KR102643567B1 - 수명 및 건강수명을 연장시키기 위한 제제 - Google Patents

수명 및 건강수명을 연장시키기 위한 제제 Download PDF

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토마스 웰던
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버크 인스티튜트 포 리서치 온 에이징
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Abstract

본원에는 노쇠의 개시 지연 또는 진행 지연, 노화 표현형 역전, 건강수명 연장, 이환 압박, 수명 증가 및 노화 세포 형성 감소를 위한 조성물이 기재된다.

Description

수명 및 건강수명을 연장시키기 위한 제제
상호 참조
본 출원은 2017년 4월 25일에 출원된 미국 가출원 번호 62/489,884; 및 2018년 3월 22일에 출원된 미국 가출원 번호 62/646,734의 이익을 주장하며, 이들은 전부 본원에 참조로 포함된다.
발명의 배경
나이에 의한 자연적인 쇠퇴 및 노화 관련 질환의 약리학적 치료 및 예방은 부분적으로 이러한 목적을 위한 약리학적 작용제에 요구되는 엄격한 특성으로 인해 의료계에 도전을 제공하였다. 노령 환자 집단은 약리학적 요법이 생체이용가능하고 무독성이며 장기적 부작용이 없어야 한다는 비정상적으로 높은 부담을 준다. 예방은 노화 관련 장애에 걸릴 수는 있지만 증상이 없거나 경미한 증상을 갖는 환자의 처치를 요구하며, 기존 건강을 해치지 않는 작용제가 필요하다. 기존의 나이 관련 질환이 있는 환자의 치료는 기존 건강 상태를 악화시키지 않기 위해 무독성에 대한 높은 자격을 요구한다. 또한, 노화 관련 장애의 치료 또는 예방은 일반적으로 수년간 약리학적 작용제로의 처치를 요구할 수 있으므로, 이러한 작용제는 기관계에 대한 누적 독성 또는 장기간의 유해 효과가 없을 것을 요구한다.
따라서, 나이 관련 장애가 뚜렷하거나 심각하기 전에 피험체에게 투여하거나 장기간 투여하기에 무독성이고 적합한 약리학적 작용제 및 약리학적 작용제의 조합물을 발견하는 것이 필요하다.
식이 과일 및 채소에 존재하는 1차 및 2차 대사물은 노화 관련 질환의 치료 기준을 충족시키는 화학적으로 다양한 약물류이다. 그들은 인간 식이에 오랫 동안 존재하였기 때문에 이들 화합물의 대부분은 매우 낮은 독성 및 잘 알려진 약동학 파라미터를 갖고 있다. 따라서, 이들 공급원으로부터 화합물의 스크리닝은 노화 및 노화 관련 병태의 요법에 큰 잠재력을 제공한다.
WO 2012/143405 A1 (공개일: 2012. 10. 26.) US 2010/0280123 A1 (공개일: 2010. 11. 4.) WO 2009/030453 A1 (공개일: 2009. 3. 12.)
발명의 개요
본원에는, 특정 실시양태에서, 수명(lifespan) 연장이 필요한 피험체에게, 치료 유효량의 베르베린, 비타민 A 화합물 및 α-케토글루타레이트(AKG)를 투여하는 것을 포함하는, 상기 피험체에서 수명을 연장시키는 방법이 개시된다. 일부 경우에, 베르베린, 비타민 A 화합물 및 AKG는 피험체에게 단일 조성물로서 투여된다. 일부 경우에, 베르베린, 비타민 A 화합물 및 α-케토글루타레이트는 피험체에게 개별적으로 투여된다. 일부 경우에, 베르베린, 비타민 A 화합물 및 α-케토글루타레이트는 피험체에게 24시간의 기간 내에 투여된다. 일부 경우에, 비타민 A 화합물은 레티놀, 레티날, 레티노산, 레티닐 팔미테이트, 알파-카로틴, 베타-카로틴 및 감마-카로틴으로 이루어진 군에서 선택된다. 일부 경우에, 비타민 A 화합물은 레티노산 또는 레티닐 팔미테이트이다. 일부 경우에, AKG는 칼슘 염으로서 제제화된다. 일부 경우에, 피험체는 포유동물이다. 일부 경우에, 포유동물은 인간이다. 일부 경우에, 포유동물은 개이다. 일부 경우에, 포유동물은 고양이이다. 일부 경우에, 포유동물은 가축이다. 일부 경우에, 가축은 소, 양, 염소, 돼지, 가금류 및 말 동물로 이루어진 군에서 선택된다. 일부 경우에, 베르베린, 비타민 A 화합물 및 α-케토글루타레이트는 1일 1회 투여된다. 일부 경우에, 베르베린, 비타민 A 화합물 및 α-케토글루타레이트는 1일 2회 투여된다. 일부 경우에, 베르베린, 비타민 A 화합물 및 α-케토글루타레이트는 아침 및 저녁에 투여된다. 일부 경우에, 베르베린, 비타민 A 화합물 및 α-케토글루타레이트는 1주에 1회 투여된다. 일부 경우에, 베르베린, 비타민 A 화합물 및 α-케토글루타레이트는 1개월에 1회 투여된다.
본원에는, 특정 실시양태에서, 노쇠(frailty)의 개시 지연 또는 진행 지연이 필요한 피험체에게, 치료 유효량의 베르베린, 비타민 A 화합물 및 α-케토글루타레이트(AKG)를 투여하는 것을 포함하는, 상기 피험체에서 노쇠의 개시를 지연시키거나 진행을 지연시키는 방법이 개시된다. 일부 경우에, 베르베린, 비타민 A 화합물 및 AKG는 피험체에게 단일 조성물로서 투여된다. 일부 경우에, 베르베린, 비타민 A 화합물 및 α-케토글루타레이트는 피험체에게 개별적으로 투여된다. 일부 경우에, 베르베린, 비타민 A 화합물 및 α-케토글루타레이트는 피험체에게 24시간의 기간 내에 투여된다. 일부 경우에, 비타민 A 화합물은 레티놀, 레티날, 레티노산, 레티닐 팔미테이트, 알파-카로틴, 베타-카로틴 및 감마-카로틴으로 이루어진 군에서 선택된다. 일부 경우에, 비타민 A 화합물은 레티노산 또는 레티닐 팔미테이트이다. 일부 경우에, AKG는 칼슘 염으로서 제제화된다. 일부 경우에, 피험체는 포유동물이다. 일부 경우에, 포유동물은 인간이다. 일부 경우에, 포유동물은 개이다. 일부 경우에, 포유동물은 고양이이다. 일부 경우에, 포유동물은 가축이다. 일부 경우에, 가축은 소, 양, 염소, 돼지, 가금류 및 말 동물로 이루어진 군에서 선택된다. 일부 경우에, 베르베린, 비타민 A 화합물 및 α-케토글루타레이트는 1일 1회 투여된다. 일부 경우에, 베르베린, 비타민 A 화합물 및 α-케토글루타레이트는 1일 2회 투여된다. 일부 경우에, 베르베린, 비타민 A 화합물 및 α-케토글루타레이트는 아침 및 저녁에 투여된다. 일부 경우에, 베르베린, 비타민 A 화합물 및 α-케토글루타레이트는 1주에 1회 투여된다. 일부 경우에, 베르베린, 비타민 A 화합물 및 α-케토글루타레이트는 1개월에 1회 투여된다.
본원에는, 특정 실시양태에서, 치료 유효량의 베르베린, 치료 유효량의 비타민 A 화합물, 치료 유효량의 AKG 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 조성물이 개시된다. 일부 경우에, 비타민 A 화합물은 레티놀, 레티날, 레티노산, 레티닐 팔미테이트, 알파-카로틴, 베타-카로틴 및 감마-카로틴으로 이루어진 군에서 선택된다. 일부 경우에, 비타민 A 화합물은 레티노산 또는 레티닐 팔미테이트이다. 일부 경우에, AKG는 칼슘 염으로서 제제화된다. 일부 경우에, 조성물은 실리마린을 더 포함한다. 일부 경우에, 베르베린의 치료 유효량은 적어도 1,000 mg 및 5,000 mg 이하이다. 일부 경우에, 비타민 A 화합물의 치료 유효량은 적어도 10,000 IU 및 20,000 IU 이하이다. 일부 경우에, α-케토글루타레이트의 치료 유효량은 적어도 350 mg 및 750 mg 이하이다. 일부 경우에, 조성물은 경구 투여 형태로 제제화된다. 일부 경우에, 경구 투여 형태는 정제, 산제, 현탁제, 세럼(serum), 에멀젼, 캡슐, 과립제, 환제, 겔, 용액제 또는 시럽을 포함한다. 일부 경우에, 경구 투여 형태는 서방형 제형이다. 일부 경우에, 경구 투여 형태는 동물 사료로 제제화된다. 일부 경우에, 경구 투여 형태는 겔이다. 일부 경우에, 조성물은 주사가능한 투여 형태로 제제화된다. 일부 경우에, 주사가능한 투여 형태는 액제, 현탁제 또는 용액제를 포함한다. 일부 경우에, 주사가능한 투여 형태는 서방형 제형이다. 일부 경우에, 조성물은 국소 투여 형태로 제제화된다. 일부 경우에, 국소 투여 형태는 크림, 폼, 겔, 로션, 연고 또는 세럼이다. 일부 경우에, 조성물은 모발 케어 제품으로 제제화된다. 일부 경우에, 모발 케어 제품은 샴푸, 컨디셔너, 헤어 스프레이 또는 모이스처라이저이다. 일부 경우에, 약학적으로 허용되는 부형제는 항부착제, 결합제, 코팅제, 착색제, 붕해제, 향미제, 활탁제, 윤활제, 보존제, 흡착제 또는 비히클을 포함한다.
본원에는, 특정 실시양태에서, 노쇠의 개시 지연 또는 진행 지연이 필요한 피험체에게, 치료 유효량의 AKG 및 비타민 A 화합물를 투여하는 것을 포함하는, 상기 피험체에서 노쇠의 개시를 지연시키거나 진행을 지연시키는 방법이 개시된다. 일부 경우에, AKG 및 비타민 A 화합물은 피험체에게 단일 조성물로서 투여된다. 일부 경우에, AKG 및 비타민 A 화합물은 피험체에게 개별적으로 투여된다. 일부 경우에, AKG 및 비타민 A 화합물은 피험체에게 24시간의 기간 내에 투여된다. 일부 경우에, 비타민 A 화합물은 레티놀, 레티날, 레티노산, 레티닐 팔미테이트, 알파-카로틴, 베타-카로틴 및 감마-카로틴으로 이루어진 군에서 선택된다. 일부 경우에, 비타민 A 화합물은 레티노산 또는 레티닐 팔미테이트이다. 일부 경우에, AKG는 칼슘 염으로서 제제화된다. 일부 경우에, 피험체는 포유동물이다. 일부 경우에, 포유동물은 인간이다. 일부 경우에, 포유동물은 개이다. 일부 경우에, 포유동물은 고양이이다. 일부 경우에, 포유동물은 가축이다. 일부 경우에, 가축은 소, 양, 염소, 돼지, 가금류 및 말 동물로 이루어진 군에서 선택된다. 일부 경우에, AKG 및 비타민 A 화합물은 1일 1회 투여된다. 일부 경우에, AKG 및 비타민 A 화합물은 1일 2회 투여된다. 일부 경우에, AKG 및 비타민 A 화합물은 아침 및 저녁에 투여된다. 일부 경우에, AKG 및 비타민 A 화합물은 1주에 1회 투여된다. 일부 경우에, AKG 및 비타민 A 화합물은 1개월에 1회 투여된다. 일부 경우에, 피험체는 암컷이다.
본원에는, 특정 실시양태에서, 탈모증(alopecia)의 치료 또는 예방이 필요한 피험체에게, 치료 유효량의 AKG 및 비타민 A 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 피험체에서 탈모증을 치료 또는 예방하는 방법이 개시된다. 일부 경우에, AKG 및 비타민 A 화합물은 피험체에게 단일 조성물로서 투여된다. 일부 경우에, AKG 및 비타민 A 화합물은 피험체에게 개별적으로 투여된다. 일부 경우에, AKG 및 비타민 A 화합물은 피험체에게 24시간의 기간 내에 투여된다. 일부 경우에, 비타민 A 화합물은 레티놀, 레티날, 레티노산, 레티닐 팔미테이트, 알파-카로틴, 베타-카로틴 및 감마-카로틴으로 이루어진 군에서 선택된다. 일부 경우에, 비타민 A 화합물은 레티노산 또는 레티닐 팔미테이트이다. 일부 경우에, AKG는 칼슘 염으로서 제제화된다. 일부 경우에, 피험체는 포유동물이다. 일부 경우에, 포유동물은 인간이다. 일부 경우에, 포유동물은 개이다. 일부 경우에, 포유동물은 고양이이다. 일부 경우에, 포유동물은 가축이다. 일부 경우에, 가축은 소, 양, 염소, 돼지, 가금류 및 말 동물로 이루어진 군에서 선택된다. 일부 경우에, AKG 및 비타민 A 화합물은 1일 1회 투여된다. 일부 경우에, AKG 및 비타민 A 화합물은 1일 2회 투여된다. 일부 경우에, AKG 및 비타민 A 화합물은 아침 및 저녁에 투여된다. 일부 경우에, AKG 및 비타민 A 화합물은 1주에 1회 투여된다. 일부 경우에, AKG 및 비타민 A 화합물은 1개월에 1회 투여된다.
본원에는, 특정 실시양태에서, 수명 연장이 필요한 피험체에게, 치료 유효량의 AKG 및 비타민 D를 투여하는 것을 포함하는, 상기 피험체에서 수명을 연장시키는 방법이 개시된다. 일부 경우에, AKG 및 비타민 D는 피험체에게 단일 조성물로서 투여된다. 일부 경우에, AKG 및 비타민 D는 피험체에게 개별적으로 투여된다. 일부 경우에, AKG 및 비타민 D는 피험체에게 24시간의 기간 내에 투여된다. 일부 경우에, AKG는 칼슘 염으로서 제제화된다. 일부 경우에, 피험체는 포유동물이다. 일부 경우에, 포유동물은 인간이다. 일부 경우에, 포유동물은 개이다. 일부 경우에, 포유동물은 고양이이다. 일부 경우에, 포유동물은 가축이다. 일부 경우에, 가축은 소, 양, 염소, 돼지, 가금류 및 말 동물로 이루어진 군에서 선택된다. 일부 경우에, AKG 및 비타민 D는 1일 1회 투여된다. 일부 경우에, AKG 및 비타민 D는 1일 2회 투여된다. 일부 경우에, AKG 및 비타민 D는 아침 및 저녁에 투여된다. 일부 경우에, AKG 및 비타민 D는 1주에 1회 투여된다. 일부 경우에, AKG 및 비타민 D는 1개월에 1회 투여된다. 일부 경우에, 피험체는 암컷이다.
본원에는, 특정 실시양태에서, 노쇠의 개시 지연 또는 진행 지연이 필요한 피험체에게, 치료 유효량의 AKG 및 비타민 D를 투여하는 것을 포함하는, 상기 피험체에서 노쇠의 개시를 지연시키거나 진행을 지연시키는 방법이 개시된다. 일부 경우에, AKG 및 비타민 D는 피험체에게 단일 조성물로서 투여된다. 일부 경우에, AKG 및 비타민 D는 피험체에게 개별적으로 투여된다. 일부 경우에, AKG 및 비타민 D는 피험체에게 24시간의 기간 내에 투여된다. 일부 경우에, AKG는 칼슘 염으로서 제제화된다. 일부 경우에, 피험체는 포유동물이다. 일부 경우에, 포유동물은 인간이다. 일부 경우에, 포유동물은 개이다. 일부 경우에, 포유동물은 고양이이다. 일부 경우에, 포유동물은 가축이다. 일부 경우에, 가축은 소, 양, 염소, 돼지, 가금류 및 말 동물로 이루어진 군에서 선택된다. 일부 경우에, AKG 및 비타민 D는 1일 1회 투여된다. 일부 경우에, AKG 및 비타민 D는 1일 2회 투여된다. 일부 경우에, AKG 및 비타민 D는 아침 및 저녁에 투여된다. 일부 경우에, AKG 및 비타민 D는 1주에 1회 투여된다. 일부 경우에, AKG 및 비타민 D는 1개월에 1회 투여된다. 일부 경우에, 피험체는 암컷이다.
본원에는, 특정 실시양태에서, 수명 연장이 필요한 피험체에게, 치료 유효량의 알파-케토글루타레이트의 칼슘 염(Ca-AKG)을 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 피험체에서 수명을 연장시키는 방법이 개시된다. 일부 경우에, 조성물은 실질적으로 치료 유효량의 알파-케토글루타레이트의 칼슘 염(Ca-AKG)으로 이루어진다. 일부 경우에, 피험체는 포유동물이다. 일부 경우에, 포유동물은 인간이다. 일부 경우에, 포유동물은 개이다. 일부 경우에, 포유동물은 고양이이다. 일부 경우에, 포유동물은 가축이다. 일부 경우에, 가축은 소, 양, 염소, 돼지, 가금류 및 말 동물로 이루어진 군에서 선택된다. 일부 경우에, 조성물은 1일 1회 투여된다. 일부 경우에, 조성물은 1일 2회 투여된다. 일부 경우에, 조성물은 아침 및 저녁에 투여된다. 일부 경우에, 조성물은 1주에 1회 투여된다. 일부 경우에, 조성물은 1개월에 1회 투여된다. 일부 경우에, 피험체는 암컷이다.
본원에는, 특정 실시양태에서, 노쇠의 개시 지연 또는 진행 지연이 필요한 피험체에게, 치료 유효량의 알파-케토글루타레이트의 칼슘 염(Ca-AKG)을 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 피험체에서 노쇠의 개시를 지연시키거나 진행을 지연시키는 방법이 개시된다. 일부 경우에, 노쇠의 개시를 지연시키거나 진행을 지연시키는 것은 노쇠 표현형의 개시를 지연시키거나 진행을 지연시키는 것을 포함한다. 일부 경우에, 노쇠 표현형은 피부염, 척추후만증, 떨림 및 탈모증으로 이루어진 군에서 선택된다. 일부 경우에, 노쇠 표현형은 피부염이다. 일부 경우에, 노쇠 표현형은 척추후만증이다. 일부 경우에, 노쇠 표현형은 떨림이다. 일부 경우에, 노쇠 표현형은 탈모증이다. 일부 경우에, 조성물은 실질적으로 치료 유효량의 알파-케토글루타레이트의 칼슘 염(Ca-AKG)으로 이루어진다. 일부 경우에, 피험체는 포유동물이다. 일부 경우에, 포유동물은 인간이다. 일부 경우에, 포유동물은 개이다. 일부 경우에, 포유동물은 고양이이다. 일부 경우에, 포유동물은 가축이다. 일부 경우에, 가축은 소, 양, 염소, 돼지, 가금류 및 말 동물로 이루어진 군에서 선택된다. 일부 경우에, 조성물은 1일 1회 투여된다. 일부 경우에, 조성물은 1일 2회 투여된다. 일부 경우에, 조성물은 아침 및 저녁에 투여된다. 일부 경우에, 조성물은 1주에 1회 투여된다. 일부 경우에, 조성물은 1개월에 1회 투여된다. 일부 경우에, 피험체는 암컷이다. 일부 경우에, 조성물은 경구 투여 형태로 제제화된다. 일부 경우에, 경구 투여 형태는 정제, 산제, 현탁제, 세럼, 에멀젼, 캡슐, 과립제, 환제, 겔, 용액제 또는 시럽을 포함한다. 일부 경우에, 경구 투여 형태는 서방형 제형이다. 일부 경우에, 경구 투여 형태는 동물 사료로 제제화된다. 일부 경우에, 경구 투여 형태는 겔이다. 일부 경우에, 조성물은 주사가능한 투여 형태로 제제화된다. 일부 경우에, 주사가능한 투여 형태는 액제, 현탁제 또는 용액제를 포함한다. 일부 경우에, 주사가능한 투여 형태는 서방형 제형이다. 일부 경우에, 조성물은 국소 투여 형태로 제제화된다. 일부 경우에, 국소 투여 형태는 크림, 폼, 겔, 로션, 연고 또는 세럼이다. 일부 경우에, 조성물은 모발 케어 제품으로 제제화된다. 일부 경우에, 모발 케어 제품은 샴푸, 컨디셔너, 헤어 스프레이 또는 모이스처라이저이다. 일부 경우에, 조성물은 항부착제, 결합제, 코팅제, 착색제, 붕해제, 향미제, 활탁제, 윤활제, 보존제, 흡착제 또는 비히클로 이루어진 군에서 선택되는 약학적으로 허용되는 부형제를 더 포함한다. 일부 경우에, 조성물은 피험체에게 적어도 4개월 동안 투여된다. 일부 경우에, 조성물은 피험체에게 적어도 6개월, 적어도 8개월, 적어도 10개월, 적어도 12개월, 적어도 14개월, 적어도 16개월 또는 적어도 18개월 동안 투여된다.
본원에는, 특정 실시양태에서, 건강수명(healthspan) 연장이 필요한 피험체에게, 치료 유효량의 알파-케토글루타레이트의 칼슘 염(Ca-AKG)을 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 피험체에서 건강수명을 연장시키는 방법이 개시된다. 일부 경우에, 건강수명을 연장시키는 것은 나이 관련 표현형의 개시 또는 진행의 지연을 포함한다. 일부 경우에, 나이 관련 표현형은 백발, 탈모(hair loss) 및 증가된 세포 노화로 이루어진 군에서 선택된다. 일부 경우에, 나이 관련 표현형은 백발이다. 일부 경우에, 나이 관련 표현형은 탈모이다. 일부 경우에, 나이 관련 표현형은 증가된 세포 노화이다. 일부 경우에, 조성물은 실질적으로 치료 유효량의 알파-케토글루타레이트의 칼슘 염(Ca-AKG)으로 이루어진다. 일부 경우에, 피험체는 포유동물이다. 일부 경우에, 포유동물은 인간이다. 일부 경우에, 포유동물은 개이다. 일부 경우에, 포유동물은 고양이이다. 일부 경우에, 포유동물은 가축이다. 일부 경우에, 가축은 소, 양, 염소, 돼지, 가금류 및 말 동물로 이루어진 군에서 선택된다. 일부 경우에, 조성물은 1일 1회 투여된다. 일부 경우에, 조성물은 1일 2회 투여된다. 일부 경우에, 조성물은 아침 및 저녁에 투여된다. 일부 경우에, 조성물은 1주에 1회 투여된다. 일부 경우에, 조성물은 1개월에 1회 투여된다. 일부 경우에, 피험체는 암컷이다. 일부 경우에, 조성물은 경구 투여 형태로 제제화된다. 일부 경우에, 경구 투여 형태는 정제, 산제, 현탁제, 세럼, 에멀젼, 캡슐, 과립제, 환제, 겔, 용액제 또는 시럽을 포함한다. 일부 경우에, 경구 투여 형태는 서방형 제형이다. 일부 경우에, 경구 투여 형태는 동물 사료로 제제화된다. 일부 경우에, 경구 투여 형태는 겔이다. 일부 경우에, 조성물은 주사가능한 투여 형태로 제제화된다. 일부 경우에, 주사가능한 투여 형태는 액제, 현탁제 또는 용액제를 포함한다. 일부 경우에, 주사가능한 투여 형태는 서방형 제형이다. 일부 경우에, 조성물은 국소 투여 형태로 제제화된다. 일부 경우에, 국소 투여 형태는 크림, 폼, 겔, 로션, 연고 또는 세럼이다. 일부 경우에, 조성물은 모발 케어 제품으로 제제화된다. 일부 경우에, 모발 케어 제품은 샴푸, 컨디셔너, 헤어 스프레이 또는 모이스처라이저이다. 일부 경우에, 조성물은 항부착제, 결합제, 코팅제, 착색제, 붕해제, 향미제, 활탁제, 윤활제, 보존제, 흡착제 또는 비히클로 이루어진 군에서 선택되는 약학적으로 허용되는 부형제를 더 포함한다. 일부 경우에, 조성물은 피험체에게 적어도 4개월 동안 투여된다. 일부 경우에, 조성물은 피험체에게 적어도 6개월, 적어도 8개월, 적어도 10개월, 적어도 12개월, 적어도 14개월, 적어도 16개월 또는 적어도 18개월 동안 투여된다.
본원에는, 특정 실시양태에서, 피험체에게, 치료 유효량의 베르베린, 비타민 A 화합물 및 α-케토글루타레이트(AKG)를 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 피험체에서 건강의 유지를 돕는 방법이 개시된다. 일부 경우에, 비타민 A 화합물은 레티놀, 레티날, 레티노산, 레티닐 팔미테이트, 알파-카로틴, 베타-카로틴 및 감마-카로틴으로 이루어진 군에서 선택된다. 일부 경우에, 비타민 A 화합물은 레티노산 또는 레티닐 팔미테이트이다. 일부 경우에, AKG는 칼슘 염으로서 제제화된다. 일부 경우에, 건강의 유지를 돕는 것은 건강한 근골격계의 유지를 돕는 것을 포함한다. 일부 경우에, 조성물은 경구 투여 형태로 제제화된다. 일부 경우에, 경구 투여 형태는 정제, 산제, 현탁제, 세럼, 에멀젼, 캡슐, 과립제, 환제, 겔, 용액제 또는 시럽을 포함한다. 일부 경우에, 피험체는 인간이다. 일부 경우에, 조성물은 피험체에게 1일 1회 투여된다. 일부 경우에, 조성물은 피험체에게 1일 2회 투여된다.
본원에는, 특정 실시양태에서, 건강의 유지를 돕는 것이 필요한 피험체에게, 치료 유효량의 비타민 A 화합물 및 α-케토글루타레이트(AKG)를 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 피험체에서 건강의 유지를 돕는 방법이 개시된다. 일부 경우에, 비타민 A 화합물은 레티놀, 레티날, 레티노산, 레티닐 팔미테이트, 알파-카로틴, 베타-카로틴 및 감마-카로틴으로 이루어진 군에서 선택된다. 일부 경우에, 비타민 A 화합물은 레티노산 또는 레티닐 팔미테이트이다. 일부 경우에, AKG는 칼슘 염으로서 제제화된다. 일부 경우에, 건강의 유지를 돕는 것은 건강한 근골격계의 유지를 돕는 것을 포함한다. 일부 경우에, 조성물은 경구 투여 형태로 제제화된다. 일부 경우에, 경구 투여 형태는 정제, 산제, 현탁제, 세럼, 에멀젼, 캡슐, 과립제, 환제, 겔, 용액제 또는 시럽을 포함한다. 일부 경우에, 피험체는 인간이다. 일부 경우에, 조성물은 피험체에게 1일 1회 투여된다. 일부 경우에, 조성물은 피험체에게 1일 2회 투여된다.
본원에는, 특정 실시양태에서, 피험체에게, 치료 유효량의 비타민 D 및 α-케토글루타레이트(AKG)를 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 피험체에서 건강의 유지를 돕는 방법이 개시된다. 일부 경우에, AKG는 칼슘 염으로서 제제화된다. 일부 경우에, 건강의 유지를 돕는 것은 건강한 근골격계의 유지를 돕는 것을 포함한다. 일부 경우에, 조성물은 경구 투여 형태로 제제화된다. 일부 경우에, 경구 투여 형태는 정제, 산제, 현탁제, 세럼, 에멀젼, 캡슐, 과립제, 환제, 겔, 용액제 또는 시럽을 포함한다. 일부 경우에, 피험체는 인간이다. 일부 경우에, 조성물은 피험체에게 1일 1회 투여된다. 일부 경우에, 조성물은 피험체에게 1일 2회 투여된다.
본원에는, 특정 실시양태에서, 피험체에게, 치료 유효량의 알파-케토글루타레이트의 칼슘 염(Ca-AKG)을 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 피험체에서 건강의 유지를 돕는 방법이 제공된다. 일부 경우에, 건강의 유지를 돕는 것은 건강한 근골격계의 유지를 돕는 것을 포함한다. 일부 경우에, 조성물은 경구 투여 형태로 제제화된다. 일부 경우에, 경구 투여 형태는 정제, 산제, 현탁제, 세럼, 에멀젼, 캡슐, 과립제, 환제, 겔, 용액제 또는 시럽을 포함한다. 일부 경우에, 피험체는 인간이다. 일부 경우에, 조성물은 피험체에게 1일 1회 투여된다. 일부 경우에, 조성물은 피험체에게 1일 2회 투여된다. 일부 경우에, 건강의 유지를 돕는 것은 모발 밀도의 유지를 돕는 것을 포함한다. 일부 경우에, 건강의 유지를 돕는 것은 모발 색소침착의 유지를 돕는 것을 포함한다. 일부 경우에, 건강의 유지를 돕는 것은 피부 건강의 유지를 돕는 것을 포함한다. 일부 경우에, 건강의 유지를 돕는 것은 정상적 척추 만곡의 유지를 돕는 것을 포함한다.
본원에는, 특정 실시양태에서, 탈모증의 치료 또는 예방이 필요한 피험체에게, 치료 유효량의 AKG 및 비타민 D를 투여하는 것을 포함하는, 상기 피험체에서 탈모증을 치료 또는 예방하는 방법이 개시된다. 일부 경우에, AKG 및 비타민 D는 피험체에게 단일 조성물로서 투여된다. 일부 경우에, AKG 및 비타민 D는 피험체에게 개별적으로 투여된다. 일부 경우에, AKG 및 비타민 D는 피험체에게 24시간의 기간 내에 투여된다. 일부 경우에, AKG는 칼슘 염으로서 제제화된다. 일부 경우에, 피험체는 포유동물이다. 일부 경우에, 포유동물은 인간이다. 일부 경우에, 포유동물은 개이다. 일부 경우에, 포유동물은 고양이이다. 일부 경우에, 포유동물은 가축이다. 일부 경우에, 가축은 소, 양, 염소, 돼지, 가금류 및 말 동물로 이루어진 군에서 선택된다. 일부 경우에, AKG 및 비타민 D는 1일 1회 투여된다. 일부 경우에, AKG 및 비타민 D는 1일 2회 투여된다. 일부 경우에, AKG 및 비타민 D는 아침 및 저녁에 투여된다. 일부 경우에, AKG 및 비타민 D는 1주에 1회 투여된다. 일부 경우에, AKG 및 비타민 D는 1개월에 1회 투여된다.
본원에는, 특정 실시양태에서, 수명 연장이 필요한 피험체에게, 치료 유효량의 비타민 A 화합물 및 α-케토글루타레이트(AKG)를 투여하는 것을 포함하는, 상기 피험체에서 수명을 연장시키는 방법이 개시된다. 일부 경우에, 비타민 A 화합물 및 AKG는 피험체에게 단일 조성물로서 투여된다. 일부 경우에, 비타민 A 화합물 및 α-케토글루타레이트는 피험체에게 개별적으로 투여된다. 일부 경우에, 비타민 A 화합물 및 α-케토글루타레이트는 피험체에게 24시간의 기간 내에 투여된다. 일부 경우에, 비타민 A 화합물은 레티놀, 레티날, 레티노산, 레티닐 팔미테이트, 알파-카로틴, 베타-카로틴 및 감마-카로틴으로 이루어진 군에서 선택된다. 일부 경우에, 비타민 A 화합물은 레티노산 또는 레티닐 팔미테이트이다. 일부 경우에, AKG는 칼슘 염으로서 제제화된다. 일부 경우에, 피험체는 포유동물이다. 일부 경우에, 포유동물은 인간이다. 일부 경우에, 포유동물은 개이다. 일부 경우에, 포유동물은 고양이이다. 일부 경우에, 포유동물은 가축이다. 일부 경우에, 가축은 소, 양, 염소, 돼지, 가금류 및 말 동물로 이루어진 군에서 선택된다. 일부 경우에, 비타민 A 화합물 및 α-케토글루타레이트는 1일 1회 투여된다. 일부 경우에, 비타민 A 화합물 및 α-케토글루타레이트는 1일 2회 투여된다. 일부 경우에, 비타민 A 화합물 및 α-케토글루타레이트는 아침 및 저녁에 투여된다. 일부 경우에, 비타민 A 화합물 및 α-케토글루타레이트는 1주에 1회 투여된다. 일부 경우에, 비타민 A 화합물 및 α-케토글루타레이트는 1개월에 1회 투여된다.
본원에는, 특정 실시양태에서, 건강수명 연장이 필요한 피험체에게, 치료 유효량의 비타민 A 화합물 및 α-케토글루타레이트(AKG)를 투여하는 것을 포함하는, 상기 피험체에서 건강수명을 연장시키는 방법이 개시된다. 일부 경우에, 비타민 A 화합물 및 AKG는 피험체에게 단일 조성물로서 투여된다. 일부 경우에, 비타민 A 화합물 및 α-케토글루타레이트는 피험체에게 개별적으로 투여된다. 일부 경우에, 비타민 A 화합물 및 α-케토글루타레이트는 피험체에게 24시간의 기간 내에 투여된다. 일부 경우에, 비타민 A 화합물은 레티놀, 레티날, 레티노산, 레티닐 팔미테이트, 알파-카로틴, 베타-카로틴 및 감마-카로틴으로 이루어진 군에서 선택된다. 일부 경우에, 비타민 A 화합물은 레티노산 또는 레티닐 팔미테이트이다. 일부 경우에, AKG는 칼슘 염으로서 제제화된다. 일부 경우에, 건강수명을 연장시키는 것은 나이 관련 표현형의 개시 또는 진행의 지연을 포함한다. 일부 경우에, 나이 관련 표현형은 백발, 탈모 및 증가된 세포 노화로 이루어진 군에서 선택된다. 일부 경우에, 나이 관련 표현형은 백발이다. 일부 경우에, 나이 관련 표현형은 탈모이다. 일부 경우에, 나이 관련 표현형은 증가된 세포 노화이다. 일부 경우에, 피험체는 포유동물이다. 일부 경우에, 포유동물은 인간이다.
본원에는, 특정 실시양태에서, 건강수명 연장이 필요한 피험체에게, 치료 유효량의 비타민 D 및 α-케토글루타레이트(AKG)를 투여하는 것을 포함하는, 상기 피험체에서 건강수명을 연장시키는 방법이 개시된다. 일부 경우에, 비타민 D 및 AKG는 피험체에게 단일 조성물로서 투여된다. 일부 경우에, 비타민 D 및 AKG는 피험체에게 개별적으로 투여된다. 일부 경우에, 비타민 D 및 α-케토글루타레이트는 피험체에게 24시간의 기간 내에 투여된다. 일부 경우에, AKG는 칼슘 염으로서 제제화된다. 일부 경우에, 건강수명을 연장시키는 것은 나이 관련 표현형의 개시 또는 진행의 지연을 포함한다. 일부 경우에, 나이 관련 표현형은 백발, 탈모 및 증가된 세포 노화로 이루어진 군에서 선택된다. 일부 경우에, 나이 관련 표현형은 백발이다. 일부 경우에, 나이 관련 표현형은 탈모이다. 일부 경우에, 나이 관련 표현형은 증가된 세포 노화이다. 일부 경우에, 피험체는 포유동물이다. 일부 경우에, 포유동물은 인간이다.
본원에는, 특정 실시양태에서, 피험체에게, 치료 유효량의 베르베린, 비타민 A 화합물 및 α-케토글루타레이트(AKG)를 포함하는, 정상적 노화 과정과 연관된 경로를 조정하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 피험체에서 건강의 유지를 돕는 방법이 제공된다.
본원에는, 특정 실시양태에서, 피험체에게, 치료 유효량의 비타민 A 화합물 및 α-케토글루타레이트(AKG)를 포함하는, 정상적 노화 과정과 연관된 경로를 조정하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 피험체에서 건강의 유지를 돕는 방법이 제공된다.
본원에는, 특정 실시양태에서, 피험체에게, 치료 유효량의 비타민 D 및 α-케토글루타레이트(AKG)를 포함하는, 정상적 노화 과정과 연관된 경로를 조정하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 피험체에서 건강의 유지를 돕는 방법이 제공된다.
본원에는, 특정 실시양태에서, 피험체에게, 치료 유효량의 알파-케토글루타레이트의 칼슘 염(Ca-AKG)을 포함하는, 정상적 노화 과정과 연관된 경로를 조정하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 피험체에서 건강의 유지를 돕는 방법이 제공된다.
본원에는, 특정 실시양태에서, 피험체에게, 치료 유효량의 니코틴아미드 모노뉴클레오티드(NMN) 및 α-케토글루타레이트(AKG)를 포함하는, 정상적 노화 과정과 연관된 경로를 조정하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 피험체에서 건강의 유지를 돕는 방법이 제공된다.
참조에 의한 삽입
본 명세서에 언급된 모든 공개물, 특허 및 특허 출원은 각각의 개별 공개물, 특허 또는 특허 출원이 구체적이고 개별적으로 참조로 포함되는 것으로 나타내는 것과 동일한 정도로 본원에 참조로 포함된다.
본 발명의 새로운 특징은 첨부된 청구범위에 구체적으로 제시된다. 본 발명의 특징 및 이점에 대한 더 나은 이해는 본 발명의 원리가 이용되는 예시적인 실시양태 및 첨부 도면을 제시하는 하기의 상세한 설명을 참조하여 달성될 것이다.
도 1은 씨. 엘레간스(C. elegans) 노화에 대한 지시된 화합물의 수명 영향을 도시한다. 화합물 1은 Ca-AKG이다. 화합물 2는 비타민 A의 기능을 매개하는 비타민 A의 대사물인 레티노산(RA)이다. 화합물 3은 베르베린이다. Ca-AKG + RA 및 3개의 화합물 모두의 조합은 모두 장수에 강력한 효과를 갖는다.
도 2는 대조군 암컷 마우스와 비교하여 암컷 마우스에서 생존에 대한 베르베린, Ca-AKG 및 레티노산(RA)의 조합의 영향을 도시한다. (코호트 1)
도 3은 대조군 암컷 마우스와 비교하여(상단) 암컷 마우스에서 노쇠 스코어에 대한 베르베린, Ca-AKG 및 비타민 A의 조합(하단)의 영향을 도시한다. (코호트 1)
도 4는 암컷 마우스 수명에 대한 베르베린, 대조군 또는 레티노산(RA)의 영향을 도시한다. (코호트 1)
도 5는 암컷 마우스 수명에 대한 베르베린, Ca-AKG 및 레티노산(RA)의 조합(삼중) 및 Ca-AKG 및 베르베린의 조합(이중)의 영향을 도시한다. (코호트 1)
도 6은 암컷 마우스 수명에 대한 Ca-AKG + RP, Ca-AKG + 비타민 D, 비타민 D, 레티닐 팔미테이트(RP), Ca-AKG, 및 대조군의 영향(좌측), 및 수컷 마우스 수명에 대한 Ca-AKG + RP, 비타민 D, RP, Ca-AKG, 및 대조군의 영향(우측)을 도시한다. (코호트 2)
도 7은 대조군과 비교하여 조합된 암컷 및 수컷 마우스에서 노쇠 스코어에 대한 Ca-AKG, 비타민 D, RP, 및 Ca-AKG + RP의 조합의 영향을 도시한다. (코호트 2)
도 8은 2개월 치료 후 암컷 마우스 노쇠 스코어에 대한 Ca-AKG, 비타민 D, RP, Ca-AKG + RP, Ca-AKG + 비타민 D, 및 대조군의 영향(좌측), 및 2개월 치료 후 수컷 마우스 노쇠 스코어에 대한 Ca-AKG, 비타민 D, RP, Ca-AKG + RP, 및 대조군의 영향(우측)을 도시한다. (코호트 2)
도 9는 4개월 치료 후 대조군과 비교한 암컷 마우스에서 노쇠 스코어에 대한 Ca-AKG, 레티닐 팔미테이트(RP), 및 Ca-AKG + RP의 조합의 영향을 도시한다(좌측). 18개월령에 시작하여, 암컷 마우스에 지시된 바와 같이 천연 제품을 제공하였다. 노쇠를 실험 시작 시 및 4개월 치료 후 모니터링하였다. 막대 그래프는 각각의 마우스 세트에 대한 중앙값 누적 노쇠 측정치를 나타낸다. 데이터는 RP + Ca-AKG의 조합 치료만이 통계학적으로 유의한 노쇠 감소를 초래한다는 것을 나타낸다. 통계 분석은 우측에 제공되며, 여기서 조합된 Ca-AKG + RP 치료는 모든 다른 치료에 비해 통계학적으로 유의한 감소를 나타내며, 노쇠 감소에 있어 2개의 화합물의 상승 이익을 나타낸다. (코호트 2)
도 10a - 도 10c는 지시된 화합물로의 2개월 치료 후 마우스에서의 노쇠 지수를 도시한다. 도 10a는 2개월 치료 후 대조군(좌측)과 비교하여 암컷 마우스에서 노쇠 스코어에 대한 Ca-AKG, 비타민 D3, 및 Ca-AKG + 비타민의 조합의 영향을 도시한다(코호트당 >20 마우스). 비타민 D3 및 Ca-AKG + 비타민 D3은 모두 보다 낮은 노쇠를 갖는다. 도 10b에서, 각각의 비교에 대한 p 값이 도시되며, 다양한 상황에서 비타민 D3 및 Ca-AKG + 비타민 D3에 대한 통계적 유의성을 입증한다. 도 10c에서, 유사한 접근법이 수컷 마우스에 대해 취해졌으며, 비타민 D3로부터 유의한 노쇠 감소가 나타나지 않았다. 이는 암컷에서 비타민 D3의 성-특이적 이익을 나타낸다. (코호트 2)
도 11a- 도 11b는 마우스 노쇠 표현형에 대한 Ca-AKG의 영향을 도시한다. 도 11a는 위약(우측) 또는 Ca-AKG(좌측)으로 치료된 암컷 C57BL6 마우스의 우리를 나란히 비교한 것이다. Ca-AKG가 마우스에 투여된 우리에서 코트 노화가 크게 감소된다. 도 11b는 위약(우측) 또는 Ca-AKG(좌측)으로 치료된 개별 마우스를 나란히 비교한 것이다. (코호트 1)
도 12는 세포 및 세포 노화의 마커인 노화-연관된 β-갈락토시다제(beta gal)의 발현에 대한 조사(IR)의 영향을 도시한다. 도시된 바와 같이, 조사에 노출 시 세포는 beta gal의 발현 증가를 나타낸다. 세포를 조사에 노출 전 Ca-AKG로 전치료 시, beta gal의 발현은 대조군에 비해 감소한다. (코호트 1)
도 13은 대조군 암컷 마우스와 비교하여 암컷 마우스에서 생존에 대한 Ca-AKG의 영향을 도시한다. (코호트 1)
도 14는 대조군 수컷 마우스와 비교하여 수컷 마우스에서 생존에 대한 Ca-AKG의 영향을 도시한다. (코호트 1)
도 15는 마우스 수명에 대한 조합된 성에서 Ca-AKG 및 대조군의 영향을 도시한다. (코호트 1)
도 16은 대조군 암컷 마우스와 비교하여(상단) 암컷 마우스에서 노쇠 스코어에 대한 Ca-AKG(하단)의 영향을 도시한다. (코호트 1)
도 17 은 Ca-AKG 치료된 마우스에서 수명 연장에 대한 추정치를 도시한다. (코호트 1)
도 18은 Ca-AKG 치료 시 대조군에 비해 암컷 마우스에서 백발 감소를 입증하는, 23개월에 측정된, 데이터를 도시한다. (코호트 1)
도 19는 대조군 마우스 옆에 Ca-AKG 치료된 마우스(좌측)의 사진을 도시한다. 사진에 도시된 바와 같이, Ca-AKG로 치료된 마우스는 대조군 마우스보다 백발이 적다. (코호트 1)
도 20은 대조군 마우스의 사진 옆에 Ca-AKG 치료된 마우스(좌측)의 사진을 도시한다. 사진에 도시된 바와 같이, Ca-AKG로 치료된 마우스는 대조군 마우스보다 백발이 적고 탈모가 감소된다. (코호트 1)
도 21은 대조군 마우스에 비해 Ca-AKG 치료 시 마우스에서 탈모가 감소됨을 입증하는 데이터를 도시한다. (코호트 1)
도 22는 대조군 마우스에 비해 Ca-AKG 치료 시 마우스에서 척추후만증이 감소됨을 입증하는 데이터를 도시한다. (코호트 1)
도 23은 대조군 마우스에 비해 Ca-AKG 치료 시 마우스에서 떨림이 감소됨을 입증하는 데이터를 도시한다. (코호트 1)
도 24는 18개월령에 시작된 마우스의 3개월 치료가 염증 시토카인의 수준을 극적으로 감소시키는 데 충분함을 도시한다. 각각의 수평선은 하나의 단백질의 상대적 수준을 나타낸다. 제1 컬럼은 치료 3개월 후 시토카인의 수준을 나타내고, 이들 값은 1로 정규화되었다. 중간 컬럼은 18개월의 동물에 대한 시토카인의 수준을 나타낸다. 특히, 대부분의 수는 <1이고, 이는 이들 염증 인자 수준이 18개월령과 21개월령 사이에 증가하고 있음을 나타낸다. 우측 컬럼은 21개월령의 Ca-AKG 치료된 동물을 나타내며, Ca-AKG가 (거의 독점적으로) 염증 시토카인의 수준 증가를 막거나 일부의 경우에는 역전시킨다는 것을 나타낸다. (코호트 2).
도 25는 Ca-AKG로 전처리 또는 후처리된 조사된 세포에 대해 세포 노화를 연구하기 위한 예시적인 도식을 도시한다.
도 26은 대조군 수컷 마우스와 비교하여 수컷 마우스에서 노쇠 스코어에 대한 Ca-AKG의 영향을 도시한다(좌측). 또한, 대조군 암컷 마우스와 비교하여 암컷 마우스에서 노쇠 스코어에 대한 Ca-AKG의 영향을 도시한다(우측). (코호트 1)
도 27은 조합된 암컷 및 수컷 마우스에서 대조군 대비 노쇠 스코어에 대한 Ca-AKG의 영향을 도시한다. (코호트 1)
도 28은 조합된 암컷 및 수컷 마우스에서 대조군 대비 척추후만증에 대한 Ca-AKG의 영향을 도시한다. (코호트 1)
도 29는 조합된 암컷 및 수컷 마우스에서 대조군 대비 피부염에 대한 Ca-AKG의 영향을 도시한다. (코호트 1)
도 30은 조합된 암컷 및 수컷 마우스에서 대조군 대비 신체 상태에 대한 Ca-AKG의 영향을 도시한다. 신체 상태 스코어는 동물의 건강 상태를 평가하기 위한 시각적 스코어링 및/또는 촉진을 수반한다. 노쇠의 징후는 더 높은 노쇠 스코어를 초래한다. (코호트 1)
도 31은 조합된 암컷 및 수컷 마우스에서 대조군 대비 탈모증에 대한 Ca-AKG의 영향을 도시한다. (코호트 1)
도 32는 대조군 수컷 마우스와 비교하여 수컷 마우스에서 탈모증 스코어에 대한 Ca-AKG의 영향을 도시한다(좌측). 또한, 대조군 암컷 마우스와 비교하여 암컷 마우스에서 탈모증 스코어에 대한 Ca-AKG의 영향을 도시한다(우측).
도 33은 대조군 수컷 마우스와 비교하여 수컷 마우스에서 털 색상(백발)에 대한 Ca-AKG의 영향을 도시한다(좌측). 또한, 대조군 암컷 마우스와 비교하여 암컷 마우스에서 털 색상에 대한 Ca-AKG의 영향을 도시한다(우측).
도 34는 2개월에서의 척추후만증 스코어를 도시한다. 18개월령에 시작하여 마우스를 지시된 화합물로 치료하였다. 2개월 동안 치료한 후, 비타민 D3은 척추후만증 지수를 상당히 감소시키는 것으로 밝혀졌다(p<.05). 이 연구에서, 수컷 및 암컷 마우스가 코호트당 40마리 초과의 마우스가 성별간에 균형을 맞추도록 조합되었다.
도 35는 4개월 치료 후 대조군 암컷 마웃와 비교하여 암컷 마우스에서 탈모증 스코어에 대한 Ca-AKG, RP, 비타민 D3, 및 Ca-AKG + RP의 조합의 영향을 도시한다. 탈모증은 암컷 마우스에서 18개월령에 시작하여 지시된 화합물로 4개월 치료한 후 스코어링되었다. Ca-AKG 및 RP는 그들 자체적으로는 유의한 영향이 없었으나, 조합은 극적으로 탈모를 감소시켰다. 대조적으로, 비타민 D3은 그 자체로 탈모증을 감소시키는 데 충분하였다. P 값 매트릭스는 우측에 표시되며, Ca-AKG + RP 및 비타민 D3은 모두 p< .05에서 유의한 감소를 나타낸다.
도 36은 털 색상에 대한 Ca-AKG, RP, 비타민 D3, 및 Ca-AKG + RP의 조합 및 Ca-AKG + 비타민 D3의 조합의 영향을 도시한다. 화합물의 여러 조합은 나이에 따른 코트 색상 변화를 방지하거나 역전시킨다. 암컷 마우스를 18개월령에 시작하여 4개월 동안 지시된 화합물로 치료하였다. Ca-AKG + RP는 상승 효과를 나타내었고, 비타민 D3 치료된 마우스는 Ca-AKG 첨가 여부와 상관 없이 더 젊은 코트 생상을 가졌다.
도 37은 암컷 마우스에서 털세움에 대한 Ca-AKG, RP, 및 Ca-AKG + RP의 조합이 영향을 도시한다. Ca-AKG + RP의 4개월 치료는 암컷 마우스에서 털세움을 감소시킨다(코호트당 >20). 화합물 단독은 효과가 없었으며, 비타민 D3도 그러하였다(자료 제시되지 않음). 털세움은 비자발적 모발 곤두세움으로 정의되며, "거위 범프"와 유사하게 생각될 수 있다. 이는 나이에 따라 증가하고, 추위에 의해 유발될 수 있으며, 마우스가 체온을 유지시킬 수 없음을 반영한다. Ca-AKG + RP 마우스는 대조군 대비 증가된 체온을 가졌으나, 통계적 유의성에 도달하지 못했다(자료 제시되지 않음). 털세움을 또한 두려움 또는 충격에 의해 유발될 수 있다.
발명의 상세한 설명
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 기술 분야의 통상의 기술자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본 명세서에 기재된 것과 유사하거나 동등한 방법 및 재료가 본 발명의 실시 또는 시험에 사용될 수 있지만, 적합한 방법 및 재료가 하기에 기재된다. 상충되는 경우, 정의를 포함한 특허 명세서가 우선할 것이다. 또한, 재료, 방법 및 실시예는 단지 예시적인 것이며 제한하려는 것이 아니다.
특정 용어
어구 "약학적으로 허용되는"은 본원에서 적절한 의학적 판단의 범위 내에서 합리적인 이익/위험 비율에 비례하여 과도한 독성, 자극, 알러지 반응 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 화합물, 물질, 조성물 및/또는 제형을 지칭하기 위해 사용된다.
본원에 사용된 어구 "약학적으로 허용되는 부형제" 또는 "약학적으로 허용되는 담체"는 약학적으로 허용되는 물질, 조성물 또는 비히클, 예컨대 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 부형제, 용매 또는 캡슐화 물질을 의미한다. 각각의 담체는 제제의 다른 성분과 양립 가능하고 환자에게 유해하지 않다는 의미에서 "허용 가능"해야 한다. 약학적으로 허용되는 담체로서 사용할 수 있는 물질의 일부 예는 다음을 포함한다: (1) 슈가, 예컨대 락토스, 글루코스 및 수크로스; (2) 전분, 예컨대 옥수수 전분 및 감자 전분; (3) 셀룰로스 및 이의 유도체, 예컨대 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트; (4) 분말 트라가칸트; (5) 맥아; (6) 젤라틴; (7) 활석; (8) 부형제, 예컨대 코코아 버터 및 좌제 왁스; (9) 오일, 예컨대 땅콩유, 면실유, 홍화유, 참기름, 올리브유, 옥수수유 및 대두유; (10) 글리콜, 예컨대 프로필렌 글리콜; (11) 폴리올, 예컨대 글리세린, 소르비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜; (12) 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트; (13) 한천; (14) 완충제, 예컨대 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄; (15) 알긴산; (16) 발열원이 없는 물; (17) 등장성 식염수; (18) 링거 용액; (19) 에틸 알콜; (20) 포스페이트 완충 용액; 및 (21) 약학적 제제에 사용되는 다른 무독성의 양립 가능한 물질.
특정 실시양태에서, 질환 또는 장애와 관련된 용어 "예방하다" 또는 "예방하는"은, 통계적 샘플에서, 비치료된 대조군 샘플에 비해 치료된 샘플에서 장애 또는 병태의 발생을 감소시키거나, 비치료된 대조군 샘플에 비해 장애 또는 병태의 하나 이상의 증상의 개시를 지연시키거나 중증도를 감소시키는 화합물을 지칭할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 질환 또는 병태 증상을 경감, 완화 또는 개선, 증상의 근본 원인을 개선, 질환 또는 병태를 억제,예컨대, 질환 또는 병태의 발달을 저지, 질환 또는 병태를 완화, 질환 또는 병태를 퇴행, 질환 또는 병태에 의해 야기된 상태를 완화, 또는 질환 또는 병태의 증상을 예방적으로 및/또는 치료적으로 중지시키는 것을 포함할 수 있다.
특정 실시양태에서, 단백질 또는 세포 과정과 관련된 용어 "조정제"는 단백질 또는 세포 과정과 연련된 활성 수준을 직접 또는 간접적으로 변화시키는 화합물을 지칭할 수 있다.
특정 실시양태에서, 질환 또는 장애와 관련된 용어 "지연" 또는 "지연시키는"은, 통계적 샘플에서, 비치료된 대조군 샘플에 비해 치료된 샘플에서 장애 또는 병태의 발생을 지연 또는 연기시키거나, 비치료된 대조군 샘플에 비해 장애 또는 병태의 개시를 지연시키거나 하나 이상의 증상의 중증도를 감소시키는 것을 지칭할 수 있다.
본원에 사용된 "α-케토글루타레이트" 또는 AKG는 α-케토글루타레이트의 유도체(예컨대, 문헌(MacKenzie, et al. (2007) Mol Cell Biol 27(9):3282-3289)에 제시된 유도체), α-케토글루타레이트의 유사체(예컨대, 포스포네이트 유사체(예컨대, 문헌(Bunik, et al. (2005) Biochemistry 44(31):10552-61)에 인용된 것)), α-케토글루타레이트의 에스테르(예컨대, 디메틸 α-케토글루타레이트 및 옥틸 α-케토글루타레이트) 및 다양한 종 특이적 유사체, 예컨대, 인간 α-케토글루타레이트, 돼지 α-케토글루타레이트, 뮤린 α-케토글루타레이트 , 소 α-케토글루타레이트 등을 포함한다.
조성물
본원에는 수명, 건강수명 및 나이 관련된 질환의 약리학적 치료를 위한 방법 및 조성물이 기재된다. 또한, 본원에는, 일부 측면에서, 장애의 개시 지연 또는 진행 지연, 나이 관련 표현형 역전, 건강수명 연장, 이환 압박 및 노화 세포 형성 감소를 위한 방법 및 조성물이 개시된다.
특정 측면에서, 본 개시는 FDA 승인 없이 또는 일반적으로 안전하다고 인식되는(GRAS) 인간 소비에 이용 가능한 2개 이상의 화합물(개별적으로 "활성 성분"으로 지칭됨)을 포함하는 조성물을 제공한다. 특정 측면에서, 본 개시는 베르베린, α-케토글루타레이트(AKG) 및 비타민 A를 포함하는 조성물을 제공한다. 특정 측면에서, 본 개시는 베르베린, α-케토글루타레이트(AKG) 및 레티노산(RA)을 포함하는 조성물을 제공한다. 특정 측면에서, 본 개시는 베르베린, α-케토글루타레이트(AKG) 및 레티닐 팔미테이트(RP)를 포함하는 조성물을 제공한다. 특정 측면에서, 본 개시는 AKG 및 비타민 A를 포함하는 조성물을 제공한다. 특정 측면에서, 본 개시는 AKG 및 레티노산(RA)을 포함하는 조성물을 제공한다. 특정 측면에서, 본 개시는 AKG 및 레티닐 팔미테이트(RP)를 포함하는 조성물을 제공한다. 특정 측면에서, 본 개시는 AKG 및 비타민 D를 포함하는 조성물을 제공한다. 특정 측면에서, 본 개시는 AKG 및 비타민 D3을 포함하는 조성물을 제공한다. 특정 측면에서, 본 개시는 AKG 및 니코틴아미드 모노뉴클레오티드(NMN)를 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 경우에, 조성물 중의 AKG는 AKG의 염이다. 일부 경우에, 조성물에 제공되는 AKG는 AKG의 칼슘 염(Ca-AKG)이다. 특정 측면에서, 본 개시는 추가로 FDA 승인 없이 또는 일반적으로 안전하다고 인식되는(GRAS) 인간 소비에 이용 가능한 화합물(예컨대, AKG)을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 실시양태에서, AKG는 염으로서 제공된다. 일부 실시양태에서, AKG는 칼슘 염(Ca-AKG)으로서 제공된다. 이러한 화합물은 a) FDA SCOGS 데이터베이스에 존재하며 미국 식품의약국에 의해 일반적으로 안전하다고 인정되거나; 또는 b) 종래의 식이에 존재하는 식물(예컨대, 과일, 채소, 허브)에서 추출되므로 과학계에 의해 소비에 안전한 것으로 인정되기 때문에 이렇게 분류될 수 있다. 일부 실시양태에서, GRAS 화합물은 FDA 승인 없이 인간 소비에 이용 가능한 그러한 화합물이다.
활성 성분은 유리 산 또는 유리 염기 형태 또는 약학적으로 허용되는 염 형태일 수 있다. 또한, 본원에 기재된 방법 및 약학 조성물은 N-옥사이드, 결정질 형태(다형체로도 공지됨), 및 동일한 유형의 활성을 갖는 이들 화합물의 활성 대사물의 사용을 포함한다. 본원에 기재된 화합물의 모든 호변 이성체는 본원에 제시된 화합물의 범위 내에 포함된다. 또한, 본원에 기재된 화합물은 용매화되지 않은 형태 뿐만 아니라 약학적으로 허용되는 용매, 예컨대 물, 에탄올 등과의 용매화된 형태를 포함한다. 본원에 제시된 화합물의 용매화된 형태는 또한 본원에 개시된 것으로 간주된다.
본원에는, 일부 실시양태에서, 노화 과정 조정제를 포함하는 조성물이 개시된다. 일부 실시양태에서, 조성물 중의 화합물(예컨대, AKG 또는 Ca-AKG)은 2개 이상의 노화 과정을 조정한다. 일부 실시양태에서, 노화 과정 조정제는 mTOR의 경로, 인슐린/인슐린-유사 성장 인자(IGF) 경로, 염증 경로, 노화 경로, 식이 제한 경로 및 미토콘드리아 생물에너지학을 조정하는 작용제이다. 일부 실시양태에서, 노화 과정 조정제는 칼로리 제한과 연련된 노화 과정을 조정한다. 일부 실시양태에서, 노화 과정 조정제는 공복과 연관된 노화 과정을 조정한다. 일부 실시양태에서, 노화 과정 조정제는 미토콘드리아 생합성, 미토콘드리아 복구 및 미토파지를 조정한다. 일부 실시양태에서, 노화 과정 조정제는 단백질 항상성 및 산화적 손상을 조정한다. 일부 실시양태에서, 노화 과정 조정제는 성체 줄기 세포 기능을 향상시킨다. 일부 실시양태에서, 노화 과정 조정제는 노화 세포의 영향을 차단한다.
또한, 본원에는 2개 이상의 노화 과정 조정제를 포함하는 조성물이 기재된다. 일부 실시양태에서, 동일한 화합물은 2개 이상의 노화 과정을 조정한다. 일부 실시양태에서, 노화 과정 조정제는 mTOR 경로, 인슐린/인슐린-유사 성장 인자(IGF) 경로, 염증 경로, 노화 경로, 식이 제한 경로 및 미토콘드리아 생물에너지학을 조정하는 작용제이다. 일부 실시양태에서, 노화 과정 조정제는 칼로리 제한과 연련된 노화 과정을 조정한다. 일부 실시양태에서, 노화 과정 조정제는 공복과 연관된 노화 과정을 조정한다. 일부 실시양태에서, 노화 과정 조정제는 미토콘드리아 생합성, 미토콘드리아 복구 및 미토파지를 조정한다. 일부 실시양태에서, 노화 과정 조정제는 단백질 항상성 및 산화적 손상을 조정한다. 일부 실시양태에서, 노화 과정 조정제는 성체 줄기 세포 기능을 향상시킨다. 일부 실시양태에서, 노화 과정 조정제는 노화 세포의 영향을 차단한다.
일부 실시양태에서, 조성물은 치료 유효량의 mTOR 신호전달을 조정하는 작용제 및 치료 유효량의 IGF 신호전달을 조정하는 작용제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 치료 유효량의 mTOR 신호전달을 조정하는 작용제 및 치료 유효량의 AMPK 신호전달을 조정하는 작용제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 치료 유효량의 mTOR 신호전달을 조정하는 작용제 및 치료 유효량의 미토콘드리아 생물에너지학을 조정하는 작용제를 포함한다.
일부 실시양태에서, 조성물은 3개 이상의 노화 과정 조정제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 치료 유효량의 mTOR 신호전달을 조정하는 작용제, 치료 유효량의 IGF 신호전달을 조정하는 작용제 및 치료 유효량의 AMPK 신호전달을 조정하는 작용제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 치료 유효량의 mTOR을 조정하는 작용제, 치료 유효량의 IGF 신호전달을 조정하는 작용제 및 치료 유효량의 미토콘드리아 생물에너지학을 조정하는 작용제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 치료 유효량의 mTOR 신호전달을 조정하는 작용제, 치료 유효량의 AMPK 신호전달을 조정하는 작용제 및 치료 유효량의 미토콘드리아 생물에너지학을 조정하는 작용제를 포함한다.
활성제
mTOR 경로에서 작용하는 활성제의 예는 비타민 A(예컨대, 활성화제로서, 문헌(Chen et al. Stem Cells 2010:57-63 (2010) 및 Berry et al. Proc Natl Acad Sci U S A 108:4340-5 (2011) 참조), 베르베린(예컨대, 억제제로서, 문헌(Ming et al. PLoS One 9:e114573 (2014) 및 Liu et al. Mol Cell Endocrinol 317:148-53 (2010)) 참조), α-케토글루타레이트(예컨대, 억제제로서, 문헌(Chin et al. Nature 510:397-401 (2014)) 참조), 레스베라트롤(예컨대, 억제제로서, 문헌(Park et al. Sci Rep. 6:21772 (2016)) 참조), 카페인(예컨대, 억제제로서, 문헌(Saiki et al. Autophagy 7:176-87 (2011)) 참조), 아스피린(예컨대, 억제제로서, 문헌(Gao et al. J Biol Chem 278:24944-50 (2003)) 참조), 5-아미노이미다졸-4-카복스아미드-1β-d-리보뉴클레오사이드(AICAR, 예컨대 억제제로서, 문헌(Bolster et al. J Biol Chem 277:23977-23980 (2002)) 참조) 및 라파마이신을 포함하나, 이로 제한되지는 않는다.
IGF 경로에서 작용하는 활성제의 예는 비타민 A(예컨대, 활성화제로서, 문헌(Chen et al. Stem Cells 2010:57-63 (2010) 및 Berry et al. Proc Natl Acad Sci U S A 108:4340-5 (2011) 참조), 아스피린(예컨대, 억제제로서, 문헌(Gao et al. J Biol Chem 278:24944-50 (2003)) 참조), 2-데옥시글루코스(예컨대, 활성화제로서, 문헌(Zhong et al. J Biol Chem 284: 23225-23233 (2009)) 참조), 아피게닌(예컨대, 억제제로서, 문헌(Shukla et al. Pharm Res 29:1506-17 (2012)) 참조) 및 베르베린(예컨대, 억제제로서, 문헌(Ming et al. PLoS One 9:e114573 (2014) 및 Liu et al. Mol Cell Endocrinol 317:148-53 (2010)) 참조)을 포함하나, 이로 제한되지는 않는다.
AMPK 경로에서 작용하는 활성제의 예는 α-케토글루타레이트(예컨대, 활성화제로서, 문헌(Chin et al. Nature 510:397-401 (2014)) 참조), 메트포르민(예컨대, 활성화제로서, 문헌(Onken et al. PLoS One 5:e8758 (2010)) 참조), 로사글리타존(예컨대, 활성화제로서, 문헌(LeBrasseur et al. Am J Physiol Endocrinol Metab 291:E175-E181 (2006)) 참조), 퀘르세틴(예컨대, 활성화제로서, 문헌(LeBrasseur et al. Am J Physiol Endocrinol Metab 291:E175-E181 (2006)) 참조) 및 AICAR(예컨대, 활성화제로서, 문헌(Bolster et al. J Biol Chem 277:23977-23980 (2002)) 참조)을 포함하나, 이로 제한되지는 않는다.
염증 경로에 작용하는 활성제의 예는 베르베린(예컨대, 항염증제로서, 문헌(Kuo et al. Cancer Lett 203:127-37 (2004)) 참조) 및 α-케토글루타레이트(예컨대, 항염증제로서, 문헌(Wang et al. Amino Acids 47:1309-18 (2015) 및 Hou et al. Amino Acids 39:555-64 (2010)) 참조) 및 아미노구아니딘(예컨대, 항염증제로서, 문헌(Calixto et al. PloS One 8:e76786 (2013)) 참조)을 포함하나, 이로 제한되지는 않는다.
식이 제한 경로에서 작용하는 활성제의 예는 베르베린(예컨대, SIRT1 활성화제로서, 문헌(Gomes et al. Biochim Biophys Acta 1822:185-95 (2012)) 참조) 및 알파-케토글루타레이트(예컨대,식이 제한 모방체로서, 문헌(Chin et al. Nature 510:397-401 (2014)) 참조), 레세르바트롤, 메트포르민 및 라파마이신을 포함하나 이로 제한되지 않는다.
미토콘드리아 생물에너지학에 작용하는 활성제의 예는 비타민 A(예컨대, 미토콘드리아 산소 소비의 활성화제로서, 문헌(Actin-perez et al. FASEB J 24:627-636 (2010)) 참조). 비타민 D3(예컨대, 미토콘드리아 투과성 전이 구멍 개방의 억제제로서, 문헌(Uberti et al. J Clin Endocrinol Metab 99:1367-1374 (2014)) 참조), 니코틴아미드 모노뉴클레오티드(NMN, 예컨대, 미토콘드리아 호흡의 활성화제로서, 문헌(Long et al. BMC Neurology 15:19 (2015)) 참조), 퀘르세틴(예컨대, O2 라디칼의 제거제로서, 문헌(Gibellini et al. Evid Based Complement Alternat Med. 2015:527209 (2015)) 참조), 레스베라트롤(예컨대, H2O2의 제거제로서, 문헌(Gibellini et al. Evid Based Complement Alternat Med. 2015:527209 (2015)) 참조) 및 커큐민(예컨대, 항산화 효소의 상향 조절을 통해, 문헌(Gibellini et al. Evid Based Complement Alternate Med. 2015:527209 (2015)) 참조) 및 메트포르민을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
일부 측면에서, 활성제의 조합은 알파-케토글루타레이트, 베르베린, 비타민 A, 비타민 D 및 니코틴아미드 모노뉴클레오티드(NMN)로 이루어진 군에서 선택되는 2개 이상의 활성제를 포함한다. 특정 측면에서, 본 개시는 베르베린, α-케토글루타레이트(AKG) 및 비타민 A를 포함하는 조성물을 제공한다. 특정 측면에서, 본 개시는 베르베린, α-케토글루타레이트(AKG) 및 레티노산(RA)을 포함하는 조성물을 제공한다. 특정 측면에서, 본 개시는 베르베린, α-케토글루타레이트(AKG) 및 레티닐 팔미테이트(RP)를 포함하는 조성물을 제공한다. 특정 측면에서, 본 개시는 AKG 및 비타민 A를 포함하는 조성물을 제공한다. 특정 측면에서, 본 개시는 AKG 및 레티노산(RA)을 포함하는 조성물을 제공한다. 특정 측면에서, 본 개시는 AKG 및 레티닐 팔미테이트(RP)를 포함하는 조성물을 제공한다. 특정 측면에서, 본 개시는 AKG 및 비타민 D를 포함하는 조성물을 제공한다. 특정 측면에서, 본 개시는 AKG 및 비타민 D3을 포함하는 조성물을 제공한다. 특정 측면에서, 본 개시는 AKG 및 니코틴아미드 모노뉴클레오티드(NMN)를 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 경우에, 조성물 중 AKG는 AKG의 염이다. 일부 경우에, 조성물에 제공된 AKG는 AKG의 칼슘 염(Ca-AKG)이다. 특정 실시양태에서, 2개 이상의 화합물은 알파-케토글루타레이트 및 베르베린을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 2개 이상의 화합물은 베르베린 및 비타민 A를 포함한다. 일부 측면에서, 본 개시는 또한 알파-케토글루타레이트, 베르베린, 비타민 A, 비타민 D 및 니코틴아미드 모노뉴클레오티드(NMN)로 이루어진 군에서 선택되는 활성제를 포함하는 조성물을 제공한다. 특정 측면에서, 화합물은 AKG이다. 일부 실시양태에서, AKG는 염으로서 제공된다. 일부 실시양태에서, AKG는 칼슘 염(Ca-AKG)으로서 제공된다.
본원에서 본 개시에 따른 임의의 조성물은 약학적으로 허용되는 부형제를 추가로 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 발명에 따른 조성물은 알파-케토글루타레이트, 베르베린, 비타민 A, 비타민 D 및 니코틴아미드 모노뉴클레오티드(NMN)로 이루어진 군에서 선택되는 2개 이상의 화합물을 포함하며, 여기서 조성물은 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하지 않는다. 일부 실시양태에서, 조성물은 약학적으로 허용되는 부형제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 개시 따른 조성물은 알파-케토글루타레이트, 베르베린, 비타민 A, 비타민 D 및 니코틴 모노뉴클레오티드(NMN)로 이루어진 군에서 선택되는 화합물을 포함하고, 여기서 조성물은 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하지 않는다. 일부 실시양태에서, 조성물은 약학적으로 허용되는 부형제를 포함한다. 특정 측면에서, 화합물은 AKG이다. 일부 실시양태에서, AKG는 염으로서 제공된다. 일부 실시양태에서, AKG는 칼슘 염(Ca-AKG)으로서 제공된다.
본 발명에 따른 활성제는 본원에서 치료 또는 평가되는 표현형에 대한 조합 효과를 갖는다. 일부 실시양태에서, 활성제는 수명, 건강, 노쇠 및 이의 부분, 또는 나이 관련 질환에 대한 부가적인 효과를 갖는다. 일부 실시양태에서, 활성제는 수명, 건강수명, 노쇠 및 이의 부분, 또는 나이 관련 질환에 대해 상승 효과를 갖는다. 일부 실시양태에서, 활성제는 수명, 건강, 노쇠 및 이의 부분, 또는 나이 관련 질환에 대해 부정적인 상승 효과를 갖지 않는다.
베르베린
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 조성물은 베르베린을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 조성물은 본원에 개시된 하나 이상의 활성제(예컨대, AKG 또는 Ca-AKG, 비타민 A 또는 레티노산 또는 레티닐 팔미테이트, 비타민 D, NMN)와 조합하여 베르베린을 포함한다.
베르베린(움벨라틴 또는 5,6-디히드로-9,10-디메톡시벤조[g]-1,3-벤조디옥 솔로 [5,6-a]퀴놀리지늄으로도 공지됨, 화학식 I)은 바르베리스 불가리스(Berberis vulgaris)(바베리), 바르베리스 아리스타타(Berberis aristata)(나무 심황), 마호니아 아퀴폴륨(Mahonia aquifolium)(오레곤 포도), 히드라스티스 카나덴시스(Hydrastis canadensis)(북미 황련), 크산토리자 심플리시씨마(Xanthorhiza simplicissima)(엘로우루트), 펠로덴드론 아무렌세(Phellodendron amurense)(아무르 코르크 나무), 콥티스 치넨시스(Coptis chinensis)(중국 황련), 티노스포라 코르디폴리아(Tinospora cordifolia), 아르게모네 멕시카나(Argemone mexicana)(가시 양귀비) 및 에쉬숄지아 칼리포르니카(Eschscholzia californica)(캘리포니아 양귀비)와 같은 식물에서 발견되는 벤조 이소퀴놀린 알칼로이드이다.
일부 실시양태에서, 베르베린은 순수한 합성 형태로 제공된다. 순수한 합성 형태의 베르베린은 상업적 공급자(예컨대, 시그마-알드리히(Sigma-Aldrich))로부터 구입할 수 있다. 상업적으로 이용 가능한 페닐에틸아민 및 벤즈알데히드의 유도체로부터 베르베린 및 관련된 벤조이소퀴놀린 유사체의 합성 방법이 기재되어 있으며, 예컨대 문헌(Wang et al. Bioorganic & Medicinal Chemistry 20:6552-6558 (2012))에서 찾을 수 있다.
다른 실시양태에서, 베르베린은 상기 기재된 임의의 식물 종으로부터 추출된 형태로 제공된다. 식물 물질로부터 베르베린의 고순도 추출 방법은 공지되어 있으며, 예컨대 초임계 유체 추출을 이용하는 콥티스 치넨시스 프랜치(Coptis chinensis Franch) 근경으로부터의 추출을 기재하는 문헌(Liu et al. Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis 41:1056-1060 (2006))에서 찾을 수 있다.
베르베린을 제공하기 위해 기재된 두 실시양태는 고순도의 베르베린을 생성 할 수 있다. 일부 실시양태에서, 순도는 80% 내지 99.9%, 또는 85% 내지 99.9%, 또는 90% 내지 99.9%, 또는 95% 내지 99.9%의 범위이다. 일부 실시양태에서, 순도는 약 80% 내지 약 99.9%의 범위, 또는 약 85% 내지 약 99.9%의 범위, 또는 약 90% 내지 약 99.9%의 범위, 또는 약 95% 내지 약 99.9%의 범위이다. 일부 실시양태에서, 순도는 80% 초과, 또는 85% 초과, 또는 90% 초과, 또는 91% 초과, 또는 92% 초과, 또는 93% 초과, 또는 94% 초과, 또는 95% 초과, 또는 96% 초과, 또는 97% 초과, 또는 98% 초과, 또는 99% 초과, 또는 99.5% 초과, 또는 99.9% 초과이다.
일부 실시양태에서, 베르베린은 클로라이드 염으로서 제공된다. 다른 실시양태에서, 베르베린은 미국 FDA 오렌지 북에 기재된 다른 음이온과의 염으로서 제공된다. 이러한 음이온은 아세테이트, 벤조에이트, 베실레이트, 브로마이드, 캄실레이트, 카보네이트, 시트레이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 히푸레이트, 요오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 말레이트, 말레에이트, 메실레이트, 메틸술페이트, 납실레이트, 니트레이트, 옥살레이트, 파모에이트, 포스페이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 술페이트, 타르트레이트/비타르트레이트 및 토실레이트를 포함한다.
일부 실시양태에서, 베르베린의 치료 유효량은 약 1,000 mg 내지 약 5,000 mg이다. 일부 실시양태에서, 치료 유효량은 적어도 1,000, 적어도 1,500, 적어도 2,000, 적어도 2,500, 적어도 3,000, 적어도 3,500 또는 적어도 4,000 mg이다. 다른 실시양태에서, 치료 유효량은 5,000 mg 미만, 5,500 mg 미만, 4,000 mg 미만, 3,500 mg 미만, 3,000 mg 미만 또는 2,000 mg 미만이다.
알파-케토글루타레이트(AKG)
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 조성물은 AKG를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 조성물은 본원에 개시된 하나 이상의 활성제(예컨대, 베르베린, 비타민 A 또는 레티노산 또는 레티닐 팔미테이트, 비타민 D, NMN)와 조합하여 AKG를 포함한다.
α-케토글루타레이트(화학식 2)는 2-옥소펜탄디오산, 2-케토글루타르산, 2-옥소글루타르산 및 옥소글루타르산으로도 공지되어 있다. 생리학적 pH에서, α-케토글루타레이트는 화학식 3으로 나타낸 탈양성자화된 형태로 존재한다. α-케토글루타레이트는 진핵생물 유기체의 크렙스(Krebs) 회로에서의 중간체이며, 이러한 유기체에서 이소시트레이트(크렙스 회로 과정에서) 또는 L-글루타메이트(알라닌 트랜스아미나제를 통해)로부터 생합성된다. α-케토글루타레이트 및 그의 상응하는 염은 모두 발효 배양물로부터 제조(예컨대, US 2,776,926 참조) 또는 밀접하게 관련된 화합물로부터의 화학적 합성을 통해 상업적으로 이용 가능하다.
크렙스 회로를 통한 에너지 생성에서의 이의 역할과 일관되게, α-케토글루타레이트는 세포에서 생물에너지학의 중요한 조절제이며, 미토콘드리아 전자 수송 사슬의 부분 억제의 결과인 ATP 신타제 아단위 β의 억제제 및 키나제 mTOR의 간접 억제제로서 관련된다.
일부 실시양태에서, α-케토글루타레이트는 유리 산(α-케토글루타르산)으로서 제공된다. 다른 실시양태에서, α-케토글루타레이트는 일나트륨 염, 이나트륨 염 또는 일칼륨 염으로서 제공된다. 추가의 실시양태에서, α-케토글루타레이트의 이나트륨 염은 무수 염, 일수화물 또는 이수화물로 제공된다. 또 다른 실시양태에서, α-케토글루타레이트는 미국 FDA 오렌지 북에 기재된 다른 양이온과 함께 1가 또는 2가 염으로서 제공된다. 이러한 양이온은 칼슘, 디올아민, 리튬, 리신, 마그네슘, 메글루민, 올라민, 트로메타민 및 아연을 포함한다.
또한, 본원에는, 특정 양태에서, α-케토글루타레이트 염을 포함하는 조성물이 개시된다. 일부 실시양태에서, α-케토글루타레이트는 칼슘 염으로서 제공된다. 일부 실시양태에서, 칼슘 α-케토글루타레이트는 수화물 칼슘 α-케토글루타레이트일 수 있다. 일부 실시양태에서, 칼슘 α-케토글루타레이트는 일수화물 칼슘 α-케토글루타레이트일 수 있다. 일부 실시양태에서, 칼슘 α-케토글루타레이트는 반수화물 칼슘 α-케토글루타레이트일 수 있다. 일부 실시양태에서, 칼슘 α-케토글루타레이트는 무수 칼슘 α-케토글루타레이트일 수 있다.
일부 실시양태에서, α-케토글루타레이트의 치료 유효량은 약 350 mg 내지 약 2000 mg이다. 일부 실시양태에서, 치료 유효량은 적어도 350, 적어도 400, 적어도 450, 적어도 500, 적어도 550, 적어도 600, 적어도 650, 적어도 700, 적어도 750, 적어도 800, 적어도 850, 적어도 900, 적어도 950, 적어도 1000, 적어도 1050, 적어도 1100, 적어도 1150, 적어도 1200, 적어도 1250, 적어도 1300, 적어도 1350, 적어도 1400, 적어도 1450, 적어도 1500, 적어도 1550, 적어도 1600, 적어도 1650, 적어도 1700, 적어도 1750, 적어도 1800, 적어도 1850, 적어도 1900, 또는 적어도 1950 mg이다. 다른 실시양태에서, 치료 유효량은 2000 mg 미만, 1950 mg 미만, 1900 mg 미만, 1850 mg 미만, 1800 mg 미만, 1750 mg 미만, 1700 mg 미만, 1650 mg 미만, 1600 mg 미만, 1550 mg 미만, 1550 mg 미만, 1500 mg 미만, 1450 mg 미만, 1400 mg 미만, 1350 mg 미만, 1300 mg 미만, 1250 mg 미만, 1200 mg 미만, 1150 mg 미만, 1100 mg 미만, 1050 mg 미만, 1000 mg미만, 950 mg 미만, 900 mg 미만, 850 mg 미만, 800 mg 미만, 750 mg 미만, 700 mg 미만, 650 mg 미만, 600 mg 미만, 550 mg 미만, 500 mg 미만, 450 mg 미만, 또는 400 mg 미만이다.
비타민 A
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 조성물은 비타민 A를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 조성물은 본원에 개시된 하나 이상의 활성제(예컨대, 베르베린, AKG 또는 Ca-AKG, 비타민 D, NMN)와 조합하여 비타민 A를 포함한다. 본원에 개시된 바와 같이, 비타민 A는 또한 레티노산(RA) 또는 레티닐 팔미테이트(RP)로 제공될 수 있다.
비타민 A는 동물에서 필수 유기 영양소이며, 이는 세포에서 다양한 화학적 형태로 전환된다. 이들 형태는 레티놀 에스테르(화학식 4), 레티놀(화학식 5), 레티 날(화학식 6) 및 레티노산(화학식 7)을 포함한다. 레티날로서, 비타민 A는 눈에서 로돕신의 형성에 필수적이다. 레티노산으로서, 비타민 A는 상피 및 면역 세포의 호르몬-유사 성장 인자로서 중요한 역할을 한다. 나이 관련된 적응증과 관련하여, 현재의 연구에 따르면 레티노산 형태의 비타민 A는 AMPK를 활성화시키고 세포에서 글루코스 흡수를 자극하므로(예컨대, 문헌(Yun et al. J Biol Chem 283:33969-33974 (2008)) 참조), 항당뇨병제로서 작용한다.
비타민 A는 또한 동물에서 레티놀로 전환되는 다양한 프로-비타민 A 형태로 식물에 존재한다. 이러한 형태는 알파-카로틴(화학식 8), 베타-카로틴(화학식 9) 및 감마-카로틴(화학식 10)을 포함한다. 다양한 형태의 비타민 A가 존재하기 때문에, 비타민 A의 영양상의 양은 국제 단위(IU)로 정의되며, 이는 비타민 A의 화학적 형태와 무관하다. 예컨대, 1 IU는 0.3 mg 레티놀과 또한 0.6 mg 베타-카로틴과 생물학적으로 동등하다. 상이한 형태의 비타민 A의 IU 등가에 관한 정보는 당해 분야에 공지되어 있다.
일부 실시양태에서, 비타민 A는 레티놀 에스테르, 레티놀, 레티날, 레티노산 또는 레티노산 염으로서 앞서 기재된 바와 같이 약학적으로 허용되는 양이온과 함께 제공된다. 다른 실시양태에서, 비타민 A는 화학식 8-10으로 표시되는 알파-, 베타- 또는 감마-카로틴 형태로 제공된다.
치료 유효량의 비타민 A 또는 이의 임의의 유도체, 예컨대 화학식 4-10은 약 10,000 IU 내지 약 20,000 IU이다. 일부 실시양태에서, 치료 유효량은 적어도 10,000, 적어도 12,500, 적어도 15,000, 또는 적어도 17,500 IU이다. 다른 실시양태에서, 치료 유효량은 20,000 IU 미만, 17,500 IU 미만, 15,000 IU 미만 또는 12,500 IU 미만이다.
일부 실시양태에서, 비타민 A의 최적 용량은 실험 모델 시스템(예컨대, 씨. 엘레간스(C. elegans), 디. 멜라노가스테르(D. melanogaster), 뮤린 모델)을 사용하여 결정된다. 다른 실시양태에서, 베르베린의 최적 용량은 임상 시험을 이용하여 결정된다. 최적 용량은 피험체의 체질량, 체중 또는 혈액 부피에 따라 달라질 수 있다.
사용 방법
본원에는 본원에 개시된 활성제 화합물 또는 이의 조성물을 투여함으로써 장애의 개시 지연 또는 진행 지연이 필요한 피험체에서 장애의 개시를 지연시키거나 진행을 지연시키는 방법이 기재된다. 일부 실시양태에서, 본 개시는 본 개시의 활성제를 포함하는 조성물을 투여함으로써 수명 또는 생존의 연장, 장애의 개시 지연 또는 진행 지연, 나이 관련 표현형의 역전, 건강수명의 연장, 이환율의 압박 및 노화 세포 형성의 감소가 필요한 피험체에서 수명 또는 생존을 연장시키고, 장애의 개시를 지연시키거나 진행을 지연시키고, 나이 관련 표현형을 역전시키고, 건강수명을 연장시키고, 이환율을 압박하며, 노화 세포 형성을 감소시키는 방법을 제공한다.
일부 측면에서, 조성물은 알파-케토글루타레이트, 베르베린, 비타민 A, 비타민 D 및 니코틴아미드 모노뉴클레오티드(NMN)로 이루어진 군에서 선택되는 2개 이상의 활성제를 포함한다. 특정 측면에서, 조성물은 베르베린, α-케토글루타레이트(AKG) 및 비타민 A를 포함한다. 특정 측면에서, 조성물은 베르베린, α-케토글루타레이트(AKG) 및 레티노산(RA)을 포함한다. 특정 측면에서, 조성물은 베르베린, α-케토글루타레이트(AKG) 및 레티닐 팔미테이트(RP)를 포함한다. 특정 측면에서, 조성물은 AKG 및 비타민 A를 포함한다. 특정 측면에서, 조성물은 AKG 및 레티노산(RA)을 포함한다. 특정 측면에서, 조성물은 AKG 및 레티닐 팔미테이트(RP)를 포함한다. 특정 측면에서, 조성물은 AKG 및 비타민 D를 포함한다. 특정 측면에서, 조성물은 AKG 및 비타민 D3을 포함한다. 특정 측면에서, 조성물은 AKG 및 니코틴아미드 모노뉴클레오티드(NMN)를 포함한다. 일부 경우에, 조성물 중 AKG는 AKG의 염이다. 일부 경우에, 조성물에 제공된 AKG는 AKG의 칼슘 염(Ca-AKG)이다. 일부 실시양태에서, 2개 이상의 화합물은 알파-케토글루타레이트 및 베르베린을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 2개 이상의 화합물은 베르베린 및 비타민 A를 포함한다. 일부 측면에서, 본 개시는 또한 알파-케토글루타레이트, 베르베린, 비타민 A 및 비타민 D로 이루어진 군에서 선택되는 활성제를 포함하는 조성물을 제공한다. 특정 측면에서, 화합물은 AKG이다. 일부 실시양태에서, AKG는 염으로서 제공된다. 일부 실시양태에서, AKG는 칼슘 염(Ca-AKG)으로서 제공된다.
일부 측면에서, 본 개시는 α-케토글루타레이트의 칼슘 염을 포함하는 조성물을 투여함으로써 장애의 개시 지연 또는 진행 지연, 나이 관련 표현형의 역전, 건강수명의 연장, 이환율의 압박 및 노화 세포 형성의 감소가 필요한 피험체에서 장애의 개시를 지연시키거나 진행을 지연시키고, 나이 관련 표현형을 역전시키고, 건강수명을 연장시키고, 이환율을 압박하며, 노화 세포 형성을 감소시키는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 칼슘 α-케토글루타레이트는 수화물 칼슘 α-케토글루타레이트일 수 있다. 일부 실시양태에서, 칼슘 α-케토글루타레이트는 일수화물 칼슘 α-케토글루타레이트일 수 있다. 일부 실시양태에서, 칼슘 α-케토글루타레이트는 반수화물 칼슘 α-케토글루타레이트일 수 있다. 일부 실시양태에서, 칼슘 α-케토글루타레이트는 무수 칼슘 α-케토글루타레이트일 수 있다. 다른 측면에서, 본 개시는 실질적으로 α-케토글루타레이트의 칼슘 염으로 이루어진 조성물을 투여함으로써 장애의 개시 지연 또는 진행 지연, 나이 관련 표현형의 역전, 건강수명의 연장 및 이환율의 압박이 필요한 피험체에서 장애의 개시를 지연시키거나 진행을 지연시키고, 나이 관련 표현형을 역전시키고, 건강수명을 연장시키고, 이환율을 압박하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 칼슘 α-케토글루타레이트는 수화물 칼슘 α-케토글루타레이트일 수 있다. 일부 실시양태에서, 칼슘 α-케토글루타레이트는 일수화물 칼슘 α-케토글루타레이트일 수 있다. 일부 실시양태에서, 칼슘 α-케토글루타레이트는 반수화물 칼슘 α-케토글루타레이트일 수 있다. 일부 실시양태에서, 칼슘 α-케토글루타레이트는 무수 칼슘 α-케토글루타레이트일 수 있다.
수명
일 측면에서, 본 개시는 본원에 기재된 활성제 또는 이의 조성물을 투여함으로써 수명을 연장시키는 방법을 제공한다. 많은 실시양태에서, 수명의 연장은 인간의 수명보다 낮은 수명을 갖는 편리한 비인간 시험 피험체에서 평가된다. 수명 연장 중재의 평가에 사용되는 비인간 동물의 예는 씨. 엘레간스, 디. 멜라노가스테르 및 엠. 무스쿨루스(M. musculus)를 포함한다. 적절한 방법과 함께 수명 또는 건강수명 중재를 평가하는 위한 씨. 엘레간스 플랫폼의 사용이 실시예 1에 예시되어 있다. 수명 또는 건강수명 중재를 평가하기 위한 디. 멜라노가스테르 또는 엠. 무스쿨루스의 사용은, 예컨대 문헌(Bauer et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 101:12980-5 (2004) 및 Selman et al. FASEB J 22:807-18 (2008))에서 제공된다.
일부 실시양태에서, 본 개시는 본원에 기재된 활성제 또는 이의 조성물을 투여함으로써 수명을 연장시키는 방법을 제공한다. 일부 측면에서, 조성물은 알파-케토글루타레이트, 베르베린, 비타민 A, 비타민 D 및 니코틴아미드 모노뉴클레오티드(NMN)로 이루어진 군에서 선택되는 2개 이상의 활성제를 포함한다. 특정 측면에서, 조성물은 베르베린, α-케토글루타레이트(AKG) 및 비타민 A를 포함한다. 특정 측면에서, 조성물은 베르베린, α-케토글루타레이트(AKG) 및 레티노산(RA)을 포함한다. 특정 측면에서, 조성물은 베르베린, α-케토글루타레이트(AKG) 및 레티닐 팔미테이트(RP)를 포함한다. 특정 측면에서, 조성물은 AKG 및 비타민 A를 포함한다. 특정 측면에서, 조성물은 AKG 및 레티노산(RA)을 포함한다. 특정 측면에서, 조성물은 AKG 및 레티닐 팔미테이트(RP)를 포함한다. 특정 측면에서, 조성물은 AKG 및 비타민 D를 포함한다. 특정 측면에서, 조성물은 AKG 및 비타민 D3을 포함한다. 특정 측면에서, 조성물은 AKG 및 니코틴아미드 모노뉴클레오티드(NMN)를 포함한다. 일부 경우에, 조성물 중 AKG는 AKG의 염이다. 일부 경우에, 조성물에 제공된 AKG는 AKG의 칼슘 염(Ca-AKG)이다. 일부 실시양태에서, 2개 이상의 화합물은 알파-케토글루타레이트 및 베르베린을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 2개 이상의 화합물은 베르베린 및 비타민 A를 포함한다. 일부 측면에서, 본 개시는 또한 알파-케토글루타레이트, 베르베린, 비타민 A 및 비타민 D로 이루어진 군에서 선택되는 활성제를 포함하는 조성물을 제공한다. 특정 측면에서, 화합물은 AKG이다. 일부 실시양태에서, AKG는 염으로서 제공된다. 일부 실시양태에서, AKG는 칼슘 염(Ca-AKG)으로서 제공된다.
특정 측면에서, 본 개시는 수명 연장이 필요한 피험체에게 알파-케토글루타레이트의 칼슘 염을 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 피험체에서 수명을 연장시키는 방법을 제공한다. 또 다른 측면에서, 본 개시는 실질적으로 알파-케토글루타레이트의 칼슘 염으로 이루어진 조성물을 수명 연장이 필요한 피험체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 피험체에서 수명을 연장시키는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 칼슘 α-케토글루타레이트는 수화물 칼슘 α-케토글루타레이트일 수 있다. 일부 실시양태에서, 칼슘 α-케토글루타레이트는 일수화물 칼슘 α-케토글루타레이트일 수 있다. 일부 실시양태에서, 칼슘 α-케토글루타레이트는 반수화물 칼슘 α-케토글루타레이트일 수 있다. 일부 실시양태에서, 칼슘 α-케토글루타레이트는 무수 칼슘 α-케토글루타레이트일 수 있다.
일부 실시양태에서, Ca-AKG는 적어도 350 mg 및 2000 mg 이하의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 약 400 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 약 450 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 약 500 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 약 550 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 약 600 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 약 650 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 약 700 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 약 800 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 약 900 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 약 1000 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 약 1100 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 약 1200 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 약 1300 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 약 1400 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 약 1500 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 약 1600 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 약 1700 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 약 1800 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 약 1900 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1900 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1800 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1700 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1600 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1500 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1400 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1300 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1200 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1100 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 900 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 800 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 700 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 650 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 600 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 550 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 500 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 450 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 400 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 적어도 약 350 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 적어도 약 400 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 적어도 약 450 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 적어도 약 500 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 적어도 약 550 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 적어도 약 600 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 적어도 약 650 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 적어도 약 700 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 적어도 약 750 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 적어도 약 800 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 적어도 약 900 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 적어도 약 1000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 적어도 약 1100 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 적어도 약 1200 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 적어도 약 1300 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 적어도 약 1400 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 적어도 약 1500 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 적어도 약 1600 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 적어도 약 1700 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 적어도 약 1800 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 적어도 약 1900 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 적어도 약 2000 mg의 용량으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 수화물 Ca-AKG는 적어도 350 mg 및 2000 mg 이하의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 약 400 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 약 450 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 약 500 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 약 550 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 약 600 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 약 650 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 약 700 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 약 800 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 약 900 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 약 1000 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 약 1100 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 약 1200 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 약 1300 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 약 1400 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 약 1500 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 약 1600 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 약 1700 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 약 1800 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 약 1900 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1900 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1800 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1700 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1600 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1500 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1400 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1300 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1200 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1100 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 900 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 800 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 700 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 650 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 600 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 550 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 500 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 450 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 400 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 적어도 약 350 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 적어도 약 400 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 적어도 약 450 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 적어도 약 500 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 적어도 약 550 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 적어도 약 600 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 적어도 약 650 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 적어도 약 700 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 적어도 약 750 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 적어도 약 800 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 적어도 약 900 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 적어도 약 1000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 적어도 약 1100 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 적어도 약 1200 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 적어도 약 1300 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 적어도 약 1400 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 적어도 약 1500 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 적어도 약 1600 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 적어도 약 1700 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 적어도 약 1800 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 적어도 약 1900 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 적어도 약 2000 mg의 용량으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 일수화물 Ca-AKG는 적어도 350 mg 및 2000 mg 이하의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 약 400 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 약 450 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 약 500 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 약 550 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 약 600 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 약 650 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 약 700 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 약 800 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 약 900 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 약 1000 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 약 1100 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 약 1200 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 약 1300 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 약 1400 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 약 1500 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 약 1600 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 약 1700 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 약 1800 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 약 1900 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1900 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1800 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1700 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1600 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1500 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1400 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1300 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1200 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1100 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 900 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 800 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 700 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 650 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 600 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 550 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 500 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 450 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 400 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 적어도 약 350 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 적어도 약 400 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 적어도 약 450 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 적어도 약 500 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 적어도 약 550 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 적어도 약 600 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 적어도 약 650 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 적어도 약 700 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 적어도 약 750 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 적어도 약 800 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 적어도 약 900 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 적어도 약 1000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 적어도 약 1100 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 적어도 약 1200 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 적어도 약 1300 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 적어도 약 1400 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 적어도 약 1500 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 적어도 약 1600 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 적어도 약 1700 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 적어도 약 1800 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 적어도 약 1900 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 적어도 약 2000 mg의 용량으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 반수화물 Ca-AKG는 적어도 350 mg 및 2000 mg 이하의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 약 400 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 약 450 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 약 500 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 약 550 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 약 600 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 약 650 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 약 700 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 약 800 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 약 900 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 약 1000 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 약 1100 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 약 1200 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 약 1300 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 약 1400 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 약 1500 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 약 1600 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 약 1700 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 약 1800 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 약 1900 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1900 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1800 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1700 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1600 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1500 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1400 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1300 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1200 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1100 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 900 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 800 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 700 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 650 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 600 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 550 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 500 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 450 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 400 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 적어도 약 350 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 적어도 약 400 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 적어도 약 450 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 적어도 약 500 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 적어도 약 550 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 적어도 약 600 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 적어도 약 650 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 적어도 약 700 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 적어도 약 750 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 적어도 약 800 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 적어도 약 900 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 적어도 약 1000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 적어도 약 1100 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 적어도 약 1200 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 적어도 약 1300 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 적어도 약 1400 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 적어도 약 1500 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 적어도 약 1600 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 적어도 약 1700 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 적어도 약 1800 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 적어도 약 1900 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 적어도 약 2000 mg의 용량으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 무수 Ca-AKG는 적어도 350 mg 및 2000 mg 이하의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 약 400 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 약 450 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 약 500 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 약 550 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 약 600 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 약 650 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 약 700 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 약 800 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 약 900 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 약 1000 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 약 1100 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 약 1200 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 약 1300 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 약 1400 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 약 1500 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 약 1600 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 약 1700 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 약 1800 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 약 1900 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1900 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1800 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1700 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1600 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1500 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1400 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1300 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1200 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1100 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 900 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 800 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 700 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 650 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 600 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 550 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 500 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 450 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 400 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 적어도 약 350 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 적어도 약 400 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 적어도 약 450 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 적어도 약 500 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 적어도 약 550 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 적어도 약 600 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 적어도 약 650 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 적어도 약 700 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 적어도 약 750 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 적어도 약 800 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 적어도 약 900 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 적어도 약 1000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 적어도 약 1100 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 적어도 약 1200 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 적어도 약 1300 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 적어도 약 1400 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 적어도 약 1500 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 적어도 약 1600 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 적어도 약 1700 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 적어도 약 1800 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 적어도 약 1900 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 적어도 약 2000 mg의 용량으로 투여된다.
일부 실시양태에서, AKG를 포함하는 조성물의 투여는 수명 또는 생존 연장이 필요한 피험체에서 수명 또는 생존을 연장시킨다. 일부 실시양태에서, 베르베린, AKG 및 비타민 A를 포함하는 조성물의 투여는 수명 또는 생존 연장이 필요한 피험체에서 수명 또는 생존을 연장시킨다. 일부 실시양태에서, AKG 및 비타민 A를 포함하는 조성물의 투여는 수명 또는 생존 연장이 필요한 피험체에서 수명 또는 생존을 연장시킨다. 일부 실시양태에서, AKG 및 비타민 D를 포함하는 조성물의 투여는 수명 또는 생존 연장이 필요한 피험체에서 수명 또는 생존을 연장시킨다. 일부 실시양태에서, AKG 및 NMN을 포함하는 조성물의 투여는 수명 또는 생존 연장이 필요한 피험체에서 수명 또는 생존을 연장시킨다.
일부 실시양태에서, 활성제 또는 이의 조성물의 투여는 대조군 비인간 시험 피험체에 비해 비인간 시험 피험체의 수명을 연장시킨다. 특정 실시양태에서, 투여는 대조군 비인간 시험 피험체의 수명에 비해 비인간 시험 피험체의 수명을 적어도 5%, 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20% 또는 적어도 25% 연장시킨다. 일부 실시양태에서, 수명 비교는 개체 대 개체 기준으로 수행되며, 여기서 개별 비인간 시험 피험체의 수명은 용량 시리즈 또는 검정된 바이오마커 수준과 서로 관련되고 대조군 집단에서 평가된 파라미터와 비교된다. 다른 실시양태에서, 비교는 비인간 피험체의 시험 및 대조군 그룹에서의 평균 수명을 평가하고 이들을 비교함으로써 수행된다.
일부 실시양태에서, 활성제 또는 이의 조성물의 투여는 비인간 또는 인간 노화의 바이오마커의 진행 또는 역 변화의 속도를 느리게 한다. 노화를 측정하기 위한 바이오마커 전략이 현재 개발되고 있으며, 노화 중재의 효과를 시험하는 데 사용될 수 있다. 가장 두드러진 것은 후성적 시계이며, 이는 인간(예컨대, 문헌(Chen et al. Aging, 8:1844-1865 (2016), PMID 27690265) 참조), 개(예컨대, 문헌(Thompson et al. Aging 9:1055-1068 (2017), PMID 28373601) 참조) 및 마우스(예컨대, 문헌(Petkovich et al. Cell Metab 25:954-960 (2017), PMID 28380383) 참조)로부터의 세포의 생물학적 나이를 측정할 가능성이 있다. 다른 바이오마커 전략은 염증 시토카인 수준, 특정 세포 집단에서 p16INK4A 단백질 수준, 텔로미어 길이 및 특정 대사물 수준을 포함하나, 이로 제한되지는 않는다.
일부 실시양태에서, 피험체는 포유동물이다. 일부 실시양태에서, 포유동물은 인간이다. 일부 실시양태에서, 포유동물은 개이다. 일부 실시양태에서, 포유동물은 가축이다. 일부 실시양태에서, 가축은 소, 양, 염소, 돼지, 가금류 및 말 동물로 이루어진 군에서 선택된다.
일부 실시양태에서, 조성물은 경구 투여 형태로 제제화된다. 추가의 실시양태에서, 경구 투여 형태는 정제, 산제, 현탁제, 세럼, 에멀젼, 캡슐, 과립제, 환제, 겔, 용액제 또는 시럽을 포함한다. 일부 경우에, 경구 투여 형태는 서방형 제형이다. 일부 경우에, 경구 투여 형태는 동물 사료로 제제화된다. 일부 경우에, 경구 투여 형태는 겔이다. 일부 실시양태에서, 조성물은 주사가능한 투여 형태로 제제화된다. 추가의 실시양태에서, 주사가능한 투여 형태는 액제, 현탁제 또는 용액제를 포함한다. 일부 경우에, 주사가능한 투여 형태는 서방형 제형이다. 일부 실시양태에서, 조성물은 국소 투여 형태로 제제화된다. 추가의 실시양태에서, 국소 투여 형태는 크림, 폼, 겔, 로션, 연고 또는 세럼이다. 일부 실시양태에서, 조성물은 모발 케어 제품으로 제제화된다. 추가의 실시양태에서, 모발 케어 제품은 샴푸, 컨디셔너, 헤어 스프레이 또는 모이스처라이저이다.
일부 실시양태에서, 조성물은 약학적으로 허용되는 부형제를 더 포함한다. 추가의 실시양태에서, 약학적으로 허용되는 부형제는 항부착제, 결합제, 코팅제, 착색제, 붕해제, 향미제, 활탁제, 윤활제, 보존제, 흡착제 또는 비히클을 포함한다. 일부 경우에, 조성물은 실리마린을 더 포함한다.
일부 실시양태에서, 조성물은 특정 기간 동안 투여된다. 일부 실시양태에서, 조성물은 피험체의 질환 또는 병태의 증상을 개선시키거나 달리 조절하거나 제한하기 위해 피험체의 생애 동안을 포함하는 연장된 기간 동안인 만성 치료 기간 동안 투여된다. 치료 기간 내에, 조성물은 특정 시간 일정에 따라 투여된다. 추가의 실시양태에서, 조성물은 1일 1, 2, 3 또는 4회 투여된다. 일부 실시양태에서, 조성물은 1일 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 조성물은 1일 2회 투여된다. 일부 실시양태에서, 조성물은 아침 및 저녁에 투여된다. 일부 실시양태에서, 조성물은 1주에 1, 2, 3 또는 4회 투여된다. 일부 실시양태에서, 조성물은 1주에 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 조성물은 1개월에 1, 2, 3 또는 4회 투여된다. 일부 실시양태에서, 조성물은 1개월에 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 조성물은 1년에 적어도 3개월 동안 투여된다. 일부 실시양태에서, 조성물은 6개월마다 1개월씩 투여된다.
노쇠
한 측면에서, 본 개시는 본원에 기재된 활성제 또는 이의 조성물을 사용하여 노쇠를 치료하거나, 노쇠의 개시를 지연시키거나, 노쇠의 진행을 지연시키는 방법을 제공한다. 용어 "노쇠"는 다수의 생리학적 시스템의 쇠퇴로 인해 스트레스 요인에 대한 감소된 예비력 및 저항의 생물학적 증후군을 지칭한다. 노쇠를 앓는 피험체는 그들의 생리학적 시스템 중 하나 이상에 스트레스를 주는 사건에 대해 부정적인 건강 결과의 가능성을 개선시켰다. 인간에서, 노쇠는 종종 비특이적 증상, 낙상, 섬망, 변동 장애 또는 이들의 조합을 통해 나타난다. 비특이적 증상은 극심한 피로, 설명할 수 없는 체중 감소 및 빈번한 감염을 포함한다. 낙상은 핫 낙상(hot fall)(안정성을 유지하기 위해 임계값 이하로 자세 균형을 감소시키는 경미한 질병) 또는 자발적 낙상(시력, 균형 및 힘의 저하로 인해 쇠퇴하는 치명적인 자세 시스템)을 포함한다. 섬망은 변동하는 혼란 및 손상된 인식의 신속한 개시를 지칭한다. 변동 장애는 환자가 독립적으로 기능할 수 있는 능력의 일상적인 불안정성을 지칭한다.
노쇠에 대한 다양한 임상적 스코어링 및 평가 시스템은 당업자에게 공지되어 있으며 노쇠에 대한 치료 효과를 평가하는데 적합하다. 일부 실시양태에서, 노쇠는 70개 항목 CSHA 노쇠 지수를 사용하여 인간에서 평가된다(예컨대, 문헌(Theou et al. Age Aging 42:614-619 (2013)) 참조). 인덱스 사용 방법에 대한 간략한 설명은 하기와 같다:
현재 질환의 존재 및/또는 중증도, 일상 생활 능력 및 임상적 및 신경학적 검사로부터의 신체적 징후를 포함하는 항목(하기 표 1의 항목 참조)이 평가된다. 각각의 결손은 이분 또는 삼분화되고 0-1 간격으로 매핑되어(즉, 개별 항목은 0, 0.33, 0.50, 0.67 또는 1.0의 스코어를 가짐) 문제의 발생 및 중증도를 나타낸다. 각각의 개인에 대해, 5개의 결손을 갖는 사람이 5/70=0.071의 스코어를 갖도록 70 차원 벡터가 구성된다.
CSHA 노쇠 지수(예컨대, 개별 척도에 대한 스코어의 계산)의 적용에 대한 추가의 세부 사항은 당해 분야의 다른 공개물, 예컨대 문헌(Searle et al. A standard procedure for creating a frailty index. BMC Geriatrics 8:24 (2008))에서 찾을 수 있다. 인간에서 CSHA 노쇠 지수의 사용의 예는 노쇠의 약리학적 처치의 처리 및 평가를 위한 노쇠전 개체의 선별이 기재되는 실시예 5에서 찾을 수 있다.
다른 실시양태에서, 노쇠는 비-인간 동물, 예컨대 마우스에서 평가된다. 마우스에서 노쇠의 알려진 징후는 인간에서의 많은 것들에 상응하며, 대사(예컨대, 체온, 체중), 외피(예컨대, 탈모증, 털 색상 상실, 피부염, 수염 상실, 그루밍), 신체/근골격(예컨대, 종양, 복부 팽창, 척추후만증, 꼬리 강직, 보행 장애, 떨림, 감소된 앞다리 쥐는 힘, 신체 상태/근육 소모/비만), 전정달팽이관/청각(예컨대, 전정 장애, 청력 상실), 눈/코(예컨대, 백내장, 각막 혼탁, 눈꼽, 소안구증, 시력 상실, 증가된 위협 반사, 콧물), 소화/비뇨생식(예컨대, 부정교합, 직장탈출, 질/자궁/음경 탈출, 설사), 호흡(예컨대, 비정상적 호흡 속도 또는 깊이), 및 불쾌 증상(예컨대, 증가된 마우스 찡그림 규모, 털세움)을 포함한다.
일부 실시양태에서, 노쇠는, 예컨대 문헌(Whitehead et al. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 69:621-632 (2014))에 기재된 바와 같이 상기 인용된 31개의 예시적 표현형을 포함하는 31개 항목의 임상적 노쇠 인덱스를 통해 마우스에서 평가된다. 임상 검사는 매일 대략 동일한 시간에 수행되며, 복부 적외선에 의한 체중 및 표면 온도 측정에 이어 31개 노쇠 표현형을 평가하기 위한 임상 검사를 수반한다. 각각의 결손의 중증도는 규모에 따라 등급화되며, 결손의 징후가 없는 경우 0, 약한 결손의 경우 0.5, 심각한 결손의 경우 1이다. 체중(g)과 신체 표면 온도(℃)의 결손은 스코어가 평균과 얼마나 많은 표준편차로 다른지에 따라(1은 > 3SD임) 젊은 성체 동물의 참조값으로부터의 표준 편차의 수를 기준으로 하여 0과 1 사이의 분위수(0.25, 0.5, 0.75 및 1.0)로 스코어링된다. 각각의 파라미터에 대한 스코어의 합은 최종 31개 항목 노쇠 지수를 생성하며, 이는 노쇠를 평가하기 위해 표준 통계 기술에 따라 개별 마우스들 사이에서 비교될 수 있다.
일부 실시양태에서, 노쇠는, 예컨대 문헌(Whitehead et al. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 69:621-632 (2014) 및 Parks et al. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 67:217-227 (2012))에 기재된 바와 같이 8개 항목의 기능 노쇠 지수로 약식으로 마우스에서 평가된다. 이 방법에서, 마우스 피험체의 개방-필드 거동에 기준하여 7개의 수행 파라미터가 평가된다: 1) 10분 동안 이동된 총 거리; 2) 무 활동 기간 사이의 최대 이동 거리; 3) 총 이동 지속기간(초); 4) 이동하는 데 소요된 총 시간의 퍼센트; 5) 미앤더(meander)로 불리는, 이동된 단위 거리당 방향의 변화(도/cm; 0 °에서 180°); 6) 10분에 걸친 평균 이동 속도(cm/s); 및 7) 뒷다리로 서는 빈도(발생 횟수/10분). 여덟 번째의 비-이동 파라미터인 체중이 추가로 평가된다. 개방 필드 평가는 매일 오전 10시에서 정오 사이에 수행된다. 마우스의 체중을 측정하고, 개방된 필드 장소에서 10분 동안 자동 비디오 추적 소프트웨어로 활동을 기록한다. 비디오는 아날로그-디지털 변환기로 디지털화되고, 비디오 추적 분석 소프트웨어로 분석되어, 8개 항목 노쇠 지수를 생성하는 데 사용되는 파라미터에 대한 값을 수득한다. 이들 파라미터 각각에 대한 평균 및 표준편차를 계산하고, 스코어가 평균과 얼마나 많은 표준편차로 다른지에 따라(1은 > 3SD임) 0과 1 사이의 스코어 분위수(0.25, 0.5, 0.75 및 1.0)로 할당된다. 파라미터가 추가되고, 마우스 피험체에 대해 0과 1 사이의 노쇠 지수 스코어를 받도록 8로 나눈다. 스코어가 높을수록 점점 더 노쇠한 마우스에 해당한다.
일부 실시양태에서, 본 개시는 본원에 개시된 조성물을 사용하여 노쇠를 치료하거나 개시를 지연시키거나 진행을 지연시키는 방법을 제공한다. 일부 측면에서, 조성물은 알파-케토글루타레이트, 베르베린, 비타민 A, 비타민 D 및 니코틴아미드 모노뉴클레오티드(NMN)로 이루어진 군에서 선택되는 2개 이상의 활성제를 포함한다. 특정 측면에서, 조성물은 베르베린, α-케토글루타레이트(AKG) 및 비타민 A를 포함한다. 특정 측면에서, 조성물은 베르베린, α-케토글루타레이트(AKG) 및 레티노산(RA)를 포함한다. 특정 측면에서, 조성물은 베르베린, α-케토글루타레이트(AKG) 및 레티닐 팔미테이트(RP)를 포함한다. 특정 측면에서, 조성물은 AKG 및 비타민 A를 포함한다. 특정 측면에서, 조성물은 AKG 및 레티노산(RA)을 포함한다. 특정 측면에서, 조성물은 AKG 및 레티닐 팔미테이트(RP)를 포함한다. 특정 측면에서, 조성물은 AKG 및 비타민 D를 포함한다. 특정 측면에서, 조성물은 AKG 및 비타민 D3을 포함한다. 특정 측면에서, 조성물은 AKG 및 니코틴아미드 모노뉴클레오티드(NMN)를 포함한다. 일부 경우에, 조성물 중의 AKG는 AKG의 염이다. 일부 경우에, 조성물 중의 AKG는 AKG의 칼슘 염(Ca-AKG)이다. 일부 실시양태에서, 2개 이상의 화합물은 알파-케토글루타레이트 및 베르베린을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 2개 이상의 화합물은 베르베린 및 비타민 A를 포함한다. 일부 측면에서, 본 개시는 추가로 알파-케토글루타레이트, 베르베린, 비타민 A 및 비타민 D로 이루어진 군에서 선택되는 활성제를 포함하는 조성물을 제공한다. 특정 측면에서, 화합물은 AKG이다. 일부 실시양태에서, AKG는 염으로서 제공된다. 일부 실시양태에서, AKG는 칼슘 염(Ca-AKG)으로서 제공된다.
특정 측면에서, 본 개시는 노쇠의 치료, 개시 지연 또는 진행 지연이 필요한 피험체에게 알파-케토글루타레이트의 칼슘 염을 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 피험체에서 노쇠를 치료하거나 개시를 지연시키거나 진행을 지연시키는 방법을 제공한다. 또 다른 측면에서, 본 개시는 노쇠의 치료, 개시 지연 또는 진행 지연이 필요한 피험체에게 실질적으로 알파-케토글루타레이트의 칼슘 염으로 이루어진 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 피험체에서 노쇠를 치료하거나 개시를 지연시키거나 진행을 지연시키는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 칼슘 α-케토글루타레이트는 수화물 칼슘 α-케토글루타레이트일 수 있다. 일부 실시양태에서, 칼슘 α-케토글루타레이트는 일수화물 칼슘 α-케토글루타레이트일 수 있다. 일부 실시양태에서, 칼슘 α-케토글루타레이트는 반수화물 칼슘 α-케토글루타레이트일 수 있다. 일부 실시양태에서, 칼슘 α-케토글루타레이트는 무수 칼슘 α-케토글루타레이트일 수 있다.
일부 실시양태에서, Ca-AKG는 적어도 350 mg 및 2000 mg 이하의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 약 400 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 약 450 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 약 500 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 약 550 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 약 600 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 약 650 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 약 700 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 약 800 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 약 900 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 약 1000 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 약 1100 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 약 1200 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 약 1300 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 약 1400 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 약 1500 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 약 1600 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 약 1700 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 약 1800 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 약 1900 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1900 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1800 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1700 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1600 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1500 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1400 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1300 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1200 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1100 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 900 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 800 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 700 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 650 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 600 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 550 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 500 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 450 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 400 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 적어도 약 350 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 적어도 약 400 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 적어도 약 450 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 적어도 약 500 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 적어도 약 550 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 적어도 약 600 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 적어도 약 650 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 적어도 약 700 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 적어도 약 750 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 적어도 약 800 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 적어도 약 900 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 적어도 약 1000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 적어도 약 1100 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 적어도 약 1200 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 적어도 약 1300 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 적어도 약 1400 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 적어도 약 1500 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 적어도 약 1600 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 적어도 약 1700 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 적어도 약 1800 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 적어도 약 1900 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 적어도 약 2000 mg의 용량으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 수화물 Ca-AKG는 적어도 350 mg 및 2000 mg 이하의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 약 400 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 약 450 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 약 500 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 약 550 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 약 600 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 약 650 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 약 700 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 약 800 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 약 900 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 약 1000 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 약 1100 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 약 1200 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 약 1300 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 약 1400 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 약 1500 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 약 1600 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 약 1700 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 약 1800 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 약 1900 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1900 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1800 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1700 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1600 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1500 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1400 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1300 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1200 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1100 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 900 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 800 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 700 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 650 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 600 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 550 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 500 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 450 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 400 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 적어도 약 350 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 적어도 약 400 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 적어도 약 450 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 적어도 약 500 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 적어도 약 550 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 적어도 약 600 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 적어도 약 650 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 적어도 약 700 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 적어도 약 750 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 적어도 약 800 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 적어도 약 900 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 적어도 약 1000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 적어도 약 1100 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 적어도 약 1200 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 적어도 약 1300 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 적어도 약 1400 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 적어도 약 1500 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 적어도 약 1600 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 적어도 약 1700 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 적어도 약 1800 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 적어도 약 1900 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 적어도 약 2000 mg의 용량으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 일수화물 Ca-AKG는 적어도 350 mg 및 2000 mg 이하의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 약 400 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 약 450 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 약 500 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 약 550 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 약 600 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 약 650 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 약 700 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 약 800 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 약 900 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 약 1000 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 약 1100 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 약 1200 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 약 1300 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 약 1400 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 약 1500 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 약 1600 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 약 1700 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 약 1800 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 약 1900 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1900 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1800 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1700 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1600 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1500 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1400 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1300 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1200 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1100 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 900 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 800 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 700 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 650 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 600 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 550 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 500 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 450 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 400 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 적어도 약 350 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 적어도 약 400 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 적어도 약 450 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 적어도 약 500 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 적어도 약 550 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 적어도 약 600 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 적어도 약 650 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 적어도 약 700 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 적어도 약 750 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 적어도 약 800 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 적어도 약 900 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 적어도 약 1000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 적어도 약 1100 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 적어도 약 1200 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 적어도 약 1300 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 적어도 약 1400 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 적어도 약 1500 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 적어도 약 1600 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 적어도 약 1700 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 적어도 약 1800 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 적어도 약 1900 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 적어도 약 2000 mg의 용량으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 반수화물 Ca-AKG는 적어도 350 mg 및 2000 mg 이하의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 약 400 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 약 450 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 약 500 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 약 550 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 약 600 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 약 650 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 약 700 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 약 800 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 약 900 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 약 1000 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 약 1100 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 약 1200 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 약 1300 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 약 1400 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 약 1500 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 약 1600 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 약 1700 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 약 1800 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 약 1900 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1900 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1800 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1700 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1600 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1500 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1400 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1300 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1200 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1100 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 900 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 800 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 700 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 650 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 600 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 550 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 500 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 450 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 400 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 적어도 약 350 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 적어도 약 400 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 적어도 약 450 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 적어도 약 500 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 적어도 약 550 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 적어도 약 600 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 적어도 약 650 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 적어도 약 700 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 적어도 약 750 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 적어도 약 800 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 적어도 약 900 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 적어도 약 1000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 적어도 약 1100 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 적어도 약 1200 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 적어도 약 1300 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 적어도 약 1400 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 적어도 약 1500 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 적어도 약 1600 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 적어도 약 1700 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 적어도 약 1800 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 적어도 약 1900 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 적어도 약 2000 mg의 용량으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 무수 Ca-AKG는 적어도 350 mg 및 2000 mg 이하의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 약 400 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 약 450 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 약 500 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 약 550 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 약 600 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 약 650 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 약 700 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 약 800 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 약 900 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 약 1000 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 약 1100 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 약 1200 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 약 1300 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 약 1400 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 약 1500 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 약 1600 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 약 1700 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 약 1800 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 약 1900 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1900 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1800 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1700 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1600 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1500 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1400 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1300 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1200 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1100 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 900 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 800 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 700 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 650 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 600 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 550 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 500 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 450 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 400 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 적어도 약 350 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 적어도 약 400 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 적어도 약 450 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 적어도 약 500 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 적어도 약 550 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 적어도 약 600 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 적어도 약 650 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 적어도 약 700 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 적어도 약 750 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 적어도 약 800 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 적어도 약 900 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 적어도 약 1000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 적어도 약 1100 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 적어도 약 1200 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 적어도 약 1300 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 적어도 약 1400 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 적어도 약 1500 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 적어도 약 1600 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 적어도 약 1700 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 적어도 약 1800 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 적어도 약 1900 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 적어도 약 2000 mg의 용량으로 투여된다.
일부 실시양태에서, AKG를 포함하는 조성물의 투여는 노쇠 표현형의 개시 지연 또는 진행 지연이 필요한 피험체에서 노쇠 표현형의 개시를 지연시키거나 진행을 지연시킨다. 일부 실시양태에서, 베르베린, AKG 및 비타민 A를 포함하는 조성물의 투여는 노쇠 표현형의 개시 지연 또는 진행 지연이 필요한 피험체에서 노쇠 표현형의 개시를 지연시키거나 진행을 지연시킨다. 일부 실시양태에서, AKG 및 비타민 A를 포함하는 조성물의 투여는 노쇠 표현형의 개시 지연 또는 진행 지연이 필요한 피험체에서 노쇠 표현형의 개시를 지연시키거나 진행을 지연시킨다. 일부 실시양태에서, AKG 및 비타민 D를 포함하는 조성물의 투여는 노쇠 표현형의 개시 지연 또는 진행 지연이 필요한 피험체에서 노쇠 표현형의 개시를 지연시키거나 진행을 지연시킨다. 일부 실시양태에서, AKG 및 NMN을 포함하는 조성물의 투여는 노쇠 표현형의 개시 지연 또는 진행 지연이 필요한 피험체에서 노쇠 표현형의 개시를 지연시키거나 진행을 지연시킨다.
일부 실시양태에서, 뇌쇠의 개시 지연 또는 진행 지연은 뇌쇠 표현형의 개시를 지연시키거나 진행을 지연시키는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 노쇠 표현형은 탈모, 피부염, 척추후만증, 쥐는 힘, 보행 장애, 청력 상실, 백내장, 각막 혼탁, 눈꼽, 시력 상실, 콧물, 나이 관련된 지방 상실 및 떨림으로 이루어진 군에서 선택된다. 일부 실시양태에서, 노쇠 표현형은 탈모이다. 일부 실시양태에서, 노쇠 표현형은 피부염이다. 일부 실시양태에서, 노쇠 표현형은 척추후만증이다. 일부 실시양태에서, 척추후만증은 골다공증에 의해 유발된다. 일부 실시양태에서, 척추후만증은 디스크 퇴행에 의해 유발된다. 일부 실시양태에서, 노쇠 표현형은 쥐는 힘이다. 일부 실시양태에서, 노쇠 표현형은 보행 장애이다. 일부 실시양태에서, 노쇠 표현형은 청력 상실이다. 일부 실시양태에서, 노쇠 표현형은 백내장이다. 일부 실시양태에서, 노쇠 표현형은 각막 혼탁이다. 일부 실시양태에서, 노쇠 표현형은 눈꼽이다. 일부 실시양태에서, 노쇠 표현형은 시력 상실이다. 일부 실시양태에서, 노쇠 표현형 콧물이다. 일부 실시양태에서, 노쇠 표현형은 나이 관련된 지방 상실이다. 일부 실시양태에서, 노쇠 표현형은 떨림이다.
일부 실시양태에서, AKG를 포함하는 조성물의 투여는 탈모의 개시 지연 또는 진행 지연이 필요한 피험체에서 탈모의 개시를 지연시키거나 진행을 지연시킨다. 일부 실시양태에서, 베르베린, AKG 및 비타민 A를 포함하는 조성물의 투여는 탈모의 개시 지연 또는 진행 지연이 필요한 피험체에서 탈모의 개시를 지연시키거나 진행을 지연시킨다. 일부 실시양태에서, AKG 및 비타민 A를 포함하는 조성물의 투여는 탈모의 개시 지연 또는 진행 지연이 필요한 피험체에서 탈모의 개시를 지연시키거나 진행을 지연시킨다. 일부 실시양태에서, AKG 및 비타민 D를 포함하는 조성물의 투여는 탈모의 개시 지연 또는 진행 지연이 필요한 피험체에서 탈모의 개시를 지연시키거나 진행을 지연시킨다. 일부 실시양태에서, AKG 및 NMN을 포함하는 조성물의 투여는 탈모의 개시 지연 또는 진행 지연이 필요한 피험체에서 탈모의 개시를 지연시키거나 진행을 지연시킨다.
일부 실시양태에서, AKG를 포함하는 조성물의 투여는 피부염의 개시 지연 또는 진행 지연이 필요한 피험체에서 피부염의 개시를 지연시키거나 진행을 지연시킨다. 일부 실시양태에서, 베르베린, AKG 및 비타민 A를 포함하는 조성물의 투여는 피부염의 개시 지연 또는 진행 지연이 필요한 피험체에서 피부염의 개시를 지연시키거나 진행을 지연시킨다. 일부 실시양태에서, AKG 및 비타민 A 를 포함하는 조성물의 투여는 피부염의 개시 지연 또는 진행 지연이 필요한 피험체에서 피부염의 개시를 지연시키거나 진행을 지연시킨다. 일부 실시양태에서, AKG 및 비타민 D를 포함하는 조성물의 투여는 피부염의 개시 지연 또는 진행 지연이 필요한 피험체에서 피부염의 개시를 지연시키거나 진행을 지연시킨다. 일부 실시양태에서, AKG 및 NMN을 포함하는 조성물의 투여는 피부염의 개시 지연 또는 진행 지연이 필요한 피험체에서 피부염의 개시를 지연시키거나 진행을 지연시킨다.
일부 실시양태에서, AKG를 포함하는 조성물의 투여는 척추후만증의 개시 지연 또는 진행 지연이 필요한 피험체에서 척추후만증의 개시를 지연시키거나 진행을 지연시킨다. 일부 실시양태에서, 베르베린, AKG 및 비타민 A를 포함하는 조성물의 투여는 척추후만증의 개시 지연 또는 진행 지연이 필요한 피험체에서 척추후만증의 개시를 지연시키거나 진행을 지연시킨다. 일부 실시양태에서, AKG 및 비타민 A를 포함하는 조성물의 투여는 척추후만증의 개시 지연 또는 진행 지연이 필요한 피험체에서 척추후만증의 개시를 지연시키거나 진행을 지연시킨다. 일부 실시양태에서, AKG 및 비타민 D를 포함하는 조성물의 투여는 척추후만증의 개시 지연 또는 진행 지연이 필요한 피험체에서 척추후만증의 개시를 지연시키거나 진행을 지연시킨다. 일부 실시양태에서, AKG 및 NMN을 포함하는 조성물의 투여는 척추후만증의 개시 지연 또는 진행 지연이 필요한 피험체에서 척추후만증의 개시를 지연시키거나 진행을 지연시킨다.
일부 실시양태에서, AKG를 포함하는 조성물의 투여는 떨림의 개시 지연 또는 진행 지연이 필요한 피험체에서 떨림의 개시를 지연시키거나 진행을 지연시킨다. 일부 실시양태에서, 베르베린, AKG 및 비타민 A를 포함하는 조성물의 투여는 떨림의 개시 지연 또는 진행 지연이 필요한 피험체에서 떨림의 개시를 지연시키거나 진행을 지연시킨다. 일부 실시양태에서, AKG 및 비타민 A를 포함하는 조성물의 투여는 떨림의 개시 지연 또는 진행 지연이 필요한 피험체에서 떨림의 개시를 지연시키거나 진행을 지연시킨다. 일부 실시양태에서, AKG 및 비타민 D를 포함하는 조성물의 투여는 떨림의 개시 지연 또는 진행 지연이 필요한 피험체에서 떨림의 개시를 지연시키거나 진행을 지연시킨다. 일부 실시양태에서, AKG 및 NMN을 포함하는 조성물의 투여는 떨림의 개시 지연 또는 진행 지연이 필요한 피험체에서 떨림의 개시를 지연시키거나 진행을 지연시킨다.
일부 실시양태에서, AKG를 포함하는 조성물의 투여는 탈모증의 개시 지연 또는 진행 지연이 필요한 피험체에서 탈모증의 개시를 지연시키거나 진행을 지연시킨다. 일부 실시양태에서, 베르베린, AKG 및 비타민 A를 포함하는 조성물의 투여는 탈모증의 개시 지연 또는 진행 지연이 필요한 피험체에서 탈모증의 개시를 지연시키거나 진행을 지연시킨다. 일부 실시양태에서, AKG 및 비타민 A를 포함하는 조성물의 투여는 탈모증의 개시 지연 또는 진행 지연이 필요한 피험체에서 탈모증의 개시를 지연시키거나 진행을 지연시킨다. 일부 실시양태에서, AKG 및 비타민 D를 포함하는 조성물의 투여는 탈모증의 개시 지연 또는 진행 지연이 필요한 피험체에서 탈모증의 개시를 지연시키거나 진행을 지연시킨다. 일부 실시양태에서, AKG 및 NMN을 포함하는 조성물의 투여는 탈모증의 개시 지연 또는 진행 지연이 필요한 피험체에서 탈모증의 개시를 지연시키거나 진행을 지연시킨다.
일부 실시양태에서, AKG를 포함하는 조성물의 투여는 털 색상 상실의 개시 지연 또는 진행 지연이 필요한 피험체에서 털 색상 상실의 개시를 지연시키거나 진행을 지연시킨다. 일부 실시양태에서, 베르베린, AKG 및 비타민 A를 포함하는 조성물의 투여는 털 색상 상실의 개시 지연 또는 진행 지연이 필요한 피험체에서 털 색상 상실의 개시를 지연시키거나 진행을 지연시킨다. 일부 실시양태에서, AKG 및 비타민 A를 포함하는 조성물의 투여는 털 색상 상실의 개시 지연 또는 진행 지연이 필요한 피험체에서 털 색상 상실의 개시를 지연시키거나 진행을 지연시킨다. 일부 실시양태에서, AKG 및 비타민 D를 포함하는 조성물의 투여는 털 색상 상실의 개시 지연 또는 진행 지연이 필요한 피험체에서 털 색상 상실의 개시를 지연시키거나 진행을 지연시킨다. 일부 실시양태에서, AKG 및 NMN을 포함하는 조성물의 투여는 털 색상 상실의 개시 지연 또는 진행 지연이 필요한 피험체에서 털 색상 상실의 개시를 지연시키거나 진행을 지연시킨다.
일부 실시양태에서, AKG를 포함하는 조성물의 투여는 감소된 신체 상태의 개시 지연 또는 진행 지연이 필요한 피험체에서 감소된 신체 상태의 개시를 지연시키거나 진행을 지연시킨다. 일부 실시양태에서, 베르베린, AKG 및 비타민 A를 포함하는 조성물의 투여는 감소된 신체 상태의 개시 지연 또는 진행 지연이 필요한 피험체에서 감소된 신체 상태의 개시를 지연시키거나 진행을 지연시킨다. 일부 실시양태에서, AKG 및 비타민 A를 포함하는 조성물의 투여는 감소된 신체 상태의 개시 지연 또는 진행 지연이 필요한 피험체에서 감소된 신체 상태의 개시를 지연시키거나 진행을 지연시킨다. 일부 실시양태에서, AKG 및 비타민 D를 포함하는 조성물의 투여는 감소된 신체 상태의 개시 지연 또는 진행 지연이 필요한 피험체에서 감소된 신체 상태의 개시를 지연시키거나 진행을 지연시킨다. 일부 실시양태에서, AKG 및 NMN을 포함하는 조성물의 투여는 감소된 신체 상태의 개시 지연 또는 진행 지연이 필요한 피험체에서 감소된 신체 상태의 개시를 지연시키거나 진행을 지연시킨다.
일부 실시양태에서, AKG를 포함하는 조성물의 투여는 털세움의 개시 지연 또는 진행 지연이 필요한 피험체에서 털세움의 개시를 지연시키거나 진행을 지연시킨다. 일부 실시양태에서, 베르베린, AKG 및 비타민 A를 포함하는 조성물의 투여는 털세움의 개시 지연 또는 진행 지연이 필요한 피험체에서 털세움의 개시를 지연시키거나 진행을 지연시킨다. 일부 실시양태에서, AKG 및 비타민 A를 포함하는 조성물의 투여는 털세움의 개시 지연 또는 진행 지연이 필요한 피험체에서 털세움의 개시를 지연시키거나 진행을 지연시킨다. 일부 실시양태에서, AKG 및 비타민 D를 포함하는 조성물의 투여는 털세움의 개시 지연 또는 진행 지연이 필요한 피험체에서 털세움의 개시를 지연시키거나 진행을 지연시킨다. 일부 실시양태에서, AKG 및 NMN을 포함하는 조성물의 투여는 털세움의 개시 지연 또는 진행 지연이 필요한 피험체에서 털세움의 개시를 지연시키거나 진행을 지연시킨다.
일부 실시양태에서, 노쇠 표현형의 진행은 피험체에게 조성물을 투여한 후 적어도 1개월 동안 지연된다. 일부 실시양태에서, 노쇠 표현형의 진행은 피험체에게 조성물을 투여한 후 적어도 2개월 동안 지연된다. 일부 실시양태에서, 노쇠 표현형의 진행은 피험체에게 조성물을 투여한 후 적어도 3개월 동안 지연된다. 일부 실시양태에서, 노쇠 표현형의 진행은 피험체에게 조성물을 투여한 후 적어도 4개월 동안 지연된다. 일부 실시양태에서, 노쇠 표현형의 진행은 피험체에게 조성물을 투여한 후 적어도 5개월 동안 지연된다. 일부 실시양태에서, 노쇠 표현형의 진행은 피험체에게 조성물을 투여한 후 적어도 6개월 동안 지연된다. 일부 실시양태에서, 노쇠 표현형의 진행은 피험체에게 조성물을 투여한 후 적어도 7개월 동안 지연된다. 일부 실시양태에서, 노쇠 표현형의 진행은 피험체에게 조성물을 투여한 후 적어도 8개월 동안 지연된다. 일부 실시양태에서, 노쇠 표현형의 진행은 피험체에게 조성물을 투여한 후 적어도 9개월 동안 지연된다. 일부 실시양태에서, 노쇠 표현형의 진행은 피험체에게 조성물을 투여한 후 적어도 10개월 동안 지연된다. 일부 실시양태에서, 노쇠 표현형의 진행은 피험체에게 조성물을 투여한 후 적어도 11개월 동안 지연된다. 일부 실시양태에서, 노쇠 표현형의 진행은 피험체에게 조성물을 투여한 후 적어도 12개월 동안 지연된다. 일부 실시양태에서, 노쇠 표현형의 진행은 피험체에게 조성물을 투여한 후 적어도 18개월 동안 지연된다. 일부 실시양태에서, 노쇠 표현형의 진행은 피험체에게 조성물을 투여한 후 적어도 24개월 동안 지연된다. 일부 실시양태에서, 노쇠 표현형의 진행은 피험체에게 조성물을 투여한 후 적어도 30개월 동안 지연된다. 일부 실시양태에서, 노쇠 표현형의 진행은 피험체에게 조성물을 투여한 후 적어도 36개월 동안 지연된다. 다른 실시양태에서, 노쇠의 치료는 상기 기재된 노쇠 표현형의 하나 이상의 역전을 포함한다.
일부 실시양태에서, 조성물은 노쇠 표현형의 전처리 값에 비해 노쇠 표현형을 감소시킨다. 일부 실시양태에서, 노쇠 표현형은 전처리 값에 비해 적어도 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 33%, 40%, 45%, 50%, 66%, 75% 또는 100% 감소된다.
일부 실시양태에서, 조성물의 투여는 비인간 또는 인간 노화의 바이오마커의 진행 또는 역 변화의 속도를 느리게 한다. 노화를 측정하기 위한 바이오마커 전략이 현재 개발되고 있으며 노화 중재의 효과를 시험하는 데 사용될 수 있다. 가장 두드러진 것은 후성적 시계이며, 이는 인간(예컨대, 문헌(Chen et al. Aging, 8:1844-1865 (2016), PMID 27690265) 참조), 개(예컨대, 문헌(Thompson et al. Aging 9:1055-1068 (2017), PMID 28373601) 참조) 및 마우스(예컨대, 문헌(Petkovich et al. Cell Metab 25:954-960 (2017), PMID 28380383) 참조)로부터의 세포의 생물학적 나이를 측정할 가능성이 있다. 다른 바이오마커 전략은 염증 시토카인 수준, 특정 세포 집단에서 p16INK4A 단백질 수준, 텔로미어 길이 및 특정 대사물 수준을 포함하나, 이로 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 조성물은 DNA 메틸화의 바이오마커를 조정한다.
일부 실시양태에서, 피험체는 포유동물이다. 일부 실시양태에서, 포유동물은 인간이다. 일부 실시양태에서, 포유동물은 개이다. 일부 실시양태에서, 포유동물은 가축이다. 일부 실시양태에서, 가축은 소, 양, 염소, 돼지, 가금류 및 말 동물로 이루어진 군에서 선택된다.
일부 실시양태에서, 조성물은 경구 투여 형태로 제제화된다. 추가의 실시양태에서, 경구 투여 형태는 정제, 산제, 현탁제, 세럼, 에멀젼, 캡슐, 과립제, 환제, 겔, 용액제 또는 시럽을 포함한다. 일부 경우에, 경구 투여 형태는 서방형 제형이다. 일부 경우에, 경구 투여 형태는 동물 사료로 제제화된다. 일부 경우에, 경구 투여 형태는 겔이다. 일부 실시양태에서, 조성물은 주사가능한 투여 형태로 제제화된다. 추가의 실시양태에서, 주사가능한 투여 형태는 액제, 현탁제 또는 용액제를 포함한다. 일부 경우에, 주사가능한 투여 형태는 서방형 제형이다. 일부 실시양태에서, 조성물은 국소 투여 형태로 제제화된다. 추가의 실시양태에서, 국소 투여 형태는 크림, 폼, 겔, 로션, 연고 또는 세럼이다. 일부 실시양태에서, 조성물은 모발 케어 제품으로 제제화된다. 추가의 실시양태에서, 모발 케어 제품은 샴푸, 컨디셔너, 헤어 스프레이 또는 모이스처라이저이다.
일부 실시양태에서, 조성물은 약학적으로 허용되는 부형제를 더 포함한다. 추가의 실시양태에서, 약학적으로 허용되는 부형제는 항부착제, 결합제, 코팅제, 착색제, 붕해제, 향미제, 활탁제, 윤활제, 보존제, 흡착제 또는 비히클을 포함한다. 일부 경우에, 조성물은 실리마린을 더 포함한다.
일부 실시양태에서, 조성물은 특정 기간 동안 투여된다. 일부 실시양태에서, 조성물은 피험체의 질환 또는 병태의 증상을 개선시키거나 달리 조절하거나 제한하기 위해 피험체의 생애 동안을 포함하는 연장된 기간 동안인 만성 치료 기간 동안 투여된다. 치료 기간 내에, 조성물은 특정 시간 일정에 따라 투여된다. 추가의 실시양태에서, 조성물은 1일 1, 2, 3 또는 4회 투여된다. 일부 실시양태에서, 조성물은 1일 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 조성물은 1일 2회 투여된다. 일부 실시양태에서, 조성물은 아침 및 저녁에 투여된다. 일부 실시양태에서, 조성물은 1주에 1, 2, 3 또는 4회 투여된다. 일부 실시양태에서, 조성물은 1주에 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 조성물은 1개월에 1, 2, 3 또는 4회 투여된다. 일부 실시양태에서, 조성물은 1개월에 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 조성물은 1년에 적어도 3개월 동안 투여된다. 일부 실시양태에서, 조성물은 6개월마다 1개월씩 투여된다.
노화 표현형
특정 측면에서, 본 개시는 본원에 개시된 활성제 또는 이의 조성물을 사용하여 나이 관련 표현형을 역전시키기 위한 치료 방법을 제공한다. 일부 측면에서, 조성물은 알파-케토글루타레이트, 베르베린, 비타민 A, 비타민 D 및 니코틴아미드 모노뉴클레오티드(NMN)로 이루어진 군에서 선택되는 2개 이상의 활성제를 포함한다. 특정 측면에서, 조성물은 베르베린, α-케토글루타레이트(AKG) 및 비타민 A를 포함한다. 특정 측면에서, 조성물은 베르베린, α-케토글루타레이트(AKG) 및 레티노산(RA)을 포함한다. 특정 측면에서, 조성물은 베르베린, α-케토글루타레이트(AKG) 및 레티닐 팔미테이트(RP)를 포함한다. 특정 측면에서, 조성물은 AKG 및 비타민 A를 포함한다. 특정 측면에서, 조성물은 AKG 및 레티노산(RA)을 포함한다. 특정 측면에서, 조성물은 AKG 및 레티닐 팔미테이트(RP)를 포함한다. 특정 측면에서, 조성물은 AKG 및 비타민 D를 포함한다. 특정 측면에서, 조성물은 AKG 및 비타민 D3을 포함한다. 특정 측면에서, 조성물은 AKG 및 니코틴아미드 모노뉴클레오티드(NMN)를 포함한다. 일부 경우에, 조성물 중의 AKG는 AKG의 염이다. 일부 경우에, 조성물에 제공되는 AKG는 AKG의 칼슘 염(Ca-AKG)이다. 일부 실시양태에서, 2개 이상의 화합물은 알파-케토글루타레이트 및 베르베린을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 2개 이상의 화합물은 베르베린 및 비타민 A를 포함한다. 일부 측면에서, 본 개시는 추가로 알파-케토글루타레이트, 베르베린, 비타민 A 및 비타민 D로 이루어진 군에서 선택되는 활성제를 포함하는 조성물을 제공한다. 특정 측면에서, 화합물은 AKG이다. 일부 실시양태에서, AKG는 염으로서 제공된다. 일부 실시양태에서, AKG는 칼슘 염(Ca-AKG)으로서 제공된다.
특정 측면에서, 본 개시는 나이 관련 표현형의 역전이 필요한 피험체에게 알파-케토글루타레이트의 칼슘 염(Ca-AKG)을 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 피험체에서 나이 관련 표현형을 역전시키는 방법을 제공한다. 또 다른 측면에서, 본 개시는 나이 관련 표현형의 역전이 필요한 피험체에게 실질적으로 알파-케토글루타레이트의 칼슘 염(Ca-AKG)으로 이루어진 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 피험체에서 나이 관련 표현형을 역전시키는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 칼슘 α-케토글루타레이트는 수화물 칼슘 α-케토글루타레이트일 수 있다. 일부 실시양태에서, 칼슘 α-케토글루타레이트는 일수화물 칼슘 α-케토글루타레이트일 수 있다. 일부 실시양태에서, 칼슘 α-케토글루타레이트는 반수화물 칼슘 α-케토글루타레이트일 수 있다. 일부 실시양태에서, 칼슘 α-케토글루타레이트는 무수 칼슘 α-케토글루타레이트일 수 있다.
일부 실시양태에서, Ca-AKG는 적어도 350 mg 및 2000 mg 이하의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 약 400 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 약 450 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 약 500 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 약 550 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 약 600 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 약 650 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 약 700 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 약 800 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 약 900 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 약 1000 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 약 1100 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 약 1200 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 약 1300 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 약 1400 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 약 1500 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 약 1600 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 약 1700 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 약 1800 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 약 1900 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1900 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1800 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1700 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1600 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1500 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1400 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1300 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1200 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1100 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 900 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 800 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 700 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 650 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 600 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 550 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 500 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 450 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 400 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 적어도 약 350 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 적어도 약 400 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 적어도 약 450 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 적어도 약 500 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 적어도 약 550 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 적어도 약 600 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 적어도 약 650 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 적어도 약 700 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 적어도 약 750 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 적어도 약 800 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 적어도 약 900 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 적어도 약 1000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 적어도 약 1100 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 적어도 약 1200 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 적어도 약 1300 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 적어도 약 1400 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 적어도 약 1500 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 적어도 약 1600 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 적어도 약 1700 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 적어도 약 1800 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 적어도 약 1900 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 적어도 약 2000 mg의 용량으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 수화물 Ca-AKG는 적어도 350 mg 및 2000 mg 이하의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 약 400 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 약 450 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 약 500 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 약 550 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 약 600 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 약 650 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 약 700 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 약 800 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 약 900 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 약 1000 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 약 1100 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 약 1200 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 약 1300 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 약 1400 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 약 1500 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 약 1600 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 약 1700 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 약 1800 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 약 1900 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1900 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1800 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1700 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1600 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1500 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1400 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1300 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1200 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1100 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 900 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 800 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 700 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 650 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 600 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 550 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 500 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 450 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 400 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 적어도 약 350 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 적어도 약 400 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 적어도 약 450 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 적어도 약 500 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 적어도 약 550 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 적어도 약 600 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 적어도 약 650 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 적어도 약 700 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 적어도 약 750 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 적어도 약 800 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 적어도 약 900 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 적어도 약 1000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 적어도 약 1100 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 적어도 약 1200 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 적어도 약 1300 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 적어도 약 1400 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 적어도 약 1500 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 적어도 약 1600 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 적어도 약 1700 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 적어도 약 1800 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 적어도 약 1900 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 적어도 약 2000 mg의 용량으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 일수화물 Ca-AKG는 적어도 350 mg 및 2000 mg 이하의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 약 400 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 약 450 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 약 500 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 약 550 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 약 600 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 약 650 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 약 700 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 약 800 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 약 900 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 약 1000 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 약 1100 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 약 1200 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 약 1300 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 약 1400 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 약 1500 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 약 1600 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 약 1700 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 약 1800 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 약 1900 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1900 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1800 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1700 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1600 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1500 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1400 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1300 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1200 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1100 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 900 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 800 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 700 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 650 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 600 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 550 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 500 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 450 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 400 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 적어도 약 350 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 적어도 약 400 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 적어도 약 450 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 적어도 약 500 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 적어도 약 550 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 적어도 약 600 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 적어도 약 650 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 적어도 약 700 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 적어도 약 750 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 적어도 약 800 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 적어도 약 900 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 적어도 약 1000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 적어도 약 1100 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 적어도 약 1200 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 적어도 약 1300 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 적어도 약 1400 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 적어도 약 1500 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 적어도 약 1600 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 적어도 약 1700 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 적어도 약 1800 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 적어도 약 1900 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 적어도 약 2000 mg의 용량으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 반수화물 Ca-AKG는 적어도 350 mg 및 2000 mg 이하의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 약 400 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 약 450 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 약 500 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 약 550 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 약 600 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 약 650 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 약 700 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 약 800 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 약 900 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 약 1000 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 약 1100 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 약 1200 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 약 1300 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 약 1400 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 약 1500 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 약 1600 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 약 1700 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 약 1800 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 약 1900 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1900 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1800 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1700 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1600 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1500 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1400 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1300 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1200 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1100 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 900 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 800 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 700 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 650 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 600 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 550 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 500 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 450 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 400 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 적어도 약 350 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 적어도 약 400 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 적어도 약 450 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 적어도 약 500 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 적어도 약 550 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 적어도 약 600 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 적어도 약 650 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 적어도 약 700 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 적어도 약 750 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 적어도 약 800 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 적어도 약 900 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 적어도 약 1000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 적어도 약 1100 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 적어도 약 1200 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 적어도 약 1300 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 적어도 약 1400 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 적어도 약 1500 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 적어도 약 1600 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 적어도 약 1700 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 적어도 약 1800 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 적어도 약 1900 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 적어도 약 2000 mg의 용량으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 무수 Ca-AKG는 적어도 350 mg 및 2000 mg 이하의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 약 400 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 약 450 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 약 500 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 약 550 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 약 600 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 약 650 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 약 700 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 약 800 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 약 900 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 약 1000 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 약 1100 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 약 1200 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 약 1300 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 약 1400 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 약 1500 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 약 1600 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 약 1700 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 약 1800 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 약 1900 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1900 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1800 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1700 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1600 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1500 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1400 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1300 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1200 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1100 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 900 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 800 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 700 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 650 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 600 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 550 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 500 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 450 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 400 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 적어도 약 350 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 적어도 약 400 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 적어도 약 450 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 적어도 약 500 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 적어도 약 550 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 적어도 약 600 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 적어도 약 650 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 적어도 약 700 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 적어도 약 750 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 적어도 약 800 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 적어도 약 900 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 적어도 약 1000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 적어도 약 1100 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 적어도 약 1200 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 적어도 약 1300 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 적어도 약 1400 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 적어도 약 1500 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 적어도 약 1600 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 적어도 약 1700 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 적어도 약 1800 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 적어도 약 1900 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 적어도 약 2000 mg의 용량으로 투여된다.
일부 실시양태에서, AKG를 포함하는 조성물은 나이 관련 표현형의 역전이 필요한 피험체에서 나이 관련 표현형을 역전시킨다. 일부 실시양태에서, 베르베린, AKG 및 비타민 A를 포함하는 조성물은 나이 관련 표현형의 역전이 필요한 피험체에서 나이 관련 표현형을 역전시킨다. 일부 실시양태에서, AKG 및 비타민 A 를 포함하는 조성물은 나이 관련 표현형의 역전이 필요한 피험체에서 나이 관련 표현형을 역전시킨다. 일부 실시양태에서, AKG 및 비타민 D를 포함하는 조성물은 나이 관련 표현형의 역전이 필요한 피험체에서 나이 관련 표현형을 역전시킨다. 일부 실시양태에서, AKG 및 NMN을 포함하는 조성물은 나이 관련 표현형의 역전이 필요한 피험체에서 나이 관련 표현형을 역전시킨다.
일부 실시양태에서, 나이 관련 표현형은 감소된 줄기 세포 생성, 증가된 세포 노화, 증가된 염증, 상승된 콜레스테롤, 상승된 A1C 수준, 감소된 이동성, 상승된 고밀도 지단백질, 상승된 혈압, 백발, 탈모, 모발 재생, 증가된 복부 비만, 감소된 좌심실 확장기 기능, 상승된 인터루킨-6, 손상된 인지 및 DNA 메틸화의 조정으로 이루어진 군에서 선택된다. 일부 경우에, 나이 관련 표현형은 감소된 줄기 세포 생성이다. 일부 경우에, 나이 관련 표현형은 증가된 세포 노화이다. 일부 경우에, 나이 관련 표현형은 증가된 염증이다. 일부 경우에, 나이 관련 표현형은 상승된 콜레스테롤이다. 일부 경우에, 나이 관련 표현형은 상승된 A1C 수준이다. 일부 경우에, 나이 관련 표현형은 감소된 이동성이다. 일부 경우에, 나이 관련 표현형은 상승된 고밀도 지단백질이다. 일부 경우에, 나이 관련 표현형은 상승된 혈압이다. 일부 경우에, 나이 관련 표현형은 백발이다. 일부 경우에, 나이 관련 표현형은 탈모이다. 일부 경우에, 나이 관련 표현형은 증가된 복부 비만이다. 일부 경우에, 나이 관련 표현형은 감소된 좌심실 확장기 기능이다. 일부 경우에, 나이 관련 표현형은 상승된 인터루킨-6이다. 일부 경우에, 나이 관련 표현형은 손상된 인지이다. 일부 경우에, 나이 관련 표현형은 DNA 메틸화의 조정이다.
일부 실시양태에서, AKG를 포함하는 조성물의 투여는 세포 노화의 지연 또는 역전이 필요한 피험체에서 세포 노화를 지연시키거나 역전시킨다. 일부 실시양태에서, 베르베린, AKG 및 비타민 A를 포함하는 조성물의 투여는 세포 노화의 지연 또는 역전이 필요한 피험체에서 세포 노화를 지연시키거나 역전시킨다. 일부 실시양태에서, AKG 및 비타민 A를 포함하는 조성물의 투여는 세포 노화의 지연 또는 역전이 필요한 피험체에서 세포 노화를 지연시키거나 역전시킨다. 일부 실시양태에서, AKG 및 비타민 D를 포함하는 조성물의 투여는 세포 노화의 지연 또는 역전이 필요한 피험체에서 세포 노화를 지연시키거나 역전시킨다. 일부 실시양태에서, AKG 및 NMN을 포함하는 조성물의 투여는 세포 노화의 지연 또는 역전이 필요한 피험체에서 세포 노화를 지연시키거나 역전시킨다.
일부 실시양태에서, AKG를 포함하는 조성물의 투여는 백발의 지연 또는 역전이 필요한 피험체에서 백발을 지연시키거나 역전시킨다. 일부 실시양태에서, 베르베린, AKG 및 비타민 A를 포함하는 조성물의 투여는 백발의 지연 또는 역전이 필요한 피험체에서 백발을 지연시키거나 역전시킨다. 일부 실시양태에서, AKG 및 비타민 A를 포함하는 조성물의 투여는 백발의 지연 또는 역전이 필요한 피험체에서 백발을 지연시키거나 역전시킨다. 일부 실시양태에서, AKG 및 비타민 D를 포함하는 조성물의 투여는 백발의 지연 또는 역전이 필요한 피험체에서 백발을 지연시키거나 역전시킨다. 일부 실시양태에서, AKG 및 NMN을 포함하는 조성물의 투여는 백발의 지연 또는 역전이 필요한 피험체에서 백발을 지연시키거나 역전시킨다.
일부 실시양태에서, AKG를 포함하는 조성물의 투여는 탈모의 지연 또는 역전이 필요한 피험체에서 탈모를 지연시키거나 역전시킨다. 일부 실시양태에서, 베르베린, AKG 및 비타민 A를 포함하는 조성물의 투여는 탈모의 지연 또는 역전이 필요한 피험체에서 탈모를 지연시키거나 역전시킨다. 일부 실시양태에서, AKG 및 비타민 A를 포함하는 조성물의 투여는 탈모의 지연 또는 역전이 필요한 피험체에서 탈모를 지연시키거나 역전시킨다. 일부 실시양태에서, AKG 및 비타민 D를 포함하는 조성물의 투여는 탈모의 지연 또는 역전이 필요한 피험체에서 탈모를 지연시키거나 역전시킨다. 일부 실시양태에서, AKG 및 NMN을 포함하는 조성물의 투여는 탈모의 지연 또는 역전이 필요한 피험체에서 탈모를 지연시키거나 역전시킨다.
일부 실시양태에서, AKG를 포함하는 조성물의 투여는 모발 재생이 필요한 피험체에서 모발 재생을 촉진한다. 일부 실시양태에서, 베르베린, AKG 및 비타민 A를 포함하는 조성물의 투여는 모발 재생이 필요한 피험체에서 모발 재생을 촉진한다. 일부 실시양태에서, AKG 및 비타민 A를 포함하는 조성물의 투여는 모발 재생이 필요한 피험체에서 모발 재생을 촉진한다. 일부 실시양태에서, AKG 및 비타민 D를 포함하는 조성물의 투여는 모발 재생이 필요한 피험체에서 모발 재생을 촉진한다. 일부 실시양태에서, AKG 및 NMN을 포함하는 조성물의 투여는 모발 재생이 필요한 피험체에서 모발 재생을 촉진한다.
일부 실시양태에서, 조성물은 나이 관련 표현형의 전처리 값에 비해 나이 관련 표현형을 감소시킨다. 일부 실시양태에서, 나이 관련 표현형은 전처리 값에 비해 적어도 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 33%, 40%, 45%, 50%, 66%, 75% 또는 100% 감소된다.
일부 실시양태에서, 조성물의 투여는 비인간 또는 인간 노화의 바이오마커의 진행 또는 역 변화의 속도를 느리게 한다. 노화를 측정하기 위한 바이오마커 전략이 현재 개발되고 있으며 노화 중재의 효과를 시험하는 데 사용될 수 있다. 가장 두드러진 것은 후성적 시계이며, 이는 인간(예컨대, 문헌(Chen et al. Aging, 8:1844-1865 (2016), PMID 27690265) 참조), 개(예컨대, 문헌(Thompson et al. Aging 9:1055-1068 (2017), PMID 28373601) 참조) 및 마우스(예컨대, 문헌(Petkovich et al. Cell Metab 25:954-960 (2017), PMID 28380383) 참조)로부터의 세포의 생물학적 나이를 측정할 가능성이 있다. 다른 바이오마커 전략은 염증 시토카인 수준, 특정 세포 집단에서 p16INK4A 단백질 수준, 텔로미어 길이 및 특정 대사물 수준을 포함하나, 이로 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 조성물은 DNA 메틸화의 바이오마커를 조정한다.
일부 실시양태에서, 피험체는 포유동물이다. 일부 실시양태에서, 포유동물은 인간이다. 일부 실시양태에서, 포유동물은 개이다. 일부 실시양태에서, 포유동물은 가축이다. 일부 실시양태에서, 가축은 소, 양, 염소, 돼지, 가금류 및 말 동물로 이루어진 군에서 선택된다.
일부 실시양태에서, 조성물은 경구 투여 형태로 제제화된다. 추가의 실시양태에서, 경구 투여 형태는 정제, 산제, 현탁제, 세럼, 에멀젼, 캡슐, 과립제, 환제, 겔, 용액제 또는 시럽을 포함한다. 일부 경우에, 경구 투여 형태는 서방형 제형이다. 일부 경우에, 경구 투여 형태는 동물 사료로 제제화된다. 일부 경우에, 경구 투여 형태는 겔이다. 일부 실시양태에서, 조성물은 주사가능한 투여 형태로 제제화된다. 추가의 실시양태에서, 주사가능한 투여 형태는 액제, 현탁제 또는 용액제를 포함한다. 일부 경우에, 주사가능한 투여 형태는 서방형 제형이다. 일부 실시양태에서, 조성물은 국소 투여 형태로 제제화된다. 추가의 실시양태에서, 국소 투여 형태는 크림, 폼, 겔, 로션, 연고 또는 세럼이다. 일부 실시양태에서, 조성물은 모발 케어 제품으로 제제화된다. 추가의 실시양태에서, 모발 케어 제품은 샴푸, 컨디셔너, 헤어 스프레이 또는 모이스처라이저이다.
일부 실시양태에서, 조성물 약학적으로 허용되는 부형제를 더 포함한다. 추가의 실시양태에서, 약학적으로 허용되는 부형제는 항부착제, 결합제, 코팅제, 착색제, 붕해제, 향미제, 활탁제, 윤활제, 보존제, 흡착제 또는 비히클을 더 포함한다. 일부 경우에, 조성물은 실리마린을 더 포함한다.
일부 실시양태에서, 조성물은 특정 기간 동안 투여된다. 일부 실시양태에서, 조성물은 피험체의 질환 또는 병태의 증상을 개선시키거나 달리 조절하거나 제한하기 위해 피험체의 생애 동안을 포함하는 연장된 기간 동안인 만성 치료 기간 동안 투여된다. 치료 기간 내에, 조성물은 특정 시간 일정에 따라 투여된다. 추가의 실시양태에서, 조성물은 1일 1, 2, 3 또는 4회 투여된다. 일부 실시양태에서, 조성물은 1일 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 조성물은 1일 2회 투여된다. 일부 실시양태에서, 조성물은 아침 및 저녁에 투여된다. 조성물은 1주에 1, 2, 3 또는 4회 투여된다. 일부 실시양태에서, 조성물은 1주에 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 조성물은 1개월에 1, 2, 3 또는 4회 투여된다. 일부 실시양태에서, 조성물은 1개월에 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 조성물은 1년에 적어도 3개월 동안 투여된다. 일부 실시양태에서, 조성물은 6개월마다 1개월씩 투여된다.
건강수명
일부 측면에서, 본 개시는 본원에 개시된 활성제 또는 이의 조성물을 사용하여 건강수명을 연장시키기 위한 치료 방법을 제공한다. 건강수명은 개체가 하나 이상의 선택된 건강 척도를 따르는 기간을 지칭한다. 건강수명의 증가는 대조군 집단에서의 건강 기간과 비교하여 이러한 척도에 따른 건강 기간의 연장을 지칭한다. 건강수명을 평가하기 위해 인간 집단에서 평가되는 선택된 건강 척도의 예는 하나 이상의 나이 관련 표현형, 예컨대 에너지학/대사(예컨대, 상승된 인슐린, 인슐린 내성, 상승된 공복 혈당 + GTT, 상승된 Hb A1c, 아디포넥틴, 상승된 DEXA/복부 비만, 증가된 IGF-I, 감소된 T3, 상승된 저밀도 지단백질, 감소된 고밀도 지단백질, 상승된 트리글리세라이드), 골격근 기능(예컨대, 감소된 악력, 감소된 이동성), 심폐 기능(예컨대, 감소된 VO2max, 상승된 혈압, 감소된 맥박파 속도, 내막 매질 두께, 감소된 좌심실 확장기 기능, 증가된 좌심실 확장기 압력), 염증 및 면역 기능(예컨대, 감소된 림프구 수, 감소된 림프/골수 비율, 상승된 CRP, 상승된 IL-6, 상승된 TNF-α), 감각 기능(예컨대, 감소된 시력, 감소된 신경 전도 속도), 인지(예컨대, MMSE/AMTS/GPAC와 같은 인지 기능 시험에 대한 감소된 스코어, fMRI를 통한 손상된 활동), 세포 노화(예컨대, 백발), 및 병리(예컨대, 나이 관련된 조직 비대 또는 이형성을 평가하기 위한 신장, 심장, 폐, 가슴, 또는 전립선 조직 평가)를 포함한다.
수명 연장 또는 건강수명 중재 평가에 사용되는 비인간 동물의 예는 씨. 엘레간스, 디. 말라노가스테르 및 엠. 무스쿨루스를 포함한다. 수명 또는 건강수명 중재를 평가하기 위한 디. 멜라노가스테르 또는 엠. 무스쿨루스의 사용은, 예컨대 문헌(Bauer et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 101:12980-5 (2004) 및 Selman et al. FASEB J 22:807-18 (2008))에서 제공된다.
일부 실시양태에서, 본 개시는 본원에 개시된 조성물을 사용하여 건강수명을 연장시키는 방법을 제공한다. 일부 측면에서, 조성물은 알파-케토글루타레이트, 베르베린, 비타민 A, 비타민 D 및 니코틴아미드 모노뉴클레오티드(NMN)으로 이루어진 군에서 선택되는 2개 이상의 활성제를 포함한다. 특정 측면에서, 조성물은 베르베린, α-케토글루타레이트(AKG) 및 비타민 A를 포함한다. 특정 측면에서, 조성물은 베르베린, α-케토글루타레이트(AKG) 및 레티노산(RA)을 포함한다. 특정 측면에서, 조성물은 베르베린, α-케토글루타레이트(AKG) 및 레티닐 팔미테이트(RP)를 포함한다. 특정 측면에서, 조성물은 AKG 및 비타민 A를 포함한다. 특정 측면에서, 조성물은 AKG 및 레티노산(RA)을 포함한다. 특정 측면에서, 조성물은 AKG 및 레티닐 팔미테이트(RP)를 포함한다. 특정 측면에서, 조성물은 AKG 및 비타민 D를 포함한다. 특정 측면에서, 조성물은 AKG 및 비타민 D3을 포함한다. 특정 측면에서, 조성물은 AKG 및 니코틴아미드 모노뉴클레오티드(NMN)를 포함한다. 일부 경우에, 조성물 중의 AKG는 AKG의 염이다. 일부 경우에, 조성물에 제공되는 AKG는 AKG의 칼슘 염(Ca-AKG)이다. 일부 실시양태에서, 2개 이상의 화합물은 알파-케토글루타레이트 및 베르베린을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 2개 이상의 화합물은 베르베린 및 비타민 A를 포함한다. 일부 측면에서, 본 개시는 추가로 알파-케토글루타레이트, 베르베린, 비타민 A 및 비타민 D로 이루어진 군에서 선택되는 활성제를 포함하는 조성물을 제공한다. 특정 측면에서, 화합물은 AKG이다. 일부 실시양태에서, AKG는 염으로서 제공된다. 일부 실시양태에서, AKG는 칼슘 염(Ca-AKG)으로서 제공된다.
특정 측면에서, 본 개시는 건강수명 연장이 필요한 피험체에게 알파-케토글루타레이트의 칼슘 염(Ca-AKG)을 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 피험체에서 건강수명을 연장시키는 방법을 제공한다. 또 다른 측면에서, 본 개시는 건강수명 연장이 필요한 피험체에게 실질적으로 알파-케토글루타레이트의 칼슘 염(Ca-AKG)으로 이루어진 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 피험체에서 건강수명을 연장시키는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 칼슘 α-케토글루타레이트는 수화물 칼슘 α-케토글루타레이트일 수 있다. 일부 실시양태에서, 칼슘 α-케토글루타레이트는 일수화물 칼슘 α-케토글루타레이트일 수 있다. 일부 실시양태에서, 칼슘 α-케토글루타레이트는 반수화물 칼슘 α-케토글루타레이트일 수 있다. 일부 실시양태에서, 칼슘 α-케토글루타레이트는 무수 칼슘 α-케토글루타레이트일 수 있다.
일부 실시양태에서, Ca-AKG는 적어도 350 mg 및 2000 mg 이하의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 약 400 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 약 450 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 약 500 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 약 550 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 약 600 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 약 650 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 약 700 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 약 800 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 약 900 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 약 1000 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 약 1100 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 약 1200 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 약 1300 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 약 1400 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 약 1500 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 약 1600 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 약 1700 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 약 1800 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 약 1900 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1900 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1800 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1700 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1600 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1500 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1400 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1300 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1200 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1100 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 900 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 800 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 700 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 650 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 600 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 550 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 500 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 450 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 400 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 적어도 약 350 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 적어도 약 400 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 적어도 약 450 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 적어도 약 500 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 적어도 약 550 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 적어도 약 600 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 적어도 약 650 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 적어도 약 700 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 적어도 약 750 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 적어도 약 800 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 적어도 약 900 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 적어도 약 1000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 적어도 약 1100 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 적어도 약 1200 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 적어도 약 1300 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 적어도 약 1400 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 적어도 약 1500 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 적어도 약 1600 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 적어도 약 1700 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 적어도 약 1800 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 적어도 약 1900 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 적어도 약 2000 mg의 용량으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 수화물 Ca-AKG는 적어도 350 mg 및 2000 mg 이하의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 약 400 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 약 450 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 약 500 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 약 550 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 약 600 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 약 650 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 약 700 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 약 800 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 약 900 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 약 1000 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 약 1100 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 약 1200 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 약 1300 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 약 1400 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 약 1500 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 약 1600 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 약 1700 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 약 1800 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 약 1900 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1900 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1800 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1700 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1600 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1500 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1400 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1300 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1200 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1100 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 900 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 800 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 700 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 650 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 600 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 550 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 500 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 450 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 400 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 적어도 약 350 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 적어도 약 400 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 적어도 약 450 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 적어도 약 500 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 적어도 약 550 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 적어도 약 600 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 적어도 약 650 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 적어도 약 700 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 적어도 약 750 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 적어도 약 800 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 적어도 약 900 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 적어도 약 1000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 적어도 약 1100 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 적어도 약 1200 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 적어도 약 1300 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 적어도 약 1400 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 적어도 약 1500 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 적어도 약 1600 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 적어도 약 1700 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 적어도 약 1800 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 적어도 약 1900 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 적어도 약 2000 mg의 용량으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 일수화물 Ca-AKG는 적어도 350 mg 및 2000 mg 이하의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 약 400 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 약 450 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 약 500 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 약 550 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 약 600 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 약 650 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 약 700 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 약 800 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 약 900 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 약 1000 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 약 1100 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 약 1200 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 약 1300 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 약 1400 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 약 1500 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 약 1600 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 약 1700 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 약 1800 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 약 1900 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1900 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1800 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1700 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1600 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1500 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1400 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1300 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1200 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1100 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 900 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 800 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 700 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 650 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 600 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 550 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 500 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 450 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 400 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 적어도 약 350 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 적어도 약 400 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 적어도 약 450 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 적어도 약 500 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 적어도 약 550 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 적어도 약 600 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 적어도 약 650 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 적어도 약 700 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 적어도 약 750 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 적어도 약 800 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 적어도 약 900 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 적어도 약 1000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 적어도 약 1100 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 적어도 약 1200 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 적어도 약 1300 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 적어도 약 1400 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 적어도 약 1500 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 적어도 약 1600 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 적어도 약 1700 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 적어도 약 1800 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 적어도 약 1900 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 적어도 약 2000 mg의 용량으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 반수화물 Ca-AKG는 적어도 350 mg 및 2000 mg 이하의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 약 400 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 약 450 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 약 500 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 약 550 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 약 600 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 약 650 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 약 700 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 약 800 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 약 900 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 약 1000 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 약 1100 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 약 1200 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 약 1300 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 약 1400 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 약 1500 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 약 1600 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 약 1700 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 약 1800 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 약 1900 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1900 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1800 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1700 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1600 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1500 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1400 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1300 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1200 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1100 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 900 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 800 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 700 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 650 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 600 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 550 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 500 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 450 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 400 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 적어도 약 350 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 적어도 약 400 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 적어도 약 450 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 적어도 약 500 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 적어도 약 550 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 적어도 약 600 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 적어도 약 650 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 적어도 약 700 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 적어도 약 750 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 적어도 약 800 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 적어도 약 900 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 적어도 약 1000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 적어도 약 1100 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 적어도 약 1200 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 적어도 약 1300 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 적어도 약 1400 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 적어도 약 1500 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 적어도 약 1600 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 적어도 약 1700 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 적어도 약 1800 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 적어도 약 1900 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 적어도 약 2000 mg의 용량으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 무수 Ca-AKG는 적어도 350 mg 및 2000 mg 이하의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 약 400 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 약 450 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 약 500 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 약 550 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 약 600 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 약 650 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 약 700 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 약 800 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 약 900 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 약 1000 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 약 1100 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 약 1200 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 약 1300 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 약 1400 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 약 1500 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 약 1600 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 약 1700 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 약 1800 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 약 1900 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1900 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1800 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1700 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1600 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1500 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1400 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1300 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1200 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1100 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 900 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 800 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 700 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 650 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 600 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 550 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 500 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 450 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 400 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 적어도 약 350 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 적어도 약 400 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 적어도 약 450 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 적어도 약 500 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 적어도 약 550 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 적어도 약 600 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 적어도 약 650 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 적어도 약 700 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 적어도 약 750 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 적어도 약 800 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 적어도 약 900 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 적어도 약 1000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 적어도 약 1100 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 적어도 약 1200 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 적어도 약 1300 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 적어도 약 1400 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 적어도 약 1500 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 적어도 약 1600 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 적어도 약 1700 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 적어도 약 1800 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 적어도 약 1900 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 적어도 약 2000 mg의 용량으로 투여된다.
일부 실시양태에서, AKG를 포함하는 조성물의 투여는 건강수명 연장이 필요한 피험체에서 건강수명을 연장시킨다. 일부 실시양태에서, 베르베린, AKG 및 비타민 A를 포함하는 조성물의 투여는 건강수명 연장이 필요한 피험체에서 건강수명을 연장시킨다. 일부 실시양태에서, AKG 및 비타민 A를 포함하는 조성물의 투여는 건강수명 연장이 필요한 피험체에서 건강수명을 연장시킨다. 일부 실시양태에서, AKG 및 비타민 D를 포함하는 조성물의 투여는 건강수명 연장이 필요한 피험체에서 건강수명을 연장시킨다. 일부 실시양태에서, AKG 및 NMN을 포함하는 조성물의 투여는 건강수명 연장이 필요한 피험체에서 건강수명을 연장시킨다.
일부 실시양태에서, 건강수명의 연장은 상기 기재된 하나 이상의 노화 표현형의 지연을 포함한다. 일부 실시양태에서, AKG를 포함하는 조성물의 투여는 백발의 지연 또는 역전이 필요한 피험체에서 백발을 지연시키거나 역전시킨다. 일부 실시양태에서, 베르베린, AKG 및 비타민 A를 포함하는 조성물의 투여는 백발의 지연 또는 역전이 필요한 피험체에서 백발을 지연시키거나 역전시킨다. 일부 실시양태에서, AKG 및 비타민 A를 포함하는 조성물의 투여는 백발의 지연 또는 역전이 필요한 피험체에서 백발을 지연시키거나 역전시킨다. 일부 실시양태에서, AKG 및 비타민 D를 포함하는 조성물의 투여는 백발의 지연 또는 역전이 필요한 피험체에서 백발을 지연시키거나 역전시킨다. 일부 실시양태에서, AKG 및 NMN을 포함하는 조성물의 투여는 백발의 지연 또는 역전이 필요한 피험체에서 백발을 지연시키거나 역전시킨다.
추가의 실시양태에서, 건강수명의 연장은 활성제 또는 이의 조성물을 투여한 후 적어도 1개월, 적어도 2개월, 적어도 3개월, 적어도 4개월, 적어도 5개월, 적어도 6개월, 적어도 7개월, 적어도 8개월, 적어도 9개월, 적어도 10개월, 적어도 11개월, 적어도 12개월의 상기 기재된 하나 이상의 노화 표현형의 지연을 포함한다. 다른 실시양태에서, 건강수명의 연장은 상기 기재된 하나 이상의 노화 표현형의 역전을 포함한다.
일부 실시양태에서, 건강수명 연장은 하나 이상의 나이 관련된 질환의 개시의 지연을 포함한다. 추가의 실시양태에서, 나이 관련된 질환은 골다공증, 관절염, 백내장, 암, 신장 질환, 비만, 2형 당뇨병, 신경퇴행성 질환(예컨대, 파킨슨 및 알츠하이머 질환), 심장 질환, 황반 변성 및 자가면역 질환으로 이루어진 군에서 선택된다. 추가의 실시양태에서, 나이 관련된 질환은 비만, 2형 당뇨병, 황반 변성 및 자가면역 질환으로 이루어진 군에서 선택된다. 일부 경우에, 나이 관련된 질환은 암이다. 일부 경우에, 나이 관련된 질환은 신장 질환이다. 일부 경우에, 나이 관련된 질환은 비만이다. 일부 경우에, 나이 관련된 질환은 2형 당뇨병이다. 일부 경우에, 나이 관련된 질환은 신경퇴행성 질환이다. 일부 경우에, 나이 관련된 질환은 심장 질환이다. 일부 경우에, 나이 관련된 질환은 황반 변성이다. 일부 경우에, 나이 관련된 질환은 자가면역 질환이다.
일부 실시양태에서, 나이 관련된 질환의 개시는 피험체에게 조성물을 투여한 후 적어도 1개월 동안 지연된다. 일부 실시양태에서, 나이 관련된 질환의 개시는 피험체에게 조성물을 투여한 후 적어도 2개월 동안 지연된다. 일부 실시양태에서, 나이 관련된 질환의 개시는 피험체에게 조성물을 투여한 후 적어도 3개월 동안 지연된다. 일부 실시양태에서, 나이 관련된 질환의 개시는 피험체에게 조성물을 투여한 후 적어도 4개월 동안 지연된다. 일부 실시양태에서, 나이 관련된 질환의 개시는 피험체에게 조성물을 투여한 후 적어도 5개월 동안 지연된다. 일부 실시양태에서, 나이 관련된 질환의 개시는 피험체에게 조성물을 투여한 후 적어도 6개월 동안 지연된다. 일부 실시양태에서, 나이 관련된 질환의 개시는 피험체에게 조성물을 투여한 후 적어도 7개월 동안 지연된다. 일부 실시양태에서, 나이 관련된 질환의 개시는 피험체에게 조성물을 투여한 후 적어도 8개월 동안 지연된다. 일부 실시양태에서, 나이 관련된 질환의 개시는 피험체에게 조성물을 투여한 후 적어도 9개월 동안 지연된다. 일부 실시양태에서, 나이 관련된 질환의 개시는 피험체에게 조성물을 투여한 후 적어도 10개월 동안 지연된다. 일부 실시양태에서, 나이 관련된 질환의 개시는 피험체에게 조성물을 투여한 후 적어도 11개월 동안 지연된다. 일부 실시양태에서, 나이 관련된 질환의 개시는 피험체에게 조성물을 투여한 후 적어도 12개월 동안 지연된다. 일부 실시양태에서, 나이 관련된 질환의 개시는 피험체에게 조성물을 투여한 후 적어도 18개월 동안 지연된다. 일부 실시양태에서, 나이 관련된 질환의 개시는 피험체에게 조성물을 투여한 후 적어도 24개월 동안 지연된다. 일부 실시양태에서, 나이 관련된 질환의 개시는 피험체에게 조성물을 투여한 후 적어도 30개월 동안 지연된다. 일부 실시양태에서, 나이 관련된 질환의 개시는 피험체에게 조성물을 투여한 후 적어도 36개월 동안 지연된다. 다른 실시양태에서, 건강수명의연장은 하나 이상의 나이 관련된 질환의 역전을 포함한다.
일부 실시양태에서, 조성물의 투여는 비인간 또는 인간 노화의 바이오마커의 진행 또는 역 변화의 속도를 느리게 한다. 노화를 측정하기 위한 바이오마커 전략이 현재 개발되고 있으며 노화 중재의 효과를 시험하는 데 사용될 수 있다. 가장 두드러진 것은 후성적 시계이며, 이는 인간(예컨대, 문헌(Chen et al. Aging, 8:1844-1865 (2016), PMID 27690265) 참조), 개(예컨대, 문헌(Thompson et al. Aging 9:1055-1068 (2017), PMID 28373601) 참조) 및 마우스(예컨대, 문헌(Petkovich et al. Cell Metab 25:954-960 (2017), PMID 28380383) 참조)로부터의 세포의 생물학적 나이를 측정할 가능성이 있다. 다른 바이오마커 전략은 염증 시토카인 수준, 특정 세포 집단에서 p16INK4A 단백질 수준, 텔로미어 길이 및 특정 대사물 수준을 포함하나, 이로 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 조성물은 DNA 메틸화의 바이오마커를 조정한다.
일부 실시양태에서, 피험체는 포유동물이다. 일부 실시양태에서, 포유동물은 인간이다. 일부 실시양태에서, 포유동물은 개이다. 일부 실시양태에서, 포유동물은 가축이다. 일부 실시양태에서, 가축은 소, 양, 염소, 돼지, 가금류 및 말 동물로 이루어진 군에서 선택된다.
일부 실시양태에서, 조성물은 경구 투여 형태로 제제화된다. 추가의 실시양태에서, 경구 투여 형태는 정제, 산제, 현탁제, 세럼, 에멀젼, 캡슐, 과립제, 환제, 겔, 용액제 또는 시럽을 포함한다. 일부 경우에, 경구 투여 형태는 서방형 제형이다. 일부 경우에, 경구 투여 형태는 동물 사료로 제제화된다. 일부 경우에, 경구 투여 형태는 겔이다. 일부 실시양태에서, 조성물은 주사가능한 투여 형태로 제제화된다. 추가의 실시양태에서, 주사가능한 투여 형태는 액제, 현탁제 또는 용액제를 포함한다. 일부 경우에, 주사가능한 투여 형태는 서방형 제형이다. 일부 실시양태에서, 조성물은 국소 투여 형태로 제제화된다. 추가의 실시양태에서, 국소 투여 형태는 크림, 폼, 겔, 로션, 연고 또는 세럼이다. 일부 실시양태에서, 조성물은 모발 케어 제품으로 제제화된다. 추가의 실시양태에서, 모발 케어 제품은 샴푸, 컨디셔너, 헤어 스프레이 또는 모이스처라이저이다.
일부 실시양태에서, 조성물은 약학적으로 허용되는 부형제를 더 포함한다. 추가의 실시양태에서, 약학적으로 허용되는 부형제는 항부착제, 결합제, 코팅제, 착색제, 붕해제, 향미제, 활탁제, 윤활제, 보존제, 흡착제 또는 비히클을 포함한다. 일부 경우에, 조성물은 실리마린을 더 포함한다.
일부 실시양태에서, 조성물은 특정 기간 동안 투여된다. 일부 실시양태에서, 조성물은 피험체의 질환 또는 병태의 증상을 개선시키거나 달리 조절하거나 제한하기 위해 피험체의 생애 동안을 포함하는 연장된 기간 동안인 만성 치료 기간 동안 투여된다. 치료 기간 내에, 조성물은 특정 시간 일정에 따라 투여된다. 추가의 실시양태에서, 조성물은 1일 1, 2, 3 또는 4회 투여된다. 일부 실시양태에서, 조성물은 1일 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 조성물은 1일 2회 투여된다. 일부 실시양태에서, 조성물은 아침 및 저녁에 투여된다. 일부 실시양태에서, 조성물은 1주에 1, 2, 3 또는 4회 투여된다. 일부 실시양태에서, 조성물은 1주에 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 조성물은 1개월에 1, 2, 3 또는 4회 투여된다. 일부 실시양태에서, 조성물은 1개월에 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 조성물은 1년에 적어도 3개월 동안 투여된다. 일부 실시양태에서, 조성물은 6개월마다 1개월씩 투여된다.
이환 압박
일 측면에서, 본 개시는 본원에 기재된 활성제 또는 이의 조성물을 사용하여 이환율을 압박하는 방법을 제공한다. 이환율의 압박은 노화 징후 및 만성 질환 증상의 처음 출현 나이가 기대수명보다 더 빠르게 증가하는 경우 발생한다. 이환율의 마커(예컨대, 첫 번째 심장마비, 폐기종으로부터 첫 번째 호흡곤란, 골관절염으로부터 첫 번째 장애, 특정 규모의 첫 번째 기억 상실)와 삶의 마감 사이의 기간은 마커의 평균 개시 나이가 동일 나이로부터의 기대수명보다 더 빠르게 증가하는 경우 단축된다. 이는 불균형적으로 건강한 수명을 증가시키고, 최종 단계 의료비를 크게 감소시킨다.
일 측면에서, 본 개시는 본원에 개시된 활성제 또느 조성물을 사용하여 이환율을 압박하는 방법을 제공한다. 일부 측면에서, 조성물은 알파-케토글루타레이트, 베르베린, 비타민 A, 비타민 D 및 니코틴아미드 모노뉴클레오티드(NMN)로 이루어진 군에서 선택되는 2개 이상의 활성제를 포함한다. 특정 측면에서, 조성물은 베르베린, α-케토글루타레이트(AKG) 및 비타민 A를 포함한다. 특정 측면에서, 조성물은 베르베린, α-케토글루타레이트(AKG) 및 레티노산(RA)을 포함한다. 특정 측면에서, 조성물은 베르베린, α-케토글루타레이트(AKG) 및 레티닐 팔미테이트(RP)를 포함한다. 특정 측면에서, 조성물은 AKG 및 비타민 A를 포함한다. 특정 측면에서, 조성물은 AKG 및 레티노산(RA)을 포함한다. 특정 측면에서, 조성물은 AKG 및 레티닐 팔미테이트(RP)를 포함한다. 특정 측면에서, 조성물은 AKG 및 비타민 D를 포함한다. 특정 측면에서, 조성물은 AKG 및 비타민 D3을 포함한다. 특정 측면에서, 조성물은 AKG 및 니코틴아미드 모노뉴클레오티드(NMN)를 포함한다. 일부 경우에, 조성물 중의 AKG는 AKG의 염이다. 일부 경우에, 조성물에 제공되는 AKG는 AKG의 칼슘 염(Ca-AKG)이다. 일부 실시양태에서, 2개 이상의 화합물은 알파-케토글루타레이트 및 베르베린을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 2개 이상의 화합물은 베르베린 및 비타민 A를 포함한다. 일부 측면에서, 본 개시는 추가로 알파-케토글루타레이트, 베르베린, 비타민 A 및 비타민 D로 이루어진 군에서 선택되는 활성제를 포함하는 조성물을 제공한다. 특정 측면에서, 화합물은 AKG이다. 일부 실시양태에서, AKG는 염으로서 제공된다. 일부 실시양태에서, AKG는 칼슘 염(Ca-AKG)으로서 제공된다.
특정 측면에서, 본 개시는 이환율의 압박이 필요한 피험체에게 알파-케토글루타레이트의 칼슘 염(Ca-AKG)을 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 이환율을 압박하는 방법을 제공한다. 또 다른 측면에서, 본 개시는 이환율의 압박이 필요한 피험체에게 실질적으로 알파-케토글루타레이트의 칼슘 염(Ca-AKG)으로 이루어진 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 이환율을 압박하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 칼슘 α-케토글루타레이트는 수화물 칼슘 α-케토글루타레이트일 수 있다. 일부 실시양태에서, 칼슘 α-케토글루타레이트는 일수화물 칼슘 α-케토글루타레이트일 수 있다. 일부 실시양태에서, 칼슘 α-케토글루타레이트는 반수화물 칼슘 α-케토글루타레이트일 수 있다. 일부 실시양태에서, 칼슘 α-케토글루타레이트는 무수 칼슘 α-케토글루타레이트일 수 있다.
일부 실시양태에서, Ca-AKG는 적어도 350 mg 및 2000 mg 이하의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 약 400 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 약 450 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 약 500 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 약 550 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 약 600 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 약 650 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 약 700 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 약 800 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 약 900 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 약 1000 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 약 1100 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 약 1200 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 약 1300 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 약 1400 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 약 1500 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 약 1600 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 약 1700 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 약 1800 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 약 1900 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1900 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1800 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1700 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1600 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1500 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1400 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1300 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1200 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1100 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 900 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 800 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 700 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 650 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 600 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 550 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 500 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 450 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 400 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 적어도 약 350 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 적어도 약 400 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 적어도 약 450 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 적어도 약 500 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 적어도 약 550 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 적어도 약 600 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 적어도 약 650 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 적어도 약 700 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 적어도 약 750 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 적어도 약 800 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 적어도 약 900 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 적어도 약 1000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 적어도 약 1100 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 적어도 약 1200 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 적어도 약 1300 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 적어도 약 1400 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 적어도 약 1500 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 적어도 약 1600 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 적어도 약 1700 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 적어도 약 1800 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 적어도 약 1900 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 적어도 약 2000 mg의 용량으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 수화물 Ca-AKG는 적어도 350 mg 및 2000 mg 이하의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 약 400 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 약 450 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 약 500 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 약 550 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 약 600 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 약 650 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 약 700 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 약 800 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 약 900 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 약 1000 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 약 1100 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 약 1200 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 약 1300 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 약 1400 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 약 1500 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 약 1600 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 약 1700 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 약 1800 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 약 1900 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1900 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1800 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1700 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1600 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1500 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1400 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1300 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1200 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1100 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 900 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 800 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 700 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 650 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 600 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 550 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 500 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 450 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 400 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 적어도 약 350 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 적어도 약 400 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 적어도 약 450 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 적어도 약 500 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 적어도 약 550 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 적어도 약 600 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 적어도 약 650 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 적어도 약 700 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 적어도 약 750 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 적어도 약 800 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 적어도 약 900 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 적어도 약 1000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 적어도 약 1100 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 적어도 약 1200 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 적어도 약 1300 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 적어도 약 1400 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 적어도 약 1500 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 적어도 약 1600 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 적어도 약 1700 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 적어도 약 1800 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 적어도 약 1900 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 적어도 약 2000 mg의 용량으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 일수화물 Ca-AKG는 적어도 350 mg 및 2000 mg 이하의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 약 400 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 약 450 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 약 500 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 약 550 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 약 600 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 약 650 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 약 700 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 약 800 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 약 900 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 약 1000 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 약 1100 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 약 1200 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 약 1300 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 약 1400 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 약 1500 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 약 1600 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 약 1700 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 약 1800 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 약 1900 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1900 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1800 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1700 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1600 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1500 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1400 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1300 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1200 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1100 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 900 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 800 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 700 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 650 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 600 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 550 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 500 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 450 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 400 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 적어도 약 350 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 적어도 약 400 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 적어도 약 450 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 적어도 약 500 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 적어도 약 550 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 적어도 약 600 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 적어도 약 650 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 적어도 약 700 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 적어도 약 750 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 적어도 약 800 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 적어도 약 900 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 적어도 약 1000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 적어도 약 1100 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 적어도 약 1200 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 적어도 약 1300 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 적어도 약 1400 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 적어도 약 1500 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 적어도 약 1600 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 적어도 약 1700 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 적어도 약 1800 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 적어도 약 1900 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 적어도 약 2000 mg의 용량으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 반수화물 Ca-AKG는 적어도 350 mg 및 2000 mg 이하의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 약 400 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 약 450 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 약 500 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 약 550 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 약 600 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 약 650 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 약 700 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 약 800 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 약 900 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 약 1000 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 약 1100 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 약 1200 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 약 1300 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 약 1400 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 약 1500 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 약 1600 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 약 1700 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 약 1800 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 약 1900 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1900 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1800 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1700 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1600 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1500 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1400 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1300 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1200 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1100 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 900 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 800 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 700 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 650 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 600 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 550 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 500 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 450 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 400 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 적어도 약 350 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 적어도 약 400 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 적어도 약 450 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 적어도 약 500 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 적어도 약 550 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 적어도 약 600 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 적어도 약 650 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 적어도 약 700 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 적어도 약 750 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 적어도 약 800 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 적어도 약 900 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 적어도 약 1000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 적어도 약 1100 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 적어도 약 1200 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 적어도 약 1300 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 적어도 약 1400 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 적어도 약 1500 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 적어도 약 1600 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 적어도 약 1700 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 적어도 약 1800 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 적어도 약 1900 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 적어도 약 2000 mg의 용량으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 무수 Ca-AKG는 적어도 350 mg 및 2000 mg 이하의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 약 400 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 약 450 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 약 500 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 약 550 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 약 600 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 약 650 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 약 700 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 약 800 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 약 900 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 약 1000 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 약 1100 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 약 1200 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 약 1300 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 약 1400 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 약 1500 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 약 1600 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 약 1700 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 약 1800 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 약 1900 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1900 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1800 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1700 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1600 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1500 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1400 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1300 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1200 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1100 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 900 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 800 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 700 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 650 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 600 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 550 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 500 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 450 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 400 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 적어도 약 350 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 적어도 약 400 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 적어도 약 450 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 적어도 약 500 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 적어도 약 550 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 적어도 약 600 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 적어도 약 650 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 적어도 약 700 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 적어도 약 750 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 적어도 약 800 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 적어도 약 900 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 적어도 약 1000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 적어도 약 1100 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 적어도 약 1200 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 적어도 약 1300 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 적어도 약 1400 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 적어도 약 1500 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 적어도 약 1600 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 적어도 약 1700 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 적어도 약 1800 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 적어도 약 1900 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 적어도 약 2000 mg의 용량으로 투여된다.
일부 실시양태에서, AKG를 포함하는 조성물의 투여는 이환율의 압박이 필요한 피험체에서 이환율을 압박한다. 일부 실시양태에서, 베르베린, AKG 및 비타민 A를 포함하는 조성물의 투여는 이환율의 압박이 필요한 피험체에서 이환율을 압박한다. 일부 실시양태에서, AKG 및 비타민 A를 포함하는 조성물의 투여는 이환율의 압박이 필요한 피험체에서 이환율을 압박한다. 일부 실시양태에서, AKG 및 비타민 D를 포함하는 조성물의 투여는 이환율의 압박이 필요한 피험체에서 이환율을 압박한다. 일부 실시양태에서, AKG 및 NMN을 포함하는 조성물의 투여는 이환율의 압박이 필요한 피험체에서 이환율을 압박한다.
일부 실시양태에서, 이환율의 압박은 피험체가 사망 전 이환율으로 고통받는 시간의 감소를 포함한다. 추가의 실시양태에서, 이환율은 암, 신장 질환, 비만, 2형 당뇨병, 신경퇴행성 질환, 심장 질환, 황반 변성 및 자가면역 질환으로 이루어진 군에서 선택되는 나이 관련된 질환이다. 추가의 실시양태에서, 이환율은 비만, 2형 당뇨병, 황반 변성 및 자가면역 질환으로 이루어진 군에서 선택되는 나이 관련된 질환이다. 일부 경우에, 나이 관련된 질환은 암이다. 일부 경우에, 나이 관련된 질환은 신장 질환이다. 일부 경우에, 나이 관련된 질환은 비만이다. 일부 경우에, 나이 관련된 질환은 2형 당뇨병이다. 일부 경우에, 나이 관련된 질환은 신경퇴행성 질환이다. 일부 경우에, 나이 관련된 질환은 심장 질환이다. 일부 경우에, 나이 관련된 질환은 황반 변성이다. 일부 경우에, 나이 관련된 질환은 자가면역 질환이다.
일부 실시양태에서, 피험체가 사망 전 이환율으로 고통받는 시간의 감소는 피험체에게 조성물을 투여한 후 적어도 1개월이다. 일부 실시양태에서, 피험체가 사망 전 이환율으로 고통받는 시간의 감소는 피험체에게 조성물을 투여한 후 적어도 2개월이다. 일부 실시양태에서, 피험체가 사망 전 이환율으로 고통받는 시간의 감소는 피험체에게 조성물을 투여한 후 적어도 3개월이다. 일부 실시양태에서, 피험체가 사망 전 이환율으로 고통받는 시간의 감소는 피험체에게 조성물을 투여한 후 적어도 4개월이다. 일부 실시양태에서, 피험체가 사망 전 이환율으로 고통받는 시간의 감소는 피험체에게 조성물을 투여한 후 적어도 5개월이다. 일부 실시양태에서, 피험체가 사망 전 이환율으로 고통받는 시간의 감소는 피험체에게 조성물을 투여한 후 적어도 6개월이다. 일부 실시양태에서, 피험체가 사망 전 이환율으로 고통받는 시간의 감소는 피험체에게 조성물을 투여한 후 적어도 7개월이다. 일부 실시양태에서, 피험체가 사망 전 이환율으로 고통받는 시간의 감소는 피험체에게 조성물을 투여한 후 적어도 8개월이다. 일부 실시양태에서, 피험체가 사망 전 이환율으로 고통받는 시간의 감소는 피험체에게 조성물을 투여한 후 적어도 9개월이다. 일부 실시양태에서, 피험체가 사망 전 이환율으로 고통받는 시간의 감소는 피험체에게 조성물을 투여한 후 적어도 10개월이다. 일부 실시양태에서, 피험체가 사망 전 이환율으로 고통받는 시간의 감소는 피험체에게 조성물을 투여한 후 적어도 11개월이다. 일부 실시양태에서, 피험체가 사망 전 이환율으로 고통받는 시간의 감소는 피험체에게 조성물을 투여한 후 적어도 12개월이다. 일부 실시양태에서, 피험체가 사망 전 이환율으로 고통받는 시간의 감소는 피험체에게 조성물을 투여한 후 적어도 18개월이다. 일부 실시양태에서, 피험체가 사망 전 이환율으로 고통받는 시간의 감소는 피험체에게 조성물을 투여한 후 적어도 24개월이다. 일부 실시양태에서, 피험체가 사망 전 이환율으로 고통받는 시간의 감소는 피험체에게 조성물을 투여한 후 적어도 30개월이다. 일부 실시양태에서, 피험체가 사망 전 이환율으로 고통받는 시간의 감소는 피험체에게 조성물을 투여한 후 적어도 36개월이다. 일부 실시양태에서, 피험체가 사망 전 이환율으로 고통받는 시간의 감소는 피험체에게 조성물을 투여한 후 적어도 4년이다. 일부 실시양태에서, 피험체가 사망 전 이환율으로 고통받는 시간의 감소는 피험체에게 조성물을 투여한 후 적어도 5년이다. 일부 실시양태에서, 피험체가 사망 전 이환율으로 고통받는 시간의 감소는 피험체에게 조성물을 투여한 후 적어도 10년이다.
일부 실시양태에서, 조성물의 투여는 비인간 또는 인간 노화의 바이오마커의 진행 또는 역 변화의 속도를 느리게한다. 노화를 측정하기 위한 바이오마커 전략이 현재 개발되고 있으며 노화 중재의 효과를 시험하는 데 사용될 수 있다. 가장 두드러진 것은 후성적 시계이며, 이는 인간(예컨대, 문헌(Chen et al. Aging, 8:1844-1865 (2016), PMID 27690265) 참조), 개(예컨대, 문헌(Thompson et al. Aging 9:1055-1068 (2017), PMID 28373601) 참조) 및 마우스(예컨대, 문헌(Petkovich et al. Cell Metab 25:954-960 (2017), PMID 28380383) 참조)로부터의 세포의 생물학적 나이를 측정할 가능성이 있다. 다른 바이오마커 전략은 염증 시토카인 수준, 특정 세포 집단에서 p16INK4A 단백질 수준, 텔로미어 길이 및 특정 대사물 수준을 포함하나, 이로 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 조성물은 DNA 메틸화의 바이오마커를 조정한다.
일부 실시양태에서, 피험체는 포유동물이다. 일부 실시양태에서, 포유동물은 인간이다. 일부 실시양태에서, 포유동물은 개이다. 일부 실시양태에서, 포유동물은 가축이다. 일부 실시양태에서, 가축은 소, 양, 염소, 돼지, 가금류 및 말 동물로 이루어진 군에서 선택된다.
일부 실시양태에서, 조성물은 경구 투여 형태로 제제화된다. 추가의 실시양태에서, 경구 투여 형태는 정제, 산제, 현탁제, 세럼, 에멀젼, 캡슐, 과립제, 환제, 겔, 용액제 또는 시럽을 포함한다. 일부 경우에, 경구 투여 형태는 서방형 제형이다. 일부 경우에, 경구 투여 형태는 동물 사료로 제제화된다. 일부 경우에, 경구 투여 형태는 겔이다. 일부 실시양태에서, 조성물은 주사가능한 투여 형태로 제제화된다. 추가의 실시양태에서, 주사가능한 투여 형태는 액제, 현탁제 또는 용액제를 포함한다. 일부 경우에, 주사가능한 투여 형태는 서방형 제형이다. 일부 실시양태에서, 조성물은 국소 투여 형태로 제제화된다. 추가의 실시양태에서, 국소 투여 형태는 크림, 폼, 겔, 로션, 연고 또는 세럼이다. 일부 실시양태에서, 조성물은 모발 케어 제품으로 제제화된다. 추가의 실시양태에서, 모발 케어 제품은 샴푸, 컨디셔너, 헤어 스프레이 또는 모이스처라이저이다.
일부 실시양태에서, 조성물은 약학적으로 허용되는 부형제를 더 포함한다. 추가의 실시양태에서, 약학적으로 허용되는 부형제는 항부착제, 결합제, 코팅제, 착색제, 붕해제, 향미제, 활탁제, 윤활제, 보존제, 흡착제 또는 비히클을 포함한다. 일부 경우에, 조성물은 실리마린을 더 포함한다.
일부 실시양태에서, 조성물은 특정 기간 동안 투여된다. 일부 실시양태에서, 조성물은 피험체의 질환 또는 병태의 증상을 개선시키거나 달리 조절하거나 제한하기 위해 피험체의 생애 동안을 포함하는 연장된 기간 동안인 만성 치료 기간 동안 투여된다. 치료 기간 내에, 조성물은 특정 시간 일정에 따라 투여된다. 추가의 실시양태에서, 조성물은 1일 1, 2, 3 또는 4회 투여된다. 일부 실시양태에서, 조성물은 1일 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 조성물은 1일 2회 투여된다. 일부 실시양태에서, 조성물은 아침 및 저녁에 투여된다. 일부 실시양태에서, 조성물은 1주에 1, 2, 3 또는 4회 투여된다. 일부 실시양태에서, 조성물은 1주에 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 조성물은 1개월에 1, 2, 3 또는 4회 투여된다. 일부 실시양태에서, 조성물은 1개월에 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 조성물은 1년에 적어도 3개월 동안 투여된다. 일부 실시양태에서, 조성물은 6개월마다 1개월씩 투여된다.
노화 세포 형성의 억제
일 측면에서, 본 개시는 본원에 개시된 활성제 또는 조성물을 사용하여 노화 세포 형성을 감소시키는 방법을 제공한다. "노화 세포"는 일반적으로 전형적으로는 복제하나 세포 상태의 변화를 초래하는 노화 또는 다른 이벤트의 결과로 더 이상 복제할 수 없는 세포 유형으로부터 유래되는 것으로 생각된다. 노화 세포의 핵은 종종 노화 연관된 이질염색질 부위 및 노화를 강화시키는 염색질 변형을 갖는 DNA 절편으로 특징지어진다. 이는 대사적으로 활성을 유지하며 일반적으로 노화 연관된 분비 표현형(SASP)을 채택한다. SASP는 염증 시토카인, 성장 인자 및 프로테아제의 조합을 포함할 수 있다. 특정 이론에 구애됨이 없이, 노화 세포에 의해 분비되는 SASP는 나이 관련된 질환의 개시 및 진행에 기여할 수 있다.
일 측면에서, 본 개시는 본원에 개시된 활성제 또는 이의 조성물을 사용하여 노화 세포 형성을 감소시키는 방법을 제공한다. 일부 측면에서, 조성물은 알파-케토글루타레이트, 베르베린, 비타민 A, 비타민 D 및 니코틴아미드 모노뉴클레오티드(NMN)로 이루어진 군에서 선택되는 2개 이상의 활성제를 포함한다. 특정 측면에서, 조성물은 베르베린, α-케토글루타레이트(AKG) 및 비타민 A를 포함한다. 특정 측면에서, 조성물은 베르베린, α-케토글루타레이트(AKG) 및 레티노산(RA)을 포함한다. 특정 측면에서, 조성물은 베르베린, α-케토글루타레이트(AKG) 및 레티닐 팔미테이트(RP)를 포함한다. 특정 측면에서, 조성물은 AKG 및 비타민 A를 포함한다. 특정 측면에서, 조성물은 AKG 및 레티노산(RA)을 포함한다. 특정 측면에서, 조성물은 AKG 및 레티닐 팔미테이트(RP)를 포함한다. 특정 측면에서, 조성물은 AKG 및 비타민 D를 포함한다. 특정 측면에서, 조성물은 AKG 및 비타민 D3을 포함한다. 특정 측면에서, 조성물은 AKG 및 니코틴아미드 모노뉴클레오티드(NMN)를 포함한다. 일부 경우에, 조성물 중의 AKG는 AKG의 염이다. 일부 경우에, 조성물에 제공되는 AKG는 AKG의 칼슘 염(Ca-AKG)이다. 일부 실시양태에서, 2개 이상의 화합물은 알파-케토글루타레이트 및 베르베린을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 2개 이상의 화합물은 베르베린 및 비타민 A를 포함한다. 일부 측면에서, 본 개시는 추가로 알파-케토글루타레이트, 베르베린, 비타민 A 및 비타민 D로 이루어진 군에서 선택되는 활성제를 포함하는 조성물을 제공한다. 특정 측면에서, 화합물은 AKG이다. 일부 실시양태에서, AKG는 염으로서 제공된다. 일부 실시양태에서, AKG는 칼슘 염(Ca-AKG)으로서 제공된다.
일 측면에서, 본 개시는 피험체에게 노화 자극에 노출 시 노화 세포 형성을 감소시키기 위한 유효량의 Ca-AKG를 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 피험체에서 노화 자극에 의해 유발되는 노화 세포 형성을 감소시키는 방법을 제공한다. 또 다른 측면에서, 본 개시는 피험체에게 노화 자극에 노출 시 노화 세포 형성을 감소시키기 위한 유효량의 Ca-AKG로 실질적으로 이루어진 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 피험체에서 노화 자극에 의해 유발되는 노화 세포 형성을 감소시키는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 칼슘 α-케토글루타레이트는 수화물 칼슘 α-케토글루타레이트일 수 있다. 일부 실시양태에서, 칼슘 α-케토글루타레이트는 일수화물 칼슘 α-케토글루타레이트일 수 있다. 일부 실시양태에서, 칼슘 α-케토글루타레이트는 반수화물 칼슘 α-케토글루타레이트일 수 있다. 일부 실시양태에서, 칼슘 α-케토글루타레이트는 무수 칼슘 α-케토글루타레이트일 수 있다.
일부 실시양태에서, Ca-AKG는 적어도 350 mg 및 2000 mg 이하의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 약 400 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 약 450 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 약 500 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 약 550 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 약 600 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 약 650 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 약 700 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 약 800 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 약 900 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 약 1000 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 약 1100 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 약 1200 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 약 1300 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 약 1400 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 약 1500 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 약 1600 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 약 1700 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 약 1800 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 약 1900 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1900 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1800 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1700 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1600 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1500 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1400 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1300 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1200 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1100 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 900 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 800 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 700 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 650 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 600 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 550 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 500 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 450 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 400 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 적어도 약 350 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 적어도 약 400 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 적어도 약 450 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 적어도 약 500 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 적어도 약 550 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 적어도 약 600 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 적어도 약 650 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 적어도 약 700 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 적어도 약 750 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 적어도 약 800 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 적어도 약 900 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 적어도 약 1000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 적어도 약 1100 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 적어도 약 1200 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 적어도 약 1300 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 적어도 약 1400 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 적어도 약 1500 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 적어도 약 1600 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 적어도 약 1700 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 적어도 약 1800 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 적어도 약 1900 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, Ca-AKG는 적어도 약 2000 mg의 용량으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 수화물 Ca-AKG는 적어도 350 mg 및 2000 mg 이하의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 약 400 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 약 450 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 약 500 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 약 550 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 약 600 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 약 650 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 약 700 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 약 800 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 약 900 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 약 1000 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 약 1100 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 약 1200 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 약 1300 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 약 1400 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 약 1500 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 약 1600 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 약 1700 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 약 1800 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 약 1900 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1900 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1800 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1700 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1600 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1500 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1400 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1300 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1200 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1100 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 900 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 800 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 700 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 650 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 600 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 550 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 500 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 450 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 400 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 적어도 약 350 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 적어도 약 400 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 적어도 약 450 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 적어도 약 500 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 적어도 약 550 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 적어도 약 600 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 적어도 약 650 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 적어도 약 700 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 적어도 약 750 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 적어도 약 800 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 적어도 약 900 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 적어도 약 1000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 적어도 약 1100 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 적어도 약 1200 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 적어도 약 1300 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 적어도 약 1400 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 적어도 약 1500 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 적어도 약 1600 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 적어도 약 1700 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 적어도 약 1800 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 적어도 약 1900 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 수화물 Ca-AKG는 적어도 약 2000 mg의 용량으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 일수화물 Ca-AKG는 적어도 350 mg 및 2000 mg 이하의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 약 400 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 약 450 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 약 500 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 약 550 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 약 600 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 약 650 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 약 700 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 약 800 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 약 900 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 약 1000 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 약 1100 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 약 1200 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 약 1300 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 약 1400 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 약 1500 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 약 1600 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 약 1700 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 약 1800 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 약 1900 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1900 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1800 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1700 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1600 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1500 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1400 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1300 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1200 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1100 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 900 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 800 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 700 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 650 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 600 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 550 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 500 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 450 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 400 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 적어도 약 350 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 적어도 약 400 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 적어도 약 450 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 적어도 약 500 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 적어도 약 550 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 적어도 약 600 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 적어도 약 650 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 적어도 약 700 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 적어도 약 750 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 적어도 약 800 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 적어도 약 900 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 적어도 약 1000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 적어도 약 1100 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 적어도 약 1200 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 적어도 약 1300 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 적어도 약 1400 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 적어도 약 1500 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 적어도 약 1600 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 적어도 약 1700 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 적어도 약 1800 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 적어도 약 1900 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 일수화물 Ca-AKG는 적어도 약 2000 mg의 용량으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 반수화물 Ca-AKG는 적어도 350 mg 및 2000 mg 이하의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 약 400 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 약 450 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 약 500 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 약 550 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 약 600 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 약 650 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 약 700 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 약 800 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 약 900 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 약 1000 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 약 1100 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 약 1200 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 약 1300 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 약 1400 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 약 1500 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 약 1600 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 약 1700 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 약 1800 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 약 1900 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1900 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1800 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1700 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1600 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1500 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1400 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1300 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1200 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1100 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 900 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 800 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 700 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 650 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 600 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 550 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 500 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 450 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 400 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 적어도 약 350 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 적어도 약 400 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 적어도 약 450 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 적어도 약 500 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 적어도 약 550 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 적어도 약 600 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 적어도 약 650 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 적어도 약 700 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 적어도 약 750 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 적어도 약 800 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 적어도 약 900 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 적어도 약 1000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 적어도 약 1100 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 적어도 약 1200 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 적어도 약 1300 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 적어도 약 1400 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 적어도 약 1500 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 적어도 약 1600 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 적어도 약 1700 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 적어도 약 1800 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 적어도 약 1900 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 반수화물 Ca-AKG는 적어도 약 2000 mg의 용량으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 무수 Ca-AKG는 적어도 350 mg 및 2000 mg 이하의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 약 400 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 약 450 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 약 500 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 약 550 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 약 600 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 약 650 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 약 700 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 약 800 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 약 900 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 약 1000 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 약 1100 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 약 1200 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 약 1300 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 약 1400 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 약 1500 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 약 1600 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 약 1700 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 약 1800 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 약 1900 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1900 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1800 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1700 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1600 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1500 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1400 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1300 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1200 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1100 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 1000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 900 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 800 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 700 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 650 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 600 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 550 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 500 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 450 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 약 350 mg 내지 약 400 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 적어도 약 350 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 적어도 약 400 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 적어도 약 450 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 적어도 약 500 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 적어도 약 550 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 적어도 약 600 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 적어도 약 650 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 적어도 약 700 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 적어도 약 750 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 적어도 약 800 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 적어도 약 900 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 적어도 약 1000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 적어도 약 1100 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 적어도 약 1200 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 적어도 약 1300 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 적어도 약 1400 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 적어도 약 1500 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 적어도 약 1600 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 적어도 약 1700 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 적어도 약 1800 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 적어도 약 1900 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 무수 Ca-AKG는 적어도 약 2000 mg의 용량으로 투여된다.
일부 실시양태에서, AKG를 포함하는 조성물의 투여는 노화 세포 형성의 감소가 필요한 피험체에서 노화 세포 형성을 감소시킨다. 일부 실시양태에서, 베르베린, AKG 및 비타민 A를 포함하는 조성물의 투여는 노화 세포 형성의 감소가 필요한 피험체에서 노화 세포 형성을 감소시킨다. 일부 실시양태에서, AKG 및 비타민 A를 포함하는 조성물의 투여는 노화 세포 형성의 감소가 필요한 피험체에서 노화 세포 형성을 감소시킨다. 일부 실시양태에서, AKG 및 비타민 D를 포함하는 조성물의 투여는 노화 세포 형성의 감소가 필요한 피험체에서 노화 세포 형성을 감소시킨다. 일부 실시양태에서, AKG 및 NMN을 포함하는 조성물의 투여는 노화 세포 형성의 감소가 필요한 피험체에서 노화 세포 형성을 감소시킨다.
일부 실시양태에서, 피험체에 조성물을 투여하기 전, 생물학적 샘플은 피험체로부터 수집된다. 일부 실시양태에서, 생물학적 샘플은 혈액, 혈장, 침, 소변, 조직 및 뇌척수액으로 이루어진 군에서 선택된다. 일부 실시양태에서, 생물학적 샘플은 대조군 생물학적 샘플 및 시험 생물학적 샘플로 분할되며, 여기서 조성물은 생물학적 샘플이 분할된 후 시험 생물학적 샘플에 적용된다. 일부 실시양태에서, 노화 자극은 대조군 생물학 샘플 및 시험 생물학적 샘플에 적용되며, 노화 세포 형성은 대조군 생물학적 샘플 및 시험 생물학적 샘플에서 측정된다. 일부 실시양태에서, 노화 세포 형성은 하나 이상의 노화 바이오마커의 존재를 측정함으로써 측정된다. 일부 실시양태에서, 노화 바이오마커는 SASP의 일부인 분자이다. 일부 실시양태에서, SASP의 일부인 분자는 GM-CSF, GROα, GROα,β,γ, IGFBP-7, IL-1α, IL-6, IL-7, IL-8, MCP-1, MCP-2, MIP-1α, MMP-1, MMP-10, MMP-3, 암피레굴린, ENA-78, 에오탁신-3, GCP-2, GITR, HGF, ICAM-1, IGFBP-2, IGFBP-4, IGFBP-5, IGFBP-6, IL-13, IL-1β, MCP-4, MIF, MIP-3α, MMP-12, MMP-13, MMP-14, NAP2, 온코스타틴 M, 오스테오프로테게린, PIGF, RANTES, sgp130, TIMP-2, TRAIL-R3, Acrp30, 안기오게닌, Axl, bFGF, BLC, BTC, CTACK, EGF-R, Fas, FGF-7, G-CSF, GDNF, HCC-4, I-309, IFN-γ, IGFBP-1, IGFBP-3, IL-1 R1, IL-11, IL-15, IL-2R-α, IL-6 R, I-TAC, 렙틴, LIF, MMP-2, MSP-a, PAI-1, PAI-2, PDGF-BB, SCF, SDF-1, sTNF RI, sTNF RII, 트롬보포이에틴, TIMP-1, tPA, uPA, uPAR, VEGF, MCP-3, IGF-1, TGF-β3, MIP-1-델타, IL-4, FGF-7, PDGF-BB, IL-16, BMP-4, MDC, MCP-4, IL-10, TIMP-1, Fit-3 리간드, ICAM-1, Axl, CNTF, INF-γ, EGF, BMP-6을 포함하나, 이로 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 노화 바이오마커는 노화 연관된 β-갈락토시다제, mmp-3, IL-6, p21, p16 및 p53으로 이루어진 군에서 선택된다. 일부 실시양태에서, 노화 바이오마커는 노화 연관된 β-갈락토시다제이다. 일부 실시양태에서, 노화 세포 형성은 노화 연관된 이질염색질 부위(SAHF) 또는 노화를 강화시키는 염색질 변형을 갖는 DNA 절편(DNA-SCARS)으로 특징지어진다. 일부 실시양태에서, 시험 생물학적 샘플은 대조군 생물학적 샘플과 비교하여 시험 생물학적 샘플에서 노화 세포 형성 감소를 나타내는 감소된 노화 바이오마커를 갖는다.
일부 실시양태에서, 노화 자극은 화학요법 치료, 조사, 산화 스트레스 및 노화로 이루어진 군에서 선택된다.
일부 실시양태에서, 피험체는 포유동물이다. 일부 실시양태에서, 포유동물은 인간이다. 일부 실시양태에서, 포유동물은 개이다. 일부 실시양태에서, 포유동물은 가축이다. 일부 실시양태에서, 가축은 소, 양, 염소, 돼지, 가금류 및 말 동물로 이루어진 군에서 선택된다.
일부 실시양태에서, 조성물은 피험체에게 경구 투여 형태로 투여된다. 일부 실시양태에서, 경구 투여 형태는 정제, 산제, 현탁제, 세럼, 에멀젼, 캡슐, 과립제, 환제, 겔, 용액제 또는 시럽을 포함한다. 일부 실시양태에서, 경구 투여 형태는 서방형 제형이다. 일부 실시양태에서, 경구 투여 형태는 동물 사료로 제제화된다. 일부 실시양태에서, 경구 투여 형태는 겔이다. 일부 실시양태에서, 조성물은 피험체에게 주사가능한 투여 형태로 투여된다. 일부 실시양태에서, 주사가능한 투여 형태는 액제, 현탁제 또는 용액제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 주사가능한 투여 형태는 서방형 제형이다. 일부 실시양태에서, 조성물은 피험체에게 국소 투여 형태로 투여된다. 일부 실시양태에서, 국소 투여 형태는 크림, 폼, 겔, 로션, 연고 또는 세럼이다. 일부 실시양태에서, 조성물은 피험체에게 모발 케어 제품으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 모발 케어 제품은 샴푸, 컨디셔너, 헤어 스프레이 또는 모이스처라이저이다. 일부 실시양태에서, 조성물은 약학적으로 허용되는 부형제를 더 포함한다. 일부 실시양태에서, 약학적으로 허용되는 부형제는 항부착제, 결합제, 코팅제, 착색제, 붕해제, 향미제, 활탁제, 윤활제, 보존제, 흡착제 또는 비히클을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 실리마린을 더 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 피험체에게 1일 1회 투여된다.
일부 실시양태에서, 조성물은 특정 기간 동안 투여된다. 일부 실시양태에서, 조성물은 피험체의 질환 또는 병태의 증상을 개선시키거나 달리 조절하거나 제한하기 위해 피험체의 생애 동안을 포함하는 연장된 기간 동안인 만성 치료 기간 동안 투여된다. 치료 기간 내에, 조성물은 특정 시간 일정에 따라 투여된다. 추가의 실시양태에서, 조성물은 1일 1, 2, 3 또는 4회 투여된다. 일부 실시양태에서, 조성물은 피험체에게 1일 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 조성물은 피험체에게 1일 2회 투여된다. 일부 실시양태에서, 조성물은 피험체에게 아침 및 저녁에 투여된다. 조성물은 피험체에게 1주에 1, 2, 3 또는 4회 투여된다. 일부 실시양태에서, 조성물은 피험체에게 1주에 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 조성물은 피험체에게 1개월에 1, 2, 3 또는 4회 투여된다. 일부 실시양태에서, 조성물은 피험체에게 1개월에 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 조성물은 피험체에게 1년에 적어도 3개월 동안 투여된다. 일부 실시양태에서, 조성물은 피험체에게 6개월마다 1개월씩 투여된다.
투여 경로
본 개시에 따른 조성물은 다양한 경로를 통해 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 경구 투여용으로 제제화된다. 다른 실시양태에서, 약학 조성물은 주사용으로 제제화된다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 국소 투여용으로 제제화된다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 경구 제형으로 제제화된다. 본 발명에 따른 2개 이상의 화합물은 이들을, 예컨대 약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 조합함으로써 제제화된다. 다양한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 단지 예로서 정제, 산제, 과립제, 환제, 당의정, 캡슐, 액제, 세럼, 겔, 용액제, 시럽, 엘릭서, 슬러리, 현탁제, 에멀젼 등을 포함하는 경구 제형으로 제제화된다.
경구 투여 형태
특정 실시양태에서, 경구 사용을 위한 활성제를 함유하는 약학적 제제는 하나 이상의 고체 부형제를 본원에 기재된 하나 이상의 화합물과 혼합하고, 임의적으로 생성된 혼합물을 분쇄하고, 필요한 경우 정제, 환제 또는 당의정 코어를 수득하기 위해 적합한 보조제를 첨가한 후, 과립 혼합물을 가공함으로써 수득된다. 적합한 부형제는 특히 충전제, 예컨대 락토스, 슈크로스, 만니톨 또는 소르비톨을 포함하는 슈가; 셀룰로오스 제제, 예컨대 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 검 트라가칸트, 메틸셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 나트륨 카복시메틸셀룰로스; 또는 기타, 예컨대 폴리비닐피롤리돈(PVP 또는 포비돈) 또는 인산칼슘이다. 특정 실시양태에서, 붕해제가 임의적으로 첨가된다. 붕해제는 단지 예로서 가교결합된 크로스카멜로스 나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 한천 또는 알긴산 또는 이의 염, 예컨대 나트륨 알기네이트를 포함한다.
하나의 실시양태에서, 제형, 예컨대 당의정 코어, 환제 및 정제에 하나 이상의 적합한 코팅이 제공된다. 특정 실시양태에서, 농축된 슈가 용액이 제형을 코팅하기 위해 사용된다. 슈가 용액은 임의적으로 추가 성분, 예컨대 단지 예로서 아라비아 검, 활석, 폴리비닐피롤리돈, 카보폴 겔, 폴리에틸렌 글리콜, 및/또는 이산화티탄, 래커 용액, 및 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 함유한다. 염료 및/또는 안료가 또한 임의적으로 식별 목적으로 코팅물에 첨가된다. 또한, 염료 및/또는 안료가 임의적으로 활성 화합물 용량의 상이한 조합을 특성화하는 데 이용된다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 치료 유효량의 활성제는 다른 고체 경구 제형으로 제제화된다. 경구 제형은 젤라틴으로 제조된 푸시 핏(push fit) 캡슐 뿐만 아니라 젤라틴 및 가소제, 예컨대 글리세롤 및 소르비톨로 제조된 연질의 밀봉된 캡슐을 포함한다. 특정 실시양태에서, 푸시 핏 캡슐은 활성 성분을 하나 이상의 충전제와 혼합하여 함유한다. 충전제는 단지 예로서 락토스, 결합제, 예컨대 전분, 및/또는 윤활제, 예컨대 활석 또는 마그네슘 스테아레이트 및 임의적으로 안정화제를 포함한다. 다른 실시양태에서, 연질 캡슐은 적합한 액체에 용해되거나 현탁된 하나 이상의 활성 화합물을 함유한다. 적합한 액체는 단지 예로서 하나 이상의 지방 오일, 액체 파라핀 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 또한, 안정화제가 임의적으로 첨가된다.
다른 실시양태에서, 본원에 기재된 활성제는 경구 액체 제형으로 제제화된다. 경구 사용을 위한 예시적인 액체 제제는 적합한 비히클에 하나 이상의 활성 성분을 함유하는 용액제, 에멀젼, 세럼, 용액제, 시럽 또는 현탁제를 포함한다. 시럽은 고농도의 슈가 또는 다른 감미제를 함유하는 투명한 점성 경구 액체이며, 여기서 활성제는 약학적으로 허용되는 비히클에 용해된다. 현탁제는 입자가 난용성인 약학적으로 허용되는 비히클에 현탁된 미분된 활성제 입자로 이루어진다. 경구 에멀젼은 유화제(예컨대, 탄수화물, 젤라틴, 고분자량 알콜, 습윤제, 콜로이드 점토 등)의 도움으로 또 다른 비혼화성 비히클의 연속상에 액적으로 분산된 액체 형태의 활성제를 함유한다.
일부 실시양태에서, 활성제는 반고체 경구 제형, 예컨대 겔로 제제화된다. 겔 또는 젤리-유사 제제는 다른 경구 제형을 섭취하기 어려운 노인 또는 연하 곤란 환자와 특히 관련된다. 겔은 활성제를 물에 첨가하고, 낮은 임계 농도(예컨대, 0.5-2.5%))의 겔화제를 첨가하고, 가열 및 냉각시킴으로써 형성된다. 적합한 겔화제의 예는 한천, 젤라틴, 카라기난, 나트륨 카제이네이트, 글리세로젤라틴, 실크 피브로인, 젤란 검, 켈코겔, 자일로글루칸, 젤란 및 펙틴을 포함한다.
동물 사료
특정 실시양태에서, 활성제는 비인간 동물에게 적절한 영양도 제공하는 임의의 적합한 애완 동물 사료 제제를 포함할 수 있는 식이에 포함된다. 예컨대, 본 발명에 사용하기 위한 전형적인 개 사료는 약 18-40% 조 단백질, 약 4-30% 지방 및 약 4-20% 총 식이 섬유를 함유할 수 있다. 그러나, 이들 또는 다른 영양소의 특정 비율 또는 퍼센트가 요구되지는 않는다. 기본 성분으로부터 동물 사료의 상세한 제조의 예는 다른 곳, 예컨대 US 4,045,585, US20100303968 및 US 3,875,304에서 제공된다.
변화된 방출
본원에 기재된 임의의 활성제를 포함하는 약학 조성물은 시한적 방출 또는 조절된 방출로도 불리는 서방 또는 느린 방출용으로 제제화될 수 있다. 이러한 조성물은 일반적으로 공지된 기술을 사용하여 제조될 수 있고, 예컨대 경구, 직장, 피내 또는 피하 이식, 또는 원하는 표적 부위에의 이식에 의해 투여될 수 있다. 서방형 제제는 캐리어 매트릭스에 분산되고/되거나 속도 조절 막으로 둘러싸인 저장소 내에 함유된 화합물을 함유할 수 있다. 이러한 제제 내에 사용하기 위한 부형제는 생체적합성이고 또한 생분해될 수 있다; 바람직하게는 제제는 비교적 일정한 수준의 활성 성분 방출을 제공한다. 서방형 제제 내에 함유된 약제의 양은 이식 부위, 방출 속도 및 예상 방출 기간, 및 치료 또는 예방될 병태, 질환 또는 장애의 특성에 의존한다.
주사가능
또 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 활성제는 볼루스 주사 또는 연속 주입에 적합한 제제를 포함하여 비경구 주사용으로 제제화된다. 특정 실시양태에서, 주사용 제제는 단위 제형(예컨대, 앰풀) 또는 다중 투여 용기로 제공된다. 보존제가 임의적으로 주사 제제에 첨가된다. 또 다른 실시양태에서, 약학 조성물은 유성 또는 수성 비히클 중의 멸균 현탁제, 용액제 또는 에멀젼으로 비경구 주사에 적합한 형태로 제제화된다. 비경구 주사 제제는 임의적으로 제제화제, 예컨대 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제를 함유한다. 특정 실시양태에서, 비경구 투여용 약학적 제제는 수용성 형태의 활성 화합물의 수용액제를 포함한다. 추가의 실시양태에서, 활성제의 현탁물은 적절한 유성 주사 현탁제로 제조된다. 본원에 기재된 약학 조성물에 사용하기에 적합한 친유성 용매 또는 비히클은 단지 예시로서 지방 오일, 예컨대 참기름, 또는 합성 지방산 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트 또는 트리글리세라이드, 또는 리포좀을 포함한다. 특정 실시양태에서, 수성 주사 현탁제는 현탁제의 점도를 증가시키는 물질, 예컨대 나트륨 카복시메틸 셀룰로오스, 소르비톨 또는 덱스트란을 함유한다. 임의적으로, 현탁제는 적합한 안정화제 또는 화합물의 용해도를 증가시켜 고도로 농축된 용액의 제조를 가능하게 하는 작용제를 함유한다. 대안적으로, 다른 실시양태에서, 활성 성분은 사용 전에 적합한 비히클, 예컨대 멸균된 발열원이 없는 물로 구성하기 위한 분말 형태이다.
국소
또 다른 실시양태에서, 활성제는 국소적으로 투여된다. 본원에 기재된 화합물은 국소 투여 가능한 조성물, 예컨대 용액제, 현탁제, 로션, 겔, 포옴, 세럼, 페이스트, 약용 스틱, 밤, 크림 또는 연고로 제제화된다. 이러한 약학 조성물은 임의적으로 가용화제, 안정화제, 긴장성 강화제, 완충제 및 보존제를 함유한다.
약제를 포함하는 약학 조성물은 국소 적용을 위한 에멀젼으로 제제화될 수 있다. 에멀젼은 제2 액체의 바디에 분포된 하나의 액체를 함유한다. 에멀젼은 수중유 에멀젼 또는 유중수 에멀젼일 수 있다. 유상 및 수상 중 하나 또는 둘 다는 하나 이상의 계면활성제, 유화제, 에멀젼 안정화제, 완충제 및 다른 부형제를 함유할 수 있다. 유상은 다른 유성의 약학적으로 승인된 부형제를 함유할 수 있다. 적합한 계면활성제는 음이온성 계면활성제, 비이온성 계면활성제, 양이온성 계면활성제 및 양쪽성 계면활성제를 포함하지만 이로 제한되지는 않는다. 국소 적용을 위한 조성물은 또한 적어도 하나의 적합한 현탁제, 항산화제, 킬레이트제, 연화제 또는 습윤제를 포함할 수 있다.
특정 실시양태에서, 활성제를 포함하는 약학 조성물은 붕대 또는 경피 패치를 사용하여, 또는 분말/활석 또는 다른 고체, 액체, 스프레이, 에어로졸, 연고, 폼, 크림, 겔 또는 페이스트로서, 국소 투여를 위해 제제화된다. 이는 바람직하게는, 예컨대 피내 또는 피하로, 치료될 부위에 인접한 또는 그 내의 피부에 국소적으로 투여되거나 직접적으로 주사되는 조절 방출 제제 또는 서방형 제제의 형태이다. 활성 조성물은 또한 이온영동법을 통해 전달될 수 있다. 보존제가 진균 및 기타 미생물의 성장을 막기 위해 사용될 수 있다. 적합한 보존제는 벤조산, 부틸파라벤, 에틸 파라벤, 메틸 파라벤, 프로필파라벤, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 프로피오네이트, 벤즈알코늄 클로라이드, 벤제토늄 클로라이드, 벤질 알콜, 세티피리디늄 클로라이드, 클로로부탄올, 페놀, 페닐에틸 알콜, 티메로살 및 이들의 조합을 포함하나, 이로 제한되지는 않는다.
모발 케어 제품
일부 실시양태에서, 본 발명에 따른 활성제는 모발 케어 제품으로 제제화된다. 일부 실시양태에서, 모발 케어 제품의 활성제는 알파-케토글루타레이트 염을 포함한다. 2개 이상의 화합물을 투여하는 데 유용한 모발 케어 제품의 예는 샴푸, 컨디셔너, 헤어 스프레이 또는 모이스처라이저를 포함한다. 일부 실시양태에서, 알파-케토글루타레이트는 샴푸로 제제화된다. 샴푸는 계면활성제(예컨대, 나트륨 라우릴 술페이트) 및 모발 줄기 및 두피로부터 표면 기름, 먼지 및 피부 파편을 제거하기 위해 특별히 선택되는 다른 첨가제를 포함하는 제제이다. 예시적인 액체 샴푸 제제는 40% 나트륨 라우릴 술페이트, 2-4% 염화나트륨(원하는 점도로 조정됨), 유효량의 2개 이상의 화합물, 보존제 및 임의적인 향수 또는 착색제 함유하는 수용액제일 수 있다. 컨디셔너 또는 모이스처라이저는 물 존재 하에서 모발에 부착되는 컨디셔닝 또는 모이스쿼라이징 물질을 포함하는 제제이다. 컨디셔너에 사용하기에 적합한 컨디셔닝 또는 모이스쿼라이징 물질의 예는 4차화된 계면활성제, 양이온성 중합체, 실리콘 화합물(예컨대, 폴리디메틸실록산, 시클로메티콘), 연화제 및 습윤제를 포함한다. 예시적인 헤어 스프레이는 저농도의 습윤제(예컨대, 글리세롤), 컨디셔너 및 헤어 스타일링 중합체(예컨대, PVP K-30)와 함께 희석제로서 완충수 및 에탄올의 대략 50:50 믹스를 포함한다.
투여 프로토콜 및 일정
일부 실시양태에서, 하나 이상의 활성제는 개별적으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 개별적으로 투여되는 활성제는 별도의 투여 단위(예컨대, 환제, 당의정, 정제)로 투여된다. 일부 실시양태에서, 개별적으로 투여되는 활성제는 별도의 투여 경로를 통해 투여된다. 특정 실시양태에서, 2개 이상의 활성제는 개별적으로 투여된다. 특정 실시양태에서, 3개의 활성제는 개별적으로 투여된다. 특정 실시양태에서, 개별적으로 투여되는 활성제는 동시에 투여되지 않는다.
특정 실시양태에서, 동시에 투여되지 않은 활성제는 정의된 윈도우 내에서 투여된다. 특정 실시양태에서, 정의된 윈도우는 48, 36, 24, 12 또는 6 시간이다. 일부 실시양태에서, 1개 이상, 2개 이상 또는 3개의 활성제가 정의된 윈도우 내에서 투여된다.
일부 실시양태에서, 치료에 사용되는 활성제 또는 이의 조성물은 특정 기간 동안 투여된다. 일부 실시양태에서, 활성제 또는 이의 조성물은 환자의 질환 또는 병태의 증상을 개선시키거나 달리 조절하거나 제한하기 위해 환자의 생애 동안을 포함하는 연장된 기간 동안인 만성 치료 기간 동안 투여된다. 치료 기간 내에, 치료를 위해 사용되는 활성제 또는 이의 조성물은 특정 시간 일정에 따라 투여된다. 추가의 실시양태에서, 활성제 또는 이의 조성물은 1일 1, 2, 3 또는 4회 투여된다. 일부 실시양태에서, 활성제 또는 이의 조성물은 아침 및 저녁에 투여된다. 활성제 또는 이의 조성물은 1주에 1, 2, 3 또는 4회 투여된다. 일부 실시양태에서, 활성제 또는 이의 조성물은 1개월에 1, 2, 3 또는 4회 투여된다. 일부 실시양태에서, 활성제 또는 이의 조성물은 1년에 적어도 3개월 동안 투여된다. 일부 실시양태에서, 활성제 또는 이의 조성물은 6개월마다 1개월씩 투여된다.
실시예
실시예 1. 캐노르하브디티스 엘레간스( Caenorhabditis elegans ) 장수 검정에서 수명 연장을 위한 GRAS 화합물 스크린
선충 스트레인 및 성장
스트레인은 표준 실험실 조건 하에서 배양되었다. 본 작업에 사용된 스트레인은 N2, CF1038 [daf-16(mu86)I], TJ1052 [age-l (hx546)II], PS3551 [hsf-l(sy44l)I], 및 TJ356 [zis356 IV [daf-16::daf-16-gfp; pRF4 (rol-6(sul006))]을 포함한다. 야생형 N2 및 age-1 스트레인은 각각 음성 및 양성 대조군으로 사용되었으며, daf-16/hsf-1 스트레인은 수명 연장 화합물의 경로 관여를 조사하기 위한 에피스타시스(epistasis) 실험에 사용되었다. 발달에 대한 영향 없이 화합물 활성에 mTOR 관여를 조사하기 위해, TOR 연관된 유전자를 사용하는 RNAi 처리를 이용하였다(예컨대, 문헌(Sobida-Stubbs, S. et al. TOR signaling and rapamycin influence longevity by regulating SKN-1/Nrf and DAF-16/FoxO. Cell Metab. 15, 713-724 (2012))을 참조).
경로 관여를 평가하기 위한 에피스타시스 실험
에피스타시스 실험을 위해, RNAi-처리된/돌연변이체 선충 스트레인을 화합물 및 비히클로 처리하고, 주어진 표현형(수명, 생식능력, 질병 관련된 단백질 마커)에 대한 영향의 크기를 관찰하여, 유전적 중재와 조합하여 더 적거나, 같거나, 또는 더 큰 부가 효과를 식별하였다.
검정
수명 검정은 실질적으로 이전에 기재된 바와 같이 수행하였다(McColl, G. et al. Pharmacogenetic analysis of lithium-induced delayed aging in Caenorhabditis elegans. J Biol Chem 283, 350-357 (2008)).
간단히, 선충 성장 배지(NGM) 플레이트를 멸균 조건 하에 제조하였다. 이 연구에 사용되는 각각의 화합물의 농축된 스톡 100 μL를 미리 제조된 NGM 소형 플레이트(3 mL 부피)에 첨가하고, 플레이트의 표면에 즉시 펼쳤다. 본문에 인용된 최종 농도는 3 ml 플레이트에 걸쳐 화합물의 균일한 분포를 가정한다. 이어서, 플레이트를 실온에서 30분 동안 층류 후드에 배치한 후, 이. 콜라이(E. coli) OP50의 농축된 현탁액 60 μL를 스폿팅하여 각각의 플레이트의 중심에 원형 론(lawn)을 형성하였다. 20℃에서 성장하는 30마리의 후기 L4 애벌레를 특정 화합물의 존재 또는 부재 하에 플루오로데옥시우리딘(FudR, 75 μM, 선충의 노화를 동기화하기 위함)을 갖는 새로운 NGM 플레이트로 옮기고, 20℃에서 인큐베이션하였다. 성체기의 첫날은 생존 곡선에서 3일이다.
동물을 격일로 생존, 죽음 또는 분실로 스코어링하였다. 접촉-자극 움직임을 나타내지 않은 동물은 죽은 것으로 스코어링하였다. 노화 이외의 원인, 예컨대 플레이트 벽에 달라붙음, 알의 내부 부화("배깅(bagging)") 또는 생식선 압출로 죽은 동물은 벌레를 분실한 것으로 검열되었다. 동물을 3-6일마다 새로운 플레이트로 옮겼다. 모든 수명 실험은 달리 언급되지 않는 한 20℃에서 수행되었다. 생존 곡선을 플로팅하고 프리즘(Prism) 4 소프트웨어를 사용하여 통계 분석(로그-랭킹 시험)을 수행하였다.
선충의 인구통계 분석
나이 및 모델 피팅에 따른 초기 사망률 및 증가율을 윈모데스트(WinModest) 또는 프로그램 알모데스트(Rmodest)의 R-포트를 사용하여 추정하였다. 곰페르츠 사망률 곡선, ln(ux)=ln(a)+bx(여기서, ux는 나이-특이적 위험을 정의함)을 절편 (a) 또는 기울기 (b) 변수를 구속하는 효과를 조사하는 데 사용되는 로그-가능도 비율과 함께 피팅하였다.
유전자 발현의 RNA 간섭 녹다운
특정 유전자를 불활성화시키는 이중 가닥 RNA를 발현하는 RNAi 세균 균주를 배양하고 이전에 기재된 바와 이용하였다(Timmons, L., Court, D. L. & Fire, A. Ingestion of bacterially expressed dsRNAs can produce specific and potent genetic interference in Caenorhabditis elegans. Gene 263, 103-112 (2001)). 간단히, N2 배양물의 동기 집단으로부터 단리된 알을 새로운 RNAi 플레이트에 배치하고, 15℃에서 성장시켰다; 3일 후, L4 탈피 동물을 화합물의 존재 또는 부재 하에 동일한 세균으로 시딩된 새로운 플레이트로 옮기고, 25℃로 전환하였다. 배양물을 상기 기재된 바와 같이 48시간 치료 후 마비에 대해 스코어링하였다. 모든 경우에, 1 mM 이소프로필-베타-D-티오갈락토피라노사이드(IPTG)를 이중 가닥 RNA의 유도에 사용하였다. 모든 경우에, 클론의 정체는 서열분석으로 확인하였다.
면역염색 및 광학현미경사진검사
형광 현미경검사를 위해, GFP-표지된 선충 스트레인을 1% 아가로즈 패드에 탑재된 1 mM 레바니솔로 마비시키고, 올림푸스(Olympus) BX51(60x 대물렌즈) 및 HCimage 소프트웨어(Hamamatsu)를 사용하여 이미지화하였다. 면역형광을 위해, N2 야생형 또는 돌연변이체 벌레를 25℃에서 선택된 수명 연장 화합물의 존재 또는 부재 하에 24-36시간 동안 처리하였다. 이 기간 후, 벌레를 수집하고, 세정하고, 밤새 4% 파라포름알데히드에 고정시켰다. 고정 후, 벌레를 1 ml의 10 mM Tris-HCl pH 7.5로 2회 세정한 후, 37℃에서 β-머캅토에탄올에 24시간 노출시키고 이어 큐티클의 분해가 가능하도록 콜라게나제 처리(2 mg/ml, 37℃에서 1-1.5 동안)함으로써 투과가능하게 하였다. 이어서, 샘플을 제조사의 표준 조건에 따라 상업적으로 구입된 1차 모노클로날 항체 및 제조사의 조건에 따라 알렉사플루오르(AlexaFluor) 633 염소 항-마우스(Molecular Probes) 2차 항체로 처리하였다. 이미지를 이미지 어낼리스트(Image Analyst) MK II(Novato, Calif.)를 사용하여 처리 및 정량화하였다.
실시예 2. 노쇠 마우스 모델에서 GRAS 화합물 시험
동물
두 성별의 C57BL/6J 마우스를 승인된 동물 시설에서 그룹으로 가두고 노화되게 한다. 마우스를 12시간 낮/밤 주기에서 기르고, 음식 및 물에 자유롭게 접근하게 한다. 일반적으로, 중재의 개시는 12개월령 후의 마우스에서 발생하고, 마우스의 수명 내내 유지된다. 그러나, 단기 또는 주기적 중재 전략도 시험될 수 있다.
중재 및 평가
마우스를 치료군 또는 대조군으로 무작위로 할당하고, 노쇠 특징에 대한 영향을 관찰하기에 충분한 치료 기간 동안 음식에 활성제 또는 위약(대조군)의 조성물을 투여한다.
마우스를 본원에서 이전에 기재된 31개 항목의 임상적 노쇠 지수에 대해 주기적으로 평가한다. 이는 화이트헤드 등에 의해 처음으로 보고되었다(Whitehead et al., Journals of Gerontology: BIOLOGICAL SCIENCES, 69:621-632; 2014). 이는 최근 연구에서 종단 연구에 이상적인 비침습적 스코어링을 포함하고 인간 노쇠의 개시와 잘 일치하는 마우스 노쇠의 유익한 측정 기준으로 사용되어 왔다(Rockwood et al., Scientific Reports, 7, 43068, 2017).
코호트 1
코호트 2
동물 노쇠를 평가하기 위한 31개 포인트 측정 기준이 하기 표에 포함된다:
나타낸 모든 개별 노쇠 측정 기준에 대해, 유사한 전략을 이용하여 노쇠 스코어를 평가하였다. 이중 맹검 방법을 이용하여, 채점자에게 각각의 동물의 상대적 스코어를 0(건강함), 5(보통 건강하지 않음) 및 1(건강하지 않음)으로 평가하도록 요구하였다. 총 노쇠의 경우, 31개의 측정 기준이 모두 추가되고 31로 나눈다. 코호트 2의 경우, 총 노쇠 스코어를 정규화 없이 31개의 측정 기준 모두의 합계로 간단히 보고한다.
모든 스코어링을 일관되게 하기 위해, 각각의 채점자에게 주기적으로 동일한 동물을 평가하고 스코어에서의 임의의 차이가 조정되고 해결되도록 요구한다.
털 색상 상실 및 백발의 출현은 상호교환적으로 사용된다.
탈모증 또는 탈모는 상호교환적으로 사용된다.
척추후만증은 하부 경추/흉부 척추의 과대된 외향 만곡의 지표이며, 골 밀도의 상실 또는 증가된 근육 약화를 반영할 수 있다.
떨림은 휴지 시 또는 이동 동안 비자발적인 흔들림의 지표이다.
피부염은 노화 C57/Bl6 마우스에서의 일반적인 양상이다.
신체 상태 스코어는 동물의 건강 상태를 평가하기 위해 시각적 스코어링 및/또는 촉진을 수반한다. 노쇠함의 징후는 더 높은 노쇠 스코어를 초래한다.
털세움은 비자발적 모발 곤두세움으로 정의되며, "거위 범프"와 유사하게 생각될 수 있다. 이는 나이에 따라 증가하고, 추위에 의해 유발될 수 있으며, 마우스가 체온을 유지시킬 수 없음을 반영한다.
실시예 3. 세포 노화 검정
세포 노화에 대한 Ca-AKG의 영향을 측정하기 위해, 배양물 중의 IMR-90 섬유아세포를 AKG로의 전처리 후 또는 Ca-AKG로의 (후)처리 전에 감마-조사에 노출시켰다. 세포 노화를 β-갈락토시다제 형광에 의해 측정하였다. Ca-AKG의 전처리는 조사-유도된 노화로부터 세포를 보호하였으며, 이는 Ca-AKG가 수명 연장 및 노쇠 감소를 매개할 수 있는 하나의 매커니즘이 세포 노화를 방지를 통한 것임을 제시한다.
실시예 4. 노쇠 마우스 모델에서 Ca-AKG 시험
동물
두 성별의 C57BL/6J 마우스를 승인된 동물 시설에서 그룹으로 가두고 노화되게 한다. 마우스를 12시간 낮/밤 주기에서 기르고, 음식 및 물에 자유롭게 접근하게 한다. 일반적으로, 중재의 개시는 12개월령 후의 마우스에서 발생하고, 마우스의 수명 내내 유지된다. 그러나, 단기 또는 주기적 중재 전략도 시험될 수 있다.
중재 및 평가
마우스를 치료군 또는 대조군으로 무작위로 할당하고, 노쇠 특징에 대한 영향을 관찰하기에 충분한 치료 기간 동안 음식에 Ca-AKG 또는 위약을 포함하는 조성물을 투여한다.
마우스를 본원에서 이전에 기재된 31개 항목의 임상적 노쇠 지수에 대해 주기적으로 평가한다.
실시예 5. 인간에서 노쇠를 개선하기 위한 Ca-AKG 식이 보충물의 시험
환자 선별
40세 이상이고 말기 또는 정신 질환의 징후가 없는 성인 개체의 임의의 집단을 70개 항목의 CSHA 노쇠 지수(Theou et al. Age Ageing 42: 614-619 (2013))를 사용하여 본원에서 이전에 기재된 바와 같이 분석한다. 노화의 바이오마커 및 나이 관련된 만성 질환 상태의 생리적 마커에 대해 서브세트를 평가할 수도 있다.
이어서, 노쇠전(pre-frail)임을 제시하는 스코어를 갖는 개체를 2차 척도에 대해 평가한다: 비조절된 당뇨병, 인지 장애, 영양실조 또는 알파-케토글루타레이트 보충물을 규칙적으로 취한 개체는 배제된다.
이어서, 2차 평가에 의해 배제되지 않은 개체를 블록 무작위화 및 성에 의한 계층화를 이용하여 2개의 그룹(Ca-AKG의 조성물을 받은 실험 그룹 및 위약을 받은 대조 그룹)으로 무작위로 분류한다. 피험체에 번호가 할당되며, 번호의 무작위 선별은 연구에 관여하지 않은 연구 팀원에 의해 수행된다. 피험체는 확립된 일정에 따라 Ca-AKG 또는 위약을 취하도록 지시된다.
데이터 수집
선택된 개체는 연구 시작 시 혈액 샘플링을 통해 상세한 사회인구 데이터, 병력, 노쇠 상태 평가, 신체 기능 평가, 인지 기능 평가, 영양 상태 평가 및 선택된 노쇠 바이어마커 평가를 포함하는 기선 평가를 받는다.
노쇠 상태 평가, 신체 기능 평가, 인지 기능 평가 및 영양 상태 평가를 포함하는 제2 평가는 연구 중간에 수행된다.
기선에서와 동일한 평가를 포함하는 제3 평가는 연구 말기에 수행된다. 모든 평가는 치료 또는 대조 그룹에 대한 환자 할당에 대해 알지 못하는 의료 전문가에 의해 수행된다.
연구 말기에, 적합한 통계 방법(예컨대, 만-휘트니(Mann-Whitney) 시험을 연속 변수에 대해 사용하고, 카이-스퀘어(chi-square) 시험은 범주형 변수에 대해 사용함)을 적용하여 2개의 그룹 사이의 특징 차이를 결정한다. 노쇠 지수 및 노쇠 바이오마커의 차이를 평가하여 노쇠전 인간에 대한 Ca-AKG의 투여의 영향을 결정한다.
실시예 6. Ca-AKG 식이 보충물의 시험
연구는 공개 라벨 안전성 연구이다. 지원자는 정체 형태의 Ca-AKG를 포함하는 조성물을 9개월 기간에 걸쳐 취한다. 지원자는 3개의 코호트로 나뉜다. 지원자는, 예컨대 설문 조사에 대한 반응 및 랩 패널, 예컨대 종합적인 대사 프로파일, 완전한 혈구 계산 및 지질 패널, 혈압, 심박수, 심박출량, 줄기 세포, 세포 노화, IG1 및 염증 CRP를 통해 일반적 건강의 변화에 대해 모니터링된다.
연구 유형:
안전성 시험
연구 설계:
길이: 9개월
할당: 무작위
마스킹: 이중(참가자 조사자)
주요 목적: 안전성 평가
코호트:
1차 결과 측정: 본원에 기재된 조성물의 단일 및 다중 용량의 안전성 및 내약성은 유해 반응(AE), 신체 검사(PE), 활력 징후(VS), 실험실 안전 시험, 소변분석 및 12-유도 심전도(ECG)에 의해 측정될 수 있다.
2차 결과 측정:
· 본원에 기재된 조성물의 단일 및 다중 용량의 약동학은 최대 관찰 농도(Cmax)에 의해 측정될 수 있다. 기간:　30일
· 본원에 기재된 조성물의 단일 및 다중 용량의 약동학은 곡선 아래 면적(AUC)에 의해 측정될 수 있다. 기간:　30일　
· 본원에 기재된 조성물의 단일 및 다중 용량의 약동학은 말단 반감기(t1/2)에 의해 측정될 수 있다. 기간:　30일
· 본원에 기재된 조성물의 단일 및 다중 용량의 약동학은 분포 부피(Vd)에 의해 측정될 수 있다. 기간:　30일
· 본원에 기재된 조성물의 단일 및 다중 용량의 약동학은 제거 속도 상수(Kel)에 의해 측정될 수 있다. 기간:　30일
· 본원에 기재된 조성물의 단일 및 다중 용량의 약동학은 축적 비율에 의해 측정될 수 있다. 기간:　30일
포함 기준:
· 45-60세 남성
· 45-60세 여성
제외 기준:
· 가임기 여성
· 임신 여성
· 수유 중인 여성
· 당뇨병
· 심장 질환
· 암
· 병적 비만
예시적인 설문 조사:
· 오늘 기분은 어떠세요?
· 건강에 어떤 변화가 있으신가요?
· 위장 장애가 있었나요?
· 모발에 변화가 있었나요?
· 모발 색상에 어떤 변화(예컨대, 모발의 흑화)가 있었나요?
· 기억, 예컨대 더 나은 단기 기억에 어떤 개선이 있었나요?
· 균형에 어떤 개선이 있나요?
· 시력에 어떤 개선이 있나요?
· 체력 또는 웰빙 감각에 어떤 개선이 있나요?
본 발명의 바람직한 실시양태가 본원에 제시되고 설명되었지만, 이러한 실시양태는 단지 예로서 제공되는 것임이 당업자에게 명백할 것이다. 이제, 다수의 변형, 변화 및 치환이 본 발명을 벗어나지 않으면서 당업자에게 떠오를 것이다. 본원에 기재된 본 발명의 실시양태에 대한 다양한 대안이 본 발명을 실시하는 데 사용될 수 있음을 이해해야 한다. 하기의 청구범위가 본 발명의 범위를 정의하고 이들 청구범위의 범위 내의 방법 및 구조 및 그들의 등가물을 그에 따라 다루도록 의도된다.

Claims (315)

  1. 노쇠(frailty)의 개시 지연 또는 진행 지연이 필요한 피험체에서 노쇠의 개시 지연 또는 진행 지연에 사용하기 위한, α-케토글루타레이트의 칼슘 염(Ca-AKG), 및 레티닐 팔미테이트를 포함하는 식이 보충 조성물로서,
    Ca-AKG 및 레티닐 팔미테이트를 포함하는 상기 조성물은 레티닐 팔미테이트 없이 Ca-AKG를 포함하는 조성물에 비하여 피험체에서 노쇠의 개시 지연 또는 진행 지연을 증가시키고,
    노쇠의 개시 지연 또는 진행 지연은 피부염, 척추후만증, 청력 상실, 백내장, 각막 혼탁, 눈곱, 시력 상실, 콧물, 나이 관련된 지방 상실 및 떨림으로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 노쇠 표현형의 개시 지연 또는 진행 지연을 포함하는 것인, 식이 보충 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 노쇠의 개시 지연 또는 진행 지연이, 탈모, 쥐는 힘 및 보행 장애로부터 선택되는 하나 이상의 노쇠 표현형의 개시 지연 또는 진행 지연을 더 포함하는, Ca-AKG 및 레티닐 팔미테이트를 포함하는 식이 보충 조성물.
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  4. 제1항에 있어서, Ca-AKG 및 레티닐 팔미테이트는 단일 조성물로서 노쇠의 개시 지연 또는 진행 지연이 필요한 피험체에게 투여되는, Ca-AKG 및 레티닐 팔미테이트를 포함하는 식이 보충 조성물.
  5. 제1항에 있어서, Ca-AKG 및 레티닐 팔미테이트는 노쇠의 개시 지연 또는 진행 지연이 필요한 피험체에게 개별적으로 투여되는, Ca-AKG 및 레티닐 팔미테이트를 포함하는 식이 보충 조성물.
  6. 제5항에 있어서, Ca-AKG 및 레티닐 팔미테이트는 24시간의 기간 내에 노쇠의 개시 지연 또는 진행 지연이 필요한 피험체에게 투여되는, Ca-AKG 및 레티닐 팔미테이트를 포함하는 식이 보충 조성물.
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  10. 제1항에 있어서, Ca-AKG는 일수화물 칼슘 α-케토글루타레이트를 포함하는, Ca-AKG 및 레티닐 팔미테이트를 포함하는 식이 보충 조성물.
  11. 제1항에 있어서, 노쇠의 개시 지연 또는 진행 지연이 필요한 피험체는 포유동물인, Ca-AKG 및 레티닐 팔미테이트를 포함하는 식이 보충 조성물.
  12. 제11항에 있어서, 포유동물은 인간, 개, 고양이 및 가축으로 이루어진 군에서 선택되는, Ca-AKG 및 레티닐 팔미테이트를 포함하는 식이 보충 조성물.
  13. 제12항에 있어서, 가축은 소, 양, 염소, 돼지, 가금류 및 말 동물로 이루어진 군에서 선택되는, Ca-AKG 및 레티닐 팔미테이트를 포함하는 식이 보충 조성물.
  14. 제1항에 있어서, Ca-AKG 및 레티닐 팔미테이트는 1일 1회 투여되는, Ca-AKG 및 레티닐 팔미테이트를 포함하는 식이 보충 조성물.
  15. 제1항에 있어서, Ca-AKG 및 레티닐 팔미테이트는 1일 2회 투여되는, Ca-AKG 및 레티닐 팔미테이트를 포함하는 식이 보충 조성물.
  16. 제15항에 있어서, Ca-AKG 및 레티닐 팔미테이트는 아침 및 저녁에 투여되는, Ca-AKG 및 레티닐 팔미테이트를 포함하는 식이 보충 조성물.
  17. 제1항에 있어서, Ca-AKG 및 레티닐 팔미테이트는 1주에 1회 투여되는, Ca-AKG 및 레티닐 팔미테이트를 포함하는 식이 보충 조성물.
  18. 제1항에 있어서, Ca-AKG 및 레티닐 팔미테이트는 1개월에 1회 투여되는, Ca-AKG 및 레티닐 팔미테이트를 포함하는 식이 보충 조성물.
  19. 제1항에 있어서, 노쇠의 개시 지연 또는 진행 지연이 필요한 피험체는 암컷인, Ca-AKG 및 레티닐 팔미테이트를 포함하는 식이 보충 조성물.
  20. 삭제
  21. 제1항에 있어서, 조성물은 약학적으로 허용되는 부형제를 더 포함하는, Ca-AKG 및 레티닐 팔미테이트를 포함하는 식이 보충 조성물.
  22. 제21항에 있어서, 약학적으로 허용되는 부형제는 항부착제, 결합제, 코팅제, 착색제, 붕해제, 향미제, 활탁제, 윤활제, 보존제, 흡착제, 비히클 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는, Ca-AKG 및 레티닐 팔미테이트를 포함하는 식이 보충 조성물.
  23. 제21항에 있어서, 조성물은 경구 투여용으로 제제화되는, Ca-AKG 및 레티닐 팔미테이트를 포함하는 식이 보충 조성물.
  24. 제21항에 있어서, 조성물은 정제, 산제, 현탁제, 세럼(serum), 에멀젼, 캡슐, 과립제, 환제, 겔, 용액제 및 시럽으로 이루어진 군에서 선택되는, Ca-AKG 및 레티닐 팔미테이트를 포함하는 식이 보충 조성물.
  25. 제24항에 있어서, 조성물은 서방용으로 제제화되는, Ca-AKG 및 레티닐 팔미테이트를 포함하는 식이 보충 조성물.
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