TW202310869A - 包含超氧化物歧化酶及／或芽孢桿菌的菌株孢子之組合物及其口腔健康改善用用途 - Google Patents
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Abstract
本發明係關於包含超氧化物歧化酶（SOD）酵素及/或芽孢桿菌屬菌株孢子之口腔用組合物及其用於口腔健康促進或口腔衛生管理之用途。此組合物不會對口腔產生副作用而能夠有效地用於預防或治療口腔疼痛、口臭、牙結石、牙菌斑、牙齦炎及牙周炎之類的口腔疾病。
Description
本發明係關於包含超氧化物歧化酶及/或芽孢桿菌屬（
Bacillus species）菌株孢子之組合物及其用於口腔健康促進、口腔衛生管理或口腔疾病的預防或治療之用途。
口腔疾病大部分始於口腔衛生不良，會導致牙結石、蛀牙、牙齦炎等，且可能會伴隨嚴重的口臭。產生被稱為口臭的呼氣臭的主要原因為牙齦炎及牙周炎之類的牙周病、誘發氣味之舌頭的細菌、特定食品和酒精性飲料、抽煙等。若口中的食物未被良好地清除，則會產生被稱為牙菌斑的牙齒表面的軟性附著物，牙菌斑隨著時間的經過，會成為牙結石。牙結石係在牙菌斑內的唾液和齦溝液（gingival crevicular fluid）的礦物質鈣化而牢固地黏附於牙齒表面者，用牙刷無法清除牙結石，只有牙結石清除術（scaling）才能清除。若不清除牙結石，則會因牙結石而在牙齦中輕易產生被稱為牙齦炎的炎症。若牙齦炎的狀態變差，則不僅牙齦產生炎症，甚至韌帶和牙槽骨亦會產生炎症。該炎症就是牙周炎，藉此亦會誘發呼氣臭。牙周炎不僅會帶來極度的痛苦，其細菌還會感染心臟和腎臟，因此需要特別注意。
作為抑制在牙菌斑內棲息的同時誘發各種口腔疾病之口腔病原體的增殖之物質，有包括抗生素在內之抗微生物劑（antimicrobial agent）。但是，抗生素可能會對身體誘發全身性副作用，並且誘發口腔內的抗藥性細菌的出現，因此難以長期服用，存在必須在短期間內作為治療劑利用的缺點。並且，作為在口腔清新劑中使用之抗微生物劑，有血根鹼（Sanguinarine）、李斯德霖（Listerine）、洛赫西定（Chlorhexidine）等，其中，血根鹼存在對口腔內細菌的效果不明確，而且價格亦高的缺點，李斯德霖雖然以酒精為主成分，因此具有輕微的抑菌作用，但存在實際在口腔內僅顯現出短暫的效果，長期使用時可能會對組織顯現出危害作用之缺點。
清除牙結石之有效方法為牙結石清除術。但是，牙結石清除可能會使牙齦腫脹，對冷的食物或熱的食物變得敏感，並且不適當的牙結石清除會誘發牙齦損傷。
因此，需要不會對牙齒或牙齦產生不利的副作用而不僅能夠用於口腔衛生管理及口腔健康促進，還能夠預防或治療口腔疾病的物質及方法。
本發明的目的為解決上述的以往技術的問題點。
本發明的另一目的為，利用超氧化物歧化酶及/或芽孢桿菌屬菌株孢子促進口腔健康或者管理口腔衛生。
本發明的又一目的為，利用超氧化物歧化酶及/或芽孢桿菌屬菌株孢子預防或治療口腔疾病。
本發明的目的並不限於以上提及之目的。藉由以下的說明，本發明的目的會變得更明確，並且能夠藉由發明申請專利範圍中所記載之手段及其組合來實現。
[解決問題之技術手段]
用於達成上述目的的本發明的代表性構成如下。
依本發明的一態樣，提供口腔用組合物，其包含選自於由超氧化物歧化酶（SOD）及芽孢桿菌屬菌株孢子所組成的群組中的至少一種。
依本發明的另一態樣，提供包含前述組合物之口腔用產品。
依本發明的又一態樣，提供包含前述組合物之用於口腔疾病的預防或治療之醫藥組合物。
依本發明的又一態樣，提供包含前述組合物之獸醫學組合物。
依本發明的又一態樣，提供包含前述組合物之食品組合物。
依本發明的又一態樣，提供包含前述組合物之飼料組合物。
依本發明的又一態樣，提供促進口腔衛生或者預防或治療口腔疾病之方法，其包括將選自於由超氧化物歧化酶（SOD）及芽孢桿菌屬菌株孢子所組成的群組中的至少一種給藥於個體之步驟或將前述組合物給藥於個體之步驟。
[發明之效果]
依本發明之組合物不會產生副作用而不僅能夠有效地用於預防或治療口臭、牙結石、牙菌斑、齲齒、牙齦炎或牙周炎之類的口腔疾病，還能夠有效地用於減少由這樣的口腔疾病所引起之疼痛。
針對後述的本發明的詳細說明，將參照特定圖式關於能夠實施本發明之特定的具體實施例進行描述，但本發明並不限定於此，只要適當說明，則僅受與其請求項所主張者等同的所有範圍以及所附請求項的限定。雖然本發明的各種具體實施例/實施例互不相同，但應理解無需相互排他。例如，本說明書中所記載之特定形狀、結構及特徵在不脫離本發明的技術思想和範圍的情況下可以由一具體實施例/實施例變更為另一具體實施例/實施例，或者組合具體實施例/實施例來具體地實現。本說明書中所使用之描述及學術用語，除非有特別的定義，否則具有與在本發明所屬領域中具通常知識者相同的含義。將會以解釋本說明書為目的適用下述定義，以單數使用之用語在適當的情況下可包括複數形，反之亦然。
定義
本說明書中所使用之「個體」與「患者」互換使用，可以為需要口腔衛生或口腔疾病的預防或治療之哺乳動物，例如靈長類（例如，人、猴、黑猩猩等）、伴侶動物（例如，狗、貓等）、家畜動物（例如，牛、豬、馬、羊、山羊等）或實驗室動物（例如，大鼠（rat）、小鼠（mouse）、天竺鼠（guineapig）等）。
用語「治療」係指獲得一般作為目的的藥理效果及/或生理效果。該等效果在部分或完全治愈疾病及/或其他不願意或不理想的狀態（例如，口臭、牙結石、牙菌斑、齲齒、牙齦炎、牙周炎、疼痛等）之方面具有治療效果。較佳的治療效果包括防止疾病的發生或復發、症狀的好轉、減少疾病的任意直接或間接的病理結果、防止轉移、降低疾病進展的速度、疾病狀態的好轉或緩和以及緩解或改善的預後，但並不限於此。較佳地，「治療」可以指已經出現的疾病或障礙的醫療干預。
用語「預防」係指在部分或完全預防疾病或其症狀之觀點上獲得作為目的的預防性的藥理效果及/或生理效果。
用語「給藥」係指對個體提供用於達成預防或治療目的的有效成分。
口腔組合物
本發明局部地基於如下發現：當單獨適用超氧化物歧化酶（SOD）或芽孢桿菌屬菌株孢子或者將超氧化物歧化酶（SOD）及芽孢桿菌屬菌株孢子組合而適用於個體的口腔時，對口腔衛生的促進或口腔疾病的預防或治療有效。因此，依本發明的一態樣，提供包含超氧化物歧化酶（SOD）或芽孢桿菌屬菌株孢子或者包含SOD及芽孢桿菌屬菌株孢子之口腔用組合物。較佳地，前述組合物包含超氧化物歧化酶酵素及芽孢桿菌屬菌株孢子。
超氧化物歧化酶（Superoxide dismutase；SOD）是交替地催化超氧化物（O
2 ˙ -）自由基歧化（dismutation）為普通分子氧（O
2）和過氧化氫（H
2O
2）之酵素，SOD對清除活性氧種來減少氧化應激（oxidative stress）起著重要的作用。SOD廣泛地分佈於原核細胞和真核細胞中，依據各種類型的金屬中心（銅/鋅、鎳、錳及鐵）分類為4種類別。含有錳的SOD[Mn-SOD]廣泛地存在於很多細菌或真核細胞的葉綠體、粒線體及細胞質中。在本發明中，用語「SOD」可以與具有超氧化物歧化酶活性之（多）肽互換使用。並且，SOD可以包括具有超氧化物歧化酶活性之多肽或其片段或包含其之合胞體。
在一些具體實施例中，SOD可以為結合於錳者（Mn-SOD）。較佳地，SOD可以為脫醯胺化的Mn-SOD。並且，SOD可以包含以序列編號2表示之胺基酸序列或由其構成（SodA）。較佳地，SOD可以為以序列編號2為基準74號及137號胺基酸殘基被取代為Asp者。更佳地，SOD可以包含以序列編號4表示之胺基酸序列或由其構成（SodA2）。
本發明的SOD或具有SOD活性之多肽應被解釋為還包括針對前述胺基酸序列顯現出實質同一性之胺基酸序列。前述實質同一性係指，當利用在本領域通常利用之演算法（algorithm）對經排列之序列進行分析時，顯現出80%以上，較佳為90%以上，更佳為95%以上，最佳為98%以上的序列同一性之胺基酸序列。
在一些具體實施例中，SOD為具有SOD酵素活性之經改質之（modified或engineered）多肽，可以包含對各種方面（體內、試驗管內或體外穩定性、均勻性及/或形態變更）產生影響或不產生影響之一種以上的變異，例如一個以上的胺基酸的缺失、插入或置換。並且，前述多肽可以進一步包含用於純化、檢測、體內傳遞或穩定性增加之異種物質（例如，包括HIS tag、HA tag、myc tag之在本領域公知的tag、GFC及/或抗體的Fc結構域）。
在一些具體實施例中，本發明的SOD可以為來自於以天然、變異體或重組微生物為代表之各種供給源者。例如，SOD可以來自於細菌。較佳地，SOD可以來自於在藥物或食品中使用時通常認為安全（generally regarded as safe，GRAS）的細菌，例如芽孢桿菌屬（
Bacillus sp.）菌株或其變異體。更佳地，SOD可以從液化澱粉芽孢桿菌
（ Bacillus amyloliquefaciens ）菌株（例如，GF423菌株或GF424菌株）或該等的培養上清液中獲得。前述GF423菌株及GF424菌株係分別於2017年3月6日及2017年3月13日寄存於韓國生命工學研究院者（分別為寄存編號KCTC 13222 BP及寄存編號KCTC 13227 BP）。前述液化澱粉芽孢桿菌GF424菌株係為了改善
sod基因的表達而藉由UV照射使液化澱粉芽孢桿菌GF423菌株突變而獲得之菌株。來自於液化澱粉芽孢桿菌GF423或GF424菌株之SOD酵素（SodA）為Mn-SOD，具有序列編號2的胺基酸序列（其核苷酸序列以序列編號1表示）。並且，SOD可以為重組多肽。例如，可以為以序列編號2為基準74號及137號胺基酸殘基被置換為Asp之脫醯胺化的SOD（SodA2），其具有序列編號4的胺基酸序列（其核苷酸序列以序列編號3表示）。序列編號1至4的序列如表1所示。
表1
| 區分 | 序列 | 序列 編號 |
| SodA的 核苷酸 序列 | ATGGCTTACAAACTTCCAGAATTGCCTTACGCTTATGATGCTTTAGAACCTCATATCGATAAGGAAACGATGACGATTCACCATACGAAGCACCATAACACATACGTGACAAACCTCAACAAAGCGATCGAAGGATCTGCGCTTGCAGAGAAATCTGTAGATGAGCTTGTTGCTGATTTGAACGCAGTGCCGGAGGACATCCGCACGGCAGTCCGCAACAATGGCGGCGGACATGCAAACCACTCTTTATTCTGGACTCTTTTATCTCCGAACGGCGGAGGCGAACCGACTGGTGAGCTTGCTGAAGAGATCAAAAGCACGTTCGGAAGCTTCGATCAATTTAAAGAAAAATTCGCCGCAGCAGCTGCAGGCCGTTTCGGTTCAGGCTGGGCTTGGCTCGTTGTAAACAACGGCAAACTTGAAATTACAAGCACGCCAAACCAAGATTCACCGCTTTCAGAAGGTAAAACACCTGTTCTCGGTCTTGATGTTTGGGAGCATGCGTACTACCTGAACTACCAAAACCGCCGTCCTGATTACATTTCAGCTTTCTGGAATGTTGTGAACTGGGATGAAGTTGCCCGTCTTTACAGCGAAGCAAAATAA | 序列 編號 1 |
| SodA的 胺基酸 序列 | MAYKLPELPYAYDALEPHIDKETMTIHHTKHHNTYVTNLNKAIEGSALAEKSVDELVADLNAVPEDIRTAVRNNGGGHANHSLFWTLLSPNGGGEPTGELAEEIKSTFGSFDQFKEKFAAAAAGRFGSGWAWLVVNNGKLEITSTPNQDSPLSEGKTPVLGLDVWEHAYYLNYQNRRPDYISAFWNVVNWDEVARLYSEAK | 序列 編號 2 |
| SodA2的 核苷酸 序列 | ATGGCTTACAAACTTCCAGAATTGCCTTACGCTTATGATGCTTTAGAACCTCATATCGATAAGGAAACGATGACGATTCACCATACGAAGCACCATAACACATACGTGACAAACCTCAACAAAGCGATCGAAGGATCTGCGCTTGCAGAGAAATCTGTAGATGAGCTTGTTGCTGATTTGAACGCAGTGCCGGAGGACATCCGCACGGCAGTCCGCAACGATGGCGGCGGACATGCAAACCACTCTTTATTCTGGACTCTTTTATCTCCGAACGGCGGAGGCGAACCGACTGGTGAGCTTGCTGAAGAGATCAAAAGCACGTTCGGAAGCTTCGATCAATTTAAAGAAAAATTCGCCGCAGCAGCTGCAGGCCGTTTCGGTTCAGGCTGGGCTTGGCTCGTTGTAAACGACGGCAAACTTGAAATTACAAGCACGCCAAACCAAGATTCACCGCTTTCAGAAGGTAAAACACCTGTTCTCGGTCTTGATGTTTGGGAGCATGCGTACTACCTGAACTACCAAAACCGCCGTCCTGATTACATTTCAGCTTTCTGGAATGTTGTGAACTGGGATGAAGTTGCCCGTCTTTACAGCGAAGCAAAATAA | 序列 編號 3 |
| SodA2的 胺基酸 序列 | MAYKLPELPYAYDALEPHIDKETMTIHHTKHHNTYVTNLNKAIEGSALAEKSVDELVADLNAVPEDIRTAVRNDGGGHANHSLFWTLLSPNGGGEPTGELAEEIKSTFGSFDQFKEKFAAAAAGRFGSGWAWLVVNDGKLEITSTPNQDSPLSEGKTPVLGLDVWEHAYYLNYQNRRPDYISAFWNVVNWDEVARLYSEAK | 序列編號4 |
並且，SOD可以來自於利用前述液化澱粉芽孢桿菌菌株的SOD表達基因之其他重組菌株（例如，枯草桿菌（
Bacillus Subtilis）屬菌株）。前述重組菌株可以藉由重組技術並利用在本領域已知的通用蛋白質生產菌株來製造。例如，前述（作為重組菌株的母菌株的）枯草桿菌菌株可以為KCTC 3135，前述KCTC 3135菌株可以從韓國生命工學研究院的生物資源中心（KCTC）獲得。並且，為了使後續程序變得有利，可以從前述重組菌株中清除下述表2所示之基因中的一種以上。
表2
| 基因名稱 | 蛋白質名稱 | 功能 |
| AprE | 絲胺酸鹼性蛋白酶（枯草桿菌蛋白酶E） | 細胞外蛋白酶 |
| NprE | 細胞外中性金屬蛋白酶 | 細胞外蛋白酶 |
| Bpr | 桿菌胜肽酶（bacillopeptidase）F | 細胞外蛋白酶 |
| Epr | 細胞外絲胺酸蛋白酶 | 細胞外蛋白酶 |
| NprB | 細胞外中性蛋白酶B | 細胞外蛋白酶 |
| Vpr | 細胞外絲胺酸蛋白酶 | 細胞外蛋白酶 |
| Mpr | 細胞外金屬蛋白酶 | 細胞外蛋白酶 |
| IspA | 細胞內絲胺酸蛋白酶 | 細胞內蛋白酶 |
| SrfAC | 表面活性素合成酶 | 表面活性素（surfactin）合成 |
| spoIIAC | RNA聚合酶孢子形成-特異性σ因子（σ-F） | 孢子形成 |
| EpsE | 推斷醣苷基轉移酶 | 細胞外多醣類 |
| Xpf | RNA聚合酶σ因子 | PBSX原噬菌體基因的轉錄 |
例如，前述重組菌株可以經過圖12所示之過程來製造。並且，前述重組菌株可以包含圖13所示之表達載體。在前述圖式中，sodA及sodA2表示編碼SOD之基因。
來自於前述菌株之SOD為向細胞外部分泌之酵素，因此當利用前述菌株製造SOD時，不經過高價的純化過程（例如，管柱純化），便能夠大量生產對個體確保了安全性之SOD，因此能夠進行高效率的生產。
在一些具體實施例中，本發明的SOD能夠在各種培養基上培養前述天然、變異體或重組微生物來獲得。例如，口腔組合物中所包含之SOD能夠從液化澱粉芽孢桿菌GF423菌株或GF424菌株的培養上清液中被分離出。具體而言，首先，在各種類型的培養基中培養液化澱粉芽孢桿菌菌株來獲得培養液。例如，使用複合培養基（pH6.0至7.0），使前述菌株於約25℃至約42℃生長約1天至約4天。作為用於培養前述液化澱粉芽孢桿菌菌株之其他適當的培養基，包括LB（Luria-Bertani）培養基、ISP（International Streptomyces Project）培養基、NA（nutrient agar）培養基、BHI（brain heart infusion agar）培養基、SDA（sabouraud dextrose agar）培養基、PDA（potato dextrose agar）培養基、NB（nutrient broth）培養基等。在較佳的具體實施例中，可以使用LB培養基、ISP培養基、BHI培養基、SDA培養基或NB培養基。並且，SOD能夠藉由使用在PubMed或BRENDA（全球資訊網的brenda-enzymes.org）之類的資料庫中提供之資訊，從其他天然、變異體或重組宿主供給。
在一些具體實施例中，本發明的SOD可以為從天然、變異體或重組菌株的培養物中被單離出或純化者。此時，在被單離出或純化之SOD或其生物學活性部分實質上不包含源自其來源的細胞或組織供給源之細胞物質或其他污染蛋白質。例如，純化物可以為藉由超過濾（Ultrafiltration）、硫酸銨處理、管柱純化、濃縮等從菌株培養物中被純碎分離出者、藉由超過濾、濃縮等而獲得之培養濃縮液。語句「實質上沒有細胞物質」包括蛋白質的製造物，其中蛋白質被單離出或者蛋白質從重組地生產之細胞的細胞成分中被分離出。在一些具體實施例中，語句「實質上沒有細胞物質」係指包含不希望的蛋白質以乾重為基準為約小於30%、較佳為約小於20%，更佳為約小於10%，以及最佳為約小於5%的蛋白質的製造物。
前述SOD可以較佳為藉由如下純化方法來純化，但並不限定於此。例如，將在前面培養液化澱粉芽孢桿菌菌株而獲得之培養液進行離心分離而收集培養上清液。將上清液分餾藉由固相萃取（solid-phase extraction）進行預處理，接著，藉由層析單離並純化。亦可以使用各種方式的層析來純化SOD。較佳地，使用疏水性交互作用層析。
在一些具體實施例中，前述SOD可以以菌株溶解物（lysate）、菌株培養物、菌株培養濃縮液、菌株培養萃取物或其乾燥形態包含。此時，「菌株溶解物」係指培養菌株並將其機械或化學地破碎而獲得者，藉此，可以包括經過了萃取、稀釋、濃縮、純化等追加程序者全部。“菌株培養物”可以指培養菌株而獲得之培養液其本身或其上清液。“菌株培養濃縮液”係指藉由超過濾、硫酸銨處理、管柱純化、濃縮等從菌株培養物中被純粹分離出者，或藉由超過濾、濃縮等而獲得之培養濃縮液。“菌株培養萃取物”係指從前述培養液或其濃縮液中萃取者，可以包括萃取液、萃取液的稀釋液或濃縮液、乾燥萃取液而獲得之乾燥物或其粗純化物或純化物、將其分餾所得之分餾物。前述乾燥形態可以包括冷凍乾燥形態。
在一些具體實施例中，前述SOD會包含源自其來源的細胞或組織供給源之細胞物質，例如細胞外囊泡（Extracellular vesicle）。在該情況下，包含SOD之細胞物質可以藉由使用如上所述之在本領域已知的通用技術培養以天然、變異體或重組宿主為代表之各種供給源，利用過濾、濃縮等方法從其培養液中被分離出。
另一方面，前述芽孢桿菌屬菌株孢子能夠藉由在適當的培養基中培養芽孢桿菌屬菌株並誘導孢子形成之後，分離出所生成之孢子而獲得。在一具體實施例中，芽孢桿菌屬菌株孢子可以從在藥物或食品中使用時通常認為安全的GRAS細菌供給。已知芽孢桿菌屬菌株孢子對蛋白酶及低pH具有抗性（Cutting SM.
Bacillusprobiotics.
Food Microbiol.2011;28: 214-220.doi: 10.1016/j.fm.2010.03.007；及Wang Y，et al.，
In vitroassessment of probiotic properties of
Bacillusisolated from naturally fermented congee from inner Mongolia of China.
World J . Microb . Biot .2010;26: 1369-1377. doi: 10.1007/s11274-010-0309-7）。並且，芽孢桿菌屬菌株孢子為在很多國家得到許可之GRAS益生菌（probiotics）。具體而言，前述芽孢桿菌屬菌株孢子可以來自於液化澱粉芽孢桿菌菌株（例如，GF423或GF424菌株）。孢子的形成能夠藉由使用在本領域已知的通用技術來誘導。例如，作為在預培養菌株之後本培養（main culture）時，在DSM、NB、SYP、LB2等培養基中誘導孢子形成而獲得之菌株的孢子，能夠藉由培養以天然、變異體或重組宿主為代表之各種供給源，清除營養細胞之後，進行過濾、濃縮或離心分離而分離出。
在一些具體實施例中，前述口腔用組合物可以包含SOD及芽孢桿菌屬菌株孢子。依本發明的一實施例，當將SOD及芽孢桿菌屬菌株孢子組合而成之混合物適用於口腔時，對口臭、牙結石、牙菌斑、齲齒或牙周病（例如，牙齦炎或牙周炎）等的預防、改善或治療顯現出優異的效果，從而確認到對口腔健康促進、口腔衛生管理或口腔疾病的預防或治療有效。並且，確認到前述混合物對減少由口腔疾病所引起之疼痛亦有效。
在一些具體實施例中，前述SOD和芽孢桿菌屬菌株孢子可以以適合於發揮前述效果之比率混合。例如，SOD和芽孢桿菌屬菌株孢子可以以使SOD力價在乾燥重量1 g中成為5,000至20,000 U且孢子在乾燥重量1 g中成為0.1×10
10至1×10
11cfu之比率混合。
在一些具體實施例中，前述組合物可以用於口腔健康促進或口腔衛生管理。
在一些具體實施例中，前述組合物可以用於口腔疾病的預防或治療。
在一些具體實施例中，前述組合物可以用於預防、改善或治療選自口臭、牙結石、牙菌斑、齲齒及牙周病中的一種以上的疾病。
在一些具體實施例中，前述組合物可以用於減少口腔疼痛。
在另一具體實施例中，前述組合物可以具有在本業界已知的適用於口腔之各種形態，包括液態、固態、凝膠形態、粉末形態、膏形態或者含浸或塗佈於載體之形態等。
口腔用產品
依本發明的另一態樣，提供包含前述口腔用組合物之口腔用產品。換言之，前述口腔用產品包含選自於由如上所述之SOD及芽孢桿菌屬菌株孢子所組成的群組中的至少一種。
前述產品可以為選自於由牙膏、口腔清潔劑（mouth cleaner）、口腔清新劑（mouth freshener）、口香糖、糖果類、口腔噴劑、口腔凝膠、口腔軟膏劑、口腔貼片及漱口水（oral rinse）所組成的群組中的一種以上，但並不限於此。
在本發明的口腔用產品中，作為有效成分，除了包含SOD及/或芽孢桿菌屬菌株孢子以外，還可以包含其劑型化中所需要的在本領域公知的追加成分。例如，在口腔用產品為牙膏的情況下，可以進一步包含研磨劑、保濕劑、發泡劑、甜味料、美白劑或增味劑（flavouring agent）等。並且，在口腔用產品為口腔凝膠的情況下，可以進一步包含用於凝膠的黏性或黏附性之中鏈脂肪酸等增稠劑等。並且，在口腔用產品為口腔清潔劑的情況下，可以進一步包含非毒性酒精之類的載體。
醫藥或獸醫學組合物
依本發明的另一態樣，提供包含含有選自於由如上所述之超氧化物歧化酶（SOD）酵素及芽孢桿菌屬菌株孢子所組成的群組中的至少一種之組合物之醫藥組合物或獸醫學組合物。當本發明的醫藥組合物適用於除人以外的動物時，可以與用語「獸醫學組合物」互換使用。
在一些具體實施例中，前述組合物可以用於口腔疾病的預防或治療。具體而言，前述口腔疾病可以為選自口臭、牙結石、牙菌斑、齲齒、牙周病及慢性口炎中的一種以上，但並不限於此。
在一些具體實施例中，前述組合物可以為用於口腔疼痛的預防或治療者。前述口腔疼痛可以為各種口腔內疾病或由不理想的狀態所引起者。例如，口腔疼痛可以為由牙結石、牙菌斑、齲齒、牙周病或慢性口炎所引起者。
本發明的醫藥或獸醫學組合物可以進一步包含選自於由醫藥上可接受的載體、賦形劑及稀釋劑所組成的群組中的一種以上。前述醫藥上可接受的載體、賦形劑及/或稀釋劑可以為在本領域通常使用者。作為載體、賦形劑或稀釋劑，例如可以舉出乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、木糖醇、赤蘚糖醇、麥芽糖醇、澱粉、金合歡橡膠、藻酸鹽、明膠、磷酸鈣、矽酸鈣、纖維素、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、微晶纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、水、羥基苯甲酸甲酯、羥基苯甲酸丙酯、羥基苯甲酸丙酯、滑石、硬脂酸鎂及二氧化矽等礦油等，但並不限於此。
當進行製劑化時，可以使用填料、增量劑、結合劑、潤濕劑、崩解劑、界面活性劑等添加劑來製備。用於前述製劑化之添加劑可以從藥劑領域中通常使用者中選擇適當的添加劑。
並且，本發明的醫藥或獸醫學組合物可以依據使用方法劑型化為較佳的形態，尤其，可以採用在本領域公知的方法進行劑型化，以便在給藥於哺乳動物之後，提供活性成分的迅速、持續或延遲釋放。作為這樣的劑型的具體例，有片劑、丸劑、散劑、顆粒劑、糖漿劑、液體、膠囊劑、懸浮劑、乳劑、注射溶液、硬膏劑（Plasters）、洗劑（lotion agent）、擦劑、檸檬水劑（limonade agent）、氣溶膠、浸膏劑（Extracts）、酏劑、軟膏劑、流浸膏劑、浸劑、乳膏劑(cream agent)、軟質或硬質明膠膠囊、貼片等。
進而，本發明的醫藥或獸醫學組合物能夠藉由使用本技術領域公知的適當的方法或者利用揭示於雷明頓的文獻（Remington's Pharmaceutical Science（最新版本）, Mack Publishing Company, Easton PA）之方法來較佳地劑型化。
本發明的醫藥或獸醫學組合物依據作為目的的方法可以口服給藥或非口服給藥，當非口服給藥時，選擇鼻腔噴霧、皮膚外用或腹腔內注射、直腸內注射、皮下注射、靜脈注射、肌內注射或胸腔內注射的注入方式為較佳。並且，本發明的醫藥或獸醫學組合物有時藉由口腔噴霧、口腔塗佈、口腔內注射等口腔內注入方法適用為較佳。
此時，用於口服給藥之固體製劑包括片劑、丸劑、散劑、顆粒劑、膠囊劑等，這樣的固體製劑能夠藉由在複合組合物中混合至少一種以上的賦形劑例如澱粉、碳酸鈣、蔗糖、乳糖、明膠等來製備。並且，除了單純的賦形劑以外，還可以使用硬脂酸鎂、滑石之類的潤滑劑。作為用於口服給藥之液態製劑，包括懸浮劑、內用液劑、乳劑、糖漿劑等，除了作為常用的單純稀釋劑的水、液體石蠟以外，還可以使用各種賦形劑，例如潤濕劑、甜味劑、芳香劑、防腐劑等。在口服給藥的情況下，SOD可以由蟲膠（shellac）、乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、玉米蛋白（zein）、優特奇（Eudragit）及該等的組合之類的塗層劑塗敷，但塗層劑並不限定於此。
作為用於非口服給藥之形態，可以舉出牙膏、口腔清潔劑、局部給藥劑（例如，凝膠、乳膏、軟膏、敷料溶液（dressing solution）、噴霧劑、其他塗佈劑）等。作為前述局部給藥劑的劑型的一例，可以為將本發明的有效成分含浸於由天然纖維或合成纖維製成之紗布等載體者。在前述凝膠、乳膏或軟膏的情況下，可適合於直接塗佈於包括牙齒及牙齦在內之患部或蛀牙部位或其周圍。在前述噴霧劑的情況下，能夠藉由通常的噴霧劑製造方法來製造，能夠填充包裝於壓縮容器或其他噴霧容器中，藉由不定時噴霧塗佈於口腔疾病部位來預防治療口腔疾病。在前述敷料溶液的情況下，能夠藉由通常的敷料溶液的製造方法來製造，能夠敷料在口腔疾病部位或敷在其他細菌感染部位來預防或治療口腔疾病。
本發明的醫藥或獸醫學組合物以醫藥上或獸醫學上有效的量給藥。用語「醫藥上有效的量」或「獸醫學上有效的量」係指以能夠適用於醫學或獸醫學治療之合理的利益/風險比足以治療疾病之量，有效劑量水準可以根據包括患者或動物的體重、性別、年齡、健康狀態、嚴重程度、藥物的活性、對藥物的靈敏度、給藥時間、給藥途徑及排出比率、治療期間、同時使用之藥物在內之因素及在其他醫學領域眾所周知的因素來確定。
本發明的醫藥或獸醫學組合物可以以單獨治療劑給藥或者與其他治療劑併用給藥，並且可以依序或同時給藥。並且，前述醫藥組合物根據需要可以單次或多次給藥。考慮前述所有因素，在無副作用的情況下，給藥能夠以最少的量獲得最大效果之量是很重要的，並且這樣的量可以由本發明所屬技術領域中具通常知識者輕易確定。
食品或飼料組合物
依本發明的另一態樣，提供包含含有選自於由如上所述之超氧化物歧化酶（SOD）酵素及芽孢桿菌屬菌株孢子所組成的群組中的至少一種之組合物之食品組合物。這樣的食品組合物包含醫療用或保健營養品（nutraceutical）食品組合物。
用語「醫療用食品」或「保健營養品食品」為由可能對人體發揮有益功能之原料或成分製造之食品，係指藉由維持正常功能或活化人體生理功能而維持或改善健康之食品，其由食品醫藥品安全處規定，但並不限定於此，並不將任意通常的健康食品從其含義中排除。
並且，前述食品包括各種食品類、食品添加劑、飲料（例如，功能性飲料、天然果汁及蔬菜飲料）、口香糖、茶、維生素複合劑、健康功能食品、其他功能性食品等，但並不限定於此。
前述食品能夠藉由在本領域已知的通用方法來製造。例如，前述醫療用食品、保健營養品食品或健康功能食品能夠以促進口腔衛生或者預防或改善口腔疾病為目的，藉由除了前述SOD以外，還進一步包含載體、稀釋劑、賦形劑及添加劑中的一種以上而劑型化為選自於由片劑、丸劑、散劑、顆粒劑、粉末劑、膠囊劑及液體劑型所組成的群組中的一種。前述載體、賦形劑、稀釋劑及添加劑的具體例在本領域眾所周知，本發明所屬技術領域中具通常知識者能夠按照其劑型組合適當的成分來製造。
如上所述之劑型內的作為有效成分之依本發明之超氧化物歧化酶酵素及/或芽孢桿菌屬菌株孢子的含量可以依據使用形態及目的、患者狀態、症狀的種類及輕重等適當調節，以固體成分重量為基準，可以為0.001至99.9重量%，可以較佳為0.01至50重量%，但並不限定於此。
本發明的食品的給藥劑量會因患者的年齡、體重、性別、給藥形態、健康狀態及疾病程度而不同，可以依據醫師或藥師的判斷，以一定的時間間隔一天一次至複數次給藥。例如，以有效成分含量為基準，一天給藥量可以為10至1,000mg/kg。上述之給藥量為平均情況的示例，根據個人差異，該給藥量有可能高或低。若本發明的健康功能食品的一天給藥量小於前述給藥劑量，則無法獲得有意義的效果，若超出其以上，則不僅不經濟，由於超出常用量的範圍，因此還會出現不理想的副作用。
依本發明的又一態樣，提供包含含有選自於由如上所述之超氧化物歧化酶（SOD）酵素及芽孢桿菌屬菌株孢子所組成的群組中的至少一種之組合物之飼料組合物。並且，本發明的飼料組合物可以製造為在本領域通常利用之任何劑型。例如，本發明的飼料組合物可以進一步進一步包含：胺基酸、無機鹽類、維生素、抗生物質、抗菌物質、抗氧化酵素、抗黴酵素、其他活菌形態的微生物製劑等輔助劑成分；穀物，例如經粉碎或破碎之小麥、燕麥、大麥、玉米及米；植物性蛋白飼料，例如以油菜、大豆及葵花籽為主成分者；動物性蛋白飼料，例如血粉、肉粉、骨粉及魚粉；糖及乳製品，例如由各種奶粉及乳清粉末形成之乾燥成分；脂質，例如藉由加熱而任意液化之動物性脂肪及植物性脂肪等主成分；營養補充劑、消化及吸收提高劑、成長促進劑、疾病預防劑之類的添加劑。
本發明的飼料組合物可以為粉末或液體狀態的製劑形態，可以包含飼料添加用賦形劑（碳酸鈣、次粉（wheat short）、沸石、玉米粉或米糠等）。
用於口腔衛生的促進或 者 口腔疾病的預防或治療之方法
依本發明的又一態樣，提供用於促進口腔衛生之方法，該方法包括將選自於由如上所述之超氧化物歧化酶（SOD）酵素及芽孢桿菌屬菌株孢子所組成的群組中的至少一種給藥於個體之步驟。並且，提供預防或治療口腔疾病之方法，該方法包括將選自於由如上所述之超氧化物歧化酶（SOD）酵素及芽孢桿菌屬菌株孢子所組成的群組中的至少一種給藥於個體之步驟。
在一些具體實施例中，前述方法可以包括將SOD及芽孢桿菌屬菌株孢子組合而給藥於個體之步驟。
在一些具體實施例中，前述口腔疾病可以為選自於由口腔疼痛、口臭、牙菌斑、牙結石、齲齒及牙周病所組成的群組中的一種以上。
在一具體實施例中，當將前述SOD及芽孢桿菌屬菌株孢子組合給藥時，可以以單一組合物或含有各自之個別組合物的形式同時給藥。並且，前述SOD及芽孢桿菌屬菌株孢子亦可以以含有各自之個別組合物的形式依序或逆序給藥。在同時給藥或個別給藥的情況下，SOD及芽孢桿菌屬菌株孢子可以依據其給藥形態，以相同的途徑或不同的途徑給藥。關於前述組合物、給藥形態、給藥途徑等，如同在前面對組合物所描述般。
以下，為了便於理解本發明，舉出實施例詳細地進行說明。但是，下述實施例只不過是示例本發明的內容，本發明的範圍並不限定於下述實施例。
實施例 實施例 1. 超氧化物歧化酶從液化澱粉芽孢桿菌菌株的分離及純化
本實施例中所使用之液化澱粉芽孢桿菌菌株為液化澱粉芽孢桿菌GF423菌株及液化澱粉芽孢桿菌GF424菌株，該等菌株係分別於2017年3月6日及2017年3月13日以寄存編號KCTC 13222 BP及寄存編號KCTC 13227 BP寄存於韓國生命工學研究院者。
前述液化澱粉芽孢桿菌GF424菌株係為了改善sodA基因的表達而向液化澱粉芽孢桿菌GF423菌株照射UV誘發突變而獲得之菌株。
實施例 1.1. 液化澱粉芽孢桿菌 GF423 或 GF424 菌株的培養
為了培養液化澱粉芽孢桿菌GF423或GF424菌株，將於LB洋菜膠培養基（LB（Luria-Bertani）洋菜膠；色胺酸10 g/L、酵母萃取物5 g/L、NaCl 10 g/L、洋菜膠15 g/L）上形成之單一菌落接種在LB培養基30 mL上，並於37℃下培養了12小時。將該種菌培養液（seed culture）再度接種在包含1 mM硫酸錳（MnSO
4）之LB培養基3 L上，並於37℃下培養了20小時。
實施例 1.2. 超氧化物歧化酶（ SOD ）的分離及純化
將實施例1.1中所獲得之細胞培養液以4℃、3,578×g離心分離20分鐘並採集上清液之後，利用超過濾（Ultrafiltration，以下稱為UF，MWCO 10,000）濃縮10倍。用除菌過濾器過濾濃縮液之後，冷凍乾燥。利用SOD分析套組（Cayman Chemical，Michigan，USA）分析了SOD的活性。1單位（unit）SOD活性被定義為抑制50%的超氧化物自由基之酵素的量。經乾燥之SOD酵素的活性為30
6 U/mg。
實施例 2. 液化澱粉芽孢桿菌菌株孢子的準備 實施例 2.1. 培養基的組成
本實施例中所使用之培養基為SYP或DSM。SYP培養基含有1.5%大豆腖（soy tone）、0.5%酵母萃取物、0.5% K
2HPO
4、0.1% MnSO
4、0.1% MgSO
4、10 mM FeSO
4、0.04 %(NH
4)
2SO
4、0.04% (NH
4)
2PO
4、0.1% CaCl
2及2%葡萄糖。DSM培養基含有Bcto-營養培養液8 g/L、KCl 1g/L、MgSO
40.25g/L、Ca(NO
3)
20.16415 g/L、MnCl
20.9521 mg/L及FeSO
40.152 mg。MnSO
4、MgSO
4、FeSO
4、(NH
4)
2SO
4、(NH
4)
2PO
4及CaCl
2在使用前溶解於ddH
2O後進行了添加。
實施例 2.2. 孢子形成 的 誘導
將液化澱粉芽孢桿菌菌株GF423或GF424的單一菌落接種在被放入14 mL軟管中之LB 1mL上，並以37℃及200 rpm培養了12小時。將培養液1 mL移到500 mL燒瓶內的LB培養基50 mL上，並以37℃及200 rpm培養了12小時。其後，將20 mL的培養基移到2.5 L擋板燒瓶（baffle flask）內的SYP或DSM 1L上。將經接種之培養液以37℃及200 rpm培養了24小時至120小時。
實施例 2.3. 孢子 的 清洗
培養後，將溶菌酶（0.5 g/L）添加到培養液中，以37℃及200 rpm培養1小時，並清除了殘留之營養細胞。以6000 rpm離心分離10分鐘而收集了未純化孢子。用水清洗兩次所收集之未純化孢子，用0.02% SDS清洗，再度用水清洗兩次，接著，使其懸浮於PBS溶液中，藉此進行了純化。於-20℃保管孢子懸浮液。將經稀釋之孢子溶液塗抹於LB洋菜膠板之後，對菌落進行計數，藉此確定了孢子數。
實驗例 1. 動物試驗：狗
為了確認在實施例1中所純化之超氧化物歧化酶（SOD）與在實施例2中所準備之液化澱粉芽孢桿菌菌株孢子的混合物是否顯現出口腔健康促進及口腔衛生管理效果，執行了利用比格犬（beagle dog）之試驗。本試驗得到了依據動物保護法之Chaon株式會社的動物實驗倫理委員會的許可（IACUC許可編號：CE21115）。
實驗例 1.1. 試驗物質
所使用之試驗物質藉由混合在實施例1中從液化澱粉芽孢桿菌GF424純化之超氧化物歧化酶（SOD）和在實施例2中所製造之液化澱粉芽孢桿菌GF423菌株孢子而進行了製造（2.5%混合物，SOD 10,000 U/g）。
具體而言，前述混合物藉由如下步驟而獲得：於常溫溶解用於維持口腔凝膠的黏性/黏附性之月桂酸之類的中鏈脂肪酸等而調節為所期望的黏度，並混合甜菜鹼、寡糖、卵黃等適口性成分之後，最後，將前述SOD和孢子2.5%（SOD力價：12,510 U/g，孢子：1.2×10
10CFU/g）均質混合。將這樣的混合物（SOD+孢子）以凝膠類型的口腔凝膠形態儲存於軟管中使用（20 g/軟管，250 U/g凝膠）。
實驗例 1.2. 試驗動物及飼養環境
從ORIENT BIO購買3年齡以上且無口腔臨床症狀的9至13 kg的雄性比格犬（non-naive）16隻，維持1個月以上的沖刷期。
利用具備溫度23
3℃、相對濕度30
10%、換氣次數10至15次/小時、照明12小時、照度150至200 Lux的環境條件之飼養室，在馴化及試驗期間，於由不鏽鋼製作之每個籠子（cage）中個別飼養一隻動物。自由採飼料和飲用水。
選擇比格犬作為試驗動物之原因為，比格犬在牙齦炎等口腔相關功效評價試驗中被廣泛使用，積蓄有豐富的基礎試驗資料，因此試驗結果的解釋及評價變得輕易。
實驗例 1.3 . 試驗組 的 構成
以下述方式構成了試驗組G1（“G1_Vehicle”）及G2（“G2_BASOD”）。
實驗例 1.4. 試驗物質 的 給藥
| 試驗組 | 劑型 | 給藥途徑 | 活性成分 | 給藥量 / 給藥頻率 | 每組的隻數 |
| G1 | 未含有SOD與孢子的混合物之口腔凝膠（vehicle對照組） | 口腔塗佈 | - | 0.25g/次 兩次/天 | 8 |
| G2 | 含有SOD與孢子的混合物之口腔凝膠 | 口腔塗佈 | SOD與孢子的混合物 （2.5%） | 0.25g/次 兩次/天 | 8 |
將實驗例1.1的試驗物質連續4週每天塗佈給藥於牙齦（兩側上顎臼齒外側的牙齦部位）。給藥量為一次0.25 g（SOD 62.5 U）/head，一天給藥兩次。
實驗例 1.5 . 試驗評價項目 （ 1 ）口臭指數（ Halitosis index ）
在第0週（給藥開始前）、第2週及第4週，藉由感官檢查評價了口臭（參照下表）。
（ 2 ）牙結石指數（ Calculus index ）
| 評價項目 | 評價方法 |
| 口臭 （分數：1至5） | 1：無口臭 2：能輕微感覺到的水準 3：能明確感覺到的水準 4：中度的口臭 5：嚴重的腐敗性口臭 |
在第0週（給藥開始前）、第2週及第4週，張開嘴，以露出齒面之後，拍攝齒面的照片，用肉眼觀察而計算出牙結石指數（參照下表及圖1）。
（ 3 ）牙菌斑指數（ Plaque index ）
| 評價項目 | 評價方法 |
| 牙結石 （分數：0至3） | 0：無牙結石 1：牙結石覆蓋小於牙齒表面的1/3，牙齦呈粉紅色且健康的情況 2：牙結石覆蓋牙齒表面的1/3至1/2左右，且有牙齦炎的情況 3：牙結石覆蓋牙齒表面的2/3以上，且有牙周炎的情況 |
在第0週（給藥開始前）、第2週及第4週，利用牙菌斑著色劑對牙菌斑進行染色之後，對齒面拍攝照片，將牙菌斑著色劑覆蓋牙齒表面之部位以整個牙齒表面的%比進行換算而計算出牙菌斑指數（參照下表）。
（ 4 ）牙齦炎指數（ Gingival index ）
| 牙菌斑指數 | 厚度（顏色強度） | |||
| 覆蓋範圍 | ||||
| 0 = | 無牙菌斑 | |||
| 1 = | 小於表面的25% | 1 = | 輕(light) | |
| 2 = | 表面的25%到49% | 2 = | 中(moderate) | |
| 3 = | 表面的50%到74% | 3 = | 重(heavy) | |
| 4 = | 表面的75%到100% |
在第0週（給藥開始前）、第2週及第4週，張開嘴，以露出齒面及牙齒周圍的牙齦之後，拍攝照片，用肉眼觀察而計算出牙齦炎指數（參照下表及圖2）。
（ 5 ）其他異常反應
| 評價項目 | 評價方法 |
| 牙齦炎 （分數：0至4） | 0：無疾病 1：牙齦炎 牙齦：輕微的發紅，牙齒：輕微的牙菌斑 2：初期牙周炎 牙齦：發紅和浮腫，牙齒：牙齦下牙菌斑，輕微的牙結石 3：中度牙周炎 牙齦：發紅、浮腫，可能有出血，斷裂或增生 牙齒：中度至大量的牙結石，牙齦下牙結石，牙齒鬆動或缺損 4：嚴重的牙周炎 牙齦：嚴重的發紅、發炎、出血，牙齒周邊形成有縫隙（pocket），可能有膿 |
當在試驗物質的給藥期間觀察到其他異常反應時，記錄了其症狀。
實驗例 1.6. 統計學方法
為了在試驗組內進行試驗物質處理前後的比較，使用paired sample t-test檢驗了統計學顯著性，作為統計處理方法，利用了作為商用軟體被廣泛使用之統計套裝Graphpad prism 5.01程式。
實驗例 1.7. 試驗結果及考察（1）口臭指數
在給藥了混合物之所有動物的情況下，直到給藥後第4週才能進行統計學上顯著的觀察，但能夠確認到口臭指數顯現出減少的傾向（表3及圖3）。
表3
（2）牙結石指數
在給藥了SOD與孢子的混合物之所有動物的情況下，給藥後第4週為止，顯現出牙結石逐漸被清除之傾向，尤其在第4週，相較於第0週，牙結石指數在統計學上顯著減小（p＜0.05）（表4及圖4）。在表4及圖4中，利用paired sample t-test檢驗了統計學顯著性。
表4
（3）牙菌斑指數
在給藥了SOD與孢子的混合物之所有動物的情況下，直到給藥後第4週才能進行統計學上顯著的觀察，但能夠確認到牙菌斑指數減小的傾向（表5及圖5）。
表5
（4）牙齦炎指數
在給藥了SOD與孢子的混合物之所有動物的情況下，給藥後第4週為止，觀察到牙齦的出血消失，浮腫及發紅改善的功效，尤其在第4週，相較於第0週，牙齦炎指數在統計學上顯著減小（p＜0.01）（表6及圖6）。在表6及圖6中，利用paired sample t-test檢驗了統計學顯著性。
表6
（5）考察
將作為試驗物質的SOD與孢子的混合物以一次0.25 g（SOD 62.5U）/head的劑量每天兩次塗佈於比格犬的牙齦，其結果，能夠確認到從給藥後第2週至第4週為止，相較於第0週，口臭指數、牙結石指數、牙菌斑指數及牙齦炎指數全部都減小之傾向。尤其牙結石及牙齦炎的症狀相較於第0週在統計學上顯著改善。並且，在試驗整個過程中未出現特殊的異常反應，因此確認到試驗物質無有害性。
基於如上所述之結果判斷時，能夠確認到作為試驗物質的SOD與孢子的混合物對改善口臭、牙結石、牙菌斑及牙齦炎之類的口腔疾病有用。
實驗例 2. 動物試驗：貓
為了確認在實施例1中所純化之超氧化物歧化酶（SOD）是否顯現出口腔健康促進及口腔衛生管理效果，執行了利用伴侶貓之試驗。
實驗例 2.1. 試驗物質
所使用之試驗物質除了液化澱粉芽孢桿菌GF423菌株孢子以外，藉由與實驗例1.1相同的方式進行了製造。
實驗例 2.2. 試驗動物
與性別或品種無關地，從產後6月齡以上且體重為1 kg以上且10 kg以下的伴侶貓中隨機地選別了呈現出因口臭及疼痛所引起的元氣下降、咀嚼困難、食慾下降、垂涎、牙齦發紅（糜爛及增殖性潰瘍）等口腔症狀之患病貓作為受檢貓。
實驗例 2.3. 試驗組 的 構成
由各受檢貓的監護人自主同意參與臨床試驗之後，對受檢貓進行了隨機分配。
| 區分 | 試驗組 | 給藥途徑 | 給藥量 | 個體數 |
| G1 | Vehicle | 口腔塗佈 | 0.3g/次 兩次/天 | 9 |
| G2 | SOD給藥組 | 口腔塗佈 | 0.3g/次 兩次/天 | 8 |
在試驗組G1的情況下，品種為混種（mixed）、KSH（Korean short hair）、Exotic或Siamese，性別為已絕育的雄性（NM）或已絕育的雌性（SF），年齡為2歲至10歲。
在試驗組G2的情況下，品種為T.A.（Turkish Angora）或KSH（Korean short hair），性別為已絕育的雄性（NM）或已絕育的雌性（SF），年齡為1歲至11歲。
實驗例 2.4. 試驗物質的給藥
將實驗例2.1的試驗物質連續4週每天塗佈給藥於右側上顎臼齒的牙齦部位。給藥量為一次0.3 g（SOD 75U）/head，一天給藥兩次。
實驗例 2.5. 試驗評價項目
在開始臨床試驗之前，進行了受檢貓的血液檢查（ALT（丙胺酸轉胺酶）等）及基本身體檢查（體重等）。
（ 1 ）飼料攝取
在第0週（給藥開始前）、第2週及第4週，評價了受檢貓的飼料攝取量（參照下表）。
（ 2 ）活動性（ 情緒 ）
| 評價項目 | 評價方法 |
| 飼料攝取 （分數：1至4） | 1：一般或無變化 2：飼料攝取量減少至1/3 3：飼料攝取量減少1/3至2/3 4：飼料攝取量減少2/3以上 |
在第0週（給藥開始前）、第2週及第4週，觀察受檢貓的活動性（情緒）並進行了評價（參照下表）。
（ 3 ）觸診性疼痛指數
| 評價項目 | 評價方法 |
| 活動性（情緒） （分數：1至4） | 1：一般或無變化 2：輕微低落 3：中度低落 4：嚴重低落 |
在第0週（給藥開始前）、第2週及第4週，觀察用手摸到受檢貓的疾病部位時所出現的反應，並評價了觸診性疼痛（參照下表）。
（ 4 ）口臭指數
| 評價項目 | 評價方法 |
| 觸診性疼痛（情緒） （分數：1至4） | 1：正常 2：輕微的疼痛（對深觸診產生輕微的痛覺反應） 3：中度疼痛（對中度觸診產生中度的痛覺反應） 4：嚴重的疼痛（對輕度觸診產生嚴重的痛覺反應） |
在第0週（給藥開始前）、第2週及第4週，藉由感官檢查評價了口臭（參照下表）。
（ 5 ）牙菌斑指數
| 評價項目 | 評價方法 |
| 口臭 （分數：1至4） | 1：無口臭 2：能輕微感覺到的水準 3：能明確感覺到的水準 4：嚴重的腐敗性口臭 |
在第0週（給藥開始前）、第2週及第4週，利用牙菌斑著色劑對右側臼齒進行染色之後，將牙菌斑著色劑覆蓋牙齒表面之部位以整個牙齒表面的%比進行換算而計算出牙菌斑指數（參照下表），並拍攝了照片。
（ 6 ）牙結石指數
| 牙菌斑指數 | 厚度（顏色強度） | |||
| 覆蓋範圍 | ||||
| 0 = | 無牙菌斑 | |||
| 1 = | 小於表面的25% | 1 = | 輕(light) | |
| 2 = | 表面的25%到49% | 2 = | 中(moderate) | |
| 3 = | 表面的50%到74% | 3 = | 重(heavy) | |
| 4 = | 表面的75%到100% |
在第0週（給藥開始前）、第2週及第4週，在右側上顎臼齒用肉眼觀察牙結石而計算出牙結石指數（參照下表及圖1），並拍攝了照片。
（ 7 ）牙齦炎指數
| 評價項目 | 評價方法 |
| 牙結石 （分數：0至3） | 0：無牙結石 1：牙結石覆蓋小於牙齒表面的1/3，牙齦呈粉紅色且健康的情況 2：牙結石覆蓋牙齒表面的1/3至1/2左右，且有牙齦炎的情況 3：牙結石覆蓋牙齒表面的2/3以上，且有牙周炎的情況 |
在第0週（給藥開始前）、第2週及第4週，用肉眼觀察右側上顎臼齒的牙齦部位，以下表為基準測定分數之後，計算合計分數而計算出牙齦炎指數，並拍攝了照片。
（ 8 ）其他異常反應
| 評價項目 | 發紅 | 浮腫 | 出血 |
| 0分 | 無疾病 | 無疾病 | 無疾病 |
| 1分 | 輕微的發紅 | 輕微的浮腫 | 壓迫時出血 |
| 2分 | 中度發紅 | 中度浮腫 | 自發性出血 |
| 3分 | 嚴重的發紅 | 嚴重的浮腫 | 潰瘍 |
由監護人或試驗管理人員觀察並記錄了在用於確認有效性之試驗物質的給藥期間出現之所有異常反應（食慾不振、嘔吐、腹瀉、血便、吐血、乏力、胃腸障礙等）。
實驗例 2.6. 統計學方法
為了在試驗組內進行試驗物質處理前後的比較，利用paired sample t-test檢驗了統計學顯著性，作為統計處理方法，利用了作為商用軟體被廣泛使用之統計套裝Graphpad prism 5.01程式。
實驗例 2.7 . 試驗結果及考察 （ 1 ）飼料攝取量及體重
在試驗期間，飼料攝取量及體重在所有組中均未觀察到顯著的差異（未提示資料）。
（ 2 ）活動性
在vehicle對照組中，活動性從第2週開始顯著改善，在SOD組中，活動性呈現出逐漸增加的傾向，但沒有統計學顯著性（未提示資料）。
（ 3 ）觸診性疼痛指數
在vehicle對照組中，試驗結束時為止，觸診性疼痛幾乎沒有變化，但在SOD組中，觸診性疼痛從第2週開始減少，在第4週在統計學上顯著改善（圖7）。
（ 4 ）口臭指數
在vehicle對照組中，試驗結束時為止，口臭指數沒有變化，但在SOD組中，能夠確認到口臭指數持續減小的傾向（圖8）。
（ 5 ）牙菌斑指數
在vehicle對照組中，牙菌斑指數在試驗期間明顯增加，而在SOD組中，牙菌斑指數從第2週至試驗結束時為止呈現出統計學顯著性地減小（圖9）。
（ 6 ）牙結石指數
在vehicle對照組中，牙結石指數逐漸增加，而在SOD組中，牙結石指數在第4週呈現出統計學顯著性地減小（圖10）。
（ 7 ）牙齦炎指數
在vehicle對照組中，牙齦炎指數沒有特殊的變化，但在SOD組中，牙齦炎指數從第2週開始減小，在第4週確認到統計學上顯著的減小（圖11）。
（ 8 ）考察
將作為試驗物質的SOD以一次0.3g（SOD 62.5U）/head的劑量每天兩次塗佈於伴侶貓的牙齦，其結果，從給藥後第2週至第4週為止，相較於第0週，能夠確認到口臭指數、觸診性疼痛指數、牙菌斑指數、牙結石指數及牙齦炎指數全部都減小的傾向。尤其，觸診性疼痛、牙菌斑、牙結石及牙齦炎的症狀相較於第0週在統計學上顯著改善。並且，在試驗整個過程中未出現特殊的異常反應，因此確認到試驗物質無有害性。
基於如上所述之結果判斷時，能夠確認到即使在作為試驗物質的SOD單獨給藥的情況下，不僅對改善口臭、牙菌斑、牙結石及牙齦炎之類的口腔疾病有用，而且對減少由這樣的口腔疾病所引起之疼痛亦有用。
無
圖1表示用於將牙結石指數換算為分數之基準。
圖2表示用於將牙齦炎指數換算為分數之基準。
圖3係表示與依實驗例1.4之試驗物質的給藥後觀察到的口臭指數相關的結果之圖表。
圖4係表示與依實驗例1.4之試驗物質的給藥後觀察到的牙結石指數相關的結果之圖表。*表示相對於第0週為
P＜0.05。
圖5係表示與依實驗例1.4之試驗物質的給藥後觀察到的牙菌斑指數相關的結果之圖表。
圖6係與依實驗例1.4之試驗物質的給藥後觀察到的牙齦炎指數相關的結果之圖表。**表示相對於第0週為
P＜0.01。
圖7係表示與依實驗例2.4之試驗物質的給藥後觀察到的觸診性疼痛指數相關的結果之圖表。*表示相對於第0週為
P ＜ 0.05。
圖8係表示與依實驗例2.4之試驗物質的給藥後觀察到的口臭指數相關的結果之圖表。
圖9係表示與依實驗例2.4之試驗物質的給藥後觀察到的牙菌斑指數相關的結果之圖表。*表示相對於第0週為
P ＜ 0.05，**表示相對於第0週為
P ＜ 0.01。
圖10係表示與依實驗例2.4之試驗物質的給藥後觀察到的牙結石指數相關的結果之圖表。*表示相對於第0週為
P ＜ 0.05。
圖11係表示與依實驗例2.4之試驗物質的給藥後觀察到的牙齦炎指數相關的結果之圖表。**表示相對於第0週為
P ＜ 0.01。
圖12表示用於製造表達SodA2之重組生產菌株（BSBA310）之所有程序。
圖13表示用於
sodA2基因的過度表達之表達載體。其中，rrnB T1T2表示轉錄終止子；rep (pBR322)表示源自在
E.coli中作用之pBR322的複製子（replicon）；rep (pUB110)表示源自在
B.subtilis中作用之pUB110的複製子；KanR表示康黴素抗性基因（胺基糖苷O-核苷酸轉移酶（Aminoglycoside O-Nucleotidyltransferase））；BJ27 promoter表示對
B.subtilis的很強的啟動子（promoter）。
液化澱粉芽孢桿菌GF423菌株：韓國生命工學研究院的韓國菌種保藏中心；2017年3月6日；編號KCTC 13222 BP。
液化澱粉芽孢桿菌GF424菌株：韓國生命工學研究院的韓國菌種保藏中心；2017年3月13日；編號KCTC 13227 BP。
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Claims (21)
- 一種口腔用組合物，其包含一有效成分，該有效成分選自於由超氧化物歧化酶（SOD）及芽孢桿菌屬菌株孢子所組成的群組中的至少一種。
- 如請求項1所述之組合物，其中該組合物包含該SOD及該芽孢桿菌屬菌株孢子。
- 如請求項1所述之組合物，其中該SOD來自於一芽孢桿菌屬菌株。
- 如請求項3所述之組合物，其中該芽孢桿菌屬菌株包括液化澱粉芽孢桿菌GF423菌株（KCTC 13222 BP）或液化澱粉芽孢桿菌GF424菌株（KCTC 13227 BP）。
- 如請求項3所述之組合物，其中該SOD包括Mn-SOD或脫醯胺化的Mn-SOD。
- 如請求項1所述之組合物，其中該SOD包含序列編號2或序列編號4的胺基酸序列。
- 如請求項1所述之組合物，其中該芽孢桿菌屬菌株孢子包括液化澱粉芽孢桿菌GF423菌株（KCTC 13222 BP）的孢子或液化澱粉芽孢桿菌GF424菌株（KCTC 13227 BP）的孢子。
- 如請求項1所述之組合物，其中該組合物是用於口腔健康的促進或口腔衛生的管理。
- 如請求項1所述之組合物，其中該組合物是用於口腔疼痛、口臭、牙結石、牙菌斑、齲齒或牙周病的預防或改善。
- 如請求項1所述之組合物，其中該組合物為凝膠或膏狀的形態。
- 一種口腔用產品，其包含如請求項1至請求項10中任一項所述之組合物。
- 如請求項11所述之產品，其中該產品包括選自牙膏、口腔清潔劑、口腔清新劑、口香糖、糖果類、口腔噴劑、口腔凝膠、口腔軟膏劑、口腔貼片及漱口水中之任一種。
- 一種用於口腔疾病的預防或治療之醫藥組合物，其包含如請求項1至請求項10中任一項所述之組合物。
- 一種獸醫學組合物，其包含如請求項1至請求項10中任一項所述之組合物。
- 一種食品組合物，其包含如請求項1至請求項10中任一項所述之組合物。
- 一種飼料組合物，其包含如請求項1至請求項10中任一項所述之組合物。
- 一種預防或治療口腔疾病之方法，其包括將選自於由超氧化物歧化酶（SOD）及芽孢桿菌屬菌株孢子所組成的群組中的至少一種給藥於一個體之步驟。
- 一種促進口腔衛生之方法，其包括將選自於由超氧化物歧化酶（SOD）及芽孢桿菌屬菌株孢子所組成的群組中的至少一種給藥於一個體之步驟。
- 如請求項17或請求項18所述之方法，其包括將該SOD及該芽孢桿菌屬菌株孢子給藥於該個體之步驟。
- 如請求項19所述之方法，其中將該SOD及該芽孢桿菌屬菌株孢子以單一組合物或含有各自之個別組合物的形式給藥。
- 如請求項19所述之方法，其中將該SOD及該芽孢桿菌屬菌株孢子同時、依序或逆序地給藥。
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