CN110913847A - 用于延长寿命和健康期的制剂 - Google Patents

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戈登·J·利思戈
托马斯·韦尔登
丹尼尔·埃德加
马克·卢卡尼克
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Abstract

本文描述了用于延缓衰弱的发作或延缓其进展、逆转老化表型、延长健康期、压缩病态、延长寿命和减少衰老细胞形成的组合物。

Description

用于延长寿命和健康期的制剂
交叉引用
本申请要求于2017年4月25日提交的第62/489,884号美国临时申请和于2018年3月22日提交的第62/646,734号美国临时申请的权益，这些申请通过引用整体并入本文。
背景技术
自然衰老和与衰老相关的疾病的药物治疗和预防给医学界带来了挑战，部分原因在于用于此目的的药剂所需要的严格特性。衰老患者群体给可生物利用的、无毒的并且缺乏长期副作用的药物治疗带来了异常高的负担。预防需要对可能处于衰老相关病症的风险中但没有或只有轻度症状的患者进行治疗，因而需要不损害现有健康的药剂。对患有现有年龄相关疾病的患者的治疗对无毒性有很高的要求，以免加重现有的健康状况。此外，衰老相关病症的治疗或预防通常可能需要用药剂治疗多年，因此需要这类药剂对器官系统没有累积毒性或长期有害作用。
因此，需要发现无毒的并且适合于在年龄相关病症明显或成为急性之前向受试者施用或适合于长期给药的药剂和药剂组合。
饮食水果和蔬菜中存在的主要和次要代谢物是符合衰老相关疾病治疗标准的化学上多样的药物集合。由于它们长期存在于人类饮食中，因此这些化合物中的许多化合物具有极低的毒性和众所周知的药代动力学参数。因此，从这些来源中筛选化合物为衰老和衰老相关状况的治疗提供了巨大的潜力。
发明内容
在某些实施方案中，本文公开了在有需要的受试者中延长寿命的方法，其包括向该受试者施用治疗有效量的小檗碱、维生素A化合物和α-酮戊二酸(AKG)。在一些情况下，小檗碱、维生素A化合物和AKG作为单一组合物施用于所述受试者。在一些情况下，所述小檗碱、维生素A化合物和α-酮戊二酸分开施用于所述受试者。在一些情况下，所述小檗碱、维生素A化合物和α-酮戊二酸在24小时时期内施用于所述受试者。在一些情况下，所述维生素A化合物选自视黄醇、视黄醛、视黄酸、棕榈酸视黄酯、α-胡萝卜素、β-胡萝卜素和γ-胡萝卜素。在一些情况下，所述维生素A化合物是视黄酸或棕榈酸视黄酯。在一些情况下，AKG被配制成钙盐。在一些情况下，所述受试者是哺乳动物。在一些情况下，该哺乳动物是人。在一些情况下，该哺乳动物是狗。在一些情况下，该哺乳动物是猫。在一些情况下，该哺乳动物是家畜。在一些情况下，该家畜选自牛、绵羊、山羊、猪、家禽和马科动物。在一些情况下，所述小檗碱、维生素A化合物和α-酮戊二酸每天施用一次。在一些情况下，所述小檗碱、维生素A化合物和α-酮戊二酸每天施用两次。在一些情况下，所述小檗碱、维生素A化合物和α-酮戊二酸在早晨和晚上施用。在一些情况下，所述小檗碱、维生素A化合物和α-酮戊二酸每周施用一次。在一些情况下，所述小檗碱、维生素A化合物和α-酮戊二酸每月施用一次。
在某些实施方案中，本文公开了在有需要的受试者中延缓衰弱的发作或延缓其进展的方法，其包括向该受试者施用治疗有效量的小檗碱、维生素A化合物和α-酮戊二酸(AKG)。在一些情况下，小檗碱、维生素A化合物和AKG作为单一组合物施用于所述受试者。在一些情况下，所述小檗碱、维生素A化合物和α-酮戊二酸分开施用于所述受试者。在一些情况下，所述小檗碱、维生素A化合物和α-酮戊二酸在24小时时期内施用于所述受试者。在一些情况下，所述维生素A化合物选自视黄醇、视黄醛、视黄酸、棕榈酸视黄酯、α-胡萝卜素、β-胡萝卜素和γ-胡萝卜素。在一些情况下，所述维生素A化合物是视黄酸或棕榈酸视黄酯。在一些情况下，AKG被配制成钙盐。在一些情况下，所述受试者是哺乳动物。在一些情况下，该哺乳动物是人。在一些情况下，该哺乳动物是狗。在一些情况下，该哺乳动物是猫。在一些情况下，该哺乳动物是家畜。在一些情况下，该家畜选自牛、绵羊、山羊、猪、家禽和马科动物。在一些情况下，所述小檗碱、维生素A化合物和α-酮戊二酸每天施用一次。在一些情况下，所述小檗碱、维生素A化合物和α-酮戊二酸每天施用两次。在一些情况下，所述小檗碱、维生素A化合物和α-酮戊二酸在早晨和晚上施用。在一些情况下，所述小檗碱、维生素A化合物和α-酮戊二酸每周施用一次。在一些情况下，所述小檗碱、维生素A化合物和α-酮戊二酸每月施用一次。
在某些实施方案中，本文公开了包含治疗有效量的小檗碱、治疗有效量的维生素A化合物、治疗有效量的AKG和药学上可接受的赋形剂的组合物。在一些情况下，所述维生素A化合物选自视黄醇、视黄醛、视黄酸、棕榈酸视黄酯、α-胡萝卜素、β-胡萝卜素和γ-胡萝卜素。在一些情况下，所述维生素A化合物是视黄酸或棕榈酸视黄酯。在一些情况下，AKG被配制成钙盐。在一些情况下，所述组合物进一步包含水飞蓟素。在一些情况下，小檗碱的治疗有效量是至少1,000mg且不大于5,000mg。在一些情况下，所述维生素A化合物的治疗有效量是至少10,000IU且不大于20,000IU。在一些情况下，α-酮戊二酸的治疗有效量是至少350mg且不大于750mg。在一些情况下，所述组合物被配制成口服给药形式。在一些情况下，所述口服给药形式包括片剂、粉剂、悬浮剂、浆液(serum)、乳剂、胶囊、颗粒、丸剂、凝胶、溶液或糖浆。在一些情况下，所述口服给药形式是持续释放剂型。在一些情况下，所述口服给药形式被配制成动物饲料。在一些情况下，所述口服给药形式是凝胶。在一些情况下，所述组合物被配制成注射给药形式。在一些情况下，所述注射给药形式包括液体、悬浮液或溶液。在一些情况下，所述注射给药形式是持续释放剂型。在一些情况下，所述组合物被配制成局部给药形式。在一些情况下，所述局部给药形式是乳膏、泡沫、凝胶、洗剂、软膏或浆液。在一些情况下，所述组合物被配制成护发产品。在一些情况下，所述护发产品是洗发剂、护发素、发胶或保湿剂。在一些情况下，所述药学上可接受的赋形剂包括抗粘剂、粘合剂、包衣剂、着色剂、崩解剂、调味剂、助流剂、润滑剂、防腐剂、吸附剂或媒介物。
在某些实施方案中，本文公开了在有需要的受试者中延缓衰弱的发作或延缓其进展的方法，其包括向该受试者施用治疗有效量的AKG和维生素A化合物。在一些情况下，AKG和维生素A化合物作为单一组合物施用于所述受试者。在一些情况下，AKG和维生素A化合物分开施用于所述受试者。在一些情况下，AKG和维生素A化合物在24小时时期内施用于所述受试者。在一些情况下，所述维生素A化合物选自视黄醇、视黄醛、视黄酸、棕榈酸视黄酯、α-胡萝卜素、β-胡萝卜素和γ-胡萝卜素。在一些情况下，所述维生素A化合物是视黄酸或棕榈酸视黄酯。在一些情况下，AKG被配制成钙盐。在一些情况下，所述受试者是哺乳动物。在一些情况下，该哺乳动物是人。在一些情况下，该哺乳动物是狗。在一些情况下，该哺乳动物是猫。在一些情况下，该哺乳动物是家畜。在一些情况下，该家畜选自牛、绵羊、山羊、猪、家禽和马科动物。在一些情况下，所述AKG和维生素A化合物每天施用一次。在一些情况下，AKG和维生素A化合物每天施用两次。在一些情况下，AKG和维生素A化合物在早晨和晚上施用。在一些情况下，AKG和维生素A化合物每周施用一次。在一些情况下，AKG和维生素A化合物每月施用一次。在一些情况下，所述受试者为女性。
在某些实施方案中，本文公开了在有需要的受试者中治疗或预防脱发的方法，其包括向该受试者施用治疗有效量的AKG和维生素A化合物。在一些情况下，AKG和维生素A化合物作为单一组合物施用于所述受试者。在一些情况下，AKG和维生素A化合物分开施用于所述受试者。在一些情况下，AKG和维生素A化合物在24小时时期内施用于所述受试者。在一些情况下，所述维生素A化合物选自视黄醇、视黄醛、视黄酸、棕榈酸视黄酯、α-胡萝卜素、β-胡萝卜素和γ-胡萝卜素。在一些情况下，所述维生素A化合物是视黄酸或棕榈酸视黄酯。在一些情况下，AKG被配制成钙盐。在一些情况下，所述受试者是哺乳动物。在一些情况下，该哺乳动物是人。在一些情况下，该哺乳动物是狗。在一些情况下，该哺乳动物是猫。在一些情况下，该哺乳动物是家畜。在一些情况下，该家畜选自牛、绵羊、山羊、猪、家禽和马科动物。在一些情况下，所述AKG和维生素A化合物每天施用一次。在一些情况下，AKG和维生素A化合物每天施用两次。在一些情况下，AKG和维生素A化合物在早晨和晚上施用。在一些情况下，AKG和维生素A化合物每周施用一次。在一些情况下，AKG和维生素A化合物每月施用一次。
在某些实施方案中，本文公开了在有需要的受试者中延长寿命的方法，其包括向该受试者施用治疗有效量的AKG和维生素D。在一些情况下，AKG和维生素D作为单一组合物施用于所述受试者。在一些情况下，AKG和维生素D分开施用于所述受试者。在一些情况下，AKG和维生素D在24小时时期内施用于所述受试者。在一些情况下，AKG被配制成钙盐。在一些情况下，该受试者是哺乳动物。在一些情况下，该哺乳动物是人。在一些情况下，该哺乳动物是狗。在一些情况下，该哺乳动物是猫。在一些情况下，该哺乳动物是家畜。在一些情况下，该家畜选自牛、绵羊、山羊、猪、家禽和马科动物。在一些情况下，AKG和维生素D每天施用一次。在一些情况下，AKG和维生素D每天施用两次。在一些情况下，AKG和维生素D在早晨和晚上施用。在一些情况下，AKG和维生素D每周施用一次。在一些情况下，AKG和维生素D每月施用一次。在一些情况下，所述受试者为女性。
在某些实施方案中，本文公开了在有需要的受试者中延缓衰弱的发作或延缓其进展的方法，其包括向该受试者施用治疗有效量的AKG和维生素D。在一些情况下，AKG和维生素D作为单一组合物施用于所述受试者。在一些情况下，AKG和维生素D分开施用于所述受试者。在一些情况下，AKG和维生素D在24小时时期内施用于所述受试者。在一些情况下，AKG被配制成钙盐。在一些情况下，该受试者是哺乳动物。在一些情况下，该哺乳动物是人。在一些情况下，该哺乳动物是狗。在一些情况下，该哺乳动物是猫。在一些情况下，该哺乳动物是家畜。在一些情况下，该家畜选自牛、绵羊、山羊、猪、家禽和马科动物。在一些情况下，AKG和维生素D每天施用一次。在一些情况下，AKG和维生素D每天施用两次。在一些情况下，AKG和维生素D在早晨和晚上施用。在一些情况下，AKG和维生素D每周施用一次。在一些情况下，AKG和维生素D每月施用一次。在一些情况下，所述受试者为女性。
在某些实施方案中，本文公开了在有需要的受试者中延长寿命的方法，其包括向该受试者施用包含治疗有效量的α-酮戊二酸钙盐(Ca-AKG)的组合物。在一些情况下，所述组合物基本上由治疗有效量的α-酮戊二酸钙盐(Ca-AKG)组成。在一些情况下，该受试者是哺乳动物。在一些情况下，该哺乳动物是人。在一些情况下，该哺乳动物是狗。在一些情况下，该哺乳动物是猫。在一些情况下，该哺乳动物是家畜。在一些情况下，该家畜选自牛、绵羊、山羊、猪、家禽和马科动物。在一些情况下，所述组合物每天施用一次。在一些情况下，所述组合物每天施用两次。在一些情况下，所述组合物在早晨和晚上施用。在一些情况下，所述组合物每周施用一次。在一些情况下，所述组合物每月施用一次。在一些情况下，所述受试者为女性。
在某些实施方案中，本文公开了在有需要的受试者中延缓衰弱的发作或延缓其进展的方法，其包括向该受试者施用包含治疗有效量的α-酮戊二酸钙盐(Ca-AKG)的组合物。在一些情况下，所述延缓衰弱的发作或延缓其进展包括延缓衰弱表型的发作或延缓其进展。在一些情况下，所述衰弱表型选自皮炎、脊柱后凸、震颤和脱发。在一些情况下，所述衰弱表型是皮炎。在一些情况下，所述衰弱表型是脊柱后凸。在一些情况下，所述衰弱表型是震颤。在一些情况下，所述衰弱表型是脱发。在一些情况下，所述组合物基本上由治疗有效量的α-酮戊二酸钙盐(Ca-AKG)组成。在一些情况下，该受试者是哺乳动物。在一些情况下，该哺乳动物是人。在一些情况下，该哺乳动物是狗。在一些情况下，该哺乳动物是猫。在一些情况下，该哺乳动物是家畜。在一些情况下，该家畜选自牛、绵羊、山羊、猪、家禽和马科动物。在一些情况下，所述组合物每天施用一次。在一些情况下，所述组合物每天施用两次。在一些情况下，所述组合物在早晨和晚上施用。在一些情况下，所述组合物每周施用一次。在一些情况下，所述组合物每月施用一次。在一些情况下，所述受试者为女性。在一些情况下，所述组合物被配制成口服给药形式。在一些情况下，所述口服给药形式包括片剂、粉剂、悬浮剂、浆液、乳剂、胶囊、颗粒、丸剂、凝胶、溶液或糖浆。在一些情况下，所述口服给药形式是持续释放剂型。在一些情况下，所述口服给药形式被配制成动物饲料。在一些情况下，所述口服给药形式是凝胶。在一些情况下，所述组合物被配制成注射给药形式。在一些情况下，所述注射给药形式包括液体、悬浮液或溶液。在一些情况下，所述注射给药形式是持续释放剂型。在一些情况下，所述组合物被配制成局部给药形式。在一些情况下，所述局部给药形式是乳膏、泡沫、凝胶、洗剂、软膏或浆液。在一些情况下，所述组合物被配制成护发产品。在一些情况下，所述护发产品是洗发剂、护发素、发胶或保湿剂。在一些情况下，所述组合物进一步包含选自抗粘剂、粘合剂、包衣剂、着色剂、崩解剂、调味剂、助流剂、润滑剂、防腐剂、吸附剂或媒介物的药学上可接受的赋形剂。在一些情况下，所述组合物施用于所述受试者至少4个月。在一些情况下，所述组合物施用于所述受试者至少6个月、至少8个月、至少10个月、至少12个月、至少14个月、至少16个月或至少18个月。
在某些实施方案中，本文公开了在有需要的受试者中延长健康期的方法，其包括向该受试者施用包含治疗有效量的α-酮戊二酸钙盐(Ca-AKG)的组合物。在一些情况下，延长健康期包括年龄相关表型的发作或进展的延迟。在一些情况下，所述年龄相关表型选自白发、脱发和细胞衰老增加。在一些情况下，所述年龄相关表型是白发。在一些情况下，所述年龄相关表型是脱发。在一些情况下，所述年龄相关表型是细胞衰老增加。在一些情况下，所述组合物基本上由治疗有效量的α-酮戊二酸钙盐(Ca-AKG)组成。在一些情况下，所述受试者是哺乳动物。在一些情况下，该哺乳动物是人。在一些情况下，该哺乳动物是狗。在一些情况下，该哺乳动物是猫。在一些情况下，该哺乳动物是家畜。在一些情况下，该家畜选自牛、绵羊、山羊、猪、家禽和马科动物。在一些情况下，所述组合物每天施用一次。在一些情况下，所述组合物每天施用两次。在一些情况下，所述组合物在早晨和晚上施用。在一些情况下，所述组合物每周施用一次。在一些情况下，所述组合物每月施用一次。在一些情况下，所述受试者为女性。在一些情况下，所述组合物被配制成口服给药形式。在一些情况下，所述口服给药形式包括片剂、粉剂、悬浮剂、浆液、乳剂、胶囊、颗粒、丸剂、凝胶、溶液或糖浆。在一些情况下，所述口服给药形式是持续释放剂型。在一些情况下，所述口服给药形式被配制成动物饲料。在一些情况下，所述口服给药形式是凝胶。在一些情况下，所述组合物被配制成注射给药形式。在一些情况下，所述注射给药形式包括液体、悬浮液或溶液。在一些情况下，所述注射给药形式是持续释放剂型。在一些情况下，所述组合物被配制成局部给药形式。在一些情况下，所述局部给药形式是乳膏、泡沫、凝胶、洗剂、软膏或浆液。在一些情况下，所述组合物被配制成护发产品。在一些情况下，所述护发产品是洗发剂、护发素、发胶或保湿剂。在一些情况下，所述组合物进一步包含选自抗粘剂、粘合剂、包衣剂、着色剂、崩解剂、调味剂、助流剂、润滑剂、防腐剂、吸附剂或媒介物的药学上可接受的赋形剂。在一些情况下，所述组合物施用于所述受试者至少4个月。在一些情况下，所述组合物施用于所述受试者至少6个月、至少8个月、至少10个月、至少12个月、至少14个月、至少16个月或至少18个月。
在一些情况下，本文公开了用于帮助维持受试者健康的方法，其包括向该受试者施用包含治疗有效量的小檗碱、维生素A化合物和α-酮戊二酸(AKG)的组合物。在一些情况下，所述维生素A化合物选自视黄醇、视黄醛、视黄酸、棕榈酸视黄酯、α-胡萝卜素、β-胡萝卜素和γ-胡萝卜素。在一些情况下，所述维生素A化合物是视黄酸或棕榈酸视黄酯。在一些情况下，AKG被配制成钙盐。在一些情况下，所述帮助维持健康包括帮助维持健康的肌肉骨骼系统。在一些情况下，所述组合物被配制成口服给药形式。在一些情况下，所述口服给药形式包括片剂、粉剂、悬浮剂、浆液、乳剂、胶囊、颗粒、丸剂、凝胶、溶液或糖浆。在一些情况下，所述受试者是人。在一些情况下，所述组合物每天一次施用于所述受试者。在一些情况下，所述组合物每天两次施用于所述受试者。
在一些情况下，本文公开了用于帮助维持有需要的健康的方法，其包括向受试者施用包含治疗有效量的维生素A化合物和α-酮戊二酸(AKG)的组合物。在一些情况下，所述维生素A化合物选自视黄醇、视黄醛、视黄酸、棕榈酸视黄酯、α-胡萝卜素、β-胡萝卜素和γ-胡萝卜素。在一些情况下，所述维生素A化合物是视黄酸或棕榈酸视黄酯。在一些情况下，AKG被配制成钙盐。在一些情况下，所述帮助维持健康包括帮助维持健康的肌肉骨骼系统。在一些情况下，所述组合物被配制成口服给药形式。在一些情况下，所述口服给药形式包括片剂、粉剂、悬浮剂、浆液、乳剂、胶囊、颗粒、丸剂、凝胶、溶液或糖浆。在一些情况下，所述受试者是人。在一些情况下，所述组合物每天一次施用于所述受试者。在一些情况下，所述组合物每天两次施用于所述受试者。
在一些情况下，本文公开了用于帮助维持受试者健康的方法，其包括向该受试者施用包含治疗有效量的维生素D和α-酮戊二酸(AKG)的组合物。在一些情况下，AKG被配制成钙盐。在一些情况下，所述帮助维持健康包括帮助维持健康的肌肉骨骼系统。在一些情况下，所述组合物被配制成口服给药形式。在一些情况下，所述口服给药形式包括片剂、粉剂、悬浮剂、浆液、乳剂、胶囊、颗粒、丸剂、凝胶、溶液或糖浆。在一些情况下，所述受试者是人。在一些情况下，所述组合物每天一次施用于所述受试者。在一些情况下，所述组合物每天两次施用于所述受试者。
在一些情况下，本文公开了用于帮助维持受试者健康的方法，其包括向该受试者施用包含治疗有效量的α-酮戊二酸钙盐(Ca-AKG)的组合物。在一些情况下，所述帮助维持健康包括帮助维持健康的肌肉骨骼系统。在一些情况下，所述组合物被配制成口服给药形式。在一些情况下，所述口服给药形式包括片剂、粉剂、悬浮剂、浆液、乳剂、胶囊、颗粒、丸剂、凝胶、溶液或糖浆。在一些情况下，所述受试者是人。在一些情况下，所述组合物每天一次施用于所述受试者。在一些情况下，所述组合物每天两次施用于所述受试者。在一些情况下，所述帮助维持健康包括帮助维持毛发密度。在一些情况下，所述帮助维持健康包括帮助维持毛发色素沉着。在一些情况下，所述帮助维持健康包括帮助维持皮肤健康。在一些情况下，所述帮助维持健康包括帮助维持正常的脊柱弯曲。
在某些实施方案中，本文公开了在有需要的受试者中治疗或预防脱发的方法，其包括向该受试者施用治疗有效量的AKG和维生素D。在一些情况下，AKG和维生素D作为单一组合物施用于所述受试者。在一些情况下，AKG和维生素D分开施用于所述受试者。在一些情况下，AKG和维生素D在24小时时期内施用于所述受试者。在一些情况下，AKG被配制成钙盐。在一些情况下，该受试者是哺乳动物。在一些情况下，该哺乳动物是人。在一些情况下，该哺乳动物是狗。在一些情况下，该哺乳动物是猫。在一些情况下，该哺乳动物是家畜。在一些情况下，该家畜选自牛、绵羊、山羊、猪、家禽和马科动物。在一些情况下，所述AKG和维生素D每天施用一次。在一些情况下，AKG和维生素D每天施用两次。在一些情况下，AKG和维生素D在早晨和晚上施用。在一些情况下，AKG和维生素D每周施用一次。在一些情况下，AKG和维生素D每月施用一次。
在某些实施方案中，本文公开了在有需要的受试者中延长寿命的方法，其包括向该受试者施用治疗有效量的维生素A化合物和α-酮戊二酸(AKG)。在一些情况下，所述维生素A化合物和AKG作为单一组合物施用于所述受试者。在一些情况下，所述维生素A化合物和α-酮戊二酸分开施用于所述受试者。在一些情况下，所述维生素A化合物和α-酮戊二酸在24小时时期内施用于所述受试者。在一些情况下，所述维生素A化合物选自视黄醇、视黄醛、视黄酸、棕榈酸视黄酯、α-胡萝卜素、β-胡萝卜素和γ-胡萝卜素。在一些情况下，所述维生素A化合物是视黄酸或棕榈酸视黄酯。在一些情况下，AKG被配制成钙盐。在一些情况下，所述受试者是哺乳动物。在一些情况下，该哺乳动物是人。在一些情况下，该哺乳动物是狗。在一些情况下，该哺乳动物是猫。在一些情况下，该哺乳动物是家畜。在一些情况下，该家畜选自牛、绵羊、山羊、猪、家禽和马科动物。在一些情况下，所述维生素A化合物和α-酮戊二酸每天施用一次。在一些情况下，所述维生素A化合物和α-酮戊二酸每天施用两次。在一些情况下，所述维生素A化合物和α-酮戊二酸在早晨和晚上施用。在一些情况下，所述维生素A化合物和α-酮戊二酸每周施用一次。在一些情况下，所述维生素A化合物和α-酮戊二酸每月施用一次。
在某些实施方案中，本文公开了在有需要的受试者中延长健康期的方法，其包括向该受试者施用治疗有效量的维生素A化合物和α-酮戊二酸(AKG)。在一些情况下，所述维生素A化合物和AKG作为单一组合物施用于所述受试者。在一些情况下，所述维生素A化合物和α-酮戊二酸分开施用于所述受试者。在一些情况下，所述维生素A化合物和α-酮戊二酸在24小时时期内施用于所述受试者。在一些情况下，所述维生素A化合物选自视黄醇、视黄醛、视黄酸、棕榈酸视黄酯、α-胡萝卜素、β-胡萝卜素和γ-胡萝卜素。在一些情况下，所述维生素A化合物是视黄酸或棕榈酸视黄酯。在一些情况下，AKG被配制成钙盐。在一些情况下，延长健康期包括年龄相关表型的发作或进展的延迟。在一些情况下，所述年龄相关表型选自白发、脱发和细胞衰老增加。在一些情况下，所述年龄相关表型是白发。在一些情况下，所述年龄相关表型是脱发。在一些情况下，所述年龄相关表型是细胞衰老增加。在一些情况下，所述受试者是哺乳动物。在一些情况下，该哺乳动物是人。
在某些实施方案中，本文公开了在有需要的受试者中延长健康期的方法，其包括向该受试者施用治疗有效量的维生素D和α-酮戊二酸(AKG)。在一些情况下，维生素D和AKG作为单一组合物施用于所述受试者。在一些情况下，维生素D和AKG分开施用于所述受试者。在一些情况下，维生素D和α-酮戊二酸在24小时时期内施用于所述受试者。在一些情况下，AKG被配制成钙盐。在一些情况下，延长健康期包括年龄相关表型的发作或进展的延迟。在一些情况下，所述年龄相关表型选自白发、脱发和细胞衰老增加。在一些情况下，所述年龄相关表型是白发。在一些情况下，所述年龄相关表型是脱发。在一些情况下，所述年龄相关表型是细胞衰老增加。在一些情况下，所述受试者是哺乳动物。在一些情况下，该哺乳动物是人。
在某些实施方案中，本文公开了用于帮助维持受试者健康的方法，其包括向该受试者施用调节与正常老化过程相关的途径的组合物，其中该组合物包含治疗有效量的小檗碱、维生素A化合物和α-酮戊二酸(AKG)。
在某些实施方案中，本文公开了用于帮助维持受试者健康的方法，其包括向该受试者施用调节与正常老化过程相关的途径的组合物，其中该组合物包含治疗有效量的维生素A化合物和α-酮戊二酸(AKG)。
在某些实施方案中，本文公开了用于帮助维持受试者健康的方法，其包括向该受试者施用调节与正常老化过程相关的途径的组合物，其中该组合物包含治疗有效量的维生素D和α-酮戊二酸(AKG)。
在某些实施方案中，本文公开了用于帮助维持受试者健康的方法，其包括向该受试者施用调节与正常老化过程相关的途径的组合物，其中该组合物包含治疗有效量的α-酮戊二酸钙盐(Ca-AKG)。
在某些实施方案中，本文公开了用于帮助维持受试者健康的方法，其包括向该受试者施用调节与正常老化过程相关的途径的组合物，其中该组合物包含治疗有效量的烟酰胺单核苷酸(NMN)和α-酮戊二酸(AKG)。
援引并入
本说明书提到的所有出版物、专利和专利申请均通过引用并入本文，其程度如同特别地且单独地指出其中每一个单独的出版物、专利或专利申请均通过引用而并入。
附图说明
本发明的新特征在随附的权利要求中具体阐述。通过参考以下对利用到本发明原理的说明性实施方案加以阐述的详细描述和附图，将会对本发明的特征和优点获得更好的理解，在附图中：
图1显示了所示化合物对秀丽隐杆线虫(C.elegans)老化的寿命影响。化合物1是Ca-AKG。化合物2是视黄酸(RA)，它是介导其功能的维生素A的代谢物。化合物3是小檗碱。Ca-AKG+RA和所有这三种化合物的组合均对寿命有稳定的影响。
图2显示了与对照雌性小鼠相比，小檗碱、Ca-AKG和视黄酸(RA)的组合对雌性小鼠的存活的影响。(群组1)
图3显示了与对照雌性小鼠(上方的线)相比，小檗碱、Ca-AKG和维生素A的组合对雌性小鼠(下方的线)的衰弱评分的影响。(群组1)
图4显示了小檗碱、对照或视黄酸(RA)对雌性小鼠寿命的影响。
(群组1)
图5显示了小檗碱、Ca-AKG和视黄酸(RA)的组合(三元)以及Ca-AKG和小檗碱的组合(二元)对雌性小鼠寿命的影响。(群组1)
图6显示了Ca-AKG+RP、Ca-AKG+维生素D、维生素D、棕榈酸视黄酯(RP)、Ca-AKG和对照对雌性小鼠寿命的影响(左)，以及Ca-AKG+RP、维生素D、RP、Ca-AKG和对照对雄性小鼠寿命的影响(右)。(群组2)
图7显示了与对照相比，Ca-AKG、维生素D、RP和Ca-AKG+RP组合对组合的雌性和雄性小鼠的衰弱评分的影响。(群组2)
图8显示了治疗2个月后，Ca-AKG、维生素D、RP、Ca-AKG+RP、Ca-AKG+维生素D和对照对雌性小鼠衰弱评分的影响(左)，以及治疗2个月后，Ca-AKG、维生素D、RP、Ca-AKG+RP和对照对雄性小鼠衰弱评分的影响(右)。(群组2)
图9显示了在治疗四个月后，与对照(左)相比，Ca-AKG、棕榈酸视黄酯(RP)和Ca-AKG+RP组合对雌性小鼠的衰弱评分的影响。从18月龄开始，向雌性小鼠提供所示的天然产物。在实验开始时和治疗四个月后监测衰弱。条形图表示每组小鼠的中值累积衰弱量度。数据显示，只有RP+Ca-AKG的联合治疗才导致衰弱的统计学显著减轻。右侧提供了统计分析，其中Ca-AKG+RP联合治疗相对于所有其它治疗显示出统计学显著的减轻，表明这两种化合物在减轻衰弱方面有协同益处。(群组2)
图10A-图10C显示了用所示化合物治疗2个月后小鼠的衰弱指数。图10A显示了在治疗两个月后(每个群组>20只小鼠)，与对照(左)相比，Ca-AKG、维生素D3和Ca-AKG+维生素D3组合对雌性小鼠的衰弱评分的影响。维生素D3和Ca-AKG+维生素D3都具有较低的衰弱。在图10B中，显示了每个比较的p值，证明了维生素D3和Ca-AKG+维生素D3在各种情况下的统计显著性。在图10C中，对雄性小鼠采用了类似的方法，显示出维生素D3未引起衰弱的显著减轻。这表明维生素D3在雌性中具有性别特异性。(群组2)
图11A-图11B显示了Ca-AKG对小鼠衰弱表型的影响。图11A显示了用安慰剂(右)或Ca-AKG(左)处理的雌性C57BL6小鼠笼的并排比较。在向小鼠施用Ca-AKG的笼子中，皮毛灰白显著减轻。图11B显示了用安慰剂(右)或Ca-AKG(左)处理的单个小鼠的并排比较。
(群组1)
图12显示了辐射(IR)对细胞的影响以及细胞衰老标志物——与衰老相关的β-半乳糖苷酶(βgal)的表达。如图所示，当暴露于辐射时，细胞表现出βgal表达的增加。当在暴露于辐射之前用Ca-AKG对细胞进行预处理时，相对于对照，βgal的表达降低。(群组1)
图13显示了与对照雌性小鼠相比，Ca-AKG对雌性小鼠的存活的影响。(群组1)
图14显示了与对照雄性小鼠相比，Ca-AKG对雄性小鼠的存活的影响。(群组1)
图15显示了Ca-AKG和对照对混合性别小鼠寿命的影响。(群组1)
图16显示了与对照雌性小鼠(上方的线)相比，Ca-AKG对雌性小鼠(下方的线)的衰弱评分的影响。(群组1)
图17显示了在用Ca-AKG治疗的小鼠中寿命延长的估计值。(群组1)
图18显示了数据，其证明相对于对照，在用Ca-AKG治疗后，雌性小鼠在23个月时测得的灰白毛发减少。(群组1)
图19在对照小鼠旁边显示了用Ca-AKG治疗的小鼠的照片(左)。如照片所示，用Ca-AKG治疗的小鼠与对照小鼠相比灰白毛发较少。(群组1)
图20在对照小鼠旁边显示了用Ca-AKG治疗的小鼠的照片(左)。如照片所示，用Ca-AKG治疗的小鼠与对照小鼠相比灰白毛发较少并且脱毛减少。(群组1)
图21显示了数据，其证明相对于对照小鼠，在用Ca-AKG治疗后，小鼠的脱毛减少。(群组1)
图22显示了数据，其证明相对于对照小鼠，在用Ca-AKG治疗后，小鼠的脊柱后弯减少。(群组1)
图23显示了数据，其证明相对于对照小鼠，在用Ca-AKG治疗后，小鼠的震颤减少。(群组1)
图24显示，从18月龄开始对小鼠进行三个月的治疗足以显著降低炎性细胞因子的水平。每条水平线代表一种蛋白质的相对水平。第一列代表处理后三个月的细胞因子水平，并且这些值均归一化为1。中间的列代表18个月时动物的细胞因子水平。值得注意的是，大多数数字均小于1，表明这些炎性因子的水平在18到21月龄之间增加。右边的列代表21月龄时用Ca-AKG治疗的动物，表明Ca-AKG(几乎唯一地)阻止或在一些情况下甚至逆转了炎性细胞因子水平的增加。(群组2)
图25显示了用于研究用Ca-AKG预处理或后处理的辐照细胞的细胞衰老的示例性示意图。
图26显示了与对照雄性小鼠(左)相比，Ca-AKG对雄性小鼠的衰弱评分的影响。还显示了与对照雌性小鼠(右)相比，Ca-AKG对雌性小鼠的衰弱评分的影响。(群组1)
图27显示了在合并的雌性和雄性小鼠中，相对于对照，Ca-AKG对衰弱评分的影响。(群组1)
图28显示了在合并的雌性和雄性小鼠中，相对于对照，Ca-AKG对脊柱后凸的影响。(群组1)
图29显示了在合并的雌性和雄性小鼠中，相对于对照，Ca-AKG对皮炎的影响。(群组1)
图30显示了在合并的雌性和雄性小鼠中，相对于对照，Ca-AKG对身体状况的影响。身体状况评分涉及目视评分和/或心悸，以评估动物的健康状态。衰弱的体征导致较高的衰弱评分。(群组1)
图31显示了在合并的雌性和雄性小鼠中，相对于对照，Ca-AKG对脱毛的影响。(群组1)
图32显示了与对照雄性小鼠(左)相比，Ca-AKG对雄性小鼠的脱毛评分的影响。还显示了与对照雌性小鼠(右)相比，Ca-AKG对雌性小鼠的脱毛评分的影响。(群组1)
图33显示了与对照雄性小鼠(左)相比，Ca-AKG对雄性小鼠的毛色(毛发灰白)的影响。还显示了与对照雌性小鼠(右)相比，Ca-AKG对雌性小鼠的毛色的影响。(群组1)
图34显示了2个月时的脊柱后凸评分。从18月龄开始，用所示化合物治疗小鼠。治疗两个月后，发现维生素D3显著降低了脊柱后凸指数(p<.05)。在该研究中，将雄性和雌性小鼠合并在一起，每个群组有超过40只小鼠，在性别之间保持平衡。
图35显示了在四个月的治疗后，与对照雌性小鼠相比，Ca-AKG、RP、维生素D3和Ca-AKG+RP组合对雌性小鼠的脱毛评分的影响。从18月龄开始，在使用所示化合物治疗4个月后，对雌性小鼠进行脱毛评分。虽然Ca-AKG和RP本身都没有显著影响，但其组合显著减少了脱毛。相反，维生素D3本身足以减少脱毛。P值矩阵示于右侧，Ca-AKG+RP和维生素D3均显示出显著减少，p<.05。
图36显示了Ca-AKG、RP、维生素D3以及Ca-AKG+RP和Ca-AKG+维生素D3的组合对毛色的影响。化合物的几种组合防止或逆转了毛色随年龄的变化。从18月龄开始，雌性小鼠用所示化合物治疗四个月。Ca-AKG+RP表现出协同效应，并且无论是否添加Ca-AKG，经维生素D3治疗的小鼠均具有较年轻的毛色。
图37显示了Ca-AKG、RP和Ca-AKG+RP组合对雌性小鼠的立毛的影响。Ca-AKG+RP的四个月治疗导致雌性小鼠的立毛减少(每个群组>20只)。单独的任一种化合物都没有作用，维生素D3也没有作用(数据未示出)。立毛被定义为无意识的毛发竖立，并且可以被认为类似于“鸡皮疙瘩”。随着年龄的增长，这种情况会增加，并且可以由寒冷引起，反映出小鼠无法维持体温。虽然Ca-AKG+RP小鼠的体温确实比对照升高，但没有达到统计学显著性(数据未示出)。恐惧或震惊也可以触发立毛。
具体实施方式
除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的含义相同的含义。下面描述了合适的方法和材料，但是与本文描述的那些类似或等同的方法和材料也可用于实施或测试本发明。如有冲突，则以包括定义在内的本专利说明书为准。此外，材料、方法和实例仅是说明性的，而并非旨在限制。
某些术语
本文使用短语“药学上可接受的”来表示在合理的医学判断范围内，适用于与人类和动物的组织接触而没有过度的毒性、刺激性、变态反应或其它问题或并发症并且与合理的受益/风险比相称的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。
如本文所用的短语“药学上可接受的赋形剂”或“药学上可接受的载体”是指药学上可接受的材料、组合物或媒介物，如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或包封材料。每种载体在与制剂的其它成分相容的意义上必须是可接受的，并且对患者无害。可以作为药学上可接受的载体的材料的一些实例包括：(1)糖，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；(2)淀粉，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；(3)纤维素及其衍生物，如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；(4)黄蓍胶粉；(5)麦芽；(6)明胶；(7)滑石；(8)赋形剂，如可可脂和栓剂蜡；(9)油类，如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；(10)二元醇，如丙二醇；(11)多元醇，如甘油、山梨糖醇、甘露醇和聚乙二醇；(12)酯类，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(13)琼脂；(14)缓冲剂，如氢氧化镁和氢氧化铝；(15)藻酸；(16)无热原水；(17)等渗盐水；(18)林格溶液；(19)乙醇；(20)磷酸盐缓冲溶液；和(21)在药物制剂中使用的其它无毒的相容性物质。
在某些实施方案中，与疾病或病症有关的术语“预防”或“防止”可以指这样的化合物，在统计样本中，相对于未经处理的对照样品，其减少了经处理的样品中病症或状况的发生，或者相对于未经处理的对照样品，其延迟病症或状况的一种或多种症状的发作或减轻其严重程度。
如本文所用的，术语“治疗”或“处理”包括减轻、缓和或改善疾病或状况症状，改善症状的潜在病因，抑制疾病或状况例如阻止疾病或状况的发展，缓解疾病或状况，导致疾病或状况的消退，缓解由疾病或状况引起的状况，或者预防性和/或治疗性地阻止疾病或状况的症状。
在某些实施方案中，与蛋白质或细胞过程有关的术语“调节剂”可以指直接或间接地改变与蛋白质或细胞过程相关的活性水平的化合物。
在某些实施方案中，与疾病或病症有关的术语“延迟”或“延缓”可以指这样的化合物，在统计样本中，相对于未经处理的对照样品，其延迟或延缓了经处理的样品中病症或状况的发生，或者相对于未经处理的对照样品，其延迟病症或状况的一种或多种症状的发作或减轻其严重程度。
如本文所用的，“α-酮戊二酸”或AKG包含α-酮戊二酸的衍生物(例如，MacKenzie等人(2007)Mol Cell Biol 27(9):3282-3289所示的衍生物)、α-酮戊二酸的类似物(例如，膦酸酯类似物(例如Bunik等人(2005)Biochemistry 44(31):10552-61所述的那些)、α-酮戊二酸的酯(例如，α-酮戊二酸二甲酯和α-酮戊二酸辛酯)以及各种物种特异性类似物，例如人α-酮戊二酸、猪α-酮戊二酸、鼠α-酮戊二酸、牛α-酮戊二酸等。
组合物
本文描述了用于药理学处理寿命、健康期和老化相关疾病的方法和组合物。在一些方面，本文进一步公开了用于延缓病症的发作或延缓其进展、逆转年龄相关表型、延长健康期、压缩病态(compressing morbidity)和减少衰老细胞形成的方法和组合物。
在某些方面，本公开提供了包含两种或更多种化合物(各自称为“活性成分”)的组合物，这些化合物无需FDA批准就可以供人食用或通常被认为是安全的(GRAS)。在某些方面，本公开提供了包含小檗碱、α-酮戊二酸(AKG)和维生素A的组合物。在某些方面，本公开提供了包含小檗碱、α-酮戊二酸(AKG)和视黄酸(RA)的组合物。在某些方面，本公开提供了包含小檗碱、α-酮戊二酸(AKG)和棕榈酸视黄酯(RP)的组合物。在某些方面，本公开提供了包含AKG和维生素A的组合物。在某些方面，本公开提供了包含AKG和视黄酸(RA)的组合物。在某些方面，本公开提供了包含AKG和棕榈酸视黄酯(RP)的组合物。在某些方面，本公开提供了包含AKG和维生素A的组合物。在某些方面，本公开提供了包含AKG和维生素D3的组合物。在某些方面，本公开提供了包含AKG和烟酰胺单核苷酸(NMN)的组合物。在一些情况下，该组合物中的AKG是AKG的盐。在一些情况下，该组合物中提供的AKG是AKG的钙盐(Ca-AKG)。在某些方面，本公开进一步提供了包含无需FDA批准就可以供人类食用或通常被认为是安全的(GRAS)化合物(例如AKG)的组合物。在一些实施方案中，AKG以盐的形式提供。在一些实施方案中，AKG以钙盐(Ca-AKG)的形式提供。可以对此类化合物进行分类，因为它们：a)存在于FDA SCOGS数据库中，并且通常被美国食品药品管理局(FDA)认为是安全的；或者b)源自传统饮食中存在的植物(例如水果、蔬菜、草药)，因此被科学界公认为食用安全的。在一些实施方案中，GRAS化合物是无需FDA批准就可以供人类食用的那些化合物。
活性成分可以是游离酸或游离碱形式，或者是药学上可接受的盐形式。此外，本文所述的方法和药物组合物包括使用这些化合物的N-氧化物、晶型(也称作多晶型物)以及具有相同类型活性的活性代谢物。本文所述化合物的所有互变异构体包括在本文提出的化合物的范围内。另外，本文所述的化合物涵盖非溶剂化的形式以及用药学上可接受的溶剂如水、乙醇等溶剂化的形式。本文所述的化合物的溶剂化物形式也被认为在本文中公开。
在一些实施方案中，本文公开了包含老化过程调节剂的组合物。在一些实施方案中，该组合物中的化合物(例如AKG或Ca-AKG)调节两个或更多个老化过程。在一些实施方案中，老化过程调节剂是调节mTOR途径、胰岛素/胰岛素样生长因子(IGF)途径、炎性途径、衰老途径、饮食限制途径和线粒体生物能学的试剂。在一些实施方案中，该老化过程调节剂调节与热量限制相关的老化过程。在一些实施方案中，该老化过程调节剂调节与禁食相关的老化过程。在一些实施方案中，该老化过程调节剂调节线粒体生物合成、线粒体修复和线粒体自噬。在一些实施方案中，该老化过程调节剂调节蛋白质稳态和氧化损伤。在一些实施方案中，该老化过程调节剂增强成体干细胞功能。在一些实施方案中，该老化过程调节剂阻断衰老细胞的作用。
本文进一步描述了包含至少两种老化过程调节剂的组合物。在一些实施方案中，相同的化合物调节两个或更多个老化过程。在一些实施方案中，老化过程调节剂是调节mTOR途径、胰岛素/胰岛素样生长因子(IGF)途径、炎性途径、衰老途径、饮食限制途径和线粒体生物能学的试剂。在一些实施方案中，该老化过程调节剂调节与热量限制相关的老化过程。在一些实施方案中，该老化过程调节剂调节与禁食相关的老化过程。在一些实施方案中，该老化过程调节剂调节线粒体生物合成、线粒体修复和线粒体自噬。在一些实施方案中，该老化过程调节剂调节蛋白质稳态和氧化损伤。在一些实施方案中，该老化过程调节剂增强成体干细胞功能。在一些实施方案中，该老化过程调节剂阻断衰老细胞的作用。
在一些实施方案中，所述组合物包含治疗有效量的调节mTOR信号传导的药剂和治疗有效量的调节IGF信号传导的药剂。在一些实施方案中，所述组合物包含治疗有效量的调节mTOR信号传导的药剂和治疗有效量的调节AMPK信号传导的药剂。在一些实施方案中，所述组合物包含治疗有效量的调节mTOR信号传导的药剂和治疗有效量的调节线粒体生物能学的药剂。
在一些实施方案中，所述组合物包含至少三种老化过程调节剂。在一些实施方案中，所述组合物包含治疗有效量的调节mTOR信号传导的药剂、治疗有效量的调节IGF信号转导的药剂和治疗有效量的调节AMPK信号传导的药剂。在一些实施方案中，所述组合物包含治疗有效量的调节mTOR的药剂、治疗有效量的调节IGF信号转导的药剂和治疗有效量的调节线粒体生物能学的药剂。在一些实施方案中，所述组合物包含治疗有效量的调节mTOR信号转导的药剂、治疗有效量的调节AMPK信号转导的药剂和治疗有效量的调节线粒体生物能学的药剂。
活性剂
在mTOR途径中起作用的活性剂的实例包括但不限于维生素A(例如作为活化剂，参见Chen等人Stem Cells 2010:57-63(2010)和Berry等人Proc Natl Acad Sci U S A 108:4340-5(2011))、小檗碱(例如作为抑制剂，参见Ming等人PLoS One 9:e114573(2014)和Liu等人Mol Cell Endocrinol 317:148-53(2010))、α-酮戊二酸(例如，作为抑制剂，参见Chin等人Nature 510:397-401(2014))、白藜芦醇(例如，作为抑制剂，参见Park等人Sci Rep.6:21772(2016))、咖啡因(例如，作为抑制剂，参见Saiki等人Autophagy 7:176-87(2011))、阿司匹林(例如，作为抑制剂，参见Gao等人J Biol Chem 278:24944-50(2003))、5-氨基咪唑-4-甲酰胺-1β-d-核糖核苷(AICAR，例如作为抑制剂，参见Bolster等人J Biol Chem 277:23977-23980(2002))和雷帕霉素。
在IGF途径中起作用的活性剂的实例包括但不限于维生素A(例如作为活化剂，参见Chen等人Stem Cells 2010:57-63(2010)和Berry等人Proc Natl Acad Sci U S A 108:4340-5(2011))、阿司匹林(例如作为抑制剂，参见Gao等人J Biol Chem 278:24944-50(2003))、2-脱氧葡萄糖(例如作为活化剂，参见Zhong等人J Biol Chem 284:23225–23233(2009))、芹菜素(例如作为抑制剂，参见Shukla等人Pharm Res29:1506-17(2012))和小檗碱(例如作为抑制剂，参见Ming等人PLoS One 9:e114573(2014)和Liu等人Mol CellEndocrinol 317:148-53(2010))。
在AMPK途径中起作用的活性剂的实例包括但不限于α-酮戊二酸(例如作为活化剂，参见Chin等人Nature 510:397-401(2014))、二甲双胍(例如作为活化剂，参见Onken等人PLoS One 5:e8758(2010))、罗格列酮(例如，作为活化剂，参见LeBrasseur等人Am JPhysiol Endocrinol Metab 291:E175-E181(2006))、槲皮素(例如，作为活化剂，参见LeBrasseur等人Am J Physiol Endocrinol Metab 291:E175-E181(2006))和AICAR(例如作为活化剂，参见Bolster等人J Biol Chem 277:23977-23980(2002))。
作用于炎症途径的活性剂的实例包括但不限于小檗碱(例如，作为抗炎剂，参见Kuo等人Cancer Lett 203:127-37(2004))和α-酮戊二酸(例如，作为抗炎剂，参见Wang等人Amino Acids 47:1309-18(2015)和Hou等人Amino Acids 39:555-64(2010))和氨基胍(例如，作为抗炎剂，参见Calixto等人PloS One 8:e76786(2013))。
在饮食限制途径中起作用的活性剂的实例包括但不限于小檗碱(例如，作为SIRT1活化剂，参见Gomes等人Biochim Biophys Acta1822:185-95(2012))和α-酮戊二酸(例如，作为饮食限制模拟物，参见Chin等人Nature 510:397-401(2014))、白藜芦醇、二甲双胍和雷帕霉素。
作用于线粒体生物能学的活性剂的实例包括但不限于维生素A(例如，作为线粒体氧消耗的活化剂，参见Actin-perez等人FASEB J24:627-636(2010))、维生素D3(例如，作为线粒体通透性转换孔开放的抑制剂，参见Uberti等人J Clin Endocrinol Metab 99:1367-1374(2014))、烟酰胺单核苷酸(NMN，例如作为线粒体呼吸的活化剂，参见Long等人BMCNeurology 15:19(2015))、槲皮素(例如作为O2自由基的清除剂，参见Gibellini等人EvidBased Complement Alternat Med.2015:527209(2015))、白藜芦醇(例如作为H2O2的清除剂，参见Gibellini等人Evid Based Complement Alternat Med.2015:527209(2015))和姜黄素(例如通过抗氧化酶的上调，参见Gibellini等人Evid Based Complement AlternatMed.2015:527209(2015))和二甲双胍。
在一些方面，活性剂的组合包含两种或更多种选自下组的活性剂：α-酮戊二酸、小檗碱、维生素A、维生素D和烟酰胺单核苷酸(NMN)。在某些方面，本公开提供了包含小檗碱、α-酮戊二酸(AKG)和维生素A的组合物。在某些方面，本公开提供了包含小檗碱、α-酮戊二酸(AKG)和视黄酸(RA)的组合物。在某些方面，本公开提供了包含小檗碱、α-酮戊二酸(AKG)和棕榈酸视黄酯(RP)的组合物。在某些方面，本公开提供了包含AKG和维生素A的组合物。在某些方面，本公开提供了包含AKG和视黄酸(RA)的组合物。在某些方面，本公开提供了包含AKG和棕榈酸视黄酯(RP)的组合物。在某些方面，本公开提供了包含AKG和维生素D的组合物。在某些方面，本公开提供了包含AKG和维生素D3的组合物。在某些方面，本公开提供了包含AKG和烟酰胺单核苷酸(NMN)的组合物。在一些情况下，该组合物中的AKG是AKG的盐。在一些情况下，该组合物中提供的AKG是AKG的钙盐(Ca-AKG)。在一些具体实施方案中，所述两种或更多种化合物包含α-酮戊二酸和小檗碱。在其它实施方案中，所述两种或更多种化合物包含小檗碱和维生素A。在一些方面，本公开进一步提供了包含选自α-酮戊二酸、小檗碱、维生素A、维生素D和烟酰胺单核苷酸(NMN)的活性剂的组合物。在某些方面，所述化合物是AKG。在一些实施方案中，AKG以盐的形式提供。在一些实施方案中，AKG以钙盐(Ca-AKG)的形式提供。
根据本文公开内容的任何组合物可进一步包含药学上可接受的赋形剂。
在一些实施方案中，根据本发明的组合物包含两种或更多种选自α-酮戊二酸、小檗碱、维生素A、维生素D和烟酰胺单核苷酸(NMN)的化合物，其中该组合物不包含药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，该组合物包含药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，根据本公开的组合物包含选自α-酮戊二酸、小檗碱、维生素A、维生素D和烟酰胺单核苷酸(NMN)的化合物，其中该组合物不包含药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，该组合物包含药学上可接受的赋形剂。在某些方面，所述化合物是AKG。在一些实施方案中，AKG以盐的形式提供。在一些实施方案中，AKG以钙盐(Ca-AKG)的形式提供。
根据本发明的活性剂对本文治疗或评价的表型具有组合作用。在一些实施方案中，所述活性剂对寿命、健康期、衰弱及其组成部分或年龄相关疾病具有累加作用。在一些实施方案中，所述活性剂对寿命、健康期、衰弱及其组成部分或年龄相关疾病具有协同作用。在一些实施方案中，所述活性剂对寿命、健康期、衰弱及其组成部分或年龄相关疾病不具有负面协同作用。
小檗碱
在一些实施方案中，本文公开的组合物包含小檗碱。在一些实施方案中，本文公开的组合物包含小檗碱与一种或多种本文公开的活性剂(例如AKG或Ca-AKG、维生素A或视黄酸或棕榈酸视黄酯、维生素D、NMN)的组合。
小檗碱(也称为伞形花碱或5,6-二氢-9，10-二甲氧基苯并[g]-1,3-苯并二氧戊环并[5,6-a]喹啉鎓，式I)是在诸如欧洲小檗(Berberis vulgaris)(伏牛花)、具芒小檗(Berberis aristata)(姜黄树)、亮叶十大功劳(Mahonia aquifolium)(俄勒冈葡萄)、北美黄连(Hydrastis canadensis)(白毛茛)、黄根(Xanthorhiza simplicissima)(黄根树)、黄柏(Phellodendron amurense)(黄蘖)、黄连(Coptis chinensis)(中国黄连)、心叶青牛胆(Tinospora cordifolia)、蓟罂粟(Argemone mexicana)(多刺罂粟)和花菱草(Eschscholzia californica)(加州罂粟)等植物中发现的苯并异喹啉生物碱。
Figure BDA0002324479180000241
在一些实施方案中，小檗碱以纯合成形式提供。小檗碱的纯合成形式可以从商业供应商(例如Sigma-Aldrich)处获得。从苯乙胺和苯甲醛的市售衍生物合成小檗碱和相关的苯并异喹啉类似物的方法已有描述，并且可见于例如Wang等人Bioorganic&MedicinalChemistry 20:6552-6558(2012)。
在其它实施方案中，小檗碱以从上述任何植物物种中提取的形式提供。从植物材料中高纯度提取小檗碱的方法是已知的，并且可见于例如Liu等人Journal ofPharmaceutical and Biomedical Analysis 41:1056-1060(2006)，该文献描述了使用超临界流体提取从黄连(Coptis chinensis Franch)根茎中提取。
针对提供小檗碱描述的两个实施方案均能够产生高纯度的小檗碱。在一些实施方案中，纯度在80％至99.9％的范围内，或在85％至99.9％的范围内，或在90％至99.9％的范围内，或在95％至99.9％的范围内。在一些实施方案中，纯度在约80％至约99.9％的范围内，或在约85％至约99.9％的范围内，或在约90％至约99.9％的范围内，或在约95％至约99.9％的范围内。在一些实施方案中，纯度大于80％，或大于85％，或大于90％，或大于91％，或大于92％，或大于93％，或大于94％，或以上大于95％，或大于96％，或大于97％，或大于98％，或大于99％，或大于99.5％，或大于99.9％。
在一些实施方案中，小檗碱以氯化物盐的形式提供。在其它实施方案中，小檗碱作为与美国FDA Orange Book中所述的其它阴离子形成的盐提供。这类阴离子包括乙酸根、苯甲酸根、苯磺酸根、溴离子、右旋樟脑磺酸根、碳酸根、柠檬酸根、乙二磺酸根、依托酸根、富马酸根、葡庚糖酸根、葡糖酸根、葡糖醛酸根、马尿酸根、碘离子、羟乙基磺酸根、乳酸根、乳糖醛酸根、苹果酸根、马来酸根、甲磺酸根、甲基硫酸根、萘磺酸根、硝酸根、草酸盐、双羟萘酸根、磷酸根、硬脂酸根、琥珀酸根、硫酸根、酒石酸根/酒石酸氢根和甲苯磺酸根。
在一些实施方案中，小檗碱的治疗有效量为约1,000mg至约5,000mg。在一些实施方案中，治疗有效量为至少1,000、至少1,500、至少2,000、至少2,500、至少3,000、至少3,500或至少4,000mg。在其它实施方案中，治疗有效量为低于5,000、低于5,500、低于4,000、低于3,500、低于3,000或低于2,000mg。
α-酮戊二酸(AKG)
在一些实施方案中，本文公开的组合物包含AKG。在一些实施方案中，本文公开的组合物包含AKG与一种或多种本文公开的活性剂(例如小檗碱、维生素A或视黄酸或棕榈酸视黄酯、维生素D、NMN)的组合。
α-酮戊二酸(式2，也称为2-氧代戊二烯酸、2-酮戊二酸、2-氧代戊二酸和氧代戊二酸。在生理pH下，α-酮戊二酸以如式3所示的去质子化形式存在)。α-酮戊二酸是真核生物体的Krebs循环的中间体，并且在这类生物体中由异柠檬酸(在Krebs循环过程中)或L-谷氨酸(通过丙氨酸转氨酶)生物合成。α-酮戊二酸及其相应的盐都可以通过发酵培养物的制备(例如参见US 2,776,926)或由紧密相关的化合物的化学合成而商购获得。
Figure BDA0002324479180000261
与它经由Krebs循环产生能量的作用相一致，α-酮戊二酸是细胞中生物能学的重要调节剂，并且被认为是ATP合酶亚基β的抑制剂和mTOR激酶的间接抑制剂，这是对线粒体电子转运链的部分抑制的结果。
在一些实施方案中，α-酮戊二酸以游离酸(α-酮戊二酸)的形式提供。在其它实施方案中，α-酮戊二酸以一钠盐、二钠盐或一钾盐的形式提供。在进一步的实施方案中，α-酮戊二酸的二钠盐以无水盐、一水合物或二水合物的形式提供。在更进一步的实施方案中，α-酮戊二酸作为与美国FDA Orange Book中所述的与其它阳离子形成的一价或二价盐提供。这类阳离子包括钙、二醇胺、锂、赖氨酸、镁、葡甲胺、醇胺、氨丁三醇和锌。
在某些方面，本文进一步公开了包含α-酮戊二酸盐的组合物。在一些实施方案中，α-酮戊二酸以钙盐的形式提供。在一些实施方案中，α-酮戊二酸钙可以是水合α-酮戊二酸钙。在一些实施方案中，α-酮戊二酸钙可以是一水合α-酮戊二酸钙。在一些实施方案中，α-酮戊二酸钙可以是半水合α-酮戊二酸钙。在一些实施方案中，α-酮戊二酸钙可以是无水α-酮戊二酸钙。
在一些实施方案中，α-酮戊二酸的治疗有效量为约350mg至约2000mg。在一些实施方案中，治疗有效量为至少350、至少400、至少450、至少500、至少550、至少600、至少650、至少700、至少750、至少800、至少850、至少900、至少950、至少1000、至少1050、至少1100、至少1150、至少1200、至少1250、至少1300、至少1350、至少1400、至少1450、至少1500、至少1550、至少1600、至少1650、至少1700、至少1750、至少1800、至少1850、至少1900或至少1950mg。在其它实施方案中，治疗有效量为低于2000、低于1950、低于1900、低于1850、低于1800、低于1750、低于1700、低于1650、低于1600、低于1550、低于1500、低于1450、低于1400、低于1350、低于1300、低于1250、低于1200、低于1150、低于1100、低于1050、低于1000、低于950、低于900、低于850、低于800、低于750、低于700、低于650、低于600、低于550、低于500、低于450或低于400mg。
维生素A
在一些实施方案中，本文公开的组合物包含维生素A。在一些实施方案中，本文公开的组合物包含维生素A与一种或多种本文公开的活性剂(例如小檗碱、AKG或Ca-AKG、维生素D、NMN)的组合。如本文所公开的，维生素A也可以以视黄酸(RA)或棕榈酸视黄酯(RP)的形式提供。
维生素A是动物中必不可少的有机营养素，其可在细胞中的多种化学形式之间转换。这些形式包括视黄醇酯(式4)、视黄醇(式5)、视黄醛(式6)和视黄酸(式7)。作为视黄醛，维生素A对于在眼睛中形成视紫红质至关重要。作为视黄酸，维生素A作为上皮细胞和免疫细胞的激素样生长因子发挥着重要作用。与年龄相关适应症有关，目前的研究表明，视黄酸形式的维生素A激活AMPK并刺激细胞中的葡萄糖摄取(参见例如Yun等人J Biol Chem 283:33969-33974(2008))，因此充当抗糖尿病药。
维生素A也以多种维生素A原的形式存在于植物中，其在动物体内转化为视黄醇。这样的形式包括α-胡萝卜素(式8)、β-胡萝卜素(式9)和γ-胡萝卜素(式10)。由于存在多种形式的维生素A，因此维生素A的营养含量以国际单位(IU)定义，该单位与维生素A的化学形式无关。例如，1IU是0.3mg视黄醇的生物当量，而是0.6mgβ-胡萝卜素。关于不同形式的维生素A的IU当量的信息是本领域已知的。
在一些实施方案中，维生素A以视黄醇酯、视黄醇、视黄醛酸或视黄酸与如前所述的药学上可接受的阳离子形成的盐的形式提供。在其它实施方案中，维生素A以式8-10所示的α-、β-或γ-胡萝卜素形式提供。
Figure BDA0002324479180000281
Figure BDA0002324479180000291
维生素A或其任何此处的衍生物如式4-10的治疗有效量为约10,000IU至约20,000IU。在一些实施方案中，治疗有效量为至少10,000、至少12,500、至少15,000或至少17,500IU。在其它实施方案中，治疗有效量小于20,000、小于17,500、小于15,000或小于12,500IU。
在一些实施方案中，维生素A的最佳剂量使用实验模型系统(例如秀丽隐杆线虫、黑腹果蝇(D.melanogaster)、鼠模型)来确定。在其它实施方案中，小檗碱的最佳剂量使用临床试验来确定。该最佳剂量可取决于受试者的身体质量、重量或血液量。
使用方法
本文描述了通过施用本文公开的活性剂化合物或其组合物在有需要的受试者中治疗病症、延缓病症发作或延缓病症进展的方法。在一些实施方案中，本公开提供了通过施用包含本公开的活性剂的组合物在有需要的受试者中延长寿命或存活、延缓病症发作或延缓病症进展、逆转年龄相关表型、延长健康期、压缩病态和减少衰老细胞形成的方法。
在一些方面，所述组合物包含两种或更多种选自下组的活性剂：α-酮戊二酸、小檗碱、维生素A、维生素D和烟酰胺单核苷酸(NMN)。在某些方面，该组合物包含小檗碱、α-酮戊二酸(AKG)和维生素A。在某些方面，该组合物包含小檗碱、α-酮戊二酸(AKG)和视黄酸(RA)。在某些方面，该组合物包含小檗碱、α-酮戊二酸(AKG)和棕榈酸视黄酯(RP)。在某些方面，该组合物包含AKG和维生素A。在某些方面，该组合物包含AKG和视黄酸(RA)。在某些方面，该组合物包含AKG和棕榈酸视黄酯(RP)。在某些方面，该组合物包含AKG和维生素D。在某些方面，该组合物包含AKG和维生素D3。在某些方面，该组合物包含AKG和烟酰胺单核苷酸(NMN)。在一些情况下，该组合物中的AKG是AKG的盐。在一些情况下，该组合物中提供的AKG是AKG的钙盐(Ca-AKG)。在一些实施方案中，所述两种或更多种化合物包含α-酮戊二酸和小檗碱。在其它实施方案中，所述两种或更多种化合物包含小檗碱和维生素A。在一些方面，本公开进一步提供了包含选自α-酮戊二酸、小檗碱、维生素A和维生素D的活性剂的组合物。在某些方面，该化合物是AKG。在一些实施方案中，AKG以盐的形式提供。在一些实施方案中，AKG以钙盐(Ca-AKG)的形式提供。
在一些方面，本公开提供了通过施用包含α-酮戊二酸钙盐的组合物在有需要的受试者中延缓病症发作或延缓病症进展、逆转年龄相关表型、延长健康期、压缩病态和减少衰老细胞形成的方法。在一些实施方案中，α-酮戊二酸钙可以是水合α-酮戊二酸钙。在一些实施方案中，α-酮戊二酸钙可以是一水合α-酮戊二酸钙。在一些实施方案中，α-酮戊二酸钙可以是半水合α-酮戊二酸钙。在一些实施方案中，α-酮戊二酸钙可以是无水α-酮戊二酸钙。在其它方面，本公开提供了通过施用基本上由α-酮戊二酸钙盐组成的组合物在有需要的受试者中延缓病症发作或延缓病症进展、逆转年龄相关表型、延长健康期和压缩病态的方法。在一些实施方案中，α-酮戊二酸钙可以是水合α-酮戊二酸钙。在一些实施方案中，α-酮戊二酸钙可以是一水合α-酮戊二酸钙。在一些实施方案中，α-酮戊二酸钙可以是半水合α-酮戊二酸钙。在一些实施方案中，α-酮戊二酸钙可以是无水α-酮戊二酸钙。
寿命
在一方面，本公开提供了通过施用本文所述的活性剂或其组合物来延长寿命的方法。在许多实施方案中，在寿命比人的寿命短的适宜的非人类测试受试者中评估寿命的延长。用于评估寿命延长干预的非人类动物的实例包括秀丽隐杆线虫、黑腹果蝇和小鼠(M.musculus)。实施例1举例说明了使用秀丽隐杆线虫平台评价寿命或健康期干预以及适当的方法。例如，Bauer等人Proc Natl Acad Sci U S A.101:12980-5(2004)和Selman等人FASEB J 22:807-18(2008)发现了使用黑腹果蝇或小鼠评价寿命或健康期干预。
在一些实施方案中，本公开提供了通过施用本文所述的活性剂或其组合物来延长寿命的方法。在一些方面，该组合物包含两种或更多种选自下组的活性剂：α-酮戊二酸、小檗碱、维生素A、维生素D和烟酰胺单核苷酸(NMN)。在某些方面，该组合物包含小檗碱、α-酮戊二酸(AKG)和维生素A。在某些方面，该组合物包含小檗碱、α-酮戊二酸(AKG)和视黄酸(RA)。在某些方面，该组合物包含小檗碱、α-酮戊二酸(AKG)和棕榈酸视黄酯(RP)。在某些方面，该组合物包含AKG和维生素A。在某些方面，该组合物包含AKG和视黄酸(RA)。在某些方面，该组合物包含AKG和棕榈酸视黄酯(RP)。在某些方面，该组合物包含AKG和维生素D。在某些方面，该组合物包含AKG和维生素D3。在某些方面，该组合物包含AKG和烟酰胺单核苷酸(NMN)。在一些情况下，该组合物中的AKG是AKG的盐。在一些情况下，该组合物中提供的AKG是AKG的钙盐(Ca-AKG)。在一些实施方案中，所述两种或更多种化合物包含α-酮戊二酸和小檗碱。在其它实施方案中，所述两种或更多种化合物包含小檗碱和维生素A。在一些方面，本公开进一步提供了包含选自α-酮戊二酸、小檗碱、维生素A和维生素D的活性剂的组合物。在某些方面，该化合物是AKG。在一些实施方案中，AKG以盐的形式提供。在一些实施方案中，AKG以钙盐(Ca-AKG)的形式提供。
在某些方面，本公开提供了在有需要的受试者中延长寿命的方法，其包括向该受试者施用包含α-酮戊二酸钙盐的组合物。在另一方面，本公开提供了在有需要的受试者中延长寿命的方法，其包括向该受试者施用基本上由α-酮戊二酸钙盐组成的组合物。在一些实施方案中，α-酮戊二酸钙可以是水合α-酮戊二酸钙。在一些实施方案中，α-酮戊二酸钙可以是一水合α-酮戊二酸钙。在一些实施方案中，α-酮戊二酸钙可以是半水合α-酮戊二酸钙。在一些实施方案中，α-酮戊二酸钙可以是无水α-酮戊二酸钙。
在一些实施方案中，Ca-AKG以至少350mg且不大于2000mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以约350mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以约400mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以约450mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以约500mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以约550mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以约600mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以约650mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以约700mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以约800mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以约900mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以约1000mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以约1100mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以约1200mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以约1300mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以约1400mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以约1500mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以约1600mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以约1700mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以约1800mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以约1900mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以约350mg至约1900mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以约350mg至约1800mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以约350mg至约1700mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以约350mg至约1600mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以约350mg至约1500mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以约350mg至约1400mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以约350mg至约1300mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以约350mg至约1200mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以约350mg至约1100mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以约350mg至约1000mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以约350mg至约900mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以约350mg至约800mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以约350mg至约700mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以约350mg至约650mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以约350mg至约600mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以约350mg至约550mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以约350mg至约500mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以约350mg至约450mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以约350mg至约400mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以至少约350mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以至少约400mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以至少约450mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以至少约500mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以至少约550mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以至少约600mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以至少约650mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以至少约700mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以至少约750mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以至少约800mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以至少约900mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以至少约1000mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以至少约1100mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以至少约1200mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以至少约1300mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以至少约1400mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以至少约1500mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以至少约1600mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以至少约1700mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以至少约1800mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以至少约1900mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以至少约2000mg的剂量施用。
在一些实施方案中，水合Ca-AKG以至少350mg且不大于2000mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以约350mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以约400mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以约450mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以约500mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以约550mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以约600mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以约650mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以约700mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以约800mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以约900mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以约1000mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以约1100mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以约1200mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以约1300mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以约1400mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以约1500mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以约1600mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以约1700mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以约1800mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以约1900mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以约350mg至约1900mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以约350mg至约1800mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以约350mg至约1700mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以约350mg至约1600mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以约350mg至约1500mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以约350mg至约1400mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以约350mg至约1300mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以约350mg至约1200mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以约350mg至约1100mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以约350mg至约1000mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以约350mg至约900mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以约350mg至约800mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以约350mg至约700mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以约350mg至约650mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以约350mg至约600mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以约350mg至约550mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以约350mg至约500mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以约350mg至约450mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以约350mg至约400mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以至少约350mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以至少约400mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以至少约450mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以至少约500mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以至少约550mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以至少约600mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以至少约650mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以至少约700mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以至少约750mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以至少约800mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以至少约900mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以至少约1000mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以至少约1100mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以至少约1200mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以至少约1300mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以至少约1400mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以至少约1500mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以至少约1600mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以至少约1700mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以至少约1800mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以至少约1900mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以至少约2000mg的剂量施用。
在一些实施方案中，一水合Ca-AKG以至少350mg且不大于2000mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以约350mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以约400mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以约450mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以约500mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以约550mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以约600mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以约650mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以约700mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以约800mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以约900mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以约1000mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以约1100mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以约1200mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以约1300mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以约1400mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以约1500mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以约1600mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以约1700mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以约1800mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以约1900mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以约350mg至约1900mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以约350mg至约1800mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以约350mg至约1700mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以约350mg至约1600mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以约350mg至约1500mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以约350mg至约1400mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以约350mg至约1300mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以约350mg至约1200mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以约350mg至约1100mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以约350mg至约1000mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以约350mg至约900mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以约350mg至约800mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以约350mg至约700mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以约350mg至约650mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以约350mg至约600mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以约350mg至约550mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以约350mg至约500mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以约350mg至约450mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以约350mg至约400mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以至少约350mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以至少约400mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以至少约450mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以至少约500mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以至少约550mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以至少约600mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以至少约650mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以至少约700mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以至少约750mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以至少约800mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以至少约900mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以至少约1000mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以至少约1100mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以至少约1200mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以至少约1300mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以至少约1400mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以至少约1500mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以至少约1600mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以至少约1700mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以至少约1800mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以至少约1900mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以至少约2000mg的剂量施用。
在一些实施方案中，半水合Ca-AKG以至少350mg且不大于2000mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以约350mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以约400mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以约450mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以约500mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以约550mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以约600mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以约650mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以约700mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以约800mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以约900mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以约1000mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以约1100mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以约1200mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以约1300mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以约1400mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以约1500mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以约1600mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以约1700mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以约1800mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以约1900mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以约350mg至约1900mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以约350mg至约1800mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以约350mg至约1700mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以约350mg至约1600mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以约350mg至约1500mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以约350mg至约1400mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以约350mg至约1300mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以约350mg至约1200mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以约350mg至约1100mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以约350mg至约1000mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以约350mg至约900mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以约350mg至约800mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以约350mg至约700mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以约350mg至约650mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以约350mg至约600mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以约350mg至约550mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以约350mg至约500mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以约350mg至约450mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以约350mg至约400mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以至少约350mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以至少约400mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以至少约450mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以至少约500mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以至少约550mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以至少约600mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以至少约650mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以至少约700mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以至少约750mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以至少约800mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以至少约900mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以至少约1000mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以至少约1100mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以至少约1200mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以至少约1300mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以至少约1400mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以至少约1500mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以至少约1600mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以至少约1700mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以至少约1800mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以至少约1900mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以至少约2000mg的剂量施用。
在一些实施方案中，无水Ca-AKG以至少350mg且不大于2000mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以约350mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以约400mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以约450mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以约500mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以约550mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以约600mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以约650mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以约700mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以约800mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以约900mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以约1000mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以约1100mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以约1200mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以约1300mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以约1400mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以约1500mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以约1600mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以约1700mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以约1800mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以约1900mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以约350mg至约1900mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以约350mg至约1800mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以约350mg至约1700mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以约350mg至约1600mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以约350mg至约1500mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以约350mg至约1400mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以约350mg至约1300mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以约350mg至约1200mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以约350mg至约1100mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以约350mg至约1000mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以约350mg至约900mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以约350mg至约800mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以约350mg至约700mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以约350mg至约650mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以约350mg至约600mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以约350mg至约550mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以约350mg至约500mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以约350mg至约450mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以约350mg至约400mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以至少约350mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以至少约400mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以至少约450mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以至少约500mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以至少约550mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以至少约600mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以至少约650mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以至少约700mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以至少约750mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以至少约800mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以至少约900mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以至少约1000mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以至少约1100mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以至少约1200mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以至少约1300mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以至少约1400mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以至少约1500mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以至少约1600mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以至少约1700mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以至少约1800mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以至少约1900mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以至少约2000mg的剂量施用。
在一些实施方案中，包含AKG的组合物的施用延长了有需要的受试者的寿命或存活。在一些实施方案中，包含小檗碱、AKG和维生素A的组合物的施用延长了有需要的受试者的寿命或存活。在一些实施方案中，包含AKG和维生素A的组合物的施用延长了有需要的受试者的寿命或存活。在一些实施方案中，包含AKG和维生素D的组合物的施用延长了有需要的受试者的寿命或存活。在一些实施方案中，包含AKG和NMN的组合物的施用延长了有需要的受试者的寿命或存活。
在一些实施方案中，相对于对照非人类测试受试者，活性剂或其组合物的施用延长了非人类测试受试者的寿命。在特定的实施方案中，相对于对照非人类测试受试者的寿命，所述施用将非人类测试受试者的寿命延长了至少5％、至少10％、至少15％、至少20％或至少25％。在一些实施方案中，在个体与个体之间进行寿命比较，其中个体非人类测试受试者的寿命与剂量系列或测定的生物标志物水平相关，并与对照群体中评估的那些参数进行比较。在其它实施方案中，通过评估非人类受试者的测试和对照组中的平均寿命并对其进行比较来进行比较。
在一些实施方案中，活性剂或其组合物的施用减慢了非人类或人类衰老的进展速度或逆转了其生物标志物的改变。目前正在开发用于测量衰老的生物标志物策略，并且其可用来测试衰老干预的影响。最突出的是表观遗传时钟，它可能测量人类(参见，例如Chen等人Aging,8:1844-1865(2016),PMID 27690265)、狗(参见，例如，Thompson等人Aging 9:1055-1068(2017),PMID 28373601)和小鼠(参见，例如，Petkovich等人Cell Metab 25:954-960(2017),PMID 28380383)细胞的生物学年龄。其它生物标志物策略包括但不限于炎性细胞因子水平、特定细胞群体中的p16INK4A蛋白质水平、端粒长度和特定代谢物水平。
在一些实施方案中，所述受试者为哺乳动物。在一些实施方案中，该哺乳动物是人。在一些实施方案中，该哺乳动物是狗。在一些实施方案中，该哺乳动物是家畜。在一些实施方案中，该家畜选自牛、绵羊、山羊、猪、家禽和马科动物。
在一些实施方案中，所述组合物被配制成口服给药形式。在进一步的实施方案中，该口服给药形式包括片剂、粉剂、悬浮剂、浆液、乳剂、胶囊、颗粒、丸剂、凝胶、溶液或糖浆。在一些情况下，该口服给药形式是持续释放剂型。在一些情况下，该口服给药形式被配制成动物饲料。在一些情况下，该口服给药形式是凝胶。在一些实施方案中，所述组合物被配制成注射给药形式。在进一步的实施方案中，该注射给药形式包括液体、悬浮液或溶液。在一些情况下，该注射给药形式是持续释放剂型。在一些实施方案中，所述组合物被配制成局部给药形式。在进一步的实施方案中，该局部给药形式是乳膏、泡沫、凝胶、洗剂、软膏或浆液。在一些实施方案中，所述组合物被配制成护发产品。在进一步的实施方案中，该护发产品是洗发剂、护发素、发胶或保湿剂。
在一些实施方案中，所述组合物进一步包含药学上可接受的赋形剂。在进一步的实施方案中，该药学上可接受的赋形剂包括抗粘剂、粘合剂、包衣剂、着色剂、崩解剂、调味剂、助流剂、润滑剂、防腐剂、吸附剂或媒介物。在一些情况下，所述组合物进一步包含水飞蓟素。
在一些实施方案中，所述组合物施用特定的时间段。在一些实施方案中，所述组合物施用长期治疗期，其持续延长的一段时间，包括受试者生命的整个持续时间，以便改善或以其它方式控制或限制受试者疾病或状况的症状。在治疗期内，该组合物按特定时间表施用。在进一步的实施方案中，该组合物每天施用一次、两次、三次或四次。在一些实施方案中，该组合物每天施用一次。在一些实施方案中，该组合物每天施用两次。在一些实施方案中，该组合物在早晨和晚上施用。在一些实施方案中，该组合物每周施用一次、两次、三次或四次。在一些实施方案中，该组合物每周施用一次。在一些实施方案中，该组合物每月施用一次、两次、三次或四次。在一些实施方案中，该组合物每月施用一次。在一些实施方案中，该组合物每一年施用至少三个月。在一些实施方案中，该组合物每六个月施用一个月。
衰弱
在一方面，本公开提供了使用本文所述的活性剂或其组合物治疗衰弱、延缓衰弱的发作或延缓其进展的方法。术语“衰弱”是指由于多种生理系统的下降而导致储备降低和对应激源的抵抗力下降的生物学综合征。罹患衰弱的受试者对应激一个或多个其生理系统的事件发生不良健康结果的可能性有所提高。在人类中，衰弱经常通过非特定症状、跌倒、谵妄、波动性失能或其组合而呈现。非特定症状包括极度疲劳、无法解释的体重减轻和频繁感染。跌倒包括热跌倒(轻微疾病，使姿势平衡降低至阈值以下以保持稳定)或自发性跌倒(重要的姿势系统，由于视力、平衡力和强度下降而下降)。谵妄是指波动性意识错乱和意识受损的快速发作。波动性失能是指患者自理能力的日常不稳定性。
针对衰弱的各种临床评分和评价系统是本领域技术人员已知的，并且适合于评估治疗对衰弱的影响。在一些实施方案中，使用70个项目的CSHA衰弱指数在人类中评价衰弱(参见，例如，Theou等人Age Ageing 42:614-619(2013))。关于如何使用该指数的简要说明如下：
对包括以下内容的项目进行评价：当前疾病的存在和/或严重程度，日常生活能力，以及通过临床和神经学检查确定的身体指征(参见以下表1中的项目)。将每个缺陷进行二分或三分，并映射到区间0-1(即各个项目的评分为0、0.33、0.50、0.67或1.0)，代表问题的发生和严重程度。对于每个人，构建70维矢量，使得存在5个缺陷的人将具有5/70＝0.071的评分。
表1.用来构建衰弱指数的指标的列表
Figure BDA0002324479180000451
关于应用CSHA衰弱指数的更多详细信息(例如，各个指标的评分的计算)可以在该领域的其它出版物中找到，例如，Searle等人A standard procedure for creating afrailty index.BMC Geriatrics 8:24(2008)。在人类中使用CSHA衰弱指数的例子可以在实施例5中找到，其中描述了选择衰弱前个体用于治疗和评价衰弱的药理学治疗。
在其它实施方案中，在非人类动物如小鼠中评价衰弱。小鼠中公认的衰弱体征与人类中的许多体征相对应，并涉及代谢(例如体温、体重)、体表(例如脱发、毛色丧失、皮炎、须发丢失、梳理)、身体/肌肉骨骼(例如肿瘤、腹部膨大、脊柱后凸、尾巴僵硬、步态障碍、震颤、前肢握力下降、身体状况/肌肉萎缩/肥胖)、前庭耳蜗/听觉(例如前庭紊乱、听力下降)、眼/鼻(例如白内障、角膜混浊、眼分泌物、小眼畸形、视力下降、恫吓反射下降、流涕)、消化/泌尿生殖系统(例如咬合不正、直肠脱垂、阴道/子宫/阴茎脱垂、腹泻)、呼吸系统(例如，异常的呼吸频率或深度)和不适症状(例如，小鼠鬼脸增加、立毛)。
在一些实施方案中，通过31个项目的临床衰弱指数评估小鼠中的衰弱，其中包括上述31种示例表型的，例如在Whitehead等人J Gerontol A Biol Sci Med Sci 69:621–632(2014)中所述。每天大约在同一时间进行临床检查，包括体重测量和通过腹部红外线进行的体表温度测量，然后进行临床检查以评价31种衰弱的表型。每个缺陷的严重程度均按等级进行评级，0表示无缺陷迹象，0.5表示轻度缺陷，1表示严重缺陷。体重(g)和体表温度(℃)的缺陷基于年轻成年动物中与参考值相比的标准偏差个数以0与1之间的分位数进行评分(0.25、0.5、0.75和1.0)，这是根据评分与平均值相差多少个标准偏差(1为>3SD)。每个参数的评分总和产生最终的31个项目的衰弱指数，其可以根据标准统计技术在各个小鼠之间进行比较，以评估衰弱。
在一些实施方案中，通过缩减为8个项目的功能性衰弱指数在小鼠中评估衰弱，该指数描述于例如Whitehead等人J Gerontol A Biol Sci Med Sci 69:621–632(2014)和Parks等人J Gerontol A Biol Sci Med Sci.67:217–227(2012)。在这种方法中，评估了基于小鼠受试者的开放场域行为的7个表现参数：1)10分钟内移动的总距离；2)在两次不活动发作之间移动的最大距离；3)总移动时间(秒)；4)花费在移动上的总时间的百分比；5)移动每单位距离的方向变化，称为曲折(度/厘米；从0°到180°)；6)10分钟内的平均移动速度(cm/s)；和7)饲喂频率(发生次数/10min)。另外评估第八个非移动参数——体重。每天在上午10点至中午之间进行开放场域评估。对小鼠进行称重，并在开放场域用自动视频跟踪软件记录活动10分钟。使用模数转换器将视频数字化，并使用视频跟踪分析软件进行分析，以获得用来创建8个项目的衰弱指数的参数值。计算这些参数中每个参数的平均值和标准偏差，并根据评分与平均值相差多少个标准偏差来分配介于0和1之间的评分分位数(0.25、0.5、0.75和1.0)(1为>3SD)。将参数相加并除以8，以对小鼠受试者得到介于0和1之间的衰弱指数评分。较高的评分对应于越来越衰弱的小鼠。
在一些实施方案中，本公开提供了使用本文公开的组合物治疗衰弱、延缓衰弱的发作或延缓其进展的方法。在一些方面，该组合物包含两种或更多种选自下组的活性剂：α-酮戊二酸、小檗碱、维生素A、维生素D和烟酰胺单核苷酸(NMN)。在某些方面，该组合物包含小檗碱、α-酮戊二酸(AKG)和维生素A。在某些方面，该组合物包含小檗碱、α-酮戊二酸(AKG)和视黄酸(RA)。在某些方面，该组合物包含小檗碱、α-酮戊二酸(AKG)和棕榈酸视黄酯(RP)。在某些方面，该组合物包含AKG和维生素A。在某些方面，该组合物包含AKG和视黄酸(RA)。在某些方面，该组合物包含AKG和棕榈酸视黄酯(RP)。在某些方面，该组合物包含AKG和维生素D。在某些方面，该组合物包含AKG和维生素D3。在某些方面，该组合物包含AKG和烟酰胺单核苷酸(NMN)。在一些情况下，该组合物中的AKG是AKG的盐。在一些情况下，该组合物中提供的AKG是AKG的钙盐(Ca-AKG)。在一些实施方案中，所述两种或更多种化合物包含α-酮戊二酸和小檗碱。在其它实施方案中，所述两种或更多种化合物包含小檗碱和维生素A。在一些方面，本公开进一步提供了包含选自α-酮戊二酸、小檗碱、维生素A和维生素D的活性剂的组合物。在某些方面，该化合物是AKG。在一些实施方案中，AKG以盐的形式提供。在一些实施方案中，AKG以钙盐(Ca-AKG)的形式提供。
在某些方面，本公开提供了在有需要的受试者中治疗衰弱、延缓衰弱的发作或延缓其进展的方法，其包括向该受试者施用包含α-酮戊二酸钙盐的组合物。在另一方面，本公开提供了在有需要的受试者中治疗衰弱、延缓衰弱的发作或延缓其进展的方法，其包括向该受试者施用基本上由α-酮戊二酸钙盐组成的组合物。在一些实施方案中，α-酮戊二酸钙可以是水合α-酮戊二酸钙。在一些实施方案中，α-酮戊二酸钙可以是一水合α-酮戊二酸钙。在一些实施方案中，α-酮戊二酸钙可以是半水合α-酮戊二酸钙。在一些实施方案中，α-酮戊二酸钙可以是无水α-酮戊二酸钙。
在一些实施方案中，Ca-AKG以至少350mg且不大于2000mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以约350mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以约400mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以约450mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以约500mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以约550mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以约600mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以约650mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以约700mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以约800mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以约900mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以约1000mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以约1100mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以约1200mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以约1300mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以约1400mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以约1500mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以约1600mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以约1700mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以约1800mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以约1900mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以约350mg至约1900mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以约350mg至约1800mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以约350mg至约1700mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以约350mg至约1600mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以约350mg至约1500mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以约350mg至约1400mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以约350mg至约1300mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以约350mg至约1200mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以约350mg至约1100mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以约350mg至约1000mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以约350mg至约900mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以约350mg至约800mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以约350mg至约700mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以约350mg至约650mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以约350mg至约600mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以约350mg至约550mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以约350mg至约500mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以约350mg至约450mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以约350mg至约400mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以至少约350mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以至少约400mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以至少约450mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以至少约500mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以至少约550mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以至少约600mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以至少约650mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以至少约700mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以至少约750mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以至少约800mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以至少约900mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以至少约1000mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以至少约1100mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以至少约1200mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以至少约1300mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以至少约1400mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以至少约1500mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以至少约1600mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以至少约1700mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以至少约1800mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以至少约1900mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以至少约2000mg的剂量施用。
在一些实施方案中，水合Ca-AKG以至少350mg且不大于2000mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以约350mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以约400mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以约450mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以约500mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以约550mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以约600mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以约650mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以约700mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以约800mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以约900mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以约1000mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以约1100mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以约1200mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以约1300mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以约1400mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以约1500mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以约1600mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以约1700mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以约1800mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以约1900mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以约350mg至约1900mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以约350mg至约1800mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以约350mg至约1700mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以约350mg至约1600mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以约350mg至约1500mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以约350mg至约1400mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以约350mg至约1300mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以约350mg至约1200mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以约350mg至约1100mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以约350mg至约1000mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以约350mg至约900mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以约350mg至约800mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以约350mg至约700mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以约350mg至约650mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以约350mg至约600mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以约350mg至约550mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以约350mg至约500mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以约350mg至约450mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以约350mg至约400mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以至少约350mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以至少约400mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以至少约450mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以至少约500mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以至少约550mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以至少约600mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以至少约650mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以至少约700mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以至少约750mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以至少约800mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以至少约900mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以至少约1000mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以至少约1100mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以至少约1200mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以至少约1300mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以至少约1400mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以至少约1500mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以至少约1600mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以至少约1700mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以至少约1800mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以至少约1900mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以至少约2000mg的剂量施用。
在一些实施方案中，一水合Ca-AKG以至少350mg且不大于2000mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以约350mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以约400mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以约450mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以约500mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以约550mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以约600mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以约650mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以约700mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以约800mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以约900mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以约1000mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以约1100mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以约1200mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以约1300mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以约1400mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以约1500mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以约1600mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以约1700mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以约1800mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以约1900mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以约350mg至约1900mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以约350mg至约1800mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以约350mg至约1700mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以约350mg至约1600mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以约350mg至约1500mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以约350mg至约1400mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以约350mg至约1300mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以约350mg至约1200mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以约350mg至约1100mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以约350mg至约1000mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以约350mg至约900mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以约350mg至约800mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以约350mg至约700mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以约350mg至约650mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以约350mg至约600mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以约350mg至约550mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以约350mg至约500mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以约350mg至约450mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以约350mg至约400mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以至少约350mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以至少约400mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以至少约450mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以至少约500mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以至少约550mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以至少约600mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以至少约650mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以至少约700mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以至少约750mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以至少约800mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以至少约900mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以至少约1000mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以至少约1100mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以至少约1200mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以至少约1300mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以至少约1400mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以至少约1500mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以至少约1600mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以至少约1700mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以至少约1800mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以至少约1900mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以至少约2000mg的剂量施用。
在一些实施方案中，半水合Ca-AKG以至少350mg且不大于2000mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以约350mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以约400mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以约450mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以约500mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以约550mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以约600mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以约650mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以约700mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以约800mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以约900mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以约1000mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以约1100mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以约1200mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以约1300mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以约1400mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以约1500mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以约1600mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以约1700mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以约1800mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以约1900mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以约350mg至约1900mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以约350mg至约1800mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以约350mg至约1700mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以约350mg至约1600mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以约350mg至约1500mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以约350mg至约1400mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以约350mg至约1300mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以约350mg至约1200mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以约350mg至约1100mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以约350mg至约1000mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以约350mg至约900mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以约350mg至约800mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以约350mg至约700mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以约350mg至约650mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以约350mg至约600mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以约350mg至约550mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以约350mg至约500mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以约350mg至约450mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以约350mg至约400mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以至少约350mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以至少约400mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以至少约450mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以至少约500mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以至少约550mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以至少约600mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以至少约650mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以至少约700mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以至少约750mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以至少约800mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以至少约900mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以至少约1000mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以至少约1100mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以至少约1200mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以至少约1300mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以至少约1400mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以至少约1500mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以至少约1600mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以至少约1700mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以至少约1800mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以至少约1900mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以至少约2000mg的剂量施用。
在一些实施方案中，无水Ca-AKG以至少350mg且不大于2000mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以约350mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以约400mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以约450mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以约500mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以约550mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以约600mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以约650mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以约700mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以约800mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以约900mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以约1000mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以约1100mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以约1200mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以约1300mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以约1400mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以约1500mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以约1600mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以约1700mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以约1800mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以约1900mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以约350mg至约1900mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以约350mg至约1800mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以约350mg至约1700mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以约350mg至约1600mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以约350mg至约1500mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以约350mg至约1400mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以约350mg至约1300mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以约350mg至约1200mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以约350mg至约1100mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以约350mg至约1000mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以约350mg至约900mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以约350mg至约800mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以约350mg至约700mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以约350mg至约650mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以约350mg至约600mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以约350mg至约550mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以约350mg至约500mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以约350mg至约450mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以约350mg至约400mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以至少约350mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以至少约400mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以至少约450mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以至少约500mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以至少约550mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以至少约600mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以至少约650mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以至少约700mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以至少约750mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以至少约800mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以至少约900mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以至少约1000mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以至少约1100mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以至少约1200mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以至少约1300mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以至少约1400mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以至少约1500mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以至少约1600mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以至少约1700mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以至少约1800mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以至少约1900mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以至少约2000mg的剂量施用。
在一些实施方案中，包含AKG的组合物的施用在有需要的受试者中延缓衰弱表型的发作或延缓其进展。在一些实施方案中，包含小檗碱、AKG和维生素A的组合物的施用在有需要的受试者中延缓衰弱表型的发作或延缓其进展。在一些实施方案中，包含AKG和维生素A的组合物的施用在有需要的受试者中延缓衰弱表型的发作或延缓其进展。在一些实施方案中，包含AKG和维生素D的组合物的施用在有需要的受试者中延缓衰弱表型的发作或延缓其进展。在一些实施方案中，包含AKG和NMN的组合物的施用在有需要的受试者中延缓衰弱表型的发作或延缓其进展。
在一些实施方案中，所述延缓衰弱的发作或延缓其进展包括延缓衰弱表型的发作或延缓其进展。在一些实施方案中，衰弱表型选自脱发、皮炎、脊柱后凸、握力、步态障碍、听力损失、白内障、角膜混浊、眼分泌物、视力损失、流涕、年龄相关的脂肪减少和震颤。在一些实施方案中，该衰弱表型是脱发。在一些实施方案中，该衰弱表型是皮炎。在一些实施方案中，该衰弱表型是脊柱后凸。在一些实施方案中，该脊柱后凸由骨质疏松症引起。在一些实施方案中，该脊柱后凸由椎间盘退变引起。在一些实施方案中，该衰弱表型是握力。在一些实施方案中，该衰弱表型是步态障碍。在一些实施方案中，该衰弱表型是听力损失。在一些实施方案中，该衰弱表型是白内障。在一些实施方案中，该衰弱表型是角膜混浊。在一些实施方案中，该衰弱表型是眼分泌物。在一些实施方案中，该衰弱表型是视力损失。在一些实施方案中，该衰弱表型是流涕。在一些实施方案中，该衰弱表型是与年龄有关的脂肪减少。在一些实施方案中，该衰弱表型是震颤。
在一些实施方案中，包含AKG的组合物的施用在有需要的受试者中延缓脱发的发作或延缓其进展。在一些实施方案中，包含小檗碱、AKG和维生素A的组合物的施用在有需要的受试者中延缓脱发的发作或延缓其进展。在一些实施方案中，包含AKG和维生素A的组合物的施用在有需要的受试者中延缓脱发的发作或延缓其进展。在一些实施方案中，包含AKG和维生素D的组合物的施用在有需要的受试者中延缓脱发的发作或延缓其进展。在一些实施方案中，包含AKG和NMN的组合物的施用在有需要的受试者中延缓脱发的发作或延缓其进展。
在一些实施方案中，包含AKG的组合物的施用在有需要的受试者中延缓皮炎的发作或延缓其进展。在一些实施方案中，包含小檗碱、AKG和维生素A的组合物的施用在有需要的受试者中延缓皮炎的发作或延缓其进展。在一些实施方案中，包含AKG和维生素A的组合物的施用在有需要的受试者中延缓皮炎的发作或延缓其进展。在一些实施方案中，包含AKG和维生素D的组合物的施用在有需要的受试者中延缓皮炎的发作或延缓其进展。在一些实施方案中，包含AKG和NMN的组合物的施用在有需要的受试者中延缓皮炎的发作或延缓其进展。
在一些实施方案中，包含AKG的组合物的施用在有需要的受试者中延缓脊柱后凸的发作或延缓其进展。在一些实施方案中，包含小檗碱、AKG和维生素A的组合物的施用在有需要的受试者中延缓脊柱后凸的发作或延缓其进展。在一些实施方案中，包含AKG和维生素A的组合物的施用在有需要的受试者中延缓脊柱后凸的发作或延缓其进展。在一些实施方案中，包含AKG和维生素D的组合物的施用在有需要的受试者中延缓脊柱后凸的发作或延缓其进展。在一些实施方案中，包含AKG和NMN的组合物的施用在有需要的受试者中延缓脊柱后凸的发作或延缓其进展。
在一些实施方案中，包含AKG的组合物的施用在有需要的受试者中延缓震颤的发作或延缓其进展。在一些实施方案中，包含小檗碱、AKG和维生素A的组合物的施用在有需要的受试者中延缓震颤的发作或延缓其进展。在一些实施方案中，包含AKG和维生素A的组合物的施用在有需要的受试者中延缓震颤的发作或延缓其进展。在一些实施方案中，包含AKG和维生素D的组合物的施用在有需要的受试者中延缓震颤的发作或延缓其进展。在一些实施方案中，包含AKG和NMN的组合物的施用在有需要的受试者中延缓震颤的发作或延缓其进展。
在一些实施方案中，包含AKG的组合物的施用在有需要的受试者中延缓脱发的发作或延缓其进展。在一些实施方案中，包含小檗碱、AKG和维生素A的组合物的施用在有需要的受试者中延缓脱发的发作或延缓其进展。在一些实施方案中，包含AKG和维生素A的组合物的施用在有需要的受试者中延缓脱发的发作或延缓其进展。在一些实施方案中，包含AKG和维生素D的组合物的施用在有需要的受试者中延缓脱发的发作或延缓其进展。在一些实施方案中，包含AKG和NMN的组合物的施用在有需要的受试者中延缓脱发的发作或延缓其进展。
在一些实施方案中，包含AKG的组合物的施用在有需要的受试者中延缓毛色损失的发作或延缓其进展。在一些实施方案中，包含小檗碱、AKG和维生素A的组合物的施用在有需要的受试者中延缓毛色损失的发作或延缓其进展。在一些实施方案中，包含AKG和维生素A的组合物的施用在有需要的受试者中延缓毛色损失的发作或延缓其进展。在一些实施方案中，包含AKG和维生素D的组合物的施用在有需要的受试者中延缓毛色损失的发作或延缓其进展。在一些实施方案中，包含AKG和NMN的组合物的施用在有需要的受试者中延缓毛色损失的发作或延缓其进展。
在一些实施方案中，包含AKG的组合物的施用在有需要的受试者中延缓身体状况下降的发作或延缓其进展。在一些实施方案中，包含小檗碱、AKG和维生素A的组合物的施用在有需要的受试者中延缓身体状况下降的发作或延缓其进展。在一些实施方案中，包含AKG和维生素A的组合物的施用在有需要的受试者中延缓身体状况下降的发作或延缓其进展。在一些实施方案中，包含AKG和维生素D的组合物的施用在有需要的受试者中延缓身体状况下降的发作或延缓其进展。在一些实施方案中，包含AKG和NMN的组合物的施用在有需要的受试者中延缓身体状况下降的发作或延缓其进展。
在一些实施方案中，包含AKG的组合物的施用在有需要的受试者中延缓立毛的发作或延缓其进展。在一些实施方案中，包含小檗碱、AKG和维生素A的组合物的施用在有需要的受试者中延缓立毛的发作或延缓其进展。在一些实施方案中，包含AKG和维生素A的组合物的施用在有需要的受试者中延缓立毛的发作或延缓其进展。在一些实施方案中，包含AKG和维生素D的组合物的施用在有需要的受试者中延缓立毛的发作或延缓其进展。在一些实施方案中，包含AKG和NMN的组合物的施用在有需要的受试者中延缓立毛的发作或延缓其进展。
在一些实施方案中，在将组合物施用于受试者后，衰弱表型的进展被延迟至少1个月。在一些实施方案中，在将组合物施用于受试者后，衰弱表型的进展被延迟至少2个月。在一些实施方案中，在将组合物施用于受试者后，衰弱表型的进展被延迟至少3个月。在一些实施方案中，在将组合物施用于受试者后，衰弱表型的进展被延迟至少4个月。在一些实施方案中，在将组合物施用于受试者后，衰弱表型的进展被延迟至少5个月。在一些实施方案中，在将组合物施用于受试者后，衰弱表型的进展被延迟至少6个月。在一些实施方案中，在将组合物施用于受试者后，衰弱表型的进展被延迟至少7个月。在一些实施方案中，在将组合物施用于受试者后，衰弱表型的进展被延迟至少8个月。在一些实施方案中，在将组合物施用于受试者后，衰弱表型的进展被延迟至少9个月。在一些实施方案中，在将组合物施用于受试者后，衰弱表型的进展被延迟至少10个月。在一些实施方案中，在将组合物施用于受试者后，衰弱表型的进展被延迟至少11个月。在一些实施方案中，在将组合物施用于受试者后，衰弱表型的进展被延迟至少12个月。在一些实施方案中，在将组合物施用于受试者后，衰弱表型的进展被延迟至少18个月。在一些实施方案中，在将组合物施用于受试者后，衰弱表型的进展被延迟至少24个月。在一些实施方案中，在将组合物施用于受试者后，衰弱表型的进展被延迟至少30个月。在一些实施方案中，在将组合物施用于受试者后，衰弱表型的进展被延迟至少36个月。在其它实施方案中，对衰弱的治疗包括逆转一种或多种上述衰弱表型。
在一些实施方案中，相对于衰弱表型的处理前值，所述组合物降低了衰弱表型。在一些实施方案中，相对于处理前值，衰弱表型降低了至少5％、10％、15％、20％、25％、33％、40％、45％、50％、66％、75％或100％。
在一些实施方案中，所述组合物的施用减慢了非人类或人类衰老的进展速度或逆转了其生物标志物的改变。目前正在开发用于测量衰老的生物标志物策略，并且其可用来测试衰老干预的影响。最突出的是表观遗传时钟，它可能测量人类(参见，例如Chen等人Aging,8:1844-1865(2016),PMID 27690265)、狗(参见，例如，Thompson等人Aging9:1055-1068(2017),PMID 28373601)和小鼠(参见，例如，Petkovich等人Cell Metab 25:954-960(2017),PMID 28380383)细胞的生物学年龄。其它生物标志物策略包括但不限于炎性细胞因子水平、特定细胞群体中的p16INK4A蛋白质水平、端粒长度和特定代谢物水平。在一些实施方案中，所述组合物调节DNA甲基化的生物标志物。
在一些实施方案中，所述受试者为哺乳动物。在一些实施方案中，该哺乳动物是人。在一些实施方案中，该哺乳动物是狗。在一些实施方案中，该哺乳动物是家畜。在一些实施方案中，该家畜选自牛、绵羊、山羊、猪、家禽和马科动物。
在一些实施方案中，所述组合物被配制成口服给药形式。在进一步的实施方案中，该口服给药形式包括片剂、粉剂、悬浮剂、浆液、乳剂、胶囊、颗粒、丸剂、凝胶、溶液或糖浆。在一些情况下，该口服给药形式是持续释放剂型。在一些情况下，该口服给药形式被配制成动物饲料。在一些情况下，该口服给药形式是凝胶。在一些实施方案中，所述组合物被配制成注射给药形式。在进一步的实施方案中，该注射给药形式包括液体、悬浮液或溶液。在一些情况下，该注射给药形式是持续释放剂型。在一些实施方案中，所述组合物被配制成局部给药形式。在进一步的实施方案中，该局部给药形式是乳膏、泡沫、凝胶、洗剂、软膏或浆液。在一些实施方案中，所述组合物被配制成护发产品。在进一步的实施方案中，该护发产品是洗发剂、护发素、发胶或保湿剂。
在一些实施方案中，所述组合物进一步包含药学上可接受的赋形剂。在进一步的实施方案中，该药学上可接受的赋形剂包括抗粘剂、粘合剂、包衣剂、着色剂、崩解剂、调味剂、助流剂、润滑剂、防腐剂、吸附剂或媒介物。在一些情况下，所述组合物进一步包含水飞蓟素。
在一些实施方案中，所述组合物施用特定的时间段。在一些实施方案中，所述组合物施用长期治疗期，其持续延长的一段时间，包括受试者生命的整个持续时间，以便改善或以其它方式控制或限制受试者疾病或状况的症状。在治疗期内，该组合物按特定时间表施用。在进一步的实施方案中，该组合物每天施用一次、两次、三次或四次。在一些实施方案中，该组合物每天施用一次。在一些实施方案中，该组合物每天施用两次。在一些实施方案中，该组合物在早晨和晚上施用。在一些实施方案中，该组合物每周施用一次、两次、三次或四次。在一些实施方案中，该组合物每周施用一次。在一些实施方案中，该组合物每月施用一次、两次、三次或四次。在一些实施方案中，该组合物每月施用一次。在一些实施方案中，该组合物每一年施用至少三个月。在一些实施方案中，该组合物每六个月施用一个月。
老化表型
在某些方面，本公开提供了使用本文公开的活性剂或其组合物逆转年龄相关表型的治疗方法。在一些方面，该组合物包含两种或更多种选自下组的活性剂：α-酮戊二酸、小檗碱、维生素A、维生素D和烟酰胺单核苷酸(NMN)。在某些方面，该组合物包含小檗碱、α-酮戊二酸(AKG)和维生素A。在某些方面，该组合物包含小檗碱、α-酮戊二酸(AKG)和视黄酸(RA)。在某些方面，该组合物包含小檗碱、α-酮戊二酸(AKG)和棕榈酸视黄酯(RP)。在某些方面，该组合物包含AKG和维生素A。在某些方面，该组合物包含AKG和视黄酸(RA)。在某些方面，该组合物包含AKG和棕榈酸视黄酯(RP)。在某些方面，该组合物包含AKG和维生素D。在某些方面，该组合物包含AKG和维生素D3。在某些方面，该组合物包含AKG和烟酰胺单核苷酸(NMN)。在一些情况下，该组合物中的AKG是AKG的盐。在一些情况下，该组合物中提供的AKG是AKG的钙盐(Ca-AKG)。在一些实施方案中，所述两种或更多种化合物包含α-酮戊二酸和小檗碱。在其它实施方案中，所述两种或更多种化合物包含小檗碱和维生素A。在一些方面，本公开进一步提供了包含选自α-酮戊二酸、小檗碱、维生素A和维生素D的活性剂的组合物。在某些方面，该化合物是AKG。在一些实施方案中，AKG以盐的形式提供。在一些实施方案中，AKG以钙盐(Ca-AKG)的形式提供。
在某些方面，本公开提供了在有需要的受试者中逆转年龄相关表型的方法，其包括向该受试者施用包含α-酮戊二酸钙盐(Ca-AKG)的组合物。在另一方面，本公开提供了在有需要的受试者中逆转年龄相关表型的方法，其包括向该受试者施用基本上由α-酮戊二酸钙盐(Ca-AKG)组成的组合物。在一些实施方案中，α-酮戊二酸钙可以是水合α-酮戊二酸钙。在一些实施方案中，α-酮戊二酸钙可以是一水合α-酮戊二酸钙。在一些实施方案中，α-酮戊二酸钙可以是半水合α-酮戊二酸钙。在一些实施方案中，α-酮戊二酸钙可以是无水α-酮戊二酸钙。
在一些实施方案中，Ca-AKG以至少350mg且不大于2000mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以约350mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以约400mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以约450mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以约500mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以约550mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以约600mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以约650mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以约700mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以约800mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以约900mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以约1000mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以约1100mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以约1200mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以约1300mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以约1400mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以约1500mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以约1600mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以约1700mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以约1800mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以约1900mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以约350mg至约1900mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以约350mg至约1800mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以约350mg至约1700mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以约350mg至约1600mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以约350mg至约1500mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以约350mg至约1400mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以约350mg至约1300mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以约350mg至约1200mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以约350mg至约1100mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以约350mg至约1000mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以约350mg至约900mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以约350mg至约800mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以约350mg至约700mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以约350mg至约650mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以约350mg至约600mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以约350mg至约550mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以约350mg至约500mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以约350mg至约450mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以约350mg至约400mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以至少约350mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以至少约400mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以至少约450mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以至少约500mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以至少约550mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以至少约600mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以至少约650mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以至少约700mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以至少约750mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以至少约800mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以至少约900mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以至少约1000mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以至少约1100mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以至少约1200mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以至少约1300mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以至少约1400mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以至少约1500mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以至少约1600mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以至少约1700mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以至少约1800mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以至少约1900mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以至少约2000mg的剂量施用。
在一些实施方案中，水合Ca-AKG以至少350mg且不大于2000mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以约350mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以约400mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以约450mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以约500mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以约550mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以约600mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以约650mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以约700mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以约800mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以约900mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以约1000mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以约1100mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以约1200mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以约1300mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以约1400mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以约1500mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以约1600mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以约1700mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以约1800mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以约1900mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以约350mg至约1900mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以约350mg至约1800mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以约350mg至约1700mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以约350mg至约1600mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以约350mg至约1500mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以约350mg至约1400mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以约350mg至约1300mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以约350mg至约1200mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以约350mg至约1100mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以约350mg至约1000mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以约350mg至约900mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以约350mg至约800mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以约350mg至约700mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以约350mg至约650mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以约350mg至约600mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以约350mg至约550mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以约350mg至约500mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以约350mg至约450mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以约350mg至约400mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以至少约350mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以至少约400mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以至少约450mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以至少约500mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以至少约550mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以至少约600mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以至少约650mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以至少约700mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以至少约750mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以至少约800mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以至少约900mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以至少约1000mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以至少约1100mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以至少约1200mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以至少约1300mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以至少约1400mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以至少约1500mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以至少约1600mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以至少约1700mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以至少约1800mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以至少约1900mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以至少约2000mg的剂量施用。
在一些实施方案中，一水合Ca-AKG以至少350mg且不大于2000mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以约350mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以约400mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以约450mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以约500mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以约550mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以约600mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以约650mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以约700mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以约800mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以约900mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以约1000mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以约1100mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以约1200mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以约1300mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以约1400mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以约1500mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以约1600mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以约1700mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以约1800mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以约1900mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以约350mg至约1900mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以约350mg至约1800mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以约350mg至约1700mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以约350mg至约1600mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以约350mg至约1500mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以约350mg至约1400mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以约350mg至约1300mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以约350mg至约1200mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以约350mg至约1100mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以约350mg至约1000mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以约350mg至约900mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以约350mg至约800mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以约350mg至约700mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以约350mg至约650mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以约350mg至约600mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以约350mg至约550mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以约350mg至约500mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以约350mg至约450mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以约350mg至约400mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以至少约350mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以至少约400mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以至少约450mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以至少约500mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以至少约550mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以至少约600mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以至少约650mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以至少约700mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以至少约750mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以至少约800mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以至少约900mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以至少约1000mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以至少约1100mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以至少约1200mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以至少约1300mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以至少约1400mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以至少约1500mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以至少约1600mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以至少约1700mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以至少约1800mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以至少约1900mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以至少约2000mg的剂量施用。
在一些实施方案中，半水合Ca-AKG以至少350mg且不大于2000mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以约350mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以约400mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以约450mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以约500mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以约550mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以约600mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以约650mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以约700mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以约800mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以约900mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以约1000mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以约1100mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以约1200mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以约1300mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以约1400mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以约1500mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以约1600mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以约1700mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以约1800mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以约1900mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以约350mg至约1900mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以约350mg至约1800mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以约350mg至约1700mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以约350mg至约1600mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以约350mg至约1500mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以约350mg至约1400mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以约350mg至约1300mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以约350mg至约1200mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以约350mg至约1100mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以约350mg至约1000mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以约350mg至约900mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以约350mg至约800mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以约350mg至约700mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以约350mg至约650mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以约350mg至约600mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以约350mg至约550mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以约350mg至约500mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以约350mg至约450mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以约350mg至约400mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以至少约350mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以至少约400mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以至少约450mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以至少约500mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以至少约550mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以至少约600mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以至少约650mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以至少约700mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以至少约750mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以至少约800mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以至少约900mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以至少约1000mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以至少约1100mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以至少约1200mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以至少约1300mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以至少约1400mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以至少约1500mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以至少约1600mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以至少约1700mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以至少约1800mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以至少约1900mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以至少约2000mg的剂量施用。
在一些实施方案中，无水Ca-AKG以至少350mg且不大于2000mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以约350mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以约400mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以约450mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以约500mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以约550mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以约600mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以约650mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以约700mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以约800mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以约900mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以约1000mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以约1100mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以约1200mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以约1300mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以约1400mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以约1500mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以约1600mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以约1700mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以约1800mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以约1900mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以约350mg至约1900mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以约350mg至约1800mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以约350mg至约1700mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以约350mg至约1600mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以约350mg至约1500mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以约350mg至约1400mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以约350mg至约1300mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以约350mg至约1200mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以约350mg至约1100mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以约350mg至约1000mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以约350mg至约900mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以约350mg至约800mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以约350mg至约700mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以约350mg至约650mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以约350mg至约600mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以约350mg至约550mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以约350mg至约500mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以约350mg至约450mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以约350mg至约400mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以至少约350mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以至少约400mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以至少约450mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以至少约500mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以至少约550mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以至少约600mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以至少约650mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以至少约700mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以至少约750mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以至少约800mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以至少约900mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以至少约1000mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以至少约1100mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以至少约1200mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以至少约1300mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以至少约1400mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以至少约1500mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以至少约1600mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以至少约1700mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以至少约1800mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以至少约1900mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以至少约2000mg的剂量施用。
在一些实施方案中，包含AKG的组合物的施用在有需要的受试者中逆转年龄相关表型。在一些实施方案中，包含小檗碱、AKG和维生素A的组合物的施用在有需要的受试者中逆转年龄相关表型。在一些实施方案中，包含AKG和维生素A的组合物的施用在有需要的受试者中逆转年龄相关表型。在一些实施方案中，包含AKG和维生素D的组合物的施用在有需要的受试者中逆转年龄相关表型。在一些实施方案中，包含AKG和NMN的组合物的施用在有需要的受试者中逆转年龄相关表型。
在一些实施方案中，所述年龄相关表型选自干细胞产生减少、细胞衰老增加、炎症增加、胆固醇升高、A1C水平升高、活动性降低、高密度脂蛋白升高、血压升高、白发、脱发、毛发再生、腹部肥胖增加、左心室舒张功能降低、白介素-6升高、认知损害和DNA甲基化的调节。在一些情况下，该年龄相关表型是干细胞产生减少。在一些情况下，该年龄相关表型是细胞衰老增加。在一些情况下，该年龄相关表型是炎症增加。在一些情况下，该年龄相关表型是胆固醇升高。在一些情况下，该年龄相关表型是A1C水平升高。在一些情况下，该年龄相关表型是活动性降低。在一些情况下，该年龄相关表型是高密度脂蛋白升高。在一些情况下，该年龄相关表型是血压升高。在一些情况下，该年龄相关表型是白发。在一些情况下，该年龄相关表型是脱发。在一些情况下，该年龄相关表型是腹部肥胖增加。在一些情况下，该年龄相关表型是左心室舒张功能降低。在一些情况下，该年龄相关表型是白介素-6升高。在一些情况下，该年龄相关表型是认知损害。在一些情况下，该年龄相关表型是DNA甲基化的调节。
在一些实施方案中，包含AKG的组合物的施用在有需要的受试者中延迟或逆转细胞衰老。在一些实施方案中，包含小檗碱、AKG和维生素A的组合物的施用在有需要的受试者中延迟或逆转细胞衰老。在一些实施方案中，包含AKG和维生素A的组合物的施用在有需要的受试者中延迟或逆转细胞衰老。在一些实施方案中，包含AKG和维生素D的组合物的施用在有需要的受试者中延迟或逆转细胞衰老。在一些实施方案中，包含AKG和NMN的组合物的施用在有需要的受试者中延迟或逆转细胞衰老。
在一些实施方案中，包含AKG的组合物的施用在有需要的受试者中延迟或逆转白发。在一些实施方案中，包含小檗碱、AKG和维生素A的组合物的施用在有需要的受试者中延迟或逆转白发。在一些实施方案中，包含AKG和维生素A的组合物的施用在有需要的受试者中延迟或逆转白发。在一些实施方案中，包含AKG和维生素D的组合物的施用在有需要的受试者中延迟或逆转白发。在一些实施方案中，包含AKG和NMN的组合物的施用在有需要的受试者中延迟或逆转白发。
在一些实施方案中，包含AKG的组合物的施用在有需要的受试者中延迟或逆转脱发。在一些实施方案中，包含小檗碱、AKG和维生素A的组合物的施用在有需要的受试者中延迟或逆转脱发。在一些实施方案中，包含AKG和维生素A的组合物的施用在有需要的受试者中延迟或逆转脱发。在一些实施方案中，包含AKG和维生素D的组合物的施用在有需要的受试者中延迟或逆转脱发。在一些实施方案中，包含AKG和NMN的组合物的施用在有需要的受试者中延迟或逆转脱发。
在一些实施方案中，包含AKG的组合物的施用在有需要的受试者中促进毛发再生。在一些实施方案中，包含小檗碱、AKG和维生素A的组合物的施用在有需要的受试者中促进毛发再生。在一些实施方案中，包含AKG和维生素A的组合物的施用在有需要的受试者中促进毛发再生。在一些实施方案中，包含AKG和维生素D的组合物的施用在有需要的受试者中促进毛发再生。在一些实施方案中，包含AKG和NMN的组合物的施用在有需要的受试者中促进毛发再生。
在一些实施方案中，相对于年龄相关表型的处理前值，所述组合物降低了年龄相关表型。在一些实施方案中，相对于处理前值，年龄相关表型降低了至少5％、10％、15％、20％、25％、33％、40％、45％、50％、66％、75％或100％。
在一些实施方案中，所述组合物的施用减慢了非人类或人类衰老的进展速度或逆转了其生物标志物的改变。目前正在开发用于测量衰老的生物标志物策略，并且其可用来测试衰老干预的影响。最突出的是表观遗传时钟，它可能测量人类(参见，例如Chen等人Aging,8:1844-1865(2016),PMID 27690265)、狗(参见，例如，Thompson等人Aging9:1055-1068(2017),PMID 28373601)和小鼠(参见，例如，Petkovich等人Cell Metab 25:954-960(2017),PMID 28380383)细胞的生物学年龄。其它生物标志物策略包括但不限于炎性细胞因子水平、特定细胞群体中的p16INK4A蛋白质水平、端粒长度和特定代谢物水平。在一些实施方案中，所述组合物调节DNA甲基化的生物标志物。
在一些实施方案中，所述受试者为哺乳动物。在一些实施方案中，该哺乳动物是人。在一些实施方案中，该哺乳动物是狗。在一些实施方案中，该哺乳动物是家畜。在一些实施方案中，该家畜选自牛、绵羊、山羊、猪、家禽和马科动物。
在一些实施方案中，所述组合物被配制成口服给药形式。在进一步的实施方案中，该口服给药形式包括片剂、粉剂、悬浮剂、浆液、乳剂、胶囊、颗粒、丸剂、凝胶、溶液或糖浆。在一些情况下，该口服给药形式是持续释放剂型。在一些情况下，该口服给药形式被配制成动物饲料。在一些情况下，该口服给药形式是凝胶。在一些实施方案中，所述组合物被配制成注射给药形式。在进一步的实施方案中，该注射给药形式包括液体、悬浮液或溶液。在一些情况下，该注射给药形式是持续释放剂型。在一些实施方案中，所述组合物被配制成局部给药形式。在进一步的实施方案中，该局部给药形式是乳膏、泡沫、凝胶、洗剂、软膏或浆液。在一些实施方案中，所述组合物被配制成护发产品。在进一步的实施方案中，该护发产品是洗发剂、护发素、发胶或保湿剂。
在一些实施方案中，所述组合物进一步包含药学上可接受的赋形剂。在进一步的实施方案中，该药学上可接受的赋形剂包括抗粘剂、粘合剂、包衣剂、着色剂、崩解剂、调味剂、助流剂、润滑剂、防腐剂、吸附剂或媒介物。在一些情况下，所述组合物进一步包含水飞蓟素。
在一些实施方案中，所述组合物施用特定的时间段。在一些实施方案中，所述组合物施用长期治疗期，其持续延长的一段时间，包括受试者生命的整个持续时间，以便改善或以其它方式控制或限制受试者疾病或状况的症状。在治疗期内，该组合物按特定时间表施用。在进一步的实施方案中，该组合物每天施用一次、两次、三次或四次。在一些实施方案中，该组合物每天施用一次。在一些实施方案中，该组合物每天施用两次。在一些实施方案中，该组合物在早晨和晚上施用。在一些实施方案中，该组合物每周施用一次、两次、三次或四次。在一些实施方案中，该组合物每周施用一次。在一些实施方案中，该组合物每月施用一次、两次、三次或四次。在一些实施方案中，该组合物每月施用一次。在一些实施方案中，该组合物每一年施用至少三个月。在一些实施方案中，该组合物每六个月施用一个月。
健康期
在一个方面，本公开提供了使用本文公开的活性剂或其组合物延长健康期的治疗方法。健康期是指个体满足一项或多项选定的健康测量指标的时间段。健康期的延长是指与对照群体的健康期限相比，根据此类测量指标，健康期限的延长。在人群中进行评价以评估健康期的选定健康测量指标的示例包括一种或多种年龄相关表型，如能量学/代谢(例如胰岛素升高、胰岛素抵抗、空腹血糖+GTT升高、Hb A1c升高、脂连蛋白、DEXA/腹部脂肪升高、IGF-I升高、T3降低、低密度脂蛋白升高、高密度脂蛋白降低、甘油三酸酯升高)、骨骼肌肉功能(例如，握力降低、移动能力降低)、心肺功能(例如，VO2max降低、血压升高、脉搏波速度降低、内中膜厚度、左心室舒张功能降低、左心室舒张压增加)、炎症和免疫功能(例如，淋巴细胞数减少、淋巴/髓系比下降、CRP升高、IL-6升高、TNF-α升高)、感觉功能(例如，视敏度下降、神经传导速度下降)、认知(例如，在诸如MMSE/AMTS/GPAC的认知功能测试中评分降低、通过fMRI确定的活动受损)、细胞衰老(例如白发)和病理学(例如，肾脏、心脏、肺、乳腺或前列腺组织评价，以评价与年龄相关的组织肥大或发育不良)。
用于评估寿命延长或健康期干预的非人类动物的实例包括秀丽隐杆线虫、黑腹果蝇和小鼠。例如，Bauer等人Proc Natl Acad Sci U S A.101:12980-5(2004)和Selman等人FASEB J 22:807-18(2008)发现了使用黑腹果蝇或小鼠评价寿命或健康期干预。
在一些实施方案中，本公开提供了使用本文公开的组合物延长健康期的方法。在一些方面，该组合物包含两种或更多种选自下组的活性剂：α-酮戊二酸、小檗碱、维生素A、维生素D和烟酰胺单核苷酸(NMN)。在某些方面，该组合物包含小檗碱、α-酮戊二酸(AKG)和维生素A。在某些方面，该组合物包含小檗碱、α-酮戊二酸(AKG)和视黄酸(RA)。在某些方面，该组合物包含小檗碱、α-酮戊二酸(AKG)和棕榈酸视黄酯(RP)。在某些方面，该组合物包含AKG和维生素A。在某些方面，该组合物包含AKG和视黄酸(RA)。在某些方面，该组合物包含AKG和棕榈酸视黄酯(RP)。在某些方面，该组合物包含AKG和维生素D。在某些方面，该组合物包含AKG和维生素D3。在某些方面，该组合物包含AKG和烟酰胺单核苷酸(NMN)。在一些情况下，该组合物中的AKG是AKG的盐。在一些情况下，该组合物中提供的AKG是AKG的钙盐(Ca-AKG)。在一些实施方案中，所述两种或更多种化合物包含α-酮戊二酸和小檗碱。在其它实施方案中，所述两种或更多种化合物包含小檗碱和维生素A。在一些方面，本公开进一步提供了包含选自α-酮戊二酸、小檗碱、维生素A和维生素D的活性剂的组合物。在某些方面，该化合物是AKG。在一些实施方案中，AKG以盐的形式提供。在一些实施方案中，AKG以钙盐(Ca-AKG)的形式提供。
在某些方面，本公开提供了在有需要的受试者中延长健康期的方法，其包括向该受试者施用包含α-酮戊二酸钙盐(Ca-AKG)的组合物。在另一方面，本公开提供了在有需要的受试者中延长健康期的方法，其包括向该受试者施用基本上由α-酮戊二酸钙盐(Ca-AKG)组成的组合物。在一些实施方案中，α-酮戊二酸钙可以是水合α-酮戊二酸钙。在一些实施方案中，α-酮戊二酸钙可以是一水合α-酮戊二酸钙。在一些实施方案中，α-酮戊二酸钙可以是半水合α-酮戊二酸钙。在一些实施方案中，α-酮戊二酸钙可以是无水α-酮戊二酸钙。
在一些实施方案中，Ca-AKG以至少350mg且不大于2000mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以约350mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以约400mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以约450mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以约500mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以约550mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以约600mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以约650mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以约700mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以约800mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以约900mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以约1000mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以约1100mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以约1200mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以约1300mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以约1400mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以约1500mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以约1600mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以约1700mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以约1800mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以约1900mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以约350mg至约1900mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以约350mg至约1800mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以约350mg至约1700mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以约350mg至约1600mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以约350mg至约1500mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以约350mg至约1400mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以约350mg至约1300mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以约350mg至约1200mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以约350mg至约1100mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以约350mg至约1000mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以约350mg至约900mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以约350mg至约800mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以约350mg至约700mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以约350mg至约650mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以约350mg至约600mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以约350mg至约550mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以约350mg至约500mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以约350mg至约450mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以约350mg至约400mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以至少约350mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以至少约400mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以至少约450mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以至少约500mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以至少约550mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以至少约600mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以至少约650mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以至少约700mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以至少约750mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以至少约800mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以至少约900mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以至少约1000mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以至少约1100mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以至少约1200mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以至少约1300mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以至少约1400mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以至少约1500mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以至少约1600mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以至少约1700mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以至少约1800mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以至少约1900mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以至少约2000mg的剂量施用。
在一些实施方案中，水合Ca-AKG以至少350mg且不大于2000mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以约350mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以约400mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以约450mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以约500mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以约550mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以约600mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以约650mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以约700mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以约800mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以约900mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以约1000mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以约1100mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以约1200mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以约1300mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以约1400mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以约1500mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以约1600mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以约1700mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以约1800mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以约1900mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以约350mg至约1900mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以约350mg至约1800mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以约350mg至约1700mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以约350mg至约1600mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以约350mg至约1500mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以约350mg至约1400mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以约350mg至约1300mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以约350mg至约1200mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以约350mg至约1100mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以约350mg至约1000mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以约350mg至约900mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以约350mg至约800mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以约350mg至约700mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以约350mg至约650mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以约350mg至约600mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以约350mg至约550mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以约350mg至约500mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以约350mg至约450mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以约350mg至约400mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以至少约350mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以至少约400mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以至少约450mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以至少约500mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以至少约550mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以至少约600mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以至少约650mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以至少约700mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以至少约750mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以至少约800mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以至少约900mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以至少约1000mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以至少约1100mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以至少约1200mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以至少约1300mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以至少约1400mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以至少约1500mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以至少约1600mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以至少约1700mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以至少约1800mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以至少约1900mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以至少约2000mg的剂量施用。
在一些实施方案中，一水合Ca-AKG以至少350mg且不大于2000mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以约350mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以约400mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以约450mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以约500mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以约550mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以约600mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以约650mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以约700mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以约800mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以约900mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以约1000mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以约1100mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以约1200mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以约1300mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以约1400mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以约1500mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以约1600mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以约1700mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以约1800mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以约1900mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以约350mg至约1900mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以约350mg至约1800mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以约350mg至约1700mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以约350mg至约1600mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以约350mg至约1500mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以约350mg至约1400mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以约350mg至约1300mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以约350mg至约1200mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以约350mg至约1100mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以约350mg至约1000mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以约350mg至约900mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以约350mg至约800mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以约350mg至约700mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以约350mg至约650mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以约350mg至约600mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以约350mg至约550mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以约350mg至约500mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以约350mg至约450mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以约350mg至约400mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以至少约350mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以至少约400mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以至少约450mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以至少约500mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以至少约550mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以至少约600mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以至少约650mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以至少约700mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以至少约750mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以至少约800mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以至少约900mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以至少约1000mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以至少约1100mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以至少约1200mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以至少约1300mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以至少约1400mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以至少约1500mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以至少约1600mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以至少约1700mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以至少约1800mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以至少约1900mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以至少约2000mg的剂量施用。
在一些实施方案中，半水合Ca-AKG以至少350mg且不大于2000mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以约350mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以约400mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以约450mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以约500mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以约550mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以约600mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以约650mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以约700mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以约800mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以约900mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以约1000mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以约1100mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以约1200mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以约1300mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以约1400mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以约1500mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以约1600mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以约1700mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以约1800mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以约1900mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以约350mg至约1900mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以约350mg至约1800mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以约350mg至约1700mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以约350mg至约1600mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以约350mg至约1500mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以约350mg至约1400mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以约350mg至约1300mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以约350mg至约1200mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以约350mg至约1100mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以约350mg至约1000mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以约350mg至约900mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以约350mg至约800mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以约350mg至约700mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以约350mg至约650mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以约350mg至约600mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以约350mg至约550mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以约350mg至约500mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以约350mg至约450mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以约350mg至约400mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以至少约350mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以至少约400mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以至少约450mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以至少约500mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以至少约550mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以至少约600mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以至少约650mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以至少约700mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以至少约750mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以至少约800mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以至少约900mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以至少约1000mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以至少约1100mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以至少约1200mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以至少约1300mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以至少约1400mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以至少约1500mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以至少约1600mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以至少约1700mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以至少约1800mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以至少约1900mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以至少约2000mg的剂量施用。
在一些实施方案中，无水Ca-AKG以至少350mg且不大于2000mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以约350mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以约400mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以约450mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以约500mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以约550mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以约600mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以约650mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以约700mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以约800mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以约900mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以约1000mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以约1100mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以约1200mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以约1300mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以约1400mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以约1500mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以约1600mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以约1700mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以约1800mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以约1900mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以约350mg至约1900mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以约350mg至约1800mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以约350mg至约1700mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以约350mg至约1600mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以约350mg至约1500mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以约350mg至约1400mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以约350mg至约1300mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以约350mg至约1200mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以约350mg至约1100mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以约350mg至约1000mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以约350mg至约900mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以约350mg至约800mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以约350mg至约700mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以约350mg至约650mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以约350mg至约600mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以约350mg至约550mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以约350mg至约500mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以约350mg至约450mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以约350mg至约400mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以至少约350mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以至少约400mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以至少约450mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以至少约500mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以至少约550mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以至少约600mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以至少约650mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以至少约700mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以至少约750mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以至少约800mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以至少约900mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以至少约1000mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以至少约1100mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以至少约1200mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以至少约1300mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以至少约1400mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以至少约1500mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以至少约1600mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以至少约1700mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以至少约1800mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以至少约1900mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以至少约2000mg的剂量施用。
在一些实施方案中，包含AKG的组合物的施用延长了有需要的受试者的健康期。在一些实施方案中，包含小檗碱、AKG和维生素A的组合物的施用延长了有需要的受试者的健康期。在一些实施方案中，包含AKG和维生素A的组合物的施用延长了有需要的受试者的健康期。在一些实施方案中，包含AKG和维生素D的组合物的施用延长了有需要的受试者的健康期。在一些实施方案中，包含AKG和NMN的组合物的施用延长了有需要的受试者的健康期。
在一些实施方案中，健康期的延长包括一种或多种上述老化表型的延迟。在一些实施方案中，包含AKG的组合物的施用在有需要的受试者中延迟或逆转白发。在一些实施方案中，包含小檗碱、AKG和维生素A的组合物的施用在有需要的受试者中延迟或逆转白发。在一些实施方案中，包含AKG和维生素A的组合物的施用在有需要的受试者中延迟或逆转白发。在一些实施方案中，包含AKG和维生素D的组合物的施用在有需要的受试者中延迟或逆转白发。在一些实施方案中，包含AKG和NMN的组合物的施用在有需要的受试者中延迟或逆转白发。
在进一步的实施方案中，健康期的延长包括在施用活性剂或其组合物后，一种或多种上述老化表型延迟至少1个月、至少2个月、至少3个月、至少4个月、至少5个月、至少6个月、至少7个月、至少8个月、至少9个月、至少10个月、至少11个月、至少12个月。在其它实施方案中，健康期的延长包括一种或多种上述老化表型的逆转。
在一些实施方案中，延长健康期包括一种或多种年龄相关疾病的发作延迟。在进一步的实施方案中，该年龄相关疾病选自骨质疏松症、关节炎、白内障、癌症、肾病、肥胖症、2型糖尿病、神经变性疾病(如帕金森病和阿尔茨海默病)、心脏病、黄斑变性和自身免疫性疾病。在进一步的实施方案中，该年龄相关疾病选自肥胖症、2型糖尿病、黄斑变性和自身免疫性疾病。在一些情况下，该年龄相关疾病是癌症。在一些情况下，该年龄相关疾病是肾病。在一些情况下，该年龄相关疾病是肥胖症。在一些情况下，该年龄相关疾病是2型糖尿病。在一些情况下，该年龄相关疾病是神经变性疾病。在一些情况下，该年龄相关疾病是心脏病。在一些情况下，该年龄相关疾病是黄斑变性。在一些情况下，该年龄相关疾病是自身免疫性疾病。
在一些实施方案中，在将组合物施用于受试者后，年龄相关疾病的发作被延迟至少1个月。在一些实施方案中，在将组合物施用于受试者后，年龄相关疾病的发作被延迟至少2个月。在一些实施方案中，在将组合物施用于受试者后，年龄相关疾病的发作被延迟至少3个月。在一些实施方案中，在将组合物施用于受试者后，年龄相关疾病的发作被延迟至少4个月。在一些实施方案中，在将组合物施用于受试者后，年龄相关疾病的发作被延迟至少5个月。在一些实施方案中，在将组合物施用于受试者后，年龄相关疾病的发作被延迟至少6个月。在一些实施方案中，在将组合物施用于受试者后，年龄相关疾病的发作被延迟至少7个月。在一些实施方案中，在将组合物施用于受试者后，年龄相关疾病的发作被延迟至少8个月。在一些实施方案中，在将组合物施用于受试者后，年龄相关疾病的发作被延迟至少9个月。在一些实施方案中，在将组合物施用于受试者后，年龄相关疾病的发作被延迟至少10个月。在一些实施方案中，在将组合物施用于受试者后，年龄相关疾病的发作被延迟至少11个月。在一些实施方案中，在将组合物施用于受试者后，年龄相关疾病的发作被延迟至少12个月。在一些实施方案中，在将组合物施用于受试者后，年龄相关疾病的发作被延迟至少18个月。在一些实施方案中，在将组合物施用于受试者后，年龄相关疾病的发作被延迟至少24个月。在一些实施方案中，在将组合物施用于受试者后，年龄相关疾病的发作被延迟至少30个月。在一些实施方案中，在将组合物施用于受试者后，年龄相关疾病的发作被延迟至少36个月。在其它实施方案中，健康期的延长包括一种或多种年龄相关疾病的逆转。
在一些实施方案中，所述组合物的施用减慢了非人类或人类衰老的进展速度或逆转了其生物标志物的改变。目前正在开发用于测量衰老的生物标志物策略，并且其可用来测试衰老干预的影响。最突出的是表观遗传时钟，它可能测量人类(参见，例如Chen等人Aging,8:1844-1865(2016),PMID 27690265)、狗(参见，例如，Thompson等人Aging9:1055-1068(2017),PMID 28373601)和小鼠(参见，例如，Petkovich等人Cell Metab 25:954-960(2017),PMID 28380383)细胞的生物学年龄。其它生物标志物策略包括但不限于炎性细胞因子水平、特定细胞群体中的p16INK4A蛋白质水平、端粒长度和特定代谢物水平。在一些实施方案中，所述组合物调节DNA甲基化的生物标志物。
在一些实施方案中，所述受试者为哺乳动物。在一些实施方案中，该哺乳动物是人。在一些实施方案中，该哺乳动物是狗。在一些实施方案中，该哺乳动物是家畜。在一些实施方案中，该家畜选自牛、绵羊、山羊、猪、家禽和马科动物。
在一些实施方案中，所述组合物被配制成口服给药形式。在进一步的实施方案中，该口服给药形式包括片剂、粉剂、悬浮剂、浆液、乳剂、胶囊、颗粒、丸剂、凝胶、溶液或糖浆。在一些情况下，该口服给药形式是持续释放剂型。在一些情况下，该口服给药形式被配制成动物饲料。在一些情况下，该口服给药形式是凝胶。在一些实施方案中，所述组合物被配制成注射给药形式。在进一步的实施方案中，该注射给药形式包括液体、悬浮液或溶液。在一些情况下，该注射给药形式是持续释放剂型。在一些实施方案中，所述组合物被配制成局部给药形式。在进一步的实施方案中，该局部给药形式是乳膏、泡沫、凝胶、洗剂、软膏或浆液。在一些实施方案中，所述组合物被配制成护发产品。在进一步的实施方案中，该护发产品是洗发剂、护发素、发胶或保湿剂。
在一些实施方案中，所述组合物进一步包含药学上可接受的赋形剂。在进一步的实施方案中，该药学上可接受的赋形剂包括抗粘剂、粘合剂、包衣剂、着色剂、崩解剂、调味剂、助流剂、润滑剂、防腐剂、吸附剂或媒介物。在一些情况下，所述组合物进一步包含水飞蓟素。
在一些实施方案中，所述组合物施用特定的时间段。在一些实施方案中，所述组合物施用长期治疗期，其持续延长的一段时间，包括受试者生命的整个持续时间，以便改善或以其它方式控制或限制受试者疾病或状况的症状。在治疗期内，该组合物按特定时间表施用。在进一步的实施方案中，该组合物每天施用一次、两次、三次或四次。在一些实施方案中，该组合物每天施用一次。在一些实施方案中，该组合物每天施用两次。在一些实施方案中，该组合物在早晨和晚上施用。在一些实施方案中，该组合物每周施用一次、两次、三次或四次。在一些实施方案中，该组合物每周施用一次。在一些实施方案中，该组合物每月施用一次、两次、三次或四次。在一些实施方案中，该组合物每月施用一次。在一些实施方案中，该组合物每一年施用至少三个月。在一些实施方案中，该组合物每六个月施用一个月。
病态的压缩
在一个方面，本公开提供了使用本文所述的活性剂或其组合物压缩病态的方法。如果衰老表现和慢性病症状的首次出现年龄比预期寿命增加得更快，就会发生病态的压缩。当病态标志的平均发作年龄比相同年龄的预期寿命增加得更快时，病态标志(例如，第一次心脏病发作、肺气肿引起的第一次呼吸困难、骨关节炎引起的第一次失能、某种程度的首次记忆丧失)与生命终结之间的时间缩短。这不成比例地增加了健康年数，并显著降低了医疗保健的最终阶段成本。
在一个方面，本公开提供了使用本文所述的活性剂或其组合物压缩病态的方法。在一些方面，该组合物包含两种或更多种选自下组的活性剂：α-酮戊二酸、小檗碱、维生素A、维生素D和烟酰胺单核苷酸(NMN)。在某些方面，该组合物包含小檗碱、α-酮戊二酸(AKG)和维生素A。在某些方面，该组合物包含小檗碱、α-酮戊二酸(AKG)和视黄酸(RA)。在某些方面，该组合物包含小檗碱、α-酮戊二酸(AKG)和棕榈酸视黄酯(RP)。在某些方面，该组合物包含AKG和维生素A。在某些方面，该组合物包含AKG和视黄酸(RA)。在某些方面，该组合物包含AKG和棕榈酸视黄酯(RP)。在某些方面，该组合物包含AKG和维生素D。在某些方面，该组合物包含AKG和维生素D3。在某些方面，该组合物包含AKG和烟酰胺单核苷酸(NMN)。在一些情况下，该组合物中的AKG是AKG的盐。在一些情况下，该组合物中提供的AKG是AKG的钙盐(Ca-AKG)。在一些实施方案中，所述两种或更多种化合物包含α-酮戊二酸和小檗碱。在其它实施方案中，所述两种或更多种化合物包含小檗碱和维生素A。在一些方面，本公开进一步提供了包含选自α-酮戊二酸、小檗碱、维生素A和维生素D的活性剂的组合物。在某些方面，该化合物是AKG。在一些实施方案中，AKG以盐的形式提供。在一些实施方案中，AKG以钙盐(Ca-AKG)的形式提供。
在某些方面，本公开提供了在有需要的受试者中压缩病态的方法，其包括向该受试者施用包含α-酮戊二酸钙盐(Ca-AKG)的组合物。在另一方面，本公开提供了在有需要的受试者中压缩病态的方法，其包括向该受试者施用基本上由α-酮戊二酸钙盐(Ca-AKG)组成的组合物。在一些实施方案中，α-酮戊二酸钙可以是水合α-酮戊二酸钙。在一些实施方案中，α-酮戊二酸钙可以是一水合α-酮戊二酸钙。在一些实施方案中，α-酮戊二酸钙可以是半水合α-酮戊二酸钙。在一些实施方案中，α-酮戊二酸钙可以是无水α-酮戊二酸钙。
在一些实施方案中，Ca-AKG以至少350mg且不大于2000mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以约350mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以约400mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以约450mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以约500mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以约550mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以约600mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以约650mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以约700mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以约800mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以约900mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以约1000mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以约1100mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以约1200mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以约1300mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以约1400mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以约1500mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以约1600mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以约1700mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以约1800mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以约1900mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以约350mg至约1900mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以约350mg至约1800mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以约350mg至约1700mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以约350mg至约1600mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以约350mg至约1500mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以约350mg至约1400mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以约350mg至约1300mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以约350mg至约1200mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以约350mg至约1100mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以约350mg至约1000mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以约350mg至约900mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以约350mg至约800mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以约350mg至约700mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以约350mg至约650mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以约350mg至约600mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以约350mg至约550mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以约350mg至约500mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以约350mg至约450mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以约350mg至约400mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以至少约350mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以至少约400mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以至少约450mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以至少约500mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以至少约550mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以至少约600mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以至少约650mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以至少约700mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以至少约750mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以至少约800mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以至少约900mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以至少约1000mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以至少约1100mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以至少约1200mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以至少约1300mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以至少约1400mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以至少约1500mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以至少约1600mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以至少约1700mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以至少约1800mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以至少约1900mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以至少约2000mg的剂量施用。
在一些实施方案中，水合Ca-AKG以至少350mg且不大于2000mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以约350mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以约400mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以约450mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以约500mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以约550mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以约600mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以约650mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以约700mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以约800mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以约900mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以约1000mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以约1100mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以约1200mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以约1300mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以约1400mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以约1500mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以约1600mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以约1700mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以约1800mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以约1900mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以约350mg至约1900mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以约350mg至约1800mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以约350mg至约1700mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以约350mg至约1600mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以约350mg至约1500mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以约350mg至约1400mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以约350mg至约1300mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以约350mg至约1200mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以约350mg至约1100mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以约350mg至约1000mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以约350mg至约900mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以约350mg至约800mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以约350mg至约700mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以约350mg至约650mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以约350mg至约600mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以约350mg至约550mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以约350mg至约500mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以约350mg至约450mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以约350mg至约400mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以至少约350mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以至少约400mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以至少约450mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以至少约500mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以至少约550mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以至少约600mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以至少约650mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以至少约700mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以至少约750mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以至少约800mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以至少约900mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以至少约1000mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以至少约1100mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以至少约1200mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以至少约1300mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以至少约1400mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以至少约1500mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以至少约1600mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以至少约1700mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以至少约1800mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以至少约1900mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以至少约2000mg的剂量施用。
在一些实施方案中，一水合Ca-AKG以至少350mg且不大于2000mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以约350mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以约400mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以约450mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以约500mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以约550mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以约600mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以约650mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以约700mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以约800mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以约900mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以约1000mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以约1100mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以约1200mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以约1300mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以约1400mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以约1500mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以约1600mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以约1700mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以约1800mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以约1900mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以约350mg至约1900mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以约350mg至约1800mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以约350mg至约1700mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以约350mg至约1600mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以约350mg至约1500mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以约350mg至约1400mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以约350mg至约1300mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以约350mg至约1200mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以约350mg至约1100mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以约350mg至约1000mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以约350mg至约900mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以约350mg至约800mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以约350mg至约700mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以约350mg至约650mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以约350mg至约600mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以约350mg至约550mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以约350mg至约500mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以约350mg至约450mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以约350mg至约400mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以至少约350mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以至少约400mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以至少约450mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以至少约500mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以至少约550mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以至少约600mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以至少约650mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以至少约700mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以至少约750mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以至少约800mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以至少约900mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以至少约1000mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以至少约1100mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以至少约1200mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以至少约1300mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以至少约1400mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以至少约1500mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以至少约1600mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以至少约1700mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以至少约1800mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以至少约1900mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以至少约2000mg的剂量施用。
在一些实施方案中，半水合Ca-AKG以至少350mg且不大于2000mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以约350mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以约400mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以约450mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以约500mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以约550mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以约600mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以约650mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以约700mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以约800mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以约900mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以约1000mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以约1100mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以约1200mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以约1300mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以约1400mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以约1500mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以约1600mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以约1700mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以约1800mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以约1900mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以约350mg至约1900mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以约350mg至约1800mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以约350mg至约1700mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以约350mg至约1600mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以约350mg至约1500mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以约350mg至约1400mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以约350mg至约1300mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以约350mg至约1200mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以约350mg至约1100mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以约350mg至约1000mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以约350mg至约900mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以约350mg至约800mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以约350mg至约700mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以约350mg至约650mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以约350mg至约600mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以约350mg至约550mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以约350mg至约500mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以约350mg至约450mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以约350mg至约400mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以至少约350mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以至少约400mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以至少约450mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以至少约500mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以至少约550mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以至少约600mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以至少约650mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以至少约700mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以至少约750mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以至少约800mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以至少约900mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以至少约1000mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以至少约1100mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以至少约1200mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以至少约1300mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以至少约1400mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以至少约1500mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以至少约1600mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以至少约1700mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以至少约1800mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以至少约1900mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以至少约2000mg的剂量施用。
在一些实施方案中，无水Ca-AKG以至少350mg且不大于2000mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以约350mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以约400mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以约450mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以约500mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以约550mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以约600mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以约650mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以约700mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以约800mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以约900mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以约1000mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以约1100mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以约1200mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以约1300mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以约1400mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以约1500mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以约1600mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以约1700mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以约1800mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以约1900mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以约350mg至约1900mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以约350mg至约1800mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以约350mg至约1700mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以约350mg至约1600mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以约350mg至约1500mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以约350mg至约1400mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以约350mg至约1300mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以约350mg至约1200mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以约350mg至约1100mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以约350mg至约1000mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以约350mg至约900mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以约350mg至约800mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以约350mg至约700mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以约350mg至约650mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以约350mg至约600mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以约350mg至约550mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以约350mg至约500mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以约350mg至约450mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以约350mg至约400mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以至少约350mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以至少约400mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以至少约450mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以至少约500mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以至少约550mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以至少约600mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以至少约650mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以至少约700mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以至少约750mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以至少约800mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以至少约900mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以至少约1000mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以至少约1100mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以至少约1200mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以至少约1300mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以至少约1400mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以至少约1500mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以至少约1600mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以至少约1700mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以至少约1800mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以至少约1900mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以至少约2000mg的剂量施用。
在一些实施方案中，包含AKG的组合物的施用在有需要的受试者中压缩病态。在一些实施方案中，包含小檗碱、AKG和维生素A的组合物的施用在有需要的受试者中压缩病态。在一些实施方案中，包含AKG和维生素A的组合物的施用在有需要的受试者中压缩病态。在一些实施方案中，包含AKG和维生素D的组合物的施用在有需要的受试者中压缩病态。在一些实施方案中，包含AKG和NMN的组合物的施用在有需要的受试者中压缩病态。
在一些实施方案中，压缩病态包括受试者在死亡前罹患病态的时间缩短。在进一步的实施方案中，该病态是选自癌症、肾病、肥胖症、2型糖尿病、神经变性疾病、心脏病、黄斑变性和自身免疫性疾病的年龄相关疾病。在进一步的实施方案中，该病态是选自肥胖症、2型糖尿病、黄斑变性和自身免疫性疾病的年龄相关疾病。在一些情况下，该年龄相关疾病是癌症。在一些情况下，该年龄相关疾病是肾病。在一些情况下，该年龄相关疾病是肥胖症。在一些情况下，该年龄相关疾病是2型糖尿病。在一些情况下，该年龄相关疾病是神经变性疾病。在一些情况下，该年龄相关疾病是心脏病。在一些情况下，该年龄相关疾病是黄斑变性。在一些情况下，该年龄相关疾病是自身免疫性疾病。
在一些实施方案中，在将组合物施用于受试者后，受试者在死亡前罹患病态的时间缩短至少1个月。在一些实施方案中，在将组合物施用于受试者后，受试者在死亡前罹患病态的时间缩短至少2个月。在一些实施方案中，在将组合物施用于受试者后，受试者在死亡前罹患病态的时间缩短至少3个月。在一些实施方案中，在将组合物施用于受试者后，受试者在死亡前罹患病态的时间缩短至少4个月。在一些实施方案中，在将组合物施用于受试者后，受试者在死亡前罹患病态的时间缩短至少5个月。在一些实施方案中，在将组合物施用于受试者后，受试者在死亡前罹患病态的时间缩短至少6个月。在一些实施方案中，在将组合物施用于受试者后，受试者在死亡前罹患病态的时间缩短至少7个月。在一些实施方案中，在将组合物施用于受试者后，受试者在死亡前罹患病态的时间缩短至少8个月。在一些实施方案中，在将组合物施用于受试者后，受试者在死亡前罹患病态的时间缩短至少9个月。在一些实施方案中，在将组合物施用于受试者后，受试者在死亡前罹患病态的时间缩短至少10个月。在一些实施方案中，在将组合物施用于受试者后，受试者在死亡前罹患病态的时间缩短至少11个月。在一些实施方案中，在将组合物施用于受试者后，受试者在死亡前罹患病态的时间缩短至少12个月。在一些实施方案中，在将组合物施用于受试者后，受试者在死亡前罹患病态的时间缩短至少18个月。在一些实施方案中，在将组合物施用于受试者后，受试者在死亡前罹患病态的时间缩短至少24个月。在一些实施方案中，在将组合物施用于受试者后，受试者在死亡前罹患病态的时间缩短至少30个月。在一些实施方案中，在将组合物施用于受试者后，受试者在死亡前罹患病态的时间缩短至少36个月。在一些实施方案中，在将组合物施用于受试者后，受试者在死亡前罹患病态的时间缩短至少4年。在一些实施方案中，在将组合物施用于受试者后，受试者在死亡前罹患病态的时间缩短至少5年。在一些实施方案中，在将组合物施用于受试者后，受试者在死亡前罹患病态的时间缩短至少10年。
在一些实施方案中，所述组合物的施用减慢了非人类或人类衰老的进展速度或逆转了其生物标志物的改变。目前正在开发用于测量衰老的生物标志物策略，并且其可用来测试衰老干预的影响。最突出的是表观遗传时钟，它可能测量人类(参见，例如Chen等人Aging,8:1844-1865(2016),PMID 27690265)、狗(参见，例如，Thompson等人Aging9:1055-1068(2017),PMID 28373601)和小鼠(参见，例如，Petkovich等人Cell Metab 25:954-960(2017),PMID 28380383)细胞的生物学年龄。其它生物标志物策略包括但不限于炎性细胞因子水平、特定细胞群体中的p16INK4A蛋白质水平、端粒长度和特定代谢物水平。在一些实施方案中，所述组合物调节DNA甲基化的生物标志物。
在一些实施方案中，所述受试者为哺乳动物。在一些实施方案中，该哺乳动物是人。在一些实施方案中，该哺乳动物是狗。在一些实施方案中，该哺乳动物是家畜。在一些实施方案中，该家畜选自牛、绵羊、山羊、猪、家禽和马科动物。
在一些实施方案中，所述组合物被配制成口服给药形式。在进一步的实施方案中，该口服给药形式包括片剂、粉剂、悬浮剂、浆液、乳剂、胶囊、颗粒、丸剂、凝胶、溶液或糖浆。在一些情况下，该口服给药形式是持续释放剂型。在一些情况下，该口服给药形式被配制成动物饲料。在一些情况下，该口服给药形式是凝胶。在一些实施方案中，所述组合物被配制成注射给药形式。在进一步的实施方案中，该注射给药形式包括液体、悬浮液或溶液。在一些情况下，该注射给药形式是持续释放剂型。在一些实施方案中，所述组合物被配制成局部给药形式。在进一步的实施方案中，该局部给药形式是乳膏、泡沫、凝胶、洗剂、软膏或浆液。在一些实施方案中，所述组合物被配制成护发产品。在进一步的实施方案中，该护发产品是洗发剂、护发素、发胶或保湿剂。
在一些实施方案中，所述组合物进一步包含药学上可接受的赋形剂。在进一步的实施方案中，该药学上可接受的赋形剂包括抗粘剂、粘合剂、包衣剂、着色剂、崩解剂、调味剂、助流剂、润滑剂、防腐剂、吸附剂或媒介物。在一些情况下，所述组合物进一步包含水飞蓟素。
在一些实施方案中，所述组合物施用特定的时间段。在一些实施方案中，所述组合物施用长期治疗期，其持续延长的一段时间，包括受试者生命的整个持续时间，以便改善或以其它方式控制或限制受试者疾病或状况的症状。在治疗期内，该组合物按特定时间表施用。在进一步的实施方案中，该组合物每天施用一次、两次、三次或四次。在一些实施方案中，该组合物每天施用一次。在一些实施方案中，该组合物每天施用两次。在一些实施方案中，该组合物在早晨和晚上施用。在一些实施方案中，该组合物每周施用一次、两次、三次或四次。在一些实施方案中，该组合物每周施用一次。在一些实施方案中，该组合物每月施用一次、两次、三次或四次。在一些实施方案中，该组合物每月施用一次。在一些实施方案中，该组合物每一年施用至少三个月。在一些实施方案中，该组合物每六个月施用一个月。
衰老细胞形成的抑制
在一方面，本公开提供了使用本文公开的活性剂或其组合物减少衰老细胞形成的方法。通常认为“衰老细胞”来源于在一般情况下复制，但是由于老化或导致细胞状态改变的其它事件而不再能够复制的细胞类型。衰老细胞的细胞核通常以与衰老相关的异染色质簇集和具有增强衰老的染色质改变的DNA区段为特征。它保持代谢活性，并且通常采取衰老相关的分泌表型(SASP)。SASP可以包括炎性细胞因子、生长因子和蛋白酶的组合。不受特定理论的束缚，衰老细胞分泌的SASP可以促进年龄相关疾病的发作和进展。
在一个方面，本公开提供了使用本文公开的活性剂或其组合物减少衰老细胞形成的方法。在一些方面，该组合物包含两种或更多种选自下组的活性剂：α-酮戊二酸、小檗碱、维生素A、维生素D和烟酰胺单核苷酸(NMN)。在某些方面，该组合物包含小檗碱、α-酮戊二酸(AKG)和维生素A。在某些方面，该组合物包含小檗碱、α-酮戊二酸(AKG)和视黄酸(RA)。在某些方面，该组合物包含小檗碱、α-酮戊二酸(AKG)和棕榈酸视黄酯(RP)。在某些方面，该组合物包含AKG和维生素A。在某些方面，该组合物包含AKG和视黄酸(RA)。在某些方面，该组合物包含AKG和棕榈酸视黄酯(RP)。在某些方面，该组合物包含AKG和维生素D。在某些方面，该组合物包含AKG和维生素D3。在某些方面，该组合物包含AKG和烟酰胺单核苷酸(NMN)。在一些情况下，该组合物中的AKG是AKG的盐。在一些情况下，该组合物中提供的AKG是AKG的钙盐(Ca-AKG)。在一些实施方案中，所述两种或更多种化合物包含α-酮戊二酸和小檗碱。在其它实施方案中，所述两种或更多种化合物包含小檗碱和维生素A。在一些方面，本公开进一步提供了包含选自α-酮戊二酸、小檗碱、维生素A和维生素D的活性剂的组合物。在某些方面，该化合物是AKG。在一些实施方案中，AKG以盐的形式提供。在一些实施方案中，AKG以钙盐(Ca-AKG)的形式提供。
在一个方面，本公开提供了减少由衰老刺激引起的受试者中衰老细胞形成的方法，其包括向该受试者施用包含有效量的Ca-AKG的组合物，以减少暴露于衰老刺激时衰老细胞的形成。在另一方面，本公开内容提供了减少由衰老刺激引起的受试者中衰老细胞形成的方法，其包括向该受试者施用基本上由有效量的Ca-AKG组成的组合物，以减少暴露于衰老刺激时衰老细胞的形成。在一些实施方案中，α-酮戊二酸钙可以是水合α-酮戊二酸钙。在一些实施方案中，α-酮戊二酸钙可以是一水合α-酮戊二酸钙。在一些实施方案中，α-酮戊二酸钙可以是半水合α-酮戊二酸钙。在一些实施方案中，α-酮戊二酸钙可以是无水α-酮戊二酸钙。
在一些实施方案中，Ca-AKG以至少350mg且不大于2000mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以约350mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以约400mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以约450mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以约500mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以约550mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以约600mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以约650mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以约700mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以约800mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以约900mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以约1000mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以约1100mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以约1200mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以约1300mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以约1400mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以约1500mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以约1600mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以约1700mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以约1800mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以约1900mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以约350mg至约1900mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以约350mg至约1800mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以约350mg至约1700mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以约350mg至约1600mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以约350mg至约1500mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以约350mg至约1400mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以约350mg至约1300mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以约350mg至约1200mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以约350mg至约1100mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以约350mg至约1000mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以约350mg至约900mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以约350mg至约800mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以约350mg至约700mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以约350mg至约650mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以约350mg至约600mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以约350mg至约550mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以约350mg至约500mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以约350mg至约450mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以约350mg至约400mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以至少约350mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以至少约400mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以至少约450mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以至少约500mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以至少约550mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以至少约600mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以至少约650mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以至少约700mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以至少约750mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以至少约800mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以至少约900mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以至少约1000mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以至少约1100mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以至少约1200mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以至少约1300mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以至少约1400mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以至少约1500mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以至少约1600mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以至少约1700mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以至少约1800mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以至少约1900mg的剂量施用。在一些情况下，Ca-AKG以至少约2000mg的剂量施用。
在一些实施方案中，水合Ca-AKG以至少350mg且不大于2000mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以约350mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以约400mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以约450mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以约500mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以约550mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以约600mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以约650mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以约700mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以约800mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以约900mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以约1000mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以约1100mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以约1200mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以约1300mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以约1400mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以约1500mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以约1600mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以约1700mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以约1800mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以约1900mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以约350mg至约1900mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以约350mg至约1800mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以约350mg至约1700mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以约350mg至约1600mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以约350mg至约1500mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以约350mg至约1400mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以约350mg至约1300mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以约350mg至约1200mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以约350mg至约1100mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以约350mg至约1000mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以约350mg至约900mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以约350mg至约800mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以约350mg至约700mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以约350mg至约650mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以约350mg至约600mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以约350mg至约550mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以约350mg至约500mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以约350mg至约450mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以约350mg至约400mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以至少约350mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以至少约400mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以至少约450mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以至少约500mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以至少约550mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以至少约600mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以至少约650mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以至少约700mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以至少约750mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以至少约800mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以至少约900mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以至少约1000mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以至少约1100mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以至少约1200mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以至少约1300mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以至少约1400mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以至少约1500mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以至少约1600mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以至少约1700mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以至少约1800mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以至少约1900mg的剂量施用。在一些情况下，水合Ca-AKG以至少约2000mg的剂量施用。
在一些实施方案中，一水合Ca-AKG以至少350mg且不大于2000mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以约350mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以约400mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以约450mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以约500mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以约550mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以约600mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以约650mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以约700mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以约800mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以约900mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以约1000mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以约1100mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以约1200mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以约1300mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以约1400mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以约1500mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以约1600mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以约1700mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以约1800mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以约1900mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以约350mg至约1900mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以约350mg至约1800mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以约350mg至约1700mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以约350mg至约1600mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以约350mg至约1500mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以约350mg至约1400mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以约350mg至约1300mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以约350mg至约1200mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以约350mg至约1100mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以约350mg至约1000mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以约350mg至约900mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以约350mg至约800mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以约350mg至约700mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以约350mg至约650mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以约350mg至约600mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以约350mg至约550mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以约350mg至约500mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以约350mg至约450mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以约350mg至约400mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以至少约350mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以至少约400mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以至少约450mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以至少约500mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以至少约550mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以至少约600mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以至少约650mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以至少约700mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以至少约750mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以至少约800mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以至少约900mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以至少约1000mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以至少约1100mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以至少约1200mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以至少约1300mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以至少约1400mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以至少约1500mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以至少约1600mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以至少约1700mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以至少约1800mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以至少约1900mg的剂量施用。在一些情况下，一水合Ca-AKG以至少约2000mg的剂量施用。
在一些实施方案中，半水合Ca-AKG以至少350mg且不大于2000mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以约350mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以约400mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以约450mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以约500mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以约550mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以约600mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以约650mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以约700mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以约800mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以约900mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以约1000mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以约1100mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以约1200mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以约1300mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以约1400mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以约1500mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以约1600mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以约1700mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以约1800mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以约1900mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以约350mg至约1900mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以约350mg至约1800mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以约350mg至约1700mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以约350mg至约1600mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以约350mg至约1500mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以约350mg至约1400mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以约350mg至约1300mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以约350mg至约1200mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以约350mg至约1100mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以约350mg至约1000mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以约350mg至约900mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以约350mg至约800mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以约350mg至约700mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以约350mg至约650mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以约350mg至约600mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以约350mg至约550mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以约350mg至约500mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以约350mg至约450mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以约350mg至约400mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以至少约350mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以至少约400mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以至少约450mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以至少约500mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以至少约550mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以至少约600mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以至少约650mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以至少约700mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以至少约750mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以至少约800mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以至少约900mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以至少约1000mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以至少约1100mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以至少约1200mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以至少约1300mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以至少约1400mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以至少约1500mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以至少约1600mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以至少约1700mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以至少约1800mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以至少约1900mg的剂量施用。在一些情况下，半水合Ca-AKG以至少约2000mg的剂量施用。
在一些实施方案中，无水Ca-AKG以至少350mg且不大于2000mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以约350mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以约400mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以约450mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以约500mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以约550mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以约600mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以约650mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以约700mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以约800mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以约900mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以约1000mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以约1100mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以约1200mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以约1300mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以约1400mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以约1500mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以约1600mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以约1700mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以约1800mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以约1900mg至约2000mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以约350mg至约1900mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以约350mg至约1800mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以约350mg至约1700mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以约350mg至约1600mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以约350mg至约1500mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以约350mg至约1400mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以约350mg至约1300mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以约350mg至约1200mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以约350mg至约1100mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以约350mg至约1000mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以约350mg至约900mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以约350mg至约800mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以约350mg至约700mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以约350mg至约650mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以约350mg至约600mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以约350mg至约550mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以约350mg至约500mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以约350mg至约450mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以约350mg至约400mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以至少约350mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以至少约400mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以至少约450mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以至少约500mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以至少约550mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以至少约600mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以至少约650mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以至少约700mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以至少约750mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以至少约800mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以至少约900mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以至少约1000mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以至少约1100mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以至少约1200mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以至少约1300mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以至少约1400mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以至少约1500mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以至少约1600mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以至少约1700mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以至少约1800mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以至少约1900mg的剂量施用。在一些情况下，无水Ca-AKG以至少约2000mg的剂量施用。
在一些实施方案中，包含AKG的组合物的施用在有需要的受试者中减少衰老细胞的形成。在一些实施方案中，包含小檗碱、AKG和维生素A的组合物的施用在有需要的受试者中减少衰老细胞的形成。在一些实施方案中，包含AKG和维生素A的组合物的施用在有需要的受试者中减少衰老细胞的形成。在一些实施方案中，包含AKG和维生素D的组合物的施用在有需要的受试者中减少衰老细胞的形成。在一些实施方案中，包含AKG和NMN的组合物的施用在有需要的受试者中减少衰老细胞的形成。
在一些实施方案中，在将组合物施用于受试者之前，从受试者收集生物样品。在一些实施方案中，该生物样品选自血液、血浆、唾液、尿液、组织和脑脊髓液。在一些实施方案中，将生物样品分为对照生物样品和测试生物样品，其中在将生物样品分离后将组合物施加至测试生物样品。在一些实施方案中，将衰老刺激施加至对照生物样品和测试生物样品，并且在对照生物样品和测试生物样品中测量衰老细胞的形成。在一些实施方案中，通过测量一种或多种衰老生物标志物的存在与否来测量衰老细胞的形成。在一些实施方案中，该衰老生物标志物是作为SASP的一部分的分子。在一些实施方案中，所述作为SASP的一部分的分子包括但不限于GM-CSF、GROα、GROα,β,γ、IGFBP-7、IL-1α、IL-6、IL-7、IL-8、MCP-1、MCP-2、MIP-1α、MMP-1、MMP-10、MMP-3、双调蛋白、ENA-78、嗜酸细胞活化趋化因子-3(Eotaxin-3)、GCP-2、GITR、HGF、ICAM-1、IGFBP-2、IGFBP-4、IGFBP-5、IGFBP-6、IL-13、IL-1β、MCP-4、MIF、MIP-3α、MMP-12、MMP-13、MMP-14、NAP2、制癌蛋白M、护骨蛋白(osteoprotegerin)、PIGF、RANTES、sgp130、TIMP-2、TRAIL-R3、Acrp30、血管生成素、Axl、bFGF、BLC、BTC、CTACK、EGF-R、Fas、FGF-7、G-CSF、GDNF、HCC-4、I-309、IFN-γ、IGFBP-1、IGFBP-3、IL-1R1、IL-11、IL-15、IL-2R-α、IL-6R、I-TAC、瘦蛋白、LIF、MMP-2、MSP-a、PAI-1、PAI-2、PDGF-BB、SCF、SDF-1、sTNF RI、sTNF RII、血小板生成素、TIMP-1、tPA、uPA、uPAR、VEGF、MCP-3、IGF-1、TGF-β3、MIP-1-delta、IL-4、FGF-7、PDGF-BB、IL-16、BMP-4、MDC、MCP-4、IL-10、TIMP-1、Fit-3配体、ICAM-1、Axl、CNTF、INF-γ、EGF、BMP-6。在一些实施方案中，该衰老生物标志物选自与衰老相关的β-半乳糖苷酶、mmp-3、IL-6、p21、p16和p53。在一些实施方案中，该衰老生物标志物是衰老相关的β-半乳糖苷酶。在一些实施方案中，衰老细胞的形成以衰老相关的异染色质簇集(SAHF)或具有增强衰老的染色质改变的DNA区段(DNA-SCARS)为特征。在一些实施方案中，与对照生物样品相比，测试生物样品的衰老生物标志物减少，这表明测试生物样品中衰老细胞的形成减少。
在一些实施方案中，所述衰老刺激选自化学疗法治疗、辐射、氧化应激和老化。
在一些实施方案中，所述受试者为哺乳动物。在一些实施方案中，该哺乳动物是人。在一些实施方案中，该哺乳动物是狗。在一些实施方案中，该哺乳动物是家畜。在一些实施方案中，该家畜选自牛、绵羊、山羊、猪、家禽和马科动物。
在一些实施方案中，所述组合物以口服给药形式施用于受试者。在一些实施方案中，该口服给药形式包括片剂、粉剂、悬浮剂、浆液、乳剂、胶囊、颗粒、丸剂、凝胶、溶液或糖浆。在一些实施方案中，该口服给药形式是持续释放剂型。在一些实施方案中，该口服给药形式被配制成动物饲料。在一些实施方案中，该口服给药形式是凝胶。在一些实施方案中，所述组合物以注射给药形式施用于受试者。在一些实施方案中，该注射给药形式包括液体、悬浮液或溶液。在一些实施方案中，该注射给药形式是持续释放剂型。在一些实施方案中，所述组合物以局部给药形式施用于受试者。在一些实施方案中，该局部给药形式是乳膏、泡沫、凝胶、洗剂、软膏或浆液。在一些实施方案中，所述组合物以护发产品的形式施用于受试者。在一些实施方案中，该护发产品是洗发剂、护发素、发胶或保湿剂。在一些实施方案中，所述组合物进一步包含药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，该药学上可接受的赋形剂包括抗粘剂、粘合剂、包衣剂、着色剂、崩解剂、调味剂、助流剂、润滑剂、防腐剂、吸附剂或媒介物。在一些实施方案中，所述组合物进一步包含水飞蓟素。在一些实施方案中，所述组合物每天一次施用于受试者。
在一些实施方案中，所述组合物向受试者施用特定的时间段。在一些实施方案中，所述组合物向受试者施用长期治疗期，其持续延长的一段时间，包括受试者生命的整个持续时间，以便改善或以其它方式控制或限制受试者疾病或状况的症状。在治疗期内，该组合物按特定时间表施用于受试者。在进一步的实施方案中，该组合物每天一次、两次、三次或四次施用于受试者。在一些实施方案中，该组合物每天一次施用于受试者。在一些实施方案中，该组合物每天两次施用于受试者。在一些实施方案中，该组合物在早晨和晚上施用于受试者。在一些实施方案中，该组合物每周一次、两次、三次或四次施用于受试者。在一些实施方案中，该组合物每周一次施用于受试者。在一些实施方案中，该组合物每月一次、两次、三次或四次施用于受试者。在一些实施方案中，所述组合物每月一次施用于受试者。在一些实施方案中，该组合物每一年向受试者施用至少三个月。在一些实施方案中，该组合物每六个月向受试者施用一个月。
给药途径
根据本文公开的组合物可以通过多种途径施用。在一些实施方案中，该药物组合物被配制用于口服给药。在其它实施方案中，该药物组合物被配制用于注射。在一些实施方案中，该药物组合物被配制用于局部给药。
在一些实施方案中，本文所述的化合物被配制成口服剂型。两种或更多种本发明的化合物通过将它们与例如药学上可接受的载体或赋形剂混合来配制。在不同的实施方案中，将本发明的化合物配制成口服剂型，仅作为实例，包括片剂、粉剂、颗粒、丸剂、糖锭剂、胶囊、液体、浆液、凝胶、溶液、糖浆、酏剂、浆剂、悬浮液、乳液等。
口服给药形式
在某些实施方案中，供口服使用的含有活性剂的药物制剂如下获得：将一种或多种固体赋形剂与一种或多种本文描述的化合物混合，任选地研磨得到的混合物，并在加入合适的辅料后(如果需要的话)加工颗粒混合物，以获得片剂、丸剂或糖锭芯。合适的赋形剂尤其是填充剂，例如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨糖醇；纤维素制品，例如玉米淀粉、小麦淀粉、水稻淀粉、土豆淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠；等等，例如：聚乙烯吡咯烷酮(PVP或聚维酮)或磷酸钙。在特定的实施方案中，任选地加入崩解剂。仅举例而言，崩解剂包括交联的交联羧甲纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或藻酸或其盐如藻酸钠。
在一个实施方案中，诸如糖锭芯、丸剂和片剂的剂型具有一层或多层合适的包衣。在特定实施方案中，浓糖溶液用于包覆剂型。糖溶液任选地含有额外的组分，仅举例来说，例如阿拉伯胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波普(carbopol)凝胶、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液，以及合适的有机溶剂或溶剂混合物。染料和/或颜料也任选地加入到涂料中以用于辨识目的。此外，染料和/或颜料任选地用来表征活性化合物剂量的不同组合。
在某些实施方案中，将治疗有效量的本文所述的活性剂配制成其它固体口服剂型。口服剂型包括由明胶制成的推入配合胶囊，以及由明胶和增塑剂如甘油和山梨糖醇制成的密封软胶囊。在特定实施方案中，推入配合胶囊含有与一种或多种填充剂混合的活性成分。仅举例来说，填充剂包括乳糖，粘合剂如淀粉，和/或润滑剂如滑石或硬脂酸镁，以及可选的稳定剂。在其它实施方案中，软胶囊含有溶解或悬浮于合适的液体中的一种或多种活性化合物。仅举例来说，合适的液体包括一种或多种脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇。另外，任选地加入稳定剂。
在其它实施方案中，本文所述的活性剂被配制成口服液体剂型。用于口服使用的示例性液体制品包括在合适的媒介物中含有一种或多种活性成分的溶液、乳剂、浆液、溶液、糖浆或悬浮液。糖浆是含有高浓度糖或其它甜味剂的透明粘稠的口服液体，其中活性剂溶解在药学上可接受的媒介物中。悬浮液由悬浮在药学上可接受的媒介物中的活性剂细碎颗粒组成，其中所述颗粒是难溶的。口服乳剂含有在乳化剂(例如碳水化合物、明胶、高分子量醇、湿润剂、胶体粘土等)的帮助下以小液滴形式分散在另一种不混溶媒介物的连续相中的活性剂的液体形式。
在一些实施方案中，将活性剂配制成半固体口服剂型，如凝胶。凝胶或胶冻状制剂对难以服用其它口服剂型的老年人或吞咽困难患者具有特殊意义。凝胶通过向水中添加活性剂，添加低临界浓度(例如0.5-2.5％)的胶凝剂，加热并冷却而形成。合适的胶凝剂的实例包括琼脂、明胶、角叉菜胶、酪蛋白酸钠、甘油明胶、丝心蛋白、吉兰糖胶、kelcogel、木葡聚糖、结冷胶和果胶。
动物饲料
在某些实施方案中，将活性剂包含在饮食中，该饮食可包含也为非人类动物提供足够营养的任何合适的宠物食品制剂。例如，用于本发明的典型的狗粮可包含约18-40％粗蛋白质、约4-30％的脂肪和约4-20％总膳食纤维。然而，不需要这些或其它营养素的特定比例或百分比。由基础成分制备动物饲料的详细示例在其它地方可以找到，例如US4,045,585、US20100303968和US 3,875,304。
改变的释放
可将包含任何本文所述活性剂的药物组合物配制用于持续释放或缓慢释放，也称为延时释放或控制释放。这样的组合物通常可使用公知的技术制备，并通过例如口服、直肠、皮内或皮下植入施用，或通过在所需目标部位处的植入而施用。持续释放制剂可含有分散在载体基体中和/或包含在被速率控制膜包围的储器内的化合物。此类制剂内使用的赋形剂是生物相容的，并且还可以是生物可降解的；优选地，该制剂提供相对恒定的活性组分释放水平。包含在持续释放制剂内的药剂的量取决于植入的部位、释放的速率和预期时长，以及待治疗或预防的状况、疾病或病症的性质。
注射
在其它实施方案中，将本文所述的活性剂配制用于肠胃外注射，包括适合浓注或连续输注的制剂。在特定的实施方案中，用于注射的制剂以单位剂型(例如，在安瓿中)或多剂量容器的形式呈现。任选地将防腐剂添加到注射制剂中。在另外其它的实施方案中，药物组合物以适合于肠胃外注射的形式配制成在油性或水性媒介物中的无菌悬浮液、溶液或乳液。肠胃外注射制剂任选地含有配制剂，如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。在特定的实施方案中，用于肠胃外给药的药物制剂包括水溶性形式的活性化合物的水溶液。在另外的实施方案中，活性剂的悬浮液被制备为合适的油性注射悬浮液。仅举例来说，供本文所述药物组合物使用的合适的亲脂性溶剂或媒介物包括脂肪油，如芝麻油，或合成脂肪酸酯，如油酸乙酯或甘油三酯，或脂质体。在某些具体实施方案中，水性注射悬浮液含有提高悬浮液粘度的物质，如羧甲基纤维素钠、山梨醇或葡聚糖。任选地，该悬浮液含有合适的稳定剂或增大化合物的溶解度以允许制备高度浓缩的溶液的试剂。或者，在其它实施方案中，活性成分是粉末形式，以便在使用前用合适的媒介物(例如无菌无热原水)配制。
局部
在其它实施方案中，局部施用所述活性剂。本文所述的化合物被配制成多种可局部施用的组合物，如溶液、悬浮液、洗液、凝胶、泡沫、浆液、糊剂、药棒、香膏、乳膏或软膏。这样的药物组合物任选地含有增溶剂、稳定剂、张度增强剂、缓冲液和防腐剂。
可将包含药剂的药物组合物配制为用于局部施用的乳液。乳液含有分散在第二种液体的主体中的一种液体。乳液可以是水包油乳液或油包水乳液。油相和水相的任一种或两者都可含有一种或多种表面活性剂、乳化剂、乳液稳定剂、缓冲液以及其它赋形剂。油相可含有其它药学上容许的油性赋形剂。合适的表面活性剂包括但不限于阴离子表面活性剂、非离子表面活性剂、阳离子表面活性剂和两性表面活性剂。用于局部应用的组合物还可包含至少一种合适的悬浮剂、抗氧化剂、螯合剂、润肤剂或保湿剂。
在某些实施方案中，将包含活性剂的药物组合物配制成使用绷带或透皮贴剂局部施用，或配制成粉末/滑石或其它固体、液体、喷雾剂、气雾剂、软膏、泡沫、乳膏、凝胶或糊剂。这优选地是以局部施用或直接注射(例如，皮内或皮下地)至待治疗区域内或附近的皮肤的控制释放制剂或持续释放制剂的形式。活性组分还可以经由离子电渗疗法递送。防腐剂可用来防止真菌及其它微生物的生长。合适的防腐剂包括但不限于苯甲酸、对羟基苯甲酸丁酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯甲酸钠、丙酸钠、苯扎氯铵、苄索氯铵、苯甲醇、西吡氯铵、氯丁醇、苯酚、苯乙醇、硫柳汞及其组合。
护发产品
在一些实施方案中，将本发明的活性剂配制成护发产品。在一些实施方案中，护发产品中的活性剂包括α-酮戊二酸盐。可用于施用两种或更多种化合物的护发产品的实例包括洗发剂、护发素、发胶或保湿剂。在一些实施方案中，将α-酮戊二酸配制在洗发剂中。洗发剂是包含表面活性剂(例如十二烷基硫酸钠)和专门选择用于从毛干和头皮上去除表面油脂、污垢和皮屑的其它添加剂的制品。示例性的液体洗发剂制剂是包含40％十二烷基硫酸钠、2-4％氯化钠(调节至所需粘度)、有效量的2种或更多种化合物、防腐剂和可选的香料或颜料的水溶液。护发素或保湿剂是包含调理或保湿物质的制品，其在水的存在下粘附于头发。适用于护发素的调理或保湿物质的实例包括季铵化的表面活性剂、阳离子聚合物、硅氧烷化合物(例如聚二甲基硅氧烷、环甲硅油)、润肤剂和湿润剂。示例性的发胶包含缓冲水和乙醇的接近50:50的混合物作为稀释剂，以及低浓度的湿润剂(例如甘油)、护发素和头发定型聚合物(例如PVP K-30)。
给药方案和时间表
在一些实施方案中，一种或多种活性剂分开施用。在一些实施方案中，分开施用的活性剂以分开的剂量单位(例如丸剂、糖锭剂、片剂)施用。在一些实施方案中，分开施用的活性剂通过分开的给药途径施用。在某些实施方案中，两种或更多种活性剂分开施用。在某些实施方案中，三种活性剂分开施用。在某些实施方案中，分开施用的活性剂不同时施用。
在某些实施方案中，不同时施用的活性剂在限定的窗口内施用。在特定实施方案中，所限定的窗口是48、36、24、12或6小时。在一些实施方案中，在限定的窗口内施用一种或多种、两种或更多种或者三种活性剂。
在一些实施方案中，用于治疗的活性剂或其组合物被施用特定的治疗期。在一些实施方案中，活性剂或其组合物施用长期治疗期，即，持续延长的一段时间，包括患者生命的整个持续时间，以便改善或以其它方式控制或限制患者疾病或状况的症状。在治疗期内，用于治疗的活性剂或其组合物按特定的时间表施用。在进一步的实施方案中，活性剂或其组合物每天施用一次、两次、三次或四次。在一些实施方案中，活性剂或其组合物在早晨和晚上施用。在一些实施方案中，活性剂或其组合物每周施用一次、两次、三次或四次。在一些实施方案中，活性剂或其组合物每月施用一次、两次、三次或四次。在一些实施方案中，活性剂或其组合物在一年内施用至少三个月。在一些实施方案中，活性剂或其组合物每六个月施用一个月。
实施例
实施例1.在秀丽隐杆线虫寿命试验中，针对寿命延长的GRAS化合物筛选
线虫株和生长
在标准实验室条件下培养线虫株。在该研究中使用的线虫株包括N2、CF1038[daf-16(mu86)I]、TJ1052[age-l(hx546)II]、PS3551[hsf-l(sy44l)I]和TJ356[zis356 IV[daf-16::daf-16-gfp；pRF4(rol-6(sul006))]。野生型N2和age-1株分别用作阴性和阳性对照，而daf-16/hsf-1株在上位性实验中使用，以探索寿命延长化合物的途径参与。为了探索mTOR参与化合物活性而对发育没有影响，使用了采用TOR相关基因进行的RNAi处理(参见，例如，Sobida-Stubbs,S.等人TOR signaling and rapamycin influence longevity byregulating SKN-1/Nrf and DAF-16/FoxO.Cell Metab.15,713-724(2012))。
用来评估途径参与的上位性实验
对于上位性实验，用化合物和媒介物处理RNAi处理的/突变的线虫株作为，观察对给定表型的影响量级(寿命、生育力、疾病相关的蛋白质标志物)，以鉴定出与遗传干预组合的低于累加、等于或大于累积的效应。
试验
寿命试验基本上如先前所述进行(McColl,G.等人Pharmacogenetic analysis oflithium-induced delayed aging in Caenorhabditis elegans.J Biol Chem 283,350-357(2008))。
简言之，在无菌条件下准备线虫生长培养基(NGM)板。将本研究中使用的每种化合物的100μL浓缩储备液添加到预先准备的NGM小板(3mL体积)上，立即在板表面上涂布。本文中所述的最终浓度假定化合物在整个3ml平板中均匀分布。然后将板在室温下在层流柜中放置30min，然后点样60μL大肠杆菌OP50的浓缩悬浮液，以在每个板的中央形成圆形区。在存在或不存在指定化合物的情况下，将在20℃下生长的30个晚期L4幼虫转移至含有氟脱氧尿苷(FudR，75μM，以同步线虫老化)的新鲜NGM板中，并在20℃下孵育。成年的第一天是生存曲线上的第3天。
每隔一天将动物评估为存活、死亡或丢失。不能表现出触动活动的动物被评估为死亡的。死于老化以外的原因(如粘在板壁上、卵内部孵化(“装袋”)或性腺挤压等)的动物均被检查为线虫丢失。每3-6天将动物转移至新鲜的板中。除非另有说明，所有寿命实验均在20℃下进行。绘制生存曲线，并使用Prism 4软件进行统计分析(对数秩检验)。
线虫的群体数据分析
使用WinModest或该程序的R-port进行初始死亡率和随年龄增长率的估算以及模型拟合，Rmodest.Gompertz死亡率曲线，ln(ux)＝ln(a)+bx，其中ux定义年龄特定的危害，用对数似然比进行拟合，该对数似然比用来检查约束截距(a)或梯度(b)变量的影响。
基因表达的RNA干扰敲减
如前所述(Timmons,L.,Court,D.L.&Fire,A.Ingestion of bacteriallyexpressed dsRNAs can produce specific and potent genetic interference inCaenorhabditis elegans.Gene 263,103-112(2001))，培养并利用表达使特定基因失活的双链RNA的RNAi细菌菌株。简言之，将从同步N2培养物群体中分离出的卵置于新鲜的RNAi板上，使其在15℃下生长；3天后，将L4蜕皮动物转移至存在或不存在化合物的接种有相同细菌的新板上，并切换至25℃。如上所述处理48h后，对培养物进行麻痹评分。在所有情况下，均使用1mM异丙基-β-D-硫代吡喃半乳糖苷(IPTG)诱导双链RNA。在所有情况下，克隆的身份均通过测序来确认。
免疫染色和显微照相术
为了进行荧光显微镜检查，将GFP标记的线虫株用封固在1％琼脂糖垫上的1mM左旋咪唑进行麻痹，并使用Olympus BX51(60x物镜)和HCimage软件(Hamamatsu)进行成像。对于免疫荧光，将N2野生型或突变型线虫在25℃下用或不用选定的寿命延长化合物处理24-36h。这段时间之后，将线虫收集，冲洗，并在4％低聚甲醛中固定过夜。固定后，将线虫用1ml的10mM Tris-HCl pH 7.5冲洗两次，然后通过在37℃下暴露于β-巯基乙醇24h进行透化，然后进行胶原酶处理(2mg/ml，在37℃下1-1.5)，以使表皮消化。然后按照制造商的标准条件，用商业购得的第一单克隆抗体处理样品，并按照制造商的条件，用AlexaFluor633山羊抗小鼠(Molecular Probes)第二抗体进行处理。使用Image Analyst MK II(Novato,Calif.)对图像进行处理和定量。
实施例2.在衰弱小鼠模型中进行的GRAS化合物试验
动物
在批准的动物设施中，两种性别的C57BL/6J小鼠均在笼中成组老化。将小鼠维持在12小时的光/暗循环中，可以自由获取食物和水。通常，在小鼠达到12月龄后启动干预，并在小鼠的整个生命周期中持续。然而，也可以测试短期或定期干预策略。
干预与评估
将小鼠随机分配至治疗组或对照组，并在食物中施用活性剂的组合物或安慰剂(对照)，持续足够的治疗时间，以观察其对衰弱特征的影响。
根据本文先前描述的31个项目的临床衰弱指数定期评价小鼠。其最早由Whitehead等人(Journals of Gerontology:BIOLOGICAL SCIENCES,69:621-632；2014)报道。最近，其已在研究中用作小鼠衰弱的有价值指标，涉及纵向研究的理想非侵入性评分，并且与人类衰弱的发作非常吻合(Rockwood等人,Scientific Reports,7,43068,2017)。
群组1
组 雄性数 雌性数
对照 24 24
Ca-AKG 22 20
小檗碱 22 20
视黄酸(RA) 23 20
二元(Ca-AKG+小檗碱) 0 19
三元(Ca-AKG+小檗碱+RA) 22 24
群组2
Figure BDA0002324479180001281
Figure BDA0002324479180001291
下表中包括用于评估动物衰弱的31分标准：
脱发 肿瘤 腹泻
体表状况 前庭耳蜗/听觉 咬合不正
皮炎 听力下降 直肠脱垂
毛色丧失 前庭紊乱 阴道/子宫/阴茎脱垂
须发丢失 眼/鼻 呼吸系统
身体/肌肉骨骼 白内障 呼吸频率/深度
身体状况评分 角膜分泌物 不适
腹部膨大 眼分泌物/肿胀 小鼠鬼脸
步态障碍 恫吓反射 立毛
握力 小眼畸形 其它
脊柱后凸 流涕 体温
尾巴僵硬 视力下降 体重
对于所示的所有个体衰弱指标，使用类似的策略来评估衰弱评分。使用双盲方法，要求评分者将每只动物的相对评分评估为0(健康)、0.5(中度不健康)和1(不健康)。对于总体衰弱，将所有31个指标相加并除以31。对于群组2，我们将衰弱总评分简单地报告为所有31个指标的总和，而不进行归一化。
为了使所有评分保持一致，定期要求每个评分者评估同一只动物，并调解和解决评分中的任何差异。
毛色丧失和白发外观可互换使用。
脱发或脱毛可互换使用。
脊柱后凸是下颈椎/胸椎向外弯曲加重的度量，可以反映出骨密度的损失或肌肉无力的增加。
震颤是在静止或运动时无意识晃动的度量。
皮炎是在衰老C57/Bl6小鼠中的常规现象。
身体状况评分涉及目视评分和/或心悸，以评估动物的健康状态。衰弱的体征导致较高的衰弱评分。
立毛被定义为无意识的毛发竖立，并且可以被认为类似于“鸡皮疙瘩”。随着年龄的增长，这种情况会增加，并且可以由寒冷引起，反映出小鼠无法维持体温。
实施例3.细胞衰老试验
为了测量Ca-AKG对细胞衰老的影响，将培养物中的IMR-90成纤维细胞在用AKG预处理之后或在Ca-AKG(后)处理之前进行γ射线照射。通过β-半乳糖苷酶荧光测量细胞衰老。Ca-AKG的预处理保护细胞免于辐射诱导的衰老，提示Ca-AKG介导寿命延长和衰弱减轻的一种机制是可能是通过防止细胞衰老。
实施例4.在衰弱小鼠模型中的Ca-AKG试验。
动物
在批准的动物设施中，两种性别的C57BL/6J小鼠均在笼中成组老化。将小鼠维持在12小时的光/暗循环中，可以自由获取食物和水。通常，在小鼠达到12月龄后启动干预，并在小鼠的整个生命周期中持续。然而，也可以测试短期或定期干预策略。
干预与评估
将小鼠随机分配至治疗组或对照组，并在食物中施用包含Ca-AKG的组合物或安慰剂，持续足够的治疗时间，以观察其对衰弱特征的影响。
根据本文先前描述的31个项目的临床衰弱指数定期评价小鼠。
实施例5.Ca-AKG膳食补充剂用于改善人类衰弱的试验
患者选择
使用本文先前描述的70个项目的CSHA衰弱指数(Theou等人Age Ageing 42:614-619(2013))，对40岁以上、无终期或精神疾病体征的成年个体的随机群体进行分析。还可以评估子集的衰老生物标志物和年龄相关慢性疾病状态的生理标志物。
对于评分提示处于衰弱前的个体，然后评价其次要测量指标：排除患有未得到控制的糖尿病、认知损害、营养不良或定期服用α-酮戊二酸补充剂的个体。
然后，采用区组随机化和按性别的分层，将未被二次评价排除的个体随机分为两组(接受Ca-AKG组合物的实验组和接受安慰剂的对照组)。将编号分配给受试者，并由不参与该研究的研究团队成员进行编号的随机选择。根据制定的时间表，指示受试者服用Ca-AKG或安慰剂。
数据采集
在研究开始时，对所选个体进行基线评估，包括详细的社会人口统计学数据、病史、衰弱状态评估、身体功能评价、认知功能评价、营养状况评估以及通过血液采样对所选衰弱生物标志物的评价。
在研究的中点进行第二次评估，包括衰弱状态评估、身体功能评价、认知功能评价和营养状况评估。
在研究结束时进行第三次评估，包括与基线相同的评估。所有评估均由不了解患者分配至治疗组或对照组的医疗专业人员进行。
在研究结束时，采用适当的统计方法(例如，连续变量采用Mann-Whitney检验，分类变量采用卡方检验)来确定两组之间的特征差异。评价衰弱指数和衰弱生物标志物的差异，以确定Ca-AKG施用对衰弱前个体的效果。
实施例6.Ca-AKG膳食补充剂的试验
该研究是开放标签安全性研究。志愿者在9个月的时间内服用片剂形式的包含Ca-AKG的组合物。志愿者分为三个群组。例如，通过对问卷调查表的回复以及实验室指标组(如全面的代谢状况、全血细胞计数和脂质指标组、血压、心率、心输出量、干细胞、衰老细胞、IGF1和炎症CRP)来监测志愿者的总体健康状况变化。
研究类型：
安全性试验
研究设计：
时长：九个月
分配：随机化
掩蔽：双盲(参与者，研究者)
主要目的：安全性评估
群组：
Figure BDA0002324479180001321
a.所有药物分均应在早晨服用
主要结果评价指标：
本文所述组合物的单剂量和多剂量的安全性和耐受性可以通过不良事件(AE)、身体检查(PE)、生命体征(VS)、实验室安全性检测、尿液分析和12导联心电图(ECG)来测量。
次要结果评价指标：
·本文所述组合物的单剂量和多剂量的药代动力学可通过最大观察浓度(Cmax)来测量。时间范围：30天
·本文所述组合物的单剂量和多剂量的药代动力学可通过曲线下面积(AUC)来测量。时间范围：30天
·本文所述组合物的单剂量和多剂量的药代动力学可通过终末半衰期(t1/2)来测量。时间范围：30天
·本文所述组合物的单剂量和多剂量的药代动力学可通过通过分布体积(Vd)来测量。时间范围：30天
·本文所述组合物的单剂量和多剂量的药代动力学可通过用消除速率常数(Kel)来测量。时间范围：30天
·本文所述组合物的单剂量和多剂量的药代动力学可通过用累积率来测量。时间范围：30天
入选标准：
·45-60岁的男性
·45至60岁的女性
排除标准：
·育龄女性
·孕妇
·哺乳期女性
·糖尿病
·心脏病
·癌症
·病态肥胖
示例性问卷调查：
·今天你感觉怎么样？
·您是否注意到健康状况有任何变化？
·您有任何肠胃问题吗？
·您是否注意到头发有任何变化？
·您是否注意到头发颜色有任何变化(例如头发变黑)？
·您是否注意到记忆力有任何改善，例如短期记忆改善？
·您的平衡是否有任何改善？
·您的视力是否有任何改善？
·您的耐力或幸福感是否有任何改善？
虽然本文已经示出并描述了本发明的优选实施方案，但对于本领域技术人员显而易见的是，这些实施方案只是通过示例的方式提供的。本领域技术人员在不脱离本发明的情况下现将会想到多种变化、改变和替代。应当理解，在实施本发明的过程中可以采用本文所述的本发明实施方案的各种替代方案。旨在用以下权利要求书限定本发明的范围，因而涵盖这些权利要求范围内的方法和结构及其等同物。

Claims (315)

1.一种在有需要的受试者中延长寿命的方法，其包括向该受试者施用治疗有效量的小檗碱、维生素A化合物和α-酮戊二酸(AKG)。
2.根据权利要求1所述的方法，其中小檗碱、维生素A化合物和AKG作为单一组合物施用于所述受试者。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述小檗碱、维生素A化合物和α-酮戊二酸分开施用于所述受试者。
4.根据权利要求3所述的方法，其中所述小檗碱、维生素A化合物和α-酮戊二酸在24小时时期内施用于所述受试者。
5.根据权利要求1所述的方法，其中所述维生素A化合物选自视黄醇、视黄醛、视黄酸、棕榈酸视黄酯、α-胡萝卜素、β-胡萝卜素和γ-胡萝卜素。
6.根据权利要求5所述的方法，其中所述维生素A化合物是视黄酸或棕榈酸视黄酯。
7.根据权利要求1所述的方法，其中AKG被配制成钙盐。
8.根据权利要求1所述的方法，其中所述受试者是哺乳动物。
9.根据权利要求8所述的方法，其中所述哺乳动物是人。
10.根据权利要求8所述的方法，其中所述哺乳动物是狗。
11.根据权利要求8所述的方法，其中所述哺乳动物是猫。
12.根据权利要求8所述的方法，其中所述哺乳动物是家畜。
13.根据权利要求12所述的方法，其中所述家畜选自牛、绵羊、山羊、猪、家禽和马科动物。
14.根据权利要求1所述的方法，其中所述小檗碱、维生素A化合物和α-酮戊二酸每天施用一次。
15.根据权利要求1所述的方法，其中所述小檗碱、维生素A化合物和α-酮戊二酸每天施用两次。
16.根据权利要求1所述的方法，其中所述小檗碱、维生素A化合物和α-酮戊二酸在早晨和晚上施用。
17.根据权利要求1所述的方法，其中所述小檗碱、维生素A化合物和α-酮戊二酸每周施用一次。
18.根据权利要求1所述的方法，其中所述小檗碱、维生素A化合物和α-酮戊二酸每月施用一次。
19.一种在有需要的受试者中延缓衰弱的发作或延缓其进展的方法，其包括向该受试者施用治疗有效量的小檗碱、维生素A化合物和α-酮戊二酸(AKG)。
20.根据权利要求19所述的方法，其中小檗碱、维生素A化合物和AKG作为单一组合物施用于所述受试者。
21.根据权利要求19所述的方法，其中所述小檗碱、维生素A化合物和α-酮戊二酸分开施用于所述受试者。
22.根据权利要求21所述的方法，其中所述小檗碱、维生素A化合物和α-酮戊二酸在24小时时期内施用于所述受试者。
23.根据权利要求19所述的方法，其中所述维生素A化合物选自视黄醇、视黄醛、视黄酸、棕榈酸视黄酯、α-胡萝卜素、β-胡萝卜素和γ-胡萝卜素。
24.根据权利要求23所述的方法，其中所述维生素A化合物是视黄酸或棕榈酸视黄酯。
25.根据权利要求19所述的方法，其中AKG被配制成钙盐。
26.根据权利要求19所述的方法，其中所述受试者是哺乳动物。
27.根据权利要求26所述的方法，其中所述哺乳动物是人。
28.根据权利要求26所述的方法，其中所述哺乳动物是狗。
29.根据权利要求26所述的方法，其中所述哺乳动物是猫。
30.根据权利要求26所述的方法，其中所述哺乳动物是家畜。
31.根据权利要求30所述的方法，其中所述家畜选自牛、绵羊、山羊、猪、家禽和马科动物。
32.根据权利要求19所述的方法，其中所述小檗碱、维生素A化合物和α-酮戊二酸每天施用一次。
33.根据权利要求19所述的方法，其中所述小檗碱、维生素A化合物和α-酮戊二酸每天施用两次。
34.根据权利要求19所述的方法，其中所述小檗碱、维生素A化合物和α-酮戊二酸在早晨和晚上施用。
35.根据权利要求19所述的方法，其中所述小檗碱、维生素A化合物和α-酮戊二酸每周施用一次。
36.根据权利要求19所述的方法，其中所述小檗碱、维生素A化合物和α-酮戊二酸每月施用一次。
37.一种组合物，其包含治疗有效量的小檗碱、治疗有效量的维生素A化合物、治疗有效量的AKG和药学上可接受的赋形剂。
38.根据权利要求37所述的组合物，其中所述维生素A化合物选自视黄醇、视黄醛、视黄酸、棕榈酸视黄酯、α-胡萝卜素、β-胡萝卜素和γ-胡萝卜素。
39.根据权利要求38所述的组合物，其中所述维生素A化合物是视黄酸或棕榈酸视黄酯。
40.根据权利要求37所述的组合物，其中AKG被配制成钙盐。
41.根据权利要求37所述的组合物，其中该组合物进一步包含水飞蓟素。
42.根据权利要求37所述的组合物，其中小檗碱的治疗有效量是至少1,000mg且不大于5,000mg。
43.根据权利要求37所述的组合物，其中所述维生素A化合物的治疗有效量是至少10,000IU且不大于20,000IU。
44.根据权利要求37所述的组合物，其中α-酮戊二酸的治疗有效量是至少350mg且不大于750mg。
45.根据权利要求37所述的组合物，其中所述组合物被配制成口服给药形式。
46.根据权利要求45所述的组合物，其中所述口服给药形式包括片剂、粉剂、悬浮剂、浆液、乳剂、胶囊、颗粒、丸剂、凝胶、溶液或糖浆。
47.根据权利要求45所述的组合物，其中所述口服给药形式是持续释放剂型。
48.根据权利要求45所述的组合物，其中所述口服给药形式被配制成动物饲料。
49.根据权利要求46所述的组合物，其中所述口服给药形式是凝胶。
50.根据权利要求37所述的组合物，其中所述组合物被配制成注射给药形式。
51.根据权利要求50所述的组合物，其中所述注射给药形式包括液体、悬浮液或溶液。
52.根据权利要求50所述的组合物，其中所述注射给药形式是持续释放剂型。
53.根据权利要求37所述的组合物，其中所述组合物被配制成局部给药形式。
54.根据权利要求53所述的组合物，其中所述局部给药形式是乳膏、泡沫、凝胶、洗剂、软膏或浆液。
55.根据权利要求37所述的组合物，其中所述组合物被配制成护发产品。
56.根据权利要求55所述的组合物，其中所述护发产品是洗发剂、护发素、发胶或保湿剂。
57.根据权利要求37所述的组合物，其中所述药学上可接受的赋形剂包括抗粘剂、粘合剂、包衣剂、着色剂、崩解剂、调味剂、助流剂、润滑剂、防腐剂、吸附剂或媒介物。
58.一种在有需要的受试者中延缓衰弱的发作或延缓其进展的方法，其包括向该受试者施用治疗有效量的AKG和维生素A化合物。
59.根据权利要求58所述的方法，其中AKG和维生素A化合物作为单一组合物施用于所述受试者。
60.根据权利要求58所述的方法，其中AKG和维生素A化合物分开施用于所述受试者。
61.根据权利要求60所述的方法，其中AKG和维生素A化合物在24小时时期内施用于所述受试者。
62.根据权利要求58所述的方法，其中所述维生素A化合物选自视黄醇、视黄醛、视黄酸、棕榈酸视黄酯、α-胡萝卜素、β-胡萝卜素和γ-胡萝卜素。
63.根据权利要求62所述的方法，其中所述维生素A化合物是视黄酸或棕榈酸视黄酯。
64.根据权利要求58所述的方法，其中AKG被配制成钙盐。
65.根据权利要求58所述的方法，其中所述受试者是哺乳动物。
66.根据权利要求65所述的方法，其中所述哺乳动物是人。
67.根据权利要求65所述的方法，其中所述哺乳动物是狗。
68.根据权利要求65所述的方法，其中所述哺乳动物是猫。
69.根据权利要求65所述的方法，其中所述哺乳动物是家畜。
70.根据权利要求69所述的方法，其中所述家畜选自牛、绵羊、山羊、猪、家禽和马科动物。
71.根据权利要求58所述的方法，其中所述AKG和维生素A化合物每天施用一次。
72.根据权利要求58所述的方法，其中AKG和维生素A化合物每天施用两次。
73.根据权利要求58所述的方法，其中AKG和维生素A化合物在早晨和晚上施用。
74.根据权利要求58所述的方法，其中AKG和维生素A化合物每周施用一次。
75.根据权利要求58所述的方法，其中AKG和维生素A化合物每月施用一次。
76.根据权利要求58所述的方法，其中所述受试者为女性。
77.一种在有需要的受试者中治疗或预防脱发的方法，其包括向该受试者施用治疗有效量的AKG和维生素A化合物。
78.根据权利要求77所述的方法，其中AKG和维生素A化合物作为单一组合物施用于所述受试者。
79.根据权利要求77所述的方法，其中AKG和维生素A化合物分开施用于所述受试者。
80.根据权利要求79所述的方法，其中AKG和维生素A化合物在24小时时期内施用于所述受试者。
81.根据权利要求77所述的方法，其中所述维生素A化合物选自视黄醇、视黄醛、视黄酸、棕榈酸视黄酯、α-胡萝卜素、β-胡萝卜素和γ-胡萝卜素。
82.根据权利要求81所述的方法，其中所述维生素A化合物是视黄酸或棕榈酸视黄酯。
83.根据权利要求77所述的方法，其中AKG被配制成钙盐。
84.根据权利要求77所述的方法，其中所述受试者是哺乳动物。
85.根据权利要求84所述的方法，其中所述哺乳动物是人。
86.根据权利要求84所述的方法，其中所述哺乳动物是狗。
87.根据权利要求84所述的方法，其中所述哺乳动物是猫。
88.根据权利要求84所述的方法，其中所述哺乳动物是家畜。
89.根据权利要求88所述的方法，其中所述家畜选自牛、绵羊、山羊、猪、家禽和马科动物。
90.根据权利要求77所述的方法，其中所述AKG和维生素A化合物每天施用一次。
91.根据权利要求77所述的方法，其中AKG和维生素A化合物每天施用两次。
92.根据权利要求77所述的方法，其中AKG和维生素A化合物在早晨和晚上施用。
93.根据权利要求77所述的方法，其中AKG和维生素A化合物每周施用一次。
94.根据权利要求77所述的方法，其中AKG和维生素A化合物每月施用一次。
95.一种在有需要的受试者中延长寿命的方法，其包括向该受试者施用治疗有效量的AKG和维生素D。
96.根据权利要求95所述的方法，其中AKG和维生素D作为单一组合物施用于所述受试者。
97.根据权利要求95所述的方法，其中AKG和维生素D分开施用于所述受试者。
98.根据权利要求97所述的方法，其中AKG和维生素D在24小时时期内施用于所述受试者。
99.根据权利要求95所述的方法，其中AKG被配制成钙盐。
100.根据权利要求95所述的方法，其中所述受试者是哺乳动物。
101.根据权利要求100所述的方法，其中所述哺乳动物是人。
102.根据权利要求100所述的方法，其中所述哺乳动物是狗。
103.根据权利要求100所述的方法，其中所述哺乳动物是猫。
104.根据权利要求100所述的方法，其中所述哺乳动物是家畜。
105.根据权利要求104所述的方法，其中所述家畜选自牛、绵羊、山羊、猪、家禽和马科动物。
106.根据权利要求95所述的方法，其中AKG和维生素D每天施用一次。
107.根据权利要求95所述的方法，其中AKG和维生素D每天施用两次。
108.根据权利要求95所述的方法，其中AKG和维生素D在早晨和晚上施用。
109.根据权利要求95所述的方法，其中AKG和维生素D每周施用一次。
110.根据权利要求95所述的方法，其中AKG和维生素D每月施用一次。
111.根据权利要求95所述的方法，其中所述受试者为女性。
112.一种在有需要的受试者中延缓衰弱的发作或延缓其进展的方法，其包括向该受试者施用治疗有效量的AKG和维生素D。
113.根据权利要求112所述的方法，其中AKG和维生素D作为单一组合物施用于所述受试者。
114.根据权利要求112所述的方法，其中AKG和维生素D分开施用于所述受试者。
115.根据权利要求114所述的方法，其中AKG和维生素D在24小时时期内施用于所述受试者。
116.根据权利要求112所述的方法，其中AKG被配制成钙盐。
117.根据权利要求112所述的方法，其中所述受试者是哺乳动物。
118.根据权利要求117所述的方法，其中所述哺乳动物是人。
119.根据权利要求117所述的方法，其中所述哺乳动物是狗。
120.根据权利要求117所述的方法，其中所述哺乳动物是猫。
121.根据权利要求117所述的方法，其中所述哺乳动物是家畜。
122.根据权利要求121所述的方法，其中所述家畜选自牛、绵羊、山羊、猪、家禽和马科动物。
123.根据权利要求112所述的方法，其中AKG和维生素D每天施用一次。
124.根据权利要求112所述的方法，其中AKG和维生素D每天施用两次。
125.根据权利要求112所述的方法，其中AKG和维生素D在早晨和晚上施用。
126.根据权利要求112所述的方法，其中AKG和维生素D每周施用一次。
127.根据权利要求112所述的方法，其中AKG和维生素D每月施用一次。
128.根据权利要求112所述的方法，其中所述受试者为女性。
129.一种在有需要的受试者中延长寿命的方法，其包括向该受试者施用包含治疗有效量的α-酮戊二酸钙盐(Ca-AKG)的组合物。
130.根据权利要求129所述的方法，其中所述组合物基本上由治疗有效量的α-酮戊二酸钙盐(Ca-AKG)组成。
131.根据权利要求129所述的方法，其中所述受试者是哺乳动物。
132.根据权利要求131所述的方法，其中所述哺乳动物是人。
133.根据权利要求131所述的方法，其中所述哺乳动物是狗。
134.根据权利要求131所述的方法，其中所述哺乳动物是猫。
135.根据权利要求131所述的方法，其中所述哺乳动物是家畜。
136.根据权利要求135所述的方法，其中所述家畜选自牛、绵羊、山羊、猪、家禽和马科动物。
137.根据权利要求129所述的方法，其中所述组合物每天施用一次。
138.根据权利要求129所述的方法，其中所述组合物每天施用两次。
139.根据权利要求129所述的方法，其中所述组合物在早晨和晚上施用。
140.根据权利要求129所述的方法，其中所述组合物每周施用一次。
141.根据权利要求129所述的方法，其中所述组合物每月施用一次。
142.根据权利要求129所述的方法，其中所述受试者为女性。
143.一种在有需要的受试者中延缓衰弱的发作或延缓其进展的方法，其包括向该受试者施用包含治疗有效量的α-酮戊二酸钙盐(Ca-AKG)的组合物。
144.根据权利要求143所述的方法，其中所述延缓衰弱的发作或延缓其进展包括延缓衰弱表型的发作或延缓其进展。
145.根据权利要求144所述的方法，其中所述衰弱表型选自皮炎、脊柱后凸、震颤和脱发。
146.根据权利要求145所述的方法，其中所述衰弱表型是皮炎。
147.根据权利要求145所述的方法，其中所述衰弱表型是脊柱后凸。
148.根据权利要求145所述的方法，其中所述衰弱表型是震颤。
149.根据权利要求145所述的方法，其中所述衰弱表型是脱发。
150.根据权利要求143所述的方法，其中所述组合物基本上由治疗有效量的α-酮戊二酸钙盐(Ca-AKG)组成。
151.根据权利要求143所述的方法，其中所述受试者是哺乳动物。
152.根据权利要求151所述的方法，其中所述哺乳动物是人。
153.根据权利要求151所述的方法，其中所述哺乳动物是狗。
154.根据权利要求151所述的方法，其中所述哺乳动物是猫。
155.根据权利要求151所述的方法，其中所述哺乳动物是家畜。
156.根据权利要求155所述的方法，其中所述家畜选自牛、绵羊、山羊、猪、家禽和马科动物。
157.根据权利要求143所述的方法，其中所述组合物每天施用一次。
158.根据权利要求143所述的方法，其中所述组合物每天施用两次。
159.根据权利要求143所述的方法，其中所述组合物在早晨和晚上施用。
160.根据权利要求143所述的方法，其中所述组合物每周施用一次。
161.根据权利要求143所述的方法，其中所述组合物每月施用一次。
162.根据权利要求143所述的方法，其中所述受试者为女性。
163.根据权利要求143所述的方法，其中所述组合物被配制成口服给药形式。
164.根据权利要求163所述的方法，其中所述口服给药形式包括片剂、粉剂、悬浮剂、浆液、乳剂、胶囊、颗粒、丸剂、凝胶、溶液或糖浆。
165.根据权利要求163所述的方法，其中所述口服给药形式是持续释放剂型。
166.根据权利要求163所述的方法，其中所述口服给药形式被配制成动物饲料。
167.根据权利要求164所述的方法，其中所述口服给药形式是凝胶。
168.根据权利要求143所述的方法，其中所述组合物被配制成注射给药形式。
169.根据权利要求168所述的方法，其中所述注射给药形式包括液体、悬浮液或溶液。
170.根据权利要求168所述的方法，其中所述注射给药形式是持续释放剂型。
171.根据权利要求143所述的方法，其中所述组合物被配制成局部给药形式。
172.根据权利要求171所述的方法，其中所述局部给药形式是乳膏、泡沫、凝胶、洗剂、软膏或浆液。
173.根据权利要求143所述的方法，其中所述组合物被配制成护发产品。
174.根据权利要求173所述的方法，其中所述护发产品是洗发剂、护发素、发胶或保湿剂。
175.根据权利要求143所述的方法，其中所述组合物进一步包含选自抗粘剂、粘合剂、包衣剂、着色剂、崩解剂、调味剂、助流剂、润滑剂、防腐剂、吸附剂或媒介物的药学上可接受的赋形剂。
176.根据权利要求143所述的方法，其中所述组合物施用于所述受试者至少4个月。
177.根据权利要求176所述的方法，其中所述组合物施用于所述受试者至少6个月、至少8个月、至少10个月、至少12个月、至少14个月、至少16个月或至少18个月。
178.一种在有需要的受试者中延长健康期的方法，其包括向该受试者施用包含治疗有效量的α-酮戊二酸钙盐(Ca-AKG)的组合物。
179.根据权利要求178所述的方法，其中延长健康期包括年龄相关表型的发作或进展的延迟。
180.根据权利要求179所述的方法，其中所述年龄相关表型选自白发、脱发和细胞衰老增加。
181.根据权利要求180所述的方法，其中所述年龄相关表型是白发。
182.根据权利要求180所述的方法，其中所述年龄相关表型是脱发。
183.根据权利要求180所述的方法，其中所述年龄相关表型是细胞衰老增加。
184.根据权利要求178所述的方法，其中所述组合物基本上由治疗有效量的α-酮戊二酸钙盐(Ca-AKG)组成。
185.根据权利要求178所述的方法，其中所述受试者是哺乳动物。
186.根据权利要求185所述的方法，其中所述哺乳动物是人。
187.根据权利要求185所述的方法，其中所述哺乳动物是狗。
188.根据权利要求185所述的方法，其中所述哺乳动物是猫。
189.根据权利要求185所述的方法，其中所述哺乳动物是家畜。
190.根据权利要求189所述的方法，其中所述家畜选自牛、绵羊、山羊、猪、家禽和马科动物。
191.根据权利要求178所述的方法，其中所述组合物每天施用一次。
192.根据权利要求178所述的方法，其中所述组合物每天施用两次。
193.根据权利要求178所述的方法，其中所述组合物在早晨和晚上施用。
194.根据权利要求178所述的方法，其中所述组合物每周施用一次。
195.根据权利要求178所述的方法，其中所述组合物每月施用一次。
196.根据权利要求178所述的方法，其中所述受试者为女性。
197.根据权利要求178所述的方法，其中所述组合物被配制成口服给药形式。
198.根据权利要求197所述的方法，其中所述口服给药形式包括片剂、粉剂、悬浮剂、浆液、乳剂、胶囊、颗粒、丸剂、凝胶、溶液或糖浆。
199.根据权利要求197所述的方法，其中所述口服给药形式是持续释放剂型。
200.根据权利要求197所述的方法，其中所述口服给药形式被配制成动物饲料。
201.根据权利要求198所述的方法，其中所述口服给药形式是凝胶。
202.根据权利要求178所述的方法，其中所述组合物被配制成注射给药形式。
203.根据权利要求202所述的方法，其中所述注射给药形式包括液体、悬浮液或溶液。
204.根据权利要求202所述的方法，其中所述注射给药形式是持续释放剂型。
205.根据权利要求178所述的方法，其中所述组合物被配制成局部给药形式。
206.根据权利要求205所述的方法，其中所述局部给药形式是乳膏、泡沫、凝胶、洗剂、软膏或浆液。
207.根据权利要求178所述的方法，其中所述组合物被配制成护发产品。
208.根据权利要求207所述的方法，其中所述护发产品是洗发剂、护发素、发胶或保湿剂。
209.根据权利要求178所述的方法，其中所述组合物进一步包含选自抗粘剂、粘合剂、包衣剂、着色剂、崩解剂、调味剂、助流剂、润滑剂、防腐剂、吸附剂或媒介物的药学上可接受的赋形剂。
210.根据权利要求178所述的方法，其中所述组合物施用于所述受试者至少4个月。
211.根据权利要求178所述的方法，其中所述组合物施用于所述受试者至少6个月、至少8个月、至少10个月、至少12个月、至少14个月、至少16个月或至少18个月。
212.一种用于帮助维持受试者健康的方法，其包括向该受试者施用包含治疗有效量的小檗碱、维生素A化合物和α-酮戊二酸(AKG)的组合物。
213.根据权利要求212所述的方法，其中所述维生素A化合物选自视黄醇、视黄醛、视黄酸、棕榈酸视黄酯、α-胡萝卜素、β-胡萝卜素和γ-胡萝卜素。
214.根据权利要求213所述的方法，其中所述维生素A化合物是视黄酸或棕榈酸视黄酯。
215.根据权利要求212所述的方法，其中AKG被配制成钙盐。
216.根据权利要求212所述的方法，其中所述帮助维持健康包括帮助维持健康的肌肉骨骼系统。
217.根据权利要求212所述的方法，其中所述组合物被配制成口服给药形式。
218.根据权利要求217所述的方法，其中所述口服给药形式包括片剂、粉剂、悬浮剂、浆液、乳剂、胶囊、颗粒、丸剂、凝胶、溶液或糖浆。
219.根据权利要求212所述的方法，其中所述受试者是人。
220.根据权利要求212所述的方法，其中所述组合物每天一次施用于所述受试者。
221.根据权利要求212所述的方法，其中所述组合物每天两次施用于所述受试者。
222.一种用于帮助维持有需要的健康的方法，其包括向受试者施用包含治疗有效量的维生素A化合物和α-酮戊二酸(AKG)的组合物。
223.根据权利要求222所述的方法，其中所述维生素A化合物选自视黄醇、视黄醛、视黄酸、棕榈酸视黄酯、α-胡萝卜素、β-胡萝卜素和γ-胡萝卜素。
224.根据权利要求223所述的方法，其中所述维生素A化合物是视黄酸或棕榈酸视黄酯。
225.根据权利要求222所述的方法，其中AKG被配制成钙盐。
226.根据权利要求222所述的方法，其中所述帮助维持健康包括帮助维持健康的肌肉骨骼系统。
227.根据权利要求222所述的方法，其中所述组合物被配制成口服给药形式。
228.根据权利要求227所述的方法，其中所述口服给药形式包括片剂、粉剂、悬浮剂、浆液、乳剂、胶囊、颗粒、丸剂、凝胶、溶液或糖浆。
229.根据权利要求222所述的方法，其中所述受试者是人。
230.根据权利要求222所述的方法，其中所述组合物每天一次施用于所述受试者。
231.根据权利要求222所述的方法，其中所述组合物每天两次施用于所述受试者。
232.一种用于帮助维持受试者健康的方法，其包括向该受试者施用包含治疗有效量的维生素D和α-酮戊二酸(AKG)的组合物。
233.根据权利要求232所述的方法，其中AKG被配制成钙盐。
234.根据权利要求232所述的方法，其中所述帮助维持健康包括帮助维持健康的肌肉骨骼系统。
235.根据权利要求232所述的方法，其中所述组合物被配制成口服给药形式。
236.根据权利要求235所述的方法，其中所述口服给药形式包括片剂、粉剂、悬浮剂、浆液、乳剂、胶囊、颗粒、丸剂、凝胶、溶液或糖浆。
237.根据权利要求232所述的方法，其中所述受试者是人。
238.根据权利要求232所述的方法，其中所述组合物每天一次施用于所述受试者。
239.根据权利要求232所述的方法，其中所述组合物每天两次施用于所述受试者。
240.一种用于帮助维持受试者健康的方法，其包括向该受试者施用包含治疗有效量的α-酮戊二酸钙盐(Ca-AKG)的组合物。
241.根据权利要求240所述的方法，其中所述帮助维持健康包括帮助维持健康的肌肉骨骼系统。
242.根据权利要求240所述的方法，其中所述组合物被配制成口服给药形式。
243.根据权利要求242所述的组合物，其中所述口服给药形式包括片剂、粉剂、悬浮剂、浆液、乳剂、胶囊、颗粒、丸剂、凝胶、溶液或糖浆。
244.根据权利要求240所述的方法，其中所述受试者是人。
245.根据权利要求240所述的方法，其中所述组合物每天一次施用于所述受试者。
246.根据权利要求240所述的方法，其中所述组合物每天两次施用于所述受试者。
247.根据权利要求240所述的方法，其中所述帮助维持健康包括帮助维持毛发密度。
248.根据权利要求240所述的方法，其中所述帮助维持健康包括帮助维持毛发色素沉着。
249.根据权利要求240所述的方法，其中所述帮助维持健康包括帮助维持皮肤健康。
250.根据权利要求240所述的方法，其中所述帮助维持健康包括帮助维持正常的脊柱弯曲。
251.一种在有需要的受试者中治疗或预防脱发的方法，其包括向该受试者施用治疗有效量的AKG和维生素D。
252.根据权利要求251所述的方法，其中AKG和维生素D作为单一组合物施用于所述受试者。
253.根据权利要求251所述的方法，其中AKG和维生素D分开施用于所述受试者。
254.根据权利要求253所述的方法，其中AKG和维生素D在24小时时期内施用于所述受试者。
255.根据权利要求251所述的方法，其中AKG被配制成钙盐。
256.根据权利要求251所述的方法，其中所述受试者是哺乳动物。
257.根据权利要求256所述的方法，其中所述哺乳动物是人。
258.根据权利要求256所述的方法，其中所述哺乳动物是狗。
259.根据权利要求256所述的方法，其中所述哺乳动物是猫。
260.根据权利要求256所述的方法，其中所述哺乳动物是家畜。
261.根据权利要求260所述的方法，其中所述家畜选自牛、绵羊、山羊、猪、家禽和马科动物。
262.根据权利要求251所述的方法，其中所述AKG和维生素D每天施用一次。
263.根据权利要求251所述的方法，其中AKG和维生素D每天施用两次。
264.根据权利要求251所述的方法，其中AKG和维生素D在早晨和晚上施用。
265.根据权利要求251所述的方法，其中AKG和维生素D每周施用一次。
266.根据权利要求251所述的方法，其中AKG和维生素D每月施用一次。
267.一种在有需要的受试者中延长寿命的方法，其包括向该受试者施用治疗有效量的维生素A化合物和α-酮戊二酸(AKG)。
268.根据权利要求267所述的方法，其中所述维生素A化合物和AKG作为单一组合物施用于所述受试者。
269.根据权利要求267所述的方法，其中所述维生素A化合物和α-酮戊二酸分开施用于所述受试者。
270.根据权利要求269所述的方法，其中所述维生素A化合物和α-酮戊二酸在24小时时期内施用于所述受试者。
271.根据权利要求267所述的方法，其中所述维生素A化合物选自视黄醇、视黄醛、视黄酸、棕榈酸视黄酯、α-胡萝卜素、β-胡萝卜素和γ-胡萝卜素。
272.根据权利要求271所述的方法，其中所述维生素A化合物是视黄酸或棕榈酸视黄酯。
273.根据权利要求267所述的方法，其中AKG被配制成钙盐。
274.根据权利要求267所述的方法，其中所述受试者是哺乳动物。
275.根据权利要求274所述的方法，其中所述哺乳动物是人。
276.根据权利要求274所述的方法，其中所述哺乳动物是狗。
277.根据权利要求274所述的方法，其中所述哺乳动物是猫。
278.根据权利要求274所述的方法，其中所述哺乳动物是家畜。
279.根据权利要求278所述的方法，其中所述家畜选自牛、绵羊、山羊、猪、家禽和马科动物。
280.根据权利要求267所述的方法，其中所述维生素A化合物和α-酮戊二酸每天施用一次。
281.根据权利要求267所述的方法，其中所述维生素A化合物和α-酮戊二酸每天施用两次。
282.根据权利要求267所述的方法，其中所述维生素A化合物和α-酮戊二酸在早晨和晚上施用。
283.根据权利要求267所述的方法，其中所述维生素A化合物和α-酮戊二酸每周施用一次。
284.根据权利要求267所述的方法，其中所述维生素A化合物和α-酮戊二酸每月施用一次。
285.一种在有需要的受试者中延长健康期的方法，其包括向该受试者施用治疗有效量的维生素A化合物和α-酮戊二酸(AKG)。
286.根据权利要求285所述的方法，其中所述维生素A化合物和AKG作为单一组合物施用于所述受试者。
287.根据权利要求285所述的方法，其中所述维生素A化合物和α-酮戊二酸分开施用于所述受试者。
288.根据权利要求287所述的方法，其中所述维生素A化合物和α-酮戊二酸在24小时时期内施用于所述受试者。
289.根据权利要求285所述的方法，其中所述维生素A化合物选自视黄醇、视黄醛、视黄酸、棕榈酸视黄酯、α-胡萝卜素、β-胡萝卜素和γ-胡萝卜素。
290.根据权利要求289所述的方法，其中所述维生素A化合物是视黄酸或棕榈酸视黄酯。
291.根据权利要求285所述的方法，其中AKG被配制成钙盐。
292.根据权利要求285所述的方法，其中延长健康期包括年龄相关表型的发作或进展的延迟。
293.根据权利要求292所述的方法，其中所述年龄相关表型选自白发、脱发和细胞衰老增加。
294.根据权利要求293所述的方法，其中所述年龄相关表型是白发。
295.根据权利要求293所述的方法，其中所述年龄相关表型是脱发。
296.根据权利要求293所述的方法，其中所述年龄相关表型是细胞衰老增加。
297.根据权利要求285所述的方法，其中所述受试者是哺乳动物。
298.根据权利要求297所述的方法，其中所述哺乳动物是人。
299.一种在有需要的受试者中延长健康期的方法，其包括向该受试者施用治疗有效量的维生素D和α-酮戊二酸(AKG)。
300.根据权利要求299所述的方法，其中维生素D和AKG作为单一组合物施用于所述受试者。
301.根据权利要求299所述的方法，其中维生素D和AKG分开施用于所述受试者。
302.根据权利要求301所述的方法，其中维生素D和α-酮戊二酸在24小时时期内施用于所述受试者。
303.根据权利要求299所述的方法，其中AKG被配制成钙盐。
304.根据权利要求299所述的方法，其中延长健康期包括年龄相关表型的发作或进展的延迟。
305.根据权利要求304所述的方法，其中所述年龄相关表型选自白发、脱发和细胞衰老增加。
306.根据权利要求305所述的方法，其中所述年龄相关表型是白发。
307.根据权利要求305所述的方法，其中所述年龄相关表型是脱发。
308.根据权利要求305所述的方法，其中所述年龄相关表型是细胞衰老增加。
309.根据权利要求305所述的方法，其中所述受试者是哺乳动物。
310.根据权利要求305所述的方法，其中所述哺乳动物是人。
311.一种用于帮助维持受试者健康的方法，其包括向该受试者施用调节与正常老化过程相关的途径的组合物，其中该组合物包含治疗有效量的小檗碱、维生素A化合物和α-酮戊二酸(AKG)。
312.一种用于帮助维持受试者健康的方法，其包括向该受试者施用调节与正常老化过程相关的途径的组合物，其中该组合物包含治疗有效量的维生素A化合物和α-酮戊二酸(AKG)。
313.一种用于帮助维持受试者健康的方法，其包括向该受试者施用调节与正常老化过程相关的途径的组合物，其中该组合物包含治疗有效量的维生素D和α-酮戊二酸(AKG)。
314.一种用于帮助维持受试者健康的方法，其包括向该受试者施用调节与正常老化过程相关的途径的组合物，其中该组合物包含治疗有效量的α-酮戊二酸钙盐(Ca-AKG)。
315.一种用于帮助维持受试者健康的方法，其包括向该受试者施用调节与正常老化过程相关的途径的组合物，其中该组合物包含治疗有效量的烟酰胺单核苷酸(NMN)和α-酮戊二酸(AKG)。
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