔癢性皮膚疾病之預防或改善劑之步驟。
又，與肥胖細胞無關之癢之預防或改善劑之評價或選擇方法包括以下步驟：(1)對試驗物質對於C3a受體之拮抗作用進行評價之步驟；(2)將對於C3a受體具有拮抗作用之試驗物質評價或選擇為與肥胖細胞無關之癢之預防或改善劑之步驟。
進而，呈現為與肥胖細胞無關之癢之搔癢性皮膚疾病之預防或改善劑之評價或選擇方法包括以下步驟：(1)對試驗物質對於C3a受體之拮抗作用進行評價之步驟；(2)將對於C3a受體具有拮抗作用之試驗物質評價或選擇為呈現為與肥胖細胞無關之癢之搔癢性皮膚疾病之預防或改善劑。
作為對試驗物質對於C3a受體之拮抗作用進行評價之方法，例如可例舉以下方法。
使試驗物質與具有C3a受體之細胞接觸。其後，對於上述細胞，投予C3a受體促效劑，測定因該促效劑與C3a受體結合而表現出之活性，藉此可進行評價。
作為具有C3a受體之細胞，可例舉：肥胖細胞等白細胞、表皮細胞等上皮細胞等。細胞亦可為天然細胞、經遺傳上之操作之重組細胞或其等之培養物。
試驗物質與具有C3a受體之細胞之接觸係於培養用培養基或緩衝液中進行，只要使用公知之培養用培養基或緩衝液即可。
作為C3a受體促效劑，只要使用公知者即可，例如可例舉：TLQP-21、C3a、α-環己基-N-[1-[1-側氧基-3-(3-吡啶基)丙基]-4-哌啶基]-苯乙醯胺。
關於因C3a受體促效劑與C3a受體結合而表現出之活性之測定，可使用該領域中所熟知之任意方法，例如可例舉：鈣成像法、cAMP(Cyclic adenosine monophosphate，環單磷酸腺苷)檢定、TGFα(transforming growth factor-α，轉形生長因子-α)脫落檢定等，可將抑制該活性之試驗物質評價為對於C3a受體具有拮抗作用。
關於試驗物質對於C3a受體之拮抗作用之評價，例如可藉由下述方法來實施。
例如，在更高濃度之試驗物質添加群與更低濃度之試驗物質添加群之間、試驗物質添加群與安慰劑添加群之間、或於試驗物質添加前後，以C3a受體之活化所帶來之離子流入或細胞內訊號傳遞等為指標，將對於C3a受體之拮抗作用進行比較。
試驗物質對於C3a受體之拮抗作用可藉由其IC50值(抑制C3a受體活性50%之試驗物質濃度)來表示，如本技術領域中所認為，IC50值越低，表示抑制活性越高。試驗物質中之IC50值較佳為1.0 μM以下，更佳為0.1 μM以下，進而更佳為未達0.01 μM。
於觀察到對於C3a受體之拮抗作用之情形時，可將該試驗物質評價或選擇為難治性癢或呈現為難治性癢之搔癢性皮膚疾病之預防或改善劑、與肥胖細胞無關之癢或呈現為與肥胖細胞無關之癢之搔癢性皮膚疾病之預防或改善劑。
作為試驗物質，並無特別限制，可為天然存在之物質，亦可為利用化學或生物學方法等人工合成出之物質，又，可為化合物，亦可為組合物或混合物。
關於以對於C3a受體之拮抗作用為指標而被評價或選擇為難治性癢或呈現為難治性癢之搔癢性皮膚疾病之預防或改善劑、與肥胖細胞無關之癢或呈現為與肥胖細胞無關之癢之搔癢性皮膚疾病之預防或改善劑的試驗物質，亦可視需要評價難治性癢之預防/改善效果或對於呈現為難治性癢之搔癢性皮膚疾病之預防/改善效果、或者與肥胖細胞無關之癢之預防/改善效果或對於呈現為與肥胖細胞無關之癢之搔癢性皮膚疾病的預防/改善效果。
於人類之情形時，主觀之評價方法(視覺模擬量表(VAS，visual analogue scale)、數字評定量表(NRS，numerical rating scale)、語言評價量表(VRS，verbal rating scale)、5D搔癢量表(5D itch scale)、Shiratori's搔癢重症度基準等)、或客觀之評價方法(視訊或聲音記錄、利用感測器之分析、利用手錶型裝置等各種可穿戴裝置之分析等)可用於評價難治性癢之預防/改善效果或對於呈現為難治性癢之搔癢性皮膚疾病之預防/改善效果、或者與肥胖細胞無關之癢之預防/改善效果或對於呈現為與肥胖細胞無關之癢之搔癢性皮膚疾病之預防/改善效果。
具體而言，例如可藉由測定投予有會誘發癢之物質(包含C3a受體促效劑之各種癢誘發物質)及試驗物質之非人類動物之搔破動作來進行評價。又，對於呈現為難治性癢病狀之疾病模型動物(各種過敏模型、先天性/後天性皮膚炎誘發模型等)，亦可藉由測定投予有試驗物質時之搔破動作來進行評價。
作為非人類動物，例如可例舉：小鼠、大鼠、倉鼠、豚鼠、兔、貓、狗、猴等。向非人類動物投予試驗物質之投予形態可為經口投予或非經口投予之任一種，較佳為皮內投予、皮下投予、塗抹、腹腔內投予、靜脈內投予。
非人類動物之搔破動作之觀察可藉由以下方法來進行：利用目視來進行觀察之方法；使用視訊拍攝等動畫分析、或MicroAct、SCLABA-Real等測定機器來進行觀察之方法。
或者，還可以患有具有難治性癢或呈現為難治性癢之搔癢性皮膚疾病之人類、或患有具有與肥胖細胞無關之癢或呈現為與肥胖細胞無關之癢之搔癢性皮膚疾病之人類作為受驗者，對受驗者投予試驗物質，藉此來評價對於難治性癢、呈現為難治性癢之搔癢性皮膚疾病之預防/改善效果、或者對於與肥胖細胞無關之癢、呈現為與肥胖細胞無關之癢之搔癢性皮膚疾病之預防/改善效果。
關於上述實施方式，本發明進而揭示以下態樣。
＜1＞一種難治性癢之預防或改善劑，其以C3a受體拮抗劑作為有效成分。
＜2＞一種呈現為難治性癢之搔癢性皮膚疾病之預防或改善劑，其以C3a受體拮抗劑作為有效成分。
＜3＞如＜2＞所記載之劑，其中呈現為難治性癢之搔癢性皮膚疾病較佳為異位性皮膚炎、接觸皮膚炎、皮脂缺乏性皮膚炎、脂溢性皮膚炎、錢幣狀濕疹、皮膚瘙癢症、乾皮症、牛皮癬、結節性癢疹、慢性癢疹、類天疱瘡或皮肌炎，更佳為異位性皮膚炎或乾皮症。
＜4＞一種與肥胖細胞無關之癢之預防或改善劑，其以C3a受體拮抗劑作為有效成分。
＜5＞一種呈現為與肥胖細胞無關之癢之搔癢性皮膚疾病之預防或改善劑，其以C3a受體拮抗劑作為有效成分。
＜6＞如＜1＞至＜5＞中任一項所記載之劑，其中C3a受體拮抗劑較佳為下述通式(1)所表示之化合物：
[化6]
(式中，X為O、S、CH
2或NH)；
下述通式(2)所表示之化合物：
[化7]
(式中，R
1為氫原子、甲基或苯基；R
2為氫原子、甲基或溴原子；R
3為氫原子、羥基、甲氧基、氟原子或氯原子；R
4為氫原子或氯原子)；
或包含序列FLTChaAR(Cha：環己基丙胺酸)之六肽；更佳為SB290157、L-精胺酸,N2-[[5-(二苯基甲基)-2-噻吩基]羰基]、L-精胺酸,N2-[[5-[雙(4-氯苯基)甲基]-3-甲基-2-噻吩基]羰基]、(2S)-5-(二胺基亞甲基胺基)-2-[[2-(2,2-二苯基乙基巰基)乙醯基]胺基]戊酸、或包含序列FLTChaAR(Cha：環己基丙胺酸)之六肽；進而較佳為L-精胺酸,N2-[[5-(二苯基甲基)-2-噻吩基]羰基]、或L-精胺酸,N2-[[5-[雙(4-氯苯基)甲基]-3-甲基-2-噻吩基]羰基]。
＜7＞如＜1＞至＜6＞中任一項所記載之劑，其係作為製劑之有效成分來進行調配。
＜8＞如＜1＞至＜7＞中任一項所記載之劑，其中製劑中之C3a受體拮抗劑之含量以製劑之總量為基準，較佳為0.001質量%以上，更佳為0.005質量%以上，又，較佳為0.1質量%以下，更佳為0.05質量%以下，又，較佳為0.001～0.1質量%，更佳為0.005～0.05質量%。
＜9＞如＜7＞或＜8＞所記載之劑，其中製劑係醫藥品製劑。
＜10＞如＜1＞至＜9＞中任一項所記載之劑，其中關於C3a受體拮抗劑之投予量或使用量，於非經口之情形時，成人(60 kg)每人每次，較佳為0.1 mg以上，更佳為1 mg以上，又，較佳為1000 mg以下，更佳為100 mg以下，又，較佳為0.1 mg～1000 mg，更佳為1 mg～100 mg。
＜11＞一種C3a受體拮抗劑之用途，其係用於製造難治性癢之預防或改善劑。
＜12＞一種C3a受體拮抗劑，其係用於預防或改善難治性癢。
＜13＞一種C3a受體拮抗劑之非治療性用途，其係用於預防或改善難治性癢。
＜14＞一種C3a受體拮抗劑之用途，其係用於製造與肥胖細胞無關之癢之預防或改善劑。
＜15＞一種C3a受體拮抗劑，其係用於預防或改善與肥胖細胞無關之癢。
＜16＞一種C3a受體拮抗劑之非治療性用途，其係用於預防或改善與肥胖細胞無關之癢。
＜17＞一種C3a受體拮抗劑之用途，其係用於製造呈現為難治性癢之搔癢性皮膚疾病之預防或改善劑。
＜18＞一種C3a受體拮抗劑，其係用於預防或改善呈現為難治性癢之搔癢性皮膚疾病。
＜19＞一種C3a受體拮抗劑之非治療性用途，其係用於預防或改善呈現為難治性癢之搔癢性皮膚疾病。
＜20＞如＜17＞至＜19＞所記載之C3a受體拮抗劑或用途，其中呈現為難治性癢之搔癢性皮膚疾病較佳為異位性皮膚炎、接觸皮膚炎、皮脂缺乏性皮膚炎、脂溢性皮膚炎、錢幣狀濕疹、皮膚瘙癢症、乾皮症、牛皮癬、結節性癢疹、慢性癢疹、類天疱瘡或皮肌炎，更佳為異位性皮膚炎或乾皮症。
＜21＞一種C3a受體拮抗劑之用途，其係用於製造呈現為與肥胖細胞無關之癢之搔癢性皮膚疾病之預防或改善劑。
＜22＞一種C3a受體拮抗劑，其係用於預防或改善呈現為與肥胖細胞無關之癢之搔癢性皮膚疾病。
＜23＞一種C3a受體拮抗劑之非治療性之用途，其係用於預防或改善呈現為與肥胖細胞無關之癢之搔癢性皮膚疾病。
＜24＞如＜11＞至＜23＞中任一項所記載之C3a受體拮抗劑或用途，其中C3a受體拮抗劑較佳為下述通式(1)所表示之化合物：
[化8]
(式中，X為O、S、CH
2或NH)；
下述通式(2)所表示之化合物：
[化9]
(式中，R
1為氫原子、甲基或苯基；R
2為氫原子、甲基或溴原子；R
3為氫原子、羥基、甲氧基、氟原子或氯原子；R
4為氫原子或氯原子)；
或包含序列FLTChaAR(Cha：環己基丙胺酸)之六肽；更佳為SB290157、L-精胺酸,N2-[[5-(二苯基甲基)-2-噻吩基]羰基]、L-精胺酸,N2-[[5-[雙(4-氯苯基)甲基]-3-甲基-2-噻吩基]羰基]、(2S)-5-(二胺基亞甲基胺基)-2-[[2-(2,2-二苯基乙基巰基)乙醯基]胺基]戊酸、或包含序列FLTChaAR(Cha：環己基丙胺酸)之六肽；進而較佳為L-精胺酸,N2-[[5-(二苯基甲基)-2-噻吩基]羰基]、或L-精胺酸,N2-[[5-[雙(4-氯苯基)甲基]-3-甲基-2-噻吩基]羰基]。
＜25＞一種難治性癢之預防或改善方法，其係向對象投予或應用C3a受體拮抗劑。
＜26＞一種呈現為難治性癢之搔癢性皮膚疾病之預防或改善方法，其係向對象投予或應用C3a受體拮抗劑。
＜27＞如＜26＞所記載之方法，其中呈現為難治性癢之搔癢性皮膚疾病較佳為異位性皮膚炎、接觸皮膚炎、皮脂缺乏性皮膚炎、脂溢性皮膚炎、錢幣狀濕疹、皮膚瘙癢症、乾皮症、牛皮癬、結節性癢疹、慢性癢疹、類天疱瘡或皮肌炎，更佳為異位性皮膚炎或乾皮症。
＜28＞一種與肥胖細胞無關之癢之預防或改善方法，其係向對象投予或應用C3a受體拮抗劑。
＜29＞一種呈現為與肥胖細胞無關之癢之搔癢性皮膚疾病之預防或改善方法，其係向對象投予或應用C3a受體拮抗劑。
＜30＞如＜25＞至＜29＞中任一項所記載之方法，其中C3a受體拮抗劑較佳為下述通式(1)所表示之化合物：
[化10]
(式中，X為O、S、CH
2或NH)；
下述通式(2)所表示之化合物；
[化11]
(式中，R
1為氫原子、甲基或苯基；R
2為氫原子、甲基或溴原子；R
3為氫原子、羥基、甲氧基、氟原子或氯原子；R
4為氫原子或氯原子)；
或包含序列FLTChaAR(Cha：環己基丙胺酸)之六肽；更佳為SB290157、L-精胺酸,N2-[[5-(二苯基甲基)-2-噻吩基]羰基]、L-精胺酸,N2-[[5-[雙(4-氯苯基)甲基]-3-甲基-2-噻吩基]羰基]、(2S)-5-(二胺基亞甲基胺基)-2-[[2-(2,2-二苯基乙基巰基)乙醯基]胺基]戊酸、或包含序列FLTChaAR(Cha：環己基丙胺酸)之六肽；進而較佳為L-精胺酸,N2-[[5-(二苯基甲基)-2-噻吩基]羰基]、或L-精胺酸,N2-[[5-[雙(4-氯苯基)甲基]-3-甲基-2-噻吩基]羰基]。
＜31＞如＜25＞至＜30＞中任一項所記載之方法，其中關於C3a受體拮抗劑之投予量或應用量，於非經口之情形時，成人(60 kg)每人每次，較佳為0.1 mg以上，更佳為1 mg以上，又，較佳為1000 mg以下，更佳為100 mg以下，又，較佳為0.1 mg～1000 mg，更佳為1 mg～100 mg。
＜32＞一種難治性癢之預防或改善劑之評價或選擇方法，其包括以下步驟：
(1)對試驗物質對於C3a受體之拮抗作用進行評價之步驟；
(2)將對於C3a受體具有拮抗作用之試驗物質評價或選擇為難治性癢之預防或改善劑之步驟。
＜33＞一種呈現為難治性癢之搔癢性皮膚疾病之預防或改善劑之評價或選擇方法，其包括以下步驟：
(1)對試驗物質對於C3a受體之拮抗作用進行評價之步驟；
(2)將對於C3a受體具有拮抗作用之試驗物質評價或選擇為呈現為難治性癢之搔癢性皮膚疾病之預防或改善劑之步驟。
＜34＞如＜32＞或＜33＞所記載之方法，其中上述(1)之步驟較佳為包括以下步驟：在使具有C3a受體之細胞與試驗物質接觸之後，對於上述細胞，投予C3a受體促效劑，測定因該促效劑與C3a受體結合而表現出之活性。
＜35＞如＜34＞所記載之方法，其中具有C3a受體之細胞較佳為白細胞或上皮細胞，更佳為肥胖細胞或表皮細胞。
＜36＞如＜34＞或＜35＞所記載之方法，其中C3a受體促效劑較佳為TLQP-21、C3a、或α-環己基-N-[1-[1-側氧基-3-(3-吡啶基)丙基]-4-哌啶基]-苯乙醯胺。
＜37＞如＜34＞至＜36＞中任一項所記載之方法，其中因C3a受體促效劑與C3a受體結合而表現出之活性之測定較佳為利用鈣成像法、cAMP檢定、或TGFα脫落檢定來進行。
＜38＞如＜32＞至＜37＞中任一項所記載之方法，其中在上述(2)之步驟之後，進而包括以下步驟：藉由測定投予有C3a受體促效劑與試驗物質之非人類動物之搔破動作，而評價難治性癢之預防或改善效果、或者對於呈現為難治性癢之搔癢性皮膚疾病之預防或改善效果。
＜39＞如＜32＞至＜38＞中任一項所記載之方法，其中在上述(2)之步驟之後，進而包括以下步驟：藉由向具有難治性癢或呈現為難治性癢之搔癢性皮膚疾病之人類受驗者投予試驗物質，而評價難治性癢之預防或改善效果、或者對於呈現為難治性癢之搔癢性皮膚疾病之預防或改善效果。
＜40＞一種與肥胖細胞無關之癢之預防或改善劑之評價或選擇方法，其包括以下步驟。
(1)對試驗物質對於C3a受體之拮抗作用進行評價之步驟；
(2)將對於C3a受體具有拮抗作用之試驗物質評價或選擇為與肥胖細胞無關之癢之預防或改善劑之步驟。
＜41＞一種呈現為與肥胖細胞無關之癢之搔癢性皮膚疾病之預防或改善劑之評價或選擇方法，其包括以下步驟。
(1)對試驗物質對於C3a受體之拮抗作用進行評價之步驟；
(2)將對於C3a受體具有拮抗作用之試驗物質評價或選擇為呈現為與肥胖細胞無關之癢之搔癢性皮膚疾病之預防或改善劑的步驟。
＜42＞如＜40＞或＜41＞所記載之方法，其中上述(1)之步驟較佳為包括以下步驟：在使具有C3a受體之細胞與試驗物質接觸之後，對於上述細胞，投予C3a受體促效劑，測定因該促效劑與C3a受體結合而表現出之活性。
＜43＞如＜42＞所記載之方法，其中具有C3a受體之細胞較佳為白細胞或上皮細胞，更佳為肥胖細胞或表皮細胞。
＜44＞如＜42＞或＜43＞所記載之方法，其中C3a受體促效劑較佳為TLQP-21、C3a、或α-環己基-N-[1-[1-側氧基-3-(3-吡啶基)丙基]-4-哌啶基]-苯乙醯胺。
＜45＞如＜42＞至＜44＞中任一項所記載之方法，其中因C3a受體促效劑與C3a受體結合而表現出之活性之測定較佳為利用鈣成像法、cAMP檢定、或TGFα脫落檢定來進行。
＜46＞如＜40＞至＜45＞中任一項所記載之方法，其中在上述(2)之步驟之後，進而包括以下步驟：藉由測定投予有C3a受體促效劑與試驗物質之非人類動物之搔破動作，而評價與肥胖細胞無關之癢之預防或改善效果、或者對於呈現為與肥胖細胞無關之癢之搔癢性皮膚疾病之預防或改善效果。
＜47＞如＜40＞至＜46＞中任一項所記載之方法，其中在上述(2)之步驟之後，進而包括以下步驟：藉由向具有與肥胖細胞無關之癢或呈現為與肥胖細胞無關之癢之搔癢性皮膚疾病之人類受驗者投予試驗物質，而評價與肥胖細胞無關之癢之預防或改善效果、或者對於呈現為與肥胖細胞無關之癢之搔癢性皮膚疾病之預防或改善效果。
[實施例]
實施例1 綜合性基因表現分析
1.實驗動物
動物係使用雄性C57BL/6J小鼠及雄性NC/Nga小鼠。
乾皮症模型 (AEW 模型 )：將被丙酮及二乙醚之1：1(v/v)混合液浸泡過之脫脂棉緊貼至剃毛後之C57BL/6J小鼠之皮膚上，靜置15秒鐘。其後立刻緊貼被水浸泡過之脫脂棉30秒鐘。以2次/天(早上、晚上)之方式反覆實施上述處理7天，藉此製得AEW模型小鼠。作為對照，製作僅緊貼了被水浸泡過之脫脂棉30秒鐘之對照小鼠。本分析中，各群使用n＝7。
異位性皮膚炎模型 (AD 模型 )：使鼠體表肉蟎(M. musculi)寄生於NC/Nga小鼠，使皮膚炎以自然發病之方式產生，藉此製得AD模型。作為對照小鼠，使用以無蟎寄生之SPF(Specific pathogen Free，無特定病原)之方式所飼養之同系統之小鼠。本分析中，各群使用n＝8。
2.總RNA之純化
自小鼠頸椎摘除背根神經節。所摘除出之組織係藉由Polytron均質機來進行均質化，並使用QIAGEN公司之RNeasy迷你套組來純化總RNA。
3.基因表現分析
RNA 測序：使用由AEW模型小鼠及其對照小鼠純化後所得之總RNA。反轉錄係使用SuperScript VILO(Thermo fisher scientific公司)，以後之處理係以Thermo fisher scientific公司之Ion AmpliSeq標準操作說明為依據。測序係使用Ion S5系統。將結果示於圖1中。如圖1所示，根據學生t檢驗(Student's t-test)，相較於對照小鼠，AEW模型中每次規定測序量之Vgf表現為
p＜0.05，得到大幅地增加。
即時 PCR ：使用由AEW模型小鼠、AD模型小鼠及其等之對照小鼠純化後所得之總RNA，以Vgf作為目標基因，藉由使用特異性Taq Man基因表現測定之實時PCR系統，對Vgf基因進行定量性之PCR分析。使用Rplp0作為內部標準。圖2及圖3中示出了以對照小鼠之Vgf基因表現量作為1之Vgf基因之相對表現量。
如圖2所示，相較於對照小鼠，AEW模型小鼠中DRG組織之Vgf表現量得到了大幅地增加。又，如圖3所示，相較於對照小鼠，AD模型小鼠中DRG組織之Vgf表現量亦得到了大幅地增加。
實施例2 TLQP-21之搔癢顯現
1.實驗動物
小鼠係使用雄性C57BL/6J小鼠。
2.介體候選分子之投予
小鼠TLQP-21(Tocris Bioscience、序列：TLQPPASSRRRHFHHALPPAR，下同)係製備成15 nmol/20 μL、30 nmol/20 μL。溶劑係設為生理鹽水。將20 μL之小鼠TLQP-21投予至剃毛後之C57BL/6J小鼠之後頸部皮內。對於注射後之小鼠，立刻開始搔破動作測定，並對開始後30分鐘之測定值進行分析。
3.搔破動作之測定
投予TLQP-21後之搔破動作之測定係使用MicroAct(Neuroscience)。將結果示於圖4中。將連續之一次之搔抓動作之合計值記為事件(Events)，將其中之搔抓動作次數之合計值記為次數(Beats)。
如圖4所示，投予TLQP-21後小鼠之搔破動作之增加以事件(Events)與次數(Beats)之大幅增加的形式被觀察到。搔破動作之顯現係30分鐘以內之即時性反應。
實施例3 肥胖細胞缺損小鼠之TLQP-21依賴性搔癢表現
1.實驗動物
關於小鼠，肥胖細胞缺損小鼠係使用WBB6F1/套組-
套組 W /
套組 W-v 系統，野生型對照小鼠係使用WBB6F1＋/＋系統。均使用雄性小鼠。
2.介體分子之投予
小鼠TLQP-21(Tocris Bioscience)係製備成20 nmol/20 μL。溶劑係設為生理鹽水。將20 μL之小鼠TLQP-21投予至剃毛後之WBB6F1/套組-
套組 W /
套組 W-v 系統及WBB6F1＋/＋系統之後頸部皮內。對於注射後之小鼠，立刻開始搔破動作測定，並對開始後30分鐘之測定值進行分析。
3.搔破動作之測定
投予TLQP-21後之搔破動作之測定係使用MicroAct(Neuroscience)。將結果示於圖5。將連續之一次之搔抓動作之合計值記為事件(Events)。
如圖5所示，於肥胖細胞缺損小鼠、野生型對照小鼠之任一系統中均觀察到由TLQP-21投予所帶來之小鼠之搔破動作之增加。
實施例4 C3a受體拮抗作用之評價
1.評價樣本
作為C3a受體拮抗劑(拮抗劑)，使用基於既有報告(Rowley, J. A. et al. Journal of Medicinal Chemistry, 2020; 63 (2): 529-541)所合成之上述化合物1或化合物2。當進行下述評價時，化合物1及化合物2係利用DMSO(Dimethyl sulfoxide，二甲基亞碸)加以溶解，並適當利用HBSS(Hank's Balanced Salt Solution，Hank's平衡鹽溶液)加以稀釋。
2.C3a受體應答評價用細胞
使用人類胚胎腎臟細胞293(Human Embryonic Kidney cells 293：HEK293)，其係按照如下所述導入有評價所需之表現載體者。
於無血清DMEM培養基中，依次添加C3a受體表現載體、GNA16表現載體、PEI-MAX(PolyScience公司)溶液，充分地混和之後，於室溫下放置20分鐘，從而製備轉染溶液。
向接種至6孔細胞培養板中之HEK293添加所製備之轉染溶液，培養18小時以上而向HEK293導入表現載體。培養後，去除培養基，利用PBS(Phosphate Buffered Saline，磷酸鹽緩衝鹽水)洗淨1次，並利用0.05%胰蛋白酶/EDTA(Ethylene Diamine Tetra Acetic acid，乙二胺四乙酸)(Gibco公司)將細胞剝離後，供於以下之Ca
2 ＋通量測定。
3.Ca
2 ＋通量測定
將上述之C3a受體應答評價用細胞接種至預塗有聚-L-鳥胺酸溶液(富士膠片和光純藥公司)之黑色96孔聚苯乙烯微孔板(Thermo fisher scientific公司)。刺激C3a受體時之細胞內Ca
2 ＋濃度之測定係使用Calcium 套組-Fluo4(DOJINDO公司)。添加依據套組指南所製備之載樣緩衝液，並於37℃下靜置1小時，藉此使得Ca
2 ＋螢光指示劑Fluo-4摻入至細胞內。利用HBSS洗淨1次後，添加溶解有作為C3a受體拮抗劑(拮抗劑)之化合物1或化合物2之記錄緩衝液(Recording buffer)。再者，向對照組(Control)添加記錄緩衝液。經過15分鐘之後，添加小鼠TLQP-21溶液來進行C3a受體刺激，經時性地測定伴隨刺激所產生之Ca
2 ＋之內流以作為細胞內螢光強度(Ex：494 nm、Em：525 nm)，減去添加HBSS來代替小鼠TLQP-21溶液所得到之測定值(空白組)，將如此所得之值作為測定值。再者，C3a受體拮抗劑(拮抗劑)溶液及小鼠TLQP-21溶液係在適當稀釋至螢光強度測定時之最終濃度分別達到10 nM及1 μM來調整濃度後，再添加。C3a受體拮抗劑(拮抗劑)溶液及TLQP-21溶液向C3a受體應答評價用細胞之添加、以及螢光強度之測定係使用具備自動分注功能之螢光讀板儀來實施。將添加小鼠TLQP-21溶液後3分鐘內經時性地進行測定所獲得之螢光強度之積分值示於圖6中。
如圖6所示，對照組中所測得之基於TLQP-21之C3a受體刺激所產生的螢光強度因添加化合物1或化合物2而得到大幅地抑制，從而表明，這兩種化合物均具有作為C3a受體拮抗劑之作用。
實施例5 利用C3a受體拮抗劑之AD模型小鼠之癢改善
1.實驗動物
使用7週齡之雌性NC/Nga小鼠。
AD 模型小鼠之製作：對小鼠之頸背部進行剃毛，於異氟醚麻醉之狀態下在頸背部及耳廓部塗抹100 mg之蟎過敏原調配軟膏：Biostir AD(Biostir股份有限公司)，而實施初次致敏。在第1次塗抹蟎過敏原調配軟膏後之4天後，於異氟醚麻醉之狀態下在頸背部及耳廓部塗抹150 μL之4%(w/v)SDS(Sodium Dodecyl Sulfate，十二烷基硫酸鈉)水溶液及100 mg之蟎過敏原調配軟膏。此後，以每3～4天進行1次之頻度進行4次相同操作，從而誘發AD樣皮膚炎。
2.樣本製備及投予方法
C3a受體拮抗劑(拮抗劑)係使用於上述實施例4中確認了C3a受體拮抗作用之化合物1或化合物2。利用包含20%聚乙二醇400之生理鹽水使化合物1或化合物2溶解，向頸背部皮下投予200 μL。對照組係僅投予了相同量之上述溶劑。關於C3a受體拮抗劑(拮抗劑)溶液之濃度，化合物1設定為0.5 mg/mL、化合物2設定為0.05 mg/mL。樣本投予係自第2次塗抹蟎過敏原調配軟膏之日起，一週實施3次。
3.搔破動作之測定
在最後一次塗抹蟎過敏原調配軟膏後之4天後，最後一次投予樣本，之後進行3小時之搔破動作測定。搔破動作之測定係使用MicroAct(Neuroscience)。將結果示於圖7中。
如圖7所示，塗抹有蟎過敏原且同時投予有確認了C3a受體拮抗作用之化合物1或化合物2的AD模型小鼠相較於僅投予了溶劑之AD模型小鼠，觀察到搔破動作大幅地減少。
實施例6 利用C3a受體拮抗劑之AEW模型小鼠之癢改善
1.實驗動物
動物係使用雄性C57BL/6J小鼠。
AEW 模型之製作：對小鼠之頸背部進行剃毛，緊貼被丙酮及二乙醚之1：1(v/v)混合液浸泡過之脫脂棉並靜置15秒鐘。其後立刻緊貼被水浸泡過之脫脂棉30秒鐘。以2次/天(早上、晚上)之方式反覆實施上述處理7天。
2.樣本製備及投予方法
C3a受體拮抗劑(拮抗劑)係使用於上述實施例4中確認了C3a受體拮抗作用之化合物1或化合物2。利用包含20%聚乙二醇400之生理鹽水使化合物1或化合物2溶解，向頸背部皮下投予200 μL。對照組係僅投予了相同量之上述溶劑。關於C3a受體拮抗劑(拮抗劑)溶液之濃度，化合物1設定為0.5 mg/mL、化合物2設定為0.05 mg/mL。樣本投予係自第1次AEW處理後起，以1天1次之頻度實施8天。
3.搔破動作之測定
在最後一次AEW處理後之16小時後，最後一次投予樣本，之後進行3小時之搔破動作測定。搔破動作之測定係使用MicroAct(Neuroscience)。將結果示於圖8中。
如圖8所示，進行了AEW處理且同時投予有確認了C3a受體拮抗作用之化合物1或化合物2的AEW模型小鼠相較於僅投予了溶劑之AEW模型小鼠，觀察到搔破動作大幅地減少。
圖1係表示AEW(Acetone-Ether-Water，丙酮-乙醚-水))模型DRG組織之RNA測序(RNA-seq)分析結果。
圖2係表示AEW模型中之Vgf表現量之即時PCR(Polymerase Chain Reaction，聚合酶鏈反應)分析結果。
圖3係表示AD模型中之Vgf表現量之即時PCR分析結果。
圖4係表示投予TLQP-21後之C57BL/6J小鼠之搔癢次數。
圖5係表示投予TLQP-21後之肥胖細胞缺損小鼠之搔癢次數。
圖6係表示化合物1及化合物2之C3a受體拮抗作用。
圖7係表示由投予C3a受體拮抗劑帶來之AD模型小鼠之搔癢之改善效果。
圖8係表示由投予C3a受體拮抗劑所帶來之AEW模型小鼠之搔癢之改善效果。
Claims (10)
- 一種C3a受體拮抗劑之用途，其係用於製造難治性癢之預防或改善劑。
- 一種C3a受體拮抗劑之用途，其係用於製造呈現為難治性癢之搔癢性皮膚疾病之預防或改善劑。
- 如請求項2之用途，其中呈現為難治性癢之搔癢性皮膚疾病係異位性皮膚炎或乾皮症。
- 如請求項1至3中任一項之用途，其中C3a受體拮抗劑係下述通式(1)所表示之化合物、下述通式(2)所表示之化合物、或包含序列FLTChaAR(Cha：環己基丙胺酸)之六肽； [化1](式中，X為O、S、CH 2或NH)； [化2]
(式中，R 1為氫原子、甲基或苯基；R 2為氫原子、甲基或溴原子；R 3為氫原子、羥基、甲氧基、氟原子或氯原子；R 4為氫原子或氯原子)。
- 一種C3a受體拮抗劑之非治療性用途，其係用於預防或改善難治性癢。
- 一種C3a受體拮抗劑之非治療性用途，其係用於預防或改善呈現為難治性癢之搔癢性皮膚疾病。
- 如請求項6之非治療性用途，其中呈現為難治性癢之搔癢性皮膚疾病係異位性皮膚炎或乾皮症。
- 如請求項5至7中任一項之非治療性用途，其中C3a受體拮抗劑係下述通式(1)所表示之化合物、下述通式(2)所表示之化合物、或包含序列FLTChaAR(Cha：環己基丙胺酸)之六肽； [化7](式中，X為O、S、CH 2或NH)； [化8]
(式中，R 1為氫原子、甲基或苯基；R 2為氫原子、甲基或溴原子；R 3為氫原子、羥基、甲氧基、氟原子或氯原子；R 4為氫原子或氯原子)。
- 一種難治性癢之預防或改善劑之評價或選擇方法，其包括以下步驟： (1)對試驗物質對於C3a受體之拮抗作用進行評價之步驟； (2)將對於C3a受體具有拮抗作用之試驗物質評價或選擇為難治性癢之預防或改善劑之步驟。
- 一種呈現為難治性癢之搔癢性皮膚疾病之預防或改善劑之評價或選擇方法，其包括以下步驟： (1)對試驗物質對於C3a受體之拮抗作用進行評價之步驟； (2)將對於C3a受體具有拮抗作用之試驗物質評價或選擇為呈現為難治性癢之搔癢性皮膚疾病之預防或改善劑的步驟。
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